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TW202519196A - 穩定性改善的苯酚衍生物的藥物組合物及其用途 - Google Patents

穩定性改善的苯酚衍生物的藥物組合物及其用途 Download PDF

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TW202519196A TW113141710A TW113141710A TW202519196A TW 202519196 A TW202519196 A TW 202519196A TW 113141710 A TW113141710 A TW 113141710A TW 113141710 A TW113141710 A TW 113141710A TW 202519196 A TW202519196 A TW 202519196A
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陳明
馬志龍
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Abstract

本發明公開一種苯酚衍生物的藥物組合物及其用途。所述藥物組合物包括如下組成成分：活性成分、增稠劑、乳化劑、保濕劑、螯合劑、pH調節劑、油相基質和水，所述活性成分選自式（I）所示的化合物及其藥學上可接受的鹽中的至少一種；其中活性成分以均一且均勻的乳滴形式分散，具有良好的物理和化學穩定性。該組合物適用於異位性皮膚炎、銀屑病和脂漏性皮膚炎，尤其是兒童異位性皮膚炎和皮脂漏性皮膚炎的治療，兼顧良好的安全性、穩定性、有效性以及均勻的形貌特徵。

Description

穩定性改善的苯酚衍生物的藥物組合物及其用途
本發明要求享有申請人於2023年11月2日向中國國家知識產權局提交的申請號為202311442719.6、名稱為「穩定性改善的苯酚衍生物的藥物組合物及其用途」的先申請案的優先權權益。上述先申請案的全文以引用的方式併入本文。
本發明屬於藥物組合物領域，具體涉及一種穩定性改善的苯酚衍生物的藥物組合物及其用途。
異位性皮膚炎（atopic dermatitis, AD）是一種慢性、復發性、發炎性皮膚病。近年來在世界範圍內，AD的發病率一直呈上升趨勢。AD的病因及發病機制尚不清楚，可能與遺傳、皮膚屏障缺陷、免疫、環境和微生物定植等多種因素相關。目前，輕中度兒童AD的治療通常以外用糖皮質激素、鈣調磷酸酶抑制劑為主，而中、重度或難治性兒童AD的治療存在較高難度，需要個體化治療，尚無系統、普適性藥物治療，否則將嚴重影響患童生活品質和心理健康。
脂漏性皮膚炎（Seborrheic Dermatitis，SD）是發生在皮脂溢出部位的一種慢性丘疹鱗屑性、表淺發炎性皮膚病，典型皮疹毛囊性丘疹融合形成的暗紅色、黃紅色斑，上覆油膩性鱗屑或痂，可伴有不同程度的瘙癢。SD是一種慢性、復發性的發炎性皮膚病，通常表現為紅色鱗狀皮疹。健康人群發病率5%，其中70.3%發生在頭部，常見於嬰兒、青春期及成人。皮脂漏性皮膚炎是指頭皮的疾病，該疾病與單純頭皮屑的不同之處在於：它存在紅斑作為發炎的徵兆，頭皮的剝落的程度更大並且有時伴有瘙癢和灼熱感，以及在身體的其它部位出現濕疹。該疾病可以以斑塊的形式發生，但經常也會影響到整個頭皮並且超過髮際線，經常包括前額、頸部周圍以及兩耳。對於嚴重的患者，頭皮可能會發生二次感染，變化可能表現為海綿狀的質地、形成水皰和痂並且可能滲出水。皮脂漏性皮膚炎在嬰幼兒期也經常發生並通常在8-12個月時自發緩解。嬰兒的頭皮變化包括紅斑、頭皮剝落和偶而出現水皰和痂，這些變化可在數週內自發消退、間歇性地復發或持續整個兒童期。這些變化通常伴有在眼皮、鼻子和兩耳周圍的相似病變。然後，該病情在青春期後經常發生並且可以持續一生，甚至有可能會更加嚴重。約1-3％的人群患有該疾病。SD的病因及發病機制尚不明確，其中馬拉色菌、角質形成細胞和免疫反應的複雜相互作用在SD發病中起著至關重要的作用。脂漏性皮膚炎與異位性皮膚炎等發炎性皮膚病的部分致病因素相同，如對刺激角質細胞增殖和分化因子的調控、皮膚屏障破壞。異位性皮膚炎通常表現為Th2免疫反應，白血球介素(IL)-4和IL-13等水準升高；脂漏性皮膚炎主要是Th2和Th17反應，IL-4、IL-17和IL-8等水準升高。
目前脂漏性皮膚炎治療方法包括單純抗發炎藥物（如激素類外用製劑、鈣調磷酸酶抑制劑）、輔助以皮膚保濕護膚品，有效率較低；且停藥後症狀易復發。
儘管CN108066279A、CN113797159A揭露了對於苯烯莫德外用乳膏的研究，但其樣品性質不佳，仍有較大比例的塊狀油狀物，影響產品性能。而且，CN114042041A的實施例表明，其製劑中的白凡士林導致蠟狀物質生成，即使含有較低水準的白凡士林的製劑也會導致乳液不均勻，但不含凡士林油的製劑具有均勻的乳液。
因此，提供一種能夠消除激素類藥物給患童帶來的不安和恐懼，兼顧安全性、穩定性、有效性以及形貌特徵均勻的治療兒童AD的藥物組合物/製劑以及治療SD的藥物組合/製劑，仍然是本領域亟待解決的技術問題。
為了改善上述技術問題，本發明提供一種藥物組合物，包括如下組成成分：活性成分、增稠劑、乳化劑、保濕劑、螯合劑、pH調節劑、油相基質和水，所述活性成分選自式（I）所示的化合物及其藥學上可接受的鹽中的至少一種； （I）　　。
根據本發明的實施方案，所述式（I）所示的化合物可以為E型或Z型異構物，較佳為下式（I-1）所示的E型異構物： （I-1）　　。
根據本發明的較佳實施方案，式（I-1）所示的化合物為本維莫德。
根據本發明的實施方案，所述藥學上可接受的鹽可以選自式（I）化合物與鹼的加成鹽。
在較佳實施方案中，所述藥物組合物中，僅以式（I）所示的化合物作為活性成分，較佳僅以式（I-1）所示的E型異構物（即本維莫德）作為活性成分。
根據本發明的實施方案，所述藥物組合物中，所述活性成分以乳滴形式存在，所述乳滴的較佳直徑小於10μm，例如小於5μm。
根據本發明的實施方案，所述藥物組合物中，所述活性成分的重量份為0.1~8份，例如0.5~5份，示例性為0.5份、0.75份、1份、1.25份、1.5份、2份、2.5份、3份、3.5份或4份。
根據本發明的實施方案，所述增稠劑選自十六醇、十八醇和十六十八醇中的一種或多種。
根據本發明的實施方案，所述藥物組合物中，所述增稠劑的重量份為2~15份，例如5~10份，示例性為6份、7份或8份。
根據本發明的實施方案，所述乳化劑選自聚乙二醇十六十八醚、單雙硬脂酸甘油酯、聚乙二醇硬脂酸酯（例如聚乙二醇-7硬脂酸酯）、聚氧乙烯氫化蓖麻油（聚氧乙烯（54）氫化蓖麻油）和聚山梨酯80中的一種或多種。在一些實施方案中，所述乳化劑為聚乙二醇十六十八醚、單雙硬脂酸甘油酯和聚山梨酯80；在另一些實施方案中，所述乳化劑為聚乙二醇十六十八醚和單雙硬脂酸甘油酯；又在另一些實施方案中，所述乳化劑為聚乙二醇-7硬脂酸酯和聚山梨酯80。較佳地，所述乳化劑至少包含聚乙二醇十六十八醚和單雙硬脂酸甘油酯，例如所述乳化劑由聚乙二醇十六十八醚和單雙硬脂酸甘油酯組成，或由聚乙二醇十六十八醚、單雙硬脂酸甘油酯和聚山梨酯80組成。
根據本發明的實施方案，所述藥物組合物中，所述乳化劑的重量份為2~25份，例如5~20份，示例性為6份、6.5份、7份、7.5份、8份、10份、12份或16份。
根據本發明的實施方案，所述藥物組合物中，當所述乳化劑為兩種時，兩種乳化劑的重量比可以為(1~3):(3~1)，例如(1~2):(2~1)，如(1~1.5):(1.5~1)，又如(1~1.2):(1.2~1)，具體實例為3:3.5、3.5:3或1:1。示例性地，當所述乳化劑為聚乙二醇十六十八醚和單雙硬脂酸甘油酯時，聚乙二醇十六十八醚和單雙硬脂酸甘油酯的重量比可以為(1~3):(3~1)，例如(1~2):(2~1)，如(1~1.5):(1.5~1)，又如(1~1.2):(1.2~1)，具體實例為3:3.5、3.5:3或1:1。
根據本發明的實施方案，所述藥物組合物中，當所述乳化劑為三種時，以乳化劑的總重量計，每一種乳化劑在乳化劑總重量中的占比可以獨立地選自1/5~1/2，例如1/4~1/3，如2/7~1/3。
在一些實施方案中，所述乳化劑為三種時，三種乳化劑的重量比可以為(1.5~3):(1.5~3):1，例如(1.7~2.5):(1.7~2.5):1，示例性為3.5:3:1.5。例如，所述乳化劑由聚乙二醇十六十八醚、單雙硬脂酸甘油酯和聚山梨酯80組成，聚乙二醇十六十八醚、單雙硬脂酸甘油酯和聚山梨酯80的重量比可以為(1.5~3):(1.5~3):1，例如(1.7~2.5):(1.7~2.5):1，示例性為3.5:3:1.5。
根據本發明的實施方案，所述保濕劑選自丙二醇、甘油和聚乙二醇等中的一種或多種，較佳為丙二醇。
根據本發明的實施方案，所述藥物組合物中，所述保濕劑的重量份為3~15份，例如5~12份，示例性為6份、7份、8份、9份或10份。
根據本發明的實施方案，所述螯合劑選自金屬離子螯合劑，例如乙二胺四乙酸、葡萄糖酸鈉、次氨基三乙酸、酒石酸、檸檬酸及其鹽中的一種或多種；較佳地，所述鹽為鈉鹽、鉀鹽或銨鹽；在一些實施方案中，所述螯合劑選自乙二胺四乙酸二鈉鹽（又稱依地酸二鈉）。
根據本發明的實施方案，所述藥物組合物中，所述螯合劑的重量份為0.01~1份，例如0.05~0.5份，示例性為0.05份、0.1份、0.2份或0.5份。
根據本發明的實施方案，所述pH調節劑選自pH緩衝液，較佳為有機酸和/或其鹽pH緩衝液，例如枸櫞酸/枸櫞酸鈉緩衝液、酒石酸鹽緩衝液、蘋果酸緩衝液、醋酸/醋酸鈉緩衝液中的一種或多種，較佳為枸櫞酸/枸櫞酸鈉緩衝液。
根據本發明的實施方案，所述油相基質可以包含選自凡士林、中鏈甘油三酸酯和石蠟中的一種或多種，例如所述油相基質包含凡士林和中鏈甘油三酸酯中的一種或兩種。所述凡士林較佳為白凡士林。較佳地，所述油相基質包含凡士林以及任選存在或不存在的選自中鏈甘油三酸酯、石蠟中的一種或兩種；更佳地，所述油相基質為凡士林和中鏈甘油三酸酯。
根據本發明的實施方案，所述藥物組合物中，所述油相基質的總重量份為5~25份，例如8~20份，示例性為9份、10份、12份、13份、14份、15份、16份或17份。
根據本發明的實施方案，所述藥物組合物中，所述凡士林（較佳為白凡士林）的重量份為1~9份，例如1~8份、1~7份或1~6份，如1~5份、2~6份、3~6份或4~6份，示例性為1份、1.5份、2份、2.5份、3份、3.5份、4份、4.5份、5份、5.5份或6份，或大於1份、大於1.5份、大於2份、大於2.5份、大於3份、大於3.5份、大於4份、大於4.5份、大於5份、大於5.5份或大於6份。
根據本發明的實施方案，所述較佳的水為純化水。
根據本發明的實施方案，所述藥物組合物中，所述水的重量份為40~70份，例如45~60份或50~65份，比如45份、46份、47份、48份、49份、50份、55份、56份、57份、58份、59份、60份、61份、62份、63份、64份或65份。
根據本發明的實施方案，所述藥物組合物還可以含有抗氧化劑、防腐劑和/或促滲透劑。
根據本發明的實施方案，所述抗氧化劑選自沒食子酸丙酯和二丁基羥基甲苯（BHT）等中的一種或多種；較佳地，所述抗氧化劑為二丁基羥基甲苯。
根據本發明的實施方案，所述藥物組合物中，所述抗氧化劑的重量份為0.01~0.2份，例如0.05~0.15份，示例性為0.05份、0.1份或0.12份。
根據本發明的實施方案，所述防腐劑選自羥苯甲酯、羥苯乙酯和羥苯丙酯中的一種或多種，較佳為羥苯乙酯。
根據本發明的實施方案，所述藥物組合物中，所述防腐劑的重量份為0.01~0.3份，比如0.05~0.15份，示例性為0.1、0.15份或0.2份。
根據本發明的實施方案，所述促滲透劑選自二乙二醇單乙醚、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、薄荷醇、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、N-甲基吡咯烷酮、碳酸丙烯酯和異山梨醇二甲醚中的一種或多種，較佳為二乙二醇單乙醚。
根據本發明的實施方案，所述藥物組合物中，所述促滲透劑的重量份為0.1~5份，例如0.5~3份，示例性為1份、2份、3份或4份。
根據本發明的實施方案，所述藥物組合物的pH為4~6.5，例如4.5、5、5.2、5.5或6。
在一些實施方案中，上述保濕劑和促滲透劑還兼具作為油相配製的溶劑。
根據本發明的實施方案，所述藥物組合物包括如下重量份的組成成分：活性成分0.1~8份、增稠劑2~15份、乳化劑2~25份、保濕劑3~15份、螯合劑0.01~1份、抗氧化劑0.01~0.2份、防腐劑0.01~0.3份、促滲透劑0~5份、油相基質5~25份、水40~65份以及適量的pH調節劑；
所述活性成分為式（I）所示的化合物，較佳為上述式（I-1）所示的E型異構物作為活性成分；
較佳地，所述增稠劑為十八醇或十六十八醇；
較佳地，所述乳化劑選自下述組合中的任意一種：聚乙二醇十六十八醚、單雙硬脂酸甘油酯和聚山梨酯80，聚乙二醇十六十八醚和單雙硬脂酸甘油酯，或者聚乙二醇-7硬脂酸酯和聚山梨酯80；
較佳地，所述保濕劑選自丙二醇；
較佳地，所述螯合劑選自乙二胺四乙酸二鈉；
較佳地，所述油相基質選自凡士林、中鏈甘油三酸酯和石蠟中的一種、兩種或三種，較佳為白凡士林和中鏈甘油三酸酯；
較佳地，所述pH調節劑選自枸櫞酸/枸櫞酸鈉緩衝液或醋酸/醋酸鈉緩衝液；
較佳地，所述抗氧化劑選自二丁基羥基甲苯；
較佳地，所述防腐劑為羥苯乙酯；
較佳地，所述促滲透劑為二乙二醇單乙醚；
較佳地，所述藥物組合物的pH為4~6.5。
較佳地，在每一種藥物組合物的實施方案中，所述藥物組合物中各組成成分的重量份之和為100份。
在一些實施方案中，所述藥物組合物包括如下重量份的組成成分：
式（I）所示的化合物的E型異構物0.5~5份、十六十八醇5~10份、乳化劑5~20份、丙二醇5~12份、螯合劑0.05~0.5份、抗氧化劑0.01~0.2份、防腐劑0.01~0.3份、促滲透劑0~5份、油相基質8~20份、水40~65份以及適量的pH調節劑； 較佳地，所述乳化劑由重量比為(1.5~3):(1.5~3):1的聚乙二醇十六十八醚、單雙硬脂酸甘油酯和聚山梨酯80組成； 較佳地，所述油相基質由白凡士林和中鏈甘油三酸酯組成，其中白凡士林的份數為1~9份。
在一些實施方案中，所述藥物組合物選自如下重量份組成的任意一種配方：
配方一：式（I）所示的化合物的E型異構物1份、白凡士林2份、十六十八醇7份、聚乙二醇十六十八醚3.5份、中鏈甘油三酸酯10份、單雙硬脂酸甘油酯3份、二丁基羥基甲苯0.1份、羥苯乙酯0.15份、聚山梨酯80 1.5份、丙二醇10份、依地酸二鈉0.05份、水61.7份以及適量的枸櫞酸/枸櫞酸鈉；
配方二：式（I）所示的化合物的E型異構物1份、白凡士林2份、十六十八醇7份、聚乙二醇十六十八醚3.5份、中鏈甘油三酸酯10份、單雙硬脂酸甘油酯3份、二丁基羥基甲苯0.1份、羥苯乙酯0.15份、聚山梨酯80 1.5份、二乙二醇單乙醚2份、丙二醇8份、依地酸二鈉0.05份、水61.7份以及適量的枸櫞酸/枸櫞酸鈉；
配方三：式（I）所示的化合物的E型異構物4份、白凡士林2份、十六十八醇7份、聚乙二醇十六十八醚3.5份、中鏈甘油三酸酯10份、單雙硬脂酸甘油酯3份、二丁基羥基甲苯0.1份、羥苯乙酯0.15份、聚山梨酯80 1.5份、二乙二醇單乙醚2份、丙二醇8份、依地酸二鈉0.05份、水58.7份以及適量的枸櫞酸/枸櫞酸鈉；
配方四：式（I）所示的化合物的E型異構物0.5份、白凡士林2份、十六十八醇7份、聚乙二醇十六十八醚3.5份、中鏈甘油三酸酯10份、單雙硬脂酸甘油酯3份、二丁基羥基甲苯0.1份、羥苯乙酯0.15份、聚山梨酯80 1.5份、二乙二醇單乙醚2份、丙二醇8份、依地酸二鈉0.05份、水62.2份以及適量的枸櫞酸/枸櫞酸鈉；
配方五：式（I）所示的化合物的E型異構物2份、白凡士林2份、十六十八醇7份、聚乙二醇十六十八醚3.5份、中鏈甘油三酸酯10份、單雙硬脂酸甘油酯3份、二丁基羥基甲苯0.1份、羥苯乙酯0.15份、聚山梨酯80 1.5份、二乙二醇單乙醚2份、丙二醇8份、依地酸二鈉0.05份、水60.7份以及適量的枸櫞酸/枸櫞酸鈉；
配方六：式（I）所示的化合物的E型異構物3份、白凡士林2份、十六十八醇7份、聚乙二醇十六十八醚3.5份、中鏈甘油三酸酯10份、單雙硬脂酸甘油酯3份、二丁基羥基甲苯0.1份、羥苯乙酯0.15份、聚山梨酯80 1.5份、二乙二醇單乙醚2份、丙二醇8份、依地酸二鈉0.05份、水59.7份以及適量的枸櫞酸/枸櫞酸鈉。
在一些實施方案中，所述藥物組合物還可以包含第二活性成分。
本發明還提供上述藥物組合物的製備方法，包括將所述組成成分混合得到。
在一種實施方案中，所述製備方法包括如下步驟：
（A1）將螯合劑、pH調節劑和水混合，加熱，得到水相溶液；
（A2）將油相基質、乳化劑、增稠劑，以及任選含有或不含有的防腐劑、抗氧化劑混合，加熱溶解，得到油相溶液；
（A3）將活性成分與保濕劑，以及任選含有或不含有的促滲透劑混合，加熱溶解，得到第三相溶液；
（A4）將所述水相溶液轉移至所述油相溶液中，乳化，降溫；
（A5）向步驟（A4）的乳化體系中加入所述第三相溶液，乳化，降溫，得到所述藥物組合物。
根據本發明的實施方案，所述水相溶液的pH為4~6.5，例如5~6。
根據本發明的實施方案，步驟（A1）或步驟（A2）中，所述加熱的溫度為60~90℃，例如70~80℃。
根據本發明的實施方案，步驟（A3）中所述加熱的溫度為50~65℃，例如55~60℃。
根據本發明的實施方案，步驟（A4）中所述降溫至的溫度為50~65℃，例如55~60℃。
根據本發明的實施方案，步驟（A4）或步驟（A5）所述乳化的時間為10~25min，例如15min、20min。
在另一種實施方案中，所述製備方法包括如下步驟：
（B1）將螯合劑、pH調節劑和水混合，加熱，得到水相溶液；
（B2）將油相基質、乳化劑、增稠劑，以及任選含有或不含有的防腐劑、抗氧化劑混合，加熱溶解，得到油相溶液；
（B3）將活性成分與保濕劑，以及任選含有或不含有的促滲透劑混合，加熱溶解，得到第三相溶液；
（B4）將所述第三相溶液轉移至所述油相溶液中，保溫，攪拌；
（B5）向步驟（B4）的混合體系中加入所述水相溶液，乳化，降溫，再乳化，再降溫，得到所述藥物組合物。
根據本發明的實施方案，所述水相溶液的pH為4~6.5，例如5~6。
根據本發明的實施方案，步驟（B1）或步驟（B2）中，所述加熱的溫度為60~90℃，例如70~80℃。
根據本發明的實施方案，步驟（B3）中所述加熱的溫度為50~65℃，例如55~60℃。
根據本發明的實施方案，步驟（B5）中，第一次乳化的時間大於第二次乳化的時間；例如，第一次乳化的時間為10~25min，例如15min、20min。
根據本發明的實施方案，步驟（B5）中，第一次降溫為將溫度降至48~52℃。
在一種實施方案中，所述製備方法包括如下步驟：
（C1）將螯合劑、pH調節劑和水混合，加熱，得到水相溶液；
（C2）將活性成分、油相基質、乳化劑、增稠劑、保濕劑，以及任選含有或不含有的防腐劑、抗氧化劑、促滲透劑混合，加熱溶解，得到油相溶液；
（C3）將所述油相溶液加入所述水相溶液中，乳化，降溫，得到所述藥物組合物。
根據本發明的實施方案，所述水相溶液的pH為4~6.5。
根據本發明的實施方案，步驟（C1）或步驟（C2）中，所述加熱的溫度為60~90℃，例如70~80℃。
根據本發明的實施方案，步驟（C3）中所述乳化的時間為5~20min，例如10min、15min。
本發明還提供上述藥物組合物在製備藥物製劑中的應用，較佳地，所述藥物製劑為乳膏。
本發明還提供一種藥物製劑，較佳為乳膏，含有上述藥物組合物。
根據本發明的實施方案，所述藥物製劑中，所述活性成分（即式（I）所示的化合物及其藥學上可接受的鹽中的至少一種）的質量百分比為0.1~8%，例如0.5~5%，示例性為0.5%、0.75%、1%、1.25%、1.5%、1.75%、2%、2.5%、3%、3.5%或4%。
根據本發明的實施方案，所述藥物組合物或藥物製劑用於治療異位性皮膚炎和銀屑病，所述異位性皮膚炎較佳為兒童異位性皮膚炎，比如輕、中、重度或難治性兒童異位性皮膚炎。
另一方面，本發明涉及上述藥物組合物在製備用於治療和/或預防異位性皮膚炎和銀屑病的藥物中的用途；其中所述異位性皮膚炎較佳為兒童異位性皮膚炎，更佳為輕、中、重度或難治性兒童異位性皮膚炎。
另一方面，本發明涉及上述藥物組合物在製備用於治療和/或預防脂漏性皮膚炎的藥物中的用途；其中所述脂漏性皮膚炎較佳為皮脂漏性皮膚炎。
在一種實施方案中，所述藥物組合物或所述藥物製劑的給藥途徑為局部給藥，或者進一步與口服給藥製劑或其他局部給藥製劑相配合。
本發明還提供一種治療和/或預防異位性皮膚炎、銀屑病和/或脂漏性皮膚炎的方法，包括向患者給予有效量或治療有效量的所述藥物組合物或所述藥物製劑；其中，所述異位性皮膚炎較佳為兒童異位性皮膚炎；所述脂漏性皮膚炎較佳為皮脂漏性皮膚炎。
用語定義和說明
除非另有說明，本申請說明書和申請專利範圍中記載的用語定義，包括其作為實例的定義、示例性的定義、較佳的定義、表格中記載的定義、實施例中具體化合物的定義等，可以彼此之間任意組合和結合。這樣的組合和結合應當屬於本申請說明書記載的範圍內。
用語「有效量」或者「治療有效量」是指足以實現預期應用（包括但不限於如下定義的疾病治療）的本發明所述化合物的量。治療有效量可以取決於以下因素而改變：預期應用（體外或者體內），或者所治療的受試者和疾病病症如受試者的重量和年齡、疾病病症的嚴重性和給藥方式等，其可以由本發明所屬技術領域中具有通常知識者容易地確定。具體劑量將取決於以下因素而改變：所選擇的特定化合物、所依據的給藥方案、是否與其它化合物組合給藥、給藥的時間安排、所給藥的組織和所承載的物理遞送系統。
用語「患者」是指需要定期預防或治療與厭氧菌相關的疾病的患者，其中患者為哺乳動物，例如選自齧齒類、牛、豬、狗、貓和靈長類動物，特別是人。
用語「兒童」指年齡為3個月以上的患者，比如3個月~18歲、較佳為3個月~14歲的患者。
有益效果
本發明提供了一種乳膏狀藥物組合物/製劑，活性成分以均一且均勻的乳滴形式分散，具有良好的物理和化學穩定性。該組合物適用於異位性皮膚炎和脂漏性皮膚炎，尤其是兒童異位性皮膚炎和皮脂漏性皮膚炎的治療，兼顧良好的安全性和有效性。
下文將結合具體實施例對本發明的技術方案做更進一步的詳細說明。應當理解，下列實施例僅為示例性地說明和解釋本發明，而不應被解釋為對本發明保護範圍的限制。凡基於本發明上述內容所實現的技術均涵蓋在本發明旨在保護的範圍內。
除非另有說明，以下實施例中使用的原料和試劑均為市售商品，或者可以通過已知方法製備。
市售本維莫德乳膏：中國廣東中昊藥業有限公司生產，商品名：欣比克 ®，本維莫德含量：1%。
實施例 1 初始配方
通過對比市售本維莫德乳膏產品說明書披露的配方，由水相、油相、乳化劑、溶劑、防腐劑組成。具體配方見下表1-1： 表1-1
市售本維莫德乳膏
輔料 溶劑 丙二醇
乳化劑 單雙硬脂酸甘油酯、聚山梨酯80
油相 十六醇、白凡土林、輕質液狀石蠟
水相 純化水
其他 羥苯乙酯
參考表1-1，本申請的初步配方組成即為實施例1和實施例2的處方，其中實施例1的處方如表1所示：
表1
成分 百分比 % （ w/w ）
式（I）所示的化合物的E型異構物 1.00
白凡士林 2.00
十八醇 6.00
聚乙二醇-7硬脂酸酯 15.00
輕質液狀石蠟 12.00
二丁基羥基甲苯 0.10
羥苯乙酯 0.10
聚山梨酯80 1.00
二乙二醇單乙醚 2.00
丙二醇 10.00
依地酸二鈉 0.05
醋酸 適量
醋酸鈉 適量
純化水 約50.75
總重 100
乳膏的製備方法如下： 1. 水相：將依地酸二鈉、醋酸鈉、聚山梨酯80和純化水加入燒杯中，加熱至70-80℃，攪拌溶解，調pH值約5-6，得到水相； 2. 油相：將輕質液狀石蠟、白凡士林、聚乙二醇-7硬脂酸酯、十八醇、羥苯乙酯和二丁基羥基甲苯加入燒杯中，加入至70-80℃，攪拌溶解，得到油相； 3. 第三相：將二乙二醇單乙醚和丙二醇加熱至55-60℃，加入式（I）所示的化合物E型異構物溶解，得到第三相； 4. 將水相轉移至油相中，乳化15min；然後降溫至55-60℃； 5. 再將第三相加入步驟4乳化體系中，乳化15min，降溫，得乳膏。
實施例 2-4 初始配方優化
實施例2-4的處方如表2所示：
表2
編號 實施例 2 實施例 3 實施例 4
成分 百分比 % （ w/w ） 百分比 % （ w/w ） 百分比 % （ w/w ）
式（I）所示的化合物的 E型異構物 1.00 1.00 1.00
白凡士林 9.00 5.00 3.00
十六十八醇 8.00 8.00 8.00
聚乙二醇十六十八醚 3.50 3.50 3.50
輕質液狀石蠟 6.00 6.00 6.00
聚氧乙烯（54）氫化蓖麻油 0.50 0.50 0.50
單雙硬脂酸甘油酯 3.00 3.00 3.00
羥苯乙酯 0.10 0.10 0.10
二丁基羥基甲苯 0.10 0.10 0.10
二乙二醇單乙醚 2.00 2.00 2.00
丙二醇 8.00 8.00 8.00
依地酸二鈉 0.05 0.05 0.05
醋酸 適量 適量 適量
醋酸鈉 適量 適量 適量
純化水 約58.75 約62.75 約64.75
總重 100 100 100
乳膏的製備方法如下： 1. 水相：將依地酸二鈉、無水醋酸鈉和純化水加入燒杯中，加熱至70-80℃，攪拌溶解，調pH值約5-6，得到水相； 2. 油相：將輕質液狀石蠟、白凡士林、聚乙二醇十六十八醚、十六十八醇、單雙硬脂酸甘油酯、羥苯乙酯、聚氧乙烯（54）氫化蓖麻油和二丁基羥基甲苯加入燒杯中，加入至70-80℃，攪拌溶解，得到油相； 3. 第三相：將二乙二醇單乙醚和丙二醇加熱至55-65℃，加入式（I）所示的化合物E型異構物溶解，得到第三相； 4. 將第三相轉移至油相中，保溫，攪拌10min； 5. 將步驟4中混合物加入水相中，乳化10min，然後緩慢降溫至48-52℃，再乳化5min，降溫，得乳膏。
實施例 5 實施例 1-4 的理化性質研究
實施例1：類白色乳膏，顯微鏡下顯示乳滴均一，但乳膏塗抹感差，質地偏硬；30℃/RH65%條件下放置一週，乳膏外觀發生顯著變色，由類白色變成淡黃色，見圖1。
實施例2：類白色乳膏，顯微鏡下顯示存在大片的油狀物，乳滴不均一，乳膏塗抹感差。相關顯微圖詳見圖2。
實施例3和實施例4：通過對比實施例2-4，考察處方中白凡士林對產品乳滴的影響，通過顯微鏡可以觀察到，隨著白凡士林占比的降低，樣品中乳滴粒徑在變小。其中實施例3的相關顯微圖詳見圖3。
實施例 5-7 配方優化
根據實施例1-4的理化性質結果，申請人考慮繼續優化配方，並經過大量的創造性勞動，通過調整油相基質、增稠劑、pH的調節劑等因素的種類和含量，最終製得的優化後的處方如表3所示：
表3
編號 實施例 5 實施例 6 實施例 7
成分 百分比 % （ w/w ） 百分比 % （ w/w ） 百分比 % （ w/w ）
式（I）所示的化合物的 E型異構物 1.00 1.00 4.00
白凡士林 2.00 2.00 2.00
十六十八醇 7.00 7.00 7.00
聚乙二醇十六十八醚 3.50 3.50 3.50
中鏈甘油三酸酯 10.00 10.00 10.00
單雙硬脂酸甘油酯 3.00 3.00 3.00
二丁基羥基甲苯 0.10 0.10 0.10
羥苯乙酯 0.15 0.15 0.15
聚山梨酯80 1.50 1.50 1.50
二乙二醇單乙醚 / 2.00 2.00
丙二醇 10.00 8.00 8.00
依地酸二鈉 0.05 0.05 0.05
枸櫞酸 適量 適量 適量
枸櫞酸鈉 適量 適量 適量
純化水 約61.70 約61.70 約58.70
總量 100 100 100
實施例5 乳膏的製備方法如下：
第一步：水相配製，將依地酸二鈉、枸櫞酸鈉和枸櫞酸溶解於純化水中，加熱至70-80℃，保溫，調pH值至4.5-6.5，得到水相；
第二步：油相配製，將式（I）所示的化合物E型異構物、白凡士林、十六十八醇、聚乙二醇十六十八醚、單雙硬脂酸甘油酯、中鏈甘油三酸酯、二丁基羥基甲苯、聚山梨酯80、丙二醇和羥苯乙酯加熱至70-80℃熔融，保溫，得到油相；
第三步：將油相加入水相中，乳化10min，降溫，形成乳膏。
實施例6-7 乳膏的製備方法如下：
第一步：水相配製，將依地酸二鈉、枸櫞酸鈉和枸櫞酸溶解於純化水中，加熱至70-80℃，保溫，調pH值至4.5-6.5，得到水相；
第二步：油相配製，將式（I）所示的化合物E型異構物、白凡士林、十六十八醇、聚乙二醇十六十八醚、單雙硬脂酸甘油酯、中鏈甘油三酸酯、二丁基羥基甲苯、聚山梨酯80、二乙二醇單乙醚、丙二醇和羥苯乙酯加熱至70-80℃熔融，保溫；
第三步：將油相加入水相中，乳化10min，降溫，形成乳膏。
實施例 8 形貌測試
用顯微鏡對實施例6得到的乳膏進行觀察，發現活性成分以乳滴形式均勻分散，且乳滴粒徑均一，粒徑均小於5μm，顯微鏡圖見圖4。
實施例 9 體外皮膚穿透試驗
以體外皮膚穿透試驗（IVPT）為指標，考察二乙二醇單乙醚對皮膚滯留量影響。
1）實驗步驟：
將實施例5和實施例6製得的製劑進行體外皮膚穿透試驗，評估本維莫德在表皮和真皮中的平均滯留量。將豬皮（厚度0.8~1.0mm）安裝在LOGAN System 918垂直型擴散池上，暴露1.77cm 2的表面積。將擴散池連接到多通道泵上，轉速600rpm，接受液為pH 7.4的PBS（磷酸鹽緩衝液）。將每個池放置在加熱歧管中平衡溫度，確保皮膚表面溫度為32℃（在給藥前至少30min）。以每平方釐米10mg試驗樣品的劑量加樣。在2、4、8、20、24h收集接受液，以測量滲透皮膚的活性成分。24h取樣結束後，用棉花棒擦拭皮膚，除去任何被認為不滲透皮膚的殘留樣品，並通過加熱分開表皮和真皮層。將皮膚層剪碎加入甲醇超音波提取藥物，以高效液相色譜檢測本維莫德的濃度。回收的藥物濃度用於計算本維莫德在皮膚中的平均滯留量。
2）試驗結果
實施例5製得的製劑中，本維莫德在皮膚中的平均滯留量為1.85 μg/cm 2，而實施例6製得的製劑中，本維莫德在皮膚中的平均滯留量為2.91 μg/cm 2。皮膚穿透試驗結果表明：增加促滲透劑二乙二醇單乙醚能夠顯著提高皮膚中的滯留總量。
實施例 10 刺激性試驗
取健康成年豚鼠60隻，30♀/30♂，健康幼齡豚鼠40隻，20♀/20♂，按性別、體重用軟體TOXSTAT2006隨機分為陰性對照組、陽性對照組、成年動物測試品低劑量組（實施例6，1%）、成年動物測試品高劑量組（實施例7，4%）、幼齡動物測試品低劑量組（實施例6，1%）和幼齡動物測試品高劑量組（實施例7，4%）。陰性對照組和陽性對照組每組10隻（5♀/5♂），測試品組每組20隻（10♀/10♂）。
備毛：給藥前動物先以電推剪備毛，剪去背部脊柱兩側皮膚被毛，左右側各為3×3cm 2。
致敏：分別於第0、7、14天在脫毛區的左側給予受試物0.2 g/隻（陰性/陽性對照組0.2 mL/隻），玻璃紙或濾紙貼於空白膏藥貼凹槽，將受試物置於玻璃紙上或涵於濾紙中敷貼於給藥部位，再用無刺激性醫用膠布加以封閉、固定。約6 h去除空白膏藥貼、濾紙。陰性對照組動物給予0.9%氯化鈉注射液，陽性對照組動物給予2% 2,4-二硝基氯苯（80%乙醇超音波配製），測試品低、高劑量組動物給予相應濃度的實施例6和實施例7製得的製劑（本維莫德含量分別為1%和4%）。
激發：末次致敏後第14天，各組豚鼠脫毛區的右側給予受試物0.2 g /隻（陽性對照組0.2 mL/隻，0.2% 2,4-二硝基氯苯，丙酮溶液配製；陰性對照組0.2 mL/隻，0.9%氯化鈉注射液），約6 h後去掉受試物。
觀察：觀察記錄致敏後1 h、24 h的過敏反應症狀以及激發後24 h、48 h的過敏反應症狀。
結果顯示，本試驗條件下，豚鼠多次給予實施例6和實施例7製得的製劑後Buehler試驗評價結果為陰性，提示隨著活性成分本維莫德含量的提高，對皮膚仍無致敏作用。
實施例 11 穩定性測試
稱取相同量的實施例6乳膏於鋁管（封口）中，共設置6組。分別置於室溫、40℃環境中，觀察及利用液相測定0天、40℃-5天、40℃-10天、40℃-30天、40℃-3個月、40℃-6個月樣品的物理化學穩定性。具體結果如表4所示。結果顯示，實施例6乳膏長期放置不會氧化變色，活性成分穩定，依舊以乳滴形式均勻分散、無析出晶體，雜質含量幾乎不變，具有優異的穩定性。
雜質和含量液相測定方法：用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以水為流動相A，乙腈為流動相B，梯度洗脫；洗脫梯度：0min 80%A→20～30min 10%A→32～40min 80%A；流速為每分鐘1.0 ml；柱溫為35℃；檢測波長為220 nm；進樣體積10 μl。
表4
項目 考察條件 溶液顏色 pH 最大單雜 總雜 含量
實施例6 0天 類白色乳膏 5.2 0.04% 0.04% 101.7%
40℃-5天 類白色乳膏 5.2 0.04% 0.04% 101.7%
40℃-10天 類白色乳膏 5.2 0.03% 0.03% 101.2%
40℃-30天 類白色乳膏 5.2 0.04% 0.04% 101.5%
40℃-3個月 類白色乳膏 5.2 0.04% 0.06% 101.7%
40℃-6個月 類白色乳膏 5.2 0.08% 0.08% 101.3%
實施例 12 實施例 6 製得的製劑和市售本維莫德乳膏（對照例）的對比1）形貌：市售本維莫德乳膏在顯微條件下，乳滴不均勻，有大的油狀物（見圖5），在偏光顯微下觀察到固體結晶（見圖6）。 2）體外皮膚穿透試驗：考察活性成分本維莫德在皮膚中的滯留量和滲透量
體外皮膚穿透試驗操作參考實施例9項下的實驗步驟，對照例和實施例平行測試6組（n=6）；試驗結果見表5及圖7至圖8。
表5 皮膚滯留量（μg/cm 2）
組 1 2 3 4 5 6 平均值
表皮層 對照例 0.64 0.16 0.26 0.25 0.38 0.25 0.32
實施例6 0.55 0.42 0.58 0.42 0.52 0.68 0.53
真皮層 對照例 1.14 0.39 0.58 0.55 1.51 0.59 0.79
實施例6 0.84 0.58 1.11 0.68 1.04 0.79 0.84
皮膚 對照例 1.78 0.54 0.84 0.80 1.89 0.84 1.12
實施例6 1.39 1.00 1.68 1.10 1.56 1.47 1.37
從表5及皮膚滯留量的平均數據來看，實施例6和對照例均表現出本維莫德在真皮層滯留量大於表皮層滯留量；且實施例6中本維莫德在真皮層和皮膚中的滯留量均大於對照組。另，從圖7可以看出，每組實施例6的皮膚滯留量（真皮層和表皮層）較每組對照例的變化更加均勻、穩定，每組實施例6的皮膚滯留量上下浮動較小；而從圖8中皮膚滲透量資料來看，實施例6的皮膚滲透量與對照例相當，實施例6的平行性更好，皮膚滯留量高，藥效更好。
實施例 13
將實施例6製備的乳膏局部應用於患有異位性皮膚炎（AD）的受試者的皮膚，受試者年齡在3個月~14周歲，每天兩次施用於患處。在一些患者中，觀察到在5~7天內有明顯的改善，一個月內症狀持續減輕。
實施例 14
在一項前瞻性、隨機、為期8週的臨床試驗中，將實施例6製備的乳膏（治療組）應用於患有脂漏性皮膚炎的受試者的皮膚上，每天兩次施用於患處。對照組採用不含本維莫德的實施例6基質成分，每天兩次施用於患處。第二週顯著改善脂漏性皮膚炎的紅斑指數變化和脫屑指數變化，並持續到第8週。到第8週時，治療組的紅斑指數變化降低了81.81%，脫屑指數變化降低了83.70%；而對照組的紅斑指數變化降低了38.46%，脫屑指數變化降低了37.44%。由表6及圖9和圖10可顯示AhR活化劑本維莫德治療脂漏性皮膚炎患者的臨床療效。
表6 實施例6乳膏治療脂漏性皮膚炎的臨床療效
紅斑指數變化（ % ）
治療時間（週） 治療組 對照組
2 -50.02 -15.23
4 -67.35 -31.25
6 -72.36 -37.21
8 -82.73 -37.56
脫屑指數變化（ % ）
治療時間（週） 治療組 對照組
2 -51.14 -17.21
4 -68.31 -26.35
6 -75.81 -35.74
8 -84.20 -37.17
實施例 15
在實施例6組成的基礎上，按照下表7所示的乳膏樣品1-10（樣品9的組成與實施例6相同）的組成，以及下表8所示的乳膏樣品11-19，分別製備乳膏，並評價樣品組成對乳膏產品的影響。
其中，乳膏樣品的製備方法如下： 第一步：水相配製，將依地酸二鈉、枸櫞酸鈉和枸櫞酸溶解於純化水中，加熱至70-80℃，保溫，調pH值至4.5-5.5，得到水相； 第二步：油相配製，將式（I）所示的化合物E型異構物及其他組成成分混合，加熱至70-80℃熔融，保溫，得到油相； 第三步：將油相加入水相中，乳化10min，降溫，得到乳膏樣品。
表7
樣品 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
成分 百分比%（w/w）
式（I）所示的化合物 E型異構物 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00
白凡士林 15.00 10.00 15.00 10.00 6.00 5.00 2.00 0.00 2.00 0.00
十六十八醇 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00
中鏈甘油三酸酯 10.00 10.00 6.00 6.00 6.00 6.00 6.00 6.00 10.00 10.00
聚乙二醇十六十八醚 3.50 3.50 3.50 3.50 3.50 3.50 3.50 3.50 3.50 3.50
單雙硬脂酸甘油酯 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00
聚山梨酯80 1.50 1.50 1.50 1.50 1.50 1.50 1.50 1.50 1.50 1.50
二丁基羥基甲苯 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10
羥苯乙酯 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15
丙二醇 8.00 8.00 8.00 8.00 8.00 8.00 8.00 8.00 8.00 8.00
二乙二醇單乙醚 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00
依地酸二鈉 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
枸櫞酸 適量 適量 適量 適量 適量 適量 適量 適量 適量 適量
枸櫞酸鈉 適量 適量 適量 適量 適量 適量 適量 適量 適量 適量
純化水 約48.70 約53.70 約52.70 約57.70 約61.70 約62.70 約65.70 約67.70 約61.70 約63.70
總量 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
表8
樣品 11 12 13 14 15 16 17 18 19
成分 百分比%（w/w）
式（I）所示的化合物 E型異構物 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00
白凡士林 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00
十六十八醇 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00
中鏈甘油三酸酯 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00
聚乙二醇十六十八醚 - - 6.00 3.50 3.50 2.00 5.00 3.50 3.50
單雙硬脂酸甘油酯 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 - 6.00
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 5.00 - - - - - - - -
聚氧乙烯（54）氫化蓖麻油 - 5.00 - - - - - - -
聚山梨酯80 - - - - 3.00 1.50 1.50 1.50 1.50
二丁基羥基甲苯 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10
羥苯乙酯 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15
丙二醇 8.00 8.00 8.00 8.00 8.00 8.00 8.00 8.00 8.00
二乙二醇單乙醚 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00
依地酸二鈉 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
枸櫞酸 適量 適量 適量 適量 適量 適量 適量 適量 適量
枸櫞酸鈉 適量 適量 適量 適量 適量 適量 適量 適量 適量
純化水 約58.70 約60.70 約59.70 約62.25 約59.75 約62.25 約59.25 約63.75 約57.75
總量 100 100 100 100 100 100 100 100 100
結果表明：
表7中，樣品1和樣品2的上層有油狀物，未能形成質地均勻的膏體。樣品3-10均可以製備成乳膏，但當白凡士林的量降低時，乳膏的外觀顏色從微粉紅色變成白色乳膏，樣品3和樣品4經顯微觀察到未形成規則乳滴，而呈現小塊有片狀油狀物。樣品5和樣品6經顯微觀察到油相能形成圓形乳滴，表明當白凡士林用量控制在6%以下時，可以製備成乳滴均勻的樣品。
表8中，樣品11和樣品12的乳膏顯微下呈現大的塊狀油滴，而樣品13可以製備小乳滴的類白色的乳膏，表明乳化劑聚乙二醇十六十八醚對中鏈甘油三酸酯與白凡士林油相基質具有很好的乳化能力。
樣品14-19可以製備成類白色的均勻細膩乳膏，未出現油水分層現象。但是，不含聚山梨酯80的樣品14乳滴大小不均勻；樣品15乳滴變小，呈現圓形乳滴，表明加入聚山梨酯80能起到改善乳滴作用。樣品18不含單雙硬脂酸甘油酯的樣品乳滴大小不均勻，存在較大的油滴現象，而含有單雙硬脂酸甘油酯的其他樣品未觀察到該現象。
進一步地，在塗抹過程觀察到，樣品13和15的乳膏中含高比例聚山梨酯80或聚乙二醇十六十八醚樣品會出現塗抹越抹越白的現象。黏度檢測結果顯示高比例聚乙二醇十六十八醚和高比例單雙硬脂酸甘油酯的乳膏黏度相比低比例的乳膏黏度大，聚乙二醇十六十八醚和單雙硬脂酸甘油酯有一定增稠作用。
綜上，本發明較佳樣品的黏度適中，均勻細膩，具有很好的塗抹效果。
實施例 16
在實施例7乳膏組成的基礎上，按照下表9所示的乳膏樣品20-22的組成，分別製備乳膏，並評價樣品中活性成分含量對乳膏產品的影響，其中樣品20-22中活性成分含量相對於實施例7的差值通過純化水含量調節，以使其他成分的含量保持不變。
表9
編號 樣品 20 樣品 21 樣品 22 實施例 7
成分 百分比%（w/w）
式（I）所示的化合物 E型異構物 0.5 2.00 3.00 4.00
白凡士林 2.00 2.00 2.00 2.00
十六十八醇 7.00 7.00 7.00 7.00
聚乙二醇十六十八醚 3.50 3.50 3.50 3.50
中鏈甘油三酸酯 10.00 10.00 10.00 10.00
單雙硬脂酸甘油酯 3.00 3.00 3.00 3.00
二丁基羥基甲苯 0.10 0.10 0.10 0.10
羥苯乙酯 0.15 0.15 0.15 0.15
聚山梨酯80 1.50 1.50 1.5 1.50
丙二醇 8.00 8.00 8.00 8.00
二乙二醇單乙醚 2.00 2.00 2.00 2.00
依地酸二鈉 0.05 0.05 0.05 0.05
枸櫞酸 適量 適量 適量 適量
枸櫞酸鈉 適量 適量 適量 適量
純化水 約62.20 約60.70 約59.70 約58.70
總量 100 100 100 100
其中，乳膏樣品的製備方法如下： 第一步：水相配製，將依地酸二鈉、枸櫞酸鈉和枸櫞酸溶解於純化水中，加熱至70-80℃，保溫，調pH值至4.5-5.5，得到水相； 第二步：油相配製，將式（I）所示的化合物E型異構物及其他組成成分混合，加熱至70-80℃熔融，保溫，得到油相； 第三步：將油相加入水相中，乳化10min，降溫，得到乳膏樣品。
結果表明，樣品20-22與實施例7的組成均可製備得到類白色乳膏，乳滴的直徑小於10μm，表明本發明的乳膏可以適用於不同含量的活性成分。
實施例 17
參照專利CN114042041A說明書表8中製劑21的組成製備樣品C，處方組成為油相（活性成分、丙二醇、二乙二醇單乙醚、二丁基羥基甲苯、苯甲酸、乳化蠟、中鏈甘油三酸酯、聚山梨酯80、硬脂醇聚醚2、硬脂醇聚醚20）和水相（依地酸二鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、純化水）。配製方法為：將油相成分混合加熱至70-80℃，繼續混合直到活性成分溶解且外觀均勻；水相成分混合加熱至70-80℃，混合直到所有物質完全溶解，水相外觀均勻；將油相加入水，保持溫度在70-80℃之間，混合5-10分鐘，冷卻。
體外皮膚穿透試驗操作參考實施例9項下的實驗步驟，將本申請實施例6的樣品與樣品C進行對比，表明在活性成分含量相同的情況下，本申請實施例6乳膏樣品的皮膚內滯留量高於樣品C（見圖11）。
以上通過實施例對本發明的具體實施方式進行了示例性的說明。但是，本發明的保護範圍不侷限於上述示例性的實施方式。凡在本發明的精神和原則之內，本領域技術人員所作出的任何修改、均等替換、改進等，均應包含在本發明請求項的保護範圍之內。
無
圖1為實施例1放置一週後的外觀圖； 圖2為實施例2的顯微鏡圖； 圖3為實施例3的顯微鏡圖； 圖4為實施例6的顯微鏡圖； 圖5為市售本維莫德乳膏的顯微鏡圖； 圖6為市售本維莫德乳膏的偏光顯微圖； 圖7為實施例6和對照例（市售本維莫德）的體外皮膚穿透試驗皮膚滯留量的對比圖，其中對照例和實施例6的柱狀圖中，從左至右第1、2、3、4、5、6個「柱」分別對應對照例或實施例6的第1、2、3、4、5、6次實驗結果； 圖8為實施例6和市售本維莫德的體外皮膚穿透試驗皮膚滲透量的對比圖； 圖9為實施例6治療脂漏性皮膚炎的紅斑指數變化臨床效果； 圖10為實施例6治療脂漏性皮膚炎的脫屑指數變化臨床效果。 圖11為實施例6和樣品C體外皮膚穿透試驗皮膚滯留量的對比圖。

Claims (10)

  1. 一種藥物組合物，所述藥物組合物包括如下組成成分：活性成分、增稠劑、乳化劑、保濕劑、螯合劑、pH調節劑、油相基質和水，所述活性成分選自式（I）所示的化合物及其藥學上可接受的鹽中的至少一種； (I) 其中，所述油相基質包含凡士林以及任選存在或不存在的選自中鏈甘油三酸酯、石蠟中的一種或兩種； 較佳地，所述油相基質為凡士林和中鏈甘油三酸酯； 較佳地，所述藥物組合物中，所述凡士林（較佳為白凡士林）的重量份為1~9份，例如1~6份。
  2. 如請求項1所述的藥物組合物，其中，所述式（I）所示的化合物為E型或Z型異構物，較佳如式（I-1）所示的E型異構物： (I-1) 較佳地，所述藥學上可接受的鹽選自式（I）化合物與鹼的加成鹽； 較佳地，所述藥物組合物中，僅以式（I）所示的化合物作為活性成分，較佳僅以式（I-1）所示的E型異構物作為活性成分； 較佳地，所述藥物組合物中，所述活性成分以乳滴形式存在，所述乳滴的較佳直徑小於10μm； 較佳地，所述藥物組合物中，所述活性成分的重量份為0.1~8份。
  3. 如請求項1或2所述的藥物組合物，其中，所述增稠劑選自十八醇和十六十八醇中的一種或兩種； 較佳地，所述藥物組合物中，所述增稠劑的重量份為2~15份； 較佳地，所述乳化劑選自聚乙二醇十六十八醚、單雙硬脂酸甘油酯、聚乙二醇硬脂酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油和聚山梨酯80中的一種或多種；較佳地，所述乳化劑至少包含聚乙二醇十六十八醚和單雙硬脂酸甘油酯，例如所述乳化劑由聚乙二醇十六十八醚和單雙硬脂酸甘油酯組成或由聚乙二醇十六十八醚、單雙硬脂酸甘油酯和聚山梨酯80組成； 較佳地，所述藥物組合物中，所述乳化劑的重量份為2~25份；當所述乳化劑為兩種時，兩種乳化劑的重量比為(1~3):(3~1)；當所述乳化劑為三種時，三種乳化劑的重量比為(1~3):(3~1):1； 較佳地，所述保濕劑選自丙二醇、甘油和聚乙二醇中的一種或多種； 較佳地，所述藥物組合物中，所述保濕劑的重量份為3~15份； 較佳地，所述螯合劑選自金屬離子螯合劑，例如乙二胺四乙酸、葡萄糖酸鈉、次氨基三乙酸、酒石酸、檸檬酸及其鹽中的一種或多種； 較佳地，所述藥物組合物中，所述螯合劑的重量份為0.01~1份； 較佳地，所述pH調節劑選自pH緩衝液，較佳為有機酸或其鹽pH緩衝液，例如枸櫞酸/枸櫞酸鈉緩衝液、酒石酸鹽緩衝液、蘋果酸緩衝液醋酸/醋酸鈉緩衝液中的一種或多種； 較佳地，所述油相基質選自凡士林、中鏈甘油三酸酯、石蠟中的一種或多種； 較佳地，所述藥物組合物中，所述油相基質的重量份為5~25份； 較佳地，所述較佳的水為純化水； 較佳地，所述藥物組合物中，所述水的重量份為40~65份。
  4. 如請求項1至3任一項所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物還含有抗氧化劑、防腐劑和/或促滲透劑； 較佳地，所述抗氧化劑選自沒食子酸丙酯和二丁基羥基甲苯中的一種或兩種； 較佳地，所述藥物組合物中，所述抗氧化劑的重量份為0.01~0.2份； 較佳地，所述防腐劑選自羥苯甲酯、羥苯乙酯和羥苯丙酯中的一種或多種； 較佳地，所述藥物組合物中，所述防腐劑的重量份為0.01~0.3份； 較佳地，所述促滲透劑選自二乙二醇單乙醚、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、薄荷醇、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、N-甲基吡咯烷酮、碳酸丙稀酯和異山梨醇二甲醚中的一種或多種； 較佳地，所述藥物組合物中，所述促滲透劑的重量份為0.1~5份； 較佳地，所述藥物組合物的pH為4~6.5； 較佳地，所述藥物組合物還包含第二活性成分。
  5. 如請求項1至4任一項所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物包括如下重量份的組成成分：活性成分0.1~8份、增稠劑2~15份、乳化劑2~25份、保濕劑3~15份、螯合劑0.01~1份、抗氧化劑0.01~0.2份、防腐劑0.01~0.3份、促滲透劑0~5份、油相基質5~25份、水40~65份以及pH調節劑； 所述活性成分為式（I）化合物，較佳為上述式（I-1）所示的E型異構物作為活性成分；較佳地，所述藥物組合物的pH為4~6.5； 較佳地，所述藥物組合物包括如下重量份的組成成分： 式（I）所示的化合物的E型異構物0.5~5份、十六十八醇5~10份、乳化劑5~20份、丙二醇5~12份、螯合劑0.05~0.5份、抗氧化劑0.01~0.2份、防腐劑0.01~0.3份、促滲透劑0~5份、油相基質8~20份、水40~65份以及適量的pH調節劑； 較佳地，所述乳化劑由重量比為(1.5~3):(1.5~3):1的聚乙二醇十六十八醚、單雙硬脂酸甘油酯和聚山梨酯80組成； 較佳地，所述油相基質由白凡士林和中鏈甘油三酸酯組成，其中白凡士林的份數為1~9份。
  6. 一種如請求項1至5任一項所述的藥物組合物的製備方法，其中包括將所述組成成分混合得到。
  7. 如請求項6所述的製備方法，其中，所述製備方法選自如下方法中的任意一種： 方法一，所述製備方法包括如下步驟： （A1）將螯合劑、pH調節劑和水混合，加熱，得到水相溶液； （A2）將油相基質、乳化劑、增稠劑，以及任選含有或不含有的防腐劑、抗氧化劑混合，加熱溶解，得到油相溶液； （A3）將活性成分與保濕劑，以及任選含有或不含有的促滲透劑混合，加熱溶解，得到第三相溶液； （A4）將所述水相溶液轉移至所述油相溶液中，乳化，降溫； （A5）向步驟（A4）的乳化體系中加入第三相溶液，乳化，降溫，得到所述藥物組合物； 方法二，所述製備方法包括如下步驟： （B1）將螯合劑、pH調節劑和水混合，加熱，得到水相溶液； （B2）將油相基質、乳化劑、增稠劑，以及任選含有或不含有的防腐劑、抗氧化劑混合，加熱溶解，得到油相溶液； （B3）將活性成分與保濕劑，以及任選含有或不含有的促滲透劑混合，加熱溶解，得到第三相溶液； （B4）將所述第三相溶液轉移至所述油相溶液中，保溫，攪拌； （B5）向步驟（B4）的混合體系中加入水相溶液，乳化，降溫，再乳化，再降溫，得到所述藥物組合物； 方法三，所述製備方法包括如下步驟： （C1）將螯合劑、pH調節劑和水混合，加熱，得到水相溶液； （C2）將活性成分、油相基質、乳化劑、增稠劑、保濕劑，以及任選含有或不含有的防腐劑、抗氧化劑、促滲透劑混合，加熱溶解，得到油相溶液； （C3）將所述油相溶液加入所述水相溶液中，乳化，降溫，得到所述藥物組合物。
  8. 一種藥物製劑，其中所述藥物製劑含有如請求項1至5任一項所述的藥物組合物；較佳地，所述藥物製劑為乳膏。
  9. 一種如請求項1至5任一項所述的藥物組合物在製備用於治療和/或預防異位性皮膚炎和銀屑病的藥物中的用途；其中所述較佳的異位性皮膚炎為兒童異位性皮膚炎，更佳為輕、中、重度或難治性兒童異位性皮膚炎。
  10. 一種如請求項1至5任一項所述的藥物組合物在製備用於治療和/或預防脂漏性皮膚炎的藥物中的用途；其中所述脂漏性皮膚炎較佳為皮脂漏性皮膚炎。
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