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CN115068407A - 一种巴瑞克替尼凝胶剂及其制备方法与用途 - Google Patents

一种巴瑞克替尼凝胶剂及其制备方法与用途 Download PDF

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CN115068407A
CN115068407A CN202110269915.2A CN202110269915A CN115068407A CN 115068407 A CN115068407 A CN 115068407A CN 202110269915 A CN202110269915 A CN 202110269915A CN 115068407 A CN115068407 A CN 115068407A
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CN
China
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baricitinib
gel
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ethanol
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CN202110269915.2A
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单瑞平
冯大林
俞淑霞
沈珉霁
尚海萍
鲍毅
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Zhejiang Wansheng Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Zhejiang Wansheng Pharmaceutical Co ltd
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Abstract

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种巴瑞克替尼凝胶剂及其制备方法与用途。本发明的巴瑞克替尼凝胶剂包含活性成分巴瑞克替尼及药用辅料，所述药用辅料包含凝胶基质、透皮促进剂、络合剂、防腐剂、及水。本发明的巴瑞克替尼凝胶剂适用于经皮给药，可降低药物不良反应及提高患者顺应性，尤其适宜治疗斑秃。

Description

一种巴瑞克替尼凝胶剂及其制备方法与用途
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体地，涉及一种巴瑞克替尼凝胶剂及其制备方法与用 途。
背景技术
巴瑞克替尼(Baricitinib)，CAS号1187594-09-7，是一种选择性JAK抑制剂，可选择性 抑制JAK激酶1与JAK激酶2，比作用于JAK3和Tyk2选择性高70和10倍左右，对c-Met 和Chk2没有抑制作用，常用于成年人治疗中度至重度活动性类风湿关节炎(RA)。患者对于 一个或多个抗风湿药物不耐受可采用本品治疗，本品可单药治疗或与甲氨蝶呤联合治疗。巴瑞克替尼亦开发用于治疗银屑病、糖尿病肾病、特应性皮炎、系统性红斑狼疮等疾病，目前均处于II期临床阶段。
斑秃(Alopecia areata，AA)是一种常累及头发的慢性炎症性疾病，可发生于任何年龄， 尤其好发于儿童及青少年，发病率较高，根据严重程度可分为局限性斑状斑秃(头皮斑块性 脱发)、全秃(整个头皮头发全部脱失)和普秃(全身毛发的脱失)。关于斑秃的病因已经有 很多报道，如遗传、免疫、环境等因素，目前发病机制尚未完全阐明，但主流观点仍将其发 病机制归因于JAK激酶转导和信号转录通路的激活和自身免疫性疾病等因素。近年来，随激 光技术不断发展，其已被广泛用于斑秃临床治疗，但其成本高昂，且存在一定手术风险。因 此，当患者疾病状况较轻时，临床上一般通过如钾离子通道开放剂、致敏剂、糖皮质激素类 药物进行治疗。然而，传统的治疗药物存在一系列不良反应，诸如，水肿、心血管并发症等， 且较难满足临床治疗的需要。近年来，斑秃治疗方法已呈现出多样化，包括JAK抑制剂和免 疫抑制剂等。目前，已有临床试验表明巴瑞克替尼对于斑秃患者具有不同程度的毛发再生功 能，其对轻中度的斑秃患者效果较为显著，其机制可能与其免疫调节、抗炎等药理作用有关。
临床上巴瑞克替尼的给药方式以口服为主，例如艾乐明(巴瑞克替尼片)，其于2019年 6月24日获NMPA批准在中国上市，用于治疗成人中重度活动性类风湿关节炎，但其存在低 密度脂蛋白胆固醇升高、上呼吸感染、恶心等不良反应；且艾乐明(巴瑞克替尼片)剂型、 给药途径、适应症等均不适用于斑秃患者的治疗。因此，以临床需求为导向，开发一种适宜 斑秃治疗的巴瑞克替尼的新剂型具有重要意义。
发明内容
基于现有技术中存在的上述不足，本发明的目的是提供一种巴瑞克替尼凝胶剂，其为经 皮给药剂型，适用于斑秃患者的治疗。
为了达到上述发明目的，本发明采用以下技术方案：
本发明的第一个方面提供了一种巴瑞克替尼凝胶剂，包含活性成分巴瑞克替尼及药用辅 料，所述药用辅料包含凝胶基质、透皮促进剂、络合剂、防腐剂、及水。
在一个优选的实施方案中，所述凝胶剂包含如下质量分数的成分：
巴瑞克替尼：0.2wt％～2.0wt％；
凝胶基质：0.5wt％～10.0wt％；
透皮促进剂：5.0wt％～50.0wt％；
络合剂：0.01wt％～0.2wt％；
防腐剂：0.01wt％～0.5wt％；
水：余量。
在一个优选的实施方案中，所述巴瑞克替尼的含量为0.5wt％～1.5wt％；所述凝胶基质的 含量为0.5wt％～5.0wt％；所述透皮促进剂的含量为10wt％～30wt％；所述络合剂的含量为 0.02wt％～0.06wt％；所述防腐剂的含量为0.05wt％～0.1wt％。
在一个优选的实施方案中，所述凝胶基质的含量为1.5wt％～5.0wt％；所述透皮促进剂的 含量为18.0wt％～30.0wt％。
在一个优选的实施方案中，所述巴瑞克替尼的含量为1.0wt％。
在一个优选的实施方案中，所述络合剂的含量为0.05wt％，和/或所述防腐剂的含量为0.1 wt％。
在一个优选的实施方案中，所述巴瑞克替尼凝胶剂的pH为4.5～6.5。
在一个更优选的实施方案中，所述巴瑞克替尼凝胶剂的pH为5.5～6.5。
在一个更优选的实施方案中，所述巴瑞克替尼凝胶剂的pH为5.0～6.0。
在一个优选的实施方案中，所述巴瑞克替尼凝胶剂还包含pH调节剂。
在一个优选的实施方案中，
所述凝胶基质选自卡波姆、透明质酸、聚乙二醇中的一种或多种的混合物；
所述透皮促进剂选自丙二醇、乙醇、异丙醇、丁二醇、丙三醇、肉豆蔻酸异丙酯中的一 种或多种的混合物；
所述络合剂选自EDTA二钠、EDTA钙钠、EDTA二钾中的一种或多种的混合物；
所述防腐剂为羟苯甲酯和羟苯丙酯的混合物。
在一个优选的实施方案中，所述卡波姆为卡波姆941。
在一个优选的实施方案中，所述聚乙二醇的分子量为1.5KDa。
在一个优选的实施方案中，所述透明质酸的分子量为5KDa～15KDa。
在一个优选的实施方案中，所述pH调节剂选自盐酸、氢氧化钠、柠檬酸、柠檬酸钠、磷酸盐、氨基丁三醇中的一种或多种的混合物。
在一个优选的实施方案中，所述药用辅料满足如下的i)-iii)中的任意一项或多项：
i)所述羟苯甲酯与羟苯丙酯的质量比为1：1～1：4；
ii)所述凝胶基质为透明质酸和聚乙二醇的混合物；优选的，所述透明质酸和聚乙二醇的 质量比为3：7；
iii)所述透皮促进剂为丙三醇与丁二醇的混合物，或丙二醇与乙醇的混合物，或乙醇与肉 豆蔻酸异丙酯的混合物；优选的，所述丙三醇与丁二醇的质量比为1：3，所述丙二醇与乙醇 的质量比为2：1；所述乙醇与肉豆蔻酸异丙酯的质量比为5：1。
在一个优选的实施方案中，所述巴瑞克替尼凝胶剂包含如下质量分数的成分：
a)1.00wt％巴瑞克替尼、1.50wt％透明质酸、30.00wt％丙二醇、0.02wt％羟苯甲酯、0.08 wt％羟苯丙酯、0.65wt％氨基酸丁三醇、0.05wt％EDTA二钠；或，
b)1.00wt％巴瑞克替尼、3.50wt％卡波姆、5.00wt％丙三醇、15.00wt％丁二醇、0.05wt％ 羟苯甲酯、0.05wt％羟苯丙酯、0.35wt％磷酸氢二钠十二水合物、0.05wt％EDTA二钠；或，
c)1.00wt％巴瑞克替尼、3.50wt％卡波姆、20.00wt％丙二醇、10.00wt％乙醇、0.02wt％ 羟苯甲酯、0.08wt％羟苯丙酯、0.35wt％磷酸氢二钠十二水合物、0.05wt％EDTA二钠；或，
d)1.00wt％巴瑞克替尼、3.50wt％聚乙二醇、1.50wt％透明质酸、20.00wt％丙二醇、10.00 wt％乙醇、0.02wt％羟苯甲酯、0.08wt％羟苯丙酯、0.05wt％EDTA二钠；或，
e)1.00wt％巴瑞克替尼、3.50wt％卡波姆、15.00wt％乙醇、3.00wt％肉豆蔻酸异丙酯、0.02 wt％羟苯甲酯、0.08wt％羟苯丙酯、0.35wt％磷酸氢二钠十二水合物、0.05wt％EDTA二钠。
在一个优选的实施方案中，所述巴瑞克替尼凝胶剂用于治疗斑秃。
本发明的第二个方面提供了上述的巴瑞克替尼凝胶剂的制备方法，包括以下步骤：
将溶液I与溶液II的混合液减压、均质处理，处理后即得巴瑞克替尼凝胶剂；
或，将溶液I与溶液II的混合液的pH调节至4.5～6.5后减压、均质处理，处理后即得巴 瑞克替尼凝胶剂；
所述溶液I制备方法包括：将凝胶基质溶解于水中，获得溶液I；
所述溶液II制备方法包括：将巴瑞克替尼、透皮促进剂、络合剂与防腐剂溶解于水中， 获得溶液II；或，
所述溶液II制备方法包括：将巴瑞克替尼、透皮促进剂、络合剂、防腐剂与pH调节剂 溶解于水中，获得溶液II。
在一个优选的实施方案中，所述pH调节至5.0～6.0。
在一个优选的实施方案中，所述pH调节至5.5～6.5。
在一个优选的实施方案中，所述pH调节为使用上述的pH调节剂调节。
在一个优选的实施方案中，所述减压为减压至0.05Mpa。
在一个优选的实施方案中，所述均质为2500rpm均质5min。
本发明的第三个方面提供了上述的巴瑞克替尼凝胶剂在制备治疗斑秃的药物中的用途。
本发明提供了一种透皮效率较高、稳定性好、无皮肤刺激的巴瑞克替尼凝胶剂，其适用 于经皮给药，可降低药物不良反应及提高患者顺应性，尤其适宜治疗斑秃，其有益效果具体 体现在：
1)本发明的巴瑞克替尼凝胶剂体外释放迅速，并可快速透过皮肤达到作用部位，使其药 理活性能够充分发挥；
2)本发明的巴瑞克替尼凝胶剂具有优良的生物相容性，无皮肤刺激性；
3)本发明的巴瑞克替尼凝胶剂质量稳定，加速条件下考察6个月后，巴瑞克替尼含量在 97％～100％之间，总杂小于0.5％，单杂小于0.2％；
4)本发明的巴瑞克替尼凝胶剂兼具良好的皮肤涂展性与附着性；
5)本发明的巴瑞克替尼凝胶剂的制备方法简单、制得的产品质量稳定，适合工业化生产。
附图说明
图1：实施例7样品体外释放曲线图，其中横坐标为时间/h，纵坐标为累积相对释放量/％。
图2：实施例8样品体外透皮曲线图，其中横坐标为时间/h，纵坐标为累积相对透皮量/％。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步详细阐述本发明。
本发明中，术语“磷酸盐”包括但不仅限于钠盐和钾盐，并且包含其盐的水合物形式， 如磷酸氢二钠十二水合物。
本发明中，术语“水”是指符合药典标准的水，包括纯化水、注射用水，或任何适用于 药物制剂的水。
本发明中，术语“RH”是指相对湿度(Relative Humidity)。
本发明中，术语“稳定”是指给定储存期结束时，巴瑞克替尼凝胶剂中巴瑞克替尼含量 高于95.0％，以及总杂低于1.0％。
本发明中，术语“wt％”指质量百分比。
本发明中，术语“多种”指两种或两种以上；术语“多项”指两项或两项以上。
本发明中，术语“KDa”指质量单位千道尔顿。
以下实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件以及手册中所述的条件， 或按照制造厂商所建议的条件实施。实施例中所使用的通用设备、试剂、耗材、辅料等，均 可从商业途径获得，其中实施例中所使用的原料巴瑞克替尼按照中国专利申请CN107660206A(申请号为CN201680032170.5)中披露的方法制备获得。
实施例1巴瑞克替尼凝胶处方1
制备处方：见表1。
制备方法：
(1)取处方量的透明质酸投入到约50℃纯化水中，搅拌分散至澄清，得溶液Ⅰ；
(2)取处方量的巴瑞克替尼、羟苯甲酯、羟苯丙酯、丙二醇、氨基丁三醇、EDTA二钠加入到纯化水中，搅拌溶解完全，得溶液Ⅱ；
(3)将溶液Ⅱ加入到溶液Ⅰ中，减压至0.05MPa，2500rpm均质5min，即得本品。
表1：实施例1处方组成
组成 规格 含量(w/w,％)
巴瑞克替尼 / 1.00％
丙二醇 药用 30.00％
透明质酸 15KDa 1.50％
氨基丁三醇 药用 0.65％
羟苯甲酯 药用 0.02％
羟苯丙酯 药用 0.08％
EDTA二钠 药用 0.05％
纯化水 药用 66.7％
实施例2巴瑞克替尼凝胶处方2
制备处方：见表2。
制备方法：
(1)取处方量的卡波姆941投入到约50℃纯化水中，搅拌分散至澄清，得溶液Ⅰ；
(2)取处方量的巴瑞克替尼、羟苯甲酯、羟苯丙酯、丁二醇、丙三醇、EDTA二钠、磷酸氢二钠十二水合物加入到纯化水中，搅拌溶解完全，得溶液Ⅱ；
(3)将溶液Ⅱ加入到溶液Ⅰ中，150rpm搅拌5min，加入0.1M氢氧化钠溶液调pH至6.0；减压至0.05MPa，2500rpm均质5min，即得本品。
表2：实施例2处方组成
组成 规格 含量(w/w,％)
巴瑞克替尼 / 1.00％
丙三醇 药用 5.00％
丁二醇 药用 15.00％
卡波姆 941 3.50％
磷酸氢二钠十二水合物 药用 0.35％
羟苯甲酯 药用 0.05％
羟苯丙酯 药用 0.05％
EDTA二钠 药用 0.05％
氢氧化钠 药用 适量
纯化水 药用 余量
实施例3巴瑞克替尼凝胶处方3
制备处方：见表3。
制备方法：
(1)取处方量的卡波姆941投入到50℃纯化水中，搅拌分散至澄清，得溶液Ⅰ；
(2)取处方量的巴瑞克替尼、羟苯甲酯、羟苯丙酯、乙醇、丙二醇、EDTA二钠、磷酸氢二钠十二水合物加入到纯化水中，搅拌溶解完全，得溶液Ⅱ；
(3)将溶液Ⅱ加入到溶液Ⅰ中，150rpm搅拌5min，加入0.1M氢氧化钠溶液调pH至6.0；减压至0.05MPa，2500rpm均质5min，即得本品。
表3：实施例3处方组成
组成 规格 含量(w/w,％)
巴瑞克替尼 / 1.00％
丙二醇 药用 20.00％
乙醇 药用 10.00％
卡波姆 941 3.50％
磷酸氢二钠十二水合物 药用 0.35％
羟苯甲酯 药用 0.02％
羟苯丙酯 药用 0.08％
EDTA二钠 药用 0.05％
氢氧化钠 药用 适量
纯化水 药用 余量
实施例4巴瑞克替尼凝胶处方4
制备处方：见表4。
制备方法：
(1)取处方量的聚乙二醇、透明质酸投入到50℃纯化水中，搅拌分散至澄清，得溶液 Ⅰ；
(2)取处方量的巴瑞克替尼、羟苯甲酯、羟苯丙酯、乙醇、丙二醇、EDTA二钠、加入到纯化水中，搅拌溶解完全，得溶液Ⅱ；
(3)将溶液Ⅱ加入到溶液Ⅰ中，150rpm搅拌5min；减压至0.05MPa，2500rpm均质5min，即得本品。
表-4：实施例4处方组成
Figure BDA0002973876020000071
Figure BDA0002973876020000081
实施例5巴瑞克替尼凝胶处方5
制备处方：见表5。
制备方法：
(1)取处方量的卡波姆941投入到50℃纯化水中，搅拌分散至澄清，得溶液Ⅰ；
(2)取处方量的巴瑞克替尼、羟苯甲酯、羟苯丙酯、乙醇、肉豆蔻酸异丙酯、EDTA二钠、磷酸氢二钠十二水合物加入到纯化水中，搅拌溶解完全，得溶液Ⅱ；
(3)将溶液Ⅱ加入到溶液Ⅰ中，150rpm搅拌5min，加入0.1M氢氧化钠溶液调pH至6.0；减压至0.05MPa，2500rpm均质5min，即得本品。
表-5：实施例5处方组成
组成 规格 含量(w/w,％)
巴瑞克替尼 / 1.00％
卡波姆 941 3.50％
乙醇 药用 15.00％
肉豆蔻酸异丙酯 药用 3.00％
磷酸氢二钠十二水合物 药用 0.35％
羟苯甲酯 药用 0.02％
羟苯丙酯 药用 0.08％
EDTA二钠 药用 0.05％
氢氧化钠 药用 适量
纯化水 药用 余量
实施例6巴瑞克替尼凝胶质量与稳定性检测
根据《中国药典》2020版通则0600及USP43，对实施例1至实施例5样品的物料特性、流变特性及含量进行质量检测。并于加速(30℃，RH75％)试验条件、长期(25℃，RH65％) 试验条件下考察样品稳定性。
质量检测结果(表6)表明本品粘度适宜、流变学特性优良，从而易于涂展且皮肤附着 性好。长期和加速稳定性研究结果(表7)表明本品在加速试验条件下考察6个月后，含量在97％～100％之间，总杂小于0.5％，单杂小于0.2％；长期试验条件下考察6个月后，含量在 97％～100％之间，总杂小于0.4％，单杂小于0.15％，表明本品质量稳定。综合表6和表7的 数据，说明本发明的巴瑞克替尼凝胶剂具有较好的凝胶制剂特性。
表-6：不同实施例样品质量数据汇总
Figure BDA0002973876020000091
表-7：不同实施例样品稳定性
Figure BDA0002973876020000092
Figure BDA0002973876020000101
注：以上百分数“％”指质量百分数。
实施例7巴瑞克替尼凝胶体外释放试验
将人工膜(0.45μm聚偏氟乙烯微孔滤膜)固定于扩散池(扩散池面积3.14cm2，接受池 最大容量为7.7mL，购自Logan Instruments Corp，设备型号SYSTEM 913A-12)的供给池与 接受池之间，排尽气泡，循环水保持(32±0.5)℃，接受池以50％乙醇溶液作为接受介质，加搅 拌子以600rpm的速度搅拌。供应室中加入待测样品(实施例样品1～实施例5样品)约200mg 并使均匀涂布于人工膜表面。分别于1、2、4、6、8、10h从接受池中取出5.0mL接受液， 并同时补加等体积等温的接受介质。取出的样品经0.22μm微孔滤膜过滤后制得续滤液，续 滤液采用高效液相色谱法检测巴瑞克替尼含量，按下式计算第i次取样时的累积绝对释放量 Qi：
Figure RE-GDA0003060441380000102
其中，式中V为接受室体积，Vj为每次取样体积，Ci为第i次取样时接收液中的药物浓度。
巴瑞克替尼凝胶体外释放检测结果见表8与图1，结果表明巴瑞克替尼凝胶在10小时内 累积相对释放量达到24％以上，释放度良好；其中，实施例5的累积相对释放量相对较高， 10小时内达到30％以上。
表8：体外释放结果汇总
Figure BDA0002973876020000103
Figure BDA0002973876020000111
实施例8巴瑞克替尼凝胶体外透皮试验
取冷冻贮藏乳猪腹部皮肤(小型猪皮肤，1～2个月)，置生理盐水中自然解冻，滤纸擦 干后固定于扩散池(扩散池面积3.14cm2，接受池最大容量为7.7mL，购自LoganInstruments Corp，设备型号SYSTEM 913A-12)的供给池与接受池之间，使皮肤表面层面向供给室。排 尽气泡，循环水保持(32±0.5)℃。接受池以25％乙醇作为接受介质，加搅拌子以600r/min的 速度搅拌。加入巴瑞克替尼凝胶约1g，并使均匀涂布于皮肤表面。分别于8、12、16、20、 24h从接受池中取出5.0mL接受液，并同时补加等体积等温的接受介质。取出的样品经0.22 μm微孔滤膜过滤后制得续滤液，续滤液采用高效液相色谱法测定巴瑞克替尼含量，按式下列 计算第i次取样时的累积绝对透皮量Qi：
Figure RE-GDA0003060441380000112
其中，式中V为接受室体积，Vj为每次取样体积，Ci为第i次取样时接收液中的药物浓度。
巴瑞克替尼凝胶体外透皮试验检测结果见表9与图2，结果表明巴瑞克替尼凝胶在10小时 内体外累积相对透皮量达到1.4％以上，渗透良好；其中，实施例5的累积相对透皮量相对较高， 10小时内达到2.4％以上。巴瑞克替尼分子量为317.42，cLogP＝0.3，在水中的溶解度(25℃) 为0.0025mol/L，物理特性数据显示巴瑞克替尼难以透过皮肤。本发明提供的优化制剂处方， 有效促进了活性成分巴瑞克替尼的渗透。
表9：体外透皮试验数据结果汇总
Figure BDA0002973876020000113
Figure BDA0002973876020000121
实施例9巴瑞克替尼凝胶皮肤刺激性试验
新西兰兔16只(雄性8只，雌性8只)，1.8～3.0kg/只。16只动物分配到4组，分别为供试品完整皮肤组、供试品破损皮肤组，每组4只，雌雄各半。各组动物均采用同体左右侧自身对比。具体的组别设计见表10。
表-10：刺激性试验组别设计
Figure BDA0002973876020000122
*注释：阴性对照为不作处理。空白对照品为空白供试品2与空白供试品4的等质量混合物(1:1)；供试品2 为实施例2处方；供试品4为实施例4处方；空白供试品2为不含巴瑞克替尼的实施例2处方；空白供试品4为 不含巴瑞克替尼的实施例4处方。
将受试物直接涂于备皮处，将供试品或对照品均匀涂敷于备皮拟给药区，给药剂量0.5g/ 侧/只，用2.5cm×2.5cm的二层纱布和一层玻璃纸覆盖，再用无刺激性透气胶贴固定，多次给 药皮肤刺激性试验应连续在同一部位给药，每天给药1次，贴敷4小时，连续给药28天。
首次给药前1天(D0)，用剃毛刀剃除动物背部左、右侧拟贴敷区被毛，去毛面积约为5 cm×5cm，脱毛后检查脱毛区域有无皮肤损伤。每次给药前应剃毛。
破损皮肤组：采用砂纸磨擦方法将去毛皮肤划破，皮肤破损程度以损伤表皮层为限。分 别于D1(首次给药记为D1)、D8、D15和D22给药前进行破损皮肤。
完整皮肤组：去毛后，皮肤不作处理。
观察时间：试验期间，每天观察1次。观察内容：包括外观、体征、皮肤、行为活动、腺体分泌、呼吸、眼、耳、鼻、肛门、粪便性状、四肢等症状。所有动物于每次去除供试品或 对照品后1小时后以及每次给药前，以及D28去除供试品或对照品后30～60分钟、24小时、48 小时和72小时后，按“表11：皮肤刺激反应评分标准”的内容，在自然光线下肉眼对背部左、 右侧给药区皮肤的反应进行观察。
评分：D1、D8、D15、D22天去除供试品或对照品后1小时后，及D28去除供试品或对照品30～60分钟、24小时、48小时和72小时后进行拍照。如存在持久性损伤，有必要延长观察期限以评价恢复情况和时间，延长期不超过2周。
表11：皮肤刺激反应评分标准
Figure BDA0002973876020000131
Figure BDA0002973876020000132
Figure BDA0002973876020000133
表12：皮肤刺激强度标度
序号 积分均值 强度
1 0～0.49 无刺激性
2 0.50～2.99 轻度刺激性
3 3.00～5.99 中度刺激性
4 6.00～8.00 重度刺激性
表13：皮肤刺激性试验结果
样品 积分均值 强度
实施例2 0.25 无刺激性
实施例4 0.00 无刺激性
从表13可知，实施例2和实施例4无刺激性。其它实施例效果类似，均无刺激性，符合临 床要求。
以上内容是结合具体的实施方式对本发明所作的进一步详细说明，说明是示例性的，不 能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说， 在不脱离本发明构思的前提下做出的简单改变或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims (14)

1.一种巴瑞克替尼凝胶剂，其特征在于，包含活性成分巴瑞克替尼及药用辅料，所述药用辅料包含凝胶基质、透皮促进剂、络合剂、防腐剂、及水。
2.如权利要求1所述的巴瑞克替尼凝胶剂，其特征在于，所述凝胶剂包含如下质量分数的成分：
巴瑞克替尼：0.2wt％～2.0wt％；
凝胶基质：0.5wt％～10.0wt％；
透皮促进剂：5.0wt％～50.0wt％；
络合剂：0.01wt％～0.2wt％；
防腐剂：0.01wt％～0.5wt％；
水：余量。
3.如权利要求2所述的巴瑞克替尼凝胶剂，其特征在于，所述巴瑞克替尼的含量为0.5wt％～1.5wt％；所述凝胶基质的含量为0.5wt％～5.0wt％；所述透皮促进剂的含量为10wt％～30wt％；所述络合剂的含量为0.02wt％～0.06wt％；所述防腐剂的含量为0.05wt％～0.1wt％。
4.如权利要求3所述的巴瑞克替尼凝胶剂，其特征在于，所述凝胶基质的含量为1.5wt％～5.0wt％；所述透皮促进剂的含量为18.0wt％～30.0wt％；优选的，所述巴瑞克替尼的含量为1.0wt％；更优选的，所述络合剂的含量为0.05wt％，和/或所述防腐剂的含量为0.1wt％。
5.如权利要求1～4任一项所述的巴瑞克替尼凝胶剂，其特征在于，所述凝胶剂的pH为4.5～6.5；优选的，所述凝胶剂的pH为5.0～6.0。
6.如权利要求5所述的巴瑞克替尼凝胶剂，其特征在于，所述凝胶剂还包含pH调节剂。
7.如权利要求1～6任一项所述的巴瑞克替尼凝胶剂，其特征在于，
所述凝胶基质选自卡波姆、透明质酸、聚乙二醇中的一种或多种的混合物；
所述透皮促进剂选自丙二醇、乙醇、异丙醇、丁二醇、丙三醇、肉豆蔻酸异丙酯中的一种或多种的混合物；
所述络合剂选自EDTA二钠、EDTA钙钠、EDTA二钾中的一种或多种的混合物；
所述防腐剂为羟苯甲酯和羟苯丙酯的混合物。
8.如权利要求6所述的巴瑞克替尼凝胶剂，其特征在于，所述pH调节剂选自盐酸、氢氧化钠、柠檬酸、柠檬酸钠、磷酸盐、氨基丁三醇中的一种或多种的混合物。
9.如权利要求7所述的巴瑞克替尼凝胶剂，其特征在于，所述药用辅料满足如下的i)-iii)中的任意一项或多项：
i)所述羟苯甲酯与羟苯丙酯的质量比为1：1～1：4；
ii)所述凝胶基质为透明质酸和聚乙二醇的混合物；优选的，所述透明质酸和聚乙二醇的质量比为3：7；
iii)所述透皮促进剂为丙三醇与丁二醇的混合物，或丙二醇与乙醇的混合物，或乙醇与肉豆蔻酸异丙酯的混合物；优选的，所述丙三醇与丁二醇的质量比为1：3，所述丙二醇与乙醇的质量比为2：1；所述乙醇与肉豆蔻酸异丙酯的质量比为5：1。
10.如权利要求1～9任一项所述的巴瑞克替尼凝胶剂，其特征在于，所述凝胶剂包含如下质量分数的成分：
a)1.00wt％巴瑞克替尼、1.50wt％透明质酸、30.00wt％丙二醇、0.02wt％羟苯甲酯、0.08wt％羟苯丙酯、0.65wt％氨基酸丁三醇、0.05wt％EDTA二钠；或，
b)1.00wt％巴瑞克替尼、3.50wt％卡波姆、5.00wt％丙三醇、15.00wt％丁二醇、0.05wt％羟苯甲酯、0.05wt％羟苯丙酯、0.35wt％磷酸氢二钠十二水合物、0.05wt％EDTA二钠；或，
c)1.00wt％巴瑞克替尼、3.50wt％卡波姆、20.00wt％丙二醇、10.00wt％乙醇、0.02wt％羟苯甲酯、0.08wt％羟苯丙酯、0.35wt％磷酸氢二钠十二水合物、0.05wt％EDTA二钠；或，
d)1.00wt％巴瑞克替尼、3.50wt％聚乙二醇、1.50wt％透明质酸、20.00wt％丙二醇、10.00wt％乙醇、0.02wt％羟苯甲酯、0.08wt％羟苯丙酯、0.05wt％EDTA二钠；或，
e)1.00wt％巴瑞克替尼、3.50wt％卡波姆、15.00wt％乙醇、3.00wt％肉豆蔻酸异丙酯、0.02wt％羟苯甲酯、0.08wt％羟苯丙酯、0.35wt％磷酸氢二钠十二水合物、0.05wt％EDTA二钠。
11.如权利要求1～10任一项所述的巴瑞克替尼凝胶剂，其特征在于，所述凝胶剂用于治疗斑秃。
12.一种如权利要求1～11任一项所述的巴瑞克替尼凝胶剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
将溶液I与溶液II的混合液减压、均质处理，处理后即得巴瑞克替尼凝胶剂；
或，将溶液I与溶液II的混合液的pH调节至4.5～6.5后减压、均质处理，处理后即得巴瑞克替尼凝胶剂；
所述溶液I制备方法包括：将凝胶基质溶解于水中，获得溶液I；
所述溶液II制备方法包括：将巴瑞克替尼、透皮促进剂、络合剂与防腐剂溶解于水中，获得溶液II；或，
所述溶液II制备方法包括：将巴瑞克替尼、透皮促进剂、络合剂、防腐剂与pH调节剂溶解于水中，获得溶液II；
优选的，所述pH调节至5.0～6.0。
13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述减压为减压至0.05Mpa；优选的，所述均质为2500rpm均质5min。
14.如权利要求1～11任一项所述的巴瑞克替尼凝胶剂在制备治疗斑秃的药物中的用途。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116492240A (zh) * 2023-06-30 2023-07-28 北京大学第三医院（北京大学第三临床医学院） 一种含有巴瑞替尼的复方化学剥脱换肤试剂及其用途
WO2025040148A1 (zh) * 2023-08-22 2025-02-27 北京普祺医药科技股份有限公司 一种用于jak抑制剂的外用凝胶及其用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20180291378A1 (en) * 2015-05-07 2018-10-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods and compositions for promoting hair growth
CN111818910A (zh) * 2018-01-09 2020-10-23 德玛万科学有限公司 含有赛度替尼的局部用皮肤药物组合物及其应用
CN112402615A (zh) * 2020-11-11 2021-02-26 长沙晶易医药科技有限公司 一种用于治疗斑秃的复方外用制剂及其制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20180291378A1 (en) * 2015-05-07 2018-10-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods and compositions for promoting hair growth
CN111818910A (zh) * 2018-01-09 2020-10-23 德玛万科学有限公司 含有赛度替尼的局部用皮肤药物组合物及其应用
CN112402615A (zh) * 2020-11-11 2021-02-26 长沙晶易医药科技有限公司 一种用于治疗斑秃的复方外用制剂及其制备方法

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116492240A (zh) * 2023-06-30 2023-07-28 北京大学第三医院（北京大学第三临床医学院） 一种含有巴瑞替尼的复方化学剥脱换肤试剂及其用途
CN116492240B (zh) * 2023-06-30 2023-09-19 北京大学第三医院（北京大学第三临床医学院） 一种含有巴瑞替尼的复方化学剥脱换肤试剂及其用途
WO2025040148A1 (zh) * 2023-08-22 2025-02-27 北京普祺医药科技股份有限公司 一种用于jak抑制剂的外用凝胶及其用途

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