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CN115068406A - 一种用于治疗斑秃的阿普斯特凝胶及其制备工艺 - Google Patents

一种用于治疗斑秃的阿普斯特凝胶及其制备工艺 Download PDF

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CN115068406A
CN115068406A CN202110267471.9A CN202110267471A CN115068406A CN 115068406 A CN115068406 A CN 115068406A CN 202110267471 A CN202110267471 A CN 202110267471A CN 115068406 A CN115068406 A CN 115068406A
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matrix material
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CN202110267471.9A
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孙克
阎晓文
邹佳峰
单瑞平
沈珉霁
桂盼
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Zhejiang Wansheng Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Zhejiang Wansheng Pharmaceutical Co ltd
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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种用于治疗斑秃的阿普斯特凝胶及其制备工艺和应用。本发明的阿普斯特凝胶包含以下组分：阿普斯特、凝胶基质材料、pH调节剂和溶剂。本发明基于阿普斯特抑制磷酸二酯酶‑4的作用机制，充分探索并挖掘了其在经皮给药治疗斑秃方面的潜在优势，从而进一步提高用药安全性和患者顺应性。同时，针对米诺地尔酊剂等市场现有斑秃治疗制剂的缺陷，本发明在体外制备了安全高效的新型阿普斯特凝胶，其制备过程简单，工艺成熟，适合工业化大规模生产。

Description

一种用于治疗斑秃的阿普斯特凝胶及其制备工艺
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种用于治疗斑秃的阿普斯特凝胶及其制备工艺。
背景技术
斑秃(Alopecia areata，AA)是一种常累及头发的慢性炎症性疾病，可发生于任何年龄，尤其好发于儿童及青少年，发病率较高。关于斑秃的病因已经有很多报道，如遗传、免疫、环境等因素，目前发病机制尚未完全阐明，但主流观点仍将其发病机制归因于酪氨酸激酶(Janus kinase，JAK)激酶转导和信号转录通路的激活和自身免疫性疾病等因素。近年来，随着激光技术不断发展，其已被广泛用于斑秃临床治疗，但其成本高昂，且存在一定手术风险。因此，当患者疾病状况较轻时，临床上一般通过如钾离子通道开放剂、致敏剂、糖皮质激素类药物进行治疗。然而，传统的治疗药物存在一系列不良反应，诸如，水肿、心血管并发症等，且较难满足临床治疗的需要。近年来，斑秃治疗方法已呈现出多样化，包括JAK抑制剂和免疫抑制剂等，其中磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂在治疗斑秃的基础与临床研究中取得诸多进展，展现出优越的疗效和安全性，具有巨大的临床治疗潜力。
阿普斯特(Apremilast，商品名Otezla)由美国Celgene生物技术公司开发，分子式为C22H24N2O7S，分子量为460.50，其作为一种新型小分子磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂，能够特异性地以PDE-4为靶点来调控先天免疫细胞中促炎和抗炎介质的表达，从而使免疫细胞的炎性浸润降低，同时降低银屑病的表皮增厚以及关节炎中的滑膜损害。
目前，已有临床实验表明阿普斯特对于斑秃患者具有不同程度的毛发再生功能，其对轻中度的斑秃患者效果较为显著，其机制可能与其免疫调节、抗炎等药理作用有关。临床上阿普斯特的给药方式以口服为主，例如已经上市的Otezla，2014年3月21日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准，主要用于成人活跃型银屑病性关节炎的治疗，但是存在腹泻、恶心和抑郁症不良反应增加等副作用，且患者顺应性差。因此，以临床需求为导向，寻找一种具有较好患者顺应性和安全性的阿普斯特给药途径对拓宽阿普斯特的临床应用前景具有重要意义。
经皮给药系统，是指在皮肤表面给药，药物通过皮肤各层，产生全身或局部治疗作用的新型给药系统。其作为一种无创给药途径，具有吸收不受胃肠道影响，药物浓度曲线平缓，使用方便，患者顺应性高等优势。目前市面上用于斑秃治疗，且隶属于经皮给药系统的制剂主要有酊剂等。其中，占我国市场份额最大的是浙江万晟药业有限公司生产的蔓迪(米诺地尔酊剂)，其主要成分为乙醇、丙二醇、纯净水和米诺地尔，使用了一定比例的乙醇和丙二醇作为潜溶剂，可有效促进脂溶性药物的溶解并促进其吸收，与阿普斯特具有一定的匹配度。但是酊剂仍具有以下缺点：①易挥发，直接涂抹易析出结晶；②滞留时间较短，难以发挥持续的治疗作用；③其中含有的乙醇和丙二醇等有机溶剂长期应用后可能会产生刺激性，引发一系列不良反应。故仍需寻找更合适的外用剂型来改善上述问题。
发明内容
基于现有技术中存在的上述不足，本发明的目的是为斑秃患者提供一种阿普斯特凝胶。在提供新的治疗策略的同时，通过经皮给药系统，来改善阿普斯特口服片剂带来的诸多弊病，以达到局部给药，降低药物不良反应，提高患者顺应性。
为了达到上述发明目的，本发明采用以下技术方案：
本发明的第一个方面提供了一种阿普斯特凝胶，包含以下组分：阿普斯特、凝胶基质材料、pH调节剂和溶剂。
作为优选方案，所述阿普斯特凝胶还包含以下组分：保湿剂和/或透皮促渗剂。
作为优选方案，按重量百分比计，所述阿普斯特凝胶包含以下组分：
(a)1.0-4.0％阿普斯特、0.2-3.0％凝胶基质材料、0.01-0.1％pH调节剂、余量为溶剂；
(b)1.0-4.0％阿普斯特、0.2-3.0％凝胶基质材料、0.01-0.1％pH调节剂、0.0-8.0％保湿剂、余量为溶剂；
(c)1.0-4.0％阿普斯特、0.2-3.0％凝胶基质材料、0.01-0.1％pH调节剂、0.0-5.0％透皮促渗剂、余量为溶剂；或
(d)1.0-4.0％阿普斯特、0.2-3.0％凝胶基质材料、0.01-0.1％pH调节剂、0.0-8.0％保湿剂、0.0-5.0％透皮促渗剂、余量为溶剂。
作为优选方案，按重量百分比计，所述阿普斯特凝胶包含以下组分：
(b’)1.0-4.0％阿普斯特、0.2-3.0％凝胶基质材料、0.01-0.1％pH调节剂、5.0-8.0％保湿剂、余量为溶剂；
(c’)1.0-4.0％阿普斯特、0.2-3.0％凝胶基质材料、0.01-0.1％pH调节剂、5.0％透皮促渗剂、余量为溶剂；或
(d’)1.0-4.0％阿普斯特、0.2-3.0％凝胶基质材料、0.01-0.1％pH调节剂、5.0-8.0％保湿剂、5.0％透皮促渗剂、余量为溶剂。
作为优选方案，所述凝胶基质材料为高分子聚合物，包含卡波姆、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或多种混合物。
作为优选方案，所述pH调节剂为药学上可接受的种类，包含氢氧化钠、盐酸等，pH为4.0-7.0。
作为优选方案，所述溶剂可选自药学上可接受的种类，包含纯净水等。
作为优选方案，所述保湿剂为丙二醇、甘油中的一种或两种混合物。更优选的，所述保湿剂为甘油。
作为优选方案，所述透皮促渗剂为月桂氮卓酮、肉豆蔻酸中的一种或两种混合物。更优选的，所述透皮促渗剂为月桂氮卓酮。
本发明的阿普斯特凝胶优选的处方组成为：
一实施例中，处方组成为：1.0％阿普斯特、5.0％甘油、0.08％氢氧化钠、5.0％月桂氮卓酮、1.0％卡波姆、余量为纯净水，pH为6.0。
另一实施例中，处方组成为：1.0％阿普斯特、5.0％丙二醇、0.08％氢氧化钠、5.0％月桂氮卓酮、1.0％卡波姆、余量为纯净水，pH为6.0。
另一实施例中，处方组成为：1.0％阿普斯特、5.0％丙二醇、0.1％氢氧化钠、5.0％肉豆蔻酸、1.0％卡波姆、余量为纯净水，pH为6.0。
另一实施例中，处方组成为：1.0％阿普斯特、5.0％甘油、0.01％氢氧化钠、5.0％月桂氮卓酮、3.0％羟甲基纤维素钠、余量为纯净水，pH为7.0。
另一实施例中，处方组成为：1.0％阿普斯特、5.0％甘油、0.01％盐酸、5.0％月桂氮卓酮、0.2％羟丙基甲基纤维素、余量为纯净水，pH为4.0。
另一实施例中，处方组成为：4.0％阿普斯特、8.0％甘油、0.08％氢氧化钠、5.0％月桂氮卓酮、1.0％卡波姆、余量为纯净水，pH为6.0。
另一实施例中，处方组成为：1.0％阿普斯特、0.01％氢氧化钠、5.0％月桂氮卓酮、0.2％卡波姆、余量为纯净水，pH为6.0；
另一实施例中，处方组成为：1.0％阿普斯特、5.0％甘油、0.08％氢氧化钠、1.0％卡波姆、余量为纯净水，pH为6.0；
另一实施例中，处方组成为：1.0％阿普斯特、5.0％甘油、0.04％氢氧化钠、5.0％月桂氮卓酮、0.5％卡波姆、余量为纯净水，pH为6.0。
根据本发明，所述的阿普斯特凝胶可用于治疗斑秃。
本发明的第二个方面提供了所述的阿普斯特凝胶的制备工艺，包含以下步骤：首先，将配方量的凝胶基质材料、保湿剂和透皮促渗剂溶解于溶剂中，然后加入pH调节剂调节pH后搅拌均匀，得到溶胶溶液A；随后，将配方量的阿普斯特粉末与溶胶溶液A混合，得到混合溶液B液；最后，将B液采用乳化均质机进行均质乳化，即得阿普斯特凝胶。
根据本发明的优选实施例，所述均质乳化的均质转速为3500rpm，搅拌时间为5min。
本发明的第三个方面提供了所述的阿普斯特凝胶用于制备治疗斑秃的药物中的用途。
本发明的技术方案有如下优点：
(1)本发明根据“均质法”制备的阿普斯特凝胶，整体呈无定形态，稳定均一，粒径大小符合药典要求，且具有优良的粘度和涂展性；
(2)本发明制备的阿普斯特凝胶体外释放表现优良，12h内药物累积释放率达到40％以上，刺激性小。
本发明基于阿普斯特抑制磷酸二酯酶-4的作用机制，充分探索并挖掘了其在经皮给药治疗斑秃方面的潜在优势，从而进一步提高用药安全性和患者顺应性。同时，针对米诺地尔酊剂等市场现有斑秃治疗制剂的缺陷，本发明在体外制备了安全高效的新型阿普斯特凝胶，其制备过程简单，工艺成熟，适合工业化大规模生产。
附图说明
图1是本发明一些实施例阿普斯特凝胶的12h各组药物累计释放率图；
图2是本发明一些实施例阿普斯特凝胶使用后的各组皮肤反应评分与致敏强度评价结果图。
具体实施方式
以下将通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步解释说明，本发明的范围并不限于以下实施例。
除特别注明外，以下实施例中使用的原辅料等组分皆市售可得。
其中，以下实施例中使用的活性成分阿普斯特来源自浙江朗华制药有限公司。
除特别注明外，以下实施例中的“％”代表重量百分比。
实施例1
表1实施例1处方组成表
组成 含量
阿普斯特 1.0％
甘油 5.0％
月桂氮卓酮 5.0％
卡波姆 1.0％
纯净水 余量
在40℃以下，取处方量的卡波姆、甘油和月桂氮卓酮等药学上可接受的辅料加入到溶剂中，搅拌形成溶胶溶液，并加入适量浓度的阿普斯特粉末，用均质乳化机在3500rpm条件下，进行混合溶解5min，即得本品。
实施例2
表2实施例2处方组成表
Figure BDA0002972783410000071
Figure BDA0002972783410000081
在40℃以下，取处方量的卡波姆、甘油和月桂氮卓酮等药学上可接受的辅料加入到溶剂中，然后加入氢氧化钠调节pH至6.0后，搅拌形成溶胶溶液，并加入适量浓度的阿普斯特粉末，用均质乳化机在3500rpm条件下，进行混合溶解5min，即得本品。
实施例3
表3实施例3处方组成表
组成 含量
阿普斯特 1.0％
丙二醇 5.0％
氢氧化钠 0.08％
月桂氮卓酮 5.0％
卡波姆 1.0％
纯净水 余量
在40℃以下，取处方量的卡波姆、丙二醇和月桂氮卓酮等药学上可接受的辅料加入到溶剂中，然后加入氢氧化钠调节pH至6.0后，搅拌形成溶胶溶液，并加入适量浓度的阿普斯特粉末，用均质乳化机在3500rpm条件下，进行混合溶解5min，即得本品。
实施例4
表4实施例4处方组成表
组成 含量
阿普斯特 1.0％
丙二醇 5.0％
氢氧化钠 0.1％
肉豆蔻酸 5.0％
卡波姆 1.0％
纯净水 余量
在40℃以下，取处方量的卡波姆、丙二醇和肉豆蔻酸等药学上可接受的辅料加入到溶剂中，然后加入氢氧化钠调节pH至6.0后，搅拌形成溶胶溶液，并加入适量浓度的阿普斯特粉末，用均质乳化机在3500rpm条件下，进行混合溶解5min，即得本品。
实施例5
表5实施例5处方组成表
组成 含量
阿普斯特 1.0％
甘油 5.0％
月桂氮卓酮 5.0％
羧甲基纤维素钠 3.0％
纯净水 余量
在40℃以下，取处方量的羧甲基纤维素钠、甘油和月桂氮卓酮等药学上可接受的辅料加入到溶剂中，搅拌形成溶胶溶液后，加入适量浓度的阿普斯特粉末，用均质乳化机在3500rpm条件下，进行混合溶解5min，即得本品。
实施例6
表6实施例6处方组成表
组成 含量
阿普斯特 1.0％
甘油 5.0％
氢氧化钠 0.01％
月桂氮卓酮 5.0％
羧甲基纤维素钠 3.0％
纯净水 余量
在40℃以下，取处方量的羧甲基纤维素钠、甘油和月桂氮卓酮等药学上可接受的辅料加入到溶剂中，然后加入氢氧化钠调节pH至7.0后，搅拌形成溶胶溶液，并加入适量浓度的阿普斯特粉末，用均质乳化机在3500rpm条件下，进行混合溶解5min，即得本品。
实施例7
表7实施例7处方组成表
组成 含量
阿普斯特 1.0％
甘油 5.0％
月桂氮卓酮 5.0％
羟丙基甲基纤维素 0.2％
纯净水 余量
在40℃以下，取处方量的羟丙基甲基纤维素、甘油、月桂氮卓酮等药学上可接受的辅料加入到溶剂中，搅拌形成溶胶溶液后，加入适量浓度的阿普斯特粉末，用均质乳化机在3500rpm条件下，进行混合溶解5min，即得本品。
实施例8
表8实施例8处方组成表
组成 含量
阿普斯特 1.0％
甘油 5.0％
盐酸 0.01％
月桂氮卓酮 5.0％
羟丙基甲基纤维素 0.2％
纯净水 余量
在40℃以下，取处方量的羟丙基甲基纤维素、甘油和月桂氮卓酮等药学上可接受的辅料加入到溶剂中，然后加入盐酸调节pH至4.0后，搅拌形成溶胶溶液，并加入适量浓度的阿普斯特粉末，用均质乳化机在3500rpm条件下，进行混合溶解5min，即得本品。
实施例9
表9实施例9处方组成表
组成 含量
阿普斯特 4.0％
甘油 8.0％
氢氧化钠 0.08％
月桂氮卓酮 5.0％
卡波姆 1.0％
纯净水 余量
在40℃以下，取处方量的卡波姆、甘油、月桂氮卓酮等药学上可接受的辅料加入到溶剂中，然后加入氢氧化钠调节pH至6.0后，搅拌形成溶胶溶液，并加入阿普斯特粉末后，用均质乳化机在3500rpm条件下，进行混合溶解5min，即得本品。
实施例10
表10实施例10处方组成表
组成 含量
阿普斯特 1.0％
甘油 5.0％
氢氧化钠 0.01％
月桂氮卓酮 5.0％
纯净水 余量
在40℃以下，取处方量的甘油、月桂氮卓酮等药学上可接受的辅料加入到溶剂中，然后加入氢氧化钠调节pH至6.0后，搅拌形成溶胶溶液，并加入阿普斯特粉末后，用均质乳化机在3500rpm条件下，进行混合溶解5min，即得本品。
实施例11
表11实施例11处方组成表
Figure BDA0002972783410000121
Figure BDA0002972783410000131
在40℃以下，取处方量的卡波姆、月桂氮卓酮等药学上可接受的辅料加入到溶剂中，然后加入氢氧化钠调节pH至6.0后，搅拌形成溶胶溶液，并加入阿普斯特粉末后，用均质乳化机在3500rpm条件下，进行混合溶解5min，即得本品。
实施例12
表12实施例12处方组成表
组成 含量
阿普斯特 1.0％
甘油 5.0％
氢氧化钠 0.08％
卡波姆 1.0％
纯净水 余量
在40℃以下，取处方量的卡波姆、甘油等药学上可接受的辅料加入到溶剂中，然后加入氢氧化钠调节pH至6.0后，搅拌形成溶胶溶液，并加入阿普斯特粉末后，用均质乳化机在3500rpm条件下，进行混合溶解5min，即得本品。
实施例13
表13实施例13处方组成表
Figure BDA0002972783410000132
Figure BDA0002972783410000141
40℃以下，取处方量的卡波姆、甘油、月桂氮卓酮等药学上可接受的辅料加入到溶剂中，然后加入氢氧化钠调节pH至6.0后，搅拌形成溶胶溶液，并加入阿普斯特粉末后，用均质乳化机在3500rpm条件下，进行混合溶解5min，即得本品。
实施例14
将各实施例的常规检测项进行考察，成型工艺评价指标的评分详见表14：
表14常规检测项检测指标表
Figure BDA0002972783410000142
具体工艺结果如表15所示：
表15各实施例常规检测项检测结果表
Figure BDA0002972783410000143
Figure BDA0002972783410000151
实验结果：如上述实施例1、5、7、10在基质中分散均匀性较差，其中，实施例5、7、10粒径部分大于180μm，不符合2020版药典附录要求。而上述实施例2、3、4、6、8、9、11、12、13在基质中分散较为均匀，粒径在25-180μm范围，符合2020版药典附录要求，同时，相对于实施例1、5、7、10，均具有较好的粘度和涂展性。综上可知，pH调节剂和凝胶基质材料对于本发明的阿普斯特凝胶的制备是必需的。故选择实施例2、3、4、6、8、9、11、12、13进一步研究。
实施例15
体外透皮实验
将体重(180±20)g的SD雄性大鼠的完整无损的腹部皮肤，固定于Franz扩散池(美国LOGAN)的供给池与接收池之间。扩散池参数：扩散池容积为8.0ml，有效扩散面积为3.14cm2。供给池上端用封口膜封口以避免杂质落入，接收室中加入已超声脱气的乙醇-0.9％生理盐水(v1：v2＝1:4)，将供给池与接收池用铁夹固定，缝隙用石蜡密封，防止同批扩散池水浴中的水进到供给池中。调节温度至(32±0.5)℃，恒速搅拌(约400r/min)，平衡30min后，分别于实验开始后的1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h从样品接收室吸取1ml接收液，同时向接收室中补加同温度同体积的空白接收液。将所吸取的接收液用0.22μm微孔滤膜过滤后，用高效液相计算阿普斯特浓度。
按以下公式计算累计渗透量(Qn)μg/cm2和药物透过皮肤百分率(Qe)％。Cn为第n个取样点测得的药物质量浓度(μg/mL)，Ci为第n个取样点之前某时间点的测定浓度(μg/mL)。Qi为第i个取样点的药物累积释放率(％)，W为上样体积中的含药量(μg)。
Figure BDA0002972783410000161
以实施例2、3、4、6、8、9、11、12、13制备的凝胶剂进行体外透皮实验，药物累积释放率见图1，数据如表16所示：
表16药物累积释放率结果表
样品名称 制剂12h的药物累积释放率(％)
实施例2 (69.97±1.33)％
实施例3 (81.25±3.16)％
实施例4 (62.68±2.22)％
实施例6 (59.37±0.74)％
实施例8 (64.41±0.15)％
实施例9 (75.92±2.36)％
实施例11 (58.88±3.05)％
实施例12 (44.57±2.12)％
实施例13 (54.33±1.75)％
实验结果：①本发明提供的样品中，实施例2、3、4、6、8、9、11、12、13的药物在12h内，40％以上都透过了皮肤障碍层，具有良好的透皮效果，其中优选的，实施例2、3、4、8、9的药物在12h内，60％以上都透过了皮肤障碍层，具有较强的透皮效果；②在药物含量相同条件下，使用透皮促渗剂能有效改善其透皮效果(见表16中实施例2和实施例4、实施例12的透皮结果)，而相较于肉豆蔻酸，使用月桂氮卓酮对其透皮效果有显著增强效果(见表16中实施例3和实施例4的透皮结果)；③在药物含量相同条件下，使用甘油能有效改善其透皮效果(见表16中实施例2和实施例3、实施例11的透皮效果)，而相较于甘油，使用丙二醇作为保湿剂，可进一步增加药物透皮效果(见表16中实施例2和实施例3的透皮结果)；④在药物含量相同条件下，使用较多的凝胶基质一定程度上会增加药物的透皮吸收效果(见表16中实施例2和实施例13的透皮结果)；⑤本发明提供的含药物浓度高的样品可在一定程度上增加透过效率(见表16中实施例2和实施例9的透皮结果)，从而在单位时间内透过更多的药物，能够为严重斑秃等疾病的治疗提供更高的局部血药浓度。选择透皮效果较好的实施例2、3、4、8、9进一步研究。
实施例16
皮肤刺激性实验
通过以下动物实验进一步来说明本发明起到的技术效果。
本试验研究选择Hartley豚鼠进行，设8个组，阴性对照组10只，阳性对照组10只，空白凝胶组(实施例2辅料)10只，实施例2组20只，实施例3组20只，实施例4组20只，实施例8组20只，实施例9组20只，共使用130只动物，雌雄各半，满足研究所需动物量。
备皮：皮肤给药前一天，将动物背部脊柱一侧进行脱毛(致敏时为左侧，激发时为右侧)，脱毛面积约为4cm×4cm。动物背部相应一侧被毛用剃毛刀剃短，涂脱毛膏约5min后用纱布沾清水洗净擦干。脱毛后检查脱毛区域有无皮肤损伤。
实验给药：实施例组阿普斯特凝胶用法用量为在患处皮肤涂上一薄层本品，轻轻擦匀，并完全覆盖，一天两次，结合豚鼠局部皮肤合适的给药量，致敏量和激发量设置为0.2mL/只。空白凝胶组致敏和激发量均为0.2mL/只。阳性对照组给予1-氯-2,4-二硝基氯苯，致敏和激发浓度分别选择1％和0.25％，致敏和激发量均为0.2mL/只。阴性对照组不作处理。
将实施例组或对照组均匀涂在备皮贴敷区，并用2cm×2cm二层纱布和一层玻璃纸覆盖，再以无刺激性透气胶贴固定。阴性对照组直接用2cm×2cm二层纱布和一层玻璃纸覆盖，再以无刺激性透气胶贴固定。
清洗：贴敷6小时后，除去残留供试品或对照品，并用水清洗。
指标检测：试验期间，每天观察1次各组动物外观、体征、皮肤、行为活动、腺体分泌、呼吸、眼、耳、鼻、肛门、粪便性状、四肢等症状。如动物出现濒死或死亡，及时解剖，除激发当天因过敏而死亡动物。
每次致敏后1小时和24小时以及激发后24小时和48小时观察动物给药局部的皮肤反应，包括红斑、水肿和其它异常的皮肤反应。按表17，对皮肤红斑和水肿进行评分。如果激发接触后结果难以判定，可于激发后一周再次激发并对局部皮肤进行观察和评分。
表17皮肤反应评分标准
Figure BDA0002972783410000181
Figure BDA0002972783410000191
动物处置：动物激发观察结束后，存活的豚鼠采用CO2安乐处死。
数据分析：计算每只动物皮肤反应积分。
根据阳性动物数计算各组致敏发生率，以百分数表示。
致敏率(％)＝出现过敏动物数/各组动物总数×100％
按“表18致敏强度评价标准”进行过敏反应强度评价。
根据每组积分均值和过敏反应发生率综合判断供试品的过敏反应强度。
表18致敏强度评价标准
致敏率(％) 分级 致敏强度
0～8 I 弱
9～28 II 轻
29～64 III 中
65～80 IV 强
81～100 V 极强
注：当过敏反应发生率为0时，可判为未见皮肤过敏反应。
实验结果：试验期间，阴性对照组，阳性对照组，空白凝胶组(实施例2辅料)，实施例2，8，9未见明显异常情况。
激发给药后，阴性对照组，空白凝胶组(实施例2辅料)，实施例2，8，9动物皮肤贴敷区均未出现红斑、水肿，过敏发生率均为0％；阳性对照组动物皮肤贴敷区出现重度红斑和中度水肿，过敏发生率为100％；实施例3，4动物皮肤贴敷区轻微可见红斑，无水肿，过敏发生率均为10％。
上述结果说明：①豚鼠皮肤反复接触阿普斯特凝胶中的实施例2，8，9后未出现过敏反应；②空白凝胶组未出现过敏反应，说明实施例2中辅料无明显皮肤致敏性；③实施例3、4中过敏反应，说明丙二醇作为保湿剂，可能存在一定致敏性，实施例2，8，9均表现出较低的致敏性，充分体现了本发明优选处方和制备工艺的优势，详见表19、表20与图2。
表19各组皮肤反应评分结果表
组别 皮肤反应强度 积分
阴性对照组 无红斑；无水肿 0
阳性对照组 重度红斑；中度水肿 5
空白凝胶组(实施例2辅料) 无红斑；无水肿 0
实施例2 无红斑；无水肿 0
实施例3 轻微可见红斑；无水肿 1
实施例4 轻微可见红斑；无水肿 1
实施例8 无红斑；无水肿 0
实施例9 无红斑；无水肿 0
表20各组皮肤致敏强度评价结果表
Figure BDA0002972783410000201
Figure BDA0002972783410000211
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”等的描述意指结合该实施例描述的具体特征、结构、材料或特点包含于本发明的至少一个实施例中。在本说明书，对上述术语的示意性表述不必针对的是相同的实施例。而且，描述的具体特征、结构、材料或特点可以在任意一个或多个实施例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例的特征进行结合。
在此说明的是，以上实施例以上所述仅是对本发明的优选实施例及原理进行了详细说明，仅用以说明本发明的技术方案而非限制，对本领域的普通技术人员而言，依据本发明提供的思想，在具体实施方式上会有改变之处，而这些改变也应视为本发明的保护范围。

Claims (17)

1.一种阿普斯特凝胶，其特征在于，包含以下组分：阿普斯特、凝胶基质材料、pH调节剂和溶剂。
2.根据权利要求1所述的阿普斯特凝胶，其特征在于，还包含以下组分：保湿剂和/或透皮促渗剂。
3.根据权利要求1或2所述的阿普斯特凝胶，其特征在于，按重量百分比计，包含以下组分：
(a)1.0-4.0％阿普斯特、0.2-3.0％凝胶基质材料、0.01-0.1％pH调节剂、余量为溶剂；
(b)1.0-4.0％阿普斯特、0.2-3.0％凝胶基质材料、0.01-0.1％pH调节剂、0.0-8.0％保湿剂、余量为溶剂；
(c)1.0-4.0％阿普斯特、0.2-3.0％凝胶基质材料、0.01-0.1％pH调节剂、0.0-5.0％透皮促渗剂、余量为溶剂；或
(d)1.0-4.0％阿普斯特、0.2-3.0％凝胶基质材料、0.01-0.1％pH调节剂、0.0-8.0％保湿剂、0.0-5.0％透皮促渗剂、余量为溶剂。
4.根据权利要求3所述的阿普斯特凝胶，其特征在于，按重量百分比计，包含以下组分：
(b’)1.0-4.0％阿普斯特、0.2-3.0％凝胶基质材料、0.01-0.1％pH调节剂、5.0-8.0％保湿剂、余量为溶剂；
(c’)1.0-4.0％阿普斯特、0.2-3.0％凝胶基质材料、0.01-0.1％pH调节剂、5.0％透皮促渗剂、余量为溶剂；或
(d’)1.0-4.0％阿普斯特、0.2-3.0％凝胶基质材料、0.01-0.1％pH调节剂、5.0-8.0％保湿剂、5.0％透皮促渗剂、余量为溶剂。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的阿普斯特凝胶，其特征在于，所述凝胶基质材料为高分子聚合物，包含卡波姆、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或多种混合物。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的阿普斯特凝胶，其特征在于，所述pH调节剂为盐酸或氢氧化钠。
7.根据权利要求1-4中任一项所述的阿普斯特凝胶，其特征在于，所述pH为4.0-7.0。
8.根据权利要求1-4中任一项所述的阿普斯特凝胶，其特征在于，所述溶剂为纯净水。
9.根据权利要求2-4中任一项所述的阿普斯特凝胶，其特征在于，所述保湿剂为丙二醇、甘油中的一种或两种混合物。
10.根据权利要求9所述的阿普斯特凝胶，其特征在于，所述保湿剂为甘油。
11.根据权利要求2-4中任一项所述的阿普斯特凝胶，其特征在于，所述透皮促渗剂为月桂氮卓酮、肉豆蔻酸中的一种或两种混合物。
12.根据权利要求11所述的阿普斯特凝胶，其特征在于，所述透皮促渗剂为月桂氮卓酮。
13.一种阿普斯特凝胶，其特征在于，按重量百分比计，所述阿普斯特凝胶包含选自以下组的组分：
(a)1.0％阿普斯特、5.0％甘油、0.08％氢氧化钠、5.0％月桂氮卓酮、1.0％卡波姆、余量为纯净水，pH为6.0；
(b)1.0％阿普斯特、5.0％丙二醇、0.08％氢氧化钠、5.0％月桂氮卓酮、1.0％卡波姆、余量为纯净水，pH为6.0；
(c)1.0％阿普斯特、5.0％丙二醇、0.1％氢氧化钠、5.0％肉豆蔻酸、1.0％卡波姆、余量为纯净水，pH为6.0；
(d)1.0％阿普斯特、5.0％甘油、0.01％氢氧化钠、5.0％月桂氮卓酮、3.0％羟甲基纤维素钠、余量为纯净水，pH为7.0；
(e)1.0％阿普斯特、5.0％甘油、0.01％盐酸、5.0％月桂氮卓酮、0.2％羟丙基甲基纤维素、余量为纯净水，pH为4.0；
(f)4.0％阿普斯特、8.0％甘油、0.08％氢氧化钠、5.0％月桂氮卓酮、1.0％卡波姆、余量为纯净水，pH为6.0；
(g)1.0％阿普斯特、0.01％氢氧化钠、5.0％月桂氮卓酮、0.2％卡波姆、余量为纯净水，pH为6.0；
(h)1.0％阿普斯特、5.0％甘油、0.08％氢氧化钠、1.0％卡波姆、余量为纯净水，pH为6.0；
(i)1.0％阿普斯特、5.0％甘油、0.04％氢氧化钠、5.0％月桂氮卓酮、0.5％卡波姆、余量为纯净水，pH为6.0。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的阿普斯特凝胶，其特征在于，用于治疗斑秃。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的阿普斯特凝胶的制备工艺，其特征在于，包含以下步骤：首先，将配方量的凝胶基质材料、保湿剂和透皮促渗剂溶解于溶剂中，然后加入pH调节剂调节pH后搅拌均匀，得到溶胶溶液A；随后，将配方量的阿普斯特粉末与溶胶溶液A混合，得到混合溶液B液；最后，将B液采用乳化均质机进行均质乳化，即得阿普斯特凝胶。
16.根据权利要求15所述的制备工艺，其特征在于，所述均质乳化的均质转速为3500rpm，搅拌时间为5min。
17.根据权利要求1-14中任一项所述的阿普斯特凝胶用于制备治疗斑秃的药物中的用途。
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