TWI424846B

TWI424846B - 可作為ｄ3／ｄ2拮抗劑之新穎哌嗪鹽類

Info

Publication number: TWI424846B
Application number: TW097125707A
Authority: TW
Inventors: Csongor Eva Againe; Laszlo Czibula; Ferenc Sebok; Istvan Greiner; Gyorgy Domany
Original assignee: Richter Gedeon Nyrt
Priority date: 2007-05-11
Filing date: 2008-07-08
Publication date: 2014-02-01
Also published as: CY1119076T1; AU2008249772B2; MY148078A; CN101679315A; HRP20170918T1; CA2684404A1; HUE034796T2; EA017270B1; HU230748B1; HUP0700339A3; US20090023750A1; WO2008139235A2; ZA200907511B; TN2009000458A1; PL2155696T3; MA31434B1; RS56036B1; HUP0700339A2; UA102225C2; ES2628025T3

Description

可作為D 3 /D 2 拮抗劑之新穎哌嗪鹽類

本發明係關於反式4－{2－[4－(2,3－二氯苯基)－哌嗪－1－基]－乙基}－N,N－二甲胺甲醯基－環己胺之新穎鹽類、關於其製備方法、關於它們在治療及/或預防需要調節多巴胺受體之症狀的用途和關於含其之醫藥組成物。

匈牙利專利說明書第P0302451號揭示(硫基)－胺甲醯基－環己烷衍生物，其為D₃ /D₂ 多巴胺受體亞型較佳配位基。其中所揭示之一特殊化合物為反式4－{2－[4－(2,3－二氯苯基)－哌嗪－1－基]－乙基}－N,N－二甲胺甲醯基－環己胺，其用作多巴胺受體拮抗劑，特別是D₃ /D₂ 受體拮抗劑且可用於治療和預防需要調節多巴胺受體之病理症狀。

醫藥組成物的一般需求為存在於組成物中之活性劑顯示適當的物理、物理化學和化學性質。活性劑之一重要性質為其溶解度，特別是其在水中的溶解度。當活性劑在水中具有不足的溶解度時，該活性劑典型地必須轉化成具有適當溶解度性質之形式，例如，活性劑之鹽及/或溶劑合物。然而，在鹽類及/或溶劑合物情形中，只有活性劑之醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑合物可使用於製備醫藥組成物中。

而且，對於成功的工業規模合成，活性劑必須具有使其容易大量處理和生產之性質。在許多情況中，藉由一種複雜且時常為多步驟方法從反應混合物回收粗活性劑產物，該方法會減少產率和造成製造成本的實質上增加。因此，也為了經濟上的理由，活性劑必須容易處理和迅速地單離。處理性質對所得活性劑之純度也具有相當的影響，純度在製藥工業中被認為是最重要的因素之一。另一很重要的原因為使用活性劑之形式的穩定性。醫藥組成物的耐久性(其包括活性劑本身之穩定性)是很重要的，尤其是為了品質控制目的。

眾所周知這些活性劑的性質可藉由選擇其適當鹽形式改良。然而，特定活性劑之適當鹽的選擇不總是簡單的，因為與相同鹽形成劑所形成之不同化合物的鹽類性質可能極不同。

根據本發明之鹽類的鹼形式，即反式4－{2－[4－(2,3－二氯苯基)－哌嗪－1－基]－乙基}－N,N－二甲胺甲醯基－環己胺鹼實質上是不溶解在水中。因此我們的目標為提供一種符合所有上述溶解度、處理和穩定性需求之反式4－{2－[4－(2,3－二氯苯基)－哌嗪－1－基]－乙基}－N,N－二甲胺甲醯基－環己胺之化合物形式。

發明之簡要說明

在我們的實驗期間，我們已令人驚訝地發現在該技術領域中很多所述之鹽類中，單鹽酸鹽、二鹽酸鹽、單氫溴酸鹽、順丁烯二酸鹽和甲烷磺酸鹽鹽類顯示極佳穩定性、單離性(isolability)處理和溶解度性質。

因此，本發明係關於反式4－{2－[4－(2,3－二氯苯基)－哌嗪－1－基]－乙基}－N,N－二甲胺甲醯基－環己胺之新穎單鹽酸鹽、二鹽酸鹽、單氫溴酸鹽、順丁烯二酸鹽和甲烷磺酸鹽鹽類及/或它們的水合物及/或溶劑合物、關於其製備方法、關於含其之醫藥組成物和關於它們在治療及/或預防需要調節多巴胺受體(特別是D₃ /D₂ 受體)之症狀的用途。該需要調節多巴胺受體之症狀為例如精神病狀態(例如精神分裂症、分裂情感障礙、等等)、藥物濫用(例如酒精、古柯鹼、尼古丁、鴉片劑、等等濫用)、精神分裂症伴隨的認知損傷、輕至中度認知不足、癡呆、與癡呆有關之精神病狀態、飲食障礙(例如暴食症、等等)、注意力缺失症、兒童多動症、精神性抑鬱、狂躁、妄想和妄想症、運動障礙(例如帕金森症、精神抑制劑誘發之巴金森氏病、遲發性運動不能)、焦慮症、性功能障礙、睡眠障礙、嘔吐、攻擊、自閉。

發明之詳細說明

本發明係關於反式4－{2－[4－(2,3－二氯苯基)－哌嗪－1－基]－乙基}－N,N－二甲胺甲醯基－環己胺單鹽酸鹽、二鹽酸鹽、單氫溴酸鹽、順丁烯二酸鹽和甲烷磺酸鹽鹽類及/或它們的水合物及/或溶劑合物。

而且，本發明係關於製備反式4－{2－[4－(2,3－二氯苯基)－哌嗪－1－基]－乙基}－N,N－二甲胺甲醯基－環己胺單鹽酸鹽、二鹽酸鹽、單氫溴酸鹽、順丁烯二酸鹽和甲烷磺酸鹽鹽類及/或它們的水合物及/或溶劑合物之方法。

在下列方法中可從鹼形式製備根據本發明之鹽類：反式4－{2－[4－(2,3－二氯苯基)－哌嗪－1－基]－乙基}－N,N－二甲胺甲醯基－環己胺鹼溶解或懸浮在適當溶劑或溶劑之混合物中，然後所需要的酸，或藉由酸與比反式4－{2－[4－(2,3－二氯苯基)－哌嗪－1－基]－乙基}－N,N－二甲胺甲醯基－環己胺弱的鹼之反應製備的所需要之酸的鹽，或其溶液加至反應混合物。可選擇地，單離鹽形式，(例如藉由濃縮反應混合物，或者，藉由冷卻反應混合物(有或沒有先濃縮反應混合物)和藉由過濾單離所得沈澱物。在反式4－{2－[4－(2,3－二氯苯基)－哌嗪－1－基]－乙基}－N,N－二甲胺甲醯基－環己胺單鹽酸鹽之典型製備中，反式4－{2－[4－(2,3－二氯苯基)－哌嗪－1－基]－乙基}－N,N－二甲胺甲醯基－環己胺被加至甲醇/水之混合物中，然後加入化學計量之20－30%過量的鹽酸。然後加熱反應混合物以提供一種均勻溶液且在冷卻之後，藉由過濾單離產物。

根據本發明之反式－4－{2－[4－(2,3－二氯苯基)－哌嗪－1－基]－乙基}－N,N－二甲胺甲醯基－環己基－胺的鹽類當以水溶液儲存時顯示極佳穩定性。

反式－4－{2－[4－(2,3－二氯苯基)－哌嗪－1－基]－乙基}－N,N－二甲胺甲醯基－環己基－胺之單鹽酸鹽、單氫溴酸鹽、順丁烯二酸鹽和甲烷磺酸鹽鹽類當以固態儲存時也顯示極佳穩定性。

根據本發明之鹽類可以高純度且以工業規模被適當地單離和回收。由於它們的極佳穩定性、單離性(isolability)、和純度性質，所以根據本發明之鹽類對於醫藥用途很有價值。鹽酸鹽為特佳，因其可以最高產率和最高純度製備。單鹽酸鹽之另一優點為其可使用標準溶劑和反應條件迅速地製備。

在另一觀點中，本發明係關於反式4－{2－[4－(2,3－二氯苯基)－哌嗪－1－基]－乙基}－N,N－二甲胺甲醯基－環己胺單鹽酸鹽、二鹽酸鹽、單氫溴酸鹽、順丁烯二酸鹽和甲烷磺酸鹽鹽類及/或它們的水合物及/或溶劑合物於製造用於治療或預防需要調節多巴胺受體(特別是多巴胺D₃ 及/或D₂ 受體)之症狀的醫藥品之用途。

在另一觀點中，本發明提供一種治療需要調節多巴胺受體(特別是多巴胺D₃ 及/或D₂ 受體)之症狀的方法，其包含將有效量之反式4－{2－[4－(2,3－二氯苯基)－哌嗪－1－基]－乙基}－N,N－二甲胺甲醯基－環己胺單鹽酸鹽、二鹽酸鹽、單氫溴酸鹽、順丁烯二酸鹽和甲烷磺酸鹽鹽類及/或它們的水合物及/或溶劑合物投予至需要該治療之個體。

多巴胺能(dopaminergic)神經傳導物系統之官能障礙可在一些神經精神異常(neuropsychiatric disorder)例如精神分裂症、帕金森症和藥物濫用之病理學中觀察到。多巴胺之作用係經由至少五種屬於D₁ (也就是D₁ 和D₅ )、或D₂ －(也就是D₂ 、D₃ 和D₄ )受體家族之截然不同的多巴胺受體媒介。D₃ 受體已顯示具有在中央多巴胺能( dopaminergic)系統之特性分佈。即，發現它們係以高密度在某些邊緣結構中，例如阿肯伯氏核(nucleus accumbens)和Calleya的島。因此，D₃ 受體之選擇性調節可為多巴胺功能之更選擇性調節的有希望方法且結果在一些異常例如精神分裂症、感情或認知官能障礙中提供成功的治療手段(Sokoloff，P.等人：Nature，1990，347，146；Schwartz，J.－C.等人：Clin.Neuropharmacol，1993，16，295；Levant，B.：Pharmacol.Rev.，1997，49，231)，藥物濫用(Pilla,C.等人：Nature，1999，400，371)和帕金森症(Levant，B.等人：CNS Drugs，1999，12，391)或疼痛(Levant，B.等人：Neurosci.Lett.，2001，303，9)。

多巴胺D₂ 受體廣泛地分佈在腦中且已知涉及很多的生理功能和病理狀態。多巴胺D₂ 拮抗劑例如用作抗精神病劑。然而，也已知D₂ 受體的龐大拮抗作用導致不想要的副作用，例如錐體外運動症狀、精神運動鎮靜作用、或認知遲鈍。這些副作用嚴重地限制D₂ 拮抗劑的治療利用(Wong A.H.C.等人：Neurosci.Biobehav.Rev.2003，27，269)。

本發明提供反式4－{2－[4－(2,3－二氯苯基)－哌嗪－1－基]－乙基}－N,N－二甲胺甲醯基－環己胺單鹽酸鹽、二鹽酸鹽、單氫溴酸鹽、順丁烯二酸鹽和甲烷磺酸鹽鹽類及/或它們的水合物及/或溶劑合物於製造用於治療及/或預防需要調節多巴胺D₃ 及/或多巴胺D₂ 受體之症狀的藥物之用途。該等需要調節多多巴胺D₃ 及/或多巴胺D₂ 受體之症狀為例如精神病狀態(例如精神分裂症、分裂情感障礙)、精神分裂症伴隨的認知損傷、輕至中度認知不足、癡呆、與癡呆有關之精神病狀態、精神性抑鬱、狂躁、妄想和妄想症、運動障礙(例如帕金森症)、精神抑制劑誘發之巴金森氏病、遲發性運動不能、飲食障礙(例如暴食症)、注意力缺失症、兒童多動症、焦慮、性功能障礙、睡眠障礙、嘔吐、攻擊、自閉和藥物濫用。

在另一觀點中本發明提供一種治療需要調節多巴胺D₃ 及/或多巴胺D₂ 受體之症狀(例如精神病狀態(例如精神分裂症、分裂情感障礙)、精神分裂症伴隨的認知損傷、輕至中度認知不足、癡呆、與癡呆有關之精神病狀態、精神性抑鬱、狂躁、妄想和妄想症、運動障礙(例如帕金森症)、精神抑制劑誘發之巴金森氏病、遲發性運動不能、飲食障礙(例如暴食症)、注意力缺失症、兒童多動症、抑鬱、焦慮、性功能障礙、睡眠障礙、嘔吐、攻擊、自閉和藥物濫用)的方法，其包含將有效量的反式4－{2－[4－(2,3－二氯苯基)－哌嗪－1－基]－乙基}－N,N－二甲胺甲醯基－環己胺單鹽酸鹽、二鹽酸鹽、單氫溴酸鹽、順丁烯二酸鹽和甲烷磺酸鹽鹽類及/或它們的水合物及/或溶劑合物投予至需要該治療之個體。

根據本發明之具有D₃ 較佳選擇的D₃ /D₂ 配位基之較佳用途係關於精神分裂症、分裂情感障礙)、精神分裂症伴隨的認知損傷、輕至中度認知不足、癡呆、與癡呆有關之精神病狀態、精神性抑鬱、狂躁、妄想和妄想症、運動障礙(例如帕金森症)、精神抑制劑誘發之巴金森氏病、抑鬱、焦慮和藥物濫用(例如古柯鹼、酒精、尼古丁濫用)之治療。

上述二種受體作用之特定組合允許同時顯示D₃ 功能拮抗作用的作用(例如認知增強劑作用、錐體外運動症狀之抑制作用、對藥物濫用之抑制作用及D₂ 功能拮抗作用之作用(例如抗精神病作用)。此外，相同的組合令人驚訝地產生抵銷D₂ 拮抗作用的不利特徵(例如錐體外症狀、精神運動鎮靜作用和認知障礙)。

對於藥物之用途，根據本發明之鹽類及/或它們的水合物及/或溶劑合物以標準醫藥組成物之形式投予。因此，本發明提供醫藥組成物，其包含反式4－{2－[4－(2,3－二氯苯基)－哌嗪－1－基]－乙基}－N,N－二甲胺甲醯基－環己胺單鹽酸鹽、二鹽酸鹽、單氫溴酸鹽、順丁烯二酸鹽和甲烷磺酸鹽鹽類及/或它們的水合物及/或溶劑合物和一種或更多醫藥上可接受的組分。

根據本發明之鹽類及/或它們的水合物及/或溶劑合物可以任何習知方法投予，例如藉由口服、非腸道、經頰、舌下、直腸或經皮投予且因此使醫藥組成物適合。

為了口服投予，反式4－{2－[4－(2,3－二氯苯基)－哌嗪－1－基]－乙基}－N,N－二甲胺甲醯基－環己胺單鹽酸鹽、二鹽酸鹽、單氫溴酸鹽、順丁烯二酸鹽和甲烷磺酸鹽鹽類及/或它們的水合物及/或溶劑合物可調配成液體或固體，例如可調配成糖漿、懸浮液、乳液、錠劑、膠囊和錠劑(lozenges)。

本發明化合物之液體調配物由反式4－{2－[4－(2,3－二氯苯基)－哌嗪－1－基]－乙基}－N,N－二甲胺甲醯基－環己胺單鹽酸鹽、二鹽酸鹽、單氫溴酸鹽、順丁烯二酸鹽和甲烷磺酸鹽鹽類及/或它們的水合物及/或溶劑合物在適當液體載體中(例如在水溶劑例如水、乙醇或甘油中，或在非水溶劑，例如聚乙二醇或油中)的懸浮液或溶液組成。調配物也可包含一種或更多懸浮劑、防腐劑、調味或著色劑。

於錠劑的固體形式之組成物可使用任何的例行用於製備固體調配物之適當醫藥載體製備。該載體之例子包括硬脂酸鎂、澱粉、乳糖、蔗糖、纖維素、等等。

於膠囊的固體形式之組成物可使用例行封包步驟製備。例如，包含活性組分之丸粒可使用標準載體製備且填充於硬明膠膠囊內；或者，分散液或懸浮液可使用任何的適當醫藥載體(例如水膠、纖維素、矽酸鹽類或油類)製備且然後分散液或懸浮液填充於軟明膠膠囊內。

典型非腸道組成物由反式4－{2－[4－(2,3－二氯苯基)－哌嗪－1－基]－乙基}－N,N－二甲胺甲醯基－環己胺單鹽酸鹽、二鹽酸鹽、單氫溴酸鹽、順丁烯二酸鹽和甲烷磺酸鹽鹽類及/或它們的水合物及/或溶劑合物在滅菌水載體或非腸道可接接受油類(例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮、卵磷脂、花生油或芝麻油)中的溶液或懸浮液組成。或者，溶液可被冷凍乾燥和然後在剛投予之前用適當溶劑再恢復。

用於鼻投予之包含鹽類及/或它們的水合物及/或溶劑合物的本發明組成物可方便地調配成噴霧劑、滴液、凝膠和粉末。本發明之噴霧劑調配物典型地包含一種反式4－{2－[4－(2,3－二氯苯基)－哌嗪－1－基]－乙基}－N,N－二甲胺甲醯基－環己胺單鹽酸鹽、二鹽酸鹽、單氫溴酸鹽、順丁烯二酸鹽和甲烷磺酸鹽鹽類在生理上可接受的水或非水溶劑中且和通常以單一量或多劑量存在於有霧化裝置之滅菌密封容器(其可於具匣盒或為使用而再填充之形式)中的溶液或細懸浮液。或者，密封容器可為單一分散裝置，例如意欲一次性處理且當容器的內容已被用盡時放棄的安裝計量閥之單一劑量鼻吸入器或噴霧劑噴霧。當劑型包含噴霧劑噴霧時，其將包含推進劑，其可為壓縮氣體，例如壓縮空氣或有機推進劑，例如氟氯碳。噴霧劑噴霧劑型也可為泵噴霧器之形式。適合於經頰或舌下投予的包含根據本發明之鹽的本發明之組成物包括錠劑、錠劑(lozenges)和片劑(pastilles)，其中該活性組分與載體(例如糖和阿拉伯膠、黃蓍膠、或明膠和甘油等等)一起調配。

用於直腸投予的包含根據本發明之鹽類及/或它們的水合物及/或溶劑合物之組成物方便地於包含習知栓劑基質(例如可可脂)之栓劑形式。

用於經皮投予的包含根據本發明之反式4－{2－[4－(2,3－二氯苯基)－哌嗪－1－基]－乙基}－N,N－二甲胺甲醯基－環己胺之含單鹽酸鹽、二鹽酸鹽、單氫溴酸鹽、順丁烯二酸鹽和甲烷磺酸鹽鹽類及/或它們的水合物及/或溶劑合物的本發明之組成物包括軟膏、凝膠和貼片。

包含根據本發明之反式4－{2－[4－(2,3－二氯苯基)－哌嗪－1－基]－乙基}－N,N－二甲胺甲醯基－環己胺單鹽酸鹽、二鹽酸鹽、單氫溴酸鹽、順丁烯二酸鹽和甲烷磺酸鹽鹽類及/或它們的水合物及/或溶劑合物的本發明組成物較佳於單位劑型例如錠劑、膠囊或針劑(ampoule)。

本發明係以下列實例說明。而本發明已藉由參考本發明的典型體系描述和敘述，該類參考不意為本發明的限制，且不推論出該限制。本發明在形式和功能上能夠被相當的修正、變更、和同等物，如將同一般具有此揭示的利益之相關技藝人士而發生。

本發明所描述的和所敘述之體系只為示範，且不是本發明的無遺漏範圍。結果，意欲本發明只受所附申請專利範圍之精神和範圍限制，就所有觀點上完全認定為相等。

實例1

反式－4－{2－[4－(2,3－二氯苯基)－哌嗪－1－基]－乙基}－N,N－二甲胺甲醯基－環己胺甲磺酸鹽

將3.0克(0.007莫耳)的反式4－{2－[4－(2,3－二氯苯基)－哌嗪－1－基]－乙基}－N,N－二甲胺甲醯基－環己胺及0.46毫升(0.007莫耳)的甲磺酸混合於10毫升甲醇和80毫升乙腈的混合物中。將反應混合物加熱至沸點溫度和藉由蒸餾將所得均勻溶液濃縮至25毫升。然後在介於0－5℃之間的溫度下攪拌所產生之懸浮液2小時和藉由過濾單離產物。

以此方式獲得3.1克的標題化合物。

產率：84%。

熔點：225－229℃。

實例2

反式4－{2－[4－(2,3－二氯苯基)－哌嗪－1－基]－乙基}－N,N－二甲胺甲醯基－環己胺順丁烯二酸鹽

將3.0克(0007莫耳)的反式4－{2－[4－(2,3－二氯苯基)－哌嗪－1－基]－乙基}－N,N－二甲胺甲醯基－環己基胺和0.83克(0.007莫耳)的順丁烯二酸懸浮在150毫升之丙酮中。將反應混合物加熱至沸點溫度和攪拌半個小時然後藉由蒸餾濃縮至25毫升。在介於0－5℃之間的溫度下攪拌所產生之懸浮液2小時和藉由過濾單離所得產物。

以此方式獲得3.14克的標題化合物。

產率：82%。

熔點：173－177℃。

實例3

反式4－{2－[4－(2,3－二氯苯基)－哌嗪－1－基]－乙基}－N,N－二甲胺甲醯基－環己胺單氫溴酸鹽

將3.0克(0.007莫耳)的反式4－{2－[4－(2,3－二氯苯基)－哌嗪－1－基]－乙基}－N,N－二甲胺甲醯基－環己胺懸浮在 12毫升之甲醇和38毫升(1,5%)之溴化氫溶液的混合物中。將反應混合物加熱至沸點溫度和將所得均勻溶液冷卻至介於0－5℃之間的溫度經1小時和在相同溫度下另外攪拌2小時。藉由過濾單離所得產物。

以此方式獲得3.0克的標題化合物。

產率：85%。

熔點：248－252℃。

實例4

反式4－{2－[4－(2,3－二氯苯基)－哌嗪－1－基]－乙基}－N,N－二甲胺甲醯基－環己胺二鹽酸鹽

將3.0克(0.007莫耳)的反式4－{2－[4－(2,3－二氯苯基)－哌嗪－1－基]－乙基}－N,N－二甲胺甲醯基－環己胺懸浮在用氯化氫飽和之70毫升(20.5克/100毫升)的無水甲醇中。將反應混合物加熱至沸點溫度和藉由蒸餾將所得均勻溶液濃縮至25毫升。介於20－25℃之間的溫度下攪拌所得懸浮液2小時和藉由過濾單離產物。

以此方式獲得3.0克的標題化合物。

產率：85%。

熔點：216－220℃。

實例5

反式4－{2－[4－(2.3－二氯苯基)－哌嗪－1－基]－乙基}－N,N－二甲胺甲醯基－環己胺單鹽酸鹽

將42.75克(0.1莫耳)的反式4－{2－[4－(2,3－二氯苯基)－哌嗪－1－基]－乙基}－N,N－二甲胺甲醯基－環己胺懸浮在90毫升甲醇和350毫升之蒸餾水的混合物中。然後加入10.7克(0.2莫耳)的氯化銨在50毫升之水中的溶液。在介於60－75℃之間的溫度下攪拌反應混合物1小時，然後藉由蒸餾除去15－20毫升溶劑。將反應混合物冷卻至介於20－30℃之間的溫度經1小時然後進一步冷卻至介於0－10℃之間的溫度和攪拌另3小時。藉由過濾單離化合物和用水洗滌。

以此方式獲得43.6克的標題化合物。

產率：94%。

熔點：221－224℃。

實例6.

反式4－{2－[4－(2,3－二氯苯基)－哌嗪－1－基]－乙基}－N,N－二甲胺甲醯基－環己胺單鹽酸鹽

將147.5克(0.345莫耳)的反式4－{2－[4－(2,3－二氯苯基)－哌嗪－1－基]－乙基}－N,N－二甲胺甲醯基－環己胺懸浮在300毫升之甲醇和1200毫升之蒸餾水的混合物中。將反應混合物加熱至介於60－75℃之間的溫度和加入40毫升(30%)的氯化氫水溶液和32毫升之水的混合物。在介於60－75℃之間的溫度下攪拌反應混合物。將如此獲之均勻溶液冷卻至介於20－30℃之間的溫度經1小時，然後進一步冷卻至介於0－10℃之間的溫度和在此溫度下攪拌3小時。藉由過濾單離產物和用水洗滌。

以此方式獲得152.9克的標題化合物。

產率：95%。

熔點：221－224℃。

反式4－{2－[4－(2,3－二氯苯基)－哌嗪－1－基]－乙基}－N,N－二甲胺甲醯基－環己胺單鹽酸鹽之示性係藉由熱重(TG)、微差掃描熱量(DSC)、紅外光譜(FT－IR)、拉曼光譜(FT－拉曼)和粉末X射線繞射(PXRD)固相分析方法進行。

根據TG和DSC測量，反式4－{2－[4－(2,3－二氯苯基)－哌嗪－1－基]－乙基}－N,N－二甲胺甲醯基－環己胺單鹽酸鹽鑑定為無溶劑和無水形式，其顯示滿意的熱穩定直到約200。進一步加熱之後反式4－{2－[4－(2,3－二氯苯基)－哌嗪－1－基]－乙基}－N,N－二甲胺甲醯基－環己胺單鹽酸鹽在220℃以上溶化同時伴隨激烈熱分解和高失重，可如在溫度記錄圖上所見(圖4和5)。根據本發明製備之反式4－{2－[4－(2,3－二氯苯基)－哌嗪－1－基]－乙基}－N,N－二甲胺甲醯基－環己胺單鹽酸鹽無水物多晶形I和其結晶結構可藉由IR和拉曼光譜和粉末X射線繞射圖式(圖1、2、和3)完全鑑定和示性。

所使用之固相分析方法的參數如下。

FT－IR光譜裝置類型：Thermo－Nicolet 6700 相(溶劑)：KBr光譜解析4公分^－1 掃描數：100

FT－拉曼光譜裝置類型：Thermo－Nicolet NXR9650測量範圍：3500－200公分^－1 光譜解析：4公分^－1 掃描數：128雷射性能：300 mW

粉末X射線繞射裝置類型：PAN分析X’Pert PRO輻射：CuK_α 加速電位：40 kV陽極電流：40 mA測角器：PW3050/60曝光速度：0,208°2θ/秒試樣容器：旋轉器PW3064試樣容器之轉速：1轉/秒2θ測量之不準度±0,2°

TG分析裝置類型：TA儀器TGA Q5 0 加熱速度：10℃/分鐘樣品重量：~5－10毫克氣壓：60毫升/分鐘N₂

DSC分析裝置類型：TA儀器DSC Q 10加熱速度：10℃/分鐘樣品重量：~1－2毫克盆類型：開放式氣壓：50毫升/分鐘N₂

圖1表示反式4－{2－4[－(2,3－二氯苯基)－哌嗪－1－基]－乙基}－N,N－二甲胺甲醯基－環己胺單鹽酸鹽多晶形I之IR光譜。

圖2表示反式4－{2－[4－(2,3－二氯苯基)－哌嗪－1－基]－乙基}－N,N－二甲胺甲醯基－環己胺單鹽酸鹽多晶形I之FT拉曼光譜。

圖3表示反式4－{2－[4－(2,3－二氯苯基)－哌嗪－1－基]－乙基}－N,N－二甲胺甲醯基－環己胺單鹽酸鹽多晶形I之粉末X射線繞射圖式

圖4表示反式4－{2－[4－(2,3－二氯苯基)－哌嗪－1－基]－乙基}－N,N－二甲胺甲醯基－環己胺單鹽酸鹽多晶形I之TG圖。

圖5表示反式4－{2－[4－(2,3－二氯苯基)－哌嗪－1－基]－乙基}－N,N－二甲胺甲醯基－環己胺單鹽酸鹽多晶形I之DSC溫度記錄圖。

Claims

一種反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲胺甲醯基-環己胺單鹽酸鹽。
一種反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲胺甲醯基-環己胺二鹽酸鹽。
一種反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲胺甲醯基-環己胺單氫溴酸鹽。
一種反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲胺甲醯基-環己胺順丁烯二酸鹽。
一種反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲胺甲醯基-環己胺甲烷磺酸鹽。
一種製備申請專利範圍第1-5項之化合物之方法，其特徵在於反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲胺甲醯基-環己胺鹼係懸浮或溶解在一溶劑或溶劑之混合物中，然後加入用比反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲胺甲醯基-環己胺弱的鹼製備之酸、或其鹽，或其溶液，和濃縮及/或冷卻反應混合物，然後藉由過濾單離所得產物。
一種醫藥組成物，其包含申請專利範圍第1-5項中任一項之化合物和一種或更多醫藥上可接受的組分。
一種申請專利範圍第1-5項中任一項之化合物之用途，其用於製造治療及/或預防需要調節多巴胺受體之症狀的藥物。
如申請專利範圍第8項之用途，其中該多巴胺受體為多巴胺D₃ 及/或多巴胺D₂ 受體。
根據申請專利範圍第8項之用途，其中該需要調節多巴胺受體之症狀係選自精神分裂症、分裂情感障礙、精神分裂症伴隨的認知損傷、輕至中度認知不足、癡呆、與癡呆有關之精神病狀態、精神性抑鬱、狂躁、妄想和妄想症、運動障礙、抑鬱、焦慮和藥物濫用。
根據申請專利範圍第10項之用途，其中該運動障礙包括帕金森症及精神抑制劑誘發之巴金森氏病。
根據申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其係用於治療及/或預防需要調節多巴胺受體之症狀。
根據申請專利範圍第12項之醫藥組成物，其中該多巴胺受體為多巴胺D₃ 及/或多巴胺D₂ 受體。
根據申請專利範圍第12項之醫藥組成物，其中該症狀係選自精神分裂症、分裂情感障礙、精神分裂症伴隨的認知損傷、輕至中度認知不足、癡呆、與癡呆有關之精神病狀態、精神性抑鬱、狂躁、妄想和妄想症、運動障礙、抑鬱、焦慮和藥物濫用。
根據申請專利範圍第14項之醫藥組成物，其中該運動障礙包括帕金森症及精神抑制劑誘發之巴金森氏病。
一種晶形反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲胺甲醯基-環己胺鹽酸鹽無水物，其中其紅外線光譜包含於約3321、約2931、約2914、約2466、約1652、約1526、約956、約784和約715公分^-1 ±4 公分^-1 之特徵峰。
根據申請專利範圍第16項之晶形，其中其拉曼光譜包含於約3070、約2986、約2969、約2933、約2914、約2864、約2850、約1578、約1458、約1052、和約475公分^-1 ±4公分^-1 之特徵峰。
根據申請專利範圍第16項之晶形，其中其粉末X射線繞射圖式包含於約6.6、約7.3、約13.2、約14.2、約14.6、約16.9、約21.1、約22.4、約24.8、約26.5和約26.6°±0.2度2 θ之峰。