HU230067B1 - Új piperazin só és eljárás előállítására - Google Patents

Description

A találmány tárgya a íraríSz-4-{2-[4-{2.3'diklórfenH)-plperazin-1 ~U}-etlk elkíohaxil»amío díhidroklodd monohidrát és elérés annak eíőéNtesáre,

A vegyöfet számos receptoron ható molekulának kulcsintermedieöo, ilyen típusú vegyületeket Imák le például a P0103088 és a PÖ3024SÍ számú magyar szabadalmi bejelentésekben, Illetve a Bfoorg. Msek Chem. tett. BN; 7; 18; 1937; 2403-2408 cikkben.

A íra«Ag'4'{2í 4-{2,3-dtklörfenii}-p!perazsn-1 -iii-etiQ-cfkiobexil-amin dlhldröklorídjának egy előállítási módja szerepel a F0103983 számú, magyar szabadalmi bejelentésben. Az. 1. példában leírt előállítási mód szedni 2,3~diklórfenil«pipemzínt és é'aoszr2-(1~H~(N-ferc-butoxikadx}nü)-aminoj-cíkldhexil}-a:ceíaídehidet. diklőreíánban felodva nátnem-tnacetexl'-borohidrid segítségével kapcsolnak éensZ{4~[2-^4-(2₍3 dlklóöfenil^pipörázimfelO-ebO-eikiohexlli-karfeammsavffemíeöbubiészterré, amelyről a védocsoportot a 2, példában· leírt módszer szerint etltecetátban sósav segítségével távolrtják ek Sem a .lrensz-{4~(2-(4-t2.3-dlkiőr«fenil>píperazín-1-iij-etilj-cíkiohexil)karbaminsav-íereíéföbutilészterre, sem a 6mr_;\soo4-{2-pi-(2,3<hklördeoh)--p!perazin--lílHtil|»dklohexltemih dlhklmkloddm vonatkozóan nem közöl a dokumentum, adatot a kihozatalrói.

A. fenti eljárás hátránya, hogy a kapcsolás egyik komponense, a fe.oszdi-fl · [4-tN“lem-butoxikart)onii)-amíno]'Ciklohexii}-aidehid a megfelelő iransz-2'{l-H'{Nferc~boóíoxíkarfe©niÍ>ómmoj-cikfehexl|Ocetsov”eszterfoő_:l esek -70 ^eC alatti hőmérsékleten valósítható meg, mindössze 53 %~os hatásfokkal (Stemp és mtsai ,L Med, Chem. 2000, Vöt, 43, NoO p. 1878-1888),· A -70 *C alatti hőmérséklet és az átalakításhoz használt rendkívül veszélyes dWzo-butihaluminium:hldrtd alkalmazása ipart méretben esek extra feltételeket biztosító berendezésekben valósítható meg,

A. Öterg, Med. Chem. Lett EN; 7; 18; 1937; 2403-2408 cikkben sem a vegyOlet konkrét jeliemezése, sem konkrét előállítása· nem szerepel, de a cikkben szereplő: 1 számú általános reakcióséma vázlat egy nyolc lépéséé eióáiiltásl eljárást mutat ba, melynek bonyolultsága és körülményei miatt Ipán méretben ezen· eljárás, csak nagyon nehezen, költségesen és veszélyesen lenne- megvalósítható.

Célul tűztük ki a á-enszMAÖ-HASJ-díkiőrfenliApiperazIml alAatikcIklohaxIiamin kuicsintermeöier (pari méretben könnyen, egyszerű körülmények között kivitelezhető, jő hozamú szintézisének megvalósításéi

A taláfenlny rövid leírása

Megtep-ő módon azt találtuk, hogy a transz-2-{1-(4~N“[{erO”butiioxl· karboni(]amino)cík(ohexli}-ecetsav~észterhöí kiindulva négy kémiai lépésben, egyszerű, Ipari méretbén könnyen kivitelezhető körülmények között, ~ egyenként is igen jő hozammal kivitelezett kémlel reakciókkal - juthatunk nagytisztaságö hanaz-4{2[4~(2_!3-diklóAenll}-pÍporazln-1-ilj'-etiíAeiklohexilamín dihldroklodő menetűd ráíhoz.

-Az első lépésben éWísz^-fl^-é-p-tem-butibxíkarbonhAaminoHikbhexiOeeetsav-észterbőí Na-barehiddd és aiumínium-tríkiorió segítségével kvantitatív^ állítjuk elő a tren-sz~2~(^''H4H''tero~butiloxiked>onil>amlnoj-ciklohexii>-etiíajKoholt, A következő lépésben a éaoaZ2~{At4->(N<--fercbutlloxlkarbenii)-amfooj~ciklohaxll> etilalkoholból meténszuttonsav-klortódal egyszerű körülmények, között mezíiésztert készílünk, majd azt savkötö jelenlétében 2,3-dikfor-fenihpipemzinnai reaoáltatva nyögök a baoaA'{4-[2-H~(2_>:3~dlklérAoníl>-piperazih-14lj-etllj-'elkiehexll}-karbamfosav~ temfoebutllészfed, Az utolsó lépésben a védőcsoport eltávolítását végezzük egyszerű· feltételek mellett vizes-sósavas metanolban 4-0-100 ^<5C-on történő melegítéssel, melynek eredményeképpen kapjuk- a- trensz^^H-^S-díMőifenil^ píperazin-1úi]-etii}-Cikiohexí!~amín dlhsdmklorid monohidráiot nagy tisztaságban nagyon jó hatásfokkal.

ÍJA

Az. első kémiai lépésben íransz-2-{1 -(4-|'N~terc-butiloxikarbonii>amihöh olklohoxIIAocetsav'-észferbÖl állítjuk, elő a áanez~2-{i”(4-(N-foro-butlioxlkarbönll) φ AS ❖ Φ . ί emínoj-clkiohexilj-etiíalkoholt. Az irodalomból ismert, hogy a reakció alacsony (-40 *C-os) hőmérsékletet igénylő és sgen veszélyes iitlum-elumíniumhldrld reagens használatával kivitelezhető Meglepő módon azt találtuk, hogy a veszélyes reagens helyeit Na-borohídddet és aiumínium-trtklonőot alkalmazva 0-30 °C hőmérsékleti tartományban, előnyösen 5-25 Χόπ jő heiásíokkal. közel kvantitalive véghezvihető a redukció. Oldószerként éter típusú szerves oldószereket, mint például THF alkalmazhatunk.

A második lépésben a árnnszO-fi -(4-(N-ferc-butiloxikerbonil}-aminojdklohexlí)-etilalkoholből metánszulícnsav-klonddal savkotö jelenlétében mezüészterl készítünk. A reakció kivitelezhető a kiinduló frensz-2-(l-(4-(N-fero-butiloxíkarbonii}amlnol-clkiohexib-etiialkohoi előzetes izolálásával, de anélkül Is Savkölöként indifferens szerves bázisokat, előnyösen indifferens szerves amlnoket, még előnyösebben Irtefteamlni használunk Oldószerként indifferens vízzel nem elegyedő oldószereket alkalmazhatunk, Így például toleolt, diklórmefánt, klórbenzolt vagy xllctL előnyösen dfklörmetánt. A reakció hatásfoka közel kvantitatív.

A következő lépésben a transzO-f 1 -(4-( N-ierC'butomarbonlO'amteojolklol-iexiS}'eii!-metánszolfonátet savköto jelenteiében 2.3-diklor-fenteplperazlnnai reagáltatva nyerjük a 80082-(4-(2-14-(2,S-diklórrtenlu-pmerazIn-l-llj-etiij-ciklohexliy karbamlnsav-teneer-bufilésztert. Savkölöként alkáli-bázisokat, például alkáli' karbonátokat, előnyösen kálium,-karbonátot alkalmazhatunk. A reakció kivitelezhető a ksnöUiO hΤΌζΆχ l-_?h^N'.te\'4\Ze\«kUfU'r'!teuro m'kctetehexA'ehmnecvecmmnm előzetes izolálásával, de anélkül Is, Oldószerként Indifferens, vízzel nem elegyedő oldószereket alkalmazhatunk. (gy például loluoil. diHórmelánl, klórbenzolt vagy xiloit. előnyösen dikldrmetánt. A lépés szintén nagy, 80 % feletti hozamú.

A találmány szerinti eljárás egy előnyős kiviteli módja szenet az eddigi reakciöiépeseket összevonva, azaz a koztkermékek izolálása nélkül egy készülékben haltjuk végre. Ez tovább növeli az eljárás gazdaságosságát, hiszen az Izolálás mindig egy sor további Idő-, energia' és munkaigényes műveletet kíván, mint például az alkalmazott készülékek és berendezések 1 isztliása, takarítása vagy ez intermedier szárítása, Az összesített hozam a kiindulási termékre nézve meghaladja a 70 %-ot

Az utolsó lépésben az H-mm-buioxikarbonl; védőcsőéért eltávolítását vizessésaves metanolban végezzük 40-100 °C-on. előnyösen 45-50 °C-on történő melegítéssel,. A víz. jelenlétében kivitelezett reakcióban meglepő módon a Ma.nsz-4-

(2-(4-(2,3-dlkiörfenll)-píparazln1-ll]-efii}-clklohexll-amln dlhldroklorld monohídráfíát közéd kvantitatív hatásfokkal kapjuk.

A vizes alkoholos közegből a franxSz-4-{2-(4-(2₅x3-diidórfeníl)-pipemzin”1 -lij-eill}cikfohextkamln egy eddig nem Ismert formája, a dihidroklorld-mbnohldrát forma kristályosodik ki. A kedvező oldhatósági viszonyok miatt a termékei kiváló hozammal. Igen nagy tisztaságban (99% feletti) nyögök.

Eljárásunkat a következő példákkal szemléltetjük anélkül, hogy a találmány szerinti eljárást csak ezekre korlátoznánk;

7'niíXsz~2“{'1(4-(N-férí>butoxikarbond)ammol-ciklebexll}-ecetsav-ethészfer

Négynyakú félliteres gömbiombik.ba bemérünk 40 g (0,18 mól) áxmaX'2-(M4amineotklohexilj-eoefoav-eillészter bldrokfondot 1 öO mi díklőrmetánban szuszpendátjuk, majd hozzáadunk 18.2 g {0.18 mól) trietdamlni. Az eiegyet 5-10 C hőmérsékletre huijük és kevertetes közben nitrogén atmoszférában 1 óra alatt hozzáadagofonk 40_:íÖ g (0,186 mól) dhfem-hutlkdfkarbonáf 100 ml dlklórmefánnal készeit oldatát A beadagolás végeztével a reakciőelegy hőmérsékletét felengedjük 22-25 C-ra és a reakció lejátszódásáig keverteijük. Ha a reakció végbement, kevertetes közben 100 g 5 %-os vizes nátnumkarbonái oldatot adunk az elegyhez. a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist 50 ml vízzel exlraháljuk, elválasztás után a szerves fázist Ma?SÖ₄-on szárítjuk és a szürkééi vákuumban 40 ml térfogaiig bepároljuk, A kapod sem khstáiysznszpevz-ót nagy felületű tálba öntjük és max. 35 ^!>C hőmérsékleten Infralámpa alatt szántjuk.

Tömege; 47,9 g (S3 %)·

Op.: 73-74 ^ÖC

T>'aes'z-2-{l44-(M-fen>butoxikarbond>ammo]-ciklobexd}-efanol előállítás

Négynyakú félliteres gömbiomhikha bemérünk 40 g (0,18 möl) bábsz-z-il -(4amtnecIkSohexttpecetsay-eflIószter bidrokforíöéé ISO ml dlklérntefánban '-•' t 4 Άszuezpendáljuk, majd hozzáadunk 18,2 g (0/18 mól) tnetilamínt Az elegye! 5-13 ^CC hőmérsékletre hütjük és kevedetés közben nitrogén atmoszférában 1 óra alatt hozzáadagolunk 40,0 g (0,185 mól) dt»?erc«bu!iMíkafbonál 100 ml diklőrmetánnal készült oldatát, A beadagolás végeztével a reakoiéelegy hőmérsékletét felengedjük 22-25 X-ra éa a reakció lejátszódásáig kevertetjük. Ha a reakció végbement, kevertetés közben 100 g 5 %-os vizes náfríumkarbonáf oldatot adunk az elegyhez, a fázisokét elválasztjuk, A szerves fázist 50 ml vízzel extraháljuk, elválasztás után a szerves fázist Na:SCh-on szántjuk es a szurletel vákuumban öldőszermenteshjúk és a kapott lmnsz-2-{1 -íé-íN-tero-butoxIkarbonltj-aminajcikiöhexllj-ecelsav-elílészlert 460 ml tetrahídmforánban oldjuk, majd 25 ''C-on Ng atmoszférában hozzáadunk 13.,58 g (8,38 mól) hátnum-berohidodet Az. elegyhez 1 éra alatt N;> atmoszférában 18-22 *€ hőmérsékleten kevertetés közben 24,0 g (8,18 mól) alumímum-klond 250 mi abs. tetfahidröfuránnai készült oldatát csepegtetjük, A beadagolás után az elegyet meg kb. 2 órán át kevertetjük, A reakció lejátszódásé otán a reakcióeiegyel 5-10 C-ra britjük és 850 mi vizet, majd 300 ml toluolt adunk az elegyhez, végül kb, 40-45 ml ee. sósavval pH 3-4 értéket állítunk be és 1 őrén át kevertettük 20-25 A3 hőmérsékleten. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 50 mi toluoiiai extraháijuk. majd ez egyesített szerves fázist 3x150 ml vízzel mossuk, végül vákuumban oklószermentesre pároljuk A. kapott olm szerinti vegyölet tömege 41/1 g (34 %),

Op/ 181-103 X

ΤΐΖοη0·ζ--2-{1·'{4·-(Η-ΙθΓθ3υ1σχ8ΐ0Γ5οη8}-ηη·?1ηο1~ο50οΚοχΙΙ}-ο01-η^ΙόΡόζηΙίοηό1 előállítás g (0,15 mól) transz-2“(1“{4-(N-mm-butoxlkarböbti)amlnoj-clklohexíl}-etanolt 20-25 *€-οη kevertetés kézben 330 rni dlkiormeiánban oldunk és 13,8 g (0/19 mól) tnetii-amtnt adunk hozzá. Az oldatot: 0-5 X hőmérsékletre hütjük és kb. 1 óra alatt hozzácsepegtetönk 19,7 g (8/17 mól) metánszuifbnsav-kiohd 90 mi diklőrmeíánnai készült oldatát, majd 1 órán át kevertetjük ezen a hőmérsékleten keverfetjük. A reakcióelegy ρΗ-jat 8-9 között tartjuk szükség esetén Ideál-amin hozzáadásával, A reakció lejátszódása után 450 rni vizet adunk az elegyhez, majd 15 perc kevertetés után a fázisokat szétválasztjuk, A vizes fázist 33 ml diklőrmefánnai exuaháhuk, majd az egyesített szerves tézist 3x300 mi vízzel mossuk. A diklörmetános oldatot vákuumban oidőszermernesm pároljuk.

A kapott cím szerinti anyag tömege: 46,2 g (90 %),

Op.: 112-11333

Framz-H-WH>uióxBarlM>n8«4»{2-(4«<2_s3«dikl^:óffenli)''plperazin«-1»liH0i'>« cíklohexihamto előállítás

46· g (0,15 mól) temz*.2>{1 -(4-( Nüerc-butexlkarbonlö-aminoj-olklöhexlll-etílmetánszultonátot 800 mi acetonftdlben szusxpendátonk, 73 g (0,28 mól) 1-(2,3dlklorfénlh-plperazln hidrokloridot és 71,3 g (0,58 mól) káhum-karbonátot aduok hozzá, és retlux hőmérsékleten 16-17 őrét keverted ük, A reakció- lejátszódása, után a reakcíóelegyet 45-50 *C hőmérsékletre hűtjük, 900 ml vizet adunk hozzá és kevertetes közben szobahőmérsékletre bötjük-, további 1,5 órán át ezen a hőmérsékleten kevertetjük, A kivált terméket szűrjük és vízzel semlegesre mossuk,, majd 400 rol víz és 7 ml oc. sósav oldatában 2 árén át kevertetjük 20-25 *C hőmérsékleten, szögük, 10-20 ml vízzel mossuk, A nyers termékhez 540 ml aoetomtrlit adunk, reflex hőmérsékleten 15 percet kevertetjük, majd lehűtjük 0-5 *C hőmérsékletre, 1 árán át ezen a bőtökön kevedsljük. végül a kivált terméket szűrjük, 10 mi hideg acetombitiéi mossuk, szárítjuk.

Tömege: 54,7 g (80 %),

Op.:: 150-154 «Ο

IdgéMa

Tzans'z-H~tero-botoxlkarbond-4-{2-[4(2,3-dikíéí2'enO)'plperazln“1uO-eOOdklöhexii»amin előállítás

Négynyakú egyliteres gömblombikba bemérünk 42,9 g (0,15 mól) transz-2-(1-(4(N-(em-butóxlkaróonil>-amlnoj-dklohaxli)~ecetsav-etllész1ert 400 ml:

tetrahldreturénban oldjuk, majd 25 X-on Ng atmoszférában hozzáadunk 11,4 g (Ö.3 mái) nátrium-bomhidadel, Az elegyhez 1 ára alatt N_x-mmosziérában 18-22 *C hőmérsékleten kevertetés közben 20,0 g (0,15 mól) alumlníum-klodd 225 ml é» λ abs. tetrahidrofuránnai Részük oldatát csepegtetjük. A beadagolás után az elegyet még kb. 2 órán át kevertetjük. A reakció lejátszódása után a reakclőélegyét 5-10 *C-ra hütjük és 650 ml vizet majd 450 ml totuolt adunk az elegyhez. végül kb. 30-40 ml oo. sósavval pH 3-4 értéket állítunk be és i óráé át kevertetjuk 20-25 ^eC hőmérsékleten. A lázasokat elválasztjuk, a vetés tézist 50 ml teiuollal extraháljuk. majd az egyesített szemes fáz;st 3x150 ml vízzel mossuk, végül vákuumban kb. 50 ml térfogatra beföményltjük, A betöményitett oldathoz 20-25 ^CC hőmérsékleten kevertetés közben 360 ml dsklórmetánt é.s 13,6 g (0.1S mól) trlelil-amlnt- adunk. Ezután ez. oldatot 0-5 ^:'C hőmérsékletre bütjük és 1 óra alatt hozzácsepegtetjük 10,7 g (0,17 mól) metánszulfensav-klodd 00 ml diklőrmetánnal készült, oldatát, majd 1 órán át kevertetjük ezen a hőmérsékleten. A reakcióelegy pH-jál. 6-9 kőzett tartjuk szükség esetén trletli-amln hozzáadásával A reakció lejátszódása után 450 ml vizet adunk ez. elegyhez, majd 15 perc kevertetés után a fázisokat szétválasztjuk. A vszes fázist 30 ml dlklőrmetánnal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist 3x300 ml vízzel mossuk, A dikiörmefános oldatot vákuumban kb. 70 ml térfogatig betöményítjnk, majd 900 ml aceiönrhílt adunk hozzá és kb, 60-100 ml oldószert vákuumban ledesztillálunk. Az oldátol 20-25 ^:>C hőmérsékletre hütjük és 75 g (0,23 mól) 1(2,3~diklórtenil)-gigerazln hrdrokloddot. és 71,6 g (0,56 mól) kálium-karbonátot adunk hozzá, és refiux hőmérsékleten 15-17 órát kevertetjük. A reakció lejátszódása után a reakoiőelegyei 45-50 X hőmérsékletre hütjük, 900 ml vizet adunk hozzá és kevertetés közben szobahőmérsékletre bútjük, további 1,5 órán át ezen a hőmérsékleten kevertetjük A kivált, terméket szűrjük és vízzel semlegesre mossuk, majd 40(1 ml víz és 7 rnl oo. sósav oldatában 2 órán át kevertetjük 20-25 ^i:C ,hőmérsékleten, szűrjük, vízzel mossuk, A nyers termékhez 540 mi aeetonitrilt adunk, reflex hőmérsékleten 15 percei, kevertetjük, majd lehűtjük 0-5 ’C hőmérsékletre, 1 órán át ezen a hőfokon kevertetjük végül a kivált terméket szűrjek, 10 ml hideg acetonltrlllel mossuk, szárítjuk

Tömege;: 51,3 g (75 %).

Öpz 150-154 *C

OiMsí «» *

efkfohexiü

Mégynyakú félliteres gömbtombikba bemérünk 40 g (0/13 mól) Pansz-O/lááamindöikiohexíO-ecotsev'etriészfer hidrokjoridot, t60 mi diklormetanban szeszpendátjuk, majd hozzáadunk 18.2 g (0,18 mól) Metilamtnt AzelegyetS-íö ^eC hőmérsékletre hütjük és kevertetés közben nitrogén atmoszférában 1 óra alatt hozzáadagolunk 40,0 g (0/185 mól) di-rerc-butH-dikarhonáf 100 ml diklőrmetánnal készült oldatét. A beadagolás végeztével a reakoiőelegy hőmérsékletét felengedjük 22-25 X;~ra és a reakció lejátszódásáig kevertetjük. Ha a reakció végbement, kevertetés közben löö g 5 %-os ytzes nátrlurnkarbonál oldatot adunk az eiegyhez, a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist 50 te vízzel extraháljuk, elválasztás után a szerves fázist Na₅SO<-on szárítjuk és a szürletef vákuumban otdöszermeniesiijük.

A kapott frar?sz-2'-{1~[4-(N-fer‘o~hufoxikarbonil)-arninoVcfklohexH}~ecetsavetüészterl 438 ml tetrahsdroíuránban oldjuk, maid 25 C-on N„ avnoszíérában hozzáadunk 13,33 g (0,36 mól) náihum-horohidndeí, Az eiegyhez 1 óra alatt N? atmoszférában 13-22 ^:'C hőmérsékleten kevertetés közben 24.0 g (0/13 mól) alumínlum-kloríd 270 ml abs, tatrahldrofuránnal készült oldatát csepegtetjük. A beadagolás után az elegyel még kb.. 2 érán át kavertotjük, A reakció lejátszódása után a reakcíóeiegyet 3-10 “C-re hűljük és 650 mi vizet, majd 600 mi loluolt adunk az eiegyhez, végül kb. 40-45 ml oc. sósavval pH 3-4 értéket átütünk be és 1 órán át kevertetjük 20-25 *€ hőmérsékleten. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 50 ml toluollal exiraháijuk, majd az egyesített szerves fázist 3x150 rnl vízzel mossuk, végül vákuumban kb, 80 ml térfogatra betöményüjük, A betöményííetí oldalhoz 20-25 ''C hóméi’Sékleten kevertetés közben 430 _mj diklörmetáni és 23 5 g (0:,23 möl) ineiíl-amirfo adunk. Ezután az oldatot 0-5 C hőmérsékletre hatjuk és 1 éra alatt hozzáosepegtetjűk 2:3,6 g (0,2 mól} metánszulfensav-klerld 110 mi díklőrmelánnal készült oldatát, majd 1 órán ái kevertetjük ezen a hőmérsékleted. A reakoiőelegy pH-iái 8-0 között tartjuk szükség esetén trletll-amín hozzáadásával. A reakció lejátszódása után 500 ml vizei adunk az. eiegyhez, majd 15 perc kevertetés elán a fázisokat szél választjuk. A vizes fázisl 50 mi dlklórmefánnal exiraháijuk, majd az egyesített szerves fázist 3x300 ml vízzel mossuk, A díklórmefártps gidatof vákuumban kő, 3ö ml térfogatig betoményfoük,

4* >

majd 1 liter acetonildít adunk hozzá és kb, 30-100 ml oldószert vákuumban ledeezííliálonk. Az oldatot 20-25 °C .hőmérsékletre hűljük és 80 g (0,3 mól) 1-(2,3dlklődenilj-plperazin hldroklondot és 82,8 g (0,6 mól) kálium-karbonátot adunk hozzá, és reflux hőmérsékleten 15-1? órát kevertetjük. A makóié lejátszódása után a reakcióelegyet 45-50 C hőmérsekieire hűljük. 1 htei vizei adunk hozzá ás kevertetés· közbeni szobahőmérsékletre hütiük, tovább* TS órán át őzen a hőmérsékleten kevertetjük. A kivált terméket szűrjük és vizzel semlegesre mossuk, majd 400 ml víz és ? ml ec. sósav oldatában 2 órán át kevertetjük 20-25 X hőmérsékleten, szűrjük, vízzel mossuk. A nyers termékhez 600 ml acetonltrílt adunk, reílux hőmérsékletén 15 percet kevertetjük. majd lehűtjük 0-5 ^?C hőmérsékletre,. 1 órán át ezen a hőfokon kevertetjük, végül a kivált terméket szögük, 10 ml hideg acetonítnllel mossuk, szárítjuk,·

Tömege; 57,5 g (70 %},

Op,: 150-154'C

Trpbsz-4~{2^[4-(2₅3-dlklórfedU)'-pmerazín-1-í1>etÍI-oiklohexll»aoi1h díhldrokíorid monohidrát előállítás

Háremnyakú, félliteres gomblombikba bemérünk 22 g (0..05 mól) Aensz-H-forcbüioxlkarhonll-4-{2-(4-(2,3'-diklőrfenll)-plperazln1 híHtHhoikíohexit-amínf és 150 ml metanolt. Kevertetés közben hozzáadunk 3?,2 ml ce. HCI Ti 3 ml vízben készült oldatot Az elegyet -15-50 '0 neme séklehe melegítjük, majd 2 órán át ezen a hóméi sékieten kevertetjük A reakció lejátszódása után az: oldatról vákuumban ledosztlltálonk kb, 120-140 ml vizes metanolt, a maradék elegyet kevertetés közben lassan szobahőmérsékletre majd 5-10 X-ra hütiük és 1 órán át; ezen a hőmérsékleten kevertetjük. A kivált cin'! szerint* vegyületet. szögük, szántjuk.

Tömege: 21_{5g. (94 %).

Víztartalom (KF): 4,0 %

Öpc 310 «C felett bomlik

Claims (7)

1. 7r'ensz-4-(2- (4-(2,3-dlkkAfenllHkperazln-1 -ilj~etil}-oiklohexil-amin-dihidroklondmonohidrát

2.. Eljárás fran3Z-4-{2~[4~(2.3~diklörfenH>pípera2in'1-H]-e£h}-cÉklohexü-3mln-dlhkj~ rokledd-monohidrát előállítására azzal jellemezve, hogy

a) /faosZ’2-{i-(4-(N-töfC'buthoxikarponiO-amlnoboikiohoxiS)~ooetSávészlert Na-borohldhddel és alumínium-tnkloriOdál reegáltatve kapjuk a ö'W?sz~2-<1-[4^N~tö<rC“butibxíkarboni|i)-arnlno}-oikiohoxll}--etilaikobott;

b) a kapott Paríáz-2(1~(4(N~tarPbotlloxlkárbonil)~amlno]~cíklobexll)etilalkohoit meténszulfonssv-kionddai savkótö jelenlétében reagáltatva kapjuk a bensz-2-{ 1 - (4-(N-töro-betoxikarbonil )-aminoj-ciklohexH}-etllmetanszulíonátot;

cj a á'aosz-2-{1-(4-(H-7ero-butox:lka?bonil>amlnonoiklohexil}-etll-metánszulfonátot savköté jelenlétében 2,3-diklór-íenli-plperazlnnal reagáltatva nyerjük a áwsz~{4-(2~|4-(2,3-dlkldefenll)-plperazln-1 -llj-etl0-clklohexll(kart>aminsav-rerc/er-butiiésztert;

d) majd végöl a kapott baoaz~{4-(2~(4(2_s3-dlklbr-teníl}~plperazin-1~IO-ettljciklohexlö-kadjaminsáv-terofaobutllészted vlzes-sésavas metanolban 40-100 °C-on történő melegítéssel kapjuk a tren$z-4-{244-(2,3dlkiórtenlO-píperazin-l-llj-otlIí-olklohexll-amln dlhldroklorld monohldrátot..

3, A 2. igénypont szennti eljárás azzal jellemezve, hogy az a) és b) pontban kapott köztitermékeket nem izoláljuk.

4, A 2. igénypont szedeti eljárás azzal jellemezve, hogy a b) pont szennti savkötőként szerves aminokat alkalmazunk.

5, A 4. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hegy a b) pont szerinti savkbtöként tnetllarmnt alkalmazunk.

6, A 2.. Igénypont szenna eljárás azzal jellemezve, hogy a c) poré szerinti s a vk P to ként a I ká 11 k a rbo n á tót a ika lmaz.u n k.

7. A 2. Igénypont szehntl eljárás azzal jellemezve, hogy a d) pont szerinti melegítést 45-50 'C-on végezzük.,