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HK1114085A - 作为多巴胺d3、d2和5ht1a拮抗剂的环己基酰胺 - Google Patents

作为多巴胺d3、d2和5ht1a拮抗剂的环己基酰胺 Download PDF

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Publication number
HK1114085A
HK1114085A HK08103949.8A HK08103949A HK1114085A HK 1114085 A HK1114085 A HK 1114085A HK 08103949 A HK08103949 A HK 08103949A HK 1114085 A HK1114085 A HK 1114085A
Authority
HK
Hong Kong
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formula
integer
compound
alkyl
diastereomers
Prior art date
Application number
HK08103949.8A
Other languages
English (en)
Inventor
切森格 E．阿盖恩
G．多曼尼
J．加兰博斯
I．盖厄特扬
B．基斯
K．萨盖
E.施密特
Original Assignee
匈牙利吉瑞大药厂
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 匈牙利吉瑞大药厂 filed Critical 匈牙利吉瑞大药厂
Publication of HK1114085A publication Critical patent/HK1114085A/zh

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Description

作为多巴胺D3、D2和5HT1A拮抗剂的环己基酰胺
发明领域
本发明涉及新的式(I)的多巴胺D3与D2和血清素5-HT1A受体亚型优先性配体和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映体和/或盐和/或水合物和/或溶剂化物，还涉及生产它们的方法，含有它们的药理组合物，和它们在需要多巴胺和/或5-HT1A受体调控的病症的治疗和/或预防中的用途。
在先技术的说明
在专利申请WO 99/67206中描述过可用在疼痛疗法中的环己烷衍生物。
在JP 1998152470中描述过含有四氢化萘(tetraline)和哌嗪环的化合物。这些化合物对D4受体具备有力的阻滞活性，对血清素-2(5-HT2)、毒蕈碱(M1)和肾上腺素能α1与α2受体具备较高的亲和性。
不过，在任何出版物中没有提到过这样的化合物，在一种化合物中一起含有环己烷、二氢化茚或四氢化萘和哌嗪环。
此外，在上述出版物中提到的化合物没有被宣布或者甚至没有被提示具有多巴胺D3和/或D2和/或血清素5-HT1A受体活性。
发明概述
惊人地发现，与已知的上述结构上类似的化合物相反，本发明的新的式(I)衍生物具有较高或非常高的多巴胺D3受体亲和性和适中至较高的多巴胺D2受体亲和性，并且总是这样一种组合，D3亲和性比D2亲和性高5至150倍。而且，这些化合物也具有较高的血清素5-HT1A受体亲和性，但是它们对这些受体的亲和性比多巴胺D3受体低3-20倍。式(I)化合物的受体亲和性效力顺序通常如下：D3＞5-HT1A＞D2。它们对α-1肾上腺受体的亲和性是轻微的，保证了较高(即50-800倍)的D3选择性。
上述特定比例的三重(即D3、D2和5-HT1A)受体功能拮抗作用是尤其重要的，因为这允许同时表现全部三种(D3、D2和5-HT1A)受体调控的有益效果，而不出现每种个别受体作用的已知缺点。
属于式(I)结构的这种类型新分子将在本申请中被称为“D3/5-HT1A/D2配体”。
本发明涉及新的式(I)哌嗪衍生物：
其中
A代表烷基、烯基、芳基、杂芳基、环烷基或者
式-NR1R2基团，其中
R1和R2独立地代表选自氢、烷基、烯基、芳基、杂芳基或环烷基的取代基，或者R1和R2与相邻的氮原子和可选的其他杂原子构成杂环的环；
m是整数0至1；
n是整数1至2，
和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映体和/或盐和/或水合物和/或溶剂化物，还涉及生产它们的过程，含有它们的药理组合物，和它们在需要多巴胺和/或血清素受体调控的病理病况的治疗和/或预防中的用途，例如精神病(例如精神分裂症、精神-情感性精神障碍等)、药物(例如酒精、可卡因与烟碱、类阿片等)滥用、伴随认知减退的精神分裂症、轻微至适中的认知缺陷、痴呆、与痴呆有关的精神病状态、进食障碍(例如神经性食欲过盛等)、注意涣散症、儿童多动症、精神病性抑郁、躁狂、两极性精神障碍、偏执与妄想性精神障碍、运动障碍(例如帕金森氏病、精神抑制剂诱发的帕金森综合征、迟发性运动障碍)、抑郁与抑郁状态、焦虑症、性功能障碍、睡眠障碍、呕吐、攻击、孤独。
发明的详细说明
本发明涉及新的式(I)哌嗪衍生物：
其中
A代表烷基、烯基、芳基、杂芳基、环烷基或者
式-NR1R2基团，其中
R1和R2独立地代表选自氢、烷基、烯基、芳基、杂芳基或环烷基的取代基，或者R1和R2与相邻的氮原子和可选的其他杂原子构成杂环的环；
m是整数0至1；
n是整数1至2，
和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映体和/或盐和/或水合物和/或溶剂化物。
当A或者R1和/或R2代表烷基时，该烷基片段可以选自可选被取代的含有1至6个碳原子直链或支链。
当A或者R1和/或R2代表烯基时，该烯基片段可以含有2至7个碳原子和1至3条双键。
当A或者R1和/或R2代表芳基时，该芳基片段可以选自可选被取代的单环或二环芳基，例如苯基、萘基。
当A或者R1和/或R2代表环烷基时，该环烷基片段可以选自可选被取代的单环、二环或三环环烷基，例如环己基或金刚烷基。
当A或者R1和/或R2代表杂芳基时，该杂芳基可以是可选被取代的单环、二环或三环芳族杂环基团，含有1至6个选自O、N或S的杂原子。
当R1和R2与相邻的氮原子构成杂环的环时，它可以是饱和或不饱和的、可选被取代的单环或二环的环，可以含有其他选自O、N或S的杂原子。
本发明也涉及式(I)化合物与酸生成的盐。
有机和无机酸都可以用于酸加成盐的生成。适合的无机酸可以是例如盐酸、硫酸、硝酸和磷酸。一价有机酸的代表可以是例如甲酸、乙酸、丙酸和不同的丁酸、戊酸和癸酸。二价有机酸的代表可以是例如草酸、丙二酸、马来酸、富马酸和琥珀酸。也可以使用其他有机酸，例如羟基酸，例如柠檬酸、酒石酸，或者芳族羧酸，例如苯甲酸或水杨酸，以及脂族和芳族磺酸，例如甲磺酸、萘磺酸和对-甲苯磺酸。尤其有价值的酸加成盐基团是其中酸组分本身是生理学上可接受的，并且在所应用的剂量中不具有治疗效果，或者它对活性成分的效应不具有不可取的影响。这些酸加成盐是药学上可接受的酸加成盐。不属于药学上可接受的酸加成盐的酸加成盐也属于本发明，其原因是在既定的情况下它们能够有利于所需化合物的纯化和分离。
在本发明的范围内也包括式(I)化合物的溶剂化物和/或水合物。
式(I)化合物以关于环己烷环构型的顺式和反式异构体形式存在。这些和它们的混合物同样落入本发明的范围。本发明化合物优选地是反式构型。
某些式(I)化合物在该化合物含有C2-7烯基时可以以顺式-和/或反式-异构体的形式存在。这些同样落入本发明的范围，包括全部这类异构体和其混合物。
某些式(I)化合物也可以存在立体异构体和非对映体。这些和其混合物同样落入本发明的范围。
由于本发明也涉及式(I)化合物与酸生成的盐，尤其与药学上可接受的酸生成的盐，式(I)化合物的含义是游离碱或盐，即使没有单独提到。
优选的本发明化合物是这些式(I)化合物：
其中
A代表烷基，或者
式-NR1R2基团，其中
R1和R2独立地代表选自氢或烷基的取代基，或者R1和R2与相邻的氮原子和可选的其他选自O、N或S的杂原子构成单环饱和杂环的环；
m是整数0至1；
n是整数1至2，
和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映体和/或盐和/或水合物和/或溶剂化物。
特别优选的本发明化合物是这些式(I)化合物：
其中
A代表C1-4烷基，或者
式-NR1R2基团，其中
R1和R2独立地代表选自氢或C1-4烷基的取代基，或者R1和R2与相邻的氮原子和氧原子构成吗啉环；
m是整数0至1；
n是整数1至2，
和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映体和/或盐和/或水合物和/或溶剂化物。
本发明也涉及含有式(I)化合物作为活性成分的药物组合物。
本发明的进一步主题是含有式(I)化合物的药品的药学制造，以及采用这些化合物的治疗和/或预防方法，这意味着对所治疗的哺乳动物--包括人--给予有效量的本发明式(I)化合物本身或者药品。
本发明也提供制备式(I)化合物的过程(方法A)：
其中
A代表烷基、烯基、芳基、杂芳基、环烷基或者
式-NR1R2基团，其中
R1和R2独立地代表选自氢、烷基、烯基、芳基、杂芳基或环烷基的取代基，或者R1和R2与相邻的氮原子和可选的其他杂原子构成杂环的环；
m是整数0至1；
n是整数1至2，
使式(II)的酰氯或氨甲酰氯：
其中A是如上关于式(I)所定义的；
与式(III)的胺或其衍生物反应：
其中m和n的含义是如上关于式(I)所述的。
反应可以借助已知的方法进行，优选地在碱(例如三乙胺)的存在下，将适当的式(III)胺或其盐悬浮或溶解在适合的溶剂(例如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、氯代烃或烃类)中，向这种悬液或溶液加入适当的式(II)酰氯或氨甲酰氯。反应可以在-10℃与60℃之间有利地进行。借助薄层色谱跟踪反应。必要的反应时间为约6-60h。反应混合物的处理可以借助不同的已知方法进行。产物可以经过例如结晶或柱色谱纯化。
制备式(I)化合物的另一种本发明过程(方法B)：
其中
A代表式-NR1R2基团，其中
R2代表氢，和
R1代表选自氢、烷基、烯基、芳基、杂芳基或环烷基的取代基；
m是整数0至1；
n是整数1至2，
是使式(IV)的异氰酸酯：
R1-N＝C＝O
(IV)
其中R1的含义是如上关于式(I)所述的，
与式(III)的胺或其衍生物反应：
其中m和n的含义是如上关于式(I)所述的。
反应可以借助已知的方法进行，优选地将适当的式(III)胺或其盐悬浮或溶解在适合的溶剂(例如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、氯代烃或烃类)中，向这种悬液或溶液加入适当的式(IV)异氰酸酯，如果必要的话在碱(例如三乙胺)的存在下。反应可以在5℃与50℃之间有利地进行。借助薄层色谱跟踪反应。必要的反应时间为约6-10h。反应混合物的处理可以借助不同的已知方法进行。产物可以经过例如结晶或柱色谱纯化。
制备式(I)化合物的另一种本发明过程(方法C)：
其中
A代表式-NR1R2基团，其中
R1和R2独立地代表选自氢、烷基、烯基、芳基、杂芳基或环烷基的取代基，或者R1和R2与相邻的氮原子和可选的其他杂原子构成杂环的环；
m是整数0至1；
n是整数1至2，
是使式(III)的胺或其衍生物：
其中m和n的含义是如上关于式(I)所述的，
与碳酸衍生物反应，得到式(V)的异氰酸酯衍生物：
其中m和n的含义是如上关于式(I)所述的，
就地使新的式(V)异氰酸酯衍生物与式(VI)的胺或其衍生物反应：
其中R1和R2是如上关于式(I)所述的。
上述反应可以借助已知的方法进行。优选地，式(III)胺向式(V)异氰酸酯衍生物的转化作用可以如下进行，在质子惰性溶剂(例如四氢呋喃、氯代烃)中，使用适当的碳酸衍生物(例如光气、二光气、三光气)，在碱(例如三乙胺)的存在下，有利地在-5℃与室温之间。向所得溶液或悬液加入适当的式(VI)胺的碱形式或者与有机或无机酸生成的盐形式。必要的反应时间为2-24小时。反应混合物的处理可以借助不同的已知方法进行。产物可以经过例如结晶或柱色谱纯化。
式(II)酰氯或氨甲酰氯和式(IV)异氰酸酯与式(VI)胺，其中R1和R2是如上所定义的，是商业上可获得的或者可以借助不同的已知方法合成。
其中m＝0或1且n＝1或2的式(III)胺和式(V)异氰酸酯是新的化合物，也包括在本发明的范围内。
新的式(III)胺是借助已知方法合成的，例如在还原性胺化的环境下，使式(VII)的醛：
其中m的含义是如上关于式(I)所述的，Boc是叔丁氧羰基，
与式(VIII)哌嗪反应：
其中n的含义是如上关于式(I)所述的，
然后除去保护基团。
反应可以在惰性溶剂(例如氯代烃、烷醇或醚)中，在还原剂，例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠的存在下进行。反应温度通常在0℃与室温之间。必要的反应时间为约2-24h。去保护可以使用三氟乙酸或盐酸在适合的溶剂中进行。
式(VII)和(VIII)化合物是已知的(例如Bioorg.Med.Chem.Lett.2001：11(16)2177-80；J.Med.Chem.2000：43(9)1878-85；WO2004/99150；Collection of Czech.Chem.Comm.1975：40(5)1612-22)。
所得式(I)化合物可以用酸转化为其盐，和/或用碱处理从所得酸加成盐中释放式(I)化合物，和/或顺式-和/或反式-异构体和/或立体异构体和/或非对映体可以分离和/或可以转化为其水合物和/或溶剂化物。
式(I)或式(III)化合物或者后者被保护的衍生物、或者式(V)化合物的顺式-与反式-异构体的分离是借助常规方法进行的，例如色谱和/或结晶，或者式(I)化合物的顺式与反式异构体可以从纯的顺式或反式前体制备。
本发明的式(I)化合物与已知的治疗精神病药相反，已被发现表现非常高的多巴胺D3受体亲和性、较高的血清素5-HT1A受体亲和性、适中的D2受体活性和较低的肾上腺素能α-1受体亲和性。这些化合物被预期可用于疾病状态的治疗和/或预防，其中多巴胺D3和/或D2和/或血清素5-HT1A受体参与该疾病的病理，因而需要对它们进行调控。
多巴胺能神经递质系统的功能障碍参与若干神经精神与神经变性性障碍的病理，分别例如精神分裂症、药物滥用和帕金森氏病。多巴胺的效应经由至少五种不同的多巴胺受体的介导，它们属于D1-(D1，D5)或D2-(D2，D3，D4)家族。D3受体已被显示在脑多巴胺能系统中具有特有的分布。也就是说，在脑缘结构中发现有较高的密度，例如听神经核和卡耶哈氏岛。因此，优先靶向D3受体可能是有希望的多巴胺能功能的更多选择性调控手段，所以也是若干异常的成功治疗性干预手段，例如精神分裂症、情绪或认知功能障碍(Sokoloff，P.et al.：Nature1990，347：146；Schwartz，J.C.et al.：Clin.Neuropharmacol.1993，16：295；Levant，B.：Pharmacol.Rev.1997，49：231)、成瘾(Pilla，C.et al.：Nature 1999，400，371)、帕金森氏病(Levant，B.et al.：CNS Drugs 1999，12：391，Joyce，J.N.：Pharmacol.Therap.2001，90：231)、焦虑(Rogoz et al.，Pol.J.Pharmacol.2000，52：459)或疼痛(Levant，B.et al.：Neurosci.Lett.2001，303：9)。
多巴胺D2受体普遍分布在脑中，已知参与众多的生理功能和病理状态。D2拮抗剂是普遍使用的药物，例如抗精神病剂。不过，众所周知D2受体的大幅拮抗作用引起所不希望的副作用，例如锥体束外运动症状、精神运动性镇静、认知紊乱和内分泌改变。这些副作用严重限制了D2拮抗剂化合物的治疗应用(Wong，A.H.C.et al.：Neurosci.Biobehav.Rev.2003，27：269)。
在动物实验中发现，5-HT1A受体的部分激动作用增强多巴胺拮抗的抗精神病作用(Evenden，J.L.：Psychopharmacol.1992，109：134.)，并且可能抑制僵住症(锥体束外副作用的预兆)的出现，这是纹状体多巴胺D2受体阻滞的后果(Lucas，G.et a l.：Psychopharmacol.1997，131：57.，Prinssen，E.P.et al.：Eur.J.Pharmacol.2002，453：217.，Haleem，D.J.et al.：Progr.Neuro-Psychopharmacol.2004，28：1323.)。也已经证明，5-HT1A激动作用有助于额叶前部多巴胺释放的增加，这种效应有可能有益于精神分裂症的负性症状和认知缺陷(Li，X.-M.et al.：Psychopharmacol.1998，136：153.，Millan，M.J.：J.Pharmacol.Exp.Ther.2000，295：853；lchikawa，J.et al.J.Pharmacol.Exp.Ther.1999，291：1227)。
抑郁和焦虑经常是精神分裂症的伴发疾病(Stahl，S.M.：2002，ESSential  Psychopharmacology of Antipsychotics  and MoodStabilizers.Cambridge University Press)。5-HT1A受体是焦虑治疗中的潜在靶(Barret，J.E.et al.：Psychopharmacol.1993，112：1；De Vry，J.：Psychopharmacol.1995，121：1)。事实上，5-HT1A受体的部分激动剂已经被介绍用于焦虑的治疗(Fulton，B.et al.：CNS Drugs 1997，7：68.)，其他处于临床试验中。动物实验也表明，5-HT1A激动剂可能用于抑郁的治疗(De Vry，J.Ps ychopharmacol.1995，121：1，Koek，W.et al.：J.Pharmacol.Exp.Ther.1998，287：266)。据认为一些已知抗精神病剂的5-HT1A激动剂性质(Newman-Tancredi，A.et al.：Eur.J.Pharmacol.1998，355：245，Saller，C.F.et al：Psychopharmacol.1993，112：285，Jordan，S.et al.：Eur.J.Pharmacol.2002，441：137)大大有助于它们在两极性抑郁或精神分裂症抑郁综合症的治疗中的有益作用。
本发明提供新颖的式(I)化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映体和/或盐和/或水合物和/或溶剂化物，它们具有非常高的多巴胺D3受体亲和性(IC50值小于2nM)，同时具有较高的5-HT1A受体亲和性(IC50：1-20nM)和适中的D2受体亲和性(IC50值在10与40nM之间)，并且总是这样一种组合，D3亲和性比D2亲和性高5至150倍，比5-HT1A亲和性高3-20倍。式(I)化合物的受体结合效力顺序通常如下：D3＞5-HT1A＞D2。
本发明在另一方面提供治疗需要多巴胺D3和/或D2和/或血清素5-HT1A受体的优先调控的病症的方法，例如精神病(例如精神分裂症、精神-情感性精神障碍)、伴随认知减退的精神分裂症、轻微至适中的认知缺陷、痴呆、与痴呆有关的精神病状态、精神病性抑郁、躁狂、两极性精神障碍、偏执与妄想性精神障碍、运动障碍(例如帕金森氏病、精神抑制剂诱发的帕金森综合征、迟发性运动障碍)、进食障碍(例如神经性食欲过盛)、注意涣散症、儿童多动症、抑郁与抑郁状态、焦虑症、性功能障碍、睡眠障碍、呕吐、攻击、孤独和药物滥用，该方法包含对有需要的受治疗者给予有效量的式(I)化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映体和/或盐和/或水合物和/或溶剂化物。
本发明也提供式(I)化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映体和/或盐和/或水合物和/或溶剂化物在药品制造中的用途，该药品用于治疗需要多巴胺和/或血清素受体调控的病症，尤其多巴胺D3和/或D2和/或血清素5-HT1A受体。
根据本发明的D3/5-HT1A/D2配体的优选用途是在精神分裂症、精神-情感性精神障碍、伴随认知减退的精神分裂症、轻微至适中的认知缺陷、痴呆、与痴呆有关的精神病状态、精神病性抑郁、躁狂、偏执与妄想性精神障碍、运动障碍例如帕金森氏病、精神抑制剂诱发的帕金森综合征、抑郁与抑郁状态、焦虑症、药物滥用(例如可卡因滥用)。
上述三种受体作用的特定组合允许同时表现D3拮抗和5-HT1A功能拮抗的有益作用(例如认知增强效应、锥体束外运动症状的抑制、对药物滥用的抑制作用、抗焦虑和抗抑郁作用)以及D2拮抗的有益作用(例如抗精神病效应)。此外，同一组合惊人地导致D2拮抗的不利特性的消失(例如锥体束外症状、精神运动性镇静、认知紊乱)。
就医药用途而言，本发明的式(I)化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映体和/或生理学上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂化物通常是作为标准的药物组合物给药的。本发明因此在另一方面提供药物组合物，包含新的式(I)化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映体和/或生理学上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂化物和生理学上可接受的载体。
本发明的式(I)化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映体和/或生理学上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂化物可以借助任意便利方法给药，例如口服、肠胃外、颊、舌下、鼻、直肠或透皮给药，相应地调整药物组合物。
在口服给予时有活性的本发明式(I)化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映体和/或生理学上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂化物可以被配制成液体或固体，例如糖浆、悬液或乳液、片剂、胶囊和锭剂。
本发明的式(I)化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映体和/或生理学上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂化物的液体制剂一般由式(I)化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映体和/或盐和/或水合物和/或溶剂化物在适合液体载体中的悬液或溶液组成，例如水性溶剂，例如水、乙醇或甘油，或者非水性溶剂，例如聚乙二醇或油。制剂也可以含有悬浮剂、防腐剂、矫味剂或着色剂。
固体形式片剂组合物可以使用习惯上用于制备固体制剂的任意适合药物载体制备。这类载体的实例包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖、纤维素等。
固体形式胶囊组合物可以利用惯用的包封工艺制备。例如，可以使用标准载体制备含有活性成分的颗粒，然后填充到硬明胶胶囊中；作为替代选择，可以使用任意适合的药物载体制备分散体或悬液，例如水性树胶、纤维素、硅酸盐或油，然后将分散体或悬液填充到软明胶胶囊中。
典型的肠胃外组合物由本发明式(I)化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映体和/或生理学上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂化物在无菌水性载体或肠胃外可接受的油中的溶液或悬液组成，例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油。作为替代选择，可以将溶液冻干，然后在临给药之前用适合的溶剂再生。
用于鼻给药的含有式(I)化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映体和/或生理学上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂化物的本发明组合物可以被适宜地配制成气雾剂、滴剂、凝胶和粉剂。本发明的气雾制剂通常包含式(I)化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映体和/或生理学上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂化物在生理学上可接受的水性或非水性溶剂中的溶液或微细悬液，通常在密封容器中以无菌形式呈递单一或多重剂量，容器可以采取药筒的形式或者用雾化装置再注满。作为替代选择，密封容器可以是单元分配装置，例如单一剂量的鼻用吸入器或气雾剂分配器，装有计量阀，一旦容器内容物已被耗尽即可丢弃。若剂型包含气雾剂分配器，它将含有推进剂，这可以是压缩气体，例如压缩空气，或者有机推进剂，例如氟氯烃。气雾剂剂型也可以采取泵式雾化器的形式。适合于颊或舌下给药的含有式(I)化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映体和/或生理学上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂化物的本发明组合物包括片剂、锭剂和软锭剂，其中用载体配制活性成分，例如糖和阿拉伯胶、黄蓍胶、或者明胶和甘油等。
用于直肠给药的含有式(I)化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映体和/或生理学上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂化物的本发明组合物适宜地是栓剂的形式，含有常规的栓剂基质，例如可可脂。
用于透皮给药的含有式(I)化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映体和/或生理学上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂化物的本发明组合物包括包括软膏、凝胶和贴剂。
含有式(I)化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映体和/或生理学上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂化物的本发明组合物优选地是单元剂量形式，例如片剂、胶囊或安瓿。
用于口服给药的每一本发明剂量单元优选地含有1至250mg的式(I)化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映体和/或生理学上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂化物，以游离碱计算。
用于肠胃外给药的每一本发明剂量单元优选地含有0.1至2mg的式(I)化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映体和/或生理学上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂化物，以游离碱计算。
生理学上可接受的本发明式(I)化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映体和/或生理学上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂化物在正常情况下给药的每日剂量制度(就成年患者而言)可以是例如口服剂量在1mg与500mg之间，优选在10mg与400mg之间，例如在10mg与250mg之间，或者静脉内、皮下或肌内剂量在0.1mg与100mg之间，优选在0.1mg与50mg之间，例如在1与25mg之间的式(I)化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映体和/或生理学上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂化物，以游离碱计算。本发明化合物可以被每天给药1至4次。本发明化合物可以被适当地给药用于连续疗法，例如一周或以上。
生物试验方法
1.D3受体结合
针对在Sf9细胞中表达的大鼠重组D3受体(Perkin-Elmer，Cat.No.6110139)进行结合研究，使用[3H]螺哌酮(0.44-1.49nM)作为配体，氟哌啶醇(10μM)用于非特异性结合的测定。按照供应商的方案(Ca t.No.：3110139)进行测定。
2.D2受体结合
如Creese等所述(Eur.J.of Pharm.，60：55-66，1979)，针对大鼠脑纹状体膜制备物测定D2受体结合，使用[3H]螺哌酮(0.4-1.3nM)作为配体。在1μM(+)布他拉莫的存在下测定非特异性结合。
3.α-1受体结合
按照Greengrass和Bremner所述方法(Eur.J.Pharmacol.，55：323-326，1979)，针对大鼠皮质膜制备物进行α1受体结合研究，使用[3H]哌唑嗪(0.22-0.37nM)作为配体。在10μM酚妥拉明的存在下测定非特异性结合。
4.5-HT1A结合
如Hall等(J.Neurochem.44：1685-1696，1985)和Gozlan等(Nature 305：140-142，1983)所述，针对大鼠海马膜制备物测定5-HT1A结合，使用[3H]8-羟基-2-(二正丙氨基)-四氢化萘(1.6-2.37nM)作为配体。在10μM血清素肌酸酐硫酸盐的存在下测定非特异性结合。
所选择的本发明化合物的多巴胺D3与D2、血清素5-HT1A和肾上腺素能α-1受体结合数据列在表1中。给出了IC50(nM)数据。
表1
    化合物   α-1
    1     ＜2   10至40   1至20   40至200
    2     ＜2   10至40   1至20   40至200
    3     ＜2   10至40   1至20   40至200
    4     ＜2   10至40   1至20   40至200
    5     ＜2   10至40   1至20   40至200
    6     ＜2   10至40   1至20   40至200
    9     ＜2   10至40   1至20   ＞200
    10     ＜2   10至40   1至20   ＞200
    11     ＜2   10至40   1至20   40至200
    12     ＜2   10至40   1至20   40至200
    Aripiprazole     7   12   26   285
    Olanzapine     153   147   3575   46
第一代抗精神病化合物(例如氯丙嗪和氟哌啶醇)的最主要副作用是锥体束外症状，例如假帕金森综合征和迟发性运动障碍和直立性低血压。前二者是基底神经节中D2受体大幅阻滞的结果，而后者是α-1受体拮抗的后果。
表1中的化合物是非常高度有力的D3受体配体(IC50值小于2nM)，高度有力的血清素5-HT1A受体配体(IC50值在1与20nM之间)，和适中有力的多巴胺D2受体配体(IC50在10与40nM)之间，对于D2和5-HT1A受体分别显示5至150倍和3至20倍的选择性(选择性：D2或5-HT1A的IC50除以D3的IC50)。非常高的D3亲和性与较高的5-HT1A亲和性和适中的D2亲和性的这种特定比例关系允许保留D2拮抗剂的有益(例如抗精神病)作用，与此同时阻止大幅D2受体阻滞(D3和5-HT1A效应)的不利后果的出现，象锥体束外症状或认知紊乱。因此预期在本发明化合物的治疗应用过程中将没有或者大大消除涉及D2受体的不良效应。此外，除了可取地调控多巴胺D2受体-介导的功能以外，本发明化合物对于多巴胺D3和血清素5-HT1A受体的作用也将导致额外的治疗上有益的效果，例如认知改善、负性与抑郁症状的减少或者焦虑解除。另外，这些化合物具有轻微或较低的肾上腺素能α-1受体亲和性(每种化合物的IC50都高于40nM)，因而具有极高的D3/α-1选择性(从一百倍至数百倍)。鉴于化合物对于肾上腺素能α-1受体的低亲和性，预期缺乏心血管副作用(例如直立性低血压)。
关于本发明化合物除受体结合行为以外所预期的临床应用，它们的体内功效也是个关键问题。因此，在阿朴吗啡攀登测定法中研究式(I)化合物的体内效力和功效，这是一种抗精神病活性的动物筛选试验。
5.抑制阿朴吗啡诱发的攀登
向体重20-25g的雄性CD-1小鼠(n＝12)经口注射供试化合物或载体。50分钟后，将动物置于圆柱形笼子中，侧壁为垂直的金属杆。习惯10分钟后，用阿朴吗啡处理小鼠(1.5mg/kg sc.)。APO处理后10分钟，观察每只动物15分钟，为它们的攀登行为打分。合计每只个体的得分，计算组平均值。药物效应以阿朴吗啡诱发行为的抑制百分比表示和作图。借助线性回归测定ED50(50％抑制剂量)值。
所选择的本发明化合物的体内活性如表2所示。给出了在阿朴吗啡攀登测定法中所得到的ED50(mg/kg)数据。
表2
    化合物     攀登的抑制
    1     0.14
    2     0.21
    3     0.11
    4     0.46
    5     0.47
    6     0.16
    9     0.26
    10     0.35
    11     0.23
    12     0.20
    Aripiprazole     1.0
    Olanzapine     1.3
全部所测试的化合物都在小鼠中显示格外有力的阿朴吗啡抑制作用，比参照药物olanzapine或aripiprazole强大2至12倍。最有活性的化合物被证实为化合物1、3和6。
下列非限制性实施例进一步阐述本发明。
借助IR、NMR和MS光谱阐明全部中间体和终产物的结构。
实施例1
反式-4-{2-[4-(二氢化茚-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基-氨基甲酸叔丁基酯(中间体)
将3.58g(15mmol)1-(二氢化茚-4-基)-哌嗪盐酸盐和3.62g(15mmol)反式-4-(2-氧代乙基)环己基-氨基甲酸叔丁基酯溶于二氯乙烷(120ml)，加入2.1ml(15mmol)三乙胺，然后逐份加入4.6g(22mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，将反应混合物在环境温度下搅拌20小时，然后加入20％碳酸钾水溶液(40ml)。分离有机层，干燥，在真空中蒸发至干。使沉淀从乙腈中重结晶，得到标题化合物5.5g(收率：85.8％)，m.p.：115-8℃。
实施例2
反式-4-{4-(二氢化茚-4-基)-哌嗪-1-基-甲基}-环己基-氨基甲酸叔丁基酯(中间体)
将3.58g(15mmol)1-(二氢化茚-4-基)-哌嗪盐酸盐和3.41g(15mmol)反式-(4-甲酰基-环己基)-氨基甲酸叔丁基酯溶于二氯乙烷(120ml)，加入2.1ml(15mmol)三乙胺，然后逐份加入4.6g(22mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，将反应混合物在环境温度下搅拌20小时，然后加入20％碳酸钾水溶液(40ml)。分离有机层，干燥，在真空中蒸发至干。使沉淀从乙腈中重结晶，得到标题化合物5.1g(收率：82.2％)，m.p.：131-4℃。
实施例3
反式-4-{2-[4-(二氢化茚-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基-胺(中间体)
将4.24g(10mmol)反式-4-{2-[4-(二氢化茚-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基-氨基甲酸叔丁基酯在10℃下用被气态氢氯酸饱和的80ml乙酸乙酯去保护，4小时后过滤沉淀，得到3.65g(收率：92％)标题化合物的二盐酸盐，在319-25℃下熔化。
应用上述工艺制备下列化合物：反式-4-[4-(二氢化茚-4-基)-哌嗪-1-基-甲基]-环己基-胺三盐酸盐，熔点：305-10℃。
方法A
反式-1-{4-[2-[4-(二氢化茚-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲
将0.4g(1mmol)反式-4-{2-[4-(二氢化茚-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基-胺二盐酸盐悬浮在二氯甲烷(30ml)中，加入三乙胺(0.56ml，4mmol)，继之以0.12ml(1.3mmol)N，N-二甲基氨甲酰氯。将反应混合物在室温下搅拌24小时。将溶液用水萃取(2×8ml)，干燥，在真空中蒸发。残余物用快速色谱纯化，得到标题化合物(0.2g，50％)，在150-2℃下熔化。
方法B
反式-1-{4-[2-[4-(二氢化茚-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3-乙基-脲
将0.4g(1mmol)反式-4-{2-[4-(二氢化茚-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基-胺溶于无水二氯甲烷(30ml)，加入异氰酸乙酯(0.1ml，1.3mmol)，将反应混合物在室温下搅拌4小时。在真空中除去溶剂。残余物从乙腈中重结晶，得到标题化合物(0.22g，55％)，在198-200℃下熔化。
方法C
反式-1-{4-[2-[4-(二氢化茚-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二乙基-脲
将0.48g(1.2mmol)反式-4-{2-[4-(二氢化茚-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基-胺二盐酸盐悬浮在无水二氯甲烷(50ml)中，加入三乙胺(0.67ml，4.8mmol)，滴加0.14g(0.48mmol)三光气的二氯甲烷溶液。在室温下搅拌1小时后，加入二乙胺(0.62ml，6mmol)，继续搅拌20小时。将溶液用水萃取(2×8ml)，干燥，在真空中蒸发。残余物用快速色谱纯化，得到标题化合物(0.3g，58％)，熔点：157-9℃。
应用上述方法之一，使用适当的反应剂，制备下列化合物：
反式-N-{4-[2-[4-(二氢化茚-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-乙酰胺(化合物1)熔点：202-4℃；
反式-N-{4-[2-[4-(二氢化茚-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-丙酰胺(化合物2)熔点：194-6℃；
反式-1-{4-[2-[4-(二氢化茚-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲(化合物3)熔点：150-2℃；
反式-1-{4-[2-[4-(二氢化茚-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二乙基-脲(化合物4)熔点：157-9℃；
反式-1-{4-[2-[4-(二氢化茚-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3-乙基-脲(化合物5)熔点：198-200℃；
反式-N-{4-[2-[4-(二氢化茚-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-吗啉-4-甲酰胺(化合物6)熔点：181-2℃；
反式-1-{4-[2-[4-(二氢化茚-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-脲(化合物7)熔点：204-6℃；
反式-1-{4-[[4-(二氢化茚-4-基)-哌嗪-1-基]-甲基]-环己基}-3，3-二甲基-脲(化合物8)熔点：152-154℃；
反式-N-{4-[2-[4-(5，6，7，8-四氢萘-1-基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-乙酰胺(化合物9)熔点：187-9℃；
反式-N-{4-[2-[4-(5，6，7，8-四氢萘-1-基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-丙酰胺(化合物10)熔点：182-5℃；
反式-1-{4-[2-[4-(5，6，7，8-四氢萘-1-基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲(化合物11)熔点：190-3℃；
反式-N-{4-[2-[4-(5，6，7，8-四氢萘-1-基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-吗啉-4-甲酰胺(化合物12)熔点：178-80℃。
药物制剂
a)静脉内注射剂
式(I)化合物    1-40mg
缓冲剂         至pH约7
溶剂/复合剂    至100ml
b)药团注射剂
式(I)化合物    1-40mg
缓冲剂         至pH约7
助溶剂         至5ml
缓冲剂：适合的缓冲剂包括柠檬酸盐、磷酸盐、氢氧化钠/盐酸。
溶剂：通常为水，但是也可以包括环糊精(1-100mg)和助溶剂，例如丙二醇、聚乙二醇和乙醇。
c)片剂
式(I)化合物                        1-40mg
稀释剂/过滤剂(也可以包括环糊精)    50-250mg
粘合剂                             5-25mg
崩解剂(也可以包括环糊精)           5-50mg
润滑剂    1-5mg
环糊精    1-100mg
稀释剂：例如微晶纤维素、乳糖、淀粉。
粘合剂：例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素。
崩解剂：例如淀粉羟乙酸钠、交联聚维酮。
润滑剂：例如硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠。
d)口服悬液
式(I)化合物   1-40mg
悬浮剂        0.1-10mg
稀释剂        2 0-60mg
防腐剂        0.01-1.0mg
缓冲剂        至pH约5-8
助溶剂        0-40mg
矫味剂        0.01-1.0mg
着色剂        0.001-0.1mg
悬浮剂：例如黄原胶、微晶纤维素。
稀释剂：例如山梨糖醇溶液，通常为水。
防腐剂：例如苯甲酸钠。
缓冲剂：例如柠檬酸盐。
助溶剂：例如乙醇、丙二醇、聚乙二醇、环糊精。

Claims (20)

1.式(I)衍生物：
其中
A代表烷基、烯基、芳基、杂芳基、环烷基或者
式-NR1R2基团，其中
R1和R2独立地代表选自氢、烷基、烯基、芳基、杂芳基或环烷基的取代基，或者R1和R2与相邻的氮原子和可选的其他杂原子构成杂环的环；
m是整数0至1；
n是整数1至2，
和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映体和/或盐和/或水合物和/或溶剂化物。
2.如权利要求1所要求保护的式(I)化合物：
其中
A代表烷基，或者
式-NR1R2基团，其中
R1和R2独立地代表选自氢或烷基的取代基，或者R1和R2与相邻的氮原子和可选的其他选自O、N或S的杂原子构成单环饱和杂环的环；
m是整数0至1；
n是整数1至2，
和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映体和/或盐和/或水合物和/或溶剂化物。
3.如权利要求1和2所要求保护的式(I)化合物：
其中
A代表C1-4烷基，或者
式-NR1R2基团，其中
R1和R2独立地代表选自氢或C1-4烷基的取代基，或者R1和R2与相邻的氮原子并和氧原子构成吗啉环；
m是整数0至1；
n是整数1至2，
和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映体和/或盐和/或水合物和/或溶剂化物。
4.选自如下的化合物：
反式-N-{4-[2-[4-(二氢化茚-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-[4-(二氢化茚-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-丙酰胺；
反式-1-{4-[2-[4-(二氢化茚-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲；
反式-1-{4-[2-[4-(二氢化茚-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二乙基-脲；
反式-1-{4-[2-[4-(二氢化茚-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3-乙基-脲；
反式-N-{4-[2-[4-(二氢化茚-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-吗啉-4-甲酰胺；
反式-1-{4-[2-[4-(二氢化茚-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-脲；
反式-1-{4-[[4-(二氢化茚-4-基)-哌嗪-1-基]-甲基]-环己基}-3，3-二甲基-脲；
反式-N-{4-[2-[4-(5，6，7，8-四氢萘-1-基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-[4-(5，6，7，8-四氢萘-1-基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-丙酰胺；
反式-1-{4-[2-[4-(5，6，7，8-四氢萘-1-基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲；
反式-N-{4-[2-[4-(5，6，7，8-四氢萘-1-基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-吗啉-4-甲酰胺。
5.式(III)的胺：
其中
m是整数0至1；
n是整数1至2，
和/或其被保护的形式和/或其几何异构体和/或盐和/或水合物和/或溶剂化物。
6.式(V)的异氰酸酯：
其中
m是整数0至1；
n是整数1至2，
和/或其几何异构体和/或盐和/或水合物和/或溶剂化物。
7.一种方法，用于
a)制备式(I)化合物：
其中
A代表烷基、烯基、芳基、杂芳基、环烷基或者
式-NR1R2基团，其中
R1和R2独立地代表选自氢、烷基、烯基、芳基、杂芳基或环烷基的取代基，或者R1和R2与相邻的氮原子和可选的其他杂原子构成杂环的环；
m是整数0至1；
n是整数1至2，
和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映体和/或盐和/或水合物和/或溶剂化物，该方法包含：
使式(II)的酰氯或氨甲酰氯：
其中A是如上关于式(I)所定义的；
与式(III)的胺或其衍生物反应：
其中m和n的含义是如上关于式(I)所述的，
或者
b)制备式(I)化合物：
其中
A代表式-NR1R2基团，其中
R2代表氢，和
R1代表选自氢、烷基、烯基、芳基、杂芳基或环烷基的取代基；
m是整数0至1；
n是整数1至2，
和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映体和/或盐和/或水合物和/或溶剂化物，该方法包含：
使式(IV)的异氰酸酯：
                    R1-N＝C＝O
                          (IV)
其中R1的含义是如上关于式(I)所述的，
与式(III)的胺或其衍生物反应：
其中m和n的含义是如上关于式(I)所述的，
或者
c)制备式(I)化合物：
其中
A代表式-NR1R2基团，其中
R1和R2独立地代表选自氢、烷基、烯基、芳基、杂芳基或环烷基的取代基；或者R1和R2与相邻的氮原子和可选的其他杂原子构成杂环的环；
m是整数0至1；
n是整数1至2，
和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映体和/或盐和/或水合物和/或溶剂化物，该方法包含：
使式(III)的胺或其衍生物：
其中m和n的含义是如上关于式(I)所述的，
与碳酸衍生物反应，得到式(V)的异氰酸酯衍生物：
其中m和n的含义是如上关于式(I)所述的，
就地使新的式(V)异氰酸酯衍生物与式(VI)的胺或其衍生物反应：
其中R1和R2是如上关于式(I)所述的，和
相互转化借助任意方法a)至c)所得到的、其中A、m和n是如式(I)化合物所定义的一种式(I)化合物为其中A、m和n是如式(I)化合物所定义的不同的式(I)化合物；
在适当时，借助常规方法分离式(I)化合物的几何异构体和/或立体异构体和/或非对映体或者其中间体，其中A、m和n是如式(I)化合物所定义的；
可选地然后生成式(I)化合物的盐和/或水合物和/或溶剂化物。
8.根据权利要求7的方法，用于
a)制备式(I)化合物：
其中
A代表烷基，或者
式-NR1R2基团，其中
R1和R2独立地代表选自氢或烷基的取代基，或者R1和R2与相邻的氮原子和可选的其他选自O、N或S的杂原子构成单环饱和杂环的环；
m是整数0至1；
n是整数1至2，
和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映体和/或盐和/或水合物和/或溶剂化物，该方法包含：
使式(II)的酰氯或氨甲酰氯：
其中A是如上关于式(I)所定义的；
与式(III)的胺或其衍生物反应：
其中m和n的含义是如上关于式(I)所述的，
或者
b)制备式(I)化合物：
其中
A代表式-NR1R2基团，其中
R2代表氢，和
R1代表氢或烷基；
m是整数0至1；
n是整数1至2，
和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映体和/或盐和/或水合物和/或溶剂化物，该方法包含：
使式(IV)的异氰酸酯：
                      R1-N＝C＝O
                            (IV)
其中R1的含义是如上关于式(I)所述的，
与式(III)的胺或其衍生物反应：
其中m和n的含义是如上关于式(I)所述的，
或者
c)制备式(I)化合物：
其中
A代表式-NR1R2基团，其中
R1和R2独立地代表选自氢或烷基的取代基；或者R1和R2与相邻的氮原子和可选的其他选自O、N或S的杂原子构成单环饱和杂环的环；
m是整数0至1；
n是整数1至2，
和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映体和/或盐和/或水合物和/或溶剂化物，该方法包含：
使式(III)的胺或其衍生物：
其中m和n的含义是如上关于式(I)所述的，
与碳酸衍生物反应，得到式(V)的异氰酸酯衍生物：
其中m和n的含义是如上关于式(I)所述的，
就地使新的式(V)异氰酸酯衍生物与式(VI)的胺或其衍生物反应：
其中R1和R2是如上关于式(I)所述的，和
相互转化借助任意方法a)至c)所得到的、其中A、m和n是如式(I)化合物所定义的一种式(I)化合物为其中A、m和n是如式(I)化合物所定义的不同的式(I)化合物；
在适当时，借助常规方法分离式(I)化合物的几何异构体和/或立体异构体和/或非对映体或者其中间体，其中A、m和n是如式(I)化合物所定义的；
可选地然后生成式(I)化合物的盐和/或水合物和/或溶剂化物。
9.根据权利要求7和8的方法，用于
a)制备式(I)化合物：
其中
A代表C1-4烷基，或者
式-NR1R2基团，其中
R1和R2独立地代表选自氢或C1-4烷基的取代基，或者R1和R2与相邻的氮原子并和氧原子构成吗啉环；
m是整数0至1；
n是整数1至2，
和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映体和/或盐和/或水合物和/或溶剂化物，该方法包含：
使式(II)的酰氯或氨甲酰氯：
其中A是如上关于式(I)所定义的；
与式(III)的胺或其衍生物反应：
其中m和n的含义是如上关于式(I)所述的，
或者
b)制备式(I)化合物：
其中
A代表式-NR1R2基团，其中
R2代表氢，和
R1代表氢或C1-4烷基；
m是整数0至1；
n是整数1至2，
和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映体和/或盐和/或水合物和/或溶剂化物，该方法包含：
使式(IV)的异氰酸酯：
                        R1-N＝C＝O
                             (IV)
其中R1的含义是如上关于式(I)所述的，
与式(III)的胺或其衍生物反应：
其中m和n的含义是如上关于式(I)所述的，
或者
c)制备式(I)化合物：
其中
A代表式-NR1R2基团，其中
R1和R2独立地代表选自氢或C1-4烷基的取代基；或者R1和R2与相邻的氮原子并和氧原子构成吗啉环；
m是整数0至1；
n是整数1至2，
和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映体和/或盐和/或水合物和/或溶剂化物，该方法包含：
使式(III)的胺或其衍生物：
其中m和n的含义是如上关于式(I)所述的，
与碳酸衍生物反应，得到式(V)的异氰酸酯衍生物：
其中m和n的含义是如上关于式(I)所述的，
就地使新的式(V)异氰酸酯衍生物与式(VI)的胺或其衍生物反应：
其中R1和R2是如上关于式(I)所述的，和
相互转化借助任意方法a)至c)所得到的、其中A、m和n是如式(I)化合物所定义的一种式(I)化合物为其中A、m和n是如式(I)化合物所定义的不同的式(I)化合物；
在适当时，借助常规方法分离式(I)化合物的几何异构体和/或立体异构体和/或非对映体或者其中间体，其中A、m和n是如式(I)化合物所定义的；
可选地然后生成式(I)化合物的盐和/或水合物和/或溶剂化物。
10.药物组合物，包含式(I)化合物：
其中
A代表烷基、烯基、芳基、杂芳基、环烷基或者
式-NR1R2基团，其中
R1和R2独立地代表选自氢、烷基、烯基、芳基、杂芳基或环烷基的取代基，或者R1和R2与相邻的氮原子和可选的其他杂原子构成杂环的环；
m是整数0至1；
n是整数1至2，
和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映体和/或盐和/或水合物和/或溶剂化物，和生理学上可接受的载体。
11.如权利要求10所要求保护的药物组合物，包含式(I)化合物：
其中
A代表烷基，或者
式-NR1R2基团，其中
R1和R2独立地代表选自氢或烷基的取代基，或者R1和R2与相邻的氮原子和可选的其他选自O、N或S的杂原子构成单环饱和杂环的环；
m是整数0至1；
n是整数1至2，
和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映体和/或生理学可接受的盐和/或水合物和/或溶剂化物，和生理学上可接受的载体。
12.如权利要求10和11所要求保护的药物组合物，包含式(I)化合物：
其中
A代表C1-4烷基，或者
式-NR1R2基团，其中
R1和R2独立地代表选自氢或C1-4烷基的取代基，或者R1和R2与相邻的氮原子并和氧原子构成吗啉环；
m是整数0至1；
n是整数1至2，
和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映体和/或生理学可接受的盐和/或水合物和/或溶剂化物，和生理学上可接受的载体。
13.式(I)化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映体和/或生理学可接受的盐和/或水合物和/或溶剂化物在药品制造中的用途：
其中
A代表烷基、烯基、芳基、杂芳基、环烷基或者
式-NR1R2基团，其中
R1和R2独立地代表选自氢、烷基、烯基、芳基、杂芳基或环烷基的取代基，或者R1和R2与相邻的氮原子和可选的其他杂原子构成杂环的环；
m是整数0至1；
n是整数1至2，
该药品用于治疗和/或预防需要多巴胺和/或血清素受体调控的病症。
14.如权利要求13所要求保护的式(I)化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映体和/或生理学可接受的盐和/或水合物和/或溶剂化物在药品制造中的用途：
其中
A代表烷基，或者
式-NR1R2基团，其中
R1和R2独立地代表选自氢或烷基的取代基，或者R1和R2与相邻的氮原子和可选的其他选自O、N或S的杂原子构成单环饱和杂环的环；
m是整数0至1；
n是整数1至2，
该药品用于治疗和/或预防需要多巴胺和/或血清素受体调控的病症。
15.如权利要求13和14所要求保护的式(I)化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映体和/或生理学可接受的盐和/或水合物和/或溶剂化物在药品制造中的用途：
其中
A代表C1-4烷基，或者
式-NR1R2基团，其中
R1和R2独立地代表选自氢或C1-4烷基的取代基，或者R1和R2与相邻的氮原子并和氧原子构成吗啉环；
m是整数0至1；
n是整数1至2，
该药品用于治疗和/或预防需要多巴胺和/或血清素受体调控的病症。
16.根据任意权利要求13至15的化合物的用途，其中该多巴胺受体是多巴胺D3和/或D2受体，该血清素受体是血清素5-HT1A受体。
17.治疗和/或预防需要多巴胺和/或血清素受体调控的病症的方法，该方法包含对有需要的受治疗者给予有效量的式(I)化合物：
其中
A代表烷基、烯基、芳基、杂芳基、环烷基或者
式-NR1R2基团，其中
R1和R2独立地代表选自氢、烷基、烯基、芳基、杂芳基或环烷基的取代基，或者R1和R2与相邻的氮原子和可选的其他杂原子构成杂环的环；
m是整数0至1；
n是整数1至2，
和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映体和/或生理学可接受的盐和/或水合物和/或溶剂化物。
18.如权利要求17所要求保护的治疗和/或预防需要多巴胺和/或血清素受体调控的病症的方法，该方法包含对有需要的受治疗者给予有效量的式(I)化合物：
其中
A代表烷基，或者
式-NR1R2基团，其中
R1和R2独立地代表选自氢或烷基的取代基，或者R1和R2与相邻的氮原子和可选的其他选自O、N或S的杂原子构成单环饱和杂环的环；
m是整数0至1；
n是整数1至2，
和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映体和/或盐和/或水合物和/或溶剂化物。
19.如权利要求17和18所要求保护的治疗和/或预防需要多巴胺和/或血清素受体调控的病症的方法，该方法包含对有需要的受治疗者给予有效量的式(I)化合物：
其中
A代表C1-4烷基，或者
式-NR1R2基团，其中
R1和R2独立地代表选自氢或C1-4烷基的取代基，或者R1和R2与相邻的氮原子并和氧原子构成吗啉环；
m是整数0至1；
n是整数1至2，
和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映体和/或生理学可接受的盐和/或水合物和/或溶剂化物。
20.根据任意权利要求17至19的方法，其中该多巴胺受体是多巴胺D3和/或D2受体，该血清素受体是血清素5-HT1A受体。
HK08103949.8A 2005-02-03 2006-02-02 作为多巴胺d3、d2和5ht1a拮抗剂的环己基酰胺 HK1114085A (zh)

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