TWI408129B - 苯并稠合雜環磺醯胺衍生物於治療物質濫用及成癮之用途 - Google Patents

Description

苯并稠合雜環磺醯胺衍生物於治療物質濫用及成癮之用途 相互參照的相關申請案

本申請案主張於2005年12月19日申請之美國臨時申請案序號60/751,679之權益，其整體被併入於此為參考。

本發明係針對使用苯并－稠合的雜環磺醯胺衍生物用於治療物質濫用及成癮之用途。

酗酒，典型地係以酒精用途的適應不良的模式為特徵，導致臨床地明顯的損傷或災難，係一種嚴重的醫療與社會問題；已有建議，在動物中對酒精度10的飲品產生一種選擇性減少，而不會平行地減少水或食物的吸收的藥劑，是可能臨床地有效於人類酒精中毒之治療(Myers 1994)；大豆苷(Daidzin，大豆中的一種異黃酮素)，係中國藥草Radix pureariea(RP) 中之一種活性成分，在中國，被使用在”酒精成癮”之傳統治療方面，符合的形象為：它減少黃金倉鼠中的酒精飲品，不會產生減少水或食物吸收15(Keung and Vallee3 1993)，相對的，許多的藥物，包括具體的腎上腺素能的興奮劑(例如，舍曲林(sertraline))及類鴉片拮抗劑類(例如，納洛酮(naloxone)及那曲酮(naltrexone))，彼等經證明可用於抑制動物之酒精消耗量者，在相同時間也有減弱的水或食物消耗(Myers 1994)；然而，雖然非典型的抗精神病藥已被提出作為用於物質濫用的可能的治療方面，此種用藥法可能在物質濫用病患中進行實質的肝的代謝反應，帶有肝的損傷的患者之人口相當的高，因此，以不明顯地在肝被代謝的非典型的抗精神病藥用於治療物質濫用係有利的。

仍有需要提供一種有效的治療方法於物質濫用及/或成癮，特別是對於酒精、古柯鹼(cocaine)、海洛英、甲基安非他命(methamphetamine)、K－他命(ketamine)、搖頭丸(Ecstacy)、尼古丁、氧可汀(oxycontin)/羥考酮(oxycodone)、可待因(codeine)、嗎啡(morphine)、等等之物質濫用及/或成癮。

本發明之扼要說明

本發明係針對於具式(I)的化合物之用途 其中R¹ 及R² 為各自獨立地挑選自包括氫及低級的烷基；R⁴ 為挑選自包括氫及低級的烷基；a為1至2之整數；為挑選自包括下述基 其中b為自0至4之整數；且其中c為自0至2之整數；各個R⁵ 為獨立地挑選自包括鹵素，低級烷基及硝基；如果當為或時，則a為1；或彼等之藥學上可接受的鹽，用於製造一種供治療物質濫用及/或成癮的醫藥品。

本發明也針對具式(II)的化合物之用途

或彼等之藥學上可接受的鹽，用於製造一種供治療物質濫用及/或成癮的醫藥品。

本發明之示範例係一種治療酒精濫用及/或成癮的方法，係包含對有需要的患者投與一種治療有效量的任一種在此所描述之化合物或藥學上組成物。

本發明之另一示範例為一種供治療包括挑選自包括對於酒精、古柯鹼(cocaine)、海洛英、甲基安非他命(methamphetamine)、K－他命(ketamine)、搖頭丸(Ecstacy)、尼古丁、氧可汀(oxycontin)/羥考酮(oxycodone)、可待因(codeine)、嗎啡(morphine)等物質的濫用及/或成癮之方法，係包含對有需要的患者投與一種治療有效量的任一種在此所描述之化合物或藥學上組成物。

本發明也針對供治療物質濫用及/或成癮的方法，係包含對有需要的患者以具治療有效量的至少一種抗－成癮劑及在此所描述的式(I)或式(II)的化合物進行協同－治療(co－therapy)。

本發明之詳細說明

本發明係針對於具式(I)的化合物之用途

或其藥學上可接受的鹽，其中，，a，R¹ ，R² 及R⁴ 為在此被定義者，用於製造一種供治療物質濫用及/或成癮的醫藥品。

本發明尚針對於使用所描述的式(I)或式(II)的化合物，以具治療地有效量，組合至少一種抗－成癮劑，用於製造一種供治療物質濫用及/或成癮的醫藥品之用途。

至於在此所述的，除非另予聲明，當涉及濫用及/或成癮的物質中之“物質 ”，係包括可能會造成對象或患者發展成癮之任何合法的或不合法的物質；可能導致濫用之藥物類包括，但不限於，興奮劑類(stim ulants)、迷幻藥類(hallucinogens)、巴比妥鹽類(barbiturates)、天然的及合成的類鴉片斷opiods)、以及苯并二氮呯類(benzodiazepines)，適當的實例包括，但不限於：酒精，古柯鹼，海洛英，甲基安非他命，K－他命，搖頭丸，尼古丁，氧可汀(oxycontin)/羥考酮(oxycodone)，可待因(codeine)、嗎啡(morphine)，等等。

在此所述的，除非另予聲明，“抗－成癮劑 ”，係指有用於治療物質濫用及/或成癮之任何藥學上藥劑，更明確地說，“抗－成癮劑”包括取代的藥物，置換的藥物(例如，以美沙酮(methadone)替代使用海洛英)，阻斷渴望(block craving)的藥物，阻斷或緩和抽離吸毒徵狀的藥物，阻斷物質濫用的愉悅感覺及回報之藥物，等等，適當的實例包括，但不限於，那曲酮(naltrexone)(包括vivtrex)，納美芬(nalmephene)，安塔布斯(antabuse)，阿克普塞特(acamprosate)，帕利酮(paliperidone)；當成癮的物質係酒精時，較佳地，被使用於本發明之協同－療法中的抗－成癮劑為那曲酮(naltrexone)。

在此所稱之"對象 "一詞，係指一種動物，宜為哺乳動物，最好地為人類，其為接受治療、觀察或實驗的目標。

在此所稱之"治療地有效量 "，係指活性化合物或配製劑的量，在被研究人員、獸醫師、醫生或其他臨床師探討的組織系統、動物或人類身上，能引出生物的或醫藥的回應者，包括緩解疾病的徵狀或受治療的不舒服。

當本發明係針對協同－療法或組合療法時，係包括投與一或多種的式(I)或式(II)的化合物以及一或多種的抗－成癮劑，“治療地有效量”係指併用的藥物之總量可在併用下誘發出所要的生物的或醫藥的反應效果者，例如，協同－療法的治療地有效量包括，投與式(I)或式(II)的化合物以及至少一種抗－成癮劑時，將是式(I)或式(II)的化合物以及抗－成癮劑之量，一起或相繼地投與下，具有治療地有效的合併效果者，此外，從事本行的熟手，能明白在協同－療法中之具治療地效果的量下，如上述實例中舉例者，式(I)或式(II)的化合物的量及/或抗－成癮劑之量，在個別地被投與下，可能為不具治療效果的。

在此所謂之“協同－療法 ”及“組合療法 ”係指對有需要的對象進行治療時，係向其投與一或多種的式(I)或式(II)的化合物且併用一或多種的抗－成癮劑(類)，其中式(I)或式(II)的化合物以及抗－成癮劑(類)，可使用任何適當的方法、同時地、相繼地、分開地或在單一的藥學上配製劑內被投與；當式(I)或式(II)的化合物與抗－成癮劑係在分開的劑量型式內被投與時，就各化合物在每天被投與的劑量型式之數目可以為相同或不同；式(I)或式(II)的化合物以及抗－成癮劑可經由相同或不同的路徑被投與，投與的適當方式包括，但不限於：口服，靜脈內的(iv)，肌肉內的(im)，皮下的(sc)，經皮膚的，以及經直腸的方式；化合物也可直接地被投與至神經系統，包括，但不限於，大腦內的(intracerebral)，室內的(intraventricular)，大腦室的(intracerebroventricular)，鞘內的(intrathecal)，腦池內的(intracisternal)，椎管內的(intraspinal)及/或，經椎管的(peri－spinal)的路徑，藉由顱內的或大腦內的針及/或導管，附有或不附有幫浦裝置下投與；式(I)或式(II)的化合物以及抗－成癮劑(類)可同時的或經由不同的方式、在療程下之相同的或不同的時間點下、並存地以分量的或單獨的型式下被投與。

本發明的一具體實施例中，R¹ 被挑選自包括氫及甲基，本發明的另一具體實施例中，R² 被挑選自包括氫及甲基，本發明的另一具體實施例中，R¹ 及R² 各為氫或R¹ 及R² 各為甲基。

本發明的一具體實施例中，－(CH₂ )_a －係挑選自包括－CH₂ －及－CH₂ －CH₂ －，本發明的一具體實施例中，－(CH₂ )_a －為－CH₂ －。

本發明的一具體實施例中，R⁴ 係挑選自包括氫及甲基，較佳地，R⁴ 為氫。

本發明的一具體實施例中，a為1。

本發明的一具體實施例中，b為自0至2的整數，本發明的另一具體實施例中，c為自0至2的整數，本發明的另一具體實施例中，b為自0至1的整數，本發明的另一具體實施例中，c為自0至1的整數，本發明的又一具體實施例中，b及c的和為自0至2的整數，較佳地為自0至1之整數，本發明的又一具體實施例中，b為自0至2的整數且c為0。

本發明的一具體實施例中，係挑選自包括下

本發明的另一具體實施例中，,係挑選自包括下述基：

本發明的一具體實施例中，係挑選自包括下述基：2－(2,3－二氫－苯并[1,4]二噁基(dioxinyl))，2－(苯并[1,3]二噁茂基(dioxolyl))，3－(3,4－二氫－苯并[1,4]二噁呯基(dioxepinyl))，2－(6－氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二噁基)，2－(6－氟－2,3－二氫－苯并[1,4]二噁基)，2－(色滿基)，2－(5－氟－2,3－二氫－苯并[1,4]二噁基)，2－(7－氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二噁基)，2－(6－氯－苯并[1,3]二噁茂基)，2－(7－硝基－2,3－二氫－苯并[1,4]二噁基)，2－(7－甲基－2,3－二氫－苯并[1,4]二噁基)，2－(5－氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二噁基)，2－(6－溴－2,3－二氫－苯并[1,4]二噁基)，2－(6,7－二氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二噁基)，2－(8－氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二噁基)，2－(2,3－二氫－萘并[2,3－b][1,4]二噁基)及2－(4－甲基－苯并[1,3]二噁茂基)。

本發明的另一具體實施例中，係挑選自包括下述基：2－(苯并[1,3]二噁茂基)，2－(2,3－二氫－苯并[1,4]二噁基)，2－(6－氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二噁基)，2－(7－氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二噁基)，2－(7－甲基－2,3－二氫－苯并[1,4]二噁基)，2－(6－溴－2,3－二氫－苯并[1,4]二噁基)及2－(6,7－二氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二噁基)。

本發明的另一具體實施例中，係挑選自包括下述基：2－(2,3－二氫－苯并[1,4]二噁基)，2－(7－甲基－2,3－二氫－苯并[1,4]二噁基)及2－(6－溴－2,3－二氫－苯并[1,4]二噁基)。

本發明的一具體實施例中，R⁵ 係挑選自包括鹵素及低級烷基，本發明的另一具體實施例中，R⁵ 係挑選自氯，氟，溴及甲基。

本發明的一具體實施例中，式(I)的化合物上之立體－中心係S－組態，本發明的另一具體實施例中，式(I)的化合物上之立體－中心係R－組態。

本發明的一具體實施例中，式(I)的化合物係以富含鏡像物地混合物型式存在，其中%鏡像物豐富度(% enantimeric enrichment,%ee)為高於約75%，較佳地為超過約90%，更佳地為超過約95%，最佳地為超過約98%。

本發明的另一具體實施例，包括那些其中取代基挑選自被定義於此之一或多個變數(即，R¹ ，R² ，R³ ，R⁴ ，X－Y及A)者且為獨立地挑選為任一個別的取代基或挑選自所定義的完全的表單中之任意組的取代基者。

有用於供治療酒精濫用及成癮之代表性之本發明的化合物，被列於下面表1中，有用於供治療酒精濫用及成癮之其他的本發明之化合物，被列於下面的表2中，在下面表1及表2中，標題為“立體”之一欄，指出附接在以星號標示的鍵的雜環之碳原子的立體－組態，未列出標示者，化合物係以立體－組態的混合物被製備得到，當被標示以“R”或“S”組態時，此立體－組態係根據鏡像物較多的起始材料予以標示。

在此所使用的，除非另有聲明，“鹵素 ”係指氯，溴，氟及碘。

在此所使用的，除非另有聲明，“烷基 ”一詞，不管是單獨的或為取代基之一部分，包括直鏈及支鏈基，例如，烷基包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，第二－丁基，第三－丁基，戊基等等，除非另有註明，當與烷基一起使用的“低級的 ”字眼，係指由1至4個碳原子組成之碳鏈。

在此所使用的，除非另有聲明，“烷氧基 ”係指上述說明的直鏈或支鏈烷基團之氧醚基，例如，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，第二－丁氧基，第三－丁氧基，正已氧基等等。

在此所使用的，“^＊ ”之記號係指致立體異構中心存在之位置。

當一特別的基為“經取代的 ”(例如，烷基，芳基，等等)，係指此基可帶有一或多個取代基，較佳地為自1至5個取代基，更佳地為自1至3個取代基，最佳地為自1至2個取代基，獨立地挑選自所列出之取代基。

當涉及取代基時，“獨立地”，係指當有多於一個的這類取代基可能存在時，這類取代基彼此可為相同或不同。

在本說明書中使用的標準命名法下，先描述被標示的側鏈之終端部位，接著說明指向附接點之相鄰的官能基，於是，例如，"苯基－烷基－胺基－羰基－烷基 "取代基，係指具下式之取代基

說明書中所用到的縮寫字，特別是在圖表與實例中者，如下：DCC＝二環己基碳二亞醯胺DCE＝二氯乙烷DCM＝二氯甲烷DIPEA或DIEA＝二異丙基乙基胺DMF＝N,N－二甲基甲醯胺DMSO＝二甲亞碸EDC＝乙基碳二醯胺Et₃ N或TEA＝三乙基胺Et₂ O＝二乙醚EA或EtOAc＝乙酸乙酯EtOH＝乙醇IPA＝2－丙醇Hept＝庚烷HOBT＝1－羥基苯并三唑HPLC＝高壓液相層析法LAH＝氫化鋁鋰M或MeOH＝甲醇NMR＝核磁共振Pd－C＝鈀/碳催化劑RP HPLC＝反相高壓液相層析法RT或rt＝室溫TEA＝三乙基胺TFA＝三氟乙酸THF＝四氫呋喃TLC＝薄層層析法

當根據本發明的化合物具有至少一個對掌中心時，它們可能呈鏡像物存在，當化合物擁有二個或多個對掌中心時，它們尚可呈非鏡像物存在，可被理解的，所有這類異構物及其混合物，均被涵蓋於本發明的範圍內；此外，一些化合物的晶形可能呈多形體存在且這些也被包含於本發明內；此外，一些化合物可能與水形成溶劑化物(即，水合物)，或與一般有機溶劑形成溶劑化物，這類溶劑化物也被包含於本發明的範圍內。

就供醫藥用途上，本發明的化合物的鹽類係屬於無毒性的“藥學上可接受的鹽類 ”，然而，其他的鹽類也有用於製備根據本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽類；本發明的化合物之適當的藥學上可接受的鹽類包括酸加成鹽類，其可形成自，例如，令化合物之溶液與藥學上可接受的酸之溶液混合，酸之實例為鹽酸，硫酸，反丁烯二酸，順丁烯二酸，琥珀酸，乙酸，苯甲酸，檸檬酸，酒石酸，碳酸或磷酸；再者，當本發明的化合物攜載酸性部分時，其適當的藥學上可接受的鹽類可包括鹼金屬鹽類，例如，鈉或鉀鹽類；鹼土金屬鹽類，例如，鈣或鎂鹽類；以及與適當的有機配體形成之鹽類，例如，四級銨鹽類，於是，代表性之藥學上可接受的鹽類包括如下：乙酸鹽，苯磺酸鹽，苯甲酸鹽，碳酸氫鹽，硫酸氫鹽，酒石酸氫鹽，硼酸鹽，溴化物，依地酸鈣，樟腦磺酸鹽(camsylate)，碳酸鹽，氯化物，克拉維酸鹽(clavulanate)，檸檬酸鹽，二鹽酸鹽，伊地酸鹽(edetate)，乙二磺酸鹽(edisylate)，伊托酸鹽(estolate)，乙磺酸鹽(esylate)，反丁烯二酸鹽，葡庚糖酸鹽(gluceptate)，葡萄糖酸鹽，戊二酸鹽，(glycdollylarsanilate)，己基苯間二酚鹽(hexylresorcinate)，海巴明(hydrabamine)鹽，氫溴酸化物，氫氯酸化物，羥基萘酸鹽，碘化物，羥基乙硫酸鹽，乳酸鹽，乳糖酸鹽，月桂酸鹽，蘋果酸鹽，順丁烯二酸鹽，扁桃酸鹽，甲磺酸鹽，甲基溴化物，甲基硝酸鹽，甲基硫酸鹽，粘酸鹽，萘磺酸鹽(napsylate)，硝酸鹽，N－甲基葡糖胺銨鹽，油酸鹽，巴沫酸鹽(pamoate)，棕櫚酸鹽，泛酸鹽(pantothenate)，磷酸鹽/磷酸氫鹽，聚半乳糖酸鹽，水楊酸鹽，夜脂酸鹽，硫酸鹽，鹼性醋酸鹽，琥珀酸鹽，丹寧酸鹽，酒石酸鹽，氯茶鹼鹽(teoclate)，甲苯磺酸鹽，三乙碘化物(triethiodide)及戊酸鹽(valerate)。

可被用於製備藥學上可接受的鹽類之代表性酸類及鹼類包括：酸類包括：乙酸，2,2－二氯乙酸，乙醯化的胺基酸類，己二酸，藻酸，抗壞血酸，L－門冬胺酸，苯磺酸，苯甲酸，4－乙醯胺基苯甲酸，(＋)－樟腦酸(camphoricacid)，樟腦磺酸(camphosulfonic acid)，(＋)－(1s)－樟腦－10－磺酸，癸酸，己酸，辛酸，肉桂酸，檸檬酸，環磺酸，十二碳基硫酸，乙烷－1,2－二磺酸，乙磺酸，2－羥基－乙磺酸，甲酸，反丁烯二酸，半乳糖二酸，龍膽酸，葡庚糖酸，D－葡糖酸，D－葡糖醛酸(D－glucuronic acid)，L－谷胺酸(L－glutamic acid)，α－氧代－戊二酸，乙醇酸，馬尿酸，氫溴酸，氫氯酸，(＋)－L－乳酸，(±)－DL－乳酸，乳糖酸，順丁烯二酸，(－)－L－蘋果酸，丙二酸，(±)－DL－扁桃酸，甲磺酸，萘－2－磺酸，萘－1,5－二磺酸，1－羥基－2－萘酸，菸鹼酸，硝酸，油酸，乳清酸，草酸，棕櫚酸，巴沫酸(pamoic acid)，磷酸，L－高谷胺酸，水楊酸，4－胺基－水楊酸，癸二酸，硬脂酸，琥珀酸，硫酸，丹寧酸，(＋)－L－酒石酸，硫氰酸，對－甲苯磺酸及十一碳烯酸；以及鹼類包括氨水，L－精胺酸，本沙明(benethamine)，本札辛(benzathine)，氫氧化鈣，膽鹼，二甲胺基乙醇(deanol)，二乙醇胺，二乙基胺，2－(二乙基胺基)－乙醇，乙醇胺，乙二胺，N－甲基－葡萄糖胺，海巴明(hydrabamine)，1H－咪唑，L－離胺酸，氫氧化鎂，4－(2－羥基乙基)－嗎啉，六氫吡，氫氧化鉀，1－(2－羥基乙基)－吡咯啶，二級胺，氫氧化鈉，三乙醇胺，胺基丁三醇(tromethamine)及氫氧化鋅。

式(I)的化合物可根據圖表1中的製法製備。

因此，將具式(X)之適當地經取代的化合物，其為一種已知的化合物或可由已知方法製備得的化合物，與已知的一種磺醯胺化合物反應，較佳地，其中的磺醯胺存在的量之範圍為約2至約5當量，係在有機溶劑(例如，THF，二噁烷等)內，宜在約50℃至約100℃的溫度下，更佳地為在迴流溫度下加熱進行，製得相關的式(Ia)之化合物。

或者，使用具式(X)之適當地經取代的化合物，其為一種已知的或可由已知方法製備得的化合物，與一種式(XI)之適當地經取代之化合物(其為一種已知的或可由已知方法製備得的化合物)反應，係在鹼(例如TEA，DIPEA，吡啶，等等)存在下，在有機溶劑(例如，DMF，DMSO，等等)內進行，製得相關的式(I)之化合物。

式(X)的化合物，其中為者，可根據圖表2中概述的製法製備。

或者，使用式(XII)之適當地經取代的化合物，其為一種已知的或可由已知方法(例如上述圖表3中所述者)製備得的化合物，與NH₄ OH(其為一種已知的化合物)反應，係選擇地在一種有機溶劑(例如乙腈，等等)內進行，製得相關的式(XIII)之化合物。

式(XIII)的化合物被與一種適當的挑選之還原劑，例如，LAH，等，在有機溶劑(例如，THF，二乙醚，等等)內反應，製得相關的式(Xa)之化合物。

式(X)的化合物，其中為者，可根據圖表3中概述的製法製備。

因此，式(XIV)之適當地經取代的化合物，其為一種已知的化合物或可由已知方法製備得的化合物，被與NH₄ OH反應，係在偶合劑(例如，DCC之類的)存在下，選擇地在有機溶劑(例如，乙腈，等等)內進行，製得相關的式(XV)之化合物。

式(XV)的化合物被與適當地經選擇的還原劑(例如，LAH，等等)，在有機溶劑(例如，THF，二乙醚，等等)內進行反應，製得相關的式(Xb)之化合物。

式(X)的化合物，其中為挑選自且其中a為2者，可根據圖表4中概述的製法製備。

因此，式(XVI)之適當地經取代的化合物，其中J¹ 為一種適當的釋離基，例如Br，Cl，I，甲苯磺醯基，甲磺醯基，三氟甲磺醯基，等等，其為一種已知的化合物或可由已知方法製備得的化合物(例如，藉由活化相關的化合物，其中J¹ 為OH者)，被與氰化物(例如氰化鉀，氰化鈉，等等)，在有機溶劑(例如，DMSO，DMF，THF，等等)內反應，製得相關的式(XVII)之化合物。

式(XVII)的化合物被根據已知的方法還原，例如，使之與適當的還原劑(例如，LAH，硼烷，等等)反應，製得相關的式(Xc)之化合物。

式(X)的化合物，其中為挑選自且其中a為1者，可根據圖表5中概述的製法製備。

因此，式(XVIII)之適當地經取代的化合物，其為一種已知的化合物或可由已知方法製備得的化合物，根據已知的方法被活化，製得相關的式(XIX)之化合物，其中J² 為一種適當的釋離基，例如，甲苯磺醯基，Cl，Br，I，甲磺醯基，三氟甲磺醯基，等等。

式(XIX)的化合物被與酞亞醯胺鹽(例如，酞亞醯胺鉀，酞亞醯胺鈉，等等)，在有機溶劑(例如，DMF，DMSO，乙腈，等等)內反應，較佳地，在自50℃至約200℃的溫度下，更佳地，在約迴流的溫度下加熱反應，製得相關的式(XX)之化合物。

式(XX)的化合物被與N₂ H₄ ，一種已知的化合物，在有機溶劑(例如，乙醇，甲醇，等等)內反應，較佳地，在自50℃至約100℃的溫度下，更佳地，在約迴流的溫度下加熱進行，製得相關的式(Xd)之化合物。

本技藝的行家能辨認，式X)的化合物，其中為挑選自：,,,,或者，可類似地根據已知的方法被製備，或根據，例如，概述於上述圖表2至圖表5中的製法製備，係藉由將苯并－稠合的起始材料改為選擇的及取代的相關之萘基－稠合的化合物。

本技藝的行家也能辨認，當有需要式(X)化合物之單一的鏡像物(或其中的一鏡像物為較多之混合物)時，上述圖表1至圖表5中所述的方法，將適當的起始材料取代成相關的單一的鏡像物(或其中的一鏡像物為較多之混合物)以製之。

本技藝的行家合道，本發明之反應步驟可在各式各樣的溶劑或溶劑系統內進行，所述之反應步驟也可在適當的溶劑或溶劑系統的混合物中進行。

供製備根據本發明的化合物之方法會增加立體異構物之混合物，這些異構物可藉由傳統的技術(例如製備性層析法)予以分離，化合物可被分離成外消旋異構物型式，或個別的鏡像物可經由鏡像專性合成法或藉由解析製得，化合物可被解析成其組分的鏡像物，例如，與其光學活性酸，例如，(－)－二－對－甲苯醯基－D－酒石酸及/或(＋)－二－對－甲苯醯基－L－酒石酸反應，形成非鏡像物配對物後，接著進行分劃結晶，再生成染游離鹼，化合物可藉由生成酯類或醯胺類，再層析分離及除去對掌輔助物而分離，或者，化合物可使用對掌HPLC管柱分離。

供製備本發明的化合物之任一方法期間，可能必需及/或有必要保護位於涉及的分子上之敏感的或具反應之基團，此可藉由傳統的保護基達成，例如，那些被揭露於Protective Groups in Organic Chemistry ,ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973；以及T.W.Greene & P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis .John Wiley & Sons,1991中者，此保護基可在後續之適當階段使用文獻已知的方法除去。

本發明也包含藥學上組成物，其係含有一或多種的式(I)化合物與配藥學可接受的載劑，含有一或多種的所述之本發明的化合物作為活性成分之藥學上組成物，可使用傳統的化合技術，將化合物或化合物們與藥學上載劑緊密地混合在一起而製備，此載劑視所要的投與路徑(例如，口服，非經消化道的)而可選用各式各樣的型式，於是，就液態口服製劑，例如，懸浮劑，酏劑及溶液劑而言，適當的載劑及添加物包括水，甘醇類，油質，醇類，風味劑，防腐劑，安定劑著色劑等等；就固體口服配製劑，例如，粉劑，膠囊劑及錠劑而言，適當的載劑及添加物包括澱粉，糖，稀釋劑，團粒劑，潤滑劑，粘結劑，崩散劑等等，固體口服配製劑也可被塗覆上物質，例如糖或腸溶膜以調節其被吸收的主要位置；就非經消化道的投與而言，載劑通常包括滅菌水，也可能加有其他物質以增加溶解度或防腐性，可注射的懸浮劑或溶液劑也可使用水性載劑與適當的添加物予以配製。

為製備本發明之藥學上組成物，作為活性成分之一或多種本發明的化合物被與藥學上載劑，根據傳統製藥學的化合技術緊密地混合在一起，其中載劑的型式可視所要投與的製劑型式(例如，口服或非經胃腸方式，例如，肌肉內的方式)而有各式各樣的選擇，投與的型式；於製備口服劑量型式之組成物時，可應用任何常用的藥學上介質，於是，就液態口服製劑，例如，懸浮劑，酏劑及溶液劑而言，適當的載劑及添加物包括水，甘醇類，油質，醇類，風味劑，防腐劑，著色劑等等；就固體口服配製劑，例如，粉劑，膠囊劑，小錠劑，膠帽及錠片而言，適當的載劑及添加物包括澱粉，糖，稀釋劑，團粒劑，潤滑劑，粘結劑，崩散劑等等；由於投與方便性之考量，錠劑及膠囊劑代表最有利之口服劑量型式，其中顯然地係使用固體的配藥學之載劑，有必要時，錠劑可使用標準的技術包上糖衣或腸溶膜；就非經消化道投與時，載劑通常包含滅菌水，也可包括其他的成分，例如，助溶或防腐用之成分；也可製備可注射的懸浮劑或溶液劑，其中可使用適當的液體載劑、懸浮劑等；所述之藥學上組成物在每劑量單位(例如，錠片，膠囊，粉劑，注射液，茶匙等等)中將含有需用於遞送如上述之有效劑量之適量的活性成分；所述之藥學上組成物在每劑量單位(例如，錠片，膠囊，粉劑，注射液，栓劑，茶匙等等)中，將含有自約0.1－1000毫克且以自約0.01－150.0毫克/公斤/天，較佳地為自約0.1至100毫克/公斤/天，更佳地為自約0.5－50毫克/公斤/天，又更佳為自約1.0－25.0毫克/公斤/天或其間任何範圍之劑量，此劑量可視患者的需求、受治療的病況嚴重度及所用的化合物而定，可用於每日投與或是後－周期地投與。

較佳地，這些組成物為呈現劑量單位型式而為，例如，錠片，丸粒，膠囊，粉劑，粒劑，滅菌之非經消化道的溶液或懸浮劑，計量的氣溶液或液體噴劑，滴劑，安瓿劑，自動注射設計或栓劑，提供口服、非經消化道的、鼻內的、舌下的、或直腸內的投與，或提供吸入或吹入方式使用，或者，此組成物可呈現成適於供一星期一次或一個月一次施用之劑型，例如，活性化合物之不溶性鹽，例如癸酸鹽，可適於作為一種貯存配製劑供肌肉內的注射；供製備像是錠片之固體組成物時，活性成分被混以藥學上載劑，例如，傳統的片劑組成分，例如，玉米澱粉，乳糖，蔗糖，山梨醇，滑石，硬脂酸，硬脂酸鎂，磷酸二鈣或膠質，以及其他的藥學上稀釋物，例如，水，用於形成一種固體預配製的組成物，其係含有本發明的化合物，或其藥學上可接受的鹽之均勻的混合物；所稱這些預配製物為均勻的，係指其中活性成分係平均地分散於組成物內使得組成物可被輕易地再分割成具相等地有效的劑量型式，例如錠片，丸劑及膠囊，此固體預配製物再被分配成如上述類型之含有自0.1至約1000毫克的本發明的活性成分的單位劑量型式，此新穎組成物的錠片或丸粒可被塗裝或是化合物以提供可延長作用之劑量型式，例如，錠片或丸粒可包含內層的劑量型式與外層的劑量型式組分，後者成為前者之封套，此兩組分可以腸溶膜層隔開，腸溶膜用於抵抗組成物在胃中之崩散並允許內層的組分完整地進入十二指腸或延遲被釋放；有多種的材料可被作為這種腸溶膜或塗覆物使用，這類物質包括許多的聚合性酸類，例如，蟲膠，鯨蠟基醇及醋酸纖維素。

含有本發明之新穎組成物之液體型式供口服地或供注射使用者包括，水性溶液，適當地調味之濃漿液，水性或油性懸浮劑，以及以食用油脂(例如棉籽油、芝麻油，椰子油或花生油)，以及以酏劑及類似的藥學上載劑類調味之乳液；供水性懸浮液使用之適當的分散劑或懸浮劑包括，合成的及天然的膠質物，例如，特拉加康斯樹膠(tragacanth)，刺槐膠(acacia)，藻膠，葡聚醣(dextran)，羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，聚乙烯－吡咯酮或動物膠。

本發明中治療酒精濫用及/或成癮之方法也可使用包含任一種所定義之化合物及一種藥學上可接受的載劑所成的藥學上組成物進行，此藥學上組成物可含有介於約0.1毫克與1000毫克間，較佳地為約50至500毫克間，的化合物，且可被結構成任何適於所挑選的投與模式之劑型，載劑包括必需的及惰性藥學上賦型劑，包括，但不限於，粘結劑，懸浮劑，潤滑劑，風味劑，甜味劑，防腐劑，染料，及塗覆物，適於供口服投與之組成物包括固體劑型，例如，丸劑，錠片，小錠劑，膠囊(各包含立即釋放的、計時釋放的及持續釋放之配製劑)，粒劑，及粉劑，以及液態劑型，例如，溶液，漿液，酏劑，乳液，及懸浮液，有用於供非經消化道投與之劑型包括，無菌溶液類，乳液及懸浮液。

有利地，本發明的化合物可以每日單劑量被投與，或是每日的總劑量被分成二、三或四次投與，再者，本發明的化合物可使用適當的經鼻使用的載劑經由鼻內的劑型被局部使用，或是經由已被行家熟知的經皮膚的貼片被使用，以經皮膚的遞送系統型式被使用時，劑量型式之投與方式當然以連續式的較間斷式的方式為佳。

例如，就口服投與之錠片或膠囊型式，活性藥物組分可與口服的、無毒性的藥學上可接受的惰性載劑(例如乙醇，甘醇，水等等)組合使用，此外，所要的或必需的適當的粘結劑、潤滑劑、崩散劑及著色劑，也可被加入至混合物中，適當的粘結劑類包括，不限於，澱粉，動物膠，天然糖類，例如葡萄糖或beta－乳糖，玉米甜味劑類，天然及合成的膠質類，例如，刺槐膠(acacia)，特拉加康斯樹膠(tragacanth)或油酸鈉，硬脂酸鈉，硬脂酸鎂，苯甲酸鈉，乙酸鈉，氯化鈉等等，崩散劑類包括，不限於，澱粉，甲基纖維素，洋菜膠，皂土(bentonite)，黃原膠(xanthan gum)等等。

液體劑型係在適當地調味之懸浮的或分散劑中，例如，合成的及天然的膠質類，例如，特拉加康斯樹膠，刺槐膠，甲基纖維素等等；就非經消化道投與時，需用及無菌之懸浮液及溶液，當需要經靜脈內之投與時，等張力的配製劑內通常含有適當的防腐劑。

本發明的化合物可以任一種上述的組成物被投與且根據文獻中建立之劑量型式服用法用於治療酒精濫用及/或成癮。

產物之每日劑量可用在成人，對每公斤體重使用自0.01至150毫克的量之很大範圍間變化，就口服投與時，視受治療的患者之徵狀，組成物較佳地以含如下活性成分量之錠劑型式提供治療：0.01，0.05，0.1，0.5，1.0，2.5，5.0，10.0，15.0，25.0，50.0，100，150，200，250，500及1000毫克，藥物的有效量通常地被供應的劑量值為自約0.01毫克/公斤至約1500毫克/公斤體重/天，較佳地範圍為自約0.1毫克/公斤至約100.0毫克/公斤體重/天，更佳地，為自約0.5毫克/公斤至約50毫克/公斤，又更佳地，為自約1.0至約25.0毫克/公斤體重/天，此化合物的服用法可分成每天為1至4次。

將被投與之最適當的劑量可由行家輕易地判定，且將視所用的特定的化合物、施用模式、製劑強度、投與模式、及病況的進展而定，此外，也相關於受治療的特殊病患之因素，例如，患者之年紀、體重、飲食及投與時間，均將導致需調整劑量。

行家明白，使用適當的，已知且通常被接受的細胞及/或動物模式進行之生體內及試管中的試驗兩者，可預測試驗化合物被用於治療或預防所給疾病之能力。

行家也明白，人類臨床試驗包括，首次－於－人類(first－in－human)，劑量範圍及效力試驗，在健康的患者及/或那些遭受某種所述疾病者，是可根據臨床的及醫學技藝中充分已知的方法被完成的。

隨後的實例係用來幫助瞭解本發明，而不是或以任何方式被推論以限制呈現於隨後之申請專利範圍。

實例1

((3,4－二氫－2H－苯并[b][1,4]二噁呯－3－基)甲基)磺醯胺(化合物#3)

將鄰苯二酚(5.09克，46.2毫莫耳)及碳酸鉀一起置於乙腈內，加熱迴流一小時，再加入2－氯甲基－3－氯－1－丙烯(5.78克，46.2毫莫耳)，持續迴流24小時，溶液被冷卻至室溫，過濾，濃縮，殘留物經水稀釋後，以乙醚萃取(3x)，合併的有機溶液以硫酸鎂乾燥，濃縮，層析(在己烷內之2%乙醚)，製得呈無色油狀之3－亞甲基－3,4－二氫－2H－苯并[b][1,4]二噁呯。

MS(ESI)：163.2(M＋H^＋ )

¹ H NMR(300 MHz,CDCl₃ ),δ：6.94(m,4H),5.07(s,2H),4.76(s,4H).

將3－亞甲基－3,4－二氫－2H－苯并[b][1,4]二噁呯(5.00克，30.8毫莫耳)溶解於乾燥的THF(100毫升)後，在0℃下加入硼烷－THF(1.0 M於THF內，10.3毫升)，在室溫下攪拌5小時，加入胺基磺酸(6.97克，61.6毫莫耳)，加熱迴流過夜，將反應溶液冷卻至室溫，加入氫氧化鈉水溶液(3.0 M，100毫升)，以乙酸乙酯萃取(3 x 100毫升)，合併有機層，經硫酸鎂乾燥，真空下乾燥，以層析法純化(2%至8%甲醇/二氯甲烷)，製得((3,4－二氫－2H－苯并[b][1,4]二噁呯－3－基)甲基)胺，為無色油質物。

MS(ESI)：180.1(M＋H^＋ )

¹ H NMR(300 MHz,DMSO),δ：6.92(m,4H),4.21(m,2H),4.07(m,2H),3.33(寬,2H),3.16(d,J＝4 Hz,1H),2.72(d,J＝4 Hz,1H),2.30(m,1H).

將((3,4－二氫－2H－苯并[b][1,4]二噁呯－3－基)甲基)胺(2.90克，16.2毫莫耳)及磺醯胺(3.11克，32.4毫莫耳)合併於乾燥的二噁烷(60毫升)內，加熱迴流過夜，加入氯仿，濾除沈澱，減壓下將濾液濃縮，以層析法純化(在二氯甲烷內之2%至8%丙酮)，製得標題化合物，為灰白色固體。

258.8(M＋H^＋ )

¹ H NMR(300 MHz,DMSO),δ：6.92(m,4H),6.71(寬,1H),6.59(寬,2H),4.19(m,2H),4.04(m,2H),3.00(m,2H),2.39(m,1H).

實例2

N－(2,3－二氫－苯并[1,4]二噁 －2－基甲基)－磺醯胺(化合物#1)

將外消旋的2,3－二氫－1,4－苯并二噁－2－基甲基胺(4.4克，26毫莫耳)及磺醯胺(5.1克，53毫莫耳)一起置於1,4－二噁烷(100毫升)內，加熱迴流2小時，冷卻至室溫，過濾除去少量的固體，在真空下將濾液濃縮，使用快速管柱層析法將殘留物純化(DCM：甲醇－10：1)，製得白色固體，在DCM中使之再結晶，製得為白色固體之標題化合物。

熔點：97.5－98.5℃

元素分析：計算值：C,44.25；H,4.95；N,11.47；S,13.13實測值：C,44.28；H,4.66；N,11.21；S,13.15

¹ H NMR(DMSO d6)δ 6.85(m,4H).6.68(bds,3H,NH),4.28(m,2H),3.97(dd,J＝6.9,11.4 Hz,1H),3.20(m,1H),3.10(m,1H).

實例3

(苯并[1,3]二噁茂－2－基甲基)－磺醯胺(化合物#2)

將鄰苯二酚(10.26克，93.2毫莫耳)，甲醇鈉(25%重量計於甲醇內，40.3克，186毫莫耳)，及二氯乙酸甲酯(13.3克，93.2毫莫耳)，一起置於乾燥甲醇(100毫升)內，加熱迴流過夜，冷卻至室溫，添加濃鹽酸予以酸化後，再於減壓下濃縮至約50毫升，加水，以二乙醚萃取(3x100毫升)，合併有機層，經硫酸鎂乾燥，真空下乾燥成褐色固體，以層析法純化(2%乙酸乙酯/己烷)，製得苯并[1,3]二噁茂－2－羧酸甲基酯，為無色油質物。

MS(ESI)：195.10(M＋H^＋ )

¹ H NMR(300 MHz,CDCl₃ ),δ：6.89(寬,4H),6.29(s,1H),4.34(q,J＝7 Hz,2H),1.33(t,J＝7 Hz,3H).

向苯并[1,3]二噁茂－2－羧酸甲基酯(7.21克，40.0毫莫耳)加入氫氧化銨(29%之水溶液，10毫升)及足量之乙腈(~5毫升)使混合物均勻，在室溫下攪拌2小時，再加入蒸餾水，可過濾收集得到白色之苯并[1,3]二噁茂－2－羧酸醯胺沈澱物，未予以精製下被使用。

MS(ESI)：160.00(M＋H^＋ )

¹ H NMR(300 MHz,DMSO),δ：7.99(s,寬,1H),7.72(s,寬,1H),6.94(m,2H)6.86(m,2H),6.30(s,1H).

將苯并[1,3]二噁茂－2－羧酸醯胺(5.44克，32.9毫莫耳)溶解於四氫呋喃(THF，100毫升)，在室溫下，慢慢地加入氫化鋁鋰(LAH，1M,在THF中之溶液，39.5毫升，39.5毫莫耳)，在室溫下攪拌24小時，加水以除去過量的LAH，加入氫氧化鈉水溶液(3.0 M，100毫升)，以乙酸乙酯萃取(3x100毫升)，合併有機層，經水洗滌後，以硫酸鎂乾燥，濃縮除去溶劑，製得C－苯并[1,3]二噁茂－2－基－甲基胺之無色油質物。

MS(ESI)：152.1(M＋H^＋ )

¹ H NMR(300 MHz,CDCl₃ ),δ：6.87(m,4H),6.09(t,J＝4 Hz,1H),3.13(d,J＝4 Hz,2H)

將C－苯并[1,3]二噁茂－2－基－甲基胺(2.94克，19.4毫莫耳)及磺醯胺(3.74克，38.9毫莫耳)合併置於乾燥的二噁烷(50毫升)內，將溶液加熱迴流過夜，濃縮後，殘留物被層析(2%至10%丙酮/二氯甲烷)，製得呈白色固體之標題化合物。

MS(ESI)：230.0(M＋H^＋ )

¹ H NMR(300 MHz,CDCl₃ ),δ：6.87(m,4H),6.25(t,J＝4 Hz,1H),4.79(寬,1H),4.62(寬,1H),3.64(d,J＝4 Hz,2H).

實例4

(2S)－(－)－N－(2,3－二氫－苯并[1,4]二噁 －2－基甲基)－磺醯胺(化合物#4)

將鄰苯二酚(13.2克，0.12莫耳)及碳酸鉀(16.6克，0.12莫耳)一起攪拌於DMF(250毫升)內，加入(2R)－脫水甘油基甲苯磺酸鹽(22.8克，0.10莫耳)，在60℃下攪拌24小時，冷卻至室溫，加冰水稀釋(1升)後，以二乙醚萃取(4遍)，合併的有機層經10%的碳酸鉀洗滌3遍、經水洗滌1遍、經鹽水洗滌1遍後，在真空下濃縮，製得白色固體，將其經由快速管柱層析法純化(DCM：甲醇－50：1)，製得((2S)－2,3－二氫－苯并[1,4]二噁－2－基)－甲醇，呈固體狀。

將此固體(13.3克，68毫莫耳)溶解於吡啶(85毫升)，冷卻至0℃，加入對－甲苯磺醯基氯(13.0克，68毫莫耳)，在室溫下攪拌20小時，以二乙醚(1升)及1N HCl(1.2升)稀釋，分出有機層，以1N HCl(500毫升)洗滌2遍，以水洗滌4遍(150毫升)，以鹽水洗滌1遍，乾燥(硫酸鎂)，真空下濃縮，製得白色固體，經快速管柱層析法純化(庚烷：EA－2：1)，製得甲苯－4－磺酸(2S)－2,3－二氫－苯并[1,4]二噁－2－基甲基酯，為白色固體。

將此白色固體與酞亞醯胺鉀(14.4克，78毫莫耳)一起混合於DMF(250毫升)內，加熱迴流1小時，冷卻至室溫，倒至激烈攪拌中的水中(1.5升)，攪拌30分鐘，濾下產生之固體，以水、2% NaOH、及水洗滌數遍，風乾，製得(2S)－2－(2,3－二氫－苯并[1,4]二噁－2－基甲基)－異吲哚－1,3－二酮，為白色粉狀固體。

此白色粉狀固體與聯胺(2.75克，86毫莫耳)一起混合於EtOH(225毫升)內，加熱迴流2小時，冷卻至室溫，加入1N HCl使pH達1.0，攪拌15分鐘，濾下白色沈澱，以新鮮的EtOH(棄置固體)洗滌，濾液在真空下被濃縮成固體，將其置於二乙醚及稀NaOH水溶液中分配，乙醚層被乾燥(Na₂ SO₄ )，真空下濃縮，製得亮黃色的油質物，此油質物以快速管柱層析法純化(DCM：MeOH－10：1)，製得油質物，取其一部分(4.82克，29毫莫耳)溶解於2－丙醇(250毫升)，再加入1N HCl(30毫升)，在蒸汽浴上加熱直至均質，再冷卻至室溫，3小時後，此混合物以冰浴冷卻2小時，濾下白色層狀固體(相關的(2S)－C－(2,3－二氫－苯并[1,4]二噁－2－基)－甲基胺之鹽酸鹽)，使其再自2－丙醇中結晶，製得白色固體。

[α]_D ＝－69.6(c＝1.06,EtOH)

此白色固體被置入於DCM及稀NaOH溶液間分配，將DCM層乾燥(Na₂ SO₄ )，真空下濃縮，製得(2S)－C－(2,3－二氫－苯并[1,4]二噁－2－基)－甲基胺，為油質物。

[α]D＝－57.8(c＝1.40，CHCl₃ )

此油質物(2.1克，12.7毫莫耳)與磺醯胺(2.44克，25.4毫莫耳)一起置於二噁烷(75毫升)內加熱迴流2小時，粗製品以快速管柱層析法純化(DCM：MeOH 10：1)，製得白色固體，使其自DCM內進行再結晶，製得標題化合物，為白色結晶固體。

熔點：102－103℃

[α]_D ＝－45.1°(c＝1.05,M)；¹ H NMR(DMSOd6)δ 6.86(m,4H),6.81(bd s,3H,NH),4.3(m,2H),3.97(dd,J＝6.9,11.4 Hz,1H),3.20(dd,J＝5.5,13.7 Hz,1H),3.10(dd,J＝6.9,13.7 Hz,1H)

元素分析：計算值：C,44.25；H,4.95；N,11.47；S,13.13實測值：C,44.20；H,4.69；N,11.40；S,13.22.

實例5

N－(2,3－二氫－苯并[1,4]二噁 －2－基甲基)－N',N'－二甲基磺醯胺(化合物#6)

外消旋的2,3－二氫－1,4－苯并二噁－2－基甲基胺(8.25克，5.0毫莫耳)及三乙基胺(1.52克，15毫莫耳)被合併於DMF(10毫升)後，在冰浴冷卻下，加入二甲基胺基磺醯基氯(1.44克，10毫莫耳)，再於繼續冷卻下將反應混合物攪拌3小時，反應混合物被置於乙酸乙酯及水的混合液中分配，乙酸乙酯層經鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄ )，在真空下濃縮，製得油質物，使用快速管柱層析法將此油質物純化(乙酸乙酯：庚烷－1：1)，製得白色固體，再結晶(乙酸乙酯/己烷)，製得標題化合物，為白色棉絮狀固體。

熔點：76－78℃

MS 273(MH^＋ )

元素分析：計算值：C,48.52；H,5.92；N,10.29；S,11.78實測值：C,48.63；H,5.62；N,10.20；S,11.90

¹ H NMR(CDCl₃ )δ 6.87(m,4H),4.59(bd m,1H,NH),4.35(m,1H),4.27(dd,J＝2.3,11.4 Hz,1H),4.04(dd,J＝7.0,11.4,1H),3.36(m,2H),2.82(s,6H).

實例6

N－(2,3－二氫－苯并[1,4]二噁 －2－基甲基)－N－甲基磺醯胺(化合物#7)

外消旋的2,3－二氫－1,4－苯并二噁－2－基甲基胺(825毫克，5毫莫耳)被溶解於甲酸乙酯(15毫升)後，加熱迴流30分鐘，真空下濃縮，製得N－(2,3－二氫－苯并[1,4]二噁－2－基甲基)－甲醯胺，為油質物。

將此油質物溶解於二乙醚(25毫升)後，在0℃下，加入溶解在THF中之1M LAH(9.0毫升，9.0毫莫耳)，在室溫下攪拌5小時，在冰浴中冷卻，加水(0.50毫升)中止反應，再加入3N NaOH(0.50毫升)及水(0.50毫升)，再於室溫下將混合物攪拌1小時，濾除固體，真空下將濾液濃縮，所得殘留物被置於1N HCl及二乙醚間分配，水溶液層以1N NaOH鹼化後，以二乙醚萃取，將有機層乾燥(MgSO₄ )，於真空下濃縮，製得(2,3－二氫－苯并[1,4]二噁－2－基甲基)－甲基－胺，為油質物。

MS 180(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ 6.85(m,4H),4.30(m,2H),4.02(dd,J＝7.9,11.6 Hz,1H),2.85(m,2H),2.50(s,3H)

將此油質物(380毫克，2.1毫莫耳)及磺醯胺(820毫克，8.5毫莫耳)合併置於二噁烷(15毫升)內，迴流1.5小時，在真空下濃縮，製得粗製品，殘留物經管柱層析法純化(乙酸乙酯/庚烷1：1)並將所得的固體自乙酸乙酯/己烷中再結晶，製得呈白色固體之標題化合物。

熔點：97－98℃

MS 257(M^－1 )

元素分析：計算值：C,46.50；H,5.46；N,10.85；S,12.41實測值：C,46.48；H,5.65；N,10.90；S,12.07

¹ H NMR(CDCl₃ )δ 6.86(m,4H),4.52(bs,2H),4.46(m,1H),4.29(dd,J＝2.3,11.5 Hz,1H),4.05(dd,J＝6.5,11.5 Hz,1H),3.51(dd,J＝6.7,14.9 Hz,1H),3.40(dd,J＝5.9,14.9 Hz,1H),2.99(s,3H).

實例7

(2S)－(－)－N－(6－氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二噁 －2－基甲基)－磺醯胺(化合物#8)

根據上面實例4中之方法，令4－氯鄰苯二酚反應以產生(2S)－C－(7－氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二噁－2－基)－甲基胺及(2S)－C－(6－氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二噁－2－基)－甲基胺的混合物(約3：1之6－氯：7－氯異構物，根據RP HPLC之分析)。

將此混合物溶解於2－丙醇(100毫升)，然後加入溶解於乙醚中之1N HCl，直到pH＝1.0，濾下沈澱出的鹽酸鹽(2.65克)，再置於甲醇/IPA結晶，製得白色晶體，此白色晶體被置於DCM及稀NaOH中分配，將DCM乾燥，在真空下濃縮，製得純的(2S)－C－(6－氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二噁－2－基)－甲基胺，為油質物。

[α]_D ＝－67.8(c＝1.51,CHCl₃ )

將此油(7.75毫莫耳)與磺醯胺(1.50克，15.5毫莫耳)合併於二噁烷(50毫升)內，加熱迴流2.0小時，冷卻至室溫，在真空下濃縮，製得固體，產品經快速管柱，使用20：1之DCM/甲醇流洗純化，製得呈白色固體之標題化合物。

MS 277(M^－1 )

[α]_D ＝－59.9°(c＝1.11,M)

¹ H NMR(CDCl₃ )δ 6.90(d,J＝2.2 Hz,1H),6.81(m,2H),4.76(m,1H),4.55(s,2H),4.40(m,1H),4.29(dd,J＝2.4,11.5 Hz,1H),4.05(dd,J＝7.1,11.5 Hz,1H),3.45(m,2H).

元素分析：計算值：C,38.78；H,3.98；N,10.05實測值：C,38.80；H,3.67；N,9.99.

將上述結晶的(2S)－C－(6－氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二噁－2－基)－甲基胺之鹽酸鹽的濾液回收(約1：1的6－氯：7－氯異構物)，在真空下濃縮，製得固體，置於DCM(200毫升)及稀NaOH(0.5 M,50毫升)間分配，DCM溶液以鹽水洗滌一遍，乾燥(Na₂ SO₄ )，真空下濃縮，製得油質物，經由反相HPLC純化(10－50% ACN，含0.16% TFA，於含有0.20% TFA之水中)，製得(2S)－C－(7－氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二噁－2－基)－甲基胺之殘留物。

此殘留物與磺醯胺(0.90克，9.4毫莫耳)合併置於二噁烷(25毫升)內，加熱迴流2.5小時，冷卻至室溫，在真空下濃縮，製得油質物，產品經快速管柱層析法，使用10：1之DCM/甲醇流洗純化，製得呈白色固體之(2S)－(－)－N－(7－氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二噁－2－基甲基)－磺醯胺。

MS 277(M^－1 )

¹ H NMR(CDCl₃ /CD₃ OD)δ 6.88(d,J＝0.7 Hz,1H),6.81(m,2H),4.37(m,1H),4.30(dd,J＝2.3,11.6 Hz,1H),4.04(dd,J＝7.0,11.6 Hz,1H),3.38(m,2H).

實例8

色滿－2－基甲基磺醯胺(化合物#10)

色滿－2－羧酸(4.5克，25毫莫耳)及HOBT(3.86克，25毫莫耳)被合併置於DCM(40毫升)及DMF(10毫升)內，在室溫下，加入二甲基胺基丙基之乙基碳二醯胺(EDC，4.84克，25毫莫耳)，將反應混合物攪拌30分鐘，加入氫氧化銨(2.26毫升，33.4毫莫耳)，攪拌16小時，加入DCM(50毫升)及水(50毫升)稀釋，混合物之Ph以1N HCl調整至約pH＝3.0，分出DCM層，水溶液層再經DCM萃取二遍，合併的DCM層被乾燥(Na₂ SO₄ )，真空下濃縮，製得油質物，以快速管柱層析法純化(乙酸乙酯)，製得油質物。

將此油質物(5.35克，30毫莫耳)溶解於THF(90毫升)後，加入溶解於THF中之1M LAH(36毫升，36毫莫耳)，在室溫下攪拌20小時，以水中止反應，攪拌2小時，傾去溶液，乾燥(Na₂ SO₄ )，在真空下濃縮，製得C－色滿－2－基－甲基胺，為油質胺。

將此油質胺(1.63克，10毫莫耳)及磺醯胺(1.92克，20毫莫耳)合併置於二噁烷(50毫升)內，加熱迴流2小時，將溶液冷卻，真空下濃縮，製得油質物，經快速管柱層析法純化(DCM：甲醇10：1)，製得白色固體，此固體再自乙酸乙酯/己烷中進行再結晶，製得色滿－2－基甲基磺醯胺，為白色固體。

熔點：100－101℃

MS 241(M^－1 )

元素分析：計算值：C,49.57；H,5.82；N,11.56；S,13.23實測值：C,49.57；H,5.80；N,11.75；S,13.33.

實例9

2－(2,3－二氫－苯并[1,4]二噁 －2－基)乙基磺醯胺(化合物#16)

將氰化鉀(2.05克，31.5毫莫耳)加至溶解於DMSO(90毫升)之2－溴甲基－(2,3－二氫苯并[1,4]二噁)(6.87克，30毫莫耳)，在常溫下攪拌20小時，加水(250毫升)稀釋後，以二乙醚萃取二遍，二乙醚層經水洗滌後，再以鹽水洗滌二遍，乾燥(Na₂ SO₄ )，在真空下濃縮，製得2－氰基甲基－(2,3－二氫苯并[1,4]二噁)，為白色固體。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ 6.89(m,4H),4.50(m,1H),4.31(dd,J＝2.3,11.5 Hz,1H),4.08(dd,J＝6.2,11.6 Hz,1H),2.78(d,J＝6.1,Hz,2H).

將此2－氰基甲基－(2,3－二氫苯并[1,4]二噁)溶解於THF(50毫升)內，再加入溶解於THF之1M BH₃ (80毫升，80毫莫耳)，加熱迴流5小時，再於常溫下攪拌16小時，以冰浴冷卻著下，加入2N HCl，直至達到pH＝1.0，再於室溫下將反應混合物攪拌1小時，在真空下濃縮，製得油質物，此油質物被置於3N NaOH及二乙醚間分配，分出二乙醚層，以鹽水洗滌，乾燥(Na₂ SO₄ )，在真空下濃縮，製得粗製的2－(2,3－二氫苯并[1,4]二噁－2－基)乙基胺。

MS(M＋H)^＋ 180.

此粗製的2－(2,3－二氫苯并[1,4]二噁－2－基)乙基胺，在二噁烷(100毫升)內被混合以磺醯胺(3.0克，31毫莫耳)後，加熱迴流2小時，冷卻後，在真空下濃縮，製得橘色固體，以管柱層析法純化(DCM：MeOH－10：1)，製得白色固體，此固體再於DCM內進行再結晶，製得呈固體之標題化合物。

MS(M－1)257

熔點：101－103℃(corr)

¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 6.86(m,4H),4.70(m,1H),4.52(s,2H),4.30(m,2H),3.94(dd,J＝7.4,11.3 Hz,1H),3.43(dd,J＝6.4,12.9 Hz,2H),1.94(dd,J＝6.5,12.9,2H).

元素分析：實測值：C,46.48；H,5.60；N,10.81；S,12.41計算值：C,46.50；H,5.46；N,10.85；S,12.41

實例10

(2S)－(－)－N－(6,7－二氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二噁 －2－基甲基)－磺醯胺(化合物#29)

將4,5－二氯鄰苯二酚(8.6克，48毫莫耳)及碳酸鉀(6.64克，48毫莫耳)一起攪拌於DMF(200毫升)後，加入(2R)－縮水甘油基甲苯磺酸酯(9.12克，40毫莫耳)，在60℃下將反應混合物攪拌24小時，冷卻至室溫後，以冰水稀釋(600毫升)，以二乙醚萃取(4遍)，合併有機層，以10%的碳酸鉀洗滌3遍，以鹽水洗滌2遍，乾燥(MgSO₄ )，在真空下濃縮，製得粘稠之油質物：(2S)－2－(6,7－二氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二噁)甲醇。

此(2S)－2－(6,7－二氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二噁)甲醇油質物(6.4克，27毫莫耳)被溶解於吡啶(50毫升)後，冷卻至0℃，然後加入對 －甲苯磺醯基氯(5.2克，27毫莫耳)，於室溫下攪拌20小時，反應混合物以乙醚及1N HCl(750毫升)稀釋後，分出有機層，以1N HCl洗滌2遍(250毫升)，以水洗滌1遍(150毫升)，以鹽水洗滌2遍，乾燥(MgSO₄ )，在真空下濃縮，製得淺黃色固體之甲苯－4－磺酸(2S)－6,7－二氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二噁－2－基甲基酯。

¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 7.79(d,J＝8.3 Hz,2H),7.36(d,J＝8.0 Hz,2H),6.94(s,1H),6.83(s,1H),4.37(m,1H),4.2(m,3H),4.03(dd,J＝6.3,11.7 Hz,1H),2.47(s,3H).

將甲苯－4－磺酸(2S)－6,7－二氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二噁－2－基甲基酯(8.0克，20.5毫莫耳)與萘亞醯胺鉀(6.1克，33毫莫耳)一起混合於DMF(75毫升)內，加熱迴流1小時，冷卻至室溫並倒入至激烈攪拌中之水(0.5升)中，再攪拌30分鐘，濾下白色固體，固體以水、2% NaOH、及水洗滌數遍，再予以風乾，製得(2S)－2－(6,7－二氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二噁－2－基甲基)－異吲哚－1,3－二酮(6.0克，80%)，為白色粉狀固體。

此白色的粉狀固體與聯胺(1.06克，33毫莫耳)合併置於EtOH(80毫升)內，加熱迴流2小時，再冷卻至室溫，加入1N HCl，將反應混合物之pH調整至pH 1.0，再將混合物攪拌15分鐘，濾下的白色固體，以新鮮的EtOH洗滌(將固體丟棄)，濾液在真空下被濃縮成固體，將其置於二乙醚及稀NaOH水溶液間分配，分出乙醚層，乾燥(Na₂ SO₄ )，在真空下濃縮，製得粘稠的油質之(2S)－2－胺基甲基－(6,7－二氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二噁)。

¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 6.98(s,1H),6.96(s,1 H),4.25(dd,J＝2.0,11.2 Hz,1H),4.15(m,1H),4.0(m,1H),2.97(d,J＝5.5 Hz,2H).

將一部分的油質物(3.8克，16毫莫耳)與磺醯胺(3.1克，32.4毫莫耳)置於二噁烷(100毫升)內後，加熱迴流2小時，粗製品以快速管柱層析法純化(DCM：MeOH 20：1)，製得呈白色固體之標題化合物，再將其置於乙酸乙酯/己烷中再結晶，製得呈白色晶體之標題化合物。

MS[M－H]^－ 311.0

熔點：119－121℃

[α]_D ＝－53.4°(c＝1.17,M)

¹ H NMR(DMSOd6)：δ 7.22(s,1H),7.20(s,1H),6.91(bd s,1H),6.68(bd s,2H),4.35(m,2H),4.05(dd,J＝6.5,11.5 Hz,1H),3.15(m,2H).

元素分析：實測值：C,34.52；H,3.22；N,8.95；Cl,22.64；S,10.24計算值：C,34.64；H,2.68；N,8.87；Cl,22.94；S,10.35.

實例11

(2S)－(－)－N－(7－胺基－2,3－二氫－苯并[1,4]二噁 －2－基甲基)－磺醯胺(化合物#36)

(2S)－(－)－N－(2,3－二氫－7－硝基－苯并[1,4]二噁－2－基甲基)－磺醯胺(1.2克，4.15毫莫耳)，係根據實例4中描述的方法，製自4－硝基鄰苯二酚，然後將此(2S)－(－)－N－(2,3－二氫－7－硝基－苯并[1,4]二噁－2－基甲基)－磺醯胺，與在甲醇內之10% Pd/C(120毫升)，在氫氣壓(39 psi)、室溫下，一起振搖3小時，濾下固體，以在DCM之10% M洗滌，濾液在真空下濃縮，製得粗製品，再將粗製品溶解於0.2N的HCl(25毫升)，冷卻乾燥，製得標題化合物，為白色片狀固體，為相關化合物之鹽酸鹽。

MS(M＋H)^＋ 260

¹ H NMR(DMSO d6)：δ 10.2(bds,3H),6.86(m,1H),6.85(s,1H),6.74(dd,J＝2.5,8.4 Hz,1H),4.22(m,2H),3.88(dd,J＝6.7,11.4 Hz,1H),3.04(m,2H).

實例12

(2S)－(－)－N－(7－甲基－2,3－二氫－苯并[1,4]二噁 －2－基甲基)－磺醯胺(化合物#19)

此標題化合物係根據上述實例4中描述的方法製備，以4－甲基鄰苯二酚開始，製得白色固體，再將其置於乙酸乙酯/己烷中再結晶，製得呈白色固體之標題化合物。

MS[M－H]^－ 257

¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 6.76(m,1H),6.66(m,2H),4.80(m,1H),4.57(bd s,1H),4.40(m,1H),4.28(m,1H),4.03(dd,J＝6.9,11.4 Hz,1H),3.45(m,2H),2.25(s,3H).

元素分析：計算值：C,46.50；H,5.46；N,10.85；S,12.41實測值：C,46.65；H,5.60；N,10.84；S,12.61.

實例13

偏好酒之大鼠的體內模式(Alcohol Preferring Rats In Vivo Model) 經選擇地－繁殖的偏好酒之成年大鼠(其為文獻已知有用於供研究試驗化合物對於自願的酒精吸收之影響者)被分成三組：載劑及化合物#8(50及100毫克/公斤，口服)，大鼠被個別地關在金屬網籠，置於溫度固定於22±1℃且12：12的明－暗週期(8：00－20：00，暗)的室中，動物被餵食Agway Prolab Rat/Mouse/Hamster 3000配製物，自由取食飲水。

酒精吸收的測定係使用標準的兩－瓶選擇法(two－bottle choice method)，動物先以有刻度之Richter管，給予自由飲水，經2天，然後它們被給予接近僅有10%(v/v)的酒精溶液，連續3天，在此期間，動物變成習慣於自Richter管飲水及習慣於酒精的味道及藥學的效果，其後，讓牠們自由接近飲水及10%的酒精溶液兩者，經至少連續4週至整個的研究期間，大鼠可自由取食，在處理後之4、6及24小時，記錄攝入的水及酒精量，食物之攝取則在24小時下進行，每天測量動物之體重。

對於酒精、食物、及水的攝取，建立一穩定的基線後，經由口服灌食，使用隨意分配的交錯設計，大鼠被投與載劑或化合物#8，為比較這些化合物對酒精吸收的影響，也使用已建立之FDA－認可的藥物，那曲酮(naltrexone)，作為正對照組，相同老鼠被給予口服劑量的那曲酮(20毫克/公斤)，處理的間隔時間至少為3天，在投與藥物後之第4、6及24小時，記錄取用的水及酒精量，食物之攝取在24小時下被記錄，每組使用8－10隻動物。

下面的結果以平均±SEM呈現，攝入酒精值(克/公斤)的計算係以消耗的酒精體積(毫升)乘以10%及0.7893(酒精的密度)/體重(公斤)，酒精偏愛性(Alcohol preference)，以百分比表示，被計算如下：(消耗的酒精毫升數/總攝取的流體毫升數)x 100(Rezvani and Grady,1994；Rezvani et al.,1997).介於藥物－治療的與對照組間之統計的差異係使用ANOVA及Turkey Student's試驗做多重比較。

如下面表4中所示，在用藥後6小時(@ 50及100毫克/公斤的劑量)，化合物#8對於偏好酒的大鼠減少的酒精消耗。

實例14

作為口服組成物之一特別的具體實施例，以極細的乳糖將100毫克根據實例7製備之化合物#8，配製得總量為580至590毫克之製劑以充填至0號硬膠囊內。

雖然前面的說明書中指導本發明的原理，並提供實例說明，可理解的，本發明的實際實體包含在本發明下述主張內範圍之所有的有用之變異物、改造物及/或修飾物及彼等之相當物。

Claims (6)

1. 一種具式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽之用途， 其中R¹ 及R² 為各自獨立地挑選自由氫及C_1-4 烷基組成之群組；R⁴ 為挑選自由氫及C_1-4 烷基組成之群組；a 為1至2之整數；為；其中b為自0至4之整數；各個R⁵ 為獨立地挑選自由鹵素及C_1-4 烷基組成之群組；係用於製造一種供治療酒精濫用或成癮的醫藥品。
2. 根據申請專利範圍第1項的用途，其中R¹ 及R² 為各自獨立地挑選自由氫及C_1-4 烷基組成之群組；R⁴ 為挑選自包括氫及低級的烷基；A 為1至2之整數；為； 其中b為自0至2之整數；各個R⁵ 為獨立地挑選自由鹵素及C_1-4 烷基組成之群組；或其藥學上可接受的鹽。
3. 根據申請專利範圍第2項的用途，其中R¹ 及R² 為各自獨立地挑選自由氫及C_1-4 烷基組成之群組；R⁴ 為挑選自由氫及甲基組成之群組；a 為1至2之整數；為挑選自包括下述基：2-(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁基)，2-(6-氯-2,3-二氫-苯并[1,4]二噁基)，2-(6-氟-2,3-二氫-苯并[1,4]二噁基)，2-(5-氟-2,3-二氫-苯并[1,4]二噁基)，2-(7-氯-2,3-二氫-苯并[1,4]二噁基)，2-(7-甲基-2,3-二氫-苯并[1,4]二噁基)，2-(5-氯-2,3-二氫-苯并[1,4]二噁基)，2-(6-溴-2,3-二氫-苯并[1,4]二噁基)，2-(6,7-二氯-2,3-二氫-苯并[1,4]二噁基)，及2-(8-氯-2,3-二氫-苯并[1,4]二噁基)，或其藥學上可接受的鹽。
4. 根據申請專利範圍第3項的用途，其中R¹ 及R² 為各自獨立地挑選自由氫及甲基組成之群組；R⁴ 為挑選自由氫及甲基組成之群組；a 為1至2之整數；為挑選自包括下述基：2-(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁基)，2-(6-氯-2,3-二氫-苯并[1,4]二噁基)，2-(7-氯-2,3-二氫-苯并[1,4]二噁基)，2-(7-甲基-2,3-二氫-苯并[1,4]二噁基)，2-(6-溴-2,3-二氫-苯并[1,4]二噁基)及2-(6,7-二氯-2,3-二氫-苯并[1,4]二噁基)；或其藥學上可接受的鹽。
5. 根據申請專利範圍第1項的用途，其中式(I)的化合物係挑選自包括(2S)-(-)N-(6-氯-2,3-二氫-苯并[1,4]二噁-2-基甲基)磺醯胺；及其藥學上可接受的鹽。
6. 一種使用挑選自包括(2S)-(-)N-(6-氯-2,3-二氫-苯并[1,4]二噁-2-基甲基)磺醯胺及其藥學上可接受的鹽類之用途，其用於製造供治療酒精濫用或成癮的醫藥品。