TWI393563B - 苯并-稠合的雜環磺醯胺衍生物用於治療肥胖之用途 - Google Patents

Description

苯并－稠合的雜環磺醯胺衍生物用於治療肥胖之用途 相關申請案之交互參照

本申請案主張2005年12月19日所提申之美國臨時申請案60/751,499的利益，其整體係以參照方式併入本案。

發明領域

本發明係指涉苯并－稠合的雜環磺醯胺衍生物用於治療肥胖、用於促進體重減輕及/或用於抑制食慾之用途。

發明背景

肥胖是脂肪組織團過量的狀態。雖然常被視同於體重增加，但這並不必然－精瘦但肌肉十分發達的個體按照武斷的標準而言可能超重，而該個體並無過多脂肪。在人口中體重係連續地分佈，使得精瘦和肥胖在醫學上有意義的區別似乎有點流於武斷。肥胖於是藉由評估其與罹病率或死亡率的關聯性來更有效地定義。

儘管並非脂肪率的直接量測，但判斷肥胖最廣為使用的方法是身體質量指數 (BMI)，BMI等於重量/身高² (以公斤/米² 表示)。其他量化肥胖的方式包括人體計測法(皮膚－摺層厚度)、密度測定法(水中稱重法)、電腦斷層攝影(CT)或核磁共振造影(MRI)及電阻抗法。使用都會人口生活統計表(Metropolitan Life Tables)的資料，男性與女性當中所有身高與體型的BMI中點係介於19至26公斤/米² ；於類似的BMI，女性比男性具有更多的體脂肪。根據實質罹病率的明確數據，BMI 30最常被用作為男性與女性肥胖的臨界值。大型流行病學研究顯示當BMI25時，所有起因、代謝與心血管罹病率開始提高(儘管以極低速率)，暗示肥胖的分界點應該降低。某些權威使用超重(代替肥胖)一詞來描述BMI落於25或27與30之間的個體。落於25與30之間的BMI應被視為具醫學意義且適合治療性干預，尤其是在受肥胖影響的危險因子－例如高血壓與葡萄糖耐受不良－存在時。

國家健康與營養普查(NHANES)的最新近資料顯示美國成年人口肥胖(BMI>30)的百分比已從14.5%(1976至1980之間)增加到22.5%(1998至1994之間)。在1998至1991之間20歲及20歲以上的U.S.成年人有多達50%超重(定義為BMI>25)。因為BMI介於25與30之間的許多個體係存有實質健康風險，故具醫學意義之肥胖的越發普及引起了極大關注。肥胖在女性及窮人較為常見；孩童的普及率亦以令人憂心的速率提高中。

肥胖對健康有極大的不利影響。病態性肥胖個體(>200%理想體重)的死亡率增加有十二倍之多。死亡率隨著肥胖增加而提高，尤其是肥胖和增多的腹腔內脂肪有所關聯時(參見上文)。亦很明顯的是肥胖妨害特定器官系統的程度係受到在人口中呈多樣化之易感基因的影響。相較於具正常體重的個體，肥胖個體因所有起因而導致之提早死亡的風險係增加50－100%。在美國每年超過300,000起死亡可歸咎於肥胖。

對提供針對肥胖的有效治療仍有需求。

發明概要

本發明係指涉式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽的用途，該用途係製造用以治療肥胖、用以促進體重減輕及/或用以抑制食慾之醫藥品

其中R¹ 與R² 係各別獨立地選自於由氫與低級烷基所構成的群組；R⁴ 係選自於由氫與低級烷基所構成的群組；a為1至2之整數；係選自於由下列所構成的群組： 其中b為0至4之整數；且其中c為0至2之整數；各個R⁵ 係獨立地選自於由鹵素、低級烷基與硝基所構成的群組；前提是當為或時，a為1。

本發明又指涉式(II)化合物或其藥學上可接受之鹽的用途，該用途係製造用以治療肥胖、用以促進體重減輕及/或用以抑制食慾之醫藥品

本發明又指涉至少一體重減輕促進劑及/或至少一食慾抑制劑和本案所述之式(I)或式(II)化合物的用途，其係用於製造治療肥胖、促進體重減輕及/或抑制食慾之醫藥品。在一具體例中，本發明係針對至少一體重減輕促進劑和本案所述之式(I)化合物(較佳為化合物#8)的用途，其係用於製造用以治療肥胖及/或用以促進體重減輕的醫藥品。

例示本發明的是上述任一化合物用於製造用以治療肥胖之醫藥品的用途。在另一實施例中，本發明係指涉上述任一化合物用於製造用以促進體重減輕之醫藥品的用途。在另一實施例中，本發明係指涉上述任一化合物用於製造用以抑制食慾之醫藥品的用途。進一步例示本發明的是本案所述任一化合物用於製造用以延遲胃排空之醫藥品的用途。

發明詳細說明

本發明係指涉式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽的用途

其中、a、R¹ 、R² 及R⁴ 係如本案所定義者，該用途係用於製造治療肥胖、促進體重減輕及/或抑制食慾之醫藥品。本發明又指涉本案所述化合物中任一者用於製造用以延遲胃排空之醫藥品的用途。

本發明又指涉至少一體重減輕促進劑及/或至少一食慾抑制劑和本案所述之式(I)或式(II)化合物用於製造用以治療肥胖之醫藥品的用途。

在本發明一具體例中，本發明係指涉前述式(I)或(II)化合物或其藥學鹽用於製造治療肥胖之醫藥品的用途，其中減輕的重量為脂肪且在一更佳具體例中為白色脂肪組織。

在本發明一具體例中，本發明係指涉前述式(I)或(II)化合物或其藥學鹽用於製造促進體重減輕之醫藥品的用途，其中減輕的重量為脂肪且在一更佳具體例中為白色脂肪組織。

用於本案時，「肥胖」 一詞係定義為大於或等於約25之身體質量指數(BMI)，較佳大於或等於約30之BMI。於是，用於本案時，「肥胖」 一詞係包括超重及臨床上肥胖的受試者/病患。

用於本案時，「體重減輕促進劑」 一詞係指任何促進體重減輕的藥劑。適宜的例子包括但不限於利莫那班(rimonabant)、羅氏鮮(orlistat)、諾美婷(sibutramine)、嗎吲哚(mazindol)、苄非他命(benzphetamine)、苯甲嗎(phenmetrazine)、芬特明(phentermine)、二乙基二乙酮(diethylpropion)、嗎吲哚、苯基丙醇胺、麻黃素、喹哌(quipazine)、氟西汀(fluoxetine)、舍曲林(sertraline)、芬氟拉明(fenfluramine)、右芬氟拉明(dexfenfluramine)、阿朴嗎啡(apomorphine)、倍它(Exendin)、脫氫表雄甾酮(dehydroepiandrosterone)、本膽烷二酮(etiocholandione)、睪固酮、氧化甲基雙氫睪固酮(oxandrolone)、妥泰(topiramate)及類似物。較佳地，體重減輕促進劑為利莫那班、妥泰、羅氏鮮或諾美婷。同樣地，用於本案時，「食慾抑制劑」 一詞係指任何抑制食慾的藥劑或天然產物，其包括但不限於經由腎上腺素性機制作用的食慾抑制劑，例如苄非他命、苯甲嗎、芬特明、二乙基二乙酮、嗎吲哚、諾美婷、苯基丙醇胺或麻黃素；經由血清素性機制作用的食慾抑制劑，例如喹哌、氟西汀、舍曲林、芬氟拉明或右芬氟拉明；經由多巴胺機制作用的食慾抑制劑，譬如阿朴嗎啡；經由組織胺性機制作用的食慾抑制劑(譬如組織胺擬藥、H3受體調節劑)；能量消耗的增強劑，例如β－3腎上腺素同效劑，以及去偶合蛋白功能的刺激物；瘦素與瘦素擬藥；神經肽Y的拮抗劑；刺黑激素－1、3與4受體調節劑；膽囊收縮素同效劑；類升糖素胜肽－1(GLP－1)擬藥與同功異構物(譬如倍它)；雄性素(譬如脫氫表雄甾酮及衍生物，例如本膽烷二酮)、睪固酮、同化類固醇(譬如氧化甲基雙氫睪固酮)與類固醇荷爾蒙；甘丙胺素受體拮抗劑；細胞激素藥劑，例如睫狀神經營養因子；澱粉酶抑制劑；腸停滯素同效劑/擬藥；食慾激素(orexin)/下視丘分泌素(hypocretin)拮抗劑；尿皮質素(urocortin)拮抗劑；鈴蟾素(bombesin)同效劑；蛋白激酶A的調節劑；腎上腺皮質素釋放因子擬藥；古柯鹼和安非他命調控之轉錄體擬藥；抑鈣素基因相關胜肽擬藥；以及脂肪酸合成酶抑制劑。

本案所使用的「受試者」 一詞指的是動物，較佳為哺乳動物，最佳為人類，其係治療、觀察或實驗之標的物。

本案所使用的「治療有效量」 意指在組織系統、動物或人類引起研究者、獸醫、醫師或其他臨床醫師所尋求之生物或醫學反應(包括緩解被治療疾病或疾患的症狀)的活性化合物或藥劑之量。

其中本發明係指涉協同療法(co－therapy)或合併療法(combination therapy)，其包含投予一或多個式(I)或式(II)化合物及一或多個體重減輕促進劑及/或至少一食慾抑制劑，「治療有效量」係指一起服用之藥劑的合併量，俾使合併之效用引起所欲的生物或醫學反應。舉例來說，包含投予式(I)或式(II)化合物及至少一體重減輕促進劑及/或至少一食慾抑制劑之協同療法的治療有效量會是一起或依序服用時有治療上有效之合併效用的式(I)或式(II)化合物之量與體重減輕促進劑及/或至少一食慾抑制劑之量。此外，熟習此藝者可暸解在具備治療有效量之協同療法的情況中，如上述例子，式(I)或式(II)化合物之量及/或體重減輕促進劑及/或至少一食慾抑制劑之量個別而言可能治療有效或可能治療無效。

用於本案時，「協同療法」 與「合併療法」 用詞係指藉由投予一或多個式(I)或式(II)化合物連同一或多個體重減輕促進劑及/或食慾抑制劑治療對其有需求之受試者，其中(多個)式(I)或式(II)化合物與體重減輕促進劑及/或食慾抑制劑係藉由任何適宜方式、同時地、依序地、分別地或以單一醫藥配方投予。當(多個)式(I)或式(II)化合物與體重減輕促進劑及/或食慾抑制劑係以分別劑型投予時，各化合物每日所投予的劑量數目可相同或不同。(多個)式(I)或式(II)化合物與體重減輕促進劑及/或食慾抑制劑可經由相同或不同投藥途徑投予。適宜的投藥方法例子包括但不限於口服、靜脈內(iv)、肌肉內(im)、皮下(sc)、經皮及經直腸。化合物亦可直接投予至神經系統，其包括但不限於腦內、腦室內、側腦室內、髓鞘內、腦池內、脊髓內及/或經由顱內或椎管內針頭輸送的脊椎旁投藥途徑及/或具備或不具備幫浦裝置的導管。(多個)式(I)或式(II)化合物與體重減輕促進劑及/或(多個)食慾抑制劑可根據同時或交替攝生法在療程期間以相同或不同次數並行地以分割或單一形式投予。

在本發明一具體例中，R¹ 係選自於由氫與甲基所構成的群組。在本發明另一具體例中，R² 係選自於由氫與甲基所構成的群組。在本發明又另一具體例中，R¹ 與R² 各為氫或R¹ 與R² 各為甲基。

在本發明一具體例中，－(CH₂ )_a －係選自於由－CH₂ －與－CH₂ －CH₂ －所構成的群組。在本發明另一具體例中，－(CH₂ )_a －為－CH₂ －。

在本發明一具體例中，R⁴ 係選自於由氫與甲基所構成的群組，較佳地，R⁴ 為氫。

在本發明一具體例中，a為1。

在本發明一具體例中，b為0至2之整數。在本發明另一具體例中，c為0至2之整數。在本發明另一具體例中，b為0至1之整數。在本發明另一具體例中，c為0至1之整數。在本發明又另一具體例中，b與c的總和為0至2之整數，較佳為0至1之整數。在本發明又另一具體例中，b為0至2之整數且c為0。

在本發明一具體例中，係選自於由下列所構成的群組： 在本發明另一具體例中，係選自於由下列所構成的群組：

在本發明一具體例中，係選自於由下列所構成的群組：2－(2,3－二氫－苯并[1,4]二基(dioxinyl))、2－(苯并[1,3]二茂基)、3－(3,4－二氫－苯并[1,4]二呯基)、2－(6－氯基－2,3－二氫－苯并[1,4]二基)、2－(6－氟基－2,3－二氫－苯并[1,4]二基)、2－(基)、2－(5－氟基－2,3－二氫－苯并[1,4]二基)、2－(7－氯基－2,3－二氫－苯并[1,4]二基)、2－(6－氯基－苯并[1,3]二茂基)、2－(7－硝基－2,3－二氫－苯并[1,4]二基)、2－(7－甲基－2,3－二氫－苯并[1,4]二基)、2－(5－氯基－2,3－二氫－苯并[1,4]二基)、2－(6－溴基－2,3－二氫－苯并[1,4]二基)、2－(6,7－二氯基－2,3－二氫－苯并[1,4]二基)、2－(8－氯基－2,3－二氫－苯并[1,4]二基)、2－(2,3－二氫－萘并[2,3－b][1,4]二基)與2－(4－甲基－苯并[1,3]二茂基)。

在本發明另一具體例中，係選自於由下列所構成的群組：2－(苯并[1,3]二茂基)、2－(2,3－二氫－苯并[1,4]二基)、2－(6－氯基－2,3－二氫－苯并[1,4]二基)、2－(7－氯基－2,3－二氫－苯并[1,4]二基)、2－(7－甲基－2,3－二氫－苯并[1,4]二基)、2－(6－溴基－2,3－二氫－苯并[1,4]二基)與2－(6,7－二氯基－2,3－二氫－苯并[1,4]二基)。在本發明另一具體例中，係選自於由下列所構成的群組：2－(2,3－二氫－苯并[1,4]二基)、2－(7－甲基－2,3－二氫－苯并[1,4]二基)與2－(6－溴基－2,3－二氫－苯并[1,4]二基)。

在本發明一具體例中，R⁵ 係選自於由鹵素與低級烷基所構成的群組。在本發明另一具體例中，R⁵ 係選自於氯基、氟基、溴基及甲基。

在本發明一具體例中，式(I)化合物上的立體中心係呈S－構形。在本發明另一具體例中，式(I)化合物上的立體中心係呈R－構形。

在本發明一具體例中，式(I)化合物係呈現為鏡像異構富集混合物，其中%鏡像異構富集值(% ee)係大於約75%，較佳大於約90%，更佳大於約95%，最佳大於約98%。

本發明的額外具體例係包括該等其中就本案所定義的一或多個變數(即R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、X－Y與A)挑選的取代基係獨立地被選為任何個別取代基或從本案所定義的完整名單中挑選的取代基的任意子集者。

本發明的代表性化合物係如下方表1所列者。本發明的額外化合物係如表3所列者。在下方表1與2中，「立體」開頭的欄位係定義連接於打星號鍵的雜環碳原子的立體構形。若未列出命名，化合物係製備為立體構形混合物。若列出"R"或"S"命名，該立體構形係以鏡像異構富集起始材料為基礎。

用於本案時，除另有註明外，「鹵素」 係指氯、溴、氟與碘。

用於本案時，除另有註明外，「烷基」 一詞－無論單獨使用或用作取代基的一部分－係包括直鏈與支鏈。舉例來說，烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基及類似物。除另有註明外，和烷基共同使用的「低級」 意指由1－4個碳原子構成的碳鏈組成物。

用於本案時，除另有註明外，「烷氧基」 係表示上述直鏈或支鏈烷基基團的氧醚基。舉例來說，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、正己氧基及類似物。

用於本案時，"*"記號係表示立體中心的存在。

當一特定基團為「經取代的」 (譬如烷基、芳基等等)時，該基團可具有獨立地選自於取代基名單的一或多個取代基，較佳一至五個取代基，更佳一至三個取代基，最佳一至兩個取代基。

和取代基有關的「獨立地」 一詞意指當可能有不止一個該類取代基時，該類取代基可相同或互異。

按照本揭示內容通篇所採用的標準命名法，係先說明經命名側鏈的末端部分，再繼續說明近連接點的毗鄰官能性。於是，舉例來說，「苯基－烷基－胺基－羰基－烷基 」取代基指的是具下式之基團

本說明書－尤其是反應方案與實施例－所使用的縮寫係如下列：DCC＝二環己碳二亞胺DCE＝二氯乙烷DCM＝二氯甲烷DIPEA或DIEA＝二異丙基乙胺DMF＝N,N－二甲基甲醯胺DMSO＝二甲基亞碸EDC＝乙基碳二亞胺Et₃ N或TEA＝三乙胺Et₂ O＝乙醚EA或EtOAc＝乙酸乙酯EtOH＝乙醇IPA＝2－丙醇Hept＝庚烷HOBT＝1－羥基苯并三唑HPLC＝高壓液相層析LAH＝鋁氫化鋰M或MeOH＝甲醇NMR＝核磁共振Pd－C＝鈀活性碳催化劑RP HPLC＝逆相高壓液相層析RT或rt＝室溫TEA＝三乙胺TFA＝三氟乙酸THF＝四氫呋喃TLC＝薄層層析

若根據本發明之化合物具有至少一對掌中心，彼等可因此以鏡像異構物存在。若該等化合物擁有二或多個對掌中心，彼等可另以非對映鏡像異構物存在。欲被理解的是所有該類異構物及其混合物係包含在本發明的範疇內。再者，該等化合物的若干晶型可以同素異形體存在且於是係意圖包括在本發明的範疇內。此外，若干化合物可和水(即水合物)或一般有機溶劑形成溶劑合物，這樣的溶劑合物亦意圖包含在本發明的範疇內。

為供藥物使用，本發明的化合物鹽指的是無毒的「藥學上可接受之鹽」 。然而，其他鹽可有用於製備根據本發明之化合物或其藥學上可接受之鹽。適宜的藥學上可接受之化合物鹽係包括酸式加成鹽，其可，舉例來說，藉由混合化合物溶液和藥學上可接受之酸(例如氫氯酸、硫酸、延胡索酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸)的溶液形成。再者，若本發明之化合物帶有酸性部分，則其適宜的藥學上可接受之鹽可包括鹼金屬鹽，譬如，鈉或鉀鹽；鹼土金屬鹽，譬如，鈣或鎂鹽；以及和適宜有機配位體形成的鹽，譬如，四級銨鹽。於是，代表性的藥學上可接受之鹽係包括下列：乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴鹽、乙二胺四乙酸鈣鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯鹽、克拉維酸鹽(clavulanate)、檸檬酸鹽、二氫氯酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依托鹽(estolate)、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇醯苯砷酸鹽、己基間二酚鹽、海巴胺鹽(hydrabamine)、氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘鹽、異硫代羥酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴鹽、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N－甲基葡糖銨鹽、油酸鹽、雙羥萘酸(pamoate)(恩波鹽(embonate))、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽、三乙碘鹽及戊酸鹽。

可用於製備藥學上可接受之鹽的代表性酸與鹼係包括下列：酸，包括乙酸、2,2－二氯基乙酸、醯化胺基酸、己二酸、藻酸、抗壞血酸、L－天門冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4－乙醯胺基苯甲酸、(＋)－樟腦酸、樟腦磺酸、(＋)－(1S)－樟腦－10－磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己烷基胺基磺酸(cyclamic acid)、十二烷基硫酸、乙－1,2－二磺酸、乙磺酸、2－羥基－乙磺酸、甲酸、延胡索酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D－葡糖酸、D－葡糖醛酸、L－麩胺酸、α－氧基－戊二酸、甘醇酸、馬尿酸、氫溴酸、氫氯酸、(＋)－L－乳酸、(±)－DL－乳酸、乳糖酸、馬來酸、(－)－L－蘋果酸、丙二酸、(±)－DL－扁桃酸、甲磺酸、萘－2－磺酸、萘－1,5－二磺酸、1－羥基－2－萘甲酸、菸鹼酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、磷酸、L－焦麩胺酸、水楊酸、4－胺基－水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、丹寧酸、(＋)－L－酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸與十一碳烯酸；以及鹼，包括氨、L－精胺酸、苯明(benethamine)、芐星(benzathine)、氫氧化鈣、膽鹼、二甲胺基乙醇(deanol)、二乙醇胺、二乙胺、2－(二乙基胺基)－乙醇、乙醇胺、乙二胺、N－甲基－葡糖胺、海巴胺、1H－咪唑、L－離胺酸、氫氧化鎂、4－(2－羥基乙基)－嗎啉、哌、氫氧化鉀、1－(2－羥基乙基)－吡咯啶、二級胺、氫氧化鈉、三乙醇胺、胺基丁三醇與氫氧化鋅。

式(I)化合物可根據反應方案1所概示的方法製備。

因此，經適宜取代之式(X)化合物(習知化合物或以習知方法製備的化合物)係於諸如THF、二烷及類似溶劑之有機溶劑中以較佳介於約50℃至約100℃之高溫，更佳以大約迴流溫度與磺醯胺(習知化合物，較佳其中磺醯胺為約2至約5當量的量)反應，以生成對應的式(Ia)化合物。

或者，經適宜取代之式(X)化合物(習知化合物或以習知方法製備的化合物)係於諸如DMF、DMSO及類似溶劑之有機溶劑中在諸如TEA、DIPEA、吡定及類似物之鹼的存在下與經適宜取代之式(XI)化合物(習知化合物或以習知方法製備的化合物)反應，以生成對應的式(I)化合物。

式(X)化合物(其中為)可根據反應方案2所概示的方法製備。

因此，經適宜取代之式(XII)化合物(習知化合物或以習知方法製備的化合物，舉例來說，如上文反應方案3所述者)係視情況於諸如乙腈及類似溶劑之有機溶劑中與NH₄ OH(習知化合物)反應，以生成對應的式(XIII)化合物。

式(XIII)化合物係於例如THF、乙醚及類似溶劑之有機溶劑中與經適宜挑選的還原劑(例如LAH及類似物及類似物)反應，以生成對應的式(Xa)化合物。

式(X)化合物(其中係選自)可根據反應方案3所概示的方法製備。

因此，經適宜取代之式(XIV)化合物(習知化合物或以習知方法製備的化合物)係於偶合劑(例如DCC及類似物)的存在下、視情況於諸如乙腈及類似溶劑之有機溶劑中與NH₄ OH反應，以生成對應的式(XV)化合物。

式(XV)化合物係於例如THF、乙醚及類似溶劑之有機溶劑中與經適宜挑選的還原劑(例如LAH及類似物)反應，以生成對應的式(Xb)化合物。

式(X)化合物(其中係選自且其中a為2)可根據反應方案4所概示的方法製備。

因此，經適宜取代之式(XVI)化合物－其中J¹ 為適宜的離去基團，例如Br、Cl、I、苯磺醯基、甲磺醯基、三氟甲磺醯基及類似基團，習知化合物或以習知方法製備的化合物(舉例來說，藉由活化對應化合物，其中J¹ 為OH)－係於例如DMSO、DMF、THF及類似溶劑之有機溶劑中與氰化物(例如氰化鉀、氰化鈉及類似物)反應，以生成對應的式(XVII)化合物。

式(XVII)化合物係根據習知方法還原，舉例來說，藉由與適宜還原劑(例如LAH、硼烷及類似物)反應，以生成對應的式(Xc)化合物。

式(X)化合物(其中係選自且其中a為1)可根據反應方案5所概示的方法製備。

因此，經適宜取代之式(XVIII)化合物(習知化合物或以習知方法製備的化合物)係根據習知方法活化，以生成對應的式(XIX)化合物，其中J² 為適宜的離去基團，例如苯磺醯基、Cl、Br、I、甲磺醯基、三氟甲磺醯基及類似基團。

式(XIX)化合物係於例如DMF、DMSO、乙腈及類似溶劑之有機溶劑中以較佳介於50℃至約200℃之高溫，更佳以大約迴流溫度與鄰苯二甲醯亞胺鹽(例如鄰苯二甲醯亞胺鉀、鄰苯二甲醯亞胺鈉及類似物)反應，以生成對應的式(XX)化合物。

式(XX)化合物係於例如乙醇、甲醇及類似溶劑之有機溶劑中以較佳介於約50℃至約100℃之高溫，更佳以大約迴流溫度及類似溫度與N₂ H₄ (習知化合物)反應，以生成對應的式(Xd)化合物。

熟習此藝者將理解式(X)化合物(其中係選自、、、、或)可同樣地根據習知方法或，舉例來說，根據上述反應方案2至5所概示的方法製備，藉由選擇對應的萘并－稠合化合物取代苯并－稠合起始材料。

熟習此藝者將進一步理解若式(X)化合物的單一鏡像異構物(或鏡像異構物混合物，其中係富含一鏡像異構物)係所欲的，則反應方案1至5所說明的以上過程可藉由以單一鏡像異構物(或鏡像異構物混合物，其中係富含一鏡像異構物)取代適當起始材料來應用。

熟習此藝者將理解若本發明的反應步驟可以各式溶劑或溶劑系統進行，則該反應步驟亦可以適宜溶劑或溶劑系統的混合物進行。

若製備根據本發明之化合物的方法產生立體異構物混合物，那麼該等異構物可藉由習用技術分離，例如製備型層析。該化合物可製備成外消旋形式，或者個別鏡像異構物可藉由鏡像特異性合成或藉由解析法製備。該化合物可，舉例來說，藉由標準技術解析成其組成鏡像異構物，例如藉由與光學活性酸(例如(－)－二－對甲苯甲醯基－D－酒石酸及/或(＋)－二－對甲苯甲醯基－L－酒石酸)形成鹽而形成非對映鏡像異構對，之後分段結晶並使游離鹼再生。該化合物亦可藉由形成非對映鏡像異構酯或醯胺，之後藉由層析分離並移除對掌性輔助物來解析。或者，該化合物可使用對掌性HPLC管柱解析。

在任何製備根據本發明之化合物的方法期間，可能有必要及/或希望保護位於任何受關注分子上的敏感性或反應性基團。這可藉由習用保護基的方式達成，例如該等說明於Protective Groups in Organic Chemistry ,ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973；及T.W.Greene & P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis ,John Wiley & Sons,1991中者。保護基可在合宜的後續階段以本領域習知方法移除。

本發明又包含含有一或多個式(I)化合物和藥學上可接受之載劑的藥學組成物。含有一或多個本案所述之本發明化合物作為活性成份的藥學組成物可根據習用藥學調合技術將化合物或多個化合物和藥學載劑仔細地混合而製備。載劑可依照所欲投藥途徑(譬如口服、非經腸)採用眾多不同形式。於是就液態口服製劑－例如懸浮液、酏劑與溶液－而言，適宜的載劑及添加劑係包括水、乙二醇類、油類、醇類、加味劑、防腐劑、安定劑、著色劑及類似物；就固態口服製劑－例如粉末、膠囊與錠劑－而言，適宜的載劑及添加劑係包括澱粉、糖類、稀釋劑、粒化劑、潤滑劑、黏結劑、崩解劑及類似物。固態口服製劑亦可包覆著例如糖類的物質或經腸衣包覆以便調整主要吸收位置。就非經腸投藥而言，載劑通常由無菌水構成且可添加其他成份以增加溶解度或防腐性。注射用懸浮液或溶液亦可利用水性載劑連同適當的添加劑來製備。

為製備本發明之醫藥組成物，作為活性成份的一或多個本發明化合物係根據習用藥學調合技術將化合物或多個化合物和藥學載劑仔細地混合，該載劑可依照投藥所欲(譬如口服或非經腸，例如肌肉內)的製劑形式而採用眾多不同形式。在製備口服劑型內的組成物時，可運用任何常見的藥學媒介物。於是，就液態口服製劑－例如，舉例來說，懸浮液、酏劑與溶液－而言，適宜的載劑及添加劑係包括水、乙二醇類、油類、醇類、加味劑、防腐劑、著色劑及類似物；就固態口服製劑－例如，舉例來說，粉末、膠囊、膠囊狀錠劑(caplets)、膠囊錠(gelcaps)與錠劑－而言，適宜的載劑及添加劑係包括澱粉、糖類、稀釋劑、粒化劑、潤滑劑、黏結劑、崩解劑及類似物。因其易於投藥，故錠劑與膠囊代表最有利的口服單位劑型，在該情況中，顯然係運用固態藥學載劑。若有需要，錠劑可藉由標準技術外覆糖衣或外覆腸衣。就非經腸劑型而言，載劑通常會包含無菌水，儘管可包括－舉例來說－為了例如增加溶解度或防腐的其他成份。亦可製備注射用懸浮液，在該情況中，可運用適當的液態載劑、懸浮劑及類似物。本案之藥學組成物於每劑量單位(譬如錠劑、膠囊、粉末、注射、一茶匙及類似物)將含有傳遞如上所述之有效給藥所必需的活性成份量。本案之藥學組成物於每單位劑量單位(譬如錠劑、膠囊、粉末、注射、栓劑、一茶匙及類似劑量單位)將含有約0.1－1000毫克且可給予下列劑量：約0.01－200.0毫克/公斤/日，較佳約0.1至100毫克/公斤/日，更佳約0.5－50毫克/公斤/日，更佳約1.0－25.0毫克/公斤/日，更佳約0.5－10.0毫克/公斤/日，最佳約1.0至約5.0毫克/公斤/日或其中任何範圍。然而，劑量可視病患需要、被治療病況的嚴重性及運用的化合物而有所變動。可運用每日投藥或定期後(post－periodic)給藥。

較佳地，該等組成物係於單位劑型，例如錠劑、藥丸、膠囊、粉末、顆粒、無菌非經腸溶液或懸浮液、計量式氣霧劑或液體噴霧、滴劑、安瓿、自動注射裝置或栓劑；用於口服、非經腸、鼻內、舌下或直腸投藥，或者藉由吸入或吹入投藥。或者，該組成物可呈現適用於每星期一次或每個月一次投藥的形式；舉例來說，活性化合物的非可溶性鹽，例如癸酸鹽，可適用於提供用於肌肉內注射的儲藏式製劑。為製備例如錠劑之固態組成物，主要活性成份係和藥學載劑，譬如習用成錠成份，例如玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或橡膠及其他藥學稀釋劑，譬如水混合，以形成含有本發明化合物或其藥學上可接受之鹽的均質混合物的固態預調配組成物。當提及該等預調配組成物為均質時，意思是活性成份係均勻地分散在整體組成物內，所以該組成物可輕易被細分成同等有效的劑型，例如錠劑、藥丸與膠囊。此固態預調配組成物隨後被細分成含有0.1至約1000毫克本發明活性成份之上述種類的單位劑型。新穎組成物的錠劑或藥丸可經包覆或以其他方式調合，以提供具有延長作用優點的劑型。舉例來說，錠劑或藥丸可包含內層配藥與外層配藥成份，後者係呈包著前者的外殼形式。該二成份可由腸衣層隔開，該腸衣層係適用於抵抗在胃內崩解並容許內層成份原封不動地通過進入十二指腸或延遲釋放。各式各樣的材料可用於該類腸衣層或外衣，該類材料包括眾多聚合酸連同例如蟲膠、鯨臘醇與纖維素乙酸酯之材料。

可併入本發明新穎組成物以供口服或注射投藥的液態形式包括水溶液、經適宜加味的糖漿、水性或油性懸浮液，含食用油(例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)的加味乳化液以及酏劑及類似的藥學載體。供水性懸浮液用的適宜分散劑或懸浮劑包括了合成與天然橡膠，例如黃蓍膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、聚葡糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮或明膠。

說明於本發明之治療抑鬱症的方法亦可使用包含任何本案所定義的化合物及藥學上可接受之載劑的藥學組成物來進行。該藥學組成物可含有介於約0.1毫克與1000毫克之間，較佳約50至500毫克的化合物，且可構成任何適用於經選用投藥模式的形式。載劑包括必要及惰性藥學賦形劑，其包括但不限於，黏結劑、懸浮劑、潤滑劑、香料、甜味劑、防腐劑、顏料及外衣。適用於口服投藥的組成物包括固態形式，例如藥丸、錠劑、膠囊狀錠劑、膠囊(各包括即刻釋收、長效釋收與持續釋收配方)、顆粒與粉末，以及液態形式，例如溶液、糖漿、酏劑、乳化液與懸浮液。可用於非經腸投藥的形式係包括無菌溶液、乳化液與懸浮液。

有利地，本發明之化合物可以每日一劑投予，或每日總劑量可以每日二、三或四次分劑投予。而且，本發明之化合物可經由局部使用適宜的鼻內載體以鼻內形式投予，或者經由具本領域通常知識者所熟知的經皮貼片投予。若以經皮傳遞系統形式投予，則在整個給藥方案當中，投藥劑量理所當然為連續性而非間歇性。

比方說，就錠劑或膠囊形式的口服投藥而言，活性藥物成份可和口服無毒的藥學上可接受之惰性載劑－例如乙醇、甘油、水及類似物－合併。再者，所欲或必要時，適宜的黏結劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑亦可併入混合物內。適宜的黏結劑包括但不限於澱粉、明膠、天然糖類(例如葡萄糖或β－乳糖)、玉米甜味劑、天然與合成橡膠(例如阿拉伯膠、黃蓍膠或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及類似物。崩解劑包括但不限於澱粉、甲基纖維素、洋菜、膨土、三仙膠及類似物。

液態形式包括經適宜加味的懸浮劑或分散劑，例如合成與天然橡膠，舉例來說，黃蓍膠、阿拉伯膠、甲基纖維素及類似物。就非經腸投藥而言，無菌懸浮液與溶液係為所欲。當靜脈內投藥為所欲時，係運用一般含有適宜防腐劑的等張製劑。

本發明之化合物可在無論何時需要治療抑鬱症時以任何前述組成物根據本領域所建立的給藥方案投予。

產品的每日劑量可在每個成人每天0.01至150毫克/公斤的廣大範圍內做變動。就口服投藥而言，組成物係較佳地提供為含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250、500與1000毫克活性成份供依照受治療病患的症狀調整劑量的錠劑形式。藥物的有效量通常以每天約0.01毫克/公斤至約1500毫克/公斤體重的劑量位準供應。較佳地，該範圍為每天約0.1至約100.0毫克/公斤體重，更佳地，約0,5毫克/公斤至約50毫克/公斤，更佳地，每天約1.0至約25.0毫克/公斤體重。該化合物可以每天1至4次的方案投予。

投予的最理想劑量可輕易地由熟習此藝者決定且將隨著使用的特定化合物、投藥模式、製劑強度、投藥模式及疾病狀況的進展改變。此外，與受治療的特定病患有關的因素，包括病患年齡、體重、飲食與投藥時間將造成調整劑量的需要。

熟習此藝者將理解到使用適宜、習知且普遍被接受的細胞及/或動物模式之活體內及試管內試驗係預測測試化合物治療或預防既定病症的能力。

熟習此藝者將進一步理解到人類臨床試驗(包括人類首次試驗(first－in－human)、制定給藥範圍與功效試驗、於健康病患及/或該等罹患既定病症的病患)可根據臨床及醫學領域熟知的方法完成。

列出下列實施例係有助於暸解本發明，而非意圖且不應被解讀為以任何方式限制列於稍後的申請專利範圍當中的本發明。

實施例1

((3,4－二氫－2H－苯并[b][1,4]二 呯－3－基)甲基)磺醯胺(化合物#3)

使兒茶酚(5.09克，46.2毫莫耳)與碳酸鉀於乙腈中結合並加熱至迴流達一小時。將2－氯基甲基－3－氯基－1－丙烯(5.78克，46.2毫莫耳)加入，以迴流繼續反應24小時。使該溶液冷卻至室溫並過濾。將濾液蒸乾，殘餘物以水稀釋並以乙醚(3x)萃取。經合併之有機溶液以MgSO₄ 脫水並濃縮。層析(2%乙醚溶於己烷)生成如同無色油狀物的3－伸甲基－3,4－二氫－2H－苯并[b][1,4]二呯。

MS(ESI)：163.2(M＋H^＋ )

¹ H NMR(300 MHz,CDCl₃ ),δ：6.94(m,4H),5.07(s,2H),4.76(s,4H).

將3－伸甲基－3,4－二氫－2H－苯并[b][1,4]二呯(5.00克，30.8毫莫耳)溶於無水THF(100毫升)中。於0℃將硼烷－THF(1.0 M溶於THF，10.3毫升)加入。該反應於RT攪拌5小時。將胺基磺酸(6.97克，61.6毫莫耳)加入。將反應加熱至迴流過夜。使該反應冷卻至室溫並加入氫氧化鈉水溶液(3.0 M，100毫升)。該溶液以乙酸乙酯(3 x 100毫升)萃取。經合併之有機溶液以MgSO₄ 脫水。該溶液於真空中濃縮並以層析純化(2%至8%甲醇溶於二氯甲烷)，生成如同無色油狀物的((3,4－二氫－2H－苯并[b][1,4]二呯－3－基)甲基)胺。

MS(ESI)：180.1(M＋H^＋ )

¹ H NMR(300 MHz,DMSO),δ：6.92(m,4H),4.21(m,2H),4.07(m,2H),3.33(廣幅,2H),3.16(d,J ＝4 Hz,1H),2.72(d,J ＝4 Hz,1H),2.30(m,1H)。

使((3,4－二氫－2H－苯并[b][1,4]二呯－3－基)甲基)胺(2.90克，16.2毫莫耳)與磺醯胺(3.11克，32.4毫莫耳)於無水二烷(60毫升)中結合且加熱至迴流過夜。將氯仿加入並以過濾將沈澱物移除。濾液於真空中濃縮並以層析純化(2%至8%丙酮溶於二氯甲烷)，生成如同米白色固體的標題化合物。

258.8(M＋H^＋ )

1H NMR(300 MHz,DMSO),δ：6.92(m,4H),6.71(廣幅,1H),6.59(廣幅,2H),4.19(m,2H),4.04(m,2H),3.00(m,2H),2.39(m,1H)。

實施例2

N－(2,3－二氫－苯并[1,4]二 －2－基甲基)－磺醯胺(化合物#1)

使外消旋2,3－二氫－1,4－苯并二－2－基甲胺(4.4克，26毫莫耳)與磺醯胺(5.1克，53毫莫耳)於1,4二烷(100毫升)中結合並迴流2小時。使該反應冷卻至室溫且將少量固體濾出丟棄。濾液於真空中蒸乾且殘餘物係使用快速管柱層析純化(DCM：甲醇－10：1)，生成白色固體。使該固體於DCM再結晶，以生成如同白色固體的標題化合物。

mp：97.5－98.5℃

元素分析：分析計算：C,44.25；H,4.95；N,11.47；S,13.13分析發現：C,44.28；H,4.66；N,11.21；S,13.15

H¹ NMR(DMSO d6)δ 6.85(m,4H),6.68(bd s,3H,NH),4.28(m,2H),3.97(dd,J＝6.9,11.4 Hz,1H),3.20(m,1H),3.10(m,1H).

實施例3

(苯并[1,3]二 茂－2－基甲基)磺醯胺(化合物#2)

使兒茶酚(10.26克，93.2毫莫耳)、甲氧化鈉(25重量%溶於甲醇，40.3克，186毫莫耳)及二氯乙酸甲酯(13.3克，93.2毫莫耳)於無水甲醇(100毫升)中結合。將該溶液加熱至迴流過夜。使該反應冷卻至室溫，添加濃鹽酸酸化，然後於真空中使體積減至約50毫升。將水加入並以乙醚(3 x 100毫升)萃取混合物。經合併之有機溶液以MgSO₄ 脫水、濃縮至棕色固體並以層析(2%乙酸乙酯溶於己烷)生成如同無色油狀物的苯并[1,3]二茂－2－羧酸甲酯。

MS(ESI)：195.10(M＋H^＋ ).

¹ H NMR(300 MHz,CDCl₃ ),δ：6.89(廣幅,4H),6.29(s,1H),4.34(q,J ＝7Hz,2H),1.33(t,J ＝7Hz,3H)。

對苯并[1,3]二茂－2－羧酸甲酯(7.21克，40.0毫莫耳)添加氫氧化銨(29%溶於水，10毫升)以及使混合物均質的足量乙腈(~5毫升)。該溶液於室溫下攪拌兩小時，然後將蒸餾水加入。苯并[1,3]二茂－2－羧酸醯胺係沈澱為白色固體並以過濾收集，不經進一步純化即使用。

MS(ESI)：160.00(M＋H^＋ )

¹ H NMR(300 MHz,DMSO),6：7.99(s,廣幅,1H),7.72(s,廣幅,1H),6.94(m,2H)6.86(m,2H),6.30(s,1H)。

將苯并[1,3]二茂－2－羧酸醯胺(5.44克，32.9毫莫耳)溶於四氫呋喃(THF，100毫升)。將鋁氫化鋰(LAH，1M溶於THF，39.5毫升，39.5毫莫耳)於室溫慢慢加至該溶液中。反應於室溫下攪拌24小時。將蒸餾水加入以破壞多餘的LAH。將氫氧化鈉水溶液(3.0 M，100毫升)加入並以乙酸乙酯(3 x 100毫升)萃取該溶液。經合併之有機溶液以水沖洗並以MgSO₄ 脫水。將該溶劑蒸乾以生成如同無色油狀物的C－苯并[1,3]二茂－2－基－甲胺。

MS(ESI)：152.1(M＋H^＋ )

¹ H NMR(300 MHz,CDCl₃ ),δ：6.87(m,4H),6.09(t,J ＝4 Hz,1H),3.13(d,J ＝4Hz,2H)

使C－苯并[1,3]二茂－2－基－甲胺(2.94克，19.4毫莫耳)與磺醯胺(3.74克，38.9毫莫耳)於無水二烷(50毫升)中結合且將該溶液加熱至迴流過夜。將反應濃縮並將殘餘物層析(2%－10%丙酮溶於二氯甲烷)，生成如同白色固體的標題化合物。

MS(ESI)：230.0(M＋H^＋ )

¹ H NMR(300 MHz,CDCl₃ ),δ：6.87(m,4H),6.25(t,J ＝4 Hz,1H),4.79(廣幅,1H),4.62(廣幅,1H),3.64(d,J ＝4 Hz,2H)。

實施例4

(2S)－(－)－N－(2,3二氫－苯并[1,4]二 －2－基甲基)－磺醯胺(化合物#4)

使兒茶酚(13.2克，0.12莫耳)與碳酸鉀(16.6克，0.12莫耳)於DMF(250毫升)中攪拌並添加(2R)－甲苯磺酸縮水甘油酯(22.8克，0.10莫耳)，該反應於60℃下攪拌24小時。使該反應冷卻至室溫，以冰水(1升)稀釋並用乙醚(4次)萃取。經合併之有機溶液以10%碳酸鉀沖洗3次，用水沖洗一次，用食鹽水沖洗一次並於真空中濃縮，生成白色固體，其以快速管柱層析純化(DCM：甲醇－50：1)，生成了如同固體的((2S)－2,3－二氫－苯并[1,4]二－2－基)－甲醇。

將該固體(13.3克，68毫莫耳)溶於冷卻至0℃之吡啶(85毫升)中，將對甲苯磺醯氯(13.0克，68毫莫耳)加入，使反應混合物於室溫下攪拌20小時。以乙醚(1升)與1N HCl(1.2升)稀釋該反應。將有機層分離並用1N HCl(500毫升)沖洗2次，用水沖洗4次(150毫升)，用食鹽水沖洗一次，脫水(MgSO₄ )並於真空中蒸乾，生成白色固體，其以快速管柱層析純化(Hept：EA－2：1)，生成了如同白色固體的甲苯－4－磺酸(2S)－2,3－二氫－苯并[1,4]二－2－基甲酯。

使該白色固體與鄰苯二甲醯亞胺鉀(14.4克，78毫莫耳)於DMF(250毫升)中結合並加熱至迴流達1小時，冷卻至室溫，並倒進劇烈攪動的水(1.5升)中攪拌30分鐘。將白色固體濾出，將該固體以水、2% NaOH再用水沖洗數次，使其自然風乾，以生成如同白色粉狀固體的(2S)－2－(2,3－二氫－苯并[1,4]二－2－基甲基)－異吲哚－1,3－二酮。

使該粉狀白色固體與肼(2.75克，86毫莫耳)於EtOH(225毫升)中結合並以迴流加熱2小時，冷卻至室溫，添加1N HCl至pH 1.0並攪拌15分鐘。將白色固體濾出並以新鮮EtOH沖洗(將固體丟棄)，使濾液於真空中濃縮成固體，使該固體分配於乙醚與稀NaOH水溶液之間。將乙醚溶液脫水(Na₂ SO₄ )並於真空中濃縮，以生成淡黃色油狀物。該油狀物以快速管柱層析純化(DCM：MeOH－10：1)，生成一油狀物。溶於2－丙醇(250毫升)的一部分油狀物(4.82克，29毫莫耳)以1N HCl(30毫升)處理並在汽浴上加熱直到均質為止，然後使其冷卻至室溫。3小時後，用冰使混合物冷卻2小時。將白色片狀固體((2S)－C－(2,3－二氫－苯并[1,4]二－2－基)－甲胺的對應HCl鹽)過濾取出，然後以2－丙醇再次再結晶，生成白色固體。

[α]_D ＝－69.6(c＝1.06,EtOH)

使該白色固體分配於DCM與稀NaOH之間，將DCM脫水(NaSO₄ )並於真空中濃縮，以生成如同油狀物的(2S)－C－(2,3－二氫－苯并[1,4]二－2－基)－甲胺。

[α]_D ＝－57.8(c＝1.40,CHCl₃ )

使該油狀物(2.1克，12.7毫莫耳)與磺醯胺(2.44克，25.4毫莫耳)於二烷(75毫升)中迴流2小時，粗產物以快速管柱層析純化(DCM：MeOH 10：1)，生成白色固體，其以DCM再結晶，生成如同白色結晶固體的標題化合物。

mp 102－103℃

[α]_D ＝－45.1°(c＝1.05,M)；¹ H NMR(DMSOd6)δ 6.86(m,4H),6.81(bd s,3H,NH),4.3(m,2H),3.97(dd,J＝6.9,11.4 Hz,1H),3.20(dd,J＝5.5,13.7 Hz,1H),3.10(dd,J＝6.9,13.7Hz.1H)

元素分析：分析計算：C,44.25；H,4.95；N,11.47；S,13.13分析發現：C,44.20；H,4.69；N,11.40；S,13.22。

實施例5

N－(2,3－二氫－苯并[1,4]二 －2－基甲基)－N’,N’二甲基磺醯胺(化合物#6)

使外消旋2,3－二氫－1,4－苯并二－2－基甲胺(8.25克，5.0毫莫耳)與三乙胺(1.52克，15毫莫耳)於DMF(10毫升)中結合，且在添加二甲基胺磺醯氯(1.44克，10毫莫耳)的同時於冰浴中冷卻。使反應混合物於持續冷卻下攪拌3小時。使該反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間，乙酸乙酯溶液以食鹽水沖洗，脫水(MgSO₄ )並於真空中濃縮以生成一油狀物。該油狀物係使用快速管柱層析純化(乙酸乙酯：庚烷－1：1)，生成白色固體，該固體經過再結晶(乙酸乙酯/己烷)，生成了如同白色棉絮狀固體的標題化合物。

mp 76－78℃

MS 273(MH^＋ )

元素分析：分析計算：C,48.52；H,5.92；N,10.29；S,11.78分析發現：C,48.63；H,5.62；N,10.20；S,11.90

¹ H NMR(CDCl₃ )δ 6.87(m,4H),4.59(bd m,1H,NH),4.35(m,1H),4.27(dd,J＝2.3,11.4 Hz,1H),4.04(dd,J＝7.0,11.4,1H),3.36(m,2H),2.82(s,6H).

實施例6

N－(2,3－二氫－苯并[1,4]二 －2－基甲基)－N－甲基磺醯胺(化合物#7)

將外消旋2,3－二氫－1,4－苯并二－2－基甲胺(825毫克，5毫莫耳)溶於甲酸乙酯(15毫升)中，迴流30分鐘並於真空中濃縮，生成如同油狀物的N－(2,3－二氫－苯并[1,4]二－2－基甲基)－甲醯胺。

於0℃以溶於THF的1M LAH(9.0毫升，9.0毫莫耳)處理溶於乙醚(25毫升)的油狀物，並於室溫下攪拌5小時。使該反應於冰浴中冷卻並以水(0.50毫升)淬熄，接著以3 N NaOH(0.50毫升)與水(0.50毫升)淬熄。然後使該混合物於室溫下攪拌1小時。將固體濾出，濾液於真空中濃縮，生成一殘餘物，使其分配於1N HCl與乙醚之間。水相以1N NaOH鹼化並以乙醚萃取。將有機相脫水(MgSO₄ )並於真空中濃縮，以生成如同油狀物的(2,3－二氫－苯并[1,4]二－2－基甲基)－甲胺。

MS 180(MH^＋ )

¹ H NMR(CDCl₃ )δ 6.85(m,4H),4.30(m,2H),4.02(dd,J＝7.9,11.6 Hz,1H),2.85(m,2H),2.50(s,3H)

使該油狀物(380毫克，2.1毫莫耳)與磺醯胺(820毫克，8.5毫莫耳)於二烷(15毫升)中結合，迴流1.5小時並於真空中濃縮，以生成粗製殘餘物。該殘餘物係藉快速管柱層析純化(乙酸乙酯/庚烷1：1)且所得固體以乙酸乙酯/己烷再結晶，以生成如同白色固體的標題化合物。

mp 97－98℃

MS 257(M^－1 )

元素分析：分析計算：C,46.50；H,5.46；N,10.85；S,12.41分析發現：C,46.48；H,5.65；N,10.90；S,12.07

¹ H NMR(CDCl₃ )δ 6.86(m,4H),4.52(bs,2H),4.46(m,1H),4.29(dd,J＝2.3,11.5 Hz,1H),4.05(dd,J＝6.5,11.5 Hz,1H),3.51(dd,J＝6.7,14.9 Hz,1H),3.40(dd,J＝5.9,14.9 Hz,1H),2.99(s,3H).

實施例7

(2S)－(－)－N－(6－氯基－2,3－二氫－苯并[1,4]二 －2－基甲基)－磺醯胺(化合物#8)

照著上面實施例4概示的流程，4－氯基兒茶酚係反應生成(2S)－C－(7－氯基－2,3－二氫－苯并[1,4]二－2－基)－甲胺與(2S)－C－(6－氯基－2,3－二氫－苯并[1,4]二－2－基)－甲胺的混合物(由RP HPLC得知6－氯基：7－氯基異構物約呈3：1比例)。

將該混合物溶於2－丙醇(100毫升)中並添加溶於乙醚的1N HCl直到達到pH＝1.0。將沈澱的氫氯酸鹽濾出(2.65克)並以甲醇/IPA再結晶，生成白色晶體。使該白色晶體分配於DCM與稀NaOH之間。DCM被脫水並於真空中濃縮，以生成如同油狀物的經純化(2S)－C－(6－氯基－2,3－二氫－苯并[1,4]二－2－基)－甲胺。

[α]_D ＝－67.8(c＝1.51,CHCl₃ )

使該油狀物(7.75毫莫耳)與磺醯胺(1.50克，15.5毫莫耳)於二烷(50毫升)中結合並迴流2.0小時，冷卻至室溫並於真空中濃縮，以生成一固體。該產物係使用DCM/甲醇20：1經由快速管柱層析純化，以生成如同白色固體的標題化合物。

MS 277(M^－1 )

[α]_D ＝－59.9°(c＝1.11,M)

¹ H NMR(CDCl₃ )δ 6.90(d,J＝2.2 Hz,1H),6.81(m,2H),4.76(m,1H),4.55(s,2H),4.40(m,1H),4.29(dd,J＝2.4,11.5 Hz,1H),4.05(dd,J＝7.1,11.5 Hz,1H),3.45(m,2H)

元素分析：分析計算：C,38.78；H,3.98；N,10.05分析發現：C,38.80；H,3.67；N,9.99.

將以上製備之(2S)－C－(6－氯基－2,3－二氫－苯并[1,4]二－2－基)－甲胺的結晶氫氯酸鹽的濾液回收(6－氯基：7－氯基異構物約1：1)並於真空中濃縮，以生成一固體，使其分配於DCM(200毫升)與稀NaOH(0.5 M，50毫升)之間。DCM溶液以食鹽水沖洗一次，脫水(Na₂ SO4)並於真空中濃縮，生成一油狀物，其藉由逆相HPLC(具0.16% TFA之10－50% ACN於具0.20% TFA的水)純化，以生成(2S)－C－(7－氯基－2,3－二氫－苯并[1,4]二－2－基)－甲胺殘餘物。

使該殘餘物與磺醯胺(0.90克，9.4毫莫耳)於二烷(25毫升)中結合並迴流2.5小時，冷卻至室溫並於真空中濃縮，生成一油狀物。該油狀物係使用DCM/甲醇－10：1以快速管柱層析純化，生成如同白色固體的(2S)－(－)－N－(7－氯基－2,3－二氫－苯并[1,4]二－2－基甲基)－磺醯胺。

MS 277(M^－1 )

¹ H NMR(CDCl₃ /CD₃ OD)δ 6.88(d,J＝0.7 Hz,1H),6.81(m,2H),4.37(m,1H),4.30(dd,J＝2.3,11.6 Hz,1H),4.04(dd,J＝7.0,11.6 Hz,1H),3.38(m,2H).

實施例8

－2－基甲基磺醯胺(化合物#10)

使－2－羧酸(4.5克，25毫莫耳)與HOBT(3.86克，25毫莫耳)於DCM(40毫升)與DMF(10毫升)中結合。

於室溫將二甲基胺丙基乙基碳二亞胺(EDC，4.84克，25毫莫耳)加入，使反應混合物攪拌30分鐘。將氫氧化銨(2.26毫升，33.4毫莫耳)加入，使反應混合物攪拌16小時。該反應混合物以DCM(50毫升)與水(50毫升)稀釋且用1N HCl將混合物pH調整至約pH＝3.0。

將DCM分開，水相以DCM萃取兩次。將合併之DCM相脫水(Na₂ SO₄ )並於真空中濃縮，生成一油狀物，其以快速管柱層析純化(乙酸乙酯)，生成一油狀物。

使溶於THF(90毫升)的油狀物(5.35克，30毫莫耳)於添加溶於THF(36毫升，36毫莫耳)之1M LAH的同時攪拌，使反應混合物於室溫攪拌20小時。該反應以水淬熄，攪拌2小時，將該溶液輕輕倒出、脫水(Na₂ SO₄ )並於真空中濃縮，以生成如油狀胺的C－－2－基－甲胺。

使油狀胺(1.63克，10毫莫耳)與磺醯胺(1.92克，20毫莫耳)於二烷(50毫升)中結合並迴流2小時。使該溶液冷卻並於真空中濃縮，生成一油狀物，其藉快速管柱層析純化(DCM：甲醇。10：1)，生成白色固體。該固體以乙酸乙酯/己烷再結晶，生成如同白色固體的－2－基甲基磺醯胺。

mp 100－101℃

MS 241(M^－1 )

元素分析：分析計算：C,49.57；H,5.82；N,11.56；S,13.23分析發現：C,49.57；H,5.80；N,11.75；S,13.33.

實施例9

2－(2,3－二氫－苯并[1,4]二 －2－基)－乙基磺醯胺(化合物#16)

將氰化鉀(2.05克，31.5毫莫耳)加至溶於DMSO(90毫升)的2－溴基甲基－(2,3二氫苯并[1,4]二)(6.87克，30毫莫耳)中並於周遭溫度攪拌20小時。反應混合物稍後以水(250毫升)稀釋並以乙醚萃取兩次。該乙醚以水沖洗一次，然後以食鹽水沖洗兩次，脫水(Na₂ SO₄ )並於真空中濃縮，以生成如白色固體的2－氰基甲基－(2,3二氫苯并[1,4]二)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ 6.89(m,4H),4.50(m,1H),4.31(dd,J＝2.3,11.5 Hz,1H),4.08(dd,J＝6.2,11.6 Hz,1H),2.78(d,J＝6.1,Hz,2H)

將2－氰基甲基－(2,3二氫苯并[1,4]二)溶於THF(50毫升)中並將溶於THF(80毫升，80毫莫耳)的1M BH₃ 加入，使反應混合物迴流5小時，然後於周遭溫度攪拌16小時。以冰浴冷卻，同時將2N HCl加入直到達到pH＝1.0。然後使反應混合物於室溫攪拌1小時並於真空中濃縮，以生成油狀物。使該油狀物分配於3N NaOH與乙醚之間，乙醚溶液以食鹽水沖洗，脫水(Na₂ SO₄ )並於真空中濃縮，以生成粗製2－(2,3二氫苯并[1,4]二－2－基)乙胺。

MS(M＋H)^＋ 180.

使溶於二烷(100毫升)之粗製2－(2,3二氫苯并[1,4]二－2－基)乙胺與磺醯胺(3.0克，31毫莫耳)結合並加熱至迴流達2小時。使該溶液冷卻並於真空中濃縮，生成橙色固體，其以管柱層析純化(DCM：MeOH－10：1)，生成白色固體。該固體以DCM再結晶，生成了如同固體的標題化合物。

MS(M^－1 )257

MP 101－103℃(corr)

¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 6.86(m,4H),4.70(m,1H),4.52(s,2H),4.30(m,2H),3.94(dd,J＝7.4,11.3 Hz,1H),3,43(dd,J＝6.4,12,9 Hz,2H),1.94(dd,J＝6,5,12.9,2H).

元素分析：測量：C,46.48；H,5.60；N,10.81；S,12,41計算：C,46.50；H,5.46；N,10.85；S,12.41

實施例10

(2S)－(－)－N－(6,7二氯基－2,3－二氫－苯并[1,4]二 －2－基甲基)－磺醯胺(化合物#29)

使4,5二氯基兒茶酚(8.6克，48毫莫耳)與碳酸鉀(6.64克，48毫莫耳)於DMF(200毫升)中攪拌。將(2R)－甲苯磺酸縮水甘油酯(9.12克，40毫莫耳)加入並使反應混合物於60℃攪拌24小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後以冰水(600毫升)稀釋並以乙醚萃取(4次)。經合併之有機溶液以10%碳酸鉀沖洗3次，以食鹽水沖洗兩次，脫水(MgSO₄ )並於真空中濃縮，以生成(2S)－2－(6,7－二氯基－2,3－二氫－苯并[1,4]二)甲醇黏稠油狀物。

將(2S)－2－(6,7二氯基－2,3－二氫－苯并[1,4]二)甲醇油狀物(6.4克，27毫莫耳)溶於冷卻至0℃的吡啶(50毫升)中。然後，將對甲苯磺醯氯(5.2克，27毫莫耳)加入，使反應混合物於室溫下攪拌20小時。以乙醚與1N HCl(750毫升)稀釋反應混合物，將有機層分離並用1N HCl(250毫升)沖洗2次，用水(150毫升)沖洗一次，用食鹽水沖洗兩次，脫水(MgSO₄ )並於真空中濃縮，以生成甲苯－4－磺酸(2S)－6,7－二氯基－2,3－二氫－苯并[1,4]二－2－基甲酯淡黃色固體。

¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 7.79(d,J＝8.3 Hz,2H),7.36(d,J＝8.0 Hz,2H),6.94(s,1H),6.83(s,1H),4.37(m,1H),4.2(m,3H),4.03(dd,J＝6.3,11.7 Hz,1H),2.47(s,3H).

使甲苯－4－磺酸(2S)－6,7－二氯基－2,3－二氫－苯并[1,4]二－2－基甲酯(8.0克，20.5毫莫耳)與鄰苯二甲醯亞胺鉀(6.1克，33毫莫耳)於DMF(75毫升)中結合並加熱至迴流達1小時，冷卻至室溫，並倒進劇烈攪動的水(0.5升)中，然後攪拌30分鐘。將白色固體濾出，將該固體以水、2% NaOH再用水沖洗數次，然後使其自然風乾，以生成如同白色粉狀固體的(2S)－2－(6,7－二氯基－2,3－二氫－苯并[1,4]二－2－基甲基)－異吲哚－1,3－二酮(6.0克，80%)。

使該粉狀白色固體與肼(1.06克，33毫莫耳)於EtOH(80毫升)中結合並以迴流加熱2小時，然後冷卻至室溫。加入1N HCl將反應混合物的pH調整成pH 1.0，然後讓反應混合物攪拌15分鐘。將白色固體濾出並以新鮮EtOH沖洗(將固體丟棄)，使濾液於真空中濃縮成固體，使該固體分配於乙醚與稀NaOH水溶液之間。將乙醚溶液脫水(Na₂ SO₄ )並於真空中濃縮，以生成(2S)－2－胺基甲基－(6,7－二氯基－2,3－二氫－苯并[1,4]二)黏稠油狀物。

¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 6.98(s,1H),6.96(s,1H),4.25(dd,J＝2.0,11.2 Hz,1H),4.15(m,1H),4.0(m,1H),2.97(d,J＝5.5 Hz,2H)

一部分油狀物(3.8克，16毫莫耳)與磺醯胺(3.1克，32.4毫莫耳)係於二烷(100毫升)中迴流2小時且粗產物以快速管柱層析純化(DCM：MeOH 20：1)，生成如同白色固體的標題化合物，其以乙酸乙酯/己烷再結晶，生成如同白色結晶固體的標題化合物。

MS[M－H]^－ 311.0

mp 119－121℃

[α]_D ＝－53.4°(c＝1.17,M)

¹ H NMR(DMSOd6)：δ 7.22(s,1H),7.20(s,1H),6.91(bd s,1H),6.68(bd s,2H),4.35(m,2H),4.05(dd,J＝6.5,11.5 Hz,1H),3.15(m,2H)

元素分析：元素分析：測量：C,34.52；H,3.22；N,8.95；Cl,22.64；S,10.24計算：C,34.64；H,2.68；N,8.87；Cl,22.94；S,10.35。

實施例11

(2S)－(－)－N－(7－胺基－2,3－二氫－苯并[1,4]二 －2－基甲基)－磺醯胺(化合物#36)

(2S)－(－)－N－(2,3－二氫－7－硝基－苯并[1,4]二－2－基甲基)－磺醯胺(1.2克，4.15毫莫耳)係根據實施例4概示的過程從4－硝基兒茶酚製備。然後使該(2S)－(－)－N－(2,3－二氫－7－硝基－苯并[1,4]二－2－基甲基)－磺醯胺與10% Pd/C於甲醇(120毫升)中結合並於氫氣氛(39 psi)中、室溫下搖晃3小時。將固體過濾並以溶於DCM之10% M沖洗，濾液於真空中濃縮以生成粗產物。將粗產物溶於0.2 N HCl(25毫升)、冷凍並冷凍乾燥，以生成如同白色片狀固體、為對應氫氯酸鹽的標題化合物。

MS(M＋H)^＋ 260

¹ H NMR(DMSO d6)：δ 10.2(bd s,3H),6.86(m,1H),6.85(s,1H),6.74(dd,J＝2.5,8.4 Hz,1H),4.22(m,2H),3.88(dd,J＝6.7,11.4 Hz,1H),3.04(m,2H)

實施例12

(2S)－(－)－N－(7－甲基－2,3－二氫－苯并[1,4]二 －2－基甲基)－磺醯胺(化合物#19)

標題化合物係根據上文實施例4所述流程以4－甲基兒茶酚開始製備，生成白色固體，其以乙酸乙酯/己烷再結晶，生成如白色固體的標題化合物。

MS[M－H]^－ 257

¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 6.76(m,1H),6.66(m,2H),4.80(m,1H),4.57(bd s,1H),4.40(m,1H),4.28(m,1H),4.03(dd,J＝6.9,11.4 Hz,1H),3.45(m,2H),2.25(s,3H).

元素分析計算：C,46.50；H,5.46；N,10.85；S,12.41發現：C,46.65；H,5.60；N,10.84；S,12.61。

實施例13

AKR/J肥胖小鼠活體內試驗 本領域習知AKR/J小鼠極易因飲食引致肥胖。(Rossmeisl M,Rim JS,Koza RA,Kozak LP.Diabetes.2003 Aug；52(8)：1958－66.)

4－5周齡的雄性AKR/J小鼠(~20克)(Jackson Laboratories,Bar Harbor,ME)係於21℃、以12小時晝夜週期獨立地飼養在鞋型飼育籠內。小鼠以高脂飲食餵食8周以引致肥胖。飲食組成以能量而言係45%能量為脂肪、20%為蛋白質及35%為碳水化合物(Research Diets,D12451,New Brunswick,NJ)。

體重介於35與46克之間的肥胖小鼠被選用於研究。13周大時將小鼠根據體重隨機分配至治療組。一天一次以管子經口餵食小鼠(0.2毫升，於11500－1700小時)載體對照組(0.5%甲基纖維素，pH7.4)或含有化合物#8(300毫克/公斤)的載體。每隔幾天監測小鼠的體重與食物攝取。在第11天時，以戊基巴比特魯鈉(1毫升/公斤，i.p，Sleepaway,Fort Dodge,Iowa)將小鼠麻醉。將白色脂肪組織(WAT)(後腹脂肪)及骨骼肌(腓腸肌與比目魚肌)取出並秤重。

下方顯示的數據係以使用每個治療組9－10隻小鼠所計算的平均數與標準誤差值表示。雙側學生t－試驗係用於統計分析。所有動物研究皆遵守實驗動物管理委員會(Institutional Animal Care and Use Committee)的指導原則。

在10天的治療之後，相較於經載體處理的小鼠，經化合物#8處理的小鼠顯示體重減輕較多。體重減輕係伴隨著白色脂肪組織減少－經化合物#8處理的小鼠相較於經載體處理的小鼠係減少了26.6%的後腹脂肪，而骨骼肌質量並無顯著變化。於是經化合物#8處理的小鼠的肥肉瘦肉比例(白色脂肪組織/骨骼肌)相較於經載體處理的小鼠降低了16.8%(載體：8.9±0.4 vs化合物#8：7.4±0.5，p<0.05)。亦觀察到相對於對照動物，經化合物#8處理的小鼠在第4天到第10天的食物攝取量減少了。化合物#8亦被測量到延遲胃排空至統計學上有意義的位準(p<0.05)。

經化合物#8、載體處理的小鼠的測量體重、食物攝取、脂肪與肌肉質量的綜合資料係顯示於下方表4。

於是，該資料顯示化合物#8係有效於促進體重減輕，其中減少的是脂肪而非肌肉質量且又有效於減少食物攝取(即抑制食慾)。

實施例14

肥胖活體內試驗 化合物#8係使用手持均質器懸浮於0.5%美多秀(Methocel)中以減少顆粒尺寸，磁攪拌子與攪拌台使顆粒在給藥期間內維持均勻地懸浮。0.5%羥丙基甲基纖維素(美多秀)係用作為載體/對照組。

體重介於35與46克之間的雄性AKR/J小鼠係用於體重減輕研究。AKR/J小鼠極易因飲食引致肥胖。4－5周齡的雄性AKR/J小鼠(平均體重約20克)(獲自Jackson Laboratories,Bar Harbor,ME)於21℃、以12小時晝夜週期、一籠五隻成群飼養在鞋型飼育籠內。所有小鼠在轉往動物處理室前皆先隔離一星期。小鼠以高脂飲食餵食8周以引致肥胖。飲食組成以能量而言係45%能量為脂肪、20%為蛋白質及35%為碳水化合物(獲自Research Diets,D12451,New Brunswick,NJ)。作為非肥胖對照組，另外一組年齡與體重相稱的小鼠係以低脂飲食(獲自Research Diets,D12450B,New Brunswick,NJ)餵食。只有發展出肥胖－定義為體重介於35與46克之間－的小鼠被選用於體重減輕研究。在藥物治療前動物先被分開並單獨餵養至少三天以容許適應新環境。

試驗包含兩個分別的研究：在第一研究中，10隻小鼠被給予0.5%美多秀的載體對照組；10隻小鼠經溶於載體之300毫克/公斤化合物#8處理；以及10隻小鼠經溶於載體之10毫克/公斤諾美婷(減重劑)給藥以作為正對照組。在第二研究中，48隻小鼠被分配成每組12隻小鼠的4組治療組。四組隨後分別以0.5%美多秀(載體)、10毫克/公斤化合物#8、30毫克/公斤化合物#8及溶於載體之100毫克/公斤化合物#8處理。

一天一次以管子經口餵食小鼠(於1500－1700小時)載體對照組(0.5%美多秀，pH7.4)或含有化合物#8的載體，歷時10天。給藥體積為每公斤體重5毫升(40克小鼠為0.2毫升)。在整個研究中周期性地監測小鼠的體重與食物攝取。在第11天時，小鼠在光照周期禁食4小時(食物於0600－1000小時移除)。在最後一次給藥後的18小時進行驗屍。以戊基巴比特魯鈉(1毫升/kg，腹腔內[i.p.]注射，SleepAway,Fort Dodge,Iowa)將小鼠麻醉，使用1毫升針筒以心臟穿刺抽取血液並收集到添加肝素的管子內。將白色脂肪組織(WAT)(後腹與腹股溝脂肪墊)、棕色脂肪組織(BAT)與骨骼肌(腓腸肌與比目魚肌)及胃內容物取出並秤重。血漿樣本係於4℃以2000~3000 g離心全血10－20分鐘獲得，並儲存於－20℃供進一步測量胰島素、HDL、LDL及總膽固醇與三酸甘油酯。

藉尾部穿刺收集兩毫升血液後，以血糖計(OneTouch UltraSmart,Lifescan,Milpitas,CA)測量血糖位準。血漿胰島素濃度使用大鼠/小鼠胰島素酵素連結免疫吸附分析(ELISA)套組(EZRMI－13K,LINCO Research,St.Charles,Missouri)測量。血液樣本以包括在ELISA套組內的炭吸附小鼠血清稀釋成1：4。剩下的流程按照製造商的指示。總螢光值使用OriOn 1微盤式冷光儀(Berthold Detection Systems,Pforzheim,Germany)偵測。血漿總膽固醇、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)與三酸甘油酯濃度係使用Bayer ADVIA 1650血液化學分析儀測量(Bayer HealthCare LLC,Diagnostic Division,Tarrytown,NY)。根據製造商操作手冊，膽固醇測量係一利用膽固醇酯解酶與膽固醇氧化酶轉換並接續著崔德終點(Trinder endpoint)的酵素方法；清除/過氧化氫酶方法係用於HDL與LDL測量；伴同崔德終點的酵素方法係用於三酸甘油酯測量。

研究之數據係使用標準雙側學生t－試驗分析並以平均數與標準誤差值表示在下方表格中。脂肪/肌肉比例係計算如下：腹股溝脂肪與後腹脂肪的總重量/肌肉重量。表格中所列的值表示平均數±SE(n＝9~10)。

在開始高脂飲食前AKR/J小鼠的平均體重為21.7±0.49克。在八周的高脂飲食後，小鼠的平均重量為37.6±0.45克。增加最多重量的小鼠被選用於給予化合物#8或載體。

在第一研究中且如下方表5顯示，在給藥10天後，以300毫克/公斤化合物#8處理的小鼠展現顯著的體重減輕，相較於以載體處理的小鼠。體重減輕效果係於治療3天後觀察到並持續直到研究結束。顯著的食物攝取抑制現象亦在以化合物#8(相較於載體)治療三天後發現到。相反地，以減肥藥諾美婷處理的小鼠在3天治療後有減輕體重，但在研究結束時和對照組小鼠比較，體重卻無顯示出差異。以諾美婷處理的小鼠在第0天到第3天有看到食物攝取量減少但在第4天到第9天則無。在研究結束時測量的全部胃內容物於化合物#8處理(0.27±0.05克，p<0.05)比起載體處理(0.16±0.02克)係明顯較多。

表5

在10天的給藥後，以化合物#8處理的小鼠亦顯示出－相較於載體－較少的白色脂肪組織重量。這使得以化合物#8處理的小鼠群組中脂肪對肌肉重量的比例較低，如下方表6所顯示。在下方表6中，脂肪對肌肉的比例係計算如下：腹股溝脂肪與後腹脂肪的總重量/肌肉重量。

在第二給藥反應研究中且如下方表7顯示，在以10、30與100毫克/公斤化合物#8處理的小鼠上並無顯著的(P>0.05)體重減輕或食物攝取抑制現象。在本研究中，並未收集組織且因此並無測定脂肪與肌肉數值。

實施例15

作為口服組成物的特定具體例，如實施例7中製備的100毫克化合物#8係以充分切細的乳糖調配，以提供填充O型尺寸硬膠囊錠的580至590毫克總量。

雖然先前說明書係教示本發明原理並且為了例示提供實施例，但將被暸解到的是本發明之實行係涵蓋所有落於下列申請專利範圍及其等效範圍的範疇之內的常見變化、改編及/或修飾。

Claims (8)

1. 一種式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽的用途，該用途係製造用以治療肥胖、促進體重減輕或抑制食慾之醫藥品， 其中R¹ 與R² 係各別獨立地選自於由氫與C_1-4 烷基所構成的群組；R⁴ 係選自於由氫與C_1-4 烷基所構成的群組；a為1至2之整數；係為其中b為0至4之整數；各個R⁵ 係獨立地選自於由鹵素與C_1-4 烷基所構成的群組。
2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中R¹ 與R² 係各別獨立地選自於由氫與C_1-4 烷基所構成的群組；R⁴ 係選自於由氫與C_1-4 烷基所構成的群組；a為1至2之整數；係為其中b為0至2之整數；各個R⁵ 係獨立地選自於由鹵素與C_1-4 烷基所構成的群組；或其藥學上可接受之鹽。
3. 如申請專利範圍第2項之用途，其中R¹ 與R² 係各別獨立地選自於由氫與C_1-4 烷基所構成的群組；R⁴ 係選自於由氫與甲基所構成的群組；a為1至2之整數；係選自於由下列所構成的群組：2-(2,3-二氫-苯并[1,4]二基(dioxinyl))、2-(6-氯基-2,3-二氫-苯并[1,4]二基)、2-(6-氟基-2,3-二氫-苯并[1,4]二基)、2-(5-氟基-2,3-二氫-苯并[1,4]二基)、2-(7-氯基-2,3-二氫-苯并[1,4]二基)、2-(7-甲基-2,3-二氫-苯并[1,4]二基)、2-(5-氯基-2,3-二氫-苯并[1,4]二基)、2-(6-溴基-2,3-二氫-苯并[1,4]二基)、2-(6,7-二氯基-2,3-二氫-苯并[1,4]二基)、及2-(8-氯基-2,3-二氫-苯并[1,4]二基)；或其藥學上可接受之鹽。
4. 如申請專利範圍第3項之用途，其中 R¹ 與R² 係各別獨立地選自於由氫與甲基所構成的群組；R⁴ 係選自於由氫與甲基所構成的群組；a為1至2之整數；係選自於由下列所構成的群組：2-{2,3-二氫-苯并[1,4]二基)、2-(6-氯基-2,3-二氫-苯并[1,4]二基)、2-(7-氯基-2,3-二氫-苯并[1,4]二基)、2-(7-甲基-2,3-二氫-苯并[1,4]二基)、2-(6-溴基-2,3-二氫-苯并[1,4]二基)與2-(6,7-二氯基-2,3-二氫-苯并[1,4]二基)；或其藥學上可接受之鹽。
5. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該式(I)化合物係選自於由(2S)-(-)-N-(6-氯基-2,3-二氫-苯并[1,4]二-2-基甲基)-磺醯胺所構成的群組；及其藥學上可接受之鹽。
6. 一種選自於由(2S)-(-)-N-(6-氯基-2,3-二氫-苯并[1,4]二-2-基甲基)-磺醯胺所構成之群組的化合物及其藥學上可接受之鹽的用途，該用途係製造用以治療肥胖之醫藥品。
7. 一種選自於由(2S)-(-)-N-(6-氯基-2,3-二氫-苯并[1,4]二-2-基甲基)-磺醯胺所構成之群組的化合物 及其藥學上可接受之鹽的用途，該用途係用於製造用以促進體重減輕之醫藥品。
8. 一種選自於由(2S)-(-)-N-(6-氯基-2,3-二氫-苯并[1,4]二-2-基甲基)-磺醯胺所構成之群組的化合物及其藥學上可接受之鹽的用途，該用途係用於製造用以抑制食慾之醫藥品。