TWI387455B

TWI387455B - 苯并-稠合的雜環磺醯胺衍生物用於治療疼痛之用途

Info

Publication number: TWI387455B
Application number: TW95147360A
Authority: TW
Inventors: Virginia L Smith-Swintosky; Allen B Reitz
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2005-12-19
Filing date: 2006-12-18
Publication date: 2013-03-01
Also published as: PE20071066A1; CL2006003588A1; JO2586B1; AR058391A1; TW200744580A; UY30034A1

Description

苯并－稠合的雜環磺醯胺衍生物用於治療疼痛之用途

相關申請案之交叉參考

本申請案係主張2005年12月19日申請之美國臨時申請案60/751,686號，及2006年2月15日申請之美國臨時申請案60/773,812號的優先權，其所揭示的內容完全合併於本文中作為參考。

本發明之領域

本發明係關於苯并－稠合的雜環磺醯胺衍生物於治療急性、慢性、發炎性及/或神經病性疼痛上的用途。

本發明之背景

疼痛一般係定義為不愉快的感覺及感情經驗，其伴隨著實際或潛在的組織損傷(L.懷爾曼，疼痛管理進階，Scrip報導，2000 )。

急性疼痛為對有害的化學，熱或機械性刺激的生理反應，其可能與手術，外傷或急性疾病有關。此等症狀包括，但不侷限於，手術後疼痛，運動醫藥傷害，腕管道症候群，燒傷，肌與骨扭傷及勞損，肌與腱勞損，頸與臂疼痛症候群，消化不良，胃潰瘍，十二指腸潰瘍，腎結石疼痛，膽囊疼痛，膽石疼痛，經痛，子宮內膜組織異位，產科疼痛，風濕病性疼痛，頭痛或牙痛。

慢性疼痛係為超過正常引起之損傷或疾病的疼痛症狀且可為發炎或嚴重，進行性，疼痛疾病階段的結果。慢性疼痛之各種類型包括，但不侷限於，頭痛，偏頭痛，三叉神經痛，顳骨與下頜關節症候群，纖維肌炎症候群，骨關節炎，風濕性關節炎，由於骨關節炎之骨疼痛，骨質疏鬆病，骨轉移或不明理由者，痛風，纖維組織炎，肌筋膜疼痛，胸口症候群(thoracic outlet syndromes)，上背痛或下背痛(其中背痛係由於全身性，區域性或原發性脊柱疾病(神經根病)所引起)，骨盆疼痛，心臟性胸痛(cardiac chest pain)，非－心臟性胸痛，與脊椎索損傷相關之疼痛，中樞中風後疼痛，癌症疼痛，AIDS疼痛，鐮狀細胞性疼痛或老人病性疼痛。

神經病性疼痛係定義為由末梢或中樞神經中進行系統迷行性軀體感覺所引起的疼痛且包括疼痛的糖尿病性末梢神經病變，疱疹後神經痛，三叉神經痛，中風後疼痛，與多發性硬化相關的疼痛，與神經病變相關的疼痛例如，於原發性或外傷後神經病變及單神經炎，與HIV相關之神經病性疼痛，與癌症相關之神經病性疼痛，與腕管道相關之神經病性疼痛，與脊椎索損傷相關的疼痛，複雜的區域性疼痛症候群，與纖維肌炎相關的神經病性疼痛，腰部及子宮頸疼痛，反射交感神經系失養症，幻視肢體症候群及其他慢性及與無力症狀相關的疼痛症候群。

仍有提供有效治療疼痛的需要。

本發明之摘要

本發明係關於式(I)之化合物，其中，R¹ 及R² 係各自獨立選自包括氫及低級烷基之基團；R⁴ 係選自包括氫及低級烷基之基團；a為由1至2之整數；係選自包括下列之基團：其中b為由0至4之整數；且其中c為由0至2之整數；各個R⁵ 係獨立選自包括鹵素、低級烷基及硝基之基團；但是當為或時，則a為1；或其製藥上可接受的鹽於製造用來治療疼痛之醫藥品的用途。

本發明又關於式(II)之化合物或其製藥上可接受的鹽於製造用來治療疼痛之醫藥品的用途。

舉例說明本發明係上述任何化合物或醫藥組成物於製造用來治療疼痛之醫藥品的用途，其中，疼痛係選自包括急性疼痛或慢性疼痛之群組。

進一步舉例說明本發明係上述任何化合物或醫藥組成物於製造用來治療疼痛之醫藥品的用途，其中，疼痛為發炎性疼痛。

進一步舉例說明本發明係上述任何化合物或醫藥組成物於製造用來治療疼痛之醫藥品的用途，其中，疼痛係為神經病性疼痛。

本發明又關於至少一種止痛劑及如本文中所說明之式(I)或式(II)之化合物於製造用來治療疼痛之醫藥品的用途。

本發明之詳細說明

本發明係關於式(I)之化合物，或其製藥上可接受的鹽，其中，，a，R¹ ，R² 及R⁴ 係如本文中所定義者，於製造用來治療疼痛之醫藥品的用途。本發明又關於至少一種止痛劑及如本文中所說明之式(I)或式(II)之化合物於製造用來治療疼痛之醫藥品的用途。

本文中所用之〝疼痛〞一詞應定義為包括急性、慢性、發炎性及神經病性疼痛(宜為糖尿病性神經病變)。此外，疼痛可經中樞傳介，經末梢傳介，由結構組織損傷所引起，由軟組織損傷所引起，或由進行性疾病所引起。任何與經中樞傳介，經末梢傳介，結構組織損傷，軟組織損傷或進行性疾病相關的疼痛可為急性或慢性者。

除非另有指明，本文中所用之疼痛應包括發炎性疼痛，中樞傳介的疼痛，末梢傳介的疼痛，內臟疼痛，與結構相關的疼痛，癌痛，與軟組織損傷相關的疼痛，與進行性疾病相關的疼痛，神經病性疼痛，來自急性傷害之急性疼痛，來自外傷之急性疼痛，來自手術之急性疼痛，頭痛，牙痛，背痛(宜為下背痛)，來自神經病性症狀之慢性疼痛及來自中風後症狀之慢性疼痛。

於本發明之具體例中係為治療疼痛的方法，其中，疼痛為急性疼痛。於本發明之另一具體例中係為治療疼痛的方法，其中，疼痛為慢性疼痛。於本發明之另一具體例中，係為治療疼痛的方法，其中，疼痛為神經病性疼痛，較佳為糖尿病性神經病變。於本發明之還有的另一具體例中係為治療疼痛的方法，其中，疼痛為發炎性疼痛。

於一具體例中，疼痛係選自包括下列的群組：骨關節炎，風濕性關節炎，纖維肌炎，頭痛，牙痛，燒傷，日光灼傷，動物咬傷(例如，狗咬傷、貓咬傷、蛇咬傷、蜘蛛咬傷、昆蟲叮傷等)，神經原性膀胱，良性前列腺肥大，間質性膀胱炎，鼻炎，接觸性皮膚炎/過敏性，癢，濕疹，咽炎，黏膜炎，腸炎，蜂窩組織炎，灼痛，坐骨神經炎，下頜關節神經痛，末梢神經炎，多發性神經炎，殘肢疼痛，幻視肢體疼痛，手術後腸阻塞，膽囊炎，乳房切除後疼痛症候群，口腔神經病性疼痛，夏柯氏疼痛(Charcot's pain)，反射交感神經系失養症，格－巴二氏症候群(Guillain－Barre syndrome)，股痛感覺異常，口腔－灼痛症候群，疱疹後神經痛，三叉神經痛，末梢神經病變，兩側末梢神經病變，糖尿病性神經病變，疱疹後神經痛，三叉神經痛，視神經炎，熱病後神經炎，移行性神經炎，節裂神經炎，高柏氏神經炎(Gombault's neuritis)，神經細胞炎，頸與臂神經痛，頭蓋骨的神經痛，彎曲性神經痛，舌咽神經痛，偏頭痛性神經痛，原發性神經痛，肋間神經痛，乳房神經痛，莫頓氏神經痛(Morton's neuralgia)，鼻與睫的神經痛，枕骨神經痛，紅神經痛，史拉德氏神經痛(Sluder's neuralgia)，脾腭性神經痛，眼眶上的神經痛，翼管神經痛，發炎性腸道疾病，激惹性結腸症侯群，勞動，分娩，月經痛痙，癌症，背痛，下背痛及腕管道徵侯群疼痛。

急性疼痛包括由急性傷害，外傷，疾病或手術(例如，開－胸手術(包括開－心或繞道手術))所引起的疼痛。急性疼痛亦包括，但不侷限於，頭痛，手術－後疼痛，腎結石疼痛，膽囊疼痛，膽結石疼痛，產科的疼痛，風濕病性疼痛，牙痛或由運動－醫藥傷害所引起的疼痛，腕管道症候群，燒傷，肌與骨扭傷及勞損，肌與腱勞損，頸與臂疼痛症候群，消化不良，胃潰瘍，十二指腸潰瘍，經痛或子宮內膜組織異位。

慢性疼痛包括由發炎症狀、骨關節炎、風濕性關節炎所引起的疼痛，或為對疾病、急性損傷或外傷的後遺症。慢性疼痛亦包括，且不侷限於，頭痛，上背痛或下背痛(選自由系統性、區域或原發性脊柱疾痛所導致的背痛，骨疼痛(選自由於骨關節炎，骨質疏鬆，骨轉移或不明理由的骨疼痛)，骨盆疼痛，與脊椎索損傷相關的疼痛，心臟性胸痛(cardiac chest pain)，非－心臟性胸痛，中樞中風後疼痛(central post－stoke pain)，肌筋膜疼痛，癌症疼痛，AIDS疼痛，鐮狀細胞性疼痛，老人病性疼痛或由頭痛，偏頭痛，三叉神經痛，顳骨與下頜關節症候群，纖維肌炎症候群，骨關節炎，風濕性關節炎，痛風，纖維組織炎或胸口症候群(thoracic outlet syndromes)所引起的疼痛。

神經病性疼痛包括由慢性或無力症狀或疾病所導致的疼痛。可導致神經病性疼痛之慢性或無力症狀或疾病包括，但不侷限於，疼痛的糖尿病性神經病變，疱疹－後神經痛，三叉神經痛，中風－後疼痛，與多發性硬化－相關的疼痛，與神經病變－相關的疼痛例如於原發性或外傷－後的神經病變及單神經炎，與HIV－相關之神經病性疼痛，與癌症－相關的神經病性疼痛，與腕管道－相關的神經病性疼痛，與脊椎索損傷－相關的疼痛，複雜的區域性疼痛症候群，與纖維肌炎－相關的神經病性疼痛，腰部及子宮頸疼痛，反射交感神經系失養症，幻視肢體症候群及其他慢性及與無力症狀－相關的疼痛症候群。

本文中所用之〝止痛劑〞 一詞應係指可提供減緩疼痛之任何醫藥試劑，包括，但不侷限於，鴉片及其衍生物，非－類固醇抗發炎試劑，類泰利諾(Tylenol－like)化合物，NO給予的化合物，特馬多(TRAMADOL)及類特馬多化合物及抗抑鬱藥例如安利特林(amitriptyline)。止痛藥宜為特馬多或泰利諾。

適當的實例包括，但不侷限於，對位乙醯胺基酚(Acetaminophen)；歐芬坦尼(Alfentanil)氫氯化物；胺基苯甲酸鉀；胺基苯甲酸鈉；胺苯肟胺；胺苄哌替啶；胺苄哌替啶氫氯化物；胺苯氫氮氫氯化物；安尼洛拉(Anirolac)；安替比林(Antipyrine)；阿斯匹靈；苯丙芬；苄達明(Benzydamine)氫氯化物；甲苯基氮雜雙環己烷氫氯化物；布里芬塔尼(Brifentanil)氫氯化物；布洛馬多林(Bromadoline)順式丁烯二酸鹽；布洛芬納(Bromfenac)鈉；丁基原啡因(Buprenorphine)氫氯化物；丁醋苯胺；布提西拉(Butixirate)；環丁甲二羥嗎南；環丁甲二羥嗎南酒石酸鹽；胺甲醯氮；卡尼斯匹靈(Carbaspirin)鈣；卡比芬(Carbiphene)氫氯化物；卡芬塔尼(Carfentanil)檸檬酸鹽；西皮發多(Ciprefadol)琥珀酸鹽；西拉馬多(Ciramadol)；西拉馬多氫氯化物；氯胺烟酸甘油酯(Clonixeril)；克洛尼新(Clonixin)；甲基嗎啡；甲基嗎啡磷酸鹽；甲基嗎啡硫酸鹽；可諾風(Conorphone)氫氯化物；塞克拉索新(Cyclazocine)；右旋二苯哌啶二烷氫氯化物；迪西潘米朵(Dexpemedolac)；迪唑新(Dezocine)；雙氟水楊酸；二氫可待因二酒石酸鹽；代美發丹(Dimefadane)；代拜隆(Dipyrone)；多新比可明(Doxpicomine)氫氯化物；迪尼定(Drinidene)；艾納多林(Enadoline)氫氯化物；甲嘧啶唑(Epirizole)；麥角胺酒石酸鹽；艾索沙辛(Ethoxazene)氫氯化物；艾妥芬納美(Etofenamate)；丁子香酚；苯氧苯丙酸；苯氧苯丙酸鈣；芬太尼(Fentanyl)檸檬酸鹽；氟喹胺苯酯；氟苯乙醯水楊酸；氟胺烟酸；氟胺烟酸葡甲胺；弗皮汀(Flupirtine)順式丁烯二酸鹽；弗普瓜松(Fluproquazone)；弗拉多林(Fluradoline)氫氯化物；氟聯苯丙酸；氫嗎啡酮氫氯化物；異丁苯乙酸(Ibufenac)；茚酮苯酸酸；酮唑新；克妥芬諾(Ketorfanol)；克妥洛拉(Ketorolac)胺基丁三醇；雷提米(Letimide)氫氯化物；左旋美沙酮(Levomethadyl)醋酸鹽；左旋美沙酮醋酸鹽氫氯化物；雷凡南他多(Levonantradol)氫氯化物；雷弗發諾(Levorphanol)酒石酸鹽；洛非米索(Lofemizole)氫氯化物；洛芬坦尼(Lofentanil)草酸鹽；洛西納多(Lorcinadol)；洛莫西坎(Lomoxicam)；水楊酸鎂；甲滅酸(Mefenamic acid)；孟納比坦(Menabitan)氫氯化物；美佩利汀(Meperidine)氫氯化物；美他西諾(Meptazinol)氫氯化物；美沙冬(Methadone)氫氯化物；美沙酮(Methadyl)醋酸鹽；甲氧佛林(Methopholine)；甲氧異丁；美克發密(Metkephamid)醋酸鹽；米巴恩(Mimbane)氫氯化物；莫芬坦尼(Mirfentanil)氫氯化物；莫利納松(Molinazone)；嗎啡硫酸鹽；莫沙唑新(Moxazocine)；吡哌丁酯氫氯化物；環丁甲羥氫嗎啡氫氯化物；戊烯二氫嗎啡酮氫氯化物；納莫西拉(Namoxyrate)；苯丁菲酮氫氯化物；甲氧萘丙酸；甲氧萘丙酸鈉；甲氧萘丙醇；甲苯唑辛氫氯化物；胺苯環己醋酯氫氯化物；去甲乙醯美沙醇氫氯化物；歐克芬坦尼(Ocfentanil)氫氯化物；辛唑醯胺；歐凡尼(Olvanil)；苯呋庚胺反式丁烯二酸鹽；羥二氫可待因酮；羥二氫可待因酮氫氯化物；羥二氫可待因酮對苯二酸酯；氧嗎啡酮氫氯化物；潘米朵拉(Pemedolac)；五嗎啡酮(Pentamorphone)；鎮痛新(Pentazocine)；鎮痛新氫氯化物；鎮痛新乳酸鹽；芬納唑吡啶(Phenazopyridine)氫氯化物；苯吡胺醇(Phenyramidol)氫氯化物；甲丙哌酚(Picenadol)氫氯化物；皮納多林(Pinadoline)；甲苯吡啶酮(Pirfenidone)；炎痛喜康乙醇胺(Piroxicam Olamine)；巴伐多林(Pravadoline)順式丁烯二酸鹽；甲苯吡丙酯(Prodilidine)氫氯化物；甲丙吡酚(Profadol)氫氯化物；丙吡胺(Propiram)反式丁烯二酸鹽；丙氧基苯(Propoxyphene)氫氯化物；丙氧基苯萘磺酸鹽；胺丙二唑；胺丙二唑檸檬酸鹽；環丙萘喃醇(Proxorphan)酒石酸鹽；吡咯苯丙酯(Pyrroliphene)氫氯化物；雷米芬坦尼(Remifentanil)氫氯化物；水楊酸膽鹼硫酸鎂(Salcolex)；薩雷沙邁(Salethamide)順式丁烯二酸鹽；水楊基醯胺；水楊酸鹽葡甲胺；雙水楊酸(Salsalate)；水楊酸鈉；史皮拉多林(Spiradoline)甲磺醯酸鹽；噻哌苯胺；噻哌苯胺檸檬酸鹽；塔美他新(Talmetacin)；氟烟酞酯；氟烟酞酯醋柳酞酯；他薩多林(Tazadolene)琥珀酸鹽；特布非隆(Tebufelone)；四氫甲吲胺(Tetrydamine)；提夫拉克(Tifurac)鈉；痛立定(Tilidine)氫氯化物；二氫氧二苯并硫酸(Tiopinac)；妥納唑新(Tonazocine)甲磺醯酸鹽；反胺苯環醇氫氯化物；特芬坦尼(Trefentanil)氫氯化物；三乙醇胺；維多林(Verdoline)氫氯化物；維利洛潘(Verilopam)氫氯化物；渥拉唑新(Volazocine)；索芬諾(Xorphanol)甲磺醯酸鹽；甲苯噻(Xylazine)氫氯化物；森納唑新(Zenazocine)甲磺醯酸鹽；索美皮拉(Zomepirac)鈉及袓卡沙新(Zucapsacin)。

此外，止痛藥可為組合產物，包括，但不侷限於，諾瓦提斯公司之費歐里塞(Novartis' FIORICET)或佛里斯特公司之艾斯吉克(Forests' ESGIC)或總稱(對位乙醯胺基酚及布他比妥(butalbital)及咖啡因的組合)，費歐里納(FIORINAL)或總稱(阿斯匹靈，布他比妥及咖啡因的組合，諾瓦提斯公司，MIGPRIV或總稱(阿斯匹靈及鄰茴香醯胺鹽酸鹽的組合；山諾非－合成實驗公司)，MIDRIN/MIDRID或總稱(對位乙醯胺基酚及二氯芬納松(dichloralphenazone)的組合；卡尼充公司)，山諾非－合成實驗公司之PARAMAX或多洛吉特公司之MIGRAENERTON或總稱(對位乙醯胺基酚與滅吐靈(metoclopramide)的組合)，亞柏特公司之VICODIN或總稱(對位乙醯胺基酚與氫可酮的組合)，STADOL NS(布妥芬諾(butorphanol)鼻腔噴霧劑；必治妥施貴寶藥廠)，波尹公司(Boehringer Ingelheim)之LON ARID或輝瑞公司之MIGRALEVE或總稱(對位乙醯胺基酚及可待因之組合)等。

本文中所用之〝個體〞 一詞係指動物，宜為哺乳類，最佳為人類，其為處理、觀察或實驗對象者。

本文中所用之〝治療有效量〞 一詞係指對於研究家，志工，醫生或其他臨床醫生所找尋之組織系統，動物或人類可發揮生物性或醫藥性回應，其包括緩解所治療之疾病或障礙症狀之活性化合物或醫藥試劑的數量。

其中，本發明係關於包括將一種或多種式(I)或式(II)之化合物及一種或多種止痛劑給藥之共－治療或合併治療法，〝治療有效量〞應係指將組合試劑一起提取使得合併的效應發揮所想要的生物性或醫藥性回應的數量。例如，包括投服式(I)或式(II)之化合物及至少一種止痛劑之共－治療的治療有效量應為當式(I)或式(II)之化合物及至少一種止痛劑一起提取或隨即合併之效應時的數量係治療有效的。此外，精於此方面技藝之人士應瞭解的是於具有治療有效量之共－治療的情況中，如前文實例中者，式(I)或式(II)之化合物的量及/或止痛劑的量可以或不可個別地為治療有效者。

本文中所用之〝共－治療法〞 及〝合併治療法〞 應係指將一種或多種式(I)或式(II)之化合物與一種或多種止痛劑合併給藥，其中，式(I)或式(II)之化合物及止痛劑係藉適當的方法，同時、依序、分開地或於單一醫藥調配物中給藥而治療需要其之病患。當式(I)或式(II)之化合物及止痛劑係以分開的劑量型式給藥時，各個化合物每日所給藥之劑量數可為相同或不同。式(I)或式(II)之化合物及止痛劑可經由相同或不同的給藥途徑投藥。適當給藥方式之實例，包括，但不侷限於，口服，靜脈內(iv)，肌肉內(im)，皮下(sc)，經表皮，及肛門給藥。化合物亦可直接給藥至神經系統包括，但不侷限於，大腦內，心室內，腦室內，椎管內，腦池內，脊椎內及/或脊椎－周圍之給藥途徑藉由顱內或椎間的針及/或導管含或不含泵裝置傳送。式(I)或式(II)之化合物及止痛劑可根據類似或改變的攝取法，於治療期間之相同或不同的時間上，以分開或單一型式並行地給藥。

本發明之具體例中，R¹ 係選自包括氫及甲基之基團。於本發明之另一具體例中，R² 係選自包括氫及甲基之基團。於本發明之還有的另一個具體例中，R¹ 及R² 係各自為氫或R¹ 及R² 各自為甲基。

本發明之具體例中，－(CH₂ )_a －係選自包括－CH₂ －及－CH₂ －CH₂ －之基團。於本發明之另一具體例中，－(CH₂ )_a －為－CH₂ －。

本發明之具體例中，R⁴ 係選自包括氫及甲基之基團，R⁴ 宜為氫。

本發明之具體例中，a為1。

本發明之具體例中，b為由0至2的整數。本發明之另一具體例中，c為由0至2的整數。本發明之另一具體例中，b為由0至1的整數。本發明之另一具體例中，c為由0至1的整數。本發明之還有的另一個具體例中，b與c的總和為由0至2的整數，宜為由0至1的整數。本發明之還有的另一個具體例中，b為由0至2的整數且c為0。

本發明之具體例中，係選自包括下列的基團：

本發明之另一個具體例中，係選自包括下列的基團：

於本發明之具體例中，係選自包括下列的基團：2－(2,3－二氫－苯并[1,4]二辛基)，2－(苯并[1,3]二茂基，3－(3,4－二氫－苯并[1,4]二呯基)，2－(6－氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二辛基)，2－(6－氟－2,3－二氫－苯并[1,4]二辛基)，2－(基)，2－(5－氟－2,3－二氫－苯并[1,4]二辛基)，2－(7－氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二辛基)，2－(6－氯－苯并[1,3]二茂基)，2－(7－硝基－2,3－二氫－苯并[1,4]二辛基)，2－(7－甲基－2,3－二氫－苯并[1,4]二辛基)，2－(5－氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二辛基)，2－(6－溴－2,3－二氫－苯并[1,4]二辛基)，2－(6,7－二氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二辛基)，2－(8－氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二辛基)，2－(2,3－二氫－萘并[2,3－b][1,4]二辛基)及2－(4－甲基－苯并[1,3]二茂基)。

於本發明之另一具體例中，係選自包括下列的基團：2－(苯并[1,3]二茂基，2－(2,3－二氫－苯并[1,4]二辛基)，2－(6－氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二辛基)，2－(7－氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二辛基)，2－(7－甲基－2,3－二氫－苯并[1,4]二辛基)，2－(6－溴－2,3－二氫－苯并[1,4]二辛基)及2－(6,7－二氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二辛基)。於本發明之另一具體例中，係選自包括下列的基團：2－(2,3－二氫－苯并[1,4]二辛基)，2－(7－甲基－2,3－二氫－苯并[1,4]二辛基)及2－(6－溴－2,3－二氫－苯并[1,4]二辛基)。

於本發明之具體例中，R⁵ 係選自包括鹵素及低級烷基之基團。於本發明之另一具體例中，R⁵ 係選自氯，氟，溴及甲基。

於本發明之具體例中，式(I)化合物上之立體中心係S－構型。本發明之另一具體例中，式(I)化合物上之立體中心係R－構型。

本發明之具體例中，式(I)之化合物係以富含對映體之混合物呈現，其中，對映體富含量百分比(%ee)大於約75%，宜為大於約90%，更佳為大於約95%，最佳為大於約98%。

於本發明之其他具體例中，包括那些中取代基係經選擇用於本文中所定義之一種或多種變化例(亦即，R¹ ，R² ，R³ ，R⁴ ，X－Y及A)係經獨立選擇為任何個別的取代基或選自本文中所定義之全部列舉之任何取代基的亞組。

本發明之代表性化合物係列舉於如下表1中。本發明之其他化合物列舉於表3中。於如下表1及2中，欄位加上標題〝立體〞者係定義為附著於具星號鍵之雜環上之碳原子的立體－構型。當未列舉命名時，化合物係以立體－構型之混合物製成。當列舉〝R〞或〝S〞的命名時，立體－構型係以富含對映體之啟始物質為基礎。

除非另有指明，本文中所用之〝鹵素〞 應係指氯，溴，氟及碘。

除非另有指明，本文中所用之〝烷基〞 一詞不管是單獨使用或作為取代基基團之一部份，係包括直鏈及支鏈。例如，烷基基團包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二－丁基、第三－丁基、戊基等。除非另有指明，當〝低級〞 與烷基一起使用時其係指具1－4個碳原子之碳鏈組成物。

除非另有指明，本文中所用之〝烷氧基〞 應表示上述直鏈或支鏈烷基基團之氧醚基。例如，甲氧基，乙氧基，正－丙氧基，第二－丁氧基，第三－丁氧基，正－己氧基等。

本文中所用之〝^＊〞應表示出現有立體中心。

當特定之基團為〝經取代〞 (例如，烷基，芳基等)時，該基團可具有一個或多個取代基，宜由一至五個取代基，更宜為由一至三個取代基，最佳為由一至二個取代基，獨立選自取代基之列表中。

關於取代基，〝獨立地〞 一詞係指當此等取代基可能超過一個時，此等取代基彼此可為相同或不同。

於本揭示內容全文中所使用的標準命名，首先係說明指定側鏈之終端部份，接著為傾向附著點相鄰的官能性。因此，例如，〝苯基－烷基－胺基－羰基－烷基〞 取代基係指下式之基團。

本文說明書中，特別是圖式及實例中所使用之縮寫，如下：DCC＝二環己基碳化二亞胺DCE＝二氯乙烷DCM＝二氯甲烷DIPEA或DIEA＝二異丙基乙胺DMF＝N,N－二甲基甲醯胺DMSO＝二甲亞碸EDC＝乙基碳化二亞胺Et₃ N或TEA＝三乙胺Et₂ O＝二乙醚EA或EtOAc＝醋酸乙酯EtOH＝乙醇IPA＝2－丙醇Hept＝庚烷HOBT＝1－羥基苯并三唑HPLC＝高壓液體色層分離法LAH＝氫化鋁鋰M或MeOH＝甲醇NMR＝核磁共振Pd－C＝披鈀炭催化劑RP HPLC＝逆相高壓液體色層分離法RT或rt＝室溫TEA＝三乙胺TFA＝三氟醋酸THF＝四氫呋喃TLC＝薄層色層分離法

當根據本發明之化合物具有至少一個對掌中心時，其等可因此以對映體存在。當化合物擁有二個或多個對掌中心時，其等可另外地以非對映立體異構物存在。應瞭解的是所有此等異構物及其混合物皆涵蓋於本發明之範疇內。此外，化合物之某些結晶型式可以多晶型物存在且因此將包含於本發明中。此外，某些化合物可用水(亦即，水合物)或普通的有機溶劑形成溶劑合物，且此等溶劑合物亦將涵蓋於本發明之範疇內。

用於醫藥品中時，本發明化合物的鹽係指無毒性之〝製藥上可接受的鹽類〞 。然而，其他鹽類亦可用於製備根據本發明之化合物或其等之製藥上可接受的鹽類。該化合物之適當製藥上可接受的鹽類包括酸加成鹽類，其可例如藉著將化合物之溶液與製藥上可接受之酸，例如，氫氯酸、硫酸，反式丁烯二酸，順式丁烯二酸，琥珀酸，醋酸，苯甲酸，檸檬酸，酒石酸，碳酸或磷酸的溶液混合而形成。此外，當本發明之化合物攜有酸性基團時，其適當之製藥上可接受的鹽可包括鹼金屬鹽類，例如，鈉或鉀鹽；鹼土金屬鹽類，例如，鈣或鎂鹽；及用適當的有機配位子，例如，季胺鹽所形成的鹽類。因此，代表性製藥上可接受的鹽類包括下列：醋酸鹽，苯磺酸鹽，苯甲酸鹽，碳酸氫鹽，硫酸氫鹽，酒石酸氫鹽，硼酸鹽，溴化物，依地酸鈣，樟腦磺酸鹽，碳酸鹽，氯化物，棒酸鹽，檸檬酸鹽，二氫氯化物，依地酸鹽，1,2－乙烷二磺酸鹽，伊唆突酸鹽(estolate)，伊唆酸鹽(esylate)，反式丁烯二酸鹽，葡庚糖酸鹽(gluceptate)，葡糖酸鹽，麩胺酸鹽，乙醇醯基阿散酸鹽，己基間苯二酚鹽(hexylresorcinate)，水合胺，氫溴化物，氫氯化物，羥基萘酸鹽，碘化物，異硫代硫酸鹽，乳酸鹽，乳糖醛酸鹽，月桂酸鹽，蘋果酸鹽，順式丁烯二酸鹽，扁桃酸鹽，甲磺醯酸鹽，甲基溴化物，甲基硝酸鹽，甲基硫酸鹽，黏酸鹽，萘磺酸鹽，硝酸鹽，N－甲基還原葡糖胺銨鹽，油酸鹽，雙羥萘酸鹽(雙萘水楊酸鹽)，棕櫚酸鹽，泛酸鹽，磷酸鹽/磷酸氫鹽，聚半乳糖醛酸鹽，水楊酸鹽，硬脂酸鹽，硫酸鹽，鹼式醋酸鹽，琥珀酸鹽，鞣酸鹽，酒石酸鹽，8－氯茶鹼鹽，甲苯磺酸鹽，三乙基碘及戊酸鹽。

可用於製備製藥上可接受的鹽類之代表性酸及鹼包括下列者：酸類包括醋酸，2,2－二氟醋酸，經醯化的胺基酸，己二酸，褐藻酸，抗壞血酸，L－門冬胺酸，苯磺酸，苯甲酸，4－乙醯胺基苯甲酸，(＋)－樟腦酸，樟腦磺酸，(＋)－(1S)－樟腦－10－磺酸，癸酸，己酸，辛酸，肉桂酸，檸檬酸，環己胺磺酸，十二烷基硫酸，乙烷－1,2－二磺酸，乙磺酸，2－氫環－乙磺酸，甲酸，反式丁烯二酸，半乳糖二酸，龍膽酸，葡庚糖酸，D－葡糖酸，D－葡醛酸(glucoronic acid)，L－谷胺酸，α－酮基－戊二醛，甘醇酸，馬尿酸，氫溴酸，氫氯酸，(＋)－L－乳酸，(±)－DL－乳酸，乳糖醛酸，順式丁烯二酸，(－)－L－蘋果酸，丙二酸，(±)－DL－苦杏仁酸，甲磺酸，萘－2－磺酸，萘－1,5－二磺酸，1－羥基－2－萘酸，菸酸，硝酸，油酸，乳清酸，草酸，棕櫚酸，雙羥萘酸，磷酸，L－焦谷胺酸，水楊酸，4－胺基－水楊酸，癸二酸，硬脂酸，琥珀酸，硫酸，丹寧酸，(＋)－L－酒石酸，硫代氰酸，甲苯磺酸及十一碳烯酸；及鹼類包括，氨，L－精胺酸，苯乙胺，苄噻，氫氧化鈣，膽鹼，丹醇，二乙醇胺，二乙胺，2－(二乙基胺基)－乙醇，乙醇胺，乙二胺，N－甲基－還原葡糖胺，水合胺，1H－咪唑，L－離胺酸，氫氧化鎂，4－(2－羥基乙基)－嗎福啉，六氫吡，氫氧化鉀，1－(2－羥基乙基)－四氫吡咯，第二胺，氫氧化鈉，三乙醇胺，胺基丁三醇及氫氧化鋅。

式(I)之化合物可根據圖式1中所概述的方法製備。

因此，將適當經取代之式(X)的化合物，已知的化合物或藉由已知方法所製備的化合物，與已知的化合物磺醯胺，宜為其中磺醯胺係以約2至約5當量範圍內之量存在，於有機溶劑例如，THF，二烷等中，宜於約50℃至約100℃範圍內之上升溫度中，更佳於約回流溫度時進行反應，得到相關之式(Ia)的化合物。

或者，將適當經取代之式(X)的化合物，已知的化合物或藉由已知的方法所製備的化合物，與適當經取代之式(XI)的化合物，已知的化合物或藉由已知方法所製備的化合物，於鹼例如TEA，DIPEA，吡啶等存在之下，於有機溶劑例如DMF，DMSO等中進行反應，而得到相關之式(I)的化合物。

式(X)之化合物，其中，為者可根據圖式2中所概述的方法製備。

因此，將適當經取代之式(XII)的化合物，已知的化合物或藉由已知方法所製備的化合物(例如，如前文圖式3中所說明者)與已知的化合物NH₄ OH，選擇地於有機溶劑例如乙腈等中進行反應，而得到相關之式(XIII)的化合物。

將式(XIII)之化合物與適當經選擇的還原劑，例如LAH等，於有機溶劑例如THF，二乙醚等中進行反應，而得到相關之式(Xa)的化合物。

式(X)之化合物，其中，係選自者可根據圖式3中所概述的方法製備。

因此，將適當經取代之式(XIV)的化合物，已知的化合物或藉由已知方法所製備的化合物與NH₄ OH，於偶合劑例如DCC等存在之下，選擇地於有機溶劑例如乙腈等中進行反應，而得到相關之式(XV)的化合物。

將式(XV)之化合物與適當經選擇的還原劑，例如LAH等，於有機溶劑例如THF，二乙醚等中進行反應，而得到相關之式(Xb)的化合物。

式(X)之化合物，其中，係選自且其中a為2者，可根據圖式4中所概述的方法製備。

因此，將適當經取代之式(XVI)的化合物，其中，J¹ 為適當的釋離基例如Br、Cl、I、甲苯磺醯基、甲磺醯基，三氟甲烷磺醯基(triflyl)等，已知的化合物或藉由已知方法所製備的化合物(例如，藉著將相關的化合物活化，其中J¹ 為OH)與氰化物例如氰化鉀，氰化鈉等，於有機溶劑例如DMSO，DMF，THF等中進行反應，而得到相關之式(XVII)的化合物。

將式(XVII)之化合物根據已知的方法，例如藉著與適當的還原劑，例如LAH，甲硼烷等進行還原反應，而得到相關之式(Xc)的化合物。

式(X)之化合物，其中，係選自且其中a為1者，可根據圖式5中所概述的方法製備。

因此，將適當經取代之式(XVIII)的化合物，已知的化合物或藉由已知方法所製備的化合物，根據已知的方法予以活化，而得到相關之式(XIX)的化合物，其中，J² 為適當的釋離基，例如甲苯磺酸鹽、Cl、Br、I、甲磺醯酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽等。

將式(XIX)之化合物與酞醯胺鹽例如酞醯胺鉀，酞醯胺鈉等，於有機溶劑例如DMF，DMSO，乙腈等中，宜於由50℃至約200℃範圍內之上升溫度中，更佳者於約回流溫度時進行反應，而得到相關之式(XX)的化合物。

將式(XX)之化合物與已知的化合物N₂ H₄ ，於有機溶劑例如乙醇，甲醇等中，宜於由約50℃至約100℃範圍內之上升溫度中，更佳者於約回流溫度等中進行反應，而得到相關之式(Xd)的化合物。

精於此方面技藝之人士應可領會式(X)之化合物，其中，係選自,,,,或者可根據已知的方法或例如，根據前文圖式2至5中所概述的方法，藉著選擇及取代苯并－稠合之啟始物質之相關經萘基－稠合的化合物而類似地製備。

精於此方面技藝之人士又應領會所想要的是其中式(X)化合物之單一對映體(或對映體之混合物，其中富含一種對映體)，係可應用如前文圖式1至5中所說明的方法將適當啟始物質之相關單一對映體(或對映體之混合物，其中富含一種對映體)取代。

精於此方面技藝之人士應可領會其中本發明之反應步驟可於各種溶劑或溶劑系統中進行，該反應步驟亦可於適當溶劑或溶劑系統之混合物中進行。

當根據本發明化合物的製備方法產生立體異構物之混合物時，此等異構物可藉由習用技藝例如製備性色層分離法予以分離。化合物可以消旋物的型式製備，或個別的對映體可藉由對映特定的合成法或藉由解析法而製備。該化合物可例如，藉由標準技術而解析成其等之組成份對映體，例如，藉著與光活性的酸，例如(－)－二－對－甲苯醯基－D－酒石酸及/或(＋)－二－對－甲苯醯基－L－酒石酸形成鹽，接著藉由分步結晶及游離鹼之再生成作用而形成非對映立體異構配對。該化合物亦可藉著形成非對映立體異構酯或醯胺類，接著藉由色層分離法且移除對掌輔助劑而離析。或者，可將化合物使用對掌性HPLC管柱而離析。

於本發明化合物之任何製備方法時，需要及/或想要保護任何相關分子上之敏感性或反應性基團。其可藉由習用保護基的方法來達成，例如彼等說明於有機化學中之保護基，J.F.W.馬克歐米編輯，普來濃印刷，1973；及T.W.葛林及P.G.M.伍茲，有機合成中之保護基，約翰威利父子公司，1991中者。保護基可使用技藝中已知的方法於方便之後續階段時移除。

本發明又包括含有一種或多種式(I)之化合物及製藥上可接受之載體的醫藥組成物。含有一種或多種本文中所說明之本發明的化合物作為活性組成份的醫藥組成物可藉著將化合物或具有製藥載體之化合物根據習用醫藥化合技術予以緊密混合而製備。載體可依想要的給藥途徑(例如，口服，非經腸胃給藥)而採用各種不同的型式。因此於液態口服製劑例如懸浮劑，酏劑及溶液之情形時，適當的載體及添加劑包括水、乙二醇、油類、醇類、香味劑、防腐劑、穩定劑、著色劑等；於固態口服製劑例如粉末，膠囊及錠劑之情形時，適當的載體及添加劑包括澱粉、糖類、稀釋劑、粒化劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑等。固態口服製劑亦可用物質例如糖包埋或腸衣包埋以便調節吸收之主要部位。於非經腸胃給藥時，載體通常包括無菌水且可添加其他組成份以增加溶解性或防腐性。注射用懸浮液或溶液亦可使用水性載體以及適當添加劑而製備。

為了製備本發明之醫藥組成物，可將一種或多種本發明的化合物作為活性組成份與製藥載體根據習用製藥化合技術予以緊密摻合，該載體可依想要給藥(例如，口服或非經腸胃給藥例如靜脈內)之製劑型式而採用各種不同的型式。於製備口服劑量型式之組成物中，可使用任何常用的製藥介質。因此，於液態口服製劑例如懸浮劑，酏劑及溶液之情形時，適當的載體及添加劑包括水、乙二醇、油類、醇類、香味劑、防腐劑、著色劑等；於固態口服製劑例如粉末、膠囊、錠劑、凝膠蓋及錠劑之情形時，適當的載體及添加劑包括澱粉、糖、稀釋劑、粒化劑、潤滑劑、崩解劑等。由於其等易於給藥，錠劑及膠囊代表最有利的口服劑量單位型式，於此情形時，顯然係使用固態製藥載體。如果想要，錠劑可藉標準技術經糖包埋或腸衣包埋。於非經腸胃給藥時，載體通常包括無菌水，雖然亦可含有其他組成份以例如幫助溶解或防腐。亦可製備注射用懸浮液，於此情形時，可使用適當的液態載體，懸浮劑等。本文中醫藥組成物之每劑量單位，例如，錠劑，膠囊，粉末，注射，茶匙劑等含有需要傳送如上述有效劑量之活性組成份的量。本文中醫藥組成物之每單位劑量單位，例如，錠劑，膠囊，粉末，注射，栓劑，茶匙劑等含有由約0.1－1000毫克且劑量可由約0.01－200.0毫克/公斤/天，宜由約0.1至100毫克/公斤/天，更佳者由0.5－50毫克/公斤/天，更佳由1.0－25.0毫克/公斤/天或其任何範圍給定。然而，劑量可依病患之需要，所治療症狀之嚴重性及所使用之化合物而變化。可使用每日給藥或週期－後給藥。

此等組成物宜為單位劑量型式，例如錠劑、藥片、膠囊、粉末、顆粒、無菌非經腸胃的溶液或懸浮液、經計量之氣溶膠或液態噴霧劑、滴劑、安瓿、自動注射裝置或栓劑；用於口服非經腸胃，鼻內，舌下或肛門給藥，或用於藉吸入或吹入給藥。或者，組成物可以適合於每週一次或每月一次給藥的型式呈現；例如，活性化合物之不溶性鹽，例如癸醇酸鹽可適於提供貯存製劑用於肌肉內注射。於製備固態組成物例如錠劑時，可將主要的活性組成份與製藥載體例如，習用壓片組成份例如玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸氫鈣或樹膠，及其他製藥稀釋劑，例如，水予以混合以形成含有本發明之化合物或其製藥上可接受的鹽之均勻混合物的固態預調配組成物。當所指之此等預調配組成物為均勻者時，其係指活性組成份均勻分散於整個組成物中，以便組成物可容易地分成等效劑量型式例如，錠劑，藥片，膠囊。然後將該固態預調配組成物分成如上述類型的單位劑量型式，其含有由0.1至約1000毫克本發明活性組成份。可將新穎組成物之錠劑或藥片予以包埋或經化合以提供可給予較長作用利益之劑量型式。例如，錠劑或藥片可包括內劑量及外劑量組成份，後者係以外殼的型式蓋在前者上。該二種組成份可藉由用於對抗胃中分解之腸衣層而分開且容許內組成份通過而接觸十二指腸或可延遲釋放。有許多物質可使用於此等腸衣層或塗層上，此等物質包括許多聚合酸以及此等物質如蟲膠片，十六烷醇及纖維素醋酸酯。

本發明之新穎組成物可併入液態型式中用於口服給藥或藉由包括水性溶液，經適當矯味的糖漿，水性或油性懸浮液，及具有可食用油例如棉仔油，芝蔴油，椰子油或花生油之增香的乳濁劑，以及酏劑及類似的製藥載體注射給藥。水性懸浮液之適當崩解劑或懸浮劑包括合成及天然的樹膠例如西黃蓍膠、金合歡膠、藻朊酸鹽、糊精、羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮或明膠。

治療本發明中所說明之抑鬱的方法亦可使用包含任何本文中所定義之化合物及製藥上可接受的載體之醫藥組成物來進行。該醫藥組成物可含有化合物約0.1毫克及1000毫克間，宜約50至500毫克，且可組成任何型式適合經選擇之給藥模式。載體包含需要及惰性製藥賦形劑，其包括，但不侷限於，黏合劑、懸浮劑、潤滑劑、增香劑、甜味劑、防腐劑、染劑及包埋劑。組成物適合口服給藥者包括固態型式，例如藥片、錠劑、橢圓形藥錠，膠囊(各個包括立即釋放，時間性釋放及持續釋放調配物)，顆粒及粉末，及液態型式，例如溶液，糖漿，配劑，乳濁液及懸浮液。有用於非經腸胃給藥的型式包括無菌溶液，乳濁液及懸浮液。

本發明之化合物可有利地以單一每日劑量給藥，或可將每日總劑量以分散的劑量每日給藥二，三或四次。再者，用於本發明之化合物可以鼻內型式經由使用適當的鼻內載體局部給藥，或經由此方面技藝之人士所熟知的皮膚貼布而給藥。以經表皮傳送系統的型式給藥時，整個劑量攝取之劑量給藥當然以連續者比間歇者佳。

例如，於錠劑或膠囊型式之口服給藥時，可將活性藥物組成份與口服，無毒性之製藥上可接受的惰性載體例如乙醇，乙二醇，水等合併。此外，當想要或需要時，適當的黏合劑；潤滑劑，崩解劑及著色劑亦可合併於混合物中。適當的黏合劑包括，但不侷限於，澱粉，明膠，天然的糖類例如葡萄糖或β－乳糖，玉米甜味劑，天然及合成的樹膠例金合歡膠，西黃蓍膠或油酸鈉，硬脂酸鈉，硬脂酸鎂，苯甲酸鈉，醋酸鈉，氯化鈉等。崩解劑包括，但不侷限於，澱粉，甲基纖維素，瓊脂，膨潤土，黃原膠等。

液體係於適當增香之懸浮劑或分散劑例如合成及天然的樹膠，例如西黃蓍膠，金合歡膠，甲基－纖維素等中形成。於非經腸胃給藥時，想要無菌之懸浮液及溶液。當想要靜脈給藥時，可使用一般含有適當的防腐劑之等滲性製劑。

無論何時需要治療抑鬱，本發明之化合物可於任何前述組成物中及根據技藝中已建立之劑量攝取法於任何時候給藥。

產物之每日劑量可在每個成年人每天由0.01至200毫克/公斤之廣大範圍內變化。於口服給藥時，組成物宜以含有0.01，0.05，0.1，0.5，1.0，2.5，5.0，10.0，15.0，25.0，50.0，100，150，200，250，500及1000毫克活性組成份之錠劑型式提供用於所要處理之病患之症狀性調整劑量。藥物之有效量一般係以體重之由每日約0.01毫克/公斤至約200毫克/公斤之劑量濃度提供。範圍宜為體重之由約0.1至約100.0毫克/公斤每日，較佳為由約0.5毫克/公斤至約50毫克/公斤，更佳的每日由體重之約1.0至約25.0毫克/公斤的範圍。該化合物可以每天1至4次的攝取法給藥。

理想的給藥劑量可容易地由精於此方面技藝之人士決定，且依所使用之特定化合物，給藥模式，製備強度，給藥模式，及疾病症狀之進展而變化。此外，與所治療之特定病患相關之因素包括病患年齡、重量，飲食及給藥時間導致劑量需要加以調整。

精於此方面技藝之人士應瞭解的是使用適當，已知且通常經接受之細胞及/或動物模式之生體內及試管內試驗二者皆可預知試驗化合物於治療或預防給定疾病的能力。

精於此方面技藝之人士又應瞭解的是於健康人類病患及/或彼等罹患給定疾病者中，包括人類中之第一次，劑量範圍及效應試驗之人類臨床試驗可根據臨床及醫藥技藝中所熟知的方法來完成。

下列實例係為了幫助了解本發明而陳述，且並非意欲且不應以任何方式來限制其後之申請專利範圍中所指出之發明內容。

實例1

((3,4－二氫－2H－苯并[b][1,4]二 呯－3－基)甲基)磺醯胺(化合物#3)

將鄰苯二酚(5.09克，46.2毫莫耳)及碳酸鉀合併於乙腈中且加熱至回流達1小時。將2－氯甲基－3－氯－1－丙烯(5.78克，46.2毫莫耳)加入且將反應繼續回流達24小時。將溶液冷卻至室溫且過濾。將濾液予以蒸發且將殘質用水稀釋且用二乙醚萃取(3 x)。將合併的有機溶液於MgSO₄ 上乾燥且濃縮。經色層分離法(2%乙醚於己烷中)得到呈無色油之3－亞甲基－3,4－二氫－2H－苯并[b][1,4]二呯。

MS(ESI)：163.2(M＋H^＋ )¹ H NMR(300 MHz，CDCl₃ )，δ：6.94(m,4H)，5.07(s,2H)，4.76(s,4H)。

將3－亞甲基－3,4－二氫－2H－苯并[b][1,4]二呯(5.00克，30.8毫莫耳)溶解於無水THF(100毫升)中。將甲硼烷－THF(1.0 M於THF中，10.3毫升)於0℃時加入。將反應於室溫攪拌達5小時。將胺基磺酸(6.97克，61.6毫莫耳)加入。將反應加熱至回流過夜。將反應冷卻至室溫且加入水性氫氧化鈉(3.0M，100毫升)。將溶液用醋酸乙酯萃取(3 x 100毫升)。將合併的有機溶液於MgSO₄ 上乾燥。將溶液於真空中濃縮且藉由色層分離法(2%至8%甲醇於二氯甲烷中)予以純化而得到呈無色油之((3,4－二氫－2H－苯并[b][1,4]二呯－3－基)甲基)胺。

MS(ESI)：180.1(M＋H^＋ )¹ H NMR(300 MHz，DMSO)，δ：6.92(m,4H)，4.21(m,2H)，4.07(m,2H)，3.33(廣域,2H)，3.16(d,J＝4 Hz,1H)，2.72(d,J＝4 Hz,1H)，2.30(m,1H)。

將((3,4－二氫－2H－苯并[b][1,4]二呯－3－基)甲基)胺(2.90克，16.2毫莫耳)及磺醯胺(3.11克，32.4毫莫耳)合併於無水二烷(60毫升)中且加熱至回流過夜。將氯仿加入且將沉澱物藉由過濾法移除。將濾液於真空下濃縮且藉由色層分離法(2%至8%丙酮於二氯甲烷中)予以純化而得到呈灰－白色固體之標的化合物。

258.8(M＋H^＋ )¹ H NMR(300 MHz，DMSO)，δ：6.92(m,4H)，6.71(廣域,1H)，6.59(廣域,2H)，4.19(m,2H)，4.04(m,2H)，3.00(m,2H)，2.39(m,1H)。

實例2

N－(2,3－二氫－苯并[1,4]二 辛－2－基甲基)－磺醯胺(化合物#1)

將消旋2,3－二氫－1,4－苯并二辛－2－基甲基胺(4.4克，26毫莫耳)及磺醯胺(5.1克，53毫莫耳)合併於1,4三烷(100毫升)中且回流達2小時。將反應冷卻至室溫且將少量固體過濾出來並棄置。將濾液於真空中蒸發且將殘質使用閃蒸管柱色層分離法(DCM：甲醇－10：1)予以純化而得到白色固體。將固體從DCM中再結晶而得到呈白色固體之標的化合物。

熔點：97.5－98.5℃元素分析：計算值分析：C,44.25；H,4.95；N,11.47；S,13.13實測值分析：C,44.28；H,4.66；N,11.21；S,13.15¹ H NMR(DMSO d₆ )δ 6.85(m,4H)，6.68(bd s,3H,NH)，4.28(m,2H)，3.97(dd,J＝6.9,11.4 Hz,1H)，3.20(m,1H)，3.10(m,1H)。

實例3

(苯并[1,3]二 茂－2－基甲基)磺醯胺(化合物#2)

將鄰苯二酚(10.26克，93.2毫莫耳)，甲醇鈉(25重量%於甲醇中，40.3克，186毫莫耳)，及二氯醋酸甲酯(13.3克，93.2毫莫耳)合併於無水甲醇(100毫升)中。將溶液加熱至回流過夜。將反應冷卻至室溫，藉著添加濃氫氯酸予以酸化且然後將體積於真空下縮減至約50毫升。將水加入且將混合物用二乙醚(3x 100毫升)萃取。將合併的有機溶液用MgSO₄ 乾燥，濃縮成褐色固體，且經色層分離(2%醋酸乙酯於己烷中)而得到呈無色油之苯并[1,3]二茂－2－羧酸甲酯。

MS(ESI)：195.10(M＋H^＋ )¹ H NMR(300 MHz，CDCl₃ )，δ：6.89(廣域,4H)，6.29(s,1H)，4.34(q,J＝7 Hz,2H)，1.33(t,J＝7 Hz,3H)。

於苯并[1,3]二茂－2－羧酸甲酯(7.21克，40.0毫莫耳)中添加氫氧化銨(29%於水中，10毫升)及足量乙腈使混合物均勻(~5毫升)。將溶液於室溫攪拌達2小時且然後加入蒸餾水。呈白色固體之苯并[1,3]二茂－2－羧酸醯胺沉澱出來且藉由過濾法予以收集且未經進一步純化即使用。

MS(ESI)：160.00(M＋H^＋ )¹ H NMR(300 MHz，DMSO)，δ：7.99(s,廣域,1H)，7.72(s,廣域,1H)，6.94(m,2H)，6.86(m,2H)，6.30(s,1H)。

將苯并[1,3]二茂－2－羧酸醯胺(5.44克，32.9毫莫耳)溶解於四氫呋喃(THF，100毫升)中。將氫化鋁鋰(LAH，1M於THF中，39.5毫升，39.5毫莫耳)於室溫時緩緩加至溶液中。將反應於室溫攪拌達24小時。將蒸餾水加入以破壞過量的LAH。將水性氫氧化鈉(3.0 M，100毫升)加入且將溶液用醋酸乙酯萃取(3 x 100毫升)。將合併的有機溶液用水清洗且於MgSO₄ 上乾燥。將溶劑蒸發至得到呈無色油之C－苯并[1,3]二茂－2－基－甲基胺。

MS(ESI)：152.1(M＋H^＋ )¹ H NMR(300 MHz，CDCl₃ )，δ：6.87(m,4H)，6.09(t,J＝4 Hz,1H)，3.13(d,J＝4 Hz,2H)。

將C－苯并[1,3]二茂－2－基－甲基胺(2.94克，19.4毫莫耳)及磺醯胺(3.74克，38.9毫莫耳)合併於無水二烷(50毫升)中且將溶液加熱至回流過夜。將反應濃縮且將殘質予以色層分離(2%至10%丙酮於二氯甲烷中)而得到呈白色固體之標的化合物。

MS(ESI)：230.0(M＋H^＋ )¹ H NMR(300 MHz，CDCl₃ )，δ：6.87(m,4H)，6.25(t,J＝4 Hz,1H)，4.79(廣域,1H)，4.62(廣域,1H)，3.64(d,J＝4 Hz,2H)。

實例4

(2S)－(－)－N－(2,3－二氫－苯并[1,4]二 辛－2－基甲基)－磺醯胺(化合物#4)

將鄰苯二酚(13.2克，0.12莫耳)及碳酸鉀(16.6克，0.12莫耳)於DMF(250毫升)中攪拌且將(2R)－甲苯磺酸縮水甘油酯(22.8克，0.10莫耳)加入且將反應於60℃攪拌達24小時。將反應冷卻至室溫且用冰水(1升)稀釋且用二乙醚萃取(4次)。將合併的有機溶液用10%碳酸鉀清洗三次，用水清洗一次，用鹽水清洗一次且於真空中蒸發以產生白色固體，將其藉由閃蒸管柱色層分離法(DCM：甲醇－50：1)予以純化而得到呈固體之((2S)－2,3－二氫－苯并[1,4]二辛－2－基)－甲醇。

將固體(13.3克，68毫莫耳)溶解於吡啶(85毫升)中冷卻至0℃，將對－甲苯磺醯氯(13.0克，68毫莫耳)加入且將反應混合物於室溫攪拌達20小時。將反應用二乙醚(1升)及1N HCl(1.2升)予以稀釋。將有機層分離且用1N HCl(500毫升)清洗二次，用水(150毫升)清洗4次，用鹽水清洗一次，乾燥(MgSO₄ )且於真空中蒸發以產生白色固體，將其藉由閃蒸管柱色層分離法(Hept：EA－2：1)予以純化而得到呈白色固體之甲苯－4－磺酸(2S)－2,3－二氫－苯并[1,4]二辛－2－基甲基酯。

將白色固體與酞醯胺鉀(14.4克，78毫莫耳)合併於DMF(250毫升)中且加熱至回流達1小時，冷卻至室溫且倒入劇烈攪拌之水(1.5升)中且攪拌30分鐘。將白色固體過濾出來且將固體用水，2%NaOH，且再用水清洗多次且予以風乾而得到呈白色粉末狀固體之(2S)－2－(2,3－二氫－苯并[1,4]二辛－2－基甲基)－異吲哚－1,3－二酮。

將粉末狀白色固體與肼(2.75克，86毫莫耳)合併於EtOH(225毫升)中且於回流中加熱達2小時，冷卻至室溫且將1N HCl加入至pH 1.0且攪拌15分鐘。將白色固體過濾出來且用新鮮的EtOH(將固體棄置)清洗且將濾液於真空中蒸發成固體，將其於二乙醚及稀水性NaOH間分佈。將二乙醚溶液予以乾燥(Na₂ SO₄ )且於真空中蒸發以產生淡黃色油。將該油藉由閃蒸管柱色層分離法(DCM：MeOH－10：1)予以純化而得到油。將一部份含油(4.82克，29毫莫耳)之2－丙醇(250毫升)用1N HCl(30毫升)處理且於蒸汽浴上加熱直到均勻且然後予以冷卻至室溫。3小時後，將混合物冰冷卻達2小時。將白色薄片固體((2S)－C－(2,3－二氫－苯并[1,4]二辛－2－基)－甲基胺之相關的HCl鹽)過濾出來且然後再從2－丙醇中再結晶而得到白色固體。

[α]_D ＝－69.6(c＝1.06，EtOH)

將白色固體於DCM及稀NaOH之間分佈，且將DCM乾燥(Na₂ SO₄ )且於真空中蒸發以產生呈油之(2S)－C－(2,3－二氫－苯并[1,4]二辛－2－基)－甲基胺。

[α]_D ＝－57.8(c＝1.40，CHCl₃ )

將油(2.1克，12.7毫莫耳)及磺醯胺(2.44克，25.4毫莫耳)於二烷(75毫升)中回流達2小時且將粗產物藉由閃蒸管柱色層分離法(DCM：MeOH 10：1)予以純化而得到白色固體，將其從DCM中再結晶而得到呈白色結晶固體之標的化合物。

熔點102－103℃[α]_D ＝－45.1°(c＝1.05，M)；¹ H NMR(DMSOd₆ )δ 6.86(m,4H)，6.81(bd s,3H,NH)，4.3(m,2H)，3.97(dd,J＝6.9,11.4 Hz,1H)，3.20(dd,J＝5.5,13.7 Hz,1H)，3.10(dd,J＝6.9,13.7 Hz,1H)。

元素分析：計算值分析：C,44.25；H,4.95；N,11.47；S,13.13實測值分析：C,44.20；H,4.69；N,11.40；S,13.22

實例5

N－(2,3－二氫－苯并[1,4]二 辛－2－基甲基)－N',N'二甲基磺醯胺(化合物#6)

將消旋2,3－二氫－1,4－苯并二辛－2－基甲基胺(8.25克，5.0毫莫耳)及三乙胺(1.52克，15毫莫耳)合併於DMF(10毫升)中且當加入二甲基胺磺醯氯(1.44克，10毫莫耳)時於冰浴中冷卻。然後將反應混合物予以持續冷卻攪拌達3小時。將反應混合物於醋酸乙酯及水之間分佈，且將醋酸乙酯溶液用鹽水清洗，乾燥(MgSO₄ )且於真空中蒸發而產生油。該油係使用閃蒸管柱色層分離法(醋酸乙酯：庚烷－1：1)予以純化而得到白色固體，將其再結晶(醋酸乙酯/己烷)而得到呈白色絮凝固體之標的化合物。

熔點76－78℃ MS 273(MH^＋ )元素分析：計算值分析：C,48.52；H,5.92；N,10.29；S,11.78實測值分析：C,48.63；H,5.62；N,10.20；S,11.90¹ H NMR(CDCl₃ )δ 6.87(m,4H)，4.59(bd m,1H,NH)，4.35(m,1H)，4.27(dd,J＝2.3,11.4 Hz,1H)，4.04(dd,J＝7.0,11.4 Hz,1H)，3.36(m,2H)，2.82(s,6H)。

實例6

N－(2,3－二氫－苯并[1,4]二 辛－2－基甲基)－N－甲基磺醯胺(化合物#7)

將消旋2,3－二氫－1,4－苯并二辛－2－基甲基胺(825毫克，5毫莫耳)溶解於甲酸乙酯(15毫升)中，回流達30分鐘且於真空中蒸發而得到呈油之N－(2,3－二氫－苯并[1,4]二辛－2－基甲基)－甲醯胺。

將含有油之二乙醚(25毫升)用1M LAH於THF(9.0毫升，9.0毫莫耳)中於0℃處理且於室溫攪拌達5小時。將反應於冰浴中冷卻且用水(0.50毫升)，接著用3N NaOH(0.50毫升)及水(0.50毫升)驟冷。然後將混合物於室溫攪拌達1小時。將固體過濾出來且將濾液於真空中蒸發而得到殘質，將其於1N HCl及二乙醚之間分佈。將含水相用1N NaOH予以鹼化且用二乙醚萃取。將有機相乾燥(MgSO₄ )且於真空中蒸發而得到呈油之(2,3－二氫－苯并[1,4]二辛－2－基甲基)－甲基－胺。

MS 180(MH^＋ )¹ H NMR(CDCl₃ )δ 6.85(m,4H)，4.30(m,2H)，4.02(dd,J＝7.9,11.6 Hz,1H)，2.85(m,2H)，2.50(s,3H)。

將油(380毫克，2.1毫莫耳)及磺醯胺(820毫克，8.5毫莫耳)合併於二烷(15毫升)中，回流達1.5小時且於真空中蒸發而得到粗殘質。將殘質經由管柱色層分離法(醋酸乙酯/庚烷1：1)予以純化且將生成的固體從醋酸乙酯/己烷中再結晶而得到呈白色固體之標的化合物。

熔點97－98℃ MS 257(M^－1 )元素分析：計算值分析：C,46.50；H,5.46；N,10.85；S,12.41實測值分析：C,46.48；H,5.65；N,10.90；S,12.07¹ H NMR(CDCl₃ )δ 6.86(m,4H)，4.52(bs,2H)，4.46(m,1H)，4.29(dd,J＝2.3,11.5 Hz,1H)，4.05(dd,J＝6.5,11.5 Hz,1H)，3.51(dd,J＝6.7,14.9 Hz,1H)，3.40(dd,J＝5.9,14.9 Hz,1H)，2.99(s,3H)。

實例7

(2S)－(－)－N－(6－氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二 辛－2－基甲基)－磺醯胺(化合物#8)

依照前文實例4中所述的方法，將4－氯鄰苯二酚進行反應而得到(2S)－C－(7－氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二辛－2－基)－甲胺及(2S)－C－(6－氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二辛－2－基)－甲胺之混合物(藉由RP HPLC，6－氯：7－氯異構物之比例為大約3：1)。

將混合物溶解於2－丙醇(100毫升)中且將1N HCl於二乙醚加入直到pH＝1.0。將沉澱的氫氯酸鹽過濾出來(2.65克)且從甲醇/IPA中再－結晶而得到白色結晶。將白色結晶於DCM及稀NaOH之間分佈。將DCM乾燥且於真空中蒸發而得到純化之呈油的(2S)－C－(6－氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二辛－2－基)－甲胺。

[α]_D ＝－67.8(c＝1.51，CHCl₃ )

將油(7.75毫莫耳)及磺醯胺(1.50克，15.5毫莫耳)合併於二烷(50毫升)中且回流達2.0小時，冷卻至室溫且於真空中蒸發而得到固體。將產物經由閃蒸管柱使用DCM/甲醇20：1予以純化而得到呈白色固體之標的化合物。

MS 277(M^－1 )[α]_D ＝－59.9°(c＝1.11,M)¹ H NMR(CDCl₃ )δ 6.90(d,J＝2.2 Hz,1H)，6.81(m,2H)，4.76(m,1H)，4.55(s,2H)，4.40(m,1H)，4.29(dd,J＝2.4,11.5 Hz,1H)，4.05(dd,J＝7.1,11.5 Hz,1H)，3.45(m,2H)。

元素分析：計算值分析：C,38.78；H,3.98；N,10.05實測值分析：C,38.80；H,3.67；N,9.99

將前文製得之(2S)－C－(6－氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二辛－2－基)－甲胺之結晶氫氯酸鹽的濾液回收(6－氯：7－氯異構物約1：1)且於真空中蒸發而得到固體，將其於DCM(200毫升)及稀NaOH(0.5M，50毫升)之間分佈。將DCM溶液用鹽水清洗一次，乾燥(Na₂ SO₄ )且於真空中蒸發而得到油，將其經由逆相HPLC(10－50%含0.16% TFA之CNA於含0.20% TFA之水)予以純化而得到呈殘質之(2S)－C－(7－氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二辛－2－基)－甲胺。

將殘質與磺醯胺(0.90克，9.4毫莫耳)合併於二烷(25毫升)中且回流達2.5小時，冷卻至室溫且於真空中蒸發而得到油。將該油藉由閃蒸管柱色層分離法使用DCM/甲醇－10：1予以純化而得到呈白色固體之(2S)－(－)－N－(7－氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二辛－2－基甲基)－磺醯胺。

MS 277(M^－1 )¹ H NMR(CDCl₃ /CD₃ OD)δ 6.88(d,J＝0.7 Hz,1H)，6.81(m,2H)，4.37(m,1H)，4.30(dd,J＝2.3,11.6 Hz,1H)，4.04(dd,J＝7.0,11.6 Hz,1H)，3.38(m,2H)。

實例8

－2－基甲基磺醯胺(化合物#10)

將－2－羧酸(4.5克，25毫莫耳)及HOBT(3.86克，25毫莫耳)合併於DCM(40毫升)及DMF(10毫升)中。將二甲基胺基丙基乙基碳化二亞胺(EDC，4.84克，25毫莫耳)於室溫時加入且將反應混合物攪拌達30分鐘。將氫氧化銨(2.26毫升，33.4毫莫耳)加入且將反應混合物攪拌達16小時。將反應混合物用DCM(50毫升)及水(50毫升)予以稀釋且用1N HCl將混合物之pH調整至約pH＝3.0。將DCM分離出來且將含水相用DCM萃取二次。將合併的DCM相乾燥(Na₂ SO₄ )且於真空中蒸發而得到油，將其用閃蒸管柱色層分離法(醋酸乙酯)予以純化而得到油。

當添加1M含LAH之THF(36毫升，36毫莫耳)時將含有油(5.35克，30毫莫耳)之THF(90毫升)攪拌且然後將反應混合物於室溫攪拌達20小時。將反應用水驟冷，攪拌2小時，將溶液傾析出來，乾燥(Na₂ SO₄ )且於真空中蒸發而得到呈油性胺之C－－2－基－甲胺。

將油性胺(1.63克，10毫莫耳)及磺醯胺(1.92克，20毫莫耳)合併於二烷(50毫升)中且予以回流達2小時。將溶液冷卻且於真空中蒸發而得到油，將其經由管柱色層分離法(DCM：甲醇10：1)予以純化而得到白色固體。將固體從醋酸乙酯/己烷中再結晶而得到呈白色固體之－2－基－甲基磺醯胺。

熔點100－101℃ MS 241(M^－1 )元素分析：計算值分析：C,49.57；H,5.82；N,11.56；S,13.23實測值分析：C,49.57；H,5.80；N,11.75；S,13.33。

實例9

2－(2,3－二氫－苯并[1,4]二 辛－2－基)－乙基磺醯胺(化合物#16)

將氰化鉀(2.05克，31.5毫莫耳)加至含有2－溴甲基－(2,3二氫苯并[1,4]二辛)(6.87克，30毫莫耳)於DMSO(90毫升)中且於周遭溫度攪拌達20小時。然後將反應混合物用水(250毫升)稀釋且用二乙醚萃取二次。將二乙醚用水清洗，然後用鹽水清洗二次，乾燥(Na₂ SO₄ )且於真空中蒸發而得到呈白色固體之2－氰基甲基－(2,3二氫苯并[1,4]二辛)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ 6.89(m,4H)，4.50(m,1H)，4.31(dd,J＝2.3,11.5 Hz,1H)，4.08(dd,J＝6.2,11.6 Hz,1H)，2.78(d,J＝6.1 Hz,2H)。

將2－氰基甲基－(2,3二氫苯并[1,4]二辛)溶解於THF(50毫升)且加入1M含BH₃ 之THF(80毫升，80毫莫耳)且將反應混合物回流達5小時，然後於周遭溫度攪拌達16小時。用冰浴冷卻，將2N HCl加入直到達到pH＝1.0。然後將反應混合物於室溫攪拌1小時且於真空中蒸發而得到油。將該油於3N NaOH及二乙醚之間分佈，且將二乙醚溶液用鹽水清洗，乾燥(Na₂ SO₄ )且於真空中蒸發而得到粗2－(2,3二氫苯并[1,4]二辛－2－基)乙胺。

MS(M＋H)^＋ 180。

將含有粗2－(2,3二氫苯并[1,4]二辛－2－基)乙胺之二烷(100毫升)與磺醯胺(3.0克，31毫莫耳)合併且加熱至回流達2小時。將溶液冷卻且於真空中蒸發而得到橙色固體，將其藉由管柱色層分離法(DCM：MeOH－10：1)予以純化而得到白色固體。將該固體從DCM中再－結晶而得到呈固體之標的化合物。

MS(M－1)257熔點101－103℃(校正)¹ H NMR(CDCl₃ )δ 6.86(m,4H)，4.70(m,1H)，4.52(s,2H)，4.30(m,2H)，3.94(dd,J＝7.4,11.3 Hz,1H)，3.43(dd,J＝6.4,12.9 Hz,2H)，1.94(dd,J＝6.5,12.9 Hz,2H)。

元素分析：計算值分析：C,46.48；H,5.60；N,10.81；S,12.41實測值分析：C,46.50；H,5.46；N,10.85；S,12.41

實例10

(2S)－(－)－N－(6,7二氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二 辛－2－基甲基)－磺醯胺(化合物#29)

將4,5二氯鄰苯二酚(8.6克，48毫莫耳)及碳酸鉀(6.64克，48毫莫耳)於DMF(200毫升)中攪拌。將(2R)－甲苯磺酸縮水甘油酯(9.12克，40毫莫耳)加入且將反應混合物於60℃攪拌達24小時。將反應混合物冷卻至室溫且然後用冰水(600毫升)予以稀釋且用二乙醚萃取(4次)。將合併的有機溶液用10%碳酸鉀清洗三次，用鹽水清洗二次，乾燥(MgSO₄ )且於真空中蒸發而得到(2S)－2－(6,7－二氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二辛)甲醇之黏性油。

將(2S)－2－(6,7二氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二辛)甲醇油(6.4克，27毫莫耳)溶解於吡啶(50毫升)中冷卻至0℃。然後，將對－甲苯磺醯氯(5.2克，27毫莫耳)加入且將反應混合物於室溫攪拌達20小時。將反應混合物用二乙醚及1N HCl(750毫升)予以稀釋且將有機層分離且用1N HCl(250毫升)清洗二次，用水(150毫升)清洗一次，用鹽水清洗二次，乾燥(MgSO₄ )且於真空中蒸發而得到甲苯－4－磺酸(2S)－6,7－二氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二辛－2－基甲酯之淡黃色固體。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ 7.79(d,J＝8.3 Hz,2H)，7.36(d,J＝8.0 Hz,2H)，6.94(s,1H)，6.83(s,1H)，4.37(m,1H)，4.2(m,3H)，4.03(dd,J＝6.3,11.7 Hz,1H)，2.47(s,3H)。

將甲苯－4－磺酸(2S)－6,7－二氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二辛－2－基甲酯(8.0克，20.5毫莫耳)與酞醯胺鉀(6.1克，33毫莫耳)合併於DMF(75毫升)中且加熱至回流達1小時，冷卻至室溫且倒入劇烈攪拌之水中(0.5升)且然後攪拌30分鐘。將白色固體過濾出來且將固體用水，2% NaOH，且再用水清洗數次且然後予以風乾而得到呈白色粉末狀固體之(2S)－2－(6,7－二氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二辛－2－基甲基)－異吲哚－1,3－二酮(6.0克，80%)。

將白色粉末狀固體與肼(1.06克，33毫莫耳)合併於EtOH(80毫升)中且於回流加熱達2小時，然後冷卻至室溫。添加1N HCl以調整反應混合物之pH至pH 1.0且然後將反應混合物攪拌15分鐘。將白色固體過濾出來且用新鮮的EtOH(將固體棄置)且將濾液於真空中蒸發為固體，將其於二乙醚及稀水性NaOH之間分佈。將二乙醚溶液乾燥(Na₂ SO₄ )且於真空中蒸發而得到(2S)－2－胺基甲基－(6,7－二氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二辛)之黏性油。

¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 6.98(s,1H)，6.96(s,1H)，4.25(dd,J＝2.0,11.2 Hz,1H)，4.15(m,1H)，4.0(m,1H)，2.97(d,J＝5.5 Hz,2H)。

將一部份油(3.8克，16毫莫耳)及磺醯胺(3.1克，32.4毫莫耳)於二烷(100毫升)中回流達2小時且將粗產物藉由閃蒸管柱色層分離法(DCM：MeOH 20：1)予以純化而得到呈白色固體之標的化合物，將其從醋酸乙酯/己烷中再結晶而得到呈白色結晶固體之標的化合物。

MS[M－H]^－ 311.0熔點119－121℃[α]_D ＝－53.4°(c＝1.17，M)¹ H NMR(DMSOd₆ )：δ 7.22(s,1H)，7.20(s,1H)，6.91(bd s,1H)，6.68(bd s,2H)，4.35(m,2H)，4.05(dd,J＝6.5,11.5 Hz,1H)，3.15(m,2H)。

元素分析：計算值分析：C,34.52；H,3.22；N,8.95；Cl,22.64；S,10.24實測值分析：C,34.64；H,2.68；N,8.87；Cl,22.94；S,10.35。

實例11

(2S)－(－)－N－(7－胺基－2,3－二氫－苯并[1,4]二 辛－2－基甲基)－磺醯胺(化合物#36)

(2S)－(－)－N－(2,3－二氫－7－硝基－苯并[1,4]二辛－2－基甲基)－磺醯胺(1.2克，4.15毫莫耳)係根據實例4中所述的方法從4－硝基鄰苯二酚製得。然後將(2S)－(－)－N－(2,3－二氫－7－硝基－苯并[1,4]二辛－2－基甲基)－磺醯胺與10% Pd/C於甲醇(120毫升)中合併且於氫氣壓下(39 psi)於室溫振盪達3小時。將固體過濾出來且用10% M於DCM中清洗且將濾液於真空中蒸發而得到粗產物。將粗產物溶解於0.2N HCl(25毫升)中，冰凍且冷凍乾燥而得到呈白色薄片固體之標的化合物，如相關的氫氯酸鹽。

MS(M＋H)^＋ 260¹ H NMR(DMSO d₆ )：δ 10.2(bd s,3H)，6.86(m,1H)，6.85(s,1H)，6.74(dd,J＝2.5,8.4 Hz,1H)，4.22(m,2H)，3.88(dd,J＝6.7,11.4 Hz,1H)，3.04(m,2H)。

實例12

(2S)－(－)－N－(7－甲基－2,3－二氫－苯并[1,4]二 辛－2－基甲基)－磺醯胺(化合物#19)

標的化合物係依照前文實例4中所說明的方法製備，以4－甲基鄰苯二酚起始而得到白色固體，將其從醋酸乙酯/己烷中再結晶而得到呈白色固體之標的化合物。

MS[M－H]^－ 257¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 6.76(m,1H)，6.66(m,2H)，4.80(m,1H)，4.57(bd s,1H)，4.40(m,1H)，4.28(m,1H)，4.03(dd,J＝6.9,11.4 Hz,1H)，3.45(m,2H)，2.25(s,3H)。

元素分析：計算值分析：C,46.50；H,5.46；N,10.85；S,12.41實測值分析：C,46.65；H,5.60；N,10.84；S,12.61。

實例13

小老鼠福馬林分析(NINDS) 小老鼠福馬林試驗係為用於測試試驗化合物於治療疼痛之能力的急性及慢性模式。

於小老鼠福馬林試驗中，係將0.5%福馬林經皮下注射至成年雄性小老鼠後爪之足蹠區域以誘發由發炎性－所傳介之疼痛回應。疼痛係以於二－模式方式－急性及慢性期中舔舐注射區來表示。注射後立即發生急性期且持續約20分鐘，代表直接刺激疼痛纖維。大約10分鐘後(注射後~20分鐘)開始舔舐行為且持續10－15分鐘，代表慢性期，假設係由釋放發炎介質例如細胞素所引起。

福馬林試驗之急性期中的活性被認為與末梢疼痛途徑相吻合而為急性疼痛之指標。福馬林試驗之慢性期中的活性代表以較高度疼痛進行途徑之疼痛的中樞化及致敏感作用且業已顯示出與神經病性疼痛之斑尼特(Bennett)慢性阻塞模式中之功效及慢性神經病性疼痛之臨床功效相當吻合(維薩爾斯等，2003)。

化合物#8係在如上述小老鼠福馬林試驗中評估。於注射福馬林之前15分鐘，將化合物#8以110毫克/公斤經由腹腔給藥且觀察到急性及慢性期回應明顯減弱。於急性期時，比控制組(p<0.01)減低52%，而慢性期者比控制組(p<0.01)減低43%。將化合物#8以60毫克/公斤經由腹腔給藥時呈現類似的止痛活性，於急性期時比控制組(p<0.05)減低30%且於慢性期時比控制組(p<0.01)減低40%。

因此，於此分析中，化合物#8具有止痛的活性，特別關於急性及慢性發炎疼痛。

實例14

神經病性疼痛之大老鼠鍾氏模式 大老鼠鍾氏模式為用於測定化合物是否有用於治療神經病性疼痛之分析(金氏及鍾氏，1994；查普蘭等，1994)。

於該研究中，係將雄性史巴克－道利老鼠(Sprague Dawley rats)(145－165克，哈蘭公司)麻醉且將L5神經分離且用絲線物質結紮導致機械性異處疼痛。結紮六週後，將大老鼠急速地經口給藥以載體(0.5%甲基纖維素水溶液)或給藥以化合物#8 120及240毫克/公斤。機械性(觸覺)異處疼痛係於給藥30分鐘，1，2，4，6，8及24小時後記錄受影響的爪子從分級刺激(凡佛雷毛)縮回的壓力而定量。將結果予以標準化且結果以藥物之%MPE(最大保護效應)表示。

相對於控制組動物者，以化合物#8 120毫克/公斤經口處理導致%MPE增加42%。效應係在30分鐘時觀察到，於1小時為尖峰且於給藥後4小時持續進行。相對於控制組動物者，以化合物#8 240毫克/公斤經口處理導致%MPE增加66%。效應係在30分鐘時觀察到，於2－4小時為尖峰且於給藥後4小時持續進行。(以載體處理的大老鼠沒有效應。)

應注意的是於此分析中，係將卡巴潘啶(gabapentin)以480毫克/公斤經口給藥用作為正控制組。卡巴潘啶之效應與化合物#8以240毫克/公斤給藥所測得之活性相等。

因此，於此分析中，化合物#8具有止痛的活性，特別關於慢性發炎及/或神經病性疼痛。

實例15－18

神經病性疼痛之腰部5(L5)脊椎神經結紮(鍾氏)模式 大老鼠鍾氏模式係用於測定化合物是否有用於治療神經病性疼痛之分析(金氏及鍾氏，1994；查普蘭等，1994)。於此分析中，對坐骨神經之傷害係藉由將結紮的鉻製內臟縫線鬆開，用絲縫線緊紮L5脊椎神經或用絲線部份緊紮而造成各個對許多刺激感覺體持續數週或數個月產生過敏(例如，接觸，壓力，溫度)。由此等傷害所產生的過敏於機械性神經損傷、糖尿病及化學治療所引起之神經病性疼痛的臨床條件中所觀察到之異處疼痛及痛覺過敏係具回憶性的。此分析係預告試驗化合物之止痛，抗異處疼痛及/或抗痛覺過敏的效應。

將試驗化合物及控制組溶解於適當體積之0.5% HPMC或10%索露妥(Solutol)於0.5%羥基丙基甲基纖維素(HPMC)中。HPMC係用作為卡巴潘汀溶液(作為正控制組)製備中的載體。將溶液製備以提供最終劑量2.5毫升/公斤或5毫升/公斤體積經口用於大老鼠。將得自於哈蘭工業公司(印第安拿波里市，印地安納州)重量150至250克適合手術之雄性，史巴克－道利大老鼠用於L₅ SNL研究。

所有的動物於轉移至普通貯藏室之前皆具有週檢疫/環境適應期。將SNL研究中之大老鼠圈養且於相同的房間內進行試驗。將動物關在小－隔離籠中，每籠四隻大老鼠或每籠5隻小老鼠為一組，具有玉米軸墊草且可自由取用食物及水。環境維持於21℃之恆溫，以及12－小時光亮/黑暗循環。將進行L₅ SNL手術的大老鼠置於具有α乾燥墊草之個別圈籠中且可隨意取用豐盛食物，食物丸及水。試驗前讓動物手術後恢復四至六週且手術超過八週後不進行試驗。於L₅ SNL試驗時，僅將回應低於4克壓力的動物包含於進一步試驗及分析中，並於研究之日隨機分處理組。於所有的試驗中，進行行為分析之研究員對任何個別動物之給藥處理完全不知。

於L₅ SNL手術時，將大老鼠誘發且維持於異氟甲氧氟烷吸入麻醉藥上。於L₄ －S₂ 脊椎節背面上中線之正左邊切開2－公分皮膚切口，接著從棘索突起(process)中將脊椎旁的肌肉分離。然後小心地將L₆ 之橫切突起移除且確認L₅ 脊椎神經。然後將左L₅ 脊椎神經用6－0絲線紮緊，肌肉用4－0維克線縫合，且皮膚用傷口夾予以密合。

行為試驗係在L₅ SNL大老鼠結紮後3－6週間的時候進行。於研究之日，將L₅ SNL大老鼠口服給藥載體、化合物#8或卡巴潘汀(作為正控制組)，依據基線凡佛雷測定來證實機械性異處疼痛的存在。觸覺異處疼痛係在給藥後30分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、8小時及/或24小時記錄與結紮神經同側的爪子從施用一系列經計算之凡佛雷細線(0.4，0.7，1.2，2.0，3.6，5.5，8.5及15.1克，史多艾汀公司，伍達爾市，伊利諾州)中縮回的力量而定量。於中等僵硬(2.0克)時開始，將細線施用於後爪中－足蹠上達約5秒鐘。爪子縮回輕微者導致較輕微之下一個刺激呈現且缺乏縮回反應導致出現較強的下一個刺激以測定回應閾。於第一個閾值偵測之後共計取得四個回應。50%縮回閾值係以迪克森法內挿(如TF.默特及HA.維美爾史，藥理學，生物化學，行為；2005，80(2)，309－326頁中所說明者)且當回應閾值落在高於或低於偵測範圍時，分別指定為15.0或0.25克之值。

將得自於凡佛雷細線試驗之閾值數據以克之縮回閾值記錄或根據公式：%MPE＝[(給藥後閾值)－(基線閾值)]/[(15－克中斷值)－(基線閾值)]x 100轉換成最大可能效應百分比(%MPE)。產生50%效應之有效劑量(ED₅₀ )及相關的統計資料係使用PharmTools Plus軟體(馬克卡利集團)來計算。醋酸分析之統計資料(雙－向ANOVA)係使用Graph Pad Prism v4.0來計算。得自於神經病性疼痛之SNL模式中之時間過程研究的數據係藉由個體－內，重複測定，單－向ANOVA而分析。顯著主效應(p<0.05)係使用杜奈德氏(Dunnett)多重比較試驗進一步分析。數據係以平均值＋/－S.E.M.表示於下。將許多研究完成的結果詳細說明於下。

實例15/研究A ：於第一個研究中，化合物#8係以120毫克/公斤及240毫克/公斤進行評估且與卡巴潘汀以480毫克/公斤及載體者比較。

於未進行手術之大老鼠中，平均縮回閾值為大於13克，手術6週後，縮回閾值係在1.0及1.6克之間。於四小時研究期間，載體並未改變縮回閾值。

480毫克/公斤卡巴潘汀之劑量於給藥後1小時，2小時，及4小時期間閾值明顯增加(73.2±14.7及73.7±16.6%分別於2小時及4小時時逆轉)。投藥120毫克/公斤之化合物#8的效應稍微低於彼等以卡巴潘汀所觀察到者，但與口服給藥1小時(42.2±13.8%逆轉)及4小時(45.4±12.2%逆轉)後之基線(時間〝0〞)明顯不同。投藥240毫克/公斤化合物#8所產生的效應(65.6±21.1%於4小時時改變)類似於彼等以卡巴潘汀(73.4±15.2於4小時時)所觀察者。因此，卡巴潘汀與化合物#8二者於口服給藥後2小時、4小時及6小時明顯增加縮回閾值。8小時者之效應微小且類似於經載體處理給藥後24小時的值。

實例16/研究B ：於第二個研究中，將化合物#8每日給藥達7天者進行評估以測定亞慢性給藥是否會改變縮回閾值。手術三週後，進行評定基線觸覺過敏性。將大老鼠隨機分成5組且接受載體(HPMC)，60毫克/公斤、120毫克/公斤、240毫克/公斤或480毫克/公斤之化合物#8。縮回閾值係在第一天(起始劑量)，第三天(第三次劑量)及第七天(第七次劑量)給藥後1小時，2小時，4小時，8小時及24小時進行評估。

第一次投藥480毫克/公斤化合物#8之後，觸覺過敏性明顯產生逆轉，並於給藥後(64.3±9.9%逆轉)4小時發生尖峰效應。雖然較低劑量之化合物#8具有逆轉觸覺過敏性之非－統計性顯著趨勢，於其他處理組中於該時間點上並未觀察到明顯的差異性。第三及第七天給藥時，無任一處理組呈現出顯著的逆轉觸覺過敏性。

實例17/研究C：於第三個研究中，化合物#8係以100毫克/公斤，300毫克/公斤及560毫克/公斤經口給藥，卡巴潘汀係以560毫克/公斤給藥作為正控制組且機械性異處疼痛係在手術後第4週時給藥後2小時，4小時及6小時，測定。

於此研究中，使用化合物#8以100毫克/公斤，300毫克/公斤或560毫克/公斤經口之處理至6小時並未顯示出統計上的顯著效應。相對於基線者，用卡巴潘汀560毫克/公斤(正控制組)給藥的結果，係在給藥後(分別逆轉58.7及86.4%)2小時及4小時時可觀察到機械性異處疼痛減輕，但給藥後6小時者則不然。(應注意的是用卡巴潘汀之該行為似乎並未與鍾氏模式中所期待之卡巴潘汀的行為相吻合)。

實例18/研究D ：於第四個研究中，進行評估化合物#8以560毫克/公斤劑量使用含有10%索露妥於HPMC溶液中的效應。卡巴潘汀係以560毫克/公斤作為正控制組給藥且於給藥後至多6小時於選擇的時間點上測定機械性異處疼痛。

手術四週後，將載體(10%索露妥於HPMC中)，化合物#8以560毫克/公斤或卡巴潘汀以560毫克/公斤口服給藥至大老鼠。於該研究中，與基線比較，載體於研究期間之觸覺過敏性上產生了統計上的顯著增加，然而卡巴潘汀於給藥後2小時及6小時之間於觸覺過敏性上產生了統計上的顯著降低(55至77%逆轉)。投服化合物#8之大老鼠於給藥後4小時及6小時間之敏感性降低具有非－統計上顯著趨勢。更特別是，使用化合物#8以560毫克/公斤經口之處理顯示給藥後4小時及6小時機械性異處疼痛減輕，但p＝0.054。

應注意的是正控制組之效應於前文所說明中之各個研究於鍾氏模式中係可變化的。因此，化合物#8之效應應詮釋於本文中具正控制回應之任何給定的研究。

實例19

由Taxol 所誘發之末梢神經病變模式 末梢神經病變係當神經受到外傷損傷、疾病、代謝機能不全時或藉由某種藥物及毒物所產生的慢性症狀。感覺障礙係與化學治療劑，例如，太平洋紫杉醇(Taxol)相關，範圍由輕微的刺痛至自發性灼熱，典型地於手及腳中。持續的治療使症狀變得更加劇烈且可導致衰弱，運動失調，麻痺及疼痛，其需要數週至數個月來消除。

於試驗研究中，係評估化合物#8降低由Taxol－所誘發之機械性異處疼痛及坐骨神經之神經變性的能力(RC.波羅曼諾，AJ.曼尼斯，US.克拉克，GJ.班奈特。老鼠中由化學治療劑，太平洋紫杉醇所產生之疼痛性末梢神經病變。疼痛，94：293－304，2001；SJL富拉特，W－H蕭氏，GJ班奈特。乙醯基－L－肉毒鹼預防及降低由太平洋紫杉醇所誘發之疼痛性末梢神經病變，神經科學文獻397：219－223，2006)。此外，進行測定化合物在自發性移動活性上的效應。

方法：將雄性史巴克－道利大老鼠(得自於哈蘭史巴克道利公司，7週大)分成二個處理組(n＝10/組)：第一組係用2毫克/公斤Taxol，經由腹腔＋0.5%HPMC(羥基丙基甲基纖維素)載體，經口處理；第二組係用2毫克/公斤Taxol，經由腹腔＋100毫克/公斤化合物#8(於HPMC載體中)，經口處理。將動物關在聚碳酸酯塑膠籠中，每籠2隻動物，於18－26℃溫度，30－70%濕度，12－小時光亮/黑暗循環，可隨意取用食物及水。

於第1，3，5，及第7天，老鼠接受經由腹腔(腹膜內的)注射Taxol(2毫克/公斤)。此外，於注射Taxol的第一天開始動物每日po(口服)給藥化合物#8或載體達12天。

進行二種行為試驗：觸覺敏感性及自發性移動活性之測定。將動物於基線及Taxol注射後第5天及第12天，進行凡佛雷試驗以測定機械性異處疼痛(依據SR.查普蘭，FW.巴哈，JW.波葛雷，JM.鍾氏，TL.亞克史於老鼠足蹠中觸覺異處疼痛之定量評估，神經科學方法期刊，53：55－63，1994中所說明的方法)。觸覺敏感性(亦即，機械性異處疼痛)係使用經計算的細線接觸受影響肢體之足蹠表面以確定爪子縮回閾值而測定。簡言之，將老鼠置於具有金屬線孔底的樹脂玻璃籠中且容許調適10分鐘。一旦動物準備妥當，將右後爪之足底表面用2.0克凡佛雷細線接觸。爪子對起始選擇之細線不具縮回反應時，則呈現較強的刺激；如果爪子縮回，下一個刺激則選擇較弱者。於此方式(fashion)中，將產生之正性及負性回應模式用於測定爪子縮回閾值。數據係使用雙－向ANOVA，單－向ANOVA及杜奈德氏多重比較試驗進行分析，於p<0.05時具有統計顯著性。

第11天時，Taxol注射開始後，將動物進行開放空間試驗以測定運動活性程度。先前研究業已顯示Taxol處理可導致減低的自發性移動活性(例如，束流交叉的數目)(D.巴斯可，C.葛可也佳，M.蘇阿亞茲，MI.馬汀。大麻鹼激動劑，WIN 55,212－2，於老鼠中降低由太平洋紫杉醇所誘發之神經病性感受傷害。疼痛118：23－34，2005)。開放空間試驗係將動物置於具有紅外光光條圍繞小室牆壁之17”x 17”開放室中進行。光條傳遞光之紅外光束以便以束流中止(beam break)自動記錄每100毫秒之動物水平(移動)及垂直(後腿直立起來)的行動。於該研究時，動物之移動活性程度係在20分鐘期間內記錄以評估於新環境中之自發性活性。數據係使用單－向ANOVA及杜奈德氏試驗分析，於p<0.05時具有統計顯著性。

第13天時，將動物藉由二氧化碳窒息而殺死。將坐骨神經及右後爪切除且置於10%中性緩衝的福馬林中。將所採集的組織切成大塊，包埋於石蠟中，切片且用hemotoxylin及伊紅染色。組織係使用光顯微鏡檢查且藉由對處理攝取盲然不知之評估員予以計數。將組織排列於以切片中所觀察到之體軸分裂程度及數量計之0至3的刻度上，0為正常的體軸外觀，1至2為輕微至中度之體軸分裂且3為完全分裂及體軸之華勒氏變性(G.卡瓦雷提，G.崔迪西，M.布拉卡，S.塔薩里，藉著將Taxol重複腹膜內給藥至成年老鼠中所誘發之實驗性末梢神經病變。實驗神經學133：64－72，1995)。數據係使用單－向ANOVA及杜奈德氏試驗進行分析，於p<0.05時具有統計顯著性。

結果：機械性異處疼痛係在基線，Taxol給藥後之第5天及第12天測定。於基線或第5天時各組之間沒有顯著的差異性；然而，於第12天時，與其等之基線回應比較，以Taxol(p<0.05)單獨及Taxol＋100毫克/公斤化合物#8(p<0.001)二者處理的各組更具疼痛－敏感性。與Taxol單獨者比較，化合物#8似乎對疼痛回應較具效能；然而，該差異性於統計上並不顯著。

自發性移動活性係在開始給藥Taxol之後第11天進行試驗。於水平移動時，各處理組之間沒有差異性；然而，與Taxol單獨者比較，經Taxol＋化合物#8(p<0.05)處理的動物呈現降低的垂直後腿直立。

將右後爪及坐骨神經之切片進行病理組織學評估。化合物#8於Taxol所誘發之右後爪變性之嚴重性上沒有效應；然而，雖然差異性於統計上並不顯著，於降低坐骨神經中之變性上具有正性趨勢。

討論：進行試驗研究以評估化合物#8於疼痛、移動改變及神經損傷上的功效，其可作為由Taxol所誘發之末梢神經病變所發生之結果。典型地，經Taxol處理的老鼠係在注射後數週進行評估，因為產生的機械性異處疼痛係在Taxol給藥後第12至21天間之任何時候發生。於本研究中，化合物功效係在Taxol給藥後之第5及第12天進行評估，研究期間比先前所公開之研究者短；然而，應注意的是於該時間範圍內可發生顯著的異處疼痛。

結果顯示用Taxol處理於第12天發展出機械性異處疼痛，雖然影響程度並不完全(基線：16.42±2.14克，第12天：12.11±4.92克)。然而，於相同時間點上化合物#8於預防異處疼痛上無效。該結果視為非決定性者。增加研究之期程可展現更明顯的Taxol效應及化合物#8之保護效應。此外，應注意的是正控制組不包含於該研究中。

開放空間行為之評估指出用化合物#8處理的老鼠具有降低的後腿直立的行為，與Taxol單獨者比較時，指出較低的自發性垂直探索程度。然而，因為水平活性程度，用化合物#8處理者與Taxol單獨處理者並無不同，疼痛或鎮靜不見得為降低的後腿直立的理由。病理組織學的分析顯露出坐骨神經損傷用化合物#8處理具有降低的趨勢傾向；然而，其並非統計上顯著的。

總而言之，該初步的研究顯示化合物#8於老鼠中可具有對抗由Taxol所誘發之末梢神經病變的有利效應。建議後續研究應包括較長的Taxol給藥後試驗期(例如，~6週期程)及化合物#8之多重給藥濃度(例如，劑量－反應曲線)。

實例20

由Taxol 所誘發之末梢神經病變模式 末梢神經病變係當神經受到外傷損傷、疾病、代謝機能不全時或藉由某種藥物及毒物所產生的慢性症狀。感覺障礙係與化學治療劑，例如，太平洋紫杉醇(Taxol)相關，範圍由輕微的刺痛至自發性灼熱，典型地於手及腳中。持續的治療使症狀變得更加劇烈且可導致衰弱，運動失調，麻痺及疼痛，需要數週至數個月來消除。

該使用由Taxol所誘發之末梢神經病變模式之第二個，較長期的研究係作為如前文實例19中所說明之初步研究的後續工作而完成。

方法：將太平洋紫杉醇(Taxol，必治妥施貴寶藥廠；6毫克/毫升於Cremophor及乙醇之50：50混合物中)於即將使用前用鹽水予以稀釋至2毫克/毫升濃度且以1毫升/公斤之體積於四個間隔日(D0，D2，D4及D6)經由腹腔注射。於各個注射之前立即將化合物#8懸浮於0.1N HCl：0.5%甲基纖維素(1：9)中濃度為60毫克/毫升及120毫克/毫升。

將成年雄性史巴克－道利老鼠(哈蘭公司，印第安拿波里市，印地安納州；佛雷德利克，MD蓄養群落)以3－4隻為一組關在木屑墊草的籠中，可隨意取用食物及水及12：12小時光亮－黑暗循環。

將經太平洋紫杉醇處理的動物分成三組，各組n＝12：第1組用化合物#8以60毫克/公斤處理，經口(口腔灌食)每日達20天，於D0天開始進行(與太平洋紫杉醇開始給藥之日期相同)。於投服化合物#8及太平洋紫杉醇二者之那些日子中，化合物#8係在0900小時給予且太平洋紫杉醇係在1300小時給予。

第2組係用化合物#8以120毫克/公斤處理，經口(口腔灌食)，每日，於D0天開始進行(與太平洋紫杉醇開始給藥之日期相同)。於投服化合物#8及太平洋紫杉醇二者之那些日子中，化合物#8係在0900小時給予且太平洋紫杉醇係在1300小時給予。第三組係用等量之載體處理，每日，於D0天開始進行(與開始投服太平洋紫杉醇之日期相同)。

將動物於三個分開之日期上習慣試驗環境且然後給予三個每日基線期以測定施加4克或15克壓力凡佛雷毛刺激(4克VFH及15克VFH)之正常回應速率。正常老鼠罕見(如果有的話)從具有4克VFH之刺激中縮回；因此，對該刺激增加反應之太平洋紫杉醇－給藥後係為機械性異處疼痛的指徵。正常老鼠從具有15克VFH刺激10－20%時間中縮回；因此對該刺激之回應頻率增加係為機械性異處疼痛的指徵。

將動物放在倒置的塑膠小老鼠籠下面，於具有三金屬線－孔地板之上升平台的頂上。將各個VFH施用至中間－腳後根無毛的皮膚上且注意有或無縮回反應。將其於各個後爪上重複5次且將動物的回應總結為回應計分百分比(例如，5次對15克FVH刺激之縮回反應應產生50%的計分)。行為係藉由對各組指定內容全然不知的觀察者來評估。

太平洋紫杉醇效應之行為試驗係在第13天(D13)開始且於D15，D17，D21，D24，D28，D31，D35及D38重複進行。第13－17天之試驗係在給藥化合物#8之20天期間。此等期間中，藥物係在0900小時給定且行為試驗係在1300小時開始。期望於太平洋紫杉醇最後注射後10－14天發展出顯著的由太平洋紫杉醇－所引起之機械－異處疼痛及機械－痛覺過敏。

結果：如所期望的，經太平洋紫杉醇－處理的大老鼠接受載體注射而發展出機械－異處疼痛(4克VFH試驗)及機械－痛覺過敏(15克VFH試驗)。

化合物#8之60毫克/公斤及120毫克/公斤劑量二者皆可抑制機械－異處疼痛及機械－痛覺過敏之發展。於化合物#8最後注射之後，壓抑的效應於疼痛症狀發動時很明顯且繼續達大約11天；之後，異處疼痛及痛覺過敏恢復。二種劑量組之間沒有明顯的差異性。以化合物#8處理沒有產生明顯的副作用。機械－異處疼痛之阻斷顯然優於機械－痛覺過敏之阻斷。

實例21

由醋酸－所誘發之腹部收縮模式的內臟疼痛 該分析之目的係為了測定化合物#8是否反轉內臟、發炎性及神經病性疼痛模式中之痛覺過敏。

將試驗化合物及控制組溶解於適當體積之0.5% HPMC或10%索露妥於0.5%羥基丙基甲基纖維素(HPMC)中。HPMC係用作為卡巴潘汀溶液(作為正控制組)製備中之載體。溶液係製備以提供10毫升/公斤體積口服(經口)之最終劑量用於小老鼠。將得自於查爾斯里維實驗室(波塔吉，緬因州)重量介於25及30克之間適合研究之雄性，CD－1小老鼠用於由醋酸－所誘發之腹部伸展研究。

所有的動物於轉移至普通貯藏室之前具有週檢疫/環境適應期。於研究開始前讓由醋酸－誘發腹部伸展研究中之小老鼠適應試驗房間環境1小時。將動物以每籠4隻大老鼠或每籠5隻小老鼠一組關在具有玉米軸墊草之小－隔離籠中且隨意取用食物及水。將環境維持於21℃之恆溫下，並且12小時光亮/黑暗循環。

於整個研究期間，由醋酸誘發之腹部伸展試驗中所使用之動物係維持於原來的籠中(每籠4隻大老鼠，每籠5隻小老鼠；籠子為具有玉米軸墊草之Nalgene籠)。將來自數個籠子中的動物隨機指定交叉處理組；亦即，將給定籠中之小老鼠假－隨機地指定至不同的處理組。於所有的試驗中，進行行為分析之研究員對給藥至任何個別動物之處理全然不知。

於研究之日，將小老鼠口服給藥載體(美索西或10%索露妥：美索西)，560毫克/公斤之化合物#8或560毫克/公斤之卡巴潘汀作為正控制組。然後將小老鼠經由腹腔注射0.5毫升(2 x 0.25毫升/腹部之四分之一)之0.6%醋酸，接著於1小時，2小時，3小時或4小時用載體、化合物或正性控制組處理。經由腹腔注射醋酸5分鐘後，將5隻動物置於含有少量馬鈴薯片墊草之分開的鐘狀壺中，將每隻動物腹部伸展的數目予以記錄達5分鐘。於各組中重複進行(N＝10小老鼠/組)。

將產生50%效應之有效劑量(ED₅₀ )及相關的統計資料使用Pharm Tools Plus軟體(麥克卡利集團)計算出來。醋酸分析之統計資料(雙－向ANOVA)係使用Graph Pad Prism v4.0計算。將由醋酸－所誘發之內臟疼痛模式中所得到的數據藉由變數之2－向分析(ANOVA)予以分析。將顯著主效應(p<0.05)使用杜奈德氏多重比較試驗進一步分析。數據係以平均值＋/－平均值之標準誤差(S.E.M.)表示於下。

將化合物#8於內臟－化學性疼痛之醋酸誘發的模式中進行評估。於經載體－處理之小老鼠中，於4組之中腹部伸展之平均數為介於13及16.2之間。雖然卡巴潘汀於口服給藥後2小時(11.00±1.5伸展)及3小時(10.0±1.6伸展)具有降低伸展數的傾向，但該效應於統計上並不顯著。與經載體－或卡巴潘汀－處理之小老鼠比較時，用560毫克/公斤化合物#8處理並未顯著地改變由醋酸所誘發的伸展。

化合物#8並未改變經由腹腔注射醋酸所產生的腹部收縮。同樣的，卡巴潘汀並未明顯降低由醋酸－所誘發的收縮。此等結果顯示該分析可能對此等－抗痙攣化合物之止痛效應不敏感。

實例22

由完全弗激德氏佐劑(CFA)－所誘發的發炎性疼痛模式 於大老鼠中足蹠內注射CFA導致持久的發炎反應，其特徵在於水腫且對熱及機械性刺激二者具有顯著的痛覺過敏。該痛覺過敏尖峰係在注射後24－72小時之間且可持續達數週。該分析預知試驗化合物之止痛，抗異處疼痛及/或抗痛覺過敏的效應。

將試驗化合物及控制組溶解於適當體積之0.5% HPMC或10%索露妥於0.5%羥基丙基甲基纖維素(HPMC)中。將溶液製備以提供2.5毫升/公斤體積或5毫升/公斤經口之最終劑量用於大老鼠。將得自於查爾斯里維實驗室(波塔吉，緬因州)重量介於250及350克之間適合研究之雄性，史巴克－道利大老鼠用於CFA爪子輻射熱研究。

所有的動物於轉移至普通貯藏室之前具有週檢疫/環境適應期。將CFA研究中的大老鼠於CFA注射日時轉移至普通貯藏室，將其等於研究期間保留於此處。將動物以每籠4隻大老鼠或每籠5隻小老鼠一組關在具有玉米軸墊草之小－隔離籠中且隨意取用食物及水。將環境維持於21℃之恆溫下，並且12小時光亮/黑暗循環。

將大老鼠CFA－RH試驗整個研究期間所使用的動物維持於原來的籠中(每籠4隻大老鼠，每籠5隻小老鼠；籠子為具有玉米軸墊草之Nalgene籠)。將得自於數個籠中之動物隨機指定交叉處理組；亦即，給定籠中之齧齒動物係假－隨機地指定至不同的處理組。於CFA試驗中，僅將於反應潛伏期中呈現出比基線(亦即痛覺過敏)降低至少25%的大老鼠包括於進一步試驗及分析中。於所有的試驗中，進行行為分析之研究員對給藥至任何個別動物之處理全然不知。

於研究之日，給予大老鼠100微升(1微克/微升)CFA(1：1 CFA：食鹽水)注射於其等之左後爪足蹠中。培育期24小時之後，於輻射熱爪子刺激器(RH)上獲得回應潛伏期且與基線(CFA前)潛伏期比較。回應係當大老鼠由玻璃表面提起其爪子時由RH裝置自動地記載。於CFA－後潛伏期評估之後，將大老鼠口服給藥以化合物#8或載體(HPMC)。將各個動物之痛覺過敏的反轉百分比以[(處理回應)－(CFA－後回應)]/[(CFA－前回應)－(CFA－後回應)]x 100計算。然後將各個處理組(n＝5－6大老鼠/組)之痛覺過敏平均反轉%計算出來。

產生50%效應之有效劑量(ED₅₀ )及相關的統計資料係使用Pharm Tools Plus軟體(馬克卡利集團)來計算。於醋酸分析時之統計資料(雙－向ANOVA)係使用Graph Pad Prism v4.0來計算。將由CFA誘發之發炎性疼痛模式中之時間過程研究中所得到的數據藉由個體－內，重複測定，單－向ANOVA而分析。顯著主效應(p<0.05)係使用杜奈德氏(Dunnett)多重比較試驗進一步分析。數據係以平均值＋/－S.E.M.表示於下。

化合物#8係在發炎性疼痛之CFA模式中評估。於正常的大老鼠中，平均爪子縮回潛伏期為介於14.6及15.6秒之間。CFA二十四小時後，平均爪子縮回潛伏期已增至6.0及6.8秒之間，表示已經發展出熱過敏性。口服給藥載體並未明顯地改變爪子縮回潛伏期。相較之下，口服給藥劑量560毫克/公斤卡巴潘汀係時間－依賴地反轉熱過敏性，並於口服給藥後4小時觀察到尖峰68.6%逆轉(與24－小時CFA－後基線比較)。口服劑量560毫克/公斤化合物#8亦時間－依賴地反轉熱過敏性，並於口服給藥後4小時觀察到尖峰86.0%逆轉(與24－小時CFA－後基線比較)。

化合物#8時間－依賴地減弱CFA所誘發的熱過敏性，表示應可期望化合物#8有用於治療發炎性疼痛。

實例23

由福馬林所誘發之痛覺過敏模式 重量2－0克之成年雄性，CF－1小老鼠係得自於查爾斯里維實驗室(威明頓，麻薩諸塞州)。將所有的動物關在12：12光亮/黑暗循環中且容許自由取用食物及水二者，但是進行實驗過程時從籠中移動時除外。

將化合物#8磨碎於少量0.5%甲基纖維素中，予以音波分裂達10分鐘且用0.5%甲基纖維素使達到最終體積。將化合物#8以0.01毫克/10克體重之體積經由腹腔給藥至試驗小老鼠。化合物#8或載體2小時經由腹腔給藥後，將0.5%福馬林注射於右後爪足蹠區中。

於此模式中，注射福馬林發揮明顯的雙向性行為態樣，其特徵在於小老鼠舔舐受影響的爪子。注射後小老鼠立即舔舐爪子約10分鐘。此係對應於第1期(急性反應)且接著短暫的潛伏期，此時行為活性小。接著發生更長期之舔舐約20－30分鐘而構成第2期(發炎)。

於化合物#8以15毫克/公斤(n＝8)，30毫克/公斤(n＝8)，200毫克/公斤(n＝8)，300毫克/公斤(n＝4)或載體(n＝8)給藥之前，將各個小老鼠置於數個6吋高樹脂玻璃管(直徑為4吋)之一中於鏡前進行15－分鐘調適期。適應期後，將化合物#8或載體經由腹腔給藥且將小老鼠放回原小管中。給藥2小時後，將福馬林經皮下注射(20微升，27標準規格針)於右後腿足蹠表面中。將針的斜角朝下向皮膚表面放置。注射福馬林之後，於每5分鐘期間之前2分鐘觀察各個動物共計達45分鐘。將每2分鐘期間舔舐的累計長度記錄下來。將接受必要體積載體之動物，每隻小老鼠改變成投藥化合物#8。將動物殺死接著進行實驗結論。

曲線下的面積(AUC)測定係使用GraphPad Prism 3.03版進行。將急性及發炎期二者之給藥與控制組二者之AUC計算出來。亦將各期各動物的總AUC計算出來且轉化成控制組之總AUC百分比。將投服化合物#8及載體劑量二者之平均百分比與SEM計算出來且進行試驗統計顯著性。

化合物#8於對抗急性，伴隨著福馬林注射之第1期疼痛上有效。經由腹腔給藥之後，該組成份於AUC中產生50%或更低之中等有效劑量(ED₅₀ )及95%信賴區間(CI)經計算為111毫克/公斤(具有62.0－245毫克/公斤之範圍)。

化合物#8於劑量－依賴的方式中降低由福馬林－所誘發之第二期痛覺過敏。經由腹腔給藥之後，於AUC中產生50%或更低之中等有效劑量(ED₅₀ )及95%信賴區間(CI)經計算為101毫克/公斤(具有53.6－225毫克/公斤之範圍)。

從該研究的結果指出化合物#8具有降低由福馬林－所誘發之痛覺過敏的能力，且指出應可期望化合物#8有用於治療急性及慢性之發炎性疼痛。

實例24

將如實例7中所製備之化合物#8與足量極度分散之乳糖調配以提供580至590毫克之總量以填充0號尺寸硬明膠膠囊。

雖然為了說明的目的，本發明藉由說明及提供實例以教示本發明的原理，然應可領會本發明之應用包括下列申請專利範圍中之所有慣常的變化例，改變及/或修正及其等相等內容。

Claims

一種具式(I)之化合物或其製藥上可接受的鹽之用途，其中，R¹ 及R² 係各自獨立選自包括氫及低級烷基C_1-4 烷基之基團；R⁴ 係選自包括氫及低級烷基C_1-4 烷基之基團；a為由1至2之整數；其中b為由0至4之整數；各個R⁵ 係獨立選自包括鹵素及低級烷基C_1-4 烷基之基團；其用於製造用來治療疼痛之醫藥品。
如申請專利範圍第1項之用途，其中，R¹ 及R² 係各自獨立選自包括氫及低級烷基C_1-4 烷基之基團；R⁴ 係選自包括氫及低級烷基C_1-4 烷基之基團；a為由1至2之整數；其中b為由0至2之整數；各個R⁵ 係獨立選自包括鹵素及低級烷基C_1-4 烷基之基團；或其製藥上可接受的鹽。
如申請專利範圍第2項之用途，其中R¹ 及R² 係各自獨立選自包括氫及低級烷基C_1-4 烷基之基團；R⁴ 係選自包括氫及甲基之基團；a為由1至2之整數；係選自包括下列的基團：2-(2,3-二氫-苯并[1,4]二辛基(dioxinyl))，2-(6-氯-2,3-二氫-苯并[1,4]二辛基)，2-(6-氟-2,3-二氫-苯并[1,4]二辛基)，2-(5-氟-2,3-二氫-苯并[1,4]二辛基)，2-(7-氯-2,3-二氫-苯并[1,4]二辛基)，2-(7-甲基-2,3-二氫-苯并[1,4]二辛基)，2-(5-氯-2,3-二氫-苯并[1,4]二辛基)，2-(6-溴-2,3-二氫-苯并[1,4]二辛基)，2-(6,7-二氯-2,3-二氫-苯并[1,4]二辛基)及2-(8-氯-2,3-二氫-苯并[1,4]二辛基)；或其製藥上可接受的鹽。
如申請專利範圍第3項之用途，其中 R¹ 及R² 係各自獨立選自包括氫及甲基之基團；R⁴ 係選自包括氫及甲基之基團；a為由1至2之整數；係選自包括下列的基團：2-(2,3-二氫-苯并[1,4]二辛基)，2-(6-氯-2,3-二氫-苯并[1,4]二辛基)，2-(7-氯-2,3-二氫-苯并[1,4]二辛基)，2-(7-甲基-2,3-二氫-苯并[1,4]二辛基)，2-(6-溴-2,3-二氫-苯并[1,4]二辛基)及2-(6,7-二氯-2,3-二氫-苯并[1,4]二辛基)；或其製藥上可接受的鹽。
如申請專利範圍第1項之用途，其中，式(I)之化合物係選自包括(2S)-(-)-N-(6-氯-2,3-二氫-苯并[1,4]二辛-2-基甲基)-磺醯胺之基團；及其製藥上可接受的鹽類。
一種選自包括(2S)-(-)-N-(6-氯-2,3-二氫-苯并[1,4]二辛-2-基甲基)-磺醯胺之化合物；及其製藥上可接受的鹽類於製造用來治療疼痛之醫藥品的用途。
如申請專利範圍第1項之用途，其中，疼痛為急性疼痛或慢性疼痛。
如申請專利範圍第1項之用途，其中，疼痛為發炎性疼痛。
如申請專利範圍第1項之用途，其中，疼痛為神經病性疼痛。
如申請專利範圍第9項之用途，其中，神經病性疼痛為糖尿病性神經病變。
如申請專利範圍第6項之用途，其中，疼痛為急性疼痛或慢性疼痛。
如申請專利範圍第6項之用途，其中，疼痛為發炎性疼痛。
如申請專利範圍第6項之用途，其中，疼痛為神經病性疼痛。
如申請專利範圍第13項之用途，其中，神經病性疼痛為糖尿病性神經病變。