MX2008008095A - Uso de derivados de sulfamida heterociclica benzo-fusionada para el tratamiento de abuso y adiccion de sustancias - Google Patents

Abstract

La presente invención es un método para el tratamiento de abuso yio adicción de alcohol que comprende la administración a un sujeto que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más derivados de sulfamida heterocíclica benzo-fusionada novedosos de fórmula (I) y/o fórmula (II) como se definen aquí.

Description

USO DE DERIVADOS DE SULFAMIDA HETEROCICLICA BENZO- FUSIONADA PARA EL TRATAMIENTO DE ABUSO Y ADICCION DE SUSTANCIAS REFERENCIA CRUZADA CON SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de la Solicitud Provisional de E.U.A. 60/751 ,679, presentada el 19 de diciembre de 2005, que se incorpora para referencia en la presente en su totalidad.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al uso de derivados de sulfamida heterocíclica benzo-fusionada para el tratamiento de abuso y adicción de sustancias.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El abuso de alcohol, normalmente caracterizado como un patrón inadecuado del uso alcohol, que lleva al deterioro o dificultad significativa clínicamente, es un problema médico o social serio. Se ha sugerido que los agentes que producen una disminución selectiva en tomar alcohol 10 en animales, sin producir una disminución paralela en agua o toma de alimentos, son probables que sean efectivos clínicamente en el tratamiento de alcoholismo humano (Myers 1994). Daidzin, el ingrediente activo de la hierba China radix pureariea (RP), usado como un tratamiento tradicional para la "adicción al alcohol" en China, se ajusta al perfil: disminuye la toma de alcohol en el hámster dorado, sin producir una disminución en la toma de agua o alimento 15 (Keung y Valle3 1993). Por el contrario, muchos fármacos, incluyendo agonista serotonérgico específico (por ejemplo, sertralina) y antagonistas opiato (por ejemplo, naloxona y naltrexona), que han mostrado que inhiben el consumo de alcohol en anímales tienen un consumo deteriorado de agua y alimentos al mismo tiempo (Myers 1994). Sin embargo aunque antí-psicótico atípico se ha propuesto como tratamientos posibles para el abuso de sustancias, la medicación puede experimentar metabolismo hepático sustancial en pacientes con abuso de sustancias. La población de pacientes con deterioro hepático es muy alta. En consecuencia puede ser conveniente para tratar a pacientes con abuso de sustancias con un anti-psicótico atípico, que no se metaboliza significativamente en el hígado. Permanece una necesidad de proveer un tratamiento efectivo para el abuso y/o adicción de sustancias, más abuso de y/o adicción a particularmente alcohol, cocaína, heroína, metanfetamina, cetamina, éxtasis, nicotina, oxicontina/oxicodona, codeína, morfina, y lo similar.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un método para el tratamiento de abuso y/o adícción de sustancias que comprende la administración a un sujeto que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) en donde R1 y R2 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consta de hidrógeno y alquilo inferior; R4 se selecciona del grupo que consta de hidrógeno y alquilo inferior; a es un número entero de 1 a 2; / i P I se selecciona del grupo que consta de en donde b es un numero entero de 0 a 4, y en donde c es un numero entero de 0 a 2, cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consta d entonces a es 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo La presente invención se refiere además a un método para el tratamiento de abuso y/o adiccion de sustancias que comprende la administración a un sujeto que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de formula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo Un ejemplo de la invención es un método para el tratamiento de abuso y/o adiccion de alcohol que comprende la administración a un sujeto que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritas aquí Un ejemplo adicional de la invención es un método para el tratamiento de abuso y/o adiccion de una sustancia de abuso seleccionada del grupo que consta de alcohol, cocaína, heroína, metanfetamma, cetamina, éxtasis, nicotina, oxicontina/oxicodona, codema, morfina, que comprende la administración a un sujeto que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritas aquí La presente invención se refiere también a métodos para el tratamiento de abuso y/o adicción de sustancias que comprende la administración a un sujeto que lo necesita de co-terapia con una cantidad terapéuticamente efectiva con al menos un agente anti-adicción y un compuesto de formula (I) o fórmula (II) como se describe aquí DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un método para el tratamiento de abuso y/o adicción de sustancias que comprende la administración a un sujeto que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde ( i , a, R1, R2 y R4 son como se definió aquí La presente invención se refiere también a métodos para el tratamiento de abuso y/o adiccion de sustancias que comprende la co-terapia con una cantidad terapéuticamente efectiva con al menos un agente anti-adicción y un compuesto de fórmula (I) o formula (II) como se describe aquí. Como se usa aquí, a menos que se indique lo contrario el término "sustancia" cuando se hace referencia a sustancias de abuso y/o adiccion incluyen cualquier sustancia legal o ilegal a la cual un sujeto o paciente puede desarrollar una adiccion Las clases de fármacos que se pueden someter a abuso incluyen, pero sin limitación, estimulantes, alucmógenos, barbituratos, opioides naturales y sintéticos, y benzodiazepinas Ejemplos adecuados incluyen, sin limitación, alcohol, cocaína, heroína, metanfetamina, cetamina, éxtasis, nicotina, oxicontina/oxicodona, codeína, morfina, y lo similar Como se usa aquí, a menos que se indique lo contrario, el termino "agente anti-adicción" significa cualquier agente farmacéutico útil para el tratamiento de abuso y/o adicción de sustancias Más particularmente, "agentes anti-adicción" incluyen fármacos de sustitución, fármacos que bloquean o mitigan síntomas de abstinencia, fármacos que bloquean las sensaciones placenteras y retribuciones de abuso de sustancias, y lo similar. Ejemplos adecuados incluyen, pero sin limitación, naltrexona (incluyendo vivtrex), nalmefeno, antabusa, acamprosato, palipendona y los similar Preferiblemente, en donde la sustancia de adicción es alcohol, el agente anti-adiccion usado en los métodos de co-terapia de la presente invención es naltrexona El termino "sujeto" como se usa aquí, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, mas preferiblemente un humano, que ha sido el objeto de tratamiento, observación o experimento El termino "cantidad terapéuticamente efectiva" como se usa aquí, significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que produce la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal o humano que se busca por un investigador, veterinario, doctor u otro médico clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que es tratado Cuando la presente invención se dirige a la co-terapia o terapia de combinación, que comprende la administración de uno o más compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) y uno o más agentes anti-adícción, "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de la combinación de agentes tomados juntos de modo que el efecto combinado produzca la respuesta biológica o medicinal deseada. Por ejemplo, la cantidad terapéuticamente efectiva de la co-terapía que comprende la administración de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) y al menos un agente anti-adicción puede ser la cantidad del compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) y la cantidad del agente anti-adicción que cuando se toman juntos o consecutivamente tienen un efecto combinado que es terapéuticamente efectivo. Además, se reconocerá por una persona con experiencia en la técnica que en el caso de la co-terapia con una cantidad terapéuticamente efectiva, como en el ejemplo anterior, la cantidad del compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) y/o la cantidad del agente anti-adicción individualmente puede o no ser terapéuticamente efectiva. Como se usa aquí, los términos "co-terapia" y "terapia de combinación" se refieren al tratamiento de un sujeto que lo necesita al administrar uno o más compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) en combinación con uno o más agentes anti-adicción, en donde el o los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) y el o los agentes anti-adicción se administran por cualquier medio adecuado, simultáneamente, consecutivamente, separadamente o en una formulación farmacéutica sencilla. Cuando el o los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) y el o los agentes anti-adicción se administran en formas de dosificación separadas, el número de dosificaciones administradas por día para cada compuesto puede ser el mismo o diferente. El o los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) y el o los agentes anti-adícción se pueden administrar vía la misma o diferentes rutas de administración. Ejemplos de métodos adecuados de administración incluyen, pero no se limitan a, oral, intravenosa (iv), intramuscular (im), subcutánea (se), transdérmica y rectal. Los compuestos también se pueden administrar directamente al sistema nervioso incluyendo, pero sin limitación, las rutas intracerebral, intraventrícular, intracerebroventricular, intratecal, intracisternal, intra-espinal y/o peri-espinal de administración mediante suministro por medio de agujas intracraneales o ¡ntravertebrales y/o catéteres con o sin dispositivos de bombeo. El o los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) y el o los agentes anti-adícción se pueden administrar de acuerdo a regímenes simultáneos y alternantes, al mismo tiempo o en tiempos diferentes durante el curso de la terapia, concurrentemente en formas divididas o de manera individual. En una modalidad de la presente invención R1 se selecciona del grupo que consta de hidrógeno y metilo. En otra modalidad de la presente invención R2 se selecciona del grupo que consta de hidrógeno y metilo. En otra modalidad todavía de la presente invención R1 y R2 son cada uno hidrógeno o R1 y R2 son cada uno metilo. En una modalidad de la presente invención -(CH2)a- se selecciona del grupo que consta de -CH2- y -CH2-CH2-. En otra modalidad de la presente invención -(CH2)a- es -CH2-. En una modalidad de la presente R4 se selecciona del grupo que consta de hidrógeno y metilo, preferiblemente, R4 es hidrógeno. En una modalidad de la presente invención a es 1 . En una modalidad de la presente invención b es un número entero de 0 a 2. En otra modalidad de la presente invención c es un número entero de 0 a 2 En otra modalidad de la presente invención b es un número entero de 0 a 1 . En otra modalidad de la presente invención c es un número entero de 0 a 1 . Todavía en otra modalidad de la presente invención la suma de b y c es un número entero de 0 a 2, preferiblemente un número entero de 0 a 1 . Todavía en otra modalidad de la presente invención b es un número entero de 0 a 2 y c es 0. En una modalidad de la presente invención, se selecciona del grupo que consta de ente invención, se selecciona del grupo que consta de En una modalidad de la presente invención, ,' i F i ' _ _ se selecciona del grupo que consta de 2-(2,3-d?h?dro- benzo[1 ,4]d?ox?n?lo), 2-(benzo[1 ,3jd?oxol?lo), 3-(3,4-d?h?dro- benzo[1 ,4]d?oxep?n?lo), 2-(6-cloro-2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n?lo), 2-(6-fluoro- 2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n?lo), 2-(croman?lo), 2-(5-fluoro-2,3-d?h?dro- benzo[1 ,4]d?ox?n?lo), 2-(7-cloro-2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n?lo), 2-(6-cloro- benzo[1 ,3]d?oxol?lo), 2-(7-n?tro-2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n?lo), 2-(7-met?l-2,3- d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n?lo), 2-(5-cloro-2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]diox?n?lo), 2-(6- bromo-2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n?lo), 2-(6,7-d?cloro-2,3-d?h?dro- benzo[1 ,4]d?ox?n?lo), 2-(8-cloro-2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n?lo), 2-(2,3-dih?dro- nafto[2,3-b][1 ,4]d?ox?n?lo) y 2-(4-met?l-benzo[1 ,3]d?oxol?lo) En otra modalidad de la presente invención, se selecciona del grupo que consta de 2-(benzo[1 ,3]d?oxol?lo), 2-(2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n?lo), 2-(6-cloro-2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n?lo), 2-(7-cloro-2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n?lo), 2-(7-met?l-2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n?lo), 2-(6-bromo-2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n?lo) y 2-(6,7-dicloro-2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n?lo) En otra modalidad de la presente invención, / 1 P \ \ '^-^_ < se selecciona del grupo que consta de 2-(2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n?lo), 2-(7-met?l-2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n?lo) y 2-(6-bromo- 2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n?lo) En una modalidad de la presente invención R5 se selecciona del grupo que consta de halógeno y alquilo inferior En otra modalidad de la presente invención R5 se selecciona de cloro, fluoro, bromo y metilo En una modalidad de la presente invención, el estéreo-centro en el compuesto de fórmula (I) está en la configuración S En otra modalidad de la presente invención, el estéreo-centro en el compuesto de fórmula (I) está en la configuración R En una modalidad de la presente invención, el compuesto de fórmula (I) está presente como una mezcla enantioméricamente enriquecida, en donde el % de enriquecimiento enantioménco (% ee) es mayor de aproximadamente 75%, preferiblemente mayor de aproximadamente 90%, mas preferiblemente mayor de aproximadamente 95%, todavía más preferiblemente mayor de aproximadamente 98% Modalidades adicionales de la presente invención, incluyen aquellas en donde los sustituyentes seleccionados de una o más vapables definidas aquí (es decir, R1 , R2, R3, R4, X-Y y A) se seleccionan independientemente para ser cualquier sustituyente individual o cualquier subconjunto de sustituyentes seleccionados de la lista completa como se define aquí Compuestos representativos de la presente invención, se enlistan en el cuadro 1 posterior Compuestos adicionales de la presente invención se listan en el cuadro 3 En los cuadros 1 y 2 posteriores, la columna que tiene como titulo "estéreo" define la estéreo-configuración en el átomo de de carbono del heterociclo unido en el enlace con asterisco Cuando no hay designación en la lista, el compuesto se prepara como una mezcla de estéreo-configuraciones Cuando una designación "R" y "S" se enlista, la estéreo-configuración se basa en el material de inicio enriquecido enantiomepcamente CUADRO 1 Compuestos representativos de fórmula (I) CUADRO 2 Compuestos adicionales de la presente invención Como se usa aquí, a menos que se indique lo contrarío, "halógeno" significa cloro, bromo, flúor y yodo. Como se usa aquí, a menos que se note otra cosa, el término "alquilo" ya sea que use solo o como parte de un grupo sustituyente, incluye cadenas rectas y ramificadas. Por ejemplo, radicales alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutílo, sec-butilo, t-butilo, pentilo y lo similar. A menos que se indique lo contrario, "inferior" cuando se usa con alquilo significa una composición de cadena de carbono de 1 -4 átomos de carbono. Como se usa aquí, a menos que se indique otra cosa, "alcoxi" denota un radical éter oxígeno de los grupos alquilo de cadena recta o ramificada descritos anteriormente. Por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, sec-butoxi, t-butoxi, n-hexiloxi y lo similar. Como se usa aquí, la notación "*" denota la presencia de un centro estereogéníco. Cuando un grupo particular se "sustituye" (por ejemplo, alquilo, arilo, etc.), ese grupo puede tener uno o más sustítuyentes, preferiblemente de uno a cinco sustituyentes, más preferiblemente de uno a tres sustituyentes, más preferiblemente de uno a dos sustituyentes, independientemente seleccionados de la lista de sustítuyentes.

Con referencia a los sustituyentes, el término "independientemente" se refiere a que cuando más de uno de dichos sustituyentes es posible, dichos sustituyentes pueden ser los mismos o diferentes entre sí Bajo la nomenclatura estándar usada a lo largo de esta descripción, la porción terminal de la cadena lateral designada se describe primero, seguida por la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión De este modo, por ejemplo, un sustituyente "fenilo-alquilo-amino-carbonilo-alquilo" se refiere a un grupo de la formula (alquilo) Abreviaturas usadas en la especificación, particularmente los esquemas y ejemplos, son como siguen DCC Diciclohexil Carbodnmida DCE Dichloroetano DCM Diclorometano DIPEA o DIEA Diisopropiletilamma DMF N,N-D?met?lformam?da DMSO Sulfoxido de dimetilo EDC Etilcarbodnmida Et3N o TEA Tpetilamina Et2O Dietil éter EA o EtOAc Acetato de etilo EtOH Etanol IPA 2-propanol Hept Heptano HOBT 1 -Hidroxibenzotriazol HPLC Cromatografía líquida de alta presión LAH Hidruro de litio aluminio M o MeOH Metanol NMR Resonancia Magnética Nuclear Pd-C Catalizador de paladio en carbón HPLC RP Cromatografía líquida de alta presión de fase inversa RT o rt Temperatura ambiente TEA Trietilamina TFA Acido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano TLC Cromatografía de capa fina Cuando los compuestos de acuerdo a esta invención tienen al menos un centro quiral, pueden existir en consecuencia como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, pueden existir adícionalmente como diastereómeros. Se debe entender que todos los isómeros y mezclas de los mismos se incluyen dentro del alcance de la presente invención Además, algunas de las formas cristalinas para los compuestos pueden existir como polimorfos y como tales se tiene la intención de incluirse en la presente invención Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o solventes orgánicos comunes, y también se pretende que dichos solvatos se incluyan dentro del alcance de esta invención Para uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención se refieren a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Otras sales, sin embargo, pueden ser útiles en la preparación de compuestos de acuerdo a esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos incluyen sales de adición de acido que pueden, por ejemplo, formarse al mezclar una solución del compuesto con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tales como el acido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, acido maleico, ácido succinico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico Además, cuando los compuestos de la invención portan un radical ácido, sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metal alcalino, por ejemplo, sales de sodio o potasio, sales de metal alca notérreo, por ejemplo, sales de calcio o magnesio, y sales formadas con gandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario. De este modo, sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen lo siguiente acetato, bencenesulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, ghcolilarsanilato, hexilresorcmato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, nitrato de metilo, sulfato de metilo, mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio N-metiIglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, sa cilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato, tpetiodida y valerato. Ácidos y bases representativos que se pueden usar en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen lo siguiente ácidos incluyen ácido acético, ácido 2,2-d?cloroáct?co, aminoácidos acilados, acido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspartico, acido bencenesulfónico, ácido benzoico, acido 4-acetamidobenzoico, ácido (+)-canfór?co, ácido canforsulfónico, ácido (+)-(1 S)-canfor-10-sulfon?co, ácido cáppco, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinnámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúpco, ácido etano-1 ,2-d?sulfon?co, acido etanosulfónico, ácido 2-h?drox?-etanosulfón?co, ácido fórmico, ácido fumapco, ácido galactanco, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, acido D-glucónico, ácido D-glucorónico, ácido L-glutámico, acido a-oxo-glutapco, acido glicó co, ácido hipúpco, ácido hidrobrómico, hidroclónco, ácido (+)-L-láct?co, acido (±)-DL-láct?co, ácido lactobiónico, ácido maleteo, ácido (-)-L-mál?co, ácido malonico, ácido (±)-DL-mandél?co, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-2-sulfón?co, ácido naftaleno-1 ,5-d?sulfón?co, ácido 1 -h?drox?-2-nafto?co, acido nicotínco, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orático, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido sahcíhco, ácido 4-am?no-sal?cíl?co, ácido sebaico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánnico, ácido (+)-L-tartár?co, ácido tiociánico, ácido p-toluenosulfónico y ácido undecilénico, y las bases incluyen amoníaco, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido de calcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(d?etilam?no)-etanol, etanolamina, etilendiamma, N-metil-glucamina, hidrabamina, 1 H-imidazol, L-lisina, hidroxido de magnesio, 4-(2-h?drox?et?l)-morfol?na, piperazina, hidroxido de potasio, 1 -(2-h?drox?et?l)-p?rrol?d?na, amina secundaria, hidroxido de sodio, tnetanolamina, trometamina e hidróxido de zinc Los compuestos de formula (I) se pueden preparar de acuerdo al procedimiento descrito brevemente en el esquema 1 ESQUEMA 1 En consecuencia, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (X), un compuesto conocido o compuesto preparado por medio de métodos conocidos, reacciona con sulfamida, un compuesto conocido, preferiblemente en donde la sulfamida está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 equivalentes, en un solvente orgánico tal como THF, dioxano, y lo similar, preferiblemente a una temperatura elevada en el intervalo de aproximadamente 50°C a aproximadamente 100°C, más prefepblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (la). Alternativamente, un compuesto sustituido adecuadamente de fórmula (X), un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, reacciona con un compuesto sustituido adecuadamente de fórmula (XI), un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de una base tal como TEA, DIPEA, pipdina, y lo similar, en un solvente orgánico tal como DMF, DMSO, y lo similar, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (I) / v \ i P i ) Los compuestos de fórmula (X) en donde \ _ es se puede preparar de acuerdo al procedimiento descrito brevemente en el esquema 2 ESQUEMA 2 (Xa) En consecuencia, un compuesto sustituido adecuadamente de fórmula (XII), un compuesto conocido o compuesto preparado mediante un método conocido (por ejemplo como se describe en el esquema 3 anterior) reacciona con NH4OH, un compuesto conocido, opcionalmente en un solvente orgánico tal como acetonitplo, y lo similar, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XIII) El compuesto de fórmula (XIII) reacciona con un agente de reducción seleccionado adecuadamente, tal como LAH, y lo similar, en un solvente orgánico tal como THF, dietil éter, y lo similar, para producir el compuesto correspondiente de formula (Xa) "~~-~ N, i ' R Los compuestos de formula (X) en donde se selecciona de puede preparar de acuerdo al procedimiento descrito brevemente en el esquema 3 ESQUEMA 3 O " H-?: \ (CH2 n 1 MH, ' P h. M ( ; ^-H?u- ?H, — i ) En consecuencia, un compuesto sustituido adecuadamente de fórmula (XIV), un compuesto conocido o compuesto preparado mediante métodos conocidos, reacciona con NH4OH en presencia de un agente de acoplamiento tal como DCC, y lo similar, opcionalmente en un solvente orgánico tal como acetonitplo, y lo similar, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XV) El compuesto de fórmula (XV) reacciona con un agente de reducción seleccionado adecuadamente, tal como LAH, y lo similar, en un solvente orgánico tal como THF, dietiléter y lo similar, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Xb) Los compuestos de fórmula (X) en donde se selecciona de en donde a es 2, se puede preparar de acuerdo al procedimiento descrito brevemente en el esquema 4 ESQUEMA 5 u ( i \ En consecuencia, un compuesto adecuadamente sustituido de formula (XVI) en donde J1 es un grupo saliente adecuado tal como Br, Cl, I, tosilo, mesilo, tpflilo, y lo similar, un compuesto conocido o compuesto preparado mediante métodos conocidos (por ejemplo, al activar el compuesto correspondiente en donde J1 es OH), reacciona con un cianuro tal como cianuro de potasio, cianuro de sodio, y lo similar, en un solvente orgánico tal como DMSO, DMF, THF, y lo similar, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XVII) El compuesto de formula (XVII) se reduce de acuerdo a métodos conocidos, por ejemplo al reaccionar con un agente de reducción adecuado tal como LAH, borano, y lo similar, para producir el compuesto correspondiente de formula (Xc) Los compuestos de fórmula (X) en donde se selecciona de en donde a es 1 , se puede preparar de acuerdo al procedimiento descrito brevemente en el esquema 5 ESQUEMA 5 ?/ i ?n l / \ < \ i (Xd) En consecuencia, un compuesto sustituido adecuadamente de fórmula (XVIII), un compuesto conocido o compuesto preparado medíante métodos conocidos se activa, de acuerdo a un método conocido, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XIX), en donde J2 es un grupo saliente adecuado, tal como tosilato, Cl, Br, I , mesilato, triflato y lo similar El compuesto de fórmula (XIX) reacciona con una sal ftalimida tal como ftilimida de potasio, ftalimida de sodio, y lo similar, en un solvente orgánico tal como DMF, DMSO, acetonitrilo, y lo similar, preferiblemente, a una temperatura elevada en el intervalo de 50°C a aproximadamente 200°C, más preferiblemente, a aproximadamente la temperatura de reflujo, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XX). El compuesto de fórmula (XX) reacciona con N2H4, un compuesto conocido, en un solvente orgánico tal como etanol, metanol, y lo similar, preferiblemente, a una temperatura elevada en el intervalo de aproximadamente 50°C a aproximadamente 100°C, más preferiblemente, a aproximadamente temperatura de reflujo, y lo similar, para producir el compuesto correspondiente de formula (Xd) Una persona con experiencia en la técnica reconocerá que los í F 1 1 compuestos de formula (X) en donde _ ' se selecciona de (R )? se pueden preparar similarmente de acuerdo a los métodos conocidos o por ejemplo, de acuerdo a los procedimientos descritos brevemente en los esquemas 2 al 5 antepores, al seleccionar y sustituir los compuestos naftilo- fusionados correspondientes para los materiales de inicio benzo-fusionados Una persona con experiencia en la técnica reconocerá además que cuando un enantiómero sencillo (o una mezcla de enantiómeros en donde un enantiómero se enriquece) de un compuesto de fórmula (X) se desea, los procedimientos anteriores como se describieron en los esquemas 1 al 5 se pueden aplicar al sustituir el enantiómero sencillo correspondiente (o mezcla de enantiómeros en donde un enantiómero se enriquece) para el material de inicio apropiado. Una persona con experiencia en la técnica reconocerá que cuando una etapa de reacción de la presente invención se puede realizar en una variedad de solventes o sistemas de solventes, dicha etapa de reacción se puede llevar a cabo en una mezcla de los solventes adecuados o sistemas de solventes. Cuando los procedimientos para la preparación de los compuestos de acuerdo a la invención dan como resultado una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros se pueden separar mediante técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos se pueden preparar en forma racémica, o enantiómeros individuales se pueden preparar por medio de síntesis enantioespecífica o por medio de resolución. Los compuestos pueden, por ejemplo, resolverse en sus enantiómeros componentes mediante técnicas estándar, tales como la formación de pares díastereoméricos por medio de la formación de sal con un ácido ópticamente activo, tal como el ácido (-)-di-p-toluil-D-tartárico y/o (+)-di-p-toluil-L-tartárico seguido por cristalización fraccional y regeneración de la base libre. Los compuestos también se pueden resolver mediante la formación de esteres o amidas diastereomépcas, seguido por separación cromatográfica y remoción del auxiliar quiral Alternativamente, los compuestos se pueden resolver usando una columna HPLC quiral Durante cualquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas de ínteres Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, tales como aquellos descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed J F W McOmie, Plenum Press, 1973, y T W Greene & P G M Wuts, Protective Groups in Qrqanic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991 Los grupos protectores se pueden remover en una etapa posterior conveniente usando métodos conocidos en la técnica La presente invención comprende ademas composiciones farmacéuticas que contienen uno o mas compuestos de fórmulas (I) con un portador farmacéuticamente aceptable Las composiciones farmacéuticas que contienen uno o mas de los compuestos de la invención descritos aquí como el ingrediente activo se pueden preparar al mezclar intimamente el compuesto o compuestos con un portador farmacéutico de acuerdo a técnicas de formación de compuestos farmacéuticos convencionales El portador puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la ruta deseada de administración (por ejemplo, oral, parenteral) De este modo para preparaciones orales liquidas tales como suspensiones, elíxires y soluciones, portadores y aditivos adecuados incluyen agua, ghcoles, aceites, alcoholes, agentes sabopzantes, conservadores, estabilizadores, agentes de coloración y lo similar, para preparaciones orales solidas, tales como polvos, capsulas y tabletas, portadores y aditivos adecuados incluyen almidones, azucares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes de desintegración y lo similar Preparaciones orales sólidas también pueden recubrirse con sustancias tales como azucares o recubrirse entéricamente para modular el sitio mayor de absorción Para la administración parenteral, el portador normalmente consistirá de agua estéril y otros ingredientes se pueden añadir para incrementar solubilidad o preservación Suspensiones o soluciones inyectables se pueden preparar utilizando portadores acuosos junto con aditivos apropiados Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, uno o mas compuestos de la presente invención como el ingrediente activo se mezclan intimamente con un portador farmacéutico de acuerdo a técnicas de formación de compuestos farmacéuticos convencionales, donde el portador puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración, por ejemplo, oral o parenteral tal como intramuscular En la preparación de las composiciones en la forma de dosificación oral, cualquiera de los medios farmacéuticos usuales se puede emplear De este modo, para preparaciones orales liquidas, tales como por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones, portadores adecuados y aditivos incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes sabopzantes, conservadores, agentes de coloración y lo similar, para preparaciones orales sólidas tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas, capletas, cápsulas de gel y tabletas, portadores y aditivos adecuados incluyen almidones, azucares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes de desintegración y lo similar Debido a su fácil administración, las tabletas y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral mas conveniente, caso en el cual los portadores farmacéuticos solidos se emplean obviamente Si se desea, las tabletas pueden ser recubiertas con azúcar o entéricamente mediante técnicas estándar Para parenterales, el portador usualmente comprenderá agua estepl, a través de otros ingredientes, por ejemplo, para propósitos tales como facilitación de la solubilidad o para preservación, se pueden incluir También se pueden preparar suspensiones inyectables, caso en el cual portadores líquidos apropiados, agentes de suspensión y lo similar se pueden emplear Las composiciones farmacéuticas aquí contendrán, por unidad de dosificación, por ejemplo, tableta, capsula, polvo, inyección, cuchapta y lo similar, una cantidad del ingrediente activo necesaria para suministrar una dosis efectiva como se describió anteriormente Las composiciones farmacéuticas aquí contendrán, por unidad de dosificación, por ejemplo, tableta, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cuchapta y lo similar, de aproximadamente 0 1-1000 mg y se pueden proporcionar en una dosificación de aproximadamente 0 01 -150 0 mg/kg/día, preferiblemente de aproximadamente 0 1 a 100 mg/kg/dia, más preferiblemente de aproximadamente 0 5-50 mg/kg/dia, mas preferiblemente de aproximadamente 1 0-25.0 mg/kg/día, o cualquier intervalo en estos Las dosificaciones, sin embargo, pueden ser vanadas dependiendo del requerimiento de los pacientes, la severidad de la condición a ser tratada y el compuesto a ser empleado El uso de la administración diana o dosificación post-pepódica se puede emplear. Preferiblemente estas composiciones son en formas de dosificación unitaria tales como tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, granulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, aerosol dosificado o atomizadores líquidos, gotas, ampolletas, dispositivos auto-inyectores o supositorios, para administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para administración mediante inhalación o insuflación De manera alternativa, la composición puede estar presente en una forma adecuada para administración una vez semanalmente o una vez mensualmente, por ejemplo, una sal insoluole del compuesto activo, tal como sal decanoato, se puede adaptar para proveer una preparación de depósito para inyección intramuscular Para la preparación de composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un portador farmacéutico, por ejemplo, ingredientes de formación de tableta convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sucrosa, sorbitol, talco, acido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcio o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una composición de pre-formulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o su sal farmacéuticamente aceptable Cuando nos referimos a estas composiciones de pre-formulacion como homogéneas, significa que el ingrediente activo se dispersa igualmente por toda la composición para que la composición se pueda subdividir fácilmente en formas de dosificación efectiva igualmente tales como tabletas, pildoras y cápsulas Esta composición de pre-formulacion solida después se subdivide en formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente que contienen de 0 1 a aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las tabletas o pildoras de la composición novedosa se pueden recubrir o de otra manera formar en compuesto para proveer una forma de dosificación que produce la ventaja de acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender una dosificación interna y un componente de dosificación externa, el ultimo estando en la forma de una cubierta sobre el formador Los dos componentes se pueden separar por una capa entérica la cual sirve para resistir la desintegración en el estómago y permitir al componente interno pasar intacto en el duodeno o tener una liberación retardada Una variedad de material se puede usar para dichas capas entéricas o recubrimientos, dichos materiales incluyendo un número de ácidos polimepcos con dichos materiales como laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa Las formas líquidas en las cuales las composiciones novedosas de la presente invención se pueden incorporar para administración oralmente o mediante la inyección incluyen, soluciones acuosas, jarabes con sabor adecuado, suspensiones acuosas o aceitosas, y emulsiones con sabor con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite se sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuate, así como elíxires y vehículos farmacéuticos similares Agentes de dispersión o suspensión adecuados para suspensiones acuosas, incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinil-pirro dona o gelatina El método de tratamiento de abuso y/o adiccion de alcohol descrito en la presente invención también se puede llevar a cabo usando una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos como se define aquí y un portador farmacéuticamente aceptable La composición farmacéutica puede contener entre aproximadamente 0 1 mg y 1000 mg, preferiblemente de aproximadamente 50 a 500 mg, del compuesto, y se puede constituir en cualquier forma adecuada para el modo de administración seleccionada Portadores incluyen excipientes farmacéuticos inertes y necesarios, incluyendo, pero sin limitarse a, aglutinantes, agentes de suspensión, lubricantes, sabopzantes, edulcorantes, preservativos, tintas, y recubrimientos Composiciones adecuadas para administración oral incluyen formas sólidas, tales como pildoras, tabletas, capletas, cápsulas (cada una incluyendo formulaciones de liberación inmediata, liberación sincronizada y liberación sostenida), granulos, y polvos, y formas líquidas tales como soluciones, jarabes, elíxires, emulsiones y suspensiones Las formas útiles para administración parenteral incluyen soluciones estériles, emulsiones y suspensiones Convenientemente, compuestos de la presente invención se pueden administrar en una dosis diana única, o la dosificación diana total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces diariamente. Además, los compuestos para la presente invención se pueden administrar en forma intranasal vía uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o vía parches para la piel transdérmicos bien conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica Para ser administrada en la forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de dosificación será, por supuesto, continua más que intermitente durante todo el régimen de dosificación. Por ejemplo, para administración oral en la forma de una tableta o cápsula, el componente de fármaco activo se puede combinar con un portador inerte farmacéuticamente aceptable no tóxico, oral, tal como etanol, glicerol, agua y lo similar Además, cuando se desea o sea necesario, aglutinantes adecuados, lubricantes, agentes de desintegración y agentes colorantes también se pueden incorporar en la mezcla. Aglutinantes adecuados incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y lo similar Los desintegradores incluyen, sin limitación, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma xantano y lo similar Las formas líquidas en agentes de suspensión o dispersión con sabor adecuadamente tales como las gomas sintéticas y naturales, por ejemplo, tragacanto, acacia, metil celulosa y lo similar Para administración parenteral, se desean suspensiones y soluciones estériles Preparaciones isotonicas que generalmente contienen preservativos adecuados se emplean cuando se desea la administración intravenosa Compuestos de esta invención se pueden administrar en cualquiera de las composiciones anteriores y de acuerdo con los regímenes de dosificación establecidos en la técnica cada vez que se requiera el tratamiento de abuso y/o adiccion de alcohol La dosificación diaria de los productos se puede variar sobre un amplio intervalo de 0 01 a 150 mg/kg por adulto humano por día Para administración oral, las composiciones preferiblemente se proveen en la forma de tabletas que contienen 0 01 , 0 05, 0 1 , 0 5, 1 0, 2 5, 5 0, 10 0, 15 0, 25 0, 50 0, 100, 150, 200, 250, 500 y 1000 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente a ser tratado Una cantidad efectiva del fármaco se suministra ordinariamente en un nivel de dosificación de aproximadamente 0 01 mg/kg a aproximadamente 1500 mg/kg del peso del cuerpo por día Preferiblemente, el intervalo es de aproximadamente 0 1 a aproximadamente 100 0 mg/kg de peso del cuerpo por día, más preferiblemente, de aproximadamente 0 5 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, mas preferiblemente, de aproximadamente 1 0 a aproximadamente 25 0 mg/kg de peso del cuerpo por día Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces por día Dosificaciones óptimas para ser administradas se pueden determinar fácilmente por aquellos de experiencia en la técnica, y variarán con el compuesto particular usado, la manera de administración, la concentración de la preparación, la manera de administración, y el avance de la condición de enfermedad Además, los factores asociados con el paciente particular a ser tratado, incluyendo edad, peso, dieta y tiempo de administración al paciente, resultarán en la necesidad de ajustar dosificaciones Una persona con experiencia en la técnica reconocerá que, ambos ensayos in vivo e m vitro usando adecuadamente, modelos celulares y/o animales conocidos y generalmente aceptados sirven como pronóstico de la capacidad de un compuesto de prueba para tratar o prevenir un trastorno dado Una persona con experiencia en la técnica reconocerá adicionalmente que los ensayos clínicos humanos incluyendo ensayos de eficacia y de dosis variable, primero en humanos, en pacientes saludables y/o aquellos que sufren de un trastorno dado, se pueden completar de acuerdo con métodos bien conocidos en las técnicas clínicas y medicas Los siguientes ejemplos se exponen para ayudar en el entendimiento de la invención, y no tienen la intención de y no se deben construir para limitar en cualquier manera la invención expuesta en las reivindicaciones que siguen posteriormente EJEMPLO 1 ((3,4-dihidro-2H-benzo[b1f1 ,41dioxepin-3-il)metil)sulfamida (compuesto #3) Se combina catecol (5 09 g, 46 2 mmol) y carbonato de potasio en acetonitplo y se calienta a reflujo durante una hora Se añade 2-clorometil-3-cloro-1 -propeno (5.78 g, 46.2 mmol) y la reacción se continua a reflujo durante 24 horas. La solución se enfría a temperatura ambiente y se filtra. El filtrado se evapora y el residuo se diluye con agua y se extrae con dietiléter (3x). La solución orgánica combinada se seca sobre MgS04 y se concentra. La cromatografía (etíl éter al 2% en hexano) produce 3-metileno-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1 ,4]dioxepína como un aceite incoloro. EM (ESI): 163.2 (M+H+) 1H RMN (300 MHz, CDCI3), d: 6.94 (m, 4H), 5.07 (s, 2H), 4.76 (s, 4H). Se disuelve 3-met?leno-3,4-d?h?dro-2H-benzo[b][1 ,4]dioxepina (5.00 g, 30.8 mmol) en THF seco (100 mi). Se añade borano-THF (1.0 M en THF, 10.3 mi) a 0°C. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 horas Se añade ácido aminosulfónico (6.97 g, 61 6 mmol). La reacción se callenta a reflujo toda la noche La reacción se enfría a temperatura ambiente y se añade hidróxido de sodio acuoso (3.0 M, 100 mi) La solución se extrae con acetato de etilo (3 x 100 mi). La solución orgánica combinada se seca sobre MgS04. La solución se concentra bajo vacío y se purifica mediante cromatografía (metanol de 2% a 8% en diclorometano) para producir ((3,4-dihidro-2H-benzo[b][1 ,4]dioxepin-3-il)metil)amina como un aceite incoloro. EM (ESI): 180.1 (M+H+) 1H RMN (300 MHz, DMSO) d: 6.92 (m, 4H), 4.21 (m, 2H), 4.07 (m, 2H), 3.33 (amplio, 2H), 3.16 (d, J = 4 Hz, 1 H), 2.72 (d, J = 4 Hz, 1 H), 2.30 (m, 1 H). Se combina ((3,4-dihidro-2H-benzo[b][1 ,4]dioxepin-3-il)metil)amína (2.90 g, 16.2 mmol) y sulfamida (3.11 g, 32.4 mmol) en dioxano seco (60 mi) y se calienta a reflujo toda la noche. Se añade cloroformo y el precipitado se remueve mediante filtración. El filtrado se concentra bajo vacío y se purifica mediante cromatografía (acetona de 2% a 8% en diclorometano) para producir el compuesto del titulo como un sólido blancuzco. 258.8 (M+H+) 1H RMN (300 MHz, DMSO) d: 6.92 (m, 4H), 6.71 (amplio, 1 H), 6.59 (amplio, 2H), 4.19 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.39 (m, 1 H).

EJEMPLO 2 N-(2,3-d¡hidro-benzo[1 ,41dioxin-2-ilmetil)-sulfamida (compuesto #1 ) Se combina 2,3-d?h?dro-1 ,4-benzd?ox?n-2-?lmet?lam?na racémica (4 4 g, 26 mmol) y sulfamida (5 1 g, 53 mmol) en 1 ,4-d?oxano (100 mi) y se callenta a reflujo durante 2 h La reacción se enfría a temperatura ambiente y una cantidad pequeña de solido se filtra y se desecha El filtrado se evapora en vacío y el residuo se purifica usando cromatografía de columna instantánea (DCM metanol - 10:1 ) para producir un sólido blanco El sólido se recpstaliza de DCM para producir el compuesto del titulo como un sólido blanco P f 97.5 -98 5°C Análisis elemental: Análisis calculado: C, 44 25, H, 4 95, N, 1 1 47, S, 13 13 Análisis encontrado C, 44 28, H, 4 66, N, 1 1 21 , S, 13.15. H1 RMN (DMSO d6) d 6.85 (m, 4H), 6 68 (bd s, 3H, NH), 4 28 (m, 2H), 3 97 (dd, J = 6 9, 1 1 .4 Hz, 1 H), 3 20 (m, 1 H), 3 10 (m, 1 H) EJEMPLO 3 (Benzo[1 ,31dioxol-2-ilmetil)sulfamida (compuesto #2) Se combina catecol (10 26 g, 93 2 mmol), metóxido de sodio (25% en peso en metanol, 40 3 g, 186 mmol), y dicloroacetato de metilo (13 3 g, 93 2 mmol) en metanol seco (100 mi) La solución se calienta a reflujo toda la noche La reacción se enfría a temperatura ambiente, se acidifica mediante la adición de acido clorhídrico concentrado y después se reduce en volumen bajo vacio a aproximadamente 50 mi Se añade agua y la mezcla se extrae con dietileter (3 x 100 mi) La solución orgánica combinada se seca con MgS04, se concentra a un solido pardo, y se le realiza la cromatografía (acetato de etilo al 2% en hexano) para producir éster metílico del ácido benzo[1 ,3]d?oxol-2-carbox?l?co como un aceite incoloro EM (ESI) 195 10 (M+H+) 1H RMN (300 MHz, CDCI3), d 6 89 (amplio, 4H), 6 29 (s, 1 H), 4 34 (q, J =7 Hz, 2H), 1 33 (t, J =7 Hz, 3H) Se añade a ester metílico del ácido benzo[1 ,3]d?oxol-2-carboxí co (7 21 g, 40 0 mmol), hidróxido de amonio (29% en agua, 10 mi) y suficiente acetonitplo para hacer la mezcla homogénea (~5 mi) La solución se agita durante dos horas a temperatura ambiente y después se añade agua destilada Se recolecta amida del acido benzo[1 ,3]d?oxol-2-carboxíl?co precipitada como un solido blanco mediante filtración y se usa sin purificación adicional EM (ESI) 160 00 (M+H+) 1H RMN (300 MHz, DMSO), d 7 99 (s, amplio, 1 H), 7 72 (s, amplio, 1 H), 6 94 (m, 2H) 6 86 (m, 2H), 6 30 (s, 1 H) Se disuelve amida del acido benzo[1 ,3]d?oxol-2-carbox?l?co (5 44 g, 32 9 mmol) en tetrahidrofurano (THF, 100 mi) Se añade lentamente hidruro de litio aluminio (LAH, 1 M en THF 39 5 mi, 39 5 mmol) a la solución a temperatura ambiente La reacción se agita a temperatura ambiente durante 24 horas Se añade agua destilada para destruir el exceso de LAH Se añade hidroxido de sodio acuoso (3 0 M, 100 mi) y la solución se extrae con acetato de etilo (3 x 100 mi) La solución orgánica combinada se lava con agua y se seca sobre MgS0 El solvente se evapora para producir C-benzo[1 ,3]d?oxol-2-?l-met?lam?na como un aceite incoloro EM (ESI) 152 1 (M+H+) 1H RMN (300 MHz, CDCI3), d 6 87 (m, 4H), 6 09 (t, J = 4 Hz, 1 H), 3 13 (d, J = 4 Hz, 2H) Se combina C-benzo[1 ,3]d?oxol-2-?l-met?lam?na (2 94 g, 19 4 mmol) y sulfamida (3 74 g 38 9 mmol) en dioxano seco (50 mi) y la solución se callenta a reflujo toda la noche La reacción se concentra y al residuo se le realiza la cromatografía (acetona de 2% a 10% en diclorometano) para producir el compuesto del titulo como un solido blanco EM (ESI) 230 0 (M+H+) 1H RMN (300 MHz, CDCI3), d 6 87 (m, 4H), 6 25 (t, J = 4 Hz, 1 H), 4 79 (amplio, 1 H), 4 62 (amplio, 1 H), 3 64 (d, = 4 Hz, 2H) EJEMPLO 4 (2S)-(-)-N-(2,3-dih¡dro-benzo[1 ,41diox¡n-2-ilmetil)-sulfamida (compuesto #4) Se agita catecol (13 2 g, 0 12 mol) y carbonato de potasio (16 6 g, 0 12 mol) en DMF (250 mi) y se añade tosilato de (2R)-gl?c?d?lo (22 8 g, 0 10 mol) y la reacción se agita a 60°C durante 24 horas La reacción se enfría a temperatura ambiente y se diluye con agua helada (11) y se extrae con dietileter (4 veces) La solución orgánica combinada se lava tres veces con carbonato de potasio al 10%, una vez con agua, una vez con salmuera y se evapora in vacuo para producir un solido blanco que se purifica mediante cromatografía de columna instantánea (DCM metanol - 50 1 ) para producir ((2S)-2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n-2-?l)metanol como un solido Se disuelve el sólido (13 3 g, 68 mmol) en pipdma (85 mi) enfriada a 0°C, se añade cloruro de p-toluenosulfonilo (13 0 g, 68 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 h La reacción se diluye con dietiléter (1 I) y HCl 1 N (1 2 I) La capa orgánica se separa y se lava dos veces con HCl 1 N (500 mi), 4 veces con agua (150 mi), una vez con salmuera, se seca (MgS0 ) y se evapora in vacuo para producir un sólido blanco que se purifica mediante cromatografía de columna instantánea (Hept EA - 2 1 ) para producir ester (2S)-2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n-2-ilmetihco del acido tolueno-4-sulfón?co como un solido blanco El solido blanco se combina con ftalimida de potasio (14 4 g, 78 mmol) en DMF (250 mi) y se calienta a reflujo durante 1 hora, se enfría a temperatura ambiente y se vierte en agua con agitación vigorosa (1 5 I) y se agita durante 30 minutos Se filtra el solido blanco y el solido se lava vanas veces con agua, NaOH al 2%, y agua nuevamente y se deja secar con aire para producir una (2S)-2-(2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n-2-?lmet?l)-?so?ndol-1 ,3-diona como un solido en polvo blanco El solido blanco en polvo se combina con hidrazina (2 75 g, 86 mmol) en EtOH (225 mi) y se calienta a reflujo durante 2 horas, se enfría a temperatura ambiente y se añade HCl 1 N a pH 1 0 y se agita durante 15 minutos Se filtra el sólido blanco y se lava con EtOH fresco (sólido desechado) y el filtrado se evapora in vacuo a un sólido, que se divide entre dietiléter y NaOH acuoso diluido Se seca solución de dietileter (Na2S04) y se evapora in vacuo para producir un aceite amarillo claro El aceite se purifica mediante cromatografía de columna instantánea (DCM MeOH -10 1 ) para producir un aceite Una porción del aceite (4 82 g, 29 mmol) en 2-propanol (250 mi) se trata con HCl 1 N (30 mi) y se calienta en baño de corriente hasta la homogeneidad y después se deja enfriar a temperatura ambiente Después de 3 horas, la mezcla se enfria con hielo durante 2 horas Un solido hojaldrado blanco (la sal HCl correspondiente de (2S)-C-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-il)-metilamina) se filtra y después se recristaliza nuevamente a partir de 2-propanol para producir un sólido blanco. [a]D = -69.6 (c = 1.06, EtOH) El sólido blanco se divide entre DCM y NaOH diluido, y el DCM se seca (NaS04) y se evapora in vacuo para producir (2S)-C-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-il)-metilamina como un aceite. [a]D = -57.8 (c = 1.40, CHCI3) El aceite (2.1 g, 12.7 mmol) y sulfamida (2.44 g, 25.4 mmol) se calienta a reflujo en dioxano (75 mi) durante 2 horas y el producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna instantánea (DCM:MeOH 10:1 ) para producir un sólido blanco, que se recristaliza a partir de DCM para producir el compuesto del titulo como un sólido cristalino blanco. P.f.: 102-103°C [a]D = -45.1 ° (c = 1.05, M); H RMN (DMSOdd) d 6.86 (m, 4H), 6.81 (bd s, 3H, NH), 4.3 (m, 2H), 3.97 (dd, J = 6.9, 11.4 Hz, 1 H), 3.20 (dd, J = 5.5, 13.7 Hz, 1 H), 3.10 (dd, J = 6.9, 13.7 Hz, 1 H). Análisis elemental: Análisis Calculado: C, 44.25; H, 4.95; N, 1 1.47; S, 13.13 Análisis encontrado: C, 44.20; H, 4.69; N, 11.40; S, 13.22.

EJEMPLO 5 N-(2,3-dihidro-benzori ,41dioxin-2-ilmetil)-N',N'-dimetilsulfamida (compuesto #6) Se combina 2,3-dihidro-1 ,4-benzdioxin-2-ilmetilamina racémica (8.25 g, 5.0 mmol) y tríetílamina (1.52 g, 15 mmol) en DMF (10 mi) y se enfría en un baño de hielo como se añade cloruro de dimetiisulfamoilo (1.44 g, 10 mmol). La mezcla de reacción después se agita durante 3 horas con enfriamiento continuo. La mezcla de reacción se divide entre acetato de etilo y agua, y la solución de acetato de etilo se lava con salmuera, se seca (MgS04) y se evapora in vacuo para producir un aceite. El aceite se purifica usando cromatografía de columna instantánea (acetato de etilo:heptano - 1 :1 ) para producir un sólido blanco, el cual se recristaliza (acetato de etilo/hexano) para producir el compuesto del titulo como un sólido flocular blanco. P.f.: 76-78°C EM 273 (MH+) Análisis elemental: Análisis calculado: C, 48.52; H, 5.92; N, 10.29; S, 1 1.78 Análisis encontrado: C, 48.63; H, 5.62; N, 10.20; S, 11.90 1H RMN (CDCI3) d 6.87 (m, 4H), 4.59 (bd m, 1 H, NH), 4.35 (m, 1 H), 4 27 (dd, J = 2 3, 1 1 4 Hz, 1 H), 4 04 (dd, J = 7 0, 1 1 4, 1 H), 3 36 (m, 2H), 82 (s, 6H) EJEMPLO 6 N-(2,3-d¡hidro-benzo[1 ,41diox¡n-2-ilmet¡l)-N-metilsulfamida (compuesto #7) Se disuelve 2,3-d?h?dro-1 ,4-benzd?ox?n-2-?lmet?lam?na racémica (825 mg, 5 mmol) en formiato de etilo ( 1 5 mi), se calienta a reflujo durante 30 minutos y se evapora in vacuo para producir N-(2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n-2-?lmet?l)-formam?da como un aceite El aceite en dietileter (25 mi) se trata con LAH 1 M en THF (9.0 mi, 9 0 mmol) a 0°C y se agita durante 5 horas a temperatura ambiente La reacción se enfría en un baño de hielo y se templa con agua (0 50 mi), seguido por NaOH 3N (0 50 mi) y agua (0 50 mi) La mezcla después se agita a temperatura ambiente durante 1 h El sólido se filtra y el filtrado se evapora in vacuo para producir un residuo que se divide entre HCl 1 N y dietiléter. La fase acuosa se basifica con NaOH 1 N y se extrae con dietiléter. La fase orgánica se seca (MgS04) y se evapora m vacuo para producir (2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n-2-?lmet?l)-met?l-am?na como un aceite EM 180 (MH+) 1H RMN (CDCI3) d 6.85 (m, 4H), 4.30 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 7.9, 11.6 Hz, 1 H), 2.85 (m, 2H), 2.50 (s, 3H). El aceite (380 mg, 2.1 mmol) y sulfamída (820 mg, 8.5 mmol) se combina en dioxano (15 mi), se calienta a reflujo durante 1 .5 horas y se evapora in vacuo para producir un residuo crudo. El residuo se purifica vía cromatografía de columna (acetato de etílo/heptano 1 :1 ) y el sólido resultante se recristaliza a partir de acetato de etilo/hexano para producir el compuesto del titulo como un sólido blanco. P.f.: 97-98°C EM 257 (M"1) Análisis elemental: Análisis calculado: C, 46.50; H, 5.46; N, 10.85; S, 12.41 Análisis encontrado: C, 46.48; H, 5.65; N, 10.90; S, 12.07 1H RMN (CDCI3) d 6.86 (m, 4H), 4.52 (bs, 2H), 4.46 (m, 1 H), 4.29 (dd, J = 2.3, 1 1.5 Hz, 1 H), 4.05 (dd, J = 6.5, 1 1.5 Hz, 1 H), 3.51 (dd, J = 6.7, 14.9 Hz, 1 H), 3.40 (dd, J = 5.9, 14.9 Hz, 1 H), 2.99 (s, 3H).

EJEMPLO 7 (2S)-(-)-N-(6-cloro-213-dihidro-benzof1 ,4ldioxin-2-ilmetil)-sulfamida (compuesto #8) Siguiendo el procedimiento esbozado en el ejemplo 4 anterior, 4-clorocatecol se hace reaccionar para producir una mezcla de (2S)-C-(7-cloro-2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n-2-?l)-met?lam?na y (2S)-C-(6-cloro-2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n-2-?l)-met?lam?na (ca relación 3 1 de isómeros 6-cloro 7-cloro por RP HPLC) La mezcla se disuelve en 2-propanol (100 mi) y HCl 1 N en dietileter se añade hasta que un pH=1 0 se alcanza La sal clorhidrato que precipita se filtra (2 65 g) y se re-cpstaliza a partir de metanol/IPA para producir cristales blancos Los cristales blancos se dividen entre DCM y NaOH diluido El DCM se seca y se evapora in vacuo para producir (2S)-C-(6-cloro-2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n-2-?l)-met?lam?na purificada como un aceite [a]D = -67 8 (c = 1 51 , CHCI3) El aceite (7 75 mmol) y sulfamida (1 50 g, 15 5 mmol) se combinan en dioxano (50 mi) y se calientan a reflujo durante 2 0 horas, se enfrian a temperatura ambiente y se evaporan in vacuo para producir un solido El producto se purifica vía columna instantánea usando DCM/metanol 1 para producir el compuesto del titulo como un sólido blanco EM 277 (M"1) [a]D = -59 9o (c = 1 1 1 , M) 1H RMN (CDCI3) d 6 90 (d, J = 2 2 Hz, 1 H), 6 81 (m, 2H), 4 76 (m, 1 H), 4 55 (s, 2H), 4 40 (m, 1 H), 4 29 (dd, J = 2 4, 1 1 5 Hz, 1 H), 4 05 (dd, J = 7 1 , 1 1 5 Hz, 1 H), 3 45 (m, 2H) Análisis elemental Análisis calculado C, 38 78, H, 3 98, N, 10 05 Análisis encontrado C, 38 80, H, 3 67, N, 9 99 Los filtrados de sal clorhidrato cristalizada de (2S)-C-(6-cloro- 2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n-2-?l)-met?lam?na preparada anteriormente se recuperan (ca 1 1 de isómeros 6-cloro 7-cloro) y se evaporan in vacuo para producir un solido, que se divide entre DCM (200 mi) y NaOH diluido (0 5 M, 50 mi) La solución de DCM se lava una vez con salmuera, se seca (Na2S04) y se evapora in vacuo para producir un aceite, el cual se purifica vía HPLC de fase inversa (10-50% de ACN con TFA al 0 16% en agua con TFA al 0 20%) para producir (2S)-C-(7-cloro-2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n-2-?l)-met?lam?na como un residuo El residuo se combina con sulfamida (0 90 g, 9 4 mmol) en dioxano (25 mi) y se calienta a reflujo durante 2 5 horas, se enfría a temperatura ambiente y se evapora in vacuo para producir un aceite El aceite se purifica mediante cromatografía de columna instantánea usando DCM/metanol - 10 1 para producir (2S)-(-)-N-(7-cloro-2,3-d?h?dro- benzo[1 ,4]dioxín-2-ilmetil)-sulfamida como un sólido blanco. EM 277 (M"1) H RMN (CDCI3/CD3OD) d 6.88 (d, J = 0.7 Hz, 1 H), 6.81 (m, 2H), 4.37 (m, 1 H), 4.30 (dd, J = 2.3, 1 1.6 Hz, 1 H), 4.04 (dd, J = 7.0, 11.6 Hz, 1 H), 3.38 (m, 2H).

EJEMPLO 8 Croman-2-ilmetilsulfamida (compuesto #10) Se combina ácido croman-2-carboxílico (4.5 g, 25 mmol) y HOBT (3.86 g, 25 mmol) en DCM (40 mi) y DMF (10 mi). Se añade etilcarbodiimida de dimetilaminopropilo (EDC, 4.84 g, 25 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agita durante 30 minutos. Se añade hidróxido de amonio (2.26 mi, 33.4 mmol) y la mezcla de reacción se agita durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluye con DCM (50 mi) y agua (50 mi) y el pH de la mezcla se ajusta a aproximadamente pH= 3.0 con HCl 1 N. El DCM se separa y la fase acuosa se extrae dos veces con DCM. La fase de DCM combinada se seca (Na2S04) y se evapora in vacuo para producir un aceite, el cual se purifica con cromatografía de columna instantánea (acetato de etilo) para producir un aceite.

El aceite (5.35 g, 30 mmol) en THF (90 mi) se agita como LAH 1 M en THF (36 mi, 36 mmol) se añade y la mezcla de reacción después se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. La reacción se templa con agua, se agita durante 2 horas, la solución se decanta, se seca (Na2S04) y se evapora in vacuo para producir C-croman-2-il-metilamina como una amina aceitosa. La amina aceitosa (1.63 g, 10 mmol) y sulfamida (1.92 g, 20 mmol) se combinan en dioxano (50 mi) y se calienta a reflujo durante 2 horas. La solución se enfría y se evapora in vacuo para producir un aceite, el cual se purifica vía cromatografía de columna (DCM:metanol 10:1 ) para producir un sólido blanco. El sólido se recrístaliza a partir de acetato de etilo/hexano para producir croman-2-ilmetilsulfamida como un sólido blanco. P.f.: 100-101 °C EM 241 (M"1) Análisis elemental: Análisis calculado: C, 49.57; H, 5.82; N, 1 1.56; S, 13.23 Análisis encontrado: C, 49.57; H, 5.80; N, 11.75; S, 13.33.

EJEMPLO 9 2-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-il)-etilsulfamida (compuesto #16) Se añade cianuro de potasio (2 05 g, 31 5 mmol) a 2-bromomet?l-(2,3-d?h?drobenzo[1 ,4]d?ox?na (6 87 g, 30 mmol) en DMSO (90 mi) y se agita a temperatura ambiente durante 20 horas La mezcla de reacción después se diluye con agua (250 mi) y se extrae dos veces con dietiléter El dietileter se lava con agua, después se lava dos veces con salmuera, se seca (Na2SO4) y se evapora in vacuo para producir 2-c?anomet?l-(2,3-d?h?drobenzo[1 ,4]d?ox?na) como un solido blanco 1H RMN (CDCI3) d 6 89 (m, 4H), 4 50 (m, 1 H), 4 31 (dd, J = 2 3, 11 5 Hz, 1 H), 4 08 (dd, J = 6 2, 1 1 6 Hz, 1 H), 2 78 (d, J = 6 1 , Hz, 2H) Se disuelve 2-c?anomet?l-(2,3-d?h?drobenzo[1 ,4]d?ox?na) en THF (50 mi) y BH3 1 M en THF (80 mi, 80 mmol) se añade y la mezcla de reacción se callenta a reflujo durante 5 horas, después se agita a temperatura ambiente durante 16 horas Con enfriamiento en baño de hielo, se añade HCl 2N hasta que un pH=1 0 se alcanza La mezcla de reacción después se agita durante 1 h a temperatura ambiente y se evapora in vacuo para producir un aceite El aceite se divide entre NaOH 3N y dietileter, y la solución de dietiléter se lava con salmuera, se seca (Na2S04) y se evapora m vacuo para producir 2-(2,3-d?h?drobenzo[1 ,4]d?ox?n-2-?l)et?lam?na cruda EM (M+H)+ 180. Se combina 2-(2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxin-2-íl)etilam¡na cruda en dioxano (100 mi) con sulfamida (3.0 g, 31 mmol) y se calienta a reflujo durante 2 horas. La solución se enfría y se evapora in vacuo para producir un sólido naranja, el cual se purifica mediante cromatografía de columna (DCM:MeOH - 10:1 ) para producir un sólido blanco. El sólido se re-cristaliza a partir de DCM para producir el compuesto del titulo como un sólido. EM (M-1 ) 257 P.f.: 101 - 103°C (corr) 1H RMN (CDCI3): d 6.86 (m, 4H), 4.70 (m, 1 H), 4.52 (s, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.94 (dd, J = 7.4, 11.3 Hz, 1 H), 3.43 (dd, J = 6.4, 12.9 Hz, 2H), 1.94 (dd, J = 6.5, 12.9, 2H). Análisis elemental: Medido: C, 46.48; H, 5.60; N, 10.81 ; S, 12.41 Calculado: C, 46.50; H, 5.46; N, 10.85; S, 12.41.

EJEMPLO 10 (2S)-(-)-N-(6,7-dicloro-2,3-dihidro-benzo[1 ,41dioxin-2-ilmetil)-sulfamida (compuesto # 29) Se agita 4,5-d?cloroatecol (8 6 g, 48 mmol) y carbonato de potasio (6 64 g, 48 mmol) en DMF (200 ml) Se añade tosilato de (2R)-gl?c?d?lo (9 12 g, 40 mmol) y la mezcla de reacción se agita a 60°C durante 24 horas La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y después se diluye con agua helada (600 ml) y se extrae con dietileter (4 veces) La solución orgánica combinada se lava tres veces con carbonato de potasio al 10%, dos veces con salmuera, se seca (MgS04) y se evapora in vacuo para producir un aceite viscoso de (2S)-2-(6,7-d?cloro-2 3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?na)metanol Se disuelve aceite de (2S)-2-(6,7-d?cloro-2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?na)metanol (6 4 g, 27 mmol) en pipdina (50 ml) enfriada a 0°C Después se añade cloruro de p-toluenosulfonilo (5 2 g, 27 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 horas La mezcla de reacción se diluye con dietileter y HCl 1 N (750 ml) y la capa orgánica se separa y se lava dos veces con HCl 1 N (250 ml), una vez con agua (150 ml), dos veces con salmuera, se seca (MgS04) y se evapora in vacuo para proporcionar solido amarillo claro de ester (2S)-6,7-d?cloro-2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n-2-?lmet?l?co del acido tolueno-4-sulfon?co 1H RMN (CDCI3) d 7 79 (d, J = 8 3 Hz, 2H), 7 36 (d, J = 8 O Hz, 2H), 6 94 (s, 1 H), 6 83 (s, 1 H), 4 37 (m, 1 H), 4 2 (m, 3H), 4 03 (dd, J = 6 3, 11 7 Hz, 1 H), 2 47 (s, 3H) Se combina ester (2S)-6,7-d?cloro-2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n-2-ilmetilico del acido tolueno-4-sulfón?co (8 0 g, 20 5 mmol) con ftalimida de potasio (6 1 g, 33 mmol) en DMF (75 ml) y se calienta a reflujo durante 1 hora, se enfria a temperatura ambiente y se vierte en agua con agitación vigorosa (0 5 I) y después se agita 30 minutos Se filtra el solido blanco y el sólido se lava vanas veces con agua, NaOH al 2%, y agua nuevamente y después se deja secar con aire para producir (2S)-2-(6,7-d?cloro-2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]dtox?n-2-?lmet?l)-?so?ndol-1 ,3-d?ona (6 0 g, 80%) como un sólido en polvo blanco Se combina el sólido en polvo blanco con hidrazina (1 06 g, 33 mmol) en EtOH (80 ml) y se calienta a reflujo durante 2 horas, después se enfría a temperatura ambiente Se añade HCl 1 N para ajustar el pH de la mezcla de reacción a pH 1 0 y la mezcla de reacción después se agita durante 15 minutos El solido blanco se filtra y se lava con EtOH fresco (sólido desechado) y el filtrado se evapora in vacuo a un sólido, el cual se divide entre dietileter y NaOH acuoso diluido La solución de dietiléter se seca (Na2S04) y se evapora in vacuo para producir un aceite viscoso de (2S)-2-am?nomet?l-(6,7-d?cloro-2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?na) 1H RMN (CDCI3) d 6 98 (s, 1 H), 6 96 (s, 1 H), 4 25 (dd, J = 2 0, 11 2 Hz, 1 H), 4 15 (m, 1 H), 4 0 (m, 1 H), 2 97 (d, J = 5 5 Hz, 2H) Una porción del aceite (3.8 g, 16 mmol) y sulfamida (3.1 g, 32.4 mmol) se calientan a reflujo en dioxano (100 ml) durante 2 horas y el producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna instantánea (DCM:MeOH 20: 1 ) para producir el compuesto del titulo como un sólido blanco, el cual se recrístaliza a partir de acetato de etilo/hexano para producir el compuesto del titulo como un sólido cristalino blanco. EM [M-H]- 31 1 .0 P.f.: 1 19-121 °C [a]D = -53.4 ° (c = 1 .17, M) 1 H RMN (DMSOdd): d 7.22 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 6.91 (bd s, 1 H), 6.68 (bd s, 2H), 4.35 (m, 2H), 4.05 (dd, J = 6.5, 1 1 .5 Hz, 1 H), 3.1 5 (m, 2H) Análisis elemental: Medido: C, 34.52; H, 3.22; N, 8.95; Cl, 22.64; S, 10.24 Calculado: C, 34.64; H, 2.68; N, 8.87; Cl, 22.94; S, 10.35.

EJEMPLO 11 (2S)-(-)-N-(7-amino-2,3-dihidro-benzof1 ,4ldioxin-2-¡lmetil)-sulfamida (compuesto #36) H Se prepara (2S)-(-)-N-(2,3-dihidro-7-nitro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida (1.2 g, 4.15 mmol), a partir de 4-nitrocatecol de acuerdo con el procedimiento esbozado en el ejemplo 4. La (2S)-(-)-N-(2,3-dihidro-7-nitro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida, después se combina con Pd/C al 10% en metanol (120 ml) y se sacude bajo atmósfera de hidrógeno (2.65 atm) a temperatura ambiente durante 3 horas. Los sólidos se filtran y se lavan con % de M en DCM y el filtrado se evapora in vacuo para proporcionar el producto crudo. El producto crudo se disuelve en HCl 0.2N (25 ml), se congela y se liofiliza para producir el compuesto del titulo como un sólido hojaldrado blanco, como la sal clorhidrato correspondiente. EM (M+H)+ 260 1H RMN (DMSO d6): d 10.2 (bd s, 3H), 6.86 (m, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.74 (dd, J = 2.5, 8.4 Hz, 1 H), 4.22 (m, 2H), 3.88 (dd, J = 6.7, 1 1 .4 Hz, 1 H), 3.04 (m, 2H).

EJEMPLO 12 (2SH-)-N-(7-met¡l-2,3-dihidro-benzop ?41dioxin-2-ilmetil)-sulfamida (compuesto #19) El compuesto del titulo se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 4 anterior, iniciando con 4-met?lcatecol, para producir un solido blanco, que se recpstahza a partir de acetato de etilo/hexano para producir el compuesto del titulo como un solido blanco EM [M-H] 257 1H RMN (CDCI3) d 676 (m, 1H), 666 (m, 2H), 480 (m, 1H), 457 (bd s, 1H), 440 (m, 1H), 428 (m 1H), 403 (dd, J = 69, 114 Hz, 1H), 345(m, 2H), 225 (s, 3H) Análisis elemental Calculado C, 46 50, H, 5 46, N, 10 85, S, 12 41 Encontrado C, 46 65, H, 5 60, N, 10 84, S, 12 61 EJEMPLO 13 Modelo in vivo de ratas que prefieren alcohol Ratas que prefieren alcohol criadas selectivamente macho adultas (las cuales son conocidas en la técnica por ser útiles para el estudio del efecto de compuestos de prueba o consumo de alcohol voluntario) se agrupan en tres grupos; vehículo y compuesto #8 (50 y 100 mg/kg, po). Las ratas se alojan individualmente en jaulas de malla de alambre bajo una temperatura ambiente constante de 22 ± 1°C y ciclo luz-oscuridad 12:12 (8:00-20:00, oscuro). Los animales se alimentan con Agway Prolab rata/ratón/Hámster fórmula 3000 y agua a placer. El consumo de alcohol se determina usando el método de elección de dos botellas estándar. A los animales primero se les da libre acceso al agua en un tubo Richter graduado durante 2 días. Después se les da acceso a solamente una solución de etanol al 10% (v/v) por 3 días consecutivos. Durante este periodo los animales llegan a ser aclimatados para beber de tubos Richter y al sabor y efectos farmacológicos del alcohol. Por lo tanto, se da libre acceso tanto al agua como a solución de alcohol al 10% por lo menos 4 semanas consecutivas y durante todo el periodo de estudio. Las ratas tienen libre acceso al alimento. El consumo de agua y alcohol se registra en 4, 6, y 24 horas después del tratamiento, mientras que el consumo de alimento se mide en 24 horas. El peso del cuerpo del animal se mide cada día.

Después del establecimiento de una línea de base estable para consumo de alcohol, alimento y agua, las ratas se administran con vehículo o compuesto #8 vía administración por sonda oral usando un diseño cruzado con asignación aleatoria Para tener la capacidad de comparar la eficacia de estos compuestos en consumo de alcohol con un fármaco mejorado de FDA establecido, naltrexona, se incluye como un control positivo Algunas ratas se proporcionan con una dosis oral de naltrexona (20 mg/kg) El intervalo entre tratamiento es por lo menos 3 días El consumo de alcohol y agua se registra 4, 6 y 24 horas después de la administración del fármaco y el consumo de alimento se registra en 24 horas Un total de 8-10 animales por grupo se usa Los resultados posteriores se presentan como medios ± SEM El consumo de alcohol (g/kg) se calcula al multiplicar el volumen de alcohol consumido en ml por 10% y 0 7893 (densidad de etanol)/peso del cuerpo en kg La preferencia de alcohol, expresada como porcentaje, se calcula como sigue (volumen de alcohol consumido en ml/consumo de fluido total en ml) x 100 (Rezvaní y Grady, 1994; Rezvam et al , 1997) Diferencias estadísticas entre grupos de control y tratados con fármaco se determinan usando ANOVA y prueba t de Turkey Student para comparación múltiple. Como se muestra en el cuadro 4 posterior, el compuesto #8 disminuye el consumo de alcohol en ratas que prefieren alcohol en 6 h (@ 50 y dosis de 100 mg/kg) post-dosificación CUADRO 4 Resultados del ensayo de ratas que prefieren alcohol EJEMPLO 14 Como una modalidad específica de una composición oral, 100 mg del compuesto #8 se preparan como en el ejemplo 7, se formulan con suficiente lactosa dividida finamente para proveer una cantidad total de 580 a 590 mg para llenar una cápsula de gel dura de tamaño O Aunque la especificación anterior muestra los principios de la presente invención, con ejemplos proporcionados para el propósito de ilustración, se entiende que la práctica de la invención incluye todas las variaciones, adaptaciones y/o modificadores usuales como vienen dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes

Claims (9)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- El uso de un compuesto de fórmula (I)

en donde R1 y R2 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consta de hidrógeno y alquilo inferior; R4 se selecciona del grupo que consta de hidrógeno y alquilo inferior; a es un número entero de 1 a 2;

entero de 0 a 4; y en donde c es un número entero de 0 a 2; cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consta de halógeno, alquilo inferior y nitro; con la condición de que cuando

entonces a es 1 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de abuso o adícción de sustancias.

2.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde R1 y R2 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consta de hidrógeno y alquilo inferior; R4 se selecciona del grupo que consta de hidrógeno y alquilo inferior; a es un número entero de 1 a 2;

/ 1 R Ii ' \ se selecciona del grupo que consta de J

; en donde b es un número entero de 0 a 2; y en donde c es un número entero de 0 a 1 ; cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consta de halógeno, alquilo inferior y nitro; con I la cond-ició • n A de que cuan Ado es

entonces a es 1 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 2, en donde R1 y R2 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consta de hidrógeno y alquilo inferior; R4 se selecciona del grupo que consta de hidrógeno y alquilo inferior; a es un número entero de 1 a 2;

en donde b es un número entero de 0 a 2; y en donde c es 0; cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consta de halógeno, alquilo

inferior y nitro;

con la condición de que cuando ( i P i ¡ es

entonces a es 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 3, en

donde R1 y R2 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que

consta de hidrógeno y alquilo inferior, R4 se selecciona del grupo que consta

de hidrógeno y metilo; a es un número entero de 1 a 2;

/ , F M, • ^ _ • se selecciona del grupo que consta de 2-(2,3-dih?dro- benzo[1 ,4]d?ox?n?lo), 2-(benzo[1 ,3]dioxolilo), 2-(3,4-dihidro-2H- benzo[1 ,4]d?oxepinilo), 2-(2,3-díhidro-benzo[1 ,4]dioxinilo), 2-(6-cloro-2,3- dihidro-benzo[1 ,4]díoxin¡lo), 2-(6-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxínilo), 2- (cromanilo), 2-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]díoxinilo), 2-(7-cloro-2,3-dihidro- benzo[1 ,4]d?ox?nilo), 2-(6-cloro-benzo[1 ,3]dioxolilo), 2-(7-nitro-2,3-dihidro- benzo[1 ,4]dioxinilo), 2-(7-metil-2,3-d?hidro-benzo[1 ,4]diox?nilo), 2-(5-cloro-2,3- dihídro-benzo[1 ,4]dioxinilo), 2-(6-bromo-2,3-díhidro-benzo[1 ,4]d?oxinilo), 2- (6,7-dicloro-2,3-d?hidro-benzo[1 ,4]d?ox?nilo), 2-(8-cloro-2,3-dihídro- benzo[1 ,4]d?ox?n?lo), 2-(2,3-dih?dro-nafto[2,3-b][1 ,4]dioxinilo) y 2-(4-metil- benzo[1 ,3]d?oxol?lo); - "-- con la condición de que cuando

_ es 2-(3,4-d?hídro-2H-

benzo[1 ,4]d?oxep?n?lo), entonces a es 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo 5 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 4, en donde R y R2 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consta de hidrógeno y metilo, R4 se selecciona del grupo que consta de hidrógeno y metilo, a es un numero entero de 1 a 2,

se selecciona del grupo que consta de 2-

(benzo[1 ,3]d?oxol?lo), 2-(2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n?lo), 2-(2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n?lo), 2-(6-cloro-2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n?lo), 2-(7-cloro-2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n?lo), 2-(7-met?l-2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n?lo), 2-(6-bromo-2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n?lo) y 2-(6,7-d?cloro-2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n?lo), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo 6 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto de formula (I) se selecciona del grupo que consta de

(2S)-(-)-N-(6-cloro-2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n-2-?lmet?l)-suffam?da, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo 7 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde la sustancia de abuso o adiccion se selecciona del grupo que consta de alcohol, cocaína, heroína, metanfetamma, cetamina, éxtasis, nicotina, oxicontina/oxicodona, codeína y morfina 8 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde la sustancia de abuso o adicción se selecciona del grupo que consta de

alcohol, cocaína, heroína, metanfetamina y nicotina. 9.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde la sustancia de abuso o adicción es alcohol o nicotina. 10.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde la sustancia de abuso o adicción es alcohol. 1 1 .- El uso de un compuesto seleccionado del grupo que consta de (2S)-(-)-N-(6-cloro-2,3-díhidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de abuso o adícción de sustancias. 12.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 1 , en donde la sustancia de abuso o adícción se selecciona del grupo que consta de alcohol, cocaína, heroína, metanfetamina, cetamina, éxtasis, nicotina, oxicontina/oxicodona, codeína y morfina. 13.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 1 , en donde la sustancia de abuso o adicción se selecciona del grupo que consta de alcohol, cocaína, heroína, metanfetamina y nicotina. 14.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 1 , en donde la sustancia de abuso o adícción es alcohol o nicotina. 1 5.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 1 , en donde la sustancia de abuso o adícción es alcohol. 16.- El uso de un compuesto de fórmula (II)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de abuso o adicción de alcohol. 17.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 16, en donde la sustancia de abuso o adicción se selecciona del grupo que consta de alcohol, cocaína, heroína, metanfetamina, cetamina, éxtasis, nicotina, oxicontina/oxicodona, codeína y morfina. 18.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 16, en donde la sustancia de abuso o adicción se selecciona del grupo que consta de alcohol, cocaína, heroína, metanfetamina y nicotina. 19.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 16, en donde la sustancia de abuso o adicción es alcohol o nicotina. 20.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 16, en donde la sustancia de abuso o adicción es alcohol.