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TWI491591B - 吲哚化合物及其醫藥用途 - Google Patents

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TWI491591B
TWI491591B TW099140715A TW99140715A TWI491591B TW I491591 B TWI491591 B TW I491591B TW 099140715 A TW099140715 A TW 099140715A TW 99140715 A TW99140715 A TW 99140715A TW I491591 B TWI491591 B TW I491591B
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TW
Taiwan
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alkoxy
alkyl
substituents selected
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TW099140715A
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English (en)
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TW201124378A (en
Inventor
Teruhiko Inoue
Tetsudo Kaya
Shinichi Kikuchi
Koji Matsumura
Ritsuki Masuo
Motoya Suzuki
Michihide Maekawa
Original Assignee
Japan Tobacco Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Japan Tobacco Inc filed Critical Japan Tobacco Inc
Publication of TW201124378A publication Critical patent/TW201124378A/zh
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Description

吲哚化合物及其醫藥用途
本發明係有關一種吲哚化合物及其醫藥用途。更特定言之，本發明係有關一種用於預防或治療炎症、過敏疾病、自體免疫疾病、移植排斥等之化合物，其係藉由抑制可誘導之T細胞激酶(ITK)而壓制Th2細胞及/或肥大細胞之功能；以及有關該化合物之用途。
ITK係一種屬於Tec家族之非受體型酪胺酸激酶，其為T細胞之活化作用所必需，且主要表現在T細胞、肥大細胞與天然殺手細胞中。ITK在T細胞中受到T細胞受體(TCR)之刺激而活化，在肥大細胞中則受到高親和性免疫球蛋白(Ig)E受體之活化而活化。於T細胞中受到受體刺激後，Lck(其為Src酪胺酸激酶家族之成員)即磷酸化在ITK激酶功能域活化作用環(domain activation loop)中之Y511。活化之ITK連同Zap-70為PLC-γ之磷酸化與活化作用所必需。PLC-γ催化形成肌醇1,4,5-三磷酸與二醯基甘油，而分別造成鈣離子移動與PKC活化。此等過程活化了許多下游路徑，最後造成T細胞產生細胞激素以及造成肥大細胞之脫顆粒作用。
採用ITK剔除小鼠之研究已證實，ITK涉及Th2細胞之分化。
Th2細胞為一種CD4陽性輔助T細胞(Th細胞)，其係由初始T細胞受到抗原刺激而分化，並產生細胞激素。由Th2細胞產生之細胞激素(如：介白素(IL)-4、IL-5、IL-13等)稱為Th2細胞激素，已知其涉及過敏疾病等之機轉，因為其促進B細胞所分化之漿細胞產生抗體，並活化例如嗜伊紅性白血球(一種顆粒球)等之細胞。如同Th2細胞，由初始T細胞分化之Th1細胞會產生所謂的Th1細胞激素，如：干擾素(IFN)-γ等，且Th1細胞與Th2細胞藉由壓制彼此的功能而維持平衡關係，稱為Th1/Th2平衡。傾向於任一細胞激素之不平衡被認為會造成針對其中任一者之疾病。已有報告指出ITK剔除小鼠會選擇性地抑制Th2細胞分化與Th2細胞激素產生。
此外，已有報告指出抑制ITK會抑制肥大細胞之活化作用。
肥大細胞含有各種不同化學媒介物(mediator)，如：組織胺。當抗原與結合在細胞表面之IgE結合時，所建立之交聯性即啟動細胞活化作用，其結果造成細胞釋放其內容物(化學媒介物，如：組織胺等)(脫顆粒作用)。肥大細胞所釋放之化學媒介物(組織胺等)具有收縮支氣管平滑肌之作用、加強血管通透性之作用、分泌黏液之作用等，並造成氣喘與過敏疾病。
因此，壓制Th2細胞增生及Th2細胞激素產生，及/或藉由壓制肥大細胞活化作用而壓制脫顆粒作用及組織胺產生等之ITK抑制劑預期可作為涉及Th2細胞增生、Th2細胞激素產生、脫顆粒作用、組織胺產生等之疾病(例如：炎症、過敏疾病等)的治療或預防劑。
近來，認為ITK亦涉及Th17細胞(其係一種Th細胞)之活化作用，且預期ITK抑制劑可作為涉及Th17細胞之疾病，如：自體免疫疾病(例如：風濕症等)之治療或預防劑。
此外，認為ITK涉及混合淋巴球反應。因此，ITK抑制劑預期可作為移植排斥抑制劑。
再者，認為ITK涉及HIV感染。因此，ITK抑制劑預期可作為HIV感染之預防或治療劑。
本發明之目的係基於ITK抑制作用，提供炎症之治療或預防劑、過敏疾病之治療或預防劑、自體免疫疾病之治療或預防劑、移植排斥之抑制劑等。
本發明之發明人已進行深入研究，試圖基於ITK抑制作用，發展出炎症之治療或預防劑、過敏疾病之治療或預防劑、自體免疫疾病之治療或預防劑、移植排斥之抑制劑等，並且發現一種具有ITK抑制作用之吲哚化合物，因而完成本發明。
因此，本發明提供下列者。
[1]一種如下式[I]所示之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
其中，
R1 為
(1)氫原子，
(2)羥基，或
(3)視需要經C6-10 芳基(群)取代之C1-6 烷氧基；
R2 與R3 為相同或相異，且分別為
(1)氫原子，或
(2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基：
(a)羥基，與
(b)C1-6 烷氧基；及
R4 為如下式所示之基團
其鍵結至吲哚環之5-位置或6-位置，
其中
R5 為
(1)氫原子，或
(2)C1-6 烷基，及
R6 為
(1)氫原子，
(2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基：
(a)羥基，
(b)C1-6 烷氧基，
(c)羧基，
(d)C1-6 烷氧基-羰基，
(e)C6-10 芳基，
(f)C6-10 芳基氧基，
(g)視需要經C1-6 烷基(群)單取代或二取代之胺基，
(h)視需要經C1-6 烷基(群)取代之5-或6-員不飽和雜環基，與
(i)5-或6-員飽和雜環基，
(3)C1-6 烷氧基，
(4)C6-10 芳基，或
(5)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的5-或6-員不飽和雜環基：
(a)羥基，與
(b)C1-6 烷氧基，或
R5 及R6 與其所鍵結之氮原子共同形成視需要經1至3個選自下列之取代基取代的5-或6-員環狀胺(該環狀胺係視需要與5-或6-員不飽和雜環稠合)：
(a)羥基，
(b)C1-6 烷基，
(c)C1-6 烷氧基，與
(d)C1-6 烷氧基-羰基；
R7 為
(1)氫原子，或
(2)視需要經1至3選自下列之取代基取代的C1-6 烷基：
(a)羥基，
(b)C1-6 烷氧基，與
(c)視需要經C1-6 烷基(群)單取代或二取代之胺基，及
R8 為
(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基：
(a)羥基，
(b)視需要經C6-10 芳基(群)取代之C1-6 烷氧基，
(c)視需要經C1-6 烷氧基(群)取代之C3-6 環烷基，
(d)C6-10 芳基，
(e)視需要經側氧基(群)取代之5-或6-員不飽和雜環基，
(f)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的5-至8-員飽和雜環基：
(i)羥基，
(ii)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基：羥基與C1-6 烷氧基，
(iii)C1-6 烷氧基，與
(iv)側氧基，
(g)C3-6 環烷基氧基，
(h)C6-10 芳基氧基，
(i)5-或6-員不飽和雜環基氧基，
(j)5-或6-員飽和雜環基氧基，與
(k)視需要經選自下列之取代基單取代或二取代的胺基，
(i)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基：羥基、羧基與羧基-C1-6 烷氧基，
(ii)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基-羰基：羥基與C1-6 烷氧基，
(iii)視需要經C6-10 芳基(群)取代之C1-6 烷氧基-羰基，及
(iv)視需要經C1-6 烷氧基(群)取代之C3-6 環烷基-羰基，
(2)視需要經C6-10 芳基(群)取代之C1-6 烷氧基，
(3)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C3-6 環烷基：
(a)羥基，與
(b)C1-6 烷氧基，
(4)視需要經C1-6 烷基(群)取代之C6-10 芳基，該C1-6 烷基(群)係視需要經1至3個鹵原子取代，
(5)視需要經C1-6 烷基(群)單取代或二取代之胺基，該C1-6 烷基(群)係視需要經C6-10 芳基(群)取代，
(6)視需要經C1-6 烷基(群)取代之5-或6-員不飽和雜環基，
(7)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的5-或6-員飽和雜環基：
(a)C1-6 烷基，
(b)C1-6 烷基-羰基，與
(c)側氧基，
(8)C3-6 環烷基氧基，或
(9)C6-10 芳基-羰基，或
R7 及R8 與其所鍵結之氮原子及碳原子共同形成經側氧基取代之5-或6-員環狀胺，且該5-或6-員環狀胺係視需要進一步經1至3個選自下列之取代基取代
(a)羥基，
(b)視需要經羥基(群)取代之C1-6 烷基，
(c)C1-6 烷氧基，與
(d)C3-6 環烷基。
[2]一種如下式[I-a]所示之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
其中，
R1 為
(1)氫原子，
(2)羥基，或
(3)視需要經C6-10 芳基(群)取代之C1-6 烷氧基；
R2 與R3 為相同或相異，且分別為
(1)氫原子，或
(2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基：
(a)羥基，與
(b)C1-6 烷氧基；
R7 ’為視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基：
(a)羥基，
(b)C1-6 烷氧基，與
(c)視需要經C1-6 烷基(群)單取代或二取代之胺基，及
R8 為
(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基：
(a)羥基，
(b)視需要經C6-10 芳基(群)取代之C1-6 烷氧基，
(c)視需要經C1-6 烷氧基(群)取代之C3-6 環烷基，
(d)C6-10 芳基，
(e)視需要經側氧基(群)取代之5-或6-員不飽和雜環基，
(f)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的5-至8-員飽和雜環基：
(i)羥基，
(ii)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基：羥基與C1-6 烷氧基，
(iii)C1-6 烷氧基，與
(iv)側氧基，
(g)C3-6 環烷基氧基，
(h)C6-10 芳基氧基，
(i)5-或6-員不飽和雜環基氧基，
(j)5-或6-員飽和雜環基氧基，與
(k)視需要經選自下列之取代基單取代或二取代的胺基，
(i)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基：羥基、羧基與羧基-C1-6 烷氧基，
(ii)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基-羰基：羥基與C1-6 烷氧基，
(iii)視需要經C6-10 芳基(群)取代之C1-6 烷氧基-羰基，與
(iv)視需要經C1-6 烷氧基(群)取代之C3-6 環烷基-羰基，
(2)視需要經C6-10 芳基(群)取代之C1-6 烷氧基，
(3)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C3-6 環烷基：
(a)羥基，與
(b)C1-6 烷氧基，
(4)視需要經C1-6 烷基(群)取代之C6-10 芳基，該C1-6 烷基(群)係視需要經1至3個鹵原子取代，
(5)視需要經C1-6 烷基(群)單取代或二取代之胺基，該C1-6 烷基(群)係視需要經C6-10 芳基(群)取代，
(6)視需要經C1-6 烷基(群)取代之5-或6-員不飽和雜環基，
(7)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的5-或6-員飽和雜環基：
(a)C1-6 烷基，
(b)C1-6 烷基-羰基，與
(c)側氧基，
(8)C3-6 環烷基氧基，或
(9)C6-10 芳基-羰基，或
R7’ 及R8 與其所鍵結之氮原子及碳原子共同形成經側氧基取代之5-或6-員環狀胺，且該5-或6-員環狀胺係視需要進一步經1至3個選自下列之取代基取代：
(a)羥基，
(b)視需要經羥基(群)取代之C1-6 烷基，
(c)C1-6 烷氧基，與
(d)C3-6 環烷基。
[3]如上述第[2]項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 為氫原子；及R2 與R3 為相同或相異，且分別為C1-6 烷基。
[4]如上述第[3]項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R7’ 為C1-6 烷基；及R8 為經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基
(a)羥基，
(b)視需要經C6-10 芳基(群)取代之C1-6 烷氧基，
(c)視需要經C1-6 烷氧基(群)取代之C3-6 環烷基，
(d)C6-10 芳基，
(e)視需要經側氧基(群)取代之5-或6-員不飽和雜環基，
(f)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的5-至8-員飽和雜環基：
(i)羥基，
(ii)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基：羥基與C1-6 烷氧基，
(iii)C1-6 烷氧基，與
(iv)側氧基，
(g)C3-6 環烷基氧基，
(h)C6-10 芳基氧基，
(i)5-或6-員不飽和雜環基氧基，
(j)5-或6-員飽和雜環基氧基，與
(k)視需要經選自下列之取代基單取代或二取代的胺基，
(i)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基：羥基、羧基與羧基-C1-6 烷氧基，
(ii)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基-羰基：羥基與C1-6 烷氧基，
(iii)視需要經C6-10 芳基(群)取代之C1-6 烷氧基-羰基，與
(iv)視需要經C1-6 烷氧基(群)取代之C3-6 環烷基-羰基。
[5]一種化合物或其醫藥上可接受之鹽，該化合物係選自下列各式：
[6]一種醫藥組成物，其包含如上述第[1]至[5]項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，與醫藥上可接受之載劑。
[7]一種ITK抑制劑，其包含如上述第[1]至[5]項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
[8]一種治療或預防炎症之製劑，其包含如上述第[1]至[5]項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
[9]如上述第[8]項之製劑，其中，該炎症為類風濕性關節炎。
[10]一種治療或預防過敏疾病之製劑，其包含如上述第[1]至[5]項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
[11]一種治療或預防自體免疫疾病之製劑，其包含如上述第[1]至[5]項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
[12]如上述第[11]項之製劑，其中，該自體免疫疾病為類風濕性關節炎。
[13]一種移植排斥抑制劑，其包含如上述第[1]至[5]項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
[14]一種於哺乳動物抑制ITK之方法，其包括對該哺乳動物投予醫藥上有效量之如上述第[1]至[5]項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
[15]一種治療或預防哺乳動物炎症之方法，其包括對該哺乳動物投予醫藥上有效量之如上述第[1]至[5]項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
[16]如上述第[15]項之方法，其中，該炎症為類風濕性關節炎。
[17]一種治療或預防哺乳動物過敏疾病之方法，其包括對該哺乳動物投予醫藥上有效量之如上述第[1]至[5]項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
[18]一種治療或預防哺乳動物自體免疫疾病之方法，其包括對該哺乳動物投予醫藥上有效量之如上述第[1]至[5]項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
[19]如上述第[18]項之方法，其中該自體免疫疾病為類風濕性關節炎。
[20]一種於哺乳動物壓制移植排斥之方法，其包括對該哺乳動物投予醫藥上有效量之如上述第[1]至[5]項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
[21]一種如上述第[1]至[5]項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，係用於製造用以治療或預防炎症之製劑。
[22]如上述第[21]項之用途，其中，該炎症為類風濕性關節炎。
[23]一種如上述第[1]至[5]項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，係用於製造用以治療或預防過敏疾病之製劑。
[24]一種如上述第[1]至[5]項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，係用於製造用以治療或預防自體免疫疾病之製劑。
[25]如上述第[24]項之用途，其中，該自體免疫疾病為類風濕性關節炎。
[26]一種如上述第[1]至[5]項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，係用於製造移植排斥抑制劑。
[27]一種套組商品，其包含(a)醫藥組成物，其包含如上述第[1]至[5]項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分；及(b)與其相關之書面說明，其說明該醫藥組成物可以或應該用於治療或預防炎症、過敏疾病或自體免疫疾病。
[28]一種包裝商品，其包含(a)醫藥組成物，其包含如上述第[1]至[5]項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分；及(b)與其相關之書面說明，其說明該醫藥組成物可以或應該用於治療或預防炎症、過敏疾病或自體免疫疾病。
[1’]一種如下式[I’]所示之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物：
其中，
R1 　為
(1)氫原子，
(2)羥基，或
(3)視需要經C6-10 芳基(群)取代之C1-6 烷氧基；
R2’ 與R3’ 為相同或相異，且分別為
(1)氫原子，或
(2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基：
(a)羥基，與
(b)C1-6 烷氧基；及
R4’ 為下式所示之基團
其鍵結至吲哚環之5-位置或6-位置，
其中
R5’ 　為
(1)氫原子，或
(2)C1-6 烷基，及
R6’ 為
(1)氫原子，
(2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基：
(a)羥基，
(b)C1-6 烷氧基，
(c)羧基，
(d)C1-6 烷氧基-羰基，
(e)C6-10 芳基，
(f)C6-10 芳基氧基，
(g)視需要經C1-6 烷基(群)單取代或二取代之胺基，
(h)視需要經C1-6 烷基(群)取代之5-或6-員不飽和雜環基，與
(i)5-或6-員飽和雜環基，
(3)C1-6 烷氧基，
(4)C6-10 芳基，或
(5)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的5-或6-員不飽和雜環基：
(a)羥基，與
(b)C1-6 烷氧基，或
R5’ 及R6’ 與其所鍵結之氮原子共同形成5-或6-員環狀胺(該環狀胺係視需要與5-或6-員不飽和雜環稠合)，且該環狀胺係視需要經1至3個選自下列之取代基取代：
(a)羥基，
(b)C1-6 烷基，
(c)C1-6 烷氧基，與
(d)C1-6 烷氧基-羰基；
R7" 為
(1)氫原子，或
(2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基：
(a)羥基，
(b)C1-6 烷氧基，與
(c)視需要經C1-6 烷基(群)單取代或二取代之胺基，及
R8’ 為
(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基：
(a)羥基，
(b)視需要經C6-10 芳基(群)取代之C1-6 烷氧基，
(c)視需要經C1-6 烷氧基(群)取代之C3-6 環烷基，
(d)C6-10 芳基，
(e)視需要經側氧基(群)取代之5-或6-員不飽和雜環基，
(f)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的5-至8-員飽和雜環基：
(i)羥基，
(ii)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基：羥基與C1-6 烷氧基，
(iii)C1-6 烷氧基，與
(iv)側氧基，
(g)C3-6 環烷基氧基，
(h)C6-10 芳基氧基，
(i)5-或6-員不飽和雜環基氧基，
(j)5-或6-員飽和雜環基氧基，與
(k)視需要經選自下列之取代基單取代或二取代的胺基，
(i)C1-6 烷基，
(ii)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基-羰基：羥基與C1-6 烷氧基，
(iii)視需要經C6-10 芳基(群)取代之C1-6 烷氧基-羰基，與
(iv)視需要經C1-6 烷氧基(群)取代之C3-6 環烷基-羰基，
(2)視需要經C6-10 芳基(群)取代之C1-6 烷氧基，
(3)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C3-6 環烷基：
(a)羥基，與
(b)C1-6 烷氧基，
(4)視需要經C1-6 烷基(群)取代之C6-10 芳基，該C1-6 烷基(群)係視需要經1至3個鹵原子取代，
(5)視需要經C1-6 烷基(群)單取代或二取代之胺基，該C1-6 烷基(群)係視需要經C6-10 芳基(群)取代，
(6)視需要經C1-6 烷基(群)取代之5-或6-員不飽和雜環基，
(7)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的5-或6-員飽和雜環基：
(a)C1-6 烷基，
(b)C1-6 烷基-羰基，與
(c)側氧基，
(8)C3-6 環烷基氧基，或
(9)C6-10 芳基-羰基，或
R7" 及R8’ 與其所鍵結之氮原子及碳原子共同形成經側氧基取代之5-或6-員環狀胺，且該5-或6-員環狀胺係視需要進一步經1至3個選自下列之取代基取代：
(a)羥基，
(b)視需要經羥基(群)取代之C1-6 烷基，
(c)C1-6 烷氧基，與
(d)C3-6 環烷基。
[2’]一種如下式[I’-a]所示之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物：
其中，
R1’ 為
(1)氫原子，
(2)羥基，或
(3)視需要經C6-10 芳基(群)取代之C1-6 烷氧基；
R2’ 與R3’ 為相同或相異，且分別為
(1)氫原子，或
(2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基：
(a)羥基，與
(b)C1-6 烷氧基；
R7"’ 為視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基：
(a)羥基，
(b)C1-6 烷氧基，與
(c)視需要經C1-6 烷基(群)單取代或二取代之胺基，及
R8’ 為
(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基：
(a)羥基，
(b)視需要經C6-10 芳基(群)取代之C1-6 烷氧基，
(c)視需要經C1-6 烷氧基(群)取代之C3-6 環烷基，
(d)C6-10 芳基，
(e)視需要經側氧基(群)取代之5-或6-員不飽和雜環基，
(f)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的5-至8-員飽和雜環基：
(i)羥基，
(ii)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基：羥基與C1-6 烷氧基，
(iii)C1-6 烷氧基，與
(iv)側氧基，
(g)C3-6 環烷基氧基，
(h)C6-10 芳基氧基，
(i)5-或6-員不飽和雜環基氧基，
(j)5-或6-員飽和雜環基氧基，與
(k)視需要經選自下列之取代基單取代或二取代的胺基，
(i)C1-6 烷基，
(ii)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基-羰基：羥基與C1-6 烷氧基，
(iii)視需要經C6-10 芳基(群)取代之C1-6 烷氧基-羰基，與
(iv)視需要經C1-6 烷氧基(群)取代之C3-6 環烷基-羰基，
(2)視需要經C6-10 芳基(群)取代之C1-6 烷氧基，
(3)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C3-6 環烷基：
(a)羥基，與
(b)C1-6 烷氧基，
(4)視需要經C1-6 烷基(群)取代之C6-10 芳基，該C1-6 烷基(群)係視需要經1至3個鹵原子取代，
(5)視需要經C1-6 烷基(群)單取代或二取代之胺基，該C1-6 烷基(群)係視需要經C6-10 芳基(群)取代，
(6)視需要經C1-6 烷基(群)取代之5-或6-員不飽和雜環基，
(7)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的5-或6-員飽和雜環基：
(a)C1-6 烷基，
(b)C1-6 烷基-羰基，與
(c)側氧基，
(8)C3-6 環烷基氧基，或
(9)C6-10 芳基-羰基，或
R7"’ 及R8’ 與其所鍵結之氮原子及碳原子共同形成經側氧基取代之5-或6-員環狀胺，且該5-或6-員環狀胺係視需要進一步經1至3個選自下列之取代基取代：
(a)羥基，
(b)視需要經羥基(群)取代之C1-6 烷基，
(c)C1-6 烷氧基，與
(d)C3-6 環烷基。
[3’]一種醫藥組成物，其包含如上述第[1’]或[2’]項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物，與醫藥上可接受之載劑。
[4’]一種治療或預防炎症之製劑，其包含如上述第[1’]或[2’]項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物。
[5’]一種ITK抑制劑，其包含如上述第[1’]或[2’]項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物。
[6’]一種治療或預防過敏疾病之製劑，其包含如上述第[1’]或[2’]項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物。
[7’]一種治療或預防自體免疫疾病之製劑，其包含如上述第[1’]或[2’]項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物。
[8’]一種移植排斥抑制劑，其包含如上述第[1’]或[2’]項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物。
[9’]一種治療或預防哺乳動物炎症之方法，其包括對該哺乳動物投予醫藥上有效量之如上述第[1’]或[2’]項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物。
[10’]一種治療或預防哺乳動物過敏疾病之方法，其包括對該哺乳動物投予醫藥上有效量之如上述第[1’]或[2’]項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物。
[11’]一種治療或預防哺乳動物自體免疫疾病之方法，其包括對該哺乳動物投予醫藥上有效量之如上述第[1’]或[2’]項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物。
[12’]一種於哺乳動物壓制移植排斥之方法，其包括對該哺乳動物投予醫藥上有效量之如上述第[1’]或[2’]項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物。
[13’]一種如上述第[1’]或[2’]項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物之用途，係用於製造用以治療或預防炎症之製劑。
本發明吲哚化合物可有效抑制ITK活性、壓制Th2細胞之增生與活化、及/或壓制肥大細胞之活化。因此，其可有效作為治療或預防涉及Th2細胞之增生或活化或肥大細胞之活化的疾病，例如：過敏疾病、炎症與自體免疫疾病，或作為移植排斥抑制劑。
 本發明具體實施例
下文將詳細說明本發明。
本說明書所採用之術語定義如下。
“視需要經取代”同時包括在目標基團之可取代位置具有取代與不具有取代(未取代)。此處，“未取代”表示目標基團之所有可取代位置皆分別為氫原子。
“鹵原子”之實例包括氟原子、氯原子、溴原子與碘原子。
“C1-6 烷基”意指具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基，其實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,2,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。
“C1-6 烷氧基”意指經上述“C1-6 烷基”取代之羥基，其實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊基氧基、異戊基氧基、新戊基氧基、1,2-二甲基丙基氧基、1-乙基丙基氧基、己基氧基、異己基氧基、1,2,2-三甲基丙基氧基、1,1-二甲基丁基氧基、2,2-二甲基丁基氧基、3,3-二甲基丁基氧基、2-乙基丁基氧基等。
“C3-6 環烷基”意指具有3至6個碳原子之單環系飽和烴基，其實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
“C3-6 環烷基氧基”意指經上述“C3-6 環烷基”取代之羥基，其實例包括環丙基氧基、環丁基氧基、環戊基氧基、環己基氧基等。
“C6-10 芳基”意指具有6至10個碳原子之芳香族烴基，其實例包括苯基、1-萘基、2-萘基等。較佳為苯基。
“C6-10 芳基氧基”意指經上述“C6-10 芳基”取代之羥基，其實例包括苯氧基、1-萘基氧基、2-萘基氧基等。較佳為苯氧基。
“5-或6-員不飽和雜環基”意指具有5或6個環組成原子之單環系不飽和或部份不飽和雜環基，其除了碳原子外，尚包含1至4個選自氮原子、氧原子與硫原子之雜原子。當該基團包含硫原子作為雜原子時，該硫原子係視需要經單-或二-氧化。此等基團之實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、唑啉基、異唑基、異唑啉基、噻唑基、噻唑啉基、異噻唑基、異噻唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、二唑基(1,2,5-二唑基、1,3,4-二唑基、1,2,4-二唑基)、噻二唑基(1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基)、三唑基(1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基)、四唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基、吡基、三基、二氫吡啶基等。
“5-或6-員不飽和雜環基氧基”意指經上述“5-或6-員不飽和雜環基”取代之羥基,其實例包括呋喃基氧基、噻吩基氧基、吡咯基氧基、唑基氧基、唑啉基氧基、異唑基氧基、異唑啉基氧基、噻唑基氧基、噻唑啉基氧基、異噻唑基氧基、異噻唑啉基氧基、咪唑基氧基、咪唑啉基氧基、吡唑基氧基、吡唑啉基氧基、二唑基氧基(1,2,5-二唑基氧基、1,3,4-二唑基氧基、1,2,4-二唑基氧基)、噻二唑基氧基(1,2,5-噻二唑基氧基、1,3,4-噻二唑基氧基、1,2,4-噻二唑基氧基)、三唑基氧基(1,2,3-三唑基氧基、1,2,4-三唑基氧基)、四唑基氧基、吡啶基氧基、嘧啶基氧基、嗒基氧基、吡基氧基、三基氧基、二氫吡啶基氧基等。
“5-至8-員飽和雜環基”意指具有5至8個環組成原子之單環系飽和雜環基,其除了碳原子外，尚包含1至4個選自氮原子、氧原子與硫原子之雜原子。當該基團包含硫原子作為雜原子時，該硫原子係視需要經單-或二-氧化。此等基團之實例包括吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫噻吩基、四氫硫哌喃基(tetrahydrothiopyranyl)、唑啶基、異唑啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、哌啶基(包括N-哌啶基)、嗎啉基(包括N-嗎啉基)、硫嗎啉基(包括N-硫嗎啉基)、哌基、氮雜環庚基、氮雜環辛基、1,1-二氧離子基異噻唑啶基(1,1-dioxideisothiazolidinyl group)、1,1-二氧離子基四氫噻吩基、1,1-二氧離子基四氫硫哌喃基、1,1-二氧離子基硫嗎啉基(包括1,1-二氧離子基N-硫嗎啉基)等。
“5-或6-員飽和雜環基”意指上述“5-至8-員飽和雜環基”中，具有5或6個環組成原子之基團，其實例包括吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫噻吩基、四氫硫哌喃基、唑啶基、異唑啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、哌啶基(包括N-哌啶基)、嗎啉基(包括N-嗎啉基)、硫嗎啉基(包括N-硫嗎啉基)、哌基、1,1-二氧離子基異噻唑啶基、1,1-二氧離子基四氫噻吩基、1,1-二氧離子基四氫硫哌喃基、1,1-二氧離子基硫嗎啉基(包括1,1-二氧離子基N-硫嗎啉基)等。
“5-或6-員飽和雜環基氧基”意指經上述“5-或6-員飽和雜環基”取代之羥基，其實例包括吡咯啶基氧基、四氫呋喃基氧基、四氫哌喃基氧基、四氫噻吩基氧基、四氫硫哌喃基氧基、唑啶基氧基、異唑啶基氧基、噻唑啶基氧基、異噻唑啶基氧基、咪唑啶基氧基、吡唑啶基氧基、哌啶基氧基(包括N-哌啶基氧基)、嗎啉基氧基(包括N-嗎啉基氧基)、硫嗎啉基氧基(包括N-硫嗎啉基氧基)、哌基氧基、1,1-二氧離子基異噻唑啶基氧基、1,1-二氧離子基四氫噻吩基氧基、1,1-二氧離子基四氫硫哌喃基氧基、1,1-二氧離子基硫嗎啉基氧基(包括1,1-二氧離子基N-硫嗎啉基氧基)等。
“C1-6 烷基-羰基”意指與羰基鍵結之上述“C1-6 烷基”，其實例包括乙醯基、丙醯基、丁醯基、2-甲基丙醯基、2,2-二甲基丙醯基、3-甲基丁醯基等。
“C1-6 烷氧基-羰基”意指與羰基鍵結之上述“C1-6 烷氧基”，其實例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第二丁氧基羰基、第三丁氧基羰基、戊基氧基羰基、異戊基氧基羰基、新戊基氧基羰基、己基氧基羰基等。
“C3-6 環烷基-羰基”意指與羰基鍵結之上述“C3-6 環烷基”，其實例包括環丙基羰基、環丁基羰基、環戊基羰基、環己基羰基等。
“C6-10 芳基-羰基”意指與羰基鍵結之上述“C6-10 芳基”，其實例包括苯甲醯基等。
“羧基-C1-6 烷氧基”意指與上述“C1-6 烷氧基”鍵結之羧基，其實例包括羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、3-羧基丙氧基、2-羧基-1-甲基乙氧基、4-羧基丁氧基等。較佳為羧基甲氧基。
“5-或6-員環狀胺”意指具有5或6個環組成原子之飽和雜環，其除了碳原子外，尚包含至少一個氮原子，且係視需要進一步包含1至3個選自氮原子、氧原子與硫原子之雜原子，其係利用組成該環之氮原子鍵結。當該環包含硫原子作為雜原子時，該硫原子係視需要經單-或二-氧化。此等環之實例包括吡咯啶、唑啶、異唑啶、噻唑啶、異噻唑啶、咪唑啶、吡唑啶、哌啶、嗎啉、硫嗎啉、哌、1,1-二氧離子基異噻唑啶、1,1-二氧離子基硫嗎啉等。
“5-或6-員不飽和雜環”意指具有5或6個環組成原子之單環系不飽和或部份不飽和雜環基，其除了碳原子外，尚包含1至4個選自氮原子、氧原子與硫原子之雜原子。當該環包含硫原子作為雜原子時，該硫原子係視需要經單-或二-氧化。此等環之實例包括呋喃、噻吩、吡咯、唑、異唑、噻唑、異噻唑、咪唑、吡唑、二唑、噻二唑、三唑、四唑、吡啶、嘧啶、嗒、吡、三等。
式[I]所示之化合物(下文中有時候簡稱為化合物[I])的各基團說明如下。
R1 為
(1)氫原子，
(2)羥基，或
(3)視需要經C6-10 芳基(群)(較佳為苯基)取代之C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基、異丙氧基)，且較佳為氫原子。
R2 與R3 為相同或相異，且分別為
(1)氫原子，或
(2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(較佳為甲基)：
(a)羥基，與
(b)C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)；較佳為相同或相異，且分別為C1-6 烷基(較佳為甲基)。
R4 為如下式所示之基團
其鍵結至吲哚環之5-位置或6-位置。
R4 較佳為
其鍵結至吲哚環之5-位置或6-位置，或
其鍵結吲哚環之在6-位置，及更佳為
其鍵結至吲哚環之6-位置。
R5 為
(1)氫原子，或
(2)C1-6 烷基(較佳為甲基、乙基)。
R6 為
(1)氫原子，
(2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(較佳為甲基、乙基、異丙基、異丁基、第三丁基、新戊基、1,2-二甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基)：
(a)羥基，
(b)C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基、丙氧基、異丙氧基)，
(c)羧基，
(d)C1-6 烷氧基-羰基(較佳為甲氧基羰基、第三丁氧基羰基)，
(e)C6-10 芳基(較佳為苯基)，
(f)C6-10 芳基氧基(較佳為苯氧基)，
(g)視需要經C1-6 烷基(較佳為甲基)單取代或二取代之胺基，
(h)視需要經C1-6 烷基(群)(較佳為甲基)取代之5-或6-員不飽和雜環基(較佳為呋喃基、吡咯基、噻唑基、四唑基、咪唑基)，與
(i)5-或6-員飽和雜環基(較佳為嗎啉基)，
(3)C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，
(4)C6-10 芳基(較佳為苯基)，或
(5)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的5-或6-員不飽和雜環基(較佳為1,3,4-噻二唑基)：
(a)羥基，與
(b)C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)。
或者，R5 及R6 可與其所鍵結之氮原子共同形成5-或6-員環狀胺(較佳為吡咯啶、哌啶、哌、嗎啉)(該環狀胺係視需要與5-或6-員不飽和雜環(較佳為咪唑)稠合)，且該環狀胺係視需要經1至3個選自下列之取代基取代：
(a)羥基，
(b)C1-6 烷基(較佳為甲基、乙基)，
(c)C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，與
(d)C1-6 烷氧基-羰基(較佳為第三丁氧基羰基)。
R7 為
(1)氫原子，或
(2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(較佳為甲基、乙基、丙基)：
(a)羥基，
(b)C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，與
(c)視需要經C1-6 烷基(群)(較佳為甲基)單取代或二取代之胺基，
較佳為視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(較佳為甲基、乙基、丙基)：
(a)羥基，
(b)C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，與
(c)視需要經C1-6 烷基(群)(較佳為甲基)單取代或二取代之胺基，及更佳為C1-6 烷基(較佳為甲基、乙基、丙基)。
R8 為
(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(較佳為甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第三丁基、新戊基)：
(a)羥基，
(b)視需要經C6-10 芳基(群)(較佳為苯基)取代之C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基)，
(c)視需要經C1-6 烷氧基(群)(較佳為甲氧基)取代之C3-6 環烷基(較佳為環戊基、環己基)，
(d)C6-10 芳基(較佳為苯基)，
(e)視需要經側氧基(群)取代之5-或6-員不飽和雜環基(較佳為咪唑基、二氫吡啶基、吡唑基)，
(f)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的5-至8-員飽和雜環基(較佳為四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基、氮雜環庚基、氮雜環辛基、嗎啉基(包括N-嗎啉基)、1,1-二氧離子基異噻唑啶基、唑啶基、咪唑啶基)：
(i)羥基，
(ii)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(較佳為甲基)：羥基與C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，
(iii)C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，與
(iv)側氧基，
(g)C3-6 環烷基氧基(較佳為環戊基氧基)，
(h)C6-10 芳基氧基(較佳為苯氧基)，
(i)5-或6-員不飽和雜環基氧基(較佳為吡啶基氧基)，
(j)5-或6-員飽和雜環基氧基(較佳為四氫呋喃基氧基、四氫哌喃基氧基)，與
(k)視需要經選自下列之取代基單取代或二取代的胺基，
(i)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(較佳為甲基)：羥基、羧基與羧基-C1-6 烷氧基(較佳為羧基甲氧基)，
(ii)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基-羰基(較佳為乙醯基、丙醯基、2-甲基丙醯基、2,2-二甲基丙醯基、3-甲基丁醯基)：羥基與C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，
(iii)視需要經C6-10 芳基(群)(較佳為苯基)取代之C1-6 烷氧基-羰基(較佳為甲氧基羰基、第三丁氧基羰基)，與
(iv)視需要經C1-6 烷氧基(群)(較佳為甲氧基)取代之C3-6 環烷基-羰基(較佳為環丙基羰基、環己基羰基)，
(2)視需要經C6-10 芳基(群)(較佳為苯基)取代之C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，
(3)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C3-6 環烷基(較佳為環戊基、環己基)：
(a)羥基，與
(b)C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，
(4)視需要經C1-6 烷基(群)(較佳為甲基)取代之C6-10 芳基(較佳為苯基)，該C1-6 烷基(群)(較佳為甲基)係視需要經1至3個鹵原子(較佳為氟原子)取代，
(5)視需要經C1-6 烷基(群)(較佳為甲基)單取代或二取代之胺基，該C1-6 烷基(群)(較佳為甲基)係視需要經C6-10 芳基(群)(較佳為苯基)取代，
(6)視需要經C1-6 烷基(群)(較佳為甲基)取代之5-或6-員不飽和雜環基(較佳為異唑基)，
(7)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的5-或6-員飽和雜環基(較佳為四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基)：
(a)C1-6 烷基(較佳為甲基)，
(b)C1-6 烷基-羰基(較佳為乙醯基)，與
(c)側氧基，
(8)C3-6 環烷基氧基(較佳為環己基氧基)，或
(9)C6-10 芳基-羰基(較佳為苯甲醯基)。
R8 較佳為經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(較佳為甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第三丁基、新戊基)：
(a)羥基，
(b)視需要經C6-10 芳基(群)(較佳為苯基)取代之C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基)，
(c)視需要經C1-6 烷氧基(群)(較佳為甲氧基)取代之C3-6 環烷基(較佳為環戊基、環己基)，
(d)C6-10 芳基(較佳為苯基)，
(e)視需要經側氧基(群)取代之5-或6-員不飽和雜環基(較佳為咪唑基、二氫吡啶基、吡唑基)，
(f)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的5-至8-員飽和雜環基(較佳為四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基、氮雜環庚基、氮雜環辛基、嗎啉基(包括N-嗎啉基)、1,1-二氧離子基異噻唑啶基、唑啶基、咪唑啶基)：
(i)羥基，
(ii)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(較佳為甲基)：羥基與C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，
(iii)C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，與
(iv)側氧基，
(g)C3-6 環烷基氧基(較佳為環戊基氧基)，
(h)C6-10 芳基氧基(較佳為苯氧基)，
(i)5-或6-員不飽和雜環基氧基(較佳為吡啶基氧基)，
(j)5-或6-員飽和雜環基氧基(較佳為四氫呋喃基氧基、四氫哌喃基氧基)，與
(k)視需要經選自下列之取代基單取代或二取代的胺基，
(i)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(較佳為甲基)：羥基、羧基與羧基-C1-6 烷氧基(較佳為羧基甲氧基)，
(ii)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基-羰基(較佳為乙醯基、丙醯基、2-甲基丙醯基、2,2-二甲基丙醯基、3-甲基丁醯基)：羥基與C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，
(iii)視需要經C6-10 芳基(群)(較佳為苯基)取代之C1-6 烷氧基-羰基(較佳為甲氧基羰基、第三丁氧基羰基)，與
(iv)視需要經C1-6 烷氧基(群)(較佳為甲氧基)取代之C3-6 環烷基-羰基(較佳為環丙基羰基、環己基羰基)。
R8 更佳為經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(較佳為甲基、乙基、丙基、異丙基)：
(c)視需要經C1-6 烷氧基(群)(較佳為甲氧基)取代之C3-6 環烷基(較佳為環戊基、環己基)，
(d)C6-10 芳基(較佳為苯基)，
(e)視需要經側氧基(群)取代之5-或6-員不飽和雜環基(較佳為咪唑基、二氫吡啶基、吡唑基)，與
(f)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的5-至8-員飽和雜環基(較佳為嗎啉基(包括N-嗎啉基))：
(i)羥基，
(ii)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(較佳為甲基)：羥基與C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，
(iii)C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，與
(iv)側氧基。
R8 特別佳為經5-至8-員飽和雜環基(群)(較佳為N-嗎啉基)取代之C1-6 烷基(較佳為甲基、乙基)，該5-至8-員飽和雜環基(群)(較佳為N-嗎啉基)係視需要經1至3個選自下列之取代基取代：
(i)羥基，
(ii)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(較佳為甲基)：羥基與C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，
(iii)C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，與
(iv)側氧基。
或者，R7 及R8 可與其所鍵結之氮原子及碳原子共同形成經側氧基取代之5-或6-員環狀胺(較佳為2-側氧基吡咯啶、2-側氧基哌啶、2-側氧基唑啶)，且該5-或6-員環狀胺係視需要進一步經1至3個選自下列之取代基取代：
(a)羥基，
(b)視需要經羥基取代之C1-6 烷基(較佳為甲基)，
(c)C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，與
(d)C3-6 環烷基(較佳為環己基)。
關於化合物[I]，較佳化合物為其中
R1 為
(1)氫原子，
(2)羥基，或
(3)視需要經C6-10 芳基(群)(較佳為苯基)取代之C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基、異丙氧基)；
R2 與R3 為相同或相異，且分別為
(1)氫原子，或
(2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(較佳為甲基)：
(a)羥基，與
(b)C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)；及
R4 為
其鍵結至吲哚環之5-位置或6-位置，或
其鍵結至吲哚環之6-位置(較佳為
其鍵結至吲哚環之6-位置)，
其中
R5 為
(1)氫原子，或
(2)C1-6 烷基(較佳為甲基、乙基)，及
R6 為
(1)氫原子，
(2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(較佳為甲基、乙基、異丙基、異丁基、第三丁基、新戊基、1,2-二甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基)：
(a)羥基，
(b)C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基、丙氧基、異丙氧基)，
(c)羧基，
(d)C1-6 烷氧基-羰基(較佳為甲氧基羰基、第三丁氧基羰基)，
(e)C6-10 芳基(較佳為苯基)，
(f)C6-10 芳基氧基(較佳為苯氧基)，
(g)視需要經C1-6 烷基(群)(較佳為甲基)單取代或二取代之胺基，
(h)視需要經C1-6 烷基(群)(較佳為甲基)取代之5-或6-員不飽和雜環基(較佳為呋喃基、吡咯基、噻唑基、四唑基、咪唑基)，與
(i)5-或6-員飽和雜環基(較佳為嗎啉基)，
(3)C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，
(4)C6-10 芳基(較佳為苯基)，或
(5)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的5-或6-員不飽和雜環基(較佳為1,3,4-噻二唑基)：
(a)羥基，與
(b)C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，或
R5 及R6 與其所鍵結之氮原子共同形成5-或6-員環狀胺(較佳為吡咯啶、哌啶、哌、嗎啉)(該環狀胺係視需要與5-或6-員不飽和雜環(較佳為咪唑)稠合)，且該環狀胺係視需要經1至3個選自下列之取代基取代：
(a)羥基，
(b)C1-6 烷基(較佳為甲基、乙基)，
(c)C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，與
(d)C1-6 烷氧基-羰基(較佳為第三丁氧基羰基)；
R7 為
(1)氫原子，或
(2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(較佳為甲基、乙基、丙基)：
(a)羥基，
(b)C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，與
(c)視需要經C1-6 烷基(群)(較佳為甲基)單取代或二取代之胺基，
[較佳為視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(較佳為甲基、乙基、丙基)：
(a)羥基，
(b)C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，與
(c)視需要經C1-6 烷基(群)(較佳為甲基)單取代或二取代之胺基]，及
R8 為
(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(較佳為甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第三丁基、新戊基)：
(a)羥基，
(b)視需要經C6-10 芳基(群)(較佳為苯基)取代之C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基)，
(c)視需要經C1-6 烷氧基(群)(較佳為甲氧基)取代之C3-6 環烷基(較佳為環戊基、環己基)，
(d)C6-10 芳基(較佳為苯基)，
(e)視需要經側氧基(群)取代之5-或6-員不飽和雜環基(較佳為咪唑基、二氫吡啶基、吡唑基)，
(f)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的5-至8-員飽和雜環基(較佳為四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基、氮雜環庚基、氮雜環辛基、嗎啉基(包括N-嗎啉基)、1,1-二氧離子基異噻唑啶基、唑啶基、咪唑啶基)：
(i)羥基，
(ii)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(較佳為甲基)：羥基與C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，
(iii)C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，與
(iv)側氧基，
(g)C3-6 環烷基氧基(較佳為環戊基氧基)，
(h)C6-10 芳基氧基(較佳為苯氧基)，
(i)5-或6-員不飽和雜環基氧基(較佳為吡啶基氧基)，
(j)5-或6-員飽和雜環基氧基(較佳為四氫呋喃基氧基、四氫哌喃基氧基)，與
(k)視需要經選自下列之取代基單取代或二取代的胺基，
(i)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(較佳為甲基)：羥基、羧基與羧基-C1-6 烷氧基(較佳為羧基甲氧基)，
(ii)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基-羰基(較佳為乙醯基、丙醯基、2-甲基丙醯基、2,2-二甲基丙醯基、3-甲基丁醯基)：羥基與C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，
(iii)視需要經C6-10 芳基(群)(較佳為苯基)取代之C1-6 烷氧基-羰基(較佳為甲氧基羰基、第三丁氧基羰基)，與
(iv)視需要經C1-6 烷氧基(群)(較佳為甲氧基)取代之C3-6 環烷基-羰基(較佳為環丙基羰基、環己基羰基)，
(2)視需要經C6-10 芳基(群)(較佳為苯基)取代之C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，
(3)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C3-6 環烷基(較佳為環戊基、環己基)：
(a)羥基，與
(b)C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，
(4)視需要經C1-6 烷基(較佳為甲基)取代之C6-10 芳基(較佳為苯基)，該C1-6 烷基(較佳為甲基)係視需要經1至3個鹵原子(較佳為氟原子)取代，
(5)視需要經C1-6 烷基(群)(較佳為甲基)單取代或二取代之胺基，該C1-6 烷基(群)(較佳為甲基)係視需要經C6-10 芳基(群)(較佳為苯基)取代，
(6)視需要經C1-6 烷基(群)(較佳為甲基)取代之5-或6-員不飽和雜環基(較佳為異唑基)，
(7)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的5-或6-員飽和雜環基(較佳為四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基)：
(a)C1-6 烷基(較佳為甲基)，
(b)C1-6 烷基-羰基(較佳為乙醯基)，與
(c)側氧基，
(8)C3-6 環烷基氧基(較佳為環己基氧基)，或
(9)C6-10 芳基-羰基(較佳為苯甲醯基)，或
R7 及R8 與其所鍵結之氮原子及碳原子共同形成經側氧基取代之5-或6-員環狀胺(較佳為2-側氧基吡咯啶、2-側氧基哌啶、2-側氧基唑啶)，且該5-或6-員環狀胺係視需要進一步經1至3個選自下列之取代基取代：
(a)羥基，
(b)視需要經羥基(群)取代之C1-6 烷基(較佳為甲基)，
(c)C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，與
(d)C3-6 環烷基(較佳為環己基)。
特定言之，特佳化合物為其中
R1 為
(1)氫原子，
(2)羥基，或
(3)視需要經C6-10 芳基(群)(較佳為苯基)取代之C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基、異丙氧基)；
R2 與R3 為相同或相異，且分別為
(1)氫原子，或
(2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(較佳為甲基)：
(a)羥基，與
(b)C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)；
R4 為
其鍵結至吲哚環之6-位置，
其中
R7 為視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(較佳為甲基、乙基、丙基)：
(a)羥基，
(b)C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，與
(c)視需要經C1-6 烷基(群)(較佳為甲基)單取代或二取代之胺基，及
R8 為
(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(較佳為甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第三丁基、新戊基)：
(a)羥基，
(b)視需要經C6-10 芳基(群)(較佳為苯基)取代之C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基)，
(c)視需要經C1-6 烷氧基(群)(較佳為甲氧基)取代之C3-6 環烷基(較佳為環戊基、環己基)，
(d)C6-10 芳基(較佳為苯基)，
(e)視需要經側氧基(群)取代之5-或6-員不飽和雜環基(較佳為咪唑基、二氫吡啶基、吡唑基)，
(f)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的5-至8-員飽和雜環基(較佳為四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基、氮雜環庚基、氮雜環辛基、嗎啉基(包括N-嗎啉基)、1,1-二氧離子基異噻唑啶基、唑啶基、咪唑啶基)：
(i)羥基，
(ii)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(較佳為甲基)：羥基與C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，
(iii)C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，與
(iv)側氧基，
(g)C3-6 環烷基氧基(較佳為環戊基氧基)，
(h)C6-10 芳基氧基(較佳為苯氧基)，
(i)5-或6-員不飽和雜環基氧基(較佳為吡啶基氧基)，
(j)5-或6-員飽和雜環基氧基(較佳為四氫呋喃基氧基、四氫哌喃基氧基)，與
(k)視需要經選自下列之取代基單取代或二取代的胺基，
(i)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(較佳為甲基)：羥基、羧基與羧基-C1-6 烷氧基(較佳為羧基甲氧基)，
(ii)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基-羰基(較佳為乙醯基、丙醯基、2-甲基丙醯基、2,2-二甲基丙醯基、3-甲基丁醯基)：羥基與C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，
(iii)視需要經C6-10 芳基(群)(較佳為苯基)取代之C1-6 烷氧基-羰基(較佳為甲氧基羰基、第三丁氧基羰基)，與
(iv)視需要經C1-6 烷氧基(群)(較佳為甲氧基)取代之C3-6 環烷基-羰基(較佳為環丙基羰基、環己基羰基)，
(2)視需要經C6-10 芳基(群)(較佳為苯基)取代之C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，
(3)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C3-6 環烷基(較佳為環戊基、環己基)：
(a)羥基，與
(b)C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，
(4)視需要經C1-6 烷基(較佳為甲基)取代之C6-10 芳基(較佳為苯基)，該C1-6 烷基(較佳為甲基)係視需要經1至3個鹵原子(較佳為氟原子)取代，
(5)視需要經C1-6 烷基(群)(較佳為甲基)單取代或二取代之胺基，該C1-6 烷基(群)(較佳為甲基)係視需要經C6-10 芳基(群)(較佳為苯基)取代，
(6)視需要經C1-6 烷基(群)(較佳為甲基)取代之5-或6-員不飽和雜環基(較佳為異唑基)，
(7)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的5-或6-員飽和雜環基(較佳為四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基)：
(a)C1-6 烷基(較佳為甲基)，
(b)C1-6 烷基-羰基(較佳為乙醯基)，與
(c)側氧基，
(8)C3-6 環烷基氧基(較佳為環己基氧基)，或
(9)C6-1 0芳基-羰基(較佳為苯甲醯基)，或
R7 及R8 與其所鍵結之氮原子及碳原子共同形成經側氧基取代之5-或6-員環狀胺(較佳為2-側氧基吡咯啶、2-側氧基哌啶、2-側氧基唑啶)，且該5-或6-員環狀胺係視需要進一步經1至3個選自下列之取代基取代：
(a)羥基，
(b)視需要經羥基(群)取代之C1-6 烷基(較佳為甲基)，
(c)C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，與
(d)C3-6 環烷基(較佳為環己基)，
亦即，為上述式[I-a]所示之化合物。
關於式[I-a]所示之化合物，較佳化合物為其中R1 為氫原子；R2 與R3 為相同或相異，且分別為C1-6 烷基(較佳為甲基)；R7’ 為C1-6 烷基(較佳為甲基、乙基、丙基)，及R8 為經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(較佳為甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第三丁基、新戊基)：
(a)羥基，
(b)視需要經C6-10 芳基(群)(較佳為苯基)取代之C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基)，
(c)視需要經C1-6 烷氧基(群)(較佳為甲氧基)取代之C3-6 環烷基(較佳為環戊基、環己基)，
(d)C6-10 芳基(較佳為苯基)，
(e)視需要經側氧基(群)取代之5-或6-員不飽和雜環基(較佳為咪唑基、二氫吡啶基、吡唑基)，
(f)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的5-至8-員飽和雜環基(較佳為四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基、氮雜環庚基、氮雜環辛基、嗎啉基(包括N-嗎啉基)、1,1-二氧離子基異噻唑啶基、唑啶基、咪唑啶基)：
(i)羥基，
(ii)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(較佳為甲基)：羥基與C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，
(iii)C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，與
(iv)側氧基，
(g)C3-6 環烷基氧基(較佳為環戊基氧基)，
(h)C6-10 芳基氧基(較佳為苯氧基)，
(i)5-或6-員不飽和雜環基氧基(較佳為吡啶基氧基)，
(j)5-或6-員飽和雜環基氧基(較佳為四氫呋喃基氧基、四氫哌喃基氧基)，與
(k)視需要經選自下列之取代基單取代或二取代的胺基，
(i)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(較佳為甲基)：羥基、羧基與羧基-C1-6 烷氧基(較佳為羧基甲氧基)，
(ii)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基-羰基(較佳為乙醯基、丙醯基、2-甲基丙醯基、2,2-二甲基丙醯基、3-甲基丁醯基)：羥基與C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，
(iii)視需要經C6-10 芳基(群)(較佳為苯基)取代之C1-6 烷氧基-羰基(較佳為甲氧基羰基、第三丁氧基羰基)，與
(iv)視需要經C1-6 烷氧基(群)(較佳為甲氧基)取代之C3-6 環烷基-羰基(較佳為環丙基羰基、環己基羰基)。
於另一具體實施例中，關於化合物[I]，較佳者為上述式[I’]所示之化合物(下文中有時候簡稱為化合物[I’])。化合物[I’]之各基團說明如下。
R1’ 為
(1)氫原子，
(2)羥基，或
(3)視需要經C6-10 芳基(群)(較佳為苯基)取代之C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基、異丙氧基)。
R2’ 與R3’ 為相同或相異，且分別為
(1)氫原子，或
(2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(較佳為甲基)：
(a)羥基，與
(b)C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)。
R4’ 為如下式所示之基團
其鍵結至吲哚環之5-位置或6-位置。
R4’ 較佳為
其鍵結至吲哚環之5-位置或6-位置，或
其鍵結至吲哚環之6-位置，更佳為
其鍵結至吲哚環之6-位置。
R5’ 為
(1)氫原子，或
(2)C1-6 烷基(較佳為甲基、乙基)。
R6’ 為
(1)氫原子，
(2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(較佳為甲基、乙基、異丙基、異丁基、第三丁基、新戊基、1,2-二甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基)：
(a)羥基，
(b)C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基、丙氧基、異丙氧基)，
(c)羧基，
(d)C1-6 烷氧基-羰基(較佳為甲氧基羰基、第三丁氧基羰基)，
(e)C6-10 芳基(較佳為苯基)，
(f)C6-10 芳基氧基(較佳為苯氧基)，
(g)視需要經C1-6 烷基(群)(較佳為甲基)單取代或二取代之胺基，
(h)視需要經C1-6 烷基(群)(較佳為甲基)取代之5-或6-員不飽和雜環基(較佳為呋喃基、吡咯基、噻唑基、四唑基、咪唑基)，與
(i)5-或6-員飽和雜環基(較佳為嗎啉基)，
(3)C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，
(4)C6-10 芳基(較佳為苯基)，或
(5)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的5-或6-員不飽和雜環基(較佳為1,3,4-噻二唑基)：
(a)羥基，與
(b)C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)。
或者，R5’ 及R6’ 可與其所鍵結之氮原子共同形成5-或6-員環狀胺(較佳為吡咯啶、哌啶、哌、嗎啉)(該環狀胺係視需要與5-或6-員不飽和雜環(較佳為咪唑)稠合)，且該環狀胺係視需要經1至3個選自下列之取代基取代：
(a)羥基，
(b)C1-6 烷基(較佳為甲基、乙基)，
(c)C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，與
(d)C1-6 烷氧基-羰基(較佳為第三丁氧基羰基)。
R7" 為
(1)氫原子，或
(2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(較佳為甲基、乙基、丙基)：
(a)羥基，
(b)C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，與
(c)視需要經C1-6 烷基(群)(較佳為甲基)單取代或二取代之胺基，
較佳為視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(較佳為甲基、乙基、丙基)：
(a)羥基，
(b)C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，與
(c)視需要經C1-6 烷基(群)(較佳為甲基)單取代或二取代之胺基。
R8’ 為
(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(較佳為甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第三丁基、新戊基)：
(a)羥基，
(b)視需要經C6-10 芳基(群)(較佳為苯基)取代之C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基)，
(c)視需要經C1-6 烷氧基(群)(較佳為甲氧基)取代之C3-6 環烷基(較佳為環戊基、環己基)，
(d)C6-10 芳基(較佳為苯基)，
(e)視需要經側氧基(群)取代之5-或6-員不飽和雜環基(較佳為咪唑基、二氫吡啶基、吡唑基)，
(f)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的5-至8-員飽和雜環基(較佳為四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基、氮雜環庚基、氮雜環辛基、嗎啉基、1,1-二氧離子基異噻唑啶基、唑啶基、咪唑啶基)：
(i)羥基，
(ii)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(較佳為甲基)：羥基與C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，
(iii)C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，與
(iv)側氧基，
(g)C3-6 環烷基氧基(較佳為環戊基氧基)，
(h)C6-10 芳基氧基(較佳為苯氧基)，
(i)5-或6-員不飽和雜環基氧基(較佳為吡啶基氧基)，
(j)5-或6-員飽和雜環基氧基(較佳為四氫呋喃基氧基、四氫哌喃基氧基)，與
(k)視需要經選自下列之取代基單取代或二取代的胺基，
(i)C1-6 烷基(較佳為甲基)，
(ii)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基-羰基(較佳為乙醯基、丙醯基、2-甲基丙醯基、2,2-二甲基丙醯基、3-甲基丁醯基)：羥基與C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，
(iii)視需要經C6-10 芳基(群)(較佳為苯基)取代之C1-6 烷氧基-羰基(較佳為甲氧基羰基、第三丁氧基羰基)，與
(iv)視需要經C1-6 烷氧基(群)(較佳為甲氧基)取代之C3-6 環烷基-羰基(較佳為環丙基羰基、環己基羰基)，
(2)視需要經C6-10 芳基(群)(較佳為苯基)取代之C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，
(3)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C3-6 環烷基(較佳為環戊基、環己基)：
(a)羥基，與
(b)C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，
(4)視需要經C1-6 烷基(群)(較佳為甲基)取代之C6-10 芳基(較佳為苯基)，該C1-6 烷基(群)(較佳為甲基)係視需要經1至3個鹵原子(較佳為氟原子)取代，
(5)視需要經C1-6 烷基(群)(較佳為甲基)單取代或二取代之胺基，該C1-6 烷基(群)(較佳為甲基)係視需要經C6-10 芳基(群)(較佳為苯基)取代，
(6)視需要經C1-6 烷基(群)(較佳為甲基)取代之5-或6-員不飽和雜環基(較佳為異唑基)，
(7)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的5-或6-員飽和雜環基(較佳為四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基)：
(a)C1-6 烷基(較佳為甲基)，
(b)C1-6 烷基-羰基(較佳為乙醯基)，與
(c)側氧基，
(8)C3-6 環烷基氧基(較佳為環己基氧基)，或
(9)C6-10 芳基-羰基(較佳為苯甲醯基)。
或者，R7" 及R8’ 可與其所鍵結之氮原子及碳原子共同形成經側氧基取代之5-或6-員環狀胺(較佳為2-側氧基吡咯啶、2-側氧基哌啶、2-側氧基唑啶)，且該5-或6-員環狀胺係視需要進一步經1至3個選自下列之取代基取代：
(a)羥基，
(b)視需要經羥基(群)取代之C1-6 烷基(較佳為甲基)，
(c)C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，與
(d)C3-6 環烷基(較佳為環己基)。
關於化合物[I’]，較佳化合物為其中
R1’ 為
(1)氫原子，
(2)羥基，或
(3)視需要經C6-10 芳基(群)(較佳為苯基)取代之C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基、異丙氧基)；
R2’ 與R3’ 為相同或相異，且分別為
(1)氫原子，或
(2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(較佳為甲基)：
(a)羥基，與
(b)C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)；
R4’ 　為
其鍵結至吲哚環之5-位置或6-位置，或
其鍵結至吲哚環之6-位置(較佳為
其鍵結至吲哚環之6-位置)，
其中
R5’ 　為
(1)氫原子，或
(2)C1-6 烷基(較佳為甲基、乙基)，及
R6’ 　為
(1)氫原子，
(2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(較佳為甲基、乙基、異丙基、異丁基、第三丁基、新戊基、1,2-二甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基)：
(a)羥基，
(b)C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基、丙氧基、異丙氧基)，
(c)羧基，
(d)C1-6 烷氧基-羰基(較佳為甲氧基羰基、第三丁氧基羰基)，
(e)C6-10 芳基(較佳為苯基)，
(f)C6-10 芳基氧基(較佳為苯氧基)，
(g)視需要經C1-6 烷基(群)(較佳為甲基)單取代或二取代之胺基，
(h)視需要經C1-6 烷基(群)(較佳為甲基)取代之5-或6-員不飽和雜環基(較佳為呋喃基、吡咯基、噻唑基、四唑基、咪唑基)，與
(i)5-或6-員飽和雜環基(較佳為嗎啉基)，
(3)C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，
(4)C6-10 芳基(較佳為苯基)，或
(5)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的5-或6-員不飽和雜環基(較佳為1,3,4-噻二唑基)：
(a)羥基，與
(b)C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，或
R5’ 及R6’ 與其所鍵結之氮原子共同形成5-或6-員環狀胺(較佳為吡咯啶、哌啶、哌、嗎啉)(該環狀胺係視需要與5-或6-員不飽和雜環(較佳為咪唑)稠合)，且該環狀胺係視需要經1至3個選自下列之取代基取代：
(a)羥基，
(b)C1-6 烷基(較佳為甲基、乙基)，
(c)C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，與
(d)C1-6 烷氧基-羰基(較佳為第三丁氧基羰基)；
R7" 為
(1)氫原子，或
(2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(較佳為甲基、乙基、丙基)：
(a)羥基，
(b)C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，與
(c)視需要經C1-6 烷基(群)(較佳為甲基)單取代或二取代之胺基，
[較佳為視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(較佳為甲基、乙基、丙基)：
(a)羥基，
(b)C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，與
(c)視需要經C1-6 烷基(群)(較佳為甲基)單取代或二取代之胺基]，及
R8’ 為
(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(較佳為甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第三丁基、新戊基)：
(a)羥基，
(b)視需要經C6-10 芳基(群)(較佳為苯基)取代之C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基)，
(c)視需要經C1-6 烷氧基(群)(較佳為甲氧基)取代之C3-6 環烷基(較佳為環戊基、環己基)，
(d)C6-10 芳基(較佳為苯基)，
(e)視需要經側氧基(群)取代之5-或6-員不飽和雜環基(較佳為咪唑基、二氫吡啶基、吡唑基)，
(f)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的5-至8-員飽和雜環基(較佳為四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基、氮雜環庚基、氮雜環辛基、嗎啉基、1,1-二氧離子基異噻唑啶基、唑啶基、咪唑啶基)：
(i)羥基，
(ii)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(較佳為甲基)：羥基與C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，
(iii)C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，與
(iv)側氧基，
(g)C3-6 環烷基氧基(較佳為環戊基氧基)，
(h)C6-10 芳基氧基(較佳為苯氧基)，
(i)5-或6-員不飽和雜環基氧基(較佳為吡啶基氧基)，
(j)5-或6-員飽和雜環基氧基(較佳為四氫呋喃基氧基、四氫哌喃基氧基)，與
(k)視需要經選自下列之取代基單取代或二取代的胺基，
(i)C1-6 烷基(較佳為甲基)，
(ii)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基-羰基(較佳為乙醯基、丙醯基、2-甲基丙醯基、2,2-二甲基丙醯基、3-甲基丁醯基)：羥基與C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，
(iii)視需要經C6-10 芳基(群)(較佳為苯基)取代之C1-6 烷氧基-羰基(較佳為甲氧基羰基、第三丁氧基羰基)，與
(iv)視需要經C1-6 烷氧基(群)(較佳為甲氧基)取代之C3-6 環烷基-羰基(較佳為環丙基羰基、環己基羰基)，
(2)視需要經C6-10 芳基(群)(較佳為苯基)取代之C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，
(3)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C3-6 環烷基(較佳為環戊基、環己基)：
(a)羥基，與
(b)C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，
(4)視需要經C1-6 烷基(群)(較佳為甲基)取代之C6-10 芳基(較佳為苯基)，該C1-6 烷基(群)(較佳為甲基)係視需要經1至3個鹵原子(較佳為氟原子)取代，
(5)視需要經C1-6 烷基(群)(較佳為甲基)單取代或二取代之胺基，該C1-6 烷基(群)(較佳為甲基)係視需要經C6-10 芳基(群)(較佳為苯基)取代，
(6)視需要經C1-6 烷基(群)(較佳為甲基)取代之5-或6-員不飽和雜環基(較佳為異唑基)，
(7)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的5-或6-員飽和雜環基(較佳為四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基)：
(a)C1-6 烷基(較佳為甲基)，
(b)C1-6 烷基-羰基(較佳為乙醯基)，與
(c)側氧基，
(8)C3-6 環烷基氧基(較佳為環己基氧基)，或
(9)C6-10 芳基-羰基(較佳為苯甲醯基)，或
R7" 及R8’ 與其所鍵結之氮原子及碳原子共同形成經側氧基取代之5-或6-員環狀胺(較佳為2-側氧基吡咯啶、2-側氧基哌啶、2-側氧基唑啶)，且該5-或6-員環狀胺係視需要進一步經1至3個選自下列之取代基取代：
(a)羥基，
(b)視需要經羥基(群)取代之C1-6 烷基(較佳為甲基)，
(c)C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，與
(d)C3-6 環烷基(較佳為環己基)。
上述化合物中，特佳化合物為其中
R1’ 為
(1)氫原子，
(2)羥基，或
(3)視需要經C6-10 芳基(群)(較佳為苯基)取代之C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基、異丙氧基)；
R2’ 與R3’ 為相同或相異，且分別為
(1)氫原子，或
(2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(較佳為甲基)：
(a)羥基，與
(b)C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)；
R4’ 為
其鍵結至吲哚環之6-位置，其中R7" 為視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(較佳為甲基、乙基、丙基)：
(a)羥基，
(b)C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，與
(c)視需要經C1-6 烷基(群)(較佳為甲基)單取代或二取代之胺基，及
R8’ 為
(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(較佳為甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第三丁基、新戊基)：
(a)羥基，
(b)視需要經C6-10 芳基(群)(較佳為苯基)取代之C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基)，
(c)視需要經C1-6 烷氧基(群)(較佳為甲氧基)取代之C3-6 環烷基(較佳為環戊基、環己基)，
(d)C6-10 芳基(較佳為苯基)，
(e)視需要經側氧基(群)取代之5-或6-員不飽和雜環基(較佳為咪唑基、二氫吡啶基、吡唑基)，
(f)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的5-至8-員飽和雜環基(較佳為四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基、氮雜環庚基、氮雜環辛基、嗎啉基、1,1-二氧離子基異噻唑啶基、唑啶基、咪唑啶基)：
(i)羥基，
(ii)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基(較佳為甲基)：羥基與C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，
(iii)C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，與
(iv)側氧基，
(g)C3-6 環烷基氧基(較佳為環戊基氧基)，
(h)C6-10 芳基氧基(較佳為苯氧基)，
(i)5-或6-員不飽和雜環基氧基(較佳為吡啶基氧基)，
(j)5-或6-員飽和雜環基氧基(較佳為四氫呋喃基氧基、四氫哌喃基氧基)，與
(k)視需要經選自下列之取代基單取代或二取代的胺基，
(i)C1-6 烷基(較佳為甲基)，
(ii)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基-羰基(較佳為乙醯基、丙醯基、2-甲基丙醯基、2,2-二甲基丙醯基、3-甲基丁醯基)：羥基與C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，
(iii)視需要經C6-10 芳基(群)(較佳為苯基)取代之C1-6 烷氧基-羰基(較佳為甲氧基羰基、第三丁氧基羰基)，與
(iv)視需要經C1-6 烷氧基(群)(較佳為甲氧基)取代之C3-6 環烷基-羰基(較佳為環丙基羰基、環己基羰基)，
(2)視需要經C6-10 芳基(群)(較佳為苯基)取代之C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，
(3)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C3-6 環烷基(較佳為環戊基、環己基)：
(a)羥基，與
(b)C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，
(4)視需要經C1-6 烷基(群)(較佳為甲基)取代之C6-10 芳基(較佳為苯基)，該C1-6 烷基(群)(較佳為甲基)係視需要經1至3個鹵原子(較佳為氟原子)，
(5)視需要經C1-6 烷基(群)(較佳為甲基)單取代或二取代之胺基，該C1-6 烷基(群)(較佳為甲基)係視需要經C6-10 芳基(群)(較佳為苯基)取代，
(6)視需要經C1-6 烷基(群)(較佳為甲基)取代之5-或6-員不飽和雜環基(較佳為異唑基)，
(7)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的5-或6-員飽和雜環基(較佳為四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基)：
(a)C1-6 烷基(較佳為甲基)，
(b)C1-6 烷基-羰基(較佳為乙醯基)，與
(c)側氧基，
(8)C3-6 環烷基氧基(較佳為環己基氧基)，或
(9)C6-10 芳基-羰基(較佳為苯甲醯基)，或
R7" 及R8’ 與其所鍵結之氮原子及碳原子共同形成經側氧基取代之5-或6-員環狀胺(較佳為2-側氧基吡咯啶、2-側氧基哌啶、2-側氧基唑啶)，且該5-或6-員環狀胺係視需要進一步經1至3個選自下列之取代基取代：
(a)羥基，
(b)視需要經羥基(群)取代之C1-6 烷基(較佳為甲基)，
(c)C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，與
(d)C3-6 環烷基(較佳為環己基)，
亦即，上述式[I’-a]所示之化合物。
化合物[I]之醫藥上可接受之鹽可為任何鹽，只要其可與本發明化合物形成無毒性鹽即可，其實例包括與無機酸形成之鹽類、與有機酸形成之鹽類、與無機鹼酸形成之鹽類、與有機鹼形成之鹽類、與胺基酸形成之鹽類等。
與無機酸形成之鹽類實例包括與鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、氫溴酸等形成之鹽類。
與有機酸形成之鹽類實例包括與草酸、馬來酸、檸檬酸、富馬酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等形成之鹽類。
與無機鹼形成之鹽類實例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽等。
與有機鹼形成之鹽類實例包括與甲基胺、二乙基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、參(羥基甲基)甲基胺、二環己基胺、N,N’-二苯甲基乙二胺、胍、吡啶、甲基吡啶、膽鹼、辛可寧(cinchonine)、甲基葡胺(meglumine)等形成之鹽類。
與胺基酸形成之鹽類實例包括與離胺酸、精胺酸、天冬胺酸、麩胺酸等形成之鹽類。
當需要化合物[I]之鹽時，各鹽可依據已知方法藉由使化合物[I]與無機鹼、有機鹼、無機酸、有機酸或胺基酸反應而製得。
“溶劑合物”係指與溶劑分子配位之化合物[I]或其醫藥上可接受之鹽，且亦包括水合物。溶劑合物較佳為醫藥上可接受之溶劑合物，其實例包括化合物[I]或其醫藥上可接受之鹽之水合物、乙醇合物、二甲亞碸合物等。明確實例包括化合物[I]之半水合物、1水合物、2水合物或1乙醇合物、化合物[I]之鈉鹽的1水合物或化合物[I]之2鹽酸鹽的2/3乙醇合物等。
該溶劑合物可依已知方法製得。
此外，式[I]所示之化合物係存在各種不同“異構物”。例如：存在順式與反式之幾何異構物，且當存在不對稱碳原子時，可因該不對稱碳原子而存在鏡像異構物與非鏡像異構物之立體異構物。此外，當存在不對稱軸時，可因該不對稱軸而存在立體異構物。有時候亦可存在互變異構物。
或者，亦可能存在由氮原子上之非共用電子對的方向而衍生出之立體異構物。因此，所有此等異構物與其混合物均包括在本發明範圍內。
此外，化合物[I]可以標記同位素(例如：3 H、14 C、35 S等)。
氘轉化物係經由將化合物[I]之1 H轉化成2 H(D)而製得，且其亦包括在式[I]所示之化合物範圍中。
關於化合物[I]或其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物，以實質上經純化之化合物[I]或其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物為較佳。更佳為已純化至純度超過80%之化合物[I]或其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物。
本發明中，化合物[I]或其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物(下文中有時候簡稱為本發明化合物)之前藥亦可為適用之醫藥。“前藥”為具有化學性或代謝性可降解基團之本發明化合物的衍生物，其投予身體後，可在生理條件下經由例如：水解、溶劑分解或分解而回復成原來之化合物，並展現原有效力。其包括非共價錯合物，與鹽。前藥係用於例如：改善經口投藥之吸收性，或靶向標的部份(target moiety)。
本發明化合物中，經修飾之部份(moiety)的實例包括高反應性官能基，如：羥基、羧基、胺基等。
修飾羥基之基團之明確實例包括乙醯基、丙醯基、2-甲基丙醯基、2,2-二甲基丙醯基、棕櫚醯基、苯甲醯基、4-甲基苯甲醯基、二甲基胺甲醯基、二甲基胺基甲基羰基、磺酸基、丙胺醯基、富馬醯基、3-羧基苯甲醯基、2-羧基乙基羰基、3-鈉羧酸根苯甲醯基等。
修飾羧基之基團之明確實例包括甲基、乙基、丙醯基、2-甲基丙醯基、丁基、異丁基、第三丁基、2,2-二甲基丙醯基氧基甲基、羧基甲基、二甲基胺基甲基、1-(乙醯基氧基)乙基、1-(乙氧基羰基氧基)乙基、1-(異丙基氧基羰基氧基)乙基、1-(環己基氧基羰基氧基)乙基、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基、苯甲基、苯基、鄰甲苯基、N-嗎啉基乙基、N,N-二乙基胺甲醯基甲基、酞基等。
修飾胺基之基團之明確實例包括第三丁基、廿二烷醯基、2,2-二甲基丙醯基甲基氧基、丙胺醯基、己基胺甲醯基、戊基胺甲醯基、3-甲基硫基-1-(乙醯基胺基)丙基羰基、1-磺酸基-1-(3-乙氧基-4-羥基苯基)甲基、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基羰基、四氫呋喃基、吡咯啶基甲基等。
當本發明吲哚化合物作為醫藥使用時，特定言之，作為醫藥組成物時，以化學上安定之化合物為較佳。
“醫藥組成物”實例包括口服製劑，如：錠劑、膠囊、粒劑、粉劑、糖錠、糖漿、乳液、懸浮液等，及非經腸式製劑，如：外用製劑、栓劑、注射劑、滴眼劑、鼻用製劑、經肺製劑等。
本發明醫藥組成物係依據製藥之相關技藝習知之方法，藉由混合等方法，由本發明化合物與適當使用之合適量之至少一種醫藥上可接受之載劑等製造。雖然醫藥組成物中之本發明化合物含量可以隨劑型、劑量等變化，但其可占總組成物的例如：0.1至100重量%。
“醫藥上可接受之載劑”實例包括常用為製藥原料之各種不同有機或無機載劑物質，例如：用於固態製劑之賦形劑、崩解劑、結合劑、滑動劑(glidant)、潤滑劑等，與用於液態製劑之溶劑、助溶劑、懸浮劑、等張性劑、緩衝劑、緩解劑(soothing agent)等。此外若必要時，可使用添加劑如：防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等。
“賦形劑”實例包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、玉米澱粉、糊精、微晶纖維素、結晶纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉、低取代度之羥丙基纖維素、阿拉伯膠等。
“崩解劑”實例包括羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素、羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮(crospovidone)、低取代度之羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、結晶纖維素等。
“結合劑”實例包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚維酮、結晶纖維素、蔗糖、糊精、澱粉、明膠、羧甲基纖維素鈉、阿拉伯膠等。
“滑動劑”實例包括輕質無水矽酸、硬脂酸鎂等。
“潤滑劑”實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石等。
“溶劑”實例包括純水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄欖油等。
“助溶劑”實例包括丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苯甲基酯、乙醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。
“懸浮劑”實例包括氯苄烷銨(benzalkonium)、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙二醇、聚維酮、甲基纖維素、單硬脂酸甘油酯等。
“等張性劑”實例包括葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化鈉、D-甘露糖醇等。
“緩衝劑”實例包括磷酸氫鈉、乙酸鈉、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。
“緩解劑”實例包括苯甲基醇等。
“防腐劑”實例包括對羥基苯甲酸乙酯、氯丁醇、苯甲基醇、去氫乙酸鈉、山梨酸等。
“抗氧化劑”實例包括亞硫酸鈉、抗壞血酸等。
“著色劑”實例包括食用色素(例如：食用色素紅色2或3號、食用色素黃色4或5號等)、β-胡蘿蔔素等。
“甜味劑”實例包括糖精鈉、甘草酸二鉀、阿斯巴甜(aspartame)等。
本發明醫藥組成物可經口或非經腸式投藥(例如：局部、經直腸、經靜脈內投藥等)至人類及人類以外之哺乳動物(例如：小鼠、大鼠、倉鼠、天竺鼠、兔、貓、狗、豬、牛、馬、羊、猴子等)。該劑量隨接受投藥之個體、疾病、症狀、劑型、投藥途徑等變化。例如：經口投予至成人(體重：約60 kg)之每日劑量(基於作為活性成分之化合物[I]計)通常在約1 mg至1 g之範圍內。此量可以分成一至數份投予。
本發明化合物具有抑制可誘導之T細胞激酶(ITK)之活性。因此，本發明化合物可使用作為下述製劑之活性成分：用於治療或預防炎症之製劑、用於治療或預防過敏疾病之製劑、用於治療或預防自體免疫疾病之製劑、移植排斥抑制劑等。
“抑制ITK”或“具有ITK抑制活性”意指抑制ITK之功能，以消除或減弱該活性或具有此活性。例如：其意指依據下文說明之試驗例1之條件，對哺乳動物(包括人類)投予具有抑制活性之化合物，來抑制ITK之功能，以測定ITK抑制活性。“抑制ITK”較佳意指“抑制人類ITK”。“ITK抑制劑”較佳為“人類ITK抑制劑”。
雖然炎症沒有特別限制，但其實例包括類風濕性關節炎、發炎性腸部疾病等。
雖然過敏疾病沒有特別限制，但其實例包括異位性皮膚炎、氣喘、過敏性鼻炎等。
雖然自體免疫疾病沒有特別限制，但其實例包括類風濕性關節炎、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、發炎性腸部疾病等。
本發明化合物可與一種或多種其他醫藥(下文中稱為併用藥物)依據醫學領域常用之方法組合使用(下文中稱為組合用法)。
投予本發明化合物與併用藥物之時間期沒有限制，且其等可呈組合製劑投予至投予個體，或兩種製劑可同時投予或呈個別製劑間隔投予。此外，本發明醫藥組成物與併用藥物可呈套組形成使用。併用藥物之劑量類似臨床使用之劑量，且可依據接受投藥之個體、疾病、症狀、劑型、投藥途徑、投藥時間、組合等適當選擇。併用藥物之投藥形式沒有特別限制，且僅需與本發明化合物組合。
其次，用於實施本發明之化合物的製造方法實例之一係說明於下文中。然而，本發明化合物之製造方法實例並不受限於此。
即使下列製造方法中沒有發現直接之相關揭示內容，但仍可修飾該等步驟，以有效製造該化合物，如：在官能基上引入保護基，並在後續步驟去保護(deprotection)；以官能基為每一步驟之前體，然後再於合適階段轉化成所欲官能基；改變製造方法與步驟之順序等。
每一步驟反應後之處理法可為常用處理法，其中單離與純化可依需要，根據適當選自習知方法之方法進行(如：結晶法、再結晶法、蒸餾法、分溶法(partitioning)、矽膠層析法、製備型HPLC等，或彼等方法之組合)。
其中R9 與R10 為相同或相異且分別為胺基-保護基；且其他代號如上述定義。
R9 或R10 之“胺基-保護基”實例包括第三丁氧基羰基、乙氧基羰基、三苯甲基、四氫哌喃基、甲氧基甲基、2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基、對甲苯磺醯基等，以第三丁氧基羰基為較佳。
(步驟1)
化合物[3]可藉由使化合物[1]與化合物[2]進行鈴木(Suzuki)偶合反應而製得。例如：化合物[3]可藉由使化合物[1]與化合物[2]於溶劑中，在加熱下，於鹼與鈀觸媒之存在下反應而製得。該反應較佳係在所有其他試劑之存在下，在加熱下逐漸添加化合物[2]而進行。
用於該反應之鈀觸媒實例包括肆-三苯基膦鈀、(雙(二苯基膦基)二茂鐵)鈀二氯化物-二氯甲烷錯合物等。
用於該反應之鹼實例包括磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、三乙基胺等。
用於該反應之較佳溶劑實例包括醚溶劑，如：1,4-二烷、四氫呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷等；醇溶劑，如：甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等；烴溶劑，如：甲苯、己烷、二甲苯等；極性溶劑，如：N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、乙腈等；及其與水之混合溶劑。
化合物[1]與化合物[2]可自商品取得，或可根據下列製造方法2與3，或習知方法製造。
(步驟2)
化合物[I]可依一般去保護之方法，移除化合物[3]之R9 與R10 而製得。該去保護之反應可在適合R9 與R10 之種類或其組合之條件下進行。例如：當R9 與R10 二者均為第三丁氧基羰基時，化合物[I]可由化合物[3]於溶劑中，於鹼之存在下，於室溫下處理而製得。
用於該反應之鹼實例包括氫氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸鈉等。
用於該反應之較佳溶劑實例包括醚溶劑，如：1,4-二烷、四氫呋喃等；醇溶劑，如：甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等；極性溶劑，如：N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、乙腈等；及其與水之混合溶劑。
其中各代號如上述定義。
(步驟1)
化合物[5]可藉由使化合物[4]與甲酸乙酯於溶劑中，於鹼之存在下反應而製得。
用於該反應之鹼實例包括氫化鈉、第三丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、二異丙基胺化鋰、六甲基二矽烷基胺化鋰(lithium hexamethyl disilazide)等。
用於該反應之較佳溶劑實例包括醚溶劑，如：1,4-二烷、四氫呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷等；醇溶劑，如：甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等；與極性溶劑，如：N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、乙腈等。
化合物[4]可自商品取得，或可依習知方法製得。
(步驟2)
化合物[6]可藉由使化合物[5]與肼於溶劑中，於室溫至加熱之溫度下反應而製得。此步驟有時候最好在室溫至加熱之溫度下進行。此外，若必要時，該反應可能需使用酸。
用於該反應之較佳溶劑實例包括醇溶劑，如：甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等；與極性溶劑，如：N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、乙腈等。
用於該反應之酸實例包括鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸、吡啶鎓對甲苯磺酸鹽等。
(步驟3)
化合物[7]可藉由使化合物[6]與碘於溶劑中，於鹼之存在下，於室溫至加熱之溫度下反應而製得。
用於該反應之鹼實例包括氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉等。
用於該反應之較佳溶劑實例包括醚溶劑，如：1,4-二烷、四氫呋喃等；醇溶劑，如：甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等；極性溶劑，如：N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、乙腈等；及其與水之混合溶劑。
(步驟4)
化合物[1]可藉由將胺基-保護基(R9 )引入化合物[7]中而製得。例如：當R9 為第三丁氧基羰基時，化合物[1]可藉由使化合物[7]與二碳酸二-第三丁酯於溶劑中，於室溫至加熱之溫度下於鹼之存在下反應而製得。
用於該反應之鹼實例包括三級胺類，如：三乙基胺、4-二甲基胺基吡啶等。
用於該反應之較佳溶劑實例包括醚溶劑，如：1,4-二烷、四氫呋喃等；酯溶劑，如：乙酸乙酯等；烴溶劑，如：甲苯、己烷、二甲苯等；與極性溶劑，如：N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、乙腈等。
其中各代號如上述定義。
(步驟1)
化合物[9]可藉由將胺基-保護基(R10 )引入化合物[8]中而製得。例如：當R10 為第三丁氧基羰基時，化合物[9]可藉由使化合物[8]與二碳酸二-第三丁酯於溶劑中，於室溫至加熱之溫度下，於鹼之存在下反應而製得。
用於該反應之鹼實例包括三級胺類，如：4-二甲基胺基吡啶、三乙基胺等，較佳為4-二甲基胺基吡啶。
用於該反應之較佳溶劑實例包括醚溶劑，如：1,4-二烷、四氫呋喃等；酯溶劑，如：乙酸乙酯等；烴溶劑，如：甲苯、己烷、二甲苯等；與極性溶劑，如：N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、乙腈等。
化合物[8]可自商品取得，或可依習知方法製得。
(步驟2)
化合物[2]可藉由使化合物[9]與硼酸酯(borate)於溶劑中，於冷卻下，於鹼之存在下反應而製得。進行該反應時，較佳係在冷卻下，於硼酸酯之存在下逐漸滴加鹼而進行。
用於該反應之硼酸酯實例包括硼酸三異丙基酯、硼酸三甲基酯等。
用於該反應之鹼實例包括丁基鋰、二異丙基胺化鋰、六甲基二矽烷基胺化鋰等。
用於該反應之較佳溶劑實例包括醚溶劑，如：1,4-二烷、四氫呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷等。
化合物[I-b]係化合物[I]中R4 為下式所示之基團者
其鍵結至吲哚環之5-位置或6-位置，其亦可根據下列製造方法4或7製得。
製造方法4
其中R11 為羧基-保護基；且其他代號如上述定義。
R11 之“羧基-保護基”實例包括烷基，如：甲基、乙基、第三丁基等，第三丁基二甲基矽烷基、苯甲基、甲氧基乙氧基甲基等。
(步驟1)
化合物[10]可依製造方法1之相同方式，由化合物[1]與依製造方法3之相同方式製得之化合物[2-1]反應而製得。
(步驟2)
化合物[11]可藉由去保護反應將化合物[10]之R11 移除而製得。該去保護反應可在適合R11 之種類的條件下進行。例如：當R11 為烷基時，化合物[11]可藉使由化合物[10]於溶劑中，於鹼之存在下，於室溫至加熱之溫度下水解，再酸化所得之溶液而製得。
用於該反應之鹼實例包括碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等。
用於該反應之較佳溶劑實例包括水與醇溶劑(如：甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等)之混合溶劑；及其與醚溶劑(如：1,4-二烷、四氫呋喃等)之混合溶劑。
(步驟3)
化合物[I-b]可藉由使化合物[11]與胺[12]於溶劑中，於縮合劑之存在下，於冷卻至加熱之溫度下反應而製得。可使用活化劑以使反應順利進行。
用於該反應之縮合劑實例包括N,N’-羰基二咪唑、N,N’-二環己基碳化二亞胺、N,N’-二異丙基碳化二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)等。
用於該反應之活化劑實例包括羥基琥珀醯亞胺、1-羥基苯并三唑等。
用於該反應之較佳溶劑實例包括烴溶劑，如：苯、甲苯、己烷、二甲苯等；鹵化溶劑，如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；醚溶劑，如：1,4-二烷、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃等；極性溶劑，如：N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、乙腈等；吡啶；與其混合溶劑。
胺[12]可自商品取得，或可依習知方法製得。
化合物[I-c]，其係化合物[I]中R4 為下式所示之基團者。
其鍵結至吲哚環之5-位置或6-位置，該化合物亦可依據下列製造方法5或6製得。
其中R12 為胺基-保護基；R13 為烷基，如：甲基、乙基、第三丁基等，苯甲基等；且其他代號如上述定義。
R12 之“胺基-保護基”實例包括2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基、三苯甲基、四氫哌喃基、甲氧基甲基、對甲苯磺醯基等，以2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基為較佳。
(步驟1)
化合物[13]可藉由將胺基-保護基(R12 )引入化合物[10]中而製得。例如：當R12 為2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基時，化合物[13]可藉由使化合物[10]與2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯於溶劑中，於冷卻下，於鹼之存在下反應而製得。
用於該反應之鹼實例包括氫化鈉等。
用於該反應之溶劑實例包括醚溶劑，如：1,4-二烷、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃等；與極性溶劑，如：N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、乙腈等。
(步驟2)
化合物[14]可藉由將化合物[13]之R11 移除而製得。該反應可依製造方法4步驟2之相同方式進行。
(步驟3)
化合物[15]可藉由使化合物[14]與二苯基磷醯基疊氮化物進行庫迪斯(Curtius)重組反應，產生相應之異氰酸酯，再將所得之異氰酸酯與相應之醇(R13 OH)反應而製得。該庫迪斯重組反應亦可藉由使化合物[14]之醯基氯與疊氮化鈉反應，產生相應之酸疊氮化物(acid azide)，然後再加熱而進行。當該庫迪斯重組反應中存在醇(R13 OH)時，異氰酸酯會立即與醇反應，產生化合物[15]。例如：當R13 為苯甲基時，化合物[15]可藉由使化合物[14]於溶劑中，於加熱下，於苯甲基醇與三級胺之存在下滴加二苯基磷醯基疊氮化物而製得。
用於該反應之三級胺實例包括三乙基胺等。
用於該反應之較佳溶劑實例包括烴溶劑，如：苯、甲苯、己烷、二甲苯等；與醚溶劑，如：1,4-二烷、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃等。
(步驟4)
當R7 不為氫原子時，化合物[16]可藉由使化合物[15]與相應烷化劑於溶劑中，於冰冷卻至室溫下，於鹼之存在下反應，引入R7 而製得。
用於該反應之烷化劑可為任何烷化劑，只要其可引入R7 即可，其實例包括甲基碘、乙基碘、苯甲基氧基甲烷氯化物等。
用於該反應之鹼實例包括氫化鈉、丁基鋰、二異丙基胺化鋰、六甲基二矽烷基胺化鋰等。
用於該反應之較佳溶劑實例包括烴溶劑，如：苯、甲苯、己烷、二甲苯等；醚溶劑，如：1,4-二烷、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃等；與極性溶劑，如：N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、乙腈等。
當R7 為氫原子時，化合物[15]可直接進行步驟5，不需要進行步驟4。
(步驟5)
化合物[17]可由化合物[16]依習知方法還原而製得。例如：當R13 為苯甲基時，化合物[17]可依習知之方法製得，如：催化性還原反應等。該催化性還原反應可以例如：於溶劑中，於金屬觸媒之存在下，於室溫至加熱之溫度下，於常壓至加壓下，使用氫氣進行。氫氣來源可使用甲酸銨、環己烯、二環己烯等。
用於該反應之金屬觸媒實例包括鈀碳、氫氧化鈀、鈀黑、阮來鎳(Raney-nickel)等。
用於該反應之較佳溶劑實例包括醇溶劑，如：甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等；醚溶劑，如：1,4-二烷、四氫呋喃等；酯溶劑，如：乙酸乙酯等；與其混合溶劑。
(步驟6)
化合物[19]可藉由使化合物[17]與化合物[18]依據一般採用之醯胺縮合法縮合而製得。例如：由化合物[18]於溶劑中，於室溫下經鹵化劑處理，產生相應之醯基鹵化物。然後由所得之醯基鹵化物與化合物[17]於三級胺或吡啶之存在下，於冷卻至室溫下縮合，產生化合物[19]。
用於該反應之鹵化劑實例包括草醯氯、亞硫醯氯、磷醯氯、五氯化磷等。
用於該反應之三級胺實例包括三乙基胺等。
用於該反應之較佳溶劑實例包括鹵化溶劑，如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；醚溶劑，如：1,4-二烷、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃等；及其與水之混合溶劑。
化合物[18]可自商品取得，或可依據習知方法製得。若可自商品取得相應之醯基鹵化物時，亦可使用。
此外，化合物[19]亦可藉由使化合物[17]與化合物[18]依製造方法4之步驟3之相同方式縮合而製得。
(步驟7)
化合物[I-c]可藉由去保護反應將化合物[19]之R12 移除而製得。該去保護反應可採用適合R12 之種類的條件進行。例如：當R12 為2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基時，該化合物[I-c]可藉由使化合物[19]於溶劑中，於加熱下，於四丁基銨氟化物與乙二胺之存在下反應而製得。
用於該反應之較佳溶劑實例包括醚溶劑，如：1,4-二烷、四氫呋喃等；與極性溶劑，如：N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、乙腈等。
製造方法6
其中各代號如上述定義。
(步驟1)
化合物[20]可藉由將化合物[16](得自製造方法5步驟4)之R12 移除而製得。該反應可依製造方法5步驟7之相同方式進行。
(步驟2)
化合物[21]可由化合物[20]進行還原反應而製得。該反應可依製造方法5步驟5之相同方式進行。
(步驟3)
化合物[22]可由化合物[21]與化合物[18]縮合而製得。該反應可依製造方法5步驟6之相同方式進行。
或者，有時候不需要進行步驟4即可直接由上述反應製得化合物[I-c]。
(步驟4)
化合物[I-c]可由化合物[22]移除吡唑環上之醯基而製得。例如：化合物[I-c]可藉由使化合物[22]於溶劑中，於室溫至加熱之溫度下，於鹼之存在下水解而製得。
用於該反應之鹼實例包括碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等。
用於該反應之溶劑實例包括水性醇溶劑，如：甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等；及其與醚溶劑(如：1,4-二烷、四氫呋喃等)之混合溶劑。
製造方法7
(步驟1)
化合物[24]可由化合物[14](得自製造方法5步驟2)與胺[23]縮合而製得。該反應可依製造方法4步驟3之相同方式製得。
(步驟2)
化合物[25]可藉由使化合物[23]與相應烷化劑反應，引入R5 而製得。該反應可依製造方法5步驟4之相同方式進行。
(步驟3)
化合物[I-b]可藉由去保護反應將化合物[25]之R12 移除而製得。該反應可依製造實例5步驟7之相同方式進行。
實施例
下文係藉由參照參考例、實施例與試驗例詳細說明本發明，但本發明並不受限於此。
參考例與實施例中之室溫意指1至40℃。
參考例1
3-碘-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-1-羧酸第三丁酯製法
(步驟1)
3-碘-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑製法
於氮蒙氣下，於冰冷卻下，以約1小時時間，在含氫化鈉(28 g,697 mmol)之四氫呋喃(500 ml)懸浮液中滴加含3,3-二甲基環己酮(80 g,634 mmol)之四氫呋喃(250 ml)溶液，攪拌混合物1小時。然後，以約1小時時間滴加含甲酸乙酯(99 g,1.3 mol)之四氫呋喃(250 ml)溶液，於冰冷卻下攪拌混合物1小時，於室溫下攪拌1小時。在反應混合物中添加水與乙酸乙酯，分離有機層，以2 N氫氧化鈉水溶液萃取。水層經濃鹽酸酸化，以乙酸乙酯萃取。然後，有機層經飽和鹽水洗滌，及經硫酸鈉脫水。過濾移除硫酸鈉，濾液減壓濃縮，產生4,4-二甲基-2-側氧基環己烷甲醛。於回流加熱下，以約1小時時間，在含所得4,4-二甲基-2-側氧基環己烷甲醛之甲醇(376 ml)溶液中滴加含肼單水合物(31 ml,640 mmol)之甲醇(31 ml)溶液，攪拌混合物15分鐘。反應混合物減壓濃縮，添加乙酸乙酯與水，分離有機層。然後，有機層經飽和鹽水洗滌，及經硫酸鈉脫水。過濾移除硫酸鈉，濾液減壓濃縮，產生6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑。於室溫下，在含所得6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑之N,N-二甲基甲醯胺(1.4 L)溶液中添加碘(232 g,915 mmol)與氫氧化鉀(121 g,1.8 mol)，攪拌混合物約4小時。然後，於冰冷卻下，滴加亞硫酸氫鈉(80 g)之水溶液(800 ml)。加水(2 L)，以乙酸乙酯萃取混合物。有機層依序經水與飽和鹽水洗滌，及經硫酸鈉脫水。過濾移除硫酸鈉，濾液減壓濃縮。然後，添加己烷(350 ml)至殘餘物中，於室溫下攪拌混合物。過濾收集沉澱結晶，以己烷洗滌，減壓乾燥，產生3-碘-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑(41 g，產率23%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ: 0.94(s,6H),1.47(t,2H,J=6.38 Hz),2.21(t,2H,J=6.38 Hz),2.33(s,2H),12.69(s,1H).
(步驟2)
3-碘-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-1-羧酸第三丁酯製法
於室溫下，以40分鐘時間，在含3-碘-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑(41 g,147 mmol)、三乙基胺(22 ml,155 mmol)與4-二甲基胺基吡啶(824 mg,7 mmol)之四氫呋喃(163 ml)溶液中滴加含二碳酸二-第三丁酯(34 g,155 mmol)之四氫呋喃(41 ml)溶液，攪拌混合物30分鐘。然後，反應混合物減壓濃縮。殘餘物於60℃，於己烷(130 ml)中進行漿液洗滌(slurry-washed)，並冰冷卻之。過濾收集結晶，以己烷洗滌，及減壓乾燥，產生標題化合物(53 g，產率95%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ: 0.95(s,6H),1.46(t,2H,J=6.38 Hz),1.56(s,9H),2.23(t,2H,J=6.26 Hz),2.63(s,2H).
參考例2
2-二羥基硼基吲哚-1,6-二羧酸1-第三丁酯6-甲酯
(1-tert-buty16-methyl2-boronylindle-1,6-dicarboxylate)製法
(步驟1)
1H-吲哚-6-羧酸甲酯製法
於氮蒙氣下，在含1H-吲哚-6-羧酸(121 g,752 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(360 ml)溶液中添加碳酸鉀(124 g,900 mmol)，於室溫下攪拌混合物1小時。然後，於室溫下，以15分鐘時間滴加碘甲烷(56 ml,900 mmol)，攪拌混合物2小時。然後，在反應溶液中加水(1.2 L)與己烷(100 ml)，於室溫下攪拌混合物1小時。過濾收集沉澱結晶，依序經水與己烷洗滌，及減壓乾燥，產生標題化合物(115 g，產率87%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ:3.85(3H,s),6.53(1H,d,J=1.61 Hz)，7.60-7.63(3H,m),8.07(1H,s),11.48(1H,s).
(步驟2)
吲哚-1,6-二羧酸1-第三丁酯6-甲酯製法
在含1H-吲哚-6-羧酸甲酯(124 g,708 mmol)之四氫呋喃(500 ml)溶液中添加4-二甲基胺基吡啶(865 mg,7 mmol)。然後，於室溫下以約1小時時間滴加含二碳酸二-第三丁酯(156 g,715 mmol)之四氫呋喃(150 ml)溶液，攪拌混合物1小時。反應混合物濃縮，殘餘物經矽膠層析法純化，產生標題化合物(193 g，產率99%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ:1.65(9H,s),3.89(3H,s),6.82(1H,dd,J=3.63,0.86 Hz),7.74(1H,d,J=8.06 Hz),7.85(1H,dd,J=8.06,0.86 Hz),7.87(1H,d,J=3.63 Hz),8.76(1H,d,J=0.81 Hz).
(步驟3)
2-二羥基硼基吲哚-1,6-二羧酸1-第三丁酯6-甲酯製法
在含吲哚-1,6-二羧酸1-第三丁酯6-甲酯(107 g,389 mmol)之四氫呋喃(135 ml)溶液中添加硼酸三異丙基酯(135 ml,584 mmol)，內部溫度冷卻至-5℃。然後，以1.5小時時間滴加含二異丙基胺化鋰之己烷溶液(253 ml,506 mmol)，同時維持內部溫度在-5℃或以下再攪拌混合物1小時。然後，於冰冷卻下，在反應溶液中滴加10%檸檬酸水溶液(1.2 L)。以乙酸乙酯萃取水層3次。合併之有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水。過濾移除硫酸鎂，濾液減壓濃縮。殘餘物使用乙酸乙酯(333 ml)與己烷(666 ml)之混合溶劑進行漿液洗滌，過濾收集沉澱，以己烷洗滌，及減壓乾燥，產生標題化合物(73 g，產率59%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ: 1.62(s,9H),3.88(s,3H),6.72(d,1H,J=0.88 Hz),7.68(t,1H,J=4.08 Hz),7.82(dd,1H,J=8.16,1.54 Hz),8.33(s,2H),8.78(t,1H,J=0.77 Hz).
參考例3
(S)-2-(嗎啉-4-基)丙酸製法
(步驟1)
(S)-2-(嗎啉-4-基)丙酸苯甲基酯製法
於氬蒙氣下，於冰冷卻下，在含L-丙胺酸苯甲基酯甲苯磺酸鹽(3.4 g,9.7 mmol)與三乙基胺(6.8 ml)之二甲亞碸(17 ml)溶液中添加含1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(1.5 ml,12 mmol)之二甲亞碸(3 ml)溶液，於室溫下攪拌混合物24小時。在反應溶液中添加水與乙酸乙酯，分離有機層。然後，有機層經飽和鹽水洗滌，及經硫酸鈉脫水。過濾移除硫酸鈉，濾液減壓濃縮。殘餘物經矽膠層析法純化，產生標題化合物(1.6 g，產率64%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ:1.20(d,3H,J=7.25 Hz),2.44-2.59(m,4H),3.35(q,1H,J=7.25 Hz),3.47-3.59(m,4H),5.16-5.09(m,2H),7.29-7.40(m,5H).
(步驟2)
(S)-2-(嗎啉-4-基)丙酸製法
於氬蒙氣與室溫下，在含(S)-2-(嗎啉-4-基)丙酸苯甲基酯(43 g,172 mmol)之甲醇(430 ml)溶液中添加20%氫氧化鈀-碳(4.3 g)，於常壓氫蒙氣下攪拌混合物3小時。反應混合物經矽藻土(celite)過濾，濾液減壓濃縮，產生標題化合物(25.4 g,93%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ: 1.17(d,3H,J=6.98 Hz),2.47-2.63(m,4H),3.17(q,1H,J=6.98 Hz),3.50-3.63(m,4H).
參考例4
(3-側氧基嗎啉-4-基)乙酸製法
(步驟1)
2-氯-N-(2-羥基乙基)乙醯胺製法
於氬蒙氣下，於冰冷卻下，以30分鐘時間，在含2-胺基乙醇(5g,82 mmol)與三乙基胺(11.4 ml,82mmol)之四氫呋喃(60 ml)溶液中滴加氯乙醯氯(6.2 ml,78 mmol)，攪拌混合物1小時。於室溫下再攪拌反應混合物3小時，經硫酸鎂脫水。過濾移除硫酸鎂，濾液減壓濃縮。殘餘物經矽膠層析法純化，產生標題化合物(3.2 g，產率30%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ: 3.16(q,2H,J=5.87 Hz),3.42(q,2H,J=5.87 Hz),4.06(s,2H),4.71(t,1H,J=5.45 Hz),8.18(s,1H).
(步驟2)
嗎啉-3-酮製法
於氬蒙氣下，於冰冷卻下，在含2-氯-N-(2-羥基乙基)乙醯胺(3.2 g,23 mmol)之四氫呋喃(64 ml)溶液中添加氫化鈉(1.2 g,30 mmol)，攪拌混合物1小時。然後，於室溫下攪拌混合物1小時，再於60℃下攪拌混合物4小時。冷卻後，添加水(540μl)，反應混合物經硫酸鎂脫水。過濾移除硫酸鎂，濾液減壓濃縮。殘餘物經矽膠層析法純化，產生標題化合物(232 mg，產率10%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ: 3.20-3.23(m,2H),3.70-3.73(m,2H),3.96(s,2H),7.88-8.07(brs,1H).
(步驟3)
(3-側氧基嗎啉-4-基)乙酸苯甲基酯製法
於氬蒙氣下，於冰冷卻下，在含嗎啉-3-酮(220 mg,2.2 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(2.2 ml)溶液中添加氫化鈉(105 mg,2.6 mmol)，攪拌混合物1小時。然後，添加溴乙酸苯甲基酯(379μl,2.4 mmol)，攪拌混合物2小時。在反應溶液中添加水與乙酸乙酯，分離有機層。水層經乙酸乙酯萃取2次，合併之有機層依序經水與飽和鹽水洗滌，及經硫酸鈉脫水。過濾移除硫酸鈉，濾液減壓濃縮。殘餘物經矽膠層析法純化，產生標題化合物(321 mg，產率59%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ: 3.40-3.43(m,2H),3.83-3.85(m,2H),4.08(s,2H),4.21(s,2H),5.16(s,2H),7.32-7.41(m,5H).
(步驟4)
(3-側氧基嗎啉-4-基)乙酸製法
於氬蒙氣下，於室溫下，在含(3-側氧基嗎啉-4-基)乙酸苯甲基酯(319 mg,1.3 mmol)之甲醇(5 ml)溶液中添加20%氫氧化鈀-碳(64 mg)。然後，於常壓氫蒙氣下攪拌混合物2小時。反應混合物經矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，產生標題化合物(206 mg，產量超重)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ: 3.37-3.40(m,2H),3.82-3.84(m,2H),4.03(s,2H),4.06(s,2H),12.22-13.57(brs,1H).
參考例5
6-苯甲基氧基甲基-3-碘-6-甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-1-羧酸第三丁酯製法
(步驟1)
7-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮製法
於氮蒙氣下，於-78℃下，以約30分鐘時間，在含雙(三甲基矽烷基)胺化鋰(1M,100 ml,100 mmol)之四氫呋喃(200 ml)溶液中滴加含1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(15.6 g,100 mmol)之四氫呋喃(50 ml)溶液，攪拌混合物30分鐘。然後，以5分鐘時間滴加甲基碘(2.5 ml,120 mmol)，於-78℃下攪拌混合物30分鐘，再於室溫下攪拌混合物2小時。在反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，以乙醚萃取混合物3次。合併之有機層經硫酸鎂脫水。過濾移除硫酸鎂，濾液減壓濃縮。殘餘物經矽膠層析法純化，產生標題化合物(10.6 g，產率62%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ: 0.90(3H,d,J=6.62 Hz),1.65(1H,t,J=13.01 Hz),1.84-2.04(3H,m),2.19(1H,ddd,J=14.50,5.13,3.03 Hz),2.49-2.69(2H,m),3.85-4.06(4H,m).
(步驟2)
7-羥基甲基-7-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮製法
取7-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(10.5 g,62 mmol)溶於氫氧化鉀之甲醇溶液(10 w/w%,60 g)。於冰冷卻下，以20分鐘時間，在溶液中滴加含甲醛水溶液(37%,4.6 ml)之甲醇(5 ml)溶液，攪拌混合物30分鐘。然後，在反應混合物中添加1 N鹽酸與飽和氯化銨水溶液，以氯仿萃取混合物3次。合併之有機層經硫酸鎂脫水。過濾移除硫酸鎂，濾液減壓濃縮。殘餘物經矽膠層析法純化，產生標題化合物(6.9 g，產率56%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ: 0.98(3H,s),1.67(1H,dd,J=14.00,1.41 Hz),1.86-1.97(2H,m),2.08(1H,dd,J=14.00,1.61 Hz),2.33-2.48(2H,m),3.42-3.50(2H,m),3.90-3.95(4H,m),4.63(1H,t,J=5.24 Hz).
(步驟3)
(7-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-基)甲醇製法
在含7-羥基甲基-7-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(6.9 g,65 mmol)之甲醇(40 ml)溶液中添加對甲苯磺醯肼(7.4 g,40 mmol)，混合物於回流下加熱3小時。然後，在反應溶液中添加甲醇(120 ml)、氰基氫硼化鈉(2.9 g,46 mmol)與氯化鋅(3.1 g,23 mmol)之甲醇溶液(100 ml)，混合物於回流下加熱2小時。冷卻後，添加1 N氫氧化鈉水溶液(700 ml)，混合物經矽藻土過濾，以乙酸乙酯萃取濾液3次。合併之有機層依序經水與飽和鹽水洗滌，及經硫酸鈉脫水。過濾移除硫酸鈉，濾液減壓濃縮。殘餘物經矽膠層析法純化，產生標題化合物(4.0 g，產率61%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ: 0.96(3H,s),1.18-1.87(8H,m),3.18(1H,d,J=8.06 Hz),3.35(1H,dd,J=10.88,6.45 Hz),3.51(1H,dd,J=10.88,9.07 Hz),3.93-3.94(4H,m).
(步驟4)
7-苯甲基氧基甲基-7-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷製法
於氮蒙氣下，於冰冷卻下，在含(7-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-基)甲醇(4.0 g,21 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(40 ml)溶液中添加氫化鈉(1.1 g,27 mmol)，攪拌混合物30分鐘。然後，於室溫下，在反應混合物中添加苯甲基溴(benzyl bromide)(3.1 ml,25 mmol)，再攪拌混合物1小時。在反應混合物中添加乙醚與水，分離有機層。然後，有機層依序經水與飽和鹽水洗滌，及經硫酸鈉脫水。過濾移除硫酸鈉，濾液減壓濃縮。殘餘物經矽膠層析法純化，產生標題化合物(5.7 g，產率93%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ: 0.95(3H,s),1.14-1.19(1H,m),1.32-1.59(7H,m),3.20(2H,dd,J=28.41,8.66 Hz),3.77-3.85(4H,m),4.45(2H,s),7.29-7.33(5H,m).
(步驟5)
3-苯甲基氧基甲基-3-甲基環己酮製法
在含7-苯甲基氧基甲基-7-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(5.3 g,19 mmol)之丙酮(42 ml)與水(11 ml)之混合溶劑中添加吡啶鎓對甲苯磺酸鹽(4.8 g,19 mmol)，於80℃下攪拌加熱混合物2小時。冷卻後，在反應混合物中添加乙酸乙酯與水，分離有機層。以乙酸乙酯萃取水層，合併之有機層依序經水與飽和鹽水洗滌，及經硫酸鈉脫水。過濾移除硫酸鈉，濾液減壓濃縮。殘餘物經矽膠層析法純化，產生標題化合物(3.9 g，產率88%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ:0.88(3H,s),1.43-1.49(1H,m),1.72-1.84(3H,m),2.01(1H,dt,J=13.67,1.43 Hz),2.17-2.26(2H,m),2.32(1H,d,J=13.45 Hz),3.17(2H,dd,J=10.81,8.82 Hz),4.47(2H,s),7.26-7.38(5H,m).
(步驟6)
6-苯甲基氧基甲基-3-碘-6-甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-1-羧酸第三丁酯製法
依參考例1之相同方式，由3-苯甲基氧基甲基-3-甲基環己酮(3.9 g)製得標題化合物(3.8 g)。
參考例6
(2-側氧基哌啶-1-基)乙酸製法
(步驟1)
(2-側氧基哌啶-1-基)乙酸苯甲基酯製法
於氮蒙氣下，於冰冷卻下，在含哌啶-2-酮(9.8 g,99mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(100 ml)溶液中添加氫化鈉(4.4 g,110 mmol)，攪拌混合物1小時。然後，添加溴乙酸苯甲基酯(19 ml,120 mmol)，再攪拌混合物2小時。在反應混合物中添加乙酸乙酯與水，分離有機層，依序經水與飽和鹽水洗滌，及經硫酸鈉脫水。過濾移除硫酸鈉，濾液減壓濃縮。殘餘物經矽膠層析法純化，產生標題化合物(6.0 g，產率24%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ:1.62-1.66(4H,m),2.11(2H,t,J=6.45 Hz),3.10-3.12(2H,m),4.21(2H,s),5.18(2H,s),7.21-7.40(5H,m).
(步驟2)
(2-側氧基哌啶-1-基)乙酸製法
於氮蒙氣與室溫下，在含(2-側氧基哌啶-1-基)乙酸苯甲基酯(6.0 g,24 mmol)之甲醇(60 ml)溶液中添加20%氫氧化鈀-碳(400 mg)，於常壓氫蒙氣下攪拌混合物4小時。反應混合物經矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，產生標題化合物(4.0 g，產量超重)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ: 1.71-1.74(4H,m),2.23(2H,t,J=6.04 Hz),3.17-3.31(2H,m),3.94(2H,s),12.58(1H,s).
實施例1
N-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基乙醯胺製法
(步驟1)
2-(1-第三丁氧基羰基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)吲哚-1,6-二羧酸1-第三丁酯6-甲酯製法
於氬蒙氣下，在含3-碘-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-1-羧酸第三丁酯(得自參考例1)(49 g,130 mmol)、磷酸鉀(110 g,520 mmol)與(雙(二苯基膦基)二茂鐵)鈀二氯化物-二氯甲烷錯合物(11 g,13 mmol)之1,4-二烷(780 ml)與水(330 ml)混合溶劑溶液中，在110℃加熱下，以15分鐘時間，以每次2 g之份量添加2-二羥基硼基吲哚-1,6-二羧酸1-第三丁酯6-甲酯(42 g,130 mmol)(得自參考例2)，攪拌混合物5分鐘。冷卻後，在反應混合物中添加水與乙酸乙酯，分離有機層。然後，有機層依序經水與飽和鹽水洗滌，及經硫酸鈉脫水。過濾移除硫酸鈉，濾液減壓濃縮。殘餘物經矽膠層析法純化，產生標題化合物(40 g，產率58%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ: 1.01(s,6H),1.40(s,9H),1.48(t,2H,J=6.15 Hz),1.57(s,9H),2.41(t,2H,J=5.80 Hz),2.72(s,2H),3.90(s,3H),7.06(s,1H),7.77(d,1H,J=8.35 Hz),7.89(dd,1H,J=8.35,1.16 Hz),8.73(t,1H,J=0.70 Hz).
(步驟2)
2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)吲哚-6-羧酸甲酯製法
於冰冷卻下，以15分鐘時間，在含2-(1-第三丁氧基羰基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)吲哚-1,6-二羧酸1-第三丁酯6-甲酯(39 g,75 mmol)之甲醇(180 ml)與四氫呋喃(120 ml)混合溶劑溶液中滴加2 N氫氧化鈉水溶液(149 ml,298 mmol)，攪拌混合物15分鐘。然後，滴加1 N鹽酸調整pH至5。過濾收集沉澱之結晶，以水洗滌，及減壓乾燥，產生標題化合物(23 g，產率97%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ: 1.01(s,6H),1.58(t,2H,J=6.38 Hz),2.42(s,2H),2.68(t,2H,J=6.15 Hz),3.85(s,3H),6.67(s,1H),7.59(s,2H),8.07(s,1H),11.71(s,1H),12.66(s,1H).
(步驟3)
2-{6,6-二甲基-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基}-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]-1H-吲哚-6-羧酸甲酯製法
於氬蒙氣下，在含2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)吲哚-6-羧酸甲酯(23 g,71 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(230 ml)溶液中，於內部溫度-10℃下，以每次約500 mg之份量添加氫化鈉(6.3 g,157 mmol)，攪拌混合物30分鐘。然後，以15分鐘時間滴加2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯(26 g,157 mmol)，再攪拌混合物2小時。在反應混合物中添加乙酸乙酯與水，分離有機層。然後，有機層依序經水與飽和鹽水洗滌，及經硫酸鈉脫水。過濾移除硫酸鈉，濾液減壓濃縮。殘餘物經矽膠層析法純化，產生標題化合物(33 g，產率80%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ:-0.21(s,9H),-0.03(s,9H),0.68(t,2H,J=8.00 Hz),0.87(t,2H,J=8.12 Hz),1.03(s,6H),1.54(t,2H,J=6.26 Hz),2.50(s,2H),2.63(t,2H,J=6.26 Hz),3.30-3.31(m,2H),3.59(t,2H,J=8.00 Hz),3.87(s,3H),5.42(s,2H),6.14(s,2H),6.83(d,1H,J=0.70 Hz),7.67-7.72(m,2H),8.22(s,1H).
(步驟4)
2-{6,6-二甲基-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基}-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]-1H-吲哚-6-羧酸製法
在含2-{6,6-二甲基-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基}-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(33 g,57 mmol)之四氫呋喃(165 ml)與甲醇(165 ml)混合溶劑溶液中添加4N氫氧化鈉水溶液(71 ml,284 mmol)，混合物於60℃下加熱2小時。冷卻後，反應混合物濃縮，添加10%檸檬酸水溶液至殘餘物中，調整pH至5，以乙酸乙酯萃取混合物。然後，以飽和鹽水洗滌有機層，及經硫酸鈉脫水。過濾移除硫酸鈉，濾液減壓濃縮，產生標題化合物(31 g，產率97%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ: -0.21--0.20(m,9H),-0.05--0.03(m,9H),0.68-0.71(m,2H),0.85-0.91(m,2H),1.03(s,6H),1.54(t,2H,J=6.06 Hz),2.63(t,2H,J=5.95 Hz),3.57-3.61(m,2H),5.42(s,2H),6.13(d,2H,J=3.53 Hz),6.82(t,1H,J=3.42 Hz),7.65-7.70(m,2H),8.20(s,1H).
(步驟5)
(2-{6,6-二甲基-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基}-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]-1H-吲哚-6-基)胺甲酸苯甲基酯製法
於氬蒙氣下，於115℃下，以2小時時間，在含2-{6,6-二甲基-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基}-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]-1H-吲哚-6-羧酸(26 g,45 mmol)、三乙基胺(8.2 ml,59 mmol)與苯甲基醇(18 ml,180 mmol)之甲苯(260 ml)溶液中滴加二苯基磷醯基疊氮化物(12 ml,54 mmol)。冷卻後，加水至反應混合物中，分離有機層。然後，有機層依序經水與飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水。過濾移除硫酸鎂，濾液減壓濃縮。殘餘物經矽膠層析法純化，於己烷(210 ml)中於60℃加熱下進行漿液洗滌。過濾收集所得晶體，以己烷洗滌，及減壓乾燥，產生標題化合物(28 g，產率91%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ:-0.19(s,9H),-0.03(s,9H),0.69(t,2H,J=8.16 Hz),0.86(t,2H,J=8.05 Hz),1.02(s,6H),1.52(t,2H,J=6.18 Hz),2.59(t,2H,J=6.06 Hz),3.58(t,2H,J=8.05 Hz),5.17(s,2H),5.38(s,2H),5.96(s,2H),6.61(s,1H),7.10(dd,1H,J=8.49,1.65 Hz),7.34-7.46(m,6H),7.86(s,1H),9.71(s,1H).
(步驟6)
N-(2-{6,6-二甲基-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基}-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]-1H-吲哚-6-基)-N-甲基胺甲酸苯甲基酯製法
於氬蒙氣下，於冰冷卻下，在含(2-{6,6-二甲基-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基}-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]-1H-吲哚-6-基)胺甲酸苯甲基酯(3 g,4.6 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(30 ml)溶液中添加氫化鈉(219 mg,5.5 mmol)，攪拌混合物10分鐘。然後，在反應混合物中添加甲基碘(0.6 ml,6.9 mmol)，再攪拌混合物3小時。在反應混合物中添加乙酸乙酯與水，分離有機層。然後，有機層依序經水與飽和鹽水洗滌，及經硫酸鈉脫水。過濾移除硫酸鈉，濾液減壓濃縮。殘餘物經矽膠層析法純化，產生標題化合物(2.2 g，產率69%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ: -0.21(s,9H),-0.03(s,9H),0.66(t,2H,J=8.01 Hz),0.86(t,2H,J=8.01 Hz),1.02(s,6H),1.53(t,2H,J=6.01 Hz),2.49(s,2H),2.60(t,2H,J=6.01 Hz),3.29(s,3H),3.29(t,2H,J=8.01),3.59(t,2H,J=8.01 Hz),5.09(s,2H),5.39(s,2H),6.00(s,2H),6.70(s,1H),7.03(dd,1H,J=8.41,2.00 Hz),7.26-7.37(m,5H),7.44-7.59(m,2H).
(步驟7)
N-(2-{6,6-二甲基-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基}-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]-1H-吲哚-6-基)-N-甲基胺製法
取含N-(2-{6,6-二甲基-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基}-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]-1H-吲哚-6-基)-N-甲基胺甲酸苯甲基酯(2.2 g,3.1 mmol)、10%鈀-碳(216 mg)與甲酸銨(989 mg,16 mmol)之乙醇(30 ml)溶液於回流下加熱2.5小時。冷卻後，反應混合物經矽藻土過濾，濾液濃縮。殘餘物經矽膠層析法純化，產生標題化合物(1.4 g，產率79%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ: -0.18(s,9H),-0.03(s,9H),0.69(t,2H,J=8.41 Hz),0.86(t,2H,J=8.41 Hz),1.01(s,6H),1.52(t,2H,J=6.41 Hz),2.47(s,2H),2.57(t,2H,J=6.41 Hz),2.73(d,3H,J=5.21 Hz),3.31(t,2H,J=8.41),3.58(t,2H,J=8.41 Hz),5.36(s,2H),5.50(q,1H,J=5.21 Hz),5.94(s,2H),6.42-6.55(m,3H),7.25(d,1H,J=8.41 Hz).
(步驟8)
N-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基乙醯胺製法
於氬蒙氣與室溫下，在含N-(2-{6,6-二甲基-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基}-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]-1H-吲哚-6-基)-N-甲基胺(100 mg,0.18 mmol)與三乙基胺(75μl,0.54 mmol)之氯仿(1.5 ml)溶液中添加乙醯氯(19μl,0.27 mmol),攪拌混合物2小時。加水至反應混合物中，以乙酸乙酯萃取混合物3次。合併之有機層依序經水與飽和鹽水洗滌，及經硫酸鈉脫水。過濾移除硫酸鈉，濾液減壓濃縮，產生N-(2-{6,6-二甲基-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基}-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]-1H-吲哚-6-基)-N-甲基乙醯胺。取含所得N-(2-{6,6-二甲基-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基}-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]-1H-吲哚-6-基)-N-甲基乙醯胺之N,N-二甲基甲醯胺(1.4 ml)溶液添加至預先減壓濃縮之四丁基銨氟化物(1.8 ml,1.8 mmol)中。添加乙二胺(0.7 ml)，混合物於90℃下攪拌加熱24小時。冷卻後，添加水與乙酸乙酯，分離有機層。然後，以乙酸乙酯萃取水層2次。合併之有機層依序經水與飽和鹽水洗滌，及經硫酸鈉脫水。過濾移除硫酸鈉，濾液減壓濃縮。殘餘物經薄層矽膠層析法純化，產生標題化合物(26 mg，產率42%)。
實施例2
N-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-乙基乙醯胺製法
(步驟1)
N-(2-{6,6-二甲基-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基}-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]-1H-吲哚-6-基)-N-乙基胺製法
於氮蒙氣下，依實施例1步驟6之相同方式，由(2-{6,6-二甲基-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基}-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]-1H-吲哚-6-基)胺甲酸苯甲基酯(得自實施例1步驟5)製得N-(2-{6,6-二甲基-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基}-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]-1H-吲哚-6-基)-N-乙基胺甲酸苯甲基酯。在含所得N-(2-{6,6-二甲基-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基}-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]-1H-吲哚-6-基)-N-乙基胺甲酸苯甲基酯(979 mg,1.4 mmol)之甲醇(8 ml)溶液中添加20%氫氧化鈀-碳(400 mg)。然後，於常壓氫蒙氣下攪拌混合物1.5小時。反應後，反應混合物經矽藻土過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物經矽膠層析法純化，產生標題化合物(802 mg，產率100%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ: -0.18(s,9H),-0.03(s,9H),0.72(t,2H,J=8.0 Hz),0.89(t,2H,J=8 Hz),1.05(s,6H),1.21-1.24(m,3H),1.52-1.57(m,2H),2.50(s,2H),2.56-2.64(m,2H),3.10-3.13(m,2H),3.32-3.36(m,2H),3.61(t,2H,J=8.0 Hz),5.39(s,2H),5.96(s,2H),6.50(s,2H),6.51-6.54(m,1H),6.61(brs,1H),7.27(d,1H,J=8.0 Hz).
(步驟2)
N-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-乙基乙醯胺製法
依實施例1步驟8之相同方式，由N-(2-{6,6-二甲基-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基}-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]-1H-吲哚-6-基)-N-乙基胺(110 mg,0.19 mmol)製得標題化合物(24 mg，產率35%)。
實施例3
N-{2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基}-N-甲基胺甲酸苯甲基酯製法
添加N-(2-{6,6-二甲基-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基}-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]-1H-吲哚-6-基)-N-甲基胺甲酸苯甲基酯(13 g,19 mmol)(得自實施例1步驟6)之N,N-二甲基甲醯胺(102 ml)溶液至預先減壓濃縮之四丁基銨氟化物(93ml,93 mmol)中，添加乙二胺(19 ml)。於90℃下攪拌加熱混合物7小時。冷卻後，添加水與乙酸乙酯，分離有機層。然後，以乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層依序經水、10%檸檬酸水溶液與飽和鹽水洗滌，及經硫酸鈉脫水。過濾移除硫酸鈉，濾液減壓濃縮。殘餘物經矽膠層析法純化，產生標題化合物(7.2 g，產率91%)。
實施例4
(S)-N-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-2-(嗎啉-4-基)丙醯胺製法
(步驟1)
N-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基胺製法
於氮蒙氣下，在含N-{2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基}-N-甲基胺甲酸苯甲基酯(得自實施例3)(7.2 g,17 mmol)之乙醇(72 ml)溶液中添加10%鈀-碳(723 mg)與甲酸銨(2.5 g,39 mmol)，於65℃下攪拌加熱混合物40分鐘。冷卻後，反應混合物經矽藻土過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物於水(300 ml)中進行漿液洗滌。過濾收集沉澱，以水洗滌，及減壓乾燥，產生標題化合物(4.5 g，產率90%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ: 1.00(s,6H),1.56(t,2H,J=6.41 Hz),2.38(s,2H),2.61(t,2H,J=6.41 Hz),2.69(d,3H,J=4.81 Hz),5.24-5.34(m,1H),6.33-6.46(m,3H),7.18(d,1H,J=8.41 Hz),10.65(s,1H),12.28(s,1H).
(步驟2)
(S)-N-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-2-(嗎啉-4-基)丙醯胺製法
於室溫下，在含N-{2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基}-N-甲基胺(45 mg,0.15 mmol)之吡啶(1 ml)溶液中添加(S)-2-(嗎啉-4-基)丙酸(得自參考例3)(110 mg,0.69 mmol)與1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(106 mg,0.55 mmol)，攪拌混合物14小時。在反應混合物中添加氯仿與水，分離有機層。有機層經硫酸鈉脫水。過濾移除硫酸鈉，濾液減壓濃縮。然後，殘餘物溶於四氫呋喃(1 ml)與甲醇(1 ml)之混合溶劑中。於室溫下，在溶液中添加2 N氫氧化鈉水溶液(0.35 ml)，攪拌混合物20分鐘。在反應混合物中添加氯仿與水，分離有機層。有機層經硫酸鈉脫水。過濾移除硫酸鈉，濾液減壓濃縮。殘餘物經薄層矽膠層析法純化，產生標題化合物(52 mg，產率78%)。
實施例5
(S)-N-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-2-(嗎啉-4-基)丙醯胺鹽酸鹽製法
於室溫下，在含(S)-N-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-2-(嗎啉-4-基)丙醯胺(得自實施例4)(100 mg,0.23 mmol)之乙酸乙酯(1 ml)溶液中添加4 N鹽酸/乙酸乙酯(0.06 ml,0.24 mmol)，攪拌混合物30分鐘。過濾收集沉澱結晶，以乙酸乙酯洗滌，及減壓乾燥，產生標題化合物(75 mg,69%)。
實施例6
N-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-2-(3-側氧基嗎啉-4-基)乙醯胺製法
於氬蒙氣與室溫下，在含N-[2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基胺(得自實施例4步驟1)(40 mg,0.14 mmol)與(3-側氧基嗎啉-4-基)乙酸(得自參考例4)(76 mg,0.48 mmol)之吡啶(1.3 ml)溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(91 mg,0.48 mmol)，於室溫下攪拌混合物12小時。然後，反應混合物減壓濃縮。殘餘物溶於甲醇(1.2 ml)，添加2 N氫氧化鈉水溶液(1.0 ml)，於室溫下攪拌混合物45分鐘。然後，在反應混合物中添加水與乙酸乙酯，分離有機層。以乙酸乙酯萃取水層2次，合併之有機層依序經水與飽和鹽水洗滌，及經硫酸鈉脫水。過濾移除硫酸鈉，濾液減壓濃縮。殘餘物經矽膠層析法純化，產生標題化合物(40 mg，產率67%)。
實施例7
2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羧酸(2-羥基-1-甲基乙基)甲基醯胺製法
(步驟1)
2-{6,6-二甲基-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基}-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]-1H-吲哚-6-羧酸(2-羥基-1-甲基乙基)醯胺製法
於室溫下，在含2-{6,6-二甲基-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基}-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]-1H-吲哚-6-羧酸(得自實施例1步驟4)(500 mg,0.88 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(5 ml)溶液中添加1-羥基苯并三唑單水合物(161 mg,1.1 mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(202 mg,1.1 mmol)與2-胺基-1-丙醇(84 mg,1.1 mmol)，於室溫下攪拌混合物7小時。在反應混合物中添加水與乙酸乙酯，分離有機層。然後，有機層依序經水與飽和鹽水洗滌，及經硫酸鈉脫水。過濾移除硫酸鈉，濾液減壓濃縮。殘餘物經矽膠層析法純化，產生標題化合物(511 mg，產率93%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ:-0.22(s,9H),-0.03(s,9H),0.68(t,2H,J=8.12 Hz),0.87(t,2H,J=8.12 Hz),1.03(s,6H),1.17(d,3H,J=6.72 Hz),1.54(t,2H,J=6.26 Hz),2.50(s,2H),2.62(t,2H,J=6.26 Hz),3.29(t,2H,J=8.12 Hz),3.35-3.39(m,1H),3.48-3.53(m,1H),3.60(t,2H,J=8.12 Hz),4.01-4.11(m,1H),4.74(t,1H,J=5.68 Hz),5.41(s,2H),6.11(s,2H),6.76(s,1H),7.57-7.67(m,2H),8.01(d,1H,J=7.88 Hz),8.15(s,1H).
(步驟2)
2-{6,6-二甲基-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基}-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]-1H-吲哚-6-羧酸[2-(第三丁基二苯基矽烷基氧基)-1-甲基乙基]醯胺
於冰冷卻下，在含2-{6,6-二甲基-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基}-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]-1H-吲哚-6-羧酸(2-羥基-1-甲基乙基)醯胺(265 mg,0.42 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(2.7 ml)溶液中添加咪唑(35 mg,0.51 mmol)與第三丁基二苯基矽烷基氯化物(132 μl,0.51 mmol)，於室溫下攪拌混合物8小時。然後，在反應混合物中添加水與乙酸乙酯，分離有機層。然後，有機層依序經水與飽和鹽水洗滌，及經硫酸鈉脫水。過濾移除硫酸鈉，濾液減壓濃縮。殘餘物經矽膠層析法純化，產生標題化合物(341 mg，產率93%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ: -0.24(s,9H),-0.03(s,9H),0.64(t,2H,J=8.12 Hz),0.87(t,2H,J=8.12 Hz),1.00(s,9H),1.02(s,6H),1.26(d,3H,J=6.96 Hz),1.53(t,2H,J=6.38 Hz),2.50(s,2H),2.60-2.65(m,2H),3.24-3.28(m,5H),3.55-3.65(m,3H),3.70-3.77(m,1H),4.23-4.34(m,1H),5.41(s,2H),6.09(s,2H),6.76(s,1H),7.36-7.47(m,6H),7.58-7.67(m,6H),8.10-8.16(m,2H).
(步驟3)
2-{6,6-二甲基-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基}-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]-1H-吲哚-6-羧酸[(2-(第三丁基二苯基矽烷基氧基)-1-甲基乙基)甲基醯胺製法
於氬蒙氣下，於冰冷卻下，在含2-{6,6-二甲基-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基}-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]-1H-吲哚-6-羧酸[2-(第三丁基二苯基矽烷基氧基)-1-甲基乙基]醯胺(337 mg,0.39 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(3.4 ml)溶液中添加氫化鈉(19 mg,0.47 mmol)與甲基碘(36μl,0.58 mmol)，於室溫下攪拌混合物3小時。在反應混合物中添加水與乙酸乙酯，分離有機層。然後，有機層依序經水與飽和鹽水洗滌，及經硫酸鈉脫水。過濾移除硫酸鈉，濾液減壓濃縮。殘餘物經矽膠層析法純化，產生標題化合物(149 mg，產率44%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ: -0.23(s,9H),-0.05(s,9H),0.59-0.62(br m,2H),0.86(dd,2H,J=10.44,5.80 Hz),0.98(s,9H),1.02(s,6H),1.08(br s,3H),1.54(t,2H,J=6.26 Hz),2.50(s,2H),2.61-2.64(br m,2H),2.83(s,3H),3.21-3.29(m,2H),3.38-3.46(m,0.6H),3.54-3.83(m,1.4H),3.58(t,2H,J=8.00 Hz),4.04-4.17(m,0.6H),4.72-4.90(br m,0.4H),5.39-5.41(br m,2H),5.69-5.83(m,0.6H),5.96-6.09(m,1.4H),6.77(s,1H),7.11(d,1H,J=9.04 Hz),7.17-7.75(m,12H).
(步驟4)
2-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-羧酸(2-羥基-1-甲基乙基)甲基醯胺製法
添加含2-{6,6-二甲基-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基}-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]-1H-吲哚-6-羧酸[2-(第三丁基二苯基矽烷基氧基)-1-甲基乙基]甲基醯胺(145 mg,0.17 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(1.2 ml)溶液至預先減壓濃縮之四丁基銨氟化物(1.7 ml,1.7 mmol)中。添加乙二胺(0.29 ml)，混合物於90℃下攪拌加熱14小時。冷卻後，在混合物中加水與乙酸乙酯，分離有機層，依序經水、10%檸檬酸水溶液與飽和鹽水洗滌，及經硫酸鈉脫水。過濾移除硫酸鈉，濾液減壓濃縮。殘餘物經矽膠層析法純化，產生標題化合物(57 mg，產率90%)。
實施例8
N-[2-(6-羥基甲基-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-2-(2-側氧基哌啶-1-基)乙醯胺製法
(步驟1)
N-(2-{6-苯甲基氧基甲基-6-甲基-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基}-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]-1H-吲哚-6-基)-N-甲基胺製法
依實施例1步驟7之相同方法，由6-苯甲基氧基甲基-3-碘-6-甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-1-羧酸第三丁基酯(得自參考例5)與2-二羥基硼基吲哚-1,6-二羧酸1-第三丁酯6-甲酯(得自參考例2)製得標題化合物。
(步驟2)
N-(2-{6-羥基甲基-6-甲基-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基}-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]-1H-吲哚-6-基)-N-甲基-2-(2-側氧基哌啶-1-基)乙醯胺製法
在含N-(2-{6-苯甲基氧基甲基-6-甲基-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基}-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]-1H-吲哚-6-基)-N-甲基胺(150mg,0.23mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(3ml)溶液中添加(2-側氧基哌啶-1-基)乙酸(得自參考例6)(43mg,0.27mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(52mg,0.27mmol)與1-羥基苯并三唑單水合物(37mg,0.27mmol)，於室溫下攪拌混合物一夜。在反應混合物中添加乙酸乙酯與水，分離有機層，依序經水與飽和鹽水洗滌，及經硫酸鈉脫水。過濾移除硫酸鈉，濾液減壓濃縮。殘餘物經矽膠層析法純化，產生N-(2-{6-苯甲基氧基甲基-6-甲基-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基}-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]-1H-吲哚-6-基)-N-甲基-2-(2-側氧基哌啶-1-基)乙醯胺(158mg)。於氮蒙氣下，在含所得N-(2-{6-苯甲基氧基甲基-6-甲基-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基}-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]-1H-吲哚-6-基)-N-甲基-2-(2-側氧基哌啶-1-基)乙醯胺(158 mg)之甲醇(0.8 ml)與四氫呋喃(0.8 ml)混合溶劑溶液中添加20%氫氧化鈀-碳(150 mg)，混合物於常壓氫蒙氣下攪拌4小時。反應混合物經矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，產生標題化合物(120 mg，產率75%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ:-0.21(9H,s),-0.04(9H,s),0.67(2H,t,J=7.86 Hz),0.86(2H,t,J=8.06 Hz),0.93(3H,s),1.44-1.73(6H,m),2.12-2.21(2H,m),2.39(1H,d,J=16.52 Hz),2.59-2.65(2H,m),2.59(1H,d,J=16.52 Hz),3.22(3H,s),3.27(2H,s),3.31(2H,t,J=8.06 Hz),3.59(2H,t,J=7.86 Hz),3.81(2H,s),4.71(1H,t,J=5.44 Hz),5.38(1H,d,J=11.28 Hz),5.41(1H,d,J=11.69 Hz),6.02(1H,d,J=10.48 Hz),6.07(1H,d,J=10.88 Hz),6.74(1H,s),7.06(1H,d,J=7.66 Hz),7.60(1H,s),7.64(1H,d,J=8.06 Hz).
(步驟3)
N-[2-(6-羥基甲基-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-N-甲基-2-(2-側氧基哌啶-1-基)乙醯胺製法
添加含N-(2-{6-羥基甲基-6-甲基-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基}-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]-1H-吲哚-6-基)-N-甲基-2-(2-側氧基哌啶-1-基)乙醯胺(63 mg,0.09 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(1.5 ml)溶液至預先減壓濃縮之四丁基銨氟化物(0.6 ml,0.6 mmol)中。添加乙二胺(0.2 ml)，混合物於80℃下攪拌加熱一夜。冷卻後，添加水與乙酸乙酯，分離有機層。然後，有機層依序經水與飽和鹽水洗滌，及經硫酸鈉脫水。過濾移除硫酸鈉，濾液減壓濃縮。殘餘物經薄層矽膠層析法純化，產生標題化合物(5.5 mg，產率16%)。
實施例9至381之化合物係依上述實施例之相同方式製得。其結構式與1 H-NMR光譜數據示於表1-1至1-78。
表中，呈光學活性形式之化合物係以實施例編號下之(光學活性型)表示。
1 H-NMR光譜係以CDCl3 或DMSO-D6 ，使用四甲基矽烷作為內標準物測定，所有δ值均以ppm表示。除非表中另有明確說明，否則均於400 MHz下測定解析能力。
表中代號定義如下。
s：單峰
d：雙峰
t：參峰
q：肆峰
dd：雙雙峰
ddd：雙雙雙峰
brs：寬單峰
m：多峰
J：偶合常數
試驗例：ITK抑制活性 (1)hITK酵素製法
hITK酵素係於Sf9細胞中強力表現標記FLAG之全長hITK而製成，並採用抗-FLAG抗體管柱純化。
(2)生物素化GST-SLP76製法
生物素化GST-SLP76係於大腸桿菌(Escherichia coli)中強力表現標記GST之SLP76(aa95至175)而製成，並以穀胱甘肽瓊脂糖凝膠管柱(glutathion sepharose column)純化及進行生物素化。
(3)溶液製法
(i)稀釋用之緩衝液：20 mmol/L 3-(N-嗎啉基)丙磺酸(pH 7.0)(DOJINDO LABORATORIES)、10 mmol/L氯化鎂(Sigma-Aldrich Corporation)、1 mmol/L二硫蘇糖醇(Nacalai Tesque,Inc.)、0.1%明膠(Sigma-Aldrich Corporation)
(ii)受質溶液：0.2μg/mL生物素化GST-SLP76、100μmol/L ATP(Sigma-Aldrich Corporation)，使用稀釋用緩衝液製備
(iii)試驗化合物溶液：試驗化合物、50%二甲亞碸(DMSO)，使用稀釋用緩衝液製備
(iv)酵素溶液：50 ng/mL hITK酵素，使用稀釋用緩衝液製備
(v)對照組溶液：排除上述(i)、(ii)與(iii)之混合物中之試驗化合物以後之溶液
(vi)空白溶液：排除上述(i)、(ii)與(iii)之混合物中之ATP以後之溶液
(vii)檢測緩衝液：0.1μg/mL抗-磷酸酪胺酸(PT66)-穴狀化合物(Cryptate)(Cisbio)、2.5μg/mL結合抗生物鏈菌素(streptavidin)之XL665(Cisbio)、50 mmol/L 4-(2-羥基乙基)-1-哌乙磺酸(pH 7.4)(Nacalai Tesque,Inc.)、30 mmol/L EDTA(NipponGene)、0.1% TritonX(Sigma-Aldrich Corporation)、200 mmol/L氟化鉀(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)、0.05%牛血清白蛋白(Sigma-Aldrich Corporation)
(4)ITK抑制活性之測定法
添加受質溶液(25μL/孔)、試驗化合物溶液(5μL/孔)與酵素溶液(20μL/孔)至96孔一半面積之白盤(分析盤，Corning Incorporated 3642)中，開始激酶反應。分析盤靜置於室溫下10分鐘。然後，添加檢測緩衝液(50μL/孔)至分析盤中。自添加檢測緩衝液起2小時後，利用螢光微分析盤讀數機讀取620 nm之螢光強度(激發光337 nm)，與665 nm之螢光強度(激發光620 nm)。
由所測定之螢光強度分別計算各試驗化合物之比例(665 nm之螢光強度/620 nm之螢光強度×10000)。同時採用空白溶液與對照組溶液進行測定，依下列公式計算各試驗化合物相對於對照組數值之%。
相對於對照組之%=(試驗化合物之比例－空白組之比例)/(對照組之比例-空白組之比例)×100ITK抑制率(%)=100-(相對於對照組之%)
由2個試驗化合物濃度點中間之50%ITK抑制率計算IC50 值。結果以nM值示於表2。表中以%表示之數值顯示在括號內所指定濃度下之ITK抑制率(%)。
在實施例380與381之化合物的試驗中，受質溶液之ATP濃度為6μmol/L。
由上述結果可見，本發明化合物顯然具有抑制ITK作用。
調配例1(膠囊製法)
1)實施例1化合物　30 mg
2)微晶纖維素　10 mg
3)乳糖　19 mg
4)硬脂酸鎂　1 mg
混合1)、2)、3)與4)，填入明膠囊中。
調配例2(錠劑製法)
1)實施例1化合物　10 g
2)乳糖　50 g
3)玉米澱粉　15 g
4)羧甲基纖維素鈣　44 g
5)硬脂酸鎂　1 g
取全量1)、2)與3)及30g 4)加水捏拌，真空乾燥及過篩。過篩之粉末再與14g 4)及1g 5)混合，採用壓錠機將混合物製成錠。依此方式得到1000粒錠劑，每錠各含10 mg實施例1化合物。
產業利用性
因此，本發明呋哚化合物可作為治療或預防炎症、過敏疾病、自體免疫疾病、移植排斥等之有效醫藥。

Claims (25)

  1. 一種如下式[I]所示之化合物或其醫藥上可接受之鹽， 其中，R1 為(1)氫原子，(2)羥基，或(3)視需要經C6-10 芳基(群)取代之C1-6 烷氧基；R2 與R3 為相同或相異，且分別為(1)氫原子，或(2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基：(a)羥基，與(b)C1-6 烷氧基；及R4 為下式所示之基團 其鍵結至吲哚環之5-位置或6-位置，其中 R5 為(1)氫原子，或(2)C1-6 烷基，及R6 為(1)氫原子，(2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基：(a)羥基，(b)C1-6 烷氧基，(c)羧基，(d)C1-6 烷氧基-羰基，(e)C6-10 芳基，(f)C6-10 芳基氧基，(g)視需要經C1-6 烷基(群)單取代或二取代之胺基，(h)視需要經C1-6 烷基(群)取代之5-或6-員不飽和雜環基，與(i)5-或6-員飽和雜環基，(3)C1-6 烷氧基，(4)C6-10 芳基，或(5)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的5-或6-員不飽和雜環基：(a)羥基，與(b)C1-6 烷氧基，或 R5 及R6 與其所鍵結之氮原子共同形成5-或6-員環狀胺(該環狀胺係視需要與5-或6-員不飽和雜環稠合)，且該環狀胺係視需要經1至3個選自下列之取代基取代：(a)羥基，(b)C1-6 烷基，(c)C1-6 烷氧基，與(d)C1-6 烷氧基-羰基；R7 為(1)氫原子，或(2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基：(a)羥基，(b)C1-6 烷氧基，與(c)視需要經C1-6 烷基(群)單取代或二取代之胺基，及R8 為(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基：(a)羥基，(b)視需要經C6-10 芳基(群)取代之C1-6 烷氧基，(c)視需要經C1-6 烷氧基(群)取代之C3-6 環烷基，(d)C6-10 芳基， (e)可視需要經側氧基(群)取代之5-或6-員不飽和雜環基，(f)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的5-至8-員飽和雜環基：(i)羥基，(ii)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基：羥基與C1-6 烷氧基，(iii)C1-6 烷氧基，與(iv)側氧基，(g)C3-6 環烷基氧基，(h)C6-10 芳基氧基，(i)5-或6-員不飽和雜環基氧基，(j)5-或6-員飽和雜環基氧基，與(k)視需要經選自下列之取代基單取代或二取代的胺基，(i)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基：羥基、羧基與羧基-C1-6 烷氧基，(ii)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基-羰基：羥基與C1-6 烷氧基，(iii)視需要經C6-10 芳基(群)取代之C1-6 烷氧基-羰基，及(iv)視需要經C1-6 烷氧基(群)取代之C3-6 環烷基-羰基，(2)視需要經C6-10 芳基(群)取代之C1-6 烷氧基， (3)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C3-6 環烷基：(a)羥基，與(b)C1-6 烷氧基，(4)視需要經C1-6 烷基(群)取代之C6-10 芳基，該C1-6 烷基(群)係視需要經1至3個鹵原子取代，(5)視需要經C1-6 烷基(群)單取代或二取代之胺基，該C1-6 烷基(群)係視需要經C6-10 芳基(群)取代，(6)視需要經C1-6 烷基(群)取代之5-或6-員不飽和雜環基，(7)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的5-或6-員飽和雜環基：(a)C1-6 烷基，(b)C1-6 烷基-羰基，與(c)側氧基，(8)C3-6 環烷基氧基，或(9)C6-10 芳基-羰基，或R7 及R8 與其所鍵結之氮原子及碳原子共同形成經側氧基取代之5-或6-員環狀胺，且該5-或6-員環狀胺係視需要進一步經1至3個選自下列之取代基取代：(a)羥基，(b)視需要經羥基(群)取代之C1-6 烷基，(c)C1-6 烷氧基，與 (d)C3-6 環烷基。
  2. 一種如下式[I-a]所示之化合物或其醫藥上可接受之鹽， 其中，R1 為(1)氫原子，(2)羥基，或(3)視需要經C6-10 芳基(群)取代之C1-6 烷氧基；R2 與R3 為相同或相異，且分別為(1)氫原子，或(2)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基：(a)羥基，與(b)C1-6 烷氧基；R7 ’為視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基：(a)羥基，(b)C1-6 烷氧基，與(c)視需要經C1-6 烷基(群)單取代或二取代的胺基，及 R8 為(1)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基：(a)羥基，(b)視需要經C6-10 芳基(群)取代之C1-6 烷氧基，(c)視需要經C1-6 烷氧基(群)取代之C3-6 環烷基，(d)C6-10 芳基，(e)視需要經側氧基(群)取代之5-或6-員不飽和雜環基，(f)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的5-至8-員飽和雜環基：(i)羥基，(ii)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基：羥基與C1-6 烷氧基，(iii)C1-6 烷氧基，與(iv)側氧基，(g)C3-6 環烷基氧基，(h)C6-10 芳基氧基，(i)5-或6-員不飽和雜環基氧基，(j)5-或6-員飽和雜環基氧基，與(k)視需要經選自下列之取代基單取代或二取代的胺基，(i)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基：羥基、羧基與羧基-C1-6 烷氧基， (ii)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基-羰基：羥基與C1-6 烷氧基，(iii)視需要經C6-10 芳基(群)取代之C1-6 烷氧基-羰基，與(iv)視需要經C1-6 烷氧基(群)取代之C3-6 環烷基-羰基，(2)視需要經C6-10 芳基(群)取代之C1-6 烷氧基，(3)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C3-6 環烷基：(a)羥基，與(b)C1-6 烷氧基，(4)視需要經C1-6 烷基(群)取代之C6-10 芳基，該C1-6 烷基(群)係視需要經1至3個鹵原子取代，(5)視需要經C1-6 烷基(群)單取代或二取代之胺基，該C1-6 烷基(群)係視需要經C6-10 芳基(群)取代，(6)視需要經C1-6 烷基(群)取代之5-或6-員不飽和雜環基，(7)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的5-或6-員飽和雜環基：(a)C1-6 烷基，(b)C1-6 烷基-羰基，與(c)側氧基，(8)C3-6 環烷基氧基，或(9)C6-10 芳基-羰基，或 R7’ 及R8 與其所鍵結之氮原子及碳原子共同形成經側氧基取代之5-或6-員環狀胺，且該5-或6-員環狀胺係視需要進一步經1至3個選自下列之取代基取代：(a)羥基，(b)視需要經羥基(群)取代之C1-6 烷基，(c)C1-6 烷氧基，與(d)C3-6 環烷基。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 為氫原子；及R2 與R3 為相同或相異，且分別為C1-6 烷基。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R7’ 為C1-6 烷基；及R8 為經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基：(a)羥基，(b)視需要經C6-10 芳基(群)取代之C1-6 烷氧基，(c)視需要經C1-6 烷氧基(群)取代之C3-6 環烷基，(d)C6-10 芳基，(e)視需要經側氧基(群)取代之5-或6-員不飽和雜環基，(f)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的5-至8-員飽和雜環基：(i)羥基， (ii)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基：羥基與C1-6 烷氧基，(iii)C1-6 烷氧基，與(iv)側氧基，(g)C3-6 環烷基氧基，(h)C6-10 芳基氧基，(i)5-或6-員不飽和雜環基氧基，(j)5-或6-員飽和雜環基氧基，與(k)視需要經選自下列之取代基單取代或二取代的胺基，(i)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基：羥基、羧基與羧基-C1-6 烷氧基，(ii)視需要經1至3個選自下列之取代基取代的C1-6 烷基-羰基：羥基與C1-6 烷氧基，(iii)視需要經C6-10 芳基(群)取代之C1-6 烷氧基-羰基，與(iv)視需要經C1-6 烷氧基(群)取代之C3-6 環烷基-羰基。
  5. 一種化合物或其醫藥上可接受之鹽，該化合物係選自下列各式：
  6. 一種如下式所示之化合物或其醫藥上可接受之鹽，
  7. 一種如下式所示之化合物或其醫藥上可接受之鹽，
  8. 一種如下式所示之化合物或其醫藥上可接受之鹽，
  9. 一種如下式所示之化合物或其醫藥上可接受之鹽，
  10. 一種如下式所示之化合物或其醫藥上可接受之鹽，
  11. 一種如下式所示之化合物或其醫藥上可接受之鹽，
  12. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1至11項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，與醫藥上可接受之載劑。
  13. 一種可誘導之T細胞激酶(inducible T cell kinase(ITK))抑制劑，其包含如申請專利範圍第1至11項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  14. 一種治療炎症之製劑，其包含如申請專利範圍第1至11項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  15. 如申請專利範圍第14項所述之製劑，其中，該炎症為類風濕性關節炎。
  16. 一種治療過敏疾病之製劑，其包含如申請專利範圍第1至11項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  17. 一種治療自體免疫疾病之製劑，其包含如申請專利範圍第1至11項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受 之鹽。
  18. 如申請專利範圍第17項所述之製劑，其中，該自體免疫疾病為類風濕性關節炎。
  19. 一種移植排斥抑制劑，其包含如申請專利範圍第1至11項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  20. 一種如申請專利範圍第1至11項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，係用於製造用以治療炎症之製劑。
  21. 如申請專利範圍第20項所述之用途，其中，該炎症為類風濕性關節炎。
  22. 一種如申請專利範圍第1至11項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，係用於製造用以治療過敏疾病之製劑。
  23. 一種如申請專利範圍第1至11項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，係用於製造用以治療自體免疫疾病之製劑。
  24. 如申請專利範圍第23項所述之用途，其中，該自體免疫疾病為類風濕性關節炎。
  25. 一種如申請專利範圍第1至11項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，係用於製造移植排斥抑制劑。
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