MX2012006017A

MX2012006017A - Compuestos de indol y su uso farmaceutico.

Info

Publication number: MX2012006017A
Application number: MX2012006017A
Authority: MX
Inventors: Teruhiko Inoue; Shinichi Kikuchi; Munenori Maekawa; Tetsudo Kaya; Koji Matsumura; Ritsuki Masuo; Motoya Suzuki
Original assignee: Japan Tobacco Inc
Priority date: 2009-11-25
Filing date: 2010-11-25
Publication date: 2012-06-25
Also published as: CA2781660A1; CN102712624B; PL2505586T3; PT2505586E; US20200255408A1; EP2505586A1; JP5734628B2; ES2572935T3; IL220009A0; US20180362506A1; EP3059234A1; RS54910B1; CY1117559T1; CA2781660C; CO6541645A2; TWI491591B; NZ600840A; US20110306599A1; AU2010323579C1; SMT201600258B

Abstract

Se provee un agente para el tratamiento o la prevención de enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunes, rechazo al trasplante o similares; un compuesto representado por la siguiente fórmula [I] o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos: (ver fórmula (I)) en donde cada símbolo es tal como se describe en la memoria descriptiva.

Description

COMPUESTOS DE INDOL Y SU USO FARMACÉUTICO CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a un compuesto de indol y un uso farmacéutico de éste. Más particularmente, la presente invención se refiere a un compuesto para la profilaxis o el tratamiento de las enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunes, rechazo del trasplante y similares, por la supresión de células Th2 funcionales y/o mastocitos por la inhibición de la quinasa de las células T inducible (ITK), y su uso.

ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA ITK es una tirosina quinasa tipo no receptor que pertenece a la familia Tec y esencial para la activación de las células T, y se expresa principalmente en las células T, mastocitos y las células citolíticas naturales. ITK se activa en las células T después de la estimulación del receptor de la célula T (TCR), y se activa en los mastocitos después de la activación del receptor E de la inmunoglobulina de alta afinidad (Ig). Después de la estimulación del receptor en las células T, Lck, que es un miembro de la familia de tirosina quinasa Src, fosforila Y511 en el bucle de activación del dominio de ITK quinasa. La ITK activada, es junto con Zap-70, necesaria para la fosforilación y activación del PLC-?. PLC-? cataliza la formación de inositol ácido 1 ,4,5-trisfosfórico y diacilglicerol, lo que causa la movilización del calcio y la activación de PKC, respectivamente. Estos eventos activan muchas vías de producción, y finalmente causan la producción de citoquinas en las células T y la desgranulación en los mastocitos.

Los estudios que usan ratones deficientes en ITK han confirmado que ITK está involucrado en la diferenciación de las células Th2.

Las células Th2 es una clase de células T auxiliares CD4 positivos (células Th), que se diferencia de las células T inactivas por la estimulación con el antígeno, y produce la citoquina. Las citoquinas tales como interleuquina (IL)— 4, IL-5, IL-13 y similares son producidas por las células Th2 llamadas citoquina Th2 y se sabe que están involucradas en el mecanismo de la enfermedad alérgica, y similares, ya que promueven la producción de anticuerpos por las células diferenciadas de las células B y activan las células tales como los eosinófilos (una clase de granulocitos) y similares. Como las células Th2, las células Th1 que se diferencian de las células T inactivas producen las llamadas citoquinas Th1 tales como ¡nterferón (IFN)-y y similares, y las células Th1 y las células Th2 mantienen una relación de equilibrio llamada balance de Th1/Th2 por la supresión de las funciones entre si. Un desbalance hacia la citoquina se considera que causa enfermedades específicas para cada una de ellas. Se ha informado que el ratón deficiente en ITK inhibe selectivamente la diferenciación de las células Th2 y la producción de la citoquina Th2.

Además, se ha informado que la inhibición de ITK inhibe la activación de los mastocitos.

Los mastocitos contienen varios mediadores químicos tales como la histamina. Cuando un antígeno se une a la IgE unida a la superficie celular, el entrecruzamiento establecido desencadena la activación celular, que en consecuencia causa la liberación de su contenido (mediadores químicos tales como histamina, y similares) (desgranulación). De los mediadores químicos liberados de los mastocitos, la histamina, y similares tienen una acción de constricción del músculo liso bronquial, un efecto potenciador de la permeabilidad de los vasos sanguíneos, una acción secretora mucosa, y similares y causa asma y enfermedades alérgicas.

En consecuencia, se espera que un inhibidor de ITK que suprime la proliferación de las células Th2 y la producción de la Th2 citoquina y/o suprime la desgranulación y la producción de histamina, y similares por la supresión de la activación de los mastocitos muestra un efecto como agente para el tratamiento o la profilaxis de las enfermedades que involucran la proliferación de las células Th2, producción de Th2 citoquina, desgranulación, producción de histamina, y similares, por ejemplo, enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas y similares.

Recientemente, se sugiere que ITK también está involucrada en la activación de las células Th17, que es una clase de células Th, y se espera que un inhibidor de ITK muestre efecto como un agente para el tratamiento o la profilaxis de las enfermedades que involucran las células Th17, tales como enfermedades autoinmunes (por ejemplo, reumatismo, y similares).

Además, se sugiere que ITK está involucrada en una reacción de linfocitos mixtos. En consecuencia, se espera que un inhibidor de ITK muestre efecto como inhibidor del rechazo en un trasplante.

Además, se sugiere que ITK está involucrada en la infección con VIH. Por lo tanto, se espera que un inhibidor de ITK muestre efecto como agente profiláctico o terapéutico de la infección con VIH.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Problemas por resolver por la invención La presente invención tiene por objeto proporcionar un agente para el tratamiento o la profilaxis de las enfermedades inflamatorias, un agente para el tratamiento o la profilaxis de las enfermedades alérgicas, un agente para el tratamiento o la profilaxis de las enfermedades autoinmunes, un inhibidor del rechazo en el trasplante y similares, que se basan en la acción inhibidora de ITK.

Medios para resolver los problemas Los presentes inventores han realizado estudios intensivos en un intento para desarrollar un agente para el tratamiento o la profilaxis de las enfermedades inflamatorias, un agente para el tratamiento o la profilaxis de las enfermedades alérgicas, un agente para el tratamiento o la profilaxis de las enfermedades autoinmunes, un inhibidor del rechazo en el trasplante y similares, que se basan en la acción inhibidora de ITK, y se halló un compuesto de indol que tiene una acción inhibidora de ITK, que dio como resultado la finalización de la presente invención.

De acuerdo con ello, la presente invención provee lo siguiente. [1] Un compuesto representado por la siguiente fórmula [I] o una de sus sales farmacéuticamente aceptables: en donde R1 es (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo hidroxi, o (3) un grupo alcoxi Ci_6 opcionalmente sustituido con los grupos arilo R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno es (1) un átomo de hidrógeno, o (2) un grupo alquilo C-i_6 opcionalmente sustiuido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi y (b) un grupo alcoxi Ci_6; y R4 es un grupo representado por que se une a la posición 5 o la posición 6 del anillo indol, en donde R5 es (1) un átomo de hidrógeno, o (2) un grupo alquilo C^, y R6 es (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo C-i_6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi, (b) un grupo alcoxi C-i-e, (c) un grupo carboxi, (d) un grupo alcoxi C-i_6-carbonilo, (e) un grupo arilo ?ß-??, (f) un grupo aril C6-io-o ¡, (g) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con grupos alquilo Ci_6, (h) un grupo heterocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con grupos alquilo C-i-s y (i) un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros, (3) un grupo alcoxi C-i_6, (4) un grupo arilo C6-10, o (5) un grupo heterocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi y (b) un grupo alcoxi Ci_s o R5 y R6 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, una amina cíclica de 5 ó 6 miembros (dicha amina cíclica está opcionalmente condensada con heterociclo insaturado de 5 ó 6 miembros) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi, (b) un grupo alquilo Ci_6, (c) un grupo alcoxi Ci_6 y (d) un grupo alcoxi d_6-carbon¡lo; R7 es (1) un átomo de hidrógeno, o (2) un grupo alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi, (b) un grupo alcoxi Ci_6 y (c) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con grupos alquilo Ci_s, y R8 es (1) un grupo alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi, (b) un grupo alcoxi Ci_e opcionalmente sustituido con grupos arilo Ce-10, (c) un grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con grupos alcoxi Ci_6, (d) un grupo arilo Ce-??, (e) un grupo heterocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con grupos oxo, (f) un grupo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un grupo hidroxi, (ii) un grupo alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi y un grupo alcoxi Ci_6, (iii) un grupo alcoxi Ci_6 y (iv) un grupo oxo, (g) un grupo cicloalquil C3_6-ox¡, (h) un grupo aril C6-io-o i, (i) un grupo heterocicliloxi insaturado de 5 ó 6 miembros, (j) un grupo heterocicliloxi saturado de 5 ó 6 miembros y (k) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con sustituyentes seleccionados de (1) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi, un grupo carboxi y un grupo carboxi-alcoxi Ci_6, (ii) un grupo alquil Ci_6-carbonilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi y un grupo alcoxi Ci_s, (iii) un grupo alcoxi Ci_6-carbonilo sustituido opcionalmente por grupos arilo Ce-io, y (iv) un grupo cicloalquil C3_s-carbon¡lo opcionalmente sustituido con grupos alcoxi Ci_6, (2) un grupo alcoxi Ci_s opcionalmente sustituido con grupos arilo Ce-io, (3) un grupo cicloalquilo C3_6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi y (b) un grupo alcoxi Ci_6, (4) un grupo arilo C6-io opcionalmente sustituido con grupos alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (5) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con grupos alquilo Ci_e opcionalmente sustituido con grupos arilo Ce-??, (6) un grupo heterocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con grupos alquilo C1-6, (7) un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo alquilo Ci_6, (b) un grupo alquil Ci_6-carbon¡lo y (c) un grupo oxo, (8) un grupo cicloalquil C3-6-OXÍ, o (9) un grupo aril Ce-io-carbonilo o R7 y R8 forman, junto con el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono al que están unidos, una amina cíclica de 5 ó 6 miembros sustituidos con un grupo oxo y también opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi, (b) un grupo alquilo C-i_6 opcionalmente sustituido con grupos hidroxi, (c) un grupo alcoxi C1-6 y (d) un grupo cicloalquilo C3_6. [2] Un compuesto representado por la siguiente fórmula [l-a] o una de sus sales farmacéuticamente aceptables: en donde R1 es (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo hidroxi, o (3) un grupo alcoxi C-i-s opcionalmente sustituido con grupos arilo C6-io¡ R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno es (1) un átomo de hidrógeno, o (2) un grupo alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi y (b) un grupo alcoxi Ci_6; R7' es un grupo alquilo Ci_e opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi, (b) un grupo alcoxi Ci_6 y (c) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con grupos alquilo Ci_6, y R8 es (1 ) un grupo alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi, (b) un grupo alcoxi Ci_6 opcionalmente sustituido con grupos arilo Ce-10, (c) un grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con grupos alcoxi Ci_6, (d) un grupo arilo C6-10, (e) un grupo heterociclico insaturado de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con grupos oxo, (f) un grupo heterociclico saturado de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un grupo hidroxi, (ii) un grupo alquilo C-i_6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi y un grupo alcoxi Ci_6, (iii) un grupo alcoxi Ci_e y (iv) un grupo oxo, (g) un grupo cicloalquil C3_s-oxi, (h) un grupo aril Ce-io-oxi, (i) un grupo heterocicliloxi insaturado de 5 ó 6 miembros, 0) un grupo heterocicliloxi saturado de 5 ó 6 miembros y (k) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con sustituyentes seleccionados de (1) un grupo alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi, un grupo carboxi y un grupo carboxi-alcoxi Ci_6, (ii) un grupo alquil Ci-s-carbonilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi y un grupo alcoxi Ci_6, (iii) un grupo alcoxi Ci_6-carbonilo opcionalmente sustituido con grupos arilo C6_io y (iv) un grupo cicloalquil C3_s-carbonilo opcionalmente sustituido con grupos alcoxi C^, (2) un grupo alcoxi C-i_s opcionalmente sustituido con grupos arilo C6-io. (3) un grupo cicloalquilo C3_6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi y (b) un grupo alcoxi C-i_6, (4) un grupo arilo C6-10 opcionalmente sustituido con grupos alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (5) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con grupos alquilo Ci_s opcionalmente sustituido con grupos arilo ?ß-??, (6) un grupo heterocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con grupos alquilo Ci_s, (7) un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo alquilo Ci_6, (b) un grupo alquil Ci-6-carbonilo y (c) un grupo oxo, (8) un grupo cicloalquil C3_6-oxi, o (9) un grupo aril C6-io-carbon¡lo o R7 y R8 forman, junto con el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono al que están unidos, una amina cíclica de 5 ó 6 miembros sustituidos con un grupo oxo y también opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi, (b) un grupo alquilo Ci_e opcionalmente sustituido con grupos hidroxi, (c) un grupo alcoxi C-i_6 y (d) un grupo cicloalquilo C3-6. [3] El compuesto de acuerdo con el punto [2] antes mencionado, en donde R1 es un átomo de hidrógeno; y son iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo '1-6, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. [4] El compuesto de acuerdo con el punto [3] antes mencionado, en donde R7 es un grupo alquilo Ci^; y R8 es un grupo alquilo C-i-6 sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi, (b) un grupo alcoxi Ci_e opcionalmente sustituido con grupos arilo Ce-10, (c) un grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con grupos alcoxi Ci_6, (d) un grupo arilo C&-.10, (e) un grupo heterocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con grupos oxo, (f) un grupo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un grupo hidroxi, (ii) un grupo alquilo Ci_e opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi y un grupo alcoxi Ci_6, (iii) un grupo alcoxi C1-6 y (iv) un grupo oxo, (g) un grupo cicloalquil Ca-e-oxi, (h) un grupo aril C6-io-oxi, (i) un grupo heterocicliloxi insaturado de 5 ó 6 miembros, (j) un grupo heterocicliloxi saturado de 5 ó 6 miembros y (k) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con sustituyentes seleccionados de (i) un grupo alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi, un grupo carboxi y un grupo carboxi-alcoxi Ci_6, (ii) un grupo alquil Ci_6-carbonilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi y un grupo alcoxi Ci_6, (iii) un grupo alcoxi Ci-6-carbonilo opcionalmente sustituido con grupos arilo Ce-io y (iv) un grupo cicloalquil C3-6-carbonilo opcionalmente sustituido con grupos alcoxi Ci_6, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. [5] Un compuesto seleccionado de las siguientes fórmulas ?? ?? o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. [6] Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de los puntos [1] a [5] antes mencionados o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un portador farmacéuticamente aceptable. [7] Un inhibidor de ITK que comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de los puntos [1] a [5] antes mencionados o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. [8] Un agente para el tratamiento o la prevención de una enfermedad inflamatoria, que comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de los puntos [1] a [5] antes mencionados o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. [9] El agente de acuerdo con el punto [8] antes mencionado, en donde la enfermedad inflamatoria es artritis reumatoidea. [10] Un agente para el tratamiento o la prevención de una enfermedad alérgica, que comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de los puntos [1] a [5] antes mencionados o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. [11] Un agente para el tratamiento o la prevención de una enfermedad autoinmune, que comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de los puntos [1] a [5] antes mencionados o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. [12] El agente de acuerdo con el punto [1 1] antes mencionado, en donde la enfermedad autoinmune es artritis reumatoidea. [13] Un inhibidor del rechazo al trasplante, que comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de los puntos [1] a [5] antes mencionados o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. [14] Un método de inhibición de ITK en un mamífero, que comprende la administración de una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con cualquiera de los puntos [1] a [5] antes mencionados o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, al mamífero. [15] Un método de tratamiento o prevención de una enfermedad inflamatoria en un mamífero, que comprende la administración de una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con cualquiera de los puntos [1] a [5] antes mencionados o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, al mamífero. [16] El método de acuerdo con el punto [15] antes mencionado, en donde la enfermedad inflamatoria es artritis reumatoidea. [17] Un método de tratamiento o prevención de una enfermedad alérgica en un mamífero, que comprende la administración de una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con cualquiera de los puntos [1] a [5] antes mencionados o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, al mamífero. [18] Un método de tratamiento o prevención de una enfermedad autoinmune en un mamífero, que comprende la administración de una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con cualquiera de los puntos [1] a [5] antes mencionados o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, al mamífero. [19] El método de acuerdo con el punto [18] antes mencionado, en donde la enfermedad autoinmune es artritis reumatoidea. [20] Un método de supresión del rechazo al trasplante en un mamífero, que comprende la administración de una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con cualquiera de los puntos [1] a [5] antes mencionados o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, al mamífero. [21] Uso del compuesto de acuerdo con cualquiera de los puntos [1] a [5] antes mencionados o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para producir un agente para el tratamiento o la prevención de una enfermedad inflamatoria. [22] El uso de acuerdo con el punto [21] antes mencionado, en donde la enfermedad inflamatoria es artritis reumatoidea. [23] Uso del compuesto de acuerdo con cualquiera de los puntos [1] a [5] antes mencionados o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para producir un agente para el tratamiento o la prevención de una enfermedad alérgica. [24] Uso del compuesto de acuerdo con cualquiera de los puntos [1] a [5] antes mencionados o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para producir un agente para el tratamiento o la prevención de una enfermedad autoinmune. [25] El uso de acuerdo con el punto [24] antes mencionado, en donde la enfermedad autoinmune es artritis reumatoidea. [26] Uso del compuesto de acuerdo con cualquiera de los puntos [1] a [5] antes mencionados o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para producir un inhibidor de rechazo al trasplante. [27] Un kit comercial que comprende (a) una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de los puntos [1] a [5] antes mencionados o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como un ingrediente activo y (b) una descripción escrita asociada con ello, que establece que la composición farmacéutica se puede o se debería usar para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria, una enfermedad alérgica o una enfermedad autoinmune. [28] Una envase comercial que comprende (a) una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de los puntos [1] a [5] antes mencionados o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como un ingrediente activo y (b) una descripción escrita asociada con ello, que establece que la composición farmacéutica se puede o se debería usar para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria, una enfermedad alérgica o una enfermedad autoinmune.

Un compuesto representado por la siguiente fórmula [ ] o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos: en donde R1' es (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo hidroxi, o (3) un grupo alcoxi C-i_6 opcionalmente sustituido con grupos arilo Ce-??; R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno es (1) un átomo de hidrógeno, o (2) un grupo alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi y (b) un grupo alcoxi Ci-ß; y R4 es un grupo representado por que se une a la posición 5 o la posición 6 del anillo indol, en donde R5' es (1) un átomo de hidrógeno, o (2) un grupo alquilo C-i_6, y R6' es (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo C-i_6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi, (b) un grupo alcoxi C^, (c) un grupo carboxi, (d) un grupo alcoxi Ci_6-carbonilo, (e) un grupo arilo C&_io, (f) un grupo aril C6-io-ox¡, (g) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con grupos alquilo Ci_6, (h) un grupo heterocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con grupos alquilo C-i_6 y (i) un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros, (3) un grupo alcoxi Ci_6, (4) un grupo arilo C6-10, o (5) un grupo heterocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi y (b) un grupo alcoxi Ci_6 o R5 y R6 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, una amina cíclica de 5 ó 6 miembros (dicha amina cíclica está opcionalmente condensada con heterociclo insaturado de 5 ó 6 miembros), que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi, (b) un grupo alquilo Ci_6, (c) un grupo alcoxi Ci_6 y (d) un grupo alcoxi Ci_6-carbonilo; R7" es (1 ) un átomo de hidrógeno, o (2) un grupo alquilo C-i_6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi, (b) un grupo alcoxi C-i_6 y (c) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con grupos alquilo Ci_6, y R8' es (1) un grupo alquilo C-i_6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi, (b) un grupo alcoxi C-i_e opcionalmente sustituido con grupos arilo Ce-io, (c) un grupo cicloalquilo C3--6 opcionalmente sustituido con grupos alcoxi C1-6, (d) un grupo arilo ?ß-??, (e) un grupo heterocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con grupos oxo, (f) un grupo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un grupo hidroxi, (ii) un grupo alquilo C-i-g opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi y un grupo alcoxi Ci_e, (iii) un grupo alcoxi C1-6 y (iv) un grupo oxo, (g) un grupo cicloalquil C3_6-oxi, (h) un grupo aril C6-io-ox¡, (i) un grupo heterocicliloxi insaturado de 5 ó 6 miembros, (j) un grupo heterocicliloxi saturado de 5 ó 6 miembros y (k) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con sustituyentes seleccionados de (i) un grupo alquilo C1-6, (ii) un grupo alquil Ci_6-carbonilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C^, (¡ü) un grupo alcoxi C^-carbonilo opcionalmente sustituido con grupos arilo Ce-?? y (iv) un grupo cicloalquil C3_6-carbonilo opcionalmente sustituido con grupos alcoxi C-i_6, (2) un grupo alcoxi Ci_e opcionalmente sustituido con grupos arilo C5-10, (3) un grupo cicloalquilo C3_6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi y (b) un grupo alcoxi Ci_6, (4) un grupo arilo C6-io opcionalmente sustituido con grupos alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (5) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con grupos alquilo C-i_s opcionalmente sustituido con grupos arilo C5-.10, (6) un grupo heterocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con grupos alquilo Ci_e, (7) un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo alquilo Ci_6, (b) un grupo alquil Ci_6-carbonilo y (c) un grupo oxo, (8) un grupo cicloalquil C3_6-oxi, o (9) un grupo aril C6-io-carbonilo o R7 y R8 forman, junto con el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono al que están unidos, una amina cíclica de 5 ó 6 miembros sustituidos con un grupo oxo y también opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi, (b) un grupo alquilo opcionalmente sustituido con grupos hidroxi, (c) un grupo alcoxi Ci_6 y (d) un grupo cicloalquilo C3--6. [2 ] Un compuesto representado por la siguiente fórmula [G-a] o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos: en donde R ' es (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo hidroxi, o (3) un grupo alcoxi C-i_6 opcionalmente sustituido con grupos arilo C6-io; R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno es (1) un átomo de hidrógeno, o (2) un grupo alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi y (b) un grupo alcoxi C-i-e; R7 es un grupo alquilo Ci_s opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi, (b) un grupo alcoxi C-i_6 y (c) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con grupos alquilo Ci_6, y R8' es (1) un grupo alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi, (b) un grupo alcoxi Ci_6 opcionalmente sustituido con grupos arilo Ce-10, (c) un grupo cicloalquilo C3_6 opcionalmente sustituido con grupos alcoxi Ci_6, (d) un grupo arilo C6-io> (e) un grupo heterocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con grupos oxo, (f) un grupo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un grupo hidroxi (ii) un grupo alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C-i_€ (iii) un grupo alcoxi Ci_6 y (iv) un grupo oxo (g) un grupo cicloalquil C3-6-OXÍ, (h) un grupo aril C6--io-ox¡, (i) un grupo heterocicliloxi insaturado de 5 ó 6 miembros, (j) un grupo heterocicliloxi saturado de 5 ó 6 miembros y (k) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con sustituyentes seleccionados de (i) un grupo alquilo Ci_6, (ii) un grupo alquil C-i-e-carbonilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi y un grupo alcoxi d_6, (iii) un grupo alcoxi Ci_6-carbonilo opcionalmente sustituido con grupos arilo Ce-io y (iv) un grupo cicloalquil C3_6-carbonilo opcionalmente sustituido con grupos alcoxi C1-6, (2) un grupo alcoxi Ci_s opcionalmente sustituido con grupos arilo Ce-io, (3) un grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi y (b) un grupo alcoxi Ci_6, (4) un grupo arilo C6-io opcionalmente sustituido con grupos alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (5) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con grupos alquilo Ci_s opcionalmente sustituido con grupos arilo Ce-io, (6) un grupo heterocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con grupos alquilo Ci_s, (7) un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo alquilo Ci_6, (b) un grupo alquil Ci_s-carbonilo y (c) un grupo oxo, (8) un grupo cicloalquil C3_6-oxi, o (9) un grupo aril C^o-carbonilo o R7 y R8 forman, junto con el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono al que están unidos, una amina cíclica de 5 ó 6 miembros sustituidos con un grupo oxo y también opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi, (b) un grupo alquilo C-i_6 opcionalmente sustituido con grupos hidroxi, (c) un grupo alcoxi Ci_6 y (d) un grupo cicloalquilo C3_6. [3'] Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con los puntos [V] o [2'] antes mencionados o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos y un portador farmacéuticamente aceptable. [4'] Un agente para el tratamiento o la prevención de una enfermedad inflamatoria, que comprende el compuesto de acuerdo con los puntos [Y] o [2'] antes mencionados o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos. [5'] Un inhibidor de ITK que comprende el compuesto de acuerdo con los puntos [V] o [2'] antes mencionados o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos. [6'] Un agente para el tratamiento o la prevención de una enfermedad alérgica, que comprende el compuesto de acuerdo con los puntos [1'] o [2'] antes mencionados o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos. [7'] Un agente para el tratamiento o la prevención de una enfermedad autoinmune, que comprende el compuesto de acuerdo con los puntos [1 '] o [2'] antes mencionados o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos. [8'] Un inhibidor del rechazo al trasplante, que comprende el compuesto de acuerdo con los puntos [1'] o [2'] antes mencionados o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos. [9'] Un método de tratamiento o prevención de una enfermedad inflamatoria en un mamífero, que comprende la administración de una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con los puntos [V] o [2'] antes mencionados o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos al mamífero. [10'] Un método de tratamiento o prevención de una enfermedad alérgica en un mamífero, que comprende la administración de una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con los puntos [Y] o [2'] antes mencionados o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos al mamífero. [11 '] Un método de tratamiento o prevención de una enfermedad autoinmune en un mamífero, que comprende la administración de una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con los puntos [1 '] o [2'] antes mencionados o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos al mamífero. [12'] Un método de supresión del rechazo al trasplante en un mamífero, que comprende la administración de una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con los puntos [1 '] o [2'] antes mencionados o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos, al mamífero. [13'] Uso del compuesto de acuerdo con los puntos [1 '] o [2'] antes mencionados o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos para producir un agente para el tratamiento o la prevención de una enfermedad inflamatoria.

Efecto de la invención El compuesto de indol de la presente invención inhibe efectivamente la actividad de ITK, suprime la proliferación y la activación de células Th2 y/o suprime la activación de mastocitos. En consecuencia, es efectivo como un agente para el tratamiento o la prevención de enfermedades que incluyen la proliferación o la activación de células Th2 o la activación de mastocitos, por ejemplo, enfermedades alérgicas, enfermedades inflamatorias y enfermedades autoinmunes o como un inhibidor de rechazo al trasplante.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES La presente invención se explica en detalle a continuación.

La definición del término usado en la presente memoria descriptiva es la siguiente.

La expresión "opcionalmente sustituido" incluye tanto sustitución como sin sustitución (no sustitución) en una posición sustituible de un grupo objeto. Aquí, la "no sustitución" implica que todas las posiciones sustituibles de un grupo objeto son cada una un átomo de hidrógeno.

Los ejemplos del "átomo de halógeno" incluyen un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo.

El "grupo alquilo Ci_6" implica un grupo hidrocarbonado saturado de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono y sus ejemplos incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo ter-butilo, un grupo pentilo, un grupo isopentilo, un grupo neopentilo, un grupo 1 ,2-dimetilpropilo, un grupo 1-etilpropilo, un grupo hexilo, un grupo isohexilo, un grupo 1 ,2,2-trimetilpropilo, un grupo 1 ,1— dimetilbutilo, un grupo 2,2— dimetilbutilo, un grupo 3,3— dimetilbutilo, un grupo 2— etilbutilo, y similares.

El "grupo alcoxi Ci implica un grupo hidroxilo sustituido con el "grupo alquilo t-e" antes mencionado y sus ejemplos incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo sec-butoxi, un grupo ter-butoxi, un grupo pentiloxi, un grupo isopentiloxi, un grupo neopentiloxi, un grupo 1 ,2-dimetilpropiloxi, un grupo 1-etilpropiloxi, un grupo hexiloxi, un grupo isohexiloxi, un grupo 1 ,2,2-trimetilpropiloxi, un grupo 1 ,1-dimetilbutiloxi, un grupo 2,2— dimetilbutiloxi, un grupo 3,3— dimetilbutiloxi, un grupo 2— etilbutiloxi, y similares.

El "grupo cicloalquilo C3_6" implica un grupo hidrocarbonado saturado monocíclico que tiene 3 a 6 átomos de carbono y sus ejemplos incluyen un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, y similares.

El "grupo cicloalquil C3-6-OXÍ" implica un grupo hidroxi sustituido con el "grupo cicloalquilo C3_6" antes mencionado y sus ejemplos incluyen un grupo ciclopropiloxi, un grupo ciclobutiloxi, un grupo ciclopentiloxi, un grupo ciclohexiloxi, y similares.

El "grupo arilo Ce-io" implica un grupo hidrocarbonado aromático que tiene 6 a 10 átomos de carbono y sus ejemplos incluyen un grupo fenilo, un grupo 1-naftilo, un grupo 2-naftilo, y similares. Con preferencia, es un grupo fenilo.

El "grupo aril C6-io-oxi" implica un grupo hidroxi sustituido con el "grupo arilo C-e-io" antes mencionado y sus ejemplos incluyen un grupo fenoxi, un grupo 1-naftiloxi, un grupo 2-naftiloxi, y similares. Se prefiere un grupo fenoxi.

El "grupo heterocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros" implica un grupo heterocíclico insaturado o parcialmente insaturado monocíclico que tiene 5 ó 6 átomos constituyentes del anillo, que contiene, además de átomos de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. Cuando el grupo contiene un átomo de azufre como un heteroátomo, el átomo de azufre está opcionalmente mono- o dioxidado. Los ejemplos de tal grupo incluyen un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo pirrolilo, un grupo oxazolilo, un grupo oxazolinilo, un grupo isoxazolilo, un grupo isoxazolinilo, un grupo tiazolilo, un grupo tiazolinilo, un grupo isotiazolilo, un grupo isotiazolinilo, un grupo imidazolilo, un grupo imidazolinilo, un grupo pirazolilo, un grupo pirazolinilo, un grupo oxadiazolilo (un grupo 1 ,2,5-oxadiazolilo, un grupo 1 ,3,4-oxadiazolilo, un grupo 1,2,4-oxadiazolilo), un grupo tiadiazolilo (un grupo 1 ,2,5— tiadiazolilo, un grupo 1,3,4— tiadiazolilo, un grupo 1 ,2,4— tiadiazolilo), un grupo triazolilo (un grupo 1 ,2,3-triazolilo, un grupo 1 ,2,4— triazolilo), un grupo tetrazolilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirazinilo, un grupo triazinilo, un grupo dihidropiridilo, y similares.

El "grupo heterocicliloxi insaturado de 5 ó 6 miembros" implica un grupo hidroxi sustituido con el "grupo heterocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros" antes mencionado y sus ejemplos incluyen un grupo furiloxi, un grupo tieniloxi, un grupo pirroliloxi, un grupo oxazoliloxi, un grupo oxazoliniloxi, un grupo isoxazoliloxi, un grupo isoxazoliniloxi, un grupo tiazoliloxi, un grupo tiazoliniloxi, un grupo isotiazoliloxi, un grupo isotiazoliniloxi, un grupo imidazoliloxi, un grupo imidazoliniloxi, un grupo pirazoliloxi, un grupo pirazoliniloxi, un grupo oxadiazoliloxi (un grupo 1,2,5-oxadiazoliloxi, un grupo 1 ,3,4-oxadiazoliloxi, un grupo 1 ,2,4-oxadiazoliloxi), un grupo tiadiazoliloxi (un grupo 1 ,2,5— tiadiazoliloxi, un grupo 1 ,3,4— tiadiazoliloxi, un grupo 1 ,2,4-tiadiazoliloxi), un grupo triazoliloxi (un grupo 1,2,3-triazoliloxi, un grupo 1 ,2,4-triazoliloxi), un grupo tetrazoliloxi, un grupo piridiloxi, un grupo pirimidiniloxi, un grupo piridaziniloxi, un grupo piraziniloxi, un grupo triaziniloxi, un grupo dihidropiridiloxi, y similares.

El "grupo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros" implica un grupo heterocíclico saturado monocíclíco que tiene 5 a 8 átomos constituyentes del anillo, que contiene, además de átomos de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. Cuando el grupo contiene un átomo de azufre como un heteroátomo, el átomo de azufre está opcionalmente mono- o dioxidado. Los ejemplos de tal grupo incluyen un grupo pirrolidinilo, un grupo tetrahidrofurilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo tetrahidrotienilo, un grupo tetrahidrotiopiranilo, un grupo oxazolidinilo, un grupo isoxazolidinilo, un grupo tiazolidinilo, un grupo isotiazolidinilo, un grupo imidazolidinilo, un grupo pirazolidinilo, un grupo piperidilo (incluyendo un grupo piperidino), un grupo morfolinilo (incluyendo un un grupo morfolino), un grupo tiomorfolinilo (incluyendo un grupo tiomorfolino), un grupo piperazinilo, un grupo azepanilo, un grupo azocanilo, un grupo 1,1-dioxideisotiazolidinilo, un grupo 1,1-dioxidetetrahidrotienilo, un grupo 1 ,1-dioxidetetrahidrotiopiranilo, un grupo 1 ,1-dioxidetiomorfolinilo (incluyendo un grupo 1 ,1-dioxidetiomorfolino) y similares.

El "grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros" implica, entre los "grupos heterocíclicos saturados de 5 a 8 miembros" antes mencionados, un grupo que tiene 5 ó 6 átomos constituyentes del anillo y sus ejemplos incluyen un grupo pirrolidinilo, un grupo tetra h id rofu rilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo tetrahidrotienilo, un grupo tetrahidrotiopiranilo, un grupo oxazolidinilo, un grupo isoxazolidinilo, un grupo tiazolidinilo, un grupo isotiazolidinilo, un grupo imidazolidinilo, un grupo pirazolidinilo, un grupo piperidilo (incluyendo un grupo piperidino), un grupo morfolinilo (incluyendo un grupo morfolino), un grupo tiomorfolinilo (incluyendo un grupo tiomorfolino), un grupo piperazinilo, un grupo 1 ,1-dioxideisotiazolidinilo, un grupo 1 ,1-dioxidetetrahidrotienilo, un grupo 1 ,1-dioxidetetrahidrotiopiranilo, un grupo 1 ,1-dioxidetiomorfolinilo (incluyendo grupo 1 ,1-dioxidetiomorfolino) y similares.

El "grupo heterocicliloxi saturado de 5 ó 6 miembros" implica un grupo hidroxi sustituido con el "grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros" antes mencionado y sus ejemplos incluyen un grupo pirrolidiniloxi, un grupo tetrahidrofuriloxi, un grupo tetrahidropiraniloxi, un grupo tetrahidrotieniloxi, un grupo tetrahidrotiopiraniloxi, un grupo oxazolidiniloxi, un grupo isoxazolidiniloxi, un grupo tiazolidiniloxi, un grupo isotiazolidiniloxi, un grupo imidazolidiniloxi, un grupo pirazolidiniloxi, un grupo piperidiloxi (incluyendo un grupo piperidinooxi), un grupo morfoliniloxi (incluyendo un grupo morfolinooxi), un grupo tiomorfoliniloxi (incluyendo un grupo tiomorfolinooxi), un grupo piperaziniloxi, un grupo 1 ,1-dioxideisotiazolidiniloxi, un grupo 1 ,1— dioxidetetrahidrotieniloxi, un grupo 1 ,1-dioxidetetrahidrotiopiraniloxi, un grupo 1 , -dioxidetiomorfoliniloxi (incluyendo un grupo 1 , -dioxidetiomorfolinooxi) y similares.

El "grupo alquil Ci_6-carbonilo" implica un grupo carbonilo al que se une el "grupo alquilo Ci_6" antes mencionado y sus ejemplos incluyen un grupo acetilo, un grupo propanoílo, un grupo butanoílo, un grupo 2-metilpropanoílo, un grupo 2,2-dimetilpropanoílo, un grupo 3-metilbutanoílo, y similares.

El "grupo alcoxi C^-carbonilo" implica un grupo carbonilo al que está unido el "grupo alcoxi C-i_6" antes mencionado y sus ejemplos incluyen un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo propoxicarbonilo, un grupo isopropoxicarbonilo, un grupo butoxicarbonilo, un grupo isobutoxicarbonilo, un grupo sec-butoxicarbonilo, un grupo ter-butoxicarbonilo, un grupo pentiloxicarbonilo, un grupo isopentiloxicarbonilo, un grupo neopentiloxicarbonilo, un grupo hexiloxicarbonilo, y similares.

El "grupo cicloalquil C^-carbonilo" implica un grupo carbonilo al que está unido el "grupo cicloalquilo C3_6" antes mencionado y sus ejemplos incluyen un grupo ciclopropilcarbonilo, un grupo ciclobutilcarbonilo, un grupo ciclopentilcarbonilo, un grupo ciclohexilcarbonilo, y similares.

El "grupo aril C6-io-carbonilo" implica un grupo carbonilo al que está unido el "grupo arilo Ce-io" antes mencionado y sus ejemplos incluyen un grupo benzoílo, y similares.

El "grupo carboxi-alcoxi Ci- ' implica el grupo "grupo alcoxi Ci_6" antes mencionado al que está unido un grupo carboxi y sus ejemplos incluyen un grupo carboximetoxi, un grupo 2-carboxietoxi, un grupo 3-carboxipropoxi, un grupo 2-carboxi-1-metiletoxi, un grupo 4-carboxibutoxi, y similares. Se prefiere un grupo carboximetoxi.

La "amina cíclica de 5 ó 6 miembros" implica un heterociclo saturado que tiene 5 ó 6 átomos constituyentes del anillo, que contiene al menos un átomo de nitrógeno además de átomos de carbono, que también contiene opcionalmente 1 a 3 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, que está unido a través del átomo de nitrógeno constituyente del anillo. Cuando el anillo contiene un átomo de azufre como un heteroátomo, el átomo de azufre está opcionalmente mono- o dioxidado. Los ejemplos de tal anillo incluyen pirrolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, 1 ,1- dioxideisotiazolidina, 1 ,1-dioxidetiomorfolina, y similares.

El "heterociclo insaturado de 5 ó 6 miembros" implica un grupo heterociclico insaturado o parcialmente insaturado monocíclico que tiene 5 ó 6 átomos constituyentes del anillo, que contiene, además de átomos de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. Cuando el anillo contiene un átomo de azufre como un heteroátomo, el átomo de azufre está opcionalmente mono- o dioxidado. Los ejemplos de tal anillo incluyen furano, tiofeno, pirrol, oxazol, isoxazol, tiazol, ¡sotiazol, imidazol, pirazol, oxadiazol, tiadiazol, triazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, y similares.

Cada grupo de un compuesto representado por la fórmula [I] (de ahora en más, en la presente a veces abreviado como compuesto [I]) se explica a continuación.

R1 es (1) un á tomo de hidrógeno, (2) un grupo hidroxi, o (3) un grupo alcoxi (con preferencia, un grupo metoxi, un grupo isopropoxi) opcionalmente sustituido con grupos arilo Ce-?? (con preferencia, un grupo fenilo), y, con preferencia, un átomo de hidrógeno.

R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno es (1) un átomo de hidrógeno, o (2) un grupo alquilo C^ (con preferencia, un grupo metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi y (b) un grupo alcoxi C-i_6 (con preferencia, un grupo metoxi) y con preferencia, son iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo C-i_6 (con preferencia, un grupo metilo).

R4 es un grupo representado por que se une a la posición 5 o la posición 6 del anillo indol.

R4 es con preferencia que se une a la posición 5 o la posición 6 del anillo indol o que está unido a la posición 6 del anillo indol y con mayor preferencia que está unido a la posición 6 del anillo indol.

R5 es (1) un átomo de hidrógeno, o (2) un grupo alquilo C-i_6 (con preferencia, un grupo metilo, un grupo etilo).

R6 es (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo Ci_s (con preferencia, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo isopropilo, un grupo isobutilo, un grupo ter-butilo, un grupo neopentilo, un grupo 1 ,2— dimetilpropilo, un grupo 1 ,2,2-trimetilpropilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi, (b) un grupo alcoxi Ci_e (con preferencia, un grupo metoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi), (c) un grupo carboxi, (d) un grupo alcoxi Ci_6-carbonilo (con preferencia, un grupo metoxicarbonilo, un grupo ter-butoxicarbonilo), (e) un grupo arilo Ce-?? (con preferencia, un grupo fenilo), (f) un grupo aril C6-io-o i (con preferencia, un grupo fenoxi), (g) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con grupos alquilo C-i_6 (con preferencia, un grupo metilo), (h) un grupo heterocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros (con preferencia, un grupo furilo, un grupo pirrolilo, un grupo tiazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo imidazolilo) opcionalmente sustituido con grupos alquilo Ci_6 (con preferencia, un grupo metilo) y (i) un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros (con preferencia, un grupo morfolinilo), (3) un grupo alcoxi Ci_s (con preferencia, un grupo metoxi), (4) un grupo arilo Ce-io (con preferencia, un grupo fenilo), o (5) un grupo heterocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros (con preferencia, un grupo 1 ,3,4— tiadiazolilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi y (b) un grupo alcoxi Ci_6 (con preferencia, un grupo metoxi).

De modo alternativo, R5 y R6 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, una amina cíclica de 5 ó 6 miembros (con preferencia, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina) (la amina cíclica está opcionalmente condensada con a heterociclo insaturado de 5 ó 6 miembros (con preferencia, imidazol)), que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi, (b) un grupo alquilo Ci_6 (con preferencia, un grupo metilo, un grupo etilo), (c) un grupo alcoxi Ci_6 (con preferencia, un grupo metoxi) y (d) un grupo alcoxi Ci-e-carbonilo (con preferencia, un grupo ter-butoxicarbonilo).

R7 es (1) un átomo de hidrógeno, o (2) un grupo alquilo Ci_6 (con preferencia, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi, (b) un grupo alcoxi Ci_6 (con preferencia, un grupo metoxi) y (c) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con grupos alquilo Ci_e (con preferencia, un grupo metilo), con preferencia un grupo alquilo Ci_6 (con preferencia, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi, (b) un grupo alcoxi Ci_6 (con preferencia, un grupo metoxi) y (c) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con grupos alquilo Ci_e (con preferencia, un grupo metilo), y, con mayor preferencia, un grupo alquilo Ci_6 (con preferencia, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo).

R8 es (1 ) un grupo alquilo Ci_6 (con preferencia, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo isobutilo, un grupo ter— butilo, un grupo neopentilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi, (b) un grupo alcoxi Ci_6 (con preferencia, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi) opcionalmente sustituido con grupos arilo C-6-10 (con preferencia, un grupo fenilo), (c) un grupo cicloalquilo C3-6 (con preferencia, un grupo ciclopentilo, un grupo ciciohexilo) opcionalmente sustituido con grupos alcoxi Ci_6 (con preferencia, un grupo metoxi), (d) un grupo arilo Ce-?? (con preferencia, un grupo fenilo), (e) un grupo heterocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros (con preferencia, un grupo imidazolilo, un grupo dihidropiridilo, un grupo pirazolilo) opcionalmente sustituido con grupos oxo, (f) un grupo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros (con preferencia, un grupo tetrahidrofurilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidilo, un grupo azepanilo, un grupo azocanilo, un grupo morfolinilo (incluyendo un grupo morfolino), un grupo 1 , 1-dioxideisotiazolidinilo, un grupo oxazolidinilo, un grupo imidazolidinilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un grupo hidroxi, (ii) un grupo alquilo Ci_6 (con preferencia, un grupo metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C-i_6 (con preferencia, un grupo metoxi), (iii) un grupo alcoxi Ci_6 (con preferencia, un grupo metoxi) y (iv) un grupo oxo, (g) un grupo cicloalquil C3_s-ox¡ (con preferencia, un grupo ciclopentiloxi), (h) un grupo aril Ce-io-oxi (con preferencia, un grupo fenoxi), (i) un grupo heterocicliloxi insaturado de 5 ó 6 miembros (con preferencia, un grupo piridiloxi), (j) un grupo heterocicliloxi saturado de 5 ó 6 miembros (con preferencia, un grupo tetrahidrofuriloxi, un grupo tetrahidropiraniloxi) y (k) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con sustituyentes seleccionados de (i) un grupo alquilo Ci_6 (con preferencia, un grupo metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi, un grupo carboxi y un grupo carboxi-alcoxi Ci_6 (con preferencia, un grupo carboximetoxi), (ii) un grupo alquil Ci_6-carbonilo (con preferencia, un grupo acetilo, un grupo propanoílo, un grupo 2-metilpropanoílo, un grupo 2,2-dimetilpropanoílo, un grupo 3-metilbutanoílo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi y un grupo alcoxi Ci_e (con preferencia, un grupo metoxi), (iii) un grupo alcoxi Ci_6-carbonilo (con preferencia, un grupo metoxicarbonilo, un grupo ter-butoxicarbonilo) opcionalmente sustituido con grupos arilo Ce-?? (con preferencia, un grupo fenilo) y (iv) un grupo cicloalquil C3_s-carbonilo (con preferencia, un grupo ciclopropilcarbonilo, un grupo ciclohexilcarbonilo) opcionalmente sustituido con grupos alcoxi Ci_6 (con preferencia, un grupo metoxi), (2) un grupo alcoxi Ci_6 (con preferencia, un grupo metoxi) opcionalmente sustituido con grupos arilo Ce-?? (con preferencia, un grupo fenilo), (3) un grupo cicloalquilo (con preferencia, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi y (b) un grupo alcoxi C-i_6 (con preferencia, un grupo metoxi), (4) un grupo arilo ?e-?? (con preferencia, un grupo fenilo) opcionalmente sustituido con grupos alquilo C-i_6 (con preferencia, un grupo metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (con preferencia, un átomo de flúor), (5) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con grupos alquilo Ci_6 (con preferencia, un grupo metilo) opcionalmente sustituido con grupos arilo ?T-?? (con preferencia, un grupo fenilo), (6) un grupo heterocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros (con preferencia, un grupo isoxazolilo) opcionalmente sustituido con grupos alquilo C-i-6 (con preferencia, un grupo metilo), (7) un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros (con preferencia, un grupo tetrahidrofurilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo alquilo Ci_6 (con preferencia, un grupo metilo), (b) un grupo alquil C-i-6-carbonilo (con preferencia, un grupo acetilo) y (c) un grupo oxo, (8) un grupo cicloalquil Ca-e-oxi (con preferencia, un grupo ciclohexiloxi), o (9) un grupo aril C6-io-carbonilo (con preferencia, un grupo benzoílo).

R8 es con preferencia un grupo alquilo Ci_e (con preferencia, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo isobutilo, un grupo ter-butilo, un grupo neopentilo) sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi, (b) un grupo alcoxi Ci_6 (con preferencia, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi) opcionalmente sustituido con grupos arilo C6_-io (con preferencia, un grupo fenilo), (c) un grupo cicloalquilo C3_6 (con preferencia, un grupo ciclopentilo, un grupo ciciohexilo) opcionalmente sustituido con grupos alcoxi C-i-6 (con preferencia, un grupo metoxi), (d) un grupo arilo C&-10 (con preferencia, un grupo fenilo), (e) un grupo heterocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros (con preferencia, un grupo imidazolilo, un grupo dihidropiridilo, un grupo pirazolilo) opcionalmente sustituido con grupos oxo, (f) un grupo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros (con preferencia, un grupo tetrahidrofurilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidilo, un grupo azepanilo, un grupo azocanilo, un grupo morfolinilo (incluyendo un grupo morfolino), un grupo 1 ,1-dioxideisotiazolidinilo, un grupo oxazolidinilo, un grupo imidazolidinilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un grupo hidroxi, (ii) un grupo alquilo d_6 (con preferencia, un grupo metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C1-6 (con preferencia, un grupo metoxi), (iii) un grupo alcoxi Ci_6 (con preferencia, un grupo metoxi) y (iv) un grupo oxo, (g) un grupo cicloalquil C3_6-oxi (con preferencia, un grupo ciclopentiloxi), (h) un grupo aril ?ß-??-??? (con preferencia, un grupo fenoxi), (i) un grupo heterocicliloxi insaturado de 5 ó 6 miembros (con preferencia, un grupo piridiloxi), (j) un grupo heterocicliloxi saturado de 5 ó 6 miembros (con preferencia, un grupo tetrahidrofuriloxi, un grupo tetrahidropiraniloxi) y (k) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con sustituyentes seleccionados de (i) un grupo alquilo Ci_6 (con preferencia, un grupo metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi, un grupo carboxi y un grupo carboxi-alcoxi (con preferencia, un grupo carboximetoxi), (ii) un grupo alquil Ci_6-carbonilo (con preferencia, un grupo acetilo, un grupo propanoílo, un grupo 2-metilpropanoílo, un grupo 2,2-dimetilpropanoílo, un grupo 3-metilbutanoílo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi y un grupo alcoxi Ci_6 (con preferencia, un grupo metoxi), (iii) un grupo alcoxi C^-carbonilo (con preferencia, un grupo metoxicarbonilo, un grupo ter-butoxicarbonilo) opcionalmente sustituido con grupos arilo ?ß-?? (con preferencia, un grupo fenilo) y (iv) un grupo cicloalquil Ca-s-carbonilo (con preferencia, un grupo ciclopropilcarbonilo, un grupo ciclohexilcarbonilo) opcionalmente sustituido con grupos alcoxi C-i_6 (con preferencia, un grupo metoxi).

R8 es, con mayor preferencia, un grupo alquilo Ci_6 (con preferencia, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo) sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (c) un grupo cicloalquilo C3_6 (con preferencia, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo) opcionalmente sustituido con grupos alcoxi Ci_6 (con preferencia, un grupo metoxi), (d) un grupo arilo C6-10 (con preferencia, un grupo fenilo), (e) un grupo heterocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros (con preferencia, un grupo imidazolilo, un grupo dihidropiridilo, un grupo pirazolilo) opcionalmente sustituido con grupos oxo y (f) un grupo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros (con preferencia, un grupo morfolinilo (incluyendo un grupo morfolino)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un grupo hidroxi, (¡i) un grupo alquilo Ci_6 (con preferencia, un grupo metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi y un grupo alcoxi Ci_s (con preferencia, un grupo metoxi), (iii) un grupo alcoxi C-i_6 (con preferencia, un grupo metoxi) y (iv) un grupo oxo.

R8 es, con preferencia particular, un grupo alquilo C-i_s (con preferencia, un grupo metilo, un grupo etilo) sustituido con grupos heterocíclicos saturados de 5 a 8 miembros (con preferencia, un grupo morfolino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un grupo hidroxi, (ii) un grupo alquilo Ci_s (con preferencia, un grupo metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi y un grupo alcoxi Ci_6 (con preferencia, un grupo metoxi), (iii) un grupo alcoxi Ci_6 (con preferencia, un grupo metoxi) y (iv) un grupo oxo.

De modo alternativo, R7 y R8 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono al que están unidos, una amina cíclica de 5 ó 6 miembros sustituidos con un grupo oxo (con preferencia, 2-oxopirrolidina, 2-oxopiperidina, 2-oxooxazolidina) y también opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi, (b) un grupo alquilo Ci_6 (con preferencia, un grupo metilo) opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, (c) un grupo alcoxi Ci_6 (con preferencia, un grupo metoxi) y (d) un grupo cicloalquilo C3_6 (con preferencia, un grupo ciclohexilo).

Como compuesto [I], un compuesto en donde R1 es (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo hidroxi o (3) un grupo alcoxi C-i_6 (con preferencia, un grupo metoxi, un grupo isopropoxi) opcionalmente sustituido con grupos arilo C6-10 (con preferencia, un grupo fenilo); R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno es (1) un átomo de hidrógeno, o (2) un grupo alquilo C-i_6 (con preferencia, un grupo metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi y (b) un grupo alcoxi C1-6 (con preferencia, un grupo metoxi); y R4 es que se une a la posición 5 o la posición 6 del anillo indol o que está unido a la posición 6 del anillo indol (con preferencia, que está unido a la posición 6 del anillo indol), en donde R5 es (1) un átomo de hidrógeno, o 2) un grupo alquilo Ci_6 (con preferencia, un grupo metilo, un grupo etilo), y R6 es (1 ) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo C-i-e (con preferencia, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo isopropilo, un grupo isobutilo, un grupo ter-butilo, un grupo neopentilo, un grupo 1 ,2-dimetilpropilo, un grupo 1 ,2,2-trimetilpropilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi, (b) un grupo alcoxi C-i_s (con preferencia, un grupo metoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi), (c) un grupo carboxi, (d) un grupo alcoxi Ci_6-carbonilo (con preferencia, un grupo metoxicarbonilo, un grupo ter-butoxicarbonilo), (e) un grupo arilo C5-10 (con preferencia, un grupo fenilo), (f) un grupo aril ?ß-??-??? (con preferencia, un grupo fenoxi), (g) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con grupos alquilo C-i_s (con preferencia, un grupo metilo), (h) un grupo heterocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros (con preferencia, un grupo furilo, un grupo pirrolilo, un grupo tiazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo imidazolilo) opcionalmente sustituido con grupos alquilo Ci_6 (con preferencia, un grupo metilo) y (i) un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros (con preferencia, un grupo morfolinilo), (3) un grupo alcoxi Ci_6 (con preferencia, un grupo metoxi), (4) un grupo arilo C6-10 (con preferencia, un grupo fenilo), o (5) un grupo heterocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros (con preferencia, un grupo 1 ,3,4— tiadiazolilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi y (b) un grupo alcoxi C-i_6 (con preferencia, un grupo metoxi) o R5 y R6 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, una amina cíclica de 5 ó 6 miembros (con preferencia, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina) (la amina cíclica está opcionalmente condensada con un heterociclo insaturado de 5 ó 6 miembros (con preferencia, imidazol)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi, (b) un grupo alquilo C-i_6 (con preferencia, un grupo metilo, un grupo etilo), (c) un grupo alcoxi Ci_6 (con preferencia, un grupo metoxi) y (d) un grupo alcoxi Ci_s-carbonilo (con preferencia, un grupo ter-butoxicarbonilo); R7 es (1) un átomo de hidrógeno, o (2) un grupo alquilo C-i_6 (con preferencia, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi, (b) un grupo alcoxi Ci_e (con preferencia, un grupo metoxi) y (c) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con grupos alquilo Ci_6 (con preferencia, un grupo metilo) [con preferencia, un grupo alquilo Ci_6 (con preferencia, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi, (b) un grupo alcoxi Ci_6 (con preferencia, un grupo metoxi) y (c) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con grupos alquilo Ci_6 (con preferencia, un grupo metilo)], y R8 es (1) un grupo alquilo Ci_6 (con preferencia, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo isobutilo, un grupo ter-butilo, un grupo neopentilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi, (b) un grupo alcoxi Ci_e (con preferencia, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi) opcionalmente sustituido con grupos arilo Ce-?? (con preferencia, un grupo fenilo), (c) un grupo cicloalquilo C3_6 (con preferencia, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo) opcionalmente sustituido con grupos alcoxi d_6 (con preferencia, un grupo metoxi), (d) un grupo arilo C&-10 (con preferencia, un grupo fenilo), (e) un grupo heterocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros (con preferencia, un grupo imidazolilo, un grupo dihidropiridilo, un grupo pirazolilo) opcionalmente sustituido con grupos oxo, (f) un grupo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros (con preferencia, un grupo tetrahidrofurilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidilo, un grupo azepanilo, un grupo azocanilo, un grupo morfolinilo (incluyendo un grupo morfolino), un grupo 1 ,1-dioxideisotiazolidinilo, un grupo oxazolidinilo, un grupo imidazolidinilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un grupo hidroxi, ii) un grupo alquilo Ci_6 (con preferencia, un grupo metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C1-6 (con preferencia, un grupo metoxi), (iii) un grupo alcoxi C1-6 (con preferencia, un grupo metoxi) y (iv) un grupo oxo, (g) un grupo cicloalquil C3_6-oxi (con preferencia, un grupo ciclopentiloxi), (h) un grupo aril C6-io-oxi (con preferencia, un grupo fenoxi), (i) un grupo heterocicliloxi insaturado de 5 ó 6 miembros (con preferencia, un grupo piridiloxi), G) un grupo heterocicliloxi saturado de 5 ó 6 miembros (con preferencia, un grupo tetrahidrofuriloxi, un grupo tetrahidropiraniloxi) y (k) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con sustituyentes seleccionados de (1) un grupo alquilo C-i_6 (con preferencia, un grupo metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi, un grupo carboxi y un grupo carboxi-alcoxi Ci_6 (con preferencia, un grupo carboximetoxi), (ii) un grupo alquil C^-carbonilo (con preferencia, un grupo acetilo, un grupo propanoílo, un grupo 2-metilpropanoilo, un grupo 2,2-dimetilpropanoílo, un grupo 3-metilbutanoílo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C-i_6 (con preferencia, un grupo metoxi), (iii) un grupo alcoxi Ci_6-carbonilo (con preferencia, un grupo metoxicarbonilo, un grupo ter-butoxicarbonilo) opcionalmente sustituido con grupos arilo ?e-?? (con preferencia, un grupo fenilo) y (iv) un grupo cicloalquil C3_6-carbonilo (con preferencia, un grupo ciclopropilcarbonilo, un grupo ciclohexilcarbonilo) opcionalmente sustituido con grupos alcoxi C-i-s (con preferencia, un grupo metoxi), (2) un grupo alcoxi Ci_6 (con preferencia, un grupo metoxi) opcionalmente sustituido con grupos arilo Ce-io (con preferencia, un grupo fenilo), (3) un grupo cicloalquilo C3-6 (con preferencia, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi y (b) un grupo alcoxi Ci_e (con preferencia, un grupo metoxi), (4) un grupo arilo C6-10 (con preferencia, un grupo fenilo) opcionalmente sustituido con un grupo alquilo Ci_6 (con preferencia, un grupo metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (con preferencia, un átomo de flúor), (5) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con grupos alquilo C1-6 (con preferencia, un grupo metilo) opcionalmente sustituido con grupos arilo Ce-?? (con preferencia, un grupo fenilo), (6) un grupo heterociclico insaturado de 5 ó 6 miembros (con preferencia, un grupo isoxazolilo) opcionalmente sustituido con grupos alquilo d_6 (con preferencia, un grupo metilo), (7) un grupo heterociclico saturado de 5 ó 6 miembros (con preferencia, un grupo tetrahidrofurilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo alquilo C-i_6 (con preferencia, un grupo metilo), (b) un grupo alquil d-e-carbonilo (con preferencia, un grupo acetilo) y (c) un grupo oxo, (8) un grupo cicloalquil C3_s-oxi (con preferencia, un grupo ciclohexiloxi), o (9) un grupo aril C6-io-carbonilo (con preferencia, un grupo benzoílo) o R7 y R8 forman, junto con el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono al que están unidos, una amina cíclica de 5 ó 6 miembros sustituidos con un grupo oxo (con preferencia, 2-oxopirrolidina, 2-oxopiperidina, 2-oxooxazolidina) y también opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi, (b) un grupo alquilo C-i_6 (con preferencia, un grupo metilo) opcionalmente sustituido con grupos hidroxi, (c) un grupo alcoxi C-i-6 (con preferencia, un grupo metoxi) y (d) un grupo cicloalquilo C3_6 (con preferencia, un grupo ciclohexilo).

En particular, se prefiere un compuesto en donde R1 es (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo hidroxi, o (3) un grupo alcoxi Ci_6 (con preferencia, un grupo metoxi, un grupo isopropoxi) opcionalmente sustituido con grupos arilo C6-10 (con preferencia, un grupo fenilo); R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno es (1) un átomo de hidrógeno, o (2) un grupo alquilo C1-6 (con preferencia, un grupo metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi y (b) un grupo alcoxi Ci_6 (con preferencia, un grupo metoxi); R4 es que está unido a la posición 6 del anillo indol, en donde R7 es un grupo alquilo Ci_6 (con preferencia, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi, (b) un grupo alcoxi C-i_6 (con preferencia, un grupo metoxi) y (c) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con grupos alquilo Ci_6 (con preferencia, un grupo metilo), y R8 es (1) un grupo alquilo Ci_6 (con preferencia, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo isobutilo, un grupo ter-butilo, un grupo neopentilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi, (b) un grupo alcoxi C-i_6 (con preferencia, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi) opcionalmente sustituido con grupos arilo C6-10 (con preferencia, un grupo fenilo), (c) un grupo cicloalquilo C3-6 (con preferencia, un grupo ciclopentilo, un grupo ciciohexilo) opcionalmente sustituido con grupos alcoxi Ci_s (con preferencia, un grupo metoxi), (d) un grupo arilo C^o (con preferencia, un grupo fenilo), (e) un grupo heterocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros (con preferencia, un grupo imidazolilo, un grupo dihidropiridilo, un grupo pirazolilo) opcionalmente sustituido con grupos oxo, (f) un grupo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros (con preferencia, un grupo tetrahidrofurilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidilo, un grupo azepanilo, un grupo azocanilo, un grupo morfolinilo (incluyendo un grupo morfolino), un grupo 1 ,1-dioxideisotiazolidinilo, un grupo oxazolidinilo, un grupo imidazolidinilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un grupo hidroxi, (ii) un grupo alquilo C1-6 (con preferencia, un grupo metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi y un grupo alcoxi Ci_6 (con preferencia, un grupo metoxi), (iii) un grupo alcoxi Ci_6 (con preferencia, un grupo metoxi) y (iv) un grupo oxo, (g) un grupo cicloalquil C3-6-0XÍ (con preferencia, un grupo ciclopentiloxi), (h) un grupo aril C6--io-ox¡ (con preferencia, un grupo fenoxi), (i) un grupo heterocicliloxi insaturado de 5 ó 6 miembros (con preferencia, un grupo piridiloxi), (j) un grupo heterocicliloxi saturado de 5 ó 6 miembros (con preferencia, un grupo tetrahidrofuriloxi, un grupo tetrahidropiraniloxi) y (k) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con sustituyentes seleccionados de (1) un grupo alquilo Ci_6 (con preferencia, un grupo metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi, un grupo carboxi y un grupo carboxi-alcoxi (con preferencia, un grupo carboximetoxi), (ii) un grupo alquil Ci_6-carbonilo (con preferencia, un grupo acetilo, un grupo propanoílo, un grupo 2-metilpropanoílo, un grupo 2,2-dimetilpropanoilo, un grupo 3-metilbutanoilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi y un grupo alcoxi (con preferencia, un grupo metoxi), (iii) un grupo alcoxi Ci_6-carbonilo (con preferencia, un grupo metoxicarbonilo, un grupo ter-butoxicarbonilo) opcionalmente sustituido con grupos arilo ?ß-?? (con preferencia, un grupo fenilo) y (iv) un grupo cicloalquil C3-6-carbonilo (con preferencia, un grupo ciclopropilcarbonilo, un grupo ciciohexilcarbonilo) opcionalmente sustituido con grupos alcoxi Ci_6 (con preferencia, un grupo metoxi), (2) un grupo alcoxi Ci_6 (con preferencia, un grupo metoxi) opcionalmente sustituido con grupos arilo C5_i0 (con preferencia, un grupo fenilo), (3) un grupo cicloalquilo C3_6 (con preferencia, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi y (b) un grupo alcoxi Ci_6 (con preferencia, un grupo metoxi), (4) un grupo arilo C6-10 (con preferencia, un grupo fenilo) opcionalmente sustituido con un grupo alquilo (con preferencia, un grupo metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (con preferencia, un átomo de flúor), (5) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con grupos alquilo d_6 (con preferencia, un grupo metilo) opcionalmente sustituido con grupos arilo Ce-?? (con preferencia, un grupo fenilo), (6) un grupo heterocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros (con preferencia, un grupo isoxazolilo) opcionalmente sustituido con grupos alquilo Ci_6 (con preferencia, un grupo metilo), (7) un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros (con preferencia, un grupo tetrahidrofurilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo alquilo C-i_6 (con preferencia, un grupo metilo), (b) un grupo alquil C^-carbonilo (con preferencia, un grupo acetilo) y (c) un grupo oxo, (8) un grupo cicloalquil C^-oxi (con preferencia, un grupo ciclohexiloxi), o (9) un grupo aril C6-io-carbonilo (con preferencia, un grupo benzoílo) o R7 y R8 forman, junto con el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono al que están unidos, una amina cíclica de 5 ó 6 miembros sustituidos con un grupo oxo (con preferencia, 2-oxopirrolidina, 2-oxopiperidina, 2-oxooxazolidina) y también opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi, (b) un grupo alquilo Ci_6 (con preferencia, un grupo metilo) opcionalmente sustituido con grupos hidroxi, (c) un grupo alcoxi Ci_6 (con preferencia, un grupo metoxi) y (d) un grupo cicloalquilo C3_6 (con preferencia, un grupo ciclohexilo), es decir, se prefiere en particular un compuesto representado por la fórmula [l-a] antes mencionada.

Como un compuesto representado por la fórmula [I-a], se prefiere un compuesto en donde R1 es un átomo de hidrógeno; R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo Ci_e (con preferencia, un grupo metilo); R7 es un grupo alquilo Ci_6 (con preferencia, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo), y R8 es un grupo alquilo Ci_e (con preferencia, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo isobutilo, un grupo ter-butilo, un grupo neopentílo) sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi, (b) un grupo alcoxi C-i_6 (con preferencia, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi) opcionalmente sustituido con grupos arilo ?ß-?? (con preferencia, un grupo fenilo), (c) un grupo cicloalquilo C3--3 (con preferencia, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo) opcionalmente sustituido con grupos alcoxi Ci_6 (con preferencia, un grupo metoxi), (d) un grupo arilo C6-10 (con preferencia, un grupo fenilo), (e) un grupo heterocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros (con preferencia, un grupo imidazolilo, un grupo dihidropiridilo, un grupo pirazolilo) opcionalmente sustituido con grupos oxo, (f) un grupo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros (con preferencia, un grupo tetrahidrofurilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidilo, un grupo azepanilo, un grupo azocanilo, un grupo morfolinilo (incluyendo un grupo morfolino),un grupo 1 ,1-dioxideisotiazolidinilo, un grupo oxazolidinilo, un grupo imidazolidinilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un grupo hidroxi, (ii) un grupo alquilo Ci_6 (con preferencia, un grupo metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi y un grupo alcoxi Ci_e (con preferencia, un grupo metoxi), (iii) un grupo alcoxi Ci_6 (con preferencia, un grupo metoxi) y (iv) un grupo oxo, (g) un grupo cicloalquil C^-e-oxi (con preferencia, un grupo ciclopentiloxi), (h) un grupo aril C6--io-o ¡ (con preferencia, un grupo fenoxi), (i) un grupo heterocicliloxi insaturado de 5 ó 6 miembros (con preferencia, un grupo piridiloxi), (j) un grupo heterocicliloxi saturado de 5 ó 6 miembros (con preferencia, un grupo tetrahidrofuriloxi, un grupo tetrahidropiraniloxi) y (k) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con sustituyentes seleccionados de (i) un grupo alquilo Ci_e (con preferencia, un grupo metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi, un grupo carboxi y un grupo carboxi-alcoxi C-i-6 (con preferencia, un grupo carboximetoxi), (ii) un grupo alquil Ci_s-carbon¡lo (con preferencia, un grupo acetilo, un grupo propanoílo, un grupo 2-metilpropanoilo, un grupo 2,2-dimetilpropanoílo, un grupo 3-metilbutanoílo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C-i_6 (con preferencia, un grupo metoxi), (iii) un grupo alcoxi Ci_6-carbonilo (con preferencia, un grupo metoxicarbonilo, un grupo ter-butoxicarbonilo) opcionalmente sustituido con grupos arilo Ce-?? (con preferencia, un grupo fenilo) y (iv) un grupo cicloalquil C3_6-carbonilo (con preferencia, un grupo ciclopropilcarbonilo, un grupo ciclohexilcarbonilo) opcionalmente sustituido con grupos alcoxi Ci-e (con preferencia, un grupo metoxi).

En otra forma de realización, como compuesto [I], se prefiere un compuesto representado por la fórmula [ ] antes mencionada (de ahora en más, en la presente a veces abreviado como compuesto [ ]). Cada grupo del compuesto [ ] se explica a continuación.

R1 es (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo hidroxi, o (3) un grupo alcoxi Ci_6 (con preferencia, un grupo metoxi, un grupo isopropoxi) opcionalmente sustituido con grupos arilo C6-10 (con preferencia, un grupo fenilo).

R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno es (1) un átomo de hidrógeno, o (2) un grupo alquilo C-i_s (con preferencia, un grupo metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi y (b) un grupo alcoxi Ci_e (con preferencia, un grupo metoxi).

R es un grupo representado por que se une a la posición 5 o la posición 6 del anillo indol.

R es con preferencia que se une a la posición 5 o la posición 6 del anillo indol o que está unido a la posición 6 del anillo indol, con mayor preferencia, que está unido a la posición 6 del anillo indol.

R5' es (1) un átomo de hidrógeno, o (2) un grupo alquilo Ci_6 (con preferencia, un grupo metilo, un grupo etilo).

R6' es (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo C-i_6 (con preferencia, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo isopropilo, un grupo isobutilo, un grupo ter-butilo, un grupo neopentilo, un grupo 1 ,2-dimetilpropilo, un grupo 1 ,2,2— trimetilpropilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi, (b) un grupo alcoxi Ci_6 (con preferencia, un grupo metoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi), (c) un grupo carboxi, (d) un grupo alcoxi Ci_6-carbonilo (con preferencia, un grupo metoxicarbonilo, un grupo ter-butoxicarbonilo), (e) un grupo arilo ?ß-?? (con preferencia, un grupo fenilo), (f) un grupo aril C6--io-oxi (con preferencia, un grupo fenoxi), (g) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con grupos alquilo Ci_6 (con preferencia, un grupo metilo), (h) un grupo heterocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros (con preferencia, un grupo furilo, un grupo pirrolilo, un grupo tiazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo imidazolilo) opcionalmente sustituido con grupos alquilo d_6 (con preferencia, un grupo metilo) y (i) un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros (con preferencia, un grupo morfolinilo), (3) un grupo alcoxi Ci_6 (con preferencia, un grupo metoxi), (4) un grupo arilo Ce-io (con preferencia, un grupo fenilo), o (5) un grupo heterocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros (con preferencia, un grupo 1 ,3,4— tiadiazolilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi y (b) un grupo alcoxi Ci_6 (con preferencia, un grupo metoxi).

De modo alternativo, R5 y R6 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, una amina cíclica de 5 ó 6 miembros (con preferencia, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina) (la amina cíclica está opcionalmente condensada con heterociclo insaturado de 5 ó 6 miembros (con preferencia, imidazol)), que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi, (b) un grupo alquilo C-i_e (con preferencia, un grupo metilo, un grupo etilo), (c) un grupo alcoxi Ci_6 (con preferencia, un grupo metoxi) y (d) un grupo alcoxi Ci_6-carbonilo (con preferencia, un grupo ter-butoxicarbonilo).

R7' es (1 ) un átomo de hidrógeno, o (2) un grupo alquilo C-i_6 (con preferencia, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi, (b) un grupo alcoxi (con preferencia, un grupo metoxi) y (c) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con grupos alquilo C-i_6 (con preferencia, un grupo metilo), con preferencia un grupo alquilo C-i_6 (con preferencia, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi, (b) un grupo alcoxi Ci_6 (con preferencia, un grupo metoxi) y (c) un grupo amino opcionalmente mono— o disustituido con grupos alquilo C-i_6 (con preferencia, un grupo metilo).

R8' es (1) un grupo alquilo (con preferencia, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo isobutilo, un grupo ter— butilo, un grupo neopentilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi, (b) un grupo alcoxi Ci_e (con preferencia, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi) opcionalmente sustituido con grupos arilo Ce-?? (con preferencia, un grupo fenilo), (c) un grupo cicloalquilo C3-6 (con preferencia, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo) opcionalmente sustituido con grupos alcoxi Ci_6 (con preferencia, un grupo metoxi), (d) un grupo arilo Ce-?? (con preferencia, un grupo fenilo), (e) un grupo heterocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros (con preferencia, un grupo imidazolilo, un grupo dihidropiridilo, un grupo pirazolilo) opcionalmente sustituido con grupos oxo, (f) un grupo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros (con preferencia, un grupo tetra h id rofu rilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidilo, un grupo azepanilo, un grupo azocanilo, un grupo morfolinilo, un grupo 1 ,1— dioxideisotiazolidinilo, un grupo oxazolidinilo, un grupo imidazolidinilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un grupo hidroxi, (ii) un grupo alquilo Ci_6 (con preferencia, un grupo metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi y un grupo alcoxi Ci_e (con preferencia, un grupo metoxi), (iii) un grupo alcoxi Ci_6 (con preferencia, un grupo metoxi) y (iv) un grupo oxo, (g) un grupo cicloalquil C3_6-oxi (con preferencia, un grupo ciclopentiloxi), (h) un grupo aril C6-io-ox¡ (con preferencia, un grupo fenoxi), (i) un grupo heterocicliloxi insaturado de 5 ó 6 miembros (con preferencia, un grupo piridiloxi), (j) un grupo heterocicliloxi saturado de 5 ó 6 miembros (con preferencia, un grupo tetrahidrofuriloxi, un grupo tetrahidropiraniloxi) y (k) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con sustituyentes seleccionados de (i) un grupo alquilo Ci_6 (con preferencia, un grupo metilo), (ii) un grupo alquil Ci_€-carbonilo (con preferencia, un grupo acetilo, un grupo propanoílo, un grupo 2-metilpropanoílo, un grupo 2,2-dimetilpropanoílo, un grupo 3-metilbutanoílo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi y un grupo alcoxi Ci_6 (con preferencia, un grupo metoxi), (iii) un grupo alcoxi Ci_6-carbonilo (con preferencia, un grupo metoxicarbonilo, un grupo ter-butoxicarbonilo) opcionalmente sustituido con grupos arilo ?ß-?? (con preferencia, un grupo fenilo) y (iv) un grupo cicloalquil C3_6-carbonilo (con preferencia, un grupo ciclopropilcarbonilo, un grupo ciclohexilcarbonilo) opcionalmente sustituido con grupos alcoxi Ci_6 (con preferencia, un grupo metoxi), (2) un grupo alcoxi (con preferencia, un grupo metoxi) opcionalmente sustituido con grupos arito C^io (con preferencia, un grupo fenilo), (3) un grupo cicloalquilo C3-6 (con preferencia, un grupo ciclopentilo, un grupo ciciohexilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi y (b) un grupo alcoxi Ci_e (con preferencia, un grupo metoxi), (4) un grupo arilo Ce-?? (con preferencia, un grupo fenilo) opcionalmente sustituido con grupos alquilo Ci_e (con preferencia, un grupo metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (con preferencia, un átomo de flúor), (5) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con grupos alquilo Ci_e (con preferencia, un grupo metilo) opcionalmente sustituido con grupos arilo C6-10 (con preferencia, un grupo fenilo), (6) un grupo heterocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros (con preferencia, un grupo isoxazolilo) opcionalmente sustituido con grupos alquilo Ci_6 (con preferencia, un grupo metilo), (7) un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros (con preferencia, un grupo tetrahidrofurilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo alquilo Ci_6 (con preferencia, un grupo metilo), (b) un grupo alquil C-i_6-carbonilo (con preferencia, un grupo acetilo) y (c) un grupo oxo, (8) un grupo cicloalquil C^-o i (con preferencia, un grupo ciclohexiloxi), o (9) un grupo aril C6-io-carbonilo (con preferencia, un grupo benzoílo).

De modo alternativo, R7 y R8 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono al que están unidos, una amina cíclica de 5 ó 6 miembros sustituidos con un grupo oxo (con preferencia, 2-oxopirrolidina, 2-oxopiperidina, 2-oxooxazolidina) y también opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi, (b) un grupo alquilo C1-6 (con preferencia, un grupo metilo) opcionalmente sustituido con grupos hidroxi, (c) un grupo alcoxi C1-6 (con preferencia, un grupo metoxi) y (d) un grupo cicloalquilo C3-6 (con preferencia, un grupo ciclohexilo).

Como compuesto [G], se prefiere un compuesto en donde R1' es (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo hidroxi, o (3) un grupo alcoxi Ci_6 (con preferencia, un grupo metoxi, un grupo isopropoxi) opcionalmente sustituido con grupos arilo Ce-?? (con preferencia, un grupo fenilo); R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno es (1) un átomo de hidrógeno, o (2) un grupo alquilo C1-6 (con preferencia, un grupo metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi y (b) un grupo alcoxi Ci_6 (con preferencia, un grupo metoxi); R es e une a la posición 5 o la posición 6 del anillo indol o stá unido a la posición 6 del anillo indol (con preferencia que está unido a la posición 6 del anillo indol), en donde R5' es (1) un átomo de hidrógeno, o (2) un grupo alquilo Ci_6 (con preferencia, un grupo metilo, un grupo etilo), y R6' es (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo Ci_6 (con preferencia, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo isopropilo, un grupo isobutilo, un grupo ter-butilo, un grupo neopentilo, un grupo 1 ,2-dimetilpropilo, un grupo 1 ,2,2-trimetilpropilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi, (b) un grupo alcoxi Ci_e (con preferencia, un grupo metoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi), (c) un grupo carboxi, (d) un grupo alcoxi d_6-carbonilo (con preferencia, un grupo metoxicarbonilo, un grupo ter-butoxicarbonilo), (e) un grupo arilo C6-10 (con preferencia, un grupo fenilo), (f) un grupo aril C6-io-oxi (con preferencia, un grupo fenoxi), (g) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con grupos alquilo Ci_6 (con preferencia, un grupo metilo), (h) un grupo heterocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros (con preferencia, un grupo furilo, un grupo pirrolilo, un grupo tiazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo imidazolilo) opcionalmente sustituido con grupos alquilo C-i_6 (con preferencia, un grupo metilo) y (i) un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros (con preferencia, un grupo morfolinilo), (3) un grupo alcoxi Ci_6 (con preferencia, un grupo metoxi), (4) un grupo arilo C6-10 (con preferencia, un grupo fenilo), o (5) un grupo heterocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros (con preferencia, un grupo 1 ,3,4— tiadiazolilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi y (b) un grupo alcoxi Ci_s (con preferencia, un grupo metoxi) o R5 y R6 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, una amina cíclica de 5 ó 6 miembros (con preferencia, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina) (la amina cíclica está opcionalmente condensada con un heterociclo insaturado de 5 ó 6 miembros (con preferencia, imidazol)), que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi, (b) un grupo alquilo Ci_6 (con preferencia, un grupo metilo, un grupo etilo), (c) un grupo alcoxi Ci_6 (con preferencia, un grupo metoxi) y (d) un grupo alcoxi Ci_6-carbonilo (con preferencia, un grupo ter-butoxicarbonilo); R7" es (1) un átomo de hidrógeno, o (2) un grupo alquilo Ci_6 (con preferencia, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi, (b) un grupo alcoxi Ci_6 (con preferencia, un grupo metoxi) y (c) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con grupos alquilo Ci_6 (con preferencia, un grupo metilo) [con preferencia, un grupo alquilo Ci_6 (con preferencia, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi, (b) un grupo alcoxi Ci_6 (con preferencia, un grupo metoxi) y (c) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con grupos alquilo Ci_s (con preferencia, un grupo metilo)], y R8' es (1) un grupo alquilo Ci_6 (con preferencia, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo isobutilo, un grupo ter-butilo, un grupo neopentilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi, (b) un grupo alcoxi Ci_6 (con preferencia, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi) opcionalmente sustituido con grupos arilo Ce-io (con preferencia, un grupo fenilo), (c) un grupo cicloalquilo C3--6 (con preferencia, un grupo ciclopentilo, un grupo ciciohexilo) opcionalmente sustituido con grupos alcoxi Ci_6 (con preferencia, un grupo metoxi), (d) un grupo arilo C6-10 (con preferencia, un grupo fenilo), (e) un grupo heterocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros (con preferencia, un grupo imidazolilo, un grupo dihidropiridilo, un grupo pirazolilo) opcionalmente sustituido con grupos oxo, (f) un grupo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros (con preferencia, un grupo tetrahidrofurilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidilo, un grupo azepanilo, un grupo azocanilo, un grupo morfolinilo, un grupo 1 ,1-dioxideisotiazolidinilo, un grupo oxazolidinilo, un grupo imidazolidinilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un grupo hidroxi, (¡i) un grupo alquilo Ci_6 (con preferencia, un grupo metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi y un grupo alcoxi (con preferencia, un grupo metoxi), (iii) un grupo alcoxi Ci_6 (con preferencia, un grupo metoxi) y (iv) un grupo oxo, (g) un grupo cicloalquil C^-oxi (con preferencia, un grupo ciclopentiloxi), (h) un grupo aril C6_io-oxi (con preferencia, un grupo fenoxi), (i) un grupo heterocicliloxi ¡nsaturado de 5 ó 6 miembros (con preferencia, un grupo piridiloxi), (j) un grupo heterocicliloxi saturado de 5 ó 6 miembros (con preferencia, un grupo tetra h id rofuriloxi, un grupo tetrahidropiraniloxi) y (k) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con sustituyentes seleccionados de (1) un grupo alquilo Ci_6 (con preferencia, un grupo metilo), (ii) un grupo alquil C-i_s-carbonilo (con preferencia, un grupo acetilo, un grupo propanoilo, un grupo 2-metilpropanoílo, un grupo 2,2-dimetilpropanoilo, un grupo 3-metilbutanoílo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi y un grupo alcoxi Ci_6 (con preferencia, un grupo metoxi), (iii) un grupo alcoxi Ci_s-carbonilo (con preferencia, un grupo metoxicarbonilo, un grupo ter-butoxicarbonilo) opcionalmente sustituido con grupos arilo Ce-?? (con preferencia, un grupo fenilo) y (iv) un grupo cicloalquil C3_6-carbonilo (con preferencia, un grupo ciclopropilcarbonilo, un grupo ciciohexilcarbonilo) opcionalmente sustituido con grupos alcoxi Ci_6 (con preferencia, un grupo metoxi), (2) un grupo alcoxi Ci_6 (con preferencia, un grupo metoxi) opcionalmente sustituido con grupos arilo ?ß-?? (con preferencia, un grupo fenilo), (3) un grupo cicloalquilo C3--5 (con preferencia, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi y (b) un grupo alcoxi Ci_6 (con preferencia, un grupo metoxi), (4) un grupo arilo C6-10 (con preferencia, un grupo fenilo) opcionalmente sustituido con grupos alquilo Ci_6 (con preferencia, un grupo metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (con preferencia, un átomo de flúor), (5) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con grupos alquilo Ci_s (con preferencia, un grupo metilo) opcionalmente sustituido con grupos arilo C6-10 (con preferencia, un grupo fenilo), (6) un grupo heterocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros (con preferencia, un grupo isoxazolilo) opcionalmente sustituido con grupos alquilo (con preferencia, un grupo metilo), (7) un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros (con preferencia, un grupo tetrahidrofurilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo alquilo C1-6 (con preferencia, un grupo metilo), (b) un grupo alquil C-i_6-carbonilo (con preferencia, un grupo acetilo) y (c) un grupo oxo, (8) un grupo cicloalquil C3_6-oxi (con preferencia, un grupo ciclohexiloxi), o (9) un grupo aril C6-io-carbonilo (con preferencia, un grupo benzoílo) o R7 y R8 forman, junto con el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono al que están unidos, una amina cíclica de 5 ó 6 miembros sustituidos con un grupo oxo (con preferencia, 2-oxopirrolidina, 2-oxopiperidina, 2-oxooxazolidina) y también opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi, (b) un grupo alquilo C-i_6 (con preferencia, un grupo metilo) opcionalmente sustituido con grupos hidroxi, (c) un grupo alcoxi C-i-e (con preferencia, un grupo metoxi) y (d) un grupo cicloalquilo C3-6 (con preferencia, un grupo ciclohexilo).

Entre los anteriores, se prefiere en particular un compuesto en donde Rr es (1 ) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo hidroxi, o (3) un grupo alcoxi Ci_6 (con preferencia, un grupo metoxi, un grupo isopropoxi) opcionalmente sustituido con grupos arilo C6-10 (con preferencia, un grupo fenilo); R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno es (1) un átomo de hidrógeno, o (2) un grupo alquilo C-i_6 (con preferencia, un grupo metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi y (b) un grupo alcoxi Ci-s (con preferencia, un grupo metoxi); R es que está unido a la posición 6 del anillo indol, en donde R7 es un grupo alquilo C-i_6 (con preferencia, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi, (b) un grupo alcoxi Ci_s (con preferencia, un grupo metoxi) y (c) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con grupos alquilo (con preferencia, un grupo metilo), y R8 es (1) un grupo alquilo Ci_s (con preferencia, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo isobutilo, un grupo ter-butilo, un grupo neopentilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi, (b) un grupo alcoxi Ci_6 (con preferencia, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi) opcionalmente sustituido con grupos arilo C6-10 (con preferencia, un grupo fenilo), (c) un grupo cicloalquilo C3_6 (con preferencia, un grupo ciclopentilo, un grupo ciciohexilo) opcionalmente sustituido con grupos alcoxi Ci_6 (con preferencia, un grupo metoxi), (d) un grupo arilo Ce-?? (con preferencia, un grupo fenilo), (e) un grupo heterocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros (con preferencia, un grupo imidazolilo, un grupo dihidropiridilo, un grupo pirazolilo) opcionalmente sustituido con grupos oxo, (f) un grupo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros (con preferencia, un grupo tetra h id rofu rilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidilo, un grupo azepanilo, un grupo azocanilo, un grupo morfolinilo, un grupo ,1— dioxideisotiazolidinilo, un grupo oxazolidinilo, un grupo imidazolidinilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un grupo hidroxi, (ii) un grupo alquilo Ci_e (con preferencia, un grupo metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi y un grupo alcoxi Ci-« (con preferencia, un grupo metoxi), (iii) un grupo alcoxi C1-6 (con preferencia, un grupo metoxi) y (iv) un grupo oxo, (g) un grupo cicloalquil C3_6-oxi (con preferencia, un grupo ciclopentiloxi), (h) un grupo aril ?ß-??-??? (con preferencia, un grupo fenoxi), (i) un grupo heterocicliloxi insaturado de 5 ó 6 miembros (con preferencia, un grupo piridiloxi), (j) un grupo heterocicliloxi saturado de 5 ó 6 miembros (con preferencia, un grupo tetrahidrofuriloxi, un grupo tetrahidropiraniloxi) y (k) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con sustituyentes seleccionados de (i) un grupo alquilo (con preferencia, un grupo metilo), (ii) un grupo alquil Ci_6-carbonilo (con preferencia, un grupo acetilo, un grupo propanoílo, un grupo 2-metilpropanoílo, un grupo 2,2-dimetilpropanoilo, un grupo 3-metilbutanoílo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C-i_6 (con preferencia, un grupo metoxi), iii) un grupo alcoxi C-i_6-carbonilo (con preferencia, un grupo metoxicarbonilo, un grupo ter-butoxicarbonilo) opcionalmente sustituido con grupos arilo Ce-io (con preferencia, un grupo fenilo) y (iv) un grupo cicloalquil C3_€-carbonilo (con preferencia, un grupo ciclopropilcarbonilo, un grupo ciclohexilcarbonilo) opcionalmente sustituido con grupos alcoxi Ci_6 (con preferencia, un grupo metoxi), (2) un grupo alcoxi Ci_6 (con preferencia, un grupo metoxi) opcionalmente sustituido con grupos arilo Ce-?? (con preferencia, un grupo fenilo), (3) un grupo cicloalquilo C3_6 (con preferencia, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi y (b) un grupo alcoxi C-i_6 (con preferencia, un grupo metoxi), (4) un grupo arilo Ce-?? (con preferencia, un grupo fenilo) opcionalmente sustituido con grupos alquilo Ci_6 (con preferencia, un grupo metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (con preferencia, un átomo de flúor), (5) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con grupos alquilo Ci_6 (con preferencia, un grupo metilo) opcionalmente sustituido con grupos arilo C6-10 (con preferencia, un grupo fenilo), (6) un grupo heterocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros (con preferencia, un grupo isoxazolilo) opcionalmente sustituido con grupos alquilo Ci_s (con preferencia, un grupo metilo), (7) un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros (con preferencia, un grupo tetra h id rofu rilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo alquilo Ci_s (con preferencia, un grupo metilo), (b) un grupo alquil Ci_6-carbonilo (con preferencia, un grupo acetilo) y (c) un grupo oxo, (8) un grupo cicloalquil C3-6-ox¡ (con preferencia, un grupo ciclohexiloxi), o (9) un grupo aril C6--io-carbon¡lo (con preferencia, un grupo benzoílo) o R7 y R8 forman, junto con el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono al que están unidos, una amina cíclica de 5 ó 6 miembros sustituidos con un grupo oxo (con preferencia, 2-oxopirrolidina, 2-oxopiperidina, 2-oxooxazolidina) y también opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi, (b) un grupo alquilo (con preferencia, un grupo metilo) opcionalmente sustituido con grupos hidroxi, (c) un grupo alcoxi Ci_6 (con preferencia, un grupo metoxi) y (d) un grupo cicloalquilo (con preferencia, un grupo ciclohexilo), es decir, un compuesto representado por la fórmula antes mencionada [l'-a].

Una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto [I] puede ser cualquier sal siempre que forme una sal no tóxica del compuesto de la presente invención, y sus ejemplos incluyen sales con ácido inorgánico, sales con ácido orgánico, sales con base inorgánica, sales con base orgánica, sales con aminoácido, y similares.

Los ejemplos de las sales con ácido inorgánico incluyen sales con ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico, y similares.

Los ejemplos de las sales con ácido orgánico incluyen sales con ácido oxálico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, y similares.

Los ejemplos de las sales con base inorgánica incluyen sal de sodio, sal de potasio, sal de calcio, sal de magnesio, sal de amonio, y similares.

Los ejemplos de las sales con base orgánica incluyen sales con metilamina, dietilamina, trimetílamina, trietilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, etilendiamina, tris(hidroximetil)metilamina, diciclohexilamina, ?,?'-dibenciletilenediamina, guanidina, piridina, picolina, colina, cinchonina, meglumina, y similares.

Los ejemplos de las sales con aminoácido incluyen sales con lisina, arginina, ácido aspártico, ácido glutámico, y similares.

Cuando se desea una sal del compuesto [I], cada sal se puede obtener por la reacción del compuesto [I] con la base inorgánica, base orgánica, ácido inorgánico, ácido orgánico o aminoácido de acuerdo con un método conocido.

El "solvato" es un compuesto [I] o una sal farmacéuticamente aceptable de este, que se coordina con una molécula de solvente, y también abarca hidratos. El solvato es con preferencia un solvato farmacéuticamente aceptable, los ejemplos de este incluyen un hidrato, etanolato, dimetilsulfoxidato, y similares del compuesto [I] o una sal farmacéuticamente aceptable de este. Los ejemplos específicos incluyen semihidrato, 1 hidrato, 2 hidrato o 1 etanolato del compuesto [I], 1 hidrato de la sal sódica o 2/3 etanolato de 2 clorhidrato del compuesto [I], y similares.

Los solvatos se pueden obtener por un método conocido.

Además, varios "isómeros" están presentes en un compuesto representado por la fórmula [I]. Por ejemplo, la forma cis y la forma trans están presentes como isómeros geométricos, y cuando un está presente un carbono asimétrico, los enantiómeros y diastereómeros están presentes como estereoisómeros debido al átomo de carbono asimétrico. Además, cuando el eje de simetría está presente, los estereoisómeros están presentes debidos al eje de simetría. Los tautómeros también pueden estar presentes en algunos casos.

Alternativamente, los estereoisómeros derivados de la dirección de un par de electrones no compartidos sobre el átomo de nitrógeno también pueden estar presentes. En consecuencia, todos estos isómeros y sus mezclas están abarcados en el alcance de la presente invención.

Además, el compuesto [I] se puede marcar con isótopos (por ejemplo, 3H, 1 C, 35S, etc.).

Un convertidor de deuterio obtenido por la conversión del H del compuesto [I] a 2H (D) también está abarcado en un compuesto representado por la fórmula [I].

Como el compuesto [I] o una sal farmacéuticamente aceptable de este o un solvato de este, se prefiere un compuesto [I] o una sal farmacéuticamente aceptable de este o un solvato de este sustancialmente purificado. De mayor preferencia es el compuesto [I] o una sal farmacéuticamente aceptable de este o un solvato de este, que se purifica para tener una pureza de más de 80%.

En la presente invención, un profármaco del compuesto [I] o una sal farmacéuticamente aceptable de este, o un solvato de este (de aquí en adelante algunas veces abreviado como el compuesto de la presente invención) también puede ser un medicamento útil. El "profármaco" es un derivado del compuesto de la presente invención que tiene un grupo degradable en forma química o metabólica que, después de la administración al cuerpo, restaura el compuesto original, por ejemplo, por hidrólisis, solvólisis o descomposición en condiciones fisiológicas, y muestra eficacia intrínseca. Incluye un complejo no covalente y una sal. El profármaco se utiliza para, por ejemplo, el aumento de la absorción de la administración oral, o direccionamiento a un resto blanco.

Los ejemplos del resto modificado incluyen, en el compuesto de la presente invención, un grupo reactivo altamente funcional tal como un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo amino, y similares.

Los ejemplos específicos del grupo modificador de hidroxilo incluye un grupo acetilo, un grupo propanonilo, un grupo 2-metilpropanoílo, un grupo 2,2-dimetilpropanoílo, un grupo palmitoílo, un grupo benzoilo, un grupo 4-metilbenzoilo, un grupo dimetilcarbamoílo, un grupo dimetilaminometilcarbonilo, un grupo sulfo, un grupo alanilo, un grupo fumarilo, un grupo 3-carboxibenzoílo, un grupo 2-carboxietilcarbonilo, un grupo carboxilatobenzoilo 3-sodio, y similares.

Los ejemplos específicos del grupo modificador de carboxilo incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propanoílo, un grupo 2-metilpropanoílo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo ter-butilo, un grupo 2,2-dimetilpropanoiloximetilo, un grupo carboximetilo, un grupo dimetilaminometilo, un grupo 1— (acetiloxi)etilo, un grupo 1-(etoxicarboniloxi)etilo, un grupo 1-(isopropiloxicarboniloxi)etilo, un grupo 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo, un grupo (5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxol-4-il)metilo, un grupo bencilo, un grupo fenilo, un grupo o-tolilo, un grupo morfolinoetilo, un grupo ?,?-dietilcarbamoilmetilo, un grupo ftalidilo, y similares.

Los ejemplos específicos del grupo modificador de amino incluyen un grupo ter-butilo, un grupo docosanoílo, un grupo 2,2-dimetilpropanoilmetiloxi, un grupo alanilo, un grupo hexílcarbamoílo, un grupo pentilcarbamoílo, un grupo 3-metiltio-1-(acetilamino)propilcarbonilo, un grupo 1-sulfo-1-(3-etoxi-4-hidroxifenil)metilo, un grupo (5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxol-4-il)metilo, un grupo (5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxol-4-il)metoxicarbonilo, un grupo tetrahidrofuranilo, un grupo pirrolidilmetilo, y similares.

Cuando el compuesto indol de la presente invención se usa como un medicamento, en particular una composición farmacéutica, se prefiere un compuesto químicamente estable.

Los ejemplos de la "composición farmacéutica" incluyen preparaciones orales tales como comprimido, cápsula, gránulo, polvo, pastilla, jarabe, emulsión, suspensión y similares, y agentes parenterales tales como preparación externa, supositorio, inyección, gotas oculares, preparaciones nasales, preparación pulmonar y similares.

La composición farmacéutica de la presente invención se produce de acuerdo con un método conocido en la técnica de las preparaciones farmacéuticas, por mezclado, etc. del compuesto de la presente invención con una cantidad adecuada de al menos una clase de portador farmacéuticamente aceptable y similares según corresponda. Si bien el contenido del compuesto de la presente invención en la composición farmacéutica varia de acuerdo con la forma de dosificación, dosis y similares, es, por ejemplo, 0.1 a 100% en peso de la composición total.

Los ejemplos del "portador farmacéuticamente aceptable" incluyen varias sustancias portadoras orgánicas e inorgánicas usadas convencionalmente como materiales de preparación, por ejemplo, excipiente, desintegrante, aglutinante, deslizante, lubricante y similares para las preparaciones sólidas, y solvente, agente solubilizante, agente de suspensión, agente de isotonicidad, agente de tamponamiento, agente suavizante y similares para las preparaciones líquidas. Cuando sea necesario, además, se usan aditivos tales como conservante, antioxidante, colorante, agente edulcorante y similares.

Los ejemplos del "excipiente" incluyen lactosa, sacarosa, D-manitol, D-sorbitol, almidón de maíz, dextrina, celulosa microcristalina, celulosa cristalina, carmelosa, carmelosa calcica, carboximetilalmidón sódico, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, goma arábiga, y similares.

Los ejemplos del "desintegrante" incluyen carmelosa, carmelosa calcica, carmelosa sódica, carboximetilalmidón sódico, croscarmelosa sódica, crospovidona, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa cristalina, y similares.

Los ejemplos del "aglutinante" incluyen hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, povidona, celulosa cristalina, sacarosa, dextrina, almidón, gelatina, carmelosa sódica, goma arábiga, y similares.

Los ejemplos del "deslizante" incluyen ácido silícico anhidro liviano, estearato de magnesio, y similares.

Los ejemplos del "lubricante" incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, y similares.

Los ejemplos del "solvente" incluyen agua purificada, etanol, propilenglicol, macrogol, aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de oliva, y similares.

Los ejemplos de "agentes solubilizante" incluyen propilenglicol, D-manitol, benzoato de bencilo, etanol, trietanolamina, carbonato de sodio, citrato de sodio, y similares.

Los ejemplos del "agente de suspensión" incluyen cloruro de benzalconio, carmelosa, hidroxipropilcelulosa, propilenglicol, povidona, metilcelulosa, monoestearato de glicerol y similares.

Los ejemplos del "agente de isotonicidad" incluyen glucosa, D-sorbitol, cloruro de sodio, D-manitol y similares.

Los ejemplos del "agente de tamponamiento" incluyen hidrógeno-fosfato de sodio, acetato de sodio, carbonato de sodio, citrato de sodio, y similares.

Los ejemplos del "agente suavizante" incluyen alcohol bencílico, y similares.

Los ejemplos del "conservante" incluyen parahidroxibenzoato de etilo, clorobutanol, alcohol bencílico, dehidroacetato de sodio, ácido sórbico, y similares.

Los ejemplos del "antioxidante" incluyen sulfito de sodio, ácido ascórbico, y similares.

Los ejemplos del "colorante" incluyen colorantes alimenticios (por ejemplo, Color Rojo N.° 2 ó 3, o Color Amarillo N.° 4 ó 5 etc.), ß-caroteno, y similares.

Los ejemplos del "agente edulcorante" incluyen sacarina sódica, glicirrizinato dipotásico, aspartamo, y similares.

La composición farmacéutica de la presente invención se pueden administrar por vía oral o parenteral (por ejemplo, administración tópica, rectal, intravenosa, etc.) a los seres humanos así como a mamíferos diferentes del ser humano (por ejemplo, ratón, rata, hámster, cobayo, conejo, gato, perro, cerdo, ganado vacuno, caballo, oveja, mono, etc.). La dosis varía de acuerdo con el sujeto administración, enfermedad, síntoma, forma de dosis, vía de administración y similares. Por ejemplo, la dosis diaria para la administración oral a un paciente adulto (peso corporal: aproximadamente 60 kg) está generalmente dentro del rango de aproximadamente 1 mg a 1 g, sobre la base del compuesto [I] como el ingrediente activo. Esta cantidad se puede administrar en una a varias porciones.

El compuesto de la presente invención tiene una actividad inhibidora de la quinasa de células T inducible (ITK). En consecuencia, el compuesto de la presente invención se puede usar como un ingrediente activo de un agente para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades inflamatorias, un agente para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades alérgicas, un agente para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades autoinmunes, un inhibidor del rechazo en el trasplanten y similares.

"Inhibir ITK" o "tiene actividad inhibidora de ITK" se entiende inhibir la función de ITK para eliminar o atenuar la actividad o tener tal actividad. Por ejemplo, significa medir la actividad inhibidora de ITK sobre la base de las condiciones del Ejemplo experimental 1 mencionado más adelante, y administra un compuesto que tiene una actividad inhibidora en mamífero inclusive humano para inhibir la función de ITK. "Inhibir ITK" con preferencia significa "inhibir ITK humana". El "inhibidor de ITK" es con preferencia un "inhibidor de ITK humana".

Si bien la enfermedad inflamatoria no está particularmente limitada, sus ejemplos incluyen artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria, y similares.

Si bien la enfermedad alérgica no está particularmente limitada, sus ejemplos incluyen dermatitis atópica, asma, rinitis alérgica, y similares.

Si bien la enfermedad autoinmune no está particularmente limitada, sus ejemplos incluyen artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, psoriasis, enfermedad intestinal inflamatoria, y similares.

El compuesto de la presente invención se puede usar en combinación con uno o una pluralidad de medicamentos diferentes (de aquí en adelante también denominado como un fármaco concomitante) de acuerdo con un método generalmente empleado en el campo médico (de aquí en adelante también denominado como uso combinado).

El período de administración del compuesto de la presente invención y un fármaco concomitante no está limitado, y ellos se pueden administrar a un sujeto de administración como preparación de combinación, o ambas preparaciones se pueden administrar en forma simultánea o en intervalos determinados como preparaciones individuales. Además, la composición farmacéutica de la presente invención y un fármaco concomitante se pueden usar en la forma de un kit. La dosis del fármaco concomitante es similar a la dosis empleada clínicamente y se puede seleccionar de modo apropiado de acuerdo con el sujeto de administración, enfermedad, síntoma, forma de dosis, vía de administración, tiempo de administración, combinación y similares. La forma de administración del fármaco concomitante no está particularmente limitada y solo se requiere que el compuesto de la presente invención sea combinado con un fármaco concomitante.

A continuación, un ejemplo de los métodos de producción del compuesto para practicar la presente invención se explica a continuación. Sin embargo, el método de producción del compuesto de la presente invención no se limita a este.

Aun cuando no se halle la descripción correspondiente en forma directa en los siguientes Métodos de Producción, las etapas se pueden modificar para la producción eficiente del compuesto, tal como introducción de un grupo protector en un grupo funcional con desprotección en una etapa posterior, someter un grupo funcional como un precursor a cada etapa, seguido por la conversión a un grupo funcional deseado en una etapa adecuada, cambiar el orden de los Métodos y etapas de producción, y similares.

El tratamiento después de la reacción en cada etapa puede ser convencional, donde se puede realizar el aislamiento y la purificación según corresponda de acuerdo con un método seleccionado apropiadamente de los métodos convencionales tales como cristalización, recristalización, destilación, partición, cromatografía en gel de sílice, HPLC preparativa, y similares, o una combinación de estos métodos.

Método de producción 1 [ i ] en donde R9 y R10 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo protector de amino; y los otros símbolos son como se definieron con anterioridad.

Los ejemplos del "grupo protector de amino" para R9 o R 0 incluyen un grupo ter-butoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo tritilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo metoximetilo, un grupo 2- (trimetilsilil)etoximetilo, un grupo p-toluensulfonilo, y similares, dando preferencia a un grupo ter-butoxicarbonilo. (etapa 1) El compuesto [3] se puede obtener sometiendo el compuesto [1] y el compuesto [2] a la reacción de acoplamiento de Suzuki. Por ejemplo, el compuesto [3] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [1] con el compuesto [2] en un solvente bajo calentamiento en presencia de una base y un catalizador de paladio. La reacción se lleva a cabo con preferencia añadiendo gradualmente el compuesto [2] en presencia de todos los otros reactivos bajo calentamiento.

Los ejemplos del catalizador de paladio para usar en la reacción incluyen tetrakistrifenilfosfinapaladio, complejo de dicloruro de (bis(difenilfosfino)ferrocene)paladio-cloruro de metileno y similares.

Los ejemplos de la base para usar en la reacción incluyen fosfato de potasio, carbonato de sodio, hidrógeno-carbonato de sodio, carbonato de potasio, trietilamina y similares.

Los ejemplos preferibles del solvente para usar en la reacción incluyen solventes de éteres tales como 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico, 1 ,2-dimetoxietano y similares; solventes de alcohol tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y similares; solventes de hidrocarburos tales como tolueno, hexano, xileno y similares; solventes polares tales como ?,?-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, y similares; y uno de sus solventes mixtos con agua.

El compuesto [1] y el compuesto [2] pueden ser productos asequibles en comercios o se pueden obtener de acuerdo con los siguientes métodos de producción 2 y 3 o un método convencional. (etapa 2) El compuesto [I] se puede obtener eliminando R9 y R10 del compuesto [3] por medio de una reacción de desprotección general. La reacción de desprotección se puede llevar a cabo en condiciones apropiadas para los tipos o una combinación de R9 y R10. Por ejemplo, cuando tanto R9 como R10 son grupos ter-butoxicarbonilo, el compuesto [I] se puede obtener tratando el compuesto [3] en un solvente en presencia de una base a temperatura ambiente.

Los ejemplos de la base para usar en la reacción incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de litio, carbonato de sodio y similares.

Los ejemplos preferibles del solvente para usar en la reacción incluyen solventes de éteres tales como 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano y similares; solventes de alcohol tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y similares; solventes polares tales como N,N-dimetilformamida, dimetiisulfóxido, acetonitrilo y similares; y uno de sus solventes mixtos con agua.

Método de producción 2 en donde cada símbolo es como se definió con anterioridad. (etapa 1) El compuesto [5] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [4] con formiato de etilo en un solvente en presencia de una base.

Los ejemplos de la base para usar en la reacción incluyen hidruro de sodio, ter-butóxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio y similares.

Los ejemplos preferibles del solvente para usar en la reacción incluyen solventes de éteres tales como 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico, 1 ,2-dimetoxietano y similares; solventes de alcohol tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y similares; y solventes polares tales como ?,?-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo y similares.

El compuesto [4] puede ser un producto asequible en comercios o se pueden obtener por un método convencional. (etapa 2) El compuesto [6] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [5] con hidrazina en un solvente a una temperatura de temperatura ambiente a bajo calentamiento. Esta etapa se lleva a cabo a veces con preferencia desde temperatura ambiente hasta bajo calentamiento. Además, se puede usar un ácido de ser necesario para la reacción.

Los ejemplos preferibles del solvente para usar en la reacción incluyen solventes de alcohol tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y similares; y solventes polares tales como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo y similares.

Los ejemplos del ácido para usar en la reacción incluyen ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido p-toluensulfónico, p-toluensulfonato de piridio y similares. (etapa 3) El compuesto [7] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [6] con yodo en un solvente en presencia de una base a una temperatura desde temperatura ambiente hasta bajo calentamiento.

Los ejemplos de la base para usar en la reacción incluyen hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, carbonato de potasio, carbonato de sodio y similares.

Los ejemplos preferibles del solvente para usar en la reacción incluyen solventes de éteres tales como 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano y similares; solventes de alcohol tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y similares; solventes polares tales como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo y similares; y uno de sus solventes mixtos con agua. (etapa 4) El compuesto [1] se pueden obtener introduciendo un grupo protector de amino (R9) en el compuesto [7]. Por ejemplo, cuando R9 es un grupo ter-butoxicarbonilo, el compuesto [1] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [7] con dicarbonato de di-ter-butilo en un solvente desde temperatura ambiente hasta bajo calentamiento en presencia de una base.

Los ejemplos de la base para usar en la reacción incluyen aminas terciarias tales como trietilamina, 4-dimetilaminopiridina y similares.

Los ejemplos preferibles del solvente para usar en la reacción incluyen solventes de éteres tales como 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano y similares; solventes de ésteres tales como acetato de etilo y similares; solventes de hidrocarburos tales como tolueno, hexano, xileno y similares; y solventes polares tales como ?,?-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo y similares.

Método de producción 3 en donde cada símbolo es como se definió con anterioridad. (etapa 1) El compuesto [9] se puede obtener introduciendo un grupo protector de amino (R10) en el compuesto [8]. Por ejemplo, cuando R10 es un grupo ter-butoxicarbonilo, el compuesto [9] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [8] con dicarbonato de di-ter-butilo en un solvente desde temperatura ambiente hasta bajo calentamiento en presencia de una base.

Los ejemplos de la base para usar en la reacción incluyen aminas terciarias tales como 4-dimetilaminopiridina, trietilamina y similares, dando preferencia una 4-dimetilaminopiridina.

El compuesto [8] puede ser un producto asequible en comercios o se puede obtener por un método convencional. (etapa 2) El compuesto [2] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [9] con borato en un solvente bajo enfriamiento en presencia de una base. La reacción se lleva a cabo con preferencia añadiendo gradualmente gota a gota una base bajo enfriamiento en presencia de borato.

Los ejemplos del borato para usar en la reacción incluyen triisopropilborato, trimetilborato y similares.

Los ejemplos de la base para usar en la reacción incluyen butit— litio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio y similares.

Los ejemplos preferibles del solvente para usar en la reacción incluyen solventes de éteres tales como 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico, 1 ,2-dimetoxietano y similares.

El compuesto [l-b], que es el compuesto [I] en donde R4 es un grupo representado por que se une a la posición 5 o la posición 6 del anillo indol, también se puede producir de acuerdo con el siguiente método de producción 4 ó 7.

Método de producción 4 [ 1 i ] [ I-b] en donde R 1 es un grupo protector de carboxi; y los otros símbolos son como se definieron con anterioridad.

Los ejemplos del "grupo protector de carboxi" para R11 incluyen un grupo alquilo tales como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo ter-butilo, y similares, un grupo ter-butildimetilsililo, un grupo bencilo, un grupo metoxietoximetilo, y similares. (etapa 1) El compuesto [10] se puede obtener de la misma manera que en el método de producción 1 , a partir del compuesto [1] y el compuesto [2-1] obtenido de la misma manera que en método de producción 3. (etapa 2) El compuesto [11] se pueden obtener eliminando R1 de compuesto [10] por medio de una reacción de desprotección. La reacción de desprotección se puede llevar a cabo en condiciones apropiadas para el tipo de R11. Por ejemplo, cuando R es un grupo alquilo, el compuesto [11] se puede obtener hidrolizando el compuesto [10] en un solvente en presencia de una base a una temperatura desde temperatura ambiente hasta bajo calentamiento y acidificando la solución obtenida.

Los ejemplos de la base para usar en la reacción incluyen carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares.

Los ejemplos preferibles del solvente para usar en la reacción incluyen un solvente mixto de agua con solventes de alcohol tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y similares; y uno de sus solventes mixtos con solventes de éteres tales como 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano y similares. (etapa 3) El compuesto [l-b] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [11] con amina [12] en un solvente en presencia de un agente de condensación a una temperatura de enfriamiento a calentamiento. Se puede usar un activador para realizar suavemente la reacción.

Los ejemplos del agente de condensación para usar en la reacción incluyen N,N'-carbonildiimidazol, ?,?'-diciclohexilcarbodiimida, ?,?'-diisopropilcarbodiimida, clorhidrato de 1— etil— 3— (3— dimetilaminopropil)carbodiim¡da (EDC) y similares.

Los ejemplos del activador para usar en la reacción incluyen hidroxisuccinimida, 1-hidroxibenzotriazol y similares.

Los ejemplos preferibles del solvente para usar en la reacción incluyen solventes de hidrocarburos tales como benceno, tolueno, hexano, xileno y similares; solventes halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 ,2-dicloroetano y similares; solventes de éteres tales como 1 ,4-dioxano, éter dietílico, 1 ,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano y similares; solventes polares tales como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo y similares; piridina; y uno de sus solventes mixtos.

La amina [12] puede ser un producto asequible en comercios o se puede obtener por un método convencional.

El compuesto [l-c], que es el compuesto [I] en donde R4 es un grupo representado por que se une a la posición 5 o la posición 6 del anillo indol, también puede producir por medio del siguiente método de producción 5 ó 6.

Método de producción 5 en donde R12 es un grupo protector de amino; R13 es un grupo alquilo tales como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo ter-butilo, y similares, un grupo bencilo, y similares; y los otros símbolos son como se definieron con anterioridad.

Los ejemplos del "grupo protector de amino" para R 2 incluyen un grupo 2— (trimeti!silil)etoximetilo, un grupo tritilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo metoximetilo, un grupo p-toluensulfonilo, y similares, dando preferencia a un grupo 2-(trimetilsilil)etoximetilo. (etapa 1) El compuesto [13] se puede obtener introduciendo un grupo protector de amino (R 2) en el compuesto [10]. Por ejemplo, cuando R12 es un grupo 2— (trimetilsilil)etoximetilo, el compuesto [13] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [10] con cloruro de 2— (trimetilsilil)etoximetilo en un solvente bajo enfriamiento en presencia de una base.

Los ejemplos de la base para usar en la reacción incluyen hidruro de sodio y similares.

Los ejemplos del solvente para usar en la reacción incluyen solventes de éteres tales como 1 ,4-dioxano, éter dietílico, 1 ,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano y similares; y solventes polares tales como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo y similares. (etapa 2) El compuesto [14] se pueden obtener eliminando R11 del compuesto [13]. La reacción se puede llevar a cabo de la misma manera que en la etapa 2 del método de producción 4. (etapa 3) El compuesto [15] se puede obtener sometiendo el compuesto [14] al reordenamiento de Curtius con difenilfosforilazida para dar el correspondiente isocianato y hacer reaccionar el isocianato obtenido con el correspondiente alcohol (R13OH). El reordenamiento de Curtius también se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el cloruro de ácido del compuesto [14] con azida sódica para producir la correspondiente azida ácida, seguido de calentamiento. Cuando el alcohol (R13OH) está presente en el reordenamiento de Curtius, el isocianato se hace reaccionar inmediatamente con el alcohol para dar el compuesto [15]. Por ejemplo, cuando R13 es un grupo bencilo, el compuesto [15] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [14] por adición gota a gota de difenilfosforilazida en un solvente bajo calentamiento en presencia de alcohol bencílico y una amina terciaria.

Los ejemplos de la amina terciaria para usar en la reacción incluyen trietilamina y similares.

Los ejemplos preferibles del solvente para usar en la reacción incluyen solventes de hidrocarburos tales como benceno, tolueno, hexano, xileno y similares; y solventes de éteres tales como 1 ,4-dioxano, éter dietílico, 1 ,2-dimetox¡etano, tetrahidrofurano y similares. (etapa 4) Cuando R7 no es un átomo de hidrógeno, el compuesto [16] se puede obtener introduciendo R7 haciendo reaccionar el compuesto [15] con un correspondiente agente de alquilación en un solvente bajo enfriamiento con hielo hasta temperatura ambiente en presencia de una base.

El agente de alquilación para usar en la reacción puede ser cualquiera siempre que pueda introducir R7 y sus ejemplos incluyen yoduro de metilo, yoduro de etilo, cloruro de benciloximetano y similares.

Los ejemplos de la base para usar en la reacción incluyen hidruro de sodio, butil-litio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio y similares.

Los ejemplos preferibles del solvente para usar en la reacción incluyen solventes de hidrocarburos tales como benceno, tolueno, hexano, xileno y similares; solventes de éteres tales como 1 ,4-dioxano, éter dietílico, 1 ,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano y similares; y solventes polares tales como ?,?-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo y similares.

Cuando R7 es un átomo de hidrógeno, el compuesto [15] se puede someter directamente a la etapa 5 sin realizar la etapa 4. (etapa 5) El compuesto [17] se puede obtener por reducción del compuesto [16] por medio de un método convencional. Por ejemplo, cuando R13 es un grupo bencilo, el compuesto [17] se puede obtener por un método convencional tales como reducción catalítica, y similares. La reducción catalítica se puede llevar a cabo, por ejemplo, en un solvente en presencia de un catalizador metálico desde temperatura ambiente hasta calentamiento a presión normal hasta bajo presurización y usando un gas hidrógeno. Como una fuente de hidrógeno, se pueden usar formiato de amonio, ciclohexeno, diciclohexeno y similares.

Los ejemplos del catalizador metálico para usar en la reacción incluyen paladio sobre carbón, hidróxido de paladio, negro de paladio, níquel Raney y similares.

Los ejemplos preferibles del solvente para usar en la reacción incluyen solventes de alcohol tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y similares; solventes de éteres tales como 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano y similares; solventes de ésteres tales como acetato de etilo y similares; y uno de sus solventes mixtos. (etapa 6) El compuesto [19] se puede obtener por condensación del compuesto [17] con el compuesto [18] de acuerdo con un método de condensación de amidas usado en general. Por ejemplo, el compuesto [18] se trata con un agente de halogenación en un solvente a temperatura ambiente para dar el correspondiente haluro de ácido. A continuación, el haluro de ácido obtenido se condensa con el compuesto [17] en presencia de una amina terciaria o piridina desde enfriamiento hasta temperatura ambiente para dar el compuesto [19].

Los ejemplos del agente de halogenación para usar en la reacción incluyen cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo y similares.

Los ejemplos preferibles del solvente para usar en la reacción incluyen solventes halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 ,2-dicloroetano y similares; solventes de éteres tales como 1,4-dioxano, éter dietílico, 1 ,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano y similares; y uno de sus solventes mixtos con agua.

El compuesto [18] puede ser un producto asequible en comercios o se puede obtener de acuerdo con un método convencional. Cuando el correspondiente haluro de ácido es asequible en comercios, también se puede usar.

Además, el compuesto [19] también se puede obtener por condensación del compuesto [17] y el compuesto [18] de la misma manera que en la etapa 3 del método de producción 4. (etapa 7) El compuesto [l-c] se puede obtener eliminando R12 del compuesto [19] por medio de una reacción de desprotección. La reacción de desprotección se puede llevar a cabo usando condiciones apropiadas para el tipo de R12. Por ejemplo, cuando R12 es un grupo 2— (trimetilsilil)etoximetMo, el compuesto [l-c] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [19] en un solvente bajo calentamiento en presencia de fluoruro de tetrabutilamonio y etilendiamina.

Los ejemplos preferibles del solvente para usar en la reacción incluyen solventes de éteres tales como 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano y similares; y solventes polares tales como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo y similares. en donde cada símbolo es como se definió con anterioridad, (etapa 1) El compuesto [20] se puede obtener eliminando R 2 del compuesto [16] obtenido en la etapa 4 del método de producción 5. La reacción se puede llevar a cabo de la misma manera que en la etapa 7 del método de producción 5. (etapa 2) El compuesto [21] se puede obtener sometiendo el compuesto [20] a una reacción de reducción. La reacción se puede llevar a cabo de la misma manera que en la etapa 5 del método de producción 5. (etapa 3) El compuesto [22] se puede obtener por condensación del compuesto [21] y el compuesto [18]. La reacción se puede llevar a cabo de la misma manera que en la etapa 6 del método de producción 5.

De modo alternativo, el compuesto [l-c] se obtiene a veces directamente por medio de la reacción antes mencionada sin realizar la etapa 4. (etapa 4) El compuesto [l-c] se puede obtener a partir del compuesto [22] eliminando un grupo acilo en el anillo pirazol. Por ejemplo, el compuesto [l-c] se puede obtener hidrolizando el compuesto [22] en un solvente desde temperatura ambiente hasta calentamiento en presencia de una base.

Los ejemplos del solvente para usar en la reacción incluyen solventes acuosos de alcohol tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y similares; y uno de sus solventes mixtos con solventes de éteres tales como 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano y similares.

Método de producción 7 (etapa 1) El compuesto [24] se puede obtener por condensación del compuesto [14] obtenido en la etapa 2 del método de producción 5 con amina [23]. La reacción se puede llevar a cabo de la misma manera que en la etapa 3 del método de producción 4. (etapa 2) El compuesto [25] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [23] con el correspondiente agente de alquilacion para introducir R5. La reacción se puede llevar a cabo de la misma manera que en la etapa 4 del método de producción 5. (etapa 3) El compuesto [l-b] se pueden obtener eliminando R 2 de compuesto [25] por medio de una reacción de desprotección. La reacción se puede llevar a cabo de la misma manera que en la etapa 7 del método de producción 5.

EJEMPLOS La presente invención se explica a continuación en detalle haciendo referencia a los Ejemplos de referencia, Ejemplos y Ejemplo experimental, que no se construyen como limitativos.

La temperatura ambiente en los Ejemplos de referencia y los Ejemplos implica 1 - 40 °C.

EJEMPLO DE REFERENCIA 1 Producción de 3-yodo-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-carboxilato de ter-butilo (etapa 1 ) Producción de 3-yodo-6,6-dimetil~4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una suspensión de hidruro de sodio (28 g, 697 mmol) en tetrahidrofurano (500 mi) se añadió gota a gota una solución de 3,3-dimetilciclohexanona (80 g, 634 mmol) en tetrahidrofurano (250 mi) bajo enfriamiento con hielo durante aproximadamente 1 h y la mezcla se agitó durante 1 h. A continuación, una solución de formiato de etilo (99 g, 1 ,3 mol) en tetrahidrofurano (250 mi) se añadió gota a gota durante aproximadamente 1 h y la mezcla se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 1 h y a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó y se extrajo con solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con acetato de etilo. A continuación, la capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. El sulfato de sodio se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 4,4-dimetil-2-oxociclohexancarbaldehído. A una solución del 4,4-dimetil-2- oxociclohexancarbaldehído obtenido en metanol (376 mi) se añadió gota a gota una solución de hidrazina monohidrato (31 mi, 640 mmol) en metanol (31 mi) con calentamiento a reflujo durante aproximadamente 1 h y la mezcla se agitó durante 15 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, acetato de etilo y agua se añadieron y la capa orgánica se separó. A continuación, la capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. El sulfato de sodio se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol. A una solución del 6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol obtenido en N,N-dimetilformamida (1 ,4 L) se añadieron yodo (232 g, 915 mmol) e hidróxido de potasio (121 g, 1 ,8 mol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante aproximadamente 4 h. A continuación, bajo enfriamiento con hielo, se añadió una solución acuosa (800 mi) de hidrógeno-sulfito de sodio (80 g) gota a gota. Se añadió agua (2 L) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. El sulfato de sodio se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. A continuación, el hexano (350 mi) se añadió al residuo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Los cristales precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con hexano y se secaron a presión reducida para dar 3-yodo-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol (41 g, rendimiento 23%). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d: 0.94 (s, 6H), 1.47 (t, 2H, J = 6.38 Hz), 2.21 (t, 2H, J = 6.38 Hz), 2.33 (s, 2H), 12.69 (s, 1 H). (etapa 2) Producción de 3-vodo-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-carboxilato de ter-butilo A una solución de 3-yodo-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol (41 g, 147 mmol), trietilamina (22 ml, 155 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (824 mg, 7 mmol) en tetrahidrofurano (163 ml) se añadió gota a gota una solución de dicarbonato de di-ter-butilo (34 g, 155 mmol) en tetrahidrofurano (41 ml) a temperatura ambiente durante 40 min y la mezcla se agitó durante 30 min. A continuación, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se lavó en suspensión en hexano (130 ml) a 60 °C y se enfrió en hielo. Los cristales se recogieron por filtración, se lavaron con hexano y se secaron a presión reducida para dar el compuesto del título (53 g, rendimiento 95%).

H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d: 0.95 (s, 6H), 1.46 (t, 2H, J = 6.38 Hz), 1.56 (s, 9H), 2.23 (t, 2H, J = 6.26 Hz), 2.63 (s, 2H).

EJEMPLO DE REFERENCIA 2 Producción de 2-boronilindol-1,6-dicarboxilato de 1-ter-butil 6-metilo (etapa 1 ) Producción de 1 H-indol-6-carboxilato de metilo Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución de ácido 1 H-¡ndol-6-carboxílico (121 g, 752 mmol) en N,N-dimetilformamida (360 mi) se añadió carbonato de potasio (124 g, 900 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación, el yodometano (56 mi, 900 mmol) se añadió gota a gota a temperatura ambiente durante 15 min y la mezcla se agitó durante 2 h. A continuación, a la solución de reacción se añadieron agua (1.2 L) y hexano (100 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Los cristales precipitados se recogieron por filtración, se lavaron sucesivamente con agua y hexano y se secaron a presión reducida para dar el compuesto del título (1 15 g, rendimiento 87%).

H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d: 3.85 (3H, s), 6.53 (1 H, d, J = 1.61 Hz), 7.60-7.63 (3H, m), 8.07 (1 H, s), 1 1.48 (1 H, s). (etapa 2) Producción de indol-1 ,6-dicarboxilato de 1-ter-butil 6-metilo A una solución de 1 H-indol-6-carboxilato de metilo (124 g, 708 mmol) en tetrahidrofurano (500 mi) se añadió 4-dimetilaminopiridina (865 mg, 7 mmol) A continuación, una solución de dicarbonato de di— ter— butilo (156 g, 715 mmol) en tetrahidrofurano (150 mi) se añadió gota a gota a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 h y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título (193 g, rendimiento 99%). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d: 1.65 (9H, s), 3.89 (3H, s), 6.82 (1H, dd, J = 3.63, 0.86 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.06 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 8.06, 0.86 Hz), 7.87 (1 H, d, J = 3.63 Hz), 8.76 (1H, d, J = 0.81 Hz). (etapa 3) Producción de 2-boronilindol-1 ,6-dicarboxilato de 1-ter-butil 6-metilo A una solución de indol-1 ,6-dicarboxilato de 1— ter— butil 6-metilo (107 g, 389 mmol) en tetrahidrofurano (135 mi) se añadió triisopropilborato (135 mi, 584 mmol) y la temperatura interna se enfrió hasta -5 °C. A continuación, una solución (253 mi, 506 mmol) de diisopropilamida de litio en hexano se añadió gota a gota durante 1.5 h mientras se mantenía la temperatura interna a -5 °C o menos y la mezcla se siguió agitando durante 1 h. A continuación, a la solución de reacción se añadió gota a gota solución acuosa al 10% de ácido cítrico (1.2 L) bajo enfriamiento con hielo. La capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada y se secaron sobre sulfato de magnesio. El sulfato de magnesio se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se lavó en suspensión con un solvente mixto de acetato de etilo (333 mi) y hexano (666 mi) y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con hexano y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (73 g, rendimiento 59%). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d: 1.62 (s, 9H), 3.88 (s, 3H), 6.72 (d, 1 H, J = 0.88 Hz), 7.68 (t, 1 H, J = 4.08 Hz), 7.82 (dd, 1 H, J = 8.16, 1.54 Hz), 8.33 (s, 2H), 8.78 (t, 1 H, J = 0.77 Hz).

EJEMPLO DE REFERENCIA 3 Producción de ácido (S)-2-(morfolin-4-il)propiónico (etapa 1) Producción de (S)-2-(morfolin-4-il)propionato de bencilo Bajo una atmósfera de argón, a una solución de tosilato de éster bencílico de L-alanina (3.4 g, 9.7 mmol) y trietilamina (6.8 mi) en dimetilsulfóxido (17 mi) se añadió una solución de 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (1.5 mi, 12 mmol) en dimetilsulfóxido (3 mi) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. A la solución de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. A continuación, la capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. El sulfato de sodio se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título (1.6 g, rendimiento 64%). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d: 1.20 (d, 3H, J = 7.25 Hz), 2.44- 2.59 (m, 4H), 3.35 (q, 1 H, J = 7.25 Hz), 3.47-3.59 (m, 4H), 5.16-5.09 (m, 2H), 7.29-7.40 (m, 5H). (etapa 2) Producción de ácido (S)-2-(morfolin-4-il)propiónico Bajo una atmósfera de argón, a una solución de (S)-2-(morfolin-4-il)propionato de bencilo (43 g, 172 mmol) en metanol (430 ml) se añadió hidróxido de paladio al 20% sobre carbón (4.3 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 3 h bajo una atmósfera de hidrógeno a presión normal. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (25.4 g, 93%). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d: 1.17 (d, 3H, J = 6.98 Hz), 2.47- 2.63 (m, 4H), 3.17 (q, 1 H, J = 6.98 Hz), 3.50-3.63 (m, 4H).

EJEMPLO DE REFERENCIA 4 Producción de ácido (3-oxomorfolin-4-il)acético Producción de 2-cloro-N-(2-hidroxietil)acetamida Bajo una atmósfera de argón, a una solución de 2-aminoetanol (5 g, 82 mmol) y trietilamina (1 1.4 mi, 82 mmol) en tetrahidrofurano (60 mi) se añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (6.2 mi, 78 mmol) bajo enfriamiento con hielo durante 30 min y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y se secó sobre sulfato de magnesio. El sulfato de magnesio se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título (3.2 g, rendimiento 30%). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d: 3.16 (q, 2H, J = 5.87 Hz), 3.42 (q, 2H, J = 5.87 Hz), 4.06 (s, 2H), 4.71 (t, 1 H, J = 5.45 Hz), 8.18 (s, 1 H). (etapa 2) Producción de morfolin-3-ona Bajo una atmósfera de argón, a una solución de 2-cloro-N-(2-hidroxietil)acetam¡da (3.2 g, 23 mmol) en tetrahidrofurano (64 mi) se añadió hidruro de sodio (1.2 g, 30 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó durante 1 h. A continuación, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego a 60 °C durante 4 h. Después de enfriar, se añadió agua (540 µ?) y la mezcla de reacción se secó sobre sulfato de magnesio. El sulfato de magnesio se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título (232 mg, rendimiento 10%).

H-RMN (400MH z, DMSO-d6) d: 3.20-3.23 (m, 2H), 3.70-3.73 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 7.88-8.07 (brs, 1H). (etapa 3) Producción de (3-oxomorfolin-4-il)acetato de bencilo Bajo una atmósfera de argón, a una solución de morfolin-3-ona (220 mg, 2.2 mmol) en N,N-dimetilformamida (2.2 ml) se añadió hidruro de sodio (105 mg, 2.6 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó durante 1 h. A continuación, se añadió bromoacetato de bencilo (379 µ?, 2.4 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h. A la solución de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua y salmuera saturada y se secaron sobre sulfato de sodio. El sulfato de sodio se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título (321 mg, rendimiento 59%). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d: 3.40-3.43 (m, 2H), 3.83-3.85 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.32-7.41 (m, 5H). (etapa 4) Producción de ácido (3-oxomorfolin- -il)acético Bajo una atmósfera de argón, a una solución de (3-oxomorfolin- 4-il)acetato de bencilo (319 mg, 1.3 mmol) en metanol (5 ml) se añadió hidróxido de paladio al 20% sobre carbón (64 mg) a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se agitó durante 2 h bajo una atmósfera de hidrógeno a presión normal. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (206 mg, rendimiento en peso). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d: 3.37-3.40 (m, 2H), 3.82-3.84 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 12.22-13.57 (brs, 1 H).

EJEMPLO DE REFERENCIA 5 Producción de 6-benciloximetil-3-yodo-6-metil-4,5,6,7- tetrahidroindazol-1-carboxilato de ter-butilo (etapa 1) Producción de 7-metil-1 ,4-dioxaespiro[4,51decan-8-ona Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio (1 M, 100 mi, 100 mmol) en tetrahidrofurano (200 mi) se añadió gota a gota una solución de 1 ,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ona (15.6 g, 100 mmol) en tetrahidrofurano (50 mi) a -78 °C durante aproximadamente 30 min y la mezcla se agitó durante 30 min. A continuación, se añadió yoduro de metilo (2.5 mi, 120 mmol) se añadió gota a gota durante 5 min y la mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min y a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo tres veces con éter dietilico. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio. El sulfato de magnesio se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título (10.6 g, rendimiento 62%). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d: 0,90 (3H, d, J = 6.62 Hz), 1 ,65 (1H, t, J = 13.01 Hz), 1.84-2.04 (3H, m), 2.19 (1 H, ddd, J = 14.50, 5.13, 3.03 Hz), 2.49-2.69 (2H, m), 3.85^.06 (4H, m). (etapa 2) Producción de 7-hidroximetil-7-metil-1 ,4- dioxaespiro[4,5ldecan-8-ona 7-Metil-1 ,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ona (10.5 g, 62 mmol) se disolvió en solución metanólica de hidróxido de potasio (10% en p/p, 60 g). A la solución se añadió gota a gota una solución de solución acuosa de formaldehído (37%, 4.6 mi) en metanol (5 mi) bajo enfriamiento con hielo durante 20 min y la mezcla se agitó durante 30 min. A continuación, a la mezcla de reacción se añadieron 1 N ácido clorhídrico y solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo tres veces con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio. El sulfato de magnesio se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título (6.9 g, rendimiento 56%). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d: 0.98 (3H, s), 1.67 (1 H, dd, J = 14.00, 1.41 Hz), 1.86-1.97 (2H, m), 2.08 (1H, dd, J = 14.00, 1.61 Hz), 2.33-2.48 (2H, m), 3.42-3.50 (2H, m), 3.90-3.95 (4H, m), 4.63 (1 H, t, J = 5.24 Hz). (etapa 3) Producción de (7-metil-1 ,4-dioxaespiro[4.5ldeca-7-il)metanol A una solución de 7-hidroximetil-7-metil-1 ,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ona (6.9 g, 65 mmol) en metanol (40 ml) se añadió p-toluensulfonilhidrazida (7.4 g, 40 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. A continuación, a la solución de reacción se añadieron metanol (120 ml), cianoborhidruro de sodio (2.9 g, 46 mmol) y una solución (100 ml) de cloruro de zinc (3.1 g, 23 mmol) en metanol y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. Después de enfriar, se añadió solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (700 ml), la mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua y salmuera saturada y se secaron sobre sulfato de sodio. El sulfato de sodio se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título (4.0 g, rendimiento 61 %).

H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d: 0.96 (3H, s), 1.18-1.87 (8H, m), 3.18 (1 H, d, J = 8.06 Hz), 3.35 (1 H, dd, J = 10.88, 6.45 Hz), 3.51 (1 H, dd, J = 10.88, 9.07 Hz), 3.93-3.94 (4H, m). (etapa 4) Producción de 7-benciloximetil-7-metil-1 ,4-dioxaespiro[4.51decano Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución de (7-metil- 1 ,4-dioxaespiro[4.5]deca-7-il)metanol (4.0 g, 21 mmol) en N,N-dimetilformamida (40 mi) se añadió hidruro de sodio (1.1 g, 27 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó durante 30 min. A continuación, a la mezcla de reacción se añadió bromuro de bencilo (3.1 mi, 25 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se siguió agitando durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadieron éter dietílico y agua y la capa orgánica se separó. A continuación, la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. El sulfato de sodio se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título (5.7 g, rendimiento 93%). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d: 0.95 (3H, s), 1.14-1.19 (1 H, m), 1.32-1.59 (7H, m), 3.20 (2H, dd, J = 28.41 , 8.66 Hz), 3.77-3.85 (4H, m), 4.45 (2H, s), 7.29-7.33 (5H, m). (etapa 5) Producción de 3-benciloximetil-3-metilciclohexanona A una solución de 7-benc¡loximetil-7-metil-1 ,4-dioxaespiro[4.5]decano (5.3 g, 19 mmol) en un solvente mixto de acetona (42 mi) y agua (1 1 mi) se añadió p-toluensulfonato de piridinio (4.8 g, 19 mmol) y la mezcla se agitó con calentamiento a 80 °C durante 2 h. Después de enfriar, a la mezcla de reacción se añadieron acetato de etilo y agua y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua y salmuera saturada y se secaron sobre sulfato de sodio. El sulfato de sodio se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título (3.9 g, rendimiento 88%).

H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d: 0.88 (3H, s), 1.43-1.49 (1 H, m), 1.72-1.84 (3H, m), 2.01 (1 H, dt, J = 13.67, 1.43 Hz), 2.17-2.26 (2H, m), 2.32 (1 H, d, J = 13.45 Hz), 3.17 (2H, dd, J = 10.81 , 8.82 Hz), 4.47 (2H, s), 7.26-7.38 (5H, m). (etapa 6) Producción de 6-benciloximetil-3-vodo-6-metil-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-carboxilato de ter-butilo De la misma manera que en el Ejemplo de referencia 1 , se obtuvo el compuesto del título (3.8 g) a partir de 3-benciloximetil-3-metilciclohexanona (3.9 g).

EJEMPLO DE REFERENCIA 6 Producción de ácido (2-oxopiperidin-1-il)acético (etapa 1 ) Producción de (2-oxopiperid¡n-1-il)acetato de bencilo Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución de piperidin— 2— ona (9.8 g, 99 mmol) en N,N-dimetilformamida (100 ml) se añadió hidruro de sodio (4.4 g, 1 0 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó durante 1 h. A continuación, el bromoacetato de bencilo (19 ml, 120 mmol) se añadió y la mezcla se siguió agitando durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadieron acetato de etilo y agua y la capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. El sulfato de sodio se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título (6.0 g, rendimiento 24%). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d: 1.62-1.66 (4H, m), 2.1 1 (2H, t, J = 6.45 Hz), 3.10-3.12 (2H, m), 4.21 (2H, s), 5.18 (2H, s), 7.21-7.40 (5H, m). (etapa 2) Producción de ácido (2-oxop¡peridin-1-il)acético Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución de (2-oxopiperidin-1-il)acetato de bencilo (6.0 g, 24 mmol) en metanol (60 mi) se añadió hidróxido de paladio al 20% sobre carbón (400 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 4 h bajo una atmósfera de hidrógeno a presión normal. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del titulo (4.0 g, rendimiento en peso).

H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d: 1.71-1.74 (4H, m), 2.23 (2H, t, J = 6.04 Hz), 3.17-3.31 (2H, m), 3.94 (2H, s), 12.58 (1 H, s).

EJEMPLO 1 Producción de N-r2-(6,6-dimet'il^4,5.6.7-tetrahidro-1 H-indazol-3-iQ- (etapa 1 ) Producción de 2-(1-ter-butoxicarbonil-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3-il)¡ndol-1.6-dicarboxilato de 1-ter-butil 6-metilo Bajo una atmósfera de argón, a una solución de 3-yodo-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-carboxilato de ter-butilo obtenida en el Ejemplo de referencia 1 (49 g, 130 mmol), fosfato de potasio (110 g, 520 mmol) y complejo de dicloruro de (bis(difenilfosfino)ferrocene)paladio-cloruro de metileno (1 1 g, 13 mmol) en un solvente mixto de 1 ,4-dioxano (780 mi) y agua (330 mi) se añadió 2-boronilindol-1 ,6-dicarboxilato de 1-ter-butil 6-metilo (42 g, 130 mmol) obtenido en el Ejemplo de referencia 2 en porciones de 2 g con calentamiento a 110 °C durante 15 min y la mezcla se agitó durante 5 min. Después de enfriar, a la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. A continuación, la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. El sulfato de sodio se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título (40 g, rendimiento 58%). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d: 1.01 (s, 6H), 1.40 (s, 9H), 1.48 (t, 2H, J = 6,15 Hz), 1.57 (s, 9H), 2.41 (t, 2H, J = 5,80 Hz), 2.72 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 7.06 (s, 1 H), 7.77 (d, 1H, J = 8.35 Hz), 7.89 (dd, 1 H, J = 8.35, 1.16 Hz), 8.73 (t, 1 H, J = 0.70 Hz). (etapa 2) Producción de 2-(6,6-dimet¡ ,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3-il)¡ndol-6-carboxilato de metilo A una solución de 2-(1-ter-butoxicarbonil-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3-il)indol-1 ,6-dicarboxilato de 1-ter-butil 6-metilo (39 g, 75 mmol) en un solvente mixto de metanol (180 mi) y tetrahidrofurano (120 mi) se añadió gota a gota solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (149 mi, 298 mmol) bajo enfriamiento con hielo durante 15 min y la mezcla se agitó durante 15 min. A continuación, 1 N ácido clorhídrico se añadió gota a gota para ajustar el pH a 5. Los cristales precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (23 g, rendimiento 97%).

H-RMN (400MHz, DMSO-d6) 5: 1.01 (s, 6H), 1.58 (t, 2H, J = 6.38 Hz), 2.42 (s, 2H), 2.68 (t, 2H, J = 6.15 Hz), 3.85 (s, 3H), 6.67 (s, 1 H), 7.59 (s, 2H), 8.07 (s, 1 H), 11.71 (s, 1 H), 12.66 (s, 1H). (etapa 3) Producción de 2-{6,6-dimetil-1-f2-(trimetilsilil)etoximetill-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3-il 1-í2-(trimetilsilil)etoximetin-1 H-indol-6-carboxilato de metilo Bajo una atmósfera de argón, a una solución de 2-(6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3-il)indol-6-carboxilato de metilo (23 g, 71 mmol) en N,N-dimetilformamida (230 mi) se añadió hidruro de sodio (6.3 g, 157 mmol) en porciones de aproximadamente 500 mg a una temperatura interna de -10 °C y la mezcla se agitó durante 30 min. A continuación, el cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (26 g, 157 mmol) se añadió gota a gota durante 15 min y la mezcla se siguió agitando durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadieron acetato de etilo y agua y la capa orgánica se separó. A continuación, la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. El sulfato de sodio se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título (33 g, rendimiento 80%). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d: -0.21 (s, 9H), -0.03 (s, 9H), 0.68 (t, 2H, J = 8.00 Hz), 0.87 (t, 2H, J = 8.12 Hz), 1.03 (s, 6H), 1.54 (t, 2H, J = 6.26 Hz), 2.50 (s, 2H), 2.63 (t, 2H, J = 6.26 Hz), 3.30-3.31 (m, 2H), 3.59 (t, 2H, J = 8.00 Hz), 3.87 (s, 3H), 5.42 (s, 2H), 6.14 (s, 2H), 6.83 (d, 1 H, J = 0.70 Hz), 7.67-7.72 (m, 2H), 8.22 (s, 1 H). (etapa 4) Producción de ácido 2-{6,6-dimetil-1-f2-(trimetils¡lil)etox¡metil]-4.5.6J-tetrahidro-1 H-indazol-3-il)-1-r2-(trimetilsilil)etoximetin-1 H-indol-6-carboxílico A una solución de 2-{6,6-dimetil-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-4,5,67-tetrahidro-1 H-indazol-3-il}-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-1H-indol-6-carboxilato de metilo (33 g, 57 mmol) en un solvente mixto de tetrahidrofurano (165 mi) y metanol (165 mi) se añadió solución acuosa 4 N de hidróxido de sodio (71 mi, 284 mmol) y la mezcla se calentó a 60 °C durante 2 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentró, solución acuosa al 10% de ácido cítrico se añadió al residuo para ajustar el pH a 5 y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. A continuación, la capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. El sulfato de sodio se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (31 g, rendimiento 97%). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d: -0.21/-0.20 (m, 9H), -0.05/- 0.03 (m, 9H), 0.68-0.71 (m, 2H), 0.85-0.91 (m, 2H), 1.03 (s, 6H), 1.54 (t, 2H, J = 6.06 Hz), 2,63 (t, 2H, J = 5.95 Hz), 3.57-3.61 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 6.13 (d, 2H, J = 3.53 Hz), 6.82 (t, 1 H, J = 3.42 Hz), 7.65-7.70 (m, 2H), 8.20 (s, 1H). (etapa 5) Producción de (2-f6.6-dimetil-1-[2-(trimetilsilil)etoximet¡n-4.5.6 J-tetrahidro-1 H-indazol-3-il 1-f2-(trimetilsilil)etoximetin-1 H-indol-6-iDcarbamato de bencilo Bajo una atmósfera de argón, a una solución de ácido 2-{6,6-dimetil-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-4, 5,6,7^ (trimetilsilil)etoximetil]-1 H-indol-6-carboxilico (26 g, 45 mmol), trietilamina (8.2 mi, 59 mmol) y alcohol bencílico (18 mi, 180 mmol) en tolueno (260 mi) se añadió gota a gota difenilfosforilazida (12 mi, 54 mmol) a 115 °C durante 2 h. Después de enfriar, agua se añadió a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separó. A continuación, la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. El sulfato de magnesio se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice y se lavó en suspensión en hexano (210 mi) con calentamiento a 60 °C. Los cristales resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con hexano y se secaron a presión reducida para dar el compuesto del título (28 g, rendimiento 91%). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d: -0.19 (s, 9H), -0.03 (s, 9H), 0.69 (t, 2H, J = 8.16 Hz), 0.86 (t, 2H, J = 8.05 Hz), 1.02 (s, 6H), 1.52 (t, 2H, J = 6.18 Hz), 2.59 (t, 2H, J = 6.06 Hz), 3.58 (t, 2H, J = 8.05 Hz), 5.17 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.96 (s, 2H), 6.61 (s, 1 H), 7.10 (dd, 1 H, J = 8.49, 1.65 Hz), 7.34-7.46 (m, 6H), 7.86 (s, 1 H), 9.71 (s, 1H). (etapa 6) Producción de N-(2— f6,6— dimetil— 1— f2— (trimetilsilil)etoximetill— 4.5.6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3-il>-1-r2-(trimet¡lsilinetoximetin-1H-indol-6-iO-N-metilcarbamato de bencilo Bajo una atmósfera de argón, a una solución de (2-{6,6-dimetil-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3-il}-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-1H-indol-6-il)carbamato de bencilo (3 g, 4.6 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 mi) se añadió hidruro de sodio (219 mg, 5.5 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó durante 10 min. A continuación, a la mezcla de reacción se añadió yoduro de metilo (0.6 mi, 6.9 mmol) y la mezcla se siguió agitando durante 3 h. A la mezcla de reacción se añadieron acetato de etilo y agua y la capa orgánica se separó. A continuación, la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. El sulfato de sodio se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título (2.2 g, rendimiento 69%). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d: -0.21 (s, 9H), -0.03 (s, 9H), 0.66 (t, 2H, J = 8.01 Hz), 0.86 (t, 2H, J = 8.01 Hz), 1.02 (s, 6H), 1.53 (t, 2H, J = 6.01 Hz), 2.49 (s, 2H), 2.60 (t, 2H, J = 6.01 Hz), 3.29 (s, 3H), 3.29 (t, 2H, J = 8.01), 3.59 (t, 2H, J = 8.01 Hz), 5.09 (s, 2H), 5.39 (s, 2H), 6.00 (s, 2H), 6.70 (s, 1 H), 7.03 (dd, H, J = 8.41, 2.00 Hz), 7.26-7.37 (m, 5H), 7.44-7.59 (m, 2H). (etapa 7) Producción de N-(2^6,6-dimet¡l-1-í2-(trimetilsilil)etoximetin-4.5.6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3-ilV-1 -r2-(trimetilsilil)etoximet¡n-1 H-indol-6-¡D-N-metilamina Una solución de N-(2-{6,6-dimetil-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3-il}-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-1 H-indol-6-il)-N-metilcarbamato de bencilo (2.2 g, 3.1 mmol), paladio sobre carbón el 10% (216 mg) y formiato de amonio (989 mg, 16 mmol) en etanol (30 mi) se calentó a reflujo durante 2.5 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título (1.4 g, rendimiento 79%). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d: -0.18 (s, 9H), -0.03 (s, 9H), 0.69 (t, 2H, J = 8.41 Hz), 0.86 (t, 2H, J = 8.41 Hz), 1.01 (s, 6H), 1.52 (t, 2H, J = 6.41 Hz), 2.47 (s, 2H), 2.57 (t, 2H, J = 6.41 Hz), 2.73 (d, 3H, J = 5.21 Hz), 3.31 (t, 2H, J = 8.41), 3.58 (t, 2H, J = 8.41 Hz), 5.36 (s, 2H), 5.50 (q, 1 H, J = 5.21 Hz), 5.94 (s, 2H), 6.42-6.55 (m, 3H), 7.25 (d, 1 H, J = 8.41 Hz). (etapa 8) Producción de N-[2-(6.6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3-il)-1 H-indol-6-il1-N-metilacetamida Bajo una atmósfera de argón, a una solución de N-(2-{6,6-dimetil-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-4,5,6J-tetrahidro-1H-indazol-3-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-1 H-indol-6-il)-N-metilamina (100 mg, 0.18 mmol) y trietilamina (75 µ?, 0.54 mmol) en cloroformo (1.5 mi) se añadió cloruro de acetilo (19 µ?, 0.27 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 2 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua y salmuera saturada y se secaron sobre sulfato de sodio. El sulfato de sodio se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para dar N-(2-{6,6-dimetil-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3-il}-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-1 H-indol-6-il)-N-metilacetamida. Una solución de la N-(2-{6,6-dimetil-1-[2- (trimetilsilil)etoximetil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il}-1-[2-(trimet¡lsil¡l)etoximet¡l]-1 H-indol^-il)-N-met¡lacetamida obtenida en ?,?-dimetilformamida (1.4 mi) se añadió a fluoruro de tetrabutilamonio (1.8 mi, 1.8 mmol) concentrado con anterioridad a presión reducida. La etilendiamina (0.7 mi) se añadió y la mezcla se agitó con calentamiento a 90 °C durante 24 h. Después de enfriar, agua y acetato de etilo se añadieron y la capa orgánica se separó. A continuación, la capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua y salmuera saturada y se secaron sobre sulfato de sodio. El sulfato de sodio se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en capa fina de gel de sílice para dar el compuesto del título (26 mg, rendimiento 42%).

EJEMPLO 2 Producción de N-r2-(6.6-dimet¡l-4.5.6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3-iO- 1 H-indol-6-ill-N-etilacetamida (etapa 1) Producción de N-(2-f6,6-dimetil-1-[2-(tr¡metilsilil)etoximetill- 4.5.67-tetrahidrc>-1 H-indazol-3-il)-1-r2-(trimetilsilil)etox¡metill-1H-indo il)-N-etilamina Bajo una atmósfera de nitrógeno, se obtuvo N-(2-{6,6-dimetil- 1-[2-(trimetilsilil)etoximetilH,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il}-1-[2- (trimetilsilil)etoximetil]-1 H-indol-6-il)-N-etilcarbamato de bencilo de la misma manera que en el Ejemplo 1 , Etapa 6, a partir de (2-{6>6-dimetil-1-[2- (trimetilsilil)etoximetil]-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3-il}-1-[2- (trimetilsilil)etoximetil]-1H-indol-6-il)carbamato de bencilo obtenido en el Ejemplo 1 , Etapa 5. A una solución del N-(2-{6,6-d¡metil-1-[2- (tr¡metilsilil)etoximetil]-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3-il}-1-[2- (trimetilsilil)etoximetil]-1H-indol-6-il)-N-etilcarbamato de bencilo obtenido (979 mg, 1.4 mmol) en metanol (8 mi) se añadió hidróxido de paladio al 20% sobre carbón (400 mg). A continuación, la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a presión normal durante 1.5 h. Después de la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título (802 mg, rendimiento 100%). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d: -0.18 (s, 9H), -0.03 (s, 9H), 0.72 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 0.89 (t, 2H, J = 8 Hz), 1.05 (s, 6H), 1.21-1.24 (m, 3H), 1.52-1.57 (m, 2H), 2.50 (s, 2H), 2.56-2.64 (m, 2H), 3.10-3.13 (m, 2H), 3.32-3.36 (m, 2H), 3.61 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 5.39 (s, 2H), 5.96 (s, 2H), 6.50 (s, 2H), 6.51-6.54 (m, 1 H), 6.61 (brs, 1H), 7.27 (d, 1 H, J = 8.0 Hz). (etapa 2) Producción de N-r2-(6.6-d¡meti ,5,6.7-tetrahidro-1 H-¡ndazol-3-¡l)-1 H-indol-6-il1-N-etilacetamida De la misma manera que en el Ejemplo 1 , Etapa 8, el compuesto del título (24 mg, rendimiento 35%) se obtuvo a partir de N-(2-{6,6-dimetil-1- [2-(tr¡met¡lsil¡l)etox¡metil]- ,5,6,7-tetrah¡dro-1 H-¡ndazol-3-¡l}-1-[2-(tr¡metils¡l¡l)etox¡metil]-1 H-indol-6-il)-N-etilamina (110 mg, 0.19 mmol).

EJEMPLO 3 Producción de N-{2-(6.6-dimetil-4.5,6.7-tetrahidro-1 H-indazol-3-iO- 1H-indol-6-il)-N-metilcarbamato de bencilo Una solución de N-(2-{6,6-dimetil-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-4,5,6, 7-tetrahidro-1 H-¡ndazol-3-¡l}-1-[2-(tr¡metilsilil)etoximetil]-1 H-indol-6-¡l)-N-metilcarbamato de bencilo (13 g, 19 mmol) obtenida en el Ejemplo 1 , Etapa 6, en N,N-dimetilformamida (102 mi) se añadió a fluoruro de tetrabutilamonio (93 mi, 93 mmol) concentrado con anterioridad a presión reducida y luego se añadió etilendiamina (19 mi). La mezcla se agitó con calentamiento a 90 °C durante 7 h. Después de enfriar, agua y acetato de etilo se añadieron y la capa orgánica se separó. A continuación, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua, solución acuosa al 10% de ácido cítrico y salmuera saturada y se secaron sobre sulfato de sodio. El sulfato de sodio se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título (7.2 g, rendimiento 91%).

EJEMPLO 4 Producción de (S)-N-f2-( 6.6-dimetil^4.5,6.7-tetrahidro-1 H-indazol-3- il)-1 H-indol-6-in-N-metil-2-(morfol¡n-4-il)propionamida (etapa 1) Producción de N-r2-(6.6-dimetil-4.5.6.7-tetrahidro-1 H-indazol-3-il)-1 H-indol-6-in-N-metilamina Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución de N-{2-(6,6-dimeti ,5,67-tetrahidro-1 H-indazol-3-il)-1H-indol-6--il}-N-metilcarbamato de bencilo obtenida en el Ejemplo 3 (7.2 g, 17 mmol) en etanol (72 mi) se añadieron paladio sobre carbón el 10% (723 mg) y formiato de amonio (2.5 g, 39 mmol) y la mezcla se agitó con calentamiento a 65 °C durante 40 min.

Después de enfriar, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se lavó en suspensión en agua (300 mi). El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (4.5 g, rendimiento 90%). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d: 1.00 (s, 6H), 1.56 (t, 2H, J = 6.41 Hz), 2.38 (s, 2H), 2.61 (t, 2H, J = 6.41 Hz), 2.69 (d, 3H, J = 4.81 Hz), 5.24-5.34 (m, 1 H), 6.33-6.46 (m, 3H), 7.18 (d, 1 H, J = 8.41 Hz), 10.65 (s, 1 H), 12.28 (s, 1 H). (etapa 2) Producción de (S)-N-r2-(6.6-dimetil-4,5.6.7-tetrahidrc-1 H-indazol-3-il)-1 H-indol-6-in-N-metil-2-(morfolin-4-il)propionamida A una solución de N-{2-(6,6-dimeti ,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3-il)-1 H-indol-6-il}-N-metilamina (45 mg, 0.15 mmol) en piridina (1 mi) se añadieron ácido (S)-2-(morfolin-4-il)propiónico obtenida en el Ejemplo de referencia 3 (110 mg, 0.69 mmol) y clorhidrato de 1— etil— 3— (3— dimetilaminopropil)carbodiimida (106 mg, 0.55 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 14 h. A la mezcla de reacción se añadieron cloroformo y agua y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El sulfato de sodio se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. A continuación, el residuo se disolvió en un solvente mixto de tetrahidrofurano (1 mi) y metanol (1 mi). A la solución se añadió solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (0.35 mi) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 20 min. A la mezcla de reacción se añadieron cloroformo y agua y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El sulfato de sodio se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en capa fina de gel de sílice para dar el compuesto del título (52 mg, rendimiento 78%).

EJEMPLO 5 Producción de clorhidrato de (S)-N-r2-(6.6-dimetil^4.5.6.7-tetrahidro- 1H-indazol-3-il)-1 H-indol-6-in-N-met¡l-2-(morfol¡n-4-il)propionamida A una solución de (S)-N-[2-(6,6-dimeti ,5,6,7-tetrahidro-1 H- -3-il)-1 H-indol-6-il]-N-metil-2-(morfolin-4-il)propionamida obtenida en el Ejemplo 4 (100 mg, 0.23 mmol) en acetato de etilo (1 mi) se añadió 4 N ácido clorhídrico/acetato de etilo (0.06 mi, 0.24 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 30 min. Los cristales precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con acetato de etilo y se secaron a presión reducida para dar el compuesto del titulo (75 mg, 69%).

EJEMPLO 6 Producción de N-r2-(6.6-dimetil-4.5.6.7-tetrahidro-1 H-indazol-3-il)- 1 H-indol-6-in-N-metil-2-(3-oxomorfolin-4-il)acetamida Bajo una atmósfera de argón, a una solución de N-[2-(6,6-dimeti ,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3-il)-1H-indol--6-il]-N-metilamina obtenida en el Ejemplo 4, Etapa 1 (40 mg, 0.14 mmol) y ácido (3-oxomorfolin-4-il)acético obtenido en el Ejemplo de referencia 4 (76 mg, 0.48 mmol) en piridina (1.3 mi) se añadió clorhidrato de 1— etil— 3— (3— dimetilaminopropil)carbodiimida (91 mg, 0.48 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. A continuación, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (1.2 mi), la solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (1.0 mi) se añadió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. A continuación, a la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua y salmuera saturada y se secaron sobre sulfato de sodio. El sulfato de sodio se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título (40 mg, rendimiento 67%).

EJEMPLO 7 Producción de (2-hidroxi-1-metiletil)metilamida del ácido 2-(6,6- dimetil-4,5.6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3-il)-1 H-indol-6-carboxilico (etapa 1) Producción de (2-hidroxi-1-metiletil)amida del ácido 2-Í6.6-dimetil-1-f2-(trimetilsilil)etoximetil1-4,5.6.7-tetrahidro-1 H-indazol-3-il)-1-r2-(trimetilsihl)etoximetill- H-indol-6-carboxílico A una solución de ácido 2-{6,6-dimetil-1-[2-(trimetilsilil)etoximetilH,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3-il}-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-1 H-indol-6-carboxílico obtenida en el Ejemplo 1 , Etapa 4 (500 mg, 0.88 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 mi) se añadieron 1-hidroxibenzotriazol monohidrato (161 mg, 1.1 mmol), clorhidrato de 1— etil— 3— (3-dimetilaminopropil)carbodiimida (202 mg, 1 ,1 mmol) y 2-am¡no-1 -propanol (84 mg, 1.1 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 h. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. A continuación, la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. El sulfato de sodio se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título (511 mg, rendimiento 93%). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d: -0.22 (s, 9H), -0.03 (s, 9H), 0.68 (t, 2H, J = 8.12 Hz), 0.87 (t, 2H, J = 8.12 Hz), 1.03 (s, 6H), 1.17 (d, 3H, J = 6.72 Hz), 1.54 (t, 2H, J = 6.26 Hz), 2.50 (s, 2H), 2.62 (t, 2H, J = 6.26 Hz), 3.29 (t, 2H, J = 8.12 Hz), 3.35-3.39 (m, 1 H), 3.48-3.53 (m, 1 H), 3.60 (t, 2H, J = 8.12 Hz), 4.01-4.11 (m, 1 H), 4.74 (t, 1 H, J = 5.68 Hz), 5.41 (s, 2H), 6.11 (s, 2H), 6.76 (s, 1 H), 7.57-7.67 (m, 2H), 8.01 (d, 1 H, J = 7.88 Hz), 8.15 (s, 1 H). (etapa 2) Producción de f2— (ter— butildifenilsililoxi)— 1— metiletinamida del ácido 2^6.6^imetil-1-f2-(trimetilsilil)etoximetil .5.6.7-tetrahidro-1 H-indazol— 3— il— 1— G2— (trimetilsilil)etoximetill— 1 H— indol— 6— carboxílico A una solución de (2-hidroxi-1-metilet¡l)amida del ácido 2-{6,6-d¡metil-1-[2-(trimet¡lsilil)etox¡metil]^,5,6,7-te^^ (trimetilsilil)etoximetil]-1 H-indol-6-carboxílico (265 mg, 0.42 mmol) en N,N-dimetilformamida (2.7 mi) se añadieron imidazol (35 mg, 0.51 mmol) y cloruro de ter-butildifenilsililo (132 µ?, 0,51 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 h. A continuación, a la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. A continuación, la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. El sulfato de sodio se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título (341 mg, rendimiento 93%).

H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d: -0.24 (s, 9H), -0.03 (s, 9H), 0.64 (t, 2H, J = 8.12 Hz), 0.87 (t, 2H, J = 8.12 Hz), 1.00 (s, 9H), 1.02 (s, 6H), 1.26 (d, 3H, J = 6.96 Hz), 1.53 (t, 2H, J = 6.38 Hz), 2.50 (s, 2H), 2.60-2.65 (m, 2H), 3.24-3.28 (m, 5H), 3.55-3.65 (m, 3H), 3.70-3.77 (m, 1 H), 4.23^.34 (m, 1 H), 5.41 (s, 2H), 6.09 (s, 2H), 6.76 (s, 1 H), 7.36-7.47 (m, 6H), 7.58-7.67 (m, 6H), 8.10-8.16 (m, 2H). (etapa 3) Producción de [(2-(ter-butildifenilsililoxi)-1-metiletil1metilamida del ácido 2-j6,6-dimetil-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil1-4,5.6.7-tetrahidro-1 H-indazol— 3— il>— 1— G2— (trimetilsilil)etoximetill— 1 H— indol— 6— carboxílico Bajo una atmósfera de argón, a una solución de [2-(ter-butüdifenilsililoxi)— 1— metiletil]amida del ácido 2— {6,6— dimetil— 1— [2— (trimetilsilil)etoxirnetil]— ,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3-íl}— 1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-1 H-indol-6-carboxílico (337 mg, 0.39 mmol) en N,N- dimetilformamida (3.4 mi) se añadieron hidruro de sodio (19 mg, 0.47 mmol) y yoduro de metilo (36 µ?, 0.58 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. A continuación, la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. El sulfato de sodio se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título (149 mg, rendimiento 44%). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d: -0.23 (s, 9H), -0.05 (s, 9H), 0.59-0.62 (br m, 2H), 0.86 (dd, 2H, J = 10.44, 5,80 Hz), 0.98 (s, 9H), 1.02 (s, 6H), 1.08 (br s, 3H), 1.54 (t, 2H, J = 6.26 Hz), 2.50 (s, 2H), 2.61-2.64 (br m, 2H), 2.83 (s, 3H), 3.21-3.29 (m, 2H), 3.38-3.46 (m, 0.6H), 3.54-3.83 (m, 1.4H), 3.58 (t, 2H, J = 8.00 Hz), 4.04-4.17 (m, 0.6H), 4.72-4.90 (br m, 0.4H), 5.39-5.41 (br m, 2H), 5.69-5.83 (m, 0.6H), 5.96-6.09 (m, 1.4H), 6.77 (s, 1 H), 7.1 1 (d, 1 H, J = 9.04 Hz), 7.17-7.75 (m, 12H). (etapa 4) Producción de (2-hidrox¡-1-metiletil)metilamida del ácido 2-(6.6^imeti ,5,6.7-tetrahidro-1H-indazol-3-il)-1H-indol-6-carboxílico Una solución de [2— (ter— butildifenilsililoxi)— 1— metiletil]metilamida del ácido 2^6I6^imetil-1-[2-(trirnetilsilil)etoximetil]-4l5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3-il}-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-1H-indol-6-carboxílico (145 mg, 0.17 mmol) en N,N-dimetilformamida (1.2 mi) se añadió a fluoruro de tetrabutilamonio (1.7 mi, 1.7 mmol) concentrado con anterioridad a presión reducida. La etilendiamina (0.29 mi) se añadió y la mezcla se agitó con calentamiento a 90 °C durante 14 h. Después de enfriar, a la mezcla se añadieron agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua, solución acuosa al 10% de ácido cítrico y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. El sulfato de sodio se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título (57 mg, rendimiento 90%).

EJEMPLO 8 Producción de N-r2-(6-hidroximetil-6-metil-4.5.6J-tetrahidro-1H- indazol-3-il)-1 H-indol-6-in-N-metil-2-(2-oxopiperidin-1-il)acetamida (etapa 1) Producción de N-(2-{6-benciloximetil-6-metil-1-[2- (trimetilsilil)etoximetil1- .5.6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoximetill— 1 H— indol-6— il)— N— metilamina De la misma manera que en el Ejemplo 1 , etapa 7, el compuesto del título se obtuvo a partir de 6-benciloximetil-3-yodo-6-metil-4, 5,6,7-tetrahidroindazol-1-carboxilato de ter-butilo obtenido en el Ejemplo de referencia 5 y 2-boronilindol-1 ,6-dicarboxilato de 1— ter— butil 6-metilo obtenido en el Ejemplo de referencia 2. (etapa 2) Producción de N-(2-f6-hidroximetil-6-metil-1-[2- (trimetilsilil)etoximet¡ll-4.5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3-il>-1-r2-(trimetilsilil)etoximetin-1 H-indol-6-il)-N-metil-2-(2-oxopiperidin-1-¡Dacetamida A una solución de N-(2-{6-benciloximetil-6-metil-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il}-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-1 H-¡ndol-6-il)-N-metilamina (150 mg, 0.23 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 mi) se añadieron ácido (2-oxopiperidin-1-il)acético obtenido en el Ejemplo de referencia 6 (43 mg, 0.27 mmol), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (52 mg, 0.27 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol monohidrato (37 mg, 0.27 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se añadieron acetato de etilo y agua y la capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. El sulfato de sodio se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar N-(2-{6-benciloximetil-6-metil-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]- ,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-1 H-indol-6-il)-N-metil-2-(2-oxopiperidin-1-il)acetamida (158 mg). Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución de la N-(2-{6-benciloximetil-6-metil-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3-il}-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-1 H-indol-6-il)-N-metil-2-(2-oxopiperidin-1-il)acetamida obtenida (158 mg) en un solvente mixto de metanol (0.8 mi) y tetrahidrofurano (0.8 mi) se añadió hidróxido de paladio al 20% sobre carbón (150 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a presión normal durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (120 mg, rendimiento 75%). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d: -0.21 (9H, s), -0.04 (9H, s), 0.67 (2H, t, J = 7.86 Hz), 0.86 (2H, t, J = 8.06 Hz), 0.93 (3H, s), 1.44-1.73 (6H, m), 2.12-2.21 (2H, m), 2.39 (1 H, d, J = 16.52 Hz), 2.59-2.65 (2H, m), 2.59 (1 H, d, J = 16.52 Hz), 3.22 (3H, s), 3.27 (2H, s), 3.31 (2H, t, J = 8.06 Hz), 3.59 (2H, t, J = 7.86 Hz), 3.81 (2H, s), 4.71 (1H, t, J = 5.44 Hz), 5.38 (1H, d, J = 11.28 Hz), 5.41 (1H, d, J = 11.69 Hz), 6.02 (1H, d, J = 10.48 Hz), 6.07 (1 H, d, J = 10.88 Hz), 6.74 (1H, s), 7.06 (1 H, d, J = 7.66 Hz), 7.60 (1 H, s), 7.64 (1 H, d, J = 8.06 Hz). (etapa 3) Producción de N-[2-(6-hidroximetil-6-metil-4.5,6.7-tetrahidro- 1 H-indazol-3-il)-1 H-indol-6-ill-N-metil-2-(2-oxopiperidin-1-il)acetamida Una solución de N-(2-{6-hidroximetil-6-metil-1-[2- (trimetilsilil)etoximetil ,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3-il}-1-[2- (trimetilsilil)etoximetil]-1 H-indol-6-il)-N-metil-2-(2-oxopiperidin-1- il)acetamida (63 mg, 0.09 mmol) en N,N-dimetilformamida (1.5 mi) se añadió a fluoruro de tetrabutilamonio (0.6 mi, 0.6 mmol) concentrado con anterioridad a presión reducida. La etilendiamina (0.2 mi) se añadió y la mezcla se agitó con calentamiento a 80 °C durante la noche. Después de enfriar, agua y acetato de etilo se añadieron y la capa orgánica se separó. A continuación, la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. El sulfato de sodio se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en capa fina de gel de sílice para dar el compuesto del título (5.5 mg, rendimiento 16%).

Los compuestos de los Ejemplos 9 - 381 se obtuvieron de la misma manera que en los ejemplos antes mencionados. Las fórmulas estructurales y sus datos de los espectros de 1H-RMN se muestran en los Cuadros 1-1 a 1-78.

En los cuadros, los compuestos en una forma ópticamente activa se indican con (una forma ópticamente activa) en el Ejemplo Número.

Los espectros de 1 H-RMN se midieron en CDCI3 o DMSO-D6, con tetrametilsilano como un estándar interno y todos los valores d se muestran en ppm. A menos que se indique específicamente otra cosa en el Cuadro, la capacidad de resolución se midió a 400 MHz.

Los símbolos en los cuadros significan lo siguiente, s: singulete d: doblete t: triplete q: cuarteto dd: doble doblete ddd: doble doble doblete brs: singulete amplio m: multiplote J: constante de acoplamiento CUADRO 1-1 CUADRO 1-2 CUADRO 1-3 CUADRO 1-4 CUADRO 1-5 CUADRO 1-6 CUADRO 1-7 CUADRO 1-8 CUADRO 1-9 CUADRO 1-10 CUADRO 1-11 CUADRO 1-13 CUADRO 1-14 CUADRO 1-15 CUADRO 1-16 CUADRO 1-17 CUADRO 1-18 CUADRO 1-19 CUADRO 1-20 CUADRO 1-21 CUADRO 1-22 CUADRO 1-24 CUADRO 1-25 CUADRO 1-26 CUADRO 1-27 CUADRO 1-29 CUADRO 1-30 CUADRO 1-31 CUADRO 1-32 CUADRO 1-33 CUADRO 1-35 CUADRO 1-36 CUADRO 1-37 CUADRO 1-38 CUADRO 1-39 CUADRO 1-40 CUADRO 1-41 CUADRO 1-42 CUADRO 1-43 CUADRO 1-44 20 CUADRO 1-45 CUADRO 1-46 CUADRO 1-47 CUADRO 1-48 CUADRO 1-49 CUADRO 1-50 CUADRO 1-51 CUADRO 1-52 CUADRO 1-53 CUADRO 1-54 CUADRO 1-55 CUADRO 1-56 CUADRO 1-57 CUADRO 1-58 10 20 CUADRO 1-59 15 20 CUADRO 1-60 CUADRO 1-61 CUADRO 1-62 CUADRO 1-63 CUADRO 1-65 CUADRO 1-66 CUADRO 1-68 CUADRO 1-69 CUADRO 1-70 CUADRO 1-71 CUADRO 1-74 CUADRO 1-75 CUADRO 1-76 CUADRO 1-77 CUADRO 1-78 EJEMPLO EXPERIMENTAL Actividad inhibidora de ITK (1 ) Preparación de la enzima hITK La enzima hITK se preparó por expresión fuerte de la ITK de longitud completa marcado con FLAG en las células Sf9, y la purificación de estas con una columna de anticuerpo anti-FLAG. (2) Preparación de GST-SLP76 biotinilado El GST-SLP76 biotinilado se preparó por la expresión fuerte de SLP76 marcado con GST (aa95-175) en Escherichia coli, la purificación de estas por columna de sefarosa glutatión y la biotinilación de estas. (3) Preparación de la solución (i) buffer para dilución: 20 mmol/L de ácido 3-(N-morfolino)propansulfónico (pH 7.0) (DOJINDO LABORATORIES), 10 mmol/L de cloruro de magnesio (Sigma-Aldrich Corporation), 1 mmol/L de ditiotreitol (Nacalai Tesque, Inc.), 0.1 % de gelatina (Sigma-Aldrich Corporation) (ii) solución de sustrato: 0.2 µg/mL de GST-SLP76 biotinilado, 100 µ?t??? _ de ATP (Sigma-Aldrich Corporation), preparada con buffer para dilución (iii) solución del compuesto de ensayo: compuesto de ensayo, 50% de dimetilsulfóxido (DMSO), preparado con buffer para dilución (iv) solución de enzima: 50 ng/mL de enzima hITK, preparado con buffer para dilución (v) solución control: solución después de la extracción del compuesto de ensayo de la mezcla de los anteriormente mencionados (i), (ii) y (iii) (vi) solución blanco: solución después de la extracción de ATP de la mezcla de los anteriormente mencionados (i), (ii) y (iii) (vii) buffer de detección: 0.1 µ?^? de anti-fosfotirosina (PT66)-criptato (Cisbio), 2.5 µglmL· de XL665 de unión a estreptavidina (Cisbio), 50 mmol/L de ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetansulfónico (pH 7.4) (Nacalai Tesque, Inc.), 30 mmol/L de EDTA (NipponGene), 0,1 % de TritonX (Sigma-Aldrich Corporation), 200 mmol/L de fluoruro de potasio (Wako Puré Chemical Industries, Ltd.), 0.05% de albúmina sérica bovina (Sigma-Aldrich Corporation) (4) Medición de actividad inhibidora ITK Una solución de sustrato (25 µL/cavidad), una solución de compuesto de ensayo (5 µL/ca idad) y una solución de enzima (20 µL/ca idad) se añadieron a una placa blanca de área media de 96 pocilios (placa, Corning Incorporated 3642) para comenzar una reacción de quinasa. La placa se estacionó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Luego, se añadió un buffer de detección (50 µ?_/?? ???) a la placa. Después de 2 horas de la adición del buffer de detección, se midieron la intensidad de fluorescencia a 620 nm (excitado a 337 nm), y la intensidad de fluorescencia a 665 nm (excitado a 620 nm) con un lector de microplaca de fluorescencia.

La Relación (intensidad de fluorescencia a 665 nm/intensidad de fluorescencia a 620 nm x 10000) de cada compuesto de ensayo se calculó a partir de la intensidad de fluorescencia medida. En forma simultánea, la medición se realizó usando una solución blanco y una solución control y el % del valor control de cada compuesto de ensayo se calculó a partir de la siguiente fórmula. % de control = (Relación del compuesto de ensayo- Relación del blanco)/(relación del control-relación del blanco) ? 100 Tasa inhibidora de ITK (%)=100-(% del control) El valor de IC50 se calculó a partir de las concentraciones del compuesto de ensayo en puntos entremedio del 50% de la tasa inhibidora de ITK. Los resultados se muestran en el Cuadro 2 en valores de nM. El valor numérico en % del Cuadro muestra la tasa inhibidora de ITK (%) en la concentración indicada entre paréntesis.

CUADRO 2-1 CUADRO 2-2 CUADRO 2-3 CUADRO 2-4 CUADRO 2-5 CUADRO 2-6 CUADRO 2-7 CUADRO 2-8 En el ensayo de los compuestos de los Ejemplos 380 y 381 , la concentración de ATP de las soluciones de sustrato era de 6 µ????/L De los resultados anteriores, queda claro que el compuesto de la presente invención tiene una acción inhibidora de ITK.

Ejemplo de formulación 1 (producción de cápsulas) 1 ) compuesto del Ejemplo 1 30 mg 2) celulosa microcristalina 10 mg 3) lactosa 19 mg 4) estearato de magnesio 1 mg 1 ) , 2), 3) y 4) se mezclan y se envasan en una cápsula de gelatina.

Ejemplo de formulación 2 (producción de comprimidos) 1) compuesto del Ejemplo 1 10 g 2) lactosa 50 g 3) almidón de maíz 15 g 4) carmelosa cálcica 44 g 5) estearato de magnesio 1 g Las cantidades completas de 1 ), 2) y 3) y 30 g de 4) se amasan con agua, se secan al vacío y se tamizan. El polvo tamizado se mezcla con 14 g de 4) y 1 g de 5) y la mezcla se comprime con una máquina tableteadora. De esta manera, se obtienen 1000 comprimidos que contiene cada uno 0 mg del compuesto del Ejemplo 1 por comprimido.

Aplicabilidad Industrial Así, el compuesto de indol de la presente invención puede ser un medicamento efectivo para el tratamiento o la prevención de enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunes, rechazo al trasplante y similares.

Esta solicitud está basada en una solicitud de patente No. Solicitud 2009-268040 presentaa en Japón, el contenido de las cuales está incorporado por completo en la presente.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1 .- Un compuesto representado por la siguiente fórmula [I] una de sus sales farmacéuticamente aceptables: en donde R1 es (1 ) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo hidroxi, o (3) un grupo alcoxi C-i_6 opcionalmente sustituido con grupos arilo ?e-??? R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno es (1) un átomo de hidrógeno, o (2) un grupo alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi y (b) un grupo alcoxi Ci_6¡ y R4 es un grupo representado por que se une a la posición 5 o la posición 6 del anillo indol, en donde R5 es (1 ) un átomo de hidrógeno, o (2) un grupo alquilo Ci_6, y R6 es (1 ) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi, (b) un grupo alcoxi Ci_ 6l (c) un grupo carboxi, (d) un grupo alcoxi C^e-carbonilo, (e) un grupo arilo Ce-10, (f) un grupo aril C6-io-oxi, (g) un grupo amino opcionalmente mono-o disustituido con grupos alquilo Ci_6, (h) un grupo heterocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con grupos alquilo Ci_6 y (i) un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros, (3) un grupo alcoxi C-i_ 6, (4) un grupo arilo C6-io, o (5) un grupo heterocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi y (b) un grupo alcoxi o R5 y R5 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, una amina cíclica de 5 ó 6 miembros (dicha amina cíclica está opcionalmente condensada con heterociclo insaturado de 5 ó 6 miembros) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi, (b) un grupo alquilo Ci_6, (c) un grupo alcoxi Ci_e y (d) un grupo alcoxi Ci_6-carbonilo; R7 es (1 ) un átomo de hidrógeno, o (2) un grupo alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi, (b) un grupo alcoxi Ci_6 y (c) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con grupos alquilo Ci_6, y R8 es (1) un grupo alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi, (b) un grupo alcoxi Ci_6 opcionalmente sustituido con grupos arilo C6-io> (c) un grupo cicloalquilo C3_e opcionalmente sustituido con grupos alcoxi Ci_6, (d) un grupo arilo C6-io, (e) un grupo heterocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con grupos oxo, (f) un grupo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un grupo hidroxi, (ii) un grupo alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C-i-e, (iii) un grupo alcoxi y (iv) un grupo oxo, (g) un grupo cicloalquil C3_6-oxi, (h) un grupo aril C6-io-oxi, (i) un grupo heterocicliloxi insaturado de 5 ó 6 miembros, (j) un 9r|Jpo heterocicliloxi saturado de 5 ó 6 miembros y (k) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con sustituyentes seleccionados de (i) un grupo alquilo Ci_5 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi, un grupo carboxi y un grupo carboxi-alcoxi Ci_6, (ü) un grupo alquil C-i-s-carbonilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi y un grupo alcoxi Ci_ 6, (iii) un grupo alcoxi Ci_6-carbonilo opcionalmente sustituido con grupos arilo C6-io, y (iv) un grupo cicloalquil C3_s-carbonilo opcionalmente sustituido con grupos alcoxi C^, (2) un grupo alcoxi Ci_6 opcionalmente sustituido con grupos arilo C6-io, (3) un grupo cicloalquilo C3_6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi y (b) un grupo alcoxi Ci_6, (4) un grupo arilo C6-10 opcionalmente sustituido con grupos alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (5) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con grupos alquilo opcionalmente sustituido con grupos arilo C6-io, (6) un grupo heterocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con grupos alquilo Ci_6, (7) un grupo heterociclico saturado de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo alquilo Ci_6l (b) un grupo alquil Ci_6-carbonilo y (c) un grupo oxo, (8) un grupo cicloalquil C3_6-ox¡, o (9) un grupo aril C6--io-carbon¡lo o R7 y R8 forman, junto con el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono al que están unidos, una amina cíclica de 5 ó 6 miembros sustituidos con un grupo oxo y también opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi, (b) un grupo alquilo C-i_6 opcionalmente sustituido con grupos hidroxi, (c) un grupo alcoxi Ci_6 y (d) un grupo cicloalquilo C3_6.

2.- Un compuesto representado por la siguiente fórmula [l-a] o una de sus sales farmacéuticamente aceptables: en donde R es (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo hidroxi, o (3) un grupo alcoxi Ci_6 opcionalmente sustituido con grupos arilo Ce-??; R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno es (1 ) un átomo de hidrógeno, o (2) un grupo alquilo Ci_s opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi y (b) un grupo alcoxi Ci_6¡ R7' es un grupo alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi, (b) un grupo alcoxi C-i-6 y (c) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con grupos alquilo Ci_6, y R8 es (1 ) un grupo alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi, (b) un grupo alcoxi Ci_ 6 opcionalmente sustituido con grupos arilo Ce-??, (c) un grupo cicloalquilo C3_6 opcionalmente sustituido con grupos alcoxi Ci_e, (d) un grupo arilo Ce- 0, (e) un grupo heterociclico insaturado de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con grupos oxo, (f) un grupo heterociclico saturado de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un grupo hidroxi, (ii) un grupo alquilo C1--6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi y un grupo alcoxi Ci_6, (iii) un grupo alcoxi Ci_6 y (iv) un grupo oxo, (g) un grupo cicloalquil C3_6-ox¡, (h) un grupo aril C6-io-ox¡, (i) un grupo heterocicliloxi insaturado de 5 ó 6 miembros, (j) un grupo heterocicliloxi saturado de 5 ó 6 miembros y (k) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con sustituyentes seleccionados de (i) un grupo alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi, un grupo carboxi y un grupo carboxi-alcoxi Ci_6, (ii) un grupo alquil Ci_6-carbonilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C-i_6, (iii) un grupo alcoxi Ci_6-carbonilo opcionalmente sustituido con grupos arilo C6--io y (iv) un grupo cicloalquil C3_6-carbonilo opcionalmente sustituido con grupos alcoxi Ci_6, (2) un grupo alcoxi Ci_6 opcionalmente sustituido con grupos arilo Ce-??, (3) un grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi y (b) un grupo alcoxi Ci_6, (4) un grupo arilo C6-io opcionalmente sustituido con grupos alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (5) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con grupos alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido con grupos arilo C6-10, (6) un grupo heterocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con grupos alquilo Ci_6, (7) un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo alquilo C1-6, (b) un grupo alquil C-i_6-carbonilo y (c) un grupo oxo, (8) un grupo cicloalquil C3_6-o i, o (9) un grupo aril C6-io-carbonilo o R7 y R8 forman, junto con el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono al que están unidos, una amina cíclica de 5 ó 6 miembros sustituidos con un grupo oxo y también opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi, (b) un grupo alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido con grupos hidroxi, (c) un grupo alcoxi C1-6 y (d) un grupo cicloalquilo C3-.6.

3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R es un átomo de hidrógeno; y R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo Ci_6, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R7 es un grupo alquilo Ci_6; y R8 es un grupo alquilo Ci_6 sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi, (b) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con grupos arilo C6-io> (c) un grupo cicloalquilo C3_6 opcionalmente sustituido con grupos alcoxi C1-6, (d) un grupo arilo C6-io> (e) un grupo heterocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con grupos oxo, (f) un grupo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un grupo hidroxi, (ii) un grupo alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C^, (iü) un grupo alcoxi Ci_6 y (iv) un grupo oxo, (g) un grupo cicloalquil C3_6-oxi, (h) un grupo aril Ce-io-oxi, (i) un grupo heterocicliloxi insaturado de 5 ó 6 miembros, (j) un grupo heterocicliloxi saturado de 5 ó 6 miembros y (k) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con sustituyentes seleccionados de (i) un grupo alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi, un grupo carboxi y un grupo carboxi-alcoxi Ci_6, (ii) un grupo alquil C^-carbonilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi y un grupo alcoxi Ci_6, (iii) un grupo alcoxi C^-carbonilo opcionalmente sustituido con grupos arilo C6-io y (iv) un grupo cicloalquil C3_6-carbonilo opcionalmente sustituido con grupos alcoxi C-i_6, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

5.- Un compuesto seleccionado de las siguientes fórmulas 363 de sus sales farmacéuticamente aceptables.

6.- Una composición farmacéutica que comprende compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un portador farmacéuticamente aceptable.

7. - Un inhibidor de ITK que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

8. - Un agente para el tratamiento o la prevención de una enfermedad inflamatoria, que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

9. - El agente de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque la enfermedad inflamatoria es artritis reumatoidea.

10. - Un agente para el tratamiento o la prevención de una enfermedad alérgica, que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

1.- Un agente para el tratamiento o la prevención de una enfermedad autoinmune, que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

12. - El agente de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizado además porque la enfermedad autoinmune es artritis reumatoidea.

13. - Un inhibidor del rechazo al trasplante, que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

14. - Un método de inhibición de ITK en un mamífero, que comprende la administración de una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, al mamífero.

15. - Un método de tratamiento o prevención de una enfermedad inflamatoria en un mamífero, que comprende la administración de una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, al mamífero.

16. - El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque la enfermedad inflamatoria es artritis reumatoidea.

17. - Un método de tratamiento o prevención de una enfermedad alérgica en un mamífero, que comprende la administración de una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, al mamífero.

18. - Un método de tratamiento o prevención de una enfermedad autoinmune a un mamífero, que comprende la administración de una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, al mamífero.

19. - El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque la enfermedad autoinmune es artritis reumatoidea.

20. - Un método de supresión del rechazo al trasplante en un mamífero, que comprende la administración de una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, al mamífero.

21. - El uso del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para producir un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad inflamatoria.

22. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 21 , en donde la enfermedad inflamatoria es artritis reumatoidea.

23.- El uso del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para producir un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad alérgica.

24. - El uso del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para producir un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad autoinmune.

25. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 24, en donde la enfermedad autoinmune es artritis reumatoidea.

26.- El uso del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para producir un medicamento para suprimir el rechazo al trasplante.