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MX2008012482A - Compuestos de indazol. - Google Patents

Compuestos de indazol.

Info

Publication number
MX2008012482A
MX2008012482A MX2008012482A MX2008012482A MX2008012482A MX 2008012482 A MX2008012482 A MX 2008012482A MX 2008012482 A MX2008012482 A MX 2008012482A MX 2008012482 A MX2008012482 A MX 2008012482A MX 2008012482 A MX2008012482 A MX 2008012482A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
phenyl
optionally substituted
group
thienyl
benzo
Prior art date
Application number
MX2008012482A
Other languages
English (en)
Inventor
David J Calderwood
Neil Wishart
Richard W Dixon
Anna M Ericsson
Biqin Li
Thomas D Gordon
Claude E Barberis
Robert V Talanian
Kristine E Frank
Andrew Burchat
Lily K Abbott
Maria A Argiriadi
David W Borhani
Kevin P Cusack
Kelly D Mullen
Xiaoyun Wu
Xiaolei Zhang
Lu X Wang
Original Assignee
Abbott Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Lab filed Critical Abbott Lab
Publication of MX2008012482A publication Critical patent/MX2008012482A/es

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
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Abstract

Se describen nuevos compuestos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y metabilitos biológicamente activos de los mismos de fórmula (I), en donde los sustituyentes son según lo definido en la presente, los cuales son útiles como agentes terapéuticos.

Description

COMPUESTOS DE INDAZOL Antecedentes de la Invención La fosforilación proteínica, en los residuos de aminoácido específicos, es importante para la regulación de muchos procesos celulares incluyendo el progreso y división del ciclo celular, transducción de señal, y apoptosis. La fosforilación es generalmente una reacción de transferencia del grupo fosfato terminal de ATP al sustrato proteínico. La estructura específica en el sustrato objeto al cual se transfiere el fosfato es un residuo de tirosina, serina o treonina. Puesto que estos residuos de aminoácido son estructuras objeto para la transferencia de fosforilo, y puesto que la mayoría de las cinasas se dirigen a la tirosina o a la serina y treonina, estas enzimas de proteína cinasa son en comúnmente como tirosina cinasas o serina/treonina (S/T) cinasas. Las reacciones de fosforilación, y las reacciones de fosfatasa de cancelación, en los residuos de tirosina, serina y treonina, están implicadas en muchos procesos celulares que se basan en las respuestas a diferentes señales intracelulares, regulación de funciones celulares, y activación o desactivación de procesos celulares. Una cascada de proteínas cinasa funciona frecuentemente en la transducción de señal intracelular. Las proteínas cinasa se pueden encontrar integradas en la membrana de plasma, como enzimas citoplásmicas, o localizar en el núcleo, frecuentemente como componentes de los complejos enzimáticos.
En muchos casos, estas proteínas cinasa son un elemento esencial de los complejos enzimáticos y de la proteína estructural que determinan dónde y cuando un proceso celular ocurre dentro de una célula. Debido a la importancia y diversidad de la función de la proteína cinasa, no es raro que los acontecimientos de fosforilación seán requeridos en los procesos celulares asociados a muchas enfermedades, tales como cáncer, diabetes, inflamación, e hipertensión. Por lo tanto es deseable la identificación de pequeñas moléculas efectivas que inhiben específicamente las proteínas cinasa implicadas en la proliferación celular, señalización, diferenciación, producción proteínica, o metabolismo anormales o inadecuados. Es particularmente deseable la identificación de los métodos y compuestos que inhiben específicamente la función de las cinasas que están implicadas en la modulación inmunológica o en trastornos proliferativos. La presente invención proporciona nuevos compuestos que inhiben una o más tirosina o S/T cinasas receptoras o no receptoras. Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (i) en donde R se selecciona del grupo que consiste de H, bencilo sustituido con OCH3, alquilo(de 1 a 3 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, pirimidina sustituida con NH2 y amino-alquilo(de 1 a 3 átomos de carbono); R3 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, NH2, OH, COOH, -C(0)-NH-CH2-C(0)-OCH3, -NH-CH2-fenilo, -C(0)-piridinilo, -NH-C(0)-ciclobutilo y -NH-C(0)-fenilo, en donde fenilo se sustituye opcionalmente con N(CH3)2 u OCH3; o R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, benzo[b]tienilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, indolilo, isoquinolinilo, morfolinilo, naftilo, fenilo, piperazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo y tienilo; en donde el sustituyente se selecciona de uno o más CH3, NH2, Cl, F, dimetilamina, OH, CH2OH, -C(0)NH2, COOH, CF3, isopropilo, OCF3, OCH3, -0-CH2-fenilo, CN, OCH2CH3, -NH-C(O)-ciclobutilo, -NH-C(0)-fenilo, NH-C(0)-CH3, NHC(0)CH3, N(CH3)2, S(0)2CH3 y C(0)NH-fenilo; o R3 es-C(O)-NY 00-(C(Y100)2)x-Ra en donde x es 0, 1, 2 ó 3; Y100 es independiente H o alquilo(de 1 a 3 átomos de carbono); y Ra es -C(0)-CH3 o se selecciona del grupo alquilo(de 1 a 3 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, amino, aminoalquilo, bencimidazolilo, benzo[b]tienilo, benzotriazolilo, bifenilo, 1,3-dihidrobencimidazolilo, 1,3-dihidrobencimidazolil-2-ona, imidazolilo, indolilo, naftilo, fenilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tetrahidropiranilo y tiazolilo; o R3 es A-B en donde A se conecta a indazol y A se selecciona del grupo que consiste de -0=C, -0=C-fenilo, indazolilo, fenilo, piridinilo y tienilo; B se selecciona del grupo que consiste de benciloxi, morfolinilo, fenilo, tienilo, t-butilo, - H-C(0)-ciclobutilo y -NH-C(0)-fenilo; R4 es H o NH2; R5 se selecciona del grupo que consiste de H, NH2, N02, halo; o R5 se selecciona del grupo opcionalmente sustituido que consiste de bencimidazolilo, 3,4-dihidrobenzo[1 ,4]tiazinilo, benciloxifenilo, furo[3,2-c]piridina, indazolilo, indolilo, isoquinolinilo, fenilo, pirazolo[3,4-d]pirimidina, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo, pirrolo[2,3-d]piridinilo, pirimidinilo, pirrolo[3,2-d]piridina, pirrolo[2,3-d]pirimidinilo, piridinilo, pirrolilo, quinolinilo, quinazolinilo, tienilo, tieno[2,3-c]piridinilo, tieno[2,3-d]pirimidina, tieno[3,2-c]piridina, 7-azaindolinilo y 7-azaindolilo; o R5 es-C(0)-Rb; en donde Rb se selecciona del grupo que consiste de OH, alcoxi(de 1 a 3 átomos de carbono), fenilo, piperidinilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido y pirrolidinilo opcionalmente sustituido; o Rb es D-E en donde D se une a C(O) y D se selecciona del grupo que consiste de piperidinilo y pirrolidinilo; E se selecciona del grupo que consiste de piridinilo y pirimidinilaminametilo; R5 es-C(0)-NH-(CH2)Rc; en donde a es 0, 1 , 2 ó 3; Rc es-CONH2 o Re se selecciona del grupo opcionalmente sustituido que consiste de bencimidazolilo, benzotiazolilo, banzo[b]tiofenilo, dimetilamino, fluoreno, imidazolilo, indanilo, indazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, fenilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, quinazolinilo, tiadiazolilo y 1 ,2,4-triazolilo; o Rc es J 00-J200 en donde J100 se une a (CH2)X y J100 se selecciona del grupo opcionalmente sustituido que consiste de isoxazolilo, piperazinilo, pirazolilo piridinilo, y fenilo; y J200 se selecciona del grupo que consiste de bencimidazolilo, benzoxazolilo, ciclohexilo, furanilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, indolilo, isoxazolilo, -NH-C(0)-fenilo, fenoxi y fenilo opcionalmente sustituido; R5 es -NH-C(0)-(CH2)n-Rd; en donde n es 0 a 3; Rd es -(CH3)2-CH2-C(0)-CH3; o Rd se selecciona del grupo opcionalmente sustituido que consiste de alcoxi(de 1 a 2 átomos de carbono), alquilamino, bencimidazolilo, benzo[1,3]dioxazolilo, benzo[1,2,5]oxadiazolilo, benzotriazolilo, benzo[b]tienilo, benzofuranilo, benciloxi, ciclopropilo, ciclohexilo, cromenilo, dimetilamino, furanilo, hexahidropirimidinilo, imidazolilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, imidazolidinilo, indolilo, isoxazolilo, morfolinilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirazolo[1 , 5-a]p¡rimidinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tetrahidrobenzofuranilo, tetrahidrofuranilo, tiazolilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, tienilo, 2,3-dihidrotiazolo[3,2-a]pirimidina, -S-pirimidinilo, -O-fenilo, -0-Si(CH3)2-C(CH3)3 , -NH-S (0)2-fenilo, -NH-C(0)-NH2, 1,2,3,4-tetrahidronaftiridinilo o N(CH3)2; o Rd es M-Q en donde M se une a (CH2)n y M se selecciona del grupo que consiste de metileno opcionalmente sustituido, ciclopropilideno, isoxazolilo opcionalmente sustituido, fenilo, pirazolilo, -NH-C(O) y 1,3,5-triazinilo opcionalmente sustituido; Q se selecciona del grupo que consiste de furanilo, morfolinilo, fenilo, fenilamina y 1 ,3,4-tiadiazolilo opcionalmente sustituido; R5 es -NH-CH2-C(Y200)2-RC en donde Y200 es independientemente H o alquilo(de 1 a 3 átomos de carbono y Rc se selecciona del grupo opcionalmente sustituido alcoxi(de 1 a 6 átomos de carbono), imidazolilo, fenilo, piperidinilo, pirrolidinilo y 2,3,4-tetrahidro[1 ,8]naftiridino; o R5 es -NH-C(0)-N(Rf)2 en donde Rf es independiente H o alquilo opcionalmente sustituido alquilo(de 1 a 3 átomos de carbono); o R5 es -NH-(C(O))m-NY300-(CH2)p-Rg; en donde m es 0, 1 ó 2; Y300 es H o alquilo(de 1 a 3 átomos de carbono) opcionalmente sustituido; p es 1 ó 2; y R9 se selecciona del grupo opcionalmente sustituido de amino, alcoxi(de 1 a 2 átomos de carbono), benzo[1 ,3]dioxazolilo, benzotiazolilo, benzo[1 ,4]oxazinilo, benzo[1 ,2 ,5]tiadiazolilo, imidazol[1 ,2-a]piridinilo, imidazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, fenilo, piperidinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolilo, tetrahidropiranilo, tiazolilo y triazolilo; o R8 es W-X en donde W se une a (CH2)P y W es tiazolilo y X es tienilo; R5 es -NH-S(0)2Rh en donde Rh se selecciona del grupo opcionalmente sustituido de benzo[1 ,2,5]oxodiazolilo, benzo[1 ,2,5]tiadiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, benzo[1 ,4]oxazinilo, pirazolilo, fenilo, quinolinilo, tiazolilo, tienilo y tienilo; o Rh es T-U en donde T es se une a S(0)2 y T es fenilo o tienilo; U se selecciona del grupo que consiste de piridinilo, tiazolilo opcionalmente sustituido y -NH-pirimidinilo en donde pirimidinilo se puede sustituir opcionalmente; o R5 es -?(?400)^ en donde Y400 es H o Y400 se selecciona del grupo opcionalmente sustituido que consiste de alquilo(de 1 a 3 átomos de carbono), amino-alquilo(de 1 a 3 átomos de carbono) y piridinilmetilo; y R' se selecciona del grupo opcionalmente sustituido de alquilo(de 1 a 3 átomos de carbono), 6-azaindolilo ciclobutenilo, fenilo, purinilo, pirazinilo, pirazolo[1 ,5-a]pirimidina, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo, pirrolo[2,3- b]pirimidinilo, pirro lo[3,2-d]pirimidinilo, pirro lo[3,4-b]pirimidinilo, pirro lo[2,3-d]pirimidinilo, quinazolinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, tieno[3,2-b]piridinilo, y triazinilo; o R' es V-W en donde V se une a nitrógeno y V es un enlace o se selecciona del grupo opcionalmente sustituido que consiste de isoquinolinilo, piridinilo, pirimidinilo y pirro lo[3,2-d]pirimidinilo; # W se selecciona del grupo opcionalmente sustituido que consiste de alquilo(de 1 a 3 átomos de carbono), alcoxialquilo, ciclopentilo, morfolinilo, fenilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, tieno[3,2- b]piridinilo, -NH-fenilo, -NH-CH2-CH2-N(CH3)2l -N H-N H2, NH-C(O)- CH3, CH2-fenilo, NH-C(0)-furanilo, S-isopropilo, S-naftilo, S-fenilo y S-CH2-CH2-NH2; o R5 es z100-Z200 en donde Z 00 se une a indazol y Z 00 se selecciona del grupo que consiste de butilo, etilo, indazolilo, fenilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, pirrolo[3,2-d]pirimidinilo y tienilo opcionalmente sustituido; Z200 se selecciona del grupo que consiste de -C(0)-NH-CH2CH2-NH2, NH2, -NH-C(0)-tienilo, -NH-C(0)-CH(CH3)2, -NH-C(0)-CH3, -NH-C(0)C(CH3)3, -NH-C(0)-NH- furanilo, -NH-C(O)-NH-fenilo, benzo[b]tienilo, morfoliniletilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo y tetrazolilo; o R5 es -NH-C(O)-Y500-C(O)-Rk; en donde Y500 es opcionalmente sustituido alquilo(de 1 a 3 átomos de carbono); y Rk es H o Rk se selecciona del grupo opcionalmente sustituido que consiste de fenilo, fenilamino y tienilo; o R5 es -NH-C(0)-(CH2) y -NH-T-Rm; en donde y es 1 ó 2; T es C(O) o S(0)2; y Rm se selecciona del grupo que consiste de furanilo, fenilo y tienilo; R6 es H o R6 se selecciona del grupo opcionalmente sustituido que consiste de alcoxi(de 1 átomo de carbono), alquilo(de 1 a 3 átomos de carbono, benzo[b]tienilo, -NH-pirimidinilo, -NH-S(0)2-fenil-NH-pirimidinilo, -NH-C(O)-, benzo[b]tienilo, pirrolo[2,3-b]pirimidinilo y piridinilo; y R7 se selecciona del grupo que consiste de H, halo, NH2, o R7 se selecciona del grupo opcionalmente sustituido que consiste de (de 2 a 5 átomos de carbono)alquenilo, alquinilo(de 2 a 5 átomos de carbono), aminoalquinilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, benzo[b]tienilo, furanilo, indolilo, isoquinolinilo, naftilo, fenilo, fenilalquilo, fenil(de 2 a 5 átomos de carbono)alquenilo, fenil-alquinilo(de 2 a 3 átomos de carbono), piperidinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tieno[2,3-b]piridinilo, tienilo, -NH-S(0)2-CH3, -NH- C(0)-CH3, -NH-C(O)-fenilo, -C(0)-NH-CH2-fenilo y -C(0)- H-fenilo; o R7 es Y-Z en donde Y se une a indazol; y Y es benzo[b]tienilo o tienilo; y Z se selecciona del grupo que consiste de fenilo, tienilo, CH2NHCH2CH2-morfolinilo y piperazinilo sustituido; o R7 es -C(0)-NH-(CH2)r-fenilo en donde r es 0 ó 1 y fenilo es opcionalmente sustituido; con la condición que el compuesto no sea en donde R3 se selecciona del grupo que consiste de H, OH y COOH; R5 es H o N02; R7 es H o NH2 R100 es OCH3 y R200 es H o -C(0)-OCH3; con la condición que el compuesto en donde R3 es NH2 o fenilo; y R3 es H o N02; con la condición que el compuesto en donde R1 es H, metilo o propilo; R7 es H, F o metilo; y R es H, metilo, OH, NH, o OCH3; con la condición que el compuesto en donde R3 se selecciona del grupo que consiste de I, Br, COOH, NH2, tienilo, piridinilo, pirrolilo, -C(0)-NH-CH-(CH2OH)2, -C(0)-NH-CH2-X100, en donde X100 es piridinilo o fenilo opcionalmente sustituido etilo; con la condición que el compuesto no sea R3 R3 es morfolinilo o 4-metilpiperazinilo; Rc es H, Cl o N02; R6 es H o Cl y R7 es H, Cl o N02; con la condición que el compuesto no sea en donde R6 es H, metilo o OCH3; R6 es H o OCH3; L100 es H o isopropilo; y X200 es fenilo o 4-clorofenilo; con la condición que el compuesto en donde R1 es H o CH3 y X300 es benzilo, fenilo, 2-aminofenilo o 2-hidroxifenilo; y con la condición que el compuesto no sea en donde R1 es H, CH20H, metilo, fenilo o 4-metoxibenzilo; R3 es H, I, piridinilo o ; y R5 es H, Br, F , C(OH), -C(0)-OCH2CH3 o -NH-C(0)-NH-bencil. En una segunda modalidad, la invención proporciona compuesto o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo a cualquiera de las invenciones anteriores en donde R1 es H o pirimidinilo sustituido con NH2; R3 se selecciona del grupo que consiste de H, CH3, OH, Cl, benzo[b]tienilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, indolilo, naftilo, fenilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tienilo, -NH-C(0)-ciclobutilo y -NH-C(0)-fenilo; en donde indolilo es opcionalmente sustituido con CH3; naftilo es opcionalmente sustituido con OCH3 o OH; y fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituybetes seleccionados del grupo que consiste de CH3, NH2, Cl, F, N(CH3)2, OH, CH2OH, C(0)NH2, COOH, CF3, OCF3, OCH3, CN, OCH2CH3, NHC(0)CH3, -S(0)2CH3 y -C(0)-NH-fenilo; o R3 es -C(O)-NY100-(C(Y100)2)x-Ra en donde x es O ó 1 ; Y100 es H; Ra se selecciona del grupo opcionalmente sustituido que consiste de benzo[b]tienilo, benzimidazolilo, 1 ,3-dihidrobenzimidazolil-2-ona, benzotriazolilo, bifenilo, 1 ,3-dihidrobenzimidazolilo, indolilo, naftilo y fenilo; en donde naftilo es sustituido con OH o OCH3; fenilo es opcionalmente sustituido con uno o más Cl, F, OH, CH2OH, CH2CH2OH, COOH, C(0)NH2, N(CH3) 2 o metilo; o R3 es A-B en donde A se selecciona del grupo que consiste de -C=C, -C=C-fenilo, fenilo y tienilo; y B se selecciona del grupo que consiste de benciíoxi, fenilo, tienilo, -NH-C(0)-ciclobutilo y -NH-C(0)-fenilo; R4 es H; R5 es piridinilo sustituido con C(0)H, CH2OH, SCH2CH2NH2 o NH2; o R5 se selecciona del grupo que consiste de en donde E se selecciona del grupo que consiste de H, OH, CH3, -CH2CH2NH2, CH2CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2NH2, CH2C(0)OH, CH2CH2C(0)OH, CH2CH2C(0)NH2, CH2CH2C(0)OCH3, CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2CH3, CH2CH2C(0)NH(CH3), CH2CH2C(0)N(CH3)2, C(0)NHCH2CH2NH(CH3), NHCH2CH2OCH3, NHCH2CH2OH, NHCH2CH2N(CH3)2, isopropilo, CH2C(0)NH2, CH2CH(CH3)C(0)OH , CH2CH2CH2C(0)OH, CH2CH(CH3)C(0)OCH3, CH2CH2CH2CH2NH2, CH2CH2CH2C(0)NH2, N(CH3)2, morfoliniletilo, piperidiniletilo, y 4-metilpiperazinilciclohexilo; E300 es H o CH2CH2OCH3; G se selecciona del grupo que consiste de H, Cl, NH2, CH2CH2C(0)NHCH2CH2NH2, C(0)NH2, C(0)NHCH2CH2NH2, C(0)NHCH2CH2N(CH3)2, CH2CH2NH2, CH2CH2CH2NH2, CH2CH2C(0)OH, CH2CH2C(0)NH2, NHCH2CH2N(CH3)2, NHCH2CH2-piridinilo y NHCH2CH2NH2; o R5 es -C(0)-NH-(CH2)a-Rc en donde a es O Rc es bencimidazolilo o fluoreno sustituido con oxo; o Rc es J100-J20° en donde J100 se selecciona del grupo que consiste de pirazolilo, piridinilo, piperazinilo y fenilo; en donde fenilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de F, OH y OCH3; piperazinilo es sustituido con metilo; y J200 se selecciona del grupo que consiste de benzoxazolilo, bencimidazolilo, furanilo, imidazo[1 , 2 - a ] p i r i d ¡ n i l o y 1,8a-dihidroimidazo[1,2-a]piridinilo; o R5 es -NH-C(0)-(CH2)n-Rd en donde n es 0, 1 ó 2; y Rd es bencimidazolilo, benzo[b]tienilo, imidazolilo, fenilo o pírazolo[1 ,5-a]pirimidinilo; en donde fenilo es sustituido con N02; R5 es -NH-(C(O))m-NY300-(CH2)p-R9 en donde m es 2; P es 1 ; y R9 es benzo[1 ,3]dioxazolilo; o R5 es -N(Y400)R1 en donde Y400 se selecciona de H, CH2CH2CH2OH, CH2CH2NH2 o piridinilmetilo; R1 es V-W en donde V es un enlace o pirimidinilo; y W es pirimidinilo sustituido con NH2 o pirrolidinilo sustituido con OH; o R5 es z100-Z200 en donde Z100 es tienilo o piridinilo sustituido con CH3 y Z200 es tienilo o NH-C(0)-furanilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, pirrolo[2,3-bjpirimidinilo y R7 se selecciona del grupo opcionalmente sustituido que consiste de H, Br, Cl, I, benzofuranilo, benzo[b]tienilo, furanilo, indolilo, naftilo, fenilo, piridinilo, pirrolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tieno[2,3-b]piridinilo, tienilo, -CH = CH-fenilo, -0=C-fenilo, -C(0)-NH-CH2-fenilo y -C(0)-NH-fenilo en donde naftilo es opcionalmente sustituido con OH o OCH3; benzo[b]tienilo es opcionalmente sustituido con OH, CH3, OCH3, N(CH3)2 ,??, CH2 = CHNHCH3, CH2NH2, CH2CH2NH2 o CH2NHCH2CH2N(CH3)2; indolilo es sustituido con C(0)N(CH(CH3)2)2, CH2OH, CH2C(0)NH2, COOHC(0)NH2, N(CH3)2 o S(0)2CH3; y fenilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de Cl, F, CH3, CH2OH, CN, -C(0)NH2, OH, OCH3, N(CH3)2, NH-C(0)CH3, -NH-S(0)2-CH3; tienilo es sustituido con CH2OH; o R7 es Y-Z en donde Y es benzo[b]tienilo o tienilo; y Z se selecciona del grupo opcionalmente sustituido que consiste de CH = CHNHCH3, NHCH3, CH2NH2, CH2CH2NH2, CH2NHCH3, CH2NHCH2CH2N(CH3)2, N(CH3)2, CH2NHCH2CH2-morfolinilo, benzo[b]tienilo, morfolinilmetilo, piperazinilmetilfenilo y tienilo; o R7 es -C(0)-NH-(CH2)-fenilo en donde r es 0 ó 1 ; fenilo es opcionalmente sustituido con NH2. En una tercera modalidad, la invención proporciona compuesto o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo a cualquiera de las invenciones anteriores en donde R1 es H o pirimidinilo sustituido con NH2; R3 se selecciona del grupo que consiste de H, CH3, OH, Cl, benzo[b]tienilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, indolilo, naftilo, fenilo, p i ra zo I i I o , piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tienilo, -NH-C(0)-ciclobutilo y -NH-C(0)-fenilo; en donde indolilo es opcionalmente sustituido con CH3; naftilo es opcionalmente sustituido con OH; y fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de OH, F, CH3, CF3, CN, -C(0)NH2, NH2, NHC(0)CH3, OCH3, OCF3, OCH2CH3, N(CH3)2, -C(0)-NH-fenilo y -S(0)2CH3; o R3 es -C(O)-NY100-(C(Y100)2)x-Ra en donde Y100 es H; x es 0; Ra se selecciona del grupo opcionalmente sustituido que consiste de bencimidazolilo, 1 ,3-dihidrobencimidazolil-2-ona, benzotriazolilo, bifenilo, indolilo, naftilo y fenilo; en donde naftilo es sustituido con OH o OCH3; fenilo es opcionalmente sustituido con uno o más Cl, F, OH, CH2OH, CH2CH2OH, C(0)NH2, N(CH3)2 o metilo; o R3 es A-B en donde A se selecciona del grupo que consiste de fenilo y tienilo; y B se selecciona del grupo que consiste de benciloxi, fenilo, tienilo, -NH-C(O)- ciclobutilo y -NH-C(0)-fenilo; R5 es piridinilo sustituido con NH2; o R5 se selecciona del grupo que consiste de en donde E se selecciona del grupo que consiste de H, CH3, CH2C(0)OH, CH2CH2CH2OH, CH2CH2CH2NH2, CH2CH2C(0)OH , CH2CH2C(0)NH2, CH2CH2C(0)OCH3, CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2CH3> CH2CH2C(0)NH(CH3), NHCH2CH2OCH3, NHCH2CH2OH, isopropilo, CH2C(0)NH2, CH2CH(CH3)C(0)OH, morfoliniletilo, piperidiniletilo, CH2CH2CH2C(0)OH , CH2CH(CH3)C(0)OCH3, CH2CH2NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, CH2CH2CH2C(0)NH2, CH2CH2C(0)N(CH3)2, y N(CH3)2; y G se selecciona del grupo que consiste de H, NH2, Cl, CH2CH2C(0)NHCH2CH2NH2, C(0) HCH2CH2NH2, C(0)NHCH2CH2N(CH3)2, NHCH2CH2N(CH3)2, NHCH2CH2NH2, CH2CH2NH2, CH2CH2CH2NH2, CH2CH2C(0)OH , CH2CH2C(0)NH2 y NHCH2CH2-piridinilo; R5 es -C(0)-NH-(CH2)a-Rc en donde a es O; Rc es J100-J200 en donde J 00 es pirazolilo o fenilo en donde fenilo es opcionalmente sustituido con OCH3; y J200 es benzoxazolilo, bencimidazolilo, furanilo, imidazo[1,2-a]piridinilo o 1 ,8a-dihidroimidazo[1 ,2-a]piridinilo; o R3 es -NH-C(0)-(CH2)n-Rd en donde n es 0, 1 ó 2; y Rd se selecciona del grupo que consiste de bencimidazolilo, benzo[b]tienilo, imidazolilo y pirazolo[1 ,5-a]pirimidinilo; R5 es -N(Y 00)-R1 en donde Y400 se selecciona de H, CH2CH2CH2OH, CH2CH2NH2 o piridinilmetilo; R 1 es V-W en donde V es un enlace o pirimidinilo y W es pirimidinilo sustituido con NH2 o pirrolidinilo sustituido con OH; R5 es z 00-Z200 en donde Z100 es tienilo; Z200 es tienilo; R6 es h o R7 se selecciona del grupo opcionalmente sustituido que consiste de H, benzofuranilo, benzo[b]tienilo, furanilo, indolilo, naftilo, quinolinilo, fenilo, pirrolilo, quinoxalinilo, tienilo, tieno[2,3-b]piridinilo, -CH = CH-fenilo, -0=C-fenilo, -C(0)-NH-CH2-fenilo y -C(O)- NH-fenilo en donde benzo[b]tienilo es opcionalmente sustituido con OH, CH3, OCH3, N(CH3)2, CH2 = CHNHCH3, CH2NH2, CH2CH2NH2 o CH2NHCH2CH2N(CH3)2; indolilo es sustituido con metilo, CN, C(0)H, CH2CH2CH2NH2, CH2NHCH2CH = CH2, C(0)CH3, C(0)OCH3, OCH3, C(0)N(CH(CH3)2)2, CH2OH, CH2C(0)NH2, C(0)NH2, CH2NHCH2CH2N(CH3)2 o piperidinilmetilo; y fenilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de Cl, F, CH3, CH2OH, CN, -C(0)NH2, OH, OCH3, N(CH3)2 y -NH-S(O) 2-CH3; o R7 es Y-Z en donde Y es benzo[bjtienilo o tienilo; y Z se selecciona del grupo opcionalmente sustituido que consiste de CH = CHNHCH3, NHCH3, CH2NH2, CH2CH2NH2, CH2NHCH3, CH2NHCH2CH2N(CH3)2, N(CH3)2, CH2NHCH2CH2-morfolinilo, benzo[b]tienilo, morfolinilmetilo y piperazinilmetilo; en donde piperazinilo es opcionalmente sustituido con metilo. En una cuarta modalidad, la invención proporciona compuesto o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo a cualquiera de las invenciones anteriores en donde R y R4 son H; R3 se selecciona del grupo opcionalmente sustituido que consiste de H, OH, 2,3-dihidrobenzofuranilo, naftilo, pirazolilo y pirrolilo; en donde R3 es -C(O)-NY100-(C(Y100)2)x-Ra en donde Y100 es H; x es 0; Ra se selecciona del grupo opcionalmente sustituido que consiste de naftilo y fenilo; en donde naftilo es opcionalmente sustituido con OH; fenilo es opcionalmente sustituido con OH; o R3 se selecciona del grupo que consiste de -NH-C(O)-ciclobutilo y -NH-C(0)-fenilo; R3 es A-B en donde A se selecciona del grupo que consiste de fenilo y tienilo; y B se selecciona del grupo que consiste de benciloxi, fenilo y tienilo; R5 se selecciona del grupo que consiste de E se selecciona del grupo que consiste de H, CH2C(0)NH2, CH2CH(CH3)C(0)OCH3, CH2CH2CH20H, CH2CH2C(0)OCH3, CH2CH2CH2OCH3, CH2CH2NH2, CH2CH2CH2NH2, CH2CH2C(0)OH, CH2CH2C(0)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, CH2CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2C(0)OH, CH2CH2CH2C(0)NH2, CH2CH(CH3)C(0)OH , CH2CH2C(0)NH(CH3), CH2CH2C(0)N(CH3)2, N(CH3)2, isopropilo, morfoliniletilo y piperidiniletilo; y G es H, NH2 o NHCH2CH2-piridinilo o R5 es -C(0)-NH-(CH2)a-Rc en donde a es O Re es J 00-J200 en donde J100 es fenilo opcionalmente sustituido con OCH3 y J200 es imidazo[1 ,2-a]piridinilo o 1 ,8a-dihidroimidazo[1 ,2-alpiridinilo; o R5 es -NH-C(0)-(CH2)n-Rd en donde n es 2 y Rd es imidazolilo; o R5 es z100-Z200 en donde Z100 es tienilo; Z200 es tienilo; R6 es H o R7 se selecciona del grupo opcionalmente sustituido que consiste de H, benzofuranilo, benzo[b]tienilo, indolilo, naftilo, quinolinilo, CH = CH-fenilo, -C=C-fenilo, -C(0)-NH- CH2-fenilo y -C(0)-NH-fenilo en donde benzo[b]tienilo es opcionalmente sustituido con OH, CH3, OCH3, N(CH3)2, CH2 = CH2NHCH3, CH2NH2, CH2CH2NH2, CH2NHCH2CH2N(CH3)2, piperidinilmetilo o CH2NHCH2N(CH3)2; y indolilo es opcionalmente sustituido con metilo, CN, C(0)H, CH2CH2CH2NH2, CH2NHCH2CH = CH25 C(0)CH3, C(0)OCH3, o OCH3; metilo, CN, C(0)H, CH2CH2CH2NH2, CH2NHCH2CH = CH2, C(0)CH3, C(0)OCH3, u OCH3 fenilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de OH y OCH3; o R7 es Y-Z en donde Y es benzo[b]tienilo o tienilo; y Z se selecciona del grupo que consiste de CH = CHNHCH3, NHCH3, CH2NH2, CH2CH2NH2, CH2NHCH3, CH2NHCH2CH2N(CH3)2, N(CH3)2, CH2NHCH2CH2-morfolinilo, benzo[b]tienilo, morfolinilmetllo y piperazinilmetilo; en donde piperazinilo es opcionalmente sustituido con metilo.
En una quinta modalidad, la invención proporciona compuesto o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo a cualquiera de las invenciones anteriores en donde R1 y R4 son H; R3 se selecciona del grupo que consiste de H, OH, 2,3-dihidrobenzofuranilo, pirrolilo y opcionalmente sustituido naptilo; o R3 es -C(O)-NY100-(C(Y 00)2)x-Ra en donde Y100 es H; x es 0; y Ra es fenilo sustituido con OH; en donde E se selecciona del grupo que consiste de H, CH2C(0)NH2, CH2CH2NH2, CH2CH2CH2NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, CH2CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2OH, CH2CH2C(0)OH , CH2CH2CH2C(0)OH, CH2CH2C(0)NH2, CH2CH2CH2C(0)NH2l CH2CH(CH3)C(0)OCH3, CH2CH(CH3)C(0)OH , CH2CH2C(0)OCH3, CH2CH2C(0)NH(CH3), CH2CH2C(0)N(CHa)2, N(CH3)2, isopropilo, morfoliniletilo y piperidiniletilo; y G es H, NH2 o NHCH2CH2-piridinilo o R5 es -C(0)-NH-(CH2)a-Rc en donde a es O; y Rc es J100-J200 en donde J100 es fenilo y J200 es 1 ,8a-dihidroimidazo[1 ,2a]piridinilo; o R5 es -NH-C(0)-(CH2)n-Rd en donde n es 2 y Rd es imidazolilo; o R5 es z100-Z200 en donde Z100 es tienilo y Z200 es tienilo; R7 se selecciona del grupo opcionalmente sustituido que consiste de H, -CH = CH-fenilo, -C = C- fenilo, benzofuranilo, benzo[b]tienilo, indolilo, quinolinilo, naftilo, -C(0)-NH-CH2-fenilo y -C(0)-NH-fenilo; en donde naftilo es opcionalmente sustsituido con OH, C(0)H o OCH3; benzo[b]tienilo opcionalmente sustituido con OH, CH3, OCH3, CH2 = CH3-NHCH3, CH2NH2, CH2CH2NH2, CH2NHCH2CH2N(CH3)2, N(CH3)2 o p i pe r i d i n i I m et i I o ; indolilo es opcionalmente sustituido con metilo, CN, C(0)H, CH2CH2CH2NH2, CH2NHCH2CH = CH2, C(0)CH3, C(0)OCH3, o OCH3; fenilo es opcionalmente sustituido con OH u OCH3; o R7 es Y-Z en donde Y es benzo[b]tienilo; y Z se selecciona del grupo que consiste de CH2NHCH2CH2-morfolinilo, morfolinilmetilo y piperazinilmetilo en donde piperazinilo es opcionalmente sustituido con metilo.
En una sexta modalidad, la invención proporciona compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo a cualquiera de las invenciones anteriores en donde R\ R3, R4 y R6 son H; R5 es en donde ? se selecciona del grupo que consiste de H, -CH2CH2NH2, CH2CH2CH2NH2, CH2CH2CH2OH, CH2CH2C(0)OH y CH2CH2C(0)NH2; y R7 se selecciona del grupo que consiste de benzo[b]tienilo, indolilo, -C(0)-NH-CH2-fenilo y -C(0)-NH-fenilo en donde benzo[b]teinilo es opcionalmente sustituido con piperidinilmetilo; indolilo es opcionalmente sustituido con CN, metilo o C(0)H. En una séptima modalidad, la invención proporciona compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo a cualquiera de las invenciones anteriores en donde R1, R3, R4 y R6 son H; R5 es en donde E es H; y R7 es -C(0)-NH-CH2-fenilo o -C(0)-NH-fenilo. En una octava modalidad, la invención proporciona compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo a cualquiera de las invenciones anteriores en donde R1, R3, R4 y R6 son H; R5 es en donde E se selecciona del grupo que consiste de H, -CH2CH2NH2, CH2CH2CH2NH2, CH2CH2CH2OH, CH2CH2C(0)OH y CH2CH2C(0)NH2; y R7 es benzo[b]tienilo o indolilo en donde benzo[b]teinilo es opcionalmente sustituido por piperidinilmetilo; indolilo es opcionalmente sustituido por CN, metilo o C(0)H; En una novena modalidad, la invención proporciona compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo a cualquiera de las invenciones anteriores en donde R1, R3, R4 y R6 son H; R5 es en donde E se selecciona del grupo que consiste de -CH2CH2NH2, CH2CH2CH2NH2, CH2CH2CH2OH, CH2CH2C(0)OH y CH2CH2C(0)NH2; y R7 es benzo[b]tienilo. Descripción Detallada de la Invención Proteína cinasa Las proteínas cinasa son una clase amplia y diferente, de más de 500 enzimas, que incluyen los receptores de los factores de crecimiento, intermediarios de transduccion de señal, cinasas relacionadas a la apoptosis y cinasas dependientes de ciclina. Muchos pueden funcionar como oncógenos. Son responsables de la transferencia de un grupo fosfato a los residuos de aminoácido específicos de tirosina, serina o treonina, y se clasifican ampliamente como tirosina y S/T cinasas como un resultado de su especificidad de sustrato. Serina/treonina cinasas Las S/T cinasas son una subfamilia grande de proteínas cinasa que transfieren específicamente un grupo fosfato a una porción terminal de hidroxilo de los residuos específicos de serina o treonina (Hanks y col., (1988) Science, 241:42-52). Un número de miembros de la familia S/T cinasa están implicados en la señalización inflamatoria, crecimiento tumoral o transformación celular. Por ejemplo, las proteínas cinasa activadas por mitógeno son las S/T cinasas que actúan como intermediarios dentro de las cascadas de señalización del receptores tipo Toll (TLRs, por sus siglas en inglés), tales como TLR4, factores de crecimiento/supervivencia, tales como EGF, y receptores mortales, tales como el receptor TNF. La activación de MAPKs, tal como cinasas reguladas por señal extracelular (ERK1-2), p38a, cinasa N-terminal c-Jun (JNK) o MAPKAP-K2 (MK2), ha mostrado transducir la señalización en células, tales como macrófagos, dando por resultado la producción y secreción de citocinas pro-inflamatorias, tales como TNF. TPL-2 es una S/T cinasa que es homologa a una subfamilia de cinasas llamadas cinasas cinasa cinasa MAP (MAP3K) en su dominio catalítico (Salmerón, y col., (1996) EMBO J., 15, 817-826) y es >90% idéntica al producto del proto-oncogen de COT humano (Aoqui y col., (1993) J. Biol Chem., 268, 22723-22732). TPL-2 fue identificada originalmente, en una forma suprimida mediante la terminal N, como el producto de un oncogen asociado a linfomas de células T inducidos por el virus de leucemia de murino Moloney en ratas (Patriotis, y col., (1993) Proc. Nacional. Acad. Sci USA 90, 2251-2255). TPL-2 también es altamente homologa a la cinasa NIK, que ha mostrado regular la degradación inducible de ? ?-a (Malinin y col., (1997) Nature, 385, 540-544; WO 97/37016; May y Ghosh, (1998) Immunol. Today, 19, 80-88). TPL-2 es esencial para la activación de un MAP2K (MEK1-2), que a su vez activa un MAPK (cinasa regulada por señal extracelular, ERK1-2) en macrófagos estimulados por agonistas de TLR, tales como lipopolisacáridos. TPL-2 desempeña una función crucial en la regulación de TNF inducido por LPS, ??_-1ß y producción de prostaglandina-E2 inducida por COX-2 en los macrófagos (Tsichlis y col., (2000), Cell, 103, 1071; Tsichlis y col., (2002), EMBO J, 21, 4831-4840). La expresión de COT/TPL-2 en varios tumores (Tsanisi y col., (2000), Int J Mol Med, 5, 583) y el defecto en la producción de TNF observada en los ratones transgénicos COT (Tsichlis y col., (2000), Cell, 103, 1071), sugieren que la inhibición de COT puede ser un avance útil en el tratamiento del cáncer, inflamación u otras enfermedades mediadas por citocinas pro-inflamatorias. MK2 (MAPKAP-K2) es una S/T cinasa implicada críticamente en los procesos inflamatorios. MK2 es un sustrato para MAPK p38 (Stocoe y col., (1992), EMBO J., 11, 3985-3994; Ben-Levy y col., (1995), EMBO J. , 14, 5920-5930). La activación de MK2 en células inmunes da lugar a una serie de respuestas celulares que incluyen la producción, proliferación y activación de la citocina. Los ratones transgénicos defectuosos en la producción de MK2 son sanos y fértiles pero no pueden producir citocinas tales como el factor de necrosis tumoral (TFN, por sus siglas en inglés) en respuesta a los estímulos inflamatorios (Kotliarov y col., (1999), Nati. Cell. Biol., 1, 94-97.). MK2 puede alterar la expresión genética mediante la fosforilación de las proteínas de unión de mRNA (Winzen y col., (1999), EMBO J., 18, 4969-4980; Lasa y col., (2000), Mol. Cell. Biol., 20, 4265-4274; Rousseau y col., (2002), EMBO J., 21, 6505-6514; Bol lig y col., (2003), Biochem. Biofys. Res. Commun, 301, 665-670; Tran y col., (2003), Mol.
Cell. Biol, 23, 7177-7188.), Chrestensen, C.A. y col. J. Biol Chem. 2004, 279, 10176-10184 and Stoecklin, G. y col. EMBO J. 2004, 23, 1313-1324) factores de transcripción (Heidenreich y col., (1999), J. Biol. Chem., 274, 14434-14443) u otras proteínas (Stocoe y col. (1992), FEBS Lett., 313, 307-313; Suterland y col., (1993), Eur. J. Biochem., 217, 715-722; Werz y col., (2000), Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 91, 5261-5266). El defecto en la producción de TNF en ratones transgénicos K2 sugiere que el efecto antiinflamatorio de los inhibidores p38 MAPK puede ser en gran parte debido al bloqueo de la activación de MK2. Los inhibidores MK2 pueden ser tratamientos eficaces de la inflamación u otras enfermedades mediadas por citocinas pro-inflamatorias. Proteína tirosina cinasa Las proteínas tirosina cinasas (PTKs, por sus siglas en inglés) son enzimas que catalizan la fosforilación de residuos específicos de tirosina en proteínas celulares. Esta modificación poste-translación de estas proteínas de sustrato, frecuentemente sus enzimas, actúa como una proliferación, activación o diferenciación de regulación celular de conmutación molecular (para revisión, ver Schlessinger y Ulrich, 1992, Neuron 9:383-391). La actividad anormal o excesiva de PTK se ha observado en muchos estados de enfermedad incluyendo trastornos proliferativos benignos y malignos así como enfermedades que resultan de la activación inadecuada del sistema inmunológico (por ejemplo trastornos autoinmunes), rechazamiento de aloinjerto, e injerto contra enfermedad del anfitrión. Además, las PTKs receptoras específicas a la célula endotelial tal como KDR y Tie-2, median el proceso angiogénico, y por lo tanto están implicadas en el soporte del progreso de cánceres y otras enfermedades que implican la vascularización inadecuada (por ejemplo, retinopatía diabética, neovascularización coroidea debido a la degeneración macular relacionada a la edad, psoriasis, artritis, retinopatía precoz, y hemangiomas infantil). Las tirosina cinasas pueden ser del tipo receptoras (con dominios extracelulares, transmembrana e intracelulares) o del tipo no receptoras (enteramente intracelulares). Tirosinas cinasas receptoras (RTKs) Las RTKs comprenden una familia grande de receptores transmembrana con diferentes actividades biológicas. Actualmente, por lo menos diecinueve (19) distintas subfamilias de RTK se han identificado. La familia de tirosina cinasa receptora incluyen receptores que son cruciales para el crecimiento y diferenciación de una variedad de tipos de células (Yarden y Ullrich, Ann. Rev. Biochem. 57:433-478, 1988; Ullrich y Schlessinger, Cell 61:243-254, 1990). La función intrínseca de RTKs se activa durante la unión del ligando, que da lugar a la fosforilación del receptor y de los sustratos celulares múltiples, y posteriormente a una variedad de respuestas celulares (Ullrich y Schlessinger, 1990, Cell 61:203-212). Por lo tanto, la transduccion de señal mediada por tirosina cinasa receptora es iniciada por la interacción extracelular con un factor de crecimiento específico (ligando), seguido comúnmente por la dimerización del receptor, estímulo de la actividad intrínseca de la proteína tirosina cinasa y trans-fosforilación del receptor. Los sitios de unión de tal modo se crean para las moléculas de transducción de señal intracelular y conducen a la formación de complejos con un espectro de moléculas de señalización citoplásmicas que facilitan la respuesta celular apropiada (por ejemplo, división celular, diferenciación, efectos metabólicos, y cambios en el microambiente extracelular; ver Schlessinger y Ullrich, 1992, Neuron 9:1-20). Tirosinas sinasas no receptoras Las tirosina cinasas no receptoras representan una colección de enzimas celulares que carecen de secuencias extracelulares y transmembrana. Se han identificado más de veinticuatro tirosina cinasas no receptoras individuales, que comprenden once (11) subfamilias (Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack y LIMK). La subfamilia Src de tirosina cinasas no receptoras está comprendida por el número más grande de PTKs e incluye Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr y Yrk. La subfamilia Src de enzimas se ha ligado a la oncogénesis y a las inmunorespuestas. Una discusión más detallada de las tirosina cinasas no receptoras se proporciona en Bohlen, 1993, Oncogene 8:2025-2031, que es incorporado en la presente por referencia.
Muchas de cinasas, ya sea tirosina cinasas o S/T cinasas receptoras y no receptoras se han encontrado implicadas en las trayectorias de señalización celular implicadas en numerosas condiciones patógenas, incluyendo inmunomodulación , inflamación, o trastornos proliferativos tales como cáncer. En un aspecto relacionado, la invención proporciona un método para inhibir COT en un sujeto humano que sufre de un trastorno en el cual la actividad de COT es perjudicial, que comprende administrar al sujeto humano un compuesto de fórmula (I) tal que la actividad de COT en el sujeto humano sea inhibida y el tratamiento sea logrado. En otro aspecto relacionado, la invención proporciona un método para inhibir MK2 en un sujeto humano que sufre de un trastorno en el cual la actividad de MK2 es perjudicial, que comprende administrar al sujeto humano un compuesto de fórmula (I) tal que la actividad de MK2 en el sujeto humano sea inhibida y el tratamiento sea logrado. Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismos o composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente efectiva del mismo, son útiles en el tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo que comprende artritis reumatoide, osteoartritis, artritis crónica juveni, artritis de Lyme, artritis psoriática, artritis reactiva, y artritis séptica, espondiloartropatía, lupus eritematosa sistémico, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad de intestino inflamatorio, diabetes mellitus dependiente de insulina, tiroiditis, asma, enfermedades alérgicas, psoriasis, escleroderma por dermatitis, injerto contra enfermedad del anfitrión, rechazo de trasplante de órgano (incluyendo pero sin limitarse rechazo de médula ósea y órgano), enfemedad inmjne aguda o crónica asociada al trasplante de órgano, sarcoidosis, ateroesclerosis, coagulación intravascular diseminada, enfermedad de Kawasaki, enfermedad de Wegener, síndrome nefrótico, síndrome de fatiga crónca, granulomatosis de Wegener, purpurea de Henoch-Schoenlein, vasculitis microscópica de los ríñones, hepatitis activa crónica, uveitis, choque séptico, síndrome de choque tóxico, síndrome de sepsia, caquexia, enfermedades infecciosas, enfermedades parasíticas, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, mielitis transversal aguda, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, infarto, cirrosis biliar primaria, anemia hemolítica, padecimientos, paro cardíaco, infarto al miocardio, enfermedad de Addison, deficiencia poliglandular tipo I y deficiencia poliglandular tipo II esporádica, síndrome de Schmidt, síndrome de angustia respiratoria (aguda) adulta, alopecia, alopecia areata, artopatía seronegativa, artropatía, enfermedad de Reiter, artropatía psoriática, artropatía eolítica ulcerosa, sinovitis enteropática , clamidia, yersinia y artropatía asociada a salmonelas, enfermedad ateromatosa/arteriosclerosis, alergia atópica, enfermedad bular autoinmune, pénfigo vulgar, pénfigo folicular, pénfigoide, enfermedad IgA lineal, anemia hemolítica autoinmune, anemia hemolítica positiva de Coombs, anemia perniciosa adquirida, anemia perniciosa juvenil, encefalitis miálgica/enfermedad Royal Free, candidiasis mucocutánea crónica, arteritis de células gigantes, hepatitis esclerótica primaria, hepatitis autoinmune criptogénica, Síndrome de Enfermedad de I nmu nodeficiencia Adquirida, enfermedades relacionadas a la inmunodeficiencia adquirida, hepatitis B, hepatitis C, inmunodeficiencia variada común (hipogammaglobulinemia variable común), cardiomiopatía dilatada, infertilidad femenina, falla ovárica, falla ovárica prematura, enfermedad pulmonar fibrótica, enfermedad pulmonar fibrótica, cicatrización crónica, alveolitis fibrotíca criptogénica, enfermedad pulmonar intersticial post-inflamatoria, neumonitis intersticial, enfermedad pulmonar intersticial asociada a la enfermedad de tejido conectivo, enfermedad pulmonar asociada la enfermedad mezclada de tejido conectivo, enfermedad pulmonar intersticial asociada a la esclerosis sistémica, enfermedad pulmonar intersticial asociada a la artritis reumatoide, enfermedad pulmonar asociada al lupus sistémico eritematoso, enfermedad pulmonar asociada a la dermatomiositis/polimiositis, enfermedad pulmonar asociada a la enfermedad de Sjogren, enfermedad pulmonar asociada a la espondilitis anquilozante, enfermedad pulmonar difusa vascular, enfermedad pulmonar asociada a la hemosiderosis, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármaco, fibrosis por radiación, bronquiolitis obliterante, pulmonía eosinofílica crónica, enfermedad pulmonar infiltrativa linfocítica, enfermedad pulmonar intersticial post-infección, artritis gotosa, hepatitis autoinmune, hepatitis autoinmune tipo 1 (hepatitis autoinmune clásica o lupoidea), hepatitis autoinmune tipo 2 (hepatitis de anticuerpo anti-LKM), hipoglucemia mediada autoinmune, resistencia a insulina tipo B con nigricanos de acantosis, hipoparatiroidismo, enfermedad inmune aguda asociada al trasplante de órgano, enfermedad inmune crónica asociada al trasplante de órgano, osteoartrosis, colangitis esclerótica primaria, psoriasis tipo 1, psoriasis tipo 2, leucopenia idiopática, neutropenia autoinmune, enfermedad renal NOS, glomerulonefritis, vasulitis microscópica de los ríñones, enfermedad de Lyme, lupus discoide eritematoso idiopático, infertilidad masculina o NOS, autoinmunidad de esperma, esclerosis múltiple (todos los subtipos), oftalmía comprensivo, hipertensión pulmonar secundaria a la enfermedad del tejido conectivo, síndrome de Goodpasture, manifestación pulmonar poliarteritis nodosa, fiebre reumática aguda, espondilitis reumatoide, enfermedad de Still, esclerosis sistémica, síndrome de Sjogren, enfermedad de Takayasu/arteritis, trombocitopenia autoinmune, trombocitopenia idiopática, enfermedad tiroidea autoinmune, hipertiroidismo, hipotiroídismo autoinmune con bocio (enfermedad de Hashimoto), hipotiroídismo autoinmune atrófico, míxoedema primario, uveitis facogénica, vasculitis primaria, vitíligo, enfermedad hepática aguda, enfermedades hepáticas crónicas, cirrosis alcohólica, lesión hepática inducida por alcohol, coleosatatis, enfermedad hepática idiosincrásica, hepatitis Inducida por fármacos, esteatohepatitis sin alcohol, alergia y asma, infección por estreptococos del grupo B (GBS, por sus siglas en inglés), trastornos mentales (por ejemplo, depresión y esquizofrenia), enfermedades mediadas por el tipo Th2 y por el tipo Th1, y cánceres tales como de pulmón, pecho, estómago, vejiga, colon, páncreas, ovárico, próstata y cáncer rectal y padecimientos hematopoyéticos (leucemia y linfoma), y enfermedades que implican la vascularización inadecuada por ejemplo retinopatía diabética, retinopatía precoz, neovascularización coroidea debido a la degeneración macular relacionada a la edad, y hemangiomas infantiles en seres humanos. Además, tales compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos tales como edema, ascitis, efusiones, y exudados, incluyendo por ejemplo edema macular, edema cerebral, lesión pulmonar aguda, síndrome de sofocamiento respiratorio en adultos, trastornos proliferativos tales como restenosis, trastornos fibróticos tales como cirrosis y ateroesclerosis hepáticas, trastornos proliferativos de células mesangiales tales como glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndromes de microangiopatía trombótica, y glomerulopatías, angiogenesis del miocardio, daños colaterales coronarios y cerebrales, angiogenesis isquémica de miembro, isquemia/lesión por reperfusión, enfermedades relacionadas a Helicobacter de la úlcera péptica, trastornos angiogénicos inducidos viralmente, síndrome Crow-Fukase (POEMS, por sus siglas en inglés), preeclampsia, menometrorragia, fiebre por rasguño de gato, rubeosis, glaucoma neovascular y retinopatías por ejemplo las asociadas a la retinopatía diabética, retinopatía precoz, o degeneración macular relacionada a la edad. Además, estos compuestos se pueden utilizar como agentes activos contra tumores sólidos, ascitis maligna, enfermedad de Von Hippel Lindau, cánceres hematopoyéticos y trastornos hiperproliferativos tales como hiperplasia tiroidea (especialmente enfermedad de Grave), y quistes (tal como hipervascularidad del tejido conector ovárico característico del síndrome ovárico policístico (síndrome de Stein-Levental)) y enfermedad de riñon policística puesto que tales enfermedades requieren una proliferación de las células del vaso sanguíneo para el crecimiento y/o metástasis. Los compuestos de la fórmula (I) de la invención se pueden utilizar solos o en combinación con otros agentes terapéuticos para tratar tales enfermedades. Se debe entender que los compuestos de la invención se pueden utilizar solos o en combinación con un agente adicional, por ejemplo, un agente terapéutico, el agente adicional es seleccionado por el experto para su propósito previsto. Por ejemplo, el agente adicional puede ser un agente terapéutico reconocido en la técnica como útil para tratar la enfermedad o condición que es tratada por el compuesto de la presente invención. El agente adicional también puede ser un agente que imparte una cualidad beneficiosa para la composición terapéutica por ejemplo, un agente que afecte la viscosidad de la composición. Se debe entender adicionalmente que las combinaciones que deben ser incluidas dentro de esta invención son las combinaciones útiles para su propósito previsto. Los agentes mencionados abajo son para propósitos ilustrativos y no son prepuestos para ser limitantes. Las combinaciones, que son parte de esta invención, pueden ser los compuestos de la presente invención y por lo menos un agente adicional seleccionado de las listas posteriores. La combinación también puede incluir más de un agente adicional, por ejemplo, dos o tres agentes adicionales si la combinación es tal que la composición formada puede realizar su función prevista. Las combinaciones preferidas son fármacos antiinflamatorios no esteróicos también referidas como NSAIDS que incluyen fármacos como ibuprofeno. Otras combinaciones preferidas son los corticoesteroides incluyendo prednisolona; los efectos secundarios bien conocidos del uso de esteroides pueden ser reducidos o incluso eliminarse disminuyendo la dosis de esteroides requerida para tratar a pacientes en combinación con anticuerpos anti-IL-18 de esta invención. Los ejemplos sin limitación de los agentes terapéuticos para la artritis reumatoide con los cuales un compuesto de fórmula (I) de la invención puede ser combinado, incluyen los siguientes: fármacos antiinflamatorios supresores de citocina (CSAIDs); anticuerpos o antagonistas de otros citocinas o factores de crecimiento humanos, por ejemplo, TNF, LTde IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-15, IL-16, IL-21, IL-23, interferones, EMAP-II, GM-CSF, FGF, y PDGF. Los anticuerpos de la invención, o porciones de unión de antígeno de los mismos, se pueden combinar con anticuerpos para las moléculas de superficie celular tales como CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80 (B7.1), CD86 (B7.2), CD90, CTLA o sus ligandos incluyendo CD154 (gP39 o CD40L). Las combinaciones preferidas de agentes terapéuticos pueden interferir en diferentes puntos en la cascada inflamatoria autoinmune y subsecuente; los ejemplos preferidos incluyen antagonistas de TNF como anticuerpos quiméricos, humanizados o humanos de TNF, D2E7 (HUMIRA™), (Publicación PCT No. WO 97/29131), CA2 (R EM I C ADE ™ ) , CDP 571, y receptores solubles de p55 o p75 TNF, derivados de los mismos, (p75TNFRIgG (ENBREL™) o p55TNFRIgG (Lenercept), y también inhibidores de enzimas de conversión de TNFa (TACE); similarmente los inhibidores de IL-1 (inhibidores enzimáticos de conversión de interleucina-1 , IL-IRA etc.) pueden ser eficaces por la misma razón. Otras combinaciones preferidas incluyen ¡nterleucina 11. Aún otra combinación preferida son otros protagonistas de la respuesta autoinmune que puede actuar en paralelo, dependiendo de o de acuerdo con la función BL-18; especialmente preferidos son los antagonistas IL-12 incluyendo los anticuerpos BL-12 o receptores solubles IL-12, o proteínas de unión de IL-12. Se ha mostrado que IL-12 e IL-18 están traslapadas pero las funciones distintas y una combinación de antagonistas de ambas, pueden ser las más eficaces. Aún otra combinación preferida son los inhibidores anti-CD4 de no reducción. Aún otras combinaciones preferidas incluyen antagonistas de la trayectoria co-estimulante CD80 (B7.1) o CD86 (B7.2) incluyendo los anticuerpos, receptores solubles o ligandos antagónicos. Un compuesto de fórmula (I) de la invención también se puede combinar con agentes, tales como metotrexato, 6-MP, azatioprina sulfasalazina, mesalazina, olsalazina cloroquinina/hidroxichloroquina, pencilamina, aurotiomalato (intramuscular y oral), azatioprina, cocicina, corticoesteroides (oral, inhalado e inyección local), agonistas de adrenorreceptores beta-2 (salbutamol, terbutalina, salmeteral), xantinas (teofilina, aminofilina), cromoglicato, nedocromilo, quetotifeno, ipratropio y oxitropio, ciclosporina, FK506, rapamicina, micofenolato mofetilo, leflunomida, NSAIDs, por ejemplo, ibuprofeno, corticoesteroides tales como prednisolona, inhibidores de fosfodiesterasa, agonistas de adensosina, agentes antitrombóticos, inhibidores de complemento, agentes adrenérgicos, agentes que interfieren con la señalización por citocinas proinflamatorias tales como TNFa o IL-1 (por ejemplo familia IRAK, familia NIK, IKK, p38 u otros inhibidores de cinasa MAP), inhibidores de enzima de conversión de I L- ß , inhibidores de enzima de conversión de TNFa (TACE), inhibidores de señalización de células T tales como inhibidores de cinasa, inhibidores de metaloproteinasa, sulfasalazina, azatioprina, 6-mercaptopurinas, inhibidores de enzima de conversión de angiotensina, receptores de citocina solubles y derivados de los mismos (por ejemplo receptores solubles p55 o p75 TNF y derivados p75TNFRIgG (Enbrel™ y p55TNFRlgG (Lenercept)), si L- R I , sEL-1RII, SIL-6R), citocinas antiinflamatorias (por ejemplo IL-4, IL-10, IL-11, I L-13 y TGFP), celecoxib, ácido fólico, sulfato de hidroxicloroquina, rofecoxib, etanercept, infliximab, naproxeno, valdecoxib, sulfasalazina, metilprednisolona, meloxicam, acetato de metilprednisolona, tiomalate de sodio de oro, aspirins, acetónido de triamcinolona , propoxifeno napsilato/apap, folato, nabumetona, diclofenaco, piroxicam, etodolac, diclofenac sódico, oxaprozina, oxicodona HCI, bitartrato de hidrocodona/apap, diclofenaco sódico/misoprostol, fentanilo, anaquinra, recombinante humano, tramadoln HCI, salsalato, sulindaco, cianocobalamin/fa/piridoxina, acetaminofeno, alendronato sódico, prednisolona, sulfato de morfina, clorhidrato de lidocaína, indometacina, glucosamina sulf/condroitina, amitriptiline HCI, sulfadiazina, oxicodona HCI/acetaminofen , olopatadina HCI, misoprostol, naproxeno sódico, omeprazol, ciclofosfamida , rituximab, IL-1 TRAP, MRA, CTLA4-IG, IL-18 BP, anti-IL-12, anti-l L 5, BIRB-796, SCIO-469, VX-702, AMG-548, VX-740, Roflumilast, IC-485, CDC-801, y Mesopram. Las combinaciones preferidas incluyen metotrexato o leflunomida y en casos moderados o severos de artritis reumatoide, ciclosporina y anticuerpos anti-TNF según lo observado anteriormente. Ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para la enfermedad inflamatoria de intestino con los cuales un compuesto de fórmula (I) de la invención se puede combinar incluyendo los siguientes: budenosida; factor de crecimiento epidérmico; corticoesteroides; ciclosporina, sulfasalazina ; aminosalicilatos; 6-mercaptopurina; azatioprina; metronidazol; inhibidores de lipooxigenasa; mesalamina; olsalazina; balsalazida; antioxidantes; inhibidores de tromboxano; antagonistas del receptor IL-I; anticuerpos monoclonales anti-IL-?ß; anticuerpos monoclonales anti-IL-6; factores de crecimiento; inhibidores de elastasa; compuestos de piridinil-imidazol; anticuerpos o antagonistas de otras citocinas o factores de crecimiento humano, por ejemplo, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-15, IL-16de EMAP-II, GM-CFS, FGF, y PDGF; moléculas superficiales de células tales como CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD90 o sus ligandos; metotrexato; ciclosporina; FK506; rapamicina; micofenolato mofetilo; leflunomida; NSAIDs, por ejemplo, ibuprofeno; corticoesteroides tales como prednisolona; inhibidores de fosfodiesterasa; agonistas de adenosina; agentes antitrombóticos; inhibidores de complemento; agentes adrenérgicos; agentes que interfieren con la señalización por citocinas proinflamatorias tales como TNFa o IL-1 (por ejemplo IRAK, NIK, IKK, p38 o inhibidores de cinasa MAP); inhibidores de enzima de conversión de I L - 1 ß ; inhibidores de enzima de conversión de TNFa; inhibidores de señalización de células T tales como inhibidores de cinasa; inhibidores de metaloproteinasa; sulfasalazina; azatioprina; 6-mercaptopurinas; inhibidores de enzima de conversión de angiotensina; receptores de citocina y derivados solubles de los mismos (por ejemplo receptores solubles p55 o p75 TNF, s I L- 1 R I , sEL-1RII, slL-6R) y citocinas antiinflamatorias (por ejemplo IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 y TGFP).Los ejemplos preferidos de agentes terapéuticos para la enfermedad de Crohn en donde un compuesto de fórmula (I) se puede combinar incluyen los siguientes: antagonistas de TNF, por ejemplo, anticuerpos anti-TNF, D2E7 (Publicación PCT No. WO 97/29131; HUMIRA™), CA2 (REMICADE™), CDP 571, constructos de TNFR-lg, (p75TNFRIgG (ENBREL™) y p55TNFRIgG (LENERCEPT™)) inhibidores e inhibidores de PDE4. Un compuesto de fórmula (I) se puede combinar con corticoesteroides, por ejemplo, budenosida y dexametasona ; sulfasalazina, ácido 5-aminosalicílico; olsalazina; y agentes que interfieren con la síntesis o acción de citocinas proinflamatorias tales como IL-1, por ejemplo, inhibidores de enzima de conversión de I L- 1 ß y BL-1ra; Inhibidores de señalización de células T, por ejemplo, 6-mercaptopurinas de inhibidores de tirosina cinasa; IL-11; mesalamina; prednisona; azatioprina; mercaptopurina; ¡nfliximab; succcinato sódico de metilprednisolona; difenoxilate/atrop sulfato; clorhidrato de loperamida ; metotrexato; omeprazol; folato; ciprofloxacin/dextrosa-agua; bitartrato/hidrocodona apap; clorhidrato de tetraciclina; fluocinonida; metronidazol; timerosal/ácido bórico; colestiramina/sucrosa; clorhidrato de ciprofloxacina; sulfato de hiosciamina; clorhidrato de meperidina; clorhidrato de midazolam ; oxicodona HCI/acetaminofeno; clorhidrato de prometazina; fosfato de sodio; sulfametoxazol/trimetoprim; celecoxib; policarbofilo; napsilato de propoxifeno; hidrocortisona; multivitaminas; balsalazida disódico; fosfato/apap de codeína; colesevelam HCI; cianocobalamin ; ácido fólico; levofloxacina , metilprednisolona; natalizumab gamma e interferón. Los ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para la esclerosis múltiple con los cuales un compuesto de fórmula (I) se puede combinar incluyen los siguientes: corticoesteroides; prednisolona; metilprednisolona; azatioprina; ciclofosfamida; ciclosporina ; metotrexato; 4-aminopiridina; tizanidina; interferon-ß (AVONEX; Biogen); interferon-ß? b (BETASERON; Chiron/Berlex); interferón a-n3) (Inferieron Science/Fujimoto), interferón-a (Alfa Wassermann/J&J), interferón ß??-IF (Serono/lnhale Therapeutics), peginterferón a2b (Enzon/Schering-Plough), copolímero 1 (Cop-1; COPAXONE; Teva Pharmaceutical Industries, Inc.); oxígeno hiperbárico; inmunoglobulina intravenosa; clabribina; anticuerpos o antagonistas de otras citocinas o factores de crecimiento humano y sus receptores, por ejemplo, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-23, IL-15, IL-16, EMAP-II, GM-CSF, FGF, y PDGF. Un compuesto de fórmula (I) se puede combinar con anticuerpos de moléculas de superficie celular tales como CD2, CD3, CD4, CDS, CD19, CD20, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80, CD86, CD90 o sus ligandos. Un compuesto de fórmula (I) también se puede combinar con agentes, tales como metotrexato, ciclosporina, FK506, rapamicina, micofenolato mofetilo, leflunomida, NSAIDs, por ejemplo, ibuprofeno, corticoesteroides tales como prednisolona, inhibidores de fosfodiesterasa, agonistas de adensosina, agentes antitrombóticos, inhibidores de complemento, agentes adrenérgicos, agentes que interfieren con la señalización por citocinas proinflamatorias tales como TNFg o IL-1 (por ejemplo 1RAK, NIK, IKK, p38 o inhibidores de cinasa MAP), inhibidores de enzima de conversión de IL-1 ß , inhibidores TACE, inhibidores de señalización de células T tales como inhibidores de cinasa, inhibidores de metaloproteinasa, sulfasalazina, azatioprina, 6-mercaptopurinas, inhibidores de enzima de conversión de angiotensina, receptores solubles de citocina y derivados de los mismos (por ejemplo receptores solubles p55 o p75 TNF, s I L- 1 R I , sBL-1RII, slL-6R) y citocinas antiinflamatorias (por ejemplo IL-4, IL-10, IL-13 y TGF3). Los ejemplos preferidos de agentes terapéuticos para la esclerosis múltiple en donde un compuesto de fórmula (I) se puede combinar para incluir un interferon-ß, por ejemplo, IFN ia e IFN ib; copaxona, corticoesteroides, inhibidores de caspasa, por ejemplo inhibidores de caspasa-1, inhibidores de IL-1, inhibidores de TNF, y anticuerpos del ligando CD40 y CD80. Un compuesto de fórmula (I) también se puede combinar con agentes, tales como alemtuzumab, dronabinol, Unimed, daclizumab, mitoxantrona, xaliproden clorhidrato, fampridina, acetato de glatiramer, natalizumab, sinnabidol, a-inmunoquina NNS03, ABR-2 5062, AnergiX.MS, antagonistas del receptor de quimiocina, BBR -2778, calagualina, CPI-1189, LEM (mitoxantrona encapsulada en liposoma), THCCBD (agonista canabinoide) MBP-8298, mesopram (inhibidor PDE4), MNA-715, anticuerpo del receptor anti-IL-6, neurovax, pirfenidona alotrap 1258 (RDP-1258), sTN F-R 1 , talampanel, teriflunomida, TGF-beta2, tiplimotida, antagonistas de VLA-4 (por ejemplo, TR-14035, VLA4 Ultrahaler, Antegran-ELAN/Biogen), antagonistas del interferón gamma, agonistas de IL-4. Los ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para angina con la cual un compuesto de fórmula (I) de la invención se puede combinar incluye los siguientes: aspirina, nitroglicerina, mononitrata de isosorbida, succcinato de metoprolol, atenolol, tartrato de metoprolol, besilato de amlodipina, clorhidrato de diltiazem, dinitrato de isosorbida, bisulfato de clopidogrel, nifedipina, atorvastatina cálcica, cloruro de potasio, furosemida, simvastatin, verapamilo HCI, digoxin, clorhidrato de propranolol, carvedilol, lisinoprilo, espironolactono, hidroclorotiazida, maleato de enalapril, nadolol, ramiprilo, enoxaparina sódica, heparina sódica, valsartan, clorhidrato de sotalol, fenofibrato, ezetimiba, bumetanida, potasio losartan, lisinopril/hidroclorotiazida, felodipina, captopril, fumarato de bisoprolol. Los ejemplos no limitantes de los agentes terapéuticos para la espondilitis anquilozante con los cuales un compuesto de fórmula (I) se puede combinar incluyen los siguientes: ibuprofeno, diclofenaco y misoprostol, naproxeno, meloxicam, indometacina, diclofenaco, celecoxib, rofecoxib, Sulfasalazina, Metotrexato, azatioprina, minociclin, prednisona, etanercept, infliximab. Los ejemplos no limitantes de los agentes terapéuticos para el asma con los cuales un compuesto de fórmula (I) se puede combinar incluyen los siguientes: albuterol, salmeterol/fluticasona, sodio de montelukast, propionato de fluticasona, budesonida, prednisona, xinafoato de salmeterol, HCI de levalbuterol, albuterol/sulfato de ipratropio, fosfato de sodio de prednisolona, acetónido de triamcinolona , dipropionato de beclometasona , bromuro de ipratropio, azitromicina, acetato de pirbuterol, prednisolona, teofilina anhidra, succcinato de sodio de metilprednisolona, claritromicina, zafirlukast, fumarato de formoterol, vacuna de virus de gripe, metilprednisolona, trihidrato de amoxicilina, flunisolida, inyección contra alergia, sodio de cromolin, clorhidrato de fexofenadina, flunisolide/mentol, amoxicilina/clavulanate, levofloxacina, dispositivo de ayuda al inhalador, guaifenesina, fosfato de sodio de dexametasona , HCI de moxifloxacina, hiélate de doxiciclina, guaifenesin/d-metorfan, p-efedrina/bacalao/clorfenir, gatifloxacin, clorhidrato de cetirizina, mometasona furoato, xinafoato de salmeterol, benzonatato, cefalexin, pe/hidrocodona/clorfenir, HCI de cetirizina/pseudoefed , fenilefrina/bacalao/prometazina, codeína/prometazina, cefprozilo, dexametasona, guaifenesin/pseudoefedrina, clorfeniramina/hidrocodona, sodio de nedocromilo, sulfato de terbutalina, epinefrina, metiiprednisolona, sulfato de metaproterenol . Los ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para COPD con los cuales un compuesto de fórmula (I) se puede combinar incluybe los siguientes: sulfato de albuterol/ipratropio, bromuro de ipratropio, salmeterol/fluticasona, albuterol, xinafoato de salmeterol, propionato de fluticasona, prednisona, teofilina anhidra, succcinato de sodio de metiiprednisolona, sodio de montelukast, budesonida, fumarato de formoterol, acetónido de triamcinolona, levofloxacina, guaifenesina, azitromicina , dipropionato de beclometasona, HCI de levalbuterol, flunisolida, sodio de ceftriaxona, trihidrato de amoxicilina, gatifloxacina, zafirlukast, amoxicilina/clavulanato, flunisolida/mentol, clofeniramina/hidrocodona, sulfato de metaproterenol, metiiprednisolona, furoato de mometasona, p-efedrina/bacalao/clorfenir, acetato de pirbuterol, p-efedrina/loratadina, sulfato de terbutalina, bromuro de tiotropio, (R,R)-formoterol, TgAAT, Cilomilast, Roflumilast. Los ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para HCV con los cuales un compuesto de fórmula (I) se puede combinar incluyen los siguientea: lnterferón-alfa-2a, lnterferón-atfa-2b, interferón-alfa con1, I nterferón-alfa-n 1 , interferon-alfa-2a pegilado, interferon-alfa-2b pegilado, ribavirina, peginterferon alfa-2b + ribavirina, ácido deoxicólico, ácido glicirrícico, Thimalfasina, Maxamina, VX-497 y cualquier compuestos que se utilice para tratar el HCV a través de la intervención con los siguientes objetivos: Polimerasa de HCV, proteasa de HCV, helicasa de HCV, 1 RAS de HCV (sitio interno de entrada de ribosoma). Los ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para la fibrosis pulmonar idiopática con los cuales un compuesto de fórmula (I) se puede combinar incluyen los siguientes: prednisona, azatioprina, albuterol, colquicina, sulfato de albuterol, digoxin, interferón gamma, metilprednisolona sod succ, lorazepam, furosemida, lisinoprilo, nitroglicerina, espironolactona, ciclofosfamida , bromuro de ¡pratropio, d-actinomicina, alteplasa, propionato de fluticasona, levofloxacina , sulfato de metaproterenol , sulfato de morfina, HCI de oxicodona, cloruro de potasio, acetónido de triamcinolona, tacrolimus anhidro, calcio, interferón-alfa, metotrexato, micofenolato mofetilo, lnterferón-gamma-?ß.
Los ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para el infarto al miocardio con los cuales un compuesto de fórmula (I) puede ser combinado incluyen los siguientes: aspirina, nitroglicerina, tartrato de metoprolol, sodio de enoxaparina, sodio de heparina, bisulfato de clopidogrel, carvedilol, atenolol, sulfato de morfina, succcinato de metoprolol, sodio de warfarina, lisinoprilo, mononitrato de isosorbida, digoxina, furosemida, simvastatina, ramiprilo, tenecteplasa, maleato de enalaprilo, torsemida, retavasa, potasio losartan, HCI de quinapril/mag carb, bumetanida, alteplasa, enalaprilat, clorhidrato de amiodarona, tirofiban HCI m-hidrato, clorhidrato de diltiazem, captoprilo, irbesartan, valsarían, clorhidrato de propranolol, sodio de fosinoprilo, clorhidrato de lidocaína, eptifibatida, sodio de cefazolina, sulfato de atropina, ácido aminocapróico, espironolactona, interferón, clorhidrato de sotalol, cloruro de potasio, sodio de docusato, HCI de dobutamina, alprazolam, sodio de pravastatin, calcio de atorvastatina , clorhidrato de midazolam, clorhidrato de meperidina, dinitrato de isosorbida, epinefrina, clorhidrato de dopamina, bivalirudina, rosuvastatina, ezetimibe/simvastatin , avasimibe, cariporide. Los ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para la psoriasis con los cuales un compuesto de fórmula (I) puede ser combinado incluyen los siguientes: calcipotrieno, propionato de clobetasol, acetónido de triamcinolona , propionato de halobetasol, tazaroteno, metotrexato, fluocinonida , betametasona diprop aumentada, acetónido de fluocinolona, acitretin, champú de alquitrán, valerato de betametasona, furoato de mometasona, quetoconazol , pramoxine/fluocinolona , valerato de hidrocortisona, flurandrenolida, urea, betametasona, propionato de clobetasol/emoll, propionato de fluticasona, azitromicina, hidrocortisona, fórmula hidratante, ácido fólico, desonida, pimecrolimus, alquitrán de carbón, diacetato de diflorasona, folato de etanercept, ácido láctico, metoxsalen, hc/bismut subgal/znox/resor, acetato de metilprednisolona, prednisona, protección solar, halcinonida, ácido salicílico, antralina, pivalato de clocortolona, extracto de carbón, alquitrán de carbón/ácido salicílico, alquitrán de carbón/ácido salicílico/azufre, desoximetasona, diazepan, emoliente, fluocinonide/emoliente, aceite mineral/aceite de ricino/na lact, aceite mineral/aceite de cacahuete, miristato de petróleo/isopropilo, psoralen, ácido salicílico, timerosal/ácido bórico, jabón/tribromsalan, celecoxib, infliximab, ciclosporina , alefacept, efalizumab, tacrolimus, pimecrolimus, PUVA, UVB, sulfasalazina. Los ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para la artritis psoriática con los cuales un compuesto de fórmula (I) se puede combinar incluyen los siguientes: metotrexato, etanercept, rofecoxib, celecoxib, ácido fólico, sulfasalazina, naproxeno, leflunomida, acetato de metilprednisolona, indometacina, sulfato de hidroxicloroquina, prednisona, sulindac, diprop aumentado, infliximab, metotrexate, folato, acetónido de triamcinolona , diclofenaco, sulfóxido dimetilo, piroxicam, sodio de diclofenaco, quetoprofen, meloxicam, metilprednisolona, nabumetona, sodio de tolmetina, calcipotrieno, ciclosporina , sodio de diclofenaco/misoprostol, fluocinonida, sulfato de glucosamina, tiomalato de sodio de oro, bitartrato de hidrocodona/apap, ibuprofeno, sodio de risedronato, sulfadiazina, tioguanina, valdecoxib, alefacept, efalizumab de betametasona. Los ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para Restenosis con los cuales un compuesto de fórmula (I) se puede combinar incluyen los siguientes: sirolimus, paclitaxel, everolimus, tacrolimus, ABT-578, acetaminofen. Los ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para la ciática con los cuales un compuesto de fórmula (I) se puede combinar incluyen los siguientes: bitartrato de hidrocodona/apap, rofecoxib, HCI de ciclobenzaprina, metilprednisolona, naproxeno, ibuprofeno, HCI de oxicodona/acetaminofen, celecoxib, valdecoxib, acetato de metilprednisolona, prednisona, fosfato de codeina/apap, HCI de tramadol/acetaminofen, metaxalona, meloxicam, metocarbamol, clorhidrato de lidocaína, sodio de diclofenaco, gabapentin, dexametasona , carisoprodol, trometamina de quetorolac, ¡ndometacina, acetaminofen, diazepan, nabumetona, HCI de oxicodona, HCI de tizanidina, sodio de diclofenaco/misoprostol, propoxifeno napsilate/apap, asa/oxicod/ter de oxicodona, ibuprofeno/hidrocodona bit, HCI de tramadol, etodolac, HCI de propoxifeno, HCI de amitriptilina , carisbprodol/fos/asa, sulfato de morfina, multivitaminas de codeína, naproxeno sodio, orfenadrina citrato, temazepam. Los ejemplos preferidos de agentes terapéuticos para SLE (lupus) en donde un compuesto de fórmula (I) incluye los siguientes. NSAIDS, por ejemplo, diclofenaco, naproxeno, ibuprofeno, piroxicam, indometacina; inhibidores de COX2, por ejemplo, Celecoxib, rofecoxib, valdecoxib; antimalarials, por ejemplo, hidroxicloroquina; Esferoides, por ejemplo, prednisona, prednisolona, budenosida, dexametasona; citotóxicos, por ejemplo, azatioprina, ciclofosfamida, micofenolato mofetilo, metotrexato; inhibidores de PDE4 o inhibidor de síntesis de purina, por ejemplo Cellcept. Un compuesto de fórmula (I) también se puede combinar con agentes tales como sulfasalazina, ácido 5-aminosalicílico, olsalazina, Imuran y agentes que interfieren con la síntesis, producción o acción de citocinas proinflamatorias tales como IL-1, por ejemplo, inhibidores de caspasa como inhibidores de enzima de conversión de IL-?ß y t L- 1 ra . Un compuesto de fórmula (I) también se puede utilizar con inhibidores de señalización de células T, por ejemplo, inhibidores de tirosina cinasa; o moléculas que detectan las moléculas de activación de células T, por ejemplo, anticuerpos de la familia CTLA-4-lgG o anti-B7, anticuerpos de la familia anti-PD-1. Un compuesto de fórmula (I) se puede combinar con IL-11 o anticuerpos anti-citocina , por ejemplo, fonotolizumab (anticuerpo anti-IFNg), o anticuerpos del receptor anti-receptor, por ejemplo, anticuerpo del receptor anti-EL-6 y anticuerpos de moléculas de la superficie de células B. Un compuesto de fórmula (I) también se puede utilizar con LJP 394 (abetimus), los agentes que agotan o inactivan las células B, por ejemplo, Rituximab (anticuerpo anti-CD20), limfostat-B (anticuerpo anti-BNS), antagonistas de TNF, por ejemplo, anticuerpos anti-TNF, D2E7 (Publicación PCT No. WO 97/29131; HUMERA™), CA2 (REMICADE™), CDP 571, constructos de TNFR-lg, (p75TNFRIgG (ENBREL™) y p55TNFRIgG (LENERCEPT™)). En esta invención, son aplicables las siguientes definiciones: "Una cantidad terapéuticamente efectiva" es una cantidad de un compuesto de fórmula I o una combinación de dos o más tales compuestos, que inhiben, total o parcialmente, el progreso de la condición o alivian, por lo menos parcialmente, uno o más síntomas de la condición. Una cantidad terapéuticamente efectiva también puede ser una cantidad que es profilácticamete efectiva. La cantidad que es terapéuticamente efectiva dependerá del tamaño y género del paciente, condición que se tratarán, severidad de condición y resultado buscado. Para un paciente dado, una cantidad terapéuticamente efectiva se puede determinar por los métodos conocidos por los expertos en la técnca . "Las sales fisiológicamente aceptables" se refieren a las sales que conservan la eficacia y características biológicas de las bases libres y que son obtenidas por la reacción con ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido hidroclórico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, y ácido fosfórico o ácidos orgánicos tales como ácido sulfónico, ácido carboxílico, ácido fosfórico orgánico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido láctico, ácido tartárico (por ejemplo ( + ) o (-)-ácido tartárico o mezclas de los mismos), aminoácidos (por ejemplo ( + ) o (-)-aminoácidos o mezclas de los mismos), y similares. Estas sales se pueden preparar por métodos conocidos por los expertos en la técnica. Ciertos compuestos de fórmula I que tienen sustituyentes ácidos pueden existir como sales con bases farmacéuticamente aceptables. La presente invención incluye tales sales. Los ejemplos de tales sales incluyen sales de sodio, sales de potasio, sales de lisina y sales de arginina. Estas sales se pueden preparar por métodos conocidos por los expertos en la técnica. Ciertos compuestos de fórmula I y sus sales pueden existir en más de una forma cristalina y la presente invención incluye cada forma cristalina y mezclas de las mismas. Ciertos compuestos de fórmula I y sus sales también pueden existir en forma de solvates, por ejemplo hidratos, y la presente invención incluye cada solvato y mezclas de los mismos. Ciertos compuestos de fórmula pueden contener uno o más centros quirales, y o en diferentes formas ópticamente activas.
Cuando los compuestos de fórmula I contienen un centro quiral, los compuestos existen en dos formas enantioméricas y la presente invención incluye los enantiómeros las mezclas de enantiómeros, tales como mezclas racémicas. Los enantiómeros se pueden determinar por métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo por la formación de sales diastereoisoméricas que se pueden separar, por ejemplo, por cristalización; formación de derivados o complejos diastereoisoméricos que se pueden separar, por ejemplo, por cromatografía de cristalización, gaseosa líquida o líquida; reacción selectiva de un enantiómero con un reactivo específico a enantiómero, por ejemplo esterificación enzimática; o cromatografía gaseosa líquida o líquida en un ambiente quiral, por ejemplo en un soporte quiral por ejemplo síloce con un ligando quiral de unión o en presencia de un solvente quiral. Será apreciado que donde el enantiómero deseado es convertido en otra entidad química por uno de los procedimientos de separación descritos anteriormente, otra etapa es requerida para liberar la forma enantioméricas deseada. Alternativamente, los enantiómeros específicos se pueden sintetizar por síntesis asimétrica usando los reactivo, sustratos, catalizadores o solventes ópticamente activos, o convirtiendo un enantiómero en otro por transformación asimétrica. Cuando un compuesto de fórmula I contiene más de un centro quiral puede existir en formas diastereoisoméricas. Los pares diastereoisoméricos se pueden separar por métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo cromatografía o cristalización y los enantiómeros individuales dentro de cada par se pueden separar según lo descrito anteriormente. La presente invención incluye cada d iastereoisómero de los compuestos de fórmula I y mezclas de los mismos. Ciertos compuestos de fórmula I pueden existir en diferentes formas tautoméricas o como diferentes isómeros geométricos, y la presente invención incluye cada tautómero e isómero geométrico de los compuestos de fórmula I y mezclas de los mismos. Ciertos compuestos de fórmula I pueden existir en diferentes formas conformacionales estables que pueden ser separables. La asimetría torsional debido al giro limitado sobre un solo enlace asimétrico, por ejemplo debido a la tensión esférica del obstáculo o anillo, puede permitir la separación de diferentes confórmeros. La presente invención incluye cada isómero conformacional de los compuestos de fórmula I y mezclas de los mismos. Ciertos compuestos de fórmula I pueden existir en forma zwiteriónica y la presente invención incluye cada forma zwiteriónica de los compuestos de fórmula I y mezclas de las mismas. Según lo utilizado en la presente el término "profármaco" se refiere a un agente que es convertido al fármaco original in vivo por un cierto proceso químico fisiológico (por ejemplo, un profármaco que es llevado a pH fisiológico se convierte a la forma deseada de la fármaco). Los profármacos son frecuentemente útiles debido a que, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el fármaco original. Pueden, por ejemplo, ser biodisponibles por la administración oral mientras que el fármaco original no. El profármaco puede también haber mejorado la solubilidad en composiciones farmacológicas por encima del fármaco original. Un ejemplo, sin limitación, de un profármaco sería un compuesto de la presente invención en donde se administra como éster ("profármaco") para facilitar la transmisión a través de una membrana celular donde no es beneficiosa la solubilidad en agua, pero que por otra parte se hidroliza metabólicamente al ácido carboxílico en lugar de dentro de la célula donde es beneficiosa la solubilidad en agua. Los profármacos tienen muchas características útiles. Por ejemplo, un profármaco puede ser más soluble en agua que el anterior fármaco, de tal modo facilita la administración intravenosa del fármaco. Un profármaco también puede tener un alto nivel de biodisponibilidad oral que el anterior fármaco. Después de la administración, el profármaco se divide de manera enzimática o química para suministrar el anterior fármaco en la sangre o tejido. Los profármacos ejemplares durante la división liberan el ácido libre correspondiente, y tales residuos de formación de éster hidrolizable de los compuestos de esta invención incluyen pero no se limitan a sustituyentes de ácido carboxílico (por ejemplo, -(CH2)C(0)H o una porción que contiene un ácido carboxílico) en donde el hidrógeno libre es sustituido por alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono), alcanoiloximetilo(de 2 a 12 átomos de carbono), 1 -(alcanoiloxi)etilo(de 4 a 9 átomos de carbono), 1 -mitil-1 -(alcanoiloxi)-etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1 -(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1 -mitilo-1 -(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N-aminometilo-(alcoxicarbonil) que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1 -(n-(alcoxicarbonil)amino)etilo que tienen de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, diñar, di-N,N-alquilamino(de 1 a 2 átomos de carbono)alquilo(de 2 a 3 átomos de carbono) (tal como ß-dimetilarninoetilo), carbamoil-alquilo(de 1 a 2 átomos de carbono), N , N-di-alquilcarbamoil(de 1 a 2 átomos de carbono)-alquilo(de 1 a 2 átomos de carbono) y piperidino-, pirrolidino- o morfolino-alquilo(de 2 a 3 átomos de carbono). Otros profármacos ejemplares liberan un alcohol de fórmula I en donde el hidrógeno libre del sustituyente hidroxilo (por ejemplo, R1 contiene hidroxilo) es sustituido por alcanoiloximetilo(de 1 a 6 átomos de carbono), 1 -(alcanoiloxi(de 1 a 6 átomos de carbono)etilo, 1 -metil-1 -alcanoiloxi(de 1 a 6 átomos de carbono)etilo, alcoxicarboniloximetilo(de 1 a 6 átomos de carbono), N-alcoxicarbonilamino(de 1 a 6 átomos de carbono)- metilo, succinoilo, alcanoilo(de 1 a 6 átomos de carbono), a-amino- alcanoilo(de 1 a 4 átomos de carbono), a r i la ct i I o y a-aminoacilo, o a-aminoacil-a-aminoacilo en donde las porciones de a-aminoacil son independiente cualquier L-aminoácido natural encontrados en las proteínas, P(0)(OH)2, -P(0)(Oalquilo(de 1 a 6 átomos de carbono))2 o glicosilo (radical resulta de la separación del hidroxilo del hemiacetal de un carbohidrato). Los grupos de heteroaromáticos, según lo utilizado en la presente, incluyen sistemas de anillo de heteroarilo (por ejemplo, con objeto de ejemplificación, que no se debe interpretar como limitación del alcance de esta invención: tienilo, piridilo, pirazol, isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, indazolilo, furanos, pirróles, imidazoles, pirazoles, triazoles, pirimidinas, piracinas, tlazoles, isotiazoles, oxazolilo o tetrazoles) y sistemas de anillo de heteroarilo en donde un anillo aromático carbocíclico, anillo carbocíclico no aromático o el anillo de heteroarilo está fusionado a uno o más de otro anillo heteroarilo (por ejemplo, con objeto de ejemplificación, que no se debe interpretar como limitación del alcance de esta invención: benzo(b)tienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzoxadiazolilo, indol, tetrahidroindol, azaindol, ¡ndazol, quinoleina, imidazopiridina, purina de quinazolina, pirrolo[2,3-d]pirimidina, pirazolo[3,4-d]pirimidina y sus N-óxidos. Los grupos heteroarilo sustituidos preferiblemente se sustituyen con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independiente del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, alquilo-O-C(O)-, alcoxialquilo, grupo heterocicloalquilo, fenilo opcionalmente sustituido, nitro, amino mono-sustituido o amino di-sustituido. El término "heterocíclico" o "heterociclil", según lo utilizado en la presente, incluye sistemas de anillo aromático y no aromático, incluyendo, pero sin limitación a, anillos monociclicos, bicíclicos y tricíclicos, que pueden ser saturados totalmente o pueden contener una o más unidades de insaturación y pueden tener de 3 a 12 átomos incluyendo por lo menos un heteroátomo, tal como nitrógeno, oxígeno, o azufre. Con objeto de ejemplificación , que no se debe interpretar como limitación del alcance de esta invención: azaindol, furanos de azetidinilos, imidazoles, imidazopiridina , indol, isoxazoles, isotiazoles, oxadiazoles, oxazoles, piperacinas, piperidinas, piranos, piracinas, pirazoles, piridinas, pirimidinas, pirróles, pirrolidinas, quinolinas, quinazolinas, triazoles, tlazoles, tetrahidroindol, tetrazoles, tiadiazoles, tienilos, tiomorfolinos o triazles. Cuando se utiliza el término "heterocíclico sustituido" (o heterociclilo) , significa qué el grupo heterocíclico está sustituido con uno o más sustituyentes que se pueden se hechos por un experto en la técnica y resulta en una molécula que es un inhibidor de la cinasa. Con objeto de ejemplificación, que no se debe interpretar como limitación del alcance de esta invención, los sustituyentes preferidos para los heterociclilos de esta invención se seleccionan cada uno independientemente del grupo opcionalmente sustituido que consiste de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilheterocicloalcoxi, alquilo, alquilcarbonilo, alquilester, alquilo-O-C(O)-, alquilo-heterociclilo, alquilo-cicloalquilo, alquilo-nitrilo, alquinilo, grupos amido, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, carbonitrilo, carbonilalcoxi, carboxamido, CF3, NC, -C(O) OH, -C(0)H, -C(0)-)(C H3)3, -OH, -C(0)0-alquilo, -C(0)0-cicloalquilo, -C(0)0-heterociclilo, -C(0)-alquilo, -C(0)-cicloalquilo, -C(0)-heterociclilo, cicloalquilo, dialquilaminoalcoxi, dialquilaminocarbonilalcoxi, dialquilaminocarbonilo, halógeno, heterociclilo, un grupo heterocicloalquilo, heterocicliloxi, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, N02, OCF3, oxo, fenilo, -S02CH3, -S02CR3, tetrazolilo, tienilalcoxi, trifluorometilcarbonilamino, trifluorometilsulfonamido, heterociclilalcoxi, heterociclil-S(0)p, cicloalquil-S(0)p, alquilo-S, heterociclil-S, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicoltio, cicloalquiltio, -Z105-C(O)N(R)2, -Z 05-N(R)-C(O)-Z200, -Z105-N(R)-S(O)2-Z20°, -Z105-N(R)-C(O)-N(R)-Z200, -N(R)-C(0)R, -N(R)-C(0)0, OR-C(0)-heterociclil-0, Rc y-CH2ORc; donde Rc es independiente hidrógeno para cada caso, arilo opcionalmente sustituido, -(de 1 a 6 átomos de carbono)-N RdRe, -E-(CH2)t-NRdRe, -E-(CH2)-0-alquilo, -E-(CH2),-S-alquilo, o -E-(CH2)-OH en donde t es un número entero de aproximadamente 1 a aproximadamente 6; Z105 para cada caso es independiente un enlace covalente, alquilo, alquenilo o alquinilo; y Z200 para cada caso se selecciona independiente de un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, alquilo-fenilo, alquenil-fenilo o alquinil-fenilo; E es un enlace directo, O, S, S(O), S(0)2, o NRf, en donde Rf es H o alquilo y Rd y Re son independientemente H, alquilo, alcanoilo o S02-alquilo; o Rd, Re y el átomo de nitrógeno a los cuales se unen juntos forman un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros. Un grupo "heterocicloalquilo", según lo utilizado en la presente, es un grupo heterocíclico que es unido a un compuesto por un grupo alifático que tiene de uno a aproximadamente ocho átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo heterocicloalquilo preferido es un grupo imidazoliletilo. Según lo utilizado en la presente, "alifático" o "un grupo alifático" o notaciones por ejemplo "(de 0 a 8 átomos de carbono)" incluye hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que se saturan totalmente o que contienen una o más unidades de insaturación, y, así, incluye alquilo, alquenilo, alquinilo e hidrocarburos que comprenden una mezcla de enlaces sencillos, dobles y triples. Cuando el grupo es C0 significa que la porción no está presente o es decir es un enlace. Según lo utilizado en la presente, "alquilo" significa de 1 a 8 átomos de carbono e incluye los hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que se saturan totalmente. Los alquilos preferidos son metilo, etilo, propilo, butilos, pentilo, hexilo y sus isómeros. Según lo utilizado en la presente, "alquenilo" y "alquinilo" significan de 2 a 8 átomos de carbono e incluyen los hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que contienen una o más unidades de insaturación, uno o más enlaces dobles para alquenilo y uno o más enlaces triples para alquinilo. Según lo utilizado en la presente, los grupos aromáticos (o grupos arilo) incluyen sistemas de anillo carbocíclico aromático (por ejemplo fenilo y ciclopentildienilo) y sistemas de anillo aromático policíclicos fusionado (por ejemplo naftilo, bifenilenilo y 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo). Según lo utilizado en la presente, cicloalquilo significa hidrocarburos monocíclicos o multicíclicos de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, bicíclico, tricíclico, etc.) que se saturan o tienen totalmente uno o más enlaces no saturados pero no ascienden a un grupo aromático. Los ejemplos preferidos de un grupo cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo y ciclohexenilo. Según lo utilizado en la presente, grupo amido significa -NHC( = 0)-. Según lo utilizado en la presente, los grupos aciloxi son -OC(0)R. Según lo utilizado en la presente, muchas porciones o sustituyentes son llamados "sustituidas" u "opcionalmente sustituidas". Cuando una porción es modificada por uno de estos términos, denota que cualquier porción que es conocida por el experto como disponible para la sustitución se puede sustituir, incluye uno o más sustituyentes, donde si hay más de un sustituyente entonces cada sustituyente se selecciona independientemente. Tales medios para la sustitución son bien conocidos en la técnica y/o son enseñados por la presente descripción. Con objeto de ejemplificación, que no se debe interpretar como limitación del alcance de esta invención, algunos ejemplos de los grupos que son sustituyentes son: grupos alquenilo, grupo alcoxi (que por sí mismo se puede sustituir, por ejemplo -O-alquil de 1 a 6 átomos de carbono-OR, -OC, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-N(R)2, y OCF3), alcoxialcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilpiperidinilalcoxi, grupos alquilo (por ejemplo los que por sí mismos también puede sustituirse, tal como alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-OR, -alquil de 1 a 6 átomos de carbono-N(R)2, y -CF3), alquilamino, alquilcarbonilo, alquilester, alquilnitrilo, alquilsulfonilo, amino, aminoalcoxi, CF3, COH, COOH, CN, cicloalquilo, dialquilamino, dialquilaminoalcoxi, dialquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilalcoxi, dialquilaminosulfonilo, ésteres (-C(O)-O), donde R es grupos tal como alquilo, heterocicloalquilo (que puede sustituirse), heterociclilo, etc., (que se puede sustituir), grupo halógeno o halo (F, Cl, Br, I), hidroxi, morfolinoalcoxi, morfolinoalquilo, nitro, oxo, OCF3, fenilo opcionalmente sustituido, S(0)2CH3, S(0)2CF3, y sulfonilo, N-alquilamino o ?,?-dialquilamino (en el cuál también pueden sustituirse los grupos alquilo). Dosificación efectiva Las composicionas farmacéuticas convenientes para el uso en la presente invención incluyen las composicionas en donde los ingredientes activos son contenidos en una cantidad eficaz para lograr su propósito previsto. Más específicamente, una cantidad terapéuticamente efectiva significa una cantidad eficaz para prevenir el desarrollo o aliviar los síntomas existentes en el sujeto que es tratado. La determinación de las cantidades efectivas es de acuerdo a la capacidad de los expertos en la técnica. Para cualquier compuesto usado en un método de la presente invención, la dosis terapéuticamente efectiva se puede estimar inicialmente a partir de los análisis celulares. Por ejemplo, una dosis se puede formular en modelos celulares y animales para lograr un intervalo de concentración de circulación que incluye la Cl50 según lo determinado en los análisis celulares (es decir, la concentración del compuesto de la prueba que logra una inhibición por encima del promedio de una actividad específica de la proteína cinasa). En algunos casos es apropiado determinar la CI50 en presencia de 3 a 5% de albúmina en suero puesto que tal determinación aproxima los efectos de unión de la proteína del plasma en el compuesto. Tal información se puede utilizar para determinar más exactamente las dosis útiles en seres humanos. Además, los compuestos más preferidos para la administración sistémica inhiben efectivamente la señalización de la proteína cinasa en células intactas a niveles que son realizables seguridad en el plasma. Una dosis terapéuticamente efectiva se refiere a la cantidad de un compuesto de fórmula I o una combinación de dos o más de tales compuestos, que inhiben, total o parcialmente, el progreso de una condición o alivia, por lo menos parcialmente, uno o más síntomas de la condición. Una cantidad terapéuticamente efectiva también puede ser una cantidad que es profilácticamente efectiva. La toxicidad y eficacia terapéutica de tales compuestos se pueden determinar por procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales de experimento, por ejemplo, para determinar la dosis máxima tolerada y DE50 (dosis efectiva para un 50% de respuesta máxima). La relación de la dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y puede ser expresada como la relación entre MTD y DE50. Son preferidos los compuestos que exhiben altos índices terapéuticos. Los datos obtenidos de estos análisis de cultivo celular y estudios de animales pueden utilizarse en la formulación de un intervalo de dosificación para el uso en humanos. La dosificación de tales compuestos se ubica preferiblemente dentro de un intervalo de de concentracionas de circulación que incluyen la DE50 con poco o nada de toxicidad. La dosificación puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificación utilizada y de la ruta de administración utilizada. Una cantidad terapéuticamente efectiva también puede ser una cantidad que es profilácticamente efectiva. La cantidad que es terapéuticamente efectiva dependerá del tamaño y género del paciente, condición que se tratará, gravedad de la condición y resultado buscado. Para un paciente específico, una cantidad terapéuticamente efectiva se puede determinar por los métodos conocidos por los expertos en la técnica. La formulación exacta, ruta de administración y dosificación se pueden ser elegidos por el médico individual debido a la condición del paciente. (Ver por ejemplo Fingí y col., 1975, en "The Pharmacology Basis of Therapeutics", Ch. 1 pi). En el tratamiento de crisis, la administración de un bolo agudo o una infusión que se aproxima a la MTD, se puede requerir para obtener una respuesta rápida. La cantidad e intervalo de dosificación se pueden ajustar individualmente para proporcionar los niveles de porción activa en plasma que son suficientes para mantener los efectos de modulación de cinasa, o la concentración mínima efectiva. MEC variará para cada uno de los compuestos pero se puede estimar a partir de los datos in vitro; por ejemplo la concentración necesaria para lograr el 50-90% de inhibición de la proteína cinasa usando los análisis descritos en la presente. Las dosificaciones necesarias para lograr el MEC dependerán de las características individuales y de la ruta de administración. Sin embargo, los análisis CLAR o bioanálisis se pueden utilizar para determinar las concentracionas en plasma. Los intervalos de dosificación también se pueden determinar usando el valor de MEC. Los compuestos se deben administrar usando un régimen que mantenga los niveles en plasma por encima de MEC durante el 10-90% del tiempo, preferiblemente entre 30-90% y más preferiblemente entre 50-90% hasta que se logre el mejoramiento deseado de los síntomas. En los casos de la administración local o absorción selectiva, la concentración local efectiva del fármaco no se puede relacionar a la concentración en plasma. La cantidad de composición administrada, por supuesto, será dependiente del sujeto que es tratado, peso del sujeto, gravedad de la aflicción, vía de administración y juicio del médico tratante. Empaquetado Las composiciones pueden, si se desea, presentarse en un dispositivo de paquete o distribuidor que puede contener uno o más formas de dosificación unitaria que contienen el ingrediente activo. El paquete puede por ejemplo comprender una hoja de metal o plástico, tal como un paquete tipo ampolla. El dispositivo de paquete o distribuidor puede estar acompañado por las instrucciones para la administración. Las composiciones que comprenden un compuesto de la invención formulado en un portador farmacéutico compatible también se pueden preparar, poner en un envase apropiado, y etiquetar para el tratamiento de una condición indicada. En algunas formulaciones puede ser beneficioso utilizar los compuestos de la presente invención en forma de partículas de tamaño muy pequeño, por ejemplo según lo obtenido moliendo al energía de fluido. El uso de los compuestos de la presente invención en la fabricación de composiciones farmacéuticas es ilustrado por la siguiente descripción. En esta descripción el término "compuesto activo" denota cualquier compuesto de la invención pero particularmente el compuesto que es el producto final de uno de los ejemplos anteriores. a) Cápsulas En la preparación de cápsulas, 10 partes en peso de compuesto activo y 240 partes en peso de lactosa pueden extraerse y mezclarse. La mezcla se puede llenar en cápsulas de gelatina dura, cada cápsula contiene una dosis unitaria o una parte de una dosis unitaria del compuesto activo. b) Tabletas Las tabletas se pueden preparar, por ejemplo, de los ingredientes siguientes. Partes en peso Compuesto activo 10 Lactosa 190 Almidón de maíz 22 Polivinilpirrolidona 10 Esterato de magnesio 3 El compuesto activo, lactosa y un poco de almidón se pueden extraer, mezclar y la mezcla resultante se puede granular con una solución de polivinilpirrolidona en etanol. El granulado seco se puede mezclar con estearato de magnesio y el resto de almidón. La mezcla entonces se comprime en una máquina de formación de tabletas para proporcionar, cada una con una dosis unitaria o una parte de una dosis unitaria del compuesto activo. c) Tabletas con revestimiento entérico Las tabletas se pueden preparar por el método descrito en (b) anterior. Las tabletas pueden tener un revestimiento entérico de una manera convencional usando una solución de 20% ftalato de acetato de celulosa y 3% ftalato de dietilo en etanohdiclorometano (1: 1). d) Supositorios En la preparación de supositorios, por ejemplo, 100 partes en peso del compuesto activo se pueden incorporar en 1300 partes en peso de base de supositorio de triglicérido y la mezcla formada en supositorios, cada uno contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de ingrediente activo. En las composiciones de la presente invención el compuesto activo puede, si se desea, ser asociado a otros ingredientes farmacológicamente activos compatibles. Por ejemplo, los compuestos de esta invención se pueden administrar en combinación con otro agente terapéutico que se conozca por tratar una enfermedad o condición descrita en la presente. Por ejemplo, con uno o más agentes farmacéuticos adicionales que inhiban o vienen la producción de VEGF o angiopoyetinas, se atenúan las respuestas intracelulares a VEGF o angiopoyetinas, se bloquea la transducción de señal intracelular, se inhibe la hiperpermeabilidad vascular, se reduce la inflamación, o se inhibe o previene la formación de un edema o neovascularización. Los compuestos de la invención se pueden administrar antes, después o simultáneamente con el agente farmacéutico adicional, cualquier ciclo de administración es apropiado. Los agentes farmacéuticos adicionales incluyen, pero no se limitan a cualquiera de los agentes, por ejemplos, descritos en páginas anteriores. Los compuestos de la invención y agentes farmacéuticos adicional actuaan de manera adicional o sinérgica. Por lo tanto, la administración de tal combinación de sustancias que inhiban la angiogenésis, hiperpermeabilidad vascular e inhiban la formación de un edema, puede proporcionar mayor reducción de los efectos dañinos de un trastorno hiperproliferativo, angiogenesis, hiperpermeabilidad vascular o un edema, que la administración de cualquier sustancia sola. En el tratamiento de trastornos malignos, las combinaciones con quimioterapias o radiación antiproliferativas o citotóxicas, se incluyen en el alcance de la presente invención. La presente invención también comprende el uso de un compuesto de fórmula I como medicamento. Un aspecto adicional de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I o una sal del mismos en la fabricación de un medicamento para tratar la hiperpermeabilidad vascular, trastornos dependientes de la angiogenésis, enfermedades proliferativas y/o trastornos del sistema inmunológico en mamíferos, particularmente humanos. La presente invención también proporciona un método para tratar la hiperpermeabilidad vascular, neovascularización inadecuada, enfermedades proliferativas y/o trastornos del sistema inmunológico que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I a un mamífero, particularmente humano, en necesidad del mismo. El contenido de todas las referencias, patentes y solicitudes de patente publicadas, en su totalidad, citadas a través de esta Solicitud se incorporan en la presente por referencia. Análisis para examinar los compuestos de fórmula (I) Análisis enzimáticos La potencia in vitro de los compuestos en la inhibición de uno o más de las proteínas cinasa discutidas en la presente o descritas en la técnica, se puede determinar por los procedimientos detallados más adelante. La potencia de los compuestos se puede determinar por la cantidad de inhibición de la fosforilación de un sustrato exógeno (por ejemplo, un péptido sintético (Z. Songyang y col., Nature. 373:536-539) por un compuesto de prueba relacionado al control. Análisis in vitro de cinasa de fluorescencia determinada por tiempo homogéneo (HTRF) (Ver Matis, G., HTRF(R) Technologies. J Biomol Screen, 1999. 4 (6): p. 309-314, cuyo contenido es incorporado en su totalidad en la presente por referencia) : Las enzimas purificadas (disponibles de fuentes comerciales) fueron mezcladas con diferentes cantidades de sustratos de N-biotinilados o sustratos marcados con GST (ver la tabla) a diferentes concentracionas de inhibidor en diferentes amortiguadores de la reacción (40 µ? de volumen final, ver la tabla). La reacción de cinasa fue iniciada por la adición de ATP (0.01-0.1 mM concentración final) en una placa negra de 96 medios pozos (Perquin Elmer). Después de la incubación de 50-60 minutos a temperatura ambiente, la reacción fue detenida por la adición de EDTA (100 mM concentración final) y se convirtió por la adición del reactivo de revelación (concentraciones finales aproximadas: 30 mM HEPES, pH 7.0, 0.06% BSA, 0.006% Tween-20, 0.24 M KF, diferentes cantidades de anticuerpos marcado con europio donador y aloficocianina etiquetada con estreptavidina aceptora (SAXL) o anti-GST-XL, que son específicos a las reaccionas enzimáticas, (ver la tabla). La reacción desarrollada fue incubada en la obscuridad a temperatura ambiente durante 10 minutos, o a 4°C durante la noche (ver la tabla), después se leyó en un detector de fluorescencia determinada por tiempo (Discovery, Perquin Elmer o Rubystar, BMG) a 620 nm y 665 nm simultáneamente. Un láser de nitrógeno de 337 nm fue utilizado para la excitación. La relación entre la señal de 620 nm y 665 nm fue utilizada para calcular la Cl50. Las condicionas de reacción detalladas específicas varias enzimas son incluidas a continuación: ?p?t? Constfuct / Sustrato Amottig. Corc.de Conc.de ConcATP Core Tempo Condoónde CoTBtaros Mw de anafes ????ß Susbato (mM) DMSO (rrin) detección de (ngypcED) (IVWI) P/o) reacción Casina Humano Péptido Amort. 60 0.5 0.1 5 60 13.6 Desarr. cinasa recom- Biotin- CKII Mg/pozo a 4°C II binante / ???a Anti-P- durante (Calbi- 130kDa IKBa-Eu; la ochem) 0.34 noche Mg/pozo SAXL CDK2/ C-His Proteína Amort. 1.335 0.1 0.1 5 60 15 Desarr.
Ciclina CDK2; Biotin- MK2 ng/pozo a 4°C A N- MBP Anti-P- durante (UBI) GST (UBT) MBP-Eu; la Ciclina 0.34 noche A/1 10 µg/pozo kD SAXL CHK1 CHK1 Péptido Amort. 0.6 4 0.1 5 60 1.8 Desarr. (1-289)- Biotin- PKA ng/pozo a TA 10 Anti-P- 14- His6 cdc25- 3-3 min /33.81c motivo de unión- Eu; D 0.11 g/pozo CR130- 100 Constructo/ Sustrato Amortig. Core de Conecte Coro. ATP Core Tiempo Contiáónde CanateritK Mw deaiáCsis Enzima Sustrato (mM) DMSO (min) detección d& (MM) f/o) reacx n COT Flag- Biotin- Amorti. 25 0.5 0.1 5 60 8.6 Desarr. COT30 MEK- CT ng/pozo a 4°C -397/45 péptido Anti-P- ME durante kD MEK-Eu; la 0.34 noche µg/pozo SAXL Erk2 Erk2/ Proteína Amort. 1 0.05 0.1 5 60 15 ng/pozo Desarr. (UBI) 68 kD Biotin- COT Anti-P- a 4°C MEP MBP-Eu; durante P 0.34 la (UBI) ng/pozo noche SAXL IKK1 His- Péptido Amort. 60 0.5 0.1 5 50 13.6 Desarr. IKKI/ Biotin- COT ng/pozo a 4°C 80 kBa Anti-P- durante kD IkBa-Eu; la 0.34 noche µg/pozo SAXL Emilia Constructo Sustrato Amortig. Conc.de Conc.de Cene. ATP Conc Tiempo Ccnd iónde Carénanos w deanáísis Enzrna SustaÉD (mft/I) DMSO (mh) detección de (ngf cro) (IVM) reacción • ???2 His- Péptido Amort. 60 0.5 0.1 5 50 13.6 Desarr. IKK2/8 Biotin- COT ng/pozo a 4°C 0 ???a Anti-P- durante kD IxBa-Eu; la 0.34 noche g/pozo SAXL JNK1 His- Proteína Amort. 40 2 0.1 5 60 15 ng/pozo Desarr.
(UBI) JNK1/ Biotin- MK2 Anti-P- at 4°C 45 MBP MBP-Eu; durante kD (UBI) 0.34 la " µg/pozo noche SAXL ?????? GST- Péptido Amort. 1.5 1 0.01 5 60 Desarr. 1.8 ?2 MK2 Biotin- MK2 ng/pozo a RT (36- cdc25- Anti-P-14- 10 400)/ 3-3 min 68 motivo de unión-Eu; kD 0.11 Mg/pozo CR130-100 Enzrna Constructo/ Sustrato Amocíg. Conc.de Conecte Cene ATP Core. Tiempo Corxiciónde Corre tenue de anáfisis Biáiu Sustrato (mM) DMSO (min) (ngljw-o) (NM) ro) reacción MEKK3 Flag- MEK1 Amort. 85 40 ng/ 0.1 5 50 15 ng/pozo Desarr.
MEKK3 desact. COT pozo Anti-P- a 4°C (2-627)/ Proteína MEK 1 MBP-Eu; durante 73kDa Erk2 250 ng/ 0.34 la Biotin- pozo Mg/pozo noche MBP Erk2 SAXL desact. 0.06 (todas uM de Biotin- UBI) MBP NIK/p1 Flag- péptido Amort. 8.5 0.5 0.1 5 60 13.6 Desarr. 00 NIK; Biotin- COT ng/ Anti-P- a 4°C HA- ???a pozo ???a-Eu; durante p100/ 0.34 la 203. lig/pozo noche 3 kD SAXL p38- GST- Proteína Amort. 1.5 0.1 0.1 5 60 15 ng/pozo Desarr. alfa p38a/ Biotin- COT Anti-P- a 4°C (UBI) 64 MBP MBP-Eu; durante kD (UBI) 0.34 la µg/pozo noche SAXL Enzima Gcnsfructof Sustrato Amottjg. Conecte Cax.de ContATP Conc Tiempo Condáónde Cana torios Mw efe anáfisis Enzrria Sustrato (mM) DMSO (mbi) detEoción fe f/o) reacción PRAK His Proteína Amort. 40 1 0.1 5 60 29.2 Desarr.
(UBI) PRAK/ Biotin- MK2 ng/pozo a 4°C 54 MBP Anti-P- durante kD (UBI) MBP-Eu; la 0.67 noche Mg/pozo SAXL Raf-1 Raf-1/74 MEK1 Amort. 0.1 7.5 0.1 5 60 15 Desarr.
(UBT) kD inacti. COT µ9 ng/ ng/pozo a 4°C recombi- Proteína pozo pozo Anti-P- durante nante Biotin- MEK1 MBP-Eu; la humano MBP 60 ng/ 0.34 noche integral ¡nacti. pozo g/pozo (todos Erk2 SAXL de 0.12 UBI) µ? Biotin- MBP Amortiguadores de reacción Amortiguador COT: 50 mM Tris-HCI, pH 7.5; 10 mM MgCI2; 1 mM EGTA; 2 mM DTT; 0.01% Brij; 5 mM Beta-fosfog licerol Amortiguador MK2: 20 mM MOPS, pH 7.2; 10 mM MgCI2; 5 mM EGTA; 5 mM beta-fosfoglicerol; 1 mM Na3V04; 0.01% Triton-X-100; 1 mM DTT Amortiguador Akt: 20 mM HEPES, pH 7.5; 10 mM MgCI2; 0.01% Tritón X-100; 1 mM DTT Amortiguador CKII: 20 mM Tris, pH 7.5; 10 mM MgCI2; 10 mM KCI; 0.01% Triton-X-100, 1 mM DTT; 0.5 mM Na3V04 Amortiguador PKA: 25 mM HEPES, pH 7.4; 10 mM MgCI2; 0.01% Triton-X-100; 0.5 mM DTT; 0.1 mM Na3V04 Amortiguador PKC: 20 mM MOPS, pH 7.2; 10 mM MgCI2; 5 mM EGTA; 1.2 mM DTT; 0.01% Triton-X-100; 10 mM beta-fosfoglicerol; 1.2 mM Na3V0 ; 0.1 mg/ml fosfatidilserina ; 0.01 mg/ml diacilglicerol; 0.5 mM CaCI2 Sustratos: Biotin-l Ba-Péptido: Biotin-Ahx-LDDRHDSGLDSMKDC -a mida Biotin-Bad-Péptido: Biotin-EELSPFRGRSRSAPPNLWAAQR-amida Biotin-CKIl-sustrato-Péptido: Biotin-Ahx-RRADDSDDDDD-amida Biotin-cdc25-Péptido: Biotin-Ahx-AKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR Biotin-MEK-Péptido: biotin-AGAGSGQLIDSMANSFVGTR Proteína Biotin-MBP, GST-desactivada MEK1, Erk2 desactivada, se adquirieron todas de UBI Reactivos de detección : Anti-P-MBP se adquirió de UBI, etiquetado por Cis-Bio International Anti-P-MEK, Anti-P-BAD, Anti-?-???a, Anti-P-Erk todos adquiridos de Cell-Signaling, y etiquetados por Cis-Bio I nternational Motivo de unión anti-P-14-3-3 se adquirió de Cell-Signaling, etiquetado por Perkin Elmer SAXL se adquirió de Prozyme CR 130-100 se adquirió de Perkin Elmer Anti-GST-XL se adquirió de Cis-Bio International Análisis celulares Análisis celular HSP27 en células THP-1 Las células THP-1 fueron sometidas a inanición de suero (0.5% FBS) durante aproximadamente 24 horas y se sembraron en placas de 96 pozos a una densidad de 2 x 105 células/pozo en 100 ul de medios bajo en suero. Los compuestos de prueba fueron solubilizados en DMSO y agregados a las células a un intervalo de 25 uM-8 nM (0.5% de concentración final de DMSO). Los compuestos fueron preincubados durante aproximadamente 30 minutos antes de la adición de 1 ug/ml LPS. Las células fueron estimuladas durante aproximadamente 45 minutos, lavadas y sometidas a Usina en 100 ul del amortiguador de lisis celular Biorad. El nivel de fosforilación de HSP27 fue medida vía el análisis de fosfoproteína Bio-Plex que utilizó pHSP27 Beadmates de Upstate. TNF inducido por LPS en células THP-1 Las células Thp-1 fueron sometidas a inanición de suero (0.5% FBS) durante aproximadamente 24 horas y sembradas en una placa de 96 pozos a una densidad de 2 x 105 células/pozo en 100 ul de medios bajo en suero. Los compuestos de prueba fueron solubilizados en DMSO y agregados a las células a un intervalo de 25 uM-8 nM (0.5% de concentración final de DMSO). Los compuestos fueron preincubados durante 30 minutos antes de la adición de 1 ug/ml LPS. Las células fueron estimuladas durante aproximadamente 3 horas. El medio de supernadantes fue eliminado y la liberación de TNF fue cuantificada por ELISA. La toxicidad celular fue determinada por la adición de MTT a las células restantes. Protocolo de análisis de TFN inducido por L PS en células mononucleares de sangre periférica (PBMC) Preparar PBMCs a partir de leucopaks por la separación de F icol I . Ajustar la densidad celular a 1 x 107 células/ml en el medio. El medio usado es medio RPMI 1640 (Gibco BRL, Grand Island, NY, número de catálogo 31800) + 2% suero AB humano (Sigma Chemical Company, St. Louis, MO, número de catálogo S7148, inactivo por calor) con 100 U/ml penicilina (Gibco BRL, número de catálogo 15140), 2mM L-glutamina (Gibco BRL, número de catálogo 25030), 1X aminoácidos no esenciales MEM (Gibco BRL, número de catálogo 11140), y 10 mM pH 7.3 Hepes. El medio se filtra a través de una unidad de filtrado de 0.2 micrones. A los pozos de las placa de 96 pozos se aplicó: 100 ul/pozo de inhibidores (a 2X concentracionas) en 1% de sulfóxido de dimetilo, 99% de medio + 100 ul/pozo PBMCs (células 1E6/pozo).
Preincubar las células y los inhibidores (compuestos de prueba) en la incubadora de C02 a 37°C durante aproximadamente 30 minutos. Aplicar 10 ng/ml Escherichia Coli de lipopolisacárido (Calbiochem, La Jolla, CA, número de catálogo 437625) e incubar las placas durante la noche (aproximadamente 16 horas) en una incubadora de C02 a 37°C para estimular la producción de citocinas. Cosechar los supernadantes para el análisis de citocina: Hacer girar las placas en una centrífuga a 180 g durante aproximadamente 10 minutos sin freno para granular las células (utilizamos una centrífuga Beckman GPKR y hacemos girar a 1,000 rpm). Eliminar 100 ul/pozo de supernadante para el análisis de citocinas. Para ELISA hTNF, utilizar los kits número de catálogo DTA50 de R&D Systems y diluir las muestras a aproximadamente 1/20. Después de que se cosechen los supernadantes, las células se utilizan para que el análisis MTT para determinar la toxicidad del compuesto. Análisis de PBMC MTT para determinar la toxicidad celular MTT se convierte en un producto coloreado cuando es dividido por el sistema de reductasa mitocóndrica, que está presente en células metabólicamente activas. El análisis de MTT se puede utilizar como una medida de viabilidad celular. Seguir el protocolo de análisis de TFN inducido por L PS en células mononucleares de sangre periférica (PBMC) y se cosechan los supernadantes para el análisis de citocinas. Se utilizan las PBMCs restantes en las placas de 96 pozos para el análisis de MTT. A las células (en aproximadamente 1 x 106 células/100 µ?/????) se aplica 50 µ?/???? MTT (2.5 mg/ml en D-PBS, bromuro de 3-[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5-difenil-tetrazolio, Sigma Chemical Company, número de catálogo M-2128) y se incuban durante 4 horas en una incubadora de C02 a 37°C. Aplicar 50 µ?/???? de 20% sulfato de dodecil sódico (Natriolauril-sulfat, BioRad, Hercules, CA, número de catálogo 161-0301) y se incuban en una incubadora de C02 a 37°C durante la noche. Se lee la absorbencia a 570 nM-630 nM en un lector de placa de ELISA. Entonces se calcula la viabilidad porcentual de la células. La toxicidad de los inhibidores supuestos es determinada por la comparación a un control sin inhibidor. Éste es el 100% de control viable (1% DMSO/medio + células + MTT + SDS). OD570/630 de muestra/OD570/630 de 100% control viable x 100 = % de viabilidad de muestra. TNF inducido por TFN en PECs Recolectar las PECs (células de exudados peritoneal) lavando la cavidad peritoneal de los ratones B6 inyectador 4 días antes con 2ml del 3% IP de tioglicolato. Lavar las células con D-PBS y colocar en placas a 2.5 105/0.25ml/pozo en la placa de 96 pozos en 10% medio FBS RPMI complementado con penicilina-estreptomicina y 2 mM L-glutamina. Desarrollar las células durante la noche en una incubadora de C02 a 37°C. Preincubar las células y los inhibidores en 1% DMSO/medio de 0.5% FBS durante aproximadamente 30 minutos. Aplicar Escherichia Coli de lipopolisacárido (1 pg/ml, Calbiochem, La J o 11 a , CA, Número de catálogo 437625) y estimular las células 2 horas en una incubadora de C02 a 37°C. Cosechar los supernadantes para el análisis de citocinas: Hacer girar las placas en una centrífuga a 180 g durante aproximadamente 10 minutos sin freno para granular las células. Eliminar 50 ul/pozo de supernadantes para el análisis de citocina. Para medir los niveles de mTNFcitocina, se utiliza los kits ELISA número de catálogo MTA00 de R&D Systems. Calcular el TNFC o. TNF inducido por LPS e IL-?ß en células mononucleares distinguidas de sangre periférica humana Las PB Cs se preparas a partir de leucopaks y se almacenan en congelaamentiento en frascos en un congelador de nitrógeno líquido. Se descongelan las PBMCs y se colocan en placas de 48 pozos a 2 x 106 células/pozo en 400 µ? de medio (RPMI + 2% suero Hu ab + penicilina/estreptomicina + L-glutamina + aminoácidos no esenciales + Hepes + 50 ng/ml de MCFS humano recombinante). Incubar 24 h en 5% C02 a 37°C. Lavar las células 3 x con el medio (sin MCSF). En una placa separada de 48 pozos, se diluyen los compuestos en medio + 2% suero Hu ab. Para los compuestos en 10 mM, agregar 10 ul de compuesto a 990 µ? de medio después se realizan las dilusiones seriales de 1:5 en medio + 1% DMSO 200µ? + 800µ? medio. Eliminar el medio de las células y agregar 250 µ? de las dilusiones del compuesto en pozos duplicados de las placas de 48 pozos de células. A los pozos de control negativo y positivo, se agrega 250µ? medio + 1% DMSO. Se incuban durante aproximadamente 30 minutos en 5% C02 a 37°C. Se estimulan las células con 10 ng/ml LPS durante 3 h 30' en 5% C02 a 37°C. Entonces se agrega 25 µ? de 1:5000 de LPS madra a 500pg/ml:dilución madre en medio a cada pozo excepto los controles negativos que tienen solo el medio. Se incuban durante aproximadamente 3 horas 30 minutos en 5% C02 a 37°C. Agregar nigericina (Sigma Cat. # N-7143 FW=747): (Concentración final de nigericina = 20 µ?: disolver 2.7 mg en 805 µ? etanol. Diluir esta 1:8 en 250 µ? de medio a 1.75 mi. Agregar 10 µ?/???? de las placas de 48 pozos.) Incubar durante 30 minutos en 5% C02 a 37°C. Después de 30 minutos, eliminar el sobrenadante a la placa de 96 pozos y realizar el análisis de IL-?ß humana y TNFa humano usando los kits de ELISA de R&D Systems. Los compuestos de fórmula pueden tener una utilidad terapéutica en el tratamiento de las enfermedades tanto implicadas como identificadas, incluyendo las no mencionadas en la presente, y hasta ahora las proteínas tirosina cinasa no identificadas que son inhibidas por los compuestos de fórmula I. Todos los compuestos ejemplificados en la presente inhiben significativamente COT o MK2 a concentracionas micromolares de 50 o menores. Modelos in vivo Inhibición in vivo de citocias inducidas por LPS Los ratones son inyectados i.v. con LPS (Escherichia Coli serotipo 0111:B4, Sigma #L-4130), disuelto en solución salina. Para monitorear la producción de TNF-a, 0.1 mpk de LPS se adiministran para medir IFN-?, I L- 1 ß , IL-18, IL-6, e IL-12, se adiministra 5 mpk LPS. Se extrae sangre del corazón de los ratones para obtener el suero en los puntos de tiempo apropiados mencionados abajo. Se extrae sangre de los animales a 90 minutos para determinar e TNF-a o a 4 horas para determinar IFN-?, IL-?ß, IL-18, IL-6, IL-12, entonces los niveles de citocina en suero son medidos por ELISA. En estudios de eficacia de los compuestos, el compuesto es dosificado o p.o. o i.p. una hora antes de la inyección de LPS y los niveles de las citocinas objeto se miden y comparan con los obtenidos para el grupo de control para calcular los niveles de DE50. Los compuestos también se pueden probar en modelos animales de enfermedad humana. Éstos son ejemplificados por la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) y artritis inducida por colágeno (CIA). Los modelos de EAE que imitan los aspectos de la esclerosis múltiple humana se han descrito tanto en ratas como ratones (revisar FASEB J. 5:2560-2566, 1991; modelo murino: Lab. Invest. 4 (3):278, 1981; Rodent Model: J. Immunol 146 (4): 1163-8, 1991). Brevemente, los ratones o ratas se inmunizan con una emulsión de proteína mielina básica, o derivados de péptido neurogénico de la misma, y CFA. La enfermedad aguda se puede inducir con la adición de toxinas bacterianas tales como bordetella pertussis. La enfermedad reincidente/en remisión es inducida por la transferencia adoptiva de células T de animales inmunizados con péptido/MBP. CIA se puede inducir en los ratonos DBA/1 por la inmunización con colágeno tipo II (J. Immunol: 142(7):2237-2243). Los ratones desarrollarán signos de artritis a partir de diez días después del desafío con el antígeno y se pueden registrar durante más de noventa días después de la inmunización. En los modelos EAE y CIA, un compuesto se puede administrar de manera profiláctica o en el momento de inicio de la enfermedad. Los fármacos eficaces deben reducir severidad e incidencia. Algunos compuestos de esta invención que inhiben uno o más PTK de receptor angiogénico, y/o una proteína cinasa tal como Ick implicada en la mediación de respuestas inflamatorias, pueden reducir la gravedad e incidencia de la artritis en estos modelos. Las enseñanzas de todas las referencias, incluyendo los artículos científicos, patentes y solicitudes de patente publicadas, son incorporadas en la presente por referencia en su totalidad. Los siguientes ejemplos son para propósitos ilustrativos y no se deben interpretar como limitantes del alcance de la presente invención . Abreviaturas ACN Acetonitrilo Racé mico- (±)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftateno BINAP (R)-BINAP (R)-( + )-2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftaleno (S)-BINAP (S)-(-)-2, 2'-bis(difen i lfosfino)-1 ,1 '-binaftaleno Boc terc-butoxicarbonilo f-BuOH terc-butil alcohol f-BuOK terc-butóxido de potasio Cbz benciloxicarbonilo DCC ?/,?/'-diciclohexilcarbodiimida DCM diclorometano DIC N, ?/'-diisopropilcarbodümida DIEA N, ?/'-diisopropiletilamina DMA N, ?/'-dimetilacetamida DME 1 ,2-dimetoxietano DMF N, ?/'-dimetilformamida DMFDMA ?/,?/'-dimetilformamida dimetil acetal DMSO sulfóxido de dimetilo DPPF 1 , 1 '-bis (di fe nilfos fino) ferro ceno EDC 1-(3-dimetilaminopropilo)-3-etilcarbodiimida Et20 dietiléter Et3N trietilamina EtOAc acetato de etilo HATU hexafluorofosafato de 0-(7-azabenzotriazol- -il) ?,?,?',?'-tetrametiluronio HBTU hexafluorofosafato de O-benzotriazol-1 -il- ?,?,?',?'-tetrametiluronio HOAc ácido acético HOAT 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol HOBT 1 -hidroxibenzotriazol CLAR cromatografía líquida de alto rendimiento KOAc acetato de potasio LDA diisopropilamida de litio MP-carbonato carbonato de tetraalquilamonio unido a polímero PMB p-metoxibencilo PPh3 trifenilfosfina PPTS p-toluensulfonato de piridinio /-PrOH 2-propanol RP fase inversa R tiempo de retención SEM 2-(trimetilsilil)etoximetilo SEM-CI cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetil Si-DCT diclorotriazina unida a sílice TBAF fluoruro de tetra-n-butilamonio TBDMS terc-butildimetilsilano TFA ácido trifluoroacético TFFH hexafluorofosfato de fluoro-/V, ?,?', ? - tetrametilformamidinio THF tetrahidrofurano TMS trimetilsilili XANTPHOS 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno Detalles sintéticos Los datos analíticos se definen dentro de los procedimientos generales o en las tablas de los ejemplos. A menos que se indique lo contrario, todos los datos ?? o 3C RMN fueron recolectados en un Varían Mercury Plus 400 MHz; los cambios químicos se calculan en partes por millón. Los datos analíticos de la cromatografía líquida de alto rendimiento (CLAR) son detallados dentro del experimento o son referidos a la tabla de condiciones de CLAR, usando letra minúscula para el método, en la tabla 1. Tabla 1. Lista de métodos de CLAR Método Condiciones de CLAR a CL/EM (30% a 95% acetonitrilo / 0.01 M acetato de amonio acuoso durante 4.5 min a 0.8 ml/min; UV X = 190-400 nm; Génesis C18, 3 p.m, columna de 30 x 4.6 mm; ESI +ve/-ve) b CLAR-FI (5% a 85% acetonitrilo/0.05M acetato de amonio acuoso, amortiguado a pH 4.5, durante 20 min a 1 ml/min; UV X = 254 nm; Hypersil C18, 100 A, 5 pm, columna de 250 x 4.6 mm) c CL/EM (5% a 100% acetonit lo/5 mM acetato de amonio durante 5 min a 2.0 ml/min; UV ? = 250-380 nm; Génesis C18, 4 gm, columna de 33 x 4.6 mm; ESI +ve/-ve) d CL/EM (5% a 100% acetonitrilo/5mM acetato de amonio durante 5 min a 2.0 ml/min; UV ? = 250-380 nm; Pecosphere C18, 3 gm, columna de 33 x 4.6 mm; ESI +ve/-ve) Método Condiciones de CLAR e CL/EM (30% a 95% acetonitrilo / 0.01 M acetato de amonio acuoso durante 2.0 min; 95% acetonitrilo / 0.01 M acetato de amonio acuoso durante 1.5 min a 1.0 ml/min; UV A = 210-360 nm; Génesis C8, 4 pm, columna de 30 x 4.6 mm; ESI +ve/-ve) f CL/EM (10% a 40% acetonitrilo / 0.01 M acetato de amonio acuoso durante 4.0 min; 40% a 95% acetonitrilo / 0.01 M acetato de amonio acuoso durante 2.0 min; 95% acetonitrilo / 0.01 M acetato de amonio acuoso durante 1.0 min a 1.0 ml/min; UV ? = 210-360 nm; Génesis C8, 4 gm, columna de 30 x 4.6 mm; ESI +ve/-ve) g CL/EM (5% a 95% acetonitrilo / 0.01 M acetato de amonio acuoso durante 2.0 min; 95% acetonitrilo / 0.01 M acetato de amonio acuoso durante 1.5 min a 1.4 ml/min; UV ? = 210-360 nm; Génesis C8, 4 mm, columna de 30 x 4.6 mm; ESI +ve/-ve) h CL/EM (30% a 95% acetonitrilo / 0.01 M acetato de amonio acuoso durante 2.0 min; 95% acetonitrilo / 0.01 M acetato de amonio acuoso durante 3.5 min a 1.0 ml/min; UV A = 190-400 nm; Génesis C8, 4 µ??, columna de 30 x 4.6 mm; ESI +ve/-ve) CL/EM (5% a 35% acetonitrilo / 0.01 M acetato de amonio acuoso durante 4.0 min; 35% - 95% acetonitrilo / 0.01 M acetato de amonio acuoso durante 2 min; 95% acetonitrilo / 0.01 M acetato de amonio acuoso durante 1.0 min a 1.0 ml/min; UV A = 190-400 nm; Génesis C8, 4 µ??, columna de 30 x 4.6 mm; ESI +ve/-ve) Método Condiciones de CLAR J CLAR-FI (5% a 100% acetonitrilo/0.05M acetato de amonio acuoso, amortiguado a pH 4.5, durante 10 min a 1 ml/min; UV ? = 254 nm; Hypersil C18, 100 A, 5 µ??, columna de 250 x 4.6 mm) k CL/EM (5% a 95% acetonitrilo / 5 mM acetato de amonio acuoso durante 3.0 min; 95% a 100% acetonitrilo / 5 mM acetato de amonio acuoso durante 0.7 min; 100% a 5% acetonitrilo / 5 mM acetato de amonio acuoso durante 0.1 min; 5% acetonitrilo / 5 mM acetato de amonio acuoso durante 0.2 min a 2.0 ml/min; A. = 250-380 nm; Pecosphere C18, 3 µ??, columna de 33 x 4.6 mm; ESI +ve/-ve) 1 CL/EM (5% acetonitrilo / 0.01 M acetato de amonio acuoso durante 0.25 min; 5-95% acetonitrilo / 0.01 M acetato de amonio acuoso durante 2.5 min; 95% acetonitrilo / 0.01 M acetato de amonio acuoso durante 0.85 min; 95-5% acetonitrilo / 0.01 M acetato de amonio acuoso durante 0.15 min; 5% acetonitrilo / 0.01 M acetato de amonio acuoso durante 0.25 min a 1.0 ml/min; UV X. = 210-360 nm; Génesis C8, 4 µ??, columna de 30 x 4.6 mm columna ESI +ve/-ve) m CL/EM (10% a 100% acetonitrilo / 0.1 % ácido trifluoroacético acuoso durante 3 min; mantenido a 100% acetonitrilo durante 1 min a 1.5 ml/min; ELSD; UV ? = 254 nm; Phenomenex Luna C8(2), 5 µ??, 100 A, columna de 30 x 2.0 mm; APCI +ve) datos 1MS de la inyección de flujo ESI + experimento distinto al método CL.EM (ion no detectado en la ejecución de CL-EM) Procedimien tos gen erales y ejemplos Los esq u e m a s d e re a cci ó n s i n téti cos g e n e ra les q ue fue ro n utilizados para construir a la mayoría de los compuestos descritos en esta solicitud son descritos más abajo (esquemas de reacción 1-25). Esquema de reacción 1. Transformaciones sintéticas generales de 7benzo[b]tiofen-2-il-1 H-indazol (procedimientos generales A, B, C, N, O, S, y W) Esquema de reacción 2. Formacionas adicionales de una amida a partir de un ácido carboxílico y una amina (procedimiento general B) Esquema de reacción 3. Protección de un indazol con un grupo trimetil-silaniletoximetilo (procedimiento general D) Esquema de reacción 4. Conversión de un bromuro a un ácido borónico (procedimiento general E) Esquema de reacción 5. Ejemplos generales del acoplamiento de Suzuqui de un boronato o ácido borónico con un sustrato de haluro de arilo (procedimiento general F) Esquema de reacción 6. Desprotección de un indazol protegido por SEM (procedimiento general G) Esquema de reacción 7. Desprotección de un benciléter (procedimiento general I) Esquema de reacción 8. Reducción de un aldehido a un alcohol (procedimiento general J) Esquema de reacción 9. Sustitución nucleofílica de una sulfona de arilo (procedimiento general K) Esquema de reacción 10. Reducción de un compuesto nitroaromático a una anilina (procedimiento general L) Esquema de reacción 11. Formación de amida a partir de un éster (procedimiento general M) Esquema de reacción 12. Sustitución nucleofílica adicional del haluro aromático con amina (procedimiento general N) X = CR, N X = CR, N Esquema de reacción 13. Ejemplos generales de alquilaciones reductivas de una amina con un aldehido o una cetona (procedimiento general O) X = S, N X = S.N Esquema de reacción 14. Desprotección de un alcohol protegido con metilo usando tribromuro de boro (procedimiento general P) Esquema de reacción 15. Ejemplos generales de división catalizada por ácido de carbamatos (procedimiento general Q) Esquema de reacción 16. Alquilación de amina promovida por base (procedimiento general R) Esquema de reacción 17. Acoplamiento de Mitsunobu de un alcohol (procedimiento general T) Esquema de reacción 18. Ejemplos generales de los acoplamientos de Sonogashira de un haluro con compuestos de acetileno (procedimiento general U) Esquema de reacción 19. Ejemplos generales de la hidrólisis de un éster a un ácido carboxilico (procedimiento general V) Esquema de reacción 20. Ejemplos generales del acoplamiento de amida entre un cloruro de ácido y una amina (procedimiento general W) Esquema de reacción 21. Formación de indazol con hidracina (procedimiento general X) Esquema de reacción 22. Ejemplos generales de acoplamientos mediados por Pd de un haluro de arilo con una amina seguido por la desprotección de ácido (procedimiento general Y) Esquema de reacción 23. División de ácido de un grupo protegido por THP (procedimiento general Z) Esquema de reacción 24. Desprotección de un grupo amino protegido con Cbz (procedimiento general AA) Esquema de reacción 25. División de ácido de un grupo protegido con TBDMS (procedimiento general H) Lista de procedimientos generales Procedimiento general A: Formación de una urea a partir de una amina Procedimiento general B: Formación de una amida a partir de un ácido carboxílico y una amina Procedimiento general C: Formación de una amida a partir de un ácido carboxilico y una amina usando Si-DCT Procedimiento general D: Protección de un indazol con un grupo trimetil-silaniletoximetilo Procedimiento general E: Conversión de un bromuro a un ácido borónico o boronato Procedimiento general F: Acoplamiento de Suzuqui de un boronato o ácido borónico con un sustrato haluro de arilo Procedimiento general G: Desprotección de un indazol protegido con trimetilsilaniletoximetilo (SEM) Procedimiento general H: División de ácido de un grupo protegido con TBDMS Procedimiento general I: Desprotección de un benciléter Procedimiento general J: Reducción de un aldehido a un alcohol Procedimiento general K: Sustitución nucleofílica de una sulfona de arilo Procedimiento general L: Reducción de un compuesto nitroaromático a una anilina Procedimiento general M: Formación de amida a partir de un éster Procedimiento general N: Sustitución nucleofílica de un haluro aromático con amina Procedimiento general O: Alquilación reductiva de una amina con un aldehido o cetona Procedimiento general P: Desprotección de un alcohol protegido con metilo usando tribromuro de boro Procedimiento general Q: División catalizada por ácido de ésteres, amidinas, y carbamatos Procedimiento general R: Alquilación de amina promovida por base Procedimiento general S: Formación de una sulfamida a partir de una amina Procedimiento general T: Acoplamiento de Mitsunobu Procedimiento general U: Acoplamiento de Sonogashira de un haluro de arilo con un acetileno Procedimiento general V: Hidrólisis de éster a un ácido carboxílico Procedimiento general W: Formación de amida de un cloruro de ácido y una amina Procedimiento general X: Formación de indazol usando hidracina Procedimiento general Y: Acoplamiento mediado por Pd de un haluro de arilo con una amina seguido por la desprotección de ácido Procedimiento general Z: División de ácida de un grupo de protección THP Procedimiento general AA: Desprotección de un grupo amino protegido con Cbz Los códigos de letra del procedimiento general constituyen una ruta sintética al producto final. Un ejemplo trabajado de cómo la ruta es determinada se proporciona abajo usando la síntesis del ejemplo #G.19 como ilustración no limitante. El ejemplo #G.19 fue preparado a partir de 2-(3-{2-(dimetilamino-metilenamino)-7-[7-benzo[b]tiofen-2-il-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)- H-indazol-5-il]-pirrolo[3,2-li]pirimidin-5-il}-propan-1-oxi)tetrahidropiran usando el procedimiento general G, según lo representado en el siguiente esquema de reacción sintético: Precursor del ejemplo #G.19 El precursor del ejemplo #G.19, 2-(3-{2-(dimetilamino-metileneamino)-7-[7-benzo[b]tiofen-2-il-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-indazol-5-il]-pirrolo[1,2-d]pirimidin-5-il}-propan-1-oxi)tetrahidropiran fue preparado vía la secuencia de reacción conocida: Preparación #23, E, F (usar la preparación #4), R (usando 2-(3-bromo-propan-1 -oxi)tetrahidropiran, que se traduce en el siguiente esquema de reacción sintético: Preparación #23 Los métodos sintéticos generales usados en cada procedimiento general siguen, e incluyen una ilustración de un compuesto que fue sintetizado usando el procedimiento general indicado. Ninguna de las condicionas y reactivo específicos conocidos en los siguientes se deben interpretar como limitación del alcance de la presente instantánea y se proporcionan solo para propósitos ilustrativos.
Procedimiento general A: Formación de una urea a partir de una amina A una mezcla de metiléster de ácido tiocarbámico en un solvente orgánico (por ejemplo, cloruro de metileno o etanol, preferiblemente etanol) se agrega amina (2 a 4 equivalentes, preferiblemente 3 equivalentes). La mezcla de reacción se agita a aproximadamente 40-70°C (preferiblemente a aproximadamente 50°C) durante aproximadamente 3-24 horas (preferiblemente, aproximadamente 5-10 horas). El solvente se elimina bajo presión reducida para producir el producto crudo. El producto crudo se puede purificar adicionalmente por la cristalización o cromatografía. Ilustración del procedimiento general A Ejemplo #11: 1 -(7-benzo[b]tiofen-2-il-1 H-indazol-5-il)-3-(2-piridin-2-il-etil)-urea Una mezcla de metiléster de ácido 7-benzo[b]tiofen-2-il-7H-indazol-5-il-tiocarbámico (preparación #14, 25.0 mg, 0.074 mmol) y 2-piridin-2-il-etilamina (23 mg, 0.185 mmol) en etanol (2 mi), fue agitada a aproximadamente 50°C durante aproximadamente 8 horas. El solvente fue eliminado bajo presión reducida y el producto fue purificado por cristalización en etanol para proporcionar 1-(7-benzo[b]tiofen-2-il-1H-indazol-5-il)-3-(2-piridin-2-il-etil)-urea (12 mg, producción del 39%); CLAR Fl (tabla 1, método e) Rt = 1.82 min; EM m/z: (M-H)" 412. Tabla A. Ejemplos sintetizaron usando el procedimiento general A de la preparación #14 CLAR R, Amina Producto Ejemplo (min) # m/z (método) ) -amino-propan- 1 ,3-diol 383 A.13 1.42(a) (M+H)+ piridin-2-il- metilamina 393 A.14 1.93(a) (M-H)" piridin-3-il- metilamina 415 A.15 1.71(a) (M+H)+ Ácido 3-amino- propiónico 416 A.16 2.05(a) (M+H)+ -am¡no-etanol 412 A.17 1.62(a) (M-H)" 1 -metoxi-but-2- ilamina 429 A.18 1.61(a) • (M-H)" Procedimiento general B: Formación de una amida a partir de ácido carboxílico y una amina A una mezcla de ácido carboxílico (1-2.5 equivalentes, preferiblemente 1-1.5 equivalentes) y una amina (1-2.5 equivalentes, preferiblemente 1-1.5 equivalentes) en un solvente orgánico (por ejemplo, THF, EtOAc, Et20, o DMF, preferiblemente DMF) se agrega el reactivo de acoplamiento (por ejemplo, DCC, DIC, EDC, HBTU, HATU o TFFH, preferiblemente HBTU) (1-5 equivalentes, preferiblemente 1.2 equivalentes), con o sin un aditivo de acoplamiento (por ejemplo, HOBT o HOAT, preferiblemente HOBT) (0.1-5 equivalentes, preferiblemente 0.2 equivalentes) y, opcionalmente, DBEA (0.1-25 equivalentes, preferiblemente 3 equivalentes). The mezcla de reacción se agita a aproximadamente 20-70°C (preferiblemente a aproximadamente 50°C) durante aproximadamente 5-40 horas (preferiblemente aproximadamente 35 horas) y entonces se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se puede purificar de tres diferentes maneras. 1). La mezcla de reacción es tratada con MP-carbonato (3-10 equivalentes, preferiblemente 5 equivalentes) con o sin metanol. Después de aproximadamente 4-48 horas (preferiblemente aproximadamente 14 horas), la solución de reacción es separada de la resina por filtración y concentró bajo presión reducida para proporcionar te producto crudo que se puede purificar por cristalización o cromatografía. Si el producto se precipita antes de la filtración de la resina, la suspensión que contiene el producto es separada de la resina vía la pipeta y se filtró para proporcionar el producto crudo que se puede purificar por cristalización o cromatografía. 2). La mezcla de reacción se dividió entre agua y un solvente orgánico (por ejemplo, CH2CI2, EtOAc o Et20, preferiblemente CH2CI2). La capa orgánica es separada y la capa acuosa se extrae adicionalemnte con el solvente orgánico. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre un desecante y evaporó bajo presión reducida para proporcionar el producto que se puede purificar por cristalización o cromatografía. 3). La mezcla de reacción se concentró directamente bajo presión reducida y el residuo se purificó por cristalización o cromatografía.
Ilustración del procedimiento general B Ejemplo #12: acetato de N-bencil-5-(5-amino-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-1H-indazol-7-carboxamida Una solución de clorhidrato de ácido 5-(5-amino-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-1H-indazol-7-carboxílico (Preparación #13, 32.9 mg, 0.10 mmol) y bencilamina (24.0 µ?, 0.22 mmol) en DMF (1.0 mL) se trató con 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-?,?,?',?'-tetrametiluronio hexafluorofosfato (38.0 mg, 0.10 mmol) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante aproximadamente 1 hora. La reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por CLAR preparativa (columnan Waters Symmetry C8 (25 x 100 mm, 7 pm tamaño de partícula) usando un gradiente de 10%-100% CH3CN / 0.1% TFA acuoso durante 8 min (10 min tiempo de ejecución) a un caudal de 40 ml/min). Las fracciones de producto se combinaron y concentraron para eliminar los solventes orgánicos y entonces liofilizarse para producir acetato de N-bencil-5-(5-amino-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-1H- indazol-7-carboxamida (10 mg, 23%) como un polvo blanquesino; CLAR-FI (Tabla 1 , Método e) Rt 1.94 min; m/z: (M-H)" 381.
Tabla B. 1. Los ejemplos se prepararon usando procedimiento gen eral B Tabla B.2. Ejemplos preparados usando el procedimiento general B del ejemplo #F.8. 1 CLAR R, Ácido Producto Ejemplo L (min) m/z # (método) Ácido 1 H- benzimidazol-5- j carboxílico 409.9 B.2.1 1.69 (e) (M+H)* ácido imidazo[2, 1 - 415.9 b]tiazol-6- B.2.2 2.02 (e) (M+H)+ carboxílico ácido 1 H- pirazol-4- 359.9 B.2.3 1.60 (e) carboxílico (M+H)+ Tabla B.3. Los ejemplos se prepararon usando el procedimiento general C de la preparación #7. 5 Tabla B.4. Ejemplos preparados usando el procedimiento general C del ejemplo N.2.8 Procedimiento general C: Formación de una amida a partir del ácido carboxílico y una amina usando Si-DCT H — R' OH Si-DCT N-R" R" En un frasco de 20 mi, una solución de N-metilmorfolina (2-5 equivalentes, preferiblemente 4 equivalentes) en un solvente orgánico (por ejemplo, THF, CH2CI2, CH3CN, o CH3CN/CH2CI2 a 1:1) se agrega (2-4 equivalentes, preferiblemente 3 equivalentes a S/-diclorotriazina (S/'-DCT)). Una solución de ácido carboxílico (1.1-2.5 equivalentes, preferiblemente 1.25 equivalentes) en un solvente orgánico (por ejemplo, THF, CH2CI2, CH3CN, o 1:1 de CH3CN/CH2CI2, preferiblemente 1:1 de CH3CN/CH2CI2) se agrega y mezcla durante aproximadamente 1 min. Entonces se agrega una solución de amina (1 equivalente) en un solvente orgánico (por ejemplo, THF, CH2CI2, CH3CN, o 1:1 CH3CN/CH2CI2, preferiblemente 1:1 CH3CN/CH2CI2). La reacción se agita a aproximadamente 10-60°C, preferiblemente a aproximadamente temperatura ambiente, durante aproximadamente 10-24 horas, preferiblemente aproximadamente 16 horas. La solución cruda de reacción se mezcla con DMF, se enjuaga a través de un cartucho de Sí-carbonato (1 g, 6 mi) con solvente orgánico adicional (por ejemplo, MeOH), y se concentra in vacuo. El producto crudo entonces se puede purificar adicionalmente por cristalización o cromatografía. Ilustración del procedimiento general C. Ejemplo #13: Ácido furan-2-carboxílico (7-benzo[b]tiofen-2-il-1 H-indazol-5-il)-amida En un frasco de 20 mi, una solución de N-metilmorfolina (0.060 g, 0.60 mmol) en MeCN/CH2CI2 (1:1, 0.688 mi) se agregó a Si-diclorotriazina (SiliCycle, Inc; 0.60 mmol/g, 0.74 g, 0.44 mmol). Entonces, una solución de ácido 2-furoico (0.021 g, de 0.19 mmol) en MeCN (0.925 mi) fue agregada y mezclada durante aproximadamente 1 min., antes de la adición de una solución de 7-benzo[b]tiofen- 2-il-;H-indazol-5-ilamina (ejemplo #F.8.1, 0.039 g, 0.15 mmol) en MeCN/CH2CI2 (1:1, 0.688 mi). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas. La solución de reacción cruda fue mezclada con DMF (5 mi) para ayudar a la solubilidad, se enjuagó a través de un cartucho de Si-carbonato (SiliCycle, Inc; 1 g, 6 mi) usando MeOH (aproximadamente 3 mi), y se concentró in vacuo. El producto crudo entonces fue purificado por CLAR preparatoria (Waters Symmetry C8 column (25 x 100 mm, 7 pm tamaño de partícula) usando un gradiente de 10%-100% CH3CN/0.1% TFA acuosos durante 8 min (10 minutos de tiempo de ejecución) a un caudal de 40 ml/min) para producir ácido furan-2-carboxílico (7-benzo[b]tiofen-2-il-1 H-indazol-5-il)-amida (0.0025 g, 4.7%); CLAR-FI (tabla 1, método I) R, 2.51; m/z: (M + H)+ 360. Tabla C.1. Los ejemplos se prepararon usando el procedimiento general C usando el ejemplo #F.8.1 CLAR R, Ácido Producto Ejemplo # (min) m/z (método) ácido 5-(5-amino- 1 H- p¡rrolo[2,3- 2.142 (k) c]piridin-3-¡l)-1 H- Pu 413 C.1.85 (M+H)+ indazol-7- carboxílico ácido 5-(5-amino- J o 1 H- pirrolo[2,3- 413 c]piridin-3-il)-1 H- C.1.86 2.096 (k) (M+H)+ indazol-7- carboxílico 0 s ácido 5-(5-amino-1 H pirrolo[2,3- c]piridin-3-il)-1 H- Pu 413 indazol-7- C.1.87 2.107 (k) (M+H)+ carboxílico o ácido 5-(5-amino- 1 H- pirrolo[2,3- Pu 417 1 c]piridin-3-¡l)-1 H- C.1.88 2.338 (k) (M+H)+ indazol-7- carboxílico Cl ácido 5-(5-amino- 1 H- pirrolo[2,3- c]piridin-3-il)-1 H- f 417 C.1.89 2.37 (k) (M+H)+ indazol-7- carboxílico ácido 5-(5-amino- 1 H- pirrolo[2,3- c]piridin-3-il)-1 H- Pu 417 C.1.90 2.3 l(k) (M+H)+ indazol-7- carboxílico Cl ácido 5-(5-amino-1 H JT o pirrolo[2,3- c]piridi ?-3-il)- 1 H- 451 indazol-7- C.1.91 2.446 (k) (M+H)+ carboxílico Procedimiento general D: Protección de un indazol grupo trimeti l-sil aniletoxi metilo Una mezcla de un indazol (1 equivalente) y un base (por ejemplo, Na2C03, NaOH, Cs2C03 o t-BuOK, preferiblemente Na2C03) (1-10 equivalentes, preferiblemente 1-2 equivalentes) y SEMCI (1-2 equivalentes, preferiblemente 1.2 equivalentes) en un solvente (por ejemplo, DME o CH2CI2, preferiblemente CH2CI2) mezclado con agua o en un solvente anhidro, (por ejemplo, DMF o DMA, preferiblemente DMF) se agita a aproximadamente 10-40°C (preferiblemente aproximadamente 20-25°C) durante aproximadamente 0.5-24 horas (preferiblemente aproximadamente 1-2 horas) bajo una atmósfera inerte. Se agrega NH4CI acuoso saturado y los solventes se eliminan bajo presión reducida. El residuo se disuelve en un solvente orgánico (CH2CI2 o EtOAc, preferiblemente EtOAc) y se lava con agua. La capa orgánica se seca sobre un desecante (por ejemplo, sulfato de magnesio o sulfato de sodio, preferiblemente sulfato de magnesio) y se purifica adicionalmente por cristalización o cromatografía. Ilustración del procedimiento general D Preparación #23. 7-benzo[b]tiofen-2-il-5-bromo-1 -(2-trimetil sil añil- etoximetil)-1 H-indazol, y, Preparación #24. 7-benzo[b]tiofen-2-il-5-bromo-2-(2-tri m eti I si I an i l-etoximetil) -2 H-indazol A una mezcla de 7-benzo[b]tiofen-2-il-5-bromo-1 H-indazol (preparación #26, 38.0 g, 0.116 mol) en DMF (570 mi) a aproximadamente 5°C se agregó t-BuOK (g 15.5, 0.139 mmol). La mezcla fue agitada durante aproximadamente 30 minutos entonces se agregó SEM-CI (23.2 g, 0.139 mmol) durante el transcurso de aproximadamente 5 minutos mientras se mantuvo la temperatura entre aproximadamente 0-5°C. Después de calentarse a temperatura ambiente y de agitar la solución durante aproximadamente 30 minutos, la solución fue tratada con NH4CI acuoso saturado (aproximadamente 5 ml). Los solventes fueron eliminados bajo presión reducida y el residuo fue dividido entre EtOAc:agua (1:1, 700 ml). La capa orgánica fue lavada adicionalmente con agua (150 ml) y salmuera (150 ml), fue secada sobre MgS0 anhidro, filtrada y concentrada para dar un aceite que se solidificó durante el reposo. El heptano (500 ml) fue agregado y la mezcla furon calentados a aproximadamente 100°C para disolver todos los sólidos. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y los sólidos resultantes fueron recolectados por filtración para producir 7-benzo[b]tiofen-2-il-5-bromo-2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2H-indazol (33 g, 62%); (DMSO-d6, 400 MHz) d 8.73 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 5.89 (s, 2H), 3.79 (m, 2H), 0.96 (m, 2H), 0.00 (s, 9H); CLAR-FI (tabla 1, método e) Rt 3.63 min; m/z: (M + H) + . 461. El líquido filtrado fue concentrado y purificado por cromatografía instantánea sobre gel de sílice usando heptano/EtOAc (9:1) como eluyente para dar 7-benzo[b]tiofen-2-il-5-bromo-1 - (2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H- indazol (7.8 g, 15%) como aceite solidificado durante el reposo; (D SO-de, 400 MHz) d 8.50 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.67 (m, 2H), 5.64 (s, 2H), 3.34 (m, 2H), 0.81 (m, 2H), 0.00 (s, 9H); CLAR-FI (tabla 1, método e) Rt 3.63 min; m/Z: (M + H) + . 461. Procedimiento general E: Conversión de un haluro de arilo a un ácido borónico o boronato (E) OR Ar-X ~- Ar-B. OR A una mezcla de un reactivo de boronacion (bis(pinacolato) o pinacolatoborano, preferiblemente bis(pinacolato)diboron) (1-1.5 equivalentes, preferiblemente 1.3 equivalentes), haluro de arilo (por ejemplo, un bromuro de arilo o yoduro de arilo, preferiblemente yoduro de arilo) (0.5-3 equivalentes, preferiblemente 1 equivalente), un catalizador de paladio (por ejemplo tris(bencilideneacetona)dipaladio (O), tetrakis(trifetilfosfina)paladio (O), bis(acetato)trifenilfosfinpaladio (II) (~5%Pd) FibreCat™ de unión de polímero o [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio(l I), complejo con diclorometano) (preferiblemente un aducto de dicloro[1 , 1 '-bis(d¡ fe nilfosfi no) ferro ce n]-paladio(ll)dicloro metano (0.03-0.15 equivalentes, preferiblemente 0.10 equivalentes) y una base (por ejemplo, equivalentes de NaOAc o KOAc, preferiblemente de KOAc) (1.5-3.0, preferiblemente 2.5 equivalentes) se agrega un solvente orgánico (por ejemplo, DMF, dioxano, o THF, preferiblemente DMF). La mezcla se calienta a aproximadamente 50-100°C (preferiblemente aproximadamente 80°C) durante aproximadamente 1-24 horas (preferiblemente aproximadamente 15 horas) bajo una atmósfera inerte. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo entonces se puede purificar adicionalmente por cromatografía o cristalización. Ilustración del procedimiento general E. Preparación #25: 7-benzo[b]tiofen-2-il-5-(4,4,5A-tetrametil-[l,3,2]dioxa borolan-2-il)-1 H-indazol Una mezcla de 7-benzo[b]tiofen-2-il-5-bromo-1 H-indazol (preparación #26, 5.0 g, 15.2 mmol), bis(pinacolato)diboron (5.78, mmol 22.8), KOAc (3.72 g, mmol 38) y [1,1*-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll), complejo con diclorometano (1:1) (0.99 g, 1.22 mmol) en DMF (125 mi), fue calentada a aproximadamente 100°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante aproximadamente 18 horas. La solución de reacción oscura fue enfriada a temperatura ambiente, diluida con CH2CI2 (25 mi) entonces fue lavada con agua (2 x 20 mi). La mezcla de reacción fue enfriada, concentrada bajo presión reducida, triturada con CH2CI2 (175 mi), filtrado y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El material resultante fue purificado por cromatografía instantánes sobre gel de sílice usando CH2CI2/EtOAc (97:3) mientras que el eluyente y el material fueron triturados con heptano (25 mi) para dar 7-benzo[b]tiofen-2-il-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxahorolan-2-il)-1 H-indazol como un sólido de color blanco (2.23 g, 39%); (DMSO-d6, 400 MHz) d 13.5 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.83 (s.1H), 7.43 (m, 2H), 1.35 (s, 12H); CLAR-FI (tabla 1, método e) R, 2.77 min; m/z (M-H)- 374.5. Procedimiento general F: Acoplamiento de Suzuqui de un boronato o ácido borónico con un sustrato de haluro de arilo OR <F> Ar— X + R-B. *~ Ar-R OR A una mezcla de un éster de boronato o ácido borónico (1-5 equivalentes, preferiblemente 2 equivalentes), haluro de arilo (por ejemplo, bromuro de arilo, cloruro de aril o un yoduro de arilo, preferiblemente un yoduro de arilo) (0.7-3 equivalentes, preferiblemente 1 equivalente) y una base inorgánica (por ejemplo, KF, Na2C03 o Cs2C03, preferiblemente Cs2C03) (2-16 equivalentes, preferiblemente 2.5 equivalentes) en un solvente orgánico desgasificado (por ejemplo THF, DME, DMF, dioxano 1.4, DME/agua o tolueno, preferiblemente DMF o DME/agua) se agrega un catalizador de paladio (por ejemplo tr¡s(bencil¡denacetona)d¡paladio(0), tetrakis(tr¡fenilfosfina)paladio(0), bis(acetato)trifenilfosfinapaladio(H) (~5%Pd) FibreCat™ de unión de polímero o [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll), complejo con diclorometano, preferiblemente tetrakis(trifenilfosfine)paladio(0)) (0.01-0.10 equivalentes, preferiblemente 0.05 equivalentes). En caso de necesidad, también se agregan los equivalentes de tributilfosfinatetraflouroborato (0.01 a 0.20, preferiblemente 0.05 equivalentes). La mezcla de reacción se calienta a aproximadamente 40-150°C (preferiblemente aproximadamente 80°C) durante aproximadamente 2-24 horas (preferiblemente aproximadamente 18 horas) o aproximadamente 100-200°C (preferiblemente 150°C) durante aproximadamente 5-60 minutos (preferiblemente aproximadamente 15 minutos) en un horno de microondas bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente. Posteriormente, los solventes se eliminan bajo presión reducida y el residuo se suspende en una mezcla de EtOAc y agua; la mezcla se agita durante 30 minutos y el sólido resultante es recolectado por filtración; el producto se puede purificar adicionalmente por cromatografía o cristalización. Alternativamente, la mezcla de reacción enfriada se diluye con agua o una solución básica acuosa (tal como NaHC03 acuoso saturado) y se extrae (1-5 veces, preferiblemente 3 veces) con un solvente conveniente (tal como EtOAc o CH2CI2) después los extractos orgánicos combinados se secan (por ejemplo, sobre Na2S0 o MgS04), se decanta o se filtra, y se concentra bajo presión reducida para producir el producto que se puede purificar adicionalmente por cromatografía o cristalización. Si se utiliza una amina protegida terc-butoxicarbonilo, entonces el material se suspende en una mezcla de metanol/6 N HCI y se calienta a aproximadamente 65°C durante aproximadamente una hora, entonces se enfría, concentra y purifica posteriormente por cromatografía o cristalización. Ilustraciones del procedimiento general F. Ejemplo #13a: 7-benzo[b]tiofen-2-il-5-bromo-1H-indazol Una mezcla 5 mmol (21.5 g, 120.7) de bromo-7-yodo-1 H-indazol (preparación #22a, 30.0 g, 92.9 mmol) y ácido tianapten-2-borónico, DME (480 mi), agua (48 mi), Na2C03 (29.5 g, 279 mmol) y tetrakis trifenilfosfina paladio (0) (8.6 g, 7.43 mmol) fue calentado a aproximadamente 90°C en un baño de aceite bajo una atmósfera de nitrógeno durante aproximadamente 15 horas. El solvente fue eliminado bajo presión reducida y el residuo fue suspendido en una mezcla de acetato de etilo (600 mi) y agua (300 mi). La mezcla fue agitada durante aproximadamente 30 minutos y el sólido resultante fue recolectado por filtración y secado para producir 7-benzo[b]tiofen-2-il-5-bromo-1 H-indazol (21.4 g, 70%); (DMSO-d6, 400 MHz) d 13.63 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.05-8.09 (m, 3H), 7.92 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.16 (m, 2H); CLAR-FI (tabla 1, método e) R, = 2.69 min; m/v. (M-H)" 328.4. Ejemplo #13c: N-fenil-5-piridin-5-il-1H-indazol-7-carboxamida Una mezcla de N-fenil-5-bromo-1 H-indazol-7-carboxamida ?? (ejemplo #B.1.2, 0.05 g, 0.16 mmol) y ácido piridina-3-il-borónico (0.11 g, 0.8 mmol), dimetoxietano 1.2 (1.3 mi), agua (0.7 ml), Cs2C03 (0.16 g, 0.48 mmol) y [1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll), complejo con diclorometano (0.013 g, 0.016 mmol) se calentó a aproximadamente 150°C en una horno de microondas bajo una i5 atmósfera de nitrógeno durante aproximadamente 15 minutos. El producto crudo fue filtrado y el solvente fue eliminado bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en DMSO después fue purificado por CLAR de fase inversa (Waters Symmetry C8 column (25 x 100 mm, 7 pm tamaño de partícula) usando un gradiente de 10%-100% CH3CN/0.1% 0 TFA acuosos durante 8 min (10 minutos de tiempo de ejecución) a un caudal de 40 ml/min) para producir N-fenil-5-piridin-3-il-1 H-indazol-7- carboxamida (0.014 g, 6%); (DMSO-d6, 400 MHz) d 13.4 (bs, 1H), 10.5 (bs, 1H), 9.12 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.28 (m, 2H), 7.84 (d, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.16 (m, 2H); CLAR-FI 5 (tabla 1, método e) Rt = 1.81 min; m/z: (M + H)+ 315.3.
Tabla F. 1. Los ejemplos se prepararon usando el procedimien to general F de la preparación #25 CLAR R, Haluro de arilo Producto Ejemplo (min) mlz # (método) 4-bromo-quinolina- o JL'NH 4 2-carboxamida 420.9 F.1.53 2.5 (e) (M+H)+ 5-bromo-1 H- pirrolo[2,3- 1 )) 365.0 piridina F.1.54 2.5 (e) (M-H)- 5-yodo-3-metil- piridin-2-ilamina 354.6 F.1.55 2.4 (e) (M-H)' 5-bromo-1 H- indazol 364.6 F.1.56 2.3 (e) (M-H)' 6-yodo-1 H- quinazolin-4-ona 392.6 F.1.57 2.1 (e) (?-?)· Tabla F.2. Ejemplos preparados usando el procedimiento general F del ejemplo #N.2.2 Tabla F.3. Ejemplos preparados usando el procedimiento general F usando 6-bromo- 1 H-indazol Tabla F.4. Ejemplos preparados usando el procedimiento general F usando 5-(2-aminopirimidin-4-il)amino-3-cloro-7-yodo-1H-indazol 5-(2-aminopirimidin-4-il)amino-3-cloro-7-yodo-7H-indazol se preparó de 3-cloro-5-nitro-1 H-indazol (J. Med. Chem., 46(26); 2003; 5663-5673, vía las condiciones de halogenación usadas en la síntesis de la preparación #22a, y el procedimiento general N (usando 2-amino-4-cloro-pirimidina)).
Tabla F.5. Ejemplos preparados usando el procedimiento general F del ejemplo #N.2. 7 Tabla F.6. Ejemplos preparados usando el procedimiento general F usando 3-yodo-5-(aminopirimidin-4-il)amino-1H-indazol 3-yodo-5-(2-aminopirimidin-4-il)amino-7H-indazol se preparó de la Preparación #28 vía el procedimiento general N usando 2-amino-4-cloropirimdina.
Tabla F.7. Ejemplos preparados usando el procedimiento general F de 3-yodo-5-( 6-aminopirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il)amino-1H-indazol (preparado a partir de la preparación #28 usando el procedimiento general N iniciando con 6-amino-4-cloropirrolo[2,3-b]pirimidina) Tabla F.8. Ejemplos preparados usando el procedimiento F de la preparación #6 Tabla F.9. Ejemplos preparados usando el procedimiento general F del ejemplo #2 Tabla F.10. Ejemplos preparados usando el procedimiento general F de 7-(1 H-inden-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[ 1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-indazol (Preparación #23 método E) Tabla F.11. Ejemplos preparados usando procedimiento general F de Ejemplo #N.2.2 Boronato de arilo o ácido borónico de arilo gen eral F de Ejemplo X. 1.2 Precursor de Producto Ejemplo Rt (min) haluro miz # (método) , (ESI+) ácido hidroxibencen I borónico F.12.1 1.07(e) 226.3 (M+H)+ Precursor de Producto Ejemplo : Rt (min) m/z haluro # (método) ' (ESI+) bifenil-2-ol-5- (4,4,5,5- tetrametil-1 ,3,2- 302.3 F.12.2 1.59(e) dioxaborolan-2-il)! (M+H)+ (E) 1 H-indazol-5- (4,4,5,5- tetrametil-1 ,3,2- 250.3 F.12.3 1.03(e) d¡oxaborolan-2-¡l)' (M+H)+ (E) ácido 5- ¡ndolilborónico 249.3 F.12.4 1.38(e) (M+H)+ 2-cloro fenilamina-4- (4,4,5,5- 259.2 tetrametil-1 ,3,2- F.12.5 1.40(e) (M+H)+ dioxaborolan-2-il)' (E) 2- benzo[b]tiofen 2-¡l-4-(4, 4,5,5- 358.3 F.12.6 1.84(e) tetrametil-1 ,3,2- (M+H)+ , dioxaborolan-2-il) fenol (E) N 1 H-indazol-3- ilamina-5-(4,4,5,5- . tetrametil-1 ,3,2- 265.3 F.12.7 0.64(e) dioxaborolan-2-il) (M+H)+ (E) ácido 4- hidroxibencen 226.2 l borónico F.12.8 0.97(e) (M+H)+ ,2-cloro-4-(4,4,5,5-' tetrametil-1 ,3,2- 260.2 dioxaborolan-2-il) F.12.9 1.30(e) (M+H)+ fenol (E) *reaccionó con 3-amino-4-bromo-indazol "reaccionó con 3-amino-6-bromo-indazol Tabla F.13. Ejemplos preparados usando procedimiento general F de Ejemplo #S.f .2 Tabla F.14. Ejemplos preparados usando el Procedimiento general F de la Preparación #56 Tabla F.15. Ejemplos preparados usando el procedimiento general F usando terc-butiléster del ácido 5-(dimetilamino-metileneamino)-3-yodo-pirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxilico seguido por la desprotección (descritos en el Procedimiento #5, etapa 1) El terc-butiléster del ácido 5-(d¡metilam¡nc-metilenam¡no)-3-yod^ se preparó de acuerdo a la Preparación #4 vía la Preparación 10a y 10b usando 4-metil-5-nitro-piridin-2-ilamina.
Procedimiento general G: Desprotection de un indazol protegido con SEM Una mezcla de a indazol protegido con SEM en un solvente (por ejemplo MeOH, EtOH, i-PrOH, CH2CI2 o dioxano, preferiblemente MeOH) es tratada con an cantidad excesiva de un ácido mineral (por ejemplo HCI, HF o TFA, preferiblemente HCI) y entonces agitó a aproximadamente 25-85°C (preferiblemente aproximadamente 65°C) durante aproximadamente 1-24 horas (preferiblemente aproximadamente 1 hora). El solvente se evaporó y el producto se aisló y purificó adicionalmente por cristalización o cromatografía.
Ilustración del Procedimiento general G: Ejemplo #14: 5-(7-benzo[b]tiofen-2-il-1 H-indazol-5-il)-piri mi din-2-il amina Una mezcla de 6N HCI (1 mi) y 5-[7-benzo[b]tiofen-2-il-2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2H-indazol-5-il]-pirimidin-2-ilamina (0.063 g, 0.133 mmol) (preparado de 7-benzo[b]tiofen-2-il-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2H-indazol (Preparación #23, E) y 5-yodo-pirimidin-2-ilamina de acuerdo al procedimiento general F) en MeOH (2 mi) se calentó a aproximadamente 65°C durante aproximadamente 1 hora. El solventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo trató con NaHC03 (4 mi) y EtOAc (2 mi). El producto insoluble se recolectó por filtración entonces secó para dar 5-(7-benzo[b]tiofen-2-il-1H-indazol-5-il)-pirimidin-2-ilamina (27 mg, 60%) como un sólido blanquesino; (DMSO-d6, 400 MHz) d 13.56 (bs, 1H), 8.66 (s, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.93 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.76 (bs, 2H); CLAR-FI (Tabla 1, Método e) R, = 2.03 EM m/z: (M-H)' 341.7.
Tabla G. Ejemplos preparados usando el procedimiento general G Procedimiento general H: División de ácido de un grupo protección de TBDEM R- A una mezcla de sustrato protegido con TBDEM en un solvente orgánico (por ejemplo metanol, etanol, ispropanol, CH2CI2, o dioxano, preferiblemente metanol) se agrega una cantidad excesiva de un ácido (5-50 equivalentes, preferiblemente 20 equivalentes) (por ejemplo HCI, o TFA, preferiblemente HCI). La mezcla de reacción entonces se agitó a aproximadamente 25-85°C (preferiblemente aproximadamente 65°C) durante aproximadamente 0.5-24 horas (de preferencia aproximadamente 1 hora). El solvente se evaporó y el producto se aisló por cristalización o por cromatografía. Ilustración del procedimiento general H Ejemplo #30. (3-[(2-amino-pirimidin-4-il)-(7-benzo[b]tiofen-2-il-1H-indazol-5'il)-amino]-propan-1-ol 6N de ácido clorhídrico (1 mi) se agregó a una mezcla de N4-(7-benzo[b]tiofen-2-il-1 H-indazol-5-il)-N4-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-propil]-pirimidina-2,4-diamina (preparado del ejemplo #F.8.1, vía procedimiento general O después N, 0.179 g, 0.339 mmol) en etanol (2 mi). La mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 65°C durante aproximadamente 1 hora entonces se enfrió a aproximadamente temperatura ambiente. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (columna Thermo Hypersil-Keystone 250 x 21.2 mm 8µ Hypersil® HS CIS; 5% acetonitrilo/0.1 M acetato de amonio acuoso-100% acetonitrilo durante 20 min, 100% acetonitrilo mantenido 5 minutos, 21 ml/min) para proporcionar (3-[(2-amino-pirimidin-4-il)-(7-benzo[b]tiofen-2-il-1 H-indazol-5-il)-amino]-propan-1 -ol (0.022 g, 0.053 mmol) como un sólido blanquesino; CLAR-FI (Tabla 1, Método e) R, 1.77 min.; m/z: (M + H)+ 417.1.
Tabla H.1. Ejemplos preparados usando el procedimiento general H Procedimiento general I: Desprotección de un benciléter Una mezcla de a éter protegido con bencilo (1 equivalente) y un Pd catalizador (por ejemplo, 10% en peso Pd en carbono u óxido de paladio (II), preferiblemente 10% en peso Pd en carbono) (5-10% mol, preferiblemente 7% mol) en un solvente orgánico desgasificado (por ejemplo MeOH o EtOH, preferiblemente MeOH) se agita bajo bajo una atmófera de gas de hidrógeno a aproximadamente 30-50 psi (preferiblemente 40 psi) a aproximadamente 10-50°C (de preferencia aproximadamente 25°C) durante aproximadamente 2-24 horas (de preferencia aproximadamente 18 horas). La mezcla de reacción se evacúa, purga con un gas inerte (por ejemplo nitrógeno o argón, preferiblemente nitrógeno) y filtró. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida para proporcionar el producto que se puede purificar por cromatografía o cristalización. Ilustración del Procedimiento general I: Ejemplo #15: 5-[3.(1 H-pirrol-2-il)-1 H-indazol-5-il]-piridin-3-ol Una mezcla de 5-(5-benciloxi-piridin-3-il)-3-(1 H-pirrol-2-il)-1 H-¡ndazol (Preparación #16c, E y F (usando 5-benciloxi-3-bromopiridina), 0.015 g, 0.4 mmol) en MeOH (5 mi) y 10% en peso Pd/C (3 mg) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (aproximadamente 40 psi) durante aproximadamente 24 horas. El producto crudo se filtró y el solvente se eliminó bajo presión reducida para producir 5-[3-(1 H-pirrol-2-il)-1 H-indazol-5-il]-piridin-3-ol (0.088 g, 80%); CLAR-FI (Tabla 1, Método e) R, = 1.78 min; m/z: (M + H) + 277, (M-H)- 275. Procedimiento general J: Reducción de una aldehido a un alcohol Una mezcla de un aldehido (1-1.2 equivalentes, preferiblemente 1 equivalente) y un agent reductivo (por ejemplo borano, borano-piridina, borano-diemetilsulfuro, LiBH4 o NaBH4, preferiblemente NaBH4) (1.0-3.0 equivalentes, preferiblemente 2.0 equivalentes) en un solvente orgánico (por ejemplo, DMF, dioxano, THF, MeOH o EtOH, preferiblemente MeOH) se agita a aproximadamente 5-65°C (de preferencia aproximadamente 25°C) durante aproximadamente 0.5-24 horas (de preferencia aproximadamente 1 hora) bajo una atmósfera inerte. Si se calienta, la mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente, y el solvente se elimina bajo presión reducida. El residuo sólido entonces se puede purificar por cromatografía o cristalización. Ilustración del Procedimiento general J: Ejemplo #16: [3-(7-benzo[b]tiofen-2-il-1H-indazol-5-il)-fenil]-metanol Una mezcla de 3-(7-benzo[b]tiofen-2-il-1 H-indazol-5-il)-benzaldehído (Preparación #25, F (usando 3-bromobenzaldehído), 50 mg, 0.14 mmol), y NaBH4 (0.01 g, 0.26 mmol) en MeOH (2 mi) se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida entonces el residuo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa (columna Thermo Hypersil-Key stone 250 x 21.2 mm 8 µ Hypersil® HS Cl 8; 5% CH3CN/50 mM acetato de amonio acuoso mantenido durante 5 min; 5-50% CH3CN/5O mM acetato de amonio acuoso durante 20 min; 50- 100% CH3CN/50 mM acetato de amonio acuoso durante 1 min; mantenido a 100% CH3CN durante 5 minutos, 21 ml/min) para producir [3-(7-benzo[b]tiofen-2-il-1 H-indazol-5-il)-fenil]-metanol (6 mg, 12%); (DEMO-d6, 400 MHz) 8.8 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10 (t, 1H), 8.04 (dd, 1H),7.93 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H, 7.45 (m, 2H), 5.40 (t, 1H), 4.6 (d, 2H); CLAR-FI (Tabla 1, Método e) Rt = .85 min; m/z: (M-H)- 355.8.
Procedimiento general K: Desplazamiento nucleofílico de una sulfona de arilo Una sulfona de arilo es tratada con un gran exceso de a nucleófilo (por ejemplo amina o alcohol, preferiblemente amina) (100-500 equivalentes, preferiblemente 250 equivalentes) en ausencia de un solvente orgánico. La mezcla se agita durante 5-60 horas (de preferencia aproximadamente 16 horas) a aproximadamente 0-100°C (de preferencia aproximadamente 20°C). Si se calienta, la mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente, filtró, y los sólidos se purificaron adicionalmente por cristalización o cromatografía si es necesario. Ilustración del Procedimiento general K Ejemplo #17: (7-benzo[b]tiofen-2-il-1H-indazol-5-il)-(2-hidrazino-pirimidin-4-il)-amina (7-benzo[b]tiofen-2-il-1 H-imdazol-5-il)-(2-metanosulfonil-pirimidin-4-il)-ami na (Preparación #8, 20 mg, 0.048 mmol) se trató con hid razina (0.4 mi , 1 2.2 mmol) a temperatura ambiente du rante aproximadamente 5 horas. U n sólido se filtró y purificó adicionalmente por trituración en diclorometa no seguido por filtración para producir (7-benzo[b]tiofen-2-il- 1 H-indazol-5-il)-(2-hid razino-pirimidin-4-il)-amina (4 mg , 23% producción); LC/EM (método f) Rt 6.0 min ; m/z (ESI-): (M-H)+ 371 .7.
Tabla K. Ejemplos usando el procedimiento general K preparado de (7-benzo[b]tiofen-2-il- 1 H-indazol-5-il)-(2-metanosulfonil-pirimidin-4-il)-amina (Preparación #8) Procedimiento general L: Reducción de un compuesto nitroaromático a una anilina A una solución de un compuesto nitroaromático (preferiblemente 1 equivalente) en un solvente (por ejemplo, EtOAc, EtOH, HOAc, 9M NH4OH , preferiblemente EtOAc) se agrega a reacitvo reductivo (por ejemplo, ácido hidriódico, polvo de hierro, hidrato de sulfato de hierro, dehidrato de cloruro de estaño, o paladio en carbono) (0.2-10 equivalentes, preferiblemente 3 equivalentes). La mezcla de reacción se agita a aproximadamente 20-100°C (de preferencia aproximadamente 90°C) durante aproximadamente 1-20 horas (de preferencia aproximadamente 2 horas). Una atmósfera de hidrógeno (aproximadamente 15-60 psi, de preferencia aproximadamente 40 psi) es cuando se utiliza un catalizador de paladio. Si se usa el hidrato de sulfato de hierro con el reacitvo reductivo, la mezcla se filtra en caliente y entonces se acidifica con HOAc a aproximadamente pH = 4, entonces el producto se filtró y enjuagó con agua. Si se usa el cloruro de estaño o polvo de hierro, la mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente y entonces se diluye con un solvente orgánico (por ejemplo, EtOAc o CH2CI2, preferiblemente CH2CI2). Si se usa paladio como el reacitvo reductivo, la mezcla de reacción se filtra a través de celite y se enjuaga con solvente orgánico. Si se usa ácido hidriódico, la capa orgánica se lava con tiosulfato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica entonces se lava con una solución base acuosa (por ejemplo, Na2COa o NaOH, preferiblemente NaOH). La capa orgánica es separada, secada sobre un desecante, y se concentra para dar el compuesto de anilina.
Ilustración de Procedimiento general L Preparación #28: 3-yodo-1 H-indazol-5-ilamina Una suspensión de 3-yodo-5-nitro-1 H-indazol (2.0 g, 6.92 mmol) en ácido hidroyódico estabilizado (57% en peso solución acuosa, 21 mi) se calentó a aproximadamente 90°C durante aproximadamente 2 horas. La mezcla de reacción se volvió homogénia mientras la reacción progresó. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla purpura oscura se diluyó con EtOAc (500 mi) y lavó sucisamente con tiosulfato de sodio acuoso saturado (200 mi), NaHC03 acuoso saturado (200 mi) y salmuera (200 mi). La capa orgánica sin color se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y concentró a sequedad para proporcionar 3-yodo-1 H-indazol-5-ilamina: 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 13.03 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.44(d, 1H), 5.03 (s, 2H); CL/EM (30% a 95% acetonitrilo / 0.01M acetato de amonio acuoso durante 4.5 min a 0.8 ml/min; ? = 190-700 nm; columna Génesis Cl 8, 3 µ??, 30 x 4.6 mm; método de ionización por electrospray observando iones +ve y -ve) Rt 1.25 min.; m/z: 260 (M + H) + . Procedimiento general M: Formación de amida de un éster A temperatura ambiente, una mezcla de un éster (1.0 equivalente) y una amina (por ejemplo, amoniaco, amina primaria o amina secundaria) (10-500 equivalentes, preferiblemente 20 equivalentes), opcionalmente diluida con un solvente alcohólico (MeOH, EtOH o i-PrOH, preferiblemente i-PrOH), se calentó a aproximadamente 60-140°C (de preferencia aproximadamente 100°C) en un recipiente sellado con agitación durante aproximadamente 0.5-7 días (de preferencia aproximadamente 1 día). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, concentró y adicionalmente se purificó por cromatografía o cristalización, o se usó en una etapa subsecuente sin purificación adicional. Ilustración de Procedimiento general M: Ver el Ejemplo #1. Procedimiento general N: Sustitución nucleofílico de un haluro aromático con un compuesto amino H R' Ar-X + R- .R, _ Ar— R A una solución de amina (1.0 equivalente) con o sin una base (Et3N o DIEA, preferiblemente Et3N) en un solvente orgánico (por ejemplo, EtOH, MeOH, o dioxano, preferiblemente EtOH) se agrega un haluro aromático (1.0-10 equivalentes, preferiblemente 1.0 equivalente). La mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 25-160°C (de preferencia aproximadamente 80°C) con agitación durante aproximadamente 20 minutos-4 horas (de preferencia aproximadamente 30 minutos) o se calentó en un reactor de microondas a aproximadamente 120-180°C (de preferencia aproximadamente 150°C) durante aproximadamente 5-30 minutos (de preferencia aproximadamente 10 minutos). La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente. Entonces el solvente se eliminó bajo presión reducida o la mezcla se filtró para proporcionar el producto crudo que entonces se purificó directamente por cromatografía o cristalización o se sometió al siguiente tratamiento acuoso. El material crudo se suspendió en una solución básica (por ejemplo, NH4OH en MeOH, NaHC03 acuoso saturado o 2M Na2C03 acuoso, preferiblemente NaHC03 acuoso saturado) entonces se filtró y lavó con un solvente orgánico (por ejemplo MeOH, EtOAc, o CH2CI2). Si se necesita, el sólido resultante entonces se puede purificar por cromatografía o cristalización. Si una diamina protigida con terc-butoxicarbonil (Boc) se usó entonces el material se suspendió en una mezcla de metanol/6 N ácido clorhídrico y se calentó a aproximadamente 65°C durante aproximadamente una hora entonces se enfrió, concentró y purificó por cromatografía o cristalización Ilustración de Procedimiento general N: Preparación #46. (7-benzo[b]tiofen-2-il-1H-indazol-5-il)-(2-metanosulfonil-pirimidin-4-il)-amina A una mezcla de 4-cloro-2-metanosulfonil-pirimidina (2.54 g, 13.2 mmol) en DME (20 mi) se agregó una mezcla de 7-benzo[b]tiofen-2-íl-1 H-indazol-5-ilamina (Ejemplo #F.8.1 , 1 .95 g, 7.35 mmol) y Et3N (1.43 mi, 10.3 mmol) en DME (160 mi). Una mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas entonces se filtró, el filtrado se absorbió en alúmina. Una mezcla se purificó por cromatografía instantánea en columna sobre alúmina usando CH2CI2/MeOH (99: 1) como un eluyente para producir el cultivo inicial del producto. Un segundo cultivo se 5 obtuvo por la trituración de la alúmina en CH2CI2/MeOH (8:2) y se combinó con el primero para proporcionar 7-benzo[b]tiofen-2-il-1 H-indazol-5-il)-(2-metanosulfonil- pirimidin-4-il)-amina (1.09 g, 36% producción): CL/EM (método e) R, 1.8 min; m/z (ESI- ): (M-H)+ 419.9. Tabla N.1 Ejemplos preparados usando el procedimiento general N del Ejemplo í o # .8.Í Tabla N.2 Ejemplos usando el procedimiento general 4-cloro-2-aminopirimidina Datos representativos de RMN del Ejemplo #N.2.8 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz); 8.28 (br, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.43 (m, 3H), 6.07 (m, 2H), 5.42 (d, 1H), 3.92 (d, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.21 (t, 2H), 2.33 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.29 (m, 2H). Tabla N.3. Ejemplos preparados usando el procedimiento general N de la Preparación #3 Tabla N.4. Ejemplos preparados usando el procedimiento general N del Ejemplo #F.8.1 Tabla N.5. Ejemplos preparados usando el procedimiento general N de Ejemplo #N.4.3 Tabla N.6. Ejemplos preparados usando el procedimiento general N de Ejemplo #N.4.1 Rt (min) Precursor Producto Ej. # (método) miz Dietilamina N.6.1 3.23(a) 485(M-H)- Tabla N. 7. Ejemplos preparados usando el procedimiento gen eral N de la Preparación #22d Tabla N.8. Ejemplos preparados usando el procedimiento general N de la Preparación #3 Tabla N.9. Ejemplos preparados usando el procedimiento general N del Ejemplo N.4.3 Procedimiento general O: Alquilación reductiva de una amina con un aldehido o cetona.
A una suspensión de amina y aldehido o cetona (1-10 equivalentes, preferiblemente 1-2 equivalentes) en un solvente orgánico (por ejemplo 1 ,2-dicloroetano, THF, CH2CI2, DMF, o EtOAc, preferiblemente 1 ,2-dicloroetano) con o sin ácido acético (1-10 equivalentes, preferiblemente 1 equivalente), se agrega a agente reductivo (por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, preferiblemente triacetoxiborohidruro de sodio) (1-10 equivalentes, de preferencia aproximadamente 2 equivalentes). Ácido acético adicional (1-10 equivalentes, preferiblemente 3 equivalentes) se agrega al progreso de reacción cuando es necesario. La mezcla resultante se deja agitar a temperatura ambiente durante 2-112 horas (preferiblemente 24 horas). Una mezcla de reacción se purificó de una o dos formas: 1). La solución de reacción es tratada con una solución acuosa de una base apropiada (por ejemplo NaOH, NaHC03, o Na2C03, preferiblemente NaHC03) y un solvente orgánico (por ejemplo, CH2CI2 o EtOAc, preferiblemente CH2CI2). Las dos capas se agitaron durante aproximadamente 15 minutos entonces se separaron. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida.
El producto crudo resultante se puede purificar por trituración con un solvente apropiado (agua, EtOH, tolueno, o EtOAc, preferiblemente EtOH) o por cromatografía, o 2). La mezcla de reacción se concentró directamente bajo presión reducida y se 5 purificó por cromatografía, trituration, o cristalización.
Ilustración de Procedimiento general O Ejemplo #19a: N-bencil-(5-nitro-1 H-indazol-3-il)-amina A una suspensión de 5-nitro-iH-indazol-3-ilamina (0.025 g, 0.140 mmol) y benzaldehído (0.067 g, 0.60 mmol) en CH2CI2 (3.0 mi) se agregó ácido acético (0- 024 mi, 0.42 mmol) seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (0.059 g, 0.28 mmol). La solución resultante se dejo agitar a temperatura ambiente durante aproximadamente 19 horas. La solución de reacción se diluyó con CH2CI2 (5 mi) y trató con una solución acuosa de NaOH (1N, 5 mi). Las dos fases se separaron y el solvente orgánico se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó adicionalmente por CLAR preparativa (columna Thermo Hypersil-Keystone 250 x 21.2 mm 8 Hypersil® HS Cl 8; 5% acetonitrilo/0.1 M acetato de amonio acuoso- 100% acetonitrilo durante 20 min, 100% acetonitrilo mantenido 5 minutos, 21 ml/min) para proporcionar bencil-(5-nitro-1 H-indazol-3-il)-amina (0.012 g, 0.046 mmol) como un sólido de color anaranjado. CLAR-FI (Tabla 1, Método e) Rt 2.15 min.; m/z: (M+H)+ 269.
Tabla O. 1. Ejemplos preparados usando el procedimiento general O del Ejemplo #F. 1.9 Tabla 0.2. Ejemplos preparados usando el procedimiento general O del Ejemplo #F.8. 1 Aldehído/cetona Ejemplo . Rt (min) Producto; m/z (método) # (ESI+) 4-(¡midazolo[1 ,2- a]piridin-4-¡l) benzaldehído 0.2.1 2.1 (e) 472.4 (M+H)+ ó Tabla 0.3. Ejemplos preparados usando el procedimiento general O del Ejemplo F.5.4 Tabla 0.4. Ejemplos preparadod usando el procedimeinto general O del Ejemplo #5 Procedimiento general P. Desprotección de un alcohol protegido con metilo usando tribromuro de boro A una suspensión de un alcohol protegido con metilo en un solvente orgánico (1 ,2-dicloroetano o CH2CI2, preferiblemente 1 ,2-dicloroetano) se agrega una solución de BBr3 (8-20 equivalentes, preferiblemente 10 equivalentes) en CH2CI2. La mezcla de reacción se agita a aproximadamente -10 a 5°C (de preferencia aproximadamente 0°C) durante aproximadamente 0.5-3 horas (de preferencia aproximadamente 2 horas), entonces se calentó a aproximadamente 30-100°C (de preferencia aproximadamente 80°C) durante aproximadamente 2-8 horas (de preferencia aproximadamente 3 horas). La mezcla de reacción se puede tratar de dos diferentes maneras: 1). La mezcla de reacción se dejó enfriar a aproximadamente -10-10°C (de preferencia aproximadamente 0°C) y se enfrió quenched con una solución acuosa (por ejemplo, NaHC03 acuoso saturado o Na2C03, preferiblemente NaHC03) y se extrajo con un solvente orgánico (EtOAc, Et20, o CH2CI2, preferiblemente CH2CI2) . El residuo se dividió entre agua y un solvente orgánico. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con el solvente orgánico. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre un desecante y el solvente se eliminió bajo presión reducida. 2). La mezcla de reacción se puede enfriar a temperatura ambiente y diluir con MeOH entonces el solventes se eliminó bajo presión reducida. El compuesto se puede purificar adicionalmente por cromatografía o cristalización. Ilustración del Procedimiento general P. Ejemplo #19b: diacetato de 7-[5-(2-amino-pirimidin-4-ilamino)-1 H-indazol-3-il]-naftalen-2-ol A una suspensión de 4-[3-(7-metoxi-naftalen-2-il)-1 H-indazol-5-ilamino]-pirimidina-2-amina (Preparación #28 seguida por el procedimiento general N y F, 20 mg, 0.05 mmol) en CH2CI2 (1 mi) se agregó 1 M BBr3 en THF (1 mi). La mezcla se agitó durante aproximadamente 2 horas a temperatura ambiente entonces se agregó metanol (1 mi) y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por CLA preparativa de fase inversa para proporcionar diacetato de 7-[5-(2-amino-pirimidin-4-ilamino)-1 H-indazol-3-il]-naftalen-2-ol (12 mg, 60%); (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.08 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.06 (bs, 2H), 5.99 (d, 1H), 1.87 (s, 6H); CLAR-FI (Tabla 1, Método e) Rt 1.43 min; m/z: (M+H)+ 369.2. Tabla P.1. Ejemplos sintetizados usando el procedimiento general P Procedimiento general Q: División catalizada por ácido de ésteres, amidinas, y carbamatos Un ácido (HCI o TFA, preferiblemente HCI) se agregó a una amina protegida con una porción de carbamato o amidina 5 opcionalmente disuelta en un solvente orgánico (MeOH, CH2CH o dioxano, preferiblemente MeOH) a aproximadamente 0-100°C, preferiblemente 40 °C. La mezcla de reacción se agita durante aproximadamente 5 minutos a 24 horas (preferiblemente 16h) hasta que la reacción haya logrado la finalización según lo ??" juzgado por el análisis TLC o CLAR. Donde sean necesario, el ácido adicional se agrega para la lograr terminar la conversión. Los solventes entonces se eliminan bajo presión reducida. El producto crudo se puede tratar de dos diferentes meneras. 1) el material se purificó por cromatografía, trituración, o 15 cristalización. 2) El material es tratado con una solución acuosa de una base apropiada (por ejemplo NaOH, NaHC03, o Na2C03, preferiblemente NaHC03) y se recolectó por filtración o se extrajo en un solvente orgánico (por ejemplo, CH2CI2, CH2CI2/MeOH (9:1), o EtOAc, preferiblemente CH2CI2). El producto crudo resultante se 20 puede purificar por cromatografía, trituración, o cristalización.
Ilustración de Procedimiento general Q Ejemplo 19c #48. [4-(1 H-indol-2-il)-fenil]-amidade ácido 7-25 benzo[b]tiofen-2-il-1H-indazol-5-carboxílico TFA (0.078 g, 0.68 mmol) se agregó a una solución de terc-butiléster del ácido 2-4-[(7-benzo[b]tiofen-2-il-7#-indazol-5-carbonil)-amino]-fenil-indole-1 -carboxílico (Preparación #7 entonces B, 0.100 g, 0.137 mmol) en CH2CI2 (2.5 mi, 0.039 mol) a aproximadamente 0°C La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente 0°C durante aproximadamente 30 min entonces se agregó TFA adicional (80 ul). Después de aproximadamente 30 min la reacción se dejo calentar a temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 16 horas, antes de la adición de más TFA (150 ul). Después de 2 horas la mezcla se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó por CLAR-FI para producir [4-( 1 H-indol-2-il)-feny L]-amida de ácido 7-benzo[b]tiofen-2-il-1 H-indazol-5-carboxílico (13 mg, 20% producción): CLAR-FI (Tabla 1, Método e) Rt = 2.4 min EM m/z: (M-H)- 483.2.
Tabla Q. 1. Ejemplos preparados usando el procedimiento general Q Procedimiento general R: Alquilación de amina promovida por base R" R" R-X R'- R'^N R H Una mezcla de una sustrato de amina y una base (por ejemplo, NaH, K2C03, Cs2C03, t-BuOK o Na2C03> preferiblemente Na2C03) (2-6 equivalentes, preferiblemente 2 equivalentes) en un solvente orgánico (por ejemplo, THF, DME o DMF, preferiblemente DMF) se agita a aproximadamente-10-25°C (de preferencia aproximadamente 0°C), durante aproximadamente 0-60 minutos (preferiblemente 40 minutos) bajo una atmósfera inerte. Un haluro orgánicp (por ejemplo an bromuro orgánico o cloruro orgánico, preferiblemente an bromuro orgánico) (2-6 equivalentes, preferiblemente 3 equivalentes) se agrega y la reacción se agita durante aproximadamente 4-96 horas (de preferencia aproximadamente 24 horas) a aproximadamente 20-100°C (de preferencia aproximadamente 60°C). El solvente se elimina bajo presión reducida y el producto crudo se puede purificar por cromatografía, cristalización o usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Ilustración del Procedimiento general R: Ejemplo #20. metiléster del ácido 3-[7-[7-benzo[b]tiofen-2-il-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-indazol-5-il]-2-(dinietilamino-metilenamino)-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il]-propiónico A una mezcla de {7-[7-benzo[b]tiofen-2-il-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-indazol-5-il]-5H-pirrolo[3,2-d]-pirimidin-2-il}-N,N-dimetil-formamidina (Preparación #5, 240 mg, 0.42 mmol) en DMF (3 mi) a aproximadamente 0°C y bajo una atmósfera inerte se agregó K2C03 (140 mg, 1.02 mmol). La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente 0°C durante aproximadamente 40 minutos, entonces se agregó metiléster del ácido 3-bromo-propiónico (0.12 mi, 1.02 mmol). La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente 60°C durante aproximadamente 24 horas, entonces el solvente se eliminó bajo presión reducida y el material residual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL/EM (Tabla 1, Método h) R, 3.29 min; ESI-EM [M + H] + = 654.4. Procedimiento general S: Formación de una sulfonamida a partir de una amina: A una mezcla de una amina y una base (por ejemplo, piridina, Et3N, o etil-diisopropil-amina, preferiblemente etil-diisopropil-amina) (1-5 equivalentes, preferiblemente 1.5 equivalentes) en un solvente orgánico (por ejemplo, CH2CI2, DME, o DMF, preferiblemente DMF) a aproximadamente 0-50°C (de preferencia aproximadamente 20°C) y bajo una atmósfera inerte se agrega sulfonilcloruro (1-5 equivalentes, preferiblemente 1.05 equivalentes). La mezcla de reacción se agita durante aproximadamente 1-6 horas (preferiblemente 2 horas), entonces se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía, cristalización o se puede usar en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ilustración de Procedimiento general S: Ejemplo #21. (7-benzo[b]tiofen-2-il-1H-indazol-5-il)-amida ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[l,4]ox azi na-6-sul fónico A una mezcla de 7-benzo[b]tiofen-2-il-1 H-indazol-5-ilam¡na (Ejemplo #F.8.1 , 32 mg, 0.12) y etil-diisopropilamina (0.032 mi, 0.18 mmol) en DMF (Iml) a temperatura ambiente y bajo una atmósfera inerte se agregó cloruro de 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[l,4]oxazina-6-sulfonil (33 mg, 0.13 mmol ).La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas entonces se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó por CLAR preparativa (20% a 80% acetonitrilo/0.05 M acetato de amonio acuoso, amortiguado a pH 4.5 durante 30 min a 20 ml/min; columna Hyperprep C18, 300 A, 8 pm, 250 x 21.1 mm column) para proporcionar (7-benzo[b]tiofen-2-il-1 H-indazol-5-il)-amida de ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[l,4]oxazina-6-sulfónico como un sólido de color blanco (34 mg, 58%). CIJEM (Tablal, Método e) R, 1.75 min; ESI-EM [M+H]+ = 475.3. Tabla S. 1. Ejemplos sintetizados usando el pro cedimiento gen eral S del Ejemplo #F. S. 1 Precursor Producto Ejemplo CLAR R, m/t (método) # (ESI+) Cloruro de benzo[1 ,2,5] 362.1 tiadiazol-4- S.1.1 2.00 (e) sulfonilo (M-H)+ Procedimiento general T: Acoplamiento de Mitsunobu A una mezcla de un alcohol (1-5 equivalentes, preferiblemente 3 equivalentes) y PPh3 (1-5 equivalentes, preferiblemente 2 equivalentes) en un solvente orgánico (por ejemplo, THF, DME o CH2CI2, preferiblemente THF) a aproximadamente -10 a 20°C (de preferencia aproximadamente 0°C) bajo una atmósfera inerte se agrega a pirrolo[3,2-d]pirimidina (preferiblemente 1 equivalente) seguido por la adición lenta de un reactivo de acoplamiento de Mitsunobu (por ejemplo, azodicarboxilato de diisopropiio, 1,1'-azobis(N,N-dimetilformamida) o azodicarboxilato dietilo, preferiblemente azodicarboxilato de diisopropiio) (2-4 equivalentes, preferiblemente 2 equivalentes). La mezcla de reacción se agita a aproximadamente 0 a 60°C (preferiblemente a 20 "C) durante aproximadamente 1-6 horas (preferiblemente 2 horas). La mezcla de reacción entonces se concentró bajo presión reducida y el producto crudo residual se purificó por cromatografía, cristalización o se puede usar en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ilustración de Procedimiento general T: Ejemplo #23. N'-{7-[7-benzo[b]tiofen-2-il-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-indazol-5-il]-5-isopropil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il}-N,N-dimetilforniamidina A una mezcla de i-PrOH (0.023 ul, 0.3 mmol) y PPh3 (52.4 mg, 0.2 mmol) en THF a aproximadamente 0°C bajo una atmósfera inerte, se agregó {7-[7-benzo[b]tiofen-2-il-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-indazol-5-il]-5H-pirrolo[5,2-d]pirimidin-2-il}-N,N-dimetilformamidina (Preparación 5a, 50 mg, 0.1 mmol) seguido por la adición lenta de azodicarboxilato de diisopropilo (0.04 mi, 0.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente 20°C durante aproximadamente 4 horas. La mezcla de reacción entonces se concentró, y utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL/EM (Tabla 1, Método e) Rt 2.80 min; ESI-EM [M + H]+ = 555.4. Procedimiento general U: Acoplamiento de Sonogashira de un haluro con un compuesto de acetileno U R-X + H — R' *- R = R' A una solución de haluro (preferiblemente 1.0 equivalente) en un solvente orgánico (por ejemplo, DMF o piperidina, preferiblemente DMF) se agrega un acetileno terminal (1.0-12.0 equivalentes, preferiblemente 1.2 equivalente), un catalizador de paladio (por ejemplo, diclorobis(trifenilfosfina)paladio(ll) , tetrakis (trifenilfosfina)paladio(O), preferiblemente diclorobis(trifenilfosfina)paladio(ll)) (0.02-0.05 equivalente, preferiblemente 0.05 equivalente), una base (por ejemplo, piperidina, trietilamina , preferiblemente trietilamina) (0.03-0.06 equivalente, preferiblemente 0.05 equivalente), y sal de cobre (por ejemplo bromuro de cobre(l), yoduro de cobre(l), preferiblemente yoduro de cobre(l)) (0.03-0.15 equivalente, preferiblemente 0.10 equivalente). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a aproximadamente 80-130°C (de preferencia aproximadamente 120°C) durante aproximadamente 2-40 minutos (de preferencia aproximadamente 5 minutos). La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente. El residuo insoluble se elimina por filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto crudo residual se purificó por cromatografía o cristalización. Ilustración de Procedimiento general U Ejemplo #24. 4-(7-feniletinil-1H-indazol-5-ilamino)-pirimidina-2-amina A una solución de N'4'-(7-bromo-1 H-indazol-5-il)-pirimidina- 2,4-diamina (Ejemplo #N.2.7, 0.060 g, 0.197 mmol) en DMF (1 mi) en un tubo de microondas se agregó fenilacetileno (0.028 mi, 0.256 mmol), yoduro de cobre(l) (0.004 g, 0.020 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina)paladio(O) (0.011 g, 0.009 mmol). El tubo se selló y la mezcla de reacción se calentó en un horno de microondas a aproximadamente 120°C durante aproximadamente 5 minutos. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente. El residuo insoluble se eliminó por filtración y lavó con DMF (2 mi). El filtrado se purificó por CLAR-FI preparativa (Rainin C18, 8 mm, 300 A, 35 cm; 5-100% acetonitrilo / 0.1 M acetato de amonio durante 20 min, 100% acetonitrilo mantenido 10 minutos, 21 ml/min) para obtener 4-(7-feniletinil-1 H-indazol-5-ilamino)-pirimidina-2-amina como un sólido de color blanco (0.015 g, 0.046 mmol); CLAR-FI (Tabla 1, Método e) Rt 1.70 min; m/z: (M + H) + 327.2. Tabla U.1 Ejemplos preparados usando el Procedimiento general U usando 3-yodo-5-(2-aminopirimidin-4-il)amino-1 H-indazol 3-yodo-5-(2-aminopirimidin-4-il)amino-2H-indazol se preparó a partir de la Preparación #28 vía el procedimiento general N usando 2-amino-4-cloropirimdina.
Tabla U.2. Ejemplos preparados usando el Procedimiento general U del Ejemplo #N.2.7 Procedimiento general V: Hidrólisis de un éster a ácido carboxílico A una solución de un éster en un solvente orgánico (por ejemplo, THF, MeOH, o 1,4-dioxano, preferiblemente 1,4-dioxano) a aproximadamente 10-50°C (de preferencia aproximadamente 25°C) se agrega una solución de base acuosa (por ejemplo, Na2C03, NaOH o KOH, preferiblemente Na2C03) (3-20 equivalentes, preferiblemente 5 equivalentes). La mezcla se agita a aproximadamente 10-80°C (de preferencia aproximadamente 25°C) durante aproximadamente 0.5-2 horas (de preferencia aproximadamente 1 hora). La mezcla se acidificó con un ácido (preferiblemente 1M solución de HCI) a aproximadamente pH 3. Si se forma una precipitación se filtró y lavó con agua. Si no se forma una precipitación el solvente se elimina bajo presión reducida y el residuo se dividió entre una solución ácida acuosa (por ejemplo HCI) y un solvente orgánico (por ejemplo EtOAc o CH2CI2, preferable CH2CI2). La capa orgánica es separada y la capa acuosa se extrae adicionalmente con un solvente orgánico. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre un desecante. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida para proporcionar el producto que se puede purificar adicionalmente por cristalización o cromatografía.
Ilustración de Procedimiento general V Ejemplo #25. ácido {[5-(2-amino-pirimidin-4-ilamino)-1 H-indazol-3'Carbonil]-amin o} -acético Una solución de metiléster del ácido {[5-(2-amino-pirimidin- 4-¡lamino)-1 H-indazol-3-carbonil]-amino]acético (se preparó a partir del Ejemplo N.2.8, B, 0.014 g, 0.043 mmol) y 2M de solución de NaOH acuoso (1.0 mi, 2.0 mmol) en 1 ,4-dioxano (2 mi) se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. La mezcla de reacción se acidificó con 1 M solución de HCI acuoso hasta un pH 3. La precipitación de color blanco se filtró, lavó con agua (3 mi) y secó bajo presión reducida para proporcionar ácido {[5-(2-amino-pirimidin-4-ilamino)-1 H-indazol-3-carbonil]-amino}-acético (0.001 g, 0.003 mmol); CLAR-FI (Tabla 1 , Método a) Rt =0.42 min; m/z: (M + H)+ 328.2.
Tabla V.1. Ejemplos preparados usando el procedimiento general V Procedimiento general W: formación de amida a partir de un cloruro de ácido y una amina A una solución de un cloruro de ácido y una amina (preferiblemente 1 equivalente) en un solvente orgánico (por ejemplo, piridina, CH2CI2 o 1 ,2-dicloroetano, preferiblemente CH2CI2) se agregó una base (por ejemplo Et3N o piridina, preferiblemente piridina). La mezcla de reacción se agita a aproximadamente 0-50°C (de preferencia aproximadamente 25°C) durante aproximadamente 0.5-20 horas (de preferencia aproximadamente 1 hora). La mezcla se diluyó con un solvente orgánico (por ejemplo, EtOAc o CH2CI2, preferiblemente CH2CI2) y lavó con agua, entonces se secó bajo presión reducida. El producto se puede purificar adicionalmente por cristalización o cromatografía. Ilustración de Procedimiento general W Ejemplo #26. 3-dimetilamino-N-(5-nitro-1 H-indazol-3-il)-benzamida Una una solución de 5-nitro-1 H-indazol-3-ilamina en piridina (Ryan Scientific, 0.150 g, 0.838 mmol) se enfrió a aproximadamente 0°C en un baño de hielo, se agregó cloruro de 3-dimetilamino-benzoilo (0.154 g, 0.838 mmol). La mezcla de reacción se agitó mientras se calentó a temperatura ambiente. Después de aproximadamente 1 hora se vertió en hielo molido, entonces se extrajo con EtOAc (10 mi). La proción de solvente orgánico se lavó con una solución de 1 M HCI acuoso, entonces se concentró y secó bajo presión reducida. El residuo se purificó adicionalmente vía CLAR-FI preparativa (Rainin C 18, 8 mm, 300 A, 35 cm; 5-100% acetonitrilo / 0.1 M acetato de amonio durante 20 min, 100% acetonitrilo mantenido 10 minutos, 21 ml/min) para obtener 3-dimetilamino-N-(5-nitro-1 H-indazol-3-il)-benzamida como un sólido de color blanco (0.002 g, 0.006 mmol); CLAR-FI (Tabla 1, Método e) R, 1.95 min; m/z: (M + H)+ 326.4. Tabla W.1 Ejemplos preparados a partir de 5-nitro-1 H-indazol-3-ilamina usando el Procedimiento general W Tabla W.2. Ejemplos preparados a partir del Ejemplo# F.2.16 usando el procedimiento general W Tabla W.3 Preparación de oxalates a partri de la Preparación #15 usando el procedimiento general W • • CLAR m/z o 1 H RMN (d6- Amina Producto [' Ejemplo: Rt/min 1 DMSO, 400 MHz) # (método) 1 dimetilamina W.3.8 1.74(a) 363(M-H)' 1-[2-(1 - RMN (DMSO): piperid¡na)-1 -oxo- 1.58-1.41 (m, 8H), 3.21 (s, 2H), 3.40- ½til]piperazina W.3.9 3.55 (m, 10H), 7.44 (m, 2H), 7.91- 8.25(m, 6H).
. Ciclohexilamina W.3.10 2.98(k) 417(M-H)- 1 -(3-amino- propil)- pirrolidin-2-ona W.3.11 2.28(k) 460(M-H)- Ciclopropil- metilamina W.3.12 2.65(k) 389(M-H)- tetrah¡dro-p¡ran-4- ilamina o¡ W.3.13 2.35(k) 419(?-?)· ' [2,2']-bit¡ofenil-5- il-metilamina *. s W.3.14 3.09(k) 513(M-H)- o CLAR m/z o 1H RMN (d6- Amina Producto Ejemplo Rt/min 1 DMSO, 400 MHz) # (método) 1 piracin-2-ilamina W.3.30 2.48(k) 13(M-H)" ?,?-dimetil etan-1 ,2-diamina W.3.31 2.36(k) 406(M-H)" 1 -morfol¡n-4-il-2- piperazin-1 -il- etanona W.3.32 2.09(k) 531(M-H)' 2-(1 -metil-1 H- pirrol-2-il)- etilamina W.3.33 2.69(k) 442(M-H)- piridin-2-il- metilamina W.3.34 2.37(k) 426(M-H)_ piridin-3-il- metilamina T W.3.35 2.28(k) 426(M-H)- benzo[1 ,3]dioxol- 5-il-met¡lamina W.3.36 2.67(k) 469(?-?)· o CLAR m/z o 1H RMN (d6- Amina Producto Ejemplo Rt/min : DMSO, 400 MHz) # (método) 1 benzotiazol-6- ¡lamina W.3.37 2.70(k) 468(M-H)- 2,5-dimetil-2H- pirazol-3-ilamina W.3.38 2.33(k) 429(M-H)" piridin-4-il- metilamina W.3.39 2.28(k) 426(M-H" 0 Procedimiento general X: Formación de indazol usando hidrazina Una mezcla de an orto-halobenzonitrilo (1 equivalente) en 30% hidrazina acuosa (1-10 equivalentes, de preferencia aproximadamente 3 equivalentes) se calentó en un tubo sellado a aproximadamente 50-200°C (de preferencia aproximadamente 120°C) durante aproximadamente 30-120 minutos (de preferencia aproximadamente 45 minutos). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y la precipitación se filtró, lavó con agua y secó bajo presión reducida para producir el indazol deseado.
Ilustración del Procedimiento general X Preparación # 49. 7-nitro-1 H-indazol-3-ilamina Ununa mezcla de 5-nitro-2-fluoro-benzonitrilo (Aldrich, 1.00 g, 6.02 mmol) en 30% hidrazina acuosa (5.00 mi, 18.1 mmol) se calentó a aproximadamente 120°C en un tubo sellado durante aproximadamente 40 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado se filtró, lavó con agua (10 mi) y secó bajo presión reducida para producir 7-nitro-1 H-indazol-3-ilamina (0.470 g, 26.4 mmol); (DMSO-d6, 400 MHz) d 12.16 (br, 1H), 8.90 (m, 1H), 8.05 (dd 1H), 7.35 (d, 1H), 5.98 (br, 2H); CLAR-FI (Tabla 1 , Método j) Rt 8.07 min.
Tabla X.1. Ejemplos preparados usando el procedimiento general X m/zo 1H RMN (d6- R,/min Precursor de Producto DMSO, 400 Ejemplo # (método) benzonitrilo MHz) 2-Fluoro-6-yodo- benzonitrilo 260 X.l.l 1.24(e) (M+H)+ 2-Fluoro-5- H2N bromo- 210/212 benzonitrilo X.1.2 1.78(e) (M-H)- 2-Fluoro-6- H2N bromo- benzonitrilo 210/212 X.1.3 1.82(e) (M-H)' Br Procedimiento general Y: Acoplamiento mediado por Pd de un haluro de arilo con una amina seguido por la desprotección de ácido A una mezcla de una amina (1-5 equivalentes, preferiblemente 1.25 equivalentes), an haluro de arilo (por ejemplo, an bromuro, cloruro de arilo o yoduro de arilo, preferiblemente yoduro de arilo) (0.7-3 equivalentes, preferiblemente 1 equivalente) y una base inorgánica (por ejemplo, KF, Na2C03 o Cs2C03, preferiblemente CSiC03) (2-16 equivalentes, preferiblemente 2.5 equivalentes) en un solvente orgánico desgasificado (por ejemplo THF, DME, DMF, 1,4-dioxano, tolueno, preferiblemente 1,4-dioxano) se agrega un catalizador de paladio (por ejemplo tris(bencilidenacetona)dipaladio(0) y XANTPHOS, tetrakis(trifenilfosf'ma)paladio(0) , bis(acetato)trifenilfosfinapaladio(l I) (~5% Pd) FibreCat™ de unión de polímero o [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll), complejo con diclorometano, preferiblemente tris(bencilideneaceto e)dipaladio(0) y XANTPHOS) (0.01-0.10 equivalentes, preferiblemente 0.05 equivalentes). La mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 40-150°C (de preferencia aproximadamente 95°C) durante aproximadamente 0.5-24 horas (de preferencia aproximadamente 2 horas) o a aproximadamente 100-200°C (preferiblemente 150°C) durante aproximadamente 5-60 minutos (de preferencia aproximadamente 15 minutos) en un horno de microondas bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se dejo enfriar y el producto crudo es tratado con un ácido (preferiblemente trifluoroácido acético) (5-80 M de solución, preferiblemente 20 M de solución) opcionalmente que contiene un catión barredor (preferiblemente triisopropisilano) (0.7-2.5 equivalentes, preferiblemente 1.2 equivalentes) durante aproximadamente 10-150 minutos (de preferencia aproximadamente 15 minutos) a aproximadamente 70-150°C (de preferencia aproximadamente 100°C) en un tubo sellado, por calentamiento convencional o por calentamiento en horno de microondas. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida para proporcionar el producto que se puede purificar por cristalización o cromatografía. Ilustración de Procedimiento general Y Ejemplo #27. N-fenil-5-(piridin-4-ilamino)-1 H-indazol-7 carboxamida Ununa mezcla de ácido 5-bromo-2-(4-metoxi-bencil)-2H-indazol-7-carboxílico, fenilamida (preparada a partir de la preparación #12a usando el procedimiento generáis V y B, 75.0 mg, 0.20 mmol), 4-aminopiridina (24.0 mg, 0.25 mmol), carbonato de cesio (195 mg, 0.60 mmol), y XANTPHOS (11.6 mg, 0.02 mmol) se suspendió en 1,4-dioxano (2.5 mi) a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. Tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (9.2 mg, 0.01 mmol) se agregó y el gas nitrógeno se hizó burbujear a través de la suspensión resultante durante aproximadamente 5 minutos. La mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 95°C durante aproximadamente 2 horas. The mezcla resultante se dejo enfriar a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de celite y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en trifluoroácido acético (4.0 mi) que contiene triisopropilsilano (51.0 ul, 0.25 mmol) y La mezcla se calentó a aproximadamente 100°C en un reactor de microondas durante aproximadamente 15 minutos. Los solvents se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se purificó por CLAR-FI preparativa (Rainin C18, 8 mm, 300 A, 35 cm; 5-100% acetonitrilo / 0.1 M acetato de amonio durante 20 min, 100% acetonitrilo mantenido 10 minutos, 21 ml/min) para proporcionar N-fenil~5-(piridin-4-ilamino)-1 H-indazol-7-carboxamida (30 mg, 46%) como un sólido de color blanquesino, CLAR-FI (Tabla 1, Método e) R1 = 1.32; EM m/z: (MH)+ 330.
Tabla Y.1. Ejemplos sintetizados usando el procedimiento general Y Tabla Y.2. Ejemplos preparados usando el procedimiento general Y de la Preparación #F.8.1 (4-metoxibencilo usando las condicones usadas para preparar las preparación 11 d y 12a) m/zo1H RMN Haluro Producto Ejemplo # CLARR, (d6-DMS0, 400 heterocíclico (método) MHz) 3-cloro-5-metil- isoxazol 347.2 Y.2.1 2.1 min (e) (M+H)+ Procedimiento general Z: División de ácido de un grupo protegido con THP A una mezcla de alcohol protegido con THP en un solvente orgánico (por ejemplo MeOH, EtOH, i-PrOH o dioxano, preferiblemente MeOH) se agrega un ácido (por ejemplo HCI acuoso o PPTS, preferiblemente PPTS) (0.1-1.0 equivalentes, preferiblemente 0.5 equivalentes). La mezcla de reacción se agita a aproximadamente 10-85°C (de preferencia aproximadamente 25°C) durante aproximadamente 1-24 horas (de preferencia aproximadamente 6 horas). La mezcla de reacción se diluyó con un solvente orgánico (por ejemplo EtOAc, Et20, o CH2CI2, preferiblemente EtOAc) y se lavó con solución básica acuosa (por ejemplo Na2C03 acuoso o NaOH, preferiblemente Na2C03). El solvente se evaporó y el producto se puede purificar adicionalmente por cristalización o cromatografía. Ilustración del Procedimiento general Z Ejemplo #28. (E)-4-[5-(2-amino-pirimidin-4-ilamino)-1 H-indazol-7-il]but-3-en-1-ol PPTS (0.019 g, 0.075 mmol) se agregó a una mezcla de 4-{7-[(E)-4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-but-1 -enil]-7H-indazol-5-ilamino}-pirimidina-2-amina (preparado a partir del Ejemplo #N.2.7 que reaccionó con trans-2-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)alioxi]-tetrahidropiran usando el procedimiento general F, 0.037 g, 0.100 mmol) en MeOH (3.0 mi). La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente 25°C durante aproximadamente 5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (5 mi) y se lavó con solución de Na2C03 acuoso (5 mi). La porción orgánico se evaporó bajo presión reducida para proporcionar (E)-4-[5-(2-amino-pirimidin-4-ilamino)-1 H-indazol-7-il]-but-3-en-1 -ol (0.015 g, 0.051 mmol) como un sólido blanquesino; CLAR-FI (Tabla 1, Método e) Rt 0.62 min; m/z: (M + H) + 297.0. Procedimiento general AA: Desprotección de un agrupo amino protegido con Cbz Una solución de un sustrato de amina protegido con Cbz y ácido fórmico (5-20 equivalentes, preferiblemente 10 equivalentes) en un solvente orgánico (por ejemplo metanol o etanol, preferiblemente metanol) se agrega gota a gota a una suspensión de paladio de color negro (1-10 equivalentes, preferiblemente 2 equivalentes) en un solvente orgánico (por ejemplo metanol o etanol, preferiblemente metanol). La mezcla resultante se dejo agitar a temperatura ambiente durante aproximadamente 2-20 horas (preferiblemente 16 horas). La suspensión se filtró a través de un tapón de celite y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El producto crudo resultante se puede purificar por trituración con un solvente apropiado (agua, etanol, tolueno o acetato de etilo, preferiblemente etanol) o por cromatografía. Ilustración del Procedimiento general AA Ejemplo # 29. N4-(3-amino-propil)-N -(7-benzo[b]tiofen-2-il-1 H-indazol-5-il)-pirimidina-2,4-diamina Una solución de benciléster del ácido {3-[(2-amino-pirimidin-4-il)-(7-benzo[b]tiofen-2-il-1H-indazol-5-il)-amino]-propil}-carbamic (preparado a partir del Ejemplo #F.8.1 usando el procedimiento generáis O y N, 0.169 g, 0.308 mmol) y ácido fórmico (0.116 mi, 3.08 mmol) en metanol (2 mi) se agregó gota a gota a una suspensión de paladio negro (0.080 g, 0.752 mmol) en metanol (1.5 mi). La mezcla resultante se dejo agitar a temperatura ambiente durante aproximadamente 19 horas. La suspensión resultante se filtró a través de celite y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía inversa (columna Thermo Hypersil-Keystone 250 x 21.2 mm 8µ Hypersil® HS C18; 5% acetonitrilo/0.1 M acetato de amonio acuoso-100% acetonitrilo durante 20 min, 100% acetonitrilo mantenido 5 minutos, 21 ml/min) para proporcionar N4-(3-amino-propil)-N4-(7-benzo[b]tiofen-2-il-1H-indazol-5-il)-pirimidina-2,4-diamina (0.021 g, 17% producción) como un sólido de color verde. CLAR-FI (Tabla 1, Método e) R, 1.62 min.; m/z: (M + H)+ 416.1. Ejemplos específicos y preparaciones de intermediarios Ejemplo #1: amida de ácido 2-amino-4-(1 H-indazol-5-ilamino)-tieno[2,3-dJpirimidina-6-carboxilico Una mezcla de metiléster del ácido 2-amino-4-(1 H-indazol-5-ilamino)-tieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Ejemplo #N.7.1, 0.050 g, 0.15 mmol) y amoniaco (ca. 7N en metanol, 1.0 mi) se calentó a aproximadamente 60°C en un recipiente sellado durante aproximadamente 1.5 horas. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y se agregó amoniáco adicional (ca. 7N en metanol, 5.0 mi). La mezcla de reacción entonces se calentó a aproximadamente 75°C durante aproximadamente 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se agregó adicional amoniáco (ca. 7N en metanol, 2.0 mi), y se calentó a aproximadamente 75°C confinó durante aproximadamente otros 3 días. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por CLAR preparativa (columna Thermo Hypersil-Keystone 250 x 21.2 mm 8 µ Hypersil® HS C18; 5% CH3CN/50 mM acetato de amonio acuoso mantenido durante 5 min, 5-100% CH3CN/50 mM acetato de amonio acuoso durante 30 min, mantenido a 100% CH3CN durante 5 minutos, 21 ml/min) para proporcionar amida de ácido 2-amino-4-( 1 H-indazol-5-ilamino)-tieno[2,3-d]p¡rimidina-6-carboxílico (0.015 g, 31%) como un sólido de color beige; CLAR-FI (Tabla 1, Método a) R, 0.68 min, m/z (ESI + ) 325.9 (M + H) + . Ejemplo #2; 1 -bencil-3-(3-yodo-2H-indazol-5-il)-urea Isocianato de bencilo (0.25 mi, 2.0 mmol) se agregó a 3-yodo-1 H-indazol-5-ilamina (Preparación #28, 0.50 g, 1.9 mmol) en THF (10 mi). Después de la agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 2.5 horas, la mezcla se filtró y lavó con Et20 para proporcionar 1 -bencil-3-(3-yodo-1 H-indazol-5-il)-urea (0.41 g, 55%) como un sólido de color marfil; CLAR-FI (Tabla 1, Método e) Rt 0.98 min, m/z (ESI + ) 393.0 (M + H) + . Ejemplo #3: 2-amino-4-(7-benzo[b]tiofen-2-il-1 H-indazol-5-ilamino)-1 H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxamida Percarbonato de sodio (0.040 g, 0.25 mmol) se agregó a una mezcla de 2-amino-4-(7-benzo[b]tiofen-2-il-1H-indazol-5-ilamino)-1 H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonitrilo (preparado vía el Procedimiento general N a partir de la reacción del Ejemplo #F.8.1 con 6-amino-4-cloro-3-ciano-pirrolo[2,3-d]pirimidina [preparado por clorinación del derivado 4-oxo (J. Med. Chem., 2001, 44(12), 1993-2003) usando POCI3 (Jet., 2004, 60, 943-959), 0.10 g, 0.24 mmol) en 1N KOH (2.4 mi) a temperatura ambiente. Después de aproximadamente 21 horas, La mezcla de reacción se acidificó con 5N HCI y filtró. El sólido resultante se purificó por CLAR preparativa (columna Thermo Hypersil-Keystone 250 x 21.2 mm 8 µ Hypersil® HS C18; 5% CH3CN/50 mM acetato de amonio acuoso mantenido durante 5 min, 5-100% CH3CN/50 mM acetato de amonio acuoso durante 30 min, mantenido a 100% CH3CN durante 5 minutos, 21 ml/min) para proporcionar un sólido impuro que se trituró con heptano y filtró para proporcionar 2-amino-4-(7-benzo[b]tiofen-2-il- H-indazol-5-ilamino)-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (6.9 mg, 7%); CLAR-FI (Tabla 1, Método e) R, 1.64 min; m/z (ESI + ): 441.0 (M + H)\ Ejemplo #4: 3-(7-benzo[b]tiofen-2-il-1 H-indazol-5-ilamino)-4-metoxi-ciclobut-3-eno-1,2-diona Un recipiente que contiene una solución de 7-benzo[b]tiofen-2-il-l H-indazol-5-ilamina (Ejemplo #F.8.1, 0.020 g, 0.075 mmol), 3,4-dimetoxi-3-ciclobuten-1 ,2-diona (0.011 g, 0.077 mmol), N,N-diisopropiletilamina (14 µ?, 0.080 mmol) y MeOH (1.5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas entonces se filtró para proporcionar 3-(7-benzo[b]tiofen-2-il-1 H-indazol-5-ilamino)-4-metoxi-ciclobut-3-eno-1,2-diona (0.022g, 78%) como un sólido de color cáfe oscuro; CLAR-FI (Tabla 1, Método e) R, 1.80 min, m/z (ESI + ) 375.9 (M + H) + .
Ejemplo #5: diacetato de 5-[5-(2-amino-pirimidin-4-ilamino)-1 H-indazol-7-H]-1 H-indol-3-carbox aldehido Cloruro de fosforilo (43 µ?, 0.46 mmol) se agregó gota a gota a DMF (0.17 mi) a aproximadamente 0°C. Después de aproximadamente 20 min, una solución de 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-indol (Aldrich, 0.10 g, 0.42 mmol) en DMF (0.70 mi) se agregó gota a gota. La reacción se dejo calentar lentamente a temperatura ambiente. Después de aproximadamente 7.5 horas, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar una mezcla cruda que contiene 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-indol-3-carboxaldehído. La mezcla se disolvió en DME (3.0 mi) y se transfirió a un recipiente de microondas. Se agregaron N4-(7-bromo-1 H-indazol-5-il-pirimidina-2,4-diamina (Ejemplo #N.2.7, 0.10 g, 0.34 mmol), Pd(PPh3)4 (0.039 g, 0.034 mmol), y Na2C03 (2.0 M en agua, 2.1 mi, 4.2 mmol) y el recipiente se calentó en un horno de microondas CEM a aproximadamente 150°C durante aproximadamente 10 min. La reacción se diluyó con agua entonces se extrajo con EtOAc (3 x 15 mi). El precipitado presente en la capa interface se mantuvo con los orgánicos. Las capa orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre Na2S04, decantaron, y concentraron. El producto crudo se trituró con CH2CI2 y filtró para proporcionar un sólido que se disolvió en DMSO y purificó por CLAR preparativa (columna Thermo Hypersil-Keystone 250 x 21.2 mm 8 µ Hypersil® HS C18; 5% CH3CN/50 mM acetato de amonio acuoso mantenido durante 5 min; 5-50% CH3CN/5O mM acetato de amonio acuoso durante 15 min; 50-100% CH3CN/5O mM acetato de amonio acuoso durante 1 min; mantenido a 100% CH3CN durante 5 minutos, 21 ml/min). Las fracciones combinadas que contiene el producto impuro se concentraron bajo presión reducida, liofilizaron, disolvieron en DMSO, y purificaron adicionalmente por CLAR preparativa (columna Thermo Hypersil-Keystone 250 x 21.2 mm 8 µ Hypersil® HS C18; 5% CH3CN/5O mM acetato de amonio acuoso mantenido durante 5 min; 5-50% CH3CN/5O mM acetato de amonio acuoso durante 20 min; 50-100% CH3CN/5O mM acetato de amonio acuoso durante 1 min; mantenido a 100% CH3CN durante 5 minutos, 21 ml/min) para proporcionar diacetato de 5-[5-(2-amino-pirimidin-4-ilamino)-1 H-indazol-7-il]-1 H-indole-3-carbaldehído (12.3 mg, 6%); CLAR-FI (Tabla 1, Método e) R, 1.18 min, m/z (ESI + ) 370.3 (M + H)+. Ejemplo #6; diacetato N4-(7-piperidin-3-il-1 H-indazol-5-il)pirimidina-2, 4- diamina A un recipiente que contiene diacetato de N -7-piridin-3-il-1 H-indazol-5-il)-pirimidina-2,4-diamina (Ejemplo #F.5.5, 0.040 g, 0.090 mmol) se agregó L-Selectride® (1.0 M en THF, 0.45 mi, 0.45 mmo). Calentado a aproximadamente 130°C durante aproximadamente 16 horas enfriado a temperatura ambiente y se agregó L-Setectride® (1.0 M en THF, 1.0 mi, 1.0 mmol). El calentamiento fue a aproximadamente 130°C se sintetizó durante aproximadamente 24 horas. Se enfrió a temperatura ambiente y se agregó L-Selectride® (1.0 M en THF, 0.5 mi, 0.5 mmol). Calenteamiento a aproximadamente 130 °C se sintetizó durante aproximadamente otras 24 horas. La reacción entonces se enfrió a temperatura ambiente, detuvo con MeOH, y concentró. El producto crudo se disolvió en DMSO y purificó por CLAR preparativa (columna Thermo Hypersil-Keystone 250 x 21.2 mm 8 µ Hypersil® HS C18; 5% CH3CN/50 mM acetato de amonio acuoso mantenido durante 5 min; 5-50% CH3CN/50 mM acetato de amonio acuoso durante 20 min; 50-100% CH3CN/50 mM acetato de amonio acuoso durante 1 min; mantenido a 100% CH3CN durante 5 minutos, 21 ml/min) para proporcionar diacetato de N4-(7-piperidin-3-il-1 H-indazol-5-il)pirimidina-2,4-diamina (9.1 mg, 23%) como un sólido de color blanco; CLAR-FI (Tabla 1, Método g) Rt 0.94 min, m/z (ESI + ) 310.3 (M + H) + .
Ejemplo #7; acetato N4-{7-[S-(aminometil)-1 -benzotien-2-il]-1 H-indazol-5-il}pirimidina-2, 4- diamina Un recipiente de microondas que contiene triacetato de N4-(7-5-[(alilamino)metil]-1-benzotien-2-il-1H-indazol-5-il)pirimidina-2,4-diamina (Ejemplo #0.3.8, 0.022 g, 0.036 mmol), clorotris(trifenilfosfina)-rodio(l) (8.4 mg, 0.0090 mmol), CH3CN (0.84 mi), y H20 (0.16 mi) se calentó en un horno de microondas CEM a aproximadamente 120°C durante aproximadamente 30 min. La reacción se diluyó con CH3CN (5 mi), filtró, y lavó con CH3CN y EtOAc, para proporcionar acetato de N -7-[5-(aminometil)-1 -benzotien-2-il]-1H-indazol-5-il}pirimid¡na-2,4-diamina (12.8 mg, 76%) como un sólido de color cáfe oscuro; CLAR-FI (Tabla 1, Método g) R, 1.05 min, m/z (ESI + ) 388.3 (M + H) + . Preparación #1 : 4-cloro-2-metanosulfonil-pirimidina Una solución de 4-cloro-2-metilsulfanil-pirimidina (Aldrich, 41.37 g, 0.252 mol) en DCM (800 mi) a aproximadamente 0°C se trató con ácido 3-cloroperbenzoico (75% en peso, 127.76 g, 0.555 mol) en porciones pequeñas. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y agitó durante aproximadamente 2.5 horas. El residuo insoluble se recolectó por filtración y lavó con diclorometano (100 mi). El filtrado y los lavodos se lavaron con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (3 X 150 mi) y solución de cloruro de sodio acuoso saturado (200 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y concentró a sequedad para proporcionar 4-cloro-2-metanosulfonil-pirimidina (41.83 g, 86%): 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 9.08 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 3.44 (s, 3H); CL/EM (Tabla 1, Método a) R, 0.70 min.; m/z: (M + H)+ 193. Preparación #2: 4-Chloro-pirimidin-2-ilamina Una suspensión de 4-cloro-2-metanosulfonil-pirimidina (Preparación #1, 41.83 g, 0.217 mol) en etanol (30 mi) se trató con una solución de gas de amoniáco saturado en etanol (300 mi). Se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas, y mientras el precipitado se recolectó, lavó con metanol (100 mi), y secó bajo presión reducida para proporcionar 4-cloro-pirimidin-2-ilantina (15.99 g, 57%): 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 8.18 (d, 1H), 7.13 (br, 2H), 6.65 (d, 1H); CL/EM (Tabla 1, Método a) Rt 1.18 min. Preparación # 3: 4-cloro-1 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-ilamina Una mezcla de 2-amino-1 H-pirrolo[2,3-d]pir¡m¡din-4-ol (Sigma, 150 mg, 1.0 mmol) en oxicloruro fosforoso (1.5 mi) se calentó a aproximadamente 110°C durante aproximadamente 30 minutos. Oxicloruro fosforoso se eliminió cuidadosamente bajo presión reducida y la mezcla de reacción se detuvo por adición lenta de agua fría (10 mi). La mezcla resultante se neutralizó con carbonato de sodio acuosos saturado (aproximadamente 5 mi) a pH 7. El producto crudo se extrajo en diclorometano (20 mi) y lavó con agua (15 mi). La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (3 x 30 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron para proporcionar 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-ilamina (0.036 g, 0.21 mmol) como un sólido se color amarillo claro; CL/EM (Tablal , Método a) Rt 1.17 min; EM m/z: (M + H)+ 169.
Preparación #4: terc-butil-1,2-(dimetilaminometilenamino)-7-yodo-pirrolo[3,2-d]pir¡midina-5-metanoato Etapa 1. Preparación #4a. N'-(7-yodo-5H-pirrolo[3,2-d]piriniidin-2-il)-N,N-dimetil-formamidina N-yodosuccinimida (3.2 g, 14.2 mmol) se agregó en porciones a una suspensión agitada enfriada con hielo de N,N-dimetil-N'-(5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-formamidina (Journal de Medicinal Chemistry, 2003, 46(14), 3060-3071, 2.68 g, 14.2 mmol) en DMF (50 mi). Después de la agitación a temperatura ambiente durante la noche, la reacción se concentró, disolvió en DCM (40 mi) y el producto se precipitao usando EtOAc (250 mi). Después de la filtración, el polvo de color amarillo pálido se recolectó, lavó con EtOAc (2 x 20 mi) y secó bajo vacío durante la noche para proporcionar N'-(7-yodo-5H-pirrolo[3,2-d]pirirnidin-2-il)-N,N-dimetil-formamidina (3.8 g, 85%) como un polvo de color amarillo; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 12.38 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 3.29 (s, 3 H), 3.19 (s, 3 H); ESI-EM [M + H]+ = 316.1. Etapa 2. Preparación #4: terc-butil-1 ,2- (dimetilaminometilenamino)-7-yodo-pirrolo[3, 2-d]pirimidina-5-metanoato Na2C03 (1.27 g, 12 mmol) se agregó a una suspensión agitada de N'-(7-yodo-5H-pirrolo[3,2-]pirimidin-2-il)-N,N-dimetil-formamidina (Preparación #4a, 1 g, 3.17 mmol) en THF anhidro (20 mi). Di-terc-butildicarbonato (2.76 g, 12 mmol) se agregó en porciones a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas antes de diluirse con DCM (150 mi), filtrarse y concentrarse el filtrado a sequedad. El producto se precipitó a partir del residuo usando EtOAc/heptano (50:50, 100 mi). El precipitado se filtró y secó para proporcionar terc-butil-1 ,2-(dimetilamino-metileneamino)-7-yodo-pirrolo[3,2-d]pirimidina-5-metanoato (0.95 g, 72%) como un sólido de color amarillo pálido; 1H MN (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.10 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 3.18 (s, 3 H), 1.68 (s, 9 H); ESI-EM [M + H]+ = 416.2. Preparación #5: N'-{7-[7-benzo[b]tiofen-2-il-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-indazol-5-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il}-N,N-dimetil-formainidina Etapa 1. Preparación #5a. 7-[7-benzo[b]tiofen-2-il-1 -(2~ trimetilsilanil-etoximetil)-2H-indazol-5-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il amina Terc-butiléster del ácido 2-(dimetilamino-metileneamino)-7-yodo-pirrolo(3,2-d]pirimidina-5-carboxílico (Preparación #4, 0.415 g, 1.0 mmoles) se agregó a una mezcla de carbonato de cesio (977 mg, 3.0 mmoles), Pd(PPh3)4 (0.12 g, 0.1 mmoles) y 7-(1H-inden-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-indazol (Preparación #23 entonces E, 0.7 g, 1.1 mmoles) en DME (10 mi) y agua (0.9 mi) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a aproximadamente 65°C durante aproximadamente 16 horas entonces el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregaron EtOH (4 mi) y 30% NaOH acuoso (4 mi) y la mezcla se calentó a aproximadamente 85°C durante aproximadamente 1 hora antes se eliminó EtOH bajo presión reducida. La mezcla se diluyó con EtOAc (150 mi) y lavó con agua (50 mi) y salmuera (50 mi), secó sobre sulfato de sodio, filtró, y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en columna (0-5% MeOH en CH2CI2) para proporcionar 7-[7-benzo[b]tiofen-2-il-l-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-indazol-5-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina (0.3 g, 60%) como un sólido de color cáfe pálido; CL/EM (Tabla 1, Método e) R, 2.66 min; ESI-EM [M + H]+ = 511.3. Etapa 2. Preparación #5: N'-{7-[7-benzo[b]tiofen-2-il-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-indazol -5-il]-5H-pi r rol o[3, 2-d]pirimidin-2-il}-N ,N-diinetil-formamidina 7-[7-benzo[b]tiofen-2-il-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-indazol-5-il]-5H-piirolo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina (Preparción #5a, 490 mg, 0.96 mmol) se agregó a una solución de ?,?-dimetilforrnamida-dimetil-acetal (1.27 mi, 9.6 mmol) en CH2CI2/CHCI3 (3:2, 5 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a aproximadamente 45°C durante aproximadamente 16 horas. Después de la concentración, el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en columna (5-10% MeOH en CH2CI2) para proporcionar 7'-{7-[7-benzo[b]tiofen-2-il-1 -(2-trimetilsilanil-etoximeihil)-1H-indazol-5-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il}-N,N-dimetil-formamidina (0.4 g, 73%) como un sólido de color cáfe pálido; CL/EM (Tabla 1, Método h) R, 2.97 min; ESI-EM [M + H]+ = 568.4. Preparación #6: 7-bromo-1 H-indazol-5-ilamina Etapa 1. Preparación #6a. 2-Bromo-4-nitro-6-metil-anilina Se agregó gota a gota bromo (34.0 mi, 662 mmol) desde una embudo de adición a una suspensión de 2-metil-4-nitroanilina (100 g, 657 mmol) en HOAc glaciar (1 I) a temperatura ambiente durante aproximadamente 40 min. La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 30 minutos adicionales a temperatura ambiente entonces se diluyó con H20 (1 I). El sólido resultante se filtró, lavó con H20 adicional (1 I), y entonces secó en un horno de vació durante la noche (a aproximadamente 50-60°C) para proporcionar el primer cultivo de material (138.5 g, 91%). El precipitado adicional, se formó en el filtrado, se recolectó, lavó con H20 (300 mi) entonces se secó en un horno de vacío durante la noche (a aproximadamente 50-60°C) para proporcionar un lote adicional de 2-bromo-6-metil-4-nitroanilina (11.4 g, 7%); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49 (br s, 2H), 2.23 (s, 3H); CL/EM (Tabla 1, Método e) Rt 2.02 min; m/z (ESI) 230.7. Etapa 2. Preparación #6b. 7-bromo-5-nitro-1 H-indazol NaN02 (65.00 g, 942.0 mmol) en H20 (140 mi) se agregó vía embudo de adición a un a un matráz de fondo redondo de tres cuellos de 5 I, equipado con un agitador mecánico y un termómetro, que contiene una mezcla de 2-bromo-6-metil-4-nitroanilina cruda (145.0 g, 627.6 mmol) y HOAc glaciar (2.5 I). Durante la adición, la mezcla de reacción se enfrió con un baño de hielo para mantener la temperature de reacción interna por debajo de 25°C. Aproximadamente 1 hora después de que la adición se completó, NaN02 adicional (21.65 g, 313.8 mmol) en H20 (50 mi) se agregó a la mezcla de reacción rápidamente e manera relativa (<5 min) sin evidencia de exotérmia. Después de 1 hora adicional, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El sólido resultante se trituró con MeOH/H20 (1:1, 1 I) entonces se filtró, lavó con MeOH/H20 adicional (1:1, 500 mi), y se secó en un horno de vacío a aproximadamente 50-60°C durante aproximadamente 16 horas para proporcionar 7-bromo-5-nitro-1 H-indazol (109.4 g, 72%, 90% puro por CLAR); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 514.28 (br s, 1H), 8.87 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H); CL/EM (Tabla 1, Método e) Rt 1.75 min; m/z (ESI ) 241.7 Etapa 3. Preparación #6: 7-bromo-1 H-indazol-5-ilamina Una mezcla de hierro (Aldrich 99.99 + %, 13.85 g, 248.0 mmol) y 7-bromo-5-n itro-1 H-indazol crudo (20.00 g, 82.63 mmol) en ácido acético glacial (100 mi) se calentó a aproximadamente 80°C en a 2-neck matráz de fondo redondo de dos cuellos equipado con un agitador mecánico y una línea de nitrógeno con un promotor de burbujas. Después de aproximadamente 2.5 horas, se agregó MeOH (100 mi), calentó, y filtró en caliente a través de Celite®. La almohadilla de Celite® se lavó con MeOH adicional (4 x 100 mi) y las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. Los residuos se basificaron a pH ~7 usando Na2C03 acuoso (2M) y el producto se extrajo en EtOAc (1 I) durante aproximadamente 16 horas. La capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc adicional (3 x 500 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, secaron sobre Na2S04 anhidro, decantaron, y concentraron. El sólido resultante se pre-adsorbió en sílice y purificó por cromatografía en gel de sílice usando heptano/EtOAc (1: 1) como el eluyente para proporcionar 7-bromo-1 H-indazol-5-ilamina (6.92 g, 40%), H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 12.92 (br s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 1.2 Hz, 1H) 4.96 (br s, 2H); CL-EM (Tabla 1, Método e) Rt 0.83. Preparación #7. ácido 7-benzo[6]tiofen-2-il-1H-indazol-5-carboxílico Etapa 1. Preparación #7a. 7-benzo[6]tiofen-2-il-1 H-indazol-5-il carboxilato de metilo Una solución de 7-benzo[b]tiofen-2-il-5-bromo-1 H-indazol (Preparación #26, 4.5 g, 13.7 mmol) en N , N-dimetilformamida (100 mi) se desgasificó y purgó con monóxido de carbono. Se agregaron trietilamina (4.1 g, 41 mmol), metanol (13.1 g, 410 mmol) y dicloro[bis(trifenilfosfina)]paladio (II) (1.45 g, 2.05 mmol) y la mezcla se calentó a aproximadamente 90°C durante aproximadamente 15 horas. La mezcla se enfrió y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se trituró con acetato de etilo (75 mi) y agua (35 mi) entonces purificó adicionalmente por cromatografía instantánea sobre gel de sílice usando diclorometano/acetato de etilo (95:5) como el eluyente para proporcionar metil-7-benzo[b]tiofen-2-il-1H-indazol-5-metanoato (3.37 g, 80%). Etapa 2. Preparación #7b. ácido 7-benzo[6]tiofen-2-il-1 H-indazol-5-carboxílico monohidrato de hidróxido de litio (2.25 g, 53.5 mmol) se agregó a una suspensión de metil-7-benzo[b]tiofen-2-il-1 H-indazol-5-metanoato (3.37 g, 10.71 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano (65 mi) y agua (9 mi). La mezcla se calentó a aproximadamente 65°C durante aproximadamente 18 horas entonces se enfrió a aproximadamente 40°C y filtró. El filtrado se acidificó con ácido clorhídrico acuoso (1N, 54 mi) y el precipitado resultante se recolectó por filtración y secó bajo presión reducida para proporcionar ácido 7-benzo[b]tiofen-2-il-1 H-indazol-5-carboxílico (3.16 g, 100%); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 13.56 (bs, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.45 (d, 2H); CLAR-FI (Tabla 1, Método e) R, = 1.06, m/z: (M-H)" 292.8. Preparación #8. (7-benzo[b]tiofen-2-il-1H-inda-2-ol-5-il)-(2-metanosulfonil-piriinidin-4-il)-amina Preparación #9. 4-(7-benzo[b]tiofen-2-il-1 H-indazol-5-ilamino)-piriimdin-2-ol A una mezcla de 4-cloro-2-metanosulfonil-pirimidina (Preparación #1, 2.54 g, 13.2 mmol) en DMB (20 mi) se agregó 7-benzo[b]tiofen-2-il-1 H-indazol-5-ilamina (Ejemplo #F.8.1, 1.95 g, 7.35 mmol) y trietilamina (1.43 mi, 10.3 mmol) en DME (160 mi). Después de aproximadamente 16 horas, la mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó y purificó por cromatografía instantánea en columna sobre alúmina usando diclorometano/metanol (99:1) como el eluyente para producir el producto (190 mg, 6% producción). El producto adicional se obtuvo por el lavado de alúmina con diclorometano/metanol (8:2) y la concentración de la solución para producir (7-benzo[b]tiofen-2-il-1 H-indazol-5-il)-(2-metanosulfonil-pirimidin-4-il)-amina (900 mg, 30% producción); CL/EM (Método e) R, 1.8 min; m/z (ESI-): (M-H)+ 419.9. En un trabajo alterno, la mezcla de reacción cruda se filtró y el sólido se purificó por CLAR-FI para producir 4-(7-benzo[b]tiofen-2-il-1H-indcizol-5-ilamino)-pirimidin-2-ol (2 mg, 0.006 mmol, 0.1% producción): CL/EM (Tabla 1, Método e) Rt 1.3 min; m/z (ESI ): (M-H)+ 358.3. Preparación #10. N'-(1-bencensulfonil-3-bromo-1H-pirrolo[2,3-d]-piridin-5-il)-N,N-dimetil-formamidina Etapa 1. Preparación #10a. N'-[4-((E)-2-dimetilamino-vinil)-5-nitro-piridin-2-il]-N,N-dimetilformamidina 4-metil-5-nitro-piridin-2-ilamina (Aldrich, 4.80 g, 31.4 mmol) se suspendió en dimetoximetil-dimetilamina (50 mi) y la mezcla se calentó a aproximadamente 120°C en un recipiente sellado con agitación durante aproximadamente 4 días. La reacción se enfrió y concentró para proporcionar N'-[4-((E)-2-dimetilamino-vinil)-5-nitro-piridin-2-il]-N,N-dimetil-formamidina (8.36 g, 101%) como un sólido oscuro, CLAR-FI (Tabla 1, Método e) R, = 1.62, m/z: (MH) + 264. El producto crudo entonces se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa 2. Preparación #10b. N,N-dimetil-N'-(1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il)-formamidina Una suspensión de N'-[4-((E)-2-dimetilamino-vinil)-5-nitro-piridin-2-il]-N,N-dimetil-formamidina (Preparación #10a, 8.36 g, 31.4 mmol) y 10% Pd en carbono (800 mg) en etanol (120 mi) se agitó en un recipiente de hidrogenación bajo una atmósfera de 10-55 psi H2 durante aproximadamente 24 horas. La reacción se filtró a través de Celite® y concentró para producir N , N-dimetil-N'-(1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il)-formamidina (6.19 g, 105%) como un sólido oscuro. CLAR-FI (Tabla 1, Método e) R, = 0.84, m/z: (MH) + 189. El producto crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3. Preparación #10. N'-(1 -bencensulfonil-3-bromo-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il)-N,N-dimetil-formamidina Se agregó 1 -bromo-pirrolidine-2,5-dione (5.34 g, 30 mmol) a una solución agitada de N,N-dimetil-N'-(1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il)-formamidina (Preparación #10b, 6.00 g, 31.9 mmol) en DMF (200 mi) a aproximadamente 0°C. La reacción se dejo calentar a temperatura ambiente entonces se agitó durante aproximadamente 1 hora. Se agregaron cloruro de bencensulfonilo (3.83 mi, 30.0 mmol) y Na2C03 (6.36 g, 60.0 mmol) se agregaron y la mezcla se calentó a aproximadamente 60°C durante aproximadamente 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el sólido oscuro se trituraron con EtOAc (2 x 100 mi) y filtraron. Las capas de EtOAc combinadas se hicieron pasar a través de una columna de 6 pulgadas de gel de sílice, eluyéndose con EtOAc. Las fracciones de fractions se combinaron y concentraron para producir N'-(1-bencensulfonil-3-bromo-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il)-N,N-dimetilformamidina (4.29 g, 35%) como un sólido de color cáfe oscuro. CLAR-FI (Tabla 1, Método e) R, = 2.18, m/z: (MH) + 407/409. Preparación #11. 1-(4-metoxi-bencil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-7-carboxilato de metilo Preparación #12. 2-(4-metoxi-bencil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[ 1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-2H-indazol-7-carboxilato de metilo Etapa 1. Preparación #11 a. 2-amino-5-bromo-3-yodo-benzoato de metilo 1 -yodo-pirrolidina-2,5-diona (10.35 g, 46.0 mmol) se agregó en una porción a una solución de 2-amino-5-bromo-benzoato de metilo (10.35 g, 45.0 mmol) en trifluoroácido acético (90 mi) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante aproximadamente 1 hora a temperatura ambiente entonces se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en CH2CI2 (150 mi), lavó con solución de Na2C03 saturado (2 x 150 mi) y u 10% de solución acuosa de Na2S204 (2 x 100 mi), se secó sobre MgS0 anhidro, filtró y concentró para producir 2-amino-5-bromo-3-yodo-benzoato de metilo (15.5 g, 97%) como un sólido de color amarillo; CLAR-FI (Tabla 1, Método e) R, = 2.45, 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) d 3.83 (s, 3H), 7.74 (s amplio), 2H), 7.86-7.88 (d, 2H), 8.00-8.02 (d, 1H). Etapa 2. Preparación #11b. 2-amino-5-bromo-3-metilbenzoato de metilo 2,4,6-trimetil-ciclotriboroxano (6.99 mi, 50.0 mmol) se agregó a una suspensión agitada de 2-amino-5-bromo-3-yodo-benzoato de metilo (Preparación #11a, 15.5 g, 43.6 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno)dicloropaladio(l I) 1:1 complejo con diclorometano (1.67 g, 2.05 mmol) y carbonato de cesio (42.9 g, 132 mmol) en 1,4-dioxano (200 mi) bajo N2. Después de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 90°C se agregó 2,4,6-trimetil-ciclotriboroxano adicional (1.00 mi, 7.15 mmol) y la reacción continuó con calentamiento durante aproximadamente 2 horas más. La reacción se enfrió, filtró a través de una almohadilla corta de gel de sílice y se concentró para proporcionar un aceite. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice usando heptano:EtOAc (92:8) como el eluyente para producir 2-amino-5-bromo-3-metil-benzoato de metilo (5.9 g, 55%) como un sólido de color amarillo pálido; CLAR-FI (Tabla 1, Método e) R, = 2.72, m/z. (MH)+ 244 / 246.
Etapa 3. Preparación #11c. 5-bromo-1 H-indazol-7-carboxi lato 3-metil-1 -nitrosooxi-butano (3.39 mi, 25.2mmol) se agregó a una solución de amino-5-bromo-3-metil-benzoato de 2-metilo (5.38 g, 22.0 mmol) en ácido acético glacial (300 mi), se enfrió a aproximadamente 17°C. La reacción se agitó durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 17°C entonces se transfirió durante aproximadamente 1 hora a una mezcla de ácido acético (60 mi) y acetato de potasio (20.0 g, 0.20 mol) se mantuvo a 60°C con agitación. La mezcla se agitó aproximadamente 1 hora entonces se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (aproximadamente 350 mi) y lavó con agua (3 x 150 mi) y una solución NaCI acuoso saturado (100 mi), entonces se secó sobre MgS04 anhidro. Los residuos se trituraron con éter (50 mi), filtraron, lavaron con éter adicional (2 x 10 mi), y secaron para producir metiléster del ácido 5-bromo-1 H-indazol-7-carboxílico (4.42 g, 79%) como un sólido de color cáfe oscuro, CLAR-FI (Tabla 1, Método e) R, = 2.43, m/z: (MH) + 255 / 257.
Etapa 4. Preparación #11d. 1 -(4-metoxi-bencil)-5-bromo-1 H-indazol-7-carboxilato de metilo, y, Preparación #12a. 2-(4-metoxi-bencil)-5-bromo-2H-indazol-7-carboxilato de metilo Una mezcla de 5-bromo-1 H-indazol-7-carboxilato de metilo (Preparación #11c, 2.60 g, 10.2 mmol), carbonato de potasio (3.31 g, 24.0 mmol) y cloruro de 4-metoxi-bencilo (1.62 mi, 12.0 mmol) en N , N-dimetilformamida (40 mi) se calentó a aproximadamente 60°C durante aproximadamente 4 horas. La reacción se filtró, concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre EtOAc (100 mi) y agua (50 mi). La capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (2 x 50 mi), secó sobre MgS04 anhidro, filtró y concentró para producir una mezcla de 1 -(4-metoxi-bencil)-5-bromo-1 H-indazol-7-carboxilato de metilo y 2-(4-metoxi-bencM)-5-2H-indazol-7-carboxilato de metilo como un aceite (4.07 g, 106%). CLAR-FI (Tabla 1, Método e) Rt = 2.17, m/z: (MH)+ 244 / 246, y Rt = 2.46, m/z: (MH)+ 244 / 246. El producto crudo se usó sin purificación adicional.
Etapa 5. Preparación #11. 1 -(4-metoxi-bencil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-2H-indazol-7-carboxilato de metilo Preparación #12. 2-(4-metoxi-bencil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-2H-indazol-7-carboxilato de metilo [1,1'-b¡s(d¡fenilfosf¡no)-ferroceno)dicloropalad¡o(ll) 1:1 complejo con diclorometano (408 tng, 0.50 mmol) se agregó a una mezcla de 1 -(4-metoxi-bencil)-5-bromo-1 H-indazol-7-carboxilato de metilo y 2-(4-metoxi-bencil)-5-2H-indazol-7-carboxilatode metilo (Preparacións # 11 d y 12a, 3.70 g, 9.87 mmol), 4,4,5,5,4\4,,5',5,-octamet¡l-[2,2']bi[[1 ,3,2]dioxaborolanil] (7.62 g, 30.0 mmol) y acetato de potasio (5.88 g, 60.0 mmol) en dimetilformamide (50 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se selló y calentó a aproximadamente 80°C durante aproximadamente 1 hora entonces se enfrió a temperatura ambiente, filtró, y concentró. La mezcla se purificó en una columna de gel de sílice usando CH2CI2 como el eluyente para las fracciones eluidas que contiene el primer isómero. Estas fracciones combinadas se trituraron con heptano (aproximadamente 15 mi), filtraron y secaron para producir el isómero A (2.06 g, 94% pureza, 46% producción), CLAR-FI (Tabla 1, Método e) Rt = 2.50, m/z: (MH)+ 423. El segundo isómero se eluyó usando EtOAc y nuevamente fracciones se combinaron, concentraron, y secaron para producir el isómero B (2.31 g, 55%), CLAR-FI (Tabla 1, Método e) Rt = 2.24, m/z: (MH)+ 423. Preparación #13. monoclorhidrato de ácido 5-(5-amino-1 H-pirrolo[2, 3-c]piridin-3-il)-2H-indazol-7-carboxílico [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno)dicloropaladio(ll) 1:1 complejo con diclorometano (408 mg, 0.50 mmol) se agregó a una mezcla de 5-bromo-1 -(4-metoxi-bencil)-1 H-indazol-7-carboxilato metiléster y 5-bromo-2-(4-metoxi~bencil)-2H-indazol-7-carboxilato metilo (Preparaciones #11 y 12, 1:1, 3.99 g, 9.45 mmol), carbonato de cesio (9.75 g, 30.0 mmol) y N'-(1 -bencensulfonil-3-b rom o-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il)-N,N-dimetil-formamidina (Preparación #10, 3.85 g, 9.45 mmol) en 1 ,2-dimetoxietano (100 mi) y agua (25 mi) bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 90°C durante aproximadamente 4 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y la capas se separaron. La capa orgánica se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice, se eluyó con 5% MeOH/EtOAc y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en trifluoroácido acético (50 mi) que contiene triisopropilsilano (2.05 mi, 10.0 mmol) y la mezcla se calentó en un tubo sellado a aproximadamente 100°C durante aproximadamente 30 minutos entonces se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con éter (100 mi) y el sólido resultante se recolectó por filtración. El sólido entonces se disolvió en metanol (75 mi), trató con hidróxido de sodio acuoso (2N, 50 mi, 100 mmol) y calentó a reflujo durante aproximadamente 6 horas. La reacción se filtró en caliente, entonces se enfrió y acidificó con ácido acético a aproximadamente pH 5.5. El producto se filtró, lavó con agua (2 x 10 mi) y secó para producir ácido 5-(5-amirio-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-1 H-¡ndazol-7-carboxílico (2.60 g, 78%) como la sal de acetato. La sal de acetato se disolvió en metanol (300 mi) y se agregó HCI acuoso (2N, 25 mi). La mezcla se concentró y secó para producir monoclorhidrato de ácido 5-(5-amino-1 H-pirrolo[2 , 3-c]piridin-3-il)-1 H-indazol-7-carboxílico (2.35 g, 75%) como un sólido de color amarillo pálido. CLAR-FI (Tabla 1, Método e) Rt = 1.31 , m/v. (MH)+ 294.
Preparación #14: S-metiléster del ácido (7-benzo[b]tiofen-2-il-1H-indazol-5-il)-tiocarbámico A una solución de 7-benzo[b]tiofen-2-il-1 H-indazol-5-ilamina (Ejemplo #F.8.1, 530 mg, 2.0 mmol) y clorotioformiato de metilo (0.25 mi, 2.8 mmol) en etanol (10 mi) se agregó trietilamina (0.56 mi, 4.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas y el sólido resultante se recolectó por filtración, lavó con agua (3 x 50 mi), y secó para producir S-metiléster del ácido (7-benzo[b]tiofen-2-il-1 H-indazol-5-il)-tiocarbámico (448 mg, 66%); CL/EM (Tabla 1, Método e) R, 2.14 min; m/z: [M-H]" 338. Preparación #15: cloruro de 2-(7-benzo[b]tiofen-2-il-1 H-indazol-5-ilamino)-2-oxalilo Etapa 1. Preparación #15a. Eti l-N-(7-benzo[b]tiofen-2-i 1-1 I-lindazo l-5-il)-oxa mato A una suspensión de 7-benzo[b]tiofen-2-il-1 H-indazol-5-ilamina (Ejemplo #F.8.1, 151 mg, 0.57 mmol) en diclorometano (6 mi) se agregó trietilamina (0.088 mi, 0.63 mmol). La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente -5°C durante aproximadamente 10 minutos y se agregó gota a gota cloruro de etiloxalilo (0.064 mi, 0.57 mmol). La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente -5°C durante aproximadamente 90 minutos antes de detener la reacción con agua (aproximadamente 10 mi). La suspensión se extrajo con EtOAc (3 x 50 mi), lavó con una solución de salmuera (100 mi), y secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó in vacuo y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice usando heptano:EtOAc (30:70) como el eluyente para producir etil-N-(7-benzo[b]tiofen-2-il-1 H-indazol-5-il)-oxamato (169 mg, 81%) como un sólido de color amarillo pálido, CLAR-FI (Tabla 1, Método e) Rt = 2.03, m/z: (M-H)" 364. Etapa 2. Preparación #15b. N-(7-benzo[b]tiofen-2-il-1 H-indazol-5-il)-oxamato Una solución de hidróxido de sodio (2% solución acuosa, 2 mi) se agregó a a suspensión de etil-N-(7-benzo[b]tiofen-2-il-1 H-indazol-5-il)-oxamato (Preparación #15a, 83 mg, 0.23 mmol) en metanol (3 mi) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo a 100°C durante aproximadamente 1 hora. El solvente se eliminó in vacuo, y se agregó agua al residuo. La capa acuosa se acidificó usando una solución de ácido clorhídrico acuoso (1 N) y el sólido resultante se recolectó por filtración, lavó con agua (3 x 5 mi), y secó para producir N-(7-benzo[b]tiofen-2-il-1 H-indazol-5-il)-oxamato (76 mg, 99%); CL/EM (Tabla 1, Método e) R, 0.89 min; m/z: [M-H]- 336. Etapa 3. Preparación #15: cloruro de 2-(7-benzo[b]tiofen-2-il- 1H-indazol-5-ilamino)-2-oxalilo Una mezcla de N-(7-benzo[b]tiofen-2-il-1 H-indazol-5-il)- oxamato (Preparación #15b, 30 mg, 0.089 mmol) y cloruro de tionilo (0.5 mi, 6.7 mmol) se agitó a aproximadamente 80°C durante aproximadamente 1 hora. El exceso de cloruro de tionilo se eliminó in vacuo y el cloruro de 2-(7-benzo[b]tiofen-2-il-1 H- indazol-5-ilamino)-2-oxalilo (31 mg, 98%) se usó sin purificación adicional. Preparación #16. 5-piridin-3-il-3-(1 H-pirrol-2-il)-1 H-indazol 20 Etapa 1. Preparación #16a. 5-bromo-2-fluoro-N,N- dimetilbenzamida Se agregó cloruro de tionilo (19.8 ml, 228 mmol) a una mezcla de ácido 5-bromo-2-fluoro-benzoico (Aldrich, 5.0 g, 22.8 mmol) en tolueno (45 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante aproximadamente 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se agitó en THF (40 ml) a aproximadamente 0°C y entonces la reacción se trató con dimetilamina gaseosa. La mezcla se agitó durante aproximadamente 15 min, concentró, disolvió en EtOAc (100 ml), lavó con solución 2N HCI (2 x 50 ml), solución 2N NaOH (2 x 50 ml), y finalmente con solución de NaCI saturado (50 ml). La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro, filtró, concentró, y secó para producir 5-bromo-2-fluoro-N,N- dimetil-benzamida (4.82 g, 86%) como un aceite, CLAR-FI (Tabla 1, Método e) Rt = 2.33, m/z: (MH)+ 246/248 Etapa 2. Preparación #16b. (5-bromo-2-fluoro-fenil)-(1H-pirrol- 2-il)-metanona Se combinaron 5-bromo-2-fluoro-N,N-dimetil-benzamida (Preparación #16a, 4.75 g, 19.3 mmol) y oxicloruro fosforoso (5.46 ml, 40.5 mmol) y se calentaron a aproximadamente 35°C durante aproximadamente 28 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y una mezcla de pirrol (1.38 mi, 20.0 mmol) en CH2CI2 (40 mi) se agregó y te reacción se agitó durante aproximadamente 3 horas a temperatura ambiente. La reacción se detuvo por adición cuidadosa de solución de Na2C03 acuoso (10% p/v,-150 mi) y te mezcla resultante se calentó a reflujo durante aproximadamente 2 horas. El producto se extrajo con CH2CI2 (3 x 50 mi), secó sobre MgS04 anhidro, filtró y concentró. El producto crudo se purificó adicionalmente en gel de sílice usando EtOAc: heptano (1: 1) como el eluyente para producir 5-bromo-2- fluoro-N,N-dimetil-benzamida (2.57 g, 50%) como un aceite que se solidificó en reposo. CLAR-FI (Tabla 1, Método e) Rt = 2.57; m/z: (M-H)- 266/268. Etapa 3. Preparación #16c. 5-bromo-3-(1 H-pirrol-2-il)-1 H- indazol Una suspensión que contiene (5-bromo-2-fluoro-fenil)-(1 H-20 pirrol-2-il)-metanona (Preparación #16b, 2.40 g, 8.96 mmol) y hidrato de hidrazina (35 mi) se selló y calentó por microondas a aproximadamente 150°C durante aproximadamente 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y diluyó con agua (150 mi). El producto se extrajo con EtOAc (150 mi), lavó con solución 25' de 2N HCI (50 mi), solución de NaHC03 saturado (50 mi) y finalmente una solución de NaCI saturado. La capa de EtOAc se secó sobre MgS04 anhidro, filtró y concentró bajo presión reducida para producir 5-bromo-3-(1 H - p i r ro I -2- i I )- 1 H-indazol (2.38 g, 99%) como un aceite. CLAR-FI (Tabla 1, Método e) R, = 2.95; m/z: (MH)+ 262 / 264. Etapa 4. Preparación #16. 5-piridin-3-il-3-(2H-pirrol-2-il)-1 H-indazol Se agregó [1 , 1 '-bis(difenilfosfino)-ferroceno)dicloropaladio(l[) 1:1 complejo con diclorometano (40.8 mg, 0.05 mmol) a una mezcla que contiene de 5-bromo-3-( 1 H-pirrol-2-il)-1 H-indazol (Preparación #16c, 105 mg, 0.40 mmol), se agregó ácido piridina-3-borónico acuoso (1M, 1.0 mi), y Cs2C03 (391 mg, 1.20 mmol) en DMF (2.0 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se purgó nuevamente con N2, entonces se calentó a reflujo durante aproximadamente 3 días. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y la capa orgánica se filtró a través de gel de sílice y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó adicionalmente por CLAR preparativa (columna Thermo Hypersil-Keystone 250 x 21.2 mm 8 µ Hypersil® HS C18; 5% CH3CN/50 mM acetato de amonio acuoso mantenido durante 5 min; 5-50% CH3CN/50 m acetato de amonio acuoso durante 20 min; 50-100% CH3CN/50 mM acetato de amonio acuoso durante 1 min; mantenido a 100% CH3CN durante 5 minutos, 21 ml/min). Las fracciones de producto se combinaron y concentraron para eliminar los solventes orgánicos y se liofilizaron para producir 5-piridin-3-il-3-(1 H - p i r r o I -2 - i I ) - 1 H-indazol (44 mg, 42%) como un polvo blanquesino. CLAR-FI (Tabla 1, Método e) Rt = 2.23; m/z: (MH)+ 261. Preparación #17. 5-piridin-3-il-1 H-indazol Etapa 1. Preparación #17a. 5-yodo-2H-indazol Se agregó gota a gota una solución de NaN02 (6.24 g, 90.0 mmol) en agua (36 mi) a una mezcla de 1 H-indazol-5-ilamina (Aldrich, 12.0 g, 90.1 mmol), agua (36 mi), acetonitrilo (12 mi) y HCI concentrado (14.4 mi) que se pre-enfrió a aproximadamente -10°C, manteniendo la reacción a una temperatura por debajo del aproximadamente -5°C durante la adición. La mezcla se agitó durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente -5°C, después de que la adición se completó entonces se agregó una solución de Kl (15.0 g, 90.0 mmol) en agua fría (30 mi), seguida por acetonitrilo frío (50 mi). El baño fró se eliminó y la reacción se dejo calentar a temperatura ambiente con agitación durante la noche. El solvente orgánico se eliminó bajo presión reducida y el producto sólido se filtró, entonces se disolvió nuevamente en acetonitrilo (125 mi) y se agitó en presencia de carbón (aproximadamente 5 g) durante aproximadamente 30 min. La mezcla se filtró y concentró para producir 5-yodo-1 H-indazol (13.1 g, 60%) como un sólido de color cáfe claro. CLAR-FI (Tabla 1, Método e) R, = 2.38; m/z: (MH)+ 245. Etapa 2. Preparación #17b. 5-yodo-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-indazol Se disolvió 1 H-indazol-5-ilamina (Preparación #17a, 12.9 g, 52.9 mmol) en CHCI3 (66 mi), se enfrió a aproximadamente 0°C y trató con una solución de KOH (66.0 g, 1.18 mol) en agua (66 mi) y bromuro de tetrabutilamonio (175 mg, 0.54 mmol). Se agregó (2-clorometoxi-et¡l)-trimetil-silano (10.5 mi, 59.3 mmol) durante aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 0°C con agitación vigorosa. La reacción entonces se agitó durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 0°C, diluyó con agua (100 mi) y extrajo con CHCI3 (3 x 100 mi). La capa de CHCI3 se secó sobre MgS04 anhidro, filtró, y concentró para proporcionar un aceite. El producto crudo se purificó adicionalmente sobre gel de sílice usando EtOAc:heptano (95:5) como el eluyente para producir 5-yodo-1 -(2-trimetils¡lanil-etoximetil)-1 H-indazol (11.2 g, 56%) como un aceite. CLAR-FI (Tabla 1, Método e) R, = 3.04; RMN (d6-DMSO, 400 MHz) d 0.12 (s, 9H), 0.77-0.80 (t, 2H), 3.47-3.51 (t, 2H), 5.74 (s, 2H), 7.60-7.63 (d, 1H), 7.67-7.70 (d,d 1H), 8.09-8.10 (d, 1H), 8.21-8.22 (m, 1H). Etapa 3. Preparación #17c. 5-piridin-3-il-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2H-indazol Se agregó [1 , 1 '-bis(difenilfosfino)-ferroceno)dicloropaladio(l I) 1:1 complejo con diclorometano (204 mg, 0.25 mmol) a una mezcla de 5-yodo-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-indazol (Preparación #17a, 1.87 g, 5.00 mmol), ácido piridina-3-boronic (737 mg, 6.00 mmol), y Cs2C03 (4.89 g, 15.0 mmol) en 1 ,2-dimetoxi-etano (16 mi) y agua (3.2 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se calentó a aproximadamente 100°C durante la noche, se enfrió, concentró y extrajo con CH2CI2 (aproximadamente 30 mi). Los extractos se adsorbieron en sílice y purificaron sobre una columna de gel de sílice primero eluyendo con heptano:EtOAc (85:15) y después con heptano: EtOAc (3:2) para producir 5-piridin-3-il-1-(2-trimetilsilanil-etoxitnetil)-1 H-indazol (857 mg, 53%) como un aceite. CLAR-FI (Tabla 1, Método e) Rt = 3.04, m/z: (MH)+ 326. Etapa 4. Preparación #17. 5-piridin-3-il-1 H-indazol Se disolvieron 5-piridin-3-il-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-indazol (Preparación #17c, 100 mg, 0.31 mmol) y etilenediamina (133 µ?, 2.00 mmol) en 1 M de fluoruro de tetrabutilammonio en THF (4.0 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante aproximadamente 2 horas. La reaccións se enfrió a temperatura ambiente y concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (25 mi), lavó con agua (2 x 10 mi) y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó adicionalmente por CLAR preparativa de fase inversa (columna Thermo Hypersil-Keystone 250 x 21.2 mm 8 µ Hypersil® HS Cl 8; 5% CH3CN/50 mM acetato de amonio acuoso mantenido durante 5 min; 5-50% CH3CN/50 mM acetato de amonio acuoso durante 20 min; 50-100% CH3CN/50 mM acetato de amonio acuoso durante 1 min; mantenido a 100% CH3CN durante 5 minutos, 21 ml/min) para producir 5-piridin-3-il-1 H-indazol (61 mg, 64%) como un sólido de color blanquesino. CLAR-FI (Tabla 1, Método e) Rt = 1.65, m/z: (MH)+ 196.
Preparación #18. 1 -terc-butiléster 4-metiléster del ácido indolel ,4-dicarboxílico Di-terc-butildicarbonato (0.068 g, 0.31 mmol) fue agregado a a una solución de metiléster del ácido 1 H-indol-4-carboxilico (Aldrich, 0.050 g, 28 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0.7 mg, 0.006 mmol) en cloruro de metileno (1.0 mi, 0.016 mol). Después de 45 minutos, la mezcla fue enfriada y acidificada con 1N HCI por aproximadamente un pH 4. El cloruro de metileno fue agregado y las capas fueron separadas. La capa acuosa fue adicionalmente extraída con cloruro de metileno y los orgánicos combinados fueron secados en anhidro MgSO^ y concentrado para rendir 1 -terc-butiléster 4-metiléster del ácido indol-1 ,4-dicarboxílico (0.072 g, Rendimiento 92%); (DMSO-d6, 400 MHz) d 8.37 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.65 (s, 10H); RP-HPLC (Tabla I, Método e) R, = 2.7, m/z. (M + H)+ 276.3.
Preparación # 19 1 -terc-butiléster 7-metiléster del ácido indol-1 ,7-dicarboxílico 5 Di-terc-butildicarbonato (16 g, 0.071 mol) fue agregado a una solución de metiléster del ácido 7H-indol-7-carboxílico (Acros chemicals, 5.0 g, 0.028 mol) y 4-dimetilaminopiridina (0.3 g, 0.003 mol) en cloruro de metileno (100 mi). La mezcla se calentó a io aproximadamente 45°C durante aproximadamente 16 horas. La mezcla fue enfriada y acidificada con 1N HCI a aproximadamente un pH 4. El cloruro de metileno fue agregado y las capas fueron separadas. La capa acuosa fue además extraída con cloruro de metileno y los orgánicos combinados fueron secados en anhidro I5. MgS04 y concentrados para rendir 1 -terc-butiléster 7-metiléster del ácido indol-1 ,7-dicarboxílico (9.5 g, rendimiento 97%); RP- HPLC (Tabla 1, Método e) Rt, = 2.5, m/z: (M + H)+ 276.2. Preparación #20. 1 -terc-butiléster 7-metiléster del ácido indol- 2-boronic-l, 7-dicarboxílico A una mezcla de 1 -terc-butiléster 7-metiléster del ácido 5 indol-1 ,7-dicarboxílico (Preparación #19, 9.5 g, 0.028 mol) en tetrahidrofurano (39 mi, 0.48 mol) fue agregado borato de triisopropilo (9.5 mi, 0.041 mol). La mezcla heterogénea fue enfriada en aproximadamente 0-5°C y litio diisopropilamida en tetrahidrofurano (2.0M, 25 mi) fue agregado lentamente. Después de aproximadamente 2 horas la mezcla fue enfriada con 1N HCI y la capas fueron separadas. La capa acuosa fue lavada con DCM y los orgánicos fueron combinados secados en anhidro MgS04 y concentrados. La trituración en éter/heptano dio 3 cultivos de 1-terc-butiléster 7-metiléster del ácido indol-2-boronic-1 ,7-dicarboxílico (4.10 g, 1.6 g y 3.0 g respectivamente) como un amarillo sólido; RP-HPLC (Tabla 1, Método e) Rt 1.7 min; m/z (M + H)+ 378.4. Preparación #21. 1 -terc-butiléster 4-metiléster del ácido indol-2-boronic-1 ,4-dicarboxílico A una solución de 1 -terc-butiléster 4-metiléster del ácido indol-1 ,4-dicarboxílico (Preparación #18, 0.207 g, 0.752 mmol) en THF (1.1 ml)fue agregado borato de triisopropil (260 \JL, 0.0011 mol). La solución fue enfriada en aproximadamente 0-5°C y litio diisopropilamida en tetrahidrofurano (2.0M, 600 pL) fue agregado lentamente durante aproximadamente 1 hora. Después de aproximadamente 30 minutos, la mezcla fue enfriada con 1N HCI, y la capas fueron separadas. La capa acuosa fue lavada con DCM y los orgánicos combinados fueron secados en anhidro MgS04 y concentrados. La mezcla fue triturada en heptano (50 mi) y éter (5 mi) y filtrada para rendir 1 -terc-butiléster 4-metiléster del ácido indol-2-borónico-1 ,4-dicarboxílico (175 mg, rendimiento de 51%): RP-HPLC (Tabla 1, Método e) R1 1.84 min; m/z 377.9 (M-H)" Preparación #22. 1 -terc-butiléster del ácido 4-Diisopropilcarbamoil-indol-2-boronic-1-carboxílico Borato de triisopropilo (870 µ?, 0.0038 mol) fue agregado a una solución de 1 -terc-butiléster 4-metiléster del ácido indol-1,4-dicarboxílico (Preparación #18, 0.70 g, 0.0025 mol) en THF (36 mi). La solución fue enfriada a aproximadamente 0-5°C y litio diisopropilamida en tetrahidrofurano (2 M, 2.8 mi) fue agregado lentamente en aproximadamente 1 hora. Después aproximadamente otras 1.5 horas, la mezcla fue enfriada con 1N HCI, y la capas separadas. La capa acuosa fue extraída con DCM, y los orgánicos combinados fueron secados, concentrados, triturados en heptano (50 mi) y éter (5 mi) y filtrada. El material fue purificado adicionalmente por cromatografía de columna instantánea usando D C M / M e O H (98:2) como el eluyente para proporcionar 1 -terc-butiléster del ácido 4-diisopropilcarbamoil-indol-2-boronic-1 -carboxílico (20 mg, rendimiento 2%): RP-HPLC (Tabla 1, Método e) Rt 2.0 min; m/z 389.4 (M + H)\ Ejemplo #8. 4-(7-benzo[b]tiofen-2-il-1H-indazol-5-ilamino)-pirimidin-2-ol A una mezcla de 4-cloro-2-metanosulfonil-pirimidina (Preparación #1, 1.35 g, 7.0 mmol) en DME (10 mi) fue agregado una mezcla de 7-benzo[b]tiofen-2-il-1 H-indazol-5-ilamina (Ejemplo #F.8.1, 1.03 g, 3.9 mmol) y trietilamina (0.76 mi, 5.4 mmol) en DME (70 mi). Después de aproximadamente 16 horas a temperatura ambiente la mezcla fue filtrada, y el sólido purificado por la fase inversa preparativa HPLC (Thermo Hypersil-Keystone 250 x 21.2 mm 8 µ Hypersil® HS C18 columna; 5% CH3CN/50 mM acetato de amonio acuoso sostenido durante 5 min; 5-50% CH3CN/50 mM acetato de amonio acuoso durante 20 min; 50-100 % CH3CN/5O mM acetato de amonio acuoso durante 1 min; sostenido en 100 % de CH3CN durante 5 minutos, 21 ml/min) para rendir 4-(7-benzo[b]tiofen-2-il-1H-indazol-5-ilamino)-pirimidin-2-ol (2 mg, 0.006 mmol, rendimiento 0.1%): LS/MS R, (Método e) 1.3 min; m/z (?-?)' 358.3. Ejemplo #9. {2-[5-(2-amino-pirimidin-4- ¡lamino) -1 H-indazol-7-il]-1H-indol-7-il}-metanol metiléster del ácido 2-[5-(2-Amino-pirimidin-4-ilamino)-iH-indazol-7-il]-iH-indol-7-carboxílico (Preparación #F.8.1, 0.100 g, 0.000250 mol) fue agregado a una solución de litio de hidruro de aluminio en tetrahidrofurano (1.0M, 1.0 mi) a aproximadamente 0°C en 3 porciones. THF adicional (1.0 mi) fue agregado después de aproximadamente 10 min., y después de aproximadamente 40 min, la mezcla fue dejada calentar a temperatura ambiente. Después de aproximadamente 60 min adicionales, el litio de hidruro de aluminio en THF (1.0M, 1 mi) fue agregado. Aproximadamente 16 horas después, la mezcla fue enfriada con agua y neutralizada con una solución saturada acuosa de cloruro de amonio. La mezcla fue diluida con EtOAc, y las capas fueron separadas. La capa acuosa fue adicionalmente extraída con EtOAc, y los orgánicos combinados fueron secados en anhidro MgS04 y concentrados para rendir {2-[5-(2-amino-pirimidin-4-ilamino)-1H-indazol-7-il]-1 H-indol-7-il}-metanol (28 mg, rendimiento 30%); LC/MS R, (Método e) 0.8 min; m/z (M-H)" 370.5.
Ejemplo #10. Amida de ácido 2-[5-(2-amino-pirimidin-4-ilamino)-1H-indazol-7-il]-1H-indol-7-carboxílico Una solución de ácido 2-[5-(2-amino-pirimidin-4-ilamino)-1 H-indazol-7-il]-1 H-indol-7-carboxílico (Ejemplo #F.5.11, 0.100 g, 0.000259 mol) y N,N-carbonildiimidazol (0.0842 g, 0.000519 mol) en ?,?-dimetilformamida (2.5 mi, 0.032 mol) fue calentada a aproximadamente 55°C durante aproximadamente 45 min. La mezcla fue enfriada con baño de hielo y tratada con gas amoniaco durante aproximadamente 15 min a aproximadamente 0°C. La mezcla fue sellada y dejada para calentarse a temperatura ambiente. Después de aproximadamente 1 hora la mezcla fue abierta a la atmósfera, y una porción de 1.2 mi de la mezcla se purificó por CLAR de fase inversa (Thermo Hypersil-Key stone 250 x 21.2 mm 8 µ Hypersil® HS C 18 columna; 5% CH3CN/50 mM acetato de amonio acuoso mantenido durante 5 min; 5-50 % CH3CN/50 mM acetato de amonio acuoso durante 20 min; 50-100% CH3CN/5O mM acetato de amonio acuoso durante 1 min; sostenido en 100% CH3CN durante 5 minutos, 21 ml/min) después filtrada para eliminar el ácido restante. El filtrado fue después liofilizado para rendir amida de ácido 2-[5-(2-amino-pirimidin-4- ilamino)-1 H-indazol-7-¡l]-1 H-indole-7-carboxílico (2 mg, rendimiento 2%): LC/MS R, (Método e) 0.7 min; m/z (M + H)+ 385.4. Preparación #22a. 5-Bromo-7-yodo-1 H-indazol Un matraz de fondo redondo IL equipado con una barra de agitación fue cargado con 4-bromo-2-metilanilina (Aldrich, 24.3 g, 0.130 mmol) y diclorometano (250 mi). bis(piridina)yodonio(l)tetrafiuoroborato (50.0 g, 0.13 mmol) fue agregado en cuatro porciones en aproximadamente 10 minutos. La mezcla fue agitada durante aproximadamente 30 min a temperatura ambiente después dos porciones adicionales de bis(piridina)yodonio(l)tetrafluoroborato (2.5 g cada una) fueron agregadas y la reacción fue continuada durante aproximadamente 1 h. Se agregó agua (150 mi) y después de la agitación durante aproximadamente 10 minutos la mezcla fue transferida a un embudo de decantación y la capas separadas. La solución orgánica fue después lavada con acuoso saturado Na2S203 (100 mi) después agua (50 mi). La solución orgánica fue secada en sulfato de magnesio anhídrido después filtrado y evaporado para dar un aceite (51.4 g) el cual fue aplicado a una columna de gel de sílice (400 g) y eluídos con heptano/diclorometano/acetato de etilo (12:7: 1) para dar 4-bromo-2-yodo-6-metil-fenilamina (31.08 g, 76.6%) como un sólido oscuro. 4-bromo-2-yodo-6-metil-fenilamina (31.08 g, 99.6 mmol) fue disuelto en ácido acético glacial (400 mi) en un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación. El matraz fue después cargado en una porción con nitrito de sodio (7.56 g, 109.6 mmol) disuelto en agua (18.7 mi). La mezcla fue agitada durante aproximadamente 15 minutos después los solventes fueron retirados por evaporación en un evaporador giratorio a temperatura de baño a aproximadamente 35°C. El residuo fue agitado con agua (200 mi) durante 15 minutos y el sólido resultante fue recolectado por filtración y secado para rendir 5-bromo-7-yodo-1 H-indazol (30.6 g, 95%) como un sólido café oscuro; (DMSO-J6, 400MHz) d 13.6 (bs, 1H), 8.24 (s,1H), 8.04 (d,J = 1.54 Hz, 1H), y 7.88 (d,J= 1.54 Hz, 1H); RP-HPLC (Tabla 1, Método e) Rt = 3.63 min; mJz: (M-H)" 322.8. Preparación #22 b: N,N-Dimetil-1 -[5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-3-il]metanamina A una suspensión de sal Eschenmoser (0.91 g, 4.9 mmol) en CH3CN (3 mi) y HOAc (1.5 mi) un rt se agregó a la solución de 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-indol (1.0 g, 4.1 mmol) en CH3CN (3 mi) gota a gota durante aproximadamente 10 min. Después de aproximadamente 2 horas, la reacción fue enfriada con NaHC03 acuoso saturado y extraído con CH2CI2 (3 x 15 mi). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas durante Na2S0 , decantadas, y concentradas para dar N , N-Dimetil-1 - [5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-¡ndol-3-il]metanamina (0.60 g, 50%) crudo; RP-HPLC (Tabla 1, Método g) R 1.39 min; H RMN (dg-DMSO, 400 MHz) 511.26 (br s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.44 (d,J =8.2 Hz, 1H), 7.37 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 2.40 (s, 6H), 1.31 (s, 12H). Preparación #22c: Tieno[2,3-b]piridin-2-+acido ilborónico.
En una solución de tieno[2,3-b]piridina (0.50 g, 3.7 mmol) en THF (25 mi) a aproximadamente -78°C se agregó n-BuLi (1.6 M en hexano, 2.5 mi, 4.1 mmol) gota a gota en aproximadamente 10 min. Después de aproximadamente 45 min, se agrego borato de triisopropil (0.93 mi, 4.1 mol). Agitado durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente -78°C después a aproximadamente 0°C durante aproximadamente 30 min. 10% acuoso HCI (10 mi) fue agregado y el baño de hielo fue retirado. Después de aproximadamente 30 min, EtOAc (30 mi) fue agregado. La mezcla de reacción fue filtrada para retirar el precipitado que fue lavado con agua adicional y EtOAc. Las capas combinadas fueron separadas y la capa acuosa fue extraída con EtOAc adicional (2 x 30 mi). Las capas orgánicas fueron lavadas con salmuera, secadas en anhidro Na2S04, decantado, y concentrado para dar un sólido que fue triturado con EtOAc y después el heptano fue filtrado para dar ácido tieno[2,3-b]p¡ridin-2-ilborónico (0.043 g, 6%); RP-HPLC (Tabla 1, Método g) R, 1.67 min, m/z (ESI + ) 180.1 (Mn + H) + . Preparación #22 d: metiléster del ácido 2-amino-4-cloro-tieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico Etapa 1 Preparación #22e. metiléster del ácido (2-amino-6-cloro-5-formil-pirimidin-4-ilsulfanil)-ac ético A una mezcla de 2-amino-4,6-dicloro-5-pirirnidinecarbaldehído (Apin, 2.00 g, 10.4 mmol) en dioxano (20 mi) es agregado trietilamina (1.60 mi, 11.5 mmol) y metil tioglicolato (1.90 mi, 21.2 mmol). Después de aproximadamente 3 horas, la mezcla de reacción fue diluida con agua (30 mi) y después filtrada, lavada con agua adicional para dar metiléster de acido (2-amino-6-cloro-5-formil-pirimidin-4-ilsulfanil)-acético (1.801 g, 66%) como un amirllo sólido; RP-HPLC (Tabla 1, Método a) Rt 1.85 min, m/z (ES1+) 262.0 (M + H) + . Etapa 2 Preparación #22 d: metiléster del ácido 2-amino-4-cloro-tieno[23-d]pirimidina-6-carboxílico A una mezcla de metiléster del ácido (2-amino-6-cloro-5-formil-pirimidin-4-ilsulfanil)-acético (Preparación #22e, 0.20 g, 0.76 mmol) en dioxano (7.6 mi) es agregado K2C03 (0.21 g, 1.5 mmol). La mezcla resultante fue calentada a aproximadamente 100°C durante la noche, enfriado a temperatura ambiente y agua (1 mi) agregado a la base disuelta. El sólido restante es filtrado y lavado con MeOH para dar metiléster del ácido 2-amino-4-cloro-tieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (0.16 g, 84%) como un amarillo pálido sólido; RP-HPLC (Tabla 1, Método a) R, 2.38 min; 1H RMN d6-DMSO, 400 MHz) d7.82 (s, 1H), 7.72 (br s, 2H), 3.86 (s, 3H). Preparación #50. 7-Benzo[b]tiofen-2-il-5-nitro-1 H-indazol-3-ol Una mezcla de ácido 3-benzo[b]tiofen-2-il-2-cloro-5-nitro-benzoico (0.11 g, 0.33 mmol), hidrazina (0.35 mi) y alcohol de isopropilo (3 mi) fue calentado en aproximadamente 90°C durante aproximadamente 1 hora. La mezcla fue enfriada después los solventes fueron evaporados bajo presión reducida. El residuo fue tratado con 6N de ácido clorhídrico acuoso (5 mi) la mezcla fue extraída con acetato de etilo (3 X 30 mi). Los extractos orgánicos fueron combinados después concentrados para dar 7-benzo[ó]tiofen-2-il-5-nitro-1 H-indazol-3-ol RP-HPLC (Tabla 1, Método e) Rt 1.41 min; m/z: (M + H)" 310.24. Ejemplo #51. 2-(7-Bromo-1H-indazol-5-ilamino)-2-met¡l-propan-1-ol A una solución de 2,2-dimetil-oxirano (0.100 mi, 1.13 mmol) en THF (5.0 mi) es agregado 7-bromo-1 H-indazol-5-ilamina (Preparación #6, 0.100 g, 0.472 mmol) y cloruro de samario (0.012 g, 0.047 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 horas seguido por el retiro de THF en vacío. La mezcla de reacción del crudo fue purificada por cromatografía de fase inversa (RP-HPLC (Rainin C 18, 8 mm, 300 Á, 35 cm; 5-100% acetonitrílo / 0.1 M acetato de amonio durante 20 min, 100% acetonitrilo sostenido durante 10 minutos, 21 ml/min) para proporcionar 2-(7-bromo-1 H-indazol-5-ilamino)-2-metíl-propan-1 -ol (0.033 g, 0.116 mmol). RP- HPLC (Tabla 1, Método e) R, 1.18 min; m/z: (M + H)+ 286.1. Preparación #52. (7-benzo[b]tiofen-2-y-1H-indazol-5-H)-fenil-metanona Una mezcla de 7-benzo[b]tiofen-2-il-5-bromo-1 H-¡ndazol (Preparación #26, 0.25 g, 0.76 mol), tributilfeniltin (0.56 g, 1.52 mmol), trietilamina (0.23 g, 2.28 mmol) y trans-dicloro[bis(trifen¡lfosfina)lpaladio (II) (0.08 g, 0.114 mmol) en N . N-dimetilformamida (4 mi) fue purgada con monóxido de carbono después agitada bajo una atmósfera de monóxido de carbono a aproximadamente 90°C en un baño de hielo durante aproximadamente 2 horas. El solvente fue retirado en vacío y el residuo fue aplicado a una columna de gel de sílice después eluido con diclorometano/metanol (95:5). Las fracciones que contenían producto fueron combinadas y trituradas con heptano después los sólidos fueron recolectados por filtración y purificados por la CLAR de fase inversa para dar (7-Benzo[b]tiofen-2-il-1 H-indazol-5-il)-fenil-metanona (23 mg, 8.5%); (DMSO-d6400 MHz) d 13.85 (bs, 1H), 8.49 (bs, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.18 (bs, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.93 (m,1H), 7.81 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.45 (m, 2H); RP-HPLC (Tabla 1, Método e) Rt 2.50 min; m/z: (M + H)+ 353.0. Preparación #53. (7-benzo[6]tiofen-2-il-1H-indazol-3-¡l)-piridín-2-il-metanona Una mezcla de 7-benzo[b]tiofen-2-il-5-bromo-2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2H-indazol (Preparación #23, 0.15 g, 0.326 mmol) en tetrahidrofurano (2 mi) fue enfriada a aproximadamente -65°C después una solución de n-butilitio (1.6 M, 0.36 mi, 0.36 mmol) fue agregado gota a gota. Después de aproximadamente 30 minutos, 2-piridinacarboxaldehído (0.042 g, 0.39 mmol) se agregó. La mezcla fue enfriada con metanol (1 mi) después calentada a temperatura ambiente. El solvente fue retirado en vacío y el residuo se purificado por cromatografía de fase inversa preparativa HPLC (RP-HPLC (Rainin C18, 8 mm, 300 Á, 35 cm; 5-100% acetonitrilo / 0.1 M acetato de amonio sostenido 20 min, 100% acetonitrilo mantenido 10 minutos, 21 mL/min) para dar el intermediario [7-benzo[fo]tiofen-2-il-2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2H-¡ndazol-3-il]-piridin-2-il-metanol (50 mg) el cual fue suspendiso en una mezcla de 1,4-dioxano (2 mi) y dióxido de manganosa (90 mg, 31%). La mezcla fue calentada a aproximadamente 90°C durante 15 minutos después filtrada y evaporada. El residuo fue purificado por fase inversa HPLC (RP- HPLC (Rainin C18, 8 mm, 300 Á, 35 cm; 5-100% acetonitrilo / 0.1 M acetato de amonio durante 20 min, 100% acetonitrilo sostenido por 10 minutos, 21 ml/min) para dar (7-benzo[b]tiofen-2-il-1 H- indazol-3-il)-piridin-2-il-metanona (22 mg, 44%); (DMSO-d6>400 MHz) d8.8 (bs, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.09 (m, 4H), 7.93 (d, 1H), 7.78 (bs, 1H), 6.96 (bs, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.43 (m, 2H); RP-HPLC (Tabla 1, Método e) Rt 2.60 min; m/z: ( -H)" 353.8. Preparación #54. (7-benzo[6]tiofen-2-il-1 H-indazol-5-il)-piridin- 2-il-metanona Inicio con T-benzo[B]ltiofen-2-il-5-bromo-1 - (2-trimetilsilanil- etoximetil)-1 H-indazol (Preparación #23, 0.2 g, 0.435 mmol) y usando el procedimiento para la preparación de (7-benzo[b]tiofen- 2-ÍI-1 H-indazol-3-il)-pyridin-2-il-rnetanone (Preparación #52 abo ve) provided (7-benzo[b]tiofen-2-il-1 H-indazol-5-il)-piridin-2-il- metanona (17 mg, 11%); (DMSO-D6, 400 MHz) d 8.79 (d, 1H), 8.65(s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.27 (s, 1H)7 8.24 (s, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.95 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.45 (m, 2H); RP-HPLC (Tabla 1, Método e) Rt 2.28 min; m/z: (M-H)" 354.1.
Preparación #55. 7-(7-benzo[6]tiofen-2-il-3-metil-1H-indazol-5-M)- 5H-pirrolo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-2-ilamina Un mezcla de 7-benzo[b]tiofen-2-M-5-bromo-2-(2-25 trimetils¡lanil-etoximet¡l)-2H-¡ndazol (Preparación #24, 1.0 g, 2.18 mmol) en tetrahidrofurano (15 mi) fue enfriado a aproximadamente 65°C después una solución de n-butilitio (1.6 M, 1.5 mi, 2.4 mmol) fue agregada gota a gota. Después aproximadamente 5 minutos metilyoduro (0.37 g, 2.6 mmol) fue agregado después la solución fue calentada a aproximadamente -20°C. El cloruro de amonio saturado (1 mi) fue agregado después la mezcla fue diluida con acetato de etilo (25 mi) y agua (10 mi). La capas fueron separadas después la capa orgánica fue secada en sulfato de magnesio, filtrada y evaporada para proporcionar 7-benzo[b]tiofen-2-il-5-bromo-3-metil-2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2H-indazol crudo que fue convertido a 7-benzo[b]tiofen-2-il-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2H-indazol (0.29 g, 25% en 2 etapas) usando el procedimiento general E. El boronato (200 mg, 0.385 mmol) fue acoplado con terc-butil éster del ácido 2-(dimetilamino-metilenoamino)-7-yodo-pirrolo[3,2-d]pirimidina-5-carboxílico (0.135 g, 0.32 mmol) usando el procedimiento general F y el producto resultante desprotegido usando el procedimiento general G para dar 7-(7-benzo[b]tiofen-2-il-3-metil-1 H-indazol-5-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-ilamina (24 mg, 19%); (DMSO-J6, 400 MHz) d 12.48 (bs, 1H), 11.44 (s, 1H), 8.50 (m, 3H), 8.18(d, 1H), 8.07 (bs, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.43 (m, 2H), 5.94 (bs, 2H), 2.61 (s, 3H); RP-HPLC (Tabla 1, Método e) Rt 1.76 min; m/z: (M-H)~ 394.9.

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto de la fórmula (I) (l) en donde R se selecciona del grupo que consiste de H, bencilo sustituido con OCH3, alquilo(de 1 a 3 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, pirimidina sustituida con NH2 y amino-alquilo(de 1 a 3 átomos de carbono); R3 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, NH2, OH, COOH, -C(0)-NH-CH2-C(0)-OCH3, -NH-CH2-fenilo, -C(0)-piridinilo, -N H-C(0)-ciclobutilo y -NH-C(0)-fenilo, en donde fenilo se sustituye opcionalmente con N(CH3)2 u OCH3; o R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, benzo[b]tienilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, indolilo, isoquinolinilo, morfolinilo, naftilo, fenilo, piperazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo y tienilo; en donde el sustituyente se selecciona de uno o más CH3, NH2, Cl, F, dimetilamina, OH, CH2OH, -C(0)NH2, COOH, CF3, isopropilo, OCF3, OCH3, -0-CH2-fenilo, CN, OCH2CH3, -NH-C(O)-ciclobutilo, -NH-C(0)-fenilo, NH-C(0)-CH3, NHC(0)CH3, N(CH3)2, S(0)2CH3 y C(0)NH-fen¡lo; o R3 es-C(O)-NY100-(C(Y100)2)x-Ra en donde x es 0, 1, 2 03; Y100 es independientemente H o alquilo(de 1 a 3 átomos de carbono); y Ra es -C(0)-CH3 o se selecciona del grupo alquilo(de 1 a 3 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, amino, aminoalquilo, bencimidazolilo , benzo[b]tienilo , benzotriazolilo, bifenilo, 1 ,3-dihidro bencimidazolilo, 1,3-dihidrobencimidazolM-2-ona, imidazolilo, indolilo, naftilo, fenilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tetrahidropiranilo y tiazolilo; o R3 es A-B en donde A se conecta a indazol y A se selecciona del grupo que consiste de -0=C, -0=C-fenilo, indazolilo, fenilo, piridinilo y tienilo; B se selecciona del grupo que consiste de benciloxi, morfolinilo, fenilo, tienilo, t-butilo, -N H-C(0)-ciclobutilo y -NH-C(0)-fenilo; R4 es H o NH2; R5 se selecciona del grupo que consiste de H, NH2, N02, halo; o R5 se selecciona del grupo opcionalmente sustituido que consiste de bencimidazolilo, 3,4-dihidrobenzo[1 ,4]tiazinilo, benciloxifenilo, furo[3,2-c]piridina, indazolilo, indolilo, isoquinolinilo, fenilo, pirazolo[3,4-d]pirimidina, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo, pirrolo[2,3-d]piridinilo, pirimidinilo, pirrolo[3,2-d]piridina, pirrolo[2,3-d]pirimidinilo, piridinilo, pirrolilo, quinolinilo, quinazolinilo, tienilo, tieno[2,3-c]piridinilo, tieno[2,3-d]pirimidina, tieno[3,2-c]piridina, 7-azaindolinilo y 7-azaindolilo; o R5 es-C(0)-Rb; en donde Rb se selecciona del grupo que consiste de OH, alcoxi(de 1 a 3 átomos de carbono), fenilo, piperidinilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido y pirrolidinilo opcionalmente sustituido; o Rb es D-E en donde D se une a C(O) y D se selecciona del grupo que consiste de piperidinilo y pirrolidinilo; E se selecciona del grupo que consiste de piridinilo y pirimidinilaminametilo; R5 es-C(0)-NH-(CH2)Rc; en donde a es 0, 1, 2 ó 3; Rc es-CONH2 o Rc se selecciona del grupo opcionalmente sustituido que consiste de bencimidazolilo, benzotiazolilo, banzo[b]tiofenilo, dimetilamino, fluoreno, imidazolilo, indanilo, indazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, fenilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, quinazolinilo, tiadiazolilo y 1 ,2,4-triazolilo; o Rc es J100-J200 en donde J100 se une a (CH2)X y J100 se selecciona del grupo opcionalmente sustituido que consiste de isoxazolilo, piperazinilo, pirazolilo piridinilo, y fenilo; y J200 se selecciona del grupo que consiste de bencimidazolilo, benzoxazolilo, ciciohexilo, furanilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, indolilo, isoxazolilo, -NH-C(0)-fenilo, fenoxi y fenilo opcionalmente sustituido; R5 es -NH-C(0)-(CH2)n-Rd; en donde n es 0 a 3; Rd es -(CH3)2-CH2-C(0)-CH3; o Rd se selecciona del grupo opcionalmente sustituido que consiste de alcoxi(de 1 a 2 átomos de carbono), alquilamino, bencimidazolilo, benzo[1,3]dioxazolilo, benzo[1,2,5]oxadiazolilo, benzotriazolilo, benzo[b]tienilo, benzofuranilo, benciloxi, ciclopropilo, ciciohexilo, cromenilo, dimetilamino, furanilo, hexahidropirimidinilo, imidazolilo, imidazo[2, 1 -b]tiazolilo, imidazolidinilo, indolilo, isoxazolilo, morfolinilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirazolo[1 ,5-a]pirimidinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tetrahidrobenzofuranilo, tetrahidrofuranilo, tiazolilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, tienilo, 2,3-dihidrotiazolo[3,2-a]pirimidina, -S-pirimidinilo, -O-fenilo, -0-Si(CH3)2-C(CH3)3, -NH-S (0)2-fenilo, -N H-C(0)-N H2, 1,2,3,4-tetrahidronaftiridinilo o N(CH3)2; o Rd es M-Q en donde M se une a (CH2)n y M se selecciona del grupo que consiste de metileno opcionalmente sustituido, ciclopropilideno, isoxazolilo opcionalmente sustituido, fenilo, pirazolilo, -NH-C(O) y 1 ,3,5-triazinilo opcionalmente sustituido; Q se selecciona del grupo que consiste de furanilo, morfolinilo, fenilo, fenilamina y 1 ,3,4-tiadiazolilo opcionalmente sustituido; R5 es -NH-CH2-C(Y200)2-RC en donde Y200 es independientemente H o alquilo(de 1 a 3 átomos de carbono y Rc se selecciona del grupo opcionalmente sustituido alcoxi(de 1 a 6 átomos de carbono), imidazolilo, fenilo, piperidinilo, pirrolidinilo y 2,3,4-tetrahidro[1 ,8]naftiridino; o R5 es -NH-C(0)-N(Rf)2 en donde Rf es independiente H o alquilo opcionalmente sustituido alquilo(de 1 a 3 átomos de carbono); o R5 es -NH-(C(O))m-NY300-(CH2)p-Rg; en donde m es 0, 1 ó 2; Y300 es H o alquilo(de 1 a 3 átomos de carbono) opcionalmente sustituido; p es 1 ó 2; y R9 se selecciona del grupo opcionalmente sustituido de amino, alcoxi(de 1 a 2 átomos de carbono), benzo[1 ,3]dioxazolilo, benzotiazolilo, benzo[1 ,4]oxazinilo, benzo[1 ,2,5]tiadiazolilo, imidazol[1 , 2-a] pi rid i n i lo , imidazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, fenilo, piperidinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolilo, tetrahidropiranilo, tiazolilo y triazolilo; o R9 es W-X en donde W se une a (CH2)P y W es tiazolilo y X es tienilo; R5 es -NH-S(0)2Rh en donde Rh se selecciona del grupo opcionalmente sustituido de benzo[1 ,2,5]oxodiazolilo, benzo[1 ,2,5]tiadiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, benzo[1 ,4]oxazinilo, pirazolilo, fenilo, quinolinilo, tiazolilo, tienilo y tienilo; o Rh es T-U en donde T es se une a S(0)2 y T es fenilo o tienilo; U se selecciona del grupo que consiste de piridinilo, tiazolilo opcionalmente sustituido y -NH-pirimidinilo en donde pirimidinilo se puede sustituir opcionalmente; o R5 es -N(Y400)-R' en donde Y400 es H o Y400 se selecciona del grupo opcionalmente sustituido que consiste de alquilo(de 1 a 3 átomos de carbono), amino-alquilo(de 1 a 3 átomos de carbono) y piridinilmetilo; y R' se selecciona del grupo opcionalmente sustituido de alquilo(de 1 a 3 átomos de carbono), 6-azaindolilo ciclobutenilo, fenilo, purinilo, pirazinilo, pirazolo[1 ,5-a]pirimidina, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo, pirrolo[2,3-b]pirimidinilo, pirrolo[3,2-d]pirimidinilo, pirro lo[3,4-b]pirimidinilo, pirrolo[2,3-d]pirimidinilo, quinazolinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, tieno[3,2-b]piridinilo, y triazinilo; o R' es V-W en donde V se une a nitrógeno y V es un enlace o se selecciona del grupo opcionalmente sustituido que consiste de isoquinolinilo, piridinilo, pirimidinilo y pirrolo[3,2-d]pirimidinilo; W se selecciona del grupo opcionalmente sustituido que consiste de alquilo(de 1 a 3 átomos de carbono), alcoxialquilo, ciclopentilo, morfolinilo, fenilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, tieno[3,2-b]piridinilo, -NH-fenilo, -NH-CH2-CH2-N(CH3)2, -NH-NH2, NH-C(O)-CH3, CH2-fenilo, NH-C(0)-furanilo, S-isopropilo , S-naftilo, S-fenilo y S-CH2-CH2-NH2; o R5 es z100-Z200 en donde Z100 se une a indazol y Z1Q0 se selecciona del grupo que consiste de butilo, etilo, indazolilo, fenilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, pirrolo[3,2-d]pirimidinilo y tienilo opcionalmente sustituido; Z200 se selecciona del grupo que consiste de -C(0)-NH-CH2CH2-NH2, NH2, -NH-C(0)-tienilo, -NH-C(0)-CH(CH3)2, -N H-C(0)-CH3, - NH-C(0)C(CH3)3, -NH-C(0)-NH- furanilo, -NH-C(0)-NH-fenilo, benzo[b]tienilo, morfoliniletilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo y tetrazolilo; o R5 es -NH-C(O)-Y500-C(O)-Rk; en donde Y500 es opcionalmente sustituido alquilo(de 1 a 3 átomos de carbono); y Rk es H o Rk se selecciona del grupo opcionalmente sustituido que consiste de fenilo, fenilamino y tienilo; o R5 es -NH-C(0)-(CH2) y -NH-T-Rm; en donde y es 1 ó 2; T es C(O) o S(0)2; y Rm se selecciona del grupo que consiste de furanilo, fenilo y tienilo; R6 es H o R6 se selecciona del grupo opcionalmente sustituido que consiste de alcoxi(de 1 átomo de carbono), alquilo(de 1 a 3 átomos de carbono, benzo[b]tienilo, -NH-pirimidinilo, -NH-S(0)2-fenil-NH-pirimidinilo, -NH-C(O)-, benzo[b]tienilo, pirrolo[2,3-b]pirimidinilo y piridinilo; y R7 se selecciona del grupo que consiste de H, halo, NH2, o R7 se selecciona del grupo opcionalmente sustituido que consiste de (de 2 a 5 átomos de carbono)alquenilo, alquinilo(de 2 a 5 átomos de carbono), aminoalquinilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, benzo[b]tienilo, furanilo, indolilo, isoquinolinilo, naftilo, fenilo, fenilalquilo, fenil(de 2 a 5 átomos de carbono)alquenilo, fenil-alquinilo(de 2 a 3 átomos de carbono), piperidinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tieno[2,3-bjpiridinilo, tienilo, -NH-S(0)2-CH3, -NH- C(0)-CH3, -NH-C(O)-fenilo, -C(0)-NH-CH2-fenilo y -C(0)-NH-fenilo; o R7 es Y-Z en donde Y se une a indazol; y Y es benzo[b]tienilo o tienilo; y Z se selecciona del grupo que consiste de fenilo, tienilo, CH2NHCH2CH2-morfolinilo y piperazinilo sustituido; o R7 es -C(0)-NH-(CH2)r-fenilo en donde r es 0 ó 1 y fenilo es opcionalmente sustituido; con la condición que el compuesto no sea en donde R3 se selecciona del grupo que consiste de H, OH y COOH; R5 es H o N02; R7 es H o NH2 R100 es OCH3 y R200 es H o -C(0)-OCH3; con la condición que el compuesto no sea en donde R3 es NH2 o fenilo; y R3 es H o N02; con la condición que el compuesto no sea en donde R1 es H, metilo o propilo; R7 es H, F o metilo; y R es H, metilo, OH, NH, o OCH3; con la condición que el compuesto no sea en donde R se selecciona del grupo que consiste de I, Br, COOH, NH2, tienilo, piridinilo, pirrolilo, -C(0)-NH-CH-(CH2OH)2, -C(O)-NH-CH2-X 0°, en donde X100 es piridinilo o fenilo opcionalmente sustituido con metilo; con la condición que el compuesto no sea R3 es morfolinilo o 4-metilpiperazinilo; Rc es H, Cl o N02; R6 es H o Cl y R7 es H, Cl o N02; con la condición que el compuesto no sea en donde R6 es H, metilo o OCH3; R6 es H o OCH3; L100 es H o isopropilo; y X200 es fenilo o 4-clorofenilo; con la condición que el compuesto en donde R1 es H o CH3 y X300 es benzilo, fenilo, 2-aminofenilo •hidroxifenilo; y con la condición que el compuesto no sea en donde R es H, CH20H, metilo, fenilo o 4-metoxibenzilo; es H, I, piridinilo ; y R5 es H, Br, F, C(OH), -C(0)-OCH2CH3 o -NH-C(0)-NH-bencil.
2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde R1 es H o pirimidinilo sustituido con NH2; R3 se selecciona del grupo que consiste de H, CH3, OH, Cl, benzo[b]tienilo, 1 ,2,3-dihidrobenzofuranilo, indolilo, naftilo, fenilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tienilo, -NH-C(0)-ciclobutilo y -NH-C(0)-fenilo; en donde indolilo es opcionalmente sustituido con CH3; naftilo es opcionalmente sustituido con OCH3 o OH; y fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituybetes seleccionados del grupo que consiste de CH3, NH2, Cl, F, N(CH3)2, OH, CH2OH, C(0)NH2, COOH, CF3, OCF3, OCH3, CN, OCH2CH3, NHC(0)CH3, -S(0)2CH3 y -C(0)-NH-fenilo; o R3 es -C(O)-NY100-(C(Y100)2)x-Ra en donde x es O ó 1 ; Y100 es H; Ra se selecciona del grupo opcionalmente sustituido que consiste de benzo[b]tienilo, benzimidazolilo, 1 ,3-dihidrobenzimidazolil-2-ona, benzotriazolilo, bifenilo, 1 ,3-dihidrobenzimidazolilo, ¡ndolilo, naftilo y fenilo; en donde naftilo es sustituido con OH o OCH3; fenilo es opcionalmente sustituido con uno o más Cl, F, OH, CH2OH, CH2CH2OH, COOH, C(0)NH2, N(CH3) 2 o metilo; o R3 es A-B en donde A se selecciona del grupo que consiste de -C=C, -C=C-fenilo, fenilo y tienilo; y B se selecciona del grupo que consiste de benciloxi, fenilo, tienilo, -NH-C(0)-ciclobutilo y -NH-C(0)-fenilo; R4 es H; R5 es piridinilo sustituido con C(0)H, CH2OH, SCH2CH2NH2 o NH2; o R5 se selecciona del grupo que consiste de en donde E se selecciona del grupo que consiste de H, OH, CH3, -CH2CH2NH2, CH2CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2NH2, CH2C(0)OH, CH2CH2C(0)OH, CH2CH2C(0)NH2, CH2CH2C(0)OCH3, CH2CH2CH20CH3, NHCH2CH2CH3, CH2CH2C(0) H(CH3), CH2CH2C(0)N(CH3)2, C(0)NHCH2CH2NH(CH3), NHCH2CH2OCH3, NHCH2CH2OH, NHCH2CH2N(CH3)2, isopropilo, CH2C(0)NH2, CH2CH(CH3)C(0)OH, CH2CH2CH2C(0)OH, CH2CH(CH3)C(0)OCH3, CH2CH2CH2CH2NH2, CH2CH2CH2C(0)NH2, N(CH3)2, morfoliniletilo, piperidiniletilo, y 4-metilpiperazinilciclohexilo; E300 es H o CH2CH2OCH3; G se selecciona del grupo que consiste de H, Cl, NH2, CH2CH2C(0)NHCH2CH2NH2, C(0)NH2, C(0)NHCH2CH2NH2> C(0)NHCH2CH2N(CH3)2, CH2CH2NH2, CH2CH2CH2NH2, CH2CH2C(0)OH, CH2CH2C(0)NH2l NHCH2CH2N(CH3)2, NHCH2CH2-piridinilo y NHCH2CH2NH2; o R5 es -C(0)-NH-(CH2)a-Rc en donde a es 0 Rc es bencimidazoiilo o fluoreno sustituido con oxo; o Rc es J100-J200 en donde J100 se selecciona del grupo que consiste de pirazolilo, piridinilo, piperazinilo y fenilo; en donde fenilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de F, OH y OCH3; piperazinilo es sustituido con metilo; y J200 se selecciona del grupo que consiste de benzoxazolilo, bencimidazoiilo, furanilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo y 1,8a- dihidroimidazo[1,2-a]p¡r¡dinilo; o R5 es -NH-C(0)-(CH2)n-Rd en donde n es 0, 1 ó 2; y Rd es bencimidazolilo, benzo[b]tienilo , imidazolilo, fenilo o pirazolo[1 ,5-a]pirimidinilo; en donde fenilo es sustituido con N02; R5 es -NH-(C(O))m-NY300-(CH2)p-R9 en donde m es 2; Y300 es H; P es 1 , y R9 es benzo[1 ,3]dioxazolilo; o R5 es -N(Y 00)R1 en donde Y400 se selecciona de H, CH2CH2CH2OH, CH2CH2NH2 o piridinilmetilo; R1 es V-W en donde V es un enlace o pirimidinilo; y W es pirimidinilo sustituido con NH2 o pirrolidinilo sustituido con OH; o R5 es z100-Z200 en donde Z100 es tienilo o piridinilo sustituido con CH3 y Z200 es tienilo o NH-C(0)-furanilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, pirrolo[2,3-b]pirimidinilo y R7 se selecciona del grupo opcionalmente sustituido que consiste de H, Br, Cl, I, benzofuranilo, benzo[b]tienilo, furanilo, indolilo, naftilo, fenilo, piridinilo, pirrolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tieno[2,3-b]piridinilo, tienilo, -CH = CH-fenilo, -0=C-fenilo, -C(0)-NH-CH2-fenilo y -C(0)-NH-fenilo en donde naftilo es opcionalmente sustituido con OH o OCH3; benzo[b]tienilo es opcionalmente sustituido con OH, CH3, OCH3, N(CH3)2 ,OH, CH2 = CHNHCH3, CH2NH2, CH2CH2NH2 O CH2NHCH2CH2N(CH3)2; indolilo es sustituido con C(0)N(CH(CH3)2)2, CH2OH, CH2C(0)NH2, COOHC(0)NH2, N(CH3)2 o S(0)2CH3; y fenilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de Cl, F, CH3t CH2OH, CN, -C(0)NH2, OH, OCH3, N(CH3)2, NH-C(0)CH3, -NH-S(0)2-CH3; tienilo es sustituido con CH2OH; o R7 es Y-Z en donde Y es benzo[b]tienilo o tienilo; y Z se selecciona del grupo opcionalmente sustituido que consiste de CH = CHNHCH3( NHCH3, CH2NH2, CH2CH2NH2, CH2NHCH3, CH2NHCH2CH2N(CH3)2, N(CH3)2, CH2NHCH2CH2- morfolinilo, benzo[b]tien¡lo, morfolinilmetilo, piperazinilmetilfenilo y tienilo; o R7 es -C(0)-NH-(CH2)-fenilo en donde r es 0 ó 1 ; fenilo es opcionalmente sustituido con NH2.
3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en donde R1 es H o pirimidinilo sustituido con NH2; R3 se selecciona del grupo que consiste de H, CH3, OH, Cl, benzo[b]tienilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, indolilo, naftilo, fenilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tienilo, -NH-C(0)-ciclobutilo y -NH-C(0)-fen¡lo; en donde indolilo es opcionalmente sustituido con CH3; naftilo es opcionalmente sustituido con OH; y fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de OH, F, CH3, CF3, CN, -C(0)NH2, NH2, NHC(0)CH3, OCH3, OCF3, OCH2CH3, N(CH3)2, -C(0)-NH-fenilo y -S(0)2CH3; o R3 es -C(O)-NY 00-(C(Y 00)2)x-Ra en donde Y100 es H; x es 0; Ra se selecciona del grupo opcionalmente sustituido que consiste de bencimidazolilo, 1 ,3-dihidrobencimidazolil-2-ona, benzotriazolilo, bifenilo, indolilo, naftilo y fenilo; en donde naftilo es sustituido con OH o OCH3; fenilo es opcionalmente sustituido con uno o más Cl, F, OH, CH2OH, CH2CH2OH, C(0)NH2, N(CH3)2 o metilo; o R3 es A-B en donde A se selecciona del grupo que consiste de fenilo y tienilo; y B se selecciona del grupo que consiste de benciloxi, fenilo, tienilo, -NH-C(O)- ciclobutilo y -NH-C(0)-fenilo; R5 es piridinilo sustituido con NH2; o R5 se selecciona del grupo que consiste de en donde E se selecciona del grupo que consiste de H, CH3, CH2C(0)OH, CH2CH2CH2OH, CH2CH2CH2NH2, C H2C H2C(0)0 H , CH2CH2C(0)NH2, CH2CH2C(0)OCH3, CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2CH3, CH2CH2C(0)NH(CH3), NHCH2CH2OCH3, NHCH2CH2OH, isopropilo, CH2C(0)NH2, CH2CH(CH3)C(0)OH, morfoliniletilo, piperidiniletilo, CH2CH2CH2C(0)OH, CH2CH(CH3)C(0)OCH3, CH2CH2NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, CH2CH2CH2C(0)NH2, CH2CH2C(0)N(CH3)2, y N(CH3)2; y G se selecciona del grupo que consiste de H, NH2, Cl, CH2CH2C(0)NHCH2CH2NH2, C(0)NHCH2CH2NH2, C(0)NHCH2CH2N(CH3)2, NHCH2CH2N(CH3)2, NHCH2CH2NH2, CH2CH2NH2, CH2CH2CH2NH2, CH2CH2C(0)OH, CH2CH2C(0)NH2 y NHCH2CH2-piridinilo; R5 es -C(0)-NH-(CH2)a-Rc en donde a es O; Rc es J100-J200 en donde J100 es pirazolilo o fenilo en donde fenilo es opcionalmente sustituido con OCH3; y J200 es benzoxazolilo, bencimidazolilo, furanilo, imidazo[1 ,2-ajpiridinilo o 1 ,8a-dihidroimidazo[1 , 2-a] p i r id i n i I o ; o R5 es -NH-C(0)-(CH2)n-Rd en donde n es 0, 1 ó 2; y Rd se selecciona del grupo que consiste de bencimidazolilo, benzo[b]tienilo, imidazolilo y pirazolo[1 ,5-a]pirimidinilo; R5 es -N(Y 00)-R1 en donde Y400 se selecciona de H, CH2CH2CH2OH, CH2CH2NH2 o piridinilmetilo; R1 es V-W en donde V es un enlace o pirimidinilo y W es pirimidinilo sustituido con NH2 o pirrolidinilo sustituido con OH; R5 es z 00-Z200 en donde Z100 es tienilo; Z200 es tienilo; R7 se selecciona del grupo opcionalmente sustituido que consiste de H, benzofuranilo, benzo[b]tienilo, furanilo, i nd o I i I o , naftilo, quinolinilo, fenilo, pirrolilo, quinoxalinilo, tienilo, tieno[2,3-b]piridinilo, -CH = CH-fenilo, -0=C-fen¡lo, -C(0)-NH-CH2-fenilo y -C(O)- NH-fenilo en donde benzo[b]tienilo es opcionalmente sustituido con OH, CH3, OCH3, N(CH3)2, CH2 = CHNHCH3, CH2NH2, CH2CH2NH2 o CH2NHCH2CH2N(CH3)2; indolilo es sustituido con metilo, CN, C(0)H, CH2CH2CH2NH2, CH2NHCH2CH = CH2, C(0)CH3, C(0)OCH3, OCH3, C(0)N(CH(CH3)2)2, CH2OH, CH2C(0)NH2, C(0)NH2, CH2NHCH2CH2N(CH3)2 o piperidinilmetilo; y fenilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de Cl, F, CH3, CH2OH, CN, -C(0)NH2, OH, OCH3, N(CH3)2 y -NH-S(O) 2-CH3; o R7 es Y-Z en donde Y es benzo[bjtienilo o tienilo; y Z se selecciona del grupo opcionalmente sustituido que consiste de CH = CHNHCH3, NHCH3, CH2NH2, CH2CH2NH2, CH2NHCH3> CH2NHCH2CH2N(CH3)2, N(CH3)2, CH2NHCH2CH2-morfolinilo, benzo[b]tienilo, morfolinilmetilo y piperazinilmetilo; en donde piperazinilo es opcionalmente sustituido con metilo.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, en donde R1 y R4 son H; R3 se selecciona del grupo opcionalmente sustituido que consiste de H, OH, 2,3-dihidrobenzofuranilo, naftilo, pirazolilo y pirrolilo; en donde R3 es -C(O)-NY 00-(C(Y100)2)x-Ra en donde Y100 es H; x es 0; Ra se selecciona del grupo opcionalmente sustituido que consiste de naftilo y fenilo; en donde naftilo es opcionalmente sustituido con OH; fenilo es opcionalmente sustituido con OH; o R3 se selecciona del grupo que consiste de -NH-C(O)-ciclobutilo y -NH-C(0)-fenilo; R3 es A-B en donde A se selecciona del grupo que consiste de fenilo y tienilo; y B se selecciona del grupo que consiste de benciloxi, fenilo y tienilo; R5 se selecciona del grupo que consiste de E se selecciona del grupo que consiste de H, CH2C(0)NH2, CH2CH(CH3)C(0)OCH3, CH2CH2CH2OH, CH2CH2C(0)OCH3, CH2CH2CH2OCH3, CH2CH2NH2, CH2CH2CH2NH2, CH2CH2C(0)OH, CH2CH2C(0)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, CH2CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2C(0)OH, CH2CH2CH2C(0)NH2, CH2CH (C H3)C (O)OH , CH2CH2C(0)NH(CH3), CH2CH2C(0)N(CH3)2, N(CH3)2, isopropilo, morfoliniletilo y piperidiniletilo; y G es H, NH2 o NHCH2CH2-p¡ridinilo o R5 es -C(0)-NH-(CH2)a-Rc en donde a es O Rc es J100-J200 en donde J100 es fenilo opcionalmente sustituido con OCH3 y J200 es imidazo[1 ,2-a]piridinilo o 1 ,8a-dihidroimidazo[1 ,2-alpiridinilo; o R5 es -NH-C(0)-(CH2)n-Rd en donde n es 2 y Rd es imidazolilo; o R5 es z100-Z200 en donde Z100 es tienilo; Z200 es tienilo; R6 es H o R7 se selecciona del grupo opcionalmente sustituido que consiste de H, benzofuranilo, benzo[b]tienilo, indolilo, naftilo, quinolinilo, CH = CH-fenilo, -C=C-fenilo, -C(0)-NH- CH2-fen¡lo y -C(0)-NH-fen¡lo en donde benzo[b]tienilo es opcionalmente sustituido con OH, CH3, OCH3, N(CH3)2, CH2 = CH2NHCH3, CH2NH2l CH2CH2NH2, CH2NHCH2CH2N(CH3)2, piperidinilmetilo o CH2NHCH2N(CH3)2; e indolilo es opcionalmente sustituido con metilo, CN, C(0)H, CH2CH2CH2NH2, CH2NHCH2CH = CH25 C(0)CH3, C(0)OCH3, o OCH3; metilo, CN, C(0)H, CH2CH2CH2NH2, CH2NHCH2CH = CH2l C(0)CH3, C(0)OCH3, u OCH3 fenilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de OH y OCH3; o R7 es Y-Z en donde Y es benzo[b]tienilo o tienilo; y Z se selecciona del grupo que consiste de CH = CHNHCH3, NHCH3, CH2NH2, CH2CH2NH2l CH2NHCH3, CH2NHCH2CH2N(CH3)2l N(CH3)2, CH2NHCH2CH2-morfolinilo, benzo[b]tienilo, morfolinilmetilo y piperazinilmetilo; en donde piperazinilo es opcionalmente sustituido con metilo.
5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, en donde R 1 y R4 son H; R3 se selecciona del grupo que consiste de H, OH, 2,3-dihidrobenzofuranilo, pirrolilo y opcionalmente sustituido naptilo; o R3 es -C(O)-NY100-(C(Y100)2)x-Ra en donde Y100 es H; x es 0; y Ra es fenilo sustituido con OH; en donde E se selecciona del grupo que consiste de H, CH2C(0)NH2, CH2CH2NH2, CH2CH2CH2NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, CH2CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2OH, CH2CH2C(0)OH , CH2CH2CH2C(0)OH, CH2CH2C(0)NH2, CH2CH2CH2C(0)NH2, CH2CH(CH3)C(0)OCH3, CH2CH(CH3)C(0)OH , CH2CH2C(0)OCH3, CH2CH2C(0)NH(CH3), CH2CH2C(0)N(CHa)2, N(CH3)2, isopropilo, morfoliniletilo y piperidiniletilo; y G es H, NH2 o NHCH2CH2-piridinilo o R5 es -C(0)-NH-(CH2)a-Rc en donde a es O; y Rc es J100-J200 en donde J100 es fenilo y J200 es 1 ,8a-dihidroimidazo[1 ,2a]piridinilo; o R5 es -NH-C(0)-(CH2)n-Rd en donde n es 2 y Rd es imidazolilo; o R5 es z100-Z200 en donde Z100 es tienilo; Z200 es tienilo; R7 se selecciona del grupo opcionalmente sustituido que consiste de H, -CH = CH-fenilo, -C = C- fenilo, benzofuranilo, ??' benzo[b]tienilo, indolilo, quinolinilo, naftilo, -C(0)-NH-CH2-fenilo y -C(0)-NH-fenilo; en donde naftilo es opcionalmente sustsituido con OH, C(0)H o OCH3; benzo[b]tienilo opcionalmente sustituido con OH, CH3, I5 OCH3, CH2 = CH3-NHCH3, CH2NH2, CH2CH2NH2, CH2NHCH2CH2N(CH3)2, N(CH3)2 o piperidinilmetilo; indolilo es opcionalmente sustituido con metilo, CN, C(0)H, CH2CH2CH2NH2, CH2NHCH2CH = CH2, C(0)CH3, C(0)OCH3, o OCH3; 0 fenilo es opcionalmente sustituido con OH u OCH3; o R7 es Y-Z en donde Y es benzo[b]tienilo; y Z se selecciona del grupo que consiste de CH2NHCH2CH2- morfolinilo, morfolinilmetilo y piperazinilmetilo en donde 5 piperazinilo es opcionalmente sustituido con metilo.
6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, en donde R\ R3, R4 y R6 son H; R5 es en donde E se selecciona del grupo que consiste de H, -CH2CH2NH2, CH2CH2CH2NH2, CH2CH2CH2OH, CH2CH2C(0)OH y CH2CH2C(0)NH2; y R7 se selecciona del grupo que consiste de benzo[b]tienilo, indolilo, -C(0)-NH-CH2-fenilo y -C(0)-NH-fenilo en donde benzo[b]teinilo es opcionalmente sustituido con piperidinilmetilo; indolilo es opcionalmente sustituido con CN, metilo o C(0)H.
7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 8 en donde R , R3, R4 y R6 son H; R5 es en donde ' E es H; y R7 es -C(0)-NH-CH2-fenilo o -C(0)-NH-fenilo
8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 6, en donde R1, R3, R4 y R6 son H; R5 es en donde E se selecciona del grupo que consiste de H, -CH2CH2NH2, CH2CH2CH2NH2, CH2CH2CH2OH, CH2CH2C(0)OH y CH2CH2C(0)NH2; y R7 es benzo[b]tienilo o indolilo en donde benzo[b]teinilo es opcionalmente sustituido por piperidinilmetilo; indolilo es opcionalmente sustituido por CN, metilo o C(0)H; 8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 8, en donde R1, R3, R4 y R6 son H; R5 es en donde E se selecciona del grupo que consiste de -CH2CH2NH2, CH2CH2CH2NH2, CH2CH2CH2OH, CH2CH2C(0)OH y CH2CH2C(0)NH2; y R7 es benzo[b]tienilo.
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