TWI463981B - 異丁酸(1r*,2r*,4r*)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1h-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-二環[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯之鹽 - Google Patents
異丁酸(1r*,2r*,4r*)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1h-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-二環[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯之鹽 Download PDFInfo
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Description
本發明係關於異丁酸(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-二環[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯(在本文中亦稱為「化合物」)或其對映異構體之新穎結晶鹽形式、其製備方法、含有該等結晶鹽形式之醫藥組合物、及該等結晶鹽形式作為鈣通道阻斷劑於治療或預防慢性穩定型心絞痛、高血壓、缺血(腎及心臟)、包括心房顫動在內之心律不整、心臟肥大或充血性心力衰竭之用途。本發明之該等結晶鹽形式亦可單獨或於醫藥組合物中用於治療人類及其他哺乳動物之腎病、糖尿病及其併發症、醛固酮增多症、癲癇、神經性疼痛或癌症。
許多心血管病症與通過心臟及血管平滑肌細胞質膜之鈣流入量異常升高而引起之「鈣超載」有關。細胞外鈣主要通過3條路徑進入該等細胞：1)受體激活型鈣通道、2)配體門控型鈣通道及3)電壓操縱型鈣通道(VOC)。
VOC分為6種主要類型：L型(持久)、T型(短暫)、N型(神經元)、P型(蒲金耶氏細胞(Purkinje cell))、Q型(在P之後)及R型(其餘(Remaining)或抗性(Resistant))。
L型鈣通道負責鈣之向內運動，此會引起心臟及平滑肌細胞收縮，表明該等通道之阻斷劑在心血管領域具有推定應用。鑒於此，L型鈣通道阻斷劑自60年代初以來一直用於臨床，且現推薦作為收縮期-舒張期高血壓及心絞痛之一線治療用藥。
已在諸如冠狀及外周脈管系統、竇房結及蒲金耶氏纖維(Purkinje fibre)、腦、腎上腺及腎臟等多種組織中發現T型鈣通道。此廣泛分佈表明T型通道阻斷劑具有推定心血管保護作用，對睡眠障礙、情緒障礙、抑鬱症、偏頭痛、醛固酮增多症、早產、尿失禁、腦老化或神經變性病症(例如阿茲海默氏症(Alzheimers disease))具有效果。
米貝拉地爾(Mibefradil)(Posicor)係第一種L型及T型鈣通道阻斷劑，其展示優於主要靶向L通道之鈣通道阻斷劑之卓越效果。
已使用米貝拉地爾來治療高血壓及咽峽炎而不顯示L通道阻斷劑所常見之不良副作用，例如收縮力、反射性心動過速、血管收縮性激素釋放或外周性水腫。另外，米貝拉地爾顯示潛在之心臟保護效果(Villame,Cardiovascular Drugs and Therapy 15,41-28,2001；Ramires,J Mol Cell Cardiol 1998,30,475-83)、腎保護效果(Honda,Hypertension 19,2031-37,2001)，且顯示治療心力衰竭之積極效果(Clozel,Proceedings Association American Physicians 1999,111,429-37)。
儘管對此性質化合物之需求巨大，米貝拉地爾仍在1998年(在其推出後一年)由於不可接受之CYP 3A4藥物相互作用而撤出市場。而且，亦報導ECG異常(即QT延長)及與MDR-1調介之地高辛(digoxin)流出量相互作用(du Souich,Clin Pharmacol Ther 67,249-57,2000；Wandel,Drug Metab Dispos 2000,28,895-8)。
現已發現，在某些條件下可以見到化合物(異丁酸(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-二環[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯)之結晶鹽形式。化合物之該等結晶鹽形式非常新穎，且可具有有利特性，尤其與化合物之游離鹼(WO2008/132679)或二-鹽酸鹽相比。該等優點可包括較佳流動特性、較佳溶解性、較低吸水性、製造時具有較佳再現性(例如較佳濾過參數、較佳形成再現性、較佳沉降)、確定形態及/或較佳長期穩定性。
1)本發明係關於化合物(異丁酸(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-二環[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯)之結晶鹽、尤其基本純淨結晶鹽；其中該結晶鹽由以下組成：
●1當量化合物；
●酸組份，其由1至2當量選自由下列組成之群之酸組成：氫溴酸、硫酸、馬來酸、富馬酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸及乙磺酸；及
●0至5當量水。
2)另一實施例係關於如實施例1)之化合物之結晶鹽，其中化合物係對映異構體富集之異丁酸(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-二環[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯。
3)另一實施例係關於如實施例1)之化合物之結晶鹽，其中化合物係對映異構體富集之異丁酸(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-二環[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯。
4)另一實施例係關於如實施例1)之化合物之結晶鹽，其中化合物係呈對映異構體富集形式之具有負旋光性的異丁酸(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-二環[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯。
5)另一實施例係關於如實施例1)至4)中任一實施例之化合物之結晶鹽，其中該結晶鹽含有0至3(尤其0.5至3，特別1至2)當量水。
6)另一實施例係關於如實施例1)至4)中任一實施例之化合物之結晶鹽，其中該結晶鹽含有0當量水。
7)另一實施例係關於如實施例1)至6)中任一實施例之化合物之結晶鹽，其中該結晶鹽之酸組份由以下組成：1或2(尤其2)當量氫溴酸、1或2當量硫酸、1或2(尤其2)當量馬來酸、1至2(尤其1.5)當量富馬酸、1或2(尤其2)當量甲磺酸、1或2(尤其2)當量對甲苯磺酸、1或2(尤其2)當量苯磺酸、1至2(尤其1.5)當量萘-1、5-二磺酸、1或2(尤其2)當量萘-2-磺酸、或1或2(尤其2)當量乙磺酸。
在一子實施例中，該結晶鹽之酸組份較佳由以下組成：2當量氫溴酸、1或2當量硫酸、2當量馬來酸、1至2(尤其1.5)當量富馬酸、2當量甲磺酸、2當量對甲苯磺酸或2當量苯磺酸。在另一子實施例中，該結晶鹽之酸組份較佳由1或2(尤其2)當量馬來酸或1至2(尤其1.5)當量富馬酸組成。
8)另一實施例係關於如實施例1)至7)中任一實施例之化合物之結晶鹽，其中該結晶鹽之酸組份由2當量氫溴酸組成。一子實施例係關於如實施例1)至5)或7)中任一實施例之化合物之結晶鹽，其中該結晶鹽之酸組份由2當量氫溴酸組成；且其中該結晶鹽含有約3當量水。
9)另一實施例係關於如實施例1)至7)中任一實施例之化合物之結晶鹽，其中該結晶鹽之酸組份由1或2當量硫酸組成。
10)另一實施例係關於如實施例1)至7)中任一實施例之化合物之結晶鹽，其中該結晶鹽之酸組份由2當量馬來酸組成。
11)另一實施例係關於如實施例1)至7)中任一實施例之化合物之結晶鹽，其中該結晶鹽之酸組份由1至2(尤其1.5)當量富馬酸組成。
12)另一實施例係關於如實施例1)至7)中任一實施例之化合物之結晶鹽，其中該結晶鹽之酸組份由2當量甲磺酸組成。
13)另一實施例係關於如實施例1)至7)中任一實施例之化合物之結晶鹽，其中該結晶鹽之酸組份由2當量對甲苯磺酸組成。
14)另一實施例係關於如實施例1)至7)中任一實施例之化合物之結晶鹽，其中該結晶鹽之酸組份由2當量苯磺酸組成。
15)另一實施例係關於如實施例1)至7)中任一實施例之化合物之結晶鹽，其中該結晶鹽之酸組份由1至2(尤其1.5)當量萘-1,5-二磺酸組成。
16)另一實施例係關於如實施例1)至7)中任一實施例之化合物之結晶鹽，其中該結晶鹽之酸組份由2當量萘-2-磺酸組成。
17)另一實施例係關於如實施例1)至7)中任一實施例之化合物之結晶鹽，其中該結晶鹽之酸組份由2當量乙磺酸組成。
18)另一實施例係關於如實施例1)或10)之化合物之結晶鹽、尤其基本純淨結晶鹽，其中該結晶鹽由以下組成：
●1當量化合物或如實施例2)至4)中任一實施例所述之對映異構體富集之化合物；
●2當量馬來酸；及
●0當量水。
19)另一實施例係關於如實施例10)或18)之化合物之結晶鹽，其特徵在於在X射線粉末繞射圖中在以下折射角2θ處出現波峰：10.15°、20.39°及22.63°。
20)另一實施例係關於如實施例10)或18)之化合物之結晶鹽，其特徵在於在X射線粉末繞射圖中在以下折射角2θ處出現波峰：5.07°、8.19°、10.15°、15.26°、17.61°、20.39°、22.63°、23.93°、24.27°及25.61°。
21)另一實施例係關於如實施例10)或18)之化合物之結晶鹽，其實質上顯示如圖5中所繪示之X射線粉末繞射圖案。
22)另一實施例係關於如實施例10)或18)至21)之化合物之結晶鹽，其具有約147℃之熔點，如藉由示差掃描熱量測定法使用本文所述方法所測定。
23)在另一實施例中，本發明係關於如實施例10)或18)至22)中任一實施例之結晶鹽，其可藉由以下獲得：
1.使於EtOAc(6.3L，11份體積)中之化合物(682g,84% w/w,1.05mol)溶液回流；
2.添加溶解於MeOH(630mL，1.1份體積)中之馬來酸(256g，2.2mol，2.1當量)；
3.將所得混合物回流攪拌15分鐘，並在30分鐘內冷卻至65-68℃；
4.視情況添加0.04% w/w之晶種；
5.將混合物在3小時內冷卻至40℃；
6.將混合物在1小時內冷卻至20℃；
7.在0.2巴氮氣中過濾固體，並用EtOAc(1500mL 2.6份體積)沖洗固體；及
8.將固體在1大氣壓氮氣中乾燥24小時。
24)另一實施例係關於如實施例8)之化合物之結晶鹽，其特徵在於在X射線粉末繞射圖中在以下折射角2θ處出現波峰：9.3°、15.6°及17.3°。
25)另一實施例係關於如實施例8)或24)之化合物之結晶鹽，其特徵在於在X射線粉末繞射圖中在以下折射角2θ處出現波峰：6.2°、9.3°、15.6°、17.3°、18.1°、19.4°、20.0°及22.8°。
26)另一實施例係關於如實施例8)、24)或25)之化合物之結晶鹽，其實質上顯示如圖7中所繪示之X射線粉末繞射圖案。
27)另一實施例係關於如實施例11)之化合物之結晶鹽，其特徵在於在X射線粉末繞射圖中在以下折射角2θ處出現波峰：5.27°、8.05°及20.61°。
28)另一實施例係關於如實施例11)或27)之化合物之結晶鹽，其特徵在於在X射線粉末繞射圖中在以下折射角2θ處出現波峰：5.27°、8.05°、12.93°、19.45°、20.61°、21.11°及31.27°。
29)另一實施例係關於如實施例11)、27)或28)之化合物之結晶鹽，其實質上顯示如圖6中所繪示之X射線粉末繞射圖案。
30)另一實施例係關於如實施例11)、或27)至29)之化合物之結晶鹽，其具有約180℃之熔點，如藉由示差掃描熱量測定法使用本文所述方法所測定。
31)另一實施例係關於如實施例12)之化合物之結晶鹽，其特徵在於在X射線粉末繞射圖中在以下折射角2θ處出現波峰：7.21°及10.00°。
32)另一實施例係關於如實施例12)或31)之化合物之結晶鹽，其特徵在於在X射線粉末繞射圖中在以下折射角2θ處出現波峰：3.97°、7.21°、10.00°、15.99°、17.16°及21.02°。
33)另一實施例係關於如實施例12)、31)或32)之化合物之結晶鹽，其實質上顯示如圖2中所繪示之X射線粉末繞射圖案。
34)另一實施例係關於如實施例13)之化合物之結晶鹽，其特徵在於在X射線粉末繞射圖中在以下折射角2θ處出現波峰：5.79°及19.84°。
35)另一實施例係關於如實施例13)或34)之化合物之結晶鹽，其特徵在於在X射線粉末繞射圖中在以下折射角2θ處出現波峰：4.35°、5.79°、10.93°、13.98°、15.81°及19.84°。
36)另一實施例係關於如實施例13)、34)或35)之化合物之結晶鹽，其實質上顯示如圖3中所繪示之X射線粉末繞射圖案。
37)另一實施例係關於如實施例14)之化合物之結晶鹽，其特徵在於在X射線粉末繞射圖中在以下折射角2θ處出現波峰：13.4°、17.5°及21.3°。
38)另一實施例係關於如實施例14)或37)之化合物之結晶鹽，其特徵在於在X射線粉末繞射圖中在以下折射角2θ處出現波峰：12.6°、13.4°、14.7°、17.5°、21.3°及22.7°。
39)另一實施例係關於如實施例14)、37)或38)之化合物之結晶鹽，其實質上顯示如圖9中所繪示之X射線粉末繞射圖案。
40)另一實施例係關於如實施例15)之化合物之結晶鹽，其特徵在於在X射線粉末繞射圖中在以下折射角2θ處出現波峰：9.9°、14.2°及21.3°。
41)另一實施例係關於如實施例15)或40)之化合物之結晶鹽，其特徵在於在X射線粉末繞射圖中在以下折射角2θ處出現波峰：9.9°、12.9°、14.2°、20.1°、20.6°及21.3°。
42)另一實施例係關於如實施例15)、40)或41)之化合物之結晶鹽，其實質上顯示如圖8中所繪示之X射線粉末繞射圖案。
43)另一實施例係關於如實施例16)之化合物之結晶鹽，其特徵在於在X射線粉末繞射圖中在以下折射角2θ處出現波峰：9.8°、11.2°及15.6°。
44)另一實施例係關於如實施例16)或43)之化合物之結晶鹽，其特徵在於在X射線粉末繞射圖中在以下折射角2θ處出現波峰：9.8°、11.2°、15.6°、22.4°及23.9°。
45)另一實施例係關於如實施例16)、43)或44)之化合物之結晶鹽，其實質上顯示如圖11中所繪示之X射線粉末繞射圖案。
46)另一實施例係關於如實施例17)之化合物之結晶鹽，其特徵在於在X射線粉末繞射圖中在以下折射角2θ處出現波峰：11.2°、15.7°及20.4°。
47)另一實施例係關於如實施例17)或46)之化合物之結晶鹽，其特徵在於在X射線粉末繞射圖中在以下折射角2θ處出現波峰：11.2°、14.5°、15.7°、17.7°、20.4°及22.6°。
48)另一實施例係關於如實施例17)、46)或47)之化合物之結晶鹽，其實質上顯示如圖10中所繪示之X射線粉末繞射圖案。
49)本發明進一步係關於化合物(異丁酸(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-二環[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯)之結晶鹽、尤其基本純淨結晶鹽；其中該結晶鹽由以下組成：
●1當量化合物；
●酸組份，由約1當量硫酸組成；及
●約6當量水。
50)另一實施例係關於如實施例49)之化合物之結晶鹽，其特徵在於在X射線粉末繞射圖中在以下折射角2θ處出現波峰：11.78°、13.69°及14.19°。
51)另一實施例係關於如實施例49)或50)之化合物之結晶鹽，其特徵在於在X射線粉末繞射圖中在以下折射角2θ處出現波峰：2.85°、8.50°、9.50°、11.78°、13.26°、13.69°及14.19°。
52)另一實施例係關於如實施例49)、50)或51)之化合物之結晶鹽，其實質上顯示如圖4中所繪示之X射線粉末繞射圖案。
為避免任何疑問，只要上文實施例之一、尤其實施例19)、20)、24)、25)、27)、28)、31)、32)、34)、35)、37)、38)、40)、41)、43)、44)、46)、47)、50)及51)之一提及「在X射線粉末繞射圖中在以下折射角2θ處出現波峰」，則該X射線粉末繞射圖係藉由使用Cu Kα1輻射(λ=1.5406)獲得；且應瞭解，本文所提供2θ值之準確度在+/-0.1-0.2°範圍內。值得注意的是，在本發明實施例及申請專利範圍中，當具體說明峰之折射角2θ時，所給出之2θ值應理解為自該值減去0.2°至該值加上0.2°之區間(2θ+/-0.2°)；且較佳自該值減去0.1°至該值加上0.1°之區間(2θ+/-0.1°)。
為避免任何疑問，立體異構體之相對構型表示如下：以異丁酸(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-二環[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯來命名異丁酸(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-二環[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯或異丁酸(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-二環[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯，或該兩個對映異構體之混合物，例如外消旋物。
本發明範圍涵蓋本文所述化合物(即異丁酸(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-二環[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯)之結晶鹽形式；其中化合物可呈外消旋形式；呈絕對構型(1R,2R,4R)之對映異構體之對映異構體富集形式；呈絕對構型(1S,2S,4S)之對映異構體之對映異構體富集形式；或呈該兩種對映異構體之任一混合物形式。較佳者係如利用本文所述方法所測定具有負旋光性之對映異構體富集形式。
當化合物、鹽、醫藥組合物、疾病及諸如此類以複數形式使用時，此亦欲指單一化合物、鹽或諸如此類。
術語「對映異構體富集」在本發明上下文中應理解為尤其意指至少90重量%、較佳至少95重量%且最佳至少99重量%之化合物係以化合物之一種對映異構體形式存在。
術語「基本純淨」在本發明上下文中應理解為尤其意指至少90重量%、較佳至少95重量%且最佳至少99重量%之化合物晶體係以本發明結晶形式、尤其本發明之單一結晶形式存在。
當界定例如X射線粉末繞射圖中峰之存在時，常用途徑係根據S/N比(S=信號，N=雜訊)來實施。根據此定義，當陳述峰在X射線粉末繞射圖中存在時，應瞭解，X射線粉末繞射圖中之峰係藉由具有大於x(x為大於1之數值)、通常大於2、尤其大於3之S/N比(S=信號，N=雜訊)來界定。
在陳述結晶形式實質上顯示如圖1至圖11中所分別繪示之X射線粉末繞射圖案之上下文中，術語「實質上」意指至少該等圖中所繪示圖之主峰(即相較於圖中最強峰具有大於10%，尤其大於20%之相對強度的波峰)必需存在。然而，熟習X射線粉末繞射之技術人員應認識到，X射線粉末繞射圖中之相對強度可能會由於擇優許向效應而有強烈強度變化。
除非所用涉及溫度，否則置於數值「X」前面的術語「約」在本申請案中係指自X減去10%X延伸至X加上10%X之區間，且較佳指自X減去5%X延伸至X加上5%X之區間。特別在溫度情形下，置於溫度「Y」前面的術語「約」在本申請案中係指自溫度Y減去10℃延伸至Y加上10℃之區間，且較佳指自Y減去5℃延伸至Y加上5℃之區間。室溫意指約25℃之溫度。在本申請案中當使用術語n當量(其中n係數字)時，意味著且在本申請案範圍內，n係指大約數字n，較佳地，n係指確切數字n。
實施例1)至51)中任一實施例之化合物之結晶鹽，尤其基本上純淨結晶鹽可呈例如適於經腸或非經腸投予之醫藥組合物形式用作藥劑。
醫藥組合物可依任何熟習此項技術者所熟悉之方式製備(參見例如Remington,The Science and Practice of Pharmacy
，第21版(2005)，第5部分，「Pharmaceutical Manufacturing」[由Lippincott Williams & Wilkins出版])，其係由本發明結晶形式視情況與其他有治療價值之物質組合連同適宜之無毒惰性醫藥上可接受之固體或液體載劑材料及若需要時，與常用醫藥佐劑製成蓋侖製劑投藥形式。
實施例1)至51)中任一實施例之化合物之結晶鹽、尤其基本上純淨結晶鹽可呈化合物單一組份或與其他結晶形式之混合物或非晶形形式使用。
實施例1)至51)中任一實施例之化合物之結晶鹽、尤其基本上純淨結晶鹽可用於製備藥劑及/或適於
●治療或預防慢性穩定型心絞痛、高血壓、缺血(腎及心臟)，包括心房顫動在內之心律不整、心臟肥大或充血性心力衰竭。
實施例1)至51)中任一實施例之化合物之結晶鹽，尤其基本上純淨結晶鹽(單獨或呈任何組合)亦可用於製備藥劑及/或適於以下疾病群組：
●用於治療人類及其他哺乳動物之腎病、糖尿病及其併發症、醛固酮增多症、癲癇、神經性疼痛或癌症；
●用作抗纖顫藥(anti-fibrillatory agent)、抗哮喘藥、抗動脈粥樣硬化藥、用於肺旁路之心臟停搏液之添加劑、血栓溶解療法之附加藥劑、抗凝集藥(antiaggregant agent)或作為治療不穩定型心絞痛之藥劑；
●用於治療或預防高血壓，尤其門靜脈高血壓、促紅細胞生成素治療繼發性高血壓及低腎素型高血壓；
●用於缺氧或缺血疾病，或作為抗缺血藥用於治療例如心臟、腎及大腦缺血及再灌注(例如在心肺旁路手術後發生)、冠狀血管痙攣及腦血管痙攣及諸如此類、用於外周血管疾病(例如雷諾氏病(Raynaud's disease)、間歇性跛行、塔卡亞薩病(Takayashus disease))、鐮刀形細胞病(包括痛危象之開始及/或進展)之療法；
●用於治療或預防與腎、腎小球及腎小球膜細胞功能有關之病症，包括急性及慢性腎衰竭、糖尿病性腎病、高血壓誘發之腎病、腎小球損傷、與年齡或透析有關之腎損傷、腎硬化、與顯像劑及造影劑及環孢菌素(cyclosporine)有關之中毒性腎損害、腎缺血、原發性膀胱輸尿管反流或腎小球硬化症；
●用於治療心肌梗塞、用於治療心臟肥大、原發性及繼發性肺性高血壓、用於治療充血性心力衰竭，包括抑制纖維化、抑制左心室擴張、再塑及功能障礙、或血管成形術或支架術後再狹窄；
●用於治療內毒素血症或內毒素性休克、或出血性休克；
●用於藉由改良至生殖器、尤其海綿體之血流來治療男性(勃起功能障礙，例如由糖尿病、脊髓損傷、根治性前列腺切除術、精神性病因及其他病因而引起)及女性性功能障礙；
●用於預防及/或減少與細胞增殖有關之癌症或終末器官損傷；
●用於治療代謝病症或慢性炎症性疾病、胰島素依賴性糖尿病及非胰島素依賴性糖尿病及其併發症(例如神經病變、視網膜病變)、醛固酮增多症、骨再塑、牛皮癬、關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、結節病或濕疹性皮炎；
●用於治療肝臟毒性及猝死；早期及晚期肝疾病及損傷，包括伴隨併發症(例如肝臟毒性、纖維化、硬化)；腫瘤之有害後果，例如由血管外皮細胞瘤而引起之高血壓；泌尿道及/或膀胱之痙攣性疾病；肝腎綜合症；涉及血管炎之免疫學疾病，例如狼瘡、全身性硬化症、混合性冷沉球蛋白血症、與腎功能障礙及肝臟毒性有關之纖維化；
●用於胃腸疾病，例如潰瘍性結腸炎、克隆氏病(Crohn's disease)、胃黏膜損傷、潰瘍性炎性腸病及缺血性腸病、基於膽囊或膽管之疾病(例如膽管炎)、胰腺炎、調控細胞生長、良性前列腺肥大、或移植，或用作止瀉藥；
●用於治療與枝氣管收縮有關之病症或慢性或急性炎症病症，例如阻塞性肺病及成人呼吸窘迫綜合症；
●用於減輕疼痛，包括神經性疼痛、外周疼痛及與癌症有關之疼痛，例如與前列腺癌或骨癌有關之疼痛；
●用於治療中樞神經系統血管病症，例如中風、短暫性腦缺血發作、偏頭痛及蛛網膜下腔出血；中樞神經系統行為病症；治療癡呆，包括阿茲海默氏癡呆(Alzheimer's dementia)、老年性癡呆及血管性癡呆；癲癇或睡眠障礙；或
●因上述效用而用於降低總體發病率及/或死亡率。
本發明亦係關於預防或治療本文所提及疾病或病症之方法，其包含向個體投予醫藥活性量之實施例1)至51)中任一實施例之化合物之結晶鹽、尤其基本純淨結晶鹽。
此外，實施例1)至51)中任一實施例之化合物之結晶鹽、尤其基本純淨結晶鹽亦可有利地與一或多種選自以下之藥劑組合使用：降脂劑，例如他汀類藥物(statins)；抗凝血藥，例如香豆素；抗血栓形成劑，例如氯吡格雷(clopidogrel)；β-阻斷劑及其他心臟保護藥。
本發明亦係關於製備呈外消旋及對映異構體富集形式之化合物的方法、及製備及表徵實施例1)至51)中任一實施例之化合物之結晶鹽的方法，該等方法在下文實驗部分中予以闡述。
以下實例更詳細地闡釋本發明。溫度均以攝氏度給出。若無另外說明，則所給出之百分比係重量百分比。
aq. 水性
ca. 約
CC 矽膠上之管柱層析
DCM 二氯甲烷
DIPA 二異丙基胺
DIPEA 二異丙基-乙基胺、Hnig鹼、乙基-二異丙基胺
DMAP 4-二甲基胺基-吡啶
DMF 二甲基甲醯胺
DSC 示差掃描熱量測定法
eq. 當量
Et2
O 二乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
Fig. 圖
h 小時
1
H-NMR 氫-1核磁共振
Hept 庚烷
Hex 己烷
HOBt 1-羥基苯并三唑
MEK 2-丁酮
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
NEt3
三乙胺
Pd/C 碳載鈀
2-PrOH 異丙醇
紅-Al 二氫雙(2-甲氧基乙氧基)鋁酸鈉
RH 相對濕度
rt 室溫
rpm 每分鐘轉數
sat. 飽和
TBME 第三丁基甲基醚
tert. 第三
THF 四氫呋喃
TsOH 對(p)甲苯磺酸
XRPD X射線粉末繞射
方法1：X射線粉末繞射圖案係在裝備有3°窗口之LynxEye檢測器且使用Cu Kα輻射進行操作之Bruker D8 Advance X射線繞射儀上，以反射幾何(Bragg-Brentano)採集。通常，X射線管在40kV/40mA下運行。在2-50°2θ掃描範圍內，使用0.02°(2θ)之步長及37秒之步時。端視樣品固持器深度而將發散狹縫設置為可變V12或V20。將粉末(0.1mm深度時約15mg且1mm深度時約80mg)輕輕壓至深度為0.1mm或1mm之矽單晶樣品固持器中，且在量測期間樣品在其自身平面上旋轉。給所選樣品覆蓋上Kapton箔。在使用儀器分析軟體(EVA)除去Kα2組成部分後，使用Cu Kα1(λ=1.5406)來報告繞射數據。另外，對於在數據獲取期間被Kapton覆蓋之樣品，背景信號已使用儀器分析軟體(EVA)去除。本文所提供2θ值之準確度在+/-0.1-0.2°範圍內，因傳統記錄之X射線粉末繞射圖案通常如此。
方法2：X射線粉末繞射圖案係在裝備有GADDS HiStar檢測器且使用Cu Kα輻射進行操作之Bruker D8 HTS X射線繞射儀上以反射幾何採集。通常，X射線管在40kV/40mA下運行。使用經鑒定剛玉標準物(NIST 1976)對儀器進行性能檢測。環境條件下進行實驗之樣品係使用接受態粉末製備成平板試樣形式。將約3mg樣品輕輕壓在顯微鏡載玻片上。在7.6°至26.7°2θ角度範圍內在1個訊框中以180秒獲取時間採集數據。所報告繞射數據未除去Kα2組成部分，且背景信號已使用儀器分析軟體(EVA)去除。本文所提供2θ值之準確度在+/-0.1-0.2°範圍內，因傳統記錄之X射線粉末繞射圖案通常如此。
熔點
係在Buchi B-540設備上量測且未校正；或若明確陳述則藉由示差掃描熱量測定法(DSC)
量測：在Perkin Elmer DSC7上採集DSC數據。通常將2-3mg樣品(預先在乾燥氮氣中開放儲存16小時)在封閉金盤中以20℃ min-1
自-20℃加熱至200℃。熔點以峰值溫度報告。
旋光性
係在Jasco P-1030設備上於室溫下使用鈉D線(λ=589nm)來量測。
1 H-NMR
係在Bruker Avance 400(400MHz)上量測；化學位移以相對於所用溶劑之ppm給出；多重性：s=單峰，d=雙重峰，t=三重峰，q=四重峰，p=五重峰，hex=六重峰，sept=七重峰，m=多重峰，dm=雙重多峰，br=寬峰，偶合常數以Hz給出。NMR分析係使用氫醌二甲基醚作為內標準物來量測。
吸水性
係通過掃描重量分析蒸氣吸附量測在SPS11-100m(Projekt Messtechnik,Ulm,Germany)上進行評價(掃描速率為5%相對濕度變化/小時，循環以50%相對濕度開始，繼之掃描至乾燥且向上掃描至95%相對濕度)。根據歐洲藥典技術指導(European Pharmacopea Technical Guide)(1999年版)來實施分級(例如略微吸水性：質量增加小於2%質量/質量且等於或大於0.2%質量/質量)。考慮向上掃描中40%相對濕度與80%相對濕度間之質量變化。
LC-MS
係使用以下條件來實施：具有HP 1100二元幫浦及DAD之Finnigan Navigator，管柱：4.6×50mm，Zorbax SB-AQ，5μm，120，梯度：存於水中之5-95%乙腈，1min，含有0.04%三氟乙酸，流動：4.5mL/min，tR
以min給出。
藉由製備型HPLC(管柱：X-terra RP18，50x19mm，5μm，梯度：存於含有0.5%甲酸之水中之10-95%乙腈)或藉由矽膠上之管柱層析來純化化合物。外消旋物可藉由製備型HPLC(較佳條件：Daicel,ChiralCel OD 20x250mm，10μm，存於己烷中之4%乙醇，流動10-20mL/min)分離成其對映異構體。
化合物之製備係自WO2008/132679獲知：
關鍵中間體K1A及K2A係二環[2.2.2]辛-5-烯-2-基或二環[3.2.2]壬-8-烯-6-基衍生物，其以具有相對構型(R*,R*,R*)(即環己烯部分之橋-(CH2
)2
-相對於為羥基之基團-OR2
呈順式)之主要外消旋物與具有相對構型(R*,S*,R*)(即環己烯部分之橋-(CH2
)2
-相對於為羥基之基團-OR2
呈反式)之次要外消旋物之混合物形式獲得。主要及次要外消旋物可如程序A1.5中對於關鍵中間體K1A所述予以分離。分離出主要外消旋物，且用於下文實例之製備中。
將25mL 2-(三甲基甲矽烷基氧基)-1,3-環己二烯與13mL α-乙醯氧基丙烯腈混合，並在150℃下於封閉容器中加熱22h。將所獲得之暗橙色黏性油狀物溶解於200mL MeOH中。在逐滴添加2.2g甲醇鈉存於150mL MeOH中之溶液之後，將反應混合物在rt下攪拌3h，傾倒至冰/水中並用DCM萃取。在真空中濃縮有機相，並藉由CC使用EtOAc-Hept(1:2)對粗殘留物實施純化，獲得7.9g外消旋-(1R*,4R*)-二環[2.2.2]辛烷-2,5-二酮。
LC-MS：tR
=0.44min。
向溶解於120mL甲苯中之4.0g外消旋-(1R*,4R*)-二環[2.2.2]辛烷-2,5-二酮(中間體K1A.1)中添加1.7mL乙二醇及0.27g TsOH，並將溶液在劇烈攪拌下加熱至回流，保持3.5h。將反應混合物冷卻至rt，用飽和NaHCO3
水溶液驟冷，用Et2
O萃取，並蒸發有機相。藉由CC使用Hex-EtOAc(7:3)對粗產物實施純化，獲得2.41g黃色油狀外消旋-(1R*,4R*)-螺[二環[2.2.2]辛烷-2,2'-[1,3]二氧戊環]-5-酮。
LC-MS：tR
=0.64min；[M+H+CH3
CN]+
：224.35。
經10min向2.41g外消旋-(1R*,4R*)-螺[二環[2.2.2]辛烷-2,2'-[1,3]二氧戊環]-5-酮(中間體K1A.2)存於80mL Et2
O中之溶液中逐滴添加14.5mL苯基溴化鎂溶液(1M，於Et2
O中)。將反應混合物在rt下攪拌4h。隨後，用冰小心地驟冷混合物，添加8mL 2N HCl，並分離各相。蒸發有機相，並藉由CC使用Hept-EtOAC(7:3)對粗產物實施純化，得到0.37g無色油狀7,10-(1,2-伸乙基)-8-苯基-1,4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-醇。(可藉由CC來分離非對映異構體，但此處並未實施。)
LC-MS：tR
=0.84min；[M-H2
O+H]+
：243.34。
向0.54g 7,10-(1,2-伸乙基)-8-苯基-1,4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-醇(中間體K1A.3)存於20mL丙酮中之溶液中添加200mg TsOH，並隨後將混合物在rt下攪拌2d。將反應混合物用飽和NaHCO3
水溶液驟冷，用EtOAC萃取，並蒸發有機相。藉由CC使用Hept-EtOAC(7:3)對粗產物實施純化，得到0.34g無色油狀外消旋-(1R*,4R*)-5-苯基-二環[2.2.2]辛-5-烯-2-酮。
LC-MS：tR
=0.93min；[M+H+CH3
CN]+
：240.11。
在-20℃下，向0.51mL DIPA存於0.5mL THF中之溶液中逐滴添加2.2mL正丁基鋰(1.6M，於己烷中)。10min後，添加0.5mL甲苯，並將溶液攪拌30min。將混合物冷卻至-50℃，添加0.73mL乙酸第三丁基酯，並在-50℃下持續攪拌1h。隨後添加溶解於1mL THF中之0.32g外消旋-(1R*,4R*)-5-苯基-二環[2.2.2]辛-5-烯-2-酮(中間體K1A.4)，並將溶液在-50℃至-20℃下攪拌2.5h。將反應混合物傾倒於冰/HCl水溶液上，分離有機相，洗滌並蒸發。藉由CC使用Hept-EtOAc(9:1)對粗反應產物實施純化，獲得0.30g白色固體狀主要外消旋物(即，外消旋-(1R*,2R*,4R*)-2-羥基-5-苯基-二環[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸第三丁基酯)及0.07g無色油狀次要外消旋物(即，外消旋-(1R*,2S*,4R*)-2-羥基-5-苯基-二環[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸第三丁基酯)。
LC-MS(主要外消旋物)：tR
=1.06min；[M-(CH3
)3
-H2
O+H]+
：241.11。
LC-MS(次要外消旋物)：tR
=1.05min；[M+H]+
：315.18。
使用製備型對掌性HPLC(管柱：Daicel ChiralPak AD-H，20×250mm，5μm；Hex/EtOH 95:5，流動：16mL/min)將外消旋-(1R*,2R*,4R*)-(2-羥基-5-苯基-二環[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸第三丁基酯分離成各對映異構體。
對掌性分析型HPLC(Daicel ChiralPak AD-H，4.6×250mm，5μm；Hex/EtOH 95:5，流動：0.8mL/min)：
(1R,2R,4R)-(2-羥基-5-苯基-二環[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸第三丁基酯：對映異構體A：tR
=6.70min。
(1S,2S,4S)-(2-羥基-5-苯基-二環[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸第三丁基酯：對映異構體B：tR
=7.93min。
3,6-二甲氧基-苯-1,2-二胺係藉由以下來合成：將6.0g 1,4-二甲氧基-2,3-二硝基-苯(Eur.J.Org.Chem. 2006,2786-2794)溶解於220mL EtOH中，用N2
排空氣3次，並添加600mg 10wt% Pd/C。在H2
氣氛(氣球)中攪拌反應物。2天後，再添加300mg 10wt% Pd/C，並將混合物再攪拌24h。經矽藻土墊過濾並用EtOH及EtOAc洗滌，在於真空中濃縮後獲得4.3g黑色固體狀3,6-二甲氧基-苯-1,2-二胺。
LC-MS：tR
=0.48min；[M+H]+
：169.09。
向3.1g 4-(苄基氧基羰基-甲基-胺基)-丁酸存於80mL DCM中之溶液中添加6.5mL DIPEA、1.8g HOBt、2.6g EDC及154mg DMAP。攪拌10min後，添加溶解於20mL DCM中之2.1g 3,6-二甲氧基-苯-1,2-二胺，並將混合物在rt下攪拌過夜。用飽和NaHCO3
水溶液驟冷反應物，分離各相，並將有機相用鹽水洗滌，經MgSO4
乾燥，並在真空中濃縮，獲得黑色油狀粗標題化合物。
LC-MS：tR
=0.88min；[M+H]+
=402.06。
向上述粗3-(2-胺基-3,6-二甲氧基-苯基胺甲醯基)-丙基]-甲基-胺基甲酸苄基酯存於16mL甲苯中之混合物中添加4mL DMF及1.9g TsOH，並將反應物在微波中加熱至150℃，保持2h。添加飽和NaHCO3
水溶液，並分離各相。將有機相用鹽水洗滌，經MgSO4
乾燥，在真空中濃縮，經含有EtOAc之短矽膠墊過濾，並再次濃縮。藉由CC使用EtOAc進行純化，獲得2.7g褐色樹脂狀3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基甲酸苄基酯。
LC-MS：tR
=0.85min；[M+H]+
：384.62。
將2.6g 3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基甲酸苄基酯存於60mL EtOH中之溶液用N2
排空氣3次，隨後添加260mg 10wt% Pd/C。隨後將反應混合物在H2
氣氛(氣球)中於rt下攪拌5h。經矽藻土墊過濾並用EtOH洗滌，在於真空中濃縮後獲得1.7g褐色發泡體狀3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺。
LC-MS：tR
=0.57min；[M+H]+
：250.13。
向4.0g外消旋-(1R*,2R*,4R*)-(2-羥基-5-苯基-二環[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸第三丁基酯存於25mL EtOH中之溶液中添加2.1g LiOH.H2
O、8mL H2
O及22mL MeOH。將反應混合物在rt下攪拌3d，並隨後濃縮。將殘留物分配於水與Et2
O之間。分離水性層並用1N HCl酸化，形成白色固體。過濾出固體，用5mL HCl水溶液洗滌，並在真空中乾燥，獲得3.2g白色固體狀外消旋-(1R*,2R*,4R*)-(2-羥基-5-苯基-二環[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸。
LC-MS：tR
=0.86min；[M-H2
O+H]+
：241.28。
在rt下，向280mg外消旋-(1R*,2R*,4R*)-(2-羥基-5-苯基-二環[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸存於7mL THF中之溶液中添加0.58mL DIPEA、175mg HOBt及250mg EDC。攪拌10min後，添加270mg 3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺，並將反應混合物在rt下攪拌過夜。用飽和NaHCO3
水溶液驟冷反應混合物，分離各相，並將有機相用水及鹽水洗滌，經MgSO4
乾燥並在真空中濃縮。藉由CC使用EtOAc-MeOH(5:1至2:1)進行純化，獲得475mg白色發泡體狀外消旋-(1R*,2R*,4R*)-N-[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-2-(2-羥基-5-苯基-二環[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-N-甲基-乙醯胺。
LC-MS：tR
=0.91min；[M+H]+
=490.06。
在0℃下，向310mg外消旋-(1R*,2R*,4R*)-N-[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-2-(2-羥基-5-苯基-二環[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-N-甲基-乙醯胺存於8mL甲苯中之溶液中逐滴添加0.77mL紅-Al溶液(65%，於甲苯中)。在於0℃下攪拌10min後，移除冷卻浴，並在rt下持續攪拌3h。隨後將反應混合物小心地傾倒至1M NaOH/冰混合物上，並攪拌10min。用甲苯萃取水相，將合併之有機相用鹽水洗滌，經MgSO4
乾燥並在真空中濃縮。藉由CC使用EtOAc-MeOH(2:1)進行純化，獲得230mg白色發泡體狀外消旋-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-二環[2.2.2]辛-5-烯-2-醇。
LC-MS：tR
=0.79min；[M+H]+
：476.13。
在0℃下，向199mg外消旋-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-二環[2.2.2]辛-5-烯-2-醇存於4mL DCM中之溶液中添加0.2mL NEt3
及0.1mL異丁醯氯。將反應混合物攪拌過夜，使溫度緩慢達至rt。用飽和NaHCO3
水溶液驟冷反應物，分離各相，並用DCM再次萃取水相。將合併之有機相用鹽水洗滌，經MgSO4
乾燥並在真空中濃縮。將殘留物再溶解於3mL EtOAc中，添加矽膠及1.5mL MeOH，並將混合物劇烈攪拌7d。過濾混合物，用EtOAc-MeOH(2:1)徹底洗滌並蒸發。藉由CC使用EtOAc-MeOH(5:1至3:1+0.1% NEt3
)進行純化，獲得186mg淡棕色發泡體狀外消旋-異丁酸(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-二環[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯。
LC-MS：tR
=0.90min；[M+H]+
：546.23。
按照參照實例1A中之程序P1.1使用外消旋-(1R*,2R*,4R*)-(2-羥基-5-苯基-二環[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸第三丁基酯之對映異構體B(參見K1A.6)來製備。
LC-MS：tR
=0.91min；[M-H2
O+H]+
：241.10。
按照參照實例1A中之程序P1.2至P1.3使用上述(2-羥基-5-苯基-二環[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸來製備。
LC-MS：tR
=0.78min；[M+H]+
：476.09。
按照參照實例1A中之程序P1.4使用上述2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-二環[2.2.2]辛-5-烯-2-醇來製備。
LC-MS：tR
=0.89min；[M+H]+
：546.19。
按照參照實例1中之程序P1.1使用外消旋-(1R*,2R*,4R*)-(2-羥基-5-苯基-二環[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸第三丁基酯之對映異構體A(參見K1A.6)來製備。
LC-MS：tR
=0.91min；[M-H2
O+H]+
：241.16。
按照參照實例1中之程序P1.2至P1.3使用上述(2-羥基-5-苯基-二環[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸來製備。
LC-MS：tR
=0.79min；[M+H]+
：476.09。
按照參照實例1A中之程序P1.4使用上述2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-二環[2.2.2]辛-5-烯-2-醇來製備。
LC-MS：tR
=0.89min；[M+H]+
：546.11。
旋光性：αD(c=10mg/mL EtOH)=-21.5°。
1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.39-7.37(m,2H),7.30(t,J=6.4Hz,2H),7.24-7.20(m,1H),6.60(s,2H),6.43(br d,J=7.6Hz,1H),3.91(s,6H),3.27-3.23(m,1H),3.18-3.15(m,1H),2.87(t,J=7.6Hz,2H),2.54(sept,J=7.0Hz,1H),2.47-2.37(m,4H),2.21(s,3H),2.19-2.12(m,1H),2.01-1.92(m,5H),1.75-1.65(m,2H),1.48-1.38(m,1H),1.27-1.19(m,1H),1.16(d,J=7.0Hz,6H)。
參照實例1A、2A及3A之L通道拮抗活性(IC50
值)係按照以下實驗方法來測定。
使表現人類Cav
1.2通道以及輔助亞單元β-2a及α2δ-1之人類胚腎(HEK293)細胞在培養基(含有10%熱滅活胎牛血清(FCS)、100U/ml青黴素、100μg/ml鏈黴素、100μg/ml G418、40μg/ml爭光黴素(Zeocin)及100μg/ml潮黴素之DMEM)中生長。將細胞以20.000個細胞/孔接種至384孔黑色透明無菌底板(塗敷有聚-L-離胺酸，Becton Dickinson)中。將已接種之該等板在37℃下於5% CO2
中培育過夜。KCl溶液製備成存於分析緩衝液(含有0.1% BSA、20mM HEPES、0.375g/l NaHCO3
且用NaOH調節至pH 7.4之HBSS)中之80mM原液，以20mM之最終濃度用於分析。拮抗劑製備成存於DMSO中之10mM原液，隨後在384孔板中首先稀釋於DMSO中、隨後稀釋於分析緩衝液中以獲得3x原液。在分析當天，將25μl染色緩衝液(含有20mM HEPES、0.375g/l NaHCO3
及3μM螢光鈣指示劑fluo-4 AM(存於DMSO中之1mM原液，含有10%普羅尼克(pluronic))之HBSS)添加至所接種板之各孔中。將384孔細胞板在37℃下於5% CO2
中培育60min，隨後使用分析緩衝液以2×50μl/孔進行洗滌，每孔留下50μl該緩衝液用於在室溫下平衡(30-60min)。在螢光成像板讀數儀(FLIPR,Molecular Devices)內，將拮抗劑以25μl/孔體積添加至板中，培育3min，並最後添加25μl/孔KCl溶液用於細胞去極化。各孔之螢光以2秒間隔量測8分鐘，並將各螢光峰之曲線下面積與以媒劑代替拮抗劑時由20mM KCl所誘發之螢光峰面積進行比較。對於各拮抗劑，經測定IC50
值(抑制50% KCl誘發之螢光應答所需要之化合物濃度(以nM計))低至10μM。
已量測參照實例化合物1A、2A及3A之IC50
值，且在156nM至439nM範圍內。
參照實例1A、2A及3A之T通道拮抗活性(IC50
值)係按照以下實驗方法來測定，且數據顯示於表1中。
使分別表現人類Caν
3.1、Caν
3.2或Caν
3.3通道之人類胚腎(HEK293)細胞在培養基(含有10%熱滅活胎牛血清(FCS)、100U/ml青黴素、100μg/ml鏈黴素及1mg/ml G418之DMEM)中生長。將細胞以20.000個細胞/孔接種至384孔黑色透明無菌底板(塗敷有聚-L-離胺酸，Becton Dickinson)中。將已接種之該等板在37℃下於5% CO2
中培育過夜。Ca2+
溶液製備成存於100mM四乙基氯化銨(TEA-氯化物)、50mM HEPES、2.5mM CaCl2
、5mM KCl、1mM MgCl2
(用TEA-氫氧化物調節至pH 7.2)中之100mM原液，以10mM之最終濃度用於分析。拮抗劑製備成存於DMSO中之10mM原液，隨後在384孔板中首先稀釋於DMSO中、隨後稀釋於100mM TEA-氯化物、50mM HEPES、2.5mM CaCl2
、5mM KCl、1mM MgCl2
(用TEA-氫氧化物調節至pH 7.2)中以獲得9x原液。在分析當天，將25μl染色緩衝液(含有20mM HEPES、0.375g/l NaHCO3
及3μM螢光鈣指示劑fluo-4 AM(存於DMSO中之1mM原液，含有10%普羅尼克(pluronic))之HBSS)添加至所接種板之各孔中。將384孔細胞板在37℃下於5% CO2
中培育60min，隨後使用含有0.1% BSA、20mM HEPES、0.375g/l NaHCO3
之HBSS以2 x 50μl/孔進行洗滌，每孔留下50μl該緩衝液用於在室溫下平衡(30-60min)。在螢光成像板讀數儀(FLIPR,Molecular Devices)內，將拮抗劑以6.25μl/孔體積添加至板中，培育3min，並最後添加6.25μl/孔Ca2+
溶液。各孔之螢光以2秒間隔量測8分鐘，並將各螢光峰之曲線下面積與以媒劑代替拮抗劑時由10mM Ca2+
所誘發之螢光峰面積進行比較。對於各拮抗劑，經測定IC50
值(抑制50% Ca2+
誘發之螢光應答所需要之化合物濃度(以nM計))低至10μM。
對參照實例1A、2A及3A降低血壓之潛力及其對心臟肌肉收縮性之作用進行測試。按照文獻(Doring HJ.,The isolated perfused heart according to Langendorff technique--function--application,Physiol. Bohemoslov. 1990,39(6)
,481-504；Kligfield P,Horner H,Brachfeld N.,A model of graded ischemia in the isolated perfused rat heart,J. Appl. Physiol. 1976 Jun,40(6)
,1004-8)來測定對離體小鼠心臟之EC50
值。
使用上文對於蘭根道爾夫實驗(Langendorff experiment)所述之程序對參照實例1A之化合物進行量測，其EC50
值為5nM。
將1當量化合物溶解於溶劑1中。使溶液達到50℃。添加2當量溶解於溶劑2中之酸。將混合物在50℃下攪拌5min，並關掉加熱源。使混合物在1小時內冷卻至rt。若觀察到沉澱，則過濾混合物並分離出固體。若未獲得固體，則將混合物蒸發至乾燥，並添加6份體積庚烷。將混合物加熱至回流，添加3份體積EtOAc，直至完全溶解。若未完全溶解，則再添加3份體積EtOAc。若仍未完全溶解，則添加盡可能少的MeOH直至完全溶解。使該混合物緩慢冷卻至rt。在rt下，用刮刀刮擦容器，並進一步冷卻至0℃。過濾混合物，並將溶液在旋轉蒸發器(rotavapor)上蒸發至乾燥。
本文所用之術語「份體積」表示對於1kg固體物質而言為1L。
對於苯磺酸、苯甲酸、水楊酸、糖精、對甲苯磺酸、丙二酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、乙磺酸、蘋果酸、羥基乙酸、酮戊二酸及富馬酸，溶劑1=8份體積EtOAc；對於氫溴酸及鹽酸，溶劑1=1.8份體積EtOAc；對於硫酸及磷酸，溶劑1=8份體積丙酮；對於檸檬酸、琥珀酸及酒石酸，溶劑1=7份體積丙酮。
對於檸檬酸，溶劑2=7份體積EtOAc；對於苯磺酸、苯甲酸、甲磺酸、水楊酸及糖精(部分溶解)，溶劑2=3份體積EtOAc；對於對甲苯磺酸、丙二酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、蘋果酸、羥基乙酸、酮戊二酸及富馬酸，溶劑2=3份體積MeOH；對於琥珀酸，溶劑2=15份體積丙酮；對於酒石酸，溶劑2=12份體積EtOH；對於氫溴酸、鹽酸、硫酸及磷酸，溶劑2=水。
使用上文所述一般程序所獲得之結果概述於表1及2中。若使用特殊程序來製備化合物之結晶鹽形式，則使用闡述於下文參照實例S1及實例S2至S7中之程序。
將7.598mL HCl水溶液(0.1N)添加至200.7mg化合物中，形成白色懸浮液。添加5mL 2-PrOH，並將所獲得之澄清溶液在氮氣中蒸發至乾燥。向殘留物中添加4mL TBME，並以溫度循環振盪懸浮液(T1=20℃，T2=25℃，保持時間分別為1h；加熱及冷卻速率為5℃/h，500rpm)。重複18次後，過濾懸浮液，並將固體在真空中乾燥，獲得265mg化合物之二-鹽酸鹽。
將0.0476mL甲磺酸添加至199.7mg化合物溶解於7ml EtOAc中之澄清溶液中。將該澄清溶液在氮氣中蒸發至乾燥，並將所獲得之殘留物以溫度循環(T1=20℃，T2=25℃，保持時間分別為1h；加熱及冷卻速率為5℃/h，500rpm)懸浮及振盪於4mL EtOAc/庚烷(1:3)混合物中。重複18次後，過濾懸浮液並在真空中乾燥固體。將所獲得之固體懸浮及振盪於1mL TBME中(溫度循環：T1=20℃，T2=25℃，保持時間分別為1h；加熱及冷卻速率為5℃/h，500rpm)。重複18次後，過濾懸浮液，並將固體在真空中乾燥，獲得化合物之二-甲磺酸鹽。
將199.7mg化合物溶解於7mL EtOAc中。添加溶解於10mL EtOAc中之139.2mg對甲苯磺酸。將澄清溶液在氮氣中蒸發至乾燥，並將殘留物懸浮於4mL EtOAc/庚烷(1:3)混合物中，且以溫度循環振盪(溫度循環：T1=20℃，T2=25℃，保持時間分別為1h；加熱及冷卻速率為5℃/h，500rpm)。18個循環後，在真空中蒸發溶劑，並將固體殘留物懸浮於2ml EtOAc中。短暫超音波處理(3min)後，以溫度循環振盪懸浮液(溫度循環：T1=20℃，T2=25℃，保持時間分別為1h；加熱及冷卻速率為5℃/h，500rpm)。重複18次後，過濾懸浮液，並將固體在真空中乾燥，獲得173.8mg化合物之二-對甲苯磺酸鹽。
將0.733mL硫酸水溶液(0.5M)添加至200.2mg化合物溶解於10mL MEK中之溶液中，形成澄清溶液。2天後，過濾所獲得之懸浮液，並將固體在真空中乾燥1h，獲得含有約6當量水之化合物之單硫酸鹽。
將溶解於MeOH(630mL，1.1份體積)中之馬來酸(256g，2.2mol，2.1當量)添加至化合物(682g，84% w/w(NMR分析)，1.05mol)於EtOAc(6.3L，11份體積)中之回流溶液中。將所得混合物回流攪拌15分鐘，並隨後在30分鐘內冷卻至65-68℃，並添加0.04% w/w之化合物二-馬來酸鹽晶種(晶種係在使用相同方案小心結晶後獲得)。隨後將混合物在3h內自65-68℃冷卻至40℃。隨後將所獲得之懸浮液經1h冷卻至20℃，在0.2巴氮氣中過濾，並用EtOAc(1500mL，2.6份體積)沖洗。隨後將所獲得之白色固體在1大氣壓氮氣中乾燥24小時，獲得715g(88%)化合物之二-馬來酸鹽。
將199.5mg化合物溶解於5mL EtOAc中。緩慢添加85.4mg富馬酸存於5mL THF中之澄清溶液。將所獲得之澄清溶液在氮氣中濃縮成3mL溶液，導致沉澱。過濾混合物，並在真空中乾燥固體。所獲得固體為化合物之一個半-富馬酸鹽。
將0.3665mL 2莫耳濃度之氫溴酸水溶液緩慢添加至199.8mg化合物存於0.4ml THF中之溶液中，並加熱(加熱槍)所獲得之懸浮液。將澄清溶液冷卻至r.t.，導致沉澱。添加3mL THF，振盪懸浮液，過濾並真空乾燥固體(1h，3毫巴)。所獲得固體為含有約3當量水之化合物之二-氫溴酸鹽。
圖1顯示自參照實例S1獲得之呈結晶形式之化合物之二-鹽酸鹽的X射線粉末繞射圖。利用方法1量測之X射線繞射圖在指定折射角2θ處顯示與圖中之最強峰相比具有以下百分比相對強度(相對峰強度在圓括號中給出)之峰(峰選自範圍2-40°2θ，報告相對強度大於10%者)：3.02°(100%)、9.19°(88%)、9.77°(81%)、10.81°(16%)、12.50°(19%)、12.94°(21%)、13.15°(30%)、14.30°(26%)、14.62°(24%)、15.36°(66%)、16.14°(37%)、17.08°(73%)、18.12°(76%)、19.46°(45%)、19.71°(40%)、20.54°(35%)、20.92°(31%)、21.17°(29%)、21.56°(41%)、22.47°(29%)、22.90°(22%)、23.99°(24%)、25.41°(52%)、26.05°(31%)、26.90°(32%)、27.28°(24%)及28.45°(37%)。
圖2顯示自實例S2獲得之呈結晶形式之化合物之二-甲基磺酸鹽的X射線粉末繞射圖。利用方法1量測之X射線繞射圖在指定折射角2θ處顯示與圖中之最強峰相比具有以下百分比相對強度(相對峰強度在圓括號中給出)之峰(峰選自範圍2-40°2θ，報告相對強度大於10%者)：3.97°(100%)、7.21°(42%)、10.00°(39%)、14.09°(40%)、14.45°(29%)、15.99°(55%)、16.38°(22%)、17.16°(51%)、18.12°(44%)、18.34°(53%)、18.60°(19%)、19.38°(25%)、20.62°(35%)、21.02°(74%)、21.79°(18%)、22.24°(25%)、26.66°(30%)及27.63°(29%)。
圖3顯示自實例S3獲得之呈結晶形式之化合物之二-甲苯磺酸鹽的X射線粉末繞射圖。利用方法1量測之X射線繞射圖在指定折射角2θ處顯示與圖中之最強峰相比具有以下百分比相對強度(相對峰強度在圓括號中給出)之峰(峰選自範圍2-40°2θ，報告相對強度大於10%者)：4.35°(31%)、5.79°(100%)、7.43°(16%)、8.62°(17%)、10.93°(19%)、11.51°(31%)、13.98°(34%)、15.81°(26%)、18.06°(30%)、19.00°(20%)、19.39°(21%)、19.84°(31%)、20.30°(25%)及25.51°(20%)。
圖4顯示自實例S4獲得之呈結晶形式之化合物之硫酸鹽的X射線粉末繞射圖。利用方法1量測之X射線繞射圖在指定折射角2θ處顯示與圖中之最強峰相比具有以下百分比相對強度(相對峰強度在圓括號中給出)之峰(峰選自範圍2-30°2θ，報告相對強度大於10%者)：2.85°(100%)、8.50°(21%)、9.50°(28%)、11.78°(85%)、13.26°(41%)、13.69°(51%)、14.19°(82%)、15.78°(40%)、16.47°(39%)、17.12°(38%)、18.91°(40%)、19.48°(43%)、26.77°(65%)及27.24°(63%)。
圖5顯示自實例S5獲得之呈結晶形式之化合物之二-馬來酸鹽的X射線粉末繞射圖。利用方法1量測之X射線繞射圖在指定折射角2θ處顯示與圖中之最強峰相比具有以下百分比相對強度(相對峰強度在圓括號中給出)之峰(峰選自範圍2-40°2θ，報告相對強度大於10%者)：5.07°(26%)、8.19°(12%)、10.15°(93%)、15.26°(39%)、17.20°(12%)、17.61°(18%)、20.39°(100%)、20.88°(12%)、22.63°(47%)、23.93°(43%)、24.27°(26%)、24.51°(13%)、24.73°(17%)、25.61°(21%)、29.42°(25%)及32.93°(16%)。
圖6顯示自實例S6獲得之呈結晶形式之化合物之一個半-富馬酸鹽的X射線粉末繞射圖。利用方法1量測之X射線繞射圖在指定折射角2θ處顯示與圖中之最強峰相比具有以下百分比相對強度(相對峰強度在圓括號中給出)之峰(峰選自範圍2-40°2θ，報告相對強度大於10%者)：5.27°(57%)、8.05°(100%)、12.93°(18%)、15.20°(10%)、15.50°(20%)、19.45°(14%)、20.31°(31%)、20.61°(62%)、21.11°(27%)、22.77°(15%)、25.42°(11%)、26.22°(11%)及31.27°(21%)。
圖7顯示自實例S7獲得之呈結晶形式之化合物之二-氫溴酸鹽的X射線粉末繞射圖。利用方法1量測之X射線繞射圖在指定折射角2θ處顯示與圖中之最強峰相比具有以下百分比相對強度(相對峰強度在圓括號中給出)之峰(峰選自範圍2-40°2θ，報告相對強度大於10%者)：3.1°(59%)、6.2°(28%)、9.3°(18%)、14.4°(11%)、15.6°(100%)、17.3°(33%)、18.1°(15%)、19.4°(20%)、20.0°(37%)、21.4°(14%)、22.8°(16%)及34.8°(43%)。
圖8顯示自一般鹽形成程序獲得之呈結晶形式之化合物之一個半-萘-1,5-二磺酸鹽的X射線粉末繞射圖。利用方法2量測之X射線繞射圖在指定折射角2θ處顯示與圖中之最強峰相比具有以下百分比相對強度(相對峰強度在圓括號中給出)之峰(峰選自範圍8-26.5°2θ，報告相對強度大於10%者)：9.9°(40%)、10.4°(18%)、12.8°(42%)、14.2°(100%)、15.0°(73%)、18.3°(68%)、19°(54%)、20.1°(39%)、20.6°(48%)、21.3°(83%)、23.8°(13%)、24.9°(14%)及26.2°(22%)。
圖9顯示自一般鹽形成程序獲得之呈結晶形式之化合物之二-苯磺酸鹽的X射線粉末繞射圖。利用方法2量測之X射線繞射圖在指定折射角2θ處顯示與圖中之最強峰相比具有以下百分比相對強度(相對峰強度在圓括號中給出)之峰(峰選自範圍8-26.5°2θ，報告相對強度大於10%者)：8.1°(16%)、8.5°(18%)、10.9°(20%)、11.4°(16%)、12.3°(20%)、12.6°(37%)、12.9°(22%)、13.4°(55%)、14.6°(32%)、15.3°(37%)、16.1°(27%)、17.5°(71%)、17.9°(37%)、19.1°(22%)、19.4°(25%)、20.1°(46%)、21.3°(91%)、21.8°(46%)、22.7°(100%)、23.6°(18%)、24.5°(20%)及25.5°(21%)。
圖10顯示自一般鹽形成程序獲得之呈結晶形式之化合物之二-乙磺酸鹽的X射線粉末繞射圖。利用方法2量測之X射線繞射圖在指定折射角2θ處顯示與圖中之最強峰相比具有以下百分比相對強度(相對峰強度在圓括號中給出)之峰(峰選自範圍8-26.5°2θ，報告相對強度大於10%者)：9.6°(25%)、9.9°(21%)、10.5°(23.3%)、11.2°(27%)、11.9°(17%)、12.9°(48%)、14.5°(53%)、15.0°(40%)、15.7°(100%)、16.5°(65%)、17.0°(40%)、17.7°(49%)、19.0°(67%)、19.7°(69%)、20.4°(68%)、21.5°(55%)、22.6°(67%)及23.3°(47%)。
圖11顯示自一般鹽形成程序獲得之呈結晶形式之化合物之二-萘-2-磺酸鹽的X射線粉末繞射圖。利用方法2量測之X射線繞射圖在指定折射角2θ處顯示與圖中之最強峰相比具有以下百分比相對強度(相對峰強度在圓括號中給出)之峰(峰選自範圍8-26.5°2θ，報告相對強度大於10%者)：9.8°(98%)、11.2°(45%)、11.8°(24%)、13.7°(20%)、14.6°(33%)、15.6°(100%)、16.9°(90%)、19.4°(96%)、22.4°(45%)及23.9°(23%)。
在圖1至圖11之X射線繞射圖中，折射角2θ繪示於水平軸上，且計數繪示於垂直軸上。
(無元件符號說明)
Claims (17)
- 一種化合物異丁酸(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-二環[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯之結晶鹽；其中該結晶鹽由以下組成：1當量異丁酸(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-二環[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；酸組份，其由1至2當量選自由下列組成之群之酸組成：氫溴酸、硫酸、馬來酸、富馬酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸及乙磺酸；及0至5當量水。
- 如請求項1之化合物異丁酸(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-二環[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯之結晶鹽，其中該化合物係對映異構體富集之異丁酸(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-二環[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯。
- 如請求項1或2之化合物異丁酸(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-二環[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯之結晶鹽，其中該結晶鹽之酸組份由以下組成：1或2當量氫溴酸、1或2當量硫酸、1或2當量馬來酸、1至2當量富馬酸、1或2當量甲磺酸、1或2當量對甲苯磺酸、1或2當量苯磺酸、1至2 當量萘-1,5-二磺酸、1或2當量萘-2-磺酸或1或2當量乙磺酸。
- 如請求項1或2之化合物異丁酸(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-二環[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯之結晶鹽，其中該結晶鹽之酸組份由2當量氫溴酸、2當量馬來酸或1.5當量富馬酸組成。
- 如請求項1或2之化合物異丁酸(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-二環[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯之結晶鹽，其中該結晶鹽由以下組成：1當量化合物異丁酸(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-二環[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；2當量馬來酸；及0當量水。
- 如請求項5之化合物異丁酸(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-二環[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯之結晶鹽，其特徵在於在X射線粉末繞射圖中在以下折射角2θ處出現波峰：10.15°、20.39°及22.63°；其中該X射線粉末繞射圖係藉由使用Cu Kα1輻射獲得；且該等2θ值之準確度在2θ +/- 0.2°範圍內。
- 如請求項5之化合物異丁酸(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7- 二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-二環[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯之結晶鹽，其特徵在於在X射線粉末繞射圖中在以下折射角2θ處出現波峰：5.07°、8.19°、10.15°、15.26°、17.61°、20.39°、22.63°、23.93°、24.27°及25.61°；其中該X射線粉末繞射圖係藉由使用Cu Kα1輻射獲得；且該等2θ值之準確度在2θ +/- 0.2°範圍內。
- 如請求項5之化合物異丁酸(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-二環[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯之結晶鹽，其實質上顯示如圖5中所繪示之X射線粉末繞射圖案。
- 如請求項5之化合物異丁酸(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-二環[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯之結晶鹽，其藉由示差掃描熱量測定法所測定之熔點為約147℃。
- 如請求項5之化合物異丁酸(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-二環[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯之結晶鹽，其可藉由以下獲得：1.使含於EtOAc(6.3L，11份體積)中之異丁酸(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-二環[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯(682g,84% w/w,1.05mol)溶液回流；2.添加溶解於MeOH(630mL，1.1份體積)中之馬來酸 (256g，2.2mol，2.1當量)；3.將所得混合物回流攪拌15分鐘，並在30分鐘內冷卻至65-68℃；4.視情況添加0.04% w/w之晶種；5.將該混合物在3小時內冷卻至40℃；6.將該混合物在1小時內冷卻至20℃；7.在0.2巴氮氣中過濾固體，並用EtOAc(1500mL 2.6份體積)沖洗該固體；及8.將該固體在1大氣壓氮氣中乾燥24小時。
- 如請求項1或2之化合物異丁酸(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-二環[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯之結晶鹽，其中該結晶鹽之酸組份由1.5當量富馬酸組成。
- 如請求項11之化合物異丁酸(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-二環[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯之結晶鹽，其特徵在於在X射線粉末繞射圖中在以下折射角2θ處出現波峰：5.27°、8.05°及20.61°；其中該X射線粉末繞射圖係藉由使用Cu Kα1輻射獲得；且該等2θ值之準確度在2θ +/- 0.2°範圍內。
- 如請求項1或2之化合物異丁酸(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-二環[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯之結晶鹽，其中該結晶鹽之酸組份由2當量氫溴酸組成。
- 如請求項13之化合物異丁酸(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-二環[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯之結晶鹽，其特徵在於在X射線粉末繞射圖中在以下折射角2θ處出現波峰：9.3°、15.6°及17.3°；其中該X射線粉末繞射圖係藉由使用Cu Kα1輻射獲得；且該等2θ值之準確度在2θ +/- 0.2°範圍內。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至14中任一項之化合物異丁酸(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-二環[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯之結晶鹽及醫藥上可接受之載劑。
- 如請求項1至14中任一項之化合物異丁酸(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-二環[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯之結晶鹽或如請求項15之醫藥組合物，其用作藥劑。
- 一種如請求項1至14中任一項之化合物異丁酸(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-二環[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯之結晶鹽的用途，其用以製備用於治療或預防慢性穩定型心絞痛、高血壓、腎或心臟缺血、心律不整、心臟肥大或充血性心力衰竭之醫藥組合物。
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