BRPI0911538B1 - Composição farmacêutica contendo um composto derivado de benzimidazol e uso do composto - Google Patents

Abstract

composto derivado de benzimidazol e uso do mesmo. refere-se a presente invenção aos compostos da fórmula (i) em que r¹ representa arila, que é não substituído, ou mono-, di-, ou tri-substituído em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila (c 1 - 4 ) , alcoxila(c 1 _ 4 ), halogênio, e trifluorometila; r² representa hidrogênio, ou -co-r²¹; r²¹ representa alquila (c 1 _ 5 ) , fluoroalquila (c 1 _ 3 ) , ou ciclo- alquila (c 3 _ 6 ) ; m representa o inteiro 2, ou 3; p representa o inteiro 2 ou 3; e r³ representa hidrogênio, ou alquila (c 1 _ 5 ) ; e os sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos. estes compostos são de utilidade como bloqueadores 20 de canais de cálcio.

Description

Refere-se a presente invenção a novos derivados de benzimidazol—s ao seu uso- como potentes bloqueadoresde 5 canais de cálcio no tratamento ou prevenção de angina crônica estável, hipertensão, isquemia (renal e cardíaca), arritmias cardíacas incluindo fibrilação atrial, hipertrofia cardíaca, ou falência cardíaca congestiva, às composições farmacêuticas que contêm estes derivados e aos 10 processos para a sua preparação. Os derivados de benzimidazol de acordo com a presente invenção também podem ser usados, exclusivamente ou em composições farmacêuticas, para o tratamento de enfermidades renais, diabetes e suas complicações, hiperaldosteronismo, epilepsia, dor 15 neuropática, ou câncer em seres humanos e outros mamíferos.

Muitos distúrbios cardiovasculares têm sido associados com uma "sobrecarga de cálcio" resultante de um influxo de cálcio elevado anormal através da membrana de plasma das células cardíacas e do músculo liso vascular.

Existem 3 caminhos principais através dos quais o cálcio extracelular pode entrar nestas células: 1) canais de cálcio ativados por receptor, 2) canais de cálcio pulsados por ligante e 3) canais de cálcio operados por voltagem (VOCs).

Os VOCs costumam ser classificados em 6 categorias principais: L (Duradouros), T (Transitórios), N (Neuronais), P (células de Purkinje), Q (após P) e R (Remanescentes ou Resistentes).

Os canais de cálcio do tipo "L" são responsáveis 30 pelo movimento para dentro do cálcio que inicia contração nas células cardíacas e do músculo liso, sugerindo uma aplicação suposta para os bloqueadores destes canais no campo cardiovascular. Sob este aspecto, os bloqueadores de canais de cálcio do tipo-L foram usados em clínica desde o início dos anos 60 e são atualmente recomendados como um tratamento de primeira linha para hipertensão sistólica- diastólica e para angina de peito.

Os canais de cálcio do tipo-L encontram-se em vários tecidos, tais como vasculatura coronal e periférica, nó sinoatrial e fibras de Purkinje, cérebro, glândulas a- drenais e no rim. Esta ampla distribuição sugere um bloque- ador de canais do tipo-T dotado de uma proteção cardiovascular suposta, para ter um efeito em distúrbios do sono, distúrbios de humor, depressão, enxaqueca, hiperaldostero- namia, trabalho preterm, incontinência urinária, envelhecimento cerebral ou distúrbios neurodegenerativos, tais como doença de Alzheimer.

O Mibefradil (Posicor®), o primeiro bloqueador de canais de cálcio do tipo-L e tipo-T, demonstrou um efeito superior sobre os bloqueadores de canais de cálcio, que visa predominantemente o canal L. O Mibefradil foi usado para o tratamento de hipertensão e angina sem mostrar efeitos colaterais negativos muitas vezes observados pelos bloquea-dores de canal L, tais como inotropia, taquicardia reflexa, liberação de hormônios vaso constritora ou edema periférico. Adicionalmente, o mibefradil mostrou um efeito potencialmente cardioprotetor (Villame, Cardiovascular Drugs e Therapy 15, 41-28, 2001; Ramires, J Mol Cell Cardiol 1998, 30, 475-83), um efeito protetor renal (Honda, Hypertension 19, 2031-37, 2001), mostrou um efeito positivo no tratamento de insuficiência cardiaca (Clozel, Proceedings Association American Physicians 111, 429-37, 1999).

Apesar da enorme demanda por um composto com este perfil, o mibefradil foi retirado do mercado em 1998 (um ano depois do seu lançamento), devido a interações da droga CYP 3A4 inaceitáveis. Além disso, foram igualmente reportadas anormalidades de ECG (isto é, prolongamentos de QT) e interação com o influxo de digoxina mediado por MDR-1 (du Souich, Clin Pharmacol Ther 67, 249-57, 2000; Wandel, Drug Metab Dispos, 28, 895-8, 2000).

Existe claramente uma demanda quanto a novos com-postos, que funcionam como bloqueadores de canais de cálcio do tipo-T/L, mas sejam dotados de um perfil de segurança aperfeiçoado com relação ao mibefradil.

Os compostos da presente invenção são potentes blo-queadores de canais T/L e, consequentemente, de utilidade em enfermidades onde se encontram envolvidos os canais tanto T quanto L. i) Um primeiro aspecto da invenção consiste de de-rivados de benzimidazol da fórmula (I)

em que R1 representa arila, que é não substituído, ou mono-, di-, ou tri-substituido em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila (Ci-4) , alcoxila (C1-4) , halogênio, e trif luorometila; o oi R representa hidrogênio, ou -CO-R ; R21 representa alquila (C1-5) , fluoroalquila (C1-3) , ou ciclo- alquila (C3-e) í m representa o inteiro 2, ou 3; p representa o inteiro 2 ou 3; e R3 representa hidrogênio, ou alquila (C1-5) .

Os parágrafos seguintes proporcionam definições das várias metades químicas para os compostos de acordo com a invenção e destinam-se a aplicar uniformidade por todo o relatório e reivindicações, a não ser que uma definição de outro modo expressamente estabelecida proporciona uma defi-nição mais ampla ou mais restrita.

O termo "alquila (C1-5) " significa um grupo alquila de cadeia normal ou cadeia ramificada com 1 até 5 átomos de carbono. Preferidos são os grupos com 1 até 4 átomos de carbono. 0 termo "alquila (Cx-y)" (sendo que x e y é um in-teiro) refere-se a um grupo alquila de cadeia normal ou ra-mificada que contém x a y átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila (C1-5) compreendem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butil, sec.-butil, terc.-butil, isobutil, n- pentil, e isopentil. Preferidos são metil, etil, n-propil, e isopropil. De maior preferência é metil. Para o substi- tuinte R21, de maior preferência é isopropila.

O termo "fluoroalquila (C1-3) " significa um grupo al-quila (Ci-3) de cadeia normal ou cadeia ramificada que é substituído com de 1 até 7 átomos de flúor. Exemplos de grupos f luoroalquila (C1-3) são trifluorometila, 2- fluoroetila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, e pentafluoroetila . Preferidos são trifluorometila, 2,2,2- trifluoroetila, e pentafluoroetila. De maior preferência é trifluorometila. Para o substituinte R21, de maior preferência é 2,2,2-trifluoroetila.

O termo "cicloalquila (C3-g) " significa um grupo al-quila ciclico saturado com de 3 até 6 átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquila (C3-6) compreendem ciclopro- pila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila. Para o subs-tituinte R21, de maior preferência é ciclopropila.

O termo "alcoxila (C1-5) " significa um grupo da fór-mula (C1-5) alquila-O- em que o termo alquila (C1-5) tem o significado exposto anteriormente. O termo "alcoxila (Cx_y) " (sendo x e y um inteiro) refere-se a um grupo alcoxila de cadeia normal ou ramificada que contém x a y átomos de carbono. Exemplos dos grupos alcoxila (C1-5) compreendem me- toxila, etoxila, n-propoxila, isopropoxila, n-butoxila, i- sobutoxila, sec-butoxila e terc.-butoxila. Preferidos são metoxila e etoxila. O termo "halogênio" significa fluoro, cloro, bromo ou iodo, especialmente fluoro ou cloro.

O termo "arila" significa um grupo fenila ou um grupo naftila. Preferido é um grupo fenila. O grupo arila pode ser não substituído, ou mono-, di-, ou tri-substituído em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila (C1-4) , alcoxi- la(Ci-4), halogênio, e trif luorometila. Em uma sub- concretização o grupo arila é preferentemente não substituído. Exemplos de grupos "arila" são fenila, naftila, 2- metilfenila, 3-metil-fenila, 4-metilfenila, 3,4- dimetilfenila, 2,3-dimetil-fenila, 2,4-dimetilfenila, 2,6- dimetilfenila, 3,4-dimetilfenila, 3,5-dimetilfenila, 2- metoxifenila, 3-metoxifenila, 4-metoxifenila, 2,3- dimetoxifenila, 3,4-dimetoxifenila, 2-fluorofenila, 3- fluorofenila, 4-fluorofenila, 3,4-difluorofenila, 3- clorofenila, 2,3-diclorofenila, 3,4-diclorofenila, 2- trifluorometila-fenila, 3-trifluorometilafenila, e 4- trifluorometila-fenila. Preferido é fenila.

Em seguida encontram-se descritas outras concreti-zações da: ii) Outra concretização da invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) de acordo com a concretização i), em que a configuração da metade de cicloexano ligada em ponte é tal que o substituinte R2-O- e a ponte -(CH2)P- da metade de cicloexeno estão em cis relação (isto é, a configuração absoluta é tal como ilustrada seja na fórmula (IEi) ou na fórmula (IE2) expostas adiante). iii) Outra concretização da invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) de acordo com a concretização i), em que a configuração absoluta é tal como ilustrada na fórmula (IE1)

iv) Outra concretização da invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) de acordo com a concretização i), em que a configuração absoluta ilustrada é tal como na fór- 5 mula (IE2)

v) Outra concretização da invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das concretizações i) a iv) , em que R1 representa fenila não 10 substituído. vi) Outra concretização da invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) de acordo com as concretizações i) a v), em que p representa o inteiro 2. vii) Outra concretização da invenção refere-se aos 15 compostos da fórmula (I) de acordo com as concretizações i) a v), em que p representa o inteiro 3. viii) Outra concretização da invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das concretizações i) a vn) , em que R representa -CO-R . ix) Outra concretização da invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das concretizações i) a viii) , em que R21 representa alquila (Ci- 5) , ou cicloalquila (C3-6) . x) Outra concretização da invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das concretizações i) a ix) , em que R21 representa alquila (C1-5) (especialmente isopropila). xi) Outra concretização da invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das concretizações i) a vii), em que R2 representa hidrogênio. xii) Outra concretização da invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das concretizações i) a xi), em que m representa o inteiro 3. xiii) Outra concretização da invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das concretizações i) a xii), em que R3 representa hidrogênio. xiv) Outra concretização da invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das concretizações i) a xii), em que R3 representa alquila (C1-5) (especialmente metila).

Os compostos da fórmula (I) contêm centros estereo- gênicos ou assimétricos, tais como átomos de carbono assi-métricos. Os compostos da fórmula (I) podem estar desta maneira presentes como misturas de estereoisômeros ou pre-ferentemente como estereoisômeros puros. As misturas de estereoisômeros podem ser separadas de uma maneira conheci- da de uma pessoa versada na técnica.

Os compostos da fórmula (I) preferidos são selecio-nados a partir do grupo que consiste de: (IR,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il)- propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2] oct-5-en- 2-01; (IS,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il)- propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2] oct-5-en- 2-ol; e (IR*,5R*,6R*)—6—(2—{ [3-(4,7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2- il)-propil]-metil-amino}-etil)-8-fenil-biciclo[3.2.2] non- 8-en-6-ol.

Adicionalmente, outros compostos da fórmula (I) preferidos de acordo com a concretização i) são selecionados a partir do grupo que consiste de: (lR,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il)- propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2] oct-5-en- 2-il éster de ácido isobutirico; (IS,2S,4S)-2-(2-{[3—(4,7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il)- propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2] oct-5-en- 2-il éster de ácido isobutirico; e (IR*,5R*,6R*)-6-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2- il)-propil]-metil-amino}-etil)-8-fenil-biciclo[3.2.2] non- 8-en-6-il éster de ácido isobutirico.

A configuração relativa dos estereoisômeros é dis-tinguida como se segue: por exemplo, (IR*,5R*,6R*)-6-(2- {[3-(4,7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil- amino } -et il ) -8-f enil-biciclo [ 3 . 2 . 2 ] non-8-en-β-il éster de ácido isobutirico chamado, (IR,5R,6R)-6-(2— {[3-(4,7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il)- propil]-metil-amino}-etil)-8-fenil-biciclo[3.2.2] non-8-en- 6-il éster de ácido isobutirico, (IS,5S,6S)-6-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il)- propil]-metil-amino}-etil)-8-fenil-biciclo[3.2.2] non-8-en- 6-il éster de ácido isobutirico, ou as misturas destes dois enantiômeros.

Onde se utiliza a forma múltipla para os compostos, sais, composições farmacêuticas, enfermidades e assemelha-dos, pretende-se significar também um único composto, sal ou assemelhado.

Qualquer referência a um composto das fórmulas (I), (IEI) , e/ou (IE2? deve ser compreendida como referendo-se igualmente aos sais (e especialmente aos sais farmaceutica- mente aceitáveis) de tais compostos, tal como seja apropri-ado e conveniente.

O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere- se a sais de adição ácida e/ou de base, não tóxicos, orgâ-nico ou inorgânicos. Pode-se fazer referência a "Salt se-lection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201217.

Os compostos das fórmulas (I), (IEI), e/ou (IE2) θ seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados como medicamentos, por exemplo, na forma de composições far-macêuticas para administração entérica ou parentérica.

A produção das composições farmacêuticas pode ser realizada de uma maneira que será familiar para qualquer pessoa versada na técnica (vide, por exemplo, Remington, The Science e Practice of Pharmacy, 21st Edition 2005, Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins]) ao trazerem-se os compostos descritos da fórmula (I), ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente em combinação com outras substâncias tera- peuticamente valiosas, para uma forma de administração ga- lênica em conjunto com materiais carreadores sólidos ou li-quides, terapeuticamente compatíveis, inertes, não tóxicos, adequados e, se desejado, com adjuvantes farmacêuticos usu-ais .

Os compostos da fórmula (I), ou um sal farmaceuti-camente aceitável dos mesmos, são de utilidade na preparação de um medicamento: • Para o tratamento ou prevenção de angina estável crônica, hipertensão, isquemia (renal e cardíaca), arritmias cardíacas, que inclui fibrilação atrial, hipertrofia cardíaca, ou deficiência cardíaca congestiva.

Os compostos da fórmula (I), ou um sal farmaceuti- camente aceitável dos mesmos, são ainda também de utilidade na preparação de um medicamento para os seguintes grupos de enfermidades isoladamente ou em qualquer combinação: • para o tratamento de enfermidades renais, diabetes e suas complicações, hiperaldosteronismo, epilepsia, dor neuropática, ou câncer em seres humanos e outros mamífe-ros; • para o uso como agente anti-fibrilatório, agente antias- mático, agente anti-aterosclerótico, aditivo de soluções cardioplégicas passagens auxiliares pulmonares, auxiliares da terapia trombolitica, como agente antiagregante, ou como agente para o tratamento de angina instável; • para o tratamento ou profilaxia de hipertensão, especi-almente hipertensão da veia porta, hipertensão subordinada ao tratamento com eritropoietina e hipertensão de baixa renina; • para o uso em enfermidades hipóxicas ou isquêmicas, ou como agente anti-isquêmico para o tratamento, por exemplo, de isquemia cardiaca, renal e cerebral e reperfusão (por exemplo, que ocorre depois de cirurgia de desvio cardiopulmonar) , espasmo de vasos coronais e cerebrais e assemelhados, terapia para enfermidades vasculares peri-féricas (por exemplo, doença de Raynaud, claudicação in-termitente, doença de Takayashus), enfermidade das células foicinhas, incluindo iniciação e/ou evolução da crise de dor; • para o tratamento ou profilaxia de distúrbios relacionados com função das células renais, glomerulares e mesan- giais, incluindo deficiência renal crônica e aguda, ne- fropatia diabética, nefropatia induzida por hipertensão, lesão glomerular, dano renal relacionado com idade ou diálise, nefrosclerose, nefrotoxicidade relacionada com agente de formação de imagem e contraste e com ciclospo- rina, isquemia renal, refluxo vesicoureteral primário, ou glomeruloesclerose; • para o uso em terapia para infarto do miocárdio, tratamento de hipertrofia cardiaca e hipertensão pulmonar primária e secundária, terapia para deficiência cardiaca congestiva, incluindo inibição de fibrose, inibição de dilatação ventricular esquerda, remodelação e disfunção, ou restenose em seguida a angioplastia ou stent; • para o tratamento de endotoxemia ou choque de endotoxi- na, ou choque hemorrágico; • para o tratamento de disfunção sexual tanto em homens (disfunção erétil, por exemplo, devido a diabetes melli- tus, lesão do cordão espinal, prostatectomia radical, etiologia psicogênica e outras causas), quanto em mulheres pelo aperfeiçoamento do fluxo sanguineo para a genitália, especialmente para o corpo cavernoso; • para a prevenção e/ou redução de câncer ou dano de órgão extremo associada com a proliferação de células; • para terapia de distúrbios metabólicos ou enfermidades inflamatórias crônicas, diabetes mellitus dependente de insulina e não dependente de insulina e suas complicações (por exemplo, neuropatia, retinopatia), hiperaldos- teronismo, remodelagem óssea, psoriase, artrite, artrite reumatóide, sarcoidose osteoartrite, ou dermatite ecze- matosa; • para o tratamento de hepatotoxicidade e falência repen-tina, enfermidade e lesão do figado prematura e adiantada, incluindo complicação concomitante (por exemplo, he-patotoxicidade, fibrose, cirrose), consequências preju-diciais de tumores, tais como hipertensão resultante de hemangiopericitoma, enfermidades espáticas do trato uri-nário e/ou bexiga, sindrome hepato-renal, enfermidades imunológicas envolvendo vasculite, tais como lúpus, es- clerose sistêmica, crioglobulinemia mista, fibrose asso-ciada com disfunção renal e hepatotoxicidade; • para o uso em enfermidades gastrintestinais, tais como colite ulcerosa, doença de Crohn, lesão da mucosa gás-trica, enfermidade do intestino inflamatória de úlcera e enfermidade do intestino isquêmica, enfermidades da ve- sicula biliar ou baseadas em conduto biliar, tais como colangite, pancreatite, regulação do crescimento das cé-lulas, hipertrofia prostática benigna, ou transplante, ou para o uso como agente anti-diarréico; • para o tratamento de distúrbios que envolvem broncocons- trição ou distúrbios de inflamação crônica ou aguda, tais como enfermidade pulmonar obstrutiva e sindrome de sofrimento adulto; • para o alivio de dor incluindo doe neuropática, dor pe-riférica e dor associada com câncer, tal como dos asso-ciada com câncer de próstata ou câncer ósseo; • para o tratamento de distúrbios vasculares do sistema nervoso central tais como acesso, ataques isquêmicos transitórios, enxaqueca e hemorragia subaracnóide, dis-túrbios comportamentais do sistema nervoso central, tra-tamento de demência incluindo demência de Alzheimer, de-mência senil e demência vascular, epilepsia, ou distúrbios do sono; ou • para a redução da morbidez e/ou da mortalidade geral como um resultado das utilidades mencionadas anteriormente .

A presente invenção também se refere a um método para a prevenção ou tratamento de uma enfermidade ou distúrbio mencionado neste contexto que compreende administrar a um paciente uma quantidade farmaceuticamente ativa de um composto da fórmula (I).

Além disso, os compostos da fórmula (I) também podem ser usados favoravelmente em combinação com um ou mais agentes selecionados a partir de agentes de diminuição de lipidios, tais como estatinas, anticoagulantes tais como cumarinas, agentes antitrombóticos tais como clopidogrel, bloqueadores-β, e outros agentes cardioprotetores.

Além disso, quaisquer referências indicadas para os compostos da fórmula (I) (seja para os compostos propriamente ditos, seus sais, composições que contêm os compostos ou seus sais, usos dos compostos ou seus sais, e assim por diante) aplicam-se mutatis mutandis aos compostos da fórmulas (IEI), e/ou (IE2) θ vice versa. Preparação dos compostos da fórmula (I):

Outro aspecto da invenção consiste em um processo adequado para a preparação dos compostos das fórmulas (I) da presente invenção. Os compostos obtidos também podem ser convertidos nos seus sais farmaceuticamente aceitáveis de uma maneira por si conhecida.

De uma maneira geral, todas as transformações qui- micas podem ser realizadas de acordo com metodologias padrão amplamente conhecidas tais como descritas na literatura ou tais como descritas nos procedimentos como sumariados nos Esquemas 1 até 3 adiante. Se não estiver indicado de outro modo, os grupos genericos ou inteiros R , R , R , p, e m são tais como definidos para a fórmula (I). Outras abreviaturas usadas são definidas na seção experimental. Em alguns casos os grupos genéricos R1, R2, R3, poderão ser incompatíveis com o conjunto ilustrado nos esquemas adiante e, deste modo, irão requerer o uso de grupos de proteção (PG) . O uso de grupos de proteção é amplamente conhecido na técnica (vide, por exemplo, "Protective Groups in organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley- Interscience, 1999). Para os propósitos desta discussão, supor-se-á que tais grupos de proteção quando necessários estão em seu lugar. Os compostos da fórmula (I) são preparados seguindo-se os procedimentos salientados no Esquema 1 adiante.

Os compostos da fórmula (I) em que R2 representa H podem ser preparados por saponificação do éster K utilizando-se condições básicas padrão, tais como LiOH ou NaOH em solventes tais como etanol, metanol, THF ou água sob rt, ou condições ácidas padrão, tais como HC1 ou TEA aq. em sol-ventes tais como etanol, metanol, THE, DOM, ou água sob rt para proporcionar os derivados de ácido 1.1. Este ácido é então acoplado com derivados de benzimidazol BB para pro-porcionar os derivados de amida 1.2 utilizando-se reagentes de acoplamento padrão, tais como EDC, HOBt ou PyBOP na pre-sença de uma base tal como NEt3 ou DIPEA e em solventes tais como THE, DCM ou DMF, preferentemente sob rt. A amida 1.2 é então reduzida para proporcionar os compostos desejados da fórmula (I) em que R2 representa H utilizando-se a- gentes de redução padrão tais como LiAlH4 ou Red-Al em sol-ventes adequados tais como tolueno sob temperaturas situadas entre 0°C até rt. Esquema 1

Os alcoóis dos compostos da fórmula (I) em que R2 representa H podem ser acilados utilizando-se reagentes padrão, tais como cloretos ácidos, anidridos ácidos, cloro- formatos, isocianatos, ou carbamoilcloretos, se necessário, 10 na presença de um ácido de Lewis tal como MgBr2, ou na presença de uma base, tal como NEtβ em solventes inertes, tais como DCM ou THE sob temperaturas entre 0°C e 65°C para proporcionarem composto da fórmula (I) em que R2 representa - COR21.

Os intermediários chave K são preparados de acordo com o Esquema 2. As dicetonas 2.1 e as cetonas mono prote-gidas 2.2 podem ser preparadas de acordo com procedimentos conhecidos (Can. J. Chem. 1992, 70, 974-980, Can. J. Chem. 1968, 46, 3713-17, JOC 1978, 43, 4648-4650). Esquema 2

A alquilação da cetona 2.2 com nucleófilos tais como reagentes de Grignard ou reagentes litiados (preparados partir do correspondente composto de bromo com por exemplo, butillitio utilizando-se condições de reação padrão) tais como brometo de fenil magnésio, em solventes adequados tais como Et2O ou THE sob temperaturas entre -78 °C e a rt pro-porciona os alcoóis 2.3.

A hidrólise do cetal de derivado de álcool 2.3 e eliminação subsequente de água utilizando-se reagentes e procedimentos de desidratação padrão tais como TsOH em sol-ventes adequados tais como acetona preferentemente sob rt conduz à cetona 2.4.

Alternativamente, esta reação de desprote- ção/eliminação pode ser realizada em duas etapas. O cetal do derivado de álcool 2.3 é hidrolisado tal como se descreveu anteriormente utilizando-se condições próticas tais como TsOH em solventes tais como acetona sob rt para proporcionar o derivado de cetona 2.5. A Eliminação de água pode ser realizada utilizando-se condições padrão, tais como Ms- Cl, na presença de uma base tal como NEt3 e em solventes adequados, tais como DCM, sob temperaturas entre 0°C e rt ou utilizando-se o reagente de Burgess em solventes adequados tais como THF sob temperaturas entre 0°C e rt para conduzir aos derivados de cetona 2.4.

Em outra variação a dicetona 2.1 pode ser seletiva-mente mono-alquilada diretamente para o derivado de cetona 2.5 por nucleódilos apropriados tais como reagentes de Grignard em solventes padrão tais como EtzO ou THF sob tem-peraturas de cerca de 0°C. A eliminação de água pode ser então realizada aplicando-se as mesmas condições mencionadas anteriormente.

Os derivados de cetona 2.4 são transformados para os intermediários chave K desejados por adição de nucleófi- los tais como reagentes de Grignard ou grupos de alquila litiados tais como terc.-butilacetato litiados (preparado in situ utilizando-se bromoacetato de terc.-butila, n- butillitio e DIPA sob temperaturas de -50°C em uma mistura adequada de solventes tais como tolueno-THF ou hexano-THF) sob temperaturas situadas entre -50°C e a rt.

A sintese dos derivados de benzimidazol BB (Esquema 1) encontra-se delineado no Esquema 3. Um derivado de dia- nilina adequadamente substituído 3.1, que é sintetizado, por exemplo, partir de 1,4-dimetoxi-2,3-dinitro-benzeno (Eur. J.Org.Chem. 2006, 2786-2794) de acordo com procedimentos padrão ou seguindo-se os métodos expostos na parte experimental exposta adiante, é acoplado a um derivado de ácido N-alquilamino-alcanóico disponível comercialmente protegido correspondentemente utilizando-se reagentes e condições de acoplamento padrão tais como EDC/HOBt na presença de uma base, tal como DIPEA, NEt3, DMAP em solventes tais como THE, DCM sob rt para proporcionar os derivados de anilina 3.2, em que PG refere-se a um grupo de proteção a- mino, tais como Cbz ou BOC. O aquecimento de 3.2, preferentemente sob condições de microondas para cerca de 150°C, puro ou em solventes apropriados tais como tolueno ou ácido acético conduz aos derivados de benzimidazol aminoalquila protegidos 3.3. Opcionalmente, no caso de R3 ser alquila, o substituinte pode ser introduzido utilizando-se reações padrão, tais como alquilação com um halogeneto de alquila a- propriado na presença de uma base tal como NaH ou K2CO3 em um solvente tal como acetona, DMF ou THE sob temperaturas de cerca de 0°C. Desproteção utilizando-se procedimentos de desproteção padrão (hidrogenação para PG = Cbz; TEA ou HC1 para PG = BOC) proporciona os derivados de aminoalquila benzimidazol desejados BB. Esquema 3

Sempre que os compostos da fórmula (I) são obtidos na forma de misturas de enantiômeros, os enantiômeros podem ser separados utilizando-se métodos conhecidos daqueles versados na técnica: por exemplo, pela formação e separação de sais diastereoméricos ou por HPLC sobre uma fase estacionária quiral, tal como uma coluna Regis Whelk-Ol(R,R) (lOμm), uma coluna Daicel ChiralCel OD-H (5-10 μm) , ou uma coluna Daicel ChiralPak IA (10 μm) ou AD-H (5μm) . Condições tipicas de HPLC quiral compreendem uma mistura isocrática de eluente A (EtOH, na presença ou ausência de uma amina, tal como trietilamina, dietilamina) e eluente B (hexano), sob uma taxa de fluxo de 0,8 até 150 ml/min. PARTE EXPERIMENTAL Abreviaturas: (quando usadas neste contexto ou na descrição exposta anteriormente): aq. aquoso Ac acetil anh. anidrico BOC terc.-butoxicarbonila BSA albumina de soro bovino Bu butila Cbz benziloxicarbonila CC cromatografia de coluna em gel de silica reagente Burgess hidróxido de (metoxicarbonilsulfa- moil)trietilamônio d dia (s) DCM diclorornetano dil. diluido Dl PA diisopropilamina DIPEA diisopropil-etilamina, base de Hünig, etil- diisopropilamina DMAP dimetilaminopiridina DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido EDC N- (3-dimetilaminopropil)-N' -etilcarbodiimida eq. equivalente(s) Et etila EtOAc acetato de etila EtOH etanol Et2O dietil éter h hora (s) Hept heptane Hex hexane HOBt 1-hidroxibenzotriazol HPLC cromatografia liquida de alto desempenho 5 LC-MS cromatografia liquida - espectrometria de massa Me metila MeCN acetonitrila MeOH metanol 10 min minute(s) Ms metanossulfonila NEt3 trietilamina Pd/C paládio em carbono prep. preparação 15 PyBOP hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi- tris-pirrolidino-fosfônio sat. terc.- saturado terciário (terc.-butila = t-butila = butila terciária) 20 TFA ácido trifluoroacético THF tetraidrofurano TLC cromatografia de camada fina Red-Al hidreto de sodium-bis(2-metoxietoxi) alumi- nio 25 Rh/C ródio em carbono rt temperatura ambiente tn tempo de retenção Ts para-toluenessulfonila ácido para-toluenossulfônico Preparação de intermediários Procedimentos gerais para a preparação de intermediá-rios chave K: Intermediários chave K1A até K10B que são derivados biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il ou biciclo[3.2.2]non-8-en-6-il são obtidos na forma de uma mistura entre o racemato principal que tem a configuração relativa (R*,R*,R*) (isto é, a ponte -(CH2)P- da metade de cicloexeno é cis para o grupo - OR3 sendo hidroxila) e o racemato menor tendo a configuração relativa (R*,S*,R*) ou (R*,R*,S*), respectivamente (isto é, a ligação -(CH2)P-, em que p representa 2 ou 3, respectivamente, da metade cicloexeno é trans para o grupo - OR3 sendo hidroxila). Os racematos principal e o secundário podem ser separados como descrito para o intermediário chave K1A no procedimento Al. 5. Se não for estabelecido de outro modo, somente o racemato principal é isolado e usado na preparação dos exemplos adiante. K1A: Éster terc.-butílico de ácido rac-(IR*,2R*,4R*)-(2- hidroxi-5-f enil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-il) -acético K1A.1 (Procedimento Al.l): rac-(1R*,4R*)-Biciclo[2.2.2] oc- tano-2,5-diona Misturaram-se 25 ml de 2-(trimetilsililoxi)-1,3- cicloexadieno e 13 ml de a-acetoxiacrilonitrila e aqueceram-se sob 150°C em um vaso fechado durante 22 h. O óleo viscoso cor de laranja escuro obtido foi dissolvido em 200 ml de MeOH. Depois de adição gota a gota de uma solução de 2,2 g de metóxido de sódio em 150 ml de MeOH a mistura de reação foi submetida a agitação durante 3 h sob rt, vazada em gelo/água e extraida com DCM. As fases orgânicas foram concentradas in vacuo e o residue bruto foi purificado por CC com EtOAc-Hept (1:2) para proporcionar 7,9 g de rac- (IR*,4R*)-biciclo[2.2.2]octano-2,5-diona. LC-MS: tR = 0,44 min. K1A.2 (Procedimento Al.2): rac-(IR*, 4R*)-Espiro[biciclo [2.2.2]octano-2,2'-[1,3]dioxolan]-5-ona

A 4,0 g de rac-(IR*,4R*)-biciclo[2.2.2]octano-2,5- diona (intermediário K1A.1), dissolvidos em 120 ml de toluene, adicionaram-se 1,7 ml de etileno glicol e 0,27 g de TsOH e a solução foi aquecida sob agitação vigorosa para refluxo durante 3,5 h. A mistura de reação foi refrigerada para a rt, resfriada rapidamente com NaHCO3 saturado aq. , extraida com Et2O, e a fase orgânica foi evaporada. 0 produto bruto foi purificado por CC com Hex-EtOAc (7:3) para proporcionar 2,41 g de rac-(1R*,4R*)- espiro[biciclo[2.2.2]octano-2,2'-[1,3]dioxolan]-5-ona na forma de um óleo amarelo. LC-MS: tR = 0,64 min; [M+H+CH3CN]+: 224,35. K1A.3 (Procedimento Al.3): Mistura de rac-(7R*,8R*, 10R*) e rac-(7R*,8S*,10R*)-7,10-(1,2-Etilen)-8-fenil-l,4-dioxa- espiro[4.5]decan-8-o1

A uma solução de 2,41 g de rac- (IR*, 4R*) - espiro[biciclo[2.2.2]octano-2,2'-[1,3]dioxolan]-5-ona (in-termediário K1A.2) em 80 ml Et2O, adicionou-se gota a gota 14,5 ml de solução de brometo de fenil magnésio (1M em Et2<D) durante 10 min. A mistura de reação foi submetida a agitação durante 4 h sob rt. Então, a mistura foi resfriada rapidamente cuidadosamente com gelo, adicionaram-se 8 ml 2N HC1 e as fases foram separadas. A fase orgânica foi e- vaporada e o produto bruto foi purificado por CC com Hept- EtOAC (7:3) para proporcionar 0,37 g de 7,10-(1,2-etilen)- 8-fenil-l,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol na forma de um óleo incolor, (a separação dos diastereômeros por CC é possivel, mas foi realizada somente se assim estabelecido). LC-MS: tR = 0,84 min; [M-H2O+H]+: 243,34. K1A.4 (Procedimento Al.4): rac-(IR* , 4R*)-5-Fenil-bici- clo[2.2.2]oct-5-en-2-ona

A uma solução de 0,54 g de 7,10-(1,2-etilen)-8- fenil-1,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol (intermediário K1A.3) em 20 ml de acetona adicionaram-se 200 mg de TsOH e então a mistura foi submetida a agitação durante 2 dias sob rt. A mistura de reação foi resfriada rapidamente com NaHCO3 aq. saturado, extraida com EtOAC e a fase orgânica foi evaporada. O produto bruto foi purificado por CC com Hept-EtOAC (7:3) para proporcionar 0,34 g de rac-(IR*,4R*)-5-fenil- biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ona na forma de um óleo incolor. LC-MS: tR = 0,93 min; [M+H+CH3CN]+: 240,11. K1A.5 (Procedimento Al.5): éster terc-butilico de ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-(2-Hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2] oct-5- en-2-il)-acético e éster terc-butilico de ácido rac- (lR*,2S*,4R*)-(2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2- il)-acético

A uma solução de 0,51 ml de DIPA em 0,5 ml de THF adicionaram-se gota a gota 2,2 ml de n-butilitio (1,6M em hexano) sob -20°C. Depois de 10 min, adicionaram-se 0,5 ml de tolueno e a solução foi submetida a agitação durante 30 min. A mistura foi refrigerada para a -50°C, adicionaram- se 0,73 ml de acetato de terc.-butila e continuou-se com agitação durante 1 h sob -50°C. Então adicionou-se 0,32 g de rac-(1R*,4R*)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ona (intermediário K1A.4) dissolvido em 1 ml de THE e a solução foi submetida a agitação sob -50 até -20°C durante 2,5 h. A mistura de reação foi vazada em gelo/HCl aq., a fase orgânica foi separada, lavada e evaporada. O produto de reação bruto foi purificado por CC com Hept-EtOAc (9:1) para proporcionar 0,30 g do racemato principal, éster terc- butilico de ácido rac-(IR*,2R*,4R*)-2-hidroxi-5-fenil- biciclo [2 . 2 . 2] oct-5-en-2-il)-acético, na forma de um sólido branco e 0,07 g do racemato secundário, éster terc-butilico de ácido rac-(IR*,2S*, 4R*)-2-hidroxi-5-fenil- biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético, na forma de um óleo incolor. LC-MS (racemato principal): tR = 1,06 min; [M-(CH3)3- H2O+H] + : 241,11. LC-MS (racemato secundário): tR = 1,05 min; [M+H]+: 315,18. K1A.6: Éster terc-butilico de ácido (lS,2S,4S)-(2-hidroxi- 5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético e éster terc- butilico de ácido(1R, 2R, 4R) - (2-Hidroxi-5-fenil- biciclo [2.2.2 ]oct-5-en-2-il)-acético

Separou-se éster terc-butilico de ácido rac- (IR*, 2R*, 4R*) - (2-Hidroxi-5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2- il)-acético nos respectivos enantiômeros utilizando-se HPLC quiral prep. (coluna: Dagelol ChiralPak AD-H, 20x250 mm, 5 μm; Hex/ EtOH 95:5, fluxo 16 ml/min). HPLC analitico quiral (Dagelol ChiralPak AD-H, 4,6x250 mm, 5 μm; Hex/ EtOH 95:5, fluxo 0,8 ml/min): Enantiômero A: tR = 6,70 min. Enantiômero B: tR = 7,93 min. K2A: Éster terc.-bu ti li co de ácido rac-(IR*,5R*,6R*)-(6- hidroxi-8-fenil-biciclo [3.2.2] non-8-en-6-il) -acético K2A.1 (Procedimento Al.6): Mistura de rac-(IR*,5R* , 8R* ) e rac- (IR*,5R*,8S*)-8-hidroxi-8-fenil-biciclo[3.2.2] nonan-6- ona A uma suspensão de 1,4 g of rac-(lR*,5R*)- biciclo[3.2.2]nonano-6,8-diona (sintetizado de acordo com procedimentos conhecidos: Can. J. Chem. 1968, 46, 3713 3717) em 45 ml de Et2O adicionou-se sucessivamente 10,3 ml de solução de brometo de fenilmagnésio (1M em THF) durante 15 min a 0°C e a mistura foi submetida a agitação durante 2 h sob rt. A mistura de reação foi então refrigerada para 0°C, resfriada rapidamente com água gelada, acidulada com HC1 aq. e extraida com Et2O. A fase orgânica foi lavada com salmoura, submetida a secagem sobre MgSO4 e concentrada in vacuo para se obter o composto do titulo bruto na forma de um óleo de cor amarela. LC-MS: tR = 0,79 min; [M+H+CH3CN]+: 272,33. K2A. 2(Procedimento Al. 7 ) :rac- (IR*, 5R*) -8-Fenil- biciclo[3.2.2]non-8-en-6-ona 0 8-hidroxi-8-fenil-biciclo[3.2.2]nonan-6-ona bruto supra (intermediário K2A.1) foi dissolvido em 55 ml de acetona, adicionaram-se 1,7 g de TsOH e a mistura foi submetida a agitação sob rt durante a noite. Adicionaram-se outros 3,5 g de TsOH e continuou-se com a agitação durante outras 5 h. A mistura de reação foi então diluida com EtO- Ac, a fase orgânica foi lavada com NaHCO3 aq. sat. e evaporada. O material bruto foi purificado por CC com Hept- EtOAc (4:1) para proporcionar 0,9 g de rac-(lR*,5R*)-8- fenil-biciclo[3.2.2]non-8-en-β-ona na forma de um óleo de cor amarela. LC-MS: tR = 0,99 min; [M+H]+: 213,11. K2A.3: Éster terc.-butilico de ácido rac-(IR*,5R*,6R*)-(6- hidroxi-8-fenil-biciclo[3.2.2]non-8-en-6-il)-acético Preparado partir de rac-(IR*,5R*)-8-fenil-biciclo [ 3.2.2]non-8-en-β-ona (intermediário K2A.2) utilizando- se o procedimento Al.5. LC-MS (racematos principal): tR = 1,11 min; [M-(CH3)3- H2O+H]+: 254,02. BB . [3- (4,7-Dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] - metil-amina BB . 1 3,6-Dimetoxi-benzeno-l,2-diamina

Sintetizou-se 3,6-dimetoxi-benzeno-l,2-diamina mediante dissolvimento de 6,0 g de 1,4-dimetoxi-2,3-dinitro- benzeno (Eur.J.Org. Chem. 2006, 2786-2794) em 220 ml de E- tOH, evacuou-se 3 vezes com N2 e adicionaram-se 600 mg de 10% em peso de Pd/C. A reação foi submetida a agitação sob uma atmosfera de H2 (balão) . Adicionaram-se outros 300 mg de 10% em peso de Pd/C depois de 2 dias e a mistura foi submetida a agitação durante outras 24 h. Filtragem sobre um chumaço de celite e lavagem com EtOH e EtOAc proporcionaram depois de concentração in vacuo 4,3 g de 3,6- dimetoxi-benzeno-1,2-diamina na forma de um sólido preto. LC-MS: tR = 0,48 min; [M+H]+: 169,09. BB.2 Éster benzilico de ácido[3-(2-amino-3,6-dimeto-xi- fenilcarbamoil)-propil]-metil-carbâmico

A uma solução de 3,1 g de ácido 4-(benziloxi- carbonil-metil-amino)-butirico em 80 ml DCM adicionaram-se 6,5 ml de DIPEA, 1,8 g de HOBt, 2,6 g de EDC e 154 mg de DMAP. Depois de agitação durante 10 min, adicionaram-se 2,1 g de 3,6-dimetoxi-benzeno-l,2-diamina, dissolvidos em 20 ml DCM, e a mistura foi submetida a agitação sob rt durante a noite. A reação Foi resfriada rapidamente com NaH- CO3 aq. sat., as fases Foram separadas e a fase orgânica foi lavada com salmoura, submetida a secagem sobre MgSO4 e concentrada in vacuo para proporcionar o composto do titulo bruto na forma de um óleo preto. LC-MS: tR = 0,88 min; [M+H]+: 402,06. BB.3 Éster benzilico de ácido [3-(4,7-dimetoxi-lH- benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-carbâmico

A uma mistura do éster benzilico de ácido 3-(2- amino-3,6-dimetoxi-fenilcarbamoil) -propil]-metil-carbâmico bruto supra em 16 ml de tolueno adicionaram-se 4 ml de DMF e 1,9 g de TsOH e a reação foi aquecida até 150°C durante 2 h no microondas. Adicionou-se NaHCO3 aq. sat. e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura, submetida a secagem sobre MgSO4, concentrada in vacuo, fil- trada sobre um chumaço curto de gel de silica com EtOAc e concentrada novamente. Purificação por CC com EtOAc proporcionou 2,7 g de éster benzilico de ácido 3-(4,7- dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-carbâmico na forma de uma resina de cor castanha. LC-MS: tR = 0.85 min; [M+H]+: 384,62. BB. 4[3-(4,7-Dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il)-propil]- metil-amina

Uma solução de 2,6 g de éster benzilico de ácido 3- (4,7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil carbâmico em 60 ml EtOH foi evacuada 3 vezes com N2 antes de serem adicionados 260 mg de 10%, em peso, de Pd/C. A mistura de reação foi então submetida a agitação sob uma atmosfera de H2 (balão) durante 5 h sob rt. Filtragem sobre um chumaço de celite e lavagem com EtOH proporcionou depois de concentração in vacuo 1,7 g de 3-(4,7-dimetoxi-lH- benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina na forma de uma espuma de cor castanha. LC-MS: tR = 0,57 min; [M+H]+: 250,13. Exemplos de Preparação Exemplo 1: rac-(IR*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-Dimetoxi-lH- benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil- biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol 1.1 (Procedimento Pl.l): ácido rac-(1R*,2R*,4R*)-(2- hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético

A uma solução de 4,0 g de éster terc.-butilico de ácido rac-(lR*,2R*,4R*)-(2-hidroxi-5-fenil-biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético em 25 ml de EtOH adicionaram- se 2,1 g de LiOH.H2O, 8 ml de H2O e 22 ml de MeOH. A mistura de reação foi submetida a agitação sob rt durante 3 d e então concentrada. O residue foi dividido entre água e Et2O. A camada aq. foi separada e acidulada com IN HC1 resultando na formação de um sólido branco. 0 sólido foi filtrado, lavado com 5 ml de HC1 dil. e submetido a secagem in vacuo para se obterem 3,2 g de ácido rac-(IR*,2R*,4R*)- (2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético na forma de um sólido branco. LC-MS: tR = 0,86 min; [M-H2O+H]+: 241,28. 1.2 (Procedimento P1.2): rac-(IR*,2R*,4R*)-N-[3-(4,7- Dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il)-propil]-2-(2-hidroxi-5- fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -N-metil-acetamida

A uma solução de 280 mg de ácido rac-(IR*,2R*,4R*)- (2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético em 7 ml THF adicionaram-se 0,58 ml de DIPEA, 175 mg de HOBt e 250 mg de EDC sob rt. Depois de agitação durante 10 min, adicionaram-se 270 mg de 3-(4,7-dimetoxi-lH-benzoimidazol- 2-il)-propil]-metil-amina e a mistura de reação foi submetida a agitação sob rt durante a noite. A mistura de reação foi resfriada rapidamente com NaHCOa aq. sat., as fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água e salmoura, submetida a secagem sobre MgSO4 e concentrada in vacuo. Purificação por CC utilizando-se EtOAc-MeOH (5:1 para 2:1) proporcionou 475 mg de rac-(1R*,2R*,4R*)-N-[3- (4,7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil]-2-(2-hidroxi- 5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -N-metil-acetamida na forma de uma espuma branca. LC-MS: tR = 0,91 min; [M+H]+: 490,06. 1.3 (Procedimento Pl.3): rac-(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{ [3-(4,7- Dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)- 5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol

A uma solução de 310 mg de rac-(1R*,2R*,4R*)-N- [3- (4,7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il)-propil]-2-(2-hidroxi- 5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-N-metil-acetamida em 8 ml de tolueno adicionou-se gota a gota 0,77 ml de uma solução Red-Al (65% em tolueno) a 0°C. Depois de agitação durante 10 min a 0°C, removeu-se o banho de refrigeração e prosseguiu-se com a agitação durante 3 h sob rt. A mistura de reação foi então vazada cuidadosamente em uma mistura de 1M NaOH/gelo e submetida a agitação durante 10 min. A fase aq. foi extraida com tolueno, as fases orgânicas foram lavadas com salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4 e concentradas in vacuo. Purificação por CC utilizando-se EtO- Ac-MeOH (2:1) proporcionou 230 mg de rac-(IR*,2R*, 4R*)-2- (2-{ [3 - (4,7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil- amino }-etil)-5-f enil-biciclo [2 . 2 . 2 ] oct-5-en-2-ol na forma de uma espuma branca. LC-MS: tR = 0,79 min; [M+H]+: 476,13. Exemplo 1A: (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-lH- benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil- biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido rac-isobutirico 1A.1 (Procedimento P1.4): (IR*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7- dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil) - 5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido rac- isobutirico

A uma solução de 199 mg of rac-(IR*,2R*,4R*)-2-(2- {[3-(4,7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil- amino }-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol em 4 ml de DCM adicionaram-se 0,2 ml de NEt3 e 0,1 ml de isobutiril- cloreto sob 0°C. A mistura de reação foi submetida a agitação durante a noite proporcionando-se a temperatura para alcançar lentamente a temperatura ambiente. A reação foi resfriada rapidamente com NaHCO3 sat. aq. , as fases foram separadas e a fase aquosa foi re-extraida com DCM. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4 e concentradas in vacuo. O residue foi redissolvido em 3 ml de EtOAc, adicionaram-se gel de silica e 1,5 ml de MeOH e a mistura foi submetida a agitação vigorosamente durante 7 d. A mistura foi filtrada, lavada plenamente com EtOAc-MeOH (2:1) e evaporada. Purificação por CC utilizando-se EtOAc-MeOH (5:1 para 3:1 + 0,1% de NEt3) proporcionou 186 mg de (IR*,2R*,4R*)-2-(2-{[3- (4,7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino } - etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido rac-isobutirico na forma de uma espuma de cor bege. LC-MS: tR = 0,90 min; [M+H]+: 546,23. 1A.2 (Procedimento P1.5): Dicloridrato de (1R*,2R*, 4R*)-2- (2-{[3-(4,7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil- amino } -etil ) -5-fenil-biciclo [2 . 2 . 2 ] oct-5-en-2-il éster de ácido rac-isobutirico O produto supra pode ser transformado no sal de di-cloridrato correspondente utilizando-se o procedimento exposto em seguida.

A uma solução de 186 mg de (IR*,2R*,4R*)-2-(2-{ [3- (4,7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}- etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido rac-isobutirico em 2 ml de EtOAc adicionou-se 0,3 ml de 3M HC1 em EtOAc sob 0°C. A mistura de reação foi evaporada para secagem sem aquecimento para proporcionar 199 mg de (lR*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2- il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5- en-2-il éster de ácido rac-isobutirico na forma de diclori- drato. Exemplo 2: (IR,2R,4R)-2-(2-{ [3-(4,7-Dimetoxi-lH-benzo- imidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo [2 . 2 . 2] oct-5-en-2-ol ou (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,7- dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil]-metil-amino}-etil)- 5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol 2.1: Ácido (IR,2R,4R)-(2-Hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2] oct-5-en-2-il)-acético ou ácido (lS,2S,4S)-(2-hidroxi-5- fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il) -acético Preparado de acordo com o procedimento Pl.l no Exemplo 1 utilizando-se o enantiômero B de éster terc.- butilico de ácido rac-(lR*,2R*,4R*)-(2-hidroxi-5-fenil- biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético (vide K1A.6). LC-MS: tR = 0,91 min; [M-H2O+H]+: 241,10. 2.2: (IR,2R,4R)-2-(2-{ [ 3-(4,7-Dimetoxi-lH-benzoimida-zol-2- il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo [2.2.2]oct- 5-en-2-ol ou(1S, 2S, 4S) -2- (2-{ [3-(4,7-dimetoxi-lH- benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil- biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol Preparado de acordo com o procedimentos Pl. 2 até P1.3 no Exemplo 1 utilizando-se o ácido (2-hidroxi-5-fenil- biciclo^.2.2]oct-5-en-2-il)-a cético supra. LC-MS: tR = 0,78 min; [M+H]+: 476,09. Exemplo 2A: (IR,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-lH- benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil- biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico ou (lS,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il)- propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2] oct-5-en- 2-il éster de ácido isobutirico Preparado de acordo com o procedimento Pl. 4 no E- xemplo IA utilizando-se o 2-(2-{ [3-(4,7-dimetoxi-lH- benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil- biciclo [ 2 . 2 . 2 ] oct-5-en-2-ol supra (composto do exemplo 2). LC-MS: tR = 0,89 min; [M+H]+: 546,19. Exemplo 3: (IR,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-Dimetoxi-lH-benzo- imidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil- biciclo [2 . 2 . 2 ] oct-5-en-2-ol ou (1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,7- dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)- 5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol 3.1: Ácido (IR,2R,4R)-(2-Hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2] oct-5-en-2-il)-acético ou ácido (IS,2S,4S)-(2-hidroxi-5- fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético Preparado de acordo com o procedimento Pl.l no E- xemplo 1 utilizando-se o enantiômero A de éster terc.- butilico de ácido rac-(lR*,2R*,4R*)-(2-hidroxi-5-fenil- biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acético (vide K1A.6). LC-MS: tR = 0,91 min; [M-H2O+H1+: 241,16. 3.2: (IR,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-Dimetoxi-lH-benzoimidazol -2- il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo [2.2.2]oct- 5-en-2-ol ou(lS,2S,4S)-2-(2-{ [3- (4,7-dimetoxi-1H- benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil- biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol Preparado de acordo com o procedimentos Pl. 2 até Pl. 3 no Exemplo 1 utilizando-se o ácido (2-hidroxi-5-fenil- biciclo [2 . 2 . 2] oct-5-en-2-il)-acético supra. LC-MS: tR = 0,79 min; [M+H]+: 476,09. Exemplo 3A: (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-lH- benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenil- biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico ou (1S,2S,4S)-2-(2 — {[3-(4,7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) - propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2] oct-5-en- 2-il éster de ácido isobutirico Preparado de acordo com o procedimento Pl. 4 no Exemplo IA utilizando-se o 2-(2-{ [3-(4,7-dimetoxi-lH- benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil- biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol supra (composto do exemplo 3). LC-MS: tR = 0,89 min; [M+H]+: 546,11. Exemplo 4: rac-(1R*,5R*,6R*)-6-(2-{[3-(4,7-Dimetoxi-lH- benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) - 8-fenil- biciclo [3.2.2]non-8-en-6-ol 4.1: Ácido rac-(1R*,5R*,6R*)-(6-hidroxi-8-fenil-biciclo [3.2.2]non-8-en-6-il)-acético Preparado de acordo com o procedimento Pl.l no Exemplo 1 utilizando-se éster terc.-butilico de ácido rac- (lR*,5R*,6R*)-6-hidroxi-8-fenil-biciclo[3.2.2]non-8-en-6- il)-acético (vide K2A.3). LC-MS: tR = 0,96 min; [M+Na+H]+: 296,10. 4.2:rac-(1R*,5R*,6R*)-6-(2-{[3-(4,7-Dimetoxi-lH-benzo- imidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-8-fenil-biciclo [ 3 . 2 . 2 ] non-8-en-6-ol Preparado de acordo com o procedimentos Pl. 2 até Pl.3 no Exemplo 1 utilizando-se ácido rac-(1R*,5R*,6R*)-(6- hidroxi-8-fenil-biciclo[3.2.2]non-8-en-6-il)-acético. LC-MS: tR = 0,80 min; [M+H]+: 490,06. Exemplo 4A: (1R*,5R*,6R*)-6-(2-{[3-(4,7-Dimetoxi-lH- benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-8-fenil- biciclo [3 . 2 . 2] non-8-en-6-il éster de ácido rac-isobu-tirico Preparado de acordo com o procedimento Pl.4 no E- xemplo 1A utilizando-se rac-(1R*,5R*,6R*)-6-(2-{ [3-(4,7- dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)- 8-fenil-biciclo[3.2.2]non-8-en-6-ol. LC-MS: tR = 0,91 min; [M+H]+: 560,05. Testes biológicos Ensaio de canal L in vitro:

A atividade antagonista de canal L (valores IC50) dos compostos da fórmula (I) é determinada de acordo com o seguinte método experimental. Células de rim embrionárias humanas (HEK293) ex- pressoras do canal Cavl • 2 humano em adição às subunidades auxiliares β-2a e α2δ-l, são desenvolvidas em meio de cultura (DMEM que contém soro fetal de bezerro desativado a quente a 10% (FCS), 100 U/ml penicilina, 100 μg/ml estrep- tomicina, lOOμg/ml G418, 40μg/ml de zeocina e lOOμg/ml de higromicina). As células são semeadas sob 20.000 célu- las/cavidade em placas estéreis de fundo transparente pretas de 384-cavidades (revestidas de poli-L-lisina, Becton Dickinson). As placas semeadas são incubadas durante a noite sob 37°C em 5% CO2. A solução de KC1 é preparada como solução de cepas 80 mM em tampão de ensaio (HBSS contendo 0,1% BSA, 20 mM HEPES, 0,375g/l NaHCO3, ajustado para pH 7,4 com NaOH) para o uso no ensaio sob uma concentração final de 20 mM. Os antagonistas são preparados como soluções de cepas 10 mM em DMSO, então diluidos em placas de 384 cavidades primeiro em DMSO, então em tampão de ensaio para se obterem 3x cepas. No dia do ensaio, adicionam-se 25 μl de tampão de coloração (HBSS contendo 20 mM de HEPES, 0,375g/l NaHCO3, e 3 μM do indicador de cálcio fluorescente fluo-4 AM (1 mM de solução de cepa em DMSO, contendo 10% plurônico) a cada cavidade da placa semeada. As placas de células de 384 cavidades são incubadas durante 60 min sob 37°C em CO2 5% seguido por lavagem com 2 x 50μl por cavidade utilizando-se tampão de ensaio deixando 50 μl/cavidade deste tampão para equilíbrio sob temperatura ambiente (30— 60 min). Dentro da Leitora de Placas de Formação de Imagem Fluorescente (FLIPR, Molecular Devices), os antagonistas são adicionados à placa em um volume de 25 μl/cavidade, incubados durante 3 min e finalmente adicionam-se 25 μl/cavidade de solução KC1 para despolarização celular. A fluorescência é medida para cada cavidade a intervalos de 2 segundos durante 8 minutos, e a área sob a curva de cada pico de fluorescência é comparada à área do pico de fluo rescência induzido por 20 mM KC1 com veiculo no lugar do antagonista. Para cada antagonista, é então determinado o valor de IC5o (a concentração (em nM) do composto necessário para inibir 50% da resposta de fluorescência induzida por KC1) até 10μM.

Os compostos dos exemplos 1, 2, 3, 4 25, 75, e 10A não foram testados neste ensaio. Os valores de IC50 dos compostos dos exemplos IA, 2A, 3A e 4A estão na faixa de 156 até 439 nM, com uma média de 305 nM. Ensaio de canal T in vitro:

A atividade antagonista de canal T (valores IC50) dos compostos da fórmula (I) é determinada de acordo com o seguinte método experimental e os dados estão expostos na Tabela 1.

Células de rim embrionárias humanas (HEK293) ex- pressoras do canal Cav3.1 Cav3.2 ou Cav3.3 humano, respecti-vamente, são desenvolvidas em meio de cultura (DMEM que contém soro fetal de bezerro desativado a quente a 10% (FCS), 100 U/ml penicilina, 100 μg/ml estreptomicina e 1 mg/ml de G418). As células são semeadas a 20.000 célu- las/cavidade em placas estéreis de fundo transparente pretas de 384-cavidades (revestidas de poli-L-lisina, Becton Dickinson). As placas semeadas são incubadas durante a noite a 37°C em CO2 a 5%. A solução de Ca2+ é preparada como solução de cepas de 100 mM em cloreto de tetraetilamônio 50 mM HEPES, 2,5 mM CaC12, 5 mM de KC1, 1 mM de MgC12, a- justado para pH 7,2 com hidróxido de TEA, para o uso no ensaio sob uma concentração final de 10 mM. Os antagonistas são preparados como soluções de cepas 10 mM em DMSO, então diluídos em placas de 384 cavidades, primeiro em DMSO, então em 100 mM de cloreto de TEA, 50 mM HEPES, 2,5 mM de Ca- Cl2, 5 mM de KC1, 1 mM de MgCl2, ajustado para pH 7,2 com hidróxido de TEA, para obtenção de 9x cepas. No dia do ensaio, adicionam-se 25 μl de tampão de coloração (HBSS contendo 20 mM de HEPES, 0,375g/l NaHCO3, e 3 μM do indicador de cálcio fluorescente fluo-4 AM (1 mM de solução de cepa em DMSO, contendo 10% plurônico) a cada cavidade da placa semeada. As placas de células de 384 cavidades são incubadas durante 60 min sob 37°C em CO2 5% seguido por lavagem com 2 x 50μl por cavidade utilizando-se HBSS contendo 0,1% de BSA, 20 mM de HEPES, 0,37 g/1 de NaHCO3, deixando 50 μl/cavidade deste tampão para equilíbrio sob temperatura ambiente (30-60 min). Dentro da Leitora de Placas de Formação de Imagem Fluorescente (FLIPR, Molecular Devices), os antagonistas são adicionados à placa em um volume de 6,25 μl/cavidade, incubados durante 3 min e finalmente adicio- nam-se 6,25 μl/cavidade de solução Ca2+. A fluorescência é medida para cada cavidade a intervalos de 2 segundos durante 8 minutos, e a área sob a curva de cada pico de fluorescência é comparada à área do pico de fluorescência induzido por 10 mM Ca2+ com veículo no lugar do antagonista. Para cada antagonista, é determinado o valor de IC50 (a concentração (em nM) do composto necessário para inibir 50% da resposta de fluorescência induzida por Ca2+) até 10μM. Tabela 1:

NA = não disponível / não testado

Efeito em Corações Isolados de acordo com o método de Lan- gendorff (Lgdff) Os compostos foram testados quanto ao seu potencial 5 de reduzir a pressão sanguínea e seu efeito na contratili- dade do músculo do coração. Os valores EC50 nos corações de camundongo isolados foram determinados de acordo com a Li-teratura (Doring HJ., The isolated perfused heart according to Langendorff -function--application, Physiol. Bohemoslov. 1990, 39(6), 481-504; Kligfield P, Horner H, Brachfeld N.,

A model of graded ischemia in isolated perfused rat heart, J. Appl. Physiol. 1976 Jun, 40(6), 1004-8). O composto do exemplo IA foi medido utilizando-se o procedimento descrito anteriormente na experiência de Lan- 15 gendorff, com uma EC50 de 5 nM.

Claims (2)

1. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de conter, como principio ativo, um composto selecionado dentre os seguintes compostos: 5 (IR,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-lH-benzo- imidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico; (IS,2S,4 S)-2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-lH-benzo- imidazol-2-il)-propil] -metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo 10 [2.2.2] oct-5-en-2-il éster ácido isobutirico; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um excipiente terapeuticamente inerte.

2. Uso de um composto selecionado dentre os seguintes compostos: 15 (IR,2R,4R)-2-(2-{ [3-(4,7-dimetoxi-lH-benzo- imidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutirico; (IS,2S,4S)-2-(2-{[3—(4,7-dimetoxi-lH-benzo- imidazol-2-il)-propil]-metil-amino]-etil)-5-fenil-biciclo 20 [2.2.2] oct-5-en-2-il éster ácido isobutirico; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para o tratamento ou prevenção de angina crônica estável, hipertensão, isquemia renal ou cardiaca, 25 arritmias cardíacas incluindo fibrilação atrial, hipertrofia cardiaca ou falência cardiaca congestiva. Os exemplos seguintes ilustram a invenção, sendo que não limitam o seu escopo em hipótese alguma. Todas as temperaturas são estabelecidas em °C. Os compostos são caracterizados por 1H-NMR (400 MHz) ou 13C-NMR (100 MHz) (Bruker; os desvios quimicos são dados em ppm em relação ao solvente usado; multiplicidades: s = simples, d = dupla, t = tripla, q = quarteto, p = pêntupla, hex = he- xeto, hept = hepteto, m = múltipla, br = ampla; as constantes de acoplamento são dadas em Hz) ; por LC-MS (Finnigan Navigator com HP 1100 Binary Pump e DAD, coluna: 4,6x50 mm, Zorbax SB-AQ, 5 μm, 120 Â, gradiente: 5-95% acetonitrila em água, 1 min, com 0,04% ácido trifluoroacético, fluxo: 4,5 ml/min) , tR é dado em min; por TLC (TLC-placas a partir de Merck, Silica gel 60 F254) ; ou por ponto de fusão. Os com-postos são purificados por HPLC de preparação (coluna: X- terra RP18, 50x19 mm, 5 μm, gradiente: 10-95% acetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico) ou por cromatogra- fia de coluna em gel de silica. Os racematos podem ser separados nos seus enantiômeros por HPLC de preparação (condições preferidas: Daicel, ChiralCel OD 20x250 mm, 10 μm, 4% de etanol em hexano, fluxo 10-20 ml/min) .