[go: up one dir, main page]

NO311935B1 - Nye heteroaryloksyetylaminer, anvendelse, fremgangsmåte for fremstilling derav og farmasöytiske preparater inneholdende dem - Google Patents

Nye heteroaryloksyetylaminer, anvendelse, fremgangsmåte for fremstilling derav og farmasöytiske preparater inneholdende dem Download PDF

Info

Publication number
NO311935B1
NO311935B1 NO19991481A NO991481A NO311935B1 NO 311935 B1 NO311935 B1 NO 311935B1 NO 19991481 A NO19991481 A NO 19991481A NO 991481 A NO991481 A NO 991481A NO 311935 B1 NO311935 B1 NO 311935B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compounds
amino
ethyl
quinolyloxy
Prior art date
Application number
NO19991481A
Other languages
English (en)
Other versions
NO991481L (no
NO991481D0 (no
Inventor
Dennis C H Bigg
Marie-Odile Galcera
Original Assignee
Sod Conseils Rech Applic
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sod Conseils Rech Applic filed Critical Sod Conseils Rech Applic
Publication of NO991481L publication Critical patent/NO991481L/no
Publication of NO991481D0 publication Critical patent/NO991481D0/no
Publication of NO311935B1 publication Critical patent/NO311935B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C07D215/28—Alcohols; Ethers thereof with halogen atoms or nitro radicals in positions 5, 6 or 7

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Oppfinnelsen vedrører nye heteroaryloksyetylaminer med en høy affinitet til 5-HT,reseptoren, fremgangsmåter for fremstilling av dem, farmasøytiske blandinger som innerholder dem og deres anvendelse som medisiner, og spesielt som inhibitorer for magesyre og som anti-brekningsmidler.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye heteroaryloksyetylaminer, anvendelse, fremgangsmåte for fremstilling derav og farmasøytiske preparater inneholdende dem.
5-HTiA ligander kan være nyttige for behandling av angst, depresjon og hypertensjon (Brain 5-HT-|A Reseptors: Behavioral and Neurochemical Pharmacology; Editors C.T. Dourish, S. Ahlenius, P.H. Huston; Ellis Horwod LTD, Chischester (1987)).
Det er også blitt vist at 5-HTi a ligander hemmer sekresjonen av gastrisk syre (D.C. Evans, J.S. Gidda, Gastroenteroloav. 104. A76 (1993)), viser anti-brekningseffekter (F. Okada, Y. Torii, H. Saito, N. Matsuki, J<p>n. J. PharmacoL 64. 109 (1994)) og virker på motiliteten av mave/tarm-systemet (Serotonin and Gastrointestinal Function', Editors T. S. Gaginella, J.J. Galligan; CRC Press, Boca Raton (1995)).
Foreliggende oppfinnelse angår nye heteroaryloksyetylaminer som har en høy affinitet til 5-HT-|A reseptoren, en fremgangsmåte for fremstilling derav, og farmasøytiske preparater inneholdende dem og som kan anvendes, spesielt som inhibitorer for gastrisk syresekresjon eller som anti-brekningsmidler.
En gjenstand for foreliggende oppfinnelse er derfor forbindelser med den generelle formel I
hvor
Ar representerer kinolyl eller kinoksalylrest, eventuelt substituert med én eller
flere substituenter valgt blant Ci-C6-alkyl, halogen eller OH;
Y representerer en rest -C(0)NH- eller -NHC(O)-;
R representerer en CrC6 alkylrest; en C3-C7 cykloalkylrest eventuelt
substituert med én eller flere C-i-C6 alkylrester; eller fenyl;
og farmasøytisk akseptable salter av nevnte forbindelser.
Nærmere bestemt er en gjenstand for foreliggende oppfinnelse forbindelser med den generelle formel I som definert ovenfor, karakterisert ved at Ar eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt fra hydroksy-, klor- og metylrester.
I definisjonene som er gitt ovenfor representerer uttrykket halogen fluor, klor, brom eller jod og fortrinnsvis klor. Alkyl representerer en rettkjedet eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer, så som metyl,- etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sek-butyl-, tert-butyl-, isopentyl-, neopentyl- og heksyl-restene.
Cykloalkylrestene kan være valgt fra mettete monocykliske rester som har 3 til 7 karbonatomer så som cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cykloheksyl- og cykloheptylrestene.
De lavere alkoksyrester kan svare til de lavere alkylrester angitt ovenfor. Metoksy-, etoksy- eller isopropyloksyrester er foretrukket.
Forbindelsene med formel I kan danne addisjonssalter med syrer, spesielt farmakologisk akseptable syrer.
Eksempler på salter er gitt nedenfor i den eksperimentelle del.
Nærmere bestemt er en gjenstand ifølge foreliggende oppfinnelse forbindelser beskrevet nedenfor i eksemplene, spesielt forbindelser med de følgende navn: N-[4-({2-(8-kinolyloksy)etyl}amino)butyl]tert-butanamid, N-[4-({2-(8-kinolyloksy)etyl}amino)butyl]neopentanamid, N-[4-({2-(8-kinolyloksy)etyl}amino)butyl]cykloheksanamid, 4-metyl-N-[4-({2-(8-kinolyloksy)etyl}amino)butyl]cykloheksanamid, N-[4-({2-(8-kinolyloksy)etyl}amino)butyl]benzamid, N-[4-({2-(8-(5-klor)kinolyloksy)etyl}amino)butyl]neopentanamid, N-[4-({2-(8-(2-metyl)kinolyloksy)etyl}amino)butyl]neopentanamid, N-[4-({2-(5-kinolyloksy)etyl}amino)butyl]benzamid, N-[4-({2-(5-kinoksalyloksy)etyl}amino)butyl]benzamid, N-[4-({2-(8-(2-hydroksy)kinolyloksy)etyl}amino)butyl]benzamid, N-cykloheksyl-5-[(2-{8-kinolyloksy}etyl)amino]pentanamid, N-neopentyl-5-[(2-{8-kinolyloksy}etyl)amino]pentanamid, N-neopentyl-5-[(2-{5-kinoksalyloksy}etyl)amino]pentanamid,
og salter av nevnte forbindelser med uorganiske eller organiske syrer.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av produktene med den generelle formel I som definert ovenfor, karakterisert ved at et produkt med formel II
n
hvor Y og R har betydningen som er gitt ovenfor, og X representerer et halogen eller et pseudohalogen, får reagere med N-benzyletanolamin med formelen
for å oppnå et produkt med formel III som blir omdannet til et produkt med formel IV hvor Z representerer et halogen eller et pseudohalogen, hvilket produkt med formel IV blir omdannet til et produkt med formel V
hvor Ar har betydningen gitt ovenfor, benzylgruppen i produktet med formel V blir spaltet for å oppnå produktet med formel I, og produktet med formel I kan omdannes til syresalter ved innvirkning av den tilsvarende syre.
I syntesene som presenteres ovenfor representerer X og Z, uavhengig, en utgående gruppe så som klor, brom, jod, metansulfonyloksy, benzensulfonyloksy eller p-toluensulfonyloksy, med andre ord et halogen eller pseudohalogengruppe.
Forbindelser med den generelle formel III kan fremstilles ved en enkel oppvarming av en forbindelse med den generelle formel II med et overskudd av N-benzyletanolamin uten løsningsmiddel, fortrinnsvis under en nitrogenatmosfære og ved en temperatur mellom 70°C og 85°C. Alternativt kan forbindelsene med den generelle formel III fremstilles ved oppvarming mellom 60°C og 70°C av en forbindelse med den generelle formel II med N-benzyl-etanolamin i et polart løsningsmiddel så som dimetylformamid, i nærvær av en syreoppfanger så som kaliumkarbonat og eventuelt i nærvær av en katalysator så som kaliumjodid.
Forbindelsene med den generelle formel III således oppnådd kan omdannes, for eksempel til klorider med den generelle formel IV (Z = Cl) ved omsetning med metansulfonylklorid i et inert løsningsmiddel så som diklormetan i nærvær av en organisk base så som trietylamin ved omgivelsestemperatur.
Forbindelser med den generelle formel V kan fremstilles fra forbindelser med den generelle formel IV ved omsetning av sistnevnte med et aryloksydanion fremstilt fra det tilsvarende hydroksyarylderivat med formel ArOH, ved anvendelse av enten en base så som natriumhydrid i et dipolart aprotisk løsningsmiddel så som dimetylformamid eller ved oppvarmning til 80° C av forbindelser med den generelle formel IV i et dipolart aprotisk løsningsmiddel så som dimetylformamid i nærvær av en base, for eksempel en uorganisk base, fortrinnsvis kaliumkarbonat.
Forbindelsene med den generelle formel I blir oppnådd ved avbekyttelse av forbindelsene med den generelle formel V i henhold til generelle kjente metoder
for N-debenzylering, for eksempel reaksjon med et klorformiat så som cc-kloretylklorformiat fulgt av metanolyse eller katalytisk hydrogenering såfremt dette er forenelig med substituentene på arylkjernen i forbindelsene med den generelle formel V. Andre metoder for debenzylering som beskrevet i «Protective Groups in Organic Synthesis» [T.W. Green, P.G.M. Wuts; 2nd Edition., J. Wiley og Sons Inc., p. 364-6 (1991)] kan også anvendes.
Eventuell omdannelse til salter av produktene med formel I blir også utført i henhold til de vanlige metoder, for eksempel de som er angitt nedenfor i den eksperimentelle del.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har fordelaktige farmakologiske egenskaper. Det ble således oppdaget at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har en høy affinitet til 5HTia reseptoren. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan således anvendes i forskjellige terapeutiske applikasjoner.
Forbindelsene kan hemme sekresjon av gastrisk syre. De kan hemme oppkast indusert for eksempel av cisplatin. Således kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes som anti-brekningsmidler eller for behandlingen av sykdommer hvor det er nødvendig eller ønskelig å redusere sekresjonen av gastrisk syre ved for eksempel gastriske eller duodenale sår, gastritt, gastro-oesophageal tilbakeløp, gastrisk dyspepsi, Zollinger-Ellison syndrom, kvalme.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også vise aktivitet med hensyn til gastrisk tømming og intestinal motilitet. De kan således anvendes til å bekjempe forstoppelse, post-operative atoni, gastroparese.
De kan også anvendes til å bekjempe visse sykdommer i nervesystemet så som angst, depresjon, søvnlidelser så som søvnløshet, avhengighet av visse medikamenter, Alzheimers sykdom, svimmelhet, spiseforstyrrelser så som anoreksi. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes til å behandle sykdommer i det kardiovaskulære system, spesielt hypertensjon.
En illustrasjon på de farmakologiske egenskaper av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vil finnes nedenfor i den eksperimentelle del.
Nevnte egenskaper gjør forbindelsene med formel I egnet for farmasøytisk anvendelse.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre forbindelse med formel I som definert i krav 1 og addisjonssaltene med farmasøytisk akseptable uorganiske eller organiske syrer av de nevnte produkter med formel I som medikamenter.
Det er videre beskrevet forbindelser med formel I som definert i et av kravene 2 til 4 og addisjonssaltene med farmasøytisk akseptable uorganiske eller organiske syrer av de nevnte forbindelser med formel I som medikamenter.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig farmasøytiske preparater, kjennetegnet ved at de som aktivt prinsipp inneholder minst en av forbindelsene som er definert i ett av kravene 5 eller 6.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av forbindelsene med formel I som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 3 from fremstilling av anti-brekningsmiddelmedikamenter, medikamenter for å redusere gastrisk sekresjon, medikamenter for å påskynde gastrisk tømming, medikamenter for å modifisere tarmgjennomløpet, medikamenter for å behandle angst, depresjon også søvn-lidelser, samt medikamenter for å behandle kardiovaskulære sykdommer, spesielt hypertensjon.
Det er videre beskrevet forbindelser som nye industrielle produkter, kjennetegnet ved at de har formel V
hvor
AR representerer kinolyl eller kinoksalylrest eventuelt substituert med en eller
flere substituenter valgt fra C1-C6 alkyl, halogen eller hydroksy;
Y er -C(0)NH- eller -NHC(O)-;
R er en CrC6 alkylrest; en C3-C7 cykloalkylrest eventuelt substituert med en eller flere C1-C6 alkylrester; eller fenyl.
Oppfinnelsen angår følgelig også farmasøytiske preparater. Det farmasøy-tiske preparat kan foreligge i form av et fast stoff for eksempel pulvere, granulater,
tabletter, kapsler eller suppositorier. Egnete faste bærere kan være for eksempel kalsiumfosfat, magnesiumstearat, talkum, sukkere, laktose, dekstrin, stivelse, gelatin, cellulose, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, polyvinyl-pyrrolidon og voks.
De farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan også foreligge i væskeform, for eksempel løsninger, emulsjoner, suspensjoner eller sirups. Egnete flytende bærere kan være for eksempel vann, organiske løsningsmidler så som glyserol eller glykoler og blandinger derav, i forskjellige forhold i vann satt til farmasøytisk akseptable oljer eller fett. De sterile flytende preparater kan anvendes for intramuskulære, intraperitoneale eller subkutane injeksjoner, og de sterile preparater kan også administreres intravenøst.
Utgangsmaterialene for foreliggende oppfinnelse er kjente forbindelser eller som kan fremstilles fra kjente forbindelser i henhold til konvensjonelle metoder kjent for fagfolk på området. De følgende referanser kan være angis: N-benzyl-etanolamin er et produkt som for eksempel selges av ACROS.
I tilfellet hvor Y = NHC(O)-, kan forbindelsene med formel II fremstilles fra □-hydroksybutylamid i henhold til konvensjonelle metoder for syntese av halogenider eller pseudo-halogenider: for eksempel i tilfellet hvor X er en mesylrest, kan disse forbindelser II fremstilles i henhold til metoden beskrevet i J. Org. Chem.. 35 (9), 3195-6 (1970). D-hydroksybutylamidet selv blir oppnådd ved kondensering av den tilsvarende karboksylsyre eller derivater derav så som syrekloridet med 4-amino-1-butanol (et produkt for eksempel blir solgt av ACROS) i henhold til kjente metoder.
I tilfellet hvor Y = -C(0)NH-, kan forbindelsene med formel II oppnås ved innvirkning på det tilsvarende amin som har formel RNH2 av en pentansyre som har et halogen eller pseudohalogengruppe i 5-stilling, et bromatom for eksempel eller et aktivert derivat av nevnte syre så som for eksempel syrekloridet.
Forbindelsene med formel ArOH er kommersielle forbindelser eller kan fremstilles i henhold til prosesser beskrevet i litteraturen ( J. Org. Chem., 33(3), 1089-92 (1968): Helv. Chim. Acta 34(2). 427-430 (1951).
Eksemplene nedenfor er gitt for å illustrere fremgangsmåtene ovenfor.
EKSPERIMENTELL DEL
EKSEMPEL 1
N- r4-(( 2-( 8- kinolyloksv) etvl) amino) butvllbenzamid
(I, Ar = 8-kinolyl, R = fenyl, Y = -NHC(O)-: forbindelse no. 5, Tabell 1)
Første trinn
N- r4-( benzvl-( 2- hvdroksvetvl) amino) butvl1benzamid
(III, R = fenyl, Y = -NHC(O)-)
En blanding av N-benzyletanolamin (60,5 g, 56,8 ml, 0,4 mol) og N-[4-(metansulfonyloksy)butyl]benzamid (51,5 g, 0,19 mol) blir oppvarmet i 2 timer ved 75-80°C under en nitrogen-atmosfære. Reaksjonsblandingen blir avkjølt, tatt opp i diklormetan (400 ml), løsningen blir vasket med vann (3 x 100 ml), deretter tørket over magnesiumsulfat. Løsningen blir filtrert og løsningsmidlet fjernet under redusert trykk for å oppnå en olje som krystalliserer med diisopropylether.
51,5 g (83 %) av den ønskede forbindelse blir oppnådd i form av hvite krystaller, sm.p. = 61-62X.
Annet trinn
N- f4-( benzvl-( 2- kloretvl) amino) butvl] benzamid
(IV, R = fenyl, Y = -NHC(O)-)
Metansulfonylklorid (14,8 g, 10 ml, 0,13 mol) settes dråpevis under røring til en avkjølt løsning (5° C) av N-[4{benzyl(2-hydroksyetyl)amino}butyl]benzamid (35 g, 0,11 mol) i diklormetan (300 ml). Løsningen blir brakt tilbake til omgivelsestemperatur, og etter 1,5 time tilsettes trietylamin (13 g, 18 ml, 0,13 mol) og røringen opprettholdes i 1,5 time til. Reaksjonsblandingen blir vasket med isvann (150 ml), med mettet saltvann (2 x 100 ml) og tørket over magnesiumsulfat. Filtrering og inndamping av løsningsmidlet under redusert trykk gir 36,6 g (99 %) av den forventete forbindelse i form av en klar rødbrun olje som krystalliserer når den holdes på 4° C.
NMR-<1>H (CDCI3), : 1,58-1,67 (m, 4H), 2,58 (m, 2H), 2,83 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,40-3,45 (q, 2H, J = 6,5 Hz), 3,51 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,66 (s, 2H), 6,19 (s, 1H), 7,24-7,48 (m, 8H), 7,73-7,75 (m, 2H).
Tredje trinn
N- r4-( benzvl-( 2-{ 8- kinolvloksv) etvl) amino) butvl1benzamid
(V, Ar = 8-kinolyl, R = fenyl, Y = -NHC(O)-)
Natriumhydrid (0,63 g, 16 mmol) tilsettes i porsjoner under røring til en avkjølt løsning (5°C) av 8-hydroksykinolin (2,3 g, 16 mmol) i vannfritt dimetylformamid (80 ml). Løsningen blir rørt i 30 minutter ved omgivelsestemperatur (25°C), deretter tilsettes N-[4-{benzyl (2-kloretyl)amino}butyl]benzamid (5 g, 14 mmol) i løsning i vannfritt dimetylformamid (80 ml) dråpevis. Reaksjonsblandingen holdes på 60°C i 2 timer, deretter blir løsningsmidlet avdampet under redusert trykk. Residuet taes opp i diklormetan (100 ml), blir deretter vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Filtrering og inndamping av løsningsmidlet under redusert trykk gir en olje som blir renset ved flashkromatografi over silikagel ved anvendelse av en blanding av etylacetat/heptan (2/1) som elueringsmiddel, hvilket gir 6,1 g (95 %) av den ønskede forbindelse i form av en olje.
NMR-<1>H (DMSO), : 1,50-1,70 (m, 4H), 2,54-2,61 (m, 2H), 2,93 (t, 2H, J = 5Hz), 3,24-3,30 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 4,25 (t, 2H, J = 5Hz), 7,00-7,60 (m = 10H), 7,70-7,90 (m, 2H), 8,30 (dd, 1H, Ji = 2 Hz, J2 = 12 Hz), 8,45 (t, 2H, J = 7 Hz) 8,85 (dd, 1H, Ji = 2 Hz, J2 = 4 Hz).
Fjerde trinn
N- f4-(( 2-( 8- kinolvloksv) etvl) amino) butvllbenzamid
En løsning av □-kloretylklorformiat (1,9 ml, 2,5 g, 17,5 mmol) i tørt 1,2-dikloretan (10 ml) settes dråpevis til en løsning av N-[4-{benzyl[2-(8-kinolinoksy)etyl]amino}-butyljbenzamid (4 g, 8,8 mmol) i tørt 1,2-dikloretan (40 ml) under en nitrogen-atmosfære og ved 5° C. Etter én times oppvarming ved 60° C blir løsningsmidlet avdampet under redusert trykk, residuet blir tatt opp i metanol (40 ml) og oppvarmet i én time under tilbakeløp. Løsningsmidlet blir inndampet under redusert trykk, deretter blir residuet tatt opp i diklormetan (50 ml) og vann (50 ml). Den vandige fasen samles og omdannes til basisk med en mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat, deretter blir produktet ekstrahert ved 3 vasker med diklormetan (30 ml). Etter inndamping av løsningsmidlet blir residuet renset ved flashkromatografi over silikagel i en blanding av diklormetan/metanol (90/10) hvortil det var blitt satt noen få dråper trietylamin. 1,8 g (58 %) av det ønskede produkt blir oppnådd i form av en farveløs olje.
Behandling av en etanolisk løsning av denne fri base (1,7 g) med en varm løsning av fumarsyre (0,57 g) gir 1,5 g av fumaratet av forbindelse No. 5 i form av hvite krystaller, sm.p. = 144-149° C.
NMR-<1>H (DMSO), : 1,60 (m, 4H), 3,00 (t, 2H J = 7,4 Hz), 3,30 (m, 4H), 4,40 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 6,50 (s, 2H), 7,30 (dd, 1H, Ji = 1,3 Hz, J2 = 6,23 Hz), 7,40-7,60 (m, 6H), 7,85 (dd, 2H), 8,35 (dd, 1H), 8,55 (t, 1H), 8,90 (dd, 1H).
NMR-<13>C (DMSO), : 24,53; 26,55; 46,46; 47,64; 66,55; 112,73; 120,66; 121,98; 126,45; 127,09; 128,39; 129,10; 131,29; 134,64; 136,13; 139,82; 149,35; 153,88; 166,15; 167,59.
IR (Nujol), cm-<1>: 3302 (NH), 1709 (C = O), 1630 (C = O), 1577 (C = C),
1546 (C-N)
EKSEMPEL 2
N- cvkloheksvl- 5- r( 2-( 8- kinolvloksv} etvl) aminolpentanamid
(I, Ar = 8-kinolyl, R = cykloheksyl, Y = -C(0)NH-: forbindelse no.. 11, Tabell 1)
Første trinn
N- cvkloheksvl- 5-[ benzvl-( 2- hydroksvetvl) amino1pentanamid
(III, R = cykloheksyl, Y = -C(O)NH-)
En blanding av N-benzyletanolamin (10,14 g, 67 mmol), kaliumkarbonat (18,53 g, 134 mmol) og kaliumjodid (0,5 g, 3 mmol) i suspensjon i tørt dimetylformamid (100 ml) blir oppvarmet til 60° C i 15 minutter. En løsning av N-cykloheksyl-5-brom-pentanamid (17,6 g, 67 mmol) i dimetylformamid (35 ml) blir deretter tilsatt dråpevis. Reaksjonsmediet holdes under røring ved denne temperatur i 2 timer. De faste stoffer i suspensjon blir filtrert, deretter tilsettes etylacetat (70 ml) og vann (60 ml) til mediet. Den organiske fasen samles og tørkes over natriumsulfat. Etter filtrering og inndamping av løsningsmidlene under redusert trykk blir produktet oppnådd i form av en olje som renses ved flashkromatografi over silikagel i et elueringsmiddel av diklormetan/metanol/ammoniakk (90/10/1) og gir 12,7 g (57 %) av det ønskede produkt i form av en farveløs olje.
NMR-<1>H (CDCI3), : 1,00-1,90 (m, 14H), 2,05 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,40-2,65 (m, 4H), 3,50-3,85 (m, 5H),5,30 (m, 1H), 7,30 (s, 5H).
Annet trinn
N- cvkloheksvl- 5- fbenzvl-( 2- kloretvl) amino1pentanamid
(IV, R = cykloheksyl, Y = -C(O)NH-)
En løsning av metansulfonylklorid (3,8 g, 2,56 ml, 33 mmol) i diklormetan (30 ml) settes dråpevis under røring til en avkjølt løsning (5° C) av N-cykloheksyl-5-{benzyl (2-hydroksyetyl)amino}pentanamid (9,15 g, 27,5 mmol) i diklormetan (30 ml) i nærvær av trietylamin (3,62 g, 5 ml, 36 mmol). Reaksjonen holdes på 20° C i én time, deretter blir reaksjonsblandingen vasket med isvann (50 ml) og tørket over natriumsulfat. Filtrering og inndamping av løsningsmidlet under redusert trykk gir 9,60 g (99 %) av den ønskede forbindelse i form av en gul olje som blir anvendt for neste trinn uten noen som helst annen rensning.
Tredje trinn
N- cvkloheksvl- 5- rbenzvl-( 2-( 8- kinolvloksy} etvl) aminolpentanamid
(V, Ar = 8-kinolyl, R = cykloheksyl, Y = -C(O)NH-)
Natriumhydrid (0,23 g, 5,7 mmol) tilsettes i porsjoner under røring til en avkjølt løsning (5° C) av 8-hydroksykinolin (0,83 g, 5,7 mmol) i vannfritt dimetylformamid (10 ml). Løsningen blir rørt i 15 minutter ved 20° C, deretter tilsettes N-cykloheksyl-4-{benzyl (2-kloretyl)amino}butanamid (2 g, 5,7 mmol) i løsning i vannfritt dimetylformamid (10 ml) dråpevis. Reaksjonsblandingen holdes på 50° C i 3 timer, deretter settes etylacetat (10 ml) og vann (10 ml) til mediet. Den organiske fasen samles, vaskes deretter med en 1 N natriumhydroksydløsning og tørkes over natriumsulfat. Etter filtrering og inndamping blir det forventete produkt renset ved flashkromatografi over silikagel i en blanding av diklormetan/metanol (95/5). 1,1 g (41 %) produkt blir oppnådd i form av en farveløs olje.
Fjerde trinn
N- cvkloheksvl- 5-[( 2-( 8- kinolvloksv>etvl) aminolpentanamid
En løsning av a-kloretylklorformiat (0,67 g, 0,51 ml, 4,7 mmol) i tørt 1,2-dikloretan (3 ml) settes dråpevis til en løsning av N-cykloheksyl-5-{benzyl[2-(8-kinolinoksy)-etyl]amino}pentanamid ( 1,08 g, 2,35 mmol) i tørt 1,2-dikloretan (10 ml) under en nitrogenatmosfære og ved 5°C. Etter to timers oppvarming ved 40°C blir løsnings-midlet avdampet under redusert trykk, residuet blir tatt opp i metanol (30 ml) og oppvarmet i 30 minutter under tilbakeløp. Løsningsmidlet blir inndampet under redusert trykk, deretter taes residuet opp i diklormetan (30 ml) og vaskes med en 2N natriumhydroksydløsning. Den organiske fasen oppsamles og blir deretter tørket over natriumsulfat. Etter filtrering og inndamping av løsningsmidlet blir produktet renset ved flashkromatografi over silikagel i en blanding av diklormetan/ metanol/ammoniakk (80/20/2). Produktet blir oppnådd i form av en farveløs olje (0,24 g, 28%).
Behandling av en løsning av denne fri base (0,2 g) i aceton gir med en aceton-løsning av fumarsyre fumaratet av forbindelse no.11 (0,12 g) i form av beige krystaller, sm.p. = 113-119°C.
NMR-<1>H (DMSO), : 1,00-1,30 (m, 5H), 1,50-1,75 (m, 10H), 2,10 (t, 2H, J =
6,4 Hz), 3,00 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,30 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,50 (m, 1H), 4,40 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 6,50 (s, 2H), 7,30 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,55 (m, 3H), 7,70 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,35 (dd, 1H, Ji = 1,3 Hz, J2 = 8,2 Hz), 8,85 (dd, 1H, Ji = 1,4 Hz, J2 = 4 Hz).
NMR-<1>3c (DMSO), : 22,89; 24,79; 25,42; 26,32; 32,71; 35,12; 46,37; 47,47; 47,64; 66,44; 111,36; 120,87; 122,16; 127,05; 129,32; 135,11; 136,28; 140,00; 149,36; 153,99; 167,76; 170,90.
IR (Nujol), cm"<1>: 3308 (N-H), 1704 (C = O), 1641 (C = O), 1540 (C-N)
Fremgangsmåtene beskrevet ovenfor gir en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse i form av en fri base eller et addisjonssalt med en syre. Hvis forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse blir oppnådd i form av et addisjonssalt med en syre, kan den frie basen oppnås ved å overføre en løsning av addisjonssaltet til en base med en base. Omvendt, hvis produktet av fremgangsmåten er en fri base, kan addisjonssaltet med en syre, spesielt et addisjonssalt med en farmasøytisk akseptabel syre, oppnås ved å løse den frie basen i et passende organisk løsningsmiddel og behandling av løsningen med en syre i henhold til konvensjonelle prosedyrer for fremstilling av addisjonssalter med en syre fra fri baser.
Eksempler på addisjonssalter med en syre er de som er avledet fra uorganiske syrer så som svovelsyre, saltsyre, bromhydrogensyre eller fosforsyre, eller organiske syrer så som vinsyre, fumarsyre, maleinsyre, sitronsyre, kaprylsyre, benzosyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, benzensulfonsyre, ravsyre eller eddiksyre.
Med hensyn til at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder et asymmetrisk senter, er de racemiske blandinger og de individuelle optisk aktive isomerer også ansett å utgjøre en del av omfanget av foreliggende oppfinnelse. Tabell 1 nedenfor viser hovedforbindelsene fremstilt i henhold til prosedyrene ovenfor, og som illustrerer oppfinnelsen uten å begrense dens omfang. Forbindelser no. 5 og 11 tilsvarer henholdsvis produktene fra eksemplene 1 og 2 beskrevet ovenfor. De andre produkter ble fremstilt ved anvendelse av de samme fremgangsmåter.
Tabell 1
Forbindelse Ar [~Y [r [salt sm.p. (°C)
nr.
1 8-kinolyl -NHC(O)- tert-butyl fumarat 141-143,5
~ 2 8-kinolyl -NHC(O)- neopentyl fumarat 110,5-111
~3 8-kinolyl -NHC(O)- cyklo- fumarat 125-127,5
heksyl
4 8-kinolyl -NHC(O)- 1-metyl- fumarat 113,5-114,5 cyklo-
heksyl
~5 8-kinolyl -NHC(O)- fenyl fumarat 146-149
6 5-Cl-8-kinolyl -NHC(O)- neopentyl 1,5-fumarat 122,5-125
1 2-Me-8-kinolyl -NHC(O)- neopentyl fumarat 95-97
~8 5-kinolyl -NHC(O)- fenyl hemifumarat 168-170
~9 5-kinoksalyl -NHC(O)- fenyl diklorhydrat 178-180
To 2-OH-8-kinolyl -NHC(O)- fenyl hemifumarat 177-180
Tl 8-kinolyl -C(0)NH- cyklo- fumarat 113-119
heksyl
T2 8-kinolyl -C(0)NH- neopentyl fumarat 109,5-111
T3 5-kinoksalyl -C(0)NH- neopentyl 0,75-fumarat 131-133
Ved anvendelse av fremgangsmåten angitt ovenfor er det også mulig å fremstille de følgende produkter, som også er del av foreliggende oppfinnelse:
FARMAKOLOGISK STUDIUM AV PRODUKTENE IFØLGE FORELIGGENDE OPPFINNELSE
Affinitet av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse for 5-HT-ia reseptoren
Affiniteten til forbindelsene for serotonerge 5-HTia reseptorer blir bestemt ved måling av hemningen av [3H]8-hydroksy-2(di-n-propylamino)tetralin ([3H]8-OH-DPAT) bundet til den cerebrale cortex hos rotter i henhold til metoden til Peroutka og hans medarbeidere [( J. Neurochem., 47, 529 (1986)].
Cerebrale cortexer av Sprague Dawley hannrotter blir homogenisert i Tris-HCI 50 mM, pH = 7,4 og sentrifugert ved 40,000 g i 10 min ved 4° C. Klumper blir resuspendert i den samme buffer og inkubert i 10 min ved 37° C, og de homogeniserte produkter blir sentrifugert igjen ved 40,000 g i 10 min ved 4° C.
Konkurrerende inhiberingstester av [3H]8-OH-DPAT bindingen blir utført tre ganger med umerkete konkurrenter med konsentrasjoner mellom 100 pM og 100 M. Cerebrale cortexmembraner fra rotter (10 mg våtvekt/ml) blir inkubert med [3H]8-OH-DPAT (1 nM) i 30 min ved 25° C i Tris-HCI 50 mM, pH = 7,4 inneholdende 4 mM CaCl2, 10 mM pargylin og 0,1 % askorbinsyre.
Det bundete [3H]8-OH-DPAT blir separert fra fritt [3H]8-OH-DPAT ved øyeblikkelig filtrering ved hjelp av Whatman GF/B glassfiberfiltere under anvendelse av en Brandel-celle gjenvinningsanordning. Filtrene blir vasket tre ganger med den samme buffer ved 0-4° C, og deres radioaktivitet studeres ved hjelp av et væske- scintillasjon-spektrometer.
Den spesifikke binding blir oppnådd ved å subtrahere bindingen bestemt i nærvær av 1 M 8-OH-DPAT fra den totale binding. Egenskapene til bindingen blir analysert ved iterativ analyse av den ikke-lineære regresjon med computer ved anvendelse av Ligand-programmet [Munson and Rodbard, Anal. Biochem., 107, 220 (1980)].
Resultatene for forbindelsene som er representative ifølge foreliggende oppfinnelse er gitt i Tabell 2 nedenfor.

Claims (14)

1. Forbindelser karakterisert ved den generelle formel I: hvor Ar representerer kinolyl eller kinoaksalylrest, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt blant Ci-C6-alkyl, halogen eller hydroksy; Y representerer en rest -C(0)NH- eller -NHC(O)-; R representerer en CrC6 alkylrest; en C3-C7 cykloalkylrest eventuelt substituert med én eller flere C-i-C6 alkylrester; eller fenyl; og framasøytisk akseptable salter av nevnte forbindelser.
2. Forbindelser med den generelle formel I som definert i krav 1, karakterisert ved at Ar eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt fra hydroksy-, klor- og metylrester.
3. Forbindelser med den generelle formel I som definert i av kravene 1 til 2 og karakterisert ved at de svarer til de følgende navn: N-[4-({2-(8-kinolyloksy)etyl}amino)butyl]tert-butanamid, N-[4-({2-(8-kinolyloksy)etyl}amino)butyl]neopentanamid, N-[4-({2-(8-kinolyloksy)etyl}amino)butyl]cykloheksanamid, 4-metyl-N-[4-({2-(8-kinolyloksy)etyl}amino)butyl]cykloheksanamid, N-[4-({2-(8-kinolyloksy)etyl}amino)butyl]benzamid, N-[4-({2-(8-(5-klor)kinolyloksy)etyl}amino)butyl]neopentanamid, N-[4-({2-(8-(2-metyl)kinolyloksy)etyl}amino)butyl]neopentanamid, N-[4-({2-(5-kinolyloksy)etyl}amino)butyl]benzamid, N-[4-({2-(5-kinoksalyloksy)etyl}amino)butyl]benzamid, N-[4-({2-(8-(2-hydroksy)kinolyloksy)etyl}amino)butyl]benzamid, N-cykloheksyl-5-[(2-{8-kinolyloksy}etyl)amino]pentanamid, N-neopentyl-5-[(2-{8-kinolyloksy}etyl)amino]pentanamid, N-neopentyl-5-[(2-{5-kinoksalyloksy}etyl)amino]pentanamid, og salter av nevnte forbindelser med uorganisk eller organiske syrer.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av produktene med den generelle formel I som definert i krav 1, karakterisert ved et produkt med formel II hvor Y og R har betydningen gitt ovenfor og X representerer et halogen eller et pseudohalogen, får reagere med N-benzyletanolamin med formelen for å oppnå et produkt med formel III hvor Z representerer et halogen eller et pseudohalogen, hvilket produkt med formel IV blir omdannet til et produkt med formel V hvor Ar har betydningen gitt ovenfor, benzylgruppen i produktet med formel V blir spaltet for å oppnå produktet med formel I, og hvilket produkt i henhold til formel I kan omdannes til syresalter ved reaksjon med den tilsvarende syre.
5. Forbindelser med formel I som definert i krav 1 og addisjonssaltene med farmasøytisk akseptable uorganiske eller organiske syrer av de nevnte produkter med formel I som medikamenter.
6. Forbindelser med formel I som definert i et av kravene 2 til 4 og addisjonssaltene med farmasøytisk akseptable uorganiske eller organiske syrer av de nevnte produkter med formel I som medikamenter.
7. Farmasøytiske preparater, karakterisert ved at de som aktivt prinsipp inneholder minst en av forbindelsene som er definert i ett av kravene 5 eller 6.
8. Anvendelse av forbindelsene med formel I som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 3 for fremstilling av anti-breknigsmiddelmedikamenter.
9. Anvendelse av forbindelsene med formel I som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 3 for fremstilling av medikamenter for å redusere gastrisk sekresjon.
10. Anvendelse av forbindelsene med formel I som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 3 for fremstilling av medikamenter for å påskynde gastrisk tømming.
11. Anvendelse av forbindelsene med formel I som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 3 for fremstilling av medikamenter for å modifisere tarm-gjennomløpet.
12. Anvendelse av forbindelsene med formel I som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 3 for fremstilling av medikamenter for å behandle angst, depresjon og søvnlidelser.
13. Anvendelse av forbindelsene med formel I som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 3 for fremstilling av medikamenter for å behandle kardiovaskulære sykdommer, spesielt hypertensjon.
14. Forbindelser som nye industrielle produkter, karakterisert ved at de har formel V hvor AR representerer kinolyl eller kinoksalylrest eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra Ci-C6 alkyl, halogen eller hydroksy; Y er -C(0)NH- eller -NHC(O)-; R er en C1-C6 alkylrest; en C3-C7 cykloalkylrest eventuelt substituert med en eller flere C1-C6 alkylrester; eller fenyl.
NO19991481A 1996-09-27 1999-03-26 Nye heteroaryloksyetylaminer, anvendelse, fremgangsmåte for fremstilling derav og farmasöytiske preparater inneholdende dem NO311935B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9611798A FR2753968B1 (fr) 1996-09-27 1996-09-27 Nouvelles heteroaryloxyethylamines, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
PCT/FR1997/001691 WO1998013349A2 (fr) 1996-09-27 1997-09-26 Heteroaryloxyethylamines en tant que ligands 5-ht¿1a?

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO991481L NO991481L (no) 1999-03-26
NO991481D0 NO991481D0 (no) 1999-03-26
NO311935B1 true NO311935B1 (no) 2002-02-18

Family

ID=9496126

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19991481A NO311935B1 (no) 1996-09-27 1999-03-26 Nye heteroaryloksyetylaminer, anvendelse, fremgangsmåte for fremstilling derav og farmasöytiske preparater inneholdende dem

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6063784A (no)
EP (1) EP0929525B1 (no)
JP (1) JP2001503393A (no)
AR (1) AR008486A1 (no)
AT (1) ATE223380T1 (no)
AU (1) AU731459B2 (no)
BR (1) BR9711560A (no)
CA (1) CA2267247C (no)
DE (1) DE69715223T2 (no)
DK (1) DK0929525T3 (no)
ES (1) ES2182120T3 (no)
FR (1) FR2753968B1 (no)
HU (1) HUP0001189A3 (no)
IL (1) IL128917A (no)
MY (1) MY118992A (no)
NO (1) NO311935B1 (no)
NZ (1) NZ334623A (no)
PL (1) PL190221B1 (no)
RU (1) RU2176639C2 (no)
TW (1) TW425390B (no)
WO (1) WO1998013349A2 (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4507398B2 (ja) * 1999-12-06 2010-07-21 宇部興産株式会社 ３−ハロメチルオキセタン化合物の合成方法
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
RU2234315C1 (ru) * 2003-06-30 2004-08-20 Государственный научный центр - Институт биофизики Фармацевтическая композиция, содержащая ондансетрон, метацин и бензамид

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1989003681A1 (en) * 1987-10-19 1989-05-05 Pfizer Inc. Substituted tetralins, chromans and related compounds in the treatment of asthma
DK203990D0 (da) * 1990-08-24 1990-08-24 Novo Nordisk As Piperazinylderivater
AU645681B2 (en) * 1991-05-02 1994-01-20 John Wyeth & Brother Limited Piperazine derivatives
US5240800A (en) * 1991-07-29 1993-08-31 Eastman Kodak Company Near-infrared radiation sensitive photoelectrographic master and imaging method
EP0643045B1 (de) * 1993-09-10 2000-03-08 Novartis AG Chinolin-Verbindungen als Leukotriene Antagonisten
GB9507288D0 (en) * 1995-04-07 1995-05-31 Sod Conseils Rech Applic Phenoxyethylamine derivatives with high affinity for 5-HT1A receptors

Also Published As

Publication number Publication date
PL332480A1 (en) 1999-09-13
RU2176639C2 (ru) 2001-12-10
IL128917A (en) 2003-10-31
HUP0001189A3 (en) 2001-12-28
DE69715223T2 (de) 2003-04-30
MY118992A (en) 2005-02-28
PL190221B1 (pl) 2005-11-30
FR2753968A1 (fr) 1998-04-03
EP0929525B1 (fr) 2002-09-04
NO991481L (no) 1999-03-26
WO1998013349A2 (fr) 1998-04-02
TW425390B (en) 2001-03-11
DE69715223D1 (de) 2002-10-10
ATE223380T1 (de) 2002-09-15
EP0929525A2 (fr) 1999-07-21
DK0929525T3 (da) 2002-12-02
HUP0001189A2 (hu) 2000-10-28
US6063784A (en) 2000-05-16
JP2001503393A (ja) 2001-03-13
NO991481D0 (no) 1999-03-26
FR2753968B1 (fr) 1998-11-27
BR9711560A (pt) 1999-08-24
ES2182120T3 (es) 2003-03-01
AU731459B2 (en) 2001-03-29
AR008486A1 (es) 2000-01-19
CA2267247C (fr) 2009-05-05
CA2267247A1 (fr) 1998-04-02
NZ334623A (en) 1999-09-29
WO1998013349A3 (fr) 1998-11-05
AU4463797A (en) 1998-04-17
IL128917A0 (en) 2000-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0863897B1 (fr) Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one, utiles comme ligands des recepteurs 5-ht4 ou h3
JP2006501236A (ja) ムスカリン性レセプター拮抗薬としてのフルオロおよびスルホニルアミノ含有３，６−二置換アザビシクロ（３．１．０）ヘキサン誘導体
WO2008065500A2 (en) Heteroaryl amides as type i glycine transport inhibitors
JPH11501640A (ja) ５−ｈｔ▲下４▼拮抗作用を有するジ−置換１，４−ピペリジンエステル類及びアミド類
EP1268466A1 (en) Decahydro-isoquinolines
AU644296B2 (en) 2-(1-piperidyl)ethanol derivatives, their preparation and their therapeutic application
US5486518A (en) 4-indolylpiperazinyl derivatives
CN116621742A (zh) 氧代吡啶类化合物的新型制备方法及关键中间体
NO311935B1 (no) Nye heteroaryloksyetylaminer, anvendelse, fremgangsmåte for fremstilling derav og farmasöytiske preparater inneholdende dem
SG183256A1 (en) Process for the preparation of 2-(cyclohexylmethyl)-n-{2- [(2s)-1-methylpyrrolidin-2-yl]ethyl}-1, 2, 3, 4- tetrahydroisoquinoline-7-sulfonamide
US20040162295A1 (en) Pharmaceutical compound
US6150417A (en) Phenoxyethylamine derivatives, method of preparation application as medicine and pharmaceutical compositions containing same
MXPA99002917A (en) Novel heteroaryloxyethylamines, method of preparation, application as medicine and pharmaceutical compositions containing them
KR20170036044A (ko) N-[4-(1-시클로부틸 피페리딘-4-일옥시) 페닐]-2-(모르폴린-4-일) 아세트아미드 디히드로클로리드의 대규모 생산을 위한 방법
US6670400B1 (en) Phenoxyethylamine derivatives having high affinity for the 5-HT1A receptor, preparation thereof, use thereof as drugs, and pharmaceutical compositions containing said derivatives
WO2024251276A1 (zh) 氧代吡啶类化合物的新型制备方法及关键中间体和应用
EA049781B1 (ru) Способ получения авапритиниба и его промежуточных соединений
CN103003253A (zh) 2-{2-[[(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)磺酰基]-(甲基)氨基]乙氧基}-n-甲基-n-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]乙酰胺的酸加成盐及其作为缓激肽b1受体拮抗剂的用途
EP2177221A1 (en) Process for the preparation of substantially optically pure Repaglinide and precursors thereof
MXPA99002916A (en) Novel phenoxyethylamine derivatives, method of preparation, application as medicine and pharmaceutical compositions containing same
NO318051B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av 4-[(2&#39;,5&#39;-diamino-6&#39;- halogenpyrimidin-4&#39;-yl)amino]-cyclopent-2-enyl-metanoler