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TWI445529B - 經醯基胺基取代之稠合環戊烷羧酸衍生物及其作為醫藥品之用途 - Google Patents

經醯基胺基取代之稠合環戊烷羧酸衍生物及其作為醫藥品之用途 Download PDF

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TWI445529B
TWI445529B TW098114309A TW98114309A TWI445529B TW I445529 B TWI445529 B TW I445529B TW 098114309 A TW098114309 A TW 098114309A TW 98114309 A TW98114309 A TW 98114309A TW I445529 B TWI445529 B TW I445529B
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TW
Taiwan
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alkyl
ring
series
formula
Prior art date
Application number
TW098114309A
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English (en)
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TW201004616A (en
Inventor
Matthias Schaefer
Josef Pernerstorfer
Dieter Kadereit
Hartmut Strobel
Werngard Czechtizky
Charlie Chen
Alena Safarova
Aleksandra Weichsel
Marcel Patek
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39870123&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI445529(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of TW201004616A publication Critical patent/TW201004616A/zh
Application granted granted Critical
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    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
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Description

經醯基胺基取代之稠合環戊烷羧酸衍生物及其作為醫藥品之用途
本發明關於式I化合物，
其中A、Y、Z、R3 至R6 、R20 至R22 及R50 具有下述指示之意義，此化合物為有價值的醫藥活性化合物。尤其此化合物為以溶血磷脂酸(LPA)活化且亦被稱為LPA1 受體之內皮分化基因受體2(Edg-2，EDG2)之抑制劑，且有用於例如治療疾病，諸如動脈粥樣硬化症、心肌梗塞及心臟衰竭。此外，本發明關於製備式I化合物之方法、其用途及含其之醫藥組成物。
LPA為內源性溶血磷脂衍生物群組，包括例如1-油醯基-sn-甘油3-磷酸鹽。LPA活化來自屬於溶血磷脂受體的內皮分化基因受體家族之G-蛋白偶合受體(GPCR)。LPA傳訊致力各種多效性生物反應於許多不同的細胞類型，其干擾諸如細胞增殖、細胞生長、細胞肥大、再分化、細胞縮回、細胞收縮、細胞遷移、細胞存活或發炎之過程。Edg受體家族(原被鍵證為孤兒GPCR家族)目前包含8種不同的成員，最近根據其個別配體被稱為LPA受體或S1P受體(神經胺醇-1-磷酸鹽受體)。根據國際基礎及臨床藥理聯盟(International Union of Basic and Clinical Pharmacology)(IUPHAR)的命名，LPA受體Edg-2、Edg-4及Edg-7現亦被稱為LPA1 、LPA2 及LPA3 受體(參閱I.Ishii等人之Annu.Rev.Biochem.73(2004),321-354)。
LPA係藉由不同途徑而主要產生於細胞外環境中，由目前發現與溶血磷脂D相同的癌細胞運動因子自毒素(autotoxin)而優勢產生。LPA亦可藉由替換路徑而產生，包含磷脂水解(PLA1 及PLA2 )或其他機制，諸如重新磷脂水解。與其他的磷脂對照，雖然LPA非常溶於水中，但是其在血漿中由不同的結合蛋白(諸如白蛋白及凝溶膠蛋白(gelsolin))攜帶，其顯現與LPA的高親和力且可從其釋放出LPA。在病理生理學條件下，LPA水平可上升至非所欲之量，並因此增加以LPA-介導之傳訊且導致例如有害的過程，諸如異常的細胞增殖。阻斷LPA傳訊(例如，藉由Edg-2抑制劑)允許避免此等過程。
例如，在血小板活化與凝血期間及在發炎位置上觀察到LPA之釋出增加(T.Sano等人之J.Biol.Chem.277(2002),21197-21206)。在人類中的急性心肌梗塞(AMI)之後，在人類中的LPA血清水平明顯地上升至約6倍高的濃度，且LPA被認為涉入與AMI有關的心血管系統中的病理生理學過程(X.Chen等人之Scand.J.Clin.Lab.Invest.63(2003),497-503)。LPA及其受體Edg-2對心肌梗塞之後的病理生理學過程(諸如心臟重塑及預防心臟肥大與心臟衰竭)的重要性於進一步研究中被確認(J.Chen等人之J.Cell.Biochem.103(2008),1718-1731)。LPA顯示出在低密度脂蛋白(LDL)粒子的輕度氧化期間產生及堆積在人類動脈粥樣硬化斑塊之脂質核心中(W.Siess等人之Proc.Natl.Acad.Sci.96(1999),6931-6936)。此外，LPA被鑑證為導致血小板活化之moxLDL(輕度氧化之低密度脂蛋白)的重要生物活性組份，且經證明LPA、moxLDL或來自人類動脈粥樣硬化斑塊之脂質核心萃取物對血小板活化的影響可被Edg-2/Edg-7受體抑制劑二辛醯基甘油焦磷酸鹽DGPP(8：0)消除，意謂著以LPA-介導之Edg受體傳訊在血小板凝集中的起因角色及此等LPA受體抑制劑在心血管疾病治療中的有用性(E.Rother等人之Circulation 108(2003),741-747)。
更多的發現突顯LPA在心血管疾病(諸如動脈粥樣硬化症、左心室重塑及心臟衰竭)的開始及進展期間的有害角色。LPA導致以百日咳毒素敏感性NFκB(細胞核轉錄因子κB)-介導之內皮細胞促發炎反應，包括趨化素(諸如單細胞化學引誘蛋白-1(MCP-1)及介白素-8(IL8))的向上調節(A.Palmetshofer等人之Thromb.Haemost.82(1999),1532-1537)及內皮細胞黏附分子(諸如E-選擇素或細胞間黏附分子-1(ICAM-1)的暴露(H.Lee等人之Am.J.Physiol.287(2004),C1657-C1666)。Edg-2受體涉入的直接證據出現於最近的研究，其證明LPA誘發在血管平滑肌細胞及內皮細胞中的氧化壓力，該壓力係藉由DGPP(8：0)或THG1603(特殊的Edg-2受體拮抗劑)之藥理抑制作用減弱(U.Kaneyuki等人之Vascular Pharmacology 46(2007),286-292；S.Brault等人之Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.292(2007),R1174-R1183)。在血管平滑肌細胞中，LPA導致百日咳毒素敏感性Ca2+ 從內部貯存釋放、以42 kDa致有絲分裂物質活化之蛋白激素(p42MAPK)的活化作用及細胞增殖(S.Seewald等人之Atherosclerosis 130(1997),121-131)。LPA的血管內注射顯示出於活體內誘發管壁內層再生(K.Yoshida等人之Circulation 108(2003),1746-1752)。LPA在分離之成人心肌細胞上導致細胞肥大且活化已知與肥大反應有關的不同激酶(Y.-J.Xu等人之Biochemical Pharmacology 59(2000),1163-1171)。新生兒肌細胞的研究確認LPA在誘發肥大中的角色且顯露rho激酶依賴性途徑的關聯(R.Hilal-Dandan等人之J.Mol.Cell.Cardiol.36(2004),481-493)。rho激酶的關聯突顯Edg-2受體的涉入，與Edg-7受體對照，Edg-2受體與Gα12/13 蛋白偶合。此外，LPA減弱在人類心肌心室及心房標本中的收縮力且損害以異丙腎上腺素(isoprenaline)-誘發的經分離之成鼠心室肌細胞的短縮分率。後者效應係在以百日咳毒素預培育之後回復，顯示以GPCR-介導及Gαi/0 -介導之途徑的關聯性(B.Cremers等人之J.Mol.Cell.Cardiol.35(2003),71-80)。亦發現LPA導致增強之基質產生及心臟纖維母細胞的增殖(J.Chen等人之FEBS Letters 580(2006),4737-4745)。
影響許多疾病的Edg-2受體傳訊及LPA-介導效應的重要性係藉由使用特殊的工具化合物或Edg-2受體剃除小鼠的藥理方式或藉由Edg-2受體的實驗沉寂而確認。例如，以LPA-活化之Edg受體對腎疾病的關聯性係由不同種類的Edg-2/Edg-7受體抑制劑證明。在一種方式中，顯示出以LPA-誘發之腎小球環間膜細胞增殖反應可由化合物DGPP(8：0)抑制(Y.Xing等人之Am.J.Physiol.Cell Physiol.287(2004),F1250-F1257)。在使用Edg-2/Edg-7受體抑制劑VPC12249的另一方式中，在小鼠的腎局部缺血再灌注的活體內模式中證明LPA在腎功能保護中扮演雙重角色。雖然Edg-4受體傳訊顯示出助益，但是Edg-2及Edg-7受體傳訊加重腎功能傷害，最有可能由於增強了白血球浸潤於腎組織中，且因此應被阻止用於治療或預防局部缺血/再灌注誘發之急性腎衰竭(M.D.Okusa等人之Am.J.Physiol.Renal Physiol.285(2003),F565-F574)。Edg-2受體在腎小管組織間隙纖維化發展中的決定性角色在單側輸尿管阻塞模式中被確認(J.P.Pradere等人之J.Am.Soc.Nephrol.18(2007),3110-3118)。在該模式中，腎功能傷害在Edg-2受體剃除小鼠中或藉由Edg-2/Edg-7受體抑制劑Ki16425的藥理治療而減弱。LPA/Edg-2受體系統在肺纖維化及血管滲漏中的衝擊最近係藉由發現在遭受自發性肺纖維化所苷之人類的肺泡流體中之LPA的生物活性含量增加而確認。與野生型同窩出生者相比之Edg-2受體剃除小鼠免受於博萊黴素(bleomycin)誘發之肺傷害及血管滲漏(A.M.Tager等人之Nat.Med.14(2008),45-54)。
Edg-2受體的直接涉入最近已由活體內的骨轉移進展而證明。進展係在以Edg-2/Edg-7受體抑制劑Ki16425的藥理治療下以及以相同重要等級之Edg-2受體的特異性沉寂之後減輕(A.Boucharaba等人之Proc.Natl.Acad.Sci.103(2006),9643-9648)。Edg-2受體的關聯性亦關於攝護腺癌細胞增殖及人類直腸癌細胞的轉移潛力而顯示於試管內(R.Guo等人之Endocrinology 147(2006),4883-4892；D.Shida等人之Cancer Res.63(2003),1706-1711)。
以LPA-介導之Edg-2受體傳訊的關聯性亦以神經病性疼痛的活體內模式中證明。以LPA的椎管內注射模仿類似於末梢神經受傷之後所觀察的那些行為、形態及生化改變。Edg-2受體的非多餘性功能係在神經受傷之後不發展出神經病性疼痛徵兆的Edg-2受體不足之小鼠中證明。因此，Edg-2受體傳訊被認為對神經病性疼痛的開始至關重要(M.Inoue等人之Nat.Med.10(2004),712-718)。因此，顯然Edg-2受體之抑制作用及由適合的抑制劑之LPA效應為治療各種疾病的誘人方式。
曾敘述展現Edg-2抑制活性的某些化合物。例如，可將上述化合物DGPP(8：0)或VPC12249述及為結構上與LPA有關的化合物。在WO 02/29001及WO 2005/115150中敘述包含磷酸基、膦酸基或羥基之胺基化合物，其具有作為LPA受體的促效劑或拮抗劑之活性。以在唑環的4-位置上的胺基甲酸基為特徵的LPA受體拮抗性唑化合物係經敘述於EP 1258484中。唑化合物、更多雜環及其他化合物用於調節Edg-2、Edg-3、Edg-4及Edg-7受體的用途係經敘述於WO 03/062392中。具有LPA受體(尤其是Edg-2)拮抗活性且包含在胺基上攜帶聯苯-2-羰基之β-丙胺酸部分或醇基及至少3個環狀基團的化合物係分別敘述於EP 1533294及EP 1695955中。但是仍對展現有利的性質分布且可用於治療諸如上述者之疾病及其中LPA傳訊與Edg-2受體扮演一角色之其他疾病的更多Edg-2抑制劑有需求。本發明藉由提供下述定義的式I之經醯基胺基取代之稠合環戊烷羧酸衍生物而滿足此需求。
曾敘述在結構上不同於本發明化合物的某些經醯基胺基取代之稠合環戊烷羧酸衍生物，諸如在R.Lohmar等人之Chem.Ber.113(1980),3706-3715中的化合物2-苯甲醯基胺基-氫茚-2-羧酸。2-醯基胺基-氫茚-2-羧酸曾敘述於WO 2006/088246(EP 1849465)中，其係以在氫茚部分之苯環上的芳基或雜芳基取代基為特徵且其控制GPR34受體的功能及藉此抑制組織胺釋放，尤其為其中在式I中所述之稠合環戊烷環與環A一起為氫茚環，其攜帶在5-位置上的4-氯苯基取代基，基團R3 至R6 及R20 為氫，基團R50 為羥基或乙氧基，且含有基團Y、Z、R21 及R22 之環狀殘基為4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基甲基)-苯基，此殘基亦可被稱為4-(2-甲基-苯并咪唑-1-基甲基)-苯基的式I化合物。其中在式I中所述之稠合環戊烷環與環A一起為未經取代之氫茚環，基團R3 至R6 及R20 為氫，基團R50 為羥基，且含有基團Y、Z、R21 及R22 之環狀殘基為6,2',4'-三氯聯苯-3-基、6-氯-[1,1',4',1”]三苯-3-基或4-氯-3-(2-苯基乙炔基)-苯基的式I化合物曾敘述於WO 2006/044975中，其與抗腫瘤劑有關。
本發明的目的為一種式I化合物，具有任何其立體異構物形式或以任何比例之立體異構物形式的混合物，或其生理上可接受之鹽，或任何該等之生理上可接受之溶劑合物，
其中環A為3-員至7-員環烷環、苯環或包含1或2個選自由N、N(R0 )、O及S所組之系列的相同或不同的雜環成員之單環5-員或6-員芳族雜環狀環，其中環烷環可視需要被一或多個選自由氟及(C1 -C4 )-烷基所組之系列的相同或不同的取代基取代，且苯環及雜環狀環可視需要被一或多個選自由鹵素、R1 、HO-、R1 -O-、R1 -C(O)-O-、R1 -S(O)2 -O-、R1 -S(O)m -、H2 N-、R1 -NH-、R1 -N(R1 )-、R1 -C(O)-NH-、R1 -C(O)-N(R71 )-、R1 -S(O)2 -NH-、R1 -S(O)2 -N(R71 )-、R1 -C(O)-、HO-C(O)-、R1 -O-C(O)-、H2 N-C(O)-、R1 -NH-C(O)-、R1 -N(R1 )-C(O)-、H2 N-S(O)2 -、R1 -NH-S(O)2 -、R1 -N(R1 )-S(O)2 -、NC-、O2 N-、苯基及Het所組之系列的相同或不同的取代基取代；Y係選自由N(R10 )、S、O、C(R12 )=C(R13 )、N=C(R14 )及C(R15 )=N所組之系列；Z係選自由N及C(R16 )所組之系列；R0 係選自由氫及R2 所組之系列；R1 、R2 、R11 、R30 、R33 、R35 、R54 、R55 、R57 及R58 (獨立於每個其他的基團R1 、R2 、R11 、R30 、R33 、R35 、R54 、R55 、R57 及R58 )係選自由(C1 -C6 )-烷基、(C2 -C6 )-烯基、(C2 -C6 )-炔基、(C3 -C7 )-環烷基及(C3 -C7 )-環烷基-(C1 -C4 )-烷基-所組之系列，全部皆可視需要被一或多個相同或不同的取代基R70 取代；R3 及R5 係彼此獨立選自由氫、(C1 -C4 )-烷基、苯基-(C1 -C4 )-烷基-、苯基及羥基所組之系列；R4 及R6 係彼此獨立選自由氫及(C1 -C4 )-烷基所組之系列；R10 係選自由氫及R11 所組之系列；R12 、R13 、R14 、R15 及R16 係彼此獨立選自由氫、鹵素、(C1 -C4 )-烷基、HO-(C1 -C4 )-烷基-、(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-S(O)m -、H2 N-、(C1 -C4 )-烷基-NH-、(C1 -C4 )-烷基-N((C1 -C4 )-烷基)-、(C1 -C4 )-烷基-C(O)-、NC-及O2 N-所組之系列；R20 係選自由氫及(C1 -C4 )-烷基所組之系列；基團R21 及R22 中之一為式II基團
R24 -R23 - II而基團R21 及R22 的另一者係選自由氫、鹵素、R30 、HO-、R30 -O-、R30 -C(O)-O-、R30 -S(O)2 -O-、R30 -S(O)m -、H2 N-、R30 -NH-、R30 -N(R30 )-、R30 -C(O)-NH-、R30 -C(O)-N(R71 )-、R30 -S(O)2 -NH-、R30 -S(O)2 -N(R71 )-、R30 -C(O)-、HO-C(O)-、R30 -O-C(O)-、H2 N-C(O)-、R30 -NH-C(O)-、R30 -N(R30 )-C(O)-、H2 N-S(O)2 -、R30 -NH-S(O)2 -、R30 -N(R30 )-S(O)2 -、NC-、O2 N-及Het1 所組之系列；R23 為直鍵或由1至5個鏈成員所組之鏈，其中0、1或2個鏈成員係選自由N(R25 )、O、S、S(O)及S(O)2 所組之系列的相同或不同的雜鏈成員，但是兩個雜鏈成員僅在如果此兩者之一係選自由S(O)及S(O)2 所組之系列及另一者係選自由N(R25 )、O及S所組之系列時可存在於相鄰位置上，且其他的鏈成員係相同或不同的基團C(R26 )(R26 )，其中兩個相鄰基團C(R26 )(R26 )可以雙鍵或參鍵互相連接；R24 係選自由氫、R31 、HO-、R31 -O-、R31 -C(O)-O-、R31 -S(O)m -、H2 N-、R31 -NH-、R31 -N(R31 )-、R31 -C(O)-NH-、R31 -C(O)-N(R71 )-、R31 -S(O)2 -NH-、R31 -S(O)2 -N(R71 )-、R31 -C(O)-、HO-C(O)-、R31 -O-C(O)-、H2 N-C(O)-、R31 -NH-C(O)-、R31 -N(R31 )-C(O)-、H2 N-S(O)2 -、R31 -NH-S(O)2 -、R31 -N(R31 )-S(O)2 -、NC-及3-員至10-員單環、雙環或三環狀環所組之系列，此環為飽和或不飽和環，且含有0、1、2或3個選自由N、N(R32 )、O、S、S(O)及S(O)2 所組之系統的相同或不同的雜環成員，此環可視需要在環碳原子上被一或多個選自由鹵素、R33 、HO-、R33 -O-、R33 -C(O)-O-、R33 -S(O)2 -O-、R33 -S(O)m -、H2 N-、R33 -NH-、R33 -N(R33 )-、R33 -C(O)-NH-、R33 -C(O)-N(R71 )-、R33 -S(O)2 -NH-、R33 -S(O)2 -N(R71 )-、H2 N-S(O)2 -NH-、R33 -NH-S(O)2 -NH-、R33 -N(R33 )-S(O)2 -NH-、H2 N-S(O)2 -N(R71 )-、R33 -NH-S(O)2 -N(R71 )-、R33 -N(R33 )-S(O)2 -N(R71 )-、R33 -C(O)-、HO-C(O)-、R33 -O-C(O)-、H2 N-C(O)-、R33 -NH-C(O)-、R33 -N(R33 )-C(O)-、H2 N-S(O)2 -、R33 -NH-S(O)2 -、R33 -N(R33 )-S(O)2 -、NC-、O2 N-、酮基、苯基及Het所組之系列的相同或不同的取代基取代；其先決條件係存在於兩個基團R23 及R24 中的C、N、O及S原子之總數為至少5個；R25 係選自由氫及(C1 -C4 )-烷基所組之系列；R26 (獨立於每個其他的基團R26 )係選自由氫、氟、(C1 -C4 )-烷基及HO-所組之系列，或與相同的碳原子一起鍵結的兩個基團R26 為酮基，或基團R26 中之二或一個基團R25 及一個基團R26 與所包含之鏈成員一起形成3-員至7-員單環狀環，其為飽和環，且含有0、1或2個選自由N、N(R34 )、O、S、S(O)及S(O)2 所組之系列的相同或不同的雜環成員，此環可視需要在環碳原子上被一或多個選自由氟及(C1 -C4 )-烷基所組之系列的相同或不同的取代基取代；R31 係選自由(C1 -C6 )-烷基、(C2 -C6 )-烯基及(C2 -C6 )-炔基所組之系列，全部皆可視需要被一或多個相同或不同的取代基R70 取代；R32 及R34 係彼此獨立選自由氫R35 、R35 -S(O)2 -、R35 -C(O)-、R35 -O-C(O)-、苯基及Het所組之系列；R50 係選自由R51 -O-及R52 -N(R53 )-所組之系列；R51 係選自由氫及R54 所組之系列；R52 係選自由氫、R55 、NC-及R56 -S(O)2 -所組之系列；R53 係選自由氫及R57 所組之系列；R56 係選自由R58 及苯基所組之系列；R60 (獨立於每個其他的基團R60 )係選自由氫及(C1 -C4 )-烷基所組之系列；R70 係選自由HO-、R71 -O-、R71 -C(O)-O-、R71 -S(O)m -、H2 N-、R71 -NH-、R71 -N(R71 )-、R71 -C(O)-NH-、R71 -C(O)-N(R71 )-、R71 -S(O)2 -NH-、R71 -S(O)2 -N(R71 )-、HO-C(O)-、R71 -O-C(O)-、H2 N-C(O)-、R71 -NH-C(O)-、R71 -N(R17 )-C(O)-、H2 N-S(O)2 -、R71 -NH-S(O)2 -、R71 -N(R71 )-S(O)2 -、NC-、酮基、苯基及Het2 所組之系列；R71 (獨立於每個其他的基團R71 )係選自(C1 -C4 )-烷基、(C3 -C4 )-環烷基及(C3 -C4 )-環烷基-(C1 -C2 )-烷基-；Het(獨立於每個其他的基團Het)為單環4-員至7-員雜環狀環，其包含1、2或3個選自由N、N(R60 )、O、S、S(O)及S(O)2 所組之系統的相同或不同的雜環成員，此環為飽和或不飽和環，且可視需要被一或多個選自由鹵素、(C1 -C4 )-烷基及R70 所組之系統的相同或不同的取代基取代；Het1 為單環4-員至7-員雜環狀環，其包含1或2個選自由N、N(R60 )、O、S、S(O)及S(O)2 所組之系列的相同或不同的雜環成員，此為飽和環，且可視需要被一或多個選自由氟及(C1 -C4 )-烷基所組之系列的相同或不同的取代基取代；Het2 為單環5-員或6-員雜環狀環，其包含1、2或3個選自由N、N(R60 )、O及S所組之系列的相同或不同的雜環成員，此為飽和環，且可視需要被一或多個選自由鹵素、(C1 -C4 )-烷基、(C1 -C4 )-烷基-O-及NC-所組之系列的相同或不同的取代基取代；m(獨立於每個其他的數字m)為選自由0、1及2所組之系列的整數；苯基(獨立於每個其他的苯基)可視需要被一或多個選自由鹵素、(C1 -C4 )-烷基、(C1 -C4 )-烷基-O-及NC-所組之系列的相同或不同的取代基取代，除非有另外的指明；環烷基(獨立於每個其他的環烷基且獨立於環烷基上的任何其他取代基)可視需要被一或多個選自氟及(C1 -C4 )-烷基之相同或不同的取代基取代；烷基、烯基及炔基(獨立於每個其他的烷基、烯基及炔基且獨立於烷基、烯基及炔基上的任何其他取代基)可視需要被一或多個氟取代基取代；其先決條件係式I化合物不是2-[(6,2',4'-三氯聯苯基-3-羰基)胺基]氫茚-2-羧酸、2-[6-氯-[1,1',4',1”]三苯基-3-羰基)胺基]氫茚-2-羧酸、2-(4-氯-3-苯基乙炔基苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸、5-(4-氯苯基)-2-[4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基甲基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸或5-(4-氯苯基)-2-[4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基甲基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯。
如果結構要素(諸如基團、取代基或數字)例如可於式I化合物中出現數次，則彼等皆彼此獨立且可在每個例子中可具有任何指示之意義，且彼等可在每個例子中與任何其他的此等成員相同或不同。例如，在二烷胺基的例子中，烷基可相同或不同。
烷基(亦即飽和烴殘基)可為直線(直鏈)或支鏈。此亦適用於如果該等基團被取代或為另一基團的一部分時，例如烷基-O-基團(烷氧基(alkyloxy)，烷氧基(alkoxy))或經HO-取代之烷基(羥烷基)。取決於個別定義而定，在烷基中的碳原子數量可為1、2、3、4、5或6，或1、2、3或4，或1、2或3，或1或2，或1。烷基的實例為甲基、乙基、丙基(包括正丙基及異丙基)、丁基(包括正丁基、第二丁基、異丁基及第三丁基)、戊基(包括正戊基、1-甲基丁基、異戊基、新戊基及第三戊基)及己基(包括正己基、3,3-二甲基丁基及異己基)。烷基-O-基團的實例為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基。烷基-S(O)m -的實例為甲硫基-(CH3 -S-)、甲烷亞磺醯基-(CH3 -S(O)-)、甲烷磺醯基(CH3 -S(O)2 -)、乙硫基-(CH3 -CH2 -S-)、乙烷亞磺醯基-(CH3 -CH2 -S(O)-)、乙烷磺醯基(CH3 -CH2 -S(O)2 -)、1-甲基乙硫基-((CH3 )2 CH-S-),1-甲基乙烷亞磺醯基-((CH3 )2 CH-S(O)-)、1-甲基乙烷磺醯基((CH3 )2 CH-S(O)2 -)。在本發明的一個具體例中，數字m係選自0及2，其中所有數字m彼此獨立且可相同或不同。在另一具體例中，數字m在任何其出現場合中(獨立於其在其他場合中的意義)為0。在另一具體例中，數字m在任何其出現場合中(獨立於其在其他場合中的意義)為2。
經取代之烷基可在任何位置上被取代，其先決條件係個別化合物足夠穩定且適合作為醫藥活性化合物。特殊的基團及式I化合物足夠穩定且適合作為醫藥活性化合物的必要條件通常適用於關於式I化合物中的所有基團之定義。可視需要被一或多個氟取代基取代之烷基可不被取代，亦即不攜帶氟取代基，或例如被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氟取代基取代，或被1、2、3、4或5個氟取代基取代，該取代基可位於任何位置上。例如，在經氟基取代之烷基中，一或多個甲基可各攜帶3個氟取代基且以三氟甲基存在，及/或一或多個亞甲基(CH2 )可各攜帶兩個氟取代基且以二氟亞甲基存在。關於以氟之基團取代的解釋亦適用於如果基團另外攜帶其他的取代基及/或為另一基團(例如，烷基-O-基團)的一部分時。經氟基取代之烷基的實例為三氟甲基、2-氟乙基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3,3,3-三氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、4,4,4-三氟丁基及七氟異丙基。經氟基取代之烷基-O-基團的實例為三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基及3,3,3-三氟丙氧基。經氟基取代之烷基-S(O)m -基團的實例為三氟甲硫基-(CF3 -S-)、三氟甲烷亞磺醯基-(CF3 -S(O)-)及三氟甲烷磺醯基(CF3 -S(O)2 -)。
上述關於烷基的解釋對應地適用於不飽和烴殘基，亦即烯基(在本發明的一個具體例中，其包含一個雙鍵)及炔基(在本發明的一個具體例中，其包含一個參鍵)。因此，例如烯基及炔基可同樣為直鏈或支鏈，且經取代之烯基及炔基可在任何位置上被取代，其先決條件係所得化合物足夠穩定且適合作為醫藥活性化合物。雙鍵及參鍵可存在於任何位置上。在烯基或炔基中的碳原子數量可為2、3、4、5或6個，例如2、3、4或5個。烯基及炔基的實例為乙烯基(乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基、丙-2-烯基(烯丙基)、丁-2-烯基、2-甲基丙-2-烯基、3-甲基丁-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、4-甲基己-4-烯基、丙-1-炔基、丙-2-炔基(炔丙基)、丁-2-炔基、丁-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、己-4-炔基及己-5-炔基。在本發明的一個具體例中，烯基或炔基含有至少3個碳原子且經由不是雙鍵或參鍵一部分之碳原子與分子的其餘部分鍵結。
上述關於烷基的解釋對應地適用烷二基(二價烷基)，其包括一或多個基團C(R26 )(R26 )之鏈，後者基團本身及此等基團之鏈在R26 係選自氫及(C1 -C4 )-烷基的例子中為烷二基，或在基團R26 中之任一者具有不同於氫及(C1 -C4 )-烷基之意義的例子中為經取代之烷二基。同樣地，經取代之烷基的烷基部分亦可被認為是烷二基。因此，烷二基亦可為直鏈或支鏈，至相鄰基團之鍵可位於任何位置上且可從相同的碳原子或從不同的碳原子開始，並且烷二基可被氟取代基取代。烷二基的實例為-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH2 -CH2 -CH2 -、-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -、-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -、-CH(CH3 )-、-C(CH3 )2 -、-CH(CH3 )-CH2 -、-CH2 -CH(CH3 )-、-C(CH3 )2 -CH2 -、-CH2 -C(CH3 )2 -。可含有1、2、3、4、5或6個氟取代基的經氟基取代之烷二基的實例為例如-CHF--CF2 -、-CF2 -CH2 -、-CH2 -CF2 -、-CF2 -CF2 -、-CF(CH3 )-、-C(CF3 )2 -、-C(CH3 )2 -CF2 -、-CF2 -C(CH3 )2 -。再者，上述解釋對應地適用於不飽和烴的二價殘基，亦即不飽和烷二基，諸如烯二基及炔二基，此基團可出現在兩個相鄰基團C(R26 )(R26 )以雙鍵或參鍵互相連接的例子中的基團R23 中，且在本發明的一個具體例中，此基團分別含有可存在於任何位置上的一個雙鍵或一個參鍵，且此基團可被氟取代基取代。此等不飽和二價基團的實例為-CH=CH-、-CH2 -CH=CH-、-CH=CH-CH2 -、-CH2 -CH=CH-CH2 -、-C≡C-、-CH2 -C≡C-、-C≡C-CH2 -、-C(CH3 )2 -C≡C-、-C≡C-C(CH3 )2 -、-CH2 -C≡C-CH2 -。
在(C3 -C7 )-環烷基中的環碳原子數量可為3、4、5、6或7個。環烷基的實例為環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。可視需要被一或多個(C1 -C4 )-烷基取代基取代之環烷基可不被取代，亦即不攜帶烷基取代基，或被例如1、2、3或4個相同或不同的(C1 -C4 )-烷基取代基取代，例如被甲基取代，此取代基可位於任何位置上。此等經烷基取代之環烷基的實例為1-甲基環丙基、2,2-二甲基環丙基、1-甲基環戊基、2,3-二甲基環戊基、1-甲基環己基、4-甲基環己基、4-異丙基環己基、4-第三丁基環己基及3,3,5,5-四甲基環己基。可視需要被一或多個氟取代基取代之環烷基可不被取代，亦即不攜帶氟取代基，或被例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氟取代基取代，或被1、2、3、4、5或6個氟取代基取代。氟取代基可位於環烷基的任何位置上且可位於環烷基上的烷基取代基上。經氟基取代之環烷基的實例為1-氟環丙基、2,2-二氟環丙基、3,3-二氟環丁基、1-氟環己基、4,4-二氟環己基及3,3,4,4,5,5-六氟環己基。環烷基亦可同時被氟及烷基取代。基團(C3 -C7 )-環烷基-(C1 -C4 )-烷基-的實例為環丙基甲基-、環丁基甲基-、環戊基甲基-、環己基甲基-、環庚基甲基-、1-環丙基乙基-、2-環丙基乙基-、1-環丁基乙基-、2-環丁基乙基-、1-環戊基乙基-、2-環戊基乙基-、1-環己基乙基-、2-環己基乙基-、1-環庚基乙基-、2-環庚基乙基-。關於環烷基的解釋對應地適用於不飽和環烷基，諸如環烯基(其可出現在基團R24 中且在本發明的一個具體例中含有一個可存在於任何位置上的雙鍵)及二價環烷基(環烷二基)，後者基團可出現在基團R26 中之二與所包含之鏈成員一起形成環的例子中。同樣地，經取代之環烷基的環烷基部分亦可被認為是環烷二基。因此，例如環烷二基(諸如由基團R26 中之二與所包含之鏈成員一起形成的環)係經由鍵與相鄰基團連接，此鍵可位於任何位置上且可從相同的環碳原子或從不同的環碳原子開始。
在包括苯基的經取代之苯基中，其代表由R24 代表之3-員至10-員單環、雙環或三環狀環，取代基可位於任何位置上。在經單取代之苯基中，取代基可位於2-位置、3-位置或4-位置上。在經二取代之苯基中，取代基可位於2,3-位置、2,4-位置、2,5-位置、2,6-位置、3,4-位置或3,5-位置上。在經三取代之苯基中，取代基可位於2,3,4-位置、2,3,5-位置、2,3,6-位置、2,4,5-位置、2,4,6-位置或3,4,5-位置上。如果苯基攜帶4個取代基，則一些可為氟原子，例如取代基可位於2,3,4,5-位置、2,3,4,6-位置或2,3,5,6-位置上。如果經多取代之苯基或任何其他的經多取代之基團(諸如雜芳基)攜帶不同的取代基時，則每個取代基可位於任何適合的位置上，且本發明包含所有的位置異構物。在經取代之苯基中的取代基數量可為1、2、3、4或5個。在本發明的一個具體例中，經取代之苯基及同樣的另一經取代之基團(諸如雜芳基)攜帶1、2或3個，例如1或2個相同或不同的取代基。
在包括基團Het、Het1 及Het2 之雜環基及可存在於式I化合物中的結構要素中的雜環狀環中，諸如環A或代表R24 之3-員至10-員環或由基團R25 及基團R26 與所包含之鏈成員一起形成的環，例如在個別定義中所指明之雜環成員可存在於任何組合中且位於任何適合的環位置上，其先決條件係所得基團及式I化合物足夠穩定且適合作為醫藥活性化合物。在本發明的一個具體例中，在式I化合物中的任何雜環狀環中的2個氧原子不可存在於相鄰之環位置上。在另一具體例中，2個攜帶氫原子或取代基之選自由O、S及N原子所組之系列的雜環成員不可存在於相鄰之環位置上。此等系列的實例為雜環成員O、S及N(R32 )，或O、S及N(R34 )，或O、S及N(R60 )。在本發明的另一具體例中，2個選自由S(O)及S(O)2 所組之系列的雜環成員不可以存在於相鄰之環位置上。在芳族雜環狀環中，雜環成員及其位置的選擇受到環為芳族的必要條件所限制，亦即其包含6個非定域化之pi電子的環狀系統。可出現在基團Het、Het2 及代表R24 之3-員至10-員環中的單環5-員或6-員芳族雜環狀環的殘基例如亦可稱為單環5-員或6-員雜芳基。在分別攜帶基團R32 或R60 的此一雜芳基中的環氮原子為5-員環中的環氮原子，諸如吡咯、吡唑、咪唑或三唑，其與環外原子或基團(諸如氫原子)鍵結，且僅可以一個存在於5-員芳族環中，正如雜環成員O及S。可衍生此一雜芳基之環的實例為吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、三唑類(包括[1,2,3]三唑及[1,2,4]三唑)、唑([1,3]唑)、異唑([1,2]唑)、噻唑([1,3]噻唑)、異噻唑([1,2]噻唑)、二唑類(包括[1,2,4]二唑、[1,3,4]二唑及[1,2,5]二唑)、噻二唑類(包括[1,3,4]噻二唑)、吡啶、嗒、嘧啶、吡、三類(包括[1,2,3]三、[1,2,4]三及[1,3,5]三)。這些關於單環5-員或6-員雜芳基的解釋對應地適用於代表式I中的環A之單環5-員或6-員芳族雜環狀環，其中攜帶基團R0 的環氮原子可同樣僅一個存在於5-員環中，諸如吡咯、吡唑或咪唑。所以雜環成員O及S僅可以一個存在於環A中。在本發明的一個具體例中，單環5-員或6-員雜芳基包含1或2個相同或不同的雜環成員，在本發明的另一具體例中，此一雜芳基包含1個雜環成員，其係依指示定義，並在本發明的另一具體例中，此一雜芳基係選自噻吩基、噻唑基及吡啶基。單環5-員或6-員雜芳基可經由任何環碳原子鍵結，或在包含雜環成員N(R32 )或N(R60 )之5-員環的例子中，經由環氮原子鍵結，其中在後者的例子中，以鍵替換基團R32 或R60 ，雜芳基係經由此鍵與分子的其餘部分附著。在本發明的一個具體例中，單環5-員或6-員雜芳基係經由環碳原子鍵結。例如，噻吩基(噻吩基(thienyl))可為噻吩-2-基(2-噻吩基)或噻吩-3-基(3-噻吩基)，呋喃基可為呋喃-2-基或呋喃-3-基，吡啶基(pyridinyl)(吡啶基(pyridyl))可為吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，吡唑基可為1H-吡唑-3-基、H-吡唑-4-基或2H-吡唑-3-基，咪唑基可為1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基或3H-咪唑-4-基，噻唑基可為噻唑-2-基、噻唑-4-基或噻唑-5-基。
在經取代之單環5-員或6-員雜芳基中，取代基可位於任何位置上，例如在3-位置及/或4-位置及/或5-位置上的噻吩-2-基或呋喃-2-基上，在2-位置及/或4-位置及/或5-位置上的噻吩-3-基或呋喃-3-基上，在3-位置及/或4-位置及/或5-位置及/或6-位置上的吡啶-2-基上，在2-位置及/或4-位置及/或5-位置及/或6-位置上的吡啶-3-基上，在2-位置及/或3-位置及/或5-位置及/或6-位置上的吡啶-4-基上。在本發明的一個具體例中，經取代之單環5-員或6-員雜芳基被1、2或3個，例如1或2個相同或不同的取代基取代。通常，除了可視需要攜帶在基團定義中所指示之取代基以外，在單環5-員或6-員雜芳基以及在其他的雜環基中之適合的環氮原子，例如在代表R24 之3-員至10-員單環、雙環或三環狀環中，或在芳族環A或在式I中所述包含基團Y及Z的芳族環中之適合的環氮原子(例如，在吡啶基中的氮原子或在[1,2,5]二唑基中的氮原子)亦可攜帶氧橋取代基-O- 且以N-氧化物存在。
上述關於單環5-員或6-員芳族雜環基的解釋對應地適用於下述討論之雙環芳族雜環基，其可出現在代表R24 之3-員至10-員環中且亦可被稱為雙環雜芳基。
除了單環5-員或6-員芳族雜環基以外，基團Het包含單環4-員至7-員部分不飽和(亦即不芳族)雜環基及4-員至7-員飽和雜環基。4-員至7-員飽和雜環基係由基團Het1 所包含。基團Het及Het1 的環因此可為4-員、5-員、6-員或7-員，例如5-員或6-員。在本發明的一個具體例中，部分不飽和基團Het包含1或2個，在另一具體例中，1個在環內的雙鍵，其可存在於任何位置上。在本發明的一個具體例中，4-員基團Het為飽和。在本發明的一個具體例中，基團Het為4-員至7-員飽和基團或5-員或6-員芳族基團，在另一具體例中，基團Het為4-員至7-員飽和基團，且在另一具體例中，基團Het為5-員或6-員芳族基團。基團Het及Het1 可經由任何環碳原子或環氮原子鍵結。基團Het及Het1 的實例為氮雜環丁二烯基(包括氮雜環丁二烯-1-基)、氧雜環丁烷基(包括氧雜環丁烷-3-基)、四氫呋喃基(包括四氫呋喃-2-基及四氫呋喃-3-基)、四氫噻吩基(包括四氫噻吩-2-基及四氫噻吩-3-基)、1-酮基-四氫噻吩基(包括1-酮基-四氫噻吩-2-基及1-酮基-四氫噻吩-3-基)、1,1-二酮基-四氫噻吩基(包括1,1-二酮基-四氫噻吩-2-基及1,1-二酮基-四氫噻吩-3-基)、吡咯啶基(包括吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基及吡咯啶-3-基)、四氫吡喃基(包括四氫吡喃-2-基、四氫吡喃-3-基及四氫吡喃-4-基)、四氫硫代吡喃基(包括四氫硫代吡喃-2-基、四氫硫代吡喃-3-基及四氫硫代吡喃-4-基)、哌啶基(包括哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基及哌啶-4-基)、1,2,3,4-四氫吡啶基(包括1,2,3,4-四氫吡啶-1-基)、1,2,3,6-四氫吡啶基(包括1,2,3,6-四氫吡啶-1-基)、氧雜環庚烷基(包括氧雜環庚烷-2-基、氧雜環庚烷-3-基及氧雜環庚烷-4-基)、氮雜環庚烷基(包括氮雜環庚烷-1-基、氮雜環庚烷-2-基、氮雜環庚烷-3-基及氮雜環庚烷-4-基)、1,3-二氧戊環基(包括1,3-二氧戊環-2-基及1,3-二氧戊環-4-基)、咪唑啶基(包括咪唑啶-1-基、咪唑啶-2-基及咪唑啶-4-基)、[1,3]唑啶基(包括[1,3]唑啶-2-基、[1,3]唑啶-3-基、[1,3]唑啶-4-基及[1,3]唑啶-5-基)、[1,3]噻唑啶基(包括[1,3]噻唑啶-2-基、[1,3]噻唑啶-3-基、[1,3]噻唑啶-4-基及[1,3]噻唑啶-5-基)、[1,3]二烷(包括[1,3]二烷-2-基、[1,3]二烷-4-基及[1,3]二烷-5-基)、[1,4]二烷基(包括[1,4]二烷-2-基)、哌基(包括哌-1-基及哌-2-基)、嗎啉基(包括嗎啉-2-基、嗎啉-3-基及嗎啉-4-基)、硫代嗎啉基(包括硫代嗎啉-2-基、硫代嗎啉-3-基及硫代嗎啉-4-基)、1-酮基-硫代嗎啉基(包括1-酮基-硫代嗎啉-2-基、1-酮基-硫代嗎啉-3-基及1-酮基-硫代嗎啉-4-基)、1,1-二酮基-硫代嗎啉基(包括1,1-二酮基-硫代嗎啉-2-基、1,1-二酮基-硫代嗎啉-3-基及1,1-二酮基-硫代嗎啉-4-基)、[1,3]二氮雜環庚烷基、[1,4]二氮雜環庚烷基、[1,4]氧氮雜環庚烷基或[1,4]硫氮雜環庚烷基。除了以環成員S(O)及S(O)2 中的酮基及代表R60 之烷基以外，基團Het及Het1 可視需要在環碳原子上以一或多個，例如1、2、3、4或5個，或1、2、3或4個，或1、2或3個依指示之相同或不同的取代基取代，此取代基可位於任何位置上。
3-員至10-員單環、雙環或三環狀環可包含3、4、5、6、7、8、9或10個環成員，此環可為飽和或不飽和環，且含有0、1、2或3個選自由N、N(R32 )、O、S、S(O)及S(O)2 所組之系列的相同或不同的雜環成員，此環可以R24 代表。在本發明的一個具體例中，將雙環與三環狀環稠合或橋連。不飽和環可為部分不飽和環且含有例如1或2在環內的雙鍵，或在單環或雙環狀環的例子中，不飽和環為1或2個環中的芳族，且在不飽和環內的雙鍵數量總共可為1、2、3、4或5個。在雙環狀環中，兩個單獨的環可彼此獨立為飽和或部分不飽和環或芳族，而在三環狀環中，彼此獨立的單獨環可特別為飽和或部分不飽和環。在本發明的一個具體例中，3-員或4-員環為飽和環。3-員至10-員單環、雙環或三環狀環可為碳環狀換，亦即含有0個雜環成員，或為其中雜環成員可依上述指示存在的雜環狀環。在雙環雜環狀環中，1或2個單獨的環可含有雜環成員，而三環狀環中，一或多個單獨的環可含有雜環成員。在氮原子以雜環成員存在於雙環或三環狀環中的例子中，彼等亦可存在於稠合位置或橋連位置上。環係經由游離鍵與基團R23 鍵結，此游離鍵可位於任何適合的環碳原子上或環氮原子上。在本發明的一個具體例中，游離鍵係位於環碳原子上。通常，除了以環成員S(O)及S(O)2 中的酮基及在環氮原子上的取代基R32 以外，3-員至10-員環可視需要在環碳原子上以一或多個，例如1、2、3、4或5個，或1、2、3或4個，或1、2或3個依指示之相同或不同的取代基取代，此取代基可位於任何位置上。
3-員至10-員單環、雙環或三環狀環包含(C3 -C7 )-環烷基、苯基及單環5-員或6-員芳族雜環基及單環4-員至7-員部分不飽和與飽和基團，如由基團Het、Het1 及Het2 之定義所包含。所有的該等基團因此皆為該3-員至10-員環的實例，且所有上述關於該等基團所提出之解釋對應地適用於此3-員至10-員環，除非在該3-員至10-員環之定義中有另外的指明。因此，例如在該等基團中的取代基，諸如在代表該3-員至10-員環之苯基中，或在代表基團Het或Het2 (其代表該3-員至10-員環)之單環5-員或6-員芳族雜環基中的取代基接著可如在R24 之定義中所指明者。可以(C5 -C7 )-環烯基、萘基與氫化萘基、茚基與氫化茚基、雙環雜環基及雙環烷基、雙環烯基與三環烷基及其雜基類似物可述及為由該3-員至10-員環所包含之環狀基團的更多實例。
在代表R24 之(C5 -C7 )-環烯基中，環碳原子的數量可為5、6或7個。環烯基的實例為環戊烯基(包括環戊-1-烯基、環戊-2-烯基及環戊-3-烯基)、環己基(包括環己-1-烯基、環己-2-烯基及環己-3-烯基)及環庚基(包括環庚-1-烯基、環庚-2-烯基、環庚-3-烯基及環庚-4-烯基)。代表R24 之環烯基可不被取代或被取代，依關於代表R24 之3-員至10-員環所指示，例如被一或多個，或1、2、3或4個，或1、2或3個相同或不同的(C1 -C4 )-烷基取代基取代，例如被甲基取代，此取代基可位於任何位置上。此經烷基取代之環烯基的實例為1-甲基環戊-2-烯基，1-甲基環戊-3-烯基、2,3-二甲基環戊-2-基及3,4-二甲基環己-3-烯基。環烯基亦可視需要被一或多個氟取代基取代，亦即其可不被氟取代且不攜帶任何氟取代基，或被取代，例如被1、2、3、4、5、6或7個，或被1、2、3、4或5個，或被1、2、3或4個氟取代基取代。環烯基亦可同時被氟及烷基取代。氟原子可位於環烯基的任何位置上且亦位於環烯基上的烷基取代基上。經氟基取代之環烷基的實例為1-氟環己-2-烯基、1-氟環己-3-烯基及4,4-二氟環己-2-烯基。
代表R24 之萘基(naphthalenyl)(萘基(naphthyl))可為萘-1-基(1-萘基)及萘-2-基(2-萘基)，且可視需要被一或多個，例如被1、2、3、4或5個，或被1、2或3個，例如被1或2個依上述指示之相同或不同的取代基取代。在經取代之萘基中的取代基可位於任何位置上，例如在經單取代之萘-1-基的例子中，在2-位置、3-位置、4-位置、5-位置、6-位置、7-位置或8-位置上，而在經單取代之萘-2-基的例子中，在1-位置、3-位置、4-位置、5-位置、6-位置、7-位置或8-位置上。同樣地，在攜帶二或多個取代基的萘基中，取代基可位於與分子的其餘部分鍵結的環上，及/或其他的環上。代表R24 之氫化萘基的實例為二氫萘基(包括1,4-二氫萘基)、四氫萘基(包括1,2,3,4-四氫萘基及5,6,7,8-四氫萘基)、八氫萘基(包括1,2,3,4,5,6,7,8-八氫萘基)及十氫萘基。氫化萘基可經由在飽和或部分不飽和或芳族環中的任何環碳原子與分子的其餘部分鍵結，且可視需要被一或多個、例如被1、2、3、4或5個，或被1、2或3個，例如被1或2個依上述指示之相同或不同的取代基取代，此取代基可位於任何位置上。
代表R24 之茚基可為例如1H-茚-1-基、1H-茚-2-基、1H-茚-3-基、1H-茚-4-基、1H-茚-5-基、1H-茚-6-基或1H-茚-7-基，且可視需要一或多個，例如被1、2、3、4或5個，或被1、2或3個，例如被1或2個依上述指示之相同或不同的取代基取代，此取代基可位於任何位置上。代表R24 之氫化茚基的實例為氫茚基(2,3-二氫-1H-茚基)及八氫-1H-茚基，其可經由飽和或部分不飽和或芳族環中的任何環碳原子與分子的其餘部分鍵結，例如在二氫茚基的例子中經由1-位置、2-位置、4-位置或5-位置，且可視需要被一或多個,例如被1、2、3、4或5個，或被1、2或3個、例如被1或2依上述指示之相同或不同的取代基取代，該取代基可位於任何位置上。
在本發明的一個具體例中，代表R24 之雙環雜環基為稠合雙環基，其中兩個環具有共同的鍵，且可為飽和、部分不飽和或芳族，通常依上述關於代表R24 之3-員至10-員環所指示。雙環雜環基可含有1、2、3、4或5個在環內的雙鍵。兩個環可為飽和環，或環中之一可為飽和或部分不飽和環及環的另一者為部分不飽和或芳族環，或兩個環可為芳族環，亦即包含6個非定域化之pi電子的環狀系統。在本發明的一個具體例中，兩個環為芳族環，或環中之一為芳族環及環的另一者為部分不飽和環，且由於與芳族環縮合而包含至少一雙鍵。在本發明的一個具體例中，雙環雜環基包含8、9或10個環成員及2個稠合5-員環或2個稠合6-員環或與5-員環稠合之6-員環或與5-員環稠合之7-員環，在另一具體例中，包含9或10環成員及2個稠合6-員環或與5-員環稠合之6-員環。雜環成員可存在於雙環雜環基的兩個環中或僅於環中之一中，而環的另一者不含雜環成員。環氮原子亦可為兩個環共有。除了在代表R24 之其他3-員至10-員環(諸如飽和環)中的雜環成員以外，攜帶基團R32 之環氮原子可為芳族雙環雜環基中的稠合5-員環中的環氮原子，諸如在稠合吡咯、吡唑、咪唑或三唑中，環外原子或基團與環氮原子鍵結。可衍生稠合雙環雜環基之環的實例為例如吲哚、異吲哚、苯并[b]噻吩、苯并呋喃、苯并[1,3]二唑([1,3]苯并二唑、1,2-甲二氧基苯)、苯并[1,3]唑、苯并[1,3]噻唑、苯并咪唑、色滿、異色滿、苯并[1,4]二烷([1,4]苯并二烷、1,2-乙二氧基苯)、喹啉、異喹啉、噌啉、喹唑啉、喹啉、酞、吡咯并氮雜環庚烷、咪唑并氮雜環庚烷、噻吩并噻吩、噻吩并吡咯、噻吩并吡啶、萘啶及其中一個或一些或全部的雙鍵被氫化的個別環，亦即以單鍵替換的環，諸如2,3-二氫-1H-吲哚、2,3-二氫-1H-異吲哚、2,3-二氫苯并呋喃、1,2,3,4-四氫喹啉、5,6,7,8-四氫喹啉、十氫喹啉、1,2,3,4-四氫異喹啉、5,6,7,8-四氫異喹啉、十氫異喹啉。雙環雜環基團可經由任何環碳原子或環氮原子鍵結。在本發明的一個具體例中，雙環雜芳族基團係經由環碳原子鍵結。例如，吲哚基可為吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-或吲哚-7-基，苯并咪唑基可為1H-苯并咪唑-1-基、1H-苯并咪唑-2-基、1H-苯并咪唑-4-基、1H-苯並咪唑-5-基、1H-苯並咪唑-6-基或1H-苯並咪唑-7-基，苯并[1,4]二烷基可為苯并[1,4]二烷-2-基、苯并[1,4]二烷-5-基或苯并[1,4]二烷-6-基，喹啉基(quinolinyl)(喹啉基(quinolyl))可為喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基或喹啉-8-基，異喹啉基可為異喹啉-1-基、異喹啉-3-基、異喹啉-4-基、異喹啉-5-基、異喹啉-6-基、異喹啉-7-基或異喹啉-8-基。在經取代之雙環雜芳族基團中，取代基可位於任何所欲位置上，諸如在1-位置及/或3-位置及/或4-位置及/或5-位置及/或6-位置及/或7-位置上的吲哚-2-基上，在1-位置及/或2-位置及/或3-位置及/或4-位置及/或6-位置及/或7-位置上的吲哚-5-基上，在1-位置及/或4-位置及/或5-位置及/或6-位置及/或7-位置上的1H-苯并咪唑-2-基上。通常，除了上述指示之取代基以外，雙環雜環基亦可在芳族環中攜帶適合的環氮原子，例如在喹啉基或異喹啉基中的氮原子、氧橋取代基-O- ，且以N-氧化物存在。
在本發明的一個具體例中，代表R24 之雙環烷基、雙環烯基及三環烷基為橋連6-員至10-員，在另一具體例中，為7-員至10-員雙環及三環基團，其可只含有碳原子作為環成員，亦即其可衍生自碳環雙環烷、雙環烯及三環烷，或亦可含有依上述所指示之雜環成員，亦即彼等可衍生自個別雜基類似物氮雜-、氧雜-及硫雜-雙環烷、雙環烯及三環烷。如果其含有雜環成員，則在一個具體例中，其含有1或2個雜環成員，在另一具體例中，含有1個雜環成員，例如選自由N、N(R28 )及O所組之系列的環成員。雜環成員可存在於雙環或三環系統的任何所欲位置上，包括在橋上的位置，且在氮原子的例子中，存在於橋頭的位置上。雙環烯基及其雜基類似物可含有一或多個在環內的雙鍵。在本發明的一個具體例中，其含有1或2個在環內的雙鍵，在另一具體例中，1個在環內的雙鍵。雙環烷基、雙環烯基及三環烷基可經由任何環碳原子或環氮原子與分子的其餘部分鍵結。游離鍵可位於任何立體化學位置上，例如在外位置或內位置上。雙環烷基、雙環烯基及三環烷基與其雜基類似物可視需要依上述指示在任何位置上被取代，例如被選自由(C1 -C4 )-烷基、(C2 -C5 )-烯基、HO-、HO-CH2 -(羥甲基)及酮基所組之系列的取代基取代。雙環烷基、雙環烯基及三環烷基與其雜基類似物的實例為降莰基(雙環[2.2.1]庚基)、雙環[3.1.1]庚基、雙環[3.1.1]庚-2-烯基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[2.2.2]辛-2-烯基、雙環[3.2.1]辛基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚基、1-氮雜雙環[2.2.2]辛基、雙環[2.2.2.]辛-2-烯基、三環[4.4.0.03,8 ]癸基)、金剛烷基(三環[3.3.1.13,7 ]癸基)、降金剛烷基(三環[3.3.1.03,7 ]壬基)、三環[2.2.1.02,6 ]庚基。
鹵素為氟、氯、溴或碘。在本發明的一個具體例中，鹵素為氟、氯或溴，在另一具體例中，氟或氯。
酮基，亦即雙鍵結之氧原子，在與碳原子鍵結時，其替換在母系統的碳原子上的兩個氫原子。因此，如果CH2 基團被酮基取代時，則其變成羰基(C(O)，C=O)。酮基不可以取代基出現在芳族環中(諸如苯基中)的碳原子上。
本發明包含式I化合物的所有立體異構物形式，例如包括順式/反式異構物的所有鏡像異構物及非鏡像異構物。本發明同樣包含二或多種立體異構物形式之混合物，例如包括以任何比例之順式/反式異構物的鏡像異構物及/或非鏡像異構物之混合物。式I化合物中所含之不對稱中心(例如，在未經取代或經取代之烷基)可全部彼此獨立具有S組態或R組態。本發明關於具有鏡像構性純形式及基本上鏡像異構性純形式，及具有外消旋物形式，及兩種鏡像異構物以所有比例之混合物形式的鏡像異構物，左旋及右旋對掌體二者。本發明同樣關於具有純及基本上純的非鏡像異構物形式，及具有二或多種非鏡像異構物以所有比例之混合物形式的非鏡像異構物。本發明亦包含具有純形式及基本上純形式的式I化合物之所有的順式/反式異構物，及具有順式異構物與反式異構物以所有比例之混合物形式的式I化合物。順式/反式異構現象可出現在例如經取代之環中及雙鍵上。若必要時，各個立體異構物的製備可根據習知的方式以混合物的分解來進行，例如以層析術或結晶，或在合成時使用立體化學均勻的起始化或以立體選擇性反應。在分離立體異構物之前，可視需要進行衍化作用。立體異構物之混合物的分離可在式I化合物的階段或在合成期間的中間物階段進行。本發明亦包含式I化合物的所有互變異構物形式。
式I化合物的生理上可接受之鹽類，包括醫藥上可利用之鹽類通常包含無毒性鹽組份。鹽類可含有無機或有機鹽組份。此等鹽類可例如從含有酸性基團，例如羧酸基團(羥羰基，HO-C(O)-)之式I化合物及無毒性無機或有機鹼形成。適合的鹼為例如鹼金屬化合物或鹼土金屬化合物(諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉)，或有機胺基化合物及四級氫氧化銨。用於製備鹽類之式I化合物與鹼的反應通常係根據習知的程序在溶劑或稀釋劑中進行。酸性基團之鹽類的實例因此為鈉、鉀、鎂或鈣鹽類或亦可在氮原子上攜帶一或多個有機基團之銨鹽類。含有鹼性(亦即可質子化)基團，例如胺基或鹼性雜環的式I化合物可以其生理上可接受之酸的酸加成鹽類形式存在，例如以氯化氫、溴化氫、磷酸、磺酸、乙酸、苯甲酸、甲烷磺酸、對-甲苯磺酸之鹽類，其通常可根據習知的步驟從式I化合物與酸在溶劑或稀釋劑中的反應而製備。如果式I化合物同時於分子中含有酸性及鹼性基團時，除了上述的鹽形式以外，本發明亦包括內鹽類(甜菜鹼，兩性離子)。本發明亦包含式I化合物的所有鹽類，因為低的生理耐受性，所以其不直接適合用作醫藥品，但適合作為化學反應或製備生理上可接受之鹽類的中間物，例如以陰離子交換或陽離子交換。本發明亦包含式I化合物及其鹽類的所有溶劑合物，包括生理上可接受之溶劑合物，諸如水合物，亦即與水的加成物及與醇(諸如(C1 -C4 )-烷醇)的加成物，以及式I化合物的活性代謝物及式I化合物的前藥，亦即在試管內可能沒必要展現藥理活性，但是於活體內轉化成式I之藥理活性化合物的化合物，例如以代謝水解成式I化合物的化合物，諸如其中羧酸基團係以酯化形式或醯胺形式存在的化合物。
依上述指示，在環A中的雜環成員可以任何組合存在且可位於任何適合的位置上，此環A包括兩個亦為式I中所述之攜帶基團R3 至R6 之稠合5-員環的一部分的碳原子。例如，在代表A之吡啶環或噻吩的例子中，環氮原子或硫原子可存在於與該5-員環相鄰之位置上，或在不與此5-員環相鄰之位置上。在環A為例如包含兩個雜環成員N的6-員雜環狀環的例子中，兩個雜環成員可存在於與該5-員環相鄰之兩個位置上且6-員環為吡環，或兩個雜環成員之一可存在於與該5-員環相鄰之位置上及成員的另一者係在不相鄰之位置上且6-員環為嘧啶環或嗒環，或兩個雜環成員可存在於不相鄰之位置上且6-員環為嗒環。在本發明的一個具體例中，在代表A之雜環狀環中的雜環成員係選自N及S，在另一具體例中，其為N。在本發明的一個具體例中，代表環A之環烷環為5-員、6-員或7-員，在另一具體例中，為5-員或6-員，在另一具體例中，為6-員，而環烷環因此為環戊烷、環己烷或環戊烷環，全部皆可依指示被取代。在本發明的一個具體例中，環A為環己烷環、苯環、吡啶環、吡環或包含1或2個選自由N、N(R1 )、O及S所組之系列的相同或不同的雜環成員，例如1個選自由N(R1 )、O及S所組之系列的雜環成員的單環5-員芳族雜環狀環，諸如噻吩環，此環全部皆可視需要依指示被取代。在另一具體例中，環A為苯環、吡啶環、吡環或包含1或2個選自由N、N(R1 )、O及S所組之系列的相同或不同的雜環成員，例如1個選自由N(R1 )、O及S所組之系列的雜環成員的單環5-員芳族雜環狀環，諸如噻吩環，此環全部皆可視需要依指示被取代。在另一具體例中，環A為苯環或包含1或2個選自由N、N(R1 )、O及S所組之系列的相同或不同的雜環成員，例如1個選自由N(R1 )、O及S所組之系列的雜環成員的單環5-員芳族雜環狀環，諸如噻吩環，此環全部皆可視需要依指示被取代。在另一具體例中，環A為苯環、吡環或噻吩環，在另一具體例中，為苯環或噻吩環，此環全部皆可視需要依指示被取代。在本發明的另一具體例中，環A為苯環，此環全部皆可視需要依指示被取代。在本發明的另一具體例中，環A為環烷環，其可視需要依指示被取代。
可視需要存在於環A上的取代基數量取決於環A的尺寸與種類及雜環成員的數量而定。在本發明的一個具體例中，取代基數量為1、2、3或4個，在另一具體例中，1、2或3個，在另一具體例中，1或2個，在另一具體例中，1個。例如，在代表A之苯環的例子中，此環可不被取代或被取代，取代基的數量可為1、2、3或4個，或1、2或3個，或1或2個，例如1個。在吡啶環的例子中，取代基的數量可為1、2或3個，或1或2個，例如1個，在吡 環的例子中，其可為1或2個，例如1個，在噻吩環的例子中，其可為1或2個，例如1個，在噻唑的例子中，其可為1個。在本發明的一個具體例中，代表A之環烷環不被任何取代基取代。在本發明的另一具體例中，環A不被任何取代基取代及環碳原子因此攜帶氫原子。在環A上的取代基可存在於任何適合的位置上。在本發明的一個具體例中，在其中環A為可視需要經取代之苯環的式I化合物中，可視需要存在於包含代表環A之此苯環的氫茚環的位置5及6上的取代基係選自由鹵素、R1 、HO-、R1 -O-、R1 -C(O)-O-、R1 -S(O)2 -O-、R1 -S(O)m -、H2 N-、R1 -NH-、R1 -N(R1 )-、R1 -C(O)-NH-、R1 -C(O)-N(R71 )-、R1 -S(O)2 -NH-、R1 -S(O)2 -N(R71 )-、R1 -C(O)-、HO-C(O)-、R1 -O-C(O)-、H2 N-C(O)-、R1 -NH-C(O)-、R1 -N(R1 )-C(O)-、H2 N-S(O)2 -、R1 -NH-S(O)2 -、R1 -N(R1 )-S(O)2 -、NC-及O2 N-所組之系列。在本發明的另一具體例中，在其中環A為可視需要經取代之苯環的式I化合物中，可視需要存在於環A中的取代基係選自由鹵素、R1 、HO-、R1 -O-、R1 -C(O)-O-、R1 -S(O)2 -O-、R1 -S(O)m -、H2 N-、R1 -NH-、R1 -N(R1 )-、R1 -C(O)-NH-、R1 -C(O)-N(R71 )-、R1 -S(O)2 -NH-、R1 -S(O)2 -N(R71 )-、R1 -C(O)-、HO-C(O)-、R1 -O-C(O)-、H2 N-C(O)-、R1 -NH-C(O)-、R1 -N(R1 )-C(O)-、H2 N-S(O)2 -、R1 -NH-S(O)2 -、R1 -N(R1 )-S(O)2 -、NC-及O2 N-所組之系列。在本發明的另一具體例中，在代表A之苯環或雜環狀環中的取代基係選自由鹵素、R1 、HO-、R1 -O-、R1 -C(O)-O-、R1 -S(O)2 -O-、R1 -S(O)m -、H2 N-、R1 -NH-、R1 -N(R1 )-、R1 -C(O)-NH-、R1 -C(O)-N(R71 )-、R1 -S(O)2 -NH-、R1 -S(O)2 -N(R71 )-、R1 -C(O)-、HO-C(O)-、R1 -O-C(O)-、H2 N-C(O)-、R1 -NH-C(O)-、R1 -N(R1 )-C(O)-、H2 N-S(O)2 -、R1 -NH-S(O)2 -、R1 -N(R1 )-S(O)2 -、NC-及O2 N-所組之系列，在另一具體例中，由鹵素、R1 、HO-、R1 -O-、R1 -C(O)-O-、R1 -S(O)m -、H2 N-、R1 -NH-、R1 -N(R1 )-、R1 -C(O)-NH-、R1 -C(O)-N(R71 )-、R1 -S(O)2 -NH-、R1 -S(O)2 -N(R71 )-、NC-及O2 N-所組之系列，在另一具體例中，由鹵素、R1 、R1 -O-、R1 -S(O)m -、NC-及O2 N-所組之系列，例如由鹵素、(C1 -C4 )-烷基、(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-S(O)m -、NC-及O2 N-所組之系列，在另一具體例中，由鹵素、R1 、R1 -O-、R1 -S(O)m -及NC-所組之系列，例如由鹵素、(C1 -C4 )-烷基、(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-S(O)m -及NC-所組之系列，在另一具體例中，由鹵素、R1 、R1 -O-及NC-所組之系列，例如由鹵素、(C1 -C4 )-烷基、(C1 -C4 )-烷基-O-及NC-所組之系列，在另一具體例中，由鹵素、R1 及R1 -O-所組之系列，例如由鹵素、(C1 -C4 )-烷基及(C1 -C4 )-烷基-O-所組之系列。在本發明的一個具體例中，在代表A之苯環或雜環狀環中的取代基係選自由鹵素及(C1 -C4 )-烷基所組之系列。在本發明的一個具體例中，在環A上的硝基取代基(O2 N-)的數量不超過2個，在另一具體例中，不超過1個。在本發明的一個具體例中，在式I化合物中的硝基數量不超過2個。
在環A為苯環的例子中，式I化合物亦可以式Ia代表，
其中Y、Z、R3 至R6 、R20 至R22 及R50 係如式I化合物中所定義，R7 被定義成可視需要存在於代表式I化合物中之環A的苯環中的取代基，亦即R7 係選自由鹵素、R1 、HO-、R1 -O-、R1 -C(O)-O-、R1 -S(O)2 -O-、R1 -S(O)m -、H2 N-、R1 -NH-、R1 -N(R1 )-、R1 -C(O)-NH-、R1 -C(O)-N(R71 )-、R1 -S(O)2 -NH-、R1 -S(O)2 -N(R71 )-、R1 -C(O)-、HO-C(O)-、R1 -O-C(O)-、H2 N-C(O)-、R1 -NH-C(O)-、R1 -N(R1 )-C(O)-、H2 N-S(O)2 -、R1 -NH-S(O)2 -、R1 -N(R1 )-S(O)2 -、NC-、O2 N-、苯基及Het所組之系列，或選自本文所指示之任何其他的取代基系列，例如由鹵素、(C1 -C4 )-烷基、(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-S(O)m -及NC-所組之系列，或由鹵素及(C1 -C4 )-烷基所組之系列，且數字r為0、1、2、3或4，或為0、1、2或3，或為0、1或2，或為0或1。在本發明的一個具體例中，在式Ia化合物中的數字r為0，亦即在式Ia中所述之苯環不攜帶取代基R7 。取代基R7 可存在於式Ia中所述之苯環的任何四個碳原子上，其不是攜帶基團R3 至R6 的稠合5-員環的一部分。不攜帶取代基R7 之苯環的所有其他的此等碳原子攜帶氫原子。亦即例如在數字r為0的例子中，苯環攜帶4個氫原子。
在類似的方式中，在環A為例如吡啶環、嗒環、噻吩環或環己烷環的例子中，式Ie化合物可以Ib-1、Ib-2、Ic、Id-1、Id-2及Ie代表，
其中Y、Z、R3 至R6 、R20 至R22 及R50 係如式I化合物中所定義，R7 被定義成可視需要存在於式I化合物中之環A中的取代基，亦即在式Ib-1、Ib-2、Ic、Id-1及Id-2化合物的例子中，R7 係選自由鹵素、R1 、HO-、R1 -O-、R1 -C(O)-O-、R1 -S(O)2 -O-、R1 -S(O)m -、H2 N-、R1 -NH-、R1 -N(R1 )-、R1 -C(O)-NH-、R1 -C(O)-N(R71 )-、R1 -S(O)2 -NH-、R1 -S(O)2 -N(R71 )-、R1 -C(O)-、HO-C(O)-、R1 -O-C(O)-、H2 N-C(O)-、R1 -NH-C(O)-、R1 -N(R1 )-C(O)-、H2 N-S(O)2 -、R1 -NH-S(O)2 -、R1 -N(R1 )-S(O)2 -、NC-、O2 N-、苯基及Het所組之系列，或選自本文所指示之任何其他的取代基系列，例如由鹵素、(C1 -C4 )-烷基、(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-S(O)m -及NC-所組之系列，或由鹵素及(C1 -C4 )-烷基所組之系列，且在式Ie化合物的例子中，R7 係選自由氟及(C1 -C4 )-烷基所組之系列，且數字r在式Ib-1及Ib-2化合物的例子中為0、1、2或3，或為0、1或2，或為0或1，而在式Ic、Id-1及Id-2化合物的例子中為0、1或2，或為0或1，而例如在式Ie化合物的例子中為0、1、2、3、4、5、6、7或8，或為0、1、2、3或4，或為0、1或2。在本發明的一個具體例中，在式Ib-1、Ib-2、Ic、Id-1、Id-2及Ie化合物中的數字r為0，亦即在式中所述之吡啶環、嗒 環、噻吩環及環己烷環不攜帶取代基R7 。取代基R7 可存在於任何環碳原子上，特別為不是攜帶基團R3 至R6 的稠合5-員環之一部分的環碳原子。在其中沒有取代基R7 存在的環碳原子上的位置上有氫原子的存在。
在代表二價基團Y之基團C(R12 )=C(R13 )中，攜帶基團R13 之碳原子與攜帶基團R21 之環碳原子鍵結，且攜帶基團R12 之碳原子與攜帶基團C(O)-N(R20 )之環碳原子鍵結。在基團N=C(R14 )中，攜帶基團R14 之碳原子與攜帶基團R21 之環碳原子鍵結，且氮原子與攜帶基團C(O)-N(R20 )之環碳原子鍵結。在基團C(R15 )=N中，氮原子與攜帶基團R21 之環碳原子鍵結，且攜帶基團R15 之碳原子與攜帶基團C(O)-N(R20 )之環碳原子鍵結。在本發明的一個具體例中，Y係選自由S、C(R12 )=C(R13 )、N=C(R14 )及C(R15 )=N所組之系列，在另一具體例中，由S、C(R12 )=C(R13 )及C(R15 )=N所組之系列。在本發明的一個具體例中，Y係選自由S及C(R12 )=C(R13 )所組之系列，在另一具體例中，由C(R12 )=C(R13 )及C(R15 )=N所組之系列。在本發明的另一具體例中，Y為C(R12 )=C(R13 )。在本發明的另一具體例中，Y為C(R15 )=N。
在本發明的一個具體例中，三價基團Z為C(R16 )。在另一具體例中，Z為C(R16 )及Y係選自由由S、C(R12 )=C(R13 )及C(R15 )=N所組之系列。在另一具體例中，Z為C(R16 )及Y係選自由S及C(R12 )=C(R13 )所組之系列。在另一具體例中，Z為C(R16 )及Y係選自由C(R15 )=N及C(R12 )=C(R13 )所組之系列。在該後者具體例中，在分別包含環成員Y及Z的式I化合物中的芳族環為吡啶環或苯環，且式I化合物為式If或式Ig化合物，
其中A、R3 至R6 、R12 、R13 、R15 、R16 、R20 至R22 及R50 係如式I化合物中所定義或具有任何其其他的指示意義。在本發明的一個具體例中，基團Z為C(R16 )及基團Y為S。本發明的在另一具體例中，基團Z為C(R16 )及基團Y為C(R15 )=N。在本發明的另一具體例中，基團Z為C(R16 )及基團Y為C(R12 )=C(R13 )，亦即在此具體例中，式I化合物為式Ig化合物。在本發明的另一具體例中，在式Ia化合物中，基團Z為C(R16 )及基團Y為C(R12 )=C(R13 )，亦即此具體例的化合物為式Ih化合物，
其中A、R3 至R6 、R12 、R13 、R16 、R20 至R22 及R50 係如式I化合物中所定義或具有任何其其他的指示意義。在式Ih化合物中的R7 及r係如式Ia化合物中所定義，且與式Ia化合物一樣，取代基R7 可存在於式Ih中所述之稠合苯環的任何4個碳原子上，其不是攜帶基團R3 至R6 的稠合5-員環的一部分，而不攜帶取代基R7 的苯環的所有其他的此等碳原子攜帶氫原子。上述或下述關於式I化合物的所有對基團及所有的定義與具體例的解釋對應地適用於代表式I化合物之副群組的所有式之化合物，包括式Ia至Ih。
在本發明的一個具體例中，R0 係選自由氫及(C1 -C4 )-烷基所組之系列，在另一具體例中，由氫及甲基所組之系列。在本發明的一個具體例中，R0 為氫。在本發明的另一具體例中，R0 為(C1 -C4 )-烷基，例如甲基。
在本發明的一個具體例中，R1 、R2 、R11 、R30 、R33 、R35 、R54 、R55 、R57 及R58 (獨立於每個其他的基團R1 、R2 、R11 、R30 、R33 、R35 、R54 、R55 、R57 及R58 )係選自由(C1 -C6 )-烷基、(C2 -C4 )-烯基、(C2 -C4 )-炔基、(C3 -C7 )-環烷基及(C3 -C7 )-環烷基-(C1 -C2 )-烷基-所組之系列，在另一具體例中，由(C1 -C4 )-烷基、(C2 -C4 )-烯基、(C2 -C4 )-炔基、(C3 -C7 )-環烷基及(C3 -C7 )-環烷基-(C1 -C2 )-烷基-所組之系列，在另一具體例中，由(C1 -C6 )-烷基、(C3 -C7 )-環烷基及(C3 -C7 )-環烷基-(C1 -C2 )-烷基-所組之系列，在另一具體例中，由(C1 -C4 )-烷基、(C3 -C7 )-環烷基及(C3 -C7 )-環烷基-(C1 -C2 )-烷基-所組之系列，在另一具體例中，由(C1 -C6 )-烷基、(C3 -C7 )-環烷基及(C3 -C7 )-環烷基-CH2 -烷基-所組之系列，在另一具體例中，由(C1 -C6 )-烷基及(C3 -C7 )-環烷基所組之系列，在另一具體例中，由(C1 -C4 )-烷基及(C3 -C7 )-環烷基所組之系列，全部皆可視需要被一或多個相同或不同的取代基R70 取代，其中除了任何取代基R70 以外，一或多個氟取代基可視需要存在於該等基團中及一或多個(C1 -C4 )-烷基取代基可視需要存在於環烷基中，其通常適用於烷基、烯基、炔基及環烷基。在本發明的一個具體例中，R1 、R2 、R11 、R30 、R33 、R35 、R54 、R55 、R57 及R58 (獨立於每個其他的基團R1 、R2 、R11 、R30 、R33 、R35 、R54 、R55 、R57 及R58 )係選自由(C1 -C6 )-烷基所組之系列，在另一具體例中，由(C1 -C4 )-烷基所組之系列，全部皆可視需要被一或多個相同或不同的取代基R70 取代。在本發明的一個具體例中，出現在R1 、R2 、R11 、R30 、R33 、R35 、R54 、R55 、R57 及R58 (獨立於每個其他的基團R1 、R2 、R11 、R30 、R33 、R35 、R54 、R55 、R57 及R58 )中的(C3 -C7 )-環烷基為(C3 -C6 )-環烷基，在另一具體例中，為(C3 -C4 )-環烷基，例如環丙基，在另一具體例中，為(C5 -C6 )-環烷基，例如環己基。在本發明的一個具體例中，在任何基團R1 、R2 、R11 、R30 、R33 、R35 、R54 、R55 、R57 及R58 (獨立於每個其他的基團R1 、R2 、R11 、R30 、R33 、R35 、R54 、R55 、R57 及R58 )中的取代基R70 數量為0、1、2、3或4，在另一具體例中，為0、1、2或3，在另一具體例中，為0、1或2，在另一具體例中，為0或1。在本發明的一個具體例中，任何基團R1 、R2 、R11 、R30 、R33 、R35 、R54 、R55 、R57 及R58 (獨立於每個其他的基團R1 、R2 、R11 、R30 、R33 、R35 、R54 、R55 、R57 及R58 )不攜帶取代基R70 ，但是僅可視需要被一或多個氟取代基取代，而在環烷基的例子中，被一或多個(C1 -C4 )-烷基取代基取代。在本發明的另一具體例中，任何基團R1 、R2 、R11 、R30 、R33 、R35 、R54 、R55 、R57 及R58 (獨立於每個其他的基團R1 、R2 、R11 、R30 、R33 、R35 、R54 、R55 、R57 及R58 )既不攜帶取代基R70 ，亦不攜帶氟取代基，在環烷基的例子中，不攜帶(C1 -C4 )-烷基取代基。
在本發明的一個具體例中，代表R3 或R5 之苯基-(C1 -C4 )-烷基-為苯甲基，其中苯基部分可視需要通常依關於苯基之指示被取代。在本發明的一個具體例中，基團R3 及R5 中之一係選自由氫、(C1 -C4 )-烷基、苯基-(C1 -C4 )-烷基-、苯基及羥基所組之系列，而基團R3 及R5 的另一者係選自由氫、(C1 -C4 )-烷基、苯基-(C1 -C4 )-烷基-及苯基所組之系列。在本發明的一個具體例中，基團R3 及R5 係彼此獨立選自由氫、(C1 -C4 )-烷基、苯基-(C1 -C4 )-烷基-及苯基所組之系列。在另一具體例中，R3 及R5 係彼此獨立選自由氫及(C1 -C4 )-烷基所組之系列，在另一具體例中，由氫及甲基所組之系列。在另一具體例中，R3 及R5 為氫。
在本發明的一個具體例中，R4 及R6 係彼此獨立選自由氫及甲基所組之系列，在另一具體例中，R4 及R6 為氫。
在本發明的一個具體例中，R3 及R4 是相同的且選自由氫及甲基所組之系列，在另一具體例中，彼等皆為氫。在另一具體例中，R5 及R6 是相同的且選自由氫及甲基所組之系列，且在另一具體例中，彼等皆為氫。在另一具體例中，R3 、R4 、R5 及R6 全部皆相同且選自由氫及甲基所組之系列。在另一具體例中，R3 、R4 、R5 及R6 全部皆為氫。
在本發明的一個具體例中，R10 係選自由氫及甲基所組之系列。在另一具體例中，R10 為氫。在本發明的另一具體例中，R10 為(C1 -C4 )-烷基，例如甲基。
在本發明的一個具體例中，R12 、R13 、R14 、R15 及R16 係彼此獨立選自由氫、鹵素、(C1 -C4 )-烷基、(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-S(O)m -、H2 N-、(C1 -C4 )-烷基-NH-、(C1 -C4 )-烷基-N((C1 -C4 )-烷基)-、NC-及O2 N-所組之系列，在另一具體例中，由氫、鹵素、(C1 -C4 )-烷基、(C1 -C4 )-烷基-O-、NC-及O2 N-所組之系列，在另一具體例中，由氫、鹵素、(C1 -C4 )-烷基、(C1 -C4 )-烷基-O-及O2 N-所組之系列，在另一具體例中，由氫、鹵素、(C1 -C4 )-烷基、(C1 -C4 )-烷基-O-及NC-所組之系列，在另一具體例中，由氫、鹵素、(C1 -C4 )-烷基及(C1 -C4 )-烷基-O-所組之系列，在另一具體例中，由氫、鹵素及(C1 -C4 )-烷基所組之系列。在本發明的一個具體例中，R12 及R13 係彼此獨立選自由氫、鹵素、(C1 -C4 )-烷基、(C1 -C4 )-烷基-O-及NC-所組之系列，在另一具體例中，由氫、鹵素、(C1 -C4 )-烷基及NC-所組之系列，在另一具體例中，由氫、鹵素及NC-所組之系列，在另一具體例中，由氫及鹵素所組之系列，在另一具體例中，由氫、氯及氟所組之系列，在另一具體例中，由氫及氟所組之系列。在本發明的一個具體例中，R12 為氫及R13 為氟或R12 為氟及R13 為氫。在另一具體例中，R12 及R13 為氫。在本發明的一個具體例中，R14 及R15 係彼此獨立選自由氫、鹵素、(C1 -C4 )-烷基及(C1 -C4 )-烷基-O-所組之系列，在另一具體例中，由氫、鹵素及(C1 -C4 )-烷基所組之系列，在另一具體例中，由氫及鹵素所組之系列，在另一具體例中，由氫、氯及氟所組之系列。在本發明的另一具體例中，R14 及R15 為氫。在本發明的一個具體例中，R16 係選自由氫、鹵素、(C1 -C4 )-烷基及(C1 -C4 )-烷基-O-所組之系列，在另一具體例中，由氫、鹵素及(C1 -C4 )-烷基所組之系列，在另一具體例中，由氫及鹵素所組之系列，在另一具體例中，由氫、氯及氟所組之系列。在本發明的另一具體例中，R16 為氫。
在本發明的一個具體例中，R20 係選自由氫及甲基所組之系列。在另一具體例中，R20 為氫。在另一具體例中，R20 為(C1 -C4 )-烷基，例如甲基。
在本發明的一個具體例中，基團R21 為式II，亦即式R24 -R23 -之基團，其係經由關於此基團且通常以代表游離鍵之末端連字號符號化的部分R23 與分子的其餘部分連接，且基團R22 係選自由氫、鹵素、R30 、HO-、R30 -O-、R30 -C(O)-O-、R30 -S(O)2 -O-、R30 -S(O)m -、H2 N-、R30 -NH-、R30 -N(R30 )-、R30 -C(O)-NH-、R30 -C(O)-N(R71 )-、R30 -S(O)2 -NH-、R30 -S(O)2 -N(R71 )-、R30 -C(O)-、HO-C(O)-、R30 -O-C(O)-、H2 N-C(O)-、R30 -NH-C(O)-、R30 -N(R30 )-C(O)-、H2 N-S(O)2 -、R30 -NH-S(O)2 -、R30 -N(R30 )-S(O)2 -、NC-、O2 N-及Het1 所組之系列。在另一具體例中，基團R22 為式II基團且基團R21 係選自由氫、鹵素、R30 、HO-、R30 -O-、R30 -C(O)-O-、R30 -S(O)2 -O-、R30 -S(O)m -、H2 N-、R30 -NH-、R30 -N(R30 )-、R30 -C(O)-NH-、R30 -C(O)-N(R71 )-、R30 -S(O)2 -NH-、R30 -S(O)2 -N(R71 )-、R30 -C(O)-、HO-C(O)-、R30 -O-C(O)-、H2 N-C(O)-、R30 -NH-C(O)-、R30 -N(R30 )-C(O)-、H2 N-S(O)2 -、R30 -NH-S(O)2 -、R30 -N(R30 )-S(O)2 -、NC-、O2 N-及Het1 所組之系列。
在本發明的一個具體例中，不是式II基團的基團R21 及R22 係選自由氫、鹵素、R30 、R30 -O-、R30 -C(O)-O-、R30 -S(O)m -、H2 N-。R30 -NH-、R30 -N(R30 )-、R30 -C(O)-NH-、R30 -C(O)-及NC-所組之系列，在另一具體例中，由氫、鹵素、(C1 -C4 )-烷基、HO-(C1 -C4 )-烷基-、(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-S(O)m -、H2 N-、(C1 -C4 )-烷基-NH-、二((C1 -C4 )-烷基)N-、(C1 -C4 )-烷基-C(O)-及NC-所組之系列，在另一具體例中，由氫、鹵素、(C1 -C4 )-烷基、HO-(C1 -C4 )-烷基-、(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-S(O)m -、(C1 -C4 )-烷基-C(O)-及NC-所組之系列，在另一具體例中，由鹵素、(C1 -C4 )-烷基、HO-(C1 -C4 )-烷基-、(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-S(O)m -、H2 N-、(C1 -C4 )-烷基-NH-、二((C1 -C4 )-烷基)N-、(C1 -C4 )-烷基-C(O)-及NC-所組之系列，在另一具體例中，由(C1 -C4 )-烷基、HO-(C1 -C4 )-烷基-、(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-S(O)m -、H2 N-、(C1 -C4 )-烷基-NH-、二((C1 -C4 )-烷基)N-、(C1 -C4 )-烷基-C(O)-及NC-所組之系列，在另一具體例中，由(C1 -C4 )-烷基、HO-(C1 -C4 )-烷基-、(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-S(O)m -、(C1 -C4 )-烷基-NH-、二((C1 -C4 )-烷基)N-及(C1 -C4 )-烷基-C(O)-所組之系列。在本發明的一個具體例中，不是式II基團的基團R21 及R22 中之一係選自由(C1 -C4 )-烷基、(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-S(O)m -、(C1 -C4 )-烷基-NH-及二((C1 -C4 )-烷基)N-所組之系列，在另一具體例中，由(C1 -C4 )-烷基、(C1 -C4 )-烷基-O-及(C1 -C4 )-烷基-S(O)m -所組之系列，在另一具體例中，由(C1 -C4 )-烷基-O-及(C1 -C4 )-烷基-S(O)m -所組之系列。在另一具體例中，不是式II基團的基團R21 及R22 中之一係選自由(C1 -C4 )-烷基、HO-(C1 -C4 )-烷基-、(C1 -C4 )-烷基-O-及(C1 -C4 )-烷基-C(O)-所組之系列，在另一具體例中，由(C1 -C4 )-烷基、HO-(C1 -C4 )-烷基-及(C1 -C4 )-烷基-O-所組之系列，在另一具體例中，由(C1 -C4 )-烷基及(C1 -C4 )-烷基-O-所組之系列。在另一具體例中，不是式II基團的基團R21 及R22 中之一為(C1 -C4 )-烷基-O-，例如甲氧基或乙氧基。
在本發明的一個具體例中，在基團R21 為式II基團的例子中，基團R22 係選自由(C1 -C4 )-烷基及(C1 -C4 )-烷基-O-所組之系列，而在另一具體例中，其為(C1 -C4 )-烷基-O-，且在基團R22 為式II基團的例子中，基團R21 係選自由氫、鹵素、R30 、HO-、R30 -O-、R30 -C(O)-O-、R30 -S(O)2 -O-、R30 -S(O)m -、H2 N-、R30 -NH-、R30 -N(R30 )-、R30 -C(O)-NH-、R30 -C(O)-N(R71 )-、R30 -S(O)2 -NH-、R30 -S(O)2 -N(R71 )-、R30 -C(O)-、HO-C(O)-、R30 -O-C(O)-、H2 N-C(O)-、R30 -NH-C(O)-、R30 -N(R30 )-C(O)-、H2 N-S(O)2 -、R30 -NH-S(O)2 -、R30 -N(R30 )-S(O)2 -、NC-、O2 N-及Het1 所組之系列，或如任何具體體或本文所指明之其他定義中所定義。
在代表R23 之鏈中的鏈成員數量可為1、2、3、4或5個。在本發明的一個具體例中，二價基團R23 為直鍵，亦即基團R24 與在式I中所述包含基團Y及Z的環直接鍵結。在另一具體例中，R23 為直鍵或由1、2、3或4個鏈成員所組之鏈。在另一具體例中，R23 為直鍵或由2、3或4個鏈成員所組之鏈，在另一具體例中，為直鍵或由2或3或4個鏈成員所組之鏈，在另一具體例中，為直鍵或由3個鏈成員所組之鏈，其中在該等具體例中，鏈成員係如上述或下述所定義。在另一具體例中，R23 為由1、2、3、4或5個鏈成員所組之鏈，在另一具體例中，由1、2、3或4個鏈成員所組之鏈，在另一具體例中，由2、3或4個鏈成員所組之鏈，在另一具體例中，由2或3個鏈成員所組之鏈，在另一具體例中，由3個鏈成員所組之鏈，其中在此等具體例中，鏈成員係如上述或下述所定義。在本發明的一個具體例中，在代表R23 之鏈中的鏈成員中沒有一個或其中之一為雜鏈成員，且在另一具體例中，在代表R23 之鏈中的鏈成員中之一為雜鏈成員，其中在該等具體例中，雜鏈成員係如上述或下述所定義。在本發明的另一具體例中，在代表R23 之鏈中的鏈成員中沒有一個為雜摙成員。在本發明的一個具體例中，在代表R23 之鏈中的鏈成員係選自由N(R25 )、O、S及S(O)2 所組之系列。在本發明的另一具體例中，在代表R23 之鏈中的鏈成員係選自由N(R25 )、O及S所組之系列，在另一具體例中，由N(R25 )及O所組之系列，在另一具體例中，由O及S所組之系列，在另一具體例中，由N(R25 )、O及S(O)2 所組之系列，在另一具體例中，由N(R25 )及S(O)2 所組之系列，在另一具體例中，由O及S(O)2 所組之系列。在本發明的另一具體例中，可存在於代表R23 之鏈中的雜鏈成員為O(氧)，而在另一具體例中，可存在於代表R23 之鏈中的雜鏈成員為N(R25 )。在本發明的另一具體例中，0或1個雜鏈成員存在於代表R23 之鏈中，其為O(氧)，而在另一具體例中，有1個雜鏈成員存在，其為O。在本發明的另一具體例中，0或1個雜鏈成員存在於代表R23 之鏈中，其為N(R25 )，而在另一具體例中，有1個雜鏈成員存在，其為N(R25 )。
在代表R23 之鏈中的鏈成員可存在於鏈的任何位置上，其先決條件係所得部分通常遵從上述關於R23 及本發明的化合物所指明之必要條件。在代表R23 之鏈中的兩個相鄰基團以雙鍵或參鍵互相連接的例子中，在本發明的一個具體例中，雜鏈成員不存在於此一雙鍵或參鍵的相鄰位置上。雜鏈成員可存在於鏈的任何一個末端上或兩個末端上，且因此可與基團R24 及/或在式I中所述包含基團Y及Z的環直接鍵結，及/或在鏈內鍵結。在1或2個雜鏈成員存在於代表R23 之鏈中的例子中，在本發明的一個具體例中，末端鏈成員中之至少一者為雜鏈成員，且在另一具體例中，與基團R24 鍵結的末端鏈成員為雜鏈成員，而在另一具體例中，與包含基團Y及Z之環鍵結的末端鏈成員為雜鏈成員。在本發明的一個具體例中，代表R23 之鏈中的鏈成員之一為雜鏈成員且此雜鏈成員為與基團R24 鍵結的末端鏈成員。在另一具體例中，在代表R23 之鏈中的鏈成員中之一為雜鏈成員且該雜鏈成員為與式I中所述包含基團Y及Z的環鍵結的末端鏈成員。
如果在代表R23 之鏈內的兩個相鄰基團C(R26 )(R26 )係以雙鍵或參鍵互相連接時，則鏈因此包含式-C(R26 )=C(R26 )-的不飽和二價基團，其中R26 係如上述所定義，且在本發明的一個具體例中係選自由氫及(C1 -C4 )-烷基所組之系列，或包含式-C≡C-的不飽和基團。不以雙鍵或參鍵互相連接的鏈成員係以單鍵互相連接。如果雙鍵係存在於兩個相鄰基團C(R26 )(R26 )之間，則在兩個相鄰基團C(R26 )(R26 )的每一個之中的基團R26 中之一可被認為是游離鍵，兩個游離鍵接著一起形成在個別碳原子之間的第二個鍵。如果參鍵係存在於兩個相鄰基團C(R26 )(R26 )之間，則在兩個相鄰基團C(R26 )(R26 )的每一個之中的兩個基團R26 可被認為是游離鍵，兩對游離鍵接著一起形成在個別碳原子之間的第二個及第三個鍵。在本發明的一個具體例中，以不超過1個存在於代表R23 之鏈中的該不飽和基團可存在於鏈的任何位置上且出現在鏈的任何一個末端上，而因此可與基團R24 及/或式I中所述包含基團Y及Z的環直接鍵結，或出現在鏈內部。在本發明的一個具體例中，該不飽和基團不與雜鏈成員相鄰。在本發明的一個具體例中，代表R23 之鏈不含有雙鍵或參鍵。在另一具體例中，兩個新鄰基團C(R26 )(R26 )有可能以雙鍵互相連接。在另一具體例中，兩個新鄰基團C(R26 )(R26 )有可能以參鍵互相連接。在另一具體例中，兩個相鄰基團C(R26 )(R26 )係以參鍵互相連接，亦即在此具體例中，代表R23 之鏈包含參鍵。在另一具體例，基團R23 為式-C≡C-之基團。
在本發明的一個具體例中，R23 係選自直鍵及任何一或多個存在於下列式II基團之實例中的鏈，此基團與式I中所述包含基團Y及Z的環以末端連字號代表之游離鍵鍵結，且基團R23 本身係藉由移除基團R24 而從式II基團獲得。
R24 -C(R26 )(R26 )-,R24 -C(R26 )(R26 )-C(R26 )(R26 )-,
R24 -C≡C-,R24 -C(R26 )(R26 )-O-,
R24 -C(R26 )(R26 )-S-,R24 -C(R26 )(R26 )-N(R25 )-,
R24 -S(O)2 -O-,R24 -C(R26 )(R26 )-C(R26 )(R26 )-C(R26 )(R26 )-,
R24 -C(R26 )=C(R26 )-C(R26 )(R26 )-,R24 -C(R26 )(R26 )-C(R26 )(R26 )-O-,
R24 -O-C(R26 )(R26 )-C(R26 )(R26 )-,R24 -C(R26 )(R26 )-O-C(R26 )(R26 )-,
R24 -C(R26 )(R26 )-C(R26 )(R26 )-S-,R24 -C(R26 )(R26 )-S-C(R26 )(R26 )-,
R24 -S-C(R26 )(R26 )-C(R26 )(R26 )-,R24 -C(R26 )(R26 )-C(R26 )(R26 )-N(R25 )-,
其中在該等式II基團中，基團R24 、R25 及R26 係如上述或下述所定義。
在本發明的一個具體例中，R24 係選自由由R31 、R31 -O-、R31 -S(O)m -、H2 N-、R31 -NH-、R31 -N(R31 )-、R31 -C(O)-NH-、R31 -C(O)-N(R71 )-、HO-C(O)-、R31 -O-C(O)-、H2 N-C(O)-、R31 -NH-C(O)-、R31 -N(R31 )-C(O)-、NC-及3-員至10-員單環、雙環或三環狀環所組之系列，在另一具體例中，由R31 、R31 -O-、R31 -S(O)m -、NC-及3-員至10-員單環、雙環或三環狀環所組之系列，在另一具體例中，由R31 、R31 -O-及3-員至10-員單環、雙環或三環狀環所組之系列，在另一具體例中，由(C1 -C6 )-烷基、(C1 -C6 )-烷基-O-及3-員至10-員單環、雙環或三環狀環所組之系列，其中在所有的該等具體例中，3-員至10-員單環、雙環或三環狀環係如上述或下述所定義，並為飽和或不飽和環，且含有0、1、2或3個選自由N、N(R32 )、O、S、S(O)及S(O)2 所組之系列的相同或不同的雜環成員，且可視需要在環碳原子上被一或多個選自由鹵素、R33 、HO-、R33 -O-、R33 -C(O)-O-、R33 -S(O)2 -O-、R33 -S(O)m -、H2 N-、R33 -NH-、R33 -N(R33 )-、R33 -C(O)-NH-、R33 -C(O)-N(R71 )-、R33 -S(O)2 -NH-、R33 -S(O)2 -N(R71 )-、H2 N-S(O)2 -NH-、R33 -NH-S(O)2 -NH-、R33 -N(R33 )-S(O)2 -NH-、H2 N-S(O)2 -N(R71 )-、R33 -NH-S(O)2 -N(R71 )-、R33 -N(R33 )-S(O)2 -N(R71 )-、R33 -C(O)-、HO-C(O)-、R33 -O-C(O)-、H2 N-C(O)-、R33 -NH-C(O)-、R33 -N(R33 )-C(O)-、H2 N-S(O)2 -、R33 -NH-S(O)2 -、R33 -N(R33 )-S(O)2 -、NC-、O2 N-、酮基、苯基及Het所組之系列的相同或不同的取代基取代，或具有本文所指示之任何其其他的意義。在本發明的另一具體例中，R24 為3-員至10-員單環、雙環或三環狀環，其如上述或下述所定義，並為飽和或不飽和環，且含有0、1、2或3個選自由N、N(R32 )、O、S、S(O)及S(O)2 所組之系列的相同或不同的雜環成員，此環可視需要在環碳原子上被一或多個選自由鹵素、R33 、HO-、R33 -O-、R33 -C(O)-O-、R33 -S(O)2 -O-、R33 -S(O)m -、H2 N-、R33 -NH-、R33 -N(R33 )-、R33 -C(O)-NH-、R33 -C(O)-N(R71 )-、R33 -S(O)2 -NH-、R33 -S(O)2 -N(R71 )-、H2 N-S(O)2 -NH-、R33 -NH-S(O)2 -NH-、R33 -N(R33 )-S(O)2 -NH-、H2 N-S(O)2 -N(R71 )-、R33 -NH-S(O)2 -N(R71 )-、R33 -N(R33 )-S(O)2 -N(R71 )-、R33 -C(O)-、HO-C(O)-、R33 -O-C(O)-、H2 N-C(O)-、R33 -NH-C(O)-、R33 -N(R33 )-C(O)-、H2 N-S(O)2 -、R33 -NH-S(O)2 -、R33 -N(R33 )-S(O)2 -、NC-、O2 N-、酮基、苯基及Het所組之系列的相同或不同的取代基取代，或具有本文所指示之任何其其他的意義。
在本發明的一個具體例中，代表R24 之3-員至10-員單環、雙環或三環狀環為單環或雙環狀環，且在另一具體例中，其為單環狀環，此環全部皆可視需要依上述或下述指示被取代。在本發明的一個具體例中，代表R24 之單環狀環為3-員至7-員，在另一具體例中，為3-員或5-員至7-員，在另一具體例中，為3-員、5-員或6-員，在另一具體例中，為5-員或6-員，在另一具體例中，為6-員，此環全部皆可視需要依上述或下述指示被取代。在本發明的一個具體例中，代表R24 之雙環或三環狀環為7-員至10-員，此環全部皆可視需要依上述或下述指示被取代。在本發明的一個具體例中，代表R24 之環為飽和環或包括部分不飽和(亦即非芳族)環的不飽和環(其含有0、1、2或3個，例如0、1或2個在環內的雙鍵)，或為芳族環，此環全部皆可視需要依上述或下述指示被取代。在另一具體例中，代表R24 之環為飽和環或含有0、1、2或3個，例如0、1或2個在環內的雙鍵的部分不飽和環，此環全部皆可視需要依上述或下述指示被取代。在本發明的另一具體例中，代表R24 之環為芳族環，在另一具體例中，芳族環係選自苯、芳族5-員及6-員單環雜環、萘及芳族9-員及10-員雙環雜環，在另一具體例中，芳族環係選自苯及芳族5-員及6-員單環雜環，在另一具體例中，芳族環係選自苯及噻吩，此環全部皆可視需要依上述或下述指示被取代。在另一具體例中，代表R24 之環為苯環，其可視需要依上述或下述指示被取代，亦即被上述或下述關於代表R24 之3-員至10-員環所指明之取代基取代。以殘基而論，在該後者具體例中，R24 為苯基，其可視需要依上述或下述指示被取代，例如被上述或下述關於代表R24 之3-員至10-員環所指明之取代基取代。
在本發明的一個具體例中，可存在於代表R24 之3-員至10-員環中的雜環成員數量為0、1或2個，在本發明的另一具體例中，雜環成員數量為0或1個，而在本發明的另一具體例中，雜環成員數量為0，亦即在該後者具體例中，代表R24 之3-員至10-員環為碳環狀環，此環全部皆可視需要依上述或下述指示被取代。在本發明的一個具體例中，可存在於代表R24 之3-員至10-員環中的雜環成員係選自N、N(R32 )、O、S及S(O)2 ，在另一具體例中，選自N、N(R32 )、O及S，在另一具體例中，選自N、O及S，在另一具體例中，選自N(R32 )、O及S，在另一具體例中，選自N及S。
在本發明的一個具體例中，可視需要存在於代表R24 之3-員至10-員環中的環碳原子上的取代基數量為1、2、3、4，或5個，在另一具體例中，可視需要存在於環碳原子上的取代基數量為1、2、3或4個，在另一具體例中，可視需要存在於環碳原子上的取代基數量為1、2或3個，在另一具體例中，可視需要存在於環碳原子上的取代基數量為1或2個。
在本發明的一個具體例中，可視需要存在於代表R24 之3-員至10-員環(包括分別代表R24 之苯環或苯基)中的環碳原子上的取代基係選自由鹵素、R33 、HO-、R33 -O-、R33 -S(O)m -、H2 N-、R33 -NH-、R33 -N(R33 )-、R33 -C(O)-NH-、R33 -C(O)-N(R71 )-、R33 -S(O)2 -NH-、R33 -S(O)2 -N(R71 )-、H2 N-S(O)2 -NH-、R33 -NH-S(O)2 -NH-、R33 -N(R33 )-S(O)2 -NH-、H2 N-S(O)2 -N(R71 )-、R33 -NH-S(O)2 -N(R71 )-、R33 -N(R33 )-S(O)2 -N(R71 )-、HO-C(O)-、R33 -O-C(O)-、H2 N-C(O)-、R33 -NH-C(O)-、R33 -N(R33 )-C(O)-、NC-、酮基、苯基及Het所組之系列，在另一具體例中，由鹵素、R33 、HO-、R33 -O-、R33 -S(O)m -、H2 N-、R33 -NH-、R33 -N(R33 )-、R33 -C(O)-NH-、R33 -C(O)-N(R71 )-、R33 -S(O)2 -NH-、R33 -S(O)2 -N(R71 )-、H2 N-S(O)2 -NH-、R33 -NH-S(O)2 -NH-、R33 -N(R33 )-S(O)2 -NH-、H2 N-S(O)2 -N(R71 )-、R33 -NH-S(O)2 -N(R71 )-、R33 -N(R33 )-S(O)2 -N(R71 )-、HO-C(O)-、R33 -O-C(O)-、H2 N-C(O)-、R33 -NH-C(O)-、R33 -N(R33 )-C(O)-及NC-所組之系列，在另一具體例中，由鹵素、R33 、HO-、R33 -O-、R33 -S(O)m -、H2 N-、R33 -NH-、R33 -N(R33 )-、R33 -C(O)-NH-、R33 -S(O)2 -NH-、H2 N-S(O)2 -NH-、R33 -NH-S(O)2 -NH-、R33 -N(R33 )-S(O)2 -NH-、HO-C(O)-、R33 -O-C(O)-、H2 N-C(O)-、R33 -NH-C(O)-、R33 -N(R33 )-C(O)-及NC-所組之系列，在另一具體例中，由鹵素、R33 、HO-、R33 -O-、R33 -S(O)m -、H2 N-、R33 -NH-、R33 -N(R33 )-、R33 -C(O)-NH-、R33 -S(O)2 -NH-、H2 N-S(O)2 -NH-、R33 -NH-S(O)2 -NH-、R33 -N(R33 )-S(O)2 -NH-、H2 N-C(O)-、R33 -NH-C(O)-、R33 -N(R33 )-C(O)-及NC-所組之系列，在另一具體例中，由鹵素、R33 、HO-、R33 -O-、R33 -S(O)m -、H2 N-、R33 -NH-、R33 -N(R33 )-、R33 -C(O)-NH-、R33 -S(O)2 -NH-、H2 N-C(O)-、R33 -NH-C(O)-、R33 -N(R33 )-C(O)-及NC-所組之系列，在另一具體例中，由鹵素、R33 、HO-、R33 -O-、R33 -S(O)m -、H2 N-、R33 -NH-、R33 -N(R33 )-、R33 -C(O)-NH-、R33 -C(O)-N(R71 )-、R33 -S(O)2 -NH-、R33 -S(O)2 -N(R71 )-、H2 N-C(O)-、R33 -NH-C(O)-、R33 -N(R33 )-C(O)-及NC-所組之系列，在另一具體例中，由鹵素、R33 、HO-、R33 -O-、R33 -S(O)m -、R33 -C(O)-NH-、R33 -C(O)-N(R71 )-、R33 -S(O)2 -NH-、R33 -S(O)2 -N(R71 )-、H2 N-C(O)-、R33 -NH-C(O)-、R33 -N(R33 )-C(O)-及NC-所組之系列，在另一具體例中，由鹵素、R33 、HO-、R33 -O-、R33 -S(O)m -、R33 -C(O)-NH-、R33 -S(O)2 -NH-、H2 N-C(O)-、R33 -NH-C(O)-、R33 -N(R33 )-C(O)-及NC-所組之系列，在另一具體例中，由鹵素、R33 、HO-、R33 -O-、R33 -C(O)-NH-、R33 -S(O)2 -NH-、H2 N-C(O)-、R33 -NH-C(O)-、R33 -N(R33 )-C(O)-及NC-所組之系列，在另一具體例中，由鹵素、R33 、R33 -O-、R33 -C(O)-NH-、R33 -S(O)2 -NH-、H2 N-C(O)-、R33 -NH-C(O)-、R33 -N(R33 )-C(O)-及NC-所組之系列，在另一具體例中，由鹵素、R33 、R33 -O-及NC-所組之系列，在另一具體例中，由鹵素、R33 及R33 -O-所組之系列，在另一具體例中，由鹵素及R33 所組之系列，其中在所有的該等具體例中，R33 及R71 係依上述或下述指示所定義，且R33 可視需要被一或多個相同或不同的取代基R70 取代。在本發明的一個具體例中，在代表R24 之環上的該等取代基中的基團R33 係彼此獨立選自由(C1 -C6 )-烷基、(C3 -C7 )-環烷基及(C3 -C7 )-環烷基-(C1 -C4 )-烷基-所組之系列，在另一具體例中，由(C1 -C6 )-烷基、(C3 -C6 )-環烷基及(C3 -C6 )-環烷基-(C1 -C2 )-烷基-所組之系列，在另一具體例中，由(C1 -C6 )-烷基、(C3 -C6 )-環烷基及(C3 -C6 )-環烷基-CH2 -所組之系列，在另一具體例中，由(C1 -C6 )-烷基、環丙基及環丙基-CH2 -所組之系列，例如由(C1 -C6 )-烷基所組之系列，在另一具體例中，由(C1 -C4 )-烷基、環丙基及環丙基-CH2 -所組之系列，例如由(C1 -C4 )-烷基所組之系列。在本發明的一個具體例中，可視需要存在於基團R33 中的取代基R70 數量(除了任何氟取代基以外，且在環烷基的例子中，除了任何(C1 -C4 )-烷基取代基以外)係彼此獨立為0、1、2或3個，在另一具體例中，為0、1或2個，在另一具體例中，為0或1個。在本發明的一個具體例中，在該等基團R33 中的取代基R70 係獨立選自由HO-、R71 -O-、R71 -C(O)-O-、H2 N-、R71 -NH-、R71 -N(R71 )-、R71 -C(O)-NH-、R71 -C(O)-N(R71 )-、R71 -S(O)2 -NH-及R71 -S(O)2 -N(R71 )-所組之系列，在另一具體例中，由HO-、R71 -C(O)-O-、H2 N-、R71 -C(O)-NH-及R71 -S(O)2 -NH-所組之系列，在另一具體例中，由HO-、R71 -C(O)-O-及R71 -C(O)-NH-所組之系列，在另一具體例中，由HO-及R71 -C(O)-NH-所組之系列，在另一具體例中，由HO-及R71 -O-所組之系列，且在本發明的另一具體例中，在該等基團R33 中的取代基R70 為HO-。在本發明的一個具體例中，存在於該等基團R33 中的基團R71 係彼此獨立選自由(C1 -C4 )-烷基、環丙基及環丙基-所組之系列。在另一具體例中，由(C1 -C4 )-烷基及環丙基所組之系列，在另一具體例中，由(C1 -C4 )-烷基所組之系列。在本發明的一個具體例中，R24 為苯環或噻吩環，例如苯環，或就個別殘基而論，R24 為苯基或噻吩基(thiophenyl)(噻吩基(thienyl))，例如苯基，全部皆可視需要依上述指示被取代。
在本發明的一個具體例中，代表R24 之苯及噻吩環之特殊殘基(亦即特殊苯基及噻吩基)的實例(基團R24 係選自一或多個此實例)為苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、2,3-二氯苯基、3,4-二氯苯基、2,5-二氟苯基、2,5-二氯苯基、2-氯-6-氟苯基、3,4,5三氟苯基、3-甲基苯基(間-甲苯基)、3-乙基苯基、3-異丙基苯基、3-環丙基苯基、3-第三丁基-5-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、3-(2-羥乙基)-苯基、3-(2-羥基-2-甲基-丙基)-苯基、3-(2-乙醯基胺基乙基)-苯基、2-氟-5-甲基苯基、3-氯-2-甲基苯基、5-氯-2-甲基苯基、5-氯-2-氟-3-甲基苯基、2-氟-3-三氟甲基苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、4-氟-3-三氟甲基苯基、5-氟-3-三氟甲基苯基、3-氯-4-三氟甲基苯基、5-氯-2-三氟甲基苯基、5-氯-3-三氟甲基苯基、3-乙氧基苯基、2-丙氧基苯基、3-異丙氧基苯基、3三氟甲氧基苯基、3-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯基、5-氯-2-甲氧基苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、5-氟-3-異丙氧基-苯基、2-氟-3-三氟甲氧基苯基、4-甲氧基-3,5-二甲基苯基、3-甲氧基-5-三氟甲基苯基、3-甲硫基苯基、3-乙硫基苯基、3-三氟甲硫基苯基、3-乙烷磺醯基胺基苯基、3-乙醯基胺基苯基、3-甲烷磺醯基胺基苯基、3-二甲基胺基磺醯基胺基苯基、3-氰苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、4-甲基-2-噻吩基、5-甲基-3-噻吩基。
在本發明的一個具體例中，存在於兩個基團R23 及R24 中，亦即在式I中所述包含基團Y及Z的環上的取代基R24 -R23 -中的C、N、O及S原子的總數為至少6個，在另一具體例中，為至少7個，在另一具體例中，為至少8個，在另一具體例中，為至少9個。
在本發明的一個具體例中，R25 係選自由氫及甲基所組之系列，在另一具體例中，R25 為氫。在本發明的另一具體例中，R25 為(C1- C4 )-烷基，例如甲基。
在本發明的一個具體例中，R26 (獨立於每個其他的基團R26 )係選自由氫、氟、甲基及HO-所組之系列，在另一具體例中，由氫、氟及(C1 -C4 )-烷基所組之系列，在另一具體例中，由氫、氟及甲基所組之系列，在另一具體例中，由氫及氟所組之系列，在另一具體例中，由氫及甲基所組之系列，且在另一具體例中，R26 為氫，或在所有的該等具體例中，與相同的碳原子鍵結在一起的兩個基團R26 為酮基，或基團R26 中之二或一個基團R25 及一個基團R26 與所包含之鏈成員一起形成3-員至7-員單環狀環，其為飽和環，且包含0、1或2個選自由N、N(R34 )、O、S、S(O)及S(O)2 所組之系列的相同或不同的雜環成員，此環可視需要在環碳原子上被一或多個選自由氟及(C1 -C4 )-烷基所組之系列的相同或不同的取代基取代。在本發明的另一具體例中，R26 (獨立於每個其他的基團R26 )係選自由氫、氟、甲基及HO-所組之系列，在另一具體例中，由氫、氟及(C1 -C4 )-烷基所組之系列，在另一具體例中，由氫、氟及甲基所組之系列，在另一具體例中，由氫及氟所組之系列，在另一具體例中，由氫及甲基所組之系列，且在另一具體例中，R26 為氫，或在所有的該等具體例中，基團R26 中之二或一個基團R25 及一個基團R26 與所包含之鏈成員一起形成3-員至7-員單環狀環，其為飽和環，且包含0、1或2個選自由N、N(R34 )、O、S、S(O)及S(O)2 所組之系列的相同或不同的雜環成員，此環可視需要在環碳原子上被一或多個選自由氟及(C1 -C4 )-烷基所組之系列的相同或不同的取代基取代。在本發明的另一具體例中，R26 (獨立於每個其他的基團R26 )係選自由氫、氟、甲基及HO-所組之系列，在另一具體例中，由氫、氟及(C1 -C4 )-烷基所組之系列，在另一具體例中，由氫、氟及甲基所組之系列，在另一具體例中，由氫及氟所組之系列，在另一具體例中，由氫及甲基所組之系列，且在另一具體例中，所有的基團R26 為氫。
在本發明的一個具體例中，在代表R23 之鏈中的基團R26 (其為HO-)的數量為0、1或2個，在另一具體例中，為0或1個，在另一具體例中，為0個，在另一具體例中，為1個。在本發明的一個具體例中，代表R26 之HO-基團不存在於與代表R23 之鏈中的雜鏈成員相鄰的碳原子上。在另一具體例中，代表R26 之HO-基團不與以雙鍵與相鄰基團C(R26 )(R26 )連接的碳原子鍵結。在本發明的一個具體例中，在代表R23 之鏈中的基團R26 (其為(C1 -C4 )-烷基，諸如甲基)的數量為0、1或2個，在另一具體例中，為0或1個，在另一具體例中，為0個，在另一具體例中，為1個，在另一具體例中，為0。在本發明的一個具體例中，在代表R23 之鏈中的基團R26 (其為氟)的數量為0、1、2、3或4個，在另一具體例中，為0、1、2或3個，在另一具體例中，為0、1或2個，在另一具體例中，為0或1個，在另一具體例中，為0個，在另一具體例中，為1個，在另一具體例中，為2個。在本發明的一個具體例中，在代表R23 之鏈中的酮基取代基(其係由兩個基團R26 與相同的碳原子鍵結所形成)的數量為0、1或2個，在另一具體例中，為0或1個，在另一具體例中，為0個，在另一具體例中，為1個。在本發明的一個具體例中，在代表R23 之鏈中的酮基取代基不存在於與選自由S(O)及S(O)2 所組之系列，在另一具體例中，由S、S(O)及S(O)2 所組之系列，在另一具體例中，由O、S、S(O)及S(O)2 所組之系列的雜鏈成員相鄰的碳原子上。
在本發明的一個具體例中，由基團R26 中之二或一個基團R25 及一個基團R26 與所包含之鏈成員一起形成的環數量為0、1或2個，在另一具體例中，為0或1個，在另一具體例中，為1個，在另一具體例中，為0個。在本發明的一個具體例中，由基團R26 中之二或一個基團R25 及一個基團R26 與所包含之鏈成員一起形成的環數量為3-員、4-員、5-員或6-員環，在另一具體例中，為3-員、5-員或6-員環，在另一具體例中，為3-員環，在另一具體例中，為5-員或6-員環。在本發明的一個具體例中，基團R26 中之二有可能與所包含之鏈成員一起形成環，但是一個基團R25 及基團R26 不可能。在本發明的一個具體例中，由基團R26 中之二或一個基團R25 及一個基團R26 所形成的環所包含之鏈成員數量為1、2、3或4個，在另一具體例中，為為1、2或3個，在另一具體例中，其為1或2個，在另一具體例中，其為1個。在此環僅包含一個鏈成員的例子中，形成環的基團R26 中之二與在鏈中相同的碳原子鍵結且該一個鏈成員為攜帶兩個基團R26 的碳原子。由兩個與相同的碳原子鍵結且一個包含鏈成員的基團R26 所形成的環的實例為環烷環(諸如環丙烷、環丁烷、環戊烷或環己烷)及雜環狀環(諸如四氫噻吩、四氫硫代吡喃、氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫吡喃、氮雜環丁二烯、吡咯啶或哌啶)，例如環丙烷，其在相同的環碳原子上攜帶代表R23 及/或基團R24 之鏈及/或在式I中所述包含基團Y及Z之環的任何相鄰的鏈成員，且此環可全部皆依指示被取代。在由基團R26 中之二或一個基團R25 及一個基團R26 與所包含之鏈成員所形成之環包含兩個鏈成員的例子中，形成環的兩個基團R26 與在鏈中的兩個相鄰的碳原子鍵結或一個基團R26 分別與基團N(R25 )相鄰的碳原子鍵結。在此例子中所形成之環的實例同樣為環烷環(諸如環丙烷、環丁烷、環戊烷或環己烷)及雜環狀環(諸如四氫噻吩、四氫吡喃、氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫吡喃、氧雜環丁二烯、吡咯啶或哌啶)，例如環丙烷，其在兩個相鄰的環碳原子上或環氮原子及相鄰的環碳原子上攜帶代表R23 及/或基團R24 之鏈及/或在式I中所述包含基團Y及Z之環的任何相鄰的鏈成員，且此環可全部皆依指示被取代。
在由基團R26 中之二或一個基團R25 及一個基團R26 與所包含之鏈成員所形成的環包含一個以上的鏈成員(除了至少一個基團C(R26 )(R26 )以外)的例子中，所包含的鏈成員亦可為包括基團N(R25 )的雜鏈成員，其接著為所形成之環的雜環成員。在本發明的一個具體例中，在此一環中的雜環成員總數為0、1或2個，在另一具體例中，為0或1個，在另一具體例中，為0個，在另一具體例中，為1個。在本發明的一個具體例中，在此一環中的雜環成員係選自由N、N(R34 )、O及S所組之系列，在另一具體例中，由N、N(R34 )及O所組之系列，在另一具體例中，由N及N(R34 )所組之系列，在另一具體例中，由N(R34 )及O所組之系列，在另一具體例中，由N(R34 )所組之系列，且在另一具體例中，在此一環中的雜環成員為N，且還在另一具體例中，在此一環中的雜環成員為O，其中在由基團R26 中之二或一個基團R25 及一個基團R26 與所包含之鏈成員一起形成之環中的雜環成員N為雜鏈成圓N(R25 )的氮原子。
在本發明的一個具體例中，可視需要存在於由基團R26 中之二或一個基團R25 及一個基團R26 與所包含之鏈成員一起形成之環中的取代基數量為0、1、2、3或4個，在另一具體例中，為0、1、2或3個，在另一具體例中，為0、1或2個，在另一具體例中，為0或1個，在另一具體例中，為0個。在本發明的一個具體例中，存在於由基團R26 中之二或一個基團R25 及一個基團R26 與所包含之鏈成員一起形成之環中的(C1 -C4 )-烷基取代基為甲基。在本發明的一個具體例中，存在於由基團R26 中之二或一個基團R25 及一個基團R26 與所包含之鏈成員一起形成之環中的取代基為氟，在另一具體例中，取代基為相同或不同的(C1 -C4 )-烷基，例如甲基。
包括在其中所含之特殊基團R26 的特殊基團R23 的實例提供在下列的式II基團之實例中，此基團與式I中所述包含基團Y及Z之環以結構式中的末端連字號或末端線所代表之游離鍵鍵結，且基團R23 本身係從式II基團藉由移除基團R24 而獲得：
R24 -CH2 -,R24 -CF2 -,
R24 -CH2 -CH2 -,,
,,
R24 -C≡C-,R24 -CH2 -O-,
R24 -CF2 -O-,R24 -CH2 -S-,
R24 -CH2 -NH-,R24 -CH2 -N(CH3 )-,
R24 -C(O)-NH-,R24 -S(O)2 -O-,
R24 -CH2 -CH2 -CH2 -,R24 -CH2 -CH2 -CF2 -,
R24 -CF2 -CH2 -CH2 -,R24 -CH(OH)-CH2 -CH2 -,
R24 -CH2 -CH2 -CH(OH)-,R24 -CH2 -CH2 -C(CH3 )2 -,
R24 -C(CH3 )2 -CH2 -CH2 -,,
,,
,R24 -CH=CH-CH2 -,
R24 -CH=CH-CH(OH)-,R24 -CH2 -CH2 -O-,
R24 -CH2 -CF2 -O-,R24 -CH(F)-CH2 -O-,
R24 -CF2 -CH2 -O-,R24 -CF2 -CF2 -O-,
R24 -CH(CH3 )-CH2 -O-,R24 -C(CH3 )2 -CH2 -O-,
,,
,R24 -O-CH2 -CH2 -,
R24 -O-CF2 -CH2 -,R24 -O-CH2 -CF2 -,
R24 -O-CF2 -CF2 -,,
,R24 -CH2 -O-CH2 -,
R24 -CF2 -O-CH2 -,R24 -CH2 -O-CF2 -,
,,
R24 -CH2 -CH2 -S-,R24 -CH2 -S-CH2 -,
R24 -S-CH2 -CH2 -,R24 -CH2 -CH2 -NH-,
R24 -CH2 -CH2 -N(CH3 )-,R24 -CH2 -C(O)-NH-.
在本發明的一個具體例中，R23 係選自直鍵及前述式II基團之實例中的鏈R23 中之任一或多者，且同樣地式II基團係選自基團R24 及前述式II基團之實例中之任一或多者。
在本發明的一個具體例中，可視需要存在於基團R31 中的取代基R70 數量為0、1、2或3個，在另一具體例中，為0、1或2個，在另一具體例中，為0或1個，在另一具體例中，為0個。在本發明的一個具體例中，R31 係選自由(C1 -C6 )-烷基所組之系列，在另一具體例中，由(C1 -C4 )-烷基所組之系列，全部皆可視需要被一或多個相同或不同的取代基R70 取代。
在本發明的一個具體例中，R32 及R34 係獨立選自由氫、R35 、R35 -C(O)-、R35 -O-C(O)-、苯基及Het所組之系列，在另一具體例中，由氫、R35 、R35 -C(O)-、R35 -O-C(O)-、苯基及Het2 所組之系列，在另一具體例中，由氫、R35 、R35 -C(O)-、R35 -O-C(O)-及苯基所組之系列，在另一具體例中，由氫、R35 、R35 -C(O)-及R35 -O-C(O)-所組之系列，在另一具體例中，由氫、R35 及R35 -C(O)-所組之系列，在另一具體例中，由氫、R35 、苯基及Het所組之系列，在另一具體例中，由氫、R35 、苯基及Het2 所組之系列，在另一具體例中，由氫、R35 及苯基所組之系列，在另一具體例中，由氫及R35 所組之系列，其中在該等具體例中，出現在R32 及R34 中的基團Het或Het2 在本發明的一個具體例中係選自吡啶基及噻吩基。在本發明的一個具體例中，出現在R32 及R34 中的基團R35 係彼此獨立選自(C1 -C6 )-烷基、(C3 -C7 )-環烷基及(C3 -C7 )-環烷基-(C1 -C4 )-烷基-，在另一具體例中，選自(C1 -C6 )-烷基、(C3 -C7 )-環烷基及(C3 -C7 )-環烷基-(C1 -C2 )-烷基-，在另一具體例中，選自(C1 -C6 )-烷基、(C3 -C7 )-環烷基及(C3 -C7 )-環烷基-CH2 -，在另一具體例中，選自(C1 -C6 )-烷基及(C3 -C7 )-環烷基，在另一具體例中，選自(C1 -C6 )-烷基，在另一具體例中，選自(C1 -C4 )-烷基，全部皆可視需要被一或多個相同或不同的取代基R70 取代，且其中除了任何取代基R70 以外，一或多個氟取代基可視需要存在於該等基團中及一或多個(C1 -C4 )-烷基取代基可視需要存在於環烷基中，其通常適用於烷基及環烷基。
在本發明的一個具體例中，除了任何氟取代基以外，可視需要存在於出現在R32 及R34 中的基團R35 中的取代基R70 數量(在環烷基的例子中，則為烷基取代基的數量)係彼此獨立為0、1、2、3或4個，在另一具體例中，為0、1、2或3個，在另一具體例中，為0、1或2個，在另一具體例中，為0或1個，在另一具體例中，為0個。在本發明的一個具體例中，可視需要存在於出現在R32 及R34 中的基團R35 中的取代基R70 係彼此獨立選自由HO-、R71 -O-、NC-、苯基及Het2 所組之系列，在另一具體例中，由苯基及Het2 所組之系列，在另一具體例中，由苯基所組之系列，其中苯基及Het2 係依指示被定義且可視需要被取代。
在本發明的一個具體例中，R50 係選自R51 -O-及R52 -NH-，在另一具體例中，選自R51 -O-及H2 N-。在另一具體例中，R50 為R51 -O-。
在本發明的一個具體例中，R51 為氫。在本發明的另一具體例中，R51 為R54 。
在本發明的一個具體例中，R52 係選自由氫、R55 及R56 -S(O)2 -所組之系列，在另一具體例中，由氫、(C1 -C4 )-烷基(其可視需要被一或多個相同或不同的取代基R70 取代)及R56 -S(O)2 -所組之系列，在另一具體例中，由氫、未經取代之(C1 -C4 )-烷基及R56 -S(O)2 -所組之系列，在另一具體例中，由氫、未經取代之甲基及R56 -S(O)2 -所組之系列，在另一具體例中，由氫及(C1 -C4 )-烷基(其可視需要被一或多個相同或不同的取代基R70 取代)所組之系列，在另一具體例中，由氫及未經取代之(C1 -C4 )-烷基所組之系列，在另一具體例中，由氫及未經取代之甲基所組之系列。在本發明的另一具體例中，R52 為氫。
在本發明的一個具體例中，R53 係選自由氫及(C1 -C4 )-烷基(其可視需要被一或多個相同或不同的取代基R70 取代)所組之系列，在另一具體例中，由氫及未經取代之(C1 -C4 )-烷基所組之系列，在另一具體例中，由氫及未經取代之甲基所組之系列。在本發明的另一具體例中，R53 為氫。
在本發明的一個具體例中，R54 係選自C1 -C6 )-烷基、(C3 -C7 )-環烷基及(C3 -C7 )-環烷基-(C1 -C4 )-烷基-，在另一具體例中，選自(C1 -C6 )-烷基、(C3 -C7 )-環烷基及(C3 -C7 )-環烷基-(C1 -C2 )-烷基-，在另一具體例中，選自(C1 -C6 )-烷基、(C3 -C7 )-環烷基及(C3 -C7 )-環烷基-CH2 -，在另一具體例中，選自(C1 -C6 )-烷基及(C3 -C7 )-環烷基，在另一具體例中，選自(C1 -C6 )-烷基、在另一具體例中，選自(C1 -C4 )-烷基，在另一具體例中，選自(C1 -C3 )-烷基，全部皆可視需要被一或多個相同或不同的取代基R70 取代，且其中除了任何取代基R70 以外，一或多個氟取代基可視需要存在於該等基團中及一或多個(C1 -C4 )-烷基取代基可視需要存在於環烷基中，其通常適用於烷基及環烷基。在本發明的一個具體例中，除了任何氟取代基以外，可視需要存在於基團R54 中的取代基R70 數量(在環烷基的例子中，其為烷基取代基的數量)為0、1或2個，在另一具體例中，為0或1個，在另一具體例中，為1個，在另一具體例中，為0個。在本發明的另一具體例中，基團R54 既不被R70 ，亦不被氟取代基取代，在環烷基的例子中，不被烷基取代基取代，在該具體例中的R54 因此選自例如由(C1 -C6 )-烷基、(C2 -C6 )-烯基、(C2 -C6 )-炔基、(C3 -C7 )-環烷基及(C3 -C7 )-環烷基-(C1 -C4 )-烷基-所組之系列，或由(C1 -C6 )-烷基、(C3 -C7 )-環烷基及(C3 -C7 )-環烷基-CH2 -所組之系列，或由(C1 -C6 )-烷基所組之系列，或由(C1 -C4 )-烷基所組之系列，或由(C1 -C3 )-烷基所組之系列，全部皆不被取代。在本發明的一個具體例中，可視需要存在於基團R54 中的取代基R70 係獨立選自由HO-、R71 -O-、R71 -C(O)-O-、HO-C(O)-及R71 -O-C(O)-所組之系列，在另一具體例中，由HO-、R71 -O-及R71 -C(O)-O-所組之系列，在另一具體例中，由HO-及R71 -C(O)-O-所組之系列。
在本發明的一個具體例中，R56 係選自由苯基(其可視需要依上述或下述指示被取代)及未經取代之(C1 -C4 )-烷基所組之系列，在另一具體例中，由苯基(其可視需要依上述或下述指示被取代)及未經取代之甲基所組之系列，在另一具體例中，選自未經取代之(C1 -C4 )-烷基，在另一具體例中，選自未經取代之(C1 -C3 )-烷基，在另一具體例中，R56 為未經取代之甲基，在另一具體例中，為可視需要依指示被取代之苯基。
在本發明的一個具體例中，R60 係選自由氫及甲基所組之系列。在另一具體例中，R60 為氫。在另一具體例中，R60 為(C1 -C4 )-烷基，例如甲基。
在本發明的一個具體例中，基團R70 在任何其場合中(獨立於在其他場合中的基團R70 且除非有其它另外的指明)係選自由HO-、R71 -O-、R71 -C(O)-O-、R71 -S(O)m -、H2 N-、R71 -NH-、R71 -N(R71 )-、R71 -C(O)-NH-、R71 -C(O)-N(R71 )-、R71 -S(O)2 -NH-、R71 -S(O)2 -N(R71 )-、HO-C(O)-、R71 -O-C(O)-、H2 N-C(O)-、R71 -NH-C(O)-、R71 -N(R17 )-C(O)-、NC-、酮基、苯基及Het2 所組之系列，在另一具體例中，由HO-、R71 -O-、R71 -C(O)-O-、R71 -S(O)m -、H2 N-、R71 -NH-、R71 -N(R71 )-、R71 -C(O)-NH-、R71 -S(O)2 -NH-、HO-C(O)-、R71 -O-C(O)-、H2 N-C(O)-、R71 -NH-C(O)-、R71 -N(R17 )-C(O)-、NC-、酮基、苯基及Het2 所組之系列，在另一具體例中，由HO-、R71 -O-、R71 -C(O)-O-、R71 -S(O)m -、HO-C(O)-、R71 -O-C(O)-、H2 N-C(O)-、R71 -NH-C(O)-、R71 -N(R17 )-C(O)-、NC-、酮基、苯基及Het2 所組之系列，在另一具體例中，由HO-、R71 -O-、R71 -C(O)-O-、R71 -S(O)m -、H2 N-、R71 -NH-、R71 -N(R71 )-、R71 -C(O)-NH-、R71 -S(O)2 -NH-、NC-、酮基、苯基及Het2 所組之系列，在另一具體例中，由HO-、R71 -O-、R71 -C(O)-O-、R71 -S(O)m -、NC-、酮基、苯基及Het2 所組之系列，在另一具體例中，由HO-、R71 -O-、R71 -S(O)m -、NC-、酮基、苯基及Het2 所組之系列，在另一具體例中，由HO-、R71 -O-、R71 -C(O)-O-、R71 -S(O)m -、NC-、苯基及Het2 所組之系列，在另一具體例中，由HO-、R71 -O-、NC-、苯基及Het2 所組之系列，在另一具體例中，由HO-、R71 -O-、苯基及Het2 所組之系列，在另一具體例中，由HO-、R71 -O-及苯基所組之系列，在另一具體例中，由HO-及R71 -O-所組之系列，在另一具體例中，由HO-及R71 -C(O)-O-所組之系列，在另一具體例中，由苯基及Het2 所組之系列，在另一具體例中，由苯基所組之系列，在另一具體例中，由HO-C(O)-、R71 -O-C(O)-、H2 N-C(O)-、R71 -NH-C(O)-、R71 -N(R17 )-C(O)-所組之系列，在另一具體例中，由HO-C(O)-及R71 -O-C(O)-所組之系列，且在另一具體例中，R70 為HO-，其中R71 、苯基及Het2 係依上述或下述指示被定義且可視需要被取代。在後者具體例中，其中R70 為HO-，可視需要被該R70 取代之(C1 -C6 )-烷基尤其可為諸如(C1 -C6 )-烷基、HO-(C1 -C6 )-烷基-(亦即羥基-(C1 -C6 )-烷基-)、(HO)2 (C2 -C6 )-烷基-(亦即二羥基-(C2 -C6 )-烷基-)之基團，且可視需要被R70 取代之(C1 -C4 )-烷基尤其可為諸如(C1 -C4 )-烷基、HO-(C1 -C4 )-烷基-(亦即羥基-(C1 -C4 )-烷基-、(HO)2 (C2 -C4 )-烷基-(亦即二羥基-(C2 -C4 )-烷基-)之基團，其中烷基可視需要被一或多個氟取代基取代。在本發明的一個具體例中，碳原子不攜帶一個以上的HO-基團。
在本發明的一個具體例中，R71 係選自(C1 -C4 )-烷基、環丙基及環丙基-CH2 -，在另一具體例中，選自(C1 -C4 )-烷基及環丙基，在另一具體例中，選自(C1 -C4 )-烷基，在另一具體例中，選自(C1 -C3 )-烷基，除非有其他另外的指明。
本發明的目的為所有的式I化合物，其中任何一或多個結構要素，諸如基團、取代基及數字係如任何指明之具體例或要素之定義中所定義或具有在本文以要素實例述及之一或多種特殊意義，其中要素的一或多種特殊具體例及/或定義及/或特殊意義的所有組合為本發明的目的。關於所有此等式I化合物的所有其立體異構物形式及以任何比例之立體異構物形式的混合物，及其生理上可接受之鹽類及任何其生理上可接受之溶劑合物亦為本發明的目的。
同樣地，亦申請關於本文所揭示之所有的特殊化合物(諸如代表本發明具體例的實例化合物，其中在式I化合物的一般定義中的各種基團及數字具有在各個特殊化合物中呈現的特殊意義)的所有其立體異構物形式及以任何比例之立體異構物形式的混合物，及其生理上可接受之鹽類及任何其生理上可接受之溶劑合物為本發明的目的。本發明的目的亦為本文所揭示之所有的特殊化合物，無關於其是否以具有游離化合物形式及其生理上可接受之鹽類形式二者的游離化合物及/或特殊鹽被揭示，如果以特殊鹽揭示，另外無關於其是否以此特殊鹽的形式及任何該等之生理上可接受之溶劑合物被揭示。例如，在以游離化合物形式揭示的特殊化合物2-{2-氯-5-[2-(3-氯苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲醯基胺基}-氫茚-2-羧酸的例子中，本發明的目的為2-{2-氯-5-[2-(3-氯苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲醯基胺基}-氫茚-2-羧酸及其生理上可接受之鹽類及任何該等之生理上可接受之溶劑合物。
因此，本發明的目的亦為式I化合物，其係選自本文所揭示之任何特殊的式I化合物，或為本文所揭示之特殊的式I化合物中之任一者，無關於其是否以游離化合物及/或特殊鹽被揭示，例如選自下列之式I化合物：2-[4-甲硫基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸，2-[4-乙醯基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸，2-[4-乙基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸，2-[4-乙氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸，2-[4-甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸，2-{4-甲氧基-3-[2-(3-三氟甲硫基-苯基)-乙氧基]-苯甲醯基胺基}-氫茚-2-羧酸，2-[4-甲氧基-3-(1-間-甲苯基-環丙基甲氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸，2-{3-[2-(3-氰苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲醯基胺基}-氫茚-2-羧酸，5-[4-甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-5,6-二氫-4H-環五[c]噻吩-5-羧酸，5-[4-甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-5,6-二氫-4H-環五[b]噻吩-5-羧酸，2-{[5-乙醯基-4-(2-間-甲苯基-乙氧基)-噻吩-2-羰基]-胺基}-氫茚-2-羧酸，2-[3-氟-4-甲氧基-5-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸，2-[4-甲氧基-3-(2-間-甲苯氧基-乙基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸，2-[4-甲氧基-3-(3-間-甲苯基-丙基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸，5-氟-2-[4-甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸，2-[4-甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-5,6-二甲基-氫茚-2-羧酸，2-[4-氰基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸，2-[4-甲氧基-3-(2-間-甲苯基乙胺基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸，2-{3-[2-(3-氯苯基)-乙氧基]-4-甲基-苯甲醯基胺基}-氫茚-2-羧酸，2-[4-甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙硫基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸，2-[3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-4-三氟甲基-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸，2-{3-[2-(2-氟-5-甲基-苯基)-乙氧基]-4-三氟甲基-苯甲醯基胺基}-氫茚-2-羧酸，2-(3-{2-[3-(2-羥乙基)-苯基]-乙氧基}-4-甲氧基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸，2-{[6-甲氧基-5-(2-間-甲苯基-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-胺基}-氫茚-2-羧酸，2-[(3'-甲烷磺醯基胺基-6-甲氧基-聯苯基-3-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸，2-[(3'-二甲基胺基磺醯基胺基-6-甲氧基-聯苯基-3-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸，2-[(6-甲氧基-3'三氟甲氧基-聯苯基-3-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸，2-[(3'-氰甲基-6-甲氧基-聯苯基-3-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸，2-[(3'-異丙基-6-甲氧基-聯苯基-3-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸，2-[(3'-氯-6-甲氧基-2'-甲基-聯苯基-3-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸，2-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基-吡啶-3-羰基]-胺基}-氫茚-2-羧酸，及2-[3-(2,2-二氟-2-苯基-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸，或是該等化合物中之任一者，或其生理上可接受之鹽，或任何該等之生理上可接受之溶劑合物，其中式I化合物為本發明的目的，在適用處具有任何其立體異構物形式或以任何比例之立體異構物形式的混合物。
可以下述之式I化合物述及為本發明的化合物實例，關於該化合物的任何結構要素係如本發明指明之具體例或此等要素之定義中所定義，其中環A為環己烷環、苯環、吡啶環、嗒環或噻吩環，其中環己烷環可視需要被一或多個選自由氟及(C1 -C4 )-烷基所組之系列的相同或不同的取代基取代，且苯環、吡啶環、嗒環及噻吩環可視需要被一或多個選自由鹵素、R1 、HO-、R1 -O-、R1 -C(O)-O-、R1 -S(O)2 -O-、R1 -S(O)m -、H2 N-、R1 -NH-、R1 -N(R1 )-、R1 -C(O)-NH-、R1 -C(O)-N(R71 )-、R1 -S(O)2 -NH-、R1 -S(O)2 -N(R71 )-、R1 -C(O)-、HO-C(O)-、R1 -O-C(O)-、H2 N-C(O)-、R1 -NH-C(O)-、R1 -N(R1 )-C(O)-、H2 N-S(O)2 -、R1 -NH-S(O)2 -、R1 -N(R1 )-S(O)2 -、NC-及O2 N-所組之系列的相同或不同的取代基取代；Y係選自由S,C(R12 )=C(R13 )及C(R15 )=N所組之系列；Z為C(R16 )；而所有其他的基團及數字係如式I化合物的一般定義中或本發明的任何指明之具體體或結構要素之定義中所定義，此化合物具有任何其立體異構物形式或以任何比例之立體異構物形式的混合物，及其在生理上可接受之鹽類及任何該等之生理上可接受之溶劑合物。
可以下述之式I化合物述及為另一此實例，其中環A為苯環、吡啶環、吡或噻吩環，此環全部皆可視需要被一或兩個選自由鹵素、(C1 -C4 )-烷基及(C1 -C4 )-烷基-O-所組之系列的相同或不同的取代基取代；Y係選自由S、C(R12 )=C(R13 )及C(R15 )=N所組之系列；Z為C(R16 )；R3 及R5 係彼此獨立選自由氫及(C1 -C4 )-烷基所組之系列；R3 及R6 為氫；R12 、R13 、R15 及R16 係彼此獨立選自由氫、鹵素、(C1 -C4 )-烷基、(C1 -C4 )-烷基-O-及NC-所組之系列；R20 為氫；而所有其他的基團及數字係如式I化合物的一般定義中或本發明的任何指明之具體體或結構要素之定義中所定義，此化合物具有任何其立體異構物形式或以任何比例之立體異構物形式的混合物，及其在生理上可接受之鹽類及任何該等之生理上可接受之溶劑合物。
可以下述之式I化合物述及為另一此實例，其中R21 係選自由氫、鹵素、(C1 -C4 )-烷基、HO-(C1 -C4 )-烷基-、(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-S(O)m -、H2 N-、(C1 -C4 )-烷基-NH-、二((C1 -C4 )-烷基)N-、(C1 -C4 )-烷基-C(O)-及NC-所組之系列；R22 為式II基團；
R24 -R23 - II R23 為直鍵或由2、3或4個鏈成員所組之鏈，其中0或1個鏈成員係選自由N(R25 )、O、S、S(O)及S(O)2 所組之系列的雜鏈成員及其他的鏈成員為相同或不同的基團C(R26 )(R26 )，其中兩個相鄰基團C(R26 )(R26 )可以雙鍵或參鍵互相連接；而所有其他的基團及數字係如式I化合物的一般定義中或本發明的任何指明之具體體或結構要素之定義中所定義，此化合物具有任何其立體異構物形式或以任何比例之立體異構物形式的混合物，及其在生理上可接受之鹽類及任何該等之生理上可接受之溶劑合物。
可以下述之式I化合物述及為另一此實例，其中R24 為3-員至7-員單環狀環或7-員至10-員雙環狀環，此環為飽和或不飽和環，且含有0、1或2個選自由N、N(R32 )、O、S、S(O)及S(O)2 所組之系列的相同或不同的雜環成員，且此環可視需要在環碳原子上被一或多個選自由鹵素、R33 、HO-、R33 -O-、R33 -S(O)m -、H2 N-、R33 -NH-、R33 -N(R33 )-、R33 -C(O)-NH-、R33 -C(O)-N(R71 )-、R33 -S(O)2 -NH-、R33 -S(O)2 -N(R71 )-、H2 N-S(O)2 -NH-、R33 -NH-S(O)2 -NH-、R33 -N(R33 )-S(O)2 -NH-、H2 N-S(O)2 -N(R71 )-、R33 -NH-S(O)2 -N(R71 )-、R33 -N(R33 )-S(O)2 -N(R71 )-、HO-C(O)-、R33 -O-C(O)-、H2 N-C(O)-、R33 -NH-C(O)-、R33 -N(R33 )-C(O)-、NC-、酮基、苯基及Het所組之系列的相同或不同的取代基取代；R32 係選自由氫、R35 、R35 -C(O)-、R35 -O-C(O)-及苯基所組之系列；而所有其他的基團及數字係如式I化合物的一般定義中或本發明的任何指明之具體體或結構要素之定義中所定義，此化合物具有任何其立體異構物形式或以任何比例之立體異構物形式的混合物，及其在生理上可接受之鹽類及任何該等之生理上可接受之溶劑合物。
可以式I化合物述及為另一此實例，其中環A為苯環、吡啶環、吡或噻吩環，此環全部皆可視需要被一或兩個選自由鹵素、(C1 -C4 )-烷基及(C1 -C4 )-烷基-O-所組之系列的相同或不同的取代基取代；Y係選自由S、C(R12 )=C(R13 )及C(R15 )=N所組之系列；Z為C(R16 )；R3 及R5 係彼此獨立選自由氫及(C1 -C4 )-烷基所組之系列；R4 及R6 為氫；R12 、R13 、R15 及R16 係彼此獨立選自由氫、鹵素、(C1 -C4 )-烷基、(C1 -C4 )-烷基-O-及NC-所組之系列；R20 為氫；R21 係選自由氫、鹵素、(C1 -C4 )-烷基、HO-(C1 -C4 )-烷基-、(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-S(O)m -、H2 N-、(C1 -C4 )-烷基-NH-、di((C1 -C4 )-烷基)N-、(C1 -C4 )-烷基-C(O)-及NC-所組之系列；R22 為式II基團；
R24 -R23 - II R23 為直鍵或由2、3或4個鏈成員所組之鏈，其中0或1個鏈成員係選自由N(R25 )、O、S、S(O)及S(O)2 所組之系列的雜鏈成員及其他的鏈成員為相同或不同的基團C(R26 )(R26 )，其中兩個相鄰基團C(R26 )(R26 )可以雙鍵或參鍵互相連接；R24 為3-員至7-員單環狀環或7-員至10-員雙環狀環，此環為飽和或不飽和環，且含有0、1或2個選自由N、N(R32 )、O、S、S(O)及S(O)2 所組之系列的相同或不同的雜環成員，且此環可視需要在環碳原子上被一或多個選自由鹵素、R33 、HO-、R33 -O-、R33 -S(O)m -、H2 N-、R33 -NH-、R33 -N(R33 )-、R33 -C(O)-NH-、R33 -C(O)-N(R71 )-、R33 -S(O)2 -NH-、R33 -S(O)2 -N(R71 )-、HO-C(O)-、R33 -O-C(O)-、H2 N-C(O)-、R33 -NH-C(O)-、R33 -N(R33 )-C(O)-、NC-、酮基、苯基及Het所組之系列的相同或不同的取代基取代；R32 係選自由氫、R35 、R35 -C(O)-、R35 -O-C(O)-及苯基所組之系列；而所有其他的基團及數字係如式I化合物的一般定義中或本發明的任何指明之具體體或結構要素之定義中所定義，此化合物具有任何其立體異構物形式或以任何比例之立體異構物形式的混合物，及其在生理上可接受之鹽類及任何該等之生理上可接受之溶劑合物。
可以式I化合物述及為另一此實例，其中環A為苯環，其可視需要被一或兩個選自由鹵素、(C1 -C4 )-烷基及(C1 -C4 )-烷基-O-所組之系列的相同或不同的取代基取代；Y為C(R12 )=C(R13 )；Z為C(R16 )；R3 、R4 、R5 及R6 為氫；R12 、R13 及R16 係彼此獨立選自由氫、鹵素、(C1 -C4 )-烷基、(C1 -C4 )-烷基-O-及NC-所組之系列；R20 為氫；R21 係選自由氫、鹵素、(C1 -C4 )-烷基、HO-(C1 -C4 )-烷基-、(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-S(O)m -、(C1 -C4 )-烷基-C(O)-及NC-所組之系列；R22 為式II基團
R24 -R23 - II R23 為直鍵或由2、3或4個鏈成員所組之鏈，其中0或1個鏈成員係選自由N(R25 )、O、S、S(O)及S(O)2 所組之系列的雜鏈成員及其他的鏈成員為相同或不同的基團C(R26 )(R26 )；R24 為苯環，其可視需要被一或多個選自由鹵素、R33 、HO-、R33 -O-、R33 -S(O)m -、H2 N-、R33 -NH-、R33 -N(R33 )-、R33 -C(O)-NH-、R33 -S(O)2 -NH-、HO-C(O)-、R33 -O-C(O)-、H2 N-C(O)-、R33 -NH-C(O)-、R33 -N(R33 )-C(O)-及NC-所組之系列的相同或不同的取代基取代；其先決條件係存在於兩個基團R23 及R24 中的C、N、O及S原子的總數為至少5個；R25 係選自由氫及(C1 -C4 )-烷基所組之系列；R26 (獨立於每個其他的基團R26 )係選自由氫、氟、(C1 -C4 )-烷基及HO-所組之系列，或與鏈中相同的碳原子鍵結的基團R26 中之二與攜帶該等的碳原子一起形成環丙烷環；R33 (獨立於每個其他的基團R33 )係選自由(C1 -C4 )-烷基、(C3 -C7 )-環烷基及(C3 -C7 )-環烷基-(C1 -C2 )-烷基-所組之系列，全部皆可視需要被一或多個相同或不同的取代基R70 取代；R50 係選自由R51 -O-及R52 -N(R53 )-所組之系列；R51 係選自由氫及(C1 -C4 )-烷基所組之系列；R52 係選自由氫及(C1 -C4 )-烷基所組之系列；R53 係選自由氫及(C1 -C4 )-烷基所組之系列；R70 係選自由HO-及R71 -O-所組之系列；R71 為(C1 -C4 )-烷基；m(獨立於每個其他的數字m)係選自由0及2所組之系列的整數；環烷基(獨立於每個其他的基團環烷基且獨立於環烷基上的任何其他的取代基)可視需要被一或多個選自氟及(C1 -C4 )-烷基的相同或不同的取代基取代；烷基(獨立於每個其他的基團烷基且獨立於烷基上的任何其他的取代基)可視需要被一或多個選自氟取代基取代；此化合物具有任何其立體異構物形式或以任何比例之立體異構物形式的混合物，及其在生理上可接受之鹽類及任何該等之生理上可接受之溶劑合物。
本發明的另一目的為製備式I化合物之方法，將該方法概述於下且可以其獲得化合物。例如，式I化合物的製備可藉由式III化合物與式IV化合物反應而進行，以形成醯胺鍵。
在式III及IV化合物中的環A及基團Y、Z、R3 至R6 、R20 至R22 及R50 係如式I化合物中所定義，且另外官能基可以保護形式或以前驅基團形式存在，其於稍後轉化成最終基團。在式IV化合物中的基團G可為HO-(羥基)，亦即式IV化合物因此可為羧酸，或可為在取代反應中被式III化合物中的基團N(R20 )替換的另一基團，例如芳氧基(諸如可視需要經取代之苯氧基)或烷氧基(諸如(C1 -C4 )-烷基-O-基團，例如(C1 -C3 )-烷基-O-基團，如甲氧基或乙氧基)，或鹵素，例如氯或溴，且式IV化合物因此可為個別羧酸的反應性酯，如芳基酯或烷基酯，例如甲酯或乙酯，或為醯基鹵，例如醯基氯或醯基溴。亦可使用式III化合物及/或式IV化合物，並獲得鹽形式的式I化合物，例如式III化合物的酸加成鹽，諸如氫鹵酸鹽，例如鹽酸鹽，及/或式IV化合物的鹼金屬鹽類，例如鈉鹽，其中G為HO-。同樣地，在製備式I化合物的所有其他反應中，包括起始化合物的製備，亦可使用化合物及/或以鹽形式所獲得的產物。
在使用其中G為HO-之式IV化合物的例子中，羧酸基團HO-C(O)-通常係以習知的醯胺偶合劑的方式當場活化或轉化成可當場製備或分離的反應性羧酸衍生物。例如，可將其中G為HO-之式IV化合物轉化成醯基鹵，例如其中G為Cl或Br之式IV化合物，該轉化係藉由以亞硫醯氯、五氯化磷、三溴化磷或草醯氯處理，或以氯甲酸烷基酯，如氯甲酸乙酯或氯甲酸異丁酯處理，得到混合酐。可使用之習知的偶合劑為丙烷膦酸酐、N,N'-羰基二唑(如N,N'-羰基二咪唑(CDI))、碳二醯亞胺(如1,3-二異丙基碳二醯亞胺(DIC)、1,3-二環己基碳二醯亞胺(DCC)或1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(EDC))、與添加劑(如1-羥基-苯并三唑(HOBT)或1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAT))一起的碳二醯亞胺、以脲陽離子為基之偶合劑(如O-(7-氮雜苯并三唑-1-yl)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)或O-(氰基(乙氧基羰基)亞甲基胺基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟磷酸鹽(TOTU))及以鏻為基之偶合劑(如(苯并三唑-1-氧基)參(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)、(苯并三唑-1-氧基)三吡咯啶鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)或溴三吡咯啶鏻六氟磷酸鹽(PyBroP))。
用於從式III及IV化合物製備式I化合物的反應條件取決於特殊例子的特別項目而定，例如基團G的意義或所使用之偶合劑，且為熟習本技藝者以通用知識為觀點所熟知。例如，在其中G為烷基-O-，如甲氧基或乙氧基的式IV化合物與式III化合物反應的例子中，通常反應係在惰性溶劑中，例如烴或氯化烴(如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷)、醚(如四氫呋喃(THF)、二 烷、二丁醚、二異丙醚或二甲氧基乙烷(DME))或溶劑之混合物，在上升的溫度下(例如，從約40℃至約140℃之溫度下，特別在從約50℃至約120℃之溫度下，例如在約溶劑沸騰的溫度下)進行。在其中G為鹵素(如氯或溴)的式IV化合物與式III化合物反應的例子中，通常反應同樣在惰性溶劑中，例如烴或氯化烴或醚(如上述者)、酯(如乙酸乙酯或乙酸丁酯)、腈(如乙腈)或水或溶劑之混合物(包括水與可與水互溶或不互溶之有機溶劑的混合物)，在從約-10℃至約100℃之溫度下，特別在從約0℃至約80℃之溫度下，例如在約室溫下進行。其中G為鹵素的式IV化合物與式III化合物的反應有利地在鹼(諸如三級胺，如三乙胺、乙基二異丙胺、N-甲基嗎啉或吡啶)或無機鹼(諸如鹼金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉)的存在下進行。
在其中G為HO-的式IV化合物與式III化合物反應及羧酸基團以醯胺偶合劑(諸如碳二醯亞胺或TOTU)的方式活化的例子中，反應通常係在無水條件下在惰性非質子性溶劑中，例如醚(如THF、二 烷或DME)、醯胺(如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或N-甲基吡咯啶(NMP))，在從約-10℃至約40℃之溫度下，特別在從約0℃至約30℃之溫度下在鹼的存在下(諸如三級胺，如三乙胺、乙基二異丙胺或N-甲基嗎啉)進行。在使用酸加成鹽形式的式III化合物與式IV化合物反應的例子中，經常加入足夠的鹼量，以釋出式III之游離化合物。
依上述指示，在式III與IV化合物之間形成醯胺鍵期間，在式III及IV中的官能基可以保護形式或前驅基團形式存在。取決於特殊例子的特別項目而定，可能必須或最好以保護基暫時封閉任何官能基及稍後移除，或允許官能基以稍後轉化所欲之最終基團的前驅基團形式存在，以避免非所欲之反應期間或副反應。這對應地適用於合成式I化合物期間的所有反應，包括以下概述的中間物合成與起始化合物合成及建構封閉。個別合成策略常被用於本技藝中。關於保護基及其引入與移除的細節見於例如P.G.M.Wuts及T.W.Greene的第4版(2007)Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons。可述及之保護基的實例為苯甲基保護基，其可以羥基的苯甲基醚及羧酸基團的苯甲基酯的形式出現，苯甲基可藉由在鈀觸媒存在下的催化氫化作用而從該形式移出；第三丁基保護基，其可以羧酸基團的第三丁基酯的形式出現，第三丁基可藉由以三氟乙酸的處理而從該形式移出；醯基保護基，其可用於保護具有酯及醯胺形式的羥基及胺基且可以酸性或鹼性水解而分裂；及烷氧基羰基保護基，其可以胺基的第三丁氧基羰基衍生物的形式出現，其可以三氟乙酸的處理而分裂。羧酸基團(例如，存在於R50 為HO-的例子中的式III化合物中的羧酸基團)的非所欲反應亦可藉由在式III與IV化合物的反應中使用具有其他的酯形式(例如烷基酯的形式，如甲基酯或乙基酯)之羧酸基團而避免，該酯形式可藉由例如以鹼金屬氫氧化物，如氫氧化鈉或氫氧化鋰的方式水解而分裂。可述及之前驅基團的實例為硝基，其可藉由例如催化氫化作用或以二硫亞磺酸鈉還原而轉化成胺基；及氰基(NC-，N≡C-)，其可藉由水解而轉化成甲醯胺基團及羧酸基團。前驅基團的另一實例為酮基，其代表一起的基團R3 與R4 或兩個一起的基團R5 與R6 ，且其最初可存在於其中R3 或R5 為羥基之式I化合物的合成期間。在合成此等式I化合物的方式中，其中基團R3 與R5 一起為酮基或基團R4 與R6 一起為酮基的式III化合物可從含有溴原子代替基團R20 -NH-的個別化合物獲得，其係藉由與疊氮鈉反應及接著與三丁基錫水合物反應，如在L.Benati等人之J.Org.Chem.64(1999),7836-7841中所述，所獲得的胺基化合物與式IV化合物反應，將酮基以例如錯合物水合物(諸如硼氫化鈉)還原，或與有機金屬化合物(例如，格任亞(Grignard)化合物)反應，且最後移除任何保護基。如果任何保護基或前驅基團存在於式III及IV化合物中且式III與IV化合物反應的直接產物還不是所欲之最終產物時，則通常亦可當場進行保護基的移除或轉化成所欲之化合物。
式III化合物為市場上可取得或可根據或以類似於文獻中所述之程序獲得，例如以式VI之胺基乙酸衍生物與式V化合物的二烷基化作用，如在例如Kotha等人之J.Org.Chem.65(2000),1359-1365中所述。
式V化合物中的環A及基團R3 至R6 係如式I化合物中所定義，且另外官能基可以保護形式或前驅基團的形式存在，其稍後可轉化成最終基團。在使式V化合物烷基化時的基團L1 為脫離基，諸如鹵素，例如氯或溴，或磺醯氧基，例如甲烷磺醯氧基或三氟甲烷磺醯氧基。在式VI化合物中的基團PG1 為胺基乙酸之羧酸基團的保護基，且可為諸如(C1 -C4 )-烷基(例如，甲基、乙基或第三丁基)或苯甲基之基團。在式VI化合物中的基團PG2 為胺基乙酸之胺基的二價保護基，且可為例如碳原子，而基團-N=PG2 因此為異氰基-N=C，或為攜帶兩個苯基的碳原子，而基團-N=PG2 因此為二苯亞甲基胺基-N=C(苯基)2 。式VI化合物與式V化合物的烷基化反應係在鹼的存在下(例如，鹼金屬烷醇化物，諸如第三丁醇鉀，或鹼金屬氫化物，諸如氫化鈉，或鹼金屬碳酸鹽，諸如碳酸鉀)在固相-液相轉移條件下加入相轉移觸媒(諸如硫酸氫四丁基銨)，在惰性溶劑中(諸如醯胺，如DMF或NMP，或腈，如乙腈)，在從約-40℃至約80℃之溫度下進行，該等係取決於特殊例子的特別項目而定。接著為烷基化反應，分裂保護基PG2 ，例如在異氰基的例子中，以在乙醇中的氫氯酸處理，或在二苯亞甲基胺基的例子中，以水性氫氯酸處理，可視需要伴隨保護基PG1 的分裂，得到其中R50 為(C1 -C4 )-烷基-O-(例如甲氧基、乙氧基或第三丁氧基)、或苯甲氧基、或HO-，及R20 為氫的式III化合物。其中R20 不同於氫的式III化合物可從其中R20 為氫的化合物以烷基化反應或醯化反應及接著將所獲得的醯胺還原成胺而製備。若有要求時，其中R50 為HO-之式III化合物可例如藉由其中R50 為(C1 -C4 )-烷基-O-之化合物的酸性或鹼性水解，或藉由從其中R50 為苯甲氧基之化合物的氫化反應而獲得。
起始的式V化合物可從含有羥基代替基團L1 的個別二羥基化合物藉由以鹵化劑(例如，亞硫醯氯或三溴化磷)，或磺醯化劑(諸如甲烷磺醯氯或三氟甲烷磺酸酐)處理而獲得，或從含有氫原子代替基團L1 的個別烴藉由苯甲基溴化反應(例如，以N-溴琥珀醯亞胺)而獲得。在所有的基團R3 至R6 皆為氫的例子中，該二羥基化合物可從含有羧酸基團HO-C(O)代替基團L1 -C(R3 )(R4 )-及L1 -C(R5 )(R6 )-，或酯化之羧酸基團的個別二羧酸而獲得，假設，則藉由以例如氫鋁化鋰還原，或在基團R3 至R6 不同於氫的例子中，該二羥基化合物可藉由與有機金屬化合物(諸如格任亞化合物或有機鋰化合物，例如甲基鋰)反應且可視需要還原而獲得。其中A為環烷環的式III化合物可另外例如從其中環A為不飽和環的個別化合物藉由在過渡金屬氫化存在下(例如鉑觸媒)氫化而獲得，特別在其中A為環己烷環的式III化合物的例子中，其可從其中A為苯環的個別化合物而獲得。在另一方式中，式III化合物可從個別酮而獲得，亦即其中兩個基團R20 -NH-及R50 -C(O)-係以酮基替換的式III化合物，其係根據用於合成胺基酸的傳統路徑，如史翠克(Strecker)合成法或布缺薛爾-伯格斯(Bucherer-Bergs)合成法。所有的此等反應皆為熟習本技藝者所熟知的標準反應。
式IV化合物同樣為市場上可取得或可根據或以類似於文獻中所述之程序獲得。按慣例在用於製備式IV化合物的合成程序中製備化合物，其中在式IV化合物中的基團G為諸如(C1 -C4 )-烷基-O-之基團，而基團G-C(O)-因此為(C1 -C4 )-烷基酯基團，或基團G-C(O)-為任何其他的酯基團，諸如苯甲基酯苯基-CH2 -O-C(O)-，而基團G因此為苯甲氧基。其中G為HO-之式IV化合物可從此等式IV化合物藉由在標準條件下的烷基酯之酸性或鹼性水解或苯甲基酯之氫化作用而獲得。其中G為HO-之式IV化合物接著可轉化成如上述解釋之其中G為鹵素之式V化合物，此後者化合物可轉化成其中G為芳氧基的化合物，例如藉由與羥芳烴(諸如酚)反應。可在下列以實例概述用於製備其中在基團R24 -R23 -中(亦即在代表基團R21 及R22 中之一的式II基團中)的基團R23 具有不同意義之式IV化合物的各種合成程序。
在製備其中基團R23 為鏈(其中與包含基團Y及Z之環鍵結的末端鏈成員為雜鏈成員)之式IV化合物的程序中，將式VII化合物與式VIII化合物反應，得到式IVa化合物。
在式IVa、VII及VIII化合物中，基團Y、Z及R24 係如式I化合物中所定義。基團R80 係選自由氫、鹵素、R30 、HO-、R30 -O-、R30 -C(O)-O-、R30 -S(O)2 -O-、R30 -S(O)m -、H2 N-、R30 -NH-、R30 -N(R30 )-、R30 -C(O)-NH-、R30 -C(O)-N(R71 )-、R30 -S(O)2 -NH-、R30 -S(O)2 -N(R71 )-、R30 -C(O)-、HO-C(O)-、R30 -O-C(O)-、H2 N-C(O)-、R30 -NH-C(O)-、R30 -N(R30 )-C(O)-、H2 N-S(O)2 -、R30 -NH-S(O)2 -、R30 -N(R30 )-S(O)2 -、NC-、O2 N-及Het1 所組之系列；亦即其具有在式I化合物中的基團R21 及R22 中之一的意義，其不是式II基團。另外，在式IVa、VII及VIII化合物中的官能基可以保護形式或前驅基團形式存在，其於稍後轉化成最終基團。基團G1 -C(O)-為酯基團及且基團G1 為諸如(C1 -C4 )-烷基-O-或苯甲氧基之基團。基團X為雜鏈成員，如在R23 之定義中所指明，亦即選自由N(R25 )、O、S、S(O)及S(O)2 所組之系列的基團，特別由N(R25 )、O及S所組之系列。基團R23a 與X一起代表如上述指明之基團R23 ，其中末端鏈成員(其為雜鏈成員)與包含基團Y及Z之環鍵結。R23a 因此為直鍵或由1至4個鏈成員所組之鏈，其中0或1個鏈成員為選自由N(R25 )、O、S、S(O)及S(O)2 所組之系列的雜鏈成員，其先決條件係與基團L2 相鄰之末端鏈成員僅可為雜鏈成員，其導致式IVa化合物的形成，其中基團X及該末端鏈成員中之一係選自由S(O)及S(O)2 所組之系列及另一者係選自由N(R25 )、O及S所組之系列，而其他的鏈成員係相同或不同的基團C(R26 )(R26 )，其中兩個相鄰基團C(R26 )(R26 )可以雙鍵或參鍵互相連接。當以連接式VII化合物中的基團R80 與XH之鍵，以及式I化合物Va中的基團R80 與X-R23a -R24 之鍵符號化時，此鍵不導向特殊的環碳原子，該兩個原子中的每個原子可位於在式中所述包含基團Y及Z之環中的C=C部分的兩個位置中的每個位置上。亦即R80 可位於與基團Y相鄰的環碳上及兩個基團中之另一者可位於與基團Z相鄰的環碳原子上，以及R80 可位於與基團Z相鄰之環碳上及兩個基團中之另一者可位於與基團Y相鄰之環碳原子上。該適用於所有下述定義之化合物，其包含有基團R80 及其中連接基團與包含基團Y及Z之環的鍵不導向特殊的環碳原子之第二基團。式VIII化合物中的基團L2 為脫離基，其可以例如基團X，諸如鹵素(例如，氯或溴)、磺醯氧基(例如，甲烷磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基或甲苯-4-磺醯氧基)或羥基替換。
式VII化合物與式VIII化合物的反應為親核性取代反應，其可在熟習本技藝者熟知的此等反應的標準條件下進行。通常反應係在惰性溶劑中，例如烴或氯化烴(如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿及二氯乙烷)、醚(如THF、二烷、二丁醚、二異丙醚或DME)、醇(如甲醇、乙醇或異丙醇)、酮(如丙酮或丁-2-酮)、酯(如乙酸乙酯或乙酸丁酯)、腈(如乙腈)、醯胺(如DMF或NMP)、亞碸(如DMSO)或碸(如環丁碸)或溶劑之混合物，在從約-10℃至約120℃之溫度下，特別在從約0℃至約100℃之溫度下執行，其係取決於特殊例子的特殊項目而定。在許多例子中，有利的是增強式VII化合物的親和性及/或結合在加入鹼的反應期間釋出的酸，該鹼為例如三級胺(諸如三乙胺、乙基二異丙胺或N-甲基嗎啉)或無機鹼(諸如鹼金屬氫化物、氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，如氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫或碳酸氫鈉)，或烷醇化物或醯胺(諸如甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、第三丁醇鉀、醯胺鈉或二異丙基醯胺鋰)。式VII化合物亦可在單獨的步驟中以鹼處理及轉化成鹽。其中基團L2 為羥基的式VIII化合物可有利地與式VII化合物在Mitsunobu反應條件下在偶氮二羧酸(如偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二異丙酯)及膦(如三苯膦或三丁膦)的存在下於惰性非質子性溶劑中，諸如醚(如THF或二烷)反應(參閱O.Mitsunobu,Synthesis(1981),1-28)。
在另一程序中，式IVa化合物可藉由將式IX化合物與式X化合物反應而獲得。
在式IX及X化合物中，基團Y、Z及R24 係如式I化合物中所定義。基團R80 係如式IVa及VII化合物中所定義，亦即其具有在式I化合物中的基團R21 及R22 中之一的意義，其不是式II基團。另外，在式IX及X化合物中的官能基可以保護形式或前驅基團形式存在，其於稍後轉化成最終基團。基團G1 -C(O)-為酯基團及基團G1 為諸如(C1 -C4 )-烷基-O-或苯甲氧基之基團。基團X為R23 之定義中所指明之雜鏈成員，亦即選自由N(R25 )、O、S、S(O)及S(O)2 所組之系列的基團，特別由N(R25 )、O及S所組之系列。在式X化合物中，基團R23a 與X一起代表如上述指明之基團R23 ，其中末端鏈成員(其為雜鏈成員)與在所獲得的式IVa化合物中包含基團Y及Z之環鍵結。R23a 因此為直鍵或由1至4個鏈成員所組之鏈，其中0或1個鏈成員為選自由N(R25 )、O、S、S(O)及S(O)2 所組之系列的雜鏈成員，其先決條件係與基團X相鄰之末端鏈成員僅可為雜鏈成員，其係假設基團X及該末端鏈成員中之一係選自由S(O)及S(O)2 所組之系列及另一者係選自由N(R25 )、O及S所組之系列，而其他的鏈成員係相同或不同的基團C(R26 )(R26 )，其中兩個相鄰基團C(R26 )(R26 )可以雙鍵或參鍵互相連接。在式IX化合物中的基團L3 為脫離基，其可以例如基團X，諸如鹵素(例如，氟、氯或溴)或磺醯氧基(例如，甲烷磺醯氧基或三氟甲烷磺醯氧基)替換。式IX化合物與式X化合物的反應形式上係在包含基團Y及Z之環上的親核性反應，該反應可特別在易接受此一反應之式IX化合物中執行，因為有電子吸引取代基或環雜原子的存在。反應可在熟習本技藝者熟知的此等反應的標準條件下進行。關於式VII化合物與式VIII化合物反應而提供於上的反應條件的解釋(諸如有利於加入的溶劑或鹼)對應地適用於式IX化合物與式X化合物的反應。
式VII化合物與式VIII化合物反應的解釋亦對應地適用於製備式I化合物(其中在基團R23 中的雜鏈成員不存在於與包含基團Y及Z之環相鄰之鏈之末端位置上，但是以一或多個基團C(R26 )(R26 )從該環分離)的反應，該反應具有與概述如上之反應相同的類型。可以從式XI化合物及式XII化合物的式IVb化合物製備作用作為一實例例證。
在式IVb、XI及XII化合物中，基團Y、Z及R24 係如式I化合物中所定義。基團R80 係如式IVa及VII化合物中所定義，亦即其具有在式I化合物中的基團R21 及R22 中之一的意義，其不是式II基團。另外，在式IX及X化合物中的官能基可以保護形式或前驅基團形式存在，其於稍後轉化成最終基團。另外，在式IVb、XI及XII化合物中的官能基可以保護形式或前驅基團形式存在，其於稍後轉化成最終基團。基團G1 -C(O)-為酯基團及基團G1 為諸如(C1 -C4 )-烷基-O-或苯甲氧基之基團。基團X為R23 之定義中所指明之雜鏈成員，亦即選自由N(R25 )、O、S、S(O)及S(O)2 所組之系列的基團，特別由N(R25 )、O及S所組之系列。在式IVb化合物中的基團R23b 、R23c 與X一起代表如上述指明之基團R23 ，其中X為該雜鏈成員。在R23 僅包含一個雜鏈成員的例子中，在式IVb及XI化合物中的基團R23b 為由1至4個相同或不同的基團C(R26 )(R26 )所組之鏈且在式IVb及XII化合物中的基團R23c 為直鍵或由1至3個相同或不同的基團C(R26 )(R26 )所組之鏈，其先決條件係基團C(R26 )(R26 )的總數不超過4個，其中兩個相鄰基團C(R26 )(R26 )可以雙鍵或參鍵互相連接。在式IVb及XII化合物中的基團R23c 中，另一選自由N(R25 )、O、S、S(O)及S(O)2 所組之系列的雜鏈成員可代替基團C(R26 )(R26 )中之一存在，其先決條件係此另一雜鏈成員僅可以存在於與基團L2 相鄰之末端位置上，其係假設基團X及在末端位置上的該鏈成員中之一係選自由S(O)及S(O)2 所組之系列及另一者係選自由N(R25 )、O及S所組之系列。在式XII化合物中的脫離基L2 係如式VIII化合物中所定義。概述如上關於可藉由式VII化合物與式VIII化合物反應，以及式IX化合物與式X化合物反應而製備式IVa化合物的合成法，式IVb化合物亦可對應地藉由如式XI化合物所定義，但是含有基團L2 代替基團XH之化合物與如式XII化合物所定義，但是含有基團XH代替基團L2 之化合物反應而製備。
在製備其中基團R23 為不包含任何雜鏈成員之鏈的式IV化合物之程序中，將式XIII化合物之羰基與式XIV化合物縮合，得到式IVc之烯烴，接著可分別氫化，得到式IVd化合物，或與式XV之有機金屬化合物反應，得到式IVe之醇，接著可同樣地氫化，得到式IVf化合物。
在式IVc至IVf、XIII、XIV及XV化合物中，基團Y、Z及R24 係如式I化合物中所定義。基團R80 係如式IVa及VII化合物中所定義，亦即其具有在式I化合物中的基團R21 及R22 中之一的意義，其不是式II基團。另外，在式IVc至IVf、XIII、XIV及XV化合物中的官能基可以保護形式或前驅基團形式存在，其於稍後轉化成最終基團。基團G1 -C(O)-為酯基團及基團G1 為諸如(C1 -C4 )-烷基-O-或苯甲氧基之基團。基團Ra 及Rb 係彼此獨立選自氫及(C1 -C4 )-烷基。基團R23d 為直鍵或由1至3個相同或不同的基團C(R26 )(R26 )所組之鏈，基團R23e 為直鍵或由1至4個相同或不同的基團C(R26 )(R26 )所組之鏈。在式XIV化合物中的基團L4 為允許在縮合反應中在攜帶基團L4 之碳原子與在式XIII化合物中攜帶基團Ra 的醛基或酮基之碳原子之間形成雙鍵的基團。適合的縮合反應的實例為維提希(Wittig)反應及維提希-候納(Horner)反應，且適合的基團L4 的實例因此為經三取代之膦基(諸如三苯膦基，具有陰離子(諸如鹵化物陰離子)作為抗衡離子)及二((C1 -C4 )-烷基)膦醯基(諸如二乙基膦醯基)。在式XV化合物中的基團L5 為金屬，諸如鋰或鎂鹵化物基團，如MgCl、MgBr或MgI，而式XV化合物因此為有機鋰化合物或格任亞化合物。維提希反應及維提希-候納反應，及式XV之有機金屬化合物加入式XIII化合物中可在標準的條件下在惰性溶劑中執行，諸如烴(如苯或甲苯)或醚(如二乙醚、THF、二烷或DME)中。維提希反應及維提希-候納反應係在鹼的存在下執行，諸如氫化物(如氫化鈉)、醯胺(諸如醯胺鈉或二異丙基醯胺鋰)或烷醇化物(如第三丁醇鉀)。取決於特殊例子而定，以可在反應中直接使用穩定的磷亞烷基化物代替使用鏻鹽及使其去質子化。得到式IVd化合物的式IVc化合物中的雙鍵氫化反應，或得到式IVf化合物的式IVe化合物中的苯甲基羥基的氫化反應可在氫化觸媒，諸如鈀/木炭的存在下執行。
取決於特殊例子的特殊項目而定，可使用各種其他反應製備式IV化合物。可以式XIIIa化合物(其為其中基團Ra 為甲基之式XIII化合物)與式XVI之醛的醛醇型反應述及為製備其中基團R23 為包含三個基團C(R26 )(R26 )及沒有任何雜鏈成員之鏈的化合物之實例，該反應得到式IVg或式IVm化合物，可將其還原成例如式IVh、IVk或IVn化合物。
在式IVg至IVn及XIIIa化合物中，基團Y及Z係如式I化合物中所定義。在式IVg至IVn及XVI化合物中的基團R24a 為基團R31 或3-員至10-員環，因為其可代表在式I化合物中的基團R24 ，其可經由環碳原子鍵結，特別為芳族環，諸如可視需要經取代之苯基、萘基或雜芳基。基團R80 係如式IVa及VII化合物中所定義，亦即其具有在式I化合物中的基團R21 及R22 中之一的意義，其不是式II基團。另外，在式IVg至IVn、XIIIa及XVI化合物中的官能基可以保護形式或前驅基團形式存在，其於稍後轉化成最終基團。基團G1 -C(O)-為酯基團及基團G1 為諸如(C1 -C4 )-烷基-O-或苯甲氧基之基團。
得到式IVm之醛醇加成產物或式IVg之縮合產物的式XIIIa化合物與式XIV化合物的反應可在用於醛醇反應的標準條件下在鹼的存在下，諸如鹼金屬氫氧化物(如氫氧化鈉或氫氧化鉀)、烷醇化物(如甲醇鈉或乙醇鈉)或醯胺(如二異丙基醯胺鋰)及在溶劑中，諸如醇(如甲醇或乙醇)或醚(如二乙醚、THF或二烷)進行。在較低的溫度下，例如在從約-80℃至約-30℃之溫度下可獲得式IVm化合物，在較高的溫度下，例如在從約10℃至約60℃之溫度下，或以酸處理式IVm化合物可獲得式IVg化合物。在式IVg及IVm化合物中的酮官能基可還原成醇官能基，例如以錯合氫化物，諸如硼氫化物，如硼氫化鋰或硼氫化鈉，分別得到式IVh或IVn化合物，其可藉由在酸的存在下水解或在觸媒(諸如鈀/木炭)的存在下氫化而轉化成式IVk化合物。
可以過渡金屬催化之C-C偶合反應述及為可用於製備式IV化合物之反應的另一實例，以此反應可獲得其中基團R23 為直鍵或包含兩個基團C(R26 )(R26 )之鏈的化合物，此兩個基團C(R26 )(R26 )以與包含基團Y及Z之環相鄰的參鍵，亦即式-C≡C-之基團互相連接。此等化合物可從式IX化合物及硼酸(例如可視需要經取代之苯基硼酸、環烷基硼酸或雜芳基硼酸)或乙炔(例如，可視需要經取代之苯基乙炔)獲得。可使用鈀化合物(諸如氯化雙(三苯膦)鈀(II)或肆(三苯膦)鈀(0))及銅化合物(諸如碘化銅(I))作為此等反應之觸媒。此等反應的更多細節可見於例如N.Miyaura等人之Chem.Rev.95(1995),2457-2483；及R.Chinchilla等人之Chem.Rev.107(2007),874-922。
在合成式I化合物的期間引入基團的次序亦可不同於以上概述者。例如，亦可將式III化合物與式VII化合物或式IX化合物反應及將所獲得的式XVII或XVIII化合物分別與式VIII或X化合物反應，得到式Ik化合物，以其代替先從式VII化合物及式VIII化合物，或式IX化合物及式X化合物製備式IVa化合物及接著將式IVa化合物與式III化合物反應，以得到式I化合物。
在式Ik、XVII及XVIII化合物中，環A及基團Y、Z、R3 至R6 、R20 、R24 及R50 係如式I化合物中所定義。基團X、R23a 及R80 係如式IVa化合物中所定義。因此，R80 具有在式I化合物中的基團R21 及R22 中之一的意義，其不是式II基團。基團X為R23 之定義中所指明之雜鏈成員，亦即選自由N(R25 )、O、S、S(O)及S(O)2 所組之系列的基團，特別由N(R25 )、O及S所組之系列。基團R23a 與X一起代表如上述指明之基團R23 ，其中為雜鏈成員之末端鏈成員與包含基團Y及Z之環鍵結。R23a 因此為直鍵或由1至4個鏈成員所組之鏈，其中0或1個鏈成員為選自由N(R25 )、O、S、S(O)及S(O)2 所組之系列的雜鏈成員，其先決條件係與基團X相鄰之末端鏈成員僅可為雜鏈成員，其係假設基團X及該末端鏈成員中之一係選自由S(O)及S(O)2 所組之系列及另一者係選自由N(R25 )、O及S所組之系列，而其他的鏈成員係相同或不同的基團C(R26 )(R26 )，其中兩個相鄰基團C(R26 )(R26 )可以雙鍵或參鍵互相連接。另外，在式Ik、XVII及XVIII化合物中的官能基可以保護形式或前驅基團形式存在，其於稍後轉化成最終基團。如上述所指示且適用於含有基團R80 及與包含基團Y及Z之環以不直接導向特殊的環碳原子之鍵連接的另一基團的所有化合物，在式XVII化合物中的基團R80 及X，在式XVIII化合物中的基團R80 及L3 ，及在式Ik化合物中的基團R80 及X-R23a -R24 可位於包含基團Y及Z之環中的部分C=C的兩個位置中之每個位置上。關於式III化合物與式IV化合物的反應，式VII與式VIII化合物的反應及式IX化合物與式X化合物的反應之上述解釋對應地適用於式III化合物與式VII化合物或式IX化合物的反應，式XVII化合物與式VIII化合物的反應，及式XVIII化合物與式X化合物的反應。在合成式I化合物的期間引入基團的次序亦可關於其他的反應而改變。例如，式XVIII化合物可用於以過渡金屬催化之C-C偶合反應中，如上述所提及，或式XIIIa化合物可與式III化合物反應且將所獲得的化合物在CH3 -C(O)-基團上修改，得到式I化合物。
合成式I化合物的起始化合物及構成單元為市場上可取得或可根據或以類似於此等文獻中所述之程序製備。可以舉例說明其中R24 為可視需要經取代之苯基或萘基，R23a 為可視需要經烷基取代之CH2 CH2 基團及L2 為羥基之式VIII化合物的製備可利用由M.Jφrgensen等人之J.Am.Chem.Soc.124(2002),12557-12565所述之芳基鹵與烯醇酯偶合的程序。在該程序中，可視需要經烷基取代之乙酸酯(例如，乙酸第三丁基酯或異丁酸甲酯)係以鹼(諸如二環己基醯胺鋰)去質子化且與可視需要經取代之芳基溴在鈀化合物的存在下(諸如雙(二苯亞基丙酮)鈀或參(二苯亞基丙酮)二鈀及三(第三丁基)膦)反應，得到2-(可視需要經取代之芳基)乙酸酯，其可視需要在乙酸部分的2-位置上經烷基取代。接著將酯官能在標準的條件下，例如以氫鋁化鋰還原，接著供應2-(可視需要經取代之芳基)乙醇，其可視需要在2-位置上經烷基取代。
為了獲得更多式I化合物，各種官能基轉變可在標準的條件下在式I化合物中或在合成式I化合物時的中間物或起始化合物中進行。例如，可將羥基酯化，得到羧酸酯或磺酸酯，或醚化。羥基的醚化作用可有利地以個別鹵素化合物(例如，溴化物或碘化物)在鹼的存在下(諸如鹼金屬碳酸鹽，如碳酸鉀或碳酸銫)及惰性溶劑中(諸如醯胺，如DMF或NMP，或酮，如丙酮或丁-2-酮)的烷基化作用執行，或以個別醇在上述之Mitsunobu反應條件下的烷基化作用執行。羥基可藉由以鹵化劑處理而轉化成鹵化物。可將鹵素原子在取代反應中以各種基團替換，該反應亦可為以過鍍金屬催化之反應。可將硝基還原成胺基，例如藉由催化氫化反應。胺基可在用於烷基化的標準條件下修改，例如與鹵素化合物反應或羰基化合物的還原胺基化反應，或在用於醯化或磺醯化的標準條件下修改，例如與活化羧酸或羧酸衍生物(如醯基氯或酐或磺醯氯)反應。可將羧酸酯基團在酸性或鹼性條件下水解，得到羧酸。可將羧酸基團活化或轉化成反應性衍生物，關於式IX化合物概述如上，且與醇或胺或氨反應，得到酯或醯胺。可將一級醯胺脫水，得到腈。可將烷基-S-基團或雜環狀環中的硫原子或出現在代表基團R23 之鏈中的硫原子以過氧化物(如過氧化氫)或過酸氧化，得到亞 部分S(O)-或 部分S(O)2 。可將羧酸基團、羧酸酯基團及酮基團還原成醇，例如以錯合氫化物(諸如氫鋁化鋰、硼氫化鋁、硼氫化鋰或硼氫化鈉。製備式I化合物的所有反應為本身已知的反應，且可以熟習本技藝者根據或以類似於標準文獻中所述之程序以熟悉的方式進行，例如以Houben-Weyl之Methods of Organic Chemistry,Thieme；或Organic Reactions,John Wiley & Sons；或R.C.Larock之Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations,2.ed.(1999),John Wiley & Sons；及本文引述之參考文獻。此外，除了以溶液化學技術以外，式I化合物亦可以固相化學獲得。
本發明的另一目的為出現在式I化合物合成中的新穎起始化合物及中間物，包括式III、IV、IV、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、IVg、IVh、IVk、IVm、IVn、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII及XVIII化合物，其中環A及基團G、G1 、L1 、L2 、L3 、PG1 、PG2 、X、Y、Z、R3 至R6 、R20 至R23 、R23a 、R23b 、R23c 、R24 、R24a 、R50 、R80 、Ra 及Rb 係如上述所定義，具有任何彼之立體異構物形式或立體異構物形式以任何比例之混合物，及彼之鹽類及任何彼之溶劑合物，以及彼等作為合成中間物或起始化合物的用途。以上關於式I化合物所提出之所有解釋、具體例的說明及數字與基團之定義對應地適用於該等中間物及起始化合物。本發明的目的特別為本文所述之特殊的新穎起始化合物及中間物。無關於彼等是否以游離化合物及/或特殊的鹽敘述，具有游離化合物形式及彼之鹽類形式二者的起始化合物及中間物皆為本發明的目的，且如果以特殊的鹽敘述時，則另外該特殊的鹽形式亦為本發明的目的。
式I化合物抑制Edg-2受體(LPA1 受體)，如下述之藥理試驗及熟習本技藝者已知的其他試驗可證明。式I化合物及其生理上可接受之鹽類與溶劑合物因此為有價值的醫藥活性化合物。式I化合物及其生理上可接受之鹽類與溶劑合物可用於例如治療心血管疾病，諸如心臟衰竭(包括收縮性心臟衰竭、舒張性心臟衰竭、糖尿病心臟衰竭及正常收縮分率的心衰竭)、心肌病、心肌梗塞、心肌重塑(包括梗塞後及心臟受術後之心肌重塑)、血管重塑(包括血管硬化)、高血壓(包括肺動脈高壓症、門脈高血壓及收縮性高血壓)、動脈粥樣硬化症、周邊動脈阻塞性疾病(PAOD)、再狹窄症、栓塞或血管通透性病症，用於心臟保護，諸如心肌梗塞後及心臟受術後之心臟保護，用於腎保護，或用於治療炎症或發炎疾病，諸如類風濕性關節炎、骨關節炎、腎疾病(諸如腎乳突壞死或腎衰竭，包括缺血/再灌流後腎衰竭)、肺疾病(諸如慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、氣喘病或急性呼吸窘迫症候群(ARDS))、免疫性疾病、過敏性疾病、腫瘤生長、轉移、代謝疾病、纖維化疾病(諸如肺纖維化，包括特發性肺纖維化、心臟纖維化、血管纖維化、周圍血管纖維化、腎纖維化(包括腎小管組織間隙纖維化)、肝纖維化、纖維化皮膚症狀(包括蟹足腫形成、膠原病、硬皮症、進行性全身性硬化及腎源性纖維性皮膚病變)或其他類型的纖維化症(包括杜普特氏(Dupuytren's)攣縮)、牛皮癬、疼痛(諸如神經性疼痛、糖尿病性疼痛或發炎性疼痛)、搔癢症、視網膜缺血/再灌流損傷、黃斑點退化、精神性病症、神經退化性疾病、腦神經病症、周邊神經病症、內分泌性病症(諸如甲狀腺亢進)、瘢痕病症或傷口癒合病症。應瞭解疾病的治療意謂在易感受疾病且需要此一預防(prophylaxis or prevention)之人類或動物中以減輕、緩解或治癒為目標的現存病理變化或有機體機能失常或現存徵候的治療，及病理變化或有機體機能失常或徵候的預防二者，以預防或制止疾病的出現或在其出現的情況中減弱疾病為目標。例如，在由於病患的病史而易感受心肌梗塞之病患中，心肌梗塞的出現或再出現可以預防性藥物治療的方式預防，或降低其出現程度及後遺症，或在易感受異常的傷口癒合之病患中，手術後的傷口癒合可受到預防性藥物治療方式的有利影響。疾病的治療可發生在急性情況與慢性情況二者中。式I化合物的效能可在下述之藥理試驗及熟習本技藝者已知的其他試驗中證明。
式I化合物及其生理上可接受之鹽類與溶劑合物因此可以其本身作為醫藥品或藥劑，以互相的混合物或醫藥組成物形式用於動物中，特別用於哺乳類中且尤其於人類中。本發明的目的亦為式I化合物及其生理上可接受之鹽類與溶劑合物，其係用作醫藥品以及醫藥組成物及藥劑，其包含有效劑量之至少一種式I化合物及/或其生理上可接受之鹽及/或其溶劑合物作為活性成分及醫藥上可接受之載劑，亦即一或多個醫藥上無毒或無害的媒劑及/或賦形劑，及一或多個可視需要的其他醫藥活性化合物。此外，本發明的目的係式I化合物及其生理上可接受之鹽類與溶劑合物用於治療上述或下述疾病，包括用於治療所述疾病中之任一者，例如心臟衰竭或纖維化疾病(諸如肺纖維化、心臟纖維化、血管纖維化、周圍血管纖維化、腎纖維化、肝纖維化或纖維化皮膚症狀，式I化合物及其生理上可接受之鹽類與溶劑合物供製造用於治療上述或下述疾病之藥劑的用途，包括用於治療所述疾病中之任一者，例如心臟衰竭或纖維化疾病(諸如肺纖維化、心臟纖維化、血管纖維化、周圍血管纖維化、腎纖維化、肝纖維化或纖維化皮膚症狀)，其中疾病的治療包含如上述之治療及預防，以及其用於製造抑制Edg-2受體(LPA1 受體)之藥劑的用途。本發明的目的亦為用於治療上述及下述疾病之方法，包括用於治療上述疾病中之任一者，例如心臟衰竭或纖維化疾病(諸如肺纖維化、心臟纖維化、血管纖維化、周圍血管纖維化、腎纖維化、肝纖維化或纖維化皮膚症狀)，該方法包含以有效量之至少一種式I化合物及/或其生理上可接受之鹽及/或其溶劑合物投予需要其之人類或動物。式I化合物及包含其之醫藥組成物與藥劑可經腸內投予(例如，經口服、舌下或直腸投予)、非經腸投予(例如，經靜脈內、肌肉內、皮下或腹膜內注射或灌流)或以另一類型投予，諸如局部、經皮膚、穿透皮膚、關節內、鼻內或眼內投予。
式I化合物及其生理上可接受之鹽類與溶劑合物亦可與其他的醫藥活性化合物組合使用，其中在此一組合使用中，式I化合物及/或其生理上可接受之鹽類及/或溶劑合物及一或多種其他的醫藥活性化合物存在於一個且相同的醫藥組成物中或二或多個單獨、同時或依序投予的醫藥組成物中。此等其他的醫藥活性化合物的實例為血管收縮素轉化酵素(ACE)抑制劑、雷米普利(ramipril)、血管緊張素II受體亞型1(AT1)拮抗劑、伊貝沙坦(irbesartan)、抗心律不整藥物、決奈達隆(dronedarone)、過氧小體增殖活化受體-α(PPAR-α)活化劑、過氧小體增殖活化受體-γ(PPAR-γ)活化劑、皮利酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、前列腺素(prostanoids)、內皮素受體拮抗劑、喘可利膜衣錠(bosentan)、彈性蛋白酶抑制劑、鈣拮抗劑、β阻斷劑、利尿劑、醛固酮受體拮抗劑、依普利酮(eplerenone)、腎素抑制劑、rho激酶抑制劑、可溶性鳥嘌呤核苷酸環化酶(sGC)活化劑、sGC敏感劑、磷酸二酯酶(PDE)抑制劑、磷酸二酯酶類型5(PDE5)抑制劑、NO供應藥物、地高辛(digitalis)藥物、血管收縮素轉化酵素/中性內胜肽酶(ACE/NEP)抑制劑、他汀類(statins)、膽酸再吸收抑制劑、血小板衍生性生長因子(PDGF)受體拮抗劑、血管加壓素拮抗劑、阿奎瑞提克(aquaretics)、鈉氫交換劑亞型1(NHE1)抑制劑、因子II/因子IIa拮抗劑、因子IX/因子IXa拮抗劑、因子X/因子Xa拮抗劑、因子XIII/因子XIIIa拮抗劑、抗凝血藥物、抗血栓劑、血小板抑制劑、前纖維蛋白分解藥物、凝血酵素可活化之纖維蛋白溶解抑制劑(TAFI)、胞漿素原活化劑抑制劑-1(PAI 1)、香豆素、肝素、血栓素拮抗劑、血清素結抗劑、環氧酶抑制劑、乙醯基柳酸、治療用抗體藥物、糖蛋白IIb/IIIa(GPIIb/IIIa)拮抗劑(包括阿昔單抗(abciximab))、凝乳酶抑制劑、細胞穩定劑、紫杉醇(taxanes)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、歐洲紫杉醇(docetaxel)、芳香化酶抑制劑、雌激素受體拮抗劑、選擇性雌激素受體調節劑(SERM)、酪胺酸激酶抑制劑、依麥替尼布(imatinib)、受體酪胺酸激酶抑制劑、RAF激酶抑制劑、p38絲裂原活化之蛋白激酶(p38 MAPK)抑制劑、非尼酮(pirfenidone)、多重激酶抑制劑及蕾莎瓦(sorafenib)。本發明的目的亦為本文所揭示之式I化合物中之任一者或多者及其生理上可接受之鹽類與溶劑合物與上述其他的醫藥活性化合物中之任一者或多者(例如，一或兩種)的該組合用途。
根據本發明的醫藥組成物及藥劑一般含有從約0.5至約90重量%之式I化合物及/或其生理上可接受之鹽類及/或溶劑合物，及式I之活性成分及/或其生理上可接受之鹽類及/或溶劑合物的量，其通常係以每單位劑量計從約0.2毫克至約1000毫克，特別地從約0.2毫克至約500毫克，例如從約1毫克至約300毫克。取決於醫藥組成物的種類及特殊例子的特殊項目而定，此量可偏離所指示之量。醫藥組成物及藥劑的製造可以本身已知的方式進行。就此而言，將式I化合物及/或其生理上可接受之鹽類及/或溶劑合物與一或多種固體或液體媒劑及/或賦形劑一起混合，若有要求時，亦與一或多種其他的醫藥活性化合物(諸如那些上述者)組合使用，並完成適合於劑量及投藥的形式，其接著可用於人類用藥品或獸醫用藥品中。
可使用適合的有機及無機物質作為媒劑，亦可看作稀釋劑或膨脹劑，其不與式I化合物以非所欲方式反應。可以潤滑劑、保存劑、增稠劑、穩定劑、崩散劑、濕潤劑、達成補給效果之劑、乳化劑、鹽類(例如，用於影響滲透壓)、緩衝物質、著色劑、調味劑及芳香族物質述及為可包含於醫藥組成物及藥劑中的賦形劑或添加劑類型的實例。媒劑及賦形劑的實例為水、植物油、蠟、醇(諸如乙醇、異丙醇、1,2-丙二醇、苯甲醇、甘油、多元醇、聚乙二醇或聚丙二醇)、甘油三乙酸酯、聚乙烯吡咯啶酮、白明膠、纖維素、碳水化合物(諸如乳糖或澱粉，如玉米澱粉)、氯化鈉、硬脂酸及其鹽類(諸如硬脂酸鎂)、滑石粉、羊毛脂、石油膠或其混合物，例如食鹽水或水與一或多種有機溶劑之混合物，諸如水與醇之混合物。可使用諸如藥錠、包膜錠、糖衣錠、顆粒、硬與軟膠囊、栓劑、溶液(包括油狀、醇狀或水溶液)、糖漿、果汁或滴劑之醫藥形式供口服及直腸使用，此外可使用懸浮液或乳液。可使用諸如溶液(例如，水溶液)之醫藥形式供非經腸使用，例如以注射或灌流。可使用諸如軟膏、乳液、糊劑、水乳劑、凝膠、噴霧劑、氣溶膠、溶液或粉末之醫藥形式供局部使用。更多適合的醫藥形式為例如植入劑及貼片與適合吸入之形式。亦可將式I化合物及其生理上可接受之鹽類凍乾及將所獲得的凍乾劑用於例如製造可注射組成物。微脂體組成物亦特別適合於局部應用。醫藥組成物及藥劑亦可含有一或多種其他的活性成分及/或例如一或多個維他命。
照例，式I化合物之劑量係取決於特殊例子的環境而定且由醫師根據慣例的規則及程序而調整。其係取決於例如所投予之式I化合物及其效力與作用期、個體徵候的本質及嚴重性、欲治療之人類或動物的性別、年齡、體重及個體反應、是否為急性或慢性或預防性治療、或是否投予除了式I化合物以外的更多醫藥活性化合物而定。在投予重達約75公斤之成人例子中，正常係以每公斤每天從約0.1毫克至約100毫克，特別以每公斤每天從約1毫克至約10毫克(在每個例子中，以每公斤體重計之毫克量)為足夠劑量。可將日劑量以單一劑量形式或分成許多單獨劑量投予，例如分成二、三或四個單獨劑量。投藥亦可連續進行，例如以連續注射或灌流。取決於在特殊例子中的個體行為而定，可能有必要從指示之劑量向上或向下偏離。
除了作為人類用藥品及獸醫用藥品中的醫藥活性化合物以外，如果意欲抑制Edg-2受體，則式I化合物亦可用作生化研究中的輔助劑或用作科學工具，或用於診斷目的，例如生物樣品的試管內診斷。式I化合物及其鹽類亦可用作製備更多醫藥活性物質的中間物。
下列的實例例證本發明。
縮寫
ACN 乙腈
DCM 二氯甲烷
DIAD 偶氮二羧酸二異丙酯
DIC 1,3-二異丙基碳二醯亞胺
DMF 二甲基甲醯胺
DMSO 二甲基亞碸
EA 乙酸乙酯
EDTA N-乙基二異丙胺
EDC 1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽
FMOC 茀-9-基甲氧基羰基
HEP 庚烷
HOBT 1-羥基-苯并三唑
NMM N-甲基-嗎啉
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
通常，反應係在氬氣下進行。當含有鹼性基團之實例化合物係以在反相(RP)管柱材料上的製備性高壓液相層析術純化時，則溶析劑為含有三氟乙酸之水與乙腈的梯度混合物，獲得部分以三氟乙酸的酸性加成鹽類形式之化合物，其係取決於整理細節，諸如蒸發或凍乾條件而定。在實例化合物及結構式之名稱中，未特別指明此所含之三氟乙酸。
所製備之化合物通常以光譜數據及層析數據特徵化，特別以質譜(MS)及HPLC逗留時間(Rt；以分鐘計)(其係藉由組合分析的HPLC/MS特徵(LC/MS)所獲得)，及/或以核磁共振(NMR)光譜特徵化。除非有其他的指明，1 H-NMR光譜係在作為溶劑的D6 -DMSO中及298 K下於500 MHz下記錄而來。在NMR特徵中，提供如列印資料上所測定之波峰的化學位移δ(以ppm計)、氫原子(H)數量及多重性(s：單重波，d：雙重波，dd：二雙重峰，t：三重峰，dt：雙三重峰，q：四重峰，m：多重峰；br：寬峰)。在MS特徵中，通常提供分子離子[M](例如，[M+ ])，或相關離子，諸如離子[M+1](例如，[(M+1)+ ])，亦即質子化分子離子[(M+H)+ ](縮寫成[MH+ ])，或離子[M-1](例如，[(M-1)- ])，亦即去質子化分子離子[(M-H)- ]之波峰的質量數(m/z)，其係取決於所使用之離子化方法所形成。通常離子化方法係電噴灑離子化法(ESI)或大氣壓下化學離子化法(APCI)。所使用之LC/MS方法的特別事項如下。
方法LC1
管柱：YMC J'sphere H80，20x2.1 mm，4 μm；30℃；流速：1.0毫升/分鐘；溶析劑A：CAN；溶析劑B：水+0.05%TFA；梯度：在2.4分鐘內從4%A+96%B至95%A+5%B，接著在0.05分鐘內至4%A+96%B，接著以4%A+96%B經0.05分鐘；MS離子化方法：ESI+
方法LC2
管柱：YMC J'sphere H80，20x2.1 mm，4 μm；30℃；流速：1.0毫升/分鐘；溶析劑A：ACN；溶析劑B：水+0.05%TFA；梯度：在2.4分鐘內從4%A+96%B至95%A+5%B，接著在0.05分鐘內至4%A+96%B，接著以4%A+96%B經0.05分鐘；MS離子化方法：ESI+
方法LC3
管柱：YMC J'sphere H80，33x2.1 mm，4 μm；流速：1.3毫升/分鐘；溶析劑A：ACN+0.05%TFA；溶析劑B：水+0.05%TFA；梯度：在2.5分鐘內從5%A+95%B至95%A+5%B，接著以95%A+5%B經0.5分鐘，接著在0.2分鐘內至5%A+95%B；MS離子化方法：ESI+
方法LC4
管柱：YMC J'sphere H80，33x2.1 mm，4 μm；流速：1.0毫升/分鐘；溶析劑A：ACN+0.05%TFA；溶析劑B：水+0.05%TFA；梯度：在3.4分鐘內從5%A+95%B至95%A+5%B，接著以95%A+5%B經1.0分鐘，接著在0.2分鐘內至5%A+95%B，接著以5%A+95%B經0.5分鐘；MS離子化方法：ESI+
方法LC5
管柱：YMC J'sphere H80，33x2.1 mm，4 μm；流速：1.3毫升/分鐘；溶析劑A：ACN+0.08%甲酸；溶析劑B：水+0.1%甲酸；梯度：在2.5分鐘內從5%A+95%B至95%A+5%B，經著以95%A+5%B經0.5分鐘；MS離子化方法：ESI+
方法LC6
管柱：YMC J'sphere H80，33x2.1 mm，4 μm；流速：1.3毫升/分鐘；溶析劑A：ACN+0.05%TFA；溶析劑B：水+0.05%TFA；梯度：在2.5分鐘內從5%A+95%B至95%A+5%B，接著在0.5分鐘內至5%A+95%B；MS離子化方法：ESI+
方法LC7
管柱：Thermo Javelin C18，40x2.1 mm，5 μm；流速：1.0毫升/分鐘；溶析劑A：ACN+0.1%TFA；溶析劑B：水+0.1%TFA；梯度：在7.0分鐘內從2%A+98%B至80%A+20%B，接著在0.2分鐘內至100%A+0%B，接著以100%A+0%B經1.0分鐘，接著在0.3分鐘內至2%A+98%B，接著以2%A+98%B經0.5分鐘；MS離子化方法：ESI+
方法LC8
管柱：Thermo Javelin C18，40x2.1 mm，5 μm；流速：1.0毫升/分鐘；溶析劑A：ACN+0.1%TFA；溶析劑B：水+0.1%TFA；梯度：在5.0分鐘內從2%A+98%B至80%A+20%B，接著在0.2分鐘內至100%A+0%B，接著以100%A+0%B經1.0分鐘，接著在0.3分鐘內至2%A+98%B，接著以2%A+98%B經0.5分鐘；MS離子化方法：ESI+
方法LC9
管柱：HP Waters Atlantis dC18，50x2.1 mm，5 μm；流速：0.6毫升/分鐘；溶析劑A：ACN+0.1%TFA；溶析劑B：水+0.1%TFA；梯度：在5.0分鐘內從2%A+98%B至80%A+20%B，接著在0.2分鐘內至100%A+0%B，接著以100%A+0%B經1.0分鐘，接著在0.3分鐘內至2%A+98%B，接著以2%A+98%B經0.5分鐘；MS離子化方法：ESI+
方法LC10
管柱：YMC J'sphere H80，33x2.1 mm，4 μm；流速：1.3毫升/分鐘；溶析劑A：ACN+0.05%TFA；溶析劑B：水+0.05%TFA；梯度：以5%A+95%B經0.5分鐘，接著在3.0分鐘內至95%A+5%B，接著在0.5分鐘內至5%A+95%B；MS離子化方法：ESI+
方法LC11
管柱：YMC J'sphere H80，33x2.1 mm，4 μm；流速：1.3毫升/分鐘；溶析劑A：ACN+0.05%TFA；溶析劑B：水+0.05%TFA；梯度：在2.5分鐘內從5%A+95%B至95%A+5%B，接著以95%A+5%B經0.5分鐘；MS離子化方法：ESI+
方法LC12
管柱：YMC J'sphere H80，33x2.1 mm，4 μm；流速：1毫升/分鐘；溶析劑A：ACN+0.05%TFA；溶析劑B：水+0.05%TFA；梯度：以2%A+98%B經1分鐘，接著在4分鐘內至95%A+5%B，接著以95%A+5%B經1.25分鐘；MS離子化方法：ESI+
方法LC13
管柱：YMC J'sphere H80，33x2.1 mm，4 μm；流速：1.3毫升/分鐘；溶析劑A：ACN+0.05%TFA；溶析劑B：水+0.05%TFA；梯度：以5%A+95%B經0.5分鐘，接著在3分鐘內至95%A+5%B，接著以95%A+5%B經0.5分鐘；MS離子化方法：ESI+
方法LC14
管柱：Waters XBridge C18，50x4.6 mm，2.5 μm；流速：1.3毫升/分鐘，50℃；溶析劑A：ACN+0.05%TFA；溶析劑B：水+0.05%TFA；梯度：以5%A+95%B經0.3分鐘，接著在3.2分鐘內至95%A+5%B，接著以95%A+5%B經0.5分鐘；MS離子化方法：ESI+
方法LC15
管柱：Waters XBridge C18，50x4.6 mm，2.5 μm；流速：1.3毫升/分鐘，50℃；溶析劑A：ACN+0.1%甲酸；溶析劑B：水+0.1%甲酸；梯度：在3.5分鐘內從3%A+97%B至60%A+40%B，接著在0.5分鐘內至98%A+2%B，接著以98%A+2%B經1分鐘，接著在0.2分鐘內至3%A+97%B，接著以3%A+97%B經1.3分鐘；MS離子化方法：APCI+
方法LC16
管柱：Waters XBridge C18，50x4.6 mm，2.5 μm；流速：1.3流速/分鐘，溶析劑A：ACN+0.08%甲酸；溶析劑B：水+0.1%甲酸；梯度：在3.5分鐘內從3%A+97%B至60%A+40%B，接著在0.5分鐘內至98%A+2%B，接著以98%A+2%B經1分鐘，接著在0.2分鐘內至3%A+97%B，接著以3%A+97%B經1.3分鐘；MS離子化方法：ESI-
方法LC17
管柱：Waters XBridge C18，50x4.6 mm，2.5 μm；流速：1.3毫升/分鐘，溶析劑A：ACN+0.08%甲酸；溶析劑B：水+0.1%甲酸；梯度：在3.5分鐘內從3%A+97%B至60%A+40%B，接著在0.5分鐘內至98%A+2%B，接著以98%A+2%B經1分鐘，接著在0.2分鐘內至3%A+97%B，接著以3%A+97%B經1.3分鐘；MS離子化方法：ESI+
方法LC18
管柱：Waters XBridge C18，50x4.6 mm，2.5 μm；流速：1.7毫升/分鐘，50℃，溶析劑A：ACN+0.05%TFA；溶析劑B：水+0.05%TFA；梯度：以5%A+95%B經0.2分鐘，接著在2.2分鐘內至95%A+5%B，接著以95%A+5%B經1.1分鐘，接著在0.1分鐘內至5%A+95%B，接著以5%A+95%B經0.9分鐘；MS離子化方法：ESI+
方法LC19
管柱：Waters XBridge C18，50x4.6 mm，2.5 μm；流速：1.3毫升/分鐘，50℃，溶析劑A：ACN+0.1%甲酸；溶析劑B：水+0.1%甲酸；梯度：在3.5分鐘內從3%A+97%B至60%A+40%B，接著在0.5分鐘內至98%A+2%B，接著以98%A+2%B經1分鐘，接著在0.2分鐘內至3%A+97%B，接著以3%A+97%B經1.3分鐘；MS離子化方法：ESI+
方法LC20
管柱：Waters XBridge C18，50x4.6 mm,2.5 μm；流速：1.3毫升/分鐘，溶析劑A：ACN+0.08%甲酸；溶析劑B：水+0.1%甲酸；梯度：在18分鐘內從3%A+97%B至98%A+2%B，接著以98%A+2%B經1分鐘，接著在0.5分鐘內至3%A+97%B，接著以3%A+97%B經0.5分鐘；MS離子化方法：ESI+
方法LC21
管柱：Waters XBridge C18，50x4.6 mm，2.5 μm；流速：1.3毫升/分鐘，50℃，溶析劑A：ACN+0.1%甲酸；溶析劑B：水+0.1%甲酸；梯度：在3.5分鐘內從3%A+97%B至60%A+40%B，接著在0.5分鐘內至98%A+2%B，接著以98%A+2%B經1分鐘，接著在0.2分鐘內至3%A+97%B，接著以3%A+97%B經1.3分鐘；MS離子化方法：ESI-
方法LC22
管柱：YMC J'sphere H80，33x2.1 mm，4 μm；流速：1毫升/分鐘；溶析劑A：ACN+0.05%TFA；溶析劑B：水+0.05%TFA；梯度：在3.7分鐘內從5%A+95%B至95%A+5%B；MS離子化方法：ESI+
實例1 2-[4-溴-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸甲酯
步驟1：4-溴-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲酸甲酯
將4-溴-3-羥基-苯甲酸甲酯(1.00公克，4.32毫莫耳)及三苯膦(1.36公克，5.19毫莫耳)溶解在THF中。加入2-(3-甲基苯基)-乙醇(2-間-甲苯基-乙醇)(0.707公克，5.19毫莫耳)，將混合物在冰浴中冷卻，並以攪拌緩慢加入DIAD(1.05公克，5.19毫莫耳)。移開冰浴，並在室溫下持續攪拌隔夜。將揮發物在真空中蒸發，並將殘餘物以矽膠層析術(HEP/EA梯度)純化，得到1.55公克標題化合物。
步驟2：4-溴-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲酸
將步驟1之化合物(0.50公克，1.43毫莫耳)溶解在二烷(5毫升)中，加入氫氧化鋰(7.1毫升之1 M(亦即每公升計1莫耳)水性溶液)，並將混合物經隔夜反應。將混合物分溶在2 N氫氯酸與EA之間，將水相以EA萃取，並將有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中蒸發至乾燥，得到0.414公克標題化合物。
1 H-NMR：δ=13.2(br s,1H)；7.7(d,1H)；7.52(d,1H)；7.42(dd,1H)；7.22-7.11(m,3H)；7.02(d,1H)；4.30(t,2H)；3.03(t,2H)；2.29(s,3H)
步驟3：2-[4-溴-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸甲酯
將步驟2之化合物(0.410公克，1.22毫莫耳)溶解在DMF(5毫升)中，加入EDIA(0.790公克，6.12毫莫耳)、HOBT(33毫克，0.244毫莫耳)及2-胺基-氫茚-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(0.246公克，1.47毫莫耳)，將混合物在冰浴中冷卻且加入EDC(352毫克，1.84毫莫耳)。將混合物攪拌隔夜。將揮發物在真空中蒸發，將混合物分溶在2 N氫氯酸與EA之間，將有機相經硫酸鎂乾燥且蒸發至乾燥。將殘餘物以矽膠層析術(HEP/EA梯度)純化，得到0.56公克標題化合物。LC/MS(方法LC1)：Rt=1.98分鐘；m/z=508.1/510.1[MH+ ]
實例2 2-[4-溴-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
將實例1之化合物(60毫克，0.118毫莫耳)溶解在二烷(1.5毫升)中，加入氫氧化鋰(0.59毫升之1 M水性溶液)，並將混合物在60℃下反應20分鐘。將混合物分溶在2 N氫氯酸與EA之間，將水相以EA萃取，並將有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中蒸發至乾燥。將殘餘物與二乙醚與HEP之混合物攪拌隔夜，過濾且將固體在真空中乾燥，得到43毫克標題化合物。
1 H-NMR：δ=12.45(br s,1H)；8.87(s,1H)；7.64(d,1H)；7.46(d,1H)；7.37(dd,1H)；7.25-7.11(m,7H)；7.02(d,1H)；4.27(t,2H)；3.60(d,2H)；3.37(d,2H)；3.02(t,2H)；2.28(s,3H)
實例3 2-[4-甲硫基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸甲酯
步驟1：4-硝基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲酸甲酯
將3-羥基-4-硝基-苯甲酸甲酯(1.00公克，5.07毫莫耳)與2-(3-甲基苯基)-乙醇(0.829公克，6.09毫莫耳)以類似於實例1之步驟1反應，得到1.39公克標題化合物。
1 H-NMR：δ=7.96(d,1H)；7.75(s,1H)；7.63(d,1H)；7.18(t,1H)；7.11(s,1H)；7.08(d,1H)；7.03(d,1H)；4.41(t,2H)；3.89(s,3H)；3.01(t,2H)；2.28(s,3H)
步驟2：4-甲硫基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲酸甲酯
將步驟1之化合物(900毫克，2.85毫莫耳)溶解在1,3-二甲基-2-咪唑啶酮(6毫升)中，並加入甲烷硫醇鈉(0.23公克，3.29毫莫耳)。將混合物在室溫下反應60小時，接著分溶在氯化鈉飽和溶液與EA之間，並將水相以EA萃取。將有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發至乾燥。將殘餘物以矽膠層析術(HEP/EA梯度)純化，得到600毫克標題化合物。
1 H-NMR：δ=7.56(d,1H)；7.39(s,1H)；7.23(d,1H)；7.21-7.12(m,3H)；7.02(d,1H)；4.25(t,2H)；3.82(s,3H)；3.01(t,2H)；2.41(s,3H)；2.29(s,3H)
步驟3：4-甲硫基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲酸
將步驟2之化合物(450毫克，1.42毫莫耳)以類似於實例2水解，得到395毫克標題化合物。
1 H-NMR：δ=12.8(br s,1H)；7.55(d,1H)；7.38(s,1H)；7.23-7.10(m,4H)；7.02(d,1H)；4.25(t,2H)；3.82(s,3H)；3.00(t,2H)；2.41(s,3H)；2.29(s,3H)
步驟4：2-[4-甲硫基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸甲酯
將步驟3之化合物(395毫克，1.31毫莫耳)溶解在DCM(5毫升)中。在室溫下加入DMF(29毫克，0.39毫莫耳)及草醯氯(3.9毫升在DCM中的2 M溶液)。將混合物攪拌60分鐘，在真空中蒸發至乾燥，溶解在二烷中及再蒸發。將殘餘物溶解在DCM(2毫升)中，並將溶液以攪拌緩慢加入2-胺基-氫茚-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(5.42公克，23.8毫莫耳)、EA與過量碳酸氫鈉飽和水溶液之冰冷卻混合物中。在2小時之後，將有機層分開，以氯化鈉飽和溶液清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發至乾燥。獲得582毫克標題化合物。
1 H-NMR：δ=8.86(s,1H)；7.5(dd,1H)；7.36(d,1H)；7.25-7.11(m,8H)；7.02(d,1H)；4.23(t,2H)；3.61(d,2H)；3.60(s,3H)；3.37(d,2H)；3.01(t,2H)；2.39(s,3H)；2.28(s,3H)
實例4 2-[4-甲硫基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
將實例3之化合物(580毫克，1.22毫莫耳)以類似於實例2水解，得到480毫克標題化合物。
1 H-NMR：(=12.4(br s,1H)；8.73(s,1H)；7.50(dd,1H)；7.35(d,1H)；7.24-7.11(m,8H)；7.02(d,1H)；4.24(t,2H)；3.59(d,2H)；3.37(d,2H)；3.01(t,2H)；2.39(s,3H)；2.28(s,3H)
實例5 2-[4-甲烷亞磺醯基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
將實例4之化合物(100毫克，0.216毫莫耳)溶解在乙酸(7.5毫升)中，加入過氧化氫(74毫克在水中的30%溶液，0.65毫莫耳)，並將混合物在室溫下反應9小時。將混合物分溶在EA與1%之亞硫酸鈉水溶液之間，將水相以EA萃取，並將有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發至乾燥。將殘餘物與二乙醚攪拌，過濾且在真空中乾燥，得到79毫克標題化合物。
LC/MS(方法LC1)：Rt=1.48分鐘；m/z=478.2[MH+ ]
實例6 2-[4-甲烷磺醯基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
將實例4之化合物(140毫克，0.30毫莫耳)溶解在乙酸(7.5毫升)中，加入過氧化氫(103毫克在水中的30%溶液，0.91毫莫耳)，並將混合物在70℃下反應8小時。將混合物分溶在EA與1%之亞硫酸鈉水溶液之間，將水相以EA萃取，並將有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發至乾燥。將殘餘物與二乙醚攪拌，過濾且在真空中乾燥，得到143毫克標題化合物。
LC/MS(方法LC1)：Rt=1.55分鐘；m/z=494.0[MH+ ]
實例7 2-[4-乙醯基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸甲酯
將4-乙醯基-3-羥基-苯甲酸(M.E.Zwaagstra等人之J.Med.Chem.40(1997),1075-1089)與2-胺基-氫茚-2-羧酸甲酯鹽酸鹽以類似於實例1之步驟3反應。標題化合物係從所獲得的2-[4-乙醯基-3-羥基-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸甲酯與2-(3-甲基苯基)-乙醇以類似於實例1之步驟1反應而獲得。
LC/MS(方法LC1)：Rt=1.83分鐘；m/z=472.2[MH+ ]
實例8 2-[4-乙醯基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
此標題化合物係從實例7之化合物以類似於實例2之氫氧化鋰水解而獲得。
LC/MS(方法LC1)：Rt=1.67分鐘；m/z=458.0[MH+ ]
實例9 2-[4-(1-羥乙基)-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
將實例7之化合物(300毫克，0.636毫莫耳)溶解在3毫升乙醇中，將混合物在冰浴中冷卻，並加入硼氫化鈉(24.1毫克，0.636毫莫耳)。允許反應混合物溫熱至室溫且持續攪拌4小時。將混合物分溶在EA與碳酸氫鈉飽和水溶液之間，將水相以EA萃取，並將有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發至乾燥。將殘餘物以製備性RP HPLC(水/ACN梯度)純化，得到2-[4-(1-羥乙基)-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸甲酯與2-[4-(1-羥乙基)-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯之混合物。
LC/MS(方法LC1)：Rt=1.70分鐘；m/z=474.2[MH+ ](2-[4-(1-羥乙基)-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸甲酯)
LC/MS(方法LC1)：Rt=1.76分鐘；m/z=488.2[MH+ ](2-[4-(1-羥乙基)-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯)
此標題化合物係從甲酯與乙酯之混合物以類似於實例2之氫氧化鋰水解而獲得。
LC/MS(方法LC1)：Rt=1.54分鐘；m/z=460.2[MH+ ]
實例10 2-[4-乙基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
將實例9之化合物(80毫克，0.174毫莫耳)溶解在甲醇中，並在H-cubeTM 氫化反應器(ThalesNano,Budapest,Hungary)中於100巴氫壓力下經10%鈀/木炭匣氫化。將反應混合物蒸發至乾燥且將殘餘物以製備性RP HPLC(水/ACN梯度)純化。
1 H-NMR：δ=12.3(br s,1H)；8.72(s,1H)；7.40-7.33(m,2H)；7.25-7.12(m,7H)；7.10(d,1H)；7.02(d,1H)；4.20(t,2H)；3.59(d,2H)；3.37(d,2H)；3.02(t,2H)；2.56-2.51(m,2H)；2.27(s,3H)；1.02(t,3H)
實例11 2-[4-(1-氟乙基)-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
將實例9中所獲得的2-[4-(1-羥乙基)-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸甲酯與2-[4-(1-羥乙基)-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯之混合物(50毫克)溶解在DCM中，並分兩批加入二乙基胺基三氟化硫(33毫克，0.204毫莫耳)(第二批係在3.5小時之後)。在如HPLC所偵測完成轉化之後，將混合物分溶在EA與碳酸氫鈉飽和水溶液之間，並將水相以EA萃取。將合併的有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發至乾燥。將殘餘物與HEP/二乙醚之混合物攪拌，過濾且在真空中乾燥。將所獲得的酯以類似於實例2水解，得到12毫克標題化合物。
1 H-NMR：δ=12.4(br s,1H)；8.82(s,1H)；7.49(d,1H)；7.41(s,1H)；7.37(d,1H)；7.25-7.12(m,6H)；7.10(d,1H)；7.03(d,1H)；5.83/5.74(dq,1H)；4.26(t,2H)；3.58(d,2H)；3.39(d,2H)；3.02(d,2H)；2.27(s,3H)；1.40/1.35(dd,3H)
實例12 2-[4-乙氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
步驟1：4-乙氧基-3-羥基-苯甲酸乙酯
將3,4-二羥基苯甲酸乙酯(3.00公克，16.0毫莫耳)懸浮在DMF(10毫升)中，加入碳酸鉀(2.21公克，16.0毫莫耳)，將混合物在室溫下攪拌5分鐘，並接著加入碘乙烷(2.49公克，16.0毫莫耳)。將混合物攪拌隔夜，重複加入碳酸鉀及碘乙烷，並將混合物再攪拌隔夜。將混合物分溶在2 N氫氯酸與EA之間，將水相以EA萃取，並將合併的有機萃取物以碳酸氫鈉飽和溶液及氯化鈉飽和溶液清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾及蒸發至乾燥。將殘餘物以矽膠層析術(HEP/EA梯度)純化。
LC/MS(方法LC1)：Rt=1.28分鐘；m/Z=211.1[MH+ ]
步驟2：2-[4-乙氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
此標題化合物係從步驟1之化合物與2-(3-甲基苯基)-乙醇以類似於實例1之步驟1反應，以類似於實例2之酯基團水解，所獲得的羧酸與2-胺基-氫茚-2-羧酸甲酯鹽酸鹽以類似於實例15之步驟1反應及以類似於實例2之酯基團水解而獲得。
1 H-NMR：δ=12.4(br s,1H)；8.64(s,1H)；7.46(d,1H)；7.41(s,1H)；7.22-7.10(m,7H)；7.02(d,1H)；6.99(d,1H)；4.16(t,2H)；4.04(q,2H)；3.53(d,2H)；3.3-3.4(2H)；2.98(t,2H)；2.28(s,3H)；1.32(t,3H)
實例13 2-[4-甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸甲酯
步驟1：4-甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲酸
此標題化合物係從3-羥基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯與2-(3-甲基苯基)-乙醇以類似於實例1之步驟1反應及以類似於實例2之酯基團水解而獲得。
1 H-NMR：δ=12.65(br s,1H)；7.56(dd,1H)；7.44(d,1H)；7.19(t,1H)；7.17-7.15(m,1H)；7.12(d,1H)；7.06-7.02(m,2H)；4.19(t,2H)；3.83(s,3H)；3.01(t,2H)；2.29(s,3H)
步驟2：2-[4-甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸甲酯
將步驟1之化合物(1.98公克，6.91毫莫耳)溶解在亞硫醯氯(10毫升)中且在60℃下攪拌20分鐘。將溶液在真空中蒸發至乾燥且將殘餘物在真空中與二烷經兩次蒸發。將殘餘物溶解在少量DCM中，並加入在EA中的2-胺基-氫茚-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(1.50公克，6.58毫莫耳)與過量的碳酸氫鈉飽和水溶液之徹底攪拌混合物中。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將層分開，將水相以EA萃取，將合併的有機相以食鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發至乾燥。將該殘餘物與二乙醚攪拌隔夜，過濾及在真空中乾燥，得到1.92公克標題化合物.
1 H-NMR：δ=8.78(s,1H)；7.50(dd,1H)；7.43(d,1H)；7.24-7.14(m,6H)；7.11(d,1H)；7.03(d,1H)；7.01(d,1H)；4.17(t,2H)；3.80(s,3H)；3.59(d,2H)；3.59(s,3H)；3.36(d,2H)；3.00(t,2H)；2.28(s,3H)
實例14 2-[4-甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
將實例13之化合物(1.92公克，4.18毫莫耳)溶解在二烷(40毫升)中，加入氫氧化鋰(10毫升在水中的1 M溶液)及將混合物在60℃下攪拌30分鐘。將混合物分溶在2 N氫氯酸與EA之間，將水相以EA萃取，並將合併的有機萃取物以食鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發至乾燥。將殘餘物在EA中攪拌隔夜，過濾且將晶體在真空中乾燥，得到1.35公克標題化合物。
1 H-NMR：δ=12.36(br s,1H)；8.63(s,1H)；7.50(dd,1H)；7.43(d,1H)；7.23-7.13(m,6H)；7.11(d,1H)；7.03(d,1H)；7.00(d,1H)；4.17(t,2H)；3.79(s,3H)；3.58(d,2H)；3.37(d,2H)；3.00(t,2H)；2.28(s,3H)
實例15 2-{4-甲氧基-3-[2-(3-甲硫基-苯基)-乙氧基]-苯甲醯基胺基}-氫茚-2-羧酸甲酯
步驟1：2-(3-乙醯氧基-4-甲氧基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸甲酯
將3-乙醯氧基-4-甲氧基-苯甲酸(5.00公克，23.8毫莫耳)溶解在DCM(50毫升)中。在室溫下加入DMF(167毫克，2.38毫莫耳)及草醯氯(35.6毫升在DCM中2 M溶液)。將混合物攪拌20分鐘，在真空中蒸發至乾燥，將殘餘物再溶解在DCM中且再蒸發。將殘餘物溶解在DCM中，並緩慢加入2-胺基-氫茚-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(5.42公克，23.8毫莫耳)、EA與過量碳酸氫鈉飽和水溶液之攪拌混合物中。在90分鐘之後，將有機層分開，並以碳酸氫鈉飽和溶液、2 M氫氯酸及氯化鈉飽和溶液清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發至乾燥，得到8.95公克標題化合物。
1 H-NMR：δ=8.88(s,1H)；7.80(dd,1H)；7.62(d,1H)；7.28-7.13(m,5H)；3.81(s,3H)；3.60(s,3H)；3.58(d,2H)；3.37(d,2H)；2.27(s,3H)
步驟2：2-(3-羥基-4-甲氧基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸甲酯
將步驟1之化合物(3.44公克，8.97毫莫耳)溶解在甲醇(50毫升)中，加入碳酸鉀(248毫克，1.79毫莫耳)且將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物蒸發至乾燥，將殘餘物分溶在EA與1 N氫氯酸之間，並將水相以EA萃取。將合併的有機萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發至乾燥，得到2.80公克標題化合物。
1 H-NMR：δ=9.14(s,1H)；8.71(s,1H)；7.32(dd,1H)；7.29(d,1H)；7.24-7.20(m,2H)；7.19-7.13(m,2H)；6.93(d,2H)；3.80(s,3H)；3.60(s,3H)；3.56(d,2H)；3.38(d,2H)
步驟3：2-{4-甲氧基-3-[2-(3-甲硫基-苯基)-乙氧基]-苯甲醯基胺基}-氫茚-2-羧酸甲酯
將步驟2之化合物(0.380公克，1.11毫莫耳)及三苯膦(0.461公克，1.67毫莫耳)溶解在THF中。加入2-(3-甲硫基-苯基)-乙醇(0.281公克，1.67毫莫耳)及DIAD(0.359公克，1.67毫莫耳)，並將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將揮發物在真空中蒸發且將殘餘物以製備性RP HPLC(水/ACN梯度)純化，得到0.217公克標題化合物。
1 H-NMR：(=8.78(s,1H)；7.50(d,1H)；7.41(s,1H)；7.28-7.20(m,4H)；7.20-7.13(m,2H)；7.13-7.08(m,2H)；7.00(d,1H)；4.18(t,2H)；3.79(s,3H)；3.62-3.55(m,5H)；3.38(d,2H)；3.01(t,2H)；2.45(s,3H)
實例16 2-{4-甲氧基-3-[2-(3-甲硫基-苯基)-乙氧基]-苯甲醯基胺基}-氫茚-2-羧酸
將實例15之化合物(195毫克，0.397毫莫耳)溶解在二 烷(2毫升)中，加入氫氧化鋰(1.99毫升之1 M水性溶液，1.99毫莫耳)，並將混合物在在60℃下攪拌1小時。將混合物分溶在2 N氫氯酸與EA之間，將水相以EA萃取，並將合併的有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發至乾燥，得到180毫克標題化合物。
1 H-NMR：δ=12.37(br s,1H)；8.65(s,1H)；7.47(d,1H)；7.41(s,1H)；7.29-7.18(m,4H)；7.18-7.08(m,4H)；7.01(d,1H)；4.17(t,2H)；3.79(s,3H)；3.54(d,2H)；3.37(d,2H)；3.01(t,2H)；2.45(s,3H)
實例17 2-{3-[2-(3-甲烷亞磺醯基-苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲醯基胺基}-氫茚-2-羧酸
將實例16之化合物(35毫克，0.078毫莫耳)溶解在乙酸(2.5毫升)中，加入過氧化氫(43毫克在水中的30%溶液，0.38毫莫耳)且將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物分溶在EA與1%之亞硫酸鈉水溶液之間，將水相以EA萃取，並將合併的有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發至乾燥，得到36毫克標題化合物。
1 H-NMR：δ=12.3(br s,1H)；8.62(s,1H)；7.65(s,1H)；7.56-7.47(m,4H)；7.43(d,1H)；7.23-7.19(m,2H)；7.17-7.12(m,2H)；7.00(d,1H)；4.24(t,2H)；3.80(s,3H)；3.57(d,2H)；3.38(d,2H)；3.14(t,2H)；2.72(s,3H)
實例18 2-{3-[2-(3-甲烷磺醯基-苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲醯基胺基}-氫茚-2-羧酸
此標題化合物係以類似於實例17而合成，除了反應溫度為70℃以外。產量：36毫克。
1 H-NMR：δ=12.35(br s,1H)；8.64(s,1H)；7.92(s,1H)；7.78(d,1H)；7.70(d,1H)；7.58(dd,1H)；7.49(dd,1H)；7.42(d,1H)；7.22-7.19(m,2H)；7.18-7.12(m,2H)；7.00(d,1H)；4.24(t,2H)；3.79(s,3H)；3.56(d,2H)；3.37(d,2H)；3.19(s,3H)；3.18(t,2H)
在表1中所列之式Im之實例化合物係以類似於上述實例而製備。在表1中的基團R90 之式中，與符號交叉的直線代表游離鍵，基團R90 經由其與附著於式Im中所述之苯甲醯基的3-位置上的氧原子鍵結。亦即在完全的分子式中，與該符號交叉的直線之末端係終止在附著於苯甲醯基的3-位置上的氧原子。可將化合物命名為2-[3-(R90 -氧基)-4-甲氧基-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸，例如在實例21的例子中被命名為2-{3-[2-(3-環丙基-苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸。
實例92(起始化合物) (1-間-甲苯基-環丙基)-甲醇
將間-甲苯基乙腈(1.00公克，7.62毫莫耳)及1,2-二溴乙烷(1.86公克，9.91毫莫耳)溶解在DMF(5毫升)中。將混合物在冰浴中冷卻且以攪拌緩慢加入第三丁醇鉀(855毫克，19.1毫莫耳)。在攪拌30分鐘之後，將混合物分溶在EA與水之間。將有機層以水清洗，經氯化鈉乾燥，傾析且蒸發至乾燥。在殘餘物的矽膠層析術(HEP/EA梯度)之後，獲得1-間-甲苯基-環丙烷甲腈與起始化合物間-甲苯基乙腈以約1；1之混合物。
將所獲的腈混合物(500毫克)溶解在乙醇(2毫升)及50%水性氫氧化鉀(2毫升)中。將混合物在緊閉的小瓶中在140℃下以微波加熱反應4小時。接著將混合物分溶在EA與2 N氫氯酸之間，將水相以EA萃取，並將合併的有機萃取物經氯化鈉乾燥，傾析且蒸發至乾燥，得到1-間-甲苯基-環丙烷羧酸醯胺與間-甲苯基-乙醯胺之混合物。
將所獲得的醯胺混合物(600毫克)溶解在乙酸(8.5毫升)及乙酸酐(14.5毫升)中，將混合物在冰浴中冷卻，加入亞硝酸鈉(1.97公克，28.5毫莫耳)且將混合物在室溫下攪拌2小時。加入水(15毫升)及將混合物加熱至60℃經30分鐘。在真空中蒸發至乾燥之後，將殘餘物分溶在EA與2 N氫氯酸之間，將水相以EA萃取，並將合併的有機萃取物經硫酸鈉乾燥，傾析且蒸發至乾燥，得到1-間-甲苯基-環丙烷羧酸與間-甲苯基-乙酸以約1：1之混合物。
將所獲得的酸混合物(430毫克)溶解在二甲氧基乙烷(8毫升)中，以攪拌加入NMM(272毫克，2.68毫莫耳)及氯甲酸異丁酯(367毫克，2.68毫莫耳)。在數分鐘之後，將混合物過濾及將硼氫化鈉(369毫克，9.76毫莫耳)加入澄清濾液中。在小心加入水(4毫升；劇烈的氫氣形成)之後，持續攪拌數分鐘，直到反應停止為止，將混合物分溶在EA與2 N氫氯酸之間，將水相以EA萃取，並將合併的有機萃取物經硫酸鈉乾燥，傾析且蒸發至乾燥。將該殘餘物以製備性RP HPLC(水/ACN梯度)純化，得到133毫克標題化合物。
1 H-NMR：δ=7.18-7.06(m,3H)；6.98(d,1H)；4.59(t,1H)；3.51(d,2H)；0.83-0.78(m,2H)；0.70-0.67(m,2H)
實例93(起始化合物) 2-(2-氟-5-甲基-苯基)-乙醇
以類似於M.Jφrgensen等人之J.Am.Chem.Soc.124(2002),12557-12565中所述之程序，在第一個燒瓶中，將二環己胺(3.06公克，16.9毫莫耳)溶解在甲苯中且在冰浴中冷卻。加入正丁基鋰(6.14毫升在己烷中的2.5 M溶液)。在5分鐘之後，緩慢加入乙酸第三丁酯(1.78公克，15.3毫莫耳)。將四氟硼酸三-(第三丁基)鏻(83毫克，0.30毫莫耳)及參(二苯亞基丙酮)二鈀(0)(146毫克，0.153毫莫耳)裝入第二個燒瓶中，並以氬氣徹底沖洗。加入甲苯(100毫升)，接著加入3-溴-4-氟-甲苯(2.90公克，15.3毫莫耳)及第一個燒瓶內容物。在攪拌隔夜之後，將所形成之懸浮液經小的矽膠塞過濾，將其以二乙醚重複清洗。將濾液在真空中蒸發且將殘餘物以矽膠層析術(HEP/EA梯度)純化，得到2.81公克(2-氟-5-甲基-苯基)-乙酸第三丁酯。
1 H-NMR：δ=7.12-7.07(m,2H)；7.03(t,1H)；3.54(s,2H)；2.25(s,3H)；1.39(s,9H)
將氫鋁化鋰(0.846公克，22.3毫莫耳)裝入燒瓶中且以氬氣沖洗。加入THF(8毫升)，並以攪拌緩慢加入所獲得的(2-氟-5-甲基-苯基)-乙酸第三丁酯。反應立即發生。在2分鐘之後，加入二乙醚(30毫升)及EA(2.5毫升)。接著小心加入水且緩慢攪拌，直到形成灰色沉澱物為止。將溶液傾析且將沉澱物以EA清洗。將合併的溶液經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發至乾燥。將殘餘物以矽膠層析術(HEP/EA梯度)純化，得到0.55公克標題化合物。
1 H-NMR：δ=7.10(d,1H)；7.05-6.96(m,2H)；4.70(t,1H)；3.56(dt,2H)；2.71(t,2H)；2.25(s,3H)
實例94 2-{3-[2-(3-氰苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲醯基胺基}-氫茚-2-羧酸
步驟1：3-[2-(3-溴苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酸甲酯
將3-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(500毫克，2.75毫莫耳)及三苯膦(1.08公克，4.12毫莫耳)溶解在THF(13毫升)中，將溶液在冰浴中冷卻，並依序加入2-(3-溴苯基)-乙醇(662毫克，3.29毫莫耳)及DIAD(886毫克，4.12毫莫耳)。在室溫下持續攪拌3小時。將反應混合物蒸發至乾燥且將殘餘物以製備性RP HPLC(水/ACN梯度)純化，得到900毫克標題化合物。
1 H-NMR：δ=7.62-7.58(m,2H)；7.45(d,1H)；7.41(d,1H)；7.35(d,1H)；7.28(dd,1H)；7.08(d,1H)；4.22(t,2H)；3.83(s,3H)；3.80(s,3H)；3.01(t,2H)
步驟2：3-[2-(3-氰苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酸甲酯
將氰化鋅(129毫克，1.10毫莫耳)及肆(三苯膦)鈀(0)(63毫克，0.0547毫莫耳)裝入燒瓶中。在氬氣下，將在DMF(1.9毫升)中的步驟1之化合物(400毫克，1.10毫莫耳)溶液加入混合物中。在150℃下攪拌1小時及冷卻之後，將混合物以甲基第三丁醚稀釋且經矽藻土過濾。將濾液以水清洗，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發至乾燥，得到275毫克標題化合物。
1 H-NMR：δ=7.85(s,1H)；7.70(dd,1H)；7.58(dd,1H)；7.51(dd,1H)；7.44(d,1H)；7.07(d,1H)；4.26(t,2H)；3.82(s,3H)；3.80(s,3H)；3.11(t,2H)
步驟3：3-[2-(3-氰苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酸
將步驟2之化合物(274毫克，0.883毫莫耳)溶解在二烷(4.5毫升)中，加入氫氧化鋰(4.42毫升之1 M水溶液，4.42毫莫耳)，並將混合物在60℃下攪拌30分鐘。將混合物分溶在2 N氫氯酸與EA之間，將水相以EA萃取，並將合併的有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發至乾燥。將殘餘物以製備性RP HPLC(水/ACN梯度)純化，得到160毫克標題化合物。
1 H-NMR：δ=12.65(br s,1H)；7.83(s,1H)；7.73-7.68(m,2H)；7.60-7.50(m,2H)；7.45(d,1H)；7.04(d,1H)；4.25(t,2H)；3.81(s,3H)；3.11(t,2H)
步驟4：2-{3-[2-(3-氰苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲醯基胺基}-氫茚-2-羧酸甲酯
此標題化合物係從步驟3之化合物及2-胺基-氫茚-2-羧酸甲酯鹽酸鹽以實例15之步驟1而獲得，具有79%之產率。
LC/MS(方法LC2)：Rt=1.63分鐘；m/z=471.1[MH+ ]
步驟5：2-{3-[2-(3-氰苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲醯基胺基}-氫茚-2-羧酸
此標題化合物係從步驟4之化合物以類似於步驟3(除了反應係在室溫下執行以外)之氫氧化鋰水解而獲得，具有37%產率。
1 H-NMR：δ=12.35(br s,1H)；8.61(s,1H)；7.84(s,1H)；7.72-7.68(2d,2H)；7.54-7.49(m,2H)；7.43(d,1H)；7.24-7.20(m,2H)；7.18-7.13(m,2H)；7.00(d,1H)；4.22(t,2H)；3.79(s,3H)；3.58(d,2H)；3.37(d,2H)；3.11(t,2H)
實例95 2-{3-[2-(3-胺甲醯基-苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲醯基胺基}-氫茚-2-羧酸
將實例94之化合物與氫氧化鋰以類似於實例94之步驟3在60℃下反應50分鐘。將標題化合物與2-{3-[2-(3-羧苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲醯基胺基}-氫茚-2-羧酸(實例96)所獲得的混合物以製備性RP HPLC(水/ACN梯度)分開。
1 H-NMR：δ=12.3(s,1H)；8.61(s,1H)；7.91(s,1H)；7.83(s,1H)；7.72(d,1H)；7.53-7.47(m,2H)；7.45(d,1H)；7.37(t,1H)；7.31(s,1H)；7.23-7.19(m,2H)；7.17-7.12(m,2H)；7.00(d,1H)；4.22(t,2H)；3.78(s,3H)；3.59(d,2H)；3.38(d,2H)；3.10(t,2H)
實例96 2-{3-[2-(3-羧苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲醯基胺基}-氫茚-2-羧酸
此標題化合物係如實例95所述而製備。
1 H-NMR：δ=13.0-12.2(br,2H)；8.62(s,1H)；7.94(s,1H)；7.80(d,1H)；7.58(d,1H)；7.50(dd,1H)；7.47-7.42(m,2H)；7.22-7.19(m,2H)；7.17-7.12(m,2H)；7.00(d,1H)；4.22(t,2H)；3.78(s,3H)；3.59(d,2H)；3.37(d,2H)；3.12(t,2H)
實例97 5-[4-甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-5,6-二氫-4H-環五[c]噻吩-5-羧酸乙酯
將(二苯亞甲基-胺基)-乙酸乙酯(0.113公克，0.414毫莫耳)溶解在DMF(3毫升)中且在冰浴中冷卻。加入第三丁醇鉀(94.8毫克，0.828毫莫耳)，並將混合物攪拌10分鐘。將混合物冷卻至-30℃，並加入一份3,4-雙-氯甲基-噻吩(50毫克，0.276毫莫耳)。接著將混合物再放入冰浴中，並允許反應進行20分鐘。將混合物以2 N氫氯酸酸化，攪拌10分鐘，並分溶在水與二乙醚之間。將水相以碳酸氫鈉飽和溶液中和且以EA萃取。將合併的EA萃取液以氯化鈉飽和溶液清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發至乾燥。將殘餘物溶解在二乙醚中，過濾，蒸發至乾燥，以在甲醇中的氯化氫酸化且蒸發至乾燥。將殘餘物與二乙醚/HEP之混合物攪拌，並將固體過濾且在真空中乾燥，得到粗5-胺基-5,6-二氫-4H-環五[c]噻吩-5-羧酸乙酯鹽酸鹽。將未進一步純化的一部分粗化合物(27毫克，0.109毫莫耳)與4-甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲酸以類似於實例15之步驟1反應。在以製備性RP HPLC(水/ACN梯度)純化之後，獲得23毫克標題化合物。
1 H-NMR：δ=8.78(s,1H)；7.50(dd,1H)；7.41(d,1H)；7.22-7.14(m,2H)；7.11(d,1H)；7.08-6.99(m,4H)；4.18(t,2H)；4.05(q,2H)；3.80(s,3H)；3.33(d,2H)；3.13(d,2H)；3.00(t,2H)；2.28(s,3H)；1.09(t,3H)
實例98 5-[4-甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-5,6-二氫-4H-環五[c]噻吩-5-羧酸
將實例97之化合物(21毫克，0.0438毫莫耳)以類似於實例94之步驟3水解。在蒸發至乾燥之後，將殘餘物與二乙醚攪拌，過濾且在真空中乾燥，得到16毫克標題化合物。
1 H-NMR：δ=8.69(s,1H)；7.48(d,1H)；7.41(s,1H)；7.21-7.09(m,3H)；7.05-6.98(m,4H)；4.19(t,2H)；3.80(s,3H)；3.30(d,2H)；3.11(d,2H)；3.00(t,2H)；2.29(s,3H)
實例99 5-[4-甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-5,6-二氫-4H-環五[b]噻吩-5-羧酸
此標題化合物係從2,3-雙-氯甲基-噻吩開始以類似於實例97及98而獲得。
LC/MS(方法LC1)：Rt=1.60分鐘；m/z=452.0[MH+ ]
實例100 2-氯-5-[4-甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-5,6-二氫-4H-環五[b]噻吩-5-羧酸
步驟1：5-氯-2,3-雙-氯甲基-噻吩
將2,3-雙-氯甲基-噻吩(500毫克，2.76毫莫耳)溶解在乙酸(10毫升)中。加入磺醯氯(372毫克，2.76毫莫耳)且將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物分溶在EA、水與過量固體碳酸氫鈉之間，並將水相以EA萃取。將合併的有機萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發至乾燥，得到240毫克標題化合物。
1 H-NMR：δ=7.13(s,1H)；5.16(s,2H)；4.76(s,2H)
步驟2：2-氯-5-[4-甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-5,6-二氫-4H-環五[b]噻吩-5-羧酸
此標題化合物係從步驟1之化合物與(二苯亞甲基-胺基)-乙酸乙酯以類似於實例97之步驟1反應，與4-甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲酸以類似於實例1之步驟3反應及以類似於實例2之酯基團水解而獲得。
LC/MS(方法LC1)：Rt=1.74分鐘；m/z=486.0/488.0[MH+ ]
實例101 6-[4-甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-6,7-二氫-5H-[1]吡啶-6-羧酸
步驟1：6-[4-甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-6,7-二氫-5H-[1]吡啶-6-羧酸乙酯
將異氰基乙酸甲基(112毫克，1.13毫莫耳)及2,3-雙-氯甲基-吡啶(200毫克，1.14毫莫耳)溶解在DMF中。加入第三丁醇鉀(0.255公克，2.27毫莫耳)，並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物分溶在EA與碳酸氫鈉飽和水溶液之間，將水相以EA萃取，並將有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發至乾燥。將殘餘物以矽膠層析術(HEP/EA梯度)純化，得到6-異氰基-6,7-二氫-5H-[1]吡啶-6-羧酸甲酯。將該化合物加入在乙醇(1毫升)中的亞硫醯氯(147毫克，1.23毫莫耳)溶液中且回流隔夜。將混合物蒸發至乾燥，並將殘餘物與HEP攪拌，過濾且在真空中乾燥。將所獲得的產物與4-甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲酸以類似於實例15之步驟1反應，並將標題化合物以製備性RP HPLC(水/ACN梯度)純化。
LC/MS(方法LC1)：Rt=1.22分鐘；m/z=475.2[MH+ ]
步驟2：6-[4-甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-6,7-二氫-5H-[1]吡啶-6-羧酸
將步驟1之化合物以類似於實例94之步驟3的氫氧化鋰水解，得到5毫克標題化合物。
LC/MS(方法LC1)：Rt=1.11分鐘；m/z=447.1[MH+ ]
實例102 2-{[5-乙醯基-4-(2-間-甲苯基-乙氧基)-噻吩-2-羰基]-胺基}-氫茚-2-羧酸
此標題化合物係以5-乙醯基-4-羥基-噻吩-2-羧酸甲酯與2-(3-甲基苯基)-乙醇以類似於實例1之步驟1反應，接著以類似於實例2之酯水解，與2-胺基-氫茚-2-羧酸甲酯鹽酸鹽以類似於實例15之步驟1反應及以類似於實例2之酯水解而合成。
LC/MS(方法LC1)：Rt=1.66分鐘；m/z=464.0[MH+ ]
實例103 2-{5-[2-(3-氯苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-2-硝基-苯甲醯基胺基}-氫茚-2-羧酸
步驟1：5-[2-(3-氯苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-2-硝基-苯甲酸甲酯
將3-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯與2-(3-氯苯基)-乙醇以類似於實例1之步驟1反應。將所獲得的3-[2-(3-氯苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酸甲酯(0.750公克，2.34毫莫耳)緩慢加入以冰冷卻之100%硝酸(10毫升)中。移開冰浴且持續攪拌隔夜。將混合物小心地轉移至EA、水與過量碳酸氫鈉之攪拌混合物中，並以EA萃取。將合併的有機萃取物以氯化鈉飽和溶液清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發至乾燥。將固體殘餘物以二乙醚萃取，並將含醚溶液蒸發。將殘餘物與HEP攪拌，並將固體過濾且在真空中乾燥，得到0.680公克標題化合物。
1 H-NMR：δ=7.63(s,1H)；7.45(s,1H)；7.37(s,1H)；7.37-7.27(m,3H)；4.36(t,2H)；3.90(s,3H)；3.81(s,3H)；3.10(t,2H)
步驟2：2-{5-[2-(3-氯苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-2-硝基-苯甲醯基胺基}-氫茚-2-羧酸
此標題化合物係從步驟1之化合物以類似於實例2之酯基團水解，所獲得的羧酸與2-胺基-氫茚-2-羧酸甲酯鹽酸鹽以類似於實例15之步驟1反應及以類似於實例2之酯基團水解而獲得。
1 H-NMR：δ=12.5(s,1H)；9.08(s,1H)；7.59(s,1H)；7.45(s,1H)；7.38-7.28(m,3H)；7.25-7.20(m,2H)；7.18-7.12(m,2H)；6.97(s,1H)；4.31(t,2H)；3.87(s,3H)；3.56(d,2H)；3.3(d,2H)；3.10(t,2H)
實例104 2-{2-溴-5-[2-(3-氯苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲醯基胺基}-氫茚-2-羧酸
步驟1：2-溴-5-[2-(3-氯苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酸甲酯
將3-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯與2-(3-氯苯基)-乙醇以類似於實例1之步驟1反應。將所獲得3-[2-(3-氯苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酸甲酯(300毫克，0.935毫莫耳)及乙酸鈉(230毫克，2.81毫莫耳)溶解在乙酸(10毫升)中，加入溴(224毫克，1.40毫莫耳)，並將混合物在95℃下攪拌，以每小時控制反應。當反應不再進行時，加入更多溴。反應係在5小時之後完成。將揮發物在真空中蒸發，將殘餘物分溶在EA與碳酸氫鈉飽和水溶液之間，並將水相以EA萃取。將合併的有機萃取物以氯化鈉飽和溶液清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發至乾燥。將該殘餘物以矽膠層析術(HEP/EA梯度)純化，得到180毫克標題化合物。
1 H-NMR：δ=7.45-7.42(m,1H)；7.38(s,1H)；7.36-7.26(m,3H)；7.25(s,1H)；4.21(t,2H)；3.85(s,3H)；3.80(s,3H)；3.04(t,2H)
步驟2：2-{2-溴-5-[2-(3-氯苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲醯基胺基}-氫茚-2-羧酸
此標題化合物係從步驟1之化合物以類似於實例2之酯基團水解，所獲得的羧酸與2-胺基-氫茚-2-羧酸甲酯鹽酸鹽以類似於實例15之步驟1反應及以類似於實例2之酯基團水解而獲得。.
LC/MS(方法LC1)：Rt=1.64分鐘；m/z=544.0/546.0[MH+ ]
實例105 2-{2-氯-5-[2-(3-氯苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲醯基胺基}-氫茚-2-羧酸
步驟1：2-氯-5-[2-(3-氯苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酸甲酯
將3-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯與2-(3-氯苯基)-乙醇以類似於實例1之步驟1反應。將所獲得的3-[2-(3-氯苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酸甲酯(300毫克，0.935毫莫耳)、N-氯琥珀醯亞胺(381毫克，2.81毫莫耳)及四氯化鋯(129毫克，0.57毫莫耳)懸浮在DCM(4毫升)中，並將混合物在回流下攪拌5小時，直到起始材料用完為止。將混合物分溶在EA與碳酸氫鈉飽和水溶液之間，將水相以EA萃取，並將合併的有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發至乾燥。將殘餘物以矽膠層析術(HEP/EA梯度)純化，得到118毫克標題化合物。
LC/MS(方法LC1)：Rt=1.82分鐘；m/z=355.0/357.0[MH+ ]
步驟2：2-{2-氯-5-[2-(3-氯苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲醯基胺基}-氫茚-2-羧酸
此標題化合物係從步驟1之化合物以類似於實例2之酯基團水解，所獲得的羧酸與2-胺基-氫茚-2-羧酸甲酯鹽酸鹽以類似於實例15之步驟1反應及以類似於實例2之酯基團水解而獲得。
LC/MS(方法LC1)：Rt=1.64分鐘；m/z=500.1/502.1[MH+ ]
實例106 2-[3-氟-4-甲氧基-5-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
步驟1：3-乙醯氧基-5-胺基-4-甲氧基-苯甲酸
將3-乙醯氧基-4-甲氧基-5-硝基-苯甲酸(4.50公克，17.6毫莫耳)(R.T.Borchardt等人之J.Med.Chem.25(1982),312-323；F.Tiemann等人之Ber.dt.Chem.Ges.9(1876),937)溶解在乙醇(180毫升)及在甲醇中的0.5 M氯化氫(4毫升)中，並在H-CubeTM 氫化反應器中在40℃下以100巴氫經10%鈀/木炭匣氫化。將混合物蒸發至乾燥，得到4.1公克標題化合物。
LC/MS(方法LC1)：Rt=0.75分鐘；m/z=226.0[MH+ ]
步驟2：3-氟-5-羥基-4-甲氧基-苯甲酸
將步驟1之化合物(2.0公克，8.88毫莫耳)溶解在水性四氟硼酸(48%，4.5毫升)中，在0℃下加入亞硝酸鈉(612毫克，8.88毫莫耳)，並將混合物在室溫下攪拌60分鐘。將揮發物蒸發，將甲苯加入油狀殘餘物中及將混合物在100℃下加熱4小時。將混合物分溶在EA與2 N氫氯酸之間，將水相以EA萃取，並將合併的有機萃取物經氯化鈉乾燥，傾析且蒸發至乾燥。將殘餘物以製備性RP HPLC(水/ACN梯度)純化，得到170毫克標題化合物。
1 H-NMR：δ=12.9(br s,1H)；10.1(s,1H)；7.29(d,1H)；7.18(dd,1H)；3.85(s,3H)
步驟3：3-乙醯氧基-5-氟-4-甲氧基-苯甲酸
將步驟2之化合物(169毫克，913毫莫耳)懸浮在乙酸酐(1.75毫升)中及在100℃下加熱3小時。將溶液冷卻，加入水(2毫升)，並將混合物在60℃下攪拌1小時。在冷卻時形成晶體，將其濾出且在真空中乾燥，得到120毫克標題化合物。
1 H-NMR：δ=13(br s,1H)；7.67(dd,1H)；7.55(d,1H)；3.92(s,3H)；2.32(s,3H)
步驟4：2-(3-氟-5-羥基-4-甲氧基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸甲酯
將步驟3之化合物(120毫克，0.526毫莫耳)與2-胺基-氫茚-2-羧酸甲酯鹽酸鹽以類似於實例15之步驟1反應。將所獲得的產物溶解在甲醇(0.77毫升)中，加入碳酸鉀(2毫克)，並將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將溶劑蒸發，將殘餘物分溶在EA與氯化鈉飽和溶液之間，並將水相以EA萃取。將合併的有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發至乾燥，得到60毫克標題化合物。
LC/MS(方法LC1)：Rt=1.35分鐘；m/z=360.0[MH+ ]
步驟5：2-[3-氟-4-甲氧基-5-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
此標題化合物係從步驟4之化合物與2-(3-甲基苯基)-乙醇以類似於實例1之步驟1反應及以類似於實例2水解而獲得。
1 H-NMR：δ=12.4(br s,1H)；8.76(s,1H)；7.92-7.84(m,2H)；7.25-7.09(m,7H)；7.03(d,1H)；4.27(t,2H)；3.73(s,3H)；3.60(d,2H)；3.37(d,2H)；3.05(t,2H)；2.28(s,3H)
實例107 2-[4-甲氧基-3-硝基-5-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
此標題化合物係從3-乙醯氧基-4-甲氧基-5-硝基-苯甲酸與2-胺基-氫茚-2-羧酸甲酯鹽酸鹽反應，以類似於實例106之步驟4的乙醯氧基水解，及所獲得的產物與2-(3-甲基苯基)-乙醇反應及接著以類似於實例107之步驟5的酯水解而獲得。
LC/MS(方法LC1)：Rt=1.77分鐘；m/z=491.0[MH+ ]
實例108 2-{[4-甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基]-甲基-胺基}-氫茚-2-羧酸
步驟1：1,3-二甲基-螺旋(咪唑啶-5,2'-氫茚)-2,4-二酮
將螺旋[咪唑啶-4,2'-氫茚]-2,5-二酮(2-吲酮乙內醯尿(indanone hydantoin))(200毫克，0.989毫莫耳)及第三丁醇鉀(255毫克，2.28毫莫耳)懸浮在DMF(2毫升)中且在室溫下攪拌20分鐘。加入碘甲烷(323毫克，2.28毫莫耳)及將混合物攪拌隔夜。重複加入第三丁醇鉀，攪拌20分鐘，加入碘甲烷及在室溫下攪拌隔夜。接著將反應混合物分溶在EA與2 N氫氯酸之間，將水相以EA萃取，並將合併的有機萃取物經氯化鈉乾燥，傾析且蒸發至乾燥。將殘餘物矽膠層析術純化，得到單甲基化與二-甲基化產物之混合物。將該混合物溶解在0.3 N氫氧化鉀溶液與二烷以3：1之之混合物中，並在室溫下攪拌隔夜。將混合物分溶在EA與水之間，並將水相以EA萃取。將合併的有機萃取物經氯化鈉乾燥，傾析且蒸發至乾燥，得到90毫克標題化合物。
LC/MS(方法LC1)：Rt=1.10分鐘；m/z=231.1[MH+ ]
步驟2：2-{[4-甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基]-甲基-胺基}-氫茚-2-羧酸
將步驟1之化合物(90毫克，0.391毫莫耳)溶解在甲醇與50%之氫氧化鈉溶液的混合物中且在微波反應器中以140℃攪拌約3小時，直到水解完成為止。將混合物蒸發至乾燥，並將殘餘物懸浮在水(6毫升)與二烷(3毫升)之混合物中且在冰浴中冷卻。將過量4-甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯氯(其係藉由將對應之苯甲酸溶解在亞硫醯氯中，將混合物在60℃下攪拌20分鐘，蒸發至乾燥及將殘餘物溶解在二 烷中而新鮮製備)緩慢加入攪拌之混合物中。將反應混合物在冰浴中攪拌1小時。接著將混合物分溶在2 N氫氯酸與EA之間，將水相以EA萃取，並將合併的有機萃取物經氯化鈉乾燥，傾析且在真空中蒸發至乾燥。將殘餘物以矽膠層析術(DCM/甲醇/氫氧化銨梯度)純化。
1 H-NMR：δ=12.3(br s,1H)；7.25-7.08(m,7H)；7.05-6.97(m,4H)；4.15(t,2H)；3.79(s,3H)；3.63(d,2H)；3.40(d,2H)；3.00(t,2H)；2.98(s,3H)；2.27(s,3H)
實例109 2-(3-苯磺醯氧基-4-甲氧基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸
將實例15之步驟2的化合物(200毫克，0.586毫莫耳)溶解在ACN(3毫升)中，加入碳酸鉀(243毫克，1.7毫莫耳)及苯磺醯氯(155毫克，0.88毫莫耳)，並將混合物攪拌30分鐘。將混合物分溶在EA與氯化鈉飽和溶液之間，將水相以EA萃取，並將合併的有機萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發至乾燥。將殘餘物溶解在二烷(0.8毫升)中，加入氫氧化鋰(0.8毫升之1 N水溶液)，並將混合物在室溫下攪拌2.5小時。將混合物分溶在2 N氫氯酸與EA之間，將水相以EA萃取，並將合併的有機萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發至乾燥。將殘餘物以製備性RP HPLC(水/ACN梯度)純化，得到115毫克標題化合物。
1 H-NMR：δ=12.4(s,1H)；8.77(s,1H)；7.87-7.77(m,4H)；7.72(d,1H)；7.67-7.61(m,2H)；7.76-7.71(m,2H)；7.21-7.16(m,2H)；7.10(d,1H)；3.57(d,2H)；3.48(s,3H)；3.38(d,2H)
表2中所列之式In之實例化合物係以類似於實例109而製備。可將化合物命名為2-[3-(R91 -磺醯氧基)-4-甲氧基-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸，例如在實例111的例子中被命名為2-[3-(甲苯-3-磺醯氧基)-4-甲氧基-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸。
實例113 2-[4-甲氧基-3-(2-間-甲苯氧基-乙醯基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
步驟1：3-(2-溴-乙醯基)-4-甲氧基-苯甲酸甲酯
將3-乙醯基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯(T.Nagano等人之J.Am.Chem.Soc.75(1953),6237-6238)(1.25公克)溶解在乙酸(7毫升)與氫溴酸(3毫升)之混合物中，將溶液在冰浴中冷卻，並加入溴(0.961公克)。允許混合物緩慢溫熱至室溫且反應2小時。接著將混合物在真空中蒸發至乾燥。將殘餘物分溶在EA與碳酸氫鈉飽和水溶液之間，將水相以EA萃取，並將合併的有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發至乾燥。在與EA與HEP之混合物攪拌時，部分的標題化合物結晶且濾出。將濾液蒸發至乾燥且將殘餘物以製備性RP HPLC(水/ACN梯度)純化。一起獲得1.18公克標題化合物。
LC/MS(方法LC2)：Rt=1.40分鐘；m/z=287.0/289.0[MH+ ]
步驟2：4-甲氧基-3-(2-間-甲苯氧基-乙醯基)-苯甲酸甲酯
將步驟1之化合物(1.18公克，4.12毫莫耳)及碳酸鉀(1.72公克，12.4毫莫耳)懸浮在DMF(10毫升)中，加入間-甲酚(450毫克，4.12毫莫耳)，並將混合物在室溫下攪拌2小時。將揮發物在真空中蒸發，將殘餘物分溶在EA與水之間，並將水相以EA萃取。將合併的有機萃取物以氯化鈉溶液清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發至乾燥。將殘餘物以製備性RP HPLC(水/ACN梯度)純化，得到0.49公克標題化合物。
1 H-NMR：δ=8.28(d,1H)；8.18(dd,1H)；7.37(d,1H)；7.13(dd,1H)；6.74(d,1H)；6.72(s,1H)；6.67(d,1H)；5.30(s,2H)；4.03(s,3H)；3.85(s,3H)；2.26(s,3H)
步驟3：2-[4-甲氧基-3-(2-間-甲苯氧基-乙醯基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
此標題化合物係從步驟2之化合物以類似於實例2之酯基團水解，所獲得的羧酸與2-胺基-氫茚-2-羧酸甲酯鹽酸鹽以類似於實例15之步驟1反應及以類似於實例2之酯基團水解而獲得。
1 H-NMR：δ=12.4(s,1H)；8.88(s,1H)；8.22(d,1H)；8.10(dd,1H)；7.29(d,1H)；7.23-7.19(m,2H)；7.18-7.10(m,3H)；6.73(d,1H)；6.70(s,1H)；6.65(d,1H)；5.28(s,2H)；3.98(s,3H)；3.57(d,2H)；3.40(d,2H)；2.24(s,3H)
實例114 2-[3-(1-羥基-2-間-甲苯氧基-乙基)-4-甲氧基-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
將實例113之化合物(113毫克，0.246毫莫耳)溶解在甲醇(2毫升)與乙醇(2毫升)之混合物中。將硼氫化鈉(28毫克，0.738毫莫耳)加入以冰浴冷卻之攪拌溶液中，並將混合物在冰浴中攪拌2小時。將揮發物蒸發，將殘餘物分溶在二乙醚與稀釋的氫氯酸之間，將水相以二乙醚萃取，將合併的有機萃取物經小的矽膠塞過濾，以硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發至乾燥。將殘餘物與EA與HEP之混合物攪拌且過濾，得到112毫克標題化合物。
LC/MS(方法LC2)：Rt=1.51分鐘；m/z=462.1[MH+ ]
實例115 2-[4-甲氧基-3-(2-間-甲苯氧基-乙基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
將實例114之化合物(20毫克，0.043毫莫耳)溶解在乙醇(2毫升)中，加入在甲醇(0.2毫升)中的0.5 M氯化氫溶液，並將混合物在鈀/木炭(10%)的存在下在室溫下於5巴氫壓力下經隔夜氫化(起始化合物完全轉化)。在經小的矽膠塞過濾且蒸發之後，將殘餘物以製備性RP HPLC(水/ACN梯度)純化。
LC/MS(方法LC2)：Rt=1.69分鐘；m/z=446.0[MH+ ]
實例116 2-[4-甲氧基-3-(3-間-甲苯基-丙基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
步驟1：2-[3-(1,3-二羥基-3-間-甲苯基-丙基)-4-甲氧基-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸甲酯
將3-乙醯基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯(150毫克，0.720毫莫耳)溶解在THF(3毫升)中，冷卻至-78℃，並以攪拌緩慢加入新鮮製備之二異丙基醯胺鋰溶液(其係藉由將在正己烷中的正丁基鋰(0.317毫升，2.5 M溶液)加入在0℃下在THF(3毫升)中的二異丙胺(80.1毫克，0.792毫莫耳)中及攪拌10分鐘而獲得)。在10分鐘之後，在-78℃下加入3-甲基苯甲醛(86.5毫克，0.720毫莫耳)。在-78℃下30分鐘之後，加入2 N氫氯酸及EA，移開冰浴，使混合物達到室溫。將相分開，將水相以EA萃取三次，將合併的有機萃取物經氯化鈉乾燥，傾析且蒸發至乾燥。將殘餘物溶解在甲醇(5毫升)中，加入硼氫化鈉(28.7毫克，0.761毫莫耳)，並將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物蒸發至乾燥且將殘餘物以矽膠層析術(HEP/EA梯度)純化，得到成為非鏡像異構物之混合物的140毫克標題化合物。
LC/MS(方法LC1)：Rt=1.32分鐘；m/z=353.1[MNa+ ],683.2[2MNa+ ]
步驟2：4-甲氧基-3-(3-間-甲苯基-丙基)-苯甲酸甲酯
將步驟1之化合物(140毫克，0.424毫莫耳)溶解在乙醇(10毫升)及12 N氫氯酸(0.2毫升)中，並加入鈀/木炭(10%)及將混合物在6巴氫壓力下於室溫下經隔夜氫化。在過濾且蒸發之後，將殘餘物以矽膠層析術(HEP/EA梯度)純化，得到80毫克標題化合物。
1 H-NMR：δ=7.83(dd,1H)；7.72(d,1H)；7.16(dd,1H)；7.06(d,1H)；7.03-6.96(m,3H)；3.85(s,3H)；3.80(s,3H)；2.65-2.53(m,4H)；2.27(s,3H)；1.82(m,2H)
步驟3：2-[4-甲氧基-3-(3-間-甲苯基-丙基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
此標題化合物係從步驟2之化合物以類似於實例2之酯基團水解，所獲得的羧酸與2-胺基-氫茚-2-羧酸甲酯鹽酸鹽以類似於實例15之步驟1反應及以類似於實例2之酯基團水解而獲得。
1 H-NMR：δ=12.3(br s,1H)；8.61(s,1H)；7.73(dd,1H)；7.66(d,1H)；7.25-7.20(m,2H)；7.19-7.12(m,3H)；3.81(s,3H)；3.57(d,2H)；3.38(d,2H)；2.61-2.52(m,4H)；2.26(s,3H)；1.86-1.78(m,2H)
實例117 2-(4-甲氧基-3-苯基乙醯基胺基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸
步驟1：2-(4-甲氧基-3-硝基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸甲酯
將NMM(0.59毫升，5.32毫莫耳)、HOBT(0.31公克，2.31毫莫耳)及EDC(0.44公克，2.31毫莫耳)加入在4毫升DMF中的2-胺基-氫茚-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(0.40公克，1.77毫莫耳)及4-甲氧基-3-硝基苯甲酸(0.35公克，1.77毫莫耳)中。將混合物在60℃下攪拌，直到lC/MS分析顯示完全轉化為止。將粗產物以矽膠層析術(HEP/EA梯度)純化，得到0.43公克標題化合物。
步驟2：2-(3-胺基-4-甲氧基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸甲酯
將步驟1之化合物(0.43公克，1.16毫莫耳)溶解在甲醇(30毫升)中，加入10%之鈀/木炭(200毫克)，並將燒瓶以氬氣沖洗。連接以氫氣填充之氣球且將混合物在室溫下攪拌隔夜。移開氣球，將燒瓶以氬氣沖洗，將觸媒經矽藻土濾出且將濾液在真空中蒸發，得到0.38公克標題化合物。
步驟3：2-(4-甲氧基-3-苯基乙醯基胺基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸甲酯
將步驟2之化合物(0.042公克，0.12毫莫耳)及苯基乙酸(0.013公克，0.092毫莫耳)溶解在DCM(3毫升)及DMF(1毫升)中，加入NMM(0.031毫升，0.28毫莫耳)、HOBT(0.016公克，0.12毫莫耳)及EDC(0.021公克，0.12毫莫耳)，並將混合物攪拌隔夜。LC/MS分析顯示完全轉化。將混合物過濾，使濾液接受製備性RP HPLC(水/ACN梯度)純化，並將含此標題化合物之餾份冷凍乾燥。產量：0.042公克。
步驟4：2-(4-甲氧基-3-苯基乙醯基胺基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸
將步驟3之化合物(42毫克，0.091毫莫耳)溶解在甲醇(3毫升)及水(1毫升)中，加入氫氧化鋰水合物(5.3毫克，0.12毫莫耳)，並將混合物在室溫下經隔夜反應。LC/MS分析顯示完全轉化。將混合物過濾，使濾液接受製備性RP HPLC(水/ACN梯度)純化，並將含此標題化合物之餾份冷凍乾燥。產量：27毫克。
LC/MS(方法LC5)：Rt=1.95分鐘；m/z=445.48[MH+ ]
1 H-NMR：δ=12.4(br s,1H)；9.39(s,1H)；8.67(s,1H)；8.31(s,1H)；7.62(d,1H)；7.38-7.30(m,4H)；7.28-7.20(m,3H)；7.18-7.12(m,2H)；7.08(d,1H)；3.87(s,3H)；3.72(s,2H)；3.55(d,2H)；3.35(d,2H)
表3中所列之式Ip之實例化合物係以類似於實例117而製備。可將化合物命名為2-[3-(R92 -羰基)-4-甲氧基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸，例如在實例120的例子中被命名為2-[3-[3-氟苯甲醯基胺基)-4-甲氧基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸。
實例121 2-[3-(4-氟苯甲基胺基)-4-甲氧基-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
步驟1：2-[3-(4-氟苯甲基胺基)-4-甲氧基-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸甲酯
將實例117之步驟2的化合物(0.042公克，0.12毫莫耳)及4-氟苯甲醛(0.0115公克，0.092毫莫耳)溶解在THF(3毫升)及乙酸(0.5毫升)中。加入以樹脂結合之氰基硼氫化鈉(0.2毫莫耳)，並將混合物在室溫下攪拌，直到LC/MS分析顯示完全轉化為止。將樹脂濾出，使濾液接受製備性RP HPLC(水/ACN梯度)，並將含此標題化合物之餾份冷凍乾燥，得到33毫克標題化合物。
步驟2：2-[3-(4-氟苯甲基胺基)-4-甲氧基-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
將步驟1之化合物(30毫克，0.053毫莫耳)溶解在甲醇(3毫升)及水(1毫升)中。加入氫氧化鋰水合物(3.8毫克，0.09毫莫耳)，並將混合物在室溫下攪拌，直到LC/MS分析顯示完全轉化為止。將混合物過濾，使濾液接受製備性RP HPLC(水/ACN梯度)，並將含此標題化合物之餾份冷凍乾燥，得到19毫克標題化合物。
LC/MS(方法LC6)：Rt=1.66分鐘；m/z=435.19[MH+ ]
1 H-NMR：δ=12.2(br s,1H)；8.45(s,1H)；7.38-7.32(m,2H)；7.22-7.20(m,2H)；7.20-7.14(m,3H)；7.14-7.09(m,2H)；6.92(s,1H)；6.81(d,1H)；4.32(s,2H)；3.80(s,3H)；3.72(s,2H)；3.53(d,2H)；3.32(d,2H)
在表4中所列之式Ir之實例化合物係以類似於實例121而製備。可將化合物命名為2-[3-(R93 -胺基)-4-甲氧基-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸，例如在實例122的例子中被命名為2-[3-[2-苯基乙胺基)-4-甲氧基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸。
實例125 固相合成法的通用程序
將0.5公克具有以FMOC-保護之鍵聯基的聚苯乙烯AM RAM樹脂(分別為0.5毫莫耳/公克或0.75毫莫耳/公克；德國杜賓根(Tbingen)之Rapp Polymere GmbH)以在DMF中的50%哌啶溶液處理20分鐘且以DMF大量清洗。將個別以FMOC-保護之2-胺基-氫茚-2-羧酸(5當量)、HOBT(5當量)及DIC(5當量)溶解在DMF(5毫升)中且加入樹脂中。將混合物在室溫下搖動隔夜。將樹脂以DMF重複清洗，且FMOC保護基係藉由將樹脂以在DMF中的50%哌啶溶液處理20分鐘而移除。將樹脂以DMF重複清洗。
關於胺基之醯化作用，將在DMF(5毫升)中的個別以羥基取代之苯甲酸(5當量)、HOBT(5當量)及DIC(5當量)之溶液加入樹脂中，並將混合物在室溫下搖動隔夜。將樹脂以DMF清洗且以在THF中的2N二甲胺溶液經隔夜處理，或在一些例子中，以在DMF中的50%哌啶溶液處理2小時，使羥基以醯化作用所形成之酯水解。將樹脂以DMF、DCM及THF大量清洗。
關於在羥基上的Mitsunobu反應，將三苯膦(10當量)及個別醇(10當量)溶解在5毫升無水THF中，並加入樹脂中。將漿液冷卻至0℃，並將DIAD(10當量)加入冷卻之混合物中，允許其在室溫下經隔夜反應。將樹脂以DCM重複清洗。
關於所獲得的化合物分裂，將樹脂以純TFA處理2小時。將TFA在真空中移除且將殘餘物以製備性RP HPLC(水/ACN梯度)純化。在大部分的例子中，羧酸係在TFA分裂之後分離。在一些例子中，將羧酸醯胺分離，其係藉由在60℃下在50%水性TFA中經隔夜水解而轉化成羧酸，在真空中移除部分TFA且將水溶液凍乾。
表5中所列之式Is化合物係根據實例125中所述之通用程序而合成。在表5中的基團R95 之式中，與符號交叉的直線代表游離鍵，基團R95 係經由其與附著於式Is中所述之苯甲醯基的3-位置上的氧原子鍵結。亦即在完全的分子式中，與此符號交叉的直線之末端係終止在附著於苯甲醯基的3-位置上的氧原子。可將化合物命名為2-[3-(R95 -氧基)-4-R94 -苯甲醯基胺基]-氫茚-羧酸，例如在實例127的例子中被命名為2-{4-甲氧基-3-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-苯甲醯基胺基}-氫茚-2-羧酸。
實例156 5-溴-2-[4-甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
此標題化合物係根據實例125所述之通用程序而製備。
LC/MS(方法LC7)：Rt=5.06分鐘；m/z=524.1/526.1[MH+ ]
實例157 5-氟-2-[4-甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
此標題化合物係根據實例125所述之通用程序而製備。
LC/MS(方法LC7)：Rt=4.74分鐘；m/z=464.2[MH+ ]
實例158 2-[4-甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-5,6-二甲基-氫茚-2-羧酸
此標題化合物係根據實例125所述之通用程序而製備。
LC/MS(方法LC7)：Rt=5.03分鐘；m/z=474.2[MH+ ]
實例159 5-甲氧基-2-[4-甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
此標題化合物係根據實例125所述之通用程序而製備。
LC/MS(方法LC7)：Rt=4.60分鐘；m/z=476.2[MH+ ]
實例160 2-[4-甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸醯胺
將實例14之化合物(100毫克，0.224毫莫耳)加入亞硫醯氯(0.5毫升)中且在60℃下攪拌30分鐘。將揮發物蒸發，加入二烷(1毫升)且將混合物再蒸發至乾燥。將所獲得的粗醯基氯溶解在DCM中及加入EA、碳酸氫鈉飽和溶液與氨(在水中30%溶液，0.015毫升)之攪拌混合物中。在室溫下攪拌90分鐘之後，將層分開且將水層以EA萃取。將合併的有機萃取物經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾燥。將殘餘物以製備性RP HPLC(水/ACN梯度)純化。
LC/MS(方法LC1)：Rt=1.55分鐘；m/z=445.1[MH+ ]
實例161 2-{4-[2-(3-氯苯基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲醯基胺基}-氫茚-2-羧酸
此標題化合物係根據實例125所述之通用程序而製備。
LC/MS(方法LC7)：Rt=4.70分鐘；m/z=466.1/468.1[MH+ ]
實例162 2-{4-[2-(2-氯苯基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲醯基胺基}-氫茚-2-羧酸
此標題化合物係根據實例125所述之通用程序而製備。
LC/MS(方法LC7)：Rt=4.69分鐘；m/z=466.1/468.1[MH+ ]
實例163 2-[4-胺基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
此標題化合物係根據實例125所述之通用程序使用0.1公克樹脂(0.5毫莫耳/公克)而製備。在醯化步驟中，使用3-羥基-4-硝基-苯甲酸。在最終步驟中，將硝基在室溫下以在DMF中的1 M氯化錫(II)二水合物溶液經隔夜還原。將樹脂以DMF、甲醇及DCM大量清洗，且產物係藉由以TFA處理2小時而從樹脂分裂。在真空中移除TFA且將殘餘物以製備性RP HPLC(水/ACN梯度)純化。產量：12.4毫克。
LC/MS(方法LC9)：Rt=4.33分鐘；m/z=431.2[MH+ ]
1 H-NMR(300 MHz,D6 -DMSO+2% TFA)：δ=2.29(s,3H)；3.06(t,J=6.97 Hz,2H)；3.30-3.43(m,2H)；3.54-3.65(m,2H)；4.28(t,J=7.06 Hz,2H)；7.04(d,J=7.35 Hz,1H)；7.09-7.26(m,8H)；7.43-7.54(m,2H)；8.71(s,1H)
實例164 2-[4-甲基胺基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
此標題化合物係以類似於實例163使用0.12公克樹脂(0.5毫莫耳/公克)而製備。在硝基還原之後，將胺基使用在DCM與ACN(3：1)之混合物(含2%乙酸)中的37%甲醛水溶液(10當量)及氰基硼氫化鈉(8當量，在THF中的1 M溶液)甲基化。將混合物搖動隔夜，接著將樹脂清洗，並以新鮮試劑重複此程序。將樹脂以TFA處理2小時，用以分裂，在真空中移除TFA且將殘餘物溶解在50%水性TFA中。將溶液加熱至50℃經48小時，在真空中移除部分TFA且將水溶液凍乾。將殘餘物以製備性RP HPLC(水/ACN梯度)純化。產量：9.8毫克。
LC/MS(方法LC7)：Rt=4.41分鐘；m/z=445.2[MH+ ]
1 H-NMR(300 MHz,D6 -DMSO+2% TFA)：δ=2.28(s,3H)；2.75(s,3H)；3.04(t,J=6.78 Hz,2H)；3.30-3.41(m,2H)；3.52-3.63(m,2H)；4.21(t,J=6.88 Hz,2H)；6.61-6.71(m,1H)；7.03(d,J=7.16 Hz,1H)；7.10-7.25(m,7H)；7.37(d,J=1.70 Hz,1H)37.47(dd,J=8.19/1.79 Hz,1H)；8.49(br s,1H)
實例165 2-[4-二甲基胺基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
此標題化合物係以類似於實例164而製備，其使用0.12公克樹脂(0.5毫莫耳/公克)及以新鮮試劑再多重複三次甲基化程序，使中間物甲基胺基化合物完全轉化成二甲基胺基化合物。產量：6.6毫克。
LC/MS(方法LC7)：Rt=3.37分鐘；m/z=459.2[MH+ ]
1 H-NMR(300 MHz,D6 -DMSO+2% TFA)：δ=2.28(s,3H)；3.04(s,6H)；3.12(t,J=6.50 Hz,2H)；3.33-3.44(m,2H)；3.62(d,J=16.77 Hz,2H)；4.43(t,J=6.69 Hz,2H)；7.04(d,J=6.97 Hz,1H)；7.11-7.27(m,7H)；7.55-7.71(m,3H)；8.93(s,1H)
實例166 2-[4-異丙基胺基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
此標題化合物係以類似於實例163使用0.25公克樹脂(0.5毫莫耳/公克)而製備。在硝基還原之後，將胺基使用在DCM與ACN(3：1)之2毫升混合物(含2%乙酸)中的2-甲氧基丙烯(10當量)及1毫升在THF中的1 M氰基硼氫化鈉溶液烷基化。將烷基化反應以新鮮試劑重複三次。分裂及整理係以類似於實例164而執行。產量：13.4毫克。
LC/MS(方法LC7)：Rt=4.19分鐘；m/z=473.2[MH+ ]
實例167 2-{3-[2-(2-氟苯基)-2-羥基-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
此標題化合物係根據實例125所述之通用程序使用0.25公克樹脂(0.5毫莫耳/公克)而製備。將2-胺基-氫茚-2-羧酸部分附著於樹脂，接著以3-羥基-4-甲氧基-苯甲酸醯化及以在DMF中的50%哌啶處理2小時。在以DMF及DCM大量清洗之後，將樹脂與2-溴-1-(2-氟苯基)-乙酮(3當量)在3毫升DCM中的1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU；3當量)存在下於室溫下經隔夜反應。將化合物以純TFA經2小時從樹脂分裂，並將TFA在真空中蒸發。將粗中間產物溶解在4毫升THF中，加入10毫克硼氫化鋰且將反應混合物搖動3小時。接著將反應混合物以乙酸驟冷，蒸發至乾燥且將殘餘物以製備性RP HPLC(水/ACN梯度)純化。產量：3.7毫克。
LC/MS(方法LC7)：Rt=4.01；m/z=466.2[MH+ ]
實例168 2-[4-氰基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
此標題化合物係根據實例125所述之通用程序使用0.3公克樹脂(0.75毫莫耳/公克)而製備。以3-羥基-4-碘苯甲酸用於醯化步驟中。最終，將具有碘基化合物之樹脂在150℃之微波反應器(90 W)中以在5毫升DMF/EDIA(2：1)中的氰化鋅及肆(三苯膦)鈀(0)處理10分鐘。將樹脂以DCM傾析，接著以DMF及DCM大量清洗且將產物以純TFA經2小時分裂。在真空中移除TFA，並將殘餘物溶解在50%水性TFA中且在50℃下經隔夜加熱。將TFA部分蒸發且將水溶液凍乾。將化合物以製備性RP HPLC(水/ACN梯度)純化。產量：11.4毫克。
LC/MS(方法LC7)：Rt=4.78；m/z=441.2[MH+ ]
1 H-NMR(300 MHz,D6 -DMSO+2% TFA)：δ=2.28(s,3H)；3.05(t,J=6.69 Hz,2H)；3.33-3.43(m,2H)；3.55-3.65(m,2H)；4.36(t,J=6.59 Hz,2H)；7.03(d,J=7.16 Hz,1H)；7.09-7.26(m,7H)；7.49-7.58(m,2H)；7.80(d,J=7.91 Hz,1H)；9.04(s,1H)
實例169 2-[4-甲氧基-3-(3-苯基丙基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
此標題化合物係根據實例125所述之通用程序使用0.3公克樹脂(0.75毫莫耳/公克)而製備。使用3-碘-4-甲氧基-苯甲酸代替經羥基取代之苯甲酸作為醯化劑。最終，具有碘基化合物之樹脂在索諾加蘇羅(Sonogashira)條件下與溶解在4毫升DMF中的3-苯基-1-丙炔(10當量)與三乙胺(20當量)、碘化銅(I)(0.1當量)及氯化雙(三苯膦)鈀(II)(0.1當量)一起反應。將反應混合物在室溫下搖動48小時。將樹脂以DMF、DCM清洗，並將中間產物以純TFA經2小時分裂。在真空中移除TFA，並將殘餘物溶解在水/ACN(3：2)中且凍乾。將分離的中間產物溶解在6毫升甲醇中，加入100毫克10%之鈀/木炭且將混合物在帕爾(Parr)反應器中在約3.5巴下經2小時氫化。在過濾之後，將甲醇蒸發且將殘餘物以製備性RP HPLC(水/ACN梯度)純化。產量：13.7毫克。
LC/MS(方法LC7)：Rt=4.97；m/z=430.2[MH+ ]
1 H-NMR(300 MHz,D6 -DMSO+2% TFA)：δ=1.83(dq,J=7.91,7.66 Hz,2H)；2.59(q,J=7.72 Hz,4H)；3.31-3.45(m,2H)；3.52-3.63(m,2H)；3.81(s,3H)；6.98(d,J=8.67 Hz,1H)；7.08-7.32(m,10H)；7.66(d,J=2.26 Hz,1H)；7.74(dd,J=8.48/2.26 Hz,1H)；8.62(s,1H)
實例170 2-[4-乙醯基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
此標題化合物係根據實例125所述之通用程序使用0.3公克樹脂(0.75毫莫耳/公克)而製備。將3-羥基-4-碘-苯甲酸用於醯化步驟中。最終，將具有碘基化合物之樹脂與溶解在4毫升DMF中的三甲基矽基乙炔(10當量)與三乙胺(20當量)、碘化銅(I)(0.1當量)及氯化雙(三苯膦)鈀(II)(0.1當量)一起在室溫下經隔夜反應。將樹脂以DMF及DMF清洗，並以在THF中的1 M氟化四丁基銨溶液處理30分鐘。在以DCM、在DCM中的10%乙酸及DCM大量清洗之後，將化合物以純TFA經2小時從樹脂分裂。羧酸醯胺係如實例125之通用程序所述而轉化成羧酸且將標題化合物以製備性RP HPLC(水/ACN梯度)純化。產量：5.8毫克。
LC/MS(方法LC7)：Rt=4.77；m/z=458.2[MH+ ]
實例171 2-[4-甲氧基-3-(2-間-甲苯基乙胺基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
此標題化合物係根據實例125所述之通用程序使用0.5公克樹脂(0.75毫莫耳/公克)而製備。在醯化步驟中使用4-甲氧基-3-硝基苯甲酸代替經羥基取代之苯甲酸，並接著將硝基以在DMF中的1 M氯化錫(II)二水合物溶液經隔夜還原。將樹脂以DMF、DCM清洗，並與溶解在5毫升DCM中的2,4-二硝基-苯磺醯氯(5當量)及2,6-二甲基吡啶(lutidine)(10當量)反應5小時。在以DCM及THF清洗之後，將在THF中的三苯膦(10當量)及2-(3-甲基苯基)-乙醇(10當量)之溶液加入樹脂中且將漿液冷卻至0℃。將DIAD加入冷卻之混合物中且將反應混合物在室溫下搖動隔夜。將樹脂以DCM清洗，並以在DCM中的巰基乙酸(5當量)及三乙胺(10當量)處理10分鐘。以新鮮溶液重複此步驟。將樹脂以DMF及DCM清洗。將化合物以純TFA經2小時從樹脂分裂，羧酸醯胺係如實例125之通用程序所述而轉化成羧酸且將標題化合物以製備性RP HPLC(水/ACN梯度)純化。產量：36.4毫克。
LC/MS(方法LC7)：Rt=3.8分鐘；m/z=445.2[MH+ ]
1 H-NMR(300 MHz,D6 -DMSO+2% TFA)：δ=2.27(s,3H)；2.83-2.92(m,2H)；3.33-3.48(m,4H)；3.53-3.64(m,2H)；3.90(s,3H)；6.99-7.25(m,10H)；7.56(s,1H)；7.63(s,1H)；8.72(s,1H)
實例172 2-{4-甲氧基-3-[甲基-(2-間-甲苯基-乙基)-胺基]-苯甲醯基胺基}-氫茚-2-羧酸
首先，此合成係如實例171所述使用0.25公克樹脂(0.75毫莫耳/公克)而進行。接著將樹脂以在含有2%乙酸之DCM/ACN(3：1)中的37%甲醛水溶液(10當量)及1.5毫升在THF中的1 M氰基硼氫化鈉溶液經隔夜處理，用於N-甲基化作用。將甲基化反應以新鮮試劑重複三次。化合物的分裂、分離及純化係如實例171所述而執行。產量：21.4毫克。
LC/MS(方法LC7)：Rt=3.19分鐘；m/z=459.2[MH+ ]
1 H-NMR(300 MHz,D6 -DMSO+2% TFA)：δ=2.22(s,3H)；2.72(t,J=7.82 Hz,2H)；3.23(s,3H)；3.34-3.45(m,2H)；3.63(d,J=16.95 Hz,2H)；3.78(t,J=8.67 Hz,2H)；3.99(s,3H)；6.89-6.96(m,2H)；7.00(d,J=7.91 Hz,1H)；7.10-7.29(m,6H)；7.33(d,J=8.85 Hz,1H)；8.04(dd,J=8.67/1.70 Hz,1H)；8.16(s,1H)；8.84(s,1H)
實例173 2-[4-氰基-3-(2-間-甲苯基-乙基胺基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
0.1公克PL王(Wang)樹脂(美國麻薩諸塞州阿默斯特(Amherst)之Polymer Laboratories；1.7毫莫耳/公克)以經FMOC-保護之2-胺基-氫茚-2-羧酸(3當量)在DMF中的DIC(3當量)、HOBT(3當量)及1-甲基咪唑存在下經隔夜醯化。FMOC保護基係藉由在DMF中的50%哌啶處理而移除，並將所獲得的胺基酸以4-氰基-3-氟苯甲酸(3當量)在DMF中的DIC(3當量)及HOBT(3當量)存在下醯化。將樹脂在室溫下以在DMF中的1 M 2-(3-甲基-苯基)-乙胺溶液經隔夜處理。將反應以新鮮胺溶液重複。將樹脂以DMF及DCM清洗，並將化合物以純TFA經1.5小時從樹脂分裂。在真空中移除TFA且將化合物以製備性RP HPLC(水/ACN梯度)純化。產量：9.7毫克。
LC/MS(方法LC7)：Rt=4.66分鐘；m/z=440.2[MH+ ]
1 H-NMR(300 MHz,D6 -DMSO+2% TFA)：(=2.27(s,3H)；2.83(t,J=7.44 Hz,2H)；3.33-3.47(m,4H)；3.54-3.65(m,2H)；6.98-7.11(m,4H)；7.11-7.26(m,7H)；7.54(d,J=8.10 Hz,1H)；8.95(s,1H)
實例174 2-[4-氰基-3-[3-苯基-吡咯啶-1-基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
此合成係如實例174所述使用0.15公克PL王樹脂(1.7毫莫耳/公克)而進行。在最後的步驟中，將樹脂與在二甲基乙醯胺中代替2-(3-甲基-苯基)-乙胺的3-苯基-吡咯啶(8當量)在90℃下經隔夜反應。化合物係如實例173所述而分裂、分離及純化。產量：11.3毫克。
LC/MS(方法LC7)：Rt=4.82分鐘；m/z=452.2[MH+ ]
實例175 2-{4-氰基-3-[2-(2-氟苯基)-乙基胺基]-苯甲醯基胺基}-氫茚-2-羧酸
此合成係如實例173所述使用0.1公克PL王樹脂(1.7毫莫耳/公克)而進行。在最後的步驟中，將樹脂與在二甲基乙醯胺中代替2-(3-甲基-苯基)-乙胺的2-(2-氟苯基)-乙胺(10當量)在150℃之微波反應器中反應1小時。化合物係如實例173所述而分裂、分離及純化。產量：1.7毫克。
LC/MS(方法LC7)：Rt=4.51分鐘；m/z=444.2[MH+ ]
實例176 2-{3-[2-(3-氯苯基)-乙氧基]-4-甲基-苯甲醯基胺基}-氫茚-2-羧酸
此合成係以0.15公克PL王樹脂(1.7毫莫耳/公克)而進行。2-胺基-氫茚-2-羧酸的附著及與3-羥基-4-甲基苯甲酸的醯化反應係如實例173所述而執行。在醯化步驟之後，將樹脂以THF清洗，並將在THF中的三苯膦(10當量)及2-(3-氯苯基)-乙醇(10當量)之溶液加入樹脂中。將漿液冷卻至0℃，將DIAD(10當量)加入冷卻之混合物中且將反應混合物在室溫下搖動隔夜。將樹脂以DCM清洗。化合物係如實例173所述而分裂、分離及純化。產量：2.3毫克。
LC/MS(方法LC7)：Rt=5.11分鐘；m/z=450.2[MH+ ]
實例177 2-{3-[2-(2-氟苯基)-乙氧基]-4-甲基-苯甲醯基胺基}-氫茚-2-羧酸
此標題化合物係如實例176所述而製備。產量：3.8毫克。
LC/MS(方法LC7)：Rt=4.87分鐘；m/z=434.2[MH+ ]
實例178 2-[4-乙氧基-3-(2-間-甲苯基-乙基胺基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
此合成係以0.15公克PL王樹脂(1.7毫莫耳/公克)而進行。2-胺基-氫茚-2-羧酸的附著及使用4-氟-3-硝基苯甲酸的醯化步驟係如實例173所述而執行。在醯化步驟之後，將樹脂與乙醇(5當量)在3毫升二甲基乙醯胺中的雙(三甲基矽基)醯胺鈉(5當量)存在下搖動。將樹脂以DMF、10%乙酸/DMF、DMF及最後以DCM清洗。以氯化錫(II)還原硝基，以2,4-二硝基-苯磺醯氯磺醯化，以2-(3-甲基苯基)-乙醇烷基化及移除磺醯基係如實例171所述而執行，且將化合物以製備性RP HPLC(水/ACN梯度)純化。產量：2.4毫克。
LC/MS(方法LC7)：Rt=3.73分鐘；m/z=459.2[MH+ ]
實例179 2-[4-羥基-3-(2-間-甲苯基-乙基胺基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
將10毫克實例171之化合物溶解在DCM中且以200微升在DCM中的1 M三溴化硼溶液處理5小時。加入2 M碳酸鈉溶液且將混合物在真空中蒸發。將產物以製備性RP HPLC(水/ACN梯度)純化。
LC/MS(方法LC7)：Rt=3.34；m/z=431.2[MH+]
1 H-NMR(300 MHz,D6 -DMSO+2% TFA)：δ=2.21(s,3H)；2.81-2.92(m,2H)；3.24-3.37(m,2H)；3.37-3.48(m,2H)；3.48-3.60(m,2H)；6.88-7.04(m,5H)；7.04-7.21(m,6H)；7.66-7.79(m,2H)；8.66(s,1H)
實例180 2-[4-甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙硫基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
步驟1：3-(5-羧基-2-甲氧基-苯基二硫基)-4-甲氧基-苯甲酸
將45公克(179.5毫莫耳)3-氯磺醯基-4-甲氧基-苯甲酸懸浮在200毫升乙酸中及溫熱至40℃。接著在15分鐘之內加入在100毫升氫氯酸中的85.1公克(448.8毫莫耳)氯化錫(II)溶液且將混合物在回流下攪拌2小時。將熱溶液逐滴加入2000毫升冰/水中。所形成之沉澱物以抽氣收集，以水清洗且乾燥。獲得32.8公克標題化合物。
步驟2：4-甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙硫基)-苯甲酸
將732.8毫克(2毫莫耳)步驟1之化合物溶解在30毫升絕對甲醇中且逐滴分批加入151.3毫克(4毫莫耳)硼氫化鈉。在攪拌隔夜之後，加入在10毫升DCM中的796.4毫克(4毫莫耳)1-(2-溴-乙基)-3-甲基苯且將混合物攪拌隔夜。接著加入202.4毫克(4毫莫耳)三乙胺，並在室溫下持續攪拌2小時及在40℃下2小時。在冷卻之後，將混合物以碳酸氫鈉溶液萃取，並將合併的有機相乾燥且蒸發。殘餘物以不進一步純化而用於後續步驟中。
步驟3：2-[4-甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙硫基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
將700毫克步驟2之粗化合物溶解在5毫升DMF中，並加入598毫克(4.63毫莫耳)DIAD及968毫克(2.55毫莫耳)O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽。接著加入在5毫升DMF中的527毫克(2.32毫莫耳)2-胺基-氫茚-2-羧酸甲酯鹽酸鹽。在攪拌隔夜之後，加入EA及氯化鋰水溶液(4%)，將有機相分開，以氯化鋰溶液清洗一次及以碳酸氫鈉溶液清洗兩次，乾燥且蒸發。將固體殘餘物溶解在THF與水以9：1之10毫升混合物中，並加入131毫克(5.47毫莫耳)氫氧化鋰。在攪拌隔夜之後，將混合物蒸發至乾燥。將殘餘物以製備性RP HPLC(水/ACN梯度)純化，得到222毫克標題化合物。
LC/MS(方法LC3)：Rt=1.97分鐘；m/z=462.23[MH+ ]
1 H-NMR：δ=12.45(br s,1H)；8.87(s,1H)；7.78(s,1H)；7.74(d,1H)；7.20-7.26(m,2H)；7.13-7.20(m,3H)；7.09(s,1H)；6.98-7.08(m,3H)；3.87(s,3H)；3.60(d,2H)；3.18(d,2H)；2.82(t,2H)；2.29(s,3H)
實例181 2-{3-[2-(3-氯苯基)-乙硫基]-4-甲氧基-苯甲醯基胺基}-氫茚-2-羧酸
此標題化合物係以類似於實例180而獲得，其係使用1-(2-溴乙基)-3-氯苯代替在步驟2中的1-(2-溴乙基)-3-甲基苯。
LC/MS(方法LC3)：Rt=1.97分鐘；m/z=482.19[MH+ ]
實例182 2-(3-苯甲硫基-4-甲氧基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸
此標題化合物係以類似於實例180而獲得，其係使用苯甲基溴代替在步驟2中的1-(2-溴乙基)-3-甲基苯。
LC/MS(方法LC3)：Rt=1.80分鐘；m/z=434.26[MH+ ]
實例183 2-[4-甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙烷磺醯基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
將55毫克(119.2毫莫耳)實例180之化合物溶解在5毫升DCM中且以在5毫升DCM中的88.2毫克(357.6毫莫耳)3-氯過苯甲酸溶液處理。在室溫下攪拌隔夜之後，將溶劑蒸發且將殘餘物以製備性RP HPLC(水/ACN梯度)純化，得到28毫克標題化合物。
LC/MS(方法LC3)：Rt=1.68分鐘；m/z=494.25[MH+ ]
1 H-NMR：δ=12.45(br s,1H)；9.00(s,1H)；8.30(s,1H)；7.21-7.28(m,3H)；7.13-7.20(m,2H)；7.08(t,1H)；6.90-6.95(m,2H)；6.88(s,1H)；3.94(s,3H)；3.70(t,2H)；3.60(d,2H)；3.42(d,2H)；2.82(t,2H)；2.18(s,3H)
實例184 2-{3-[2-(3-氯苯基)-乙烷磺醯基]-4-甲氧基-苯甲醯基胺基}-氫茚-2-羧酸
此標題化合物係係從實例181之化合物開始以類似於實例183而獲得。
LC/MS(方法LC3)：Rt=1.69分鐘；m/z=514.20[MH+ ]
實例185 2-[3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-4-三氟甲基-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
步驟1：3-乙醯氧基-4-三氟甲基-苯甲酸
將3.5公克(17毫莫耳)3-羥基-4-三氟甲基-苯甲酸(如WO 2006/128184中所述而製備)溶解在35毫升乙酸酐中且加熱至回流經3小時。加入60毫升水且加熱至回流持續10分鐘。在冷卻且攪拌隔夜之後，所形成之沉澱物以抽氣收集且乾燥，得到3.0公克標題化合物。
步驟2：2-(3-乙醯氧基-4-三氟甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸甲酯
將80毫克DMF加入在16.3毫升在DCM中的2 M草醯氯溶液(32.6毫莫耳)中的2.7公克(10.9毫莫耳)步驟1之化合物溶液中，並將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將溶劑蒸發，加入20毫升DCM且將混合物再蒸發。將殘餘物溶解在20毫升DCM中，並將溶液在0℃下在5分鐘之內加入在50毫升DCM及30毫升碳酸氫鈉飽和溶液中的2.48公克(10.9毫莫耳)2-胺基-氫茚-2-羧酸甲酯鹽酸鹽溶液中。在攪拌隔夜之後，將相分開，並將有機相經硫酸鈉乾燥，蒸發且將殘餘物以矽膠層析術(HEP/EA梯度)純化。獲得1.1公克標題化合物。
步驟3：2-[3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-4-三氟甲基-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸甲酯
將200毫克(0.48毫莫耳)步驟2之化合物溶解在5毫升甲醇中，加入13.1毫克(0.1毫莫耳)碳酸鉀且將混合物攪拌30分鐘。將混合物以1 N氫氯酸酸化且以20毫升EA份量萃取三次。將合併的有機相乾燥且蒸發。將殘餘物溶解在5毫升THF中，加入96.9毫克(0.71毫莫耳)2-(3-甲基苯基)-乙醇及186.7毫克(0.71毫莫耳)三苯膦，將混合物在冰浴中冷卻且加入191.9毫克(0.95毫莫耳)DIAD。在攪拌隔夜之後，將混合物蒸發至乾燥且將殘餘物以製備性RP HPLC(水/ACN梯度)純化。獲得104毫克標題化合物。
步驟4：2-[3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-4-三氟甲基-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
此標題化合物係從步驟3之化合物以類似於實例180之步驟3的氫氧化鋰水解而獲得。
LC/MS(方法LC3)：Rt=2.15分鐘；m/z=484.19[MH+ ]
1 H-NMR：δ=12.50(br s,1H)；9.00(s,1H)；7.69(d,1H)；7.59(s,1H)；7.55(d,1H)；7.20-7.26(m,2H)；7.13-7.20(m,4H)；7.11(d,1H)；7.03(d,1H)；4.35(t,2H)；3.60(d,2H)；3.39(d,2H)；3.02(t,2H)；2.29(s,3H)
在表6中所列之式It之實例化合物係以類似於實例185而製備，其係在步驟3中使用個別的2-(經取代之苯基)-乙醇代替2-(3-甲基苯基)-乙醇。可將化合物命名為2-{3-[2-(R96 )-乙氧基]-4-三氟甲基-苯甲醯基胺基}-氫茚-2-羧酸，例如在實例186的例子中被命名為2-{3-[2-(3-氯苯基)-乙氧基]-4-三氟甲基-苯甲醯基胺基}-氫茚-2-羧酸。
實例193 2-{3-[2-(5-氯-2-氟苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲醯基胺基}-氫茚-2-羧酸
步驟1：2-(5-氯-2-氟苯基)-乙醇
將在60毫升THF中的5公克(26.51毫莫耳)5-氯-2-氟苯基乙酸溶液逐滴加入在26.5毫升THF中的2.012公克(53.02毫莫耳)氫鋁化鋰懸浮液中。加入毫升THF且將混合物在回流下加熱3小時。在冷卻至0℃之後，小心地加入在4毫升水中的929.7毫克(16.57毫莫耳)氫氧化鉀溶液且將混合物在室溫下攪拌隔夜。所形成之沉澱物以抽氣濾出且以THF清洗。將合併的濾液經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發至乾燥。將殘餘物以矽膠層析術(98：2之DCM/甲醇)純化，得到3.8公克標題化合物。
步驟2：2-{3-[2-(5-氯-2-氟苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲醯基胺基}-氫茚-2-羧酸
此標題化合物係以類似於實例185而獲得，其係在步驟3中使用2-(5-氯-2-氟苯基)-乙醇代替2-(3-甲基苯基)-乙醇。
LC/MS(方法LC4)：Rt=2.35分鐘；m/z=484.13[MH+ ]
1 H-NMR：δ=12.45(br s,1H)；8.61(s,1H)；7.55(m,1H)7.50(d,1H)；7.45(s,1H)；7.30-7.37(m,1H)；7.18-7.26(m,3H)；7.11-7.19(m,2H)；7.00(d,1H)；4.21(t,2H)；3.80(s,3H)；3.59(d,2H)；3.35(d,2H)；3.06(t,2H)
實例194 2-[4-甲氧基-3-(4-三氟甲基-苯基乙炔基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
步驟1：2-(3-溴-4-甲氧基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸甲酯
將3-溴-4-甲氧基苯甲酸(22.8公克，98.8毫莫耳)溶解在亞硫醯氯(42毫升)中且在60℃下攪拌30分鐘。將揮發物在真空中蒸發且將殘餘物以二烷汽提。將所獲得的醯基氯溶解在DCM(50毫升)中。將2-胺基-氫茚-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(15.0公克，65.9毫莫耳)懸浮在DCM(100毫升)中，加入EDIA(10.2公克，79.1毫莫耳)，將混合物在冰浴中冷卻且緩慢加入醯基氯溶液。將混合物在室溫下攪拌隔夜且蒸發至乾燥。將殘餘物以矽膠層析術(DCM/甲醇梯度)純化且接著從EA結晶，得到21.8公克標題化合物。
LC/MS(方法LC3)：Rt=1.495分鐘；m/z=404.0/406.0[MH+ ]
步驟2：2-[4-甲氧基-3-(4-三氟甲基-苯基乙炔基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸甲酯
將300毫克(0.74毫莫耳)步驟1之化合物及90.1毫克(0.89毫莫耳)三乙胺溶解在10毫升無水甲苯中。加入171.5毫克(148微莫耳)肆(三苯膦)鈀(0)及14.1毫克(74微莫耳)碘化銅(I)，並將混合物攪拌30分鐘。接著加入126.2毫克(0.74毫莫耳)1-乙炔基-4-三氟甲基苯且將混合物加熱至100℃經10小時。將混合物過濾，將溶劑蒸發且將殘餘物以製備性RP HPLC(水/ACN梯度)純化，得到40毫克標題化合物。
步驟3：2-[4-甲氧基-3-(4-三氟甲基-苯基乙炔基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
此標題化合物係從步驟2之化合物以類似於實例180之步驟3的氫氧化鋰水解且以矽膠層析術(98：2之DCM/甲醇)純化而獲得。產量：32毫克。
LC/MS(方法LC4)：Rt=2.57分鐘；m/z=480.17[MH+ ]
1 H-NMR：δ=12.45(br s,1H)；8.80(s,1H)；8.09(s,1H)；7.94(d,1H)；7.80(d,2H)；7.74(d,2H)；7.60-7.65(m,1H)；7.13-7.25(m,4H)；3.91(s,3H)；3.57(d,2H)；3.40(d,2H)
實例195 2-[3-(4-第三丁基-苯基乙炔基)-4-甲氧基-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
此標題化合物係以類似於實例194而獲得，其係使用1-第三丁基-4-乙炔基苯代替1-乙炔基-4-三氟甲基苯。LC/MS(方法LC4)：Rt=2.79分鐘；m/z=486.24[MH+ ]
實例196 2-[(3'-異丙基-6-甲氧基-聯苯基-3-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸
將250毫克(0.62毫莫耳)實例194之步驟1的化合物及152.1毫克(0.93毫莫耳)3-異丙基苯基硼酸在氬氣下溶解在5毫升DMF及5毫升甲苯中。加入187.9毫克(1.24毫莫耳)氟化銫及35.73毫克(0.05毫莫耳)肆(三苯膦)鈀(0)，並將混合物在100℃下攪拌隔夜。在冷卻之後，將混合物過濾且將溶劑蒸發。將所獲得的2-[(3'-異丙基-6-甲氧基-聯苯基-3-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸甲酯溶解在THF與水(9：1)之10毫升混合物中，加入42.2毫克(1.80毫莫耳)氫氧化鋰且將混合物攪拌隔夜。將溶劑蒸發且將殘餘物以製備性RP HPLC(水/ACN梯度)純化。獲得71毫克標題化合物。
LC/MS(方法LC4)：Rt=2.50分鐘；m/z=430.30[MH+ ]
1 H-NMR：δ=12.5(br s,1H)；8.72(s,1H)；7.89(d,1H)；7.80(s,1H)；7.13-7.37(m,9H)；3.81(s,3H)；3.60(d,2H)；2.92(m,1H)；1.24(d,6H)
在表7中所列之式Iu之實例化合物係以類似於實例196而製備，其係使用個別經取代之苯基硼酸代替3-異丙基苯基硼酸。在實例198及199的例子中，在水解之前，中間物2-[(經取代之聯苯基-3-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸甲酯係以製備性RP HPLC(水/ACN梯度)純化。可將化合物命名為2-[(經取代之聯苯基-3-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸，例如在其中基團R97 為3-氰甲基-苯基之實例199的例子中，其被稱為2-[(3'-氰甲基-6-甲氧基-聯苯基-3-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸，且鑑於命名規則，在式Iu中所述之基團3-(R97 )-4-甲氧基-苯基-C(O)因此被命名為3'-氰甲基-6-甲氧基-聯苯基-3-羰基。
實例204 2-{3-[2-(2,5-二氟苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲醯基胺基}-氫茚-2-羧酸
步驟1：2-{3-[2-(2,5-二氟苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲醯基胺基}-氫茚-2-羧酸甲酯
將300.1毫克(0.88毫莫耳)2-(3-羥基-4-甲氧基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸、208.6毫克(1.32毫莫耳)2-(2,5-二氟苯基)-乙醇及346毫克(1.32毫莫耳)三苯膦溶解在10毫升THF中。將混合物在冰浴中冷卻且加入355.5毫克(1.76毫莫耳)DIAD。在攪拌隔夜之後，將混合物蒸發至乾燥且將殘餘物以製備性RP HPLC(水/ACN梯度)純化。獲得340毫克標題化合物。
步驟2：2-{3-[2-(2,5-二氟苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲醯基胺基}-氫茚-2-羧酸
此標題化合物係從步驟1之化合物以類似於實例180之步驟3的氫氧化鋰水解且以製備性RP HPLC(水/ACN梯度)純化而獲得。產量：260毫克。
LC/MS(方法LC3)：Rt=1.81分鐘；m/z=468.11[MH+ ]
1 H-NMR：δ=12.5(br s,1H)；8.63(s,1H)；7.51(d,1H)；7.44(s,1H)； 7.30-7.10(m,6H)；7.00(d,1H)；4.22(t,2H)；3.79(s,3H)；3.59(d,2H)；3.38(d,2H)；3.08(t,2H)
實例205 2-{3-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲醯基胺基}-氫茚-2-羧酸
此標題化合物係以類似於實例204而獲得，其係在步驟1中使用2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙醇代替2-(2,5-二氟苯基)-乙醇。
LC/MS(方法LC3)：Rt=1.22分鐘；m/z=461.34[MH+ ]
實例206 2-{4-甲氧基-3-[2-(4-甲基-噻唑-5-基)-乙氧基]-苯甲醯基胺基}-氫茚-2-羧酸
此標題化合物係以類似於實例204而獲得，其係在步驟1中使用2-(4-甲基-噻唑-5-基)-乙醇代替2-(2,5-二氟苯基)-乙醇。
LC/MS(方法LC4)：Rt=2.70分鐘；m/z=453.11[MH+ ]
實例207 6-[4-甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-6,7-二氫-5H-環五吡 -6-羧酸
此標題化合物係從2,3-雙-氯甲基-吡 (K.Yoshiizumi 等人之Bioorg.Med.Chem.11(2003),433-450)以類似於實例97及98而獲得，其係使用N-甲基吡咯啶酮代替DMF作為最初環化步驟中的溶劑。中間物胺基酸酯未經純化，但是作為粗材料使用。
LC/MS(方法LC1)：Rt=1.32分鐘；m/z=448.0[MH+ ]
實例208 2-{[6-甲氧基-5-(2-間-甲苯基-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-胺基}-氫茚-2-羧酸
6-氯-5-硝基-菸鹼酸甲酯係根據在WO 2005/021544中所述之程序製備且根據WO 95/04045中所述之程序轉變成5-羥基-6-甲氧基-菸鹼酸甲酯，其接著以類似於實例1之步驟1以2-間-甲苯基-乙醇酯化，以類似於實例2之酯基團水解，所獲得的羧酸與2-胺基-氫茚-2-羧酸甲酯鹽酸鹽以類似於實例15之步驟1反應及以類似於實例2之酯基團水解而轉變成此標題化合物。
1 H-NMR：(=12.5(s,1H)；8.75(s,1H)；8.21(d,1H)；7.63(d,1H)；7.75-7.13(m,6H)；7.11(d,1H)；7.02(d,1H)；4.21(t,2H)；3.91(s,3H)；3.61(d,2H)；3.37(d,2H)；3.01(t,2H)；2.28(s,3H)
實例209 2-[4-甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-1-甲基-氫茚-2-羧酸
步驟1：1-(1-氯乙基)-2-氯甲基苯
將1-(2-羥甲基-苯基)-乙醇(其係根據P.Canonne等人之Tetrahedron 44(1988),2903-2912所述之程序而製備)(0,376公克，2.47毫莫耳)溶解在DCM中。加入亞硫醯氯(2.94公克，24毫莫耳)且允許反應1小時。將混合物分溶在EA與過量碳酸氫鈉水溶液之間。將合併的有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中蒸發至乾燥。將殘餘物以HEP之矽膠層析術純化，得到0.228公克標題化合物。
1 H-NMR：δ=7.68(dd,1H)；7.46-7.41(m,2H)；7.35(dd,1H)；5.66(q,1H)；4.95(d,1H)；4.90(d,1H)；1.82(d,3H)
步驟2：2-[4-甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-1-甲基-氫茚-2-羧酸
此標題化合物係從步驟1之化合物以類似於實例97及98而獲得，其係使用N-甲基吡咯啶酮代替DMF作為最初環化步驟中的溶劑。中間物胺基酸酯未經純化，但是作為粗材料使用。
LC/MS(方法LC1)：Rt=1.66分鐘；m/z=460.2[MH+ ]
實例210 2-(3-{2-[3-(2-羥基-1-羥甲基-1-甲基-乙基)-苯基]-乙氧基}-4-甲氧基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸
步驟1：2-(3-甲氧基羰基甲基-苯基)-丙二酸二甲酯
將參(二苯亞基丙酮)二鈀(0)(0.104公克，0.113毫莫耳)、四氟硼酸三-(第三丁基)鏻(65.8毫克，0.227毫莫耳)及氫化鈉(295毫克，在礦物油中的60%分散液)裝入在氬氣下的燒瓶中。將(3-溴苯基)乙酸甲酯(1.30公克，5.67毫莫耳)溶解在THF(10毫升)中且加入混合物中。接著加入丙二酸二甲酯(0.995公克，7.37毫莫耳)且將混合物在回流下攪拌隔夜。將混合物經小的矽膠塞過濾，蒸發至乾燥且將殘餘物以矽膠層析術(HEP/EA梯度)純化，得到0.704公克標題化合物。
LC/MS(方法LC1)：Rt=1.28分鐘；m/z=281.1[MH+ ]
步驟2：2-(3-甲氧基羰基甲基-苯基)-2-甲基-丙二酸二甲酯
將步驟1之化合物(0.353公克，1.26毫莫耳)溶解在DMF(1.5毫升)中，加入第三丁醇鉀(151毫克，1.32毫莫耳)，將混合物在室溫下攪拌10分鐘且接著加入碘甲烷(0.542公克，3.78毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌3小時，並分溶在EA與2 N氫氯酸之間。將合併的萃取物以氯化鈉飽和水溶液清洗，經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾燥。將殘餘物以製備性RP HPLC(水/ACN梯度)純化，得到0.128公克標題化合物。
LC/MS(方法LC1)：Rt=1.36分鐘；m/z=295.0[MH+ ]
步驟3：2-[3-(2-羥乙基)-苯基]-2-甲基-丙烷-1,3-二醇
將步驟2之化合物(0.128公克，0.435毫莫耳)溶解在2毫升THF中且小心地加入在THF中的氫鋁化鋰(174毫克，4.35毫莫耳)之冰冷卻懸浮液中。在數小時之後，加入二乙醚(12毫升)且接著加入200微升EA。接著緩慢且小心地加入水，直到在燒瓶底部形成淺灰色塊之氧化鋁鹽為止。將上層清液傾析且將殘餘物以EA清洗。將合併的萃取物經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾燥。殘餘物以未進一步純化而用於下一步驟中。
LC/MS(方法LC1)：Rt=0.69分鐘；m/z=228.1[MNH4 + ]
步驟4：2-(3-{2-[3-(2-羥基-1-羥甲基-1-甲基乙基)-苯基]-乙氧基}-4-甲氧基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸
將步驟3之化合物與3-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯以類似於實例94之步驟1反應。此標題化合物係從所獲得的中間物以類似於實例15之步驟1而製備。
LC/MS(方法LC1)：Rt=1.28分鐘；m/z=520.1[MH+ ]
實例211 2-[4-甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-八氫茚-2-羧酸
將乙醯氯(22毫克，0.282毫莫耳)小心地溶解在乙醇(2毫升)中。加入2-胺基氫茚-2-羧酸(50毫克，0.282毫莫耳)及二氧化鉑(25毫克)，並將混合物在室溫下於5巴氫壓力下經5小時氫化。將溶液經小的矽藻土塞過濾且蒸發至乾燥。為了轉化成2-胺基-八氫茚-2-羧酸甲酯，將殘餘物懸浮在甲醇(2毫升)中，加入亞硫醯氯(0.5毫升)且將混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物蒸發至乾燥，得到99毫克粗材料，以未進一步純化而用於下一步驟中。此標題化合物係從所獲得的中間物以類似於實例15之步驟1及以類似於實例2之酯基團水解而製備。
1 H-NMR：δ=12.0(s,1H)；8.40(s,1H)；7.48(dd,1H)；7.41(dd,1H)；7.22-7.16(m,2H)；7.11(d,1H)；7.04(d,1H)；7.00(d,1H)；4.18(t,2H)；3.80(s,3H)；3.01(t,2H)；2.29(s,3H)；2.20-2.00(m,6H)；1.53-1.40(m,6H)；1.32-1.20(m,2H)
實例212 2-{4-[2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙氧基]-3-甲氧基-苯甲醯基胺基}-氫茚-2-羧酸
步驟1：2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-乙醇
將1.00公克(4.26毫莫耳)(3-氯苯基)-二氟乙酸乙酯(其係根據WO 2006/122788中所述之程序而製備)溶解在100毫升甲醇中且在冰浴中以120毫克(0.75毫莫耳)硼氫化鈉處理。在攪拌隔夜之後，將混合物蒸發且將殘餘物以矽膠層析術(98：2之DCM/甲醇)純化，得到700毫克標題化合物。
步驟2：三氟甲烷磺酸2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酯
將700毫克(3.64毫莫耳)步驟1之化合物溶解在10毫升DCM中且在0℃下以78微升(4.36毫莫耳)EDIA及1.23公克(4.36毫莫耳)三氟甲烷磺酸酐處理。在反應完成之後(以薄層層析術(98：2之DCM/甲醇)監控)，將混合物倒在冰上且將相分開。將有機相以氯化鈉飽和溶液清洗一次，經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾燥。將殘餘物以矽膠層析術(DCM)純化，得到450毫克標題化合物。
步驟3：2-{4-[2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙氧基]-3-甲氧基-苯甲醯基胺基}-氫茚-2-羧酸甲酯
將437毫克(1.65毫莫耳)步驟2之化合物溶液緩慢加入在6毫升丙酮及1.7毫升DMF中的230毫克(0.67毫莫耳)2-(3-羥基-4-甲氧基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸甲酯與227毫克(1.62毫莫耳)碳酸鉀之混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌3天且接著蒸發。將殘餘物以製備性RP HPLC(水/ACN梯度)純化，得到20毫克標題化合物。
步驟4：2-{4-[2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙氧基]-3-甲氧基-苯甲醯基胺基}-氫茚-2-羧酸
將20毫克步驟3之化合物溶解在THF與水(9：1)的5毫升混合物中，並加入1.9毫克(77.5微莫耳)氫氧化鋰。在室溫下攪拌3天之後，將混合物以1 M氫氯酸酸化且蒸發。將殘餘物以矽膠層析術(95：5之DCM/甲醇)及接著以RP HPLC(水/ACN梯度)純化，得到8毫克標題化合物。
LC/MS(方法LC1)：Rt=1.64分鐘；m/z=502.10[MH+ ]
1 H-NMR：δ=12.45(br s,1H)；8.62(s,1H)；7.75(s,1H)；7.50-7.65(m,4H)；7.48(s,1H)；7.23(m,2H)7.17(m,2H)；7.04(d,1H)；4.65(t,2H)；3.80(s,3H)；3.59(d,2H)；3.38(d,2H)
實例213 2-[3-(2,2-二氟-2-苯基-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
此標題化合物係以類似於實例212從2,2-二氟-2-苯基-乙醇開始而獲得。
LC/MS(方法LC1)：Rt=1.53分鐘；m/z=468.15[MH+ ]
1 H-NMR：δ=12.45(br s,1H)；8.62(s,1H)；7.64(d,2H)；7.46-7.59(m,5H)；7.22(m,2H)7.17(m,2H)；7.04(d,1H)；4.60(t,2H)；3.80(s,3H)；3.58(d,2H)；3.38(d,2H)
實例214 4,7-二氟-2-[4-甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
步驟1：(3,6-二氟-2-羥甲基-苯基)-甲醇
將氫鋁化鋰(792毫克，19.8毫莫耳)懸浮在THF(6毫升)中且在冰浴中冷卻。在5分鐘期間內加入在THF(6毫升)中的4,7-二氟-異苯并呋喃-1,3-二酮(730毫克，3.97毫莫耳)溶液。在反應完成之後(5分鐘)，加入二乙醚(30毫升)。接著加入2毫升EA，以分解過量氫鋁化鋰，並接著緩慢加入水，直到氧化鋁鹽沉澱為止。將上層清液傾析且將沉澱物以EA清洗兩次。將合併的萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發至乾燥，得到360毫克標題化合物。
1 H-NMR：δ=7.16(t,2H)；5.13(t,2H)；4.60(d,4H)
步驟2：2,3-雙-氯甲基-1,4-二氟苯
將步驟1之化合物(360毫克，2.07毫莫耳)溶解在小瓶中的乙醯氯(2.3毫升)中。在10分鐘之後，加入氯化鋅(843毫克，6.21毫莫耳)且將混合物在微波反應器中加熱至130℃經30分鐘。在冷卻之後，將混合物分溶在二乙醚與碳酸氫鈉飽和溶液之間，並將水相以二乙醚萃取。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發至乾燥，得到200毫克標題化合物。
1 H-NMR：δ=7.40(t,2H)；4.90(s,4H)
步驟3：4,7-二氟-2-[4-甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
步驟2之化合物係以類似於實例97及98而轉變成此標題化合物。
LC/MS(方法LC13)：Rt=2.60分鐘；m/z=482.2[MH+ ]
實例215 4-氟-2-[4-甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
此標題化合物係以類似於實例214從(3-氟-2-羥甲基-苯基)-甲醇開始而製備。
LC/MS(方法LC11)：Rt=1.91分鐘；m/z=464.2[MH+ ]
實例216 2-[4-甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-4-甲基-氫茚-2-羧酸
此標題化合物係以類似於實例214從4-甲基-異苯并呋喃-1,3-二酮開始而製備。
LC/MS(方法LC12)：Rt=3.74分鐘；m/z=460.2[MH+ ]
實例217 4-氯-2-[4-甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
此標題化合物係以類似於實例214從4-氯異苯并呋喃-1,3-二酮開始而製備。
LC/MS(方法LC13)：Rt=2.67分鐘；m/z=480.2[MH+ ]
實例218 5-氰基-2-[4-甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
步驟1：5-溴-2-[4-甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯
中間物4-溴-1,2-雙-氯甲基-苯係以類似於實例214之步驟1及2從5-溴-3H-異苯并呋喃-1-酮開始而製備。該中間物係以類似於實例97而轉變成此標題化合物。
LC/MS(方法LC13)：Rt=3.03分鐘；m/z=552.2[MH+ ]
步驟2：5-氰基-2-[4-甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯
將步驟1之化合物(50毫克，0.091毫莫耳)加入在150℃下在DMF(0.16毫升)中的氰化鋅(10.6毫克，0.091毫莫耳)與肆(三苯膦)鈀(0)(5.2毫克，0.004毫莫耳)之混合物中且攪拌2小時。在冷卻之後，加入第三丁基甲醚且將混合物經矽藻土過濾。將濾液以水清洗，將有機相經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發至乾燥，得到標題化合物，其以未進一步純化而被使用。
步驟3：5-氰基-2-[4-甲基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
步驟2之化合物係以類似於實例94之步驟3水解而轉變成此標題化合物。
LC/MS(方法LC13)：Rt=2.54分鐘；m/z=471.3[MH+ ]
實例219 5-胺甲醯基-2-[4-甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
實例217之步驟2的化合物係以類似於實例98水解(水解時間3小時)而轉變成此標題化合物。
LC/MS(方法LC14)：Rt=3.68分鐘；m/z=489.3[MH+ ]
實例220 1-羥基-2-[4-甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
步驟1：2-[4-甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-1-酮基-氫茚-2-羧酸乙酯
將2-胺基-1-酮基-氫茚-2-羧酸乙酯(L.Benati等人之J.Org.Chem.64(1999),7836-7841)(460毫克，2.10毫莫耳)與4-甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲酸以類似於實例13之步驟2反應，得到0.331公克標題化合物。
LC/MS(方法LC12)：Rt=4.09分鐘；m/z=488.2[MH+ ]
步驟2：1-羥基-2-[4-甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯
將步驟1之化合物(0.439公克，0.900毫莫耳)溶解在THF(4毫升)中。將混合物冷卻至-30℃，並加入硼氫化鈉(35毫克，0.90毫莫耳)，接著逐滴加入甲醇。在30分鐘之後，將混合物分溶在二乙醚與2 N氫氯酸之間，將水相以二乙醚萃取，將合併的有機相經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾燥。將殘餘物以矽膠層析術(HEP/EA梯度)純化，得到成為立體異構物之混合物的此標題化合物。
LC/MS(方法LC12)：Rt=3.77分鐘；m/z=490.3[MH+ ]
步驟3：1-羥基-2-[4-甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
將步驟2之化合物以類似於實例2水解。以RP HPLC(水/ACN梯度)純化，得到純形式(成為外消旋物)之標題化合物的非鏡像異構物中之一(非鏡像異構物A)及其他的非鏡像異構物與非鏡像異構物A(未知的非鏡像異構物之相對立體化學)之混合物。
非鏡像異構物A：
LC/MS(方法LC12)：Rt=3.43分鐘；m/z=462.2[MH+ ]
1 H-NMR：δ=12.1(br s,1H)；8.43(s,1H)；7.48(dd,1H)；7.41(d,1H)；7.32(dd,1H)；7.28-7.13(m,5H)；7.10(d,1H)；7.02(d,1H)；7.00(d,1H)；5.70(br s,1H)；5.40(s,1H)；4.16(t,2H)；3.90(d,1H)；3.09(d,1H)；3.00(t,2H)；2.28(s,3H)
實例221 2-{[5-(3-異丙基-苯基)-6-甲氧基-吡啶-3-羰基]-胺基}-氫茚-2-羧酸
步驟1：5-(3-異丙基-苯基)-6-甲氧基-菸鹼酸甲酯
在氬氣下，將在燒瓶中的5-溴-6-甲氧基-菸鹼酸甲酯(W.J.Thompson及J.Gaudino之J.Org.Chem.49(1984),5237-5243)(100毫克，0.406毫莫耳)、3-異丙基苯基硼酸(73毫克，0.447毫莫耳)、四氟硼酸三-(第三丁基)鏻(7毫克，0.024毫莫耳)、參(二苯亞基丙酮)二鈀(0)(11毫克，0.012毫莫耳)與氟化鉀(78毫克，1.34毫莫耳)之混合物懸浮在二烷(1.5毫升)中且加熱至45℃經3小時。在冷卻之後，將其經小的矽膠塞過濾且蒸發至乾燥。將殘餘物以矽膠層析術(HEP/EA梯度)及接著以RP HPLC(水/ACN梯度)純化，得到63毫克標題化合物。
LC/MS(方法LC13)：Rt=2.95分鐘；m/z=286.1[MH+ ]
步驟2：5-(3-異丙基-苯基)-6-甲氧基-菸鹼酸
將步驟1之化合物(60毫克，0.63毫莫耳)以類似於實例94之步驟3水解，得到57毫克標題化合物。
LC/MS(方法LC13)：Rt=2.48分鐘；m/z=272.1[MH+ ]
步驟3：2-{[5-(3-異丙基-苯基)-6-甲氧基-吡啶-3-羰基]-胺基}-氫茚-2-羧酸
將步驟2之化合物與2-胺基-氫茚-2-羧酸甲酯鹽酸鹽以類似於實例13之步驟2反應，且將所獲得的酯以類似於實例2水解。
LC/MS(方法LC14)：Rt=3.52分鐘；m/z=431.2[MH+ ]
實例222 2-{[6-甲氧基-5-(3-甲硫基-苯基)-吡啶-3-羰基]-胺基}-氫茚-2-羧酸
步驟1：2-[(5-溴-6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸甲酯
將5-溴-6-甲氧基-菸鹼酸甲酯(W.J.Thompson及J.Gaudino之J.Org.Chem.49(1984),5237-5243)(2.00公克，8.13毫莫耳)以類似於實例2水解。將所獲得的酸與2-胺基-氫茚-2-羧酸甲酯鹽酸鹽以類似於實例13之步驟2反應。
LC/MS(方法LC14)：Rt=3.28分鐘；m/z=405.0[MH+ ]
步驟2：2-{[6-甲氧基-5-(3-甲硫基-苯基)-吡啶-3-羰基]-胺基}-氫茚-2-羧酸
將步驟1之化合物與3-甲硫基-苯基硼酸以類似於實例221之步驟1反應。將中間物以類似於實例2水解。
LC/MS(方法LC14)：Rt=3.30分鐘；m/z=435.1[MH+ ]
在表8中所列之式Iv之實例化合物係分別以類似於實例221及實例222使用個別經取代之苯基硼酸而製備。如果以類似於實例221之製備作用的初步鈀偶合反應進行不滿意時，則再多重複一次。可將化合物命名為2-{[5-(經取代之苯基)-6-甲氧基-吡啶-3-羰基]-胺基}-氫茚-2-羧酸，例如在實例224的例子中被命名為2-{[6-甲氧基-5-(3-甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-胺基}-氫茚-2-羧酸。
實例237 2-{[5-(3-乙烷磺醯基-苯基)-6-甲氧基-吡啶-3-羰基]-胺基}-氫茚-2-羧酸
將實例233之化合物(50毫克，0.11毫莫耳)溶解在乙酸(3.8毫升)中。加入過氧化氫(在水中的30%溶液，0.034毫升，0.33毫莫耳)且將混合物在室溫下攪拌72小時。將混合物分溶在EA與亞硫酸鈉水溶液(約1%強)之間。將有機相經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發至乾燥。將殘餘物以RP HPLC(水/ACN梯度)純化。在產物餾份蒸發之後，將殘餘物與二乙醚/HEP之混合物攪拌，過濾且在真空中乾燥。
LC/MS(方法LC14)：Rt=3.88分鐘；m/z=481.2[MH+ ]
實例238 2-(4-甲氧基-3-鄰-甲苯氧基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸
步驟1：4-甲氧基-3-鄰-甲苯氧基-苯甲酸
將碳酸鉀(1.20公克，8.66毫莫耳)、鄰-甲酚(468毫克，4.33毫莫耳)、銅粉(28毫克，0.43毫莫耳)及3-溴-4-甲氧基苯甲酸(1.00公克，4.33毫莫耳)懸浮在DMF(5毫升)中且加熱至165℃隔夜。再加入一次碳酸鉀(1.20公克，8.66毫莫耳)及鄰-甲酚(468毫克，4.33毫莫耳)且再持續加熱2小時。將粗混合物分溶在EA與2 N氫氯酸之間，將水相以EA萃取，並將合併的有機相經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發至乾燥。將殘餘物以矽膠層析術(HEP/EA梯度)純化，得到600毫克標題化合物。
LC/MS(方法LC14)：Rt=3.00分鐘；m/z=300.1[(M+CH3 CN+H)+ ]
步驟2：2-(4-甲氧基-3-鄰-甲苯氧基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸
將步驟1之化合物與2-胺基氫茚-2-羧酸甲酯鹽酸鹽以類似於實例13之步驟2反應。將所獲得的酯以類似於實例2水解。
LC/MS(方法LC12)：Rt=3.57分鐘；m/z=418.1[MH+ ]
實例239 2-(4-甲氧基-3-間-甲苯氧基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸
此標題化合物係以類似於實例238而製備，其係使用間-甲酚代替鄰-甲酚。
LC/MS(方法LC12)：Rt=3.54分鐘；m/z=418.1[MH+ ]
實例240 2-[4-甲氧基-3-(2-甲基-苯甲醯基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
步驟1：4-甲氧基-3-(2-甲基-苯甲醯基)-苯甲酸甲酯
將4-甲氧基苯甲酸甲酯(5.00公克，30.1毫莫耳)及2-甲基苯甲醯基氯(4.88公克，31.6毫莫耳)溶解在氯苯(10毫升)中，小心地加入氯化錫(IV)(9.41公克，36.1毫莫耳)且將混合物加熱至140℃經3小時。將醯基氯及四氯化錫的加入重複兩次，並在每次接著將混合物加熱至140℃經3小時。將混合物倒在300毫升冰/水上且以DCM萃取。將合併的萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發至乾燥。將殘餘物以矽膠層析術(HEP/EA梯度)及接著以RP HPLC(水/ACN梯度)純化，得到200毫克標題化合物。
1 H-NMR：δ=8.12(dd,1H)；7.91(d,1H)；7.71(d,1H)；7.50-7,41(m,1H)；7.31-7.22(m,2H)；7.06(d,1H)；3.81(s,3H)；3.72(s,3H)；2.42(s,3H)
步驟2：2-[4-甲氧基-3-(2-甲基-苯甲醯基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
將步驟1之化合物以類似於實例2水解，並將所獲得的酸與2-胺基-氫茚-2-羧酸甲酯鹽酸鹽以類似於實例13之步驟2反應。將所獲得的酯以類似於實例2水解。
LC/MS(方法LC14)：Rt=3.16分鐘；m/z=430.1[MH+ ]
實例241 2-[3-(羥基-鄰-甲苯基-甲基)-4-甲氧基-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
將實例240之化合物(70毫克，0.163毫莫耳)溶解在甲醇(1.5毫升)與乙醇(1.5毫升)之混合物中且在冰浴中冷卻。將硼氫化鈉(18.9毫克，0.49毫莫耳)分兩批加入且將混合物以冰冷卻反應，直到完成為止(3小時)。將揮發物蒸發且將殘餘物分溶在二乙醚與1 N氫氯酸之間。將水相以二乙醚萃取，並將合併的有機相乾燥且蒸發。將殘餘物以RP HPLC(水/ACN梯度)純化，得到13毫克標題化合物。
LC/MS(方法LC12)：Rt=3.22分鐘；m/z=432.2[MH+ ]
實例242 2-[4-甲氧基-3-(2-甲基-苯甲基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
將實例241之化合物(32毫克，0.074毫莫耳)溶解在乙醇(10毫升)中，加入鈀(10%)/木炭(10毫克)，並將混合物在室溫下以5巴氫壓力經1小時氫化。在反應完成之後，將混合物經矽膠過濾且蒸發至乾燥。將殘餘物以二乙醚濕磨，過濾且在真空中乾燥，得到25毫克標題化合物。
LC/MS(方法LC14)：Rt=3.45分鐘；m/z=416.3[MH+ ]
實例243 2-[4-甲氧基-3-苯甲基-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
此標題化合物係以類似於實例240、241及242而製備。
LC/MS(方法LC14)：Rt=3.33分鐘；m/z=402.2[MH+ ]
實例244 2-[4-甲氧基-3-(3-甲基-苯甲基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
此標題化合物係以類似於實例240、241及242而製備。
LC/MS(方法LC12)：Rt=3.74分鐘；m/z=416.1[MH+ ]
實例245 2-[4-甲氧基-3-(4-甲基-苯甲基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
此標題化合物係以類似於實例240、241及242而製備。
LC/MS(方法LC12)：Rt=3.68分鐘；m/z=416.2[MH+ ]
實例246 2-(3-{2-[3-(2-胺基乙基)-苯基]-乙氧基}-4-甲氧基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸
步驟1：2-(3-{2-[3-(2-疊氮基-乙基)-苯基]-乙氧基}-4-甲氧基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸甲酯
將300毫克(0.613毫莫耳)2-(3-{2-[3-(2-羥基-乙基)-苯基]-乙氧基}-4-甲氧基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸甲酯(實例27之甲酯中間物)及三苯膦(0.241公克，0.920毫莫耳)溶解在THF(5毫升)中且在冰浴中冷卻。依序加入疊氮基磷酸二苯酯(0.258公克，0.920毫莫耳)及DIAD(0.198公克，0.920毫莫耳)，移開冰浴且將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物蒸發至乾燥且將殘餘物以矽膠層析術(HEP/EA梯度)純化，得到0.188公克標題化合物。
LC/MS(方法LC14)：Rt=3.68分鐘；m/z=515.3[MH+ ]
步驟2：2-(3-{2-[3-(2-胺基乙基)-苯基]-乙氧基}-4-甲氧基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸甲酯
將步驟1之化合物(0.185公克，0.360毫莫耳)及三苯膦(0.149公克，0.539毫莫耳)溶解在3毫升THF與3毫升水之混合物中，並將溶液在室溫下攪拌隔夜。將混合物蒸發至乾燥且以矽膠層析術(70：30：0至0：100：0至0：90：10之DCM/甲醇/28%氨梯度)純化，得到0.17公克標題化合物。
LC/MS(方法LC14)：Rt=2.68分鐘；m/z=489.2[MH+ ]
步驟3：2-(3-{2-[3-(2-胺基乙基)-苯基]-乙氧基}-4-甲氧基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸
將步驟2之化合物(85毫克，0.174毫莫耳)以類似於實例2水解，得到31毫克標題化合物。
LC/MS(方法LC12)：Rt=2.68分鐘；m/z=475.2[MH+ ]
實例247 2-(3-{2-[3-(2-乙醯基胺基-乙基)-苯基]-乙氧基}-4-甲氧基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸
將實例246之步驟2的化合物(85毫克，0.174毫莫耳)溶解在乙酸酐中且在回流下攪拌30分鐘。加入過量水且將混合物回流10分鐘。在冷卻之後，將混合物以EA萃取，將合併的萃取物經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾燥。將殘餘物以RP HPLC(水/ACN梯度)純化，得到標題化合物之甲酯。將該酯以類似於實例2水解，得到17毫克標題化合物。
LC/MS(方法LC16)：Rt=3.95分鐘；m/z=1031.2[(2M-H)- ]
實例248 2-{3-[2-(3-胺甲醯基甲基-苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲醯基胺基}-氫茚-2-羧酸
步驟1：(3-甲氧基羰基甲基-苯基)-乙酸
將(3-羧甲基-苯基)-乙酸(7.4公克，38.1毫莫耳)懸浮在甲醇(20毫升)中。在約-30℃下加入亞硫醯氯(4.5公克，38毫莫耳)(劇烈反應)，並接著將混合物在室溫下攪拌90分鐘。在反應完成之後，將混合物蒸發至乾燥，得到成為黃色油的二酯。將該材料溶解在甲醇(20毫升)中，加入固體氫氧化鋰(0.948公克，1當量)且將混合物在室溫下攪拌1小時。在甲醇蒸發之後，將殘餘物分溶在2 N氫氯酸與EA之間，並將水相以EA萃取。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾燥。將二酯、單酯與二羧酸的粗混合物以RP HPLC(水/ACN梯度)純化，得到3.1公克標題化合物。
LC/MS(方法LC16)：Rt=3.18分鐘；m/z=415.3[(2M-H)- ]
步驟2：(3-胺甲醯基甲基-苯基)-乙酸甲酯
將步驟1之化合物(0.4公克，1.92毫莫耳)溶解在亞硫醯氯(2.7毫升)中且在60℃下攪拌1小時。將揮發物蒸發，並將殘餘物溶解在DCM中且加入EA與28%水性氨之攪拌混合物中。在反應完成之後，將混合物分溶在水與EA之間且將水相以EA萃取。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾燥，得到0.278公克標題化合物。
LC/MS(方法LC16)：Rt=2.56分鐘；m/z=252.0[(M+HCOOH-H)- ]
步驟3：2-[3-(2-羥乙基)-苯基]-乙醯胺
將步驟2之化合物(0.151公克，0.729毫莫耳)溶解在0.5毫升THF中且加入在78℃下在THF(1.5毫升)中的氫鋁化鋰(58毫克，1.46毫莫耳)懸浮液中。在2分鐘之後，加入二乙醚(6毫升)，接著加入EA(0.2毫升)。在溫熱至室溫之後，緩慢加入水，直到氧化鋁鹽形成稠漿為止，可從其輕易傾析出上層清液。將漿液以EA重複清洗。將合併的萃取物以硫酸鈉乾燥且蒸發至乾燥，得到0.101公克標題化合物。
LC/MS(方法LC15)：Rt=2.40分鐘；m/z=180.2[MH+ ]步驟4：2-{3-[2-(3-胺甲醯基甲基-苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲醯基胺基}-氫茚-2-羧酸
步驟3之化合物係以類似於實例15之步驟3反應，接著以類似於實例2水解而轉換成此標題化合物。
LC/MS(方法LC12)：Rt=2.93分鐘；m/z=489.3[MH+ ]
實例249 2-(3-{2-[3-(2-羥基-2-甲基丙基)-苯基]-乙氧基}-4-甲氧基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸
步驟1：[3-(2-羥基-2-甲基丙基)-苯基]-乙酸
將(3-甲氧基羰基甲基-苯基)-乙酸(500毫克，2.40毫莫耳)溶解在THF(3.5毫升)中且在室溫下緩慢加入氯化甲基鎂(2.8毫升在THF中的3 M溶液)。在攪拌30分鐘之後，反應完成。小心地加入水且將混合物分溶在EA與2 N氫氯酸萃取液之間。將水相以EA萃取，並將合併的有機相經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾燥。將殘餘物以RP HPLC(水/ACN梯度)純化，得到0.34公克標題化合物。
LC/MS(方法LC16)：Rt=2.92分鐘；m/z=415.2[(2M-H]- ]
步驟2：1-[3-(2-羥乙基)-苯基]-2-甲基-丙-2-醇
將步驟1之化合物(0.132公克，0.634毫莫耳)溶解在THF(0.5毫升)中且加入在THF(1毫升)中的氫鋁化鋰(122毫克，3.1毫莫耳)之回流懸浮液中。將混合物在回流下攪拌1小時且冷卻至室溫。加入二乙醚(6毫升)，接著加入EA(0.4毫升)。接著緩慢加入，直到氧化鋁鹽形成稠漿為止，可從其輕易傾析出上層清液。將漿液以EA重複清洗。將合併的萃取物以硫酸鈉乾燥且蒸發至乾燥。將殘餘物以RP HPLC(水/ACN梯度)純化，得到49毫克標題化合物。
1 H-NMR：δ=7.15(t,1H)；7.06-7.00(m,3H)；4.59(t,1H)；4.23(s,1H)；3.58(dt,2H)；2.69(t,2H)；2.60(s,2H)；1.04(s,6H)
步驟3：2-(3-{2-[3-(2-羥基-2-甲基丙基)-苯基]-乙氧基}-4-甲氧基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸
步驟2之化合物係以類似於實例15之步驟3反應，接著以類似於實例2水解而轉換成此標題化合物。
LC/MS(方法LC14)：Rt=3.05分鐘；m/z=504.2[MH+ ]
實例250 2-[4-甲氧基-3-(3-苯基-氧雜環丁烷-3-基甲氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
將實例15之步驟2的化合物與(3-苯基-氧雜環丁烷-3-基)-甲醇(S.Kanoh等人之Tetrahedron 58(2002),7065-7074)以類似於實例15之步驟3反應及將所獲得的甲酯以類似於實例16水解。
LC/MS(方法LC14)：Rt=3.10分鐘；m/z=474.4[MH+ ]
實例251 2-{3-[2-(3-羥苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲醯基胺基}-氫茚-2-羧酸
步驟1：乙酸3-(2-羥乙基)-苯酯
將2-(3-羥苯基)乙醇(400毫克，2.90毫莫耳)溶解在4毫升二 烷與4毫升水之混合物中，並加入碳酸氫鈉(2.43公克，29毫莫耳)，接著以冰冷卻加入乙酸酐(2.96公克，29毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌隔夜且接著分溶在2 N氫氯酸與EA之間。將水相以EA萃取，將合併的有機相經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾燥，得到粗標題化合物，其以未進一步純化而被使用。
步驟2：2-{3-[2-(3-羥苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲醯基胺基}-氫茚-2-羧酸
將步驟1之化合物與實例15之步驟2的化合物以類似於實例15之步驟3反應及將所獲得的酯以類似於實例16水解。
LC/MS(方法LC12)：Rt=3.17分鐘；m/z=448.2[MH+ ]
實例252 2-[3-甲氧基-4-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
步驟1：3-乙醯氧基-4-羥基-苯甲酸乙酯
將3,4-二羥基-苯甲酸乙酯(550毫克，3.02毫莫耳)溶解在DMF(5毫升)中，加入第三丁醇鉀(210毫克，2.87毫莫耳)且將混合物攪拌10分鐘。加入乙酸酐(339毫克，3.32毫莫耳)且持續攪拌10分鐘。將混合物分溶在EA與2 N氫氯酸之間，並將水相以EA萃取。將合併的有機相經氯化鈉乾燥，傾析且蒸發至乾燥。將殘餘物以RP HPLC(水/ACN梯度)純化。
LC/MS(方法LC15)：Rt=3.97分鐘；m/z=225.2[MH+ ]
步驟2：3-乙醯氧基-4-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲酸乙酯
將步驟1之化合物(350毫克，1.56毫莫耳)與2-間-甲苯基-乙醇以類似於實例15之步驟3反應，得到450毫克標題化合物。
LC/MS(方法LC14)：Rt=3.86分鐘；m/z=343.2[MH+ ]
步驟3：3-甲氧基-4-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲酸甲酯
將步驟2之化合物(150毫克，0.438毫莫耳)溶解在甲醇(3毫升)中，加入第三丁醇鉀(73毫克，0.657毫莫耳)且將混合物在回流下攪拌隔夜。接著以間隔1小時重複加入碳酸鉀(60毫克，0.44毫莫耳)及碘甲烷(124毫克，0.876毫莫耳)，在回流下攪拌，直到反應完成為止。將揮發物在真空中蒸發，將殘餘物分溶在EA與2 N氫氯酸之間且將水相以EA萃取。將合併的有機相經氯化鈉乾燥，傾析且蒸發至乾燥，得到標題化合物。
LC/MS(方法LC15)：Rt=5.27分鐘；m/z=301.2[MH+ ]
步驟4：2-[3-甲氧基-4-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
將步驟3之化合物以類似於實例2水解，將所獲得的羧酸與2-胺基氫茚-2-羧酸甲酯以類似於實例15之步驟1反應及將所獲得的酯以類似於實例2水解。
LC/MS(方法LC14)：Rt=3.41分鐘；m/z=446.1[MH+ ]
實例253 2-[4-苯甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
步驟1：3-乙醯氧基-4-苯甲氧基-苯甲酸乙酯
將實例252之步驟1的化合物(20公克，89.2毫莫耳)溶解在DMF(100毫升)中且在冰浴中冷卻。加入碳酸鉀(18.4公克，134毫莫耳)且隨後立即加入苯甲基溴(15.2公克，89.2毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌30，過濾至2 N氫氯酸與二乙醚之混合物中。將固體以二乙醚重複清洗。將合併的含醚相以水清洗，經氯化鈉乾燥，傾析且蒸發至乾燥。將殘餘物以矽膠層析術(HEP/EA梯度)純化，得到21公克標題化合物。
LC/MS(方法LC14)：Rt=3.68分鐘；m/z=315.1[MH+ ]
步驟2：4-苯甲氧基-3-羥基-苯甲酸乙酯
將步驟1之化合物(10公克，31.8毫莫耳)溶解在甲醇中，加入碳酸鉀(88毫克，0.636毫莫耳)且將混合物在回流下攪拌2小時。在蒸發至乾燥之後，殘餘物以未進一步純化而用於後續步驟中。
LC/MS(方法LC14)：Rt=3.32分鐘；m/z=273.1[MH+ ]
步驟3：2-[4-苯甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸甲酯
將步驟2之化合物與2-間-甲苯基-乙醇以類似於實例1之步驟1反應及將所獲得的酯以類似於實例2水解。將所獲得的羧酸與2-胺基氫茚-2-羧酸甲酯以類似於實例13之步驟2反應。
LC/MS(方法LC14)：Rt=4.05分鐘；m/z=536.3[MH+ ]
步驟4：2-[4-苯甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
將步驟3之化合物以類似於實例2水解。
LC/MS(方法LC14)：Rt=3.79分鐘；m/z=522.2[MH+ ]
實例254 2-[4-羥基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
步驟1：2-[4-羥基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸甲酯
將實例253之步驟3的化合物(800毫克，1.49毫莫耳)溶解在EA(15毫升)中，且在鈀(10%)/木炭(200毫克)的存在下於5巴氫壓力下及室溫下經6小時氫化。將混合物經矽膠過濾且蒸發至乾燥。將殘餘物以RP HPLC(水/ACN梯度)純化，得到300毫克標題化合物。
LC/MS(方法LC14)：Rt=3.47分鐘；m/z=446.2[MH+ ]
步驟2：2-[4-羥基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
將步驟1之化合物以類似於實例2水解。
LC/MS(方法LC14)：Rt=3.22分鐘；m/z=432.2[MH+ ]
實例255 2-[4-異丙氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
將實例254之步驟1的化合物與2-丙醇以類似於實例1之步驟1反應及將所獲得的酯以類似於實例2水解。
LC/MS(方法LC14)：Rt=3.71分鐘；m/z=474.2[MH+ ]
在表9中所列之式Iw之實例化合物係以類似於上述實例255而製備，其係使用個別醇代替2-丙醇。在表9中的基團R99 之式中，與符號交叉的直線代表游離鍵，基團R99 係經由其與附著於式Iw中所述之苯甲醯基的4-位置上的氧原子鍵結。亦即在完全的分子式中，與此符號交叉的直線之末端係終止在附著於苯甲醯基的4-位置上的氧原子。可將化合物命名為2-[4-(R99 -氧基)-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸，例如在實例266的例子中被命名為2-[4-環丙基甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸。
實例270 2-[4-(2-羥基-乙氧基)-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
步驟1：2-[4-(2-乙醯氧基-乙氧基)-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
將實例254之步驟1的化合物(70毫克，0.157毫莫耳)溶解在DMF(1毫升)中。加入碳酸鉀(108毫克，0.786毫莫耳)及接著加入乙酸2-溴乙酯(39毫克，0.235毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌2小時且接著分溶在EA與水之間。將水相以EA萃取，並將合併的有機相經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾燥。將殘餘物以RP HPLC(水/ACN梯度)純化。
LC/MS(方法LC18)：Rt=2.59分鐘；m/z=532.2[MH+ ]
步驟2：2-[4-(2-羥基-乙氧基)-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
將步驟1之化合物以類似於實例2使用6當量氫氧化鋰水解。
LC/MS(方法LC18)：Rt=2.21分鐘；m/z=476.2[MH+ ]
實例271 2-[4-羧基甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
此標題化合物係從實例254之步驟1的化合物及2-溴乙醯胺以類似於實例270而製備。在最終的水解步驟中，使用6當量氫氧化鋰造成酯部分及乙醯胺部分水解。
LC/MS(方法LC18)：Rt=2.23分鐘；m/z=490.1[MH+ ]
實例272 2-[4-環丙氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
步驟1：2-[4-(1-苯硫基-環丙氧基)-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
將在甲苯(1毫升)中的實例254之步驟1的化合物(50毫克，0.116毫莫耳)、(1-碘-環丙硫基)-苯(G.J.Hollingworth等人之Tetrahedron Lett.40(1999),2633-2636)(64毫克，0.232毫莫耳)及碳酸銀(64毫克，0.232毫莫耳)在50℃下攪拌隔夜。將混合物過濾，將濾液蒸發至乾燥且將殘餘物以矽膠層析術(HEP/EA梯度)純化，得到44毫克標題化合物。
LC/MS(方法LC14)：Rt=4.23分鐘；m/z=594.2[MH+ ]
步驟2：2-[4-環丙氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
將3-氯過苯甲酸(43毫克，0.177毫莫耳)加入在DCM(2毫升)及碳酸氫鈉飽和水溶液(2毫升)中的步驟1之化合物(35毫克，0.059毫莫耳)中。將混合物在室溫下攪拌30分鐘且接著分溶在EA與碳酸鈉溶液之間。將水相以EA萃取，並將合併的有機相經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾燥。將殘餘物(44毫克)溶解在0.5毫升THF與1毫升甲醇之混合物中。加入磷酸氫二鈉(40毫克，0.28毫莫耳)及鈉汞齊(5%鈉)(250毫克)，並將混合物在室溫下攪拌30分鐘且在5℃下貯存6天。接著將混合物分溶在2 N氫氯酸與EA之間，將水相以EA萃取，並將合併的有機萃取物經氯化鈉乾燥，傾析且蒸發至乾燥。將殘餘物以矽膠層析術(90：10：1至85：15：1.5之DCM/甲醇/28%氨梯度)純化。將產物餾份蒸發至乾燥且將殘餘物分溶在2 N氫氯酸與EA之間。將水相以EA萃取，並將合併的有機萃取物經氯化鈉乾燥，傾析且蒸發至乾燥。
LC/MS(方法LC14)：Rt=3.60分鐘；m/z=472.2[MH+ ]
實例273 2-{[5-乙基-4-(2-間-甲苯基-乙氧基)-噻吩-2-羰基]-胺基}-氫茚-2-羧酸
將5-乙基-4-羥基-噻吩-2-羧酸乙酯(F.A.J.Kerdesky等人之J.Med.Chem.34(1991),2158-2165)(100毫克，0.497毫莫耳)與2-間-甲苯基-乙醇以類似於實例1之步驟1反應及接著將酯部分以類似於實例2水解。將所獲得的羧酸與2-胺基氫茚-2-羧酸甲酯鹽酸鹽以類似於實例13之步驟2反應及將所獲得的酯以類似於實例2水解。
LC/MS(方法LC12)：Rt=4.17分鐘；m/z=451.2[MH+ ]
實例274 2-({5-[2-(2-氟-5-甲基苯基)-乙氧基]-6-甲氧基-吡啶-3-羰基}-胺基)-氫茚-2-羧酸
此標題化合物係以類似於實例208而製備，其係使用2-(2-氟-5-甲基苯基)-乙醇代替2-間-甲苯基-乙醇.
LC/MS(方法LC12)：Rt=3.64分鐘；m/z=465.2[MH+ ]
實例275 2-[(5-{2-[3-(2-羥乙基)-苯基]-乙氧基}-6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸
6-氯-5-硝基-菸鹼酸甲酯係根據WO 2005/021544中所述之程序製備且根據WO 95/04045中所述之程序轉變成5-羥基-6-甲氧基-菸鹼酸甲酯。後者化合物係以類似於實例1之步驟1以2-[3-(2-羥乙基)-苯基]-乙醇酯化，以類似於實例2之酯基團水解，所獲得的羧酸與2-胺基-氫茚-2-羧酸甲酯鹽酸鹽以類似於實例1之步驟3反應及以類似於實例2之酯基團水轉而轉變成此標題化合物。
LC/MS(方法LC14)：Rt=2.90分鐘；m/z=477.2[MH+ ]
實例276 2-(3-氟-5-{2-[3-(2-羥乙基)-苯基]-乙氧基}-4-甲氧基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸
步驟1：乙酸2-[3-(2-羥乙基)-苯基]-乙酯
將2-[3-(2-羥乙基)-苯基]-乙醇(2.49公克，15.0毫莫耳)溶解在ACN(5毫升)中且加入乙酸酐(3.06公克，30毫莫耳)。將混合物在回流下攪拌1小時且接著蒸發至乾燥。以殘餘物的矽膠層析術(HEP/EA梯度)得到1.30公克標題化合物(單乙醯化產物)。
1 H-NMR：δ=7.20(t,1H)；7.10-7.05(m,3H)；4.61(t,1H)；4.19(t,2H)；3.59(dt,2H)；2.82(t,2H)；2.69(t,2H)；1.98(s,3H)
步驟2：2-氟-3-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯及3-氟-5-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯
將在ACN中3-乙醯氧基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯(WO 2005/009389)(3.58公克，16.0毫莫耳)及1-氯甲基-4-氟-1.4-二氮鎓雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)(Selectfluor)(14.1公克，39.9毫莫耳)分批(7批)在微波反應器中加熱至170℃經7分鐘。將合併的批組分溶在2 N氫氯酸與二乙醚之間。將水相以二乙醚萃取，將合併的有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發至乾燥。將殘餘物以矽膠層析術(HEP/EA梯度)純化，得到0.7公克具有及不具有乙醯基的異構性氟化化合物之混合物。將該混合物溶解在甲醇(5毫升)中，並在加入碳酸鉀(80毫克)之後，在回流下加熱3小時。在蒸發至乾燥之後，將殘餘物分溶在2 N氫氯酸與EA之間，將水相以EA萃取，並將合併的萃取物經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾燥。將殘餘物以RP HPLC(水/ACN梯度)分開，得到0.14公克2-氟-3-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯及0.27公克3-氟-5-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯。
2-氟-3-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯：
1 H-NMR：δ=10.55(s,1H)；7.61(dd,1H)；6.80(dd,1H)；3.90(s,3H)；3.88(s,3H)
3-氟-5-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯：
1 H-NMR：δ=10.25(s,1H)；7.30(br s,1H)；7.21(dd,1H)；3.87(s,3H)；3.81(s,3H)
步驟3：2-(3-氟-5-{2-[3-(2-羥乙基)-苯基]-乙氧基}-4-甲氧基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸
此標題化合物係從3-氟-5-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯以類似於實例1之步驟1以步驟1之化合物酯化，所獲得的化合物的兩個酯部分以類似於實例2以6當量氫氧化鋰水解，所獲得的羧酸與2-胺基-氫茚-2-羧酸甲酯鹽酸鹽以類似於實例1之步驟3反應及以類似於實例2之甲酯水解而製備。
LC/MS(方法LC14)：Rt=3.11分鐘；m/z=494.2[MH+ ]
實例277 2-[2-氟-4-甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
將2-氟-3-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯與2-間-甲苯基-乙醇以類似於實例1之步驟1酯化，將所獲得的酯以類似於實例2水解，將所獲得的羧酸與2-胺基-氫茚-2-羧酸甲酯鹽酸鹽以類似於實例1之步驟3反應及將甲酯以類似於實例2水解。
LC/MS(方法LC14)：Rt=3.92分鐘；m/z=464.2[MH+ ]
實例278 2-{4-甲氧基-3-[2-(3-甲基-環己基)-乙氧基]-苯甲醯基胺基}-氫茚-2-羧酸
步驟1：4-甲氧基-3-[2-(3-甲基-環己基)-乙氧基]-苯甲酸
將實例13之步驟1的化合物(100毫克)溶解在乙醇(5毫升)中。加入氧化鉑(IV)(12毫克)，將混合物在室溫下於1巴氫壓力下經1小時氫化，經矽藻土過濾且蒸發至乾燥，得到99毫克標題化合物。
LC/MS(方法LC12)：Rt=3.87分鐘；m/z=334.2[(M+CH3 CN+H)+ ]
步驟2：2-{4-甲氧基-3-[2-(3-甲基-環己基)-乙氧基]-苯甲醯基胺基}-氫茚-2-羧酸
將步驟1之化合物與2-胺基氫茚-2-羧酸甲酯鹽酸鹽以類似於實例3之步驟4反應及將所獲得的酯以類似於實例2水解。
LC/MS(方法LC18)：Rt=2.72分鐘；m/z=452.2[MH+ ]
實例279 2-[4-甲氧基-3-(3-甲基-苯甲氧基甲基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
步驟1：2-(3-甲醯基-4-甲氧基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸甲酯
將3-甲醯基-4-甲氧基-苯甲酸(F.D.Chattaway及F.Calvet之J.Chem.Soc.(1928),2913-2918)(1.017公克，5.65毫莫耳)與2-胺基氫茚-2-羧酸甲酯鹽酸鹽以類似於實例3之步驟4反應。將所獲得的產物(1.895 g)溶解在乙酸(20毫升)中，加入乙酸鈉(0.57公克，6.96毫莫耳)且將混合物在回流下攪拌24小時。將揮發物在真空中蒸發，將殘餘物分溶在碳酸氫鈉飽和溶液與EA之間且將水相以EA萃取。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾燥，得到1.52公克標題化合物。
LC/MS(方法LC14)：Rt=3.00分鐘；m/z=354.1[MH+ ]
步驟2：2-(3-羥甲基-4-甲氧基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸甲酯
將步驟1之化合物(0.500公克，1.42毫莫耳)溶解在THF(5毫升)中且在冰浴中冷卻。加入硼氫化鈉(0.164公克，4.25毫莫耳)。接著逐滴加入甲醇(2毫升)。在1小時之後，將揮發物蒸發，將殘餘物分溶在二乙醚與碳酸氫鈉飽和溶液之間且將水相以二乙醚萃取。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾燥。
LC/MS(方法LC14)：Rt=2.74分鐘；m/z=356.1[MH+ ]
步驟3：2-[4-甲氧基-3-(3-甲基-苯甲氧基甲基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸
將步驟2之化合物(50毫克，0.14毫莫耳)溶解在DMF(3毫升)中，並加入氫化鈉(在礦物油中的60%分散液，6.2毫克，0.15毫莫耳)，接著加入1-溴甲基-3-甲基苯(27毫克，0.14毫莫耳)。將混合物攪拌隔夜。接著加入氫氧化鋰(在水中的1 M溶液，0.42毫升)及二 烷(1毫升)且將混合物加熱至60℃經1小時。將殘餘物分溶在2 N氫氯酸與EA之間且將水相以EA萃取。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾燥。將殘餘物以RP HPLC(水/ACN梯度)純化，得到5毫克標題化合物。
LC/MS(方法LC14)：Rt=3.44分鐘；m/z=446.2[MH+ ]
在表10中所列之式Iu之實例化合物係以類似於實例196而製備，其係使用個別經取代之苯基硼酸代替3-異丙基苯基硼酸。在實例282、283及284的例子中，中間物2-[4-甲氧基-3-(R97 )-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸甲酯係在水解之前以製備性RP HPLC(水/ACN梯度)純化。可將化合物命名為2-[3-(R97 )-4-甲氧基-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸，例如在實例282的例子中被命名為2-[3-(5-氯吡啶-3-基)-4-甲氧基-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸。
實例285 用於製備2-(3-芳基-4-甲氧基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸之通用步驟
將0.3毫莫耳個別硼酸秤重裝入微波反應小瓶中。加入在2毫升1,2-二甲氧基乙烷中的0.2毫莫耳2-(3-溴-4-甲氧基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸甲酯及在1毫升甲醇中的0.4毫莫耳氟化銫，接著加入在0.5毫升甲醇中的0.01毫莫耳肆(三苯膦)鈀(0)。將小瓶以螺旋蓋密閉且在微波反應器中於130℃下照射5分鐘。將冷卻溶液以0.25毫升4 N水性氫氧化鈉處理且在微波反應器中於130℃下再照射5分鐘。將冷卻溶液以0.25毫升4 N水性氫氯酸中和且蒸發。將殘餘物溶解在2毫升DMF中，過濾且接受製備性RP HPLC(水/ACN梯度)。
在表11中所列之式Iu化合物係根據實例285中所述之通用程序而製備。可將其命名為2-[3-(R97 )-4-甲氧基-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸，例如在其中基團R97 為3-乙烷磺醯基-苯基之實例312的例子中被命名為2-[(3'-乙烷磺醯基-6-甲氧基-聯苯基-3-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸，且鑑於命名規則，在式Iu中所述之基團3-(R97 )-4-甲氧基-苯基-C(O)因此被命名為3'-乙烷磺醯基-6-甲氧基-聯苯基-3-羰基。
在表12中所列之式Im之實例化合物係以類似於表1中所列之實例而製備。在表12中的基團R90 之式中，與符號交叉的直線代表游離鍵，基團R90 經由其與附著於式Im中所述之苯甲醯基的3-位置上的氧原子鍵結。亦即在完全的分子式中，與此符號交叉的直線之末端係終止在附著於苯甲醯基的3-位置上的氧原子。可將化合物命名為2-[3-(R90 -氧基)-4-甲氧基-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸，例如在實例355的例子中被命名為2-{3-[2-(2-氟-5-三氟甲氧基-苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸。
實例356(起始化合物) 2-(2-氟-5三氟甲氧基-苯基)-乙醇
將3.00公克(12.6毫莫耳)2-(2-氟-5三氟甲氧基-苯基)-乙酸溶解在50毫升無水THF中且在0℃下滴入在11毫升THF中的956毫克(25.2毫莫耳)氫鋁化鋰之懸浮液中。在攪拌隔夜之後，加入150毫升THF，接著加入3毫升EA。逐滴加入15毫升水且從所得漿液傾析出上層清液。將漿液以20毫升EA萃取三次。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥且蒸發。剩餘油(2.5公克)以未進一步純化而用於下一步驟中。
起始化合物2-(苯并[d]異 唑-3-基)-乙醇及2-(4-甲基-呋咱-3-基)-乙醇係以類似於實例356分別從2-(苯并[d]異唑-3-基)-乙酸及2-(4-甲基-呋咱-3-基)-乙酸而製備。
實例357 2-[(3'-乙烷磺醯基-5-氟-6-甲氧基-聯苯基-3-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸
步驟1：3-溴-5-氟-4-羥基-苯甲酸甲酯
將5.64公克(35.27毫莫耳)溴在0℃下於30分鐘期間內加入在30毫升DCM及30毫升乙酸中的5.00公克(29.39毫莫耳)3-氟-4-羥基-苯甲酸甲酯溶液中。在攪拌隔夜之後，加入200毫升乙酸甲酯。將所得溶液以在50毫升水中的7.56公克(60毫莫耳)亞硫酸鈉溶液、氯化鈉飽和溶液及水萃取。將有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。所得白色固體(7.2公克)以未進一步純化而用於下一步驟中。
步驟2：3-溴-5-氟-4-甲氧基-苯甲酸甲酯
將步驟1中所獲得的6公克(24.09毫莫耳)產物溶解在60毫升丙酮中，加入10.13公克(2.270毫莫耳)碳酸鉀及6.84公克(48.18毫莫耳)碘甲烷且將混合物攪拌4天。接著將其過濾且蒸發。所得產物(5.8公克)以未進一步純化而用於下一步驟中。
步驟3：3-溴-5-氟-4-甲氧基-苯甲酸
將步驟2中所獲得的5.8公克產物溶解在THF與水(9：1)之100毫升混合物中，加入1.06公克(44.1毫莫耳)氫氧化鋰且將混合物攪拌3天。將溶劑蒸發且將殘餘物以製備性RP HPLC(水/ACN梯度)純化。獲得2.9公克標題化合物。
步驟4：2-(3-溴-5-氟-4-甲氧基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸甲酯
將2.4公克(9.64毫莫耳)步驟3之化合物溶解在40毫升DMF中且加入2.49公克(19.27毫莫耳)EDIA及4.03公克(10.60毫莫耳)O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽。接著加入在10毫升DMF中的2.19公克(9.64毫莫耳)2-胺基-氫茚-2-羧酸甲酯鹽酸鹽溶液。在攪拌隔夜之後，將混合物蒸發至乾燥且將殘餘物以製備性RP HPLC(水/ACN梯度)純化。獲得3.6公克標題化合物。
步驟5：2-[(3'-乙烷磺醯基-5-氟-6-甲氧基-聯苯基-3-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸
將300毫克(0.71毫莫耳)步驟4之化合物及175毫克(1.07毫莫耳)3-乙烷磺醯基苯基硼酸在氬氣下溶解在4毫升DMF及4毫升1,2-二甲氧基乙烷中。加入216毫克(1.42毫莫耳)氟化銫及41.08毫克(0.04毫莫耳)肆(三苯膦)鈀(0)，並將混合物在微波反應器中加熱至130℃經15分鐘。在冷卻之後，將溶劑蒸發且將殘餘物以製備性RP HPLC(水/ACN梯度)純化，得到標題化合物之甲酯。將135.1毫克(0.26毫莫耳)甲酯溶解在THF與水(9：1)之5毫升混合物中，加入12.65毫克(0.53毫莫耳)氫氧化鋰且將混合物攪拌3天。將溶劑蒸發且將殘餘物以製備性RP HPLC(水/ACN梯度)純化。獲得123毫克標題化合物。
LC/MS(方法LC14)：Rt=3.07分鐘；m/z=498.19[MH+ ]
1H-NMR：δ=12.5(br s,1H)；8.90(s,1H)；7.98(s,1H)；7.75-7.95(m,6H)；7.28(d,4H)；3.30-3.64(m,6H)；1.13(t,3H)
表13中所列之式Ix之實例化合物係以類似於實例357而製備，其係使用個別經取代之苯基硼酸代替3-乙烷磺醯基苯基硼酸。可將其命名為2-[3-(R100 )-5-氟-4-甲氧基-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸，例如在實例360的例子中被命名為2-[(5-氟-3'-異丙基-6-甲氧基-聯苯基-3-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸，且鑑於命名規則，在式Ix中所述之基團3-(R100 )-5-氟-4-甲氧基-苯基-C(O)因此被命名為5-氟-3'-異丙基-6-甲氧基-聯苯基-3-羰基。
實例362 2-{3-[2-(2,5-二氯苯基)-乙氧基]-4-三氟甲基-苯甲醯基胺基}-氫茚-2-羧酸
此標題化合物係以類似於實例185而合成，其係在步驟3中使用2,5-二氯苯基-乙醇代替2-(3-甲基苯基)-乙醇。
LC/MS(方法LC13)：Rt=538,01分鐘；m/z=3.06分鐘[MH+ ]
藥理試驗 A)以螢光影像盤讀取機(FLIPR)測量值測定Edg-2受體抑制作用
以本發明化合物的Edg-2受體(LPA1 受體)之抑制作用係在以細胞為基之鈣螢光分析法中對以LPA介導之鈣釋出的抑制效應定量，其係使用其中穩定地過渡表現人類Edg-2受體之中國倉鼠卵巢(CHO)細胞(Flp-In system，Invitrogen)。為了加強G-蛋白偶合及引導趨向Ca2+ 釋出之傳訊，故過度表現之受體另外具有經修改之G-蛋白(Gαi4qi4)的C-末端序列(WO 02/04665)。細胞內的鈣變化係以在螢光影像盤讀取機(FLIPR，Molecular Dynamics)中以鈣敏感染料fluo-4(Invitrogen)之螢光測量而測定。
在實驗之前約18-24小時，將穩定地過渡表現人類Edg-2受體之CHO細胞接種(每一槽孔40,000個細胞)在以黑色透明為底之聚-D-離胺酸塗佈之96槽孔盤(Becton Dickinson,Biocoat cellware)中。細胞係在37℃、5%二氧化碳及95%濕度下的培育器中於細胞培養基中生長，該培養基係以補充1%(vol/vol)青黴素/鏈黴素(PAN，#P06-07100)、10%(vol/vol)胎牛血清(FCS，PAA，#A15-151)及300毫克/公升(最終濃度)之均黴素B(Invitrogen，#10687-010)的F-12 glutamax培養基(Gibco，#31765)為基。
在FLIPR實驗之前，將細胞在37℃、5%二氧化碳及95%濕度下的培育器中經60分鐘負載在染料負載之緩衝液中的fluo-4乙醯氧基甲酯(fluo-4 AM，Invitrogen，#F14202)，該緩衝液係由補充2 μM之fluo-4 AM(所提供之所有數據為最終濃度)、0.05%(vol/vol)之PluronicF-127(Invitrogen，#P-3000MP)、20 mM之HEPES(Gibco，#15630)、2.5 mM之丙磺舒(probenecid)(Sigma，#P-8761)及0.05%之牛血清白蛋白(BSA，Sigma，#A-6003)之漢克斯氏(Hanks')平衡鹽溶液(HBSS，Invitrogen，#14065049)所組成，以氫氧化鈉調整至pH 7.5。在細胞負載期間，fluo-4 AM係以細胞內酯酶分裂，造成染料fluo-4捕集於細胞內。負載係藉由將細胞在細胞清洗器(Tecan Power washer)中以上述指明，但不含fluo-4 AM及BSA之緩衝液清洗三次而終止。該後者緩衝液亦被用作在後續細胞螢光測量中的緩衝液。
以染料負載且清洗之細胞以在DMSO中成為溶液所加入的各濃度之試驗化合物(0.3%vol/vol之最大的DMSO最終濃度)，或僅以個別濃度之DMSO(正控制品)預培育約5分鐘。接著加入LPA(18：1，1-油醯基-sn-甘油3-磷酸鹽；100 nM最終濃度)導致細胞內鈣從內部儲存釋出，造成fluo-4螢光傳訊瞬間大量增加，監控超過約3分鐘。以試驗化合物所引起的抑制百分比係從LPA加入以化合物預培育之細胞之後的最大螢光反應與LPA加入僅以DMSO預培育細胞之後的最大螢光反應相比而測定。所有的螢光值係以僅以DMSO預培育且不以LPA處理之細胞所獲得的基準線螢光值校準(基準線控制)。所有的測量重複執行三次。從抑制百分比測定抑制濃度IC50 。
各種樣品化合物的抑制濃度IC50 提供在表14中，其中〝a〞代表少於0.1 μM之IC50 ，〝b〞代表介於0.1 μM與1 μM之間的IC50 ，且〝c〞代表介於1 μM與30 μM之間的/C50 。
B)活體內抗肥大及腎保護活性
本發明化合物的活體內藥理活性可以例如單側腎切除術之DOCA-鹽敏感性大鼠中研究。簡言之，在該模式中，左腎的單側腎切除術(UNX)係在150公克至200公克體重之Sprague Dawley大鼠上執行。在手術之後以及在其後每週開始時，將30毫克/公斤體重之DOCA(去氧皮質酮乙酸鹽)以皮下注射投予大鼠。以含有1%氯化鈉之飲用水供給以DOCA治療之腎切除之大鼠(UNX/DOCA大鼠)。UNX/DOCA大鼠發展出高血壓、內皮功能障礙、心肌肥大及纖維化以及腎功能障礙。在由隨機的UNX/DOCA大鼠所組成的試驗組(UNX/DOCA試驗)及安慰組(UNX/DOCA安慰劑)中，大鼠係在早上6時及晚間6時分別以試驗化合物日劑量(例如，溶解在媒劑中的10毫克/公斤體重)或只以媒劑的兩份投藥以導管經口服治療。在由不接受UNX及DOCA投藥之動物所組成的控制組中(控制劑)，動物接受正常的飲用水且只以媒劑治療。在治療5週之後，經由尾部環帶充氣法以非侵害式測量收縮性血壓(SBP)及心速(HR)。在代謝籠上收集用於測定蛋白尿及肌酸內醯胺的24小時尿液。內皮功能係在切離之胸主動脈環中評定，如先前所述(W.Linz等人之JRAAS(Journal of the renin-angiotensin-aldosterone system)7(2006),155-161)。在切離之心臟中測定心臟重量、左心室重量及有關的羥基脯胺酸與脯胺酸作為心肌肥大及纖維化的測量。

Claims (13)

  1. 一種式I化合物，或其生理上可接受之鹽， 其中環A為6-員環烷環、苯環或包含1或2個選自由N及S所組之系列的相同或不同的雜環成員之單環5-員或6-員芳族雜環狀環，其中環烷環可視需要被一或多個選自由氟及(C1 -C4 )-烷基所組之系列的相同或不同的取代基取代，且苯環及該雜環狀環可視需要被一或多個選自由鹵素、R1 、HO-、R1 -O-、R1 -C(O)-O-、R1 -S(O)2 -O-、R1 -S(O)m -、H2 N-、R1 -NH-、R1 -N(R1 )-、R1 -C(O)-NH-、R1 -C(O)-N(R71 )-、R1 -S(O)2 -NH-、R1 -S(O)2 -N(R71 )-、R1 -C(O)-、HO-C(O)-、R1 -O-C(O)-、H2 N-C(O)-、R1 -NH-C(O)-、R1 -N(R1 )-C(O)-、H2 N-S(O)2 -、R1 -NH-S(O)2 -、R1 -N(R1 )-S(O)2 -、NC-、O2 N-、苯基及Het所組之系列的相同或不同的取代基取代；Y係選自由N(R10 )、S、C(R12 )=C(R13 )及C(R15 )=N所組之系列；Z係選自由N及C(R16 )所組之系列；R1 、R11 、R30 、R33 、R35 、R54 、R55 、R57 及R58 (獨立於每個其他的基團R1 、R11 、R30 、R33 、R35 、R54 、R55 、 R57 及R58 )係選自由(C1 -C6 )-烷基、(C2 -C6 )-烯基、(C2 -C6 )-炔基、(C3 -C7 )-環烷基及(C3 -C7 )-環烷基-(C1 -C4 )-烷基-所組之系列，全部皆可視需要被一或多個相同或不同的取代基R70 取代；R3 及R5 係彼此獨立選自由氫、(C1 -C4 )-烷基、苯基-(C1 -C4 )-烷基-、苯基及羥基所組之系列；R4 及R6 係彼此獨立選自由氫及(C1 -C4 )-烷基所組之系列；R10 係選自由氫及R11 所組之系列；R12 、R13 、R15 及R16 係彼此獨立選自由氫、鹵素、(C1 -C4 )-烷基、HO-(C1 -C4 )-烷基-、(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-S(O)m -、H2 N-、(C1 -C4 )-烷基-NH-、(C1 -C4 )-烷基-N((C1 -C4 )-烷基)-、(C1 -C4 )-烷基-C(O)-、NC-及O2 N-所組之系列；R20 係選自由氫及(C1 -C4 )-烷基所組之系列；基團R21 及R22 中之一為式II基團R24 -R23 - II而基團R21 及R22 的另一者係選自由氫、鹵素、R30 、HO-、R30 -O-、R30 -C(O)-O-、R30 -S(O)2 -O-、R30 -S(O)m -、H2 N-、R30 -NH-、R30 -N(R30 )-、R30 -C(O)-NH-、R30 -C(O)-N(R71 )-、R30 -S(O)2 -NH-、R30 -S(O)2 -N(R71 )-、R30 -C(O)-、HO-C(O)-、R30 -O-C(O)-、H2 N-C(O)-、R30 -NH-C(O)-、R30 -N(R30 )-C(O)-、H2 N-S(O)2 -、R30 -NH-S(O)2 -、R30 -N(R30 )-S(O)2 -、NC-、O2 N-及Het1 所組之系列；R23 為直鍵或由1至5個鏈成員所組之鏈，其中0、1或2個鏈成員係選自由N(R25 )、O、S、S(O)及S(O)2 所組之系列的相同或不同的雜鏈成員，但是兩個雜鏈成員僅在如果此兩者之一係選自由S(O)及S(O)2 所組之系列及另一者係選自由N(R25 )、O及S所組之系列時可存在於相鄰位置上，且其他的鏈成員係相同或不同的基團C(R26 )(R26 )，其中兩個相鄰基團C(R26 )(R26 )可以雙鍵或參鍵互相連接；R24 係選自由氫、R31 、HO-、R31 -O-、R31 -C(O)-O-、R31 -S(O)m -、H2 N-、R31 -NH-、R31 -N(R31 )-、R31 -C(O)-NH-、R31 -C(O)-N(R71 )-、R31 -S(O)2 -NH-、R31 -S(O)2 -N(R71 )-、R31 -C(O)-、HO-C(O)-、R31 -O-C(O)-、H2 N-C(O)-、R31 -NH-C(O)-、R31 -N(R31 )-C(O)-、H2 N-S(O)2 -、R31 -NH-S(O)2 -、R31 -N(R31 )-S(O)2 -、NC-及3-員至10-員單環、雙環或三環狀環所組之系列，此環為飽和或不飽和環，且含有0、1、2或3個選自由N、N(R32 )、O、S、S(O)及S(O)2 所組之系統的相同或不同的雜環成員，此環可視需要在環碳原子上被一或多個選自由鹵素、R33 、HO-、R33 -O-、R33 -C(O)-O-、R33 -S(O)2 -O-、R33 -S(O)m -、H2 N-、R33 -NH-、R33 -N(R33 )-、R33 -C(O)-NH-、R33 -C(O)-N(R71 )-、R33 -S(O)2 -NH-、R33 -S(O)2 -N(R71 )-、H2 N-S(O)2 -NH-、R33 -NH-S(O)2 -NH-、R33 -N(R33 )-S(O)2 -NH-、 H2 N-S(O)2 -N(R71 )-、R33 -NH-S(O)2 -N(R71 )-、R33 -N(R33 )-S(O)2 -N(R71 )-、R33 -C(O)-、HO-C(O)-、R33 -O-C(O)-、H2 N-C(O)-、R33 -NH-C(O)-、R33 -N(R33 )-C(O)-、H2 N-S(O)2 -、R33 -NH-S(O)2 -、R33 -N(R33 )-S(O)2 -、NC-、O2 N-、酮基、苯基及Het所組之系列的相同或不同的取代基取代；其先決條件係存在於兩個基團R23 及R24 中的C、N、O及S原子之總數為至少5個；R25 係選自由氫及(C1 -C4 )-烷基所組之系列；R26 (獨立於每個其他的基團R26 )係選自由氫、氟、(C1 -C4 )-烷基及HO-所組之系列，或與相同的碳原子一起鍵結的兩個基團R26 為酮基，或基團R26 中之二或一個基團R25 及一個基團R26 與所包含之鏈成員一起形成3-員至7-員單環狀環，其為飽和環，且含有0、1或2個選自由N、N(R34 )、O、S、S(O)及S(O)2 所組之系列的相同或不同的雜環成員，此環可視需要在環碳原子上被一或多個選自由氟及(C1 -C4 )-烷基所組之系列的相同或不同的取代基取代；R31 係選自由(C1 -C6 )-烷基、(C2 -C6 )-烯基及(C2 -C6 )-炔基所組之系列，全部皆可視需要被一或多個相同或不同的取代基R70 取代；R32 及R34 係彼此獨立選自由氫、R35 、R35 -S(O)2 -、R35 -C(O)-、R35 -O-C(O)-、苯基及Het所組之系列；R50 係選自由R51 -O-及R52 -N(R53 )-所組之系列； R51 係選自由氫及R54 所組之系列；R52 係選自由氫、R55 、NC-及R56 -S(O)2 -所組之系列；R53 係選自由氫及R57 所組之系列；R56 係選自由R58 及苯基所組之系列；R60 (獨立於每個其他的基團R60 )係選自由氫及(C1 -C4 )-烷基所組之系列；R70 係選自由HO-、R71 -O-、R71 -C(O)-O-、R71 -S(O)m -、H2 N-、R71 -NH-、R71 -N(R71 )-、R71 -C(O)-NH-、R71 -C(O)-N(R71 )-、R71 -S(O)2 -NH-、R71 -S(O)2 -N(R71 )-、HO-C(O)-、R71 -O-C(O)-、H2 N-C(O)-、R71 -NH-C(O)-、R71 -N(R17 )-C(O)-、H2 N-S(O)2 -、R71 -NH-S(O)2 -、R71 -N(R71 )-S(O)2 -、NC-、酮基、苯基及Het2 所組之系列；R71 (獨立於每個其他的基團R71 )係選自(C1 -C4 )-烷基、(C3 -C4 )-環烷基及(C3 -C4 )-環烷基-(C1 -C2 )-烷基；Het(獨立於每個其他的基團Het)為單環4-員至7-員雜環狀環，其包含1、2或3個選自由N、N(R60 )、O、S、S(O)及S(O)2 所組之系統的相同或不同的雜環成員，此環為飽和或不飽和環，且可視需要被一或多個選自由鹵素、(C1 -C4 )-烷基及R70 所組之系統的相同或不同的取代基取代；Het1 為單環4-員至7-員雜環狀環，其包含1或2個選自由N、N(R60 )、O、S、S(O)及S(O)2 所組之系列的相同或不同的雜環成員，此為飽和環，且可視需要被一 或多個選自由氟及(C1 -C4 )-烷基所組之系列的相同或不同的取代基取代；Het2 為單環5-員或6-員雜環狀環，其包含1、2或3個選自由N、N(R60 )、O及S所組之系列的相同或不同的雜環成員，此為飽和環，且可視需要被一或多個選自由鹵素、(C1 -C4 )-烷基、(C1 -C4 )-烷基-O-及NC-所組之系列的相同或不同的取代基取代；m(獨立於每個其他的數字m)為選自由0、1及2所組之系列的整數；苯基(獨立於每個其他的苯基)可視需要被一或多個選自由鹵素、(C1 -C4 )-烷基、(C1 -C4 )-烷基-O-及NC-所組之系列的相同或不同的取代基取代，除非有另外的指明；環烷基(獨立於每個其他的環烷基且獨立於環烷基上的任何其他取代基)可視需要被一或多個選自氟及(C1 -C4 )-烷基之相同或不同的取代基取代；烷基、烯基及炔基(獨立於每個其他的烷基、烯基及炔基且獨立於烷基、烯基及炔基上的任何其他取代基)可視需要被一或多個氟取代基取代；其先決條件係式I化合物不是2-[(6,2',4'-三氯聯苯基-3-羰基)胺基]氫茚-2-羧酸、2-[6-氯-[1,1',4',1”]三苯基-3-羰基)胺基]氫茚-2-羧酸、2-(4-氯-3-苯基乙炔基苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸，5-(4-氯苯基)-2-[4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基甲基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸或 5-(4-氯苯基)-2-[4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基甲基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯。
  2. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，或其生理上可接受之鹽，其中R3 及R5 係彼此獨立選自由氫、(C1 -C4 )-烷基、苯基-(C1 -C4 )-烷基-及苯基所組之系列。
  3. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，或其生理上可接受之鹽，其中環A為環己烷環、苯環、吡啶環、嗒環或噻吩環，其中環己烷環可視需要被一或多個選自由氟及(C1 -C4 )-烷基所組之系列的相同或不同的取代基取代，且苯環、吡啶環、嗒環及噻吩環可視需要被一或多個選自由鹵素、R1 、HO-、R1 -O-、R1 -C(O)-O-、R1 -S(O)2 -O-、R1 -S(O)m -、H2 N-、R1 -NH-、R1 -N(R1 )-、R1 -C(O)-NH-、R1 -C(O)-N(R71 )-、R1 -S(O)2 -NH-、R1 -S(O)2 -N(R71 )-、R1 -C(O)-、HO-C(O)-、R1 -O-C(O)-、H2 N-C(O)-、R1 -NH-C(O)-、R1 -N(R1 )-C(O)-、H2 N-S(O)2 -、R1 -NH-S(O)2 -、R1 -N(R1 )-S(O)2 -、NC-及O2 N-所組之系列的相同或不同的取代基取代；Y係選自由S、C(R12 )=C(R13 )及C(R15 )=N所組之系列；Z為C(R16 )。
  4. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，或其生理上可接受之鹽，其中環A為苯環、吡啶環、吡或噻吩環，此環全部皆可視需要被一或兩個選自由鹵素、(C1 -C4 )-烷基及(C1 -C4 )- 烷基-O-所組之系列的相同或不同的取代基取代；Y係選自由S、C(R12 )=C(R13 )及C(R15 )=N所組之系列；Z為C(R16 )；R3 及R5 係彼此獨立選自由氫及(C1 -C4 )-烷基所組之系列；R3 及R6 為氫；R12 、R13 、R15 及R16 係彼此獨立選自由氫、鹵素、(C1 -C4 )-烷基、(C1 -C4 )-烷基-O-及NC-所組之系列；R20 為氫。
  5. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，或其生理上可接受之鹽，其中R21 係選自由氫、鹵素、(C1 -C4 )-烷基、HO-(C1 -C4 )-烷基-、(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-S(O)m -、H2 N-、(C1 -C4 )-烷基-NH-、二((C1 -C4 )-烷基)N-、(C1 -C4 )-烷基-C(O)-及NC-所組之系列；R22 為式II基團；R24 -R23 - II R23 為直鍵或由2、3或4個鏈成員所組之鏈，其中0或1個鏈成員係選自由N(R25 )、O、S、S(O)及S(O)2 所組之系列的雜鏈成員及其他的鏈成員為相同或不同的基團C(R26 )(R26 )，其中兩個相鄰基團C(R26 )(R26 )可以雙鍵或參鍵互相連接。
  6. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，或其生理上可接受之鹽，其中 R24 為3-員至7-員單環狀環或7-員至10-員雙環狀環，此環為飽和或不飽和環，且含有0、1或2個選自由N、N(R32 )、O、S、S(O)及S(O)2 所組之系列的相同或不同的雜環成員，且此環可視需要在環碳原子上被一或多個選自由鹵素、R33 、HO-、R33 -O-、R33 -S(O)m -、H2 N-、R33 -NH-、R33 -N(R33 )-、R33 -C(O)-NH-、R33 -C(O)-N(R71 )-、R33 -S(O)2 -NH-、R33 -S(O)2 -N(R71 )-、H2 N-S(O)2 -NH-、R33 -NH-S(O)2 -NH-、R33 -N(R33 )-S(O)2 -NH-、H2 N-S(O)2 -N(R71 )-、R33 -NH-S(O)2 -N(R71 )-、R33 -N(R33 )-S(O)2 -N(R71 )-、HO-C(O)-、R33 -O-C(O)-、H2 N-C(O)-、R33 -NH-C(O)-、R33 -N(R33 )-C(O)-、NC-、酮基、苯基及Het所組之系列的相同或不同的取代基取代；R32 係選自由氫、R35 、R35 -C(O)-、R35 -O-C(O)-及苯基所組之系列。
  7. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，或其生理上可接受之鹽，其中環A為苯環、吡啶環、吡或噻吩環，此環全部皆可視需要被一或兩個選自由鹵素、(C1 -C4 )-烷基及(C1 -C4 )-烷基-O-所組之系列的相同或不同的取代基取代；Y係選自由S、C(R12 )=C(R13 )及C(R15 )=N所組之系列；Z為C(R16 )；R3 及R5 係彼此獨立選自由氫及(C1 -C4 )-烷基所組之系列； R4 及R6 為氫；R12 、R13 、R15 及R16 係彼此獨立選自由氫、鹵素、(C1 -C4 )-烷基、(C1 -C4 )-烷基-O-及NC-所組之系列；R20 為氫；R21 係選自由氫、鹵素、(C1 -C4 )-烷基、HO-(C1 -C4 )-烷基-、(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-S(O)m -、H2 N-、(C1 -C4 )-烷基-NH-、二((C1 -C4 )-烷基)N-、(C1 -C4 )-烷基-C(O)-及NC-所組之系列；R22 為式II基團；R24 -R23 - II R23 為直鍵或由2、3或4個鏈成員所組之鏈，其中0或1個鏈成員係選自由N(R25 )、O、S、S(O)及S(O)2 所組之系列的雜鏈成員及其他的鏈成員為相同或不同的基團C(R26 )(R26 )，其中兩個相鄰基團C(R26 )(R26 )可以雙鍵或參鍵互相連接；R24 為3-員至7-員單環狀環或7-員至10-員雙環狀環，此環為飽和或不飽和環，且含有0、1或2個選自由N、N(R32 )、O、S、S(O)及S(O)2 所組之系列的相同或不同的雜環成員，此環可視需要在環碳原子上被一或多個選自由鹵素、R33 、HO-、R33 -O-、R33 -S(O)m -、H2 N-、R33 -NH-、R33 -N(R33 )-、R33 -C(O)-NH-、R33 -C(O)-N(R71 )-、R33 -S(O)2 -NH-、R33 -S(O)2 -N(R71 )-、HO-C(O)-、R33 -O-C(O)-、H2 N-C(O)-、R33 -NH-C(O)-、R33 -N(R33 )-C(O)-、NC-、酮基、苯基及Het所組之系 列的相同或不同的取代基取代；R32 係選自由氫、R35 、R35 -C(O)-、R35 -O-C(O)-及苯基所組之系列。
  8. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，或其生理上可接受之鹽，其中環A為苯環，此環全部皆可視需要被一或兩個選自由鹵素、(C1 -C4 )-烷基及(C1 -C4 )-烷基-O-所組之系列的相同或不同的取代基取代；Y為C(R12 )=C(R13 )；Z為C(R16 )；R3 、R4 、R5 及R6 為氫；R12 、R13 及R16 係彼此獨立選自由氫、鹵素、(C1 -C4 )-烷基、(C1 -C4 )-烷基-O-及NC-所組之系列；R20 為氫；R21 係選自由氫、鹵素、(C1 -C4 )-烷基、HO-(C1 -C4 )-烷基-、(C1 -C4 )-烷基-O-、(C1 -C4 )-烷基-S(O)m -、(C1 -C4 )-烷基-C(O)-及NC-所組之系列；R22 為式II基團；R24 -R23 - II R23 為直鍵或由2、3或4個鏈成員所組之鏈，其中0或1個鏈成員係選自由N(R25 )、O、S、S(O)及S(O)2 所組之系列的雜鏈成員及其他的鏈成員為相同或不同的基團C(R26 )(R26 )；R24 為苯環，其可視需要被一或多個選自由鹵素、R33 、 HO-、R33 -O-、R33 -S(O)m -、H2 N-、R33 -NH-、R33 -N(R33 )-、R33 -C(O)-NH-、R33 -S(O)2 -NH-、HO-C(O)-、R33 -O-C(O)-、H2 N-C(O)-、R33 -NH-C(O)-、R33 -N(R33 )-C(O)-及NC-所組之系列的相同或不同的取代基取代；其先決條件係存在於兩個基團R23 及R24 中的C、N、O及S原子的總數為至少5個；R25 係選自由氫及(C1 -C4 )-烷基所組之系列；R26 (獨立於每個其他的基團R26 )係選自由氫、氟、(C1 -C4 )-烷基及HO-所組之系列，或與鏈中相同的碳原子鍵結的基團R26 中之二與攜帶該等的碳原子一起形成環丙烷環；R33 (獨立於每個其他的基團R33 )係選自由(C1 -C4 )-烷基、(C3 -C7 )-環烷基及(C3 -C7 )-環烷基-(C1 -C2 )-烷基-所組之系列，全部皆可視需要被一或多個相同或不同的取代基R70 取代；R50 係選自由R51 -O-及R52 -N(R53 )-所組之系列；R51 係選自由氫及(C1 -C4 )-烷基所組之系列；R52 係選自由氫及(C1 -C4 )-烷基所組之系列；R53 係選自由氫及(C1 -C4 )-烷基所組之系列；R70 係選自由HO-及R71 -O-所組之系列；R71 為(C1 -C4 )-烷基；m(獨立於每個其他的數字m)係選自由0及2所組之系列的整數； 環烷基(獨立於每個其他的基團環烷基且獨立於環烷基上的任何其他的取代基)可視需要被一或多個選自氟及(C1 -C4 )-烷基的相同或不同的取代基取代；烷基(獨立於每個其他的基團烷基且獨立於烷基上的任何其他的取代基)可視需要被一或多個氟取代基取代。
  9. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，或其生理上可接受之鹽，其係選自2-[4-甲硫基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸，2-[4-乙醯基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸，2-[4-乙基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸，2-[4-乙氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸，2-[4-甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸，2-{4-甲氧基-3-[2-(3-三氟甲硫基-苯基)-乙氧基]-苯甲醯基胺基}-氫茚-2-羧酸，2-[4-甲氧基-3-(1-間-甲苯基-環丙基甲氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸，2-{3-[2-(3-氰苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲醯基胺基}-氫茚-2-羧酸， 5-[4-甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-5,6-二氫-4H-環五[c]噻吩-5-羧酸，5-[4-甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-5,6-二氫-4H-環五[b]噻吩-5-羧酸，2-{[5-乙醯基-4-(2-間-甲苯基-乙氧基)-噻吩-2-羰基]-胺基}-氫茚-2-羧酸，2-[3-氟-4-甲氧基-5-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸，2-[4-甲氧基-3-(2-間-甲苯氧基-乙基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸，2-[4-甲氧基-3-(3-間-甲苯基-丙基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸，5-氟-2-[4-甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸，2-[4-甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-5,6-二甲基-氫茚-2-羧酸，2-[4-氰基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸，2-[4-甲氧基-3-(2-間-甲苯基乙胺基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸，2-{3-[2-(3-氯苯基)-乙氧基]-4-甲基-苯甲醯基胺基}-氫茚-2-羧酸，2-[4-甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙硫基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸， 2-[3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-4-三氟甲基-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸，2-{3-[2-(2-氟-5-甲基-苯基)-乙氧基]-4-三氟甲基-苯甲醯基胺基}-氫茚-2-羧酸，2-(3-{2-[3-(2-羥乙基)-苯基]-乙氧基}-4-甲氧基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸，2-{[6-甲氧基-5-(2-間-甲苯基-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-胺基}-氫茚-2-羧酸，2-[(3'-甲烷磺醯基胺基-6-甲氧基-聯苯基-3-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸，2-[(3'-二甲基胺基磺醯基胺基-6-甲氧基-聯苯基-3-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸，2-[(6-甲氧基-3'三氟甲氧基-聯苯基-3-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸，2-[(3'-氰甲基-6-甲氧基-聯苯基-3-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸，2-[(3'-異丙基-6-甲氧基-聯苯基-3-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸，2-[(3'-氯6-甲氧基-2'-甲基-聯苯基-3-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸，2-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基-吡啶-3-羰基]-胺基}-氫茚-2-羧酸，及2-[3-(2,2-二氟-2-苯基-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸。
  10. 根據申請專利範圍第1至9項中任一或多項之式I化合物，或其生理上可接受之鹽，其係用作醫藥品。
  11. 一種用於製備根據申請專利範圍第1至9項中任一或多項之式I化合物或其生理上可接受之鹽的方法，其包含將式III化合物與式IV化合物反應， 其中在式III及IV化合物中的環A及基團Y、Z、R3 至R6 、R20 至R22 及R50 係如式I化合物中所定義，且另外官能基可以保護形式或以前驅基團形式存在，且在式IV化合物中的基團G為HO-、(C1 -C4 )-烷基-O-或鹵素。
  12. 一種醫藥組成物，其包含至少一種根據申請專利範圍第1至9項中任一或多項之式I化合物或其生理上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。
  13. 一種根據申請專利範圍第1至9項中任一或多項之式I化合物或其生理上可接受之鹽用於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療心血管疾病、心臟衰竭、心肌病、心肌梗塞、心肌重塑、血管重塑、高血壓、動脈粥樣硬化症、周邊動脈阻塞性疾病、再狹窄症、栓塞、血 管通透性病症，發炎疾病、類風濕性關節炎、骨關節炎、腎疾病、腎乳突壞死、腎衰竭、肺疾病、慢性阻塞性肺部疾病、氣喘病、急性呼吸窘迫症候群、免疫性疾病、過敏性疾病、腫瘤生長、轉移、代謝疾病、纖維化疾病、肺纖維化、心臟纖維化、血管纖維化、血管周邊纖維化、腎纖維化、肝纖維化、纖維化皮膚症狀、牛皮癬、疼痛、搔癢症、視網膜缺血/再灌流損傷、黃斑點退化、精神性病症、神經退化性疾病、腦神經病症、周邊神經病症、內分泌性病症、甲狀腺亢進、瘢痕病症或傷口癒合病症，或用於心臟保護或腎保護。
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