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MX2010011754A - Derivados de acido ciclopentanocarboxilico condensados sustituidos con acilamino y su uso como productos farmaceuticos. - Google Patents

Derivados de acido ciclopentanocarboxilico condensados sustituidos con acilamino y su uso como productos farmaceuticos.

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Publication number
MX2010011754A
MX2010011754A MX2010011754A MX2010011754A MX2010011754A MX 2010011754 A MX2010011754 A MX 2010011754A MX 2010011754 A MX2010011754 A MX 2010011754A MX 2010011754 A MX2010011754 A MX 2010011754A MX 2010011754 A MX2010011754 A MX 2010011754A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
ring
series consisting
group
formula
Prior art date
Application number
MX2010011754A
Other languages
English (en)
Inventor
Matthias Schaefer
Hartmut Strobel
Josef Pernerstorfer
Dieter Kadereit
Marcel Patek
Aleksandra Weichsel
Werngard Czechtizky
L Charlie Chen
Alena Safarova
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39870123&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2010011754(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of MX2010011754A publication Critical patent/MX2010011754A/es

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    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I, (ver fórmula I) en la que A, Y, Z, R3 a R6, R20 a R22 y R50 tienen los significados que se indican en las reivindicaciones, que son valiosos compuestos activos farmacéuticos. Específicamente, son inhibidores del receptor del gen de diferenciación endotelial 2 (Edg-2, EDG2), que es activado por ácido lisofosfatidico (LPA) y también se denomina receptor LPA1, y son útiles para el tratamiento de enfermedades tales como aterosclerosis, infarto de miocardio e insuficiencia cardiaca, por ejemplo. La invención se refiere además a procedimientos para preparar los compuestos de fórmula I, a su uso y a composiciones farmacéuticas que los comprenden.

Description

DERIVADOS DE ÁCIDO CICLOPENTANOCARBOXÍLICO CONDENSADOS SUSTITUIDOS CON ACILAMINO Y SU USO COMO PRODUCTOS FARMACÉUTICOS La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I, en la que A, Y, Z, R3 a R6, R20 a R22 y R50 tienen los significados que se indican a continuación, que son valiosos compuestos activos farmacéuticos. Específicamente, son inhibidores del receptor del gen de diferenciación endotelial 2 (Edg-2, EDG2), que es activado por ácido lisofosfatídico (LPA) y también se denomina receptor LPAi, y son útiles para el tratamiento de enfermedades tales como aterosclerosis, infarto de miocardio e insuficiencia cardiaca, por ejemplo. La invención se refiere además a procedimientos para preparar los compuestos de fórmula I, a su uso y a composiciones farmacéuticas que los comprenden.
El LPA es un grupo de derivados de lisofosfolípidos endógenos, incluyendo el 3-fosfato de 1-oleoil-sn-glicerol, por ejemplo. El LPA activa los receptores acoplados a la proteína G (GPCR) de la familia de los receptores del gen de diferenciación endotelial que pertenecen a los receptores de lisofosfolípidos. La señalización de LPA ejerce una diversidad de respuestas biológicas pleiotrópicas en muchos tipos celulares diferentes que interfieren con procesos tales como la proliferación celular, el crecimiento celular, la hipertrofia celular, re-diferenciación, retracción celular, contracción celular, migración celular, inflamación o supervivencia celular. La familia del receptor Edg, originalmente identificada como una familia de GPCR huérfanos, actualmente comprende ocho miembros diferentes que recientemente se denominaron de acuerdo con su respectivo ligando como receptores LPA o receptores S1 P (receptores de esfingosina-1 -fosfato). De acuerdo con la nomenclatura de la International Union of Basic and Clinical Pharmacology (IUPHAR), los receptores LPA Edg-2, Edg-4 y Edg-7 también se denominan ahora receptores LPAi, LPA2 y LPA3 (cf. I. Ishii et al., Annu. Rev. Biochem. 73 (2004), 321-354).
El LPA se genera principalmente en el compartimiento extracelular mediante diferentes vías predominantemente por la autotoxina del factor de motilidad de células de cáncer que recientemente se descubrió que es idéntica a la lisofosfolipasa D. El LPA puede también generarse por rutas alternativas que implican la hidrólisis de fosfolipasa (PLA| y PLA2) u otros mecanismos tales como la síntesis de fosfolípidos de novo. Si bien el LPA, a diferencia de otros fosfolípidos, es altamente soluble en agua, en el plasma es transportado por diferentes proteínas de unión, tales como albúmina y gelsolina, que exhiben una gran afinidad hacia el LPA y desde donde puede liberarse. Bajo condiciones patofisiológicas, las concentraciones de LPA pueden elevarse hasta un nivel indeseable y, en consecuencia, aumentar la señalización mediada por LPA y conducir a procesos perjudiciales tales como la proliferación celular anormal, por ejemplo. El bloqueo de la señalización de LPA, por ejemplo con inhibidores de Edg-2, permite prevenir dichos procesos.
Por ejemplo, el aumento de la liberación de LPA se observó durante la activación de plaquetas y la coagulación sanguínea y en sitios de inflamación (T. Sano et. al., J. Biol. Chem. 277 (2002), 21197-21206). Después de un infarto de miocardio agudo (AMI) en seres humanos, los niveles en suero de LPA se elevaron significativamente en seres humanos hasta concentraciones aproximadamente 6 veces mayores, y el LPA se consideró implicado en los procesos patofisiológicos del sistema cardiovascular relacionados con AMI (X. Chen et al., Scand. J. Clin. Lab. Invest. 63 (2003), 497-503). En otras investigaciones, se confirmó la importancia del LPA y su receptor Edg-2 para los procesos patofisiológicos después del infarto de miocardio, tales como remodelación cardiaca, y para la prevención de la hipertrofia cardiaca y la insuficiencia cardiaca (J. Chen et al., J. Cell. Biochem. 103 (2008), 1718-1731). Se demostró que el LPA se genera durante la oxidación leve de las partículas de lipoproteína de baja densidad (LDL) y que se acumula en el núcleo lípido de las placas ateroscleróticas humanas (W. Siess et al., Proc. Nati. Acad. Sci. 96 (1999), 6931-6936). Además, se identificó el LPA como un importante componente bioactivo de moxLDL (lipoproteína de baja densidad levemente oxidada) que conduce a la activación de plaquetas, y se demostró que los efectos del LPA, la moxLDL o los extractos del núcleo de lípidos de placas ateroscleróticas humanas sobre la agregación plaquetaria podrían ser anulados por el inhibidor del receptor Edg-2/Edg-7 dioctanoilglicerol pirofosfato DGPP(8:0), implicando una función causante de la señalización del receptor Edg mediada por LPA en la agregación plaquetaria y la utilidad de dichos inhibidores del receptor de LPA en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares (E. Rother et al., Circulation 108 (2003), 741-747).
Otros hallazgos destacan el rol perjudicial del LPA durante el inicio y la progresión de enfermedades cardiovasculares tales como aterosclerosis, remodelación ventricular izquierda e insuficiencia cardiaca. El LPA conduce a respuestas inflamatorias mediadas por NF B (factor nuclear kappa B) sensibles a la toxina pertusis de células endoteliales que incluyen aumento de quimiocinas como la proteína 1 quimiotaxina de monocitos (MCP-1) e interleucina 8 (IL8) (A. Palmetshofer et al., Thromb. Haemost. 82 (1999), 1532-1537) y exposición de moléculas de adhesión celular endotelial como la selectina E o la molécula de adhesión intracelular 1 (ICAM-1) (H. Lee et al., Am. J. Physiol. 287 (2004), C1657-C1666). Los datos directos sobre la implicación de los receptores Edg-2 surgen de estudios recientes que demuestran que el LPA induce a estrés oxidativo en células de músculo liso vasculares que se atenuó mediante la inhibición farmacológica por DGPP(8:0) o THG1603, un antagonista del receptor Edg-2 específico (U. Kaneyuki et al., Vascular Pharmacology 46 (2007), 286-292; S. Brault et al., Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 292 (2007), R1174-R1183). En células de músculo liso vasculares, el LPA conduce a liberación de Ca2+ sensible a la toxina de pertusis, a activación de la proteína cinasa activada por mitógenos 42 kDa (p42MAPK) y a proliferación celular (S. Seewald et al., Atherosclerosis 130 (1997), 121-131). Se demostró que la inyección intravascular de LPA induce la formación neoíntima in vivo (K. Yoshida et al., Circulation 108 (2003), 1746-1752). En miocitos cardiacos adultos aislados, el LPA conduce a hipertrofia celular y a activación de diferentes cinasas conocidas por ser relevantes para una respuesta hipertrófica (Y.-J. Xu et al., Biochemical Pharmacology 59 (2000), 1163-1 171). Los estudios en miocitos neonatales confirmaron la función de un LPA en la inducción de hipertrofia y revelaron la relevancia de una vía dependiente de la cinasa rho (R. Hilal-Dandan et al., J. Mol. Cell. Cardiol. 36 (2004), 481-493). La relevancia de la cinasa rho destaca la implicación de los receptores Edg-2 que, a diferencia de otros receptores Edg-7, se acoplan a las proetínas G< i2/13- El LPA atenúa además la fuerza de contracción en preparaciones ventriculares y atriales de miocardio humano y obstaculiza el acortamiento fraccionado inducido por isoprenalina de miocitos ventriculares de rata aislados, Estos últimos efectos se revirtieron después de la pre-incubación con toxina de pertusis, indicando la relevancia de una vía mediada por GPCR y Ga¡/o-(B. Cremers et al., J. Mol. Cell. Cardiol. 35 (2003), 71-80). Se descubrió también que el LPA conduce a una potenciación de la generación y proliferación de la matriz de fibroblastos cardiacos (J. Chen et al., FEBS Letters 580 (2006), 4737-4745).
La importancia de influenciar la señalización del receptor Edg-2 y los efectos mediados por el LPA para muchas enfermedades fue confirmada por enfoques farmacológicos que usan compuestos de herramientas específicas o ratones con genes inactivados del receptor Edg-2 o por silenciación experimental de los receptores Edg-2. Por ejemplo, la relevancia de los receptores Edg activados por LPA para enfermedades renales se demostró mediante diferentes clases de inhibidores del receptor Edg-2/Edg-7. En un enfoque, se demostró que la respuesta proliferativa de células mesangiales inducida por LPA podría inhibirse mediante el compuesto DGPP(8:0) (Y. Xing et al., Am. J. Physiol. Cell Physiol. 287 (2004), F1250-F1257). En otro enfoque que usa el inhibidor del receptor Edg-2/Edg-7, VPC12249, se demostró en un modelo in vivo de reperfusión de isquemia renal de ratón que el LPA exhibe un rol dual en la renoprotección. Si bien se demostró que la señalización del receptor Edg-4 es beneficiosa, la señalización de los receptores Edg-2 y Edg-7 agravó la lesión renal, muy probablemente debido a la potenciación de infiltración de leucocitos hacia el tejido renal y, en consecuencia, debería bloquearse para tratar o prevenir la isquemia/insuficiencia renal aguda inducida por reperfusión (M. D. Okusa et al., Am. J. Physiol. Renal Physiol. 285 (2003), F565-F574). El rol crucial de los receptores Edg-2 en el desarrollo de fibrosis tubulointersticial se confirmó en un modelo de obstrucción uretral unilateral (J. P. Pradere et al., J. Am. Soc. Nephrol. 18 (2007), 3110-3118). En este modelo, la lesión renal se atenuó en ratones con genes inactivados del receptor Edg-2 o por tratamiento farmacológico con el inhibidor del receptor Edg-2/Edg-7, KÍ16425. El impacto del sistema receptor de LPA/Edg-2 en fibrosis pulmonar y fuga vascular se confirmó recientemente por el hallazgo de que el contenido bioactivo de LPA aumentó en el fluido broncoalveolar de seres humanos que padecen fibrosis pulmonar idiopática. Los ratones con genes inactivados del receptor Edg-2 estuvieron protegidos contra lesión pulmonar inducida por bleomicina y fuga vascular, según lo comparado con carnadas salvajes (A. M. Tager et al., Nat. Med. 14 (2008), 45-54).
Se demostró recientemente la implicación directa de los receptores Edg-2 en la progresión de metástasis ósea in vivo. La progresión se redujo bajo tratamiento farmacológico con el inhibidor de los receptores Edg-2/Edg-7, Ki 16425, como también después de la silenciación específica de los receptores Edg-2 en el mismo orden de magnitud (A. Boucharaba et al., Proc. Nati. Acad. Sci. 103 (2006), 9643-9648). La relevancia de los receptores Edg-2 también se demostró in vitro con respecto a la proliferación de células de cáncer de próstata y potencial metastásico de células de carcinoma de colon humano (R. Guo et al., Endocrinology 147 (2006), 4883-4892; D. Shida et al., Cáncer Res. 63 (2003), 1706-1711).
La relevancia de la señalización del receptor Edg-2 mediado por LPA se demostró también en un modelo in vivo de dolor neuropático. La inyección intratecal de LPA imitó las alteraciones conductuales, morfológicas y bioquímicas similares a aquellas observadas después de una lesión nerviosa periférica. Se demostró la función no redundante de los receptores Edg-2 en ratones deficientes del receptor Edg-2 que no desarrollaron síntomas de dolor neuropático después de una lesión nerviosa. Por lo tanto, la señalización del receptor Edg-2 se considera crucial en el inicio del dolor neuropático (M. Inoue et al., Nat. Med. 10 (2004), 712-718). Por lo tanto, es obvio que la inhibición del receptor Edg-2 y los efectos del LPA por inhibidores adecuados es un enfoque atractivo para tratar diversas enfermedades.
Ya se han descrito ciertos compuestos que exhiben actividad inhibidora de Edg-2. Por ejemplo, como compuestos relacionados estructuralmente al LPA, se pueden mencionar los compuestos DGPP(8:0) o VPC12249 anteriormente mencionados. En los documentos WO 02/29001 y WO 2005/115150, se describen compuestos amino que comprenden un grupo fosfato, un grupo fosfonato o un grupo hidroxi, que tienen actividad como agonistas o antagonistas de los receptores de LPA. Los compuestos azol antagonistas del receptor de LPA, que se caracterizan por un grupo carbamato en la posición 4 del anillo azol, se describen en el documento EP 1258484. El uso de los compuestos azol, otros heterociclos y otros compuestos para modular los receptores Edg-2, Edg-3, Edg-4 y Edg-7 se describe en el documento WO 03/062392. Los compuestos que tienen actividad antagonista del receptor de LPA, especialmente Edg-2, y que comprenden un resto ß-alanina que porta un grupo bifenil-2-carbonilo en el grupo amino, o un grupo alcohol y por lo menos tres grupos cíclicos, se describen en los documentos EP 1533294 y EP 1695955, respectivamente. Pero aún existe la necesidad de otros inhibidores de Edg-2 que exhiban un perfil de propiedades favorable y se puedan utilizar en el tratamiento de enfermedades tales como las mencionadas anteriormente y otras enfermedades en las que la señalización de LPA y los receptores Edg-2 desempeñan una función. La presente invención satisface esta necesidad de proveer los derivados de ácido ciclopentanocarboxílico sustituidos con acilamino de fórmula I que se definen a continuación.
Determinados derivados de ácido ciclopentanocarboxílico condensados sustituidos con acilamino que difieren estructuralmente de los compuestos de la invención, ya se han descrito, como el compuesto ácido 2-benzoilamino-indano-2-carboxílico en R. Lohmar et al., Chem. Ber. 113 (1980), 3706-3715. Los ácidos 2-acilamino-indano-2-carboxílicos que se caracterizan por un sustituyente arilo o heteroarilo en el anillo benceno del resto indano y que controlan la función del receptor GPR34 e inhiben así la liberación de histamina, se han descrito en el documento WO 2006/088246 (EP 1849465), entre ellos los compuestos de fórmula I en la que el anillo ciclopentano condensado representado en la fórmula I junto con el anillo A es un anillo indano que porta un sustituyente 4-clorofenilo en la posición 5, los grupos R3 a R6 y R20 son hidrógeno, el grupo R50 es hidroxi o etoxi y el residuo cíclico que contiene los grupos Y, Z, R21 y R22 es 4-(2-metil-1 H-benzoimidazol-1-ilmetil)-fenilo, donde el residuo puede también designarse 4-(2-metil-benzoimidazol-1-ilmetil)-fenilo. Los compuestos de fórmula I en la que el anillo ciclopentano condensado representado en la fórmula I junto con el anillo A es un anillo indano no sustituido, los grupos R3 a R6 y R20 son hidrógeno, el grupo R50 es hidroxi y el residuo cíclico que contiene los grupos Y, Z, R21 y R22 es e.Z^'-triclorobifenil-S-ilo, 6-cloro-[1,r,4',1"]terpenil-3-ilo o 4-cloro-3-(2-feniletinil)-fenilo, se han descrito en el documento WO 2006/044975 que se refiere a agentes antitumorales.
Un sujeto de la presente invención es un compuesto de fórmula I, en cualquiera de sus formas estereoisómeras o una mezcla de formas estereoisómeras en cualquier relación, o su sal fisiológicamente aceptable, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, en el que el anillo A es un anillo cicloalcano de 3 a 7 miembros, un anillo benceno o un anillo heterocíclico aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 miembros de anillo hetero idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N, N(R°), O y S, donde el anillo cicloalcano está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo (C1-C4), y el anillo benceno y los anillos heterocíclicos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halógeno, R1, HO-, R -0-, R1-C(0)-0-, R1-S(O)2-0-, R1-S(0)m-, H2N-, R1-NH-, R1-N(R1)-, R1-C(0)-NH-, R -C(0)-N(R71)-, R1-S(0)2-NH-, R1-S(0)2-N(R71)-, R -C(0)-, HO-C(O)-, R1-0-C(0)-, H2N-C(0)-, R1-NH-C(O)-, R1-N(R1)-C(0)-, H2N-S(0)2-, R1-NH-S(0)2-, R1-N(R1)-S(0)2-, NC-, 02N-, fenilo y Het; Y se selecciona de la serie que consiste en N(R10), S, O, C(R12)=C(R13), N=C(R14) y C(R15)=N; Z se selecciona de la serie que consiste en N y C(R16)¡ R° se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno y R2; R1, R2, R11, R30, R33, R35, R54, R55, R57 y R58 se seleccionan, independientemente de cada grupo R1, R2, R1 , R30, R33, R35, R54, R55, R57 y R58, de la serie que consiste en alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7) y cicloalquil (C3-C7)alquilo (C1-C4) que están todos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R70 idénticos o diferentes; R3 y R5 se seleccionan, independientemente uno del otro, de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C4), fenil-alquilo (C1-C4), fenilo e hidroxi; R4 y R6 se seleccionan, independientemente uno del otro, de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C4); R10 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno y R11; R12, R13, R14, R15 y R16 se seleccionan, independientemente uno de otro, de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4), HO-alquilo (C1-C4), alquil (C-i-C4)-0-, alquil (d-C4)-S(0)m-, H2N-, alquil (Ci-C4)-NH-, alquil (Ci-C4)-N(alquilo (C C4))-, alquil (Ci-C4)-C(0)-, NC- y O2N-; R20 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C4); uno de los grupos R21 y R22 es un grupo de fórmula II R24-R23- II y el otro de los grupos R21 y R22 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, R30, HO-, R30-O-, R30-C(O)-O-, R30-S(O)2-O-, R30-S(O)m-, H2N-, R30-NH-, R30-N(R30)-, R30-C(O)-NH-, R30-C(O)-N(R71)-, R30-S(O)2-NH-, R30-S(O)2-N(R71)-, R30-C(O)-, HO-C(O)-, R30-O-C(O)-, H2N-C(0)-, R30-NH-C(O)-, R30-N(R30)-C(O)-, H2N-S(0)2-, R30-NH-S(O)2-, R30-N(R30)-S(O)2-, NC-, 02N- y Het1; R es un enlace directo o una cadena que consiste en 1 a 5 miembros de cadena donde 0, 1 ó 2 miembros de la cadena son miembros de cadena hetero idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N(R25), O, S, S(O) y S(0)2, pero dos miembros de cadena hetero pueden estar presentes en posiciones adyacentes solamente si uno de ellos se selecciona de la serle que consiste en S(O) y S(0)2 y el otro se selecciona de la serle que consiste en N(R25), O y S, y los otros miembros de cadena son grupos C(R26)(R26) idénticos o diferentes, donde dos grupos adyacentes C(R 6)(R26) pueden conectarse entre sí por un doble enlace o un triple enlace; R24 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, R31, HO-, R3 -0-, R31-C(0)-O-, R31-S(0)m-, H2N-, R31-NH-, R31-N(R31)-, R31-C(0)-NH-, R31-C(0)-N(R71)-, R31-S(0)2-NH-, R31-S(0)2-N(R71)-, R31-C(0)-, HO-C(O)-, R31-0-C(0)-, H2N-C(0)-, R31-NH-C(O)-, R31-N(R31)-C(0)-, H2N-S(0)2-, R31-NH-S(0)2-, R3 -N(R31)-S(0)2-, NC- y un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico de 3 a 10 miembros que está saturado o insaturado y contiene 0, 1 , 2 ó 3 miembros de anillo hetero idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N, N(R32), O, S, S(O) y S(0)2, donde el anillo está opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halógeno, R33, HO-, R33-O-, R33-C(O)-O-, R33-S(O)2-O-, R33-S(O)m-, H2N-, R33-NH-, R33-N(R33)-, R33-C(O)-NH-, R33-C(O)-N(R71)-, R33-S(O)2-NH-, R33-S(O)2-N(R71)-, H2N-S(O)2-NH-, R33-NH-S(O)2-NH-, R33-N(R33)-S(O)2-NH-, H2N-S(O)2-N(R71)-, R33-NH-S(O)2-N(R71)-, R33-N(R33)-S(O)2-N(R71)-, R33-C(O)-, HO-C(O)-, R33-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R33-NH-C(O)-, R33-N(R33)-C(O)-, H2N-S(O)2-, R33-NH-S(O)2-, R33-N(R33)-S(O)2-, NC-, O2N-, oxo, fenilo y Het, siempre que el número total de átomos C, N, O y S presente en los dos grupos R23 y R24, sea por lo menos 5; R25 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C4); R , independientemente de cada grupo R , se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4) y HO-, o dos grupos R26 unidos al mismo átomo de carbono son oxo, o dos de los grupos R26 o un grupo R25 y un grupo R26, junto con los miembros de cadena comprendidos, forman un anillo monocíclico de 3 a 7 miembros que está saturado y contiene 0, 1 ó 2 miembros de anillo hetero idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N, N(R34), O, S, S(O) y S(0)2, donde el anillo está opcionalmente sustituido en átomos de carbono del anillo por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo (C1-C4); R31 se selecciona de la serie que consiste en alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6), todos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R70 idénticos o diferentes; R32 y R34 se seleccionan, independientemente uno del otro, de la serie que consiste en hidrógeno, R35, R35-S(0)2-, R35-C(0)-, R35-0-C(0)-, fenilo y Het; R50 se selecciona de la serie que consiste en R51-0- y R52-N(R53)-; R5 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno y R54; R52 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, R55, NC- y R56-S(0)2-; R53 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno y R57; R56 se selecciona de la serie que consiste en R58 y fenilo; R60, independientemente de cada grupo R60, se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C4); R se selecciona de la serie que consiste en HO-, R -O-, R -C(0)-0-, R -S(0)m-, H2N-, R71-NH-, R71-N(R71)-, R71-C(0)-NH-, R71-C(0)-N(R71)-, R71-S(0)2-NH-, R7 -S(0)2-N(R71)-, HO-C(O)-, R71-0-C(0)-, H2N-C(0)-, R71-NH-C(0)-, R71-N(R17)-C(O)-, H2N-S(0)2-, R71-NH-S(0)2-, R71-N(R71)-S(0)2-, NC-, oxo, fenilo y Het2; R71, independientemente de cada grupo R71, se selecciona entre alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C4) y cicloalquil (C3-C4)-alquilo (Ci-C2)-; Het, independientemente de cada grupo Het, es un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros monocíclico que comprende , 2 ó 3 miembros de anillo hetero idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N, N(R60), O, S, S(O) y S(0)2, donde el anillo está saturado o insaturado y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4) y R70; Heti es un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros monocíclico que comprende 1 ó 2 miembros de anillo hetero idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N, N(R60), O, S, S(O) y S(0)2| donde el anillo está saturado y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo (C1-C4); Het2 es un anillo heterocíclico de 5 miembros o 6 miembros monocíclico que comprende 1 , 2 ó 3 miembros de anillo hetero idénticos o diferentes de la serie que consiste en N, N(R60), O y S, donde el anillo es aromático y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), alquil (C C4)-0- y NC-; m, independientemente de cada número m, es un número entero seleccionado de la serie que consiste en 0, 1 y 2; fenilo, independientemente de cada grupo fenilo, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), alquil (Ci-C4)-0- y NC-, a menos que se especifique lo contrario; cicloalquilo, independientemente de cada grupo cicloalquilo, e independientemente de cualquier otro sustituyente en el cicloalquilo, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de flúor y alquilo (C1-C4); alquilo, alquenilo y alquinilo, independientemente del grupo alquilo, alquenilo y alquinilo, e independientemente de cualquier otro sustituyente en alquilo, alquenilo y alquinilo, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes flúor; siempre que el compuesto de fórmula I no sea ácido 2-[(6,2',4,-triclorobifenil-3-carbonil)amino]indo-2-carboxílico, ácido 2-[6-cloro-[1 , 1 ',4', 1 "]terfenil-3-carbonil)amino]indano-2-carboxílico, ácido 2-(4-cloro-3-feniletinil-benzoilamino)-indano-2-carboxílico, ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-[4-(2-metil-1 H-benzoimidazol-1-ilmetil)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico o éster etílico de ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-[4-(2-metil-1H-benzoimidazol-1-ilmetil)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico.
Si los elementos estructurales tales como grupos, sustituyentes o números, por ejemplo, pueden ocurrir varias veces en los compuestos de fórmula I, son todos independientes unos de otros y en cada caso tienen cualquiera de los significados indicados y pueden, en cada caso, ser idénticos o diferentes de cualquier otro elemento. En un grupo dialquilamino, por ejemplo, los grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes.
Los grupos alquilo, es decir residuos hidrocarbonados saturados, pueden ser lineales (de cadena lineal) o ramificados. Esto también se aplica si estos grupos están sustituidos o son parte de otro grupo, por ejemplo, un grupo alquil-O- (grupo alquiloxi, grupo alcoxi) o un grupo alquilo sustituido con HO (grupo hidroxialquilo). Dependiendo de la respectiva definición, el número de átomos de carbono en un grupo alquilo puede ser 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6, o 1 , 2, 3 ó 4, o 1 , 2 ó 3, o 1 ó 2, o 1. Los ejemplos de alquilo son metilo, etilo, propilo que incluye n-propilo e isopropilo, butilo que incluye n-butilo, sec-butilo, isobutilo y tere-butilo, pentilo que incluye n-pentilo, 1-metilbutilo, isopentilo, neopentilo y terc-pentilo, y hexilo que incluye n-hexilo, 3,3-dimetilbutilo e isohexilo. Los ejemplos de grupos alquil-0 son metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, n-pentoxi. Los ejemplos de alquil-S(O)m- son metilsulfanilo- (CH3-S-), metanosulfinilo- (CH3-S(O)-), metanosulfonilo (CH3-S(O)2-), etilsulfanilo- (CH3-CH2-S-), etanosulfinilo-(CH3-CH2-S(O)-), etanosulfonilo (CH3-CH2-S(O)2-), 1-metiletilsulfanilo- ((CH3)2CH-S-), 1-metiletanosulfinilo- ((CH3)2CH-S(O)-), 1-metiletanosulfonilo ((CH3)2CH-S(O)2-). En una realización de la invención, el número m se selecciona entre 0 y 2, en donde todos los números m son independientes unos de otros y pueden ser idénticos o diferentes. En otra realización, el número m en cualquier caso en el que ocurra es, independiente de su significado en otros casos en los que ocurra, 0. En otra realización, el número m en cualquier caso en el que ocurra es, independiente de su significado en otros casos en los que ocurra, 2.
Un grupo alquilo sustituido puede estar sustituido en cualquier posición, siempre que el respectivo compuesto sea lo suficientemente estable y adecuado como compuesto activo farmacéutico. El pre-requisito de que un grupo específico y un compuesto de fórmula I sean lo suficientemente estables y adecuados como compuesto activo farmacéutico se aplica en general y con respecto a las definiciones de todos los grupos en los compuestos de fórmula I. Si un grupo alquilo que está opcionalmente monosustituido con uno o más sustituyentes flúor, puede no estar sustituido, es decir, no portar sustituyentes flúor, o sustituido, por ejemplo por 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11 sustituyentes flúor, o por 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes flúor, que pueden estar ubicados en cualquier posición. Por ejemplo, en un grupo alquilo sustituido con fluoro, uno o más grupos metilo pueden portar tres sustituyentes flúor cada uno y estar presentes como grupos trifluorometilo, y/o uno o más grupos metileno (CH2) pueden portar dos sustituyentes flúor cada uno y estar presentes como grupos difluorometileno. Las explicaciones con respecto a la sustitución de un grupo por flúor también se aplican si el grupo porta adicionalmente otros sustituyentes y/o es parte de otro grupo, por ejemplo de un grupo alquil-O-. Los ejemplos de grupos alquilo sustituidos con fluoro son trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 1-fluoroetilo, 1 ,1-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, 4,4,4-trifluorobutilo y heptafluoroisopropilo. Los ejemplos de grupos alquil-0 sustituidos con fluoro son trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi y 3,3,3-trifluoropropoxi. Los ejemplos de grupos alquil-S(O)m- sustituidos con fluoro son trifluorometilsulfanilo- (CF3-S-), trifluorometanosulfinilo- (CF3-S(O)-) y trifluorometanosulfonilo (CF3-S(O)2-).
Las explicaciones anteriormente expuestas con respecto a los grupos alquilo se aplican de manera correspondiente a residuos hidrocarbonados insaturados, es decir grupos alquenilo, que en una realización de la invención contienen un doble enlace, y grupos alquinilo, que en una realización de la invención contienen un triple enlace. Por lo tanto, por ejemplo, los grupos alquenilo y alquinilo pueden asimismo ser lineales o ramificados, y los grupos alquenilo y alquinilo sustituidos pueden estar sustituidos en cualquier posición, siempre que el compuesto resultante sea lo suficientemente estable y adecuado como compuesto activo farmacéutico. Los dobles enlaces y triples enlaces pueden estar presentes en cualquier posición. El número de átomos de carbono en un grupo alquenilo o alquinilo puede ser 1 ,2, 3, 4, 4, 5, 6, 7 u 8. Los ejemplos de alquenilo y alquinilo son etenilo (vinilo), prop-1-enilo, prop-2-enilo (alilo), but-2-enilo, 2-metilprop-2-enilo, 3-metilbut-2-enilo, hex-3-enilo, hex-4-enilo, 4-metilhex-4-enilo, prop-1-inilo, prop-2-inilo (propargilo), but-2-inilo, but- 3-¡n¡lo, 4-metilpent-2-inilo, hex-4-¡nilo y hex-5-inilo. En una realización de la invención, un grupo alquenilo o alquinilo contiene por lo menos tres átomos de carbono y está unido al resto de la molécula por un átomo de carbono que no es parte de un doble enlace ni un triple enlace.
Las explicaciones anteriores con respecto a grupos alquilo se aplican en forma correspondiente a grupos alcanodiilo (grupos alquilo divaientes) incluyendo cadenas de uno o más grupos C(R26)(R26) donde estos últimos como tales y las cadenas de dichos grupos son grupos alcanodiilo en caso de que R26 se seleccione entre hidrógeno y alquilo (C1-C4), o son grupos alcanodiilo sustituidos en caso de que cualquiera de los grupos R26 tenga un significado diferente de hidrógeno y alquilo (C1-C4). Asimismo, la parte alquilo de un grupo alquilo sustituido puede también considerarse un grupo alcanodiilo. Por lo tanto, los grupos alcanodiilo pueden también ser lineales o ramificados, los enlaces a los grupos adyacentes pueden ubicarse en cualquier posición y pueden comenzar desde el mismo átomo de carbono o desde átomos de carbono diferentes, y pueden sustituirse con sustituyentes flúor. Los ejemplos de grupos alcanodiilo son -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -C(CH3)2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-. Los ejemplos de grupos alcanodiilo sustituidos con fluoro, que pueden contener 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 sustituyentes flúor, por ejemplo, son -CHF-, -CF2-, -CF2-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CF2-, -CF(CH3)-, -C(CF3)2-, -C(CH3)2-CF2-, -CF2-C(CH3)2-. Además, las explicaciones anteriores se aplican de forma correspondiente a residuos divaientes de hidrocarburos insaturados, es decir, grupos alcanodiilo insaturados tales como grupos alquenodiilo y grupos alquinodiilo, donde los grupos pueden ocurrir en el grupo R23 en caso de que dos grupos adyacentes C(R26)(R26) estén conectados entre sí por un doble enlace o un triple enlace y donde los grupos en una realización de la invención contienen un doble enlace o un triple enlace, respectivamente, que puede estar presente en cualquier posición, y donde los grupos están opcionalmente sustituidos por sustituyentes flúor. Los ejemplos de dichos grupos divalentes insaturados son -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -C=C-, -CH2-C=C-, -C=C-CH2- , -C(CH3)2-C=C-, -C=C-C(CH3)2-, -CH2-C=C-CH2-.
El número de átomos de carbono del anillo en un grupo cicloalquilo (C3-C7) puede ser 3, 4, 5, 6 ó 7. Los ejemplos de grupos cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Los grupos cicloalquilo que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes alquilo (CVC4) pueden no estar sustituidos, es decir, no portar sustituyentes alquilo, o estar sustituidos, por ejemplo por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes alquilo (C1-C4) idénticos o diferentes, por ejemplo por grupos metilo, donde los sustituyentes pueden estar ubicados en cualquier posición. Los ejemplos de grupos cicloalquilo sustituidos con alquilo son 1-metilciclopropilo, 2,2-dimetilciclopropilo, 1-metilciclopentilo, 2,3-dimetilciclopentilo, 1-metilciclohexilo, 4-metilciclohexilo, 4-isopropilciclohexilo, 4-terc-butilciclohexilo y 3,3,5,5-tetrametilciclohexilo. Los grupos cicloalquilo que están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes flúor pueden no estar sustituidos, es decir, no portar sustituyentes flúor, o sustituidos, por ejemplo por 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11 sustituyentes flúor, o por 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 sustituyentes flúor. Los sustituyentes flúor pueden estar ubicados en cualesquiera posiciones en el grupo cicloalquilo y también pueden estar ubicados en un sustituyente alquilo en el grupo cicloalquilo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo sustituidos con fluoro son 1-fluorociclopropilo, 2,2-difluorociclopropilo, 3,3-difluorociclobutilo, 1-fluorociclohexilo, 4,4-difluorociclohexilo y 3, 3,4,4,5, 5-hexafluorociclohexilo. Los grupos cicloalquilo también pueden estar sustituidos simultáneamente con flúor y alquilo. Los ejemplos del grupo cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C1-C4) son ciclopropilmetilo-, ciclobutilmetilo-, ciclopentilmetilo-, ciclohexilmetilo-, cicloheptilmetilo-, 1-ciclopropiletilo-, 2-ciclopropiletilo-, 1 -ciclobutiletilo-, 2-ciclobutiletilo-, 1-ciclopentiletilo-, 2-ciclopentiletilo-, 1-ciclohexiletilo-, 2-ciclohexiletilo-, 1-cicloheptiletilo-, 2-cicloheptiletilo-. Las explicaciones con respecto a los grupos cicloalquilo se aplican correspondientemente a grupos cicloalquilo insaturados que pueden ocurrir en el grupo R24 y que en una realización de la invención contienen un doble enlace que puede estar presente en cualquier posición, y grupos cicloalquilo divalentes (grupos cicloalcanodiilo), donde estos últimos grupos pueden ocurrir en caso de que dos de los grupos R26 junto con los miembros de cadena formen un anillo. Asimismo, la parte cicloalquilo de un grupo cicloalquilo sustituido puede también considerarse un grupo cicloalcanodiilo. Por lo tanto, por ejemplo, los enlaces a través de los cuales un grupo cicloalcanodiilo, tal como un anillo formado por dos de los grupos R26 junto con los miembros de cadena comprendidos, está conectado a los grupos adyacentes, pueden estar ubicados en cualquier posición y pueden comenzar en el mismo átomo de carbono del anillo o en átomos de carbono del anillo diferentes.
En grupos fenilo sustituidos, incluyendo grupos fenilo que representan el anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico de 3 a 10 miembros que representa R24, los sustituyentes pueden estar ubicados en cualesquiera posiciones. En los grupos fenilo monosustituidos, el sustituyente puede localizarse en la posición 2, en la posición 3 o en la posición 4. En grupos fenilo disustituidos, los sustituyentes pueden ubicarse en la posición 2,3, posición 2,4, posición 2,5, posición 2,6, posición 3,4 o posición 3,5. En los grupos fenilo trisustituidos, los sustituyentes pueden localizarse en la posición 2,3,4, en la posición 2,3,5, en la posición 2,3,6, en la posición 2,4,5, en la posición 2,4,6 o en la posición 3,4,5. Si un grupo fenilo porta cuatro sustituyentes, algunos de los cuales pueden ser átomos de flúor, por ejemplo, los sustituyentes pueden localizarse en la posición 2,3,4,5, la posición 2,3,4,6 o la posición 2,3,5,6. Si un grupo fenilo polisustituido o cualquier otro grupo polisustituido tal como un grupo heteroarilo porta sustituyentes diferentes, cada sustituyente puede estar ubicado en cualquier posición adecuada, y la presente invención comprende todos esos isómeros de posición. El número de sustituyentes en un grupo fenilo puede ser 1 , 2, 3, 4 ó 5. En una realización de la invención, un grupo fenilo sustituido, y asimismo otro grupo sustituido tal como un grupo heteroarilo, porta 1 , 2 ó 3, por ejemplo 1 ó 2, sustituyentes idénticos o diferentes.
En grupos heterocíclicos, incluyendo los grupos Het, Het1 y Het2 y anillos heterocíclicos que pueden estar presentes en elementos estructurales en los compuestos de fórmula I tales como el anillo A o el anillo de 3 a 10 miembros que representa R24 o un anillo formado por un grupo R25 y un grupo R26 junto con los miembros de cadena comprendidos, por ejemplo, los miembros de anillo hetero especificados en la definición respectiva pueden estar presentes en cualquier combinación y ubicados en cualquier posición del anillo adecuada, siempre que el grupo resultante y el compuesto de fórmula I sean lo suficientemente estables y adecuados como compuesto activo farmacéutico. En una realización de la invención, dos átomos de oxígeno en cualquier anillo heterocíclico en los compuestos de fórmula I no pueden estar presentes en posiciones del anillo adyacentes. En otra realización, dos miembros de anillo hetero de la serie que consiste en átomos O, S y N que portan un átomo de hidrógeno o un sustituyentes, no pueden estar presentes en posiciones del anillo adyacentes. Los ejemplos de dichas series son los miembros de anillo hetero O, S y N(R32), o O, S y N(R34), o O, S y N(R60). En otra realización de la invención, dos miembros de anillo hetero de la serie que consiste en S(O) y S(0)2 no pueden estar presentes en posiciones adyacentes del anillo. En un anillo heterocíclico aromático, la elección de los miembros de anillo hetero y sus posiciones está limitada por el pre-requisito de que el anillo sea aromático, es decir, comprende un sistema cíclico de seis electrones pi deslocalizados. El residuo de un anillo heterocíciclo, aromático de 5 miembros monocíclico, que puede ocurrir en los grupos Het, Het2 y el anillo de 3 a 10 miembros que representa R24, por ejemplo, pueden también designarse como grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros monocíclico. El átomo de nitrógeno del anillo en dicho grupo heteroarilo que porta el grupo R32 o R60, respectivamente, es el átomo de nitrógeno del anillo en un anillo de 5 miembros tal como pirrol, pirazol, imidazol o triazol al cual está unido un átomo exocíclico o grupo tal como un átomo de hidrógeno, y puede estar presente solo una vez en un anillo aromático de 5 miembros tal como los miembros de anillo hetero O y S. Los ejemplos de anillo de los que puede derivar dicho grupo heteroarilo son pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, triazoles que incluyen [1,2,3]triazol y [1 ,2,4]triazol, oxazol ([1 ,3]oxazol), isoxazol ([1 ,2]oxazol), tiazol ([1 ,3]tiazol), isotiazol ([1 ,2]tiazol), oxadiazoles que incluyen [1 ,2,4]oxadiazol, [1 ,3,4]oxadiazol y [1 ,2,5]oxadiazol, tiadiazoles que incluyen [1 ,3,4]tiadiazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, triazinas que incluyen [1 ,2,3]triazina, [1 ,2,4]triazina y [1 ,3,5]triazina. Estas explicaciones con respecto a grupos heteroarilo de 5 ó 6 miembros monocíclicos se aplican correspondientemente al anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros monocíclico que representa el anillo A en la fórmula I en donde el átomo de nitrógeno del anillo que porta el grupo R° puede asimismo estar presente solo una vez en dicho anillo de 5 miembros tal como pirrol, pirazol o imidazol. Así, los miembros del anillo hetera O y S pueden estar presentes solamente una vez en el anillo A. En una realización de la invención, un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros monocíclico comprende uno o dos miembros de anillo hetero idénticos o diferentes, en otra realización de la invención dicho grupo heteroarilo comprende un miembro de anillo hetero, que se definen como se indica, y en otra realización de la invención dicho heteroarilo se selecciona entre tiofenilo, tiazolilo y piridinilo. Un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros monocíclico puede estar unido por cualquier átomo de carbono del anillo o, en el caso de un anillo de 5 miembros que comprende un miembro de anillo hetero N(R32) o N(R60), por un átomo de nitrógeno del anillo, donde en el último caso el enlace mediante el cual el grupo heteroarilo está unido al resto de la molécula, reemplaza al grupo R32 o R60. En una realización de la invención, un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros monocíclico está unido por un átomo de carbono del anillo. Por ejemplo, un grupo tiofenilo (grupo tienilo) puede ser tiofen-2-ilo (2-tienilo) o tiofen-3-ilo (3-tienilo), furanilo puede ser furan-2-ilo o furan-3-ilo, piridinilo (piridilo) puede ser piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo, pirazolilo puede ser 1 H-pirazol-3-ilo, 1 H-pirazol-4-ilo o 2H-pirazol-3-ilo, imidazolilo puede ser 1 H-imidazol-1-¡lo, 1 H-imidazol-2-ilo, 1 H-imidazol-4-ilo o 3H-imidazolil-4-ilo, tiazolil puede ser tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo o tiazol-5-ilo.
En grupos heteroarilo de 5 ó 6 miembros monocíclicos sustituidos, los sustituyentes se pueden localizar en cuales quiera posiciones, por ejemplo en un grupo tiofen-2-ilo o un grupo furan-2-ilo en la posición 3 y/o en la posición 4 y/o en la posición 5, en un grupo tiofen-3-ilo o en un grupo furan-3-ilo en la posición 2 y/o en la posición 4 y/o en la posición 5, en un grupo piridin-2-ilo en la posición 3 y/o en la posición 4 y/o en la posición 5 y/o en la posición 6, en un grupo piridin-3-ilo en la posición 2 y/o en la posición 4 y/o en la posición 5 y/o en la posición 6, en un grupo piridin-4-ilo en la posición 2 y/o en la posición 3 y/o en la posición 5 y/o en la posición 6. En una realización de la invención, un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros monocíclico sustituido está sustituido por 1 , 2 ó 3, por ejemplo 1 ó 2, sustituyentes idénticos o diferentes. En general, además de portar opcionalmente los sustituyentes indicados en la definición del grupo, los átomos de nitrógeno del anillo adecuados en un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros monocíclico, como también los otros grupos heterocíclicos, por ejemplo en un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico de 3 a 10 miembros que representa R24 o en el anillo aromático A o el anillo aromático que comprende los grupos Y y Z que están representados en la fórmula I, por ejemplo el átomo de nitrógeno en un grupo piridinilo o un átomo de nitrógeno en un grupo [1 ,2,5]oxadiazolilo, pueden portar un sustituyente óxido -O" y estar presentes como un N-óxido.
Las explicaciones anteriores con respecto a grupos heterocíclicos aromáticos de 5 ó 6 miembros monocíclicos se aplican correspondientemente a los grupos heterocíclicos aromáticos bicíclicos que se analizan a continuación, que pueden ocurrir en el anillo de 3 a 10 miembros que representa R24 y que también pueden designarse como un grupo heteroarilo bicíclico.
Además de los grupos heterocíclicos aromáticos de 5 ó 6 miembros monocíclicos, el grupo Het comprende grupos heterocíclicos de 4 a 7 miembros monocíclicos, parcialmente insaturados, es decir no aromáticos, y grupos heterocíclicos saturados de 4 a 7 miembros heterocíclicos. Los grupos heterocíclicos de 4 a 7 miembros saturados están también comprendidos por el grupo Het1. Los anillos de los grupos Het y Het1 pueden tener 4, 5, 6 ó 7 miembros, por ejemplo 5 ó 6 miembros. En una realización de la invención, un grupo Het parcialmente insaturado comprende uno o dos dobles enlaces, en otra realización un doble enlace dentro del anillo puede estar presente en cualquier posición. En una realización de la invención, un grupo Het de 4 miembros está saturado. En una realización de la invención, un grupo Het es un grupo saturado de 4 a 7 miembros o un grupo aromático de 5 ó 6 miembros, en otra realización un grupo Het es un grupo saturado de 4 a 7 miembros, y en otra realización un grupo Het es un grupo aromático de 5 ó 6 miembros. Los grupos Het y Het1 pueden estar unidos por cualquier átomo de carbono del anillo o átomo de nitrógeno del anillo. Los ejemplos de grupos Het y Het1 son azetidinilo que incluye azetidin-1-ilo, oxetanilo que incluye oxetan-3-ilo, tetrahidrofuranilo que incluye tetrahidrofuran-2-ilo y tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrotiofenilo que incluye tetrahidrotiofen-2-ilo y tetrahidrotiofen-3-ilo, 1-oxo-tetrahidrotiofenilo que incluye 1-oxo-tetrahidrotiofen-2-ilo y 1-oxo-tetrahidrotiofen-3-ilo, 1,1-dioxo-tetrahidrotiofenilo que incluye 1,1-dioxo-tetrahidrotiofen-2-ilo y 1,1-dioxo-tetrahidrotiofen-3-ilo, pirrolidinilo que incluye pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo y pirrolidin-3-ilo, tetrahidropiranilo que incluye tetrahidropiran-2-ilo, tetrahidropiran-3-ilo y tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiranilo que incluye tetrahidrotiopiran-2-ilo, tetrahidrotiopiran-3-ilo y tetrahidrotiopiran-4-ilo, piperidinilo que incluye piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo y piperidin-4-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidropiridinilo que incluye 1 ,2,3,4-tetrahidropiridin- -ilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo que incluye 1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-1-ilo, oxepanilo que incluye oxepan-2-ilo, oxepan-3-ilo y oxepan-4-ilo, azepanilo que incluye azepan-1-ilo, azepan-2-ilo, azepan-3-ilo y azepan-4-ilo, 1 ,3-dioxolanilo que incluye 1 ,3-dioxolan-2-ilo y 1 ,3-dioxolan-4-ilo, imidazolidinilo que incluye imidazolidin-1 -ilo, imidazolidin-2-ilo e imidazolidin-4-ilo, [1 ,3]oxazolidinilo que incluye [1 ,3]oxazolidin-2-ilo, [1 ,3]oxazolidin-3-ilo, [1 ,3]oxazolidin-4-ilo y [1 ,3]oxazolidin-5-ilo, [1 ,3]tiazolidinilo que incluye [1,3]tiazolidin-2-ilo, [1 ,3]tiazolidin-3-ilo, [1 ,3]tiazolidin-4-ilo y [1 ,3]tiazolidin-5-ilo, [1,3]dioxanilo que incluye [1 ,3]dioxan-2-ilo, [1 ,3]dioxan-4-ilo y [1 ,3]dioxan-5-ilo, [1,4]dioxanilo que incluye [1 ,4]dioxan-2-ilo, piperazinilo que incluye piperazin-1-ilo y piperazin-2-ilo, morfolinilo que incluye morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo y morfolin-4-ilo, tiomorfolinilo que incluye tiomorfolin-2-ilo, tiomorfolin-3-ilo y tiomorfolin-4-ilo, 1-oxo- tiomorfolinilo que incluye l-oxo-tiomorfolin-2-ilo, 1-oxo-tiomorfolin-3-ilo y 1-oxo-tiomorfolin-4-ilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo que incluye 1 ,1-dioxo-tiomorfol¡n-2-ilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolin-3-ilo y 1 ,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo, [1 ,3]diazepanilo, [1 ,4]diazepanilo, [1 ,4]oxazepanilo o [1 ,4]tiazepanilo. Además de los grupos oxo en los miembros del anillo S(O) y S(0)2 y los grupos alquilo que representan R60, los grupos Het y Het1 están opcionalmente sustituidos en los átomos de carbono del anillo por uno o más, por ejemplo 1 , 2, 3, 4 ó 5, o 1 , 2, 3 ó 4, o 1, 2 ó 3, sustituyentes idénticos o diferentes según se indica, que pueden estar ubicados en cualesquiera posiciones.
El anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico de 3 a 10 miembros que está saturado o insaturado y que contiene 0, 1 , 2 ó 3 miembros de anillo hetera idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N, N(R32), O, S, S(O) y S(0)2, donde el anillo puede representar R24, puede comprender 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 miembros del anillo. En una realización de la invención, un anillo bicíclico y tricíclico está condensado o unido por un puente. Un anillo insaturado puede estar parcialmente insaturado y contener, por ejemplo, uno o dos dobles enlaces dentro del anillo, o, en el caso de un anillo monocíclico o bicíclico, ser aromático en uno o ambos anillos, y en total el número de dobles enlaces dentro de un anillo insaturado puede ser uno, dos, tres, cuatro o cinco. En un anillo bicíclico, los dos anillos individuales pueden, independientemente uno del otro, estar saturados o parcialmente insaturados o ser aromáticos, y en un anillo tricíclico, los anillos individuales, independientemente unos de otros, pueden en particular estar saturados o parcialmente insaturados. En una realización de la invención, un anillo de 3 ó 4 miembros está saturado. El anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico de 3 a 10 miembros puede ser un anillo carbocíclico, es decir, contener 0 (cero) miembros de anillo hetera, o un anillo heterocíclico en el que los miembros del anillo hetera pueden estar presentes como se indicó precedentemente. En un anillo heterocíclico, bicíclico, uno o más anillos individuales pueden contener miembros de anillo hetera y en un anillo tricíclico, uno o más anillos individuales pueden contener miembros de anillo hetera. En caso de que los átomos de nitrógeno estén presentes como miembros de anillo hetera en un anillo bicíclico o tricíclico, pueden también estar presentes en una posición de fusión o una posición puente. El enlace libre vía el cual está unido el anillo al grupo R23 se puede ubicar en cualquier átomo de carbono del anillo o átomo de nitrógeno del anillo adecuado. En una realización de la invención, el enlace libre está ubicado en un átomo de carbono del anillo. En general, además de los grupos oxo en los miembros del anillo S(O) y S(0)2 y los sustituyentes R32 en los átomos de carbono del anillo, el anillo de 3 a 10 miembros está opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con uno o más, por ejemplo 1 , 2, 3, 4 ó 5, o 1 , 2, 3 ó 4, o 1 , 2 ó 3, sustituyentes idénticos o diferentes según se indica, que pueden estar ubicados en cualquier posición.
El anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico de 3 a 10 miembros comprende grupos cicloalquilo (C3-C7), grupos fenilo y grupos heterocíclicos aromáticos de 5 ó 6 miembros monocíclicos y grupos saturados y parcialmente saturados de 4 a 7 miembros monocíclicos comprendidos por las definiciones de los grupos Het, Het1 y Het2. Todos estos grupos son, por lo tanto, ejemplos de dicho anillo de 3 a 10 miembros, y todas las explicaciones dadas anteriormente con respecto a estos grupos se aplican de manera correspondiente a dicho anillo de 3 a 10 miembros, a menos que se especifique lo contrario en la definición de dicho anillo de 3 a 10 miembros. Por lo tanto, por ejemplo, los sustituyentes en estos grupos, tal como en un grupo fenilo que representa dicho anillo de 3 a 10 miembros, o en un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros monocíclico que representa el grupo Het o Het2 que representa dicho anillo de 3 a 10 miembros, pueden entonces estar tal como se especifica en la definición de R24. Como otros ejemplos de grupos cíclicos comprendidos por dicho anillo de 3 a 10 miembros, se pueden mencionar los grupos cicloalquenilo (C5-C7), grupos naftalenilo y grupos naftalenilo hidrogenados, grupos indenilo y grupos ¡ndenilo hidrogenados, grupos heterocíclicos bicíclicos y grupos bicicloalquilo, bicicloalquenilo y tricicloalquilo y sus análogos hetero.
En un grupo cicloalquenilo (C5-C7) que representa R24, el número de átomos de carbono del anillo puede ser 5, 6 ó 7. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo son ciclopentenilo que incluye ciclopent-1-enilo, ciclopent-2-enilo y ciclopent-3-enilo, ciclohexilo que incluye ciclohex-1-enilo, ciclohex-2-enilo y ciclohex-3-enilo, y cicloheptilo que incluye ciclohept-1-enilo, ciclohept-2-enilo, ciclohept-3-enilo y ciclohept-4-enilo. Los grupos cicloalqueniio que representan R24 pueden no estar sustituidos o estar sustituidos como se indica con respecto al anillo de 3 a 10 miembros que representa R24, por ejemplo por uno o más, o 1 , 2, 3 ó 4, o 1, 2 ó 3, sustituyentes alquilo (C1-C4) idénticos o diferentes, por ejemplo por grupos metilo, que pueden estar ubicados en cualesquiera posiciones. Los ejemplos de dichos grupos cicloalqueniio sustituido con alquilo son 1-metilciclopent-2-enilo, 1-metilciclopent-3-enilo, 2,3-dimetilciclohex-2-enilo y 3,4-dimetilciclohex-3-enilo. Los grupos cicloalqueniio están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes flúor, es decir, no están sustituidos por flúor y no portan ningún sustituyente flúor, o están sustituidos, por ejemplo, por 1 , 2, 3, 4, 5, 6 ó 7, o por 1 , 2, 3, 4 ó 5, o por 1 , 2, 3 ó 4, sustituyentes flúor. Los grupos cicloalqueniio también pueden estar sustituidos simultáneamente con flúor y alquilo. Los átomos de flúor pueden estar ubicados en cualesquiera posiciones en el grupo cicloalqueniio y también pueden estar ubicados en un sustituyente alquilo en el grupo cicloalqueniio. Los ejemplos de grupos cicloalquilo sustituidos con fluoro son 1-fluorociclohex-2-enilo, 1-fluorociclohex-3-enilo y 4,4-difluorociclohex-2-enilo.
Los grupos naftalenilo (grupos naftilo) que representan R24 pueden ser grupos naftalen-1-ilo (1 -naftilo) y naftalen-2-ilo (2-naftilo), y están opcionalmente sustituidos por uno o más, por ejemplo por 1 , 2, 3, 4 ó 5, o por 1 , 2 ó 3, por ejemplo por 1 ó 2, sustituyentes idénticos o diferentes como se indicó anteriormente. Los sustituyentes en un grupo naftalenilo sustituido pueden estar ubicados en cualesquiera posiciones, por ejemplo en la posición 2, la posición 3, la posición 4, la posición 5, la posición 6, la posición 7 o la posición 8 en el caso de un grupo naftalen-1-ilo monosustituido en la posición, la posición 3, la posición 4, la posición 5, la posición 6, la posición 7 o la posición 8 en el caso de un grupo naftalen-2-ilo monosustituido. Asimismo, en un grupo naftalenilo que porta dos o más sustituyentes, los sustituyentes pueden estar ubicados en el anillo al que está unido el resto de la molécula, y/o en el otro anillo. Los ejemplos de grupos naftalenilo hidrogenados que representan R24 son dihidronaftalenilo que incluye 1 ,4-dihidronaftalenilo, tetrahidronaftalenilo que incluye 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalenilo y 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo, octahidronaftalenilo que incluye 1 ,2, 3,4, 5,6,7, 8-octahidronaftalenilo y decahidronaftalenilo. Los grupos naftalenilo hidrogenados pueden estar unidos al resto de la molécula por cualquier átomo de carbono del anillo en un anillo aromático saturado o parcialmente insaturado y están opcionalmente sustituidos por uno o más, por ejemplo 1 , 2, 3, 4 ó 5, o 1 , 2 ó 3, por ejemplo 1 ó 2, sustituyentes idénticos o diferentes como se indicó anteriormente, que pueden estar ubicados en cualesquiera posiciones.
Los grupos indenilo que representan R24 pueden ser 1 H-inden-1-ilo, 1 H-inden-2-ilo, 1 H-inden-3-ilo, 1 H-inden-4-ilo, 1 H-inden-5-ilo, 1 H-inden-6-ilo o 1 H-inden-7-ilo, por ejemplo, y están opcionalmente sustituidos con uno o más, por ejemplo 1 , 2, 3, 4 ó 5, o 1 , 2 ó 3, por ejemplo 1 ó 2, sustituyentes idénticos o diferentes como se indicó anteriormente, que pueden estar ubicados en cualesquiera posiciones. Los ejemplos de grupos indenilo hidrogenados que representan R24 son indanilo (2,3-dihidro-1 H-indenilo) y octahidro-I H-indenilo, que pueden estar unidos al resto de la molécula vía cualquier átomo de carbono del anillo en un anillo aromático saturado o parcialmente insaturado, por ejemplo vía la posición 1 , la posición 2, la posición 4 o la posición 5 en el caso de un grupo indanilo, y están opcionalmente sustituidos con uno o más, por ejemplo 1 , 2, 3, 4 ó 5, o 1 , 2 ó 3, por ejemplo 1 ó 2, sustituyentes idénticos o diferentes como se indicó anteriormente, que pueden estar ubicados en cualesquiera posiciones.
En una realización de la invención, los grupos heterocíclicos bicíclicos que representan R24 son grupos bicíclicos condensados en los que dos anillos tienen un enlace en común, y pueden estar saturados, parcialmente insaturados o ser aromáticos como se indicó anteriormente con respecto al anillo de 3 a 10 miembros que representa R24 en general. Pueden contener 1 , 2, 3, 4 ó 5 dobles enlaces dentro de los anillos. Ambos anillos pueden estar saturados, o uno de los anillos puede estar saturado o parcialmente insaturado y el otro anillo puede estar parcialmente insaturado o ser aromático, o ambos anillos pueden ser aromáticos, es decir, comprender un sistema cíclico de seis electrones pi deslocalizados. En una realización de la invención, ambos anillos son aromáticos o uno de los anillos es aromático y el otro anillo está parcialmente insaturado y comprende por lo menos un doble enlace debido a la condensación al anillo aromático. En una realización de la invención, un grupo heterociclico bicíclico comprende 8, 9 ó 10 miembros del anillo y dos anillos de 5 miembros condensados o dos anillos de 6 miembros condensados o un anillo de 6 miembros condensado a un anillo de 5 miembros o un anillo de 7 miembros condensado a un anillo de 5 miembros, en otra realización 9 ó 10 miembros del anillo y dos anillos de 6 miembros condensados a un anillo de 5 miembros. Los miembros de anillo hetero pueden estar presentes en ambos anillos de un grupo heterociclico bicíclico o en uno de los anillos solamente, y el otro no contener miembros de anillo hetero. Los átomos de nitrógeno del anillo pueden ser comunes a ambos anillos. Además de ser un miembro de anillo hetero en otros anillos de 3 a 10 miembros que representan R24 tales como los anillos saturados, un átomo de nitrógeno del anillo que porta un grupo R32 puede ser el átomo de nitrógeno del anillo en un anillo de 5 miembros condensado en un grupo heterociclico bicíclico aromático, tal como en un pirrol, pirazol, imidazol o triazol condensado, al cual está unido un átomo o grupo exocíclico. Los ejemplos de anillos de los cuales puede derivar un grupo bicíclico condensado son indol, isoindol, benzo[b]tiofeno, benzofurano, benzo[1 ,3]dioxol ([1 ,3]benzodioxol, 1 ,2-metilenodioxibenceno), benzo[1 ,3]oxazol, benzo[1 ,3]tiazol, benzoimidazol, cromano, isocromano, benzo[1 ,4]dioxano ([1 ,4]benzodioxano, 1,2-etilenodioxibenceno), quinolina, isoquinolina, cinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina, pirroloazepinas, imidazoazepinas, tienotiofenos, tienopirroles, tienopiridinas, naftiridinas y los respectivos anillos en los que uno, o todo o parte de los dobles enlaces están hidrogenados, es decir, reemplazados con enlaces sencillos, tales como 2,3-dihidro-1 H-indol, 2,3-dihidro-1H-isoindol, 2,3-dihidrobenzofurano, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina, 5,6,7,8-tetrahidroquinolina, decahidroquinolina, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina, decahidroisoquinolina, por ejemplo. Un grupo heterocíclico bicíclico puede estar unido vía cualquier átomo de carbono del anillo o átomo de nitrógeno del anillo. En una realización de la invención, un grupo heteroaromático bicíclico está unido vía un átomo de carbono del anillo. Por ejemplo, un grupo indolilo puede ser indol-1-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, ¡ndol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6- o indol-7-ilo, un grupo benzoimidazolilo puede ser 1 H-benzoimidazol-1-ilo, 1H-benzoimidazol-2-ilo, 1H-benzoimidazol-4-ilo, 1 H-benzoimidazol-5-ilo, 1 H-benzoimidazol-6-ilo o 1 H-benzoimidazol-7-ilo, un grupo benzo[1 ,4]dioxanilo puede ser benzo[1 ,4]dioxan-2-ilo, benzo[1 ,4]dioxan-5-ilo o benzo[1 ,4]dioxan-6-ilo, un grupo quinolinilo (grupo quinolilo) puede ser quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-4-ilo, quinolin-5-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-7-ilo o quinolin-8-ilo, un grupo isoquinolinilo puede ser isoquinolin-1-ilo, isoquinolin-3-ilo, isoquinolin-4-ilo, isoquinolin-5-ilo, isoquinolin-6-ilo, isoquinolin-7-ilo o isoquinolin-8-ilo. En un grupo heteroaromático bicíclico sustituido, los sustituyentes pueden estar ubicados en cualesquiera posiciones deseadas tales como, por ejemplo, en un grupo indol-2-ilo en la posición 1 y/o en la posición 3 y/o en la posición 4 y/o en la posición 5 y/o en la posición 6 y/o en la posición 7, en un grupo indol-5-ilo en la posición 1 y/o en la posición 2 y/o en la posición 3 y/o en la posición 4 y/o en la posición 6 y/o en la posición 7, en un grupo H-benzoimidazol-2-ilo en la posición 1 y/o en la posición 4 y/o en la posición 5 y/o en la posición 6 y/o en la posición 7. En general, además de los sustituyentes indicados anteriormente, un grupo heterocíclico bicíclico puede también portar átomos de nitrógeno del anillo adecuados en anillos aromáticos, por ejemplo el átomo de nitrógeno en un grupo quinolinilo o grupo isoquinolinilo, un sustituyente óxido -O- puede estar presente como un N-óxido.
En una realización de la invención, los grupos bicicloalquilo, bicicloalquenilo y tricicloalquilo que representan R24 son grupos puente bicíclicos y tricíclicos de 6 a 10 miembros puente, en otra realización grupos bicíclicos y tricíclicos de 7 a 10 que pueden contener átomos de carbono solamente como miembros del anillo, es decir, pueden derivar de bicicloalcanos, bicicloalquenos y tricicloalcanos carbocíclicos, o que pueden también contener miembros del anillo hetero como se indicó anteriormente, es decir, pueden derivar de los respectivos heteroanálogos aza-, oxa-y tia-bicicloalcanos, -bicicloalquenos y -tricicloalcanos. Si contienen miembros del anillo hetero, en una realización contienen uno o dos miembros del anillo hetero, en otra realización un miembro del anillo hetero, por ejemplo miembros del anillo seleccionados de la serie que consiste en N, N(R28) y O. Los miembros del anillo hetero pueden estar presentes en cualesquiera posiciones deseadas en el sistema bicíclico o tricíclico, incluyendo posiciones en los puentes y, en el caso de átomos de nitrógeno, posiciones en las cabezas de los puentes. El bicicloalquenilo y sus análogos hetero pueden contener uno o más dobles enlaces dentro de los anillos. En una realización de la invención, pueden contener uno o dos dobles enlaces, en otra realización un doble enlace, dentro del anillo. El bicicloalquilo, bicicloalquenilo y tricicloalquilo puede estar unido al resto de la molécula vía cualquier átomo de carbono del anillo o átomo de nitrógeno del anillo. El enlace libre puede estar ubicado en cualquier posición estereoquímica, por ejemplo en una posición exo o en una posición endo. El bicicloalquilo, bicicloalquenilo y tricicloalquilo y sus análogos hetero están opcionalmente sustituidos como se indicó anteriormente, por ejemplo por sustituyentes seleccionados de la serie que consiste en alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C5), HO-, HO-CH2- (hidroximetil-) y oxo, en cualesquiera posiciones. Los ejemplos de grupos bicicloalquilo, bicicloalquenilo y tricicloalquilo y sus análogos hetero son norbornilo (biciclo[2.2.1]heptilo), biciclo[3.1.1]heptilo, biciclo[3.1.1]hept-2-enilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[2.2.2]oct-2-enilo, biciclo[3.2.1]octilo, 7-azabicilo[2.2. ]heptilo, 1 -azabiciclo[2.2.2]octilo, biciclo[2.2.2.]oct-2-en-ilo, triciclo[4.4.0.03,8]decilo), adamantilo (triciclo[3.3.1.13'7]dec¡lo), noradamantilo (triciclo[3.3.1.03 ]nonilo), triciclo[2.2.1.02,6]heptilo.
Halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo. En una realización de la invención, halógeno es flúor, cloro o bromo, en otra realización flúor o cloro.
Un grupo oxo, es decir, un átomo de oxígeno doblemente enlazado, cuando está unido a un átomo de carbono, reemplaza dos átomos de hidrógeno en un átomo de carbono del sistema precursor. Por lo tanto, si un grupo CH2 está sustituido por oxo, se convierte en un grupo carbonilo (C(O), C=O). Un grupo oxo no puede ocurrir como sustituyente en un átomo de carbono en un anillo aromático tal como en un grupo fenilo.
La presente invención comprende todas las formas estereoisómeras de los compuestos de fórmula I, por ejemplo, todos los enantiómeros y diastereoisómeros, incluyendo isómeros cis/trans. La invención comprende igualmente mezclas de dos o más formas estereoisómeras, por ejemplo, mezclas de enantiómeros y/o diastereoisómeros, incluyendo isómeros cis/trans, en todas las relaciones. Los centros asimétricos contenidos en los compuestos de fórmula I, por ejemplo en grupos alquilo no sustituidos o sustituidos, pueden todos, independientemente unos de otros, tener la configuración S o la configuración R. La invención se refiere a enantiómeros, tanto como antípodas levorrotatorios como dextrorrotatorios, en forma enantioméricamente pura y esencialmente enantioméricamente pura, y en forma de racematos, y en forma de mezclas de los dos enantiómeros en todas las proporciones. La invención se refiere además a diastereoisómeros en la forma de diastereoisómeros puros y esencialmente puros y en la forma de mezclas de dos o más diastereoisómeros en todas las relaciones. La invención también comprende todos los isómeros cis/trans de los compuestos de fórmula I en forma pura y esencialmente pura y en la forma de mezclas del isómero cis y el isómero trans en todas las relaciones. La isomería cis/trans puede ocurrir en anillos sustituidos y en dobles enlaces, por ejemplo. La preparación de los estereoisómeros individuales puede llevarse a cabo, si se desea, mediante la resolución de una mezcla mediante métodos habituales, por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización, mediante el uso de compuestos de inicio estereoquímicamente uniformes para la síntesis, o mediante reacciones estereoselectivas. Opcionalmente, puede llevarse a cabo una derivatización antes de una separación de los estereoisómeros. La separación de una mezcla de estereoisómeros puede llevarse a cabo en la etapa del compuesto de fórmula I o en la etapa de un intermedio en el curso de la síntesis. La invención comprende también todas las formas tautómeras de los compuestos de fórmula I.
Las sales fisiológicamente aceptables, incluyendo sales farmacéuticamente utilizables, de los compuestos de fórmula I en general comprenden un componente de sal no tóxico. Pueden contener componentes salinos inorgánicos u orgánicos. Dichas sales se pueden formar, por ejemplo, a partir de compuestos de fórmula I que contienen un grupo ácido, por ejemplo un grupo ácido carboxílico (grupo hidroxicarbonilo, HO-C(0)-)y bases inorgánicas u orgánicas no tóxicas. Las bases adecuadas son, por ejemplo, compuestos de metales alcalinos o compuestos de metales alcalinotérreos adecuados, tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio o hidrógeno-carbonato de sodio, o amoniaco o compuestos amino orgánicos e hidróxidos de amonio cuaternario. Las reacciones de los compuestos de fórmula I con bases para la preparación de las sales en general se llevan a cabo según procedimientos habituales en un disolvente o diluyente. Los ejemplos de sales de grupos ácidos son, por lo tanto, sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales de amonio que pueden portar uno o más grupos orgánicos en el átomo de nitrógeno. Los compuestos de fórmula I que contienen un grupo básico, es decir un grupo protonable, por ejemplo un grupo amino o un heterociclo básico, pueden estar presentes en la forma de sus sales de adición de ácido con ácidos fisiológicamente aceptables, por ejemplo como sal con cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido benzoico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, que pueden en general prepararse a partir de los compuestos de fórmula I por reacción con un ácido en un disolvente o diluyente según procedimientos habituales. Si los compuestos de fórmula I contienen simultáneamente un grupo ácido y un grupo básico en la molécula, la invención también incluye, además de las formas salinas mencionadas, las sales internas (betaínas, zwitteriones). La presente invención también comprende todas las sales de los compuestos de fórmula I, que debido a la baja tolerabilidad fisiológica no son adecuadas directamente para usar como productos farmacéuticos, pero que son adecuadas como productos intermedios para reacciones químicas o para preparar sales fisiológicamente aceptables, por ejemplo por intercambio aniónico o intercambio catiónico. La presente invención también comprende todos los solvatos de los compuestos de fórmula I y sus sales, incluyendo solvatos fisiológicamente aceptables, tales como hidratos, es decir, aductos con agua, y aductos con alcoholes como alcanoles (C1-C4), como también metabolitos activos de compuestos de fórmula I y profármacos de los compuestos de fórmula I, es decir, compuestos que in vitro pueden no necesariamente exhibir actividad farmacológica pero que in vivo se transforman en compuestos farmacológicamente activos de fórmula I, por ejemplo, compuestos que se transforman por hidrólisis metabólica en un compuesto de fórmula I, como los compuestos en los que un grupo ácido carboxílico está presente en forma esterificada o en la forma de una amida.
Como se indicó anteriormente, los miembros del anillo hetero en el anillo A, donde el anillo incluye los dos átomos de carbono que también son parte del anillo de 5 miembros condensado representado en la fórmula I que porta los grupos R3 a R6, pueden estar presentes en cualquier combinación y pueden estar ubicados en cualquier posición adecuada. Por ejemplo, en el caso de un anillo piridina o un tiofeno que representa A, el átomo de nitrógeno o el átomo de azufre del anillo puede estar presente en una posición adyacente a dicho anillo de 5 miembros, o en una posición que no es adyacente a dicho anillo de 5 miembros. En el caso de que el anillo A sea un anillo heterocíclico de 6 miembros que comprende dos miembros de anillo hetero N, por ejemplo, ambos miembros del anillo hetero pueden estar presentes en las dos posiciones adyacentes a dicho anillo de 5 miembros y el anillo de 6 miembros ser un anillo pirazina, o uno de ellos puede estar presente en una posición adyacente a dicho anillo de 5 miembros y el otro en una posición no adyacente y el anillo de 6 miembros ser un anillo pirimidina o un anillo piridazina, o ambos miembros de anillo hetero pueden estar presentes en posiciones no adyacentes y el anillo de 6 miembros ser un anillo piridazina. En una realización de la invención, los miembros de anillo hetero en un anillo heterocíclico que representa A se seleccionan entre N y S, en otra realización son N. En una realización de la invención, un anillo cicloalcano que representa A tiene 5, 6 ó 7 miembros, en otra realización tiene 5 ó 6 miembros, en otra realización 6 miembros, y el anillo cicloalcano es por lo tanto un anillo ciclopentano, ciclohexano o cicloheptano, que pueden estar todos sustituidos como se indica. En una realización de la invención, el anillo A es un anillo ciclohexano, un anillo benceno, un anillo piridina, un anillo pirazina o un anillo heterocíclico aromático de 5 miembros monocíclico que comprende 1 ó 2 miembros de anillo hetero idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N, N(R1), O y S, por ejemplo 1 miembro de anillo hetero seleccionado de la serie que consiste en N(R1), O y S, como un anillo tiofeno, donde los anillos pueden estar todos opcionalmente sustituidos como se indica. En otra realización, el anillo A es un anillo benceno, un anillo piridina, un anillo pirazina o un anillo heterocíclico aromático de 5 miembros monocíclico que comprende 1 ó 2 miembros de anillo hetero idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N, N(R1), O y S, por ejemplo 1 miembro de anillo hetero seleccionado de la serie que consiste en N(R1), O y S, como un anillo tiofeno, donde los anillos pueden estar todos opcionalmente sustituidos como se indica. En otra realización, el anillo A es un anillo benceno o un anillo aromático de 5 miembros monocíclico que comprende 1 ó 2 miembros de anillo hetero idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N, N(R1), O y S, por ejemplo 1 miembro de anillo hetero seleccionado de la serie que consiste en N(R1), O y S, como un anillo tiofeno, donde los anillos pueden estar todos opcionalmente sustituidos como se indica. En otra realización, el anillo A es un anillo benceno, un anillo pirazina o un anillo tiofeno, en otra realización un anillo benceno o tiofeno, donde los anillos pueden estar todos opcionalmente sustituidos como se indica. En otra realización de la invención, el anillo A es un anillo benceno que está opcionalmente sustituido como se indica. En otra realización de la invención, el anillo A es un anillo cicloalcano que está opcionalmente sustituido como se indica.
El número de sustituyentes que pueden estar opcionalmente presentes en el anillo A depende del tamaño y el tipo del anillo A y el número de miembros de anillo hetera. En una realización de la invención, el número de sustituyentes opcionales es 1 , 2, 3 ó 4, en otra realización 1 , 2 ó 3, en otra realización 1 ó 2, en otra realización 1. Por ejemplo, en el caso de un anillo benceno que representa A, donde el anillo puede no estar sustituido o estar sustituido, el número de sustituyentes opcionales puede ser 1 , 2, 3 ó 4, ó 1 , 2 ó 3, ó 1 ó 2, por ejemplo 1. En el caso de un anillo piridina, el número de sustituyentes opcionales puede ser 1 , 2 ó 3, ó 1 ó 2, por ejemplo 1 , en el caso de un anillo pirazina, puede ser 1 ó 2, por ejemplo 1 , en el caso de un anillo tiofeno puede ser 1 ó 2, por ejemplo 1, en el caso de un anillo tiazol puede ser 1. En una realización de la invención, un anillo cicloalcano que representa A no está sustituido con ningún sustituyente. En otra realización de la invención, el anillo A no está sustituido y los átomos de carbono del anillo portan, por lo tanto, átomos de hidrógeno. Los sustituyentes en el anillo A pueden estar presentes en cualquier posición adecuada. En una realización de la invención, en los compuestos de fórmula I donde el anillo A es un anillo benceno opcionalmente sustituido, los sustituyentes que están opcionalmente presentes en las posiciones 5 y 6 del anillo indano que comprenden dicho anillo benceno que representa A, se seleccionan de la serie que consiste en halógeno, R1, HO-, R1-0-, R1-C(0)-0-, R1-S(0)2-0-, R1-S(0)m-, H2N-, R1-NH-, R1-N(R1)-, R1-C(0)-NH-, R1-C(0)-N(R71)-, R1-S(0)2-NH-, R1-S(0)2-N(R71)-, R1-C(0)-, HO-C(O)-, R1-0-C(0)-, H2N-C(0)-, R1-NH-C(0)-, R1-N(R1)-C(0)-, H2N-S(0)2-, R1-NH-S(0)2-, R1-N(R1)-S(0)2-, NC- y 02N-. En otra realización de la invención, en los compuestos de fórmula I en la que el anillo A es un anillo benceno opcionalmente sustituido, los sustituyentes que están opcionalmente presentes en el anillo A se seleccionan de la serie que consiste en halógeno, R1, HO-, R1-O-, R1-C(O)-O-, R1-S(O)2-O-, R1-S(O)m-, H2N-, R1-NH-, R1-N(R1)-, R1-C(O)-NH-, R1-C(O)-N(R71)-, R1-S(O)2-NH-, R1-S(O)2-N(R71)-, R1-C(O)-, HO-C(O)-, R1-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R1-NH-C(O)-, R1-N(R )-C(O)-, H2N-S(O)2-, R1-NH-S(O)2-, R1-N(R1)-S(O)2-, NC- y O2N-. En otra realización de la invención, los sustituyentes en un anillo benceno o un anillo heterocíclico que representa A se seleccionan de la serie que consiste en halógeno, R1 , HO-, R1-0-, R1-C(0)-0-, R1-S(0)2-0-, R1-S(0)m-, H2N-, R1-NH-, R1-N(R1)-, R1-C(0)-NH-, R1-C(0)-N(R71)-, R1-S(0)2-NH-, R1-S(0)2-N(R71)-, R1-C(0)-, HO-C(O)-, R -0-C(0)-, H2N-C(0)-, R1-NH-C(0)-, R1-N(R )-C(0)-, H2N-S(O)2-, R1-NH-S(0)2-, R1-N(R1)-S(0)2-, NC- y 02N-, en otra realización, de la serie que consiste en halógeno, R , HO-, R1-0-, R -C(0)-0-, R1-S(0)m-, H2N-, R1-NH-, R1-N(R1)-, R1-C(0)-NH-, R1-C(0)-N(R71)-, R1-S(0)2-NH-, R1-S(0)2-N(R71)-, NC- y O2N-, en otra realización, de la serie que consiste en halógeno, R1 , R1-0-, R1-S(0)m-, NC- y 02N-, por ejemplo de la serie que consiste en halógeno, alquilo (Ci-C ), alquil (Ci-C4)-0-, alquil (Ci-C4)-S(0)m-, NC- y 02N-, en otra realización, de la serie que consiste en halógeno, R1, R1-0-, R1-S(0)m- y NC-, por ejemplo, de la serie que consiste en halógeno, alquilo (Ci-C4), alquil (Ci-C4)-0-, alquil (Ci-C4)-S(0)m- y NC-, en otra realización, de la serie que consiste en halógeno, R1 , R1-0- y NC-, por ejemplo de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C C4), alquil (d-C4)-0- y NC-, en otra realización, de la serie que consiste en halógeno, R1 y R1-0-, por ejemplo de la serie que consiste en halógeno, alquilo (CrC4) y alquil (Ci-C4)-0-. En una realización de la invención, los sustituyentes en un anillo benceno o un anillo heterocíclico que representa A se seleccionan de la serie que consiste en halógeno y alquilo (C1-C4). En una realización de la invención, el número de sustituyentes nitro (02N-) en el anillo A no es un número mayor que dos, en otra realización, no es mayor que uno. En una realización de la invención, el número total de grupos nitro en un compuesto de fórmula I no es mayor que dos.
En caso de que el anillo A sea un anillo benceno, los compuestos de fórmula I pueden también estar representados por la fórmula la, la en la que Y, Z, R3 a R6, R20 a R22 y R50 se definen como en los compuestos de fórmula I, R7 se define como los sustituyentes que están opcionalmente presentes en un anillo benceno que representa el anillo A en los compuestos de fórmula I, es decir, R7 se selecciona de la serie que consiste en halógeno, R1, HO-, R1-0-, R1-C(0)-0-, R1-S(0)2-0-, R -S(0)m-, H2N-, R1-NH-, R1-N(R1)-, R1-C(0)-NH-, R1-C(0)-N(R71)-, R -S(0)2-NH-, R1-S(0)2-N(R71)-, R1-C(0)-, HO-C(O)-, R1-0-C(0)-, H2N-C(0)-, R -NH-C(O)-, R1-N(R1)-C(0)-, H2N-S(0)2-, R1-NH-S(0)2-, R1-N(R1)-S(0)2-, NC-, 02N-, fenilo y Het, o de cualquiera de las otras series de sustituyentes indicadas en esta memoria, por ejemplo de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), alquil (C^C4)-0-, alquil (Ci-C4)-S(0)m- y NC-, o de la serie que consiste en halógeno y alquilo (Ci-C4), y el número r es 0, 1 , 2, 3 ó 4, o es 0, 1 , 2 ó 3, o es 0, 1 ó 2, o es 0 ó 1. En una realización de la invención, el número r en los compuestos de fórmula la es 0, es decir, el anillo benceno representado en la fórmula la, no porta un sustituyente R7. Los sustituyentes R7 pueden estar presentes en cualquiera de los cuatro átomos de carbono del anillo benceno representados en la fórmula la que no son parte del anillo de 5 miembros condensado que porta los grupos R3 a R6. Todos los otros átomos de carbono del anillo benceno que no portan un sustituyente R7, portan átomos de hidrógeno. Es decir, en caso de que el número r sea 0, por ejemplo, el anillo benceno porta cuatro átomos de hidrógeno.
En un modo similar, en caso de que el anillo A sea un anillo piridina, un anillo piridazina, un anillo tiofeno o un anillo ciclohexano, por ejemplo, los compuestos de fórmula I pueden representarse mediante las fórmulas lb-1 , lb-2, le, ld-1 , ld-2 y le, ld-2 le donde Y, Z, R3 a R6, R20 a R22 y R50 se definen como en los compuestos de fórmula I, R7 se define como los sustituyentes que están opcionalmente presentes en el anillo A en los compuestos de fórmula I, es decir, en el caso de los compuestos de las fórmulas lb-1 , lb-2, le, ld-1 y ld-2 R7 se selecciona de la serie que consiste en halógeno, R1, HO-, R1-0-, R -C(0)-0-, R -S(0)2-0-, R1-S(0)m-, H2N-, R1-NH-, R -N(R1)-, R1-C(0)-NH-, R1-C(0)-N(R71)-, R1-S(0)2-NH-, R1-S(0)2-N(R71)-, R1-C(0)-, HO-C(O)-, R1-0-C(0)-, H2N-C(0)-, R1-NH-C(0)-, R1-N(R1)-C(0)-, H2N-S(0)2-, R1-NH- S(0)2-, R1-N(R1)-S(0)2-, NC-, 02N-, fenilo y Het, de cualquiera de las otras series de sustituyentes indicadas en este documento, por ejemplo de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), alquil (CrC^-O-, alquil (Ci-C4)-S(0)m- y NC-, o de la serie que consiste en halógeno y alquilo (d-C4), y en el caso de los compuestos de fórmula le, R7 se selecciona de la serie que consiste en flúor y alquilo (C1-C4), y el número r es 0, 1 , 2 ó 3, o es 0, 1 ó 2, o es 0 ó 1 , en el caso de los compuestos de las fórmulas lb-1 y lb-2, y es 0, 1 ó 2, o es 0 ó 1 , en el caso de los compuestos de las fórmulas le, ld-1 y ld-2, y es 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8, o es 0, 1 , 2, 3 ó 4, o es 0, 1 ó 2, por ejemplo, en el caso de los compuestos de fórmula le. En una realización de la invención, el número r en los compuestos de las fórmulas lb-1 , lb-2, le, ld-1 , ld-2 y le es 0, es decir, el anillo piridina, anillo piridazina, anillo tiofeno y anillo ciclohexano representado en las fórmulas no portan un sustituyente R7. Los sustituyentes R7 pueden estar presentes en cualquiera de los átomos de carbono del anillo, en particular en los átomos de carbono del anillo que no son parte del anillo de 5 miembros condensado que porta los grupos R3 a R6. En las posiciones de los átomos de carbono del anillo en donde no está presente ningún sustituyente R7, están presentes átomos de hidrógeno.
En el grupo C(R12)=C(R13) que representa el grupo divalente Y, el átomo de carbono que porta el grupo R13 está unido al átomo de carbono del anillo que porta el grupo R21 y el átomo de carbono que porta el grupo R12 está unido al átomo de carbono del anillo que porta el grupo C(0)-N(R20). En el grupo N=C(R14), el átomo de carbono del anillo que porta el grupo R14 está unido al átomo de carbono del anillo que porta el grupo R2 y el átomo de nitrógeno está unido al átomo de carbono del anillo que porta el grupo C(0)-N(R20). En el grupo C(R15), el átomo de carbono del anillo que porta el grupo R15 está unido al átomo de carbono del anillo que porta el grupo R21 y el átomo de nitrógeno está unido al átomo de carbono del anillo que porta el grupo C(0)-N(R20). En una realización de la invención, Y se selecciona de la serie que consiste en S, C(R12)=C(R13), N=C(R14) y C(R15)=N, en otra realización, de la serie que consiste en S, C(R12)=C(R13) y C(R15)=N. En una realización de la invención, Y se selecciona de la serie que consiste en S y C(R12)=C(R13), en otra realización, de la serie que consiste en C(R12)=G(R13) y C(R15)=N. En otra realización de la invención, Y es C(R12)=C(R13). En otra realización de la invención, Y es C(R15)=N.
En una realización de la invención, el grupo trivalente Z es C(R16). En otra realización, Z es C(R16) y Y se selecciona de la serie que consiste en S, C(R12)=C(R13) y C(R 5)=N. En otra realización, Z es C(R16) y Y se selecciona de la serie que consiste en S y C(R12)=C(R13). En otra realización, Z es C(R16) y Y se selecciona de la serie que consiste en C(R15)=N y C(R12)=C(R13). En esta última realización, el anillo aromático en los compuestos de fórmula I que comprende los miembros de anillo Y y Z es un anillo piridina o un anillo benceno, respectivamente, y los compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula If o de fórmula Ig, lf Ig donde A, R3 a R6, R12, R13, R15, R16, R20 a R22 y R50 se definen como en los compuestos de fórmula I o tienen sus otros significados indicados. En una realización de la invención, el grupo Z es C(R16) y el grupo Y es S. En otra realización de la invención, el grupo Z es C(R16) y el grupo Y es C(R15)=N. En otra realización de la invención, el grupo Z es C(R16) y el grupo Y es C(R 2)=C(R13), es decir, en esta realización los compuestos de fórmula I son los compuestos de fórmula Ig. En otra realización de la invención, en los compuestos de fórmula la el grupo Z es C(R16) y el grupo Y es C(R12)=C(R13), es decir, los compuestos de esta realización son los compuestos de fórmula Ih. donde R3 a R6, R 2, R13, R16, R20 a R22 y R50 se definen como en los compuestos de fórmula I o tienen sus otros significados indicados. R7 y r en los compuestos de fórmula Ih se definen como en los compuestos de fórmula la y, como en los compuestos de fórmula la, los sustituyentes R7 pueden estar presentes en cualquiera de los cuatro átomos de carbono del anillo benceno condensado representado en la fórmula Ih, que no son parte del anillo de 5 miembros condensado que porta los grupos R3 a R6, y todos esos otros átomos de carbono del anillo benceno no portan un sustituyente R7 que porta átomos de hidrógeno. Todas las explicaciones sobre grupos y todas las definiciones y realizaciones especificadas anteriormente o a continuación con respecto a los compuestos de fórmula I se aplican de manera correspondiente a los compuestos de todas las fórmulas que representan subgrupos de los compuestos de fórmula I, incluyendo los compuestos de las fórmulas la a Ih.
En una realización de la invención, R° se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (Ci-C4), en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno y metilo. En una realización de la invención, R° es hidrógeno. En otra realización de la invención, R° es alquilo (C1-C4), por ejemplo metilo.
En una realización de la invención, R , R2, R11, R30, R33, R35, R54, R55, R57 y R58, son independientemente entre sí, un grupo R , R2, R11, R30, R33, R35, R54, R55, R57 y R58, seleccionados de la serie que consiste en alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), cicloalquilo (C3-C7)y cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C1-C2)-, en otra realización de la serie que consiste en alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), cicloalquilo (C3-C7) y cicloalquil (C3-C7)-alquilo (d-C2)-, en otra realización de la serie que consiste en alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C ) y cicloalquil (C3-C7)-alquilo (Cr C2)-, en otra realización de la serie que consiste en alquilo (Ci-C4), cicloalquilo (C3-C7) y cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C1-C2)-, en otra realización de la serie que consiste en alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C7) y cicloalquil (C3-C7)-CH2-alquilo-, en otra realización de la serie que consiste en alquilo (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C7), en otra realización de la serie que consiste en alquil (C1-C4)- y cicloalquilo (C3-C7), donde todos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R70 idénticos o diferentes, donde en estos grupos, además de cualquier sustituyente R70, están presentes uno o más sustituyentes flúor y en los grupos cicloalquilo están opcionalmente presentes uno o más sustituyentes alquilo (C1-C4) como se aplica a los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo en general. En una realización de la invención R1, R2, R11, R30, R33, R35, R5 , R55, R57 y R58 se seleccionan, independientemente de cada grupo R1, R2, R11, R30, R33, R35, R54, R55, R57 y R58, de la serie que consiste en alquilo (CrC6), en otra realización de la serie que consiste en alquilo (C1-C4), todos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R70 idénticos o diferentes. En una realización de la invención, los grupos cicloalquilo (C3-C7) que ocurren en R1, R2, R11, R30, R33, R35, R54, R55, R57 y R58 son, independientemente de cada grupo, R1, R2, R11, R30, R33, R35, R54, R55, R57 y R58, cicloalquilo (C3-C6), en otra realización cicloalquilo (C3-C4), por ejemplo ciclopropilo, en otra realización cicloalquilo (C5-C6), por ejemplo ciciohexilo. En una realización de la invención, el número de sustituyentes R70 en cualquiera de los grupos R1, R2, R11, R3o R33 R35 R54 R55 R57 y R58 es independientemente de cada grupo, R , R2, R11, R3o R33 R35 R54 R55 R57 y R58 0, 1 , 2, 3 ó 4, en otra realización 0, 1 , 2 ó 3, en otra realización 0, 1 ó 2, en otra realización 0 ó 1. En una realización de la invención, cualquiera de los grupos R1, R2, R1 , R30, R33, R35, R54, R55, R57 y R58, independientemente de cada grupo R1, R2, R11, R30, R33, R35, R54, R55, R57 y R58, no porta un sustituyente R , pero solamente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes flúor y, en el caso de grupos cicloalquilo, uno o más sustituyentes alquilo (C1-C4). En otra realización de la invención, ninguno de los grupos R1, R2, R11, R3o R33 R35 R5 R55 R57 y R58 independientemente de cada grupo R1, R2, R11, R30, R33, R35, R54, R55, R57 y R58, porta un sustituyente R70 o sustituyentes flúor o, en el caso de grupos cicloalquilo, sustituyentes alquilo (C C4).
En una realización de la invención, un grupo fenil-alquilo (C C4) que representa R3 o R5 es un grupo bencilo en el que el resto fenilo está opcionalmente sustituido como se indica con respecto a grupos fenilo en general. En una realización de la invención, uno de los grupos R3 y R5 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C4), fenil-alquilo (C1-C4), fenilo e hidroxi, y el otro de los grupos R3 y R5 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo (C C4), fenil-alquilo (C1-C4) y fenilo. En una realización de la invención, los grupos R3 y R5 se seleccionan, independientemente uno del otro, de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo (Cr C4), fenil-alquilo (C1-C4) y fenilo. En otra realización, R3 y R5 se seleccionan, independientemente uno del otro, de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (Cr C4), en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno y metilo. En otra realización, R3 y R5 son hidrógeno.
En una realización de la invención, R4 y R6 se seleccionan, independientemente uno del otro, de la serie que consiste en hidrógeno y metilo. En otra realización, R4 y R6 son hidrógeno.
En una realización de la invención, R3 y R4 son idénticos y se seleccionan de la serie que consiste en hidrógeno y metilo, en otra realización son ambos hidrógeno. En otra realización, R5 y R6 son idénticos y se seleccionan de la serie que consiste en hidrógeno y metilo, y en otra realización son ambos hidrógeno. En otra realización R3, R4, R5 y R6 son idénticos y se seleccionan de la serie que consiste en hidrógeno y metilo. En otra realización, R3, R4, R5 y R6 son todos hidrógeno.
En una realización de la invención, R10 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno y metilo. En otra realización, R10 es hidrógeno. En otra realización de la invención, R10 es alquilo (C1-C4), por ejemplo metilo.
En una realización de la invención, R12, R13, R14, R15 y R16 se seleccionan, independientemente uno de otro, de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1 -C4), alquil (Ci-C )-0-, alquil (CrC4)-S(0)m-, H2N-, alquil (C C4)-NH-, alquil (d-C4)-N(alquil (C1-C4)), NC- y O2N-, en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4), alquil (Ci-C4)-0-, NC- y 02N-, en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4), alquil (Ci-C4)-0- y 02N-, en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4), alquil (Ci-C4)-0- y NC-, en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4) y alquil (Ci-C4)-0-, en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo (C1-C4). En una realización de la invención, R12 y R13 se seleccionan, independientemente uno del otro, de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4), alquil (C1 -C4)-O- y NC-, en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4) y NC-, en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno y NC-, en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno y halógeno, en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno, cloro y flúor, en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno y flúor. En una realización de la invención, R12 es hidrógeno y R13 es flúor, o R12 es flúor y R13 es hidrógeno. En otra realización, R12 y R13 son hidrógeno. En una realización de la invención, R14 y R15 se seleccionan, independientemente uno del otro, de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4) y alquil (Ci-C4)-0-, en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo (CrC4), en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno y halógeno, en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno, cloro y flúor. En otra realización de la invención, R14 y R15 son hidrógeno. En una realización de la invención, R 6 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4) y alquil (C1-C4)-0-, en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo (C C4), en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno y halógeno, en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno, cloro y flúor. En otra realización de la invención, R16 es hidrógeno.
En una realización de la invención, R20 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno y metilo. En otra realización, R20 es hidrógeno. En otra realización, R20 es alquilo (C1-C4), por ejemplo metilo.
En una realización de la invención, el grupo R21 es un grupo de fórmula II, es decir, de fórmula R24-R23-, que está unido al resto de la molécula a través del resto R23 como se simboliza con respecto a esta grupo y en general por un guión terminal que representa el enlace libre, el grupo R22 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, R30, HO-, R30-O-, R30-C(O)-O-, R30-S(O)2-O-, R30-S(O)m-, H2N-, R30-NH-, R30-N(R30)-, R30-C(O)-NH-, R30-C(O)-N(R71)-, R30-S(O)2-NH-, R30-S(O)2-N(R71)-, R30-C(O)-, HO-C(O)-, R30-O-C(O)-, H2N-C(0)-, R30-NH-C(O)-, R30-N(R30)-C(O)-, H2N-S(0)2-, R30-NH-S(O)2-, R30-N(R30)-S(O)2-, NC-, 02N- y Het1. En otra realización, el grupo R22 es un grupo de fórmula II y el grupo R21 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, R30, HO-, R30-O-, R30-C(O)-O-, R30-S(O)2-O-, R30-S(O)m-, H2N-, R30-NH-, R30-N(R30)-, R30-C(O)-NH-, R30-C(O)-N(R71)-, R30-S(O)2-NH-, R30-S(O)2-N(R71)-, R30-C(O)-, HO-C(O)-, R30-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R30-NH-C(O)-, R30-N(R30)-C(O)-, H2N-S(O)2-, R30-NH-S(O)2-, R30-N(R30)-S(O)2-, NC-, O2N- y Het1.
En una realización de la invención, aquel de los grupos R21 y R22 que no es un grupo de fórmula II, se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, R30, R30-O-, R30-C(O)-O-, R30-S(O)m-, H2N-, R30-NH-, R30-N(R30)-, R30-C(O)-NH-, R30-C(O)- y NC-, en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C C4), HO-alquil (C C4)-, alquil (C C4)-O-, alquil (C C4)-S(O)m-, H2N-, alquil (Ci-C4)-NH-, di(alquil (CrC4))N-, alquil (Ci-C4)-C(O)- y NC-, en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquil (C1-C4), HO-alquil (C1-C4)-, alquil (CrC4)-O-, alquil (Ci-C4)-S(O)m-, alquil (d-C4)-C(O)- y NC-, en otra realización de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), HO-alquil (C1-C4)-, alquil (Ci-C4)-O-, alquil (Ci-C )-S(0)m-, H2N-, alquil (Ci-C4)-NH-, di(alquil (Ci-C4))N-, alquil (C C4)-C(O)- y NC-, en otra realización de la serie que consiste en alquil (C1-C4), HO-alquil (C1-C4)-, alquil (Ci-C4)-0-, alquil (C,-C )-S(0)m-, H2N-, alquil (C C4)-NH-, di(alquil (Ci-C4))N-, alquil (Ci-C4)-C(O)- y NC-, en otra realización de la serie que consiste en alquilo (C1-C4), HO-alquilo (C C4)-, alquil (Ci-C4)-0-, alquil (Ci-C4)-S(O)m-, alquil (C C4)-NH-, di(alquil (Ci-C4))N- y alquil (Ci-C4)-C(O)-. En una realización de la invención, aquel de los grupos R21 y R22 que no es un grupo de fórmula II, se selecciona de la serie que consiste en alquilo (Ci-C4), alquil (Ci-C4)-O-, alquil (C1-C4)-S(O)m-, alquil (Ci-C4)-NH- y di(alquil (Ci-C4))N-, en otra realización de la serie que consiste en alquilo (C1-C4), alquil (Ci-C4)-O- y alquil (Ci-C4)-S(O)m-, en otra realización de la serie que consiste en alquil (Ci-C4)-O- y alquil (Ci-C4)-S(O)m-. En otra realización, aquel de los grupos R2 y R22 que no es un grupo de fórmula II, se selecciona de la serie que consiste en alquilo (CrC4), HO-alquilo (Ci-C )-, alquil (Cr C4)-O- y alquil (Ci-C4)-C(O)-, en otra realización de la serie que consiste en alquil (C C4), HO-alquil (C C4)- y alquil (CrC4)-O-, en otra realización de la serie que consiste en alquil (C1-C4) y alquil (C C4)-O-. En otra realización, aquel de los grupos R2 y R22 que no es un grupo de fórmula II, es alquil (Ci-C4)-0-, por ejemplo metoxi o etoxi.
En una realización de la invención, en el caso de que el grupo R21 sea un grupo de fórmula II, el grupo R22 se selecciona de la serie que consiste en alquilo (C^C4) y alquil (Ci-C4)-O-, y en otra realización es alquil (d-C4)-O-, y en caso de que el grupo R22 sea un grupo de fórmula II, el grupo R21 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, R30, HO-, R30-O-, R30-C(O)-O-, R30-S(O)2-O-, R30-S(O)m-, H2N-, R30-NH-, R30-N(R30)-, R30-C(O)-NH-, R30-C(O)-N(R71)-, R30-S(O)2-NH-, R30-S(O)2-N(R71)-, R30-C(O)-, HO-C(O)-, R30-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R30-NH-C(O)-, R30-N(R30)-C(O)-, H2N-S(O)2-, R30-NH-S(O)2-, R30-N(R30)-S(O)2-, NC-, O2N- y Het1 , o se define como en cualquiera de las realizaciones u otras definiciones de R21 especificadas en la presente memoria.
El número de miembros de cadena en una cadena que representa R23 puede ser 1, 2, 3, 4 ó 5. En una realización de la invención, el grupo divalente R23 es un enlace directo, es decir, el grupo R24 está directamente unido al anillo que comprende los grupos Y y Z que está representado en la fórmula I. En otra realización, R23 es un enlace directo o una cadena que consiste en 1 , 2, 3 ó 4 miembros de cadena. En otra realización, R23 es un enlace directo o una cadena que consiste en 2, 3 ó 4 miembros de cadena, en otra realización un enlace directo o una cadena que consiste en 2 ó 3 miembros de cadena, en otra realización un enlace directo o una cadena que consiste en 3 miembros de cadena, donde en estas realizaciones los miembros de cadena se definen como anteriormente o como a continuación. En otra realización, R23 es una cadena que consiste en 1 , 2, 3, 4 ó 5 miembros de cadena, en otra realización una cadena que consiste en 1 , 2, 3 ó 4 miembros de cadena, en otra realización una cadena que consiste en 2, 3 ó 4 miembros de cadena, en otra realización una cadena que consiste en 2 ó 3 miembros de cadena, en otra realización una cadena que consiste en 3 miembros de cadena, donde en estas realizaciones los miembros de cadena se definen como anteriormente o como a continuación. En una realización de la invención, cero o uno de los miembros de la cadena, de una cadena que representa R23, es un miembro de cadena hetero, y en otra realización uno de los miembros de la cadena, en una cadena que representa R23, es un miembro de cadena hetero, donde en estas realizaciones los miembros de cadena hetero se definen como anteriormente o como a continuación. En otra realización de la invención, ninguno de los miembros de la cadena en una cadena que representa R23 es un miembro de cadena hetero. En una realización de la invención, los miembros de la cadena hetero en una cadena que representa R23 se seleccionan de la serie que consiste en N(R25), O, S y S(0)2. En otra realización de la invención, los miembros de la cadena hetero en una cadena que representa R23 se seleccionan de la serie que consiste en N(R25), O y S, en otra realización de la serie que consiste en N(R ) y O, en otra realización de la serie que consiste en O y S, en otra realización de la serie que consiste en N(R25), O y S(0)2, en otra realización de la serie que consiste en N(R25) y S(0)2, en otra realización de la serie que consiste en O y S(O)2. En otra realización de la invención, los miembros de cadena hetero que pueden estar presentes en una cadena que representa R23 son O (oxígeno), y en otra realización los miembros de la cadena hetero que pueden estar presentes en una cadena que representa R23 son N(R25). En otra realización de la invención, cero o un miembro de cadena hetero está presente en una cadena que representa R23 que es O (oxígeno), y en otra realización está presente un miembro de cadena hetero que es O. En otra realización de la invención, cero o un miembro de cadena hetero está presente en una cadena que representa R23 que es N(R25), y en otra realización está presente un miembro de cadena hetero que es N(R25).
Los miembros de cadena hetero en una cadena que representa R23 pueden estar presentes en cualesquiera posiciones de la cadena, siempre que el resto resultante cumpla con los pre-requisitos especificados anteriormente con respecto a R23 y los compuestos de la invención en general. En caso de que dos grupos adyacentes C(R26)(R26) en una cadena que representa R23 estén conectados entre sí por un doble enlace o un triple enlace, en una realización de la invención, los miembros de cadena hetero no están presentes en posiciones adyacentes a dicho doble enlace o triple enlace. Los miembros de cadena hetero pueden estar presentes en cualquiera de los extremos o en ambos extremos de la cadena y pueden, por lo tanto, estar directamente unidos al grupo R24 y/o al anillo que comprende los grupos Y y Z que está representado en la fórmula I, y/o dentro de la cadena. En el caso de que uno dos miembros de cadena hetero estén presentes en una cadena que representa R23, en una realización de la invención por lo menos uno de los miembros de la cadena lateral es un miembro de cadena hetero, y en otra realización el miembro de la cadena terminal que está unido al grupo R24 es un miembro de cadena hetero, y en otra realización el miembro de cadena terminal unido al anillo que comprende los grupos Y y Z es un miembro de cadena hetero. En una realización de la invención, uno de los miembros de cadena en una cadena que representa R es un miembro de cadena hetero y este miembro de cadena hetero es el miembro de la cadena terminal unido al grupo R24. En otra realización, uno de los miembros de cadena en una cadena que representa R23 es un miembro de cadena hetero, y este miembro de cadena hetero es el miembro de la cadena terminal unido al anillo que comprende los grupos Y y Z que está representado en la fórmula I.
Si dos grupos adyacentes C(R26)(R26) dentro de una cadena que representa R23 están conectados entre sí por un doble enlace o un triple enlace, entonces la cadena comprende un grupo divalente insaturado de fórmula -C(R26)=C(R26)-, donde R26 se define como anteriormente y en una realización de la invención se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C4), o un grupo insaturado de fórmula -C=C-. Los miembros de cadena que no están conectados entre sí por un doble enlace o triple enlace están conectados entre sí por un enlace sencillo. Si está presente un doble enlace entre dos grupos adyacentes C(R 6)(R26), uno de los grupos R26 en cada uno de los dos grupos adyacentes C(R26)(R26) puede considerarse un enlace libre, los dos enlaces libres juntos forman entonces un segundo enlace entre los átomos de carbono respectivos. Si está presente un triple enlace entre dos grupos adyacentes C(R26)(R26), ambos grupos R26 en cada uno de los dos grupos adyacentes C(R26)(R26) puede considerarse un enlace libre, los dos pares de enlaces libres juntos forman entonces un tercer enlace entre los átomos de carbono respectivos. En una realización de la invención, dicho grupo insaturado está presente no más de una vez en una cadena que representa R23. Dicho grupo insaturado puede estar presente en cualquier posición de una cadena que representa R23 y estar presente en cualquier extremo de la cadena y pueden, por lo tanto, estar directamente unidos al grupo R24 y/o al anillo que comprende los grupos Y y Z que está representado en la fórmula I, o estar dentro de la cadena. En una realización de la invención, dicho grupo insaturado no es adyacente a un miembro de cadena hetero. En una realización de la invención, una cadena que representa R23 no contiene un doble enlace o un triple enlace. En otra realización, es posible que dos grupos adyacentes C(R )(R ) estén conectados entre sí por un doble enlace. En otra realización, es posible que dos grupos adyacentes C(R26)(R26) estén conectados entre sí por un triple enlace. En otra realización, dos grupos adyacentes C(R26)(R26) están conectados entre sí por un triple enlace, es decir, en esta realización una cadena que representa R23 comprende un triple enlace. En otra realización, el grupo R23 es un grupo de fórmula -C=C-.
En una realización de la invención, R23 se selecciona de un enlace directo y de cualquiera de una o más de las cadenas que están presentes en los siguientes ejemplos de grupos de fórmula II, donde los grupos están unidos al anillo que comprende los grupos Y y Z que están representados en la fórmula I por el enlace libre representado por el guión terminal, y de donde los grupos de fórmula II, los grupos R23 propiamente dichos, se obtienen eliminando el grupo R24: R24-C(R26)(R26)-, R24-C(R26)(R26)-C(R26)(R26)-, R24-C=C-, R24-C(R26)(R26)-0-, R2 -C(R26)(R26)-S-, R24-C(R26)(R26)-N(R25)-, R24-S(0)2-0-, R24-C(R26)(R26)-C(R26)(R26)-C(R26)(R26)- R2 -C(R26)=C(R26)-C(R26)(R26)-, R -C(R26)(R26)-C(R26)(R26)-0-, R24-0-C(R26)(R26)-C(R26)(R26)-, R 4-C(R 6)(R26)-0-C(R26)(R26)-, R -C(R26)(R26)-C(R26)(R26)-S-, R24-C(R26)(R 6)-S-C(R26)(R26)-, R24-S-C(R26)(R26)-C(R26)(R26)-, R24-C(R26)(R26)-C(R26)(R26)-N(R25)-, donde en estos grupos de fórmula II, los grupos R , R y R se definen como anteriormente o como a continuación.
En una realización de la invención, R24 se selecciona de la serie que consiste en R31, R31-0-, R31-S(0)m-, H2N-, R3 -NH-, R31-N(R31)-, R31-C(0)-NH-, R31-C(0)-N(R71)-, HO-C(O)-, R31-0-C(0)-, H2N-C(0)-, R31-NH-C(0)-, R31-N(R31)-C(0)-, NC- y un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico de 3 a 10 miembros, en otra realización de la serie que consiste en R31, R31-0-, R31-S(0)m-, NC- y un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico de 3 a 10 miembros, en otra realización de la serie que consiste en R31, R31-0- y un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico de 3 a 10 miembros, en otra realización de la serie que consiste en alquilo (C^Ce), alquil (C C6)-0- y un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico de 3 a 10 miembros, donde en todas esas realizaciones el anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico de 3 a 10 miembros se define como anteriormente o como a continuación y está saturado o insaturado y contiene 0, 1 , 2 ó 3 miembros de anillo hetero idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N, N(R32), O, S, S(O) y S(0)2 y está opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halógeno, R33, HO-, R33-0-, R33-C(0)-0-, R33-S(0)2-0-, R33-S(0)m-, H2N-, R33-NH-, R33-N(R33)-, R33-C(0)-NH-, R33-C(O)-N(R71)-, R33-S(O)2-NH-, R33-S(0)2-N(R71)-, H2N-S(0)2-NH-, R33-NH-S(0)2-NH-, R33-N(R33)-S(0)2-NH-, H2N-S(0)2-N(R71)-, R33-NH-S(0)2-N(R71)-, R33-N(R33)-S(0)2-N(R71)-, R33-C(0)-, HO-C(O)-, R33-0-C(0)-, H2N-C(0)-, R33-NH-C(0)-, R33-N(R33)-C(O)-, H2N-S(0)2-, R33-NH-S(0)2-, R33-N(R33)-S(0)2-, NC-, 02N-, oxo, fenil y Het, o tiene cualquiera de sus otros significados indicados en esta memoria. En otra realización de la invención R24 es un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico de 3 a 10 miembros definido como anteriormente o como a continuación, y está saturado o insaturado y contiene 0, 1 , 2 ó 3 miembros de anillo hetero idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N, N(R32), O, S, S(O) y S(0)2, donde el anillo está opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halógeno, R33, HO-, R33-O-, R33-C(O)-O-, R33-S(O)2-O-, R33-S(O)m-, H2N-, R33-NH-, R33-N(R33)-, R33-C(O)-NH-, R33-C(O)-N(R71)-, R33-S(O)2-NH-, R33-S(O)2-N(R71)-, H2N-S(0)2-NH-, R33-NH-S(O)2-NH-, R33-N(R33)-S(O)2-NH-, H2N-S(O)2-N(R71)-, R33-NH-S(O)2-N(R71)-, R33-N(R33)-S(O)2-N(R71)-, R33-C(O)-, HO-C(O)-, R33-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R33-NH-C(O)-, R33-N(R33)-C(O)-, H2N-S(O)2-, R33-NH-S(O)2-, R33-N(R33)-S(O)2-, NC-, O2N-, oxo, fenilo y Het, o tiene cualquiera de sus otros significados indicados en la presente memoria.
En una realización de la invención, un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico de 3 10 miembros que representa R24 es un anillo monocíclico o bicíclico, y en otra realización es un anillo monocíclico, donde los anillos están todos opcionalmente sustituidos como se indicó anteriormente o como se indicará a continuación. En una realización de la invención, un anillo monocíclico que representa R24 tiene 3 a 7 miembros, en otra realización 3 ó 5 a 7 miembros, en otra realización 3, 5 ó 6 miembros, en otra realización 5 ó 6 miembros, en otra realización 6 miembros, donde los anillos están todos opcionalmente sustituidos como se indicó anteriormente o se indicará a continuación. En una realización de la invención, un anillo bicíclico o tricíclico que representa R24 tiene 7 a 10 miembros, donde los anillos están todos opcionalmente sustituidos como se indicó anteriormente o se indicará a continuación. En una realización de la invención, un anillo que representa R24 es un anillo saturado o insaturado que incluye un anillo parcialmente insaturado, es decir, no aromático, que contiene cero, uno, dos o tres, por ejemplo cero, uno o dos dobles enlaces dentro del anillo, o un anillo aromático, donde los anillos están todos opcionalmente sustituidos como se indicó anteriormente o se indicará a continuación. En otra realización, un anillo que representa R24 es un anillo saturado o un anillo parcialmente insaturado que contiene cero, uno, dos o tres, por ejemplo cero, uno o dos dobles enlaces dentro del anillo, donde los anillos están todos opcionalmente sustituidos como se indicó anteriormente o se indicará a continuación. En otra realización de la invención, un anillo que representa R24 es un anillo aromático, en otra realización un anillo aromático seleccionado entre heterociclos monocíclicos de 5 y 6 miembros aromáticos, benceno, heterociclos bicíclicos de 9 y 10 miembros aromáticos y naftaleno, en otra realización un anillo aromático seleccionado entre heterociclos monocíclicos de 5 y 6 miembros aromáticos y benceno, en otra realización un anillo aromático seleccionado entre benceno y tiofeno, donde todos los anillos están opcionalmente sustituidos como se indicó anteriormente o se indicará a continuación. En otra realización, un anillo que representa R24 es un anillo benceno que está opcionalmente sustituido como se indicó anteriormente o se indicará a continuación, es decir, por los sustituyentes especificados anteriormente o a continuación con respecto al anillo de 3 a 10 miembros que representa R24. En términos de residuos, en esta última realización R24 es un grupo fenilo que está opcionalmente sustituido como se indicó anteriormente o se indicará a continuación, es decir, por los sustituyentes especificados anteriormente o a continuación con respecto al anillo de 3 a 10 miembros que representa R24.
En una realización de la invención, el número de miembros de anillo hetero que pueden estar presentes en un anillo de 3 a 10 miembros que representa R24 es 0, 1 ó 2, en otra realización de la invención el número de miembros de anillo hetero es 0 ó 1 , y en otra realización de la invención el número de miembros de anillo hetero es 0 (cero), es decir, en esta última realización, un anillo de 3 a 10 miembros que representa R24 es un anillo carbocíclico, donde los anillos están todos opcionalmente sustituidos como se indicó anteriormente o se indicará a continuación. En una realización de la invención, los miembros de anillo hetero que pueden estar presentes en un anillo de 3 a 10 miembros que representa R24 se seleccionan de N, N(R32), O, S y S(0)2, en otra realización de N, N(R32), O y S, en otra realización de N, O y S, en otra realización de N(R32), O y S, en otra realización de N y S.
En una realización de la invención, el número de sustituyentes que están opcionalmente presentes en los átomos de carbono del anillo en un anillo de 3 a 10 miembros que representa R24 es 1 , 2, 3, 4 ó 5, en otra realización el número de sustituyentes que están opcionalmente presentes en los átomos de carbono del anillo es 1, 2, 3 ó 4, en otra realización el número de sustituyentes que están opcionalmente presentes en los átomos de carbono del anillo es 1 , 2 ó 3, en otra realización el número de sustituyentes que están opcionalmente presentes en los átomos de carbono del anillo es 1 ó 2.
En una realización de la invención, los sustituyentes que están opcionalmente presentes en los átomos de carbono del anillo en un anillo de 3 a 10 miembros que representa R , incluyendo un anillo benceno o un grupo fenilo, respectivamente, que representa R24, se seleccionan de la serie que consiste en halógeno, R33, HO-, R33-O-, R33-S(0)m-, H2N-, R33-NH-, R33-N(R33)-, R33-C(0)-NH-, R33-C(0)-N(R71)-, R33-S(0)2-NH-, R33-S(0)2-N(R71)-, H2N-S(0)2-NH-, R33-NH-S(0)2-NH-, R33-N(R33)-S(O)2-NH-, H2N-S(0)2-N(R71)-, R33-NH-S(0)2-N(R71)-, R33-N(R33)-S(O)2-N(R71)-, HO-C(O)-, R33-0-C(0)-, H2N-C(0)-, R33-NH-C(0)-, R33-N(R33)-C(0)-, NC-, oxo, fenil y Het, en otra realización de la serie que consiste en halógeno, R33, HO-, R33-O-, R33-S(O)m-, H2N-, R33-NH-, R33-N(R33)-, R33-C(O)-NH-, R33-C(O)-N(R71)-, R33-S(O)2-NH-, R33-S(0)2-N(R71)-, H2N-S(O)2-NH-, R33-NH-S(O)2-NH-, R33-N(R33)-S(O)2-NH-, H2N-S(O)2-N(R71)-, R33-NH-S(O)2-N(R71)-, R33-N(R33)-S(O)2-N(R71)-, HO-C(O)-, R33-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R33-NH-C(O)-, R33-N(R33)-C(O)- y NC-, en otra realización de la serie que consiste en halógeno, R33, HO-, R33-O-, R33-S(O)m-, H2N-, R33-NH-, R33-N(R33)-, R33-C(O)-NH-, R33-S(O)2-NH-, H2N-S(O)2-NH-, R33-NH-S(O)2-NH-, R33-N(R33)-S(O)2-NH-, HO-C(O)-, R33-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R33-NH-C(O)-, R33-N(R33)-C(O)- y NC-, en otra realización de la serie que consiste en halógeno, R33, HO-, R33-O-, R33-S(O)m-, H2N-, R33-NH-, R33-N(R33)-, R33-C(O)-NH-, R33-S(O)2-NH-, H2N-S(O)2-NH-, R33-NH-S(O)2-NH-, R33-N(R33)-S(O)2-NH-, H2N-C(O)-, R33-NH-C(O)-, R33-N(R33)-C(O)- y NC-, en otra realización de la serie que consiste en halógeno, R33, HO-, R33-O-, R33-S(O)m-, H2N-, R33-NH-, R33-N(R33)-, R33-C(O)-NH-, R33-S(O)2-NH-, H2N-C(O)-, R33-NH-C(O)-, R3 -N(R33)-C(O)- y NC-, en otra realización de la serie que consiste en halógeno, R33, HO-, R33-O-, R33-S(O)m-, H2N-, R33-NH-, R33-N(R33)-, R33-C(O)-NH-, R33-C(O)-N(R71)-, R33-S(O)2-NH-, R33-S(O)2-N(R71)-, H2N-C(O)-, R33-NH-C(O)-, R33-N(R33)-C(O)- y NC-, en otra realización de la serie que consiste en halógeno, R33, HO-, R33-O-, R33-S(O)m-, R33-C(O)-NH-, R33-C(O)-N(R71)-, R33-S(O)2-NH-, R33-S(O)2-N(R71)-, H2N-C(O)-, R33-NH-C(O)-, R33-N(R33)-C(O)- y NC-, en otra realización de la serie que consiste en halógeno, R33, HO-, R33-O-, R33-S(O)m-, R33-C(O)-NH-, R33-S(O)2-NH-, H2N-C(O)-, R33-NH-C(O)-, R33-N(R33)-C(O)- y NC-, en otra realización de la serie que consiste en halógeno, R33, HO-, R33-O-, R33-C(O)-NH-, R33-S(O)2-NH-, H2N-C(O)-, R33-NH-C(O)-, R33-N(R33)-C(O)- y NC-, en otra realización de la serie que consiste en halógeno, R33, R33-O-, R33-C(O)-NH-, R33-S(O)2-NH-, H2N-C(O)-, R33-NH- C(0)-, R -N(R )-C(0)- y NC-, en otra realización de la serie que consiste en halógeno, R33, R33-0- y NC-, en otra realización de la serie que consiste en halógeno, R33 y R33-0-, en otra realización de la serie que consiste en halógeno y R33, donde en todas estas realizaciones R33 y R71 se definen como se indicó anteriormente o se indicará a continuación y R33 está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes R70 idénticos o diferentes. En una realización de la invención, los grupos R33 en estos sustituyentes en un anillo que representa R24 se seleccionan, independientemente unos de otros, de la serie que consiste en alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C7) y cicloalquil (C3-Cr)-alquilo (C1-C4), en otra realización de la serie que consiste en alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C6)- y cicloalquil (C3-C6)-alquilo (C-i-C2), en otra realización de la serie que consiste en alquilo (?-?-?ß), cicloalquilo (C3-C6) y cicloalquil (C3-C6)-CH2-, en otra realización de la serie que consiste en alquilo (Cr Ce), ciclopropilo y ciclopropil-CH2-, por ejemplo de la serie que consiste en alquilo (CrC6), en otra realización de la serie que consiste en alquilo (C1-C4), ciclopropilo y ciclopropil-CH2-, por ejemplo de la serie que consiste en alquilo (C1-C4). En una realización de la invención, el número de sustituyentes R70, que están opcionalmente presentes en estos grupos R33 además de cualquier sustituyente flúor y, en el caso de grupos cicloalquilo, cualquier sustituyente alquilo (C1-C4) es, independientemente unos de otros, 0, 1 , 2 ó 3, en otra realización 0, 1 ó 2, en otra realización 0 ó 1 , en otra realización 0. En una realización de la invención, los sustituyentes R70 en estos grupos R33 se seleccionan, independientemente unos de otros, de la serie que consiste en HO-, R71-0-, R71-C(0)-0-, H2N-, R71-NH-, R71-N(R71)-, R71-C(0)-NH-, R71-C(0)-N(R71)-, R71-S(0)2-NH- y R71-S(0)2-N(R71)-, en otra realización de la serie que consiste en HO-, R71-C(O)-O-, H2N-, R71-C(O)-NH- y R71-S(O)2-NH-, en otra realización de la serie que consiste en HO-, R71-C(O)-O- y R71-C(O)-NH-, en otra realización de la serie que consiste en HO- y R71-C(O)-NH-, en otra realización de la serie que consiste en HO- y R71-O-, y en otra realización de la invención los sustituyentes R70 en estos grupos R33 son HO-. En una realización de la invención, los grupos R7 presentes en estos grupos R33 son independientemente entre sí elegidos de la serie que consiste en alquilo(Ci-C4), ciclopropilo y ciclopropil-, en otra realización de la serie que consiste en alquilo^-C^) y ciclopropilo, en otra realización de la serie que consiste en alquilo(Ci-C4). En una realización de la invención, R24 es un anillo benceno o un anillo tiofeno, por ejemplo un anillo benceno o, en términos de los residuos respectivos, R24 es un grupo fenilo o un grupo tiofenilo (tienilo), por ejemplo un grupo fenilo, todos opcionalmente sustituidos como se indicó anteriormente.
Los ejemplos de residuos específicos de anillos benceno y tiofeno, es decir grupos fenilo y tiofenilo específicos, que representan R24, de cualquiera de uno o más de cuyos ejemplos se selecciona el grupo R24 en una realización de la invención, son fenilo, 2-fluoro-fenilo, 3-fluoro-fenilo, 2-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 3-bromo-fenilo, 2,3-dicloro-fenilo, 3,4-dicloro-fenilo, 2,5-difluoro-fenilo, 2,5-dicloro-fenilo, 2-cloro-6-fluoro-fenilo, 3,4,5-trifluoro-fenilo, 3-metil-fenilo (m-tolilo), 3-etil-fenilo, 3-isopropil-fenilo, 3-ciclopropil-fenilo, 3-terc-butil-5-metil-fenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 3-(2-hidroxietil)-fenilo, 3-(2-hidroxi-2-metil-propil)-fenilo, 3-(2-acetilaminoetil)-fenilo, 2-fluoro-5-metil-fenilo, 3-cloro-2-metil-fenilo, 5-cloro-2-metil-fenilo, 5-cloro-2-fluoro-3-metil-fenilo, 2-fluoro-3-trifluorometil-fenilo, 2-fluoro-5-trifluorometil-fenilo, 4-fluoro-3-trifluorometil-fenilo, 5-fluoro-3-trifluorometil-fenilo, 3-cloro-4-trifluorometil-fenilo, 5-cloro-2-trifluorometil-fenilo, 5-cloro-3-trifluorometil-fenilo, 3-etoxi-fenilo, 2-propox¡-fenilo, 3-isopropoxi-fenilo, 3-trifluorometoxi-fenilo, 3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenilo, 5-cloro-2-metoxi-fenilo, 3-cloro-4-metoxi-fenilo, 5-fluoro-3-isopropoxi-fenilo, 2-fluoro-3-trifluorometoxi-fenilo, 4-metoxi-3,5-dimetil-fenilo, 3-metoxi-5-tr¡fluorometil-fenilo, 3-metilsulfanil-fenilo, 3-etilsulfanil-fenilo, 3-trifluorometilsulfanil-fenilo, 3-etanosulfonil-fenilo, 3-acetilamino-fenilo, 3-metanosulfonilamino-fenilo, 3-dimetilaminosulfonilamino-fenilo, 3-ciano-fenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 4-metil-2-tienilo, 5-metil-3-tienilo.
En una realización de la invención, el número total de átomos C, N, O y S que está presente en los dos grupos R23 y R24, es decir, en el grupo sustituyente R2 -R23- en el anillo que comprende los grupos Y y Z que está representado en la fórmula I, es por lo menos 6, en otra realización por lo menos 7, en otra realización por lo menos 8, en otra realización por lo menos 9.
En una realización de la invención, R se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno y metilo, en otra realización R25 es hidrógeno. En otra realización de la invención, R25 es alquilo (C1-C4), por ejemplo metilo.
En una realización de la invención, R26, independientemente de cada grupo R26, se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, flúor, metilo y HO-, en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno, flúor y alquilo (C1-C4), en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno, flúor y metilo, en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno y flúor, en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno y metilo, y en otra realización R2e es hidrógeno, o en todas estas realizaciones, dos grupos R26 unidos al mismo átomo de carbono son oxo, o dos de los grupos R26 o un grupo R25 y un grupo R26, junto con los miembros de cadena comprendidos, forman un anillo monocíclico de 3 a 7 miembros saturado, que contiene 0, 1 ó 2 miembros de anillo hetero idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N, N(R34), O, S, S(O) y S(0)2, donde el anillo está opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo (C1-C4). En otra realización de la invención, R26, independientemente de cada grupo R26, se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, flúor, metilo y HO-, en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno, flúor y alquilo (C1-C4), en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno, flúor y metilo, en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno y flúor, en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno y metilo, y en otra realización R26 es hidrógeno, o en todas estas realizaciones, dos grupos R26 unidos al mismo átomo de carbono son oxo, o dos de los grupos R26 o un grupo R25 y un grupo R26, junto con los miembros de cadena comprendidos, forman un anillo monocíclico de 3 a 7 miembros saturado, que contiene 0, 1 ó 2 miembros de anillo hetero idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N, N(Fc ), O, S, S(O) y S(0)2, donde el anillo está opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo (C1-C4). En otra realización de la invención, R26, independientemente de cada grupo R26, se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, flúor, metilo y HO-, en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno, flúor y alquilo (C1-C4), en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno, flúor y metilo, en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno y flúor, en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno y metilo, y en otra realización todos los grupos R26 son hidrógeno.
En una realización de la invención, el número de grupos R26 en una cadena que representa R23 que son HO-, es cero, uno o dos, en otra realización cero o uno, en otra realización cero, en otra realización uno. En una realización de la invención, un grupo HO- que representa R26 no está presente en un átomo de carbono que es adyacente a un miembro de la cadena hetero que representa R23. En otra realización, un grupo HO- que representa R26 no está unido a un átomo de carbono que está conectado a un grupo adyacente C(R26)(R26) por un doble enlace. En una realización de la invención, el número de grupos R26 en una cadena que representa R23, que son alquilo (C1-C4) tal como metilo, es cero, uno o dos, en otra realización cero o uno, en otra realización cero, en otra realización uno, en otra realización dos. En una realización de la invención, el número de grupos R26 en una cadena que representa R23, que son flúor, es cero, uno, dos, tres o cuatro, en otra realización cero, uno, dos o tres, en otra realización cero, uno o dos, en otra realización cero o uno, en otra realización cero, en otra realización uno, en otra realización dos. En una realización de la invención, el número de sustituyentes oxo, en una cadena que representa R23, que están formados por dos grupos R26 unidos al mismo átomo de carbono, es cero, uno o dos, en otra realización cero o uno, en otra realización cero, en otra realización uno. En una realización de la invención, un sustituyente oxo en una cadena que representa R23 no está presente en un átomo de carbono que es adyacente a un miembro de cadena hetera de la serie que consiste en S(O) y S(0)2, en otra realización de la serie que consiste en S, S(O) y S(0)2, en otra realización de la serie que consiste en O, S, S(O) y S(0)2.
En una realización de la invención, el número de anillos formados por dos de los grupos R26 o un grupo R25 y un grupo R26, junto con los miembros de cadena comprendidos, es cero, uno o dos, en otra realización cero o uno, en otra realización uno, en otra realización cero. En una realización de la invención, un anillo formado por dos de los grupos R26 o un grupo R25 y un grupo R26, junto con los miembros de cadena comprendidos, es un anillo de 3, 4, 5 ó 6 miembros, en otra realización un anillo de 3, 5 ó 6 miembros, en otra realización un anillo de 3 miembros, en otra realización un anillo de 5 ó 6 miembros. En una realización de la invención, es posible que dos de los grupos R26, junto con los miembros de cadena comprendidos, formen un anillo, pero no solamente un grupo R25 y un grupo R26. En una realización de la invención, el número de miembros de cadena comprendido por un anillo que está formado por dos de los grupos R26 o un grupo R25 y un grupo R26 es uno, dos, tres o cuatro, en otra realización es uno, dos o tres, en otra realización es uno o dos, en otra realización es uno. En el caso de que dicho anillo comprenda solamente un miembro de cadena, dos de los grupos R26 que forman el anillo están unidos al mismo átomo de carbono del anillo en la cadena y dicho miembro de cadena es el átomo de carbono que porta los dos grupos R26. Los ejemplos de anillos, que están formados por dos grupos R26 unidos al mismo átomo de carbono y el miembro de cadena comprendido son anillos cicloalcano tales como ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano o ciclohexano, y anillos heterocíclicos tales como tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano, oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azetidina, pirrolidina o piperidina, por ejemplo ciclopropano, que portan cualquier miembro de cadena adyacente de una cadena que representa R23 y/o el grupo R24 y/o el anillo que comprende los grupos Y y Z que está representado en la fórmula I, en el mismo átomo de carbono del anillo, y donde los anillos pueden estar todos sustituidos como se indica. En caso de que un anillo formado por dos de los grupos R26 o un grupo R25 y un grupo R , junto con los miembros de cadena comprendidos, comprenda dos miembros de cadena, los dos grupos R26 que forman el anillo están unidos a dos átomos de carbono adyacentes en la cadena o el grupo R26 está unido a un átomo de carbono adyacente al grupo N(R25), respectivamente. Los ejemplos de anillos, formados en dicho caso, son asimismo anillos cicloalcano tales como ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano o ciclohexano, y anillos heterocíclicos tales como tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano, oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azetidina, pirrolidina o piperidina, por ejemplo ciclopropano, que portan cualquier miembro de cadena adyacente de una cadena que representa R23 y/o el grupo R24 y/o el anillo que comprende los grupos Y y Z que está representado en la fórmula I, en dos átomos de carbono del anillo adyacente o en el átomo de nitrógeno del anillo y un átomo de carbono del anillo adyacente, y donde los anillos pueden estar todos sustituidos como se indica.
En el caso de que un anillo formado por dos de los grupos R26 o un grupo R25 y un grupo R26, junto con los miembros de cadena comprendidos, comprenda más de un miembro de cadena, además de por lo menos un grupo C(R26)(R26), los miembros de cadena comprendidos pueden también ser miembros de cadena hetero, incluyendo el grupo N(R25) que entonces son miembros de anillo hetero del anillo formado. En una realización de la invención, el número total de miembros de anillo hetero en dicho anillo es cero, uno o dos, en otra realización cero o uno, en otra realización cero, en otra realización uno. En una realización de la invención, los miembros de anillo hetero en dicho anillo se seleccionan de la serie que consiste en N, N(R34), O y S, en otra realización de la serie que consiste en N, N(R34) y O, en otra realización de la serie que consiste en N y N(R34), en otra realización de la serie que consiste en N(R34) y O, en otra realización de la serie que consiste en NÍR34), y en otra realización los miembros de anillo hetero en dicho anillo son N, e incluso en otra realización los miembros de anillo hetero en dicho anillo son O, donde un miembro de anillo hetero N en un anillo formado por dos de los grupos R26 o un grupo R25 y un grupo R , junto con los miembros de cadena comprendidos, es el átomo de nitrógeno de un miembro de cadena hetero N(R25).
En una realización de la invención, el número de sustituyentes que están opcionalmente presentes en un anillo formado por dos de los grupos R26 o un grupo R25 y un grupo R26, junto con los miembros de cadena comprendidos, es 0, 1, 2, 3 ó 4, en otra realización 0, 1 , 2 ó 3 , en otra realización 0, 1 ó 2, en otra realización 0 ó 1 , en otra realización 0. En una realización de la invención, los sustituyentes alquilo (C1-C4) que están presentes en un anillo formado por dos de los grupos R26 o un grupo R25 y un grupo R26, junto con los miembros de cadena comprendidos, son metilo. En una realización de la invención, los sustituyentes presentes en un anillo formado por dos de los grupos R26 o un grupo R25 y un grupo R26, junto con los miembros de cadena comprendidos, son flúor, en otra realización son grupos alquilo (C C4) idénticos o diferentes, por ejemplo metilo.
Ejemplos de grupos específicos R incluyendo grupos específicos R contenidos en ellos se exponen en los siguientes ejemplos de grupos de fórmula II, donde los grupos están unidos al anillo que comprende los grupos Y y Z, que está representado en la fórmula I, por el enlace libre representado por el guión terminal o la línea terminal en la fórmula estructural, y de donde se obtienen los grupos de fórmula II, los grupos R23 propiamente dichos, eliminando el grupo R24 en donde en estos grupos de fórmula II el grupo R24 se define como anteriormente o más adelante: R¿4-CH2-, R¿4-CF2-, R'4-C=C-, RZ -CH2-0-, RZ4-CF2-0-, R"-CH2-S-, R24-CH2-NH-, R -CH2-N(CH3)-, R24-C(0)-NH-, R24-S(0)2-0-, R24-CH2-CH2-CH2-, R24-CH2-CH2-CF2-, R24-CF2-CH2-CH2-, R24-CH(OH)-CH2-CH R24-CH2-CH2-CH(OH)-, R2 -CH2-CH2-C(CH3) R24-C(CH3)2-CH2-CH2-, R24 en- R— CH¿-CH— R24-CH2-CH2-^ R 4-CH=CH-CH2-, R2 -CH=CH-CH(OH)-, R24-CH2-CH2-0-, R24-CH2-CF2-0-, R24-CH(F)-CH2-0-, R2 -CF2-CH2-0-, R24-CF2-CF2-0-, R24-CH(CH3)-CH2-0-, R24-C(CH3)2-CH2-0-, R24— CH^— O— R24-0-CH2-CH2-, R24-0-CF2-CH2-, R24-0-CH2-CF2-, R2-0-CH2-^— R 4-CH2-0-CH2-, R2 -CF2-0-CH2-, R'4-CH2-0-CF2-, R -CH2-CH2-S-, R2 -CH2-S-CH2-, R24-S-CH2-CH2-, R24-CH2-CH2-NH-, R24-CH2-CH2-N(CH3) R2 -CH2-C(O)-NH-.
En una realización de la invención, R se selecciona de un enlace directo y cualquiera de una o más de las cadenas R23 en los ejemplos precedentes de grupos de fórmula II y, asimismo, el grupo de fórmula II se selecciona del grupo R24 y cualquiera de uno o más de los ejemplos precedentes de los grupos de fórmula II.
En una realización de la invención, el número de sustituyentes R70 que están opcionalmente presentes en el grupo R31 es cero, uno, dos o tres, en otra realización cero, uno o dos, en otra realización cero o uno, en otra realización cero. En una realización de la invención, R31 se selecciona de la serie que consiste en alquilo (Ci-C6), en otra realización de la serie que consiste en alquilo (C1-C4), que están todos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R70 idénticos o diferentes.
En una realización de la invención, R32 y R34 se seleccionan, independientemente uno del otro, de la serie que consiste en hidrógeno, R35, R35-C(0)-, R35-0-C(O)-, fenilo y Het, en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno, R35, R35-C(0)-, R35-0-C(0)-, fenilo y Het2, en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno, R35, R35-C(0)-, R35-0-C(0)- y fenilo, en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno, R35, R35-C(0)- y R35-0-C(0)-, en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno, R35 y R35-C(0)-, en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno, R35, fenilo y Het, en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno, R35, fenilo y Het2, en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno, R35 y fenilo, en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno y R35, donde en estas realizaciones un grupo Het o Het2 que ocurre en R32 y R34 en una realización de la invención se selecciona entre piridinilo y tiofenilo. En una realización de la invención, los grupos R35 que ocurren en R32 y R34 se seleccionan, independiente unos de otros, entre alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C7) y cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C1-C4), en otra realización entre alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7) y cicloalquil (C3-C7)-alquilo (d-C2), en otra realización entre alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C7) y cicloalquil (C3-C7)-CH2-, en otra realización entre alquilo (Ci-Ce)y cicloalquilo (C3-C7), en otra realización entre alquilo (C1-C6), en otra realización entre alquilo (C1-C4), todos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R70 idénticos o diferentes y donde en estos grupos, además de cualquier sustituyente R70, uno o más sustituyentes flúor están opcionalmente presentes, y en los grupos cicloalquilo, uno o más sustituyentes alquilo (C1-C4) están opcionalmente presentes como se aplica a los grupos alquilo y cicloalquilo en general.
En una realización de la invención, el número de sustituyentes R70 que están opcionalmente presentes en un grupo R35 que ocurre en R32 y R34 además de cualquier sustituyente flúor y, en el caso de un grupo cicloalquilo, el sustituyente alquilo es, independientemente de cualquier otro grupo, 0, 1, 2, 3 ó 4, en otra realización 0, 1 , 2 ó 3, en otra realización 0, 1 ó 2, en otra realización 0 ó 1 , en otra realización 0. En una realización de la invención, los sustituyentes R70 que están opcionalmente presentes en un grupo R35 que ocurre en R32 y R34 se seleccionan, independientemente de cualquier otro grupo, de la serie que consiste en HO-, R7 -0-, NC-, fenilo y Het2, en otra realización de la serie que consiste en fenilo y Het2, en otra realización de la serie que consiste en fenilo, donde fenilo y Het2 se definen y están opcionalmente sustituidos como se indica.
En una realización de la invención, R50 se selecciona entre R5 -0- y R52-NH-, en otra realización entre R51-0- y H2N-. En otra realización, R50 es R51-0-.
En una realización de la invención, R51 es hidrógeno. En otra realización de la invención, R51 es R54.
En una realización de la invención, R se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, R55 y R56-S(0)2-, en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C4) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R70 idénticos o diferentes, y R56-S(0)2-, en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C4) no sustituido y R56-S(0)2-, en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno, metilo no sustituido y R56-S(0)2-, en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C4) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R70 idénticos o diferentes, en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C4) no sustituido, en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno y metilo no sustituido. En otra realización de la invención, R52 es hidrógeno.
En una realización de la invención, R53 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C4) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R70 idénticos o diferentes, en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C4) no sustituido, en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno y metilo no sustituido. En otra realización de la invención, R53 es hidrógeno.
En una realización de la invención, R54 se selecciona entre alquilo (C-i-Ce), cicloalquilo (C3-C7) y cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C1-C4), en otra realización entre alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C7) y cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C1-C2), en otra realización entre alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C7) y cicloalquil (C3-C7)-CH2-, en otra realización entre alquilo (Ci-C6) y cicloalquilo (C3-C7), en otra realización entre alquilo (C1-C6), en otra realización entre alquilo (C1-C4), en otra realización entre alquilo (C-i-C3), donde todos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes R70 idénticos o diferentes, donde en estos grupos, además de cualquier sustituyente R70, uno o más sustituyentes flúor están opcionalmente presentes y, en los grupos cicloalquilo, uno o más sustituyentes alquilo (C1-C4) están opcionalmente presentes tal como se aplica a los grupos alquilo y cicloalquilo en general. En una realización de la invención, el número de sustituyentes R70 que están opcionalmente presentes en un grupo R54 además de cualquier sustituyente flúor y, en el caso de un grupo cicloalquilo, cualquier sustituyente alquilo, es 0, 1 ó 2, en otra realización 0 ó 1 , en otra realización 1 , en otra realización 0. En otra realización de la invención, un grupo R54 no está sustituido por R70 ni por sustituyentes flúor ni, en el caso de un grupo cicloalquilo, por sustituyentes alquilo, y R54 en esta realización, por lo tanto, se selecciona, por ejemplo, de la serie que consiste en alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7) y cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C1-C4), o de la serie que consiste en alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C7) y cicloalquil (C3-C7)-CH2-, o de la serie que consiste en alquilo (Ci-C6), o de la serie que consiste en alquilo (C1-C4), o de la serie que consiste en alquilo (CrC3), que están todos no sustituidos. En una realización de la invención, los sustituyentes R70 que están opcionalmente presentes en un grupo R54 se seleccionan, independientemente unos de otros, de la serie que consiste en HO-, R7 -0-, R71-C(0)-0-, HO-C(O)- y R71-0-C(0)-, en otra realización de la serie que consiste en HO-, R71-O- y R71-C(O)-O-, en otra realización de la serie que consiste en HO- y R71-C(O)-O-.
En una realización de la invención, R56 se selecciona de la serie que consiste en fenilo que está opcionalmente sustituido como se indicó anteriormente o se indicará a continuación, y alquilo (C1-C4) no sustituido, en otra realización de la serie que consiste en fenilo que está opcionalmente sustituido como se indicó anteriormente o se indicará a continuación, y metilo no sustituido, en otra realización de alquilo (Cr C4) no sustituido, en otra realización de alquilo (C1-C3) no sustituido. En otra realización, R56 es metilo no sustituido, en otra realización fenilo que está opcionalmente sustituido como se indica.
En una realización de la invención, R60 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno y metilo. En otra realización, R60 es hidrógeno. En otra realización, R60 es alquilo (C1-C4), por ejemplo metilo.
En una realización de la invención, un grupo R , en cualquier caso en que ocurra, se selecciona, independientemente de los grupos R70 en otros casos en los que ocurra y a menos que se especifique lo contrario, de la serie que consiste en HO-, R71-0-, R71-C(0)-0-, R71-S(0)m-, H2N-, R71-NH-, R71-N(R71)-, R71-C(0)-NH-, R71-C(O)-N(R71)-, R71-S(0)2-NH-, R71-S(0)2-N(R71)-, HO-C(O)-, R71-0-C(0)-, H2N-C(0)-, R71-NH-C(O)-, R71-N(R17)-C(0)-, NC-, oxo, fenilo y Het2, en otra realización de la serie que consiste en HO-, R71-O-, R7 -C(O)-O-, R71-S(O)m-, H2N-, R71-NH-, R71-N(R71)-, R71-C(O)-NH-, R71-S(O)2-NH-, HO-C(O)-, R71-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R7 -NH-C(O)-, R71-N(R17)-C(O)-, NC-, oxo, fenilo y Het2, en otra realización de la serie que consiste en HO-, R71-O-, R71-C(O)-O-, R71-S(0)m-, HO-C(O)-, R71-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R7 -NH-C(O)-, R71-N(R17)-C(0)-, NC-, oxo, fenilo y Het2, en otra realización de la serie que consiste en HO-, R7 -O-, R7 -C(O)-O-, R71-S(O)m-, H2N-, R71-NH-, R71-N(R71)-, R71-C(O)-NH-, R71-S(O)2-NH-, NC-, oxo, fenilo y Het2, en otra realización de la serie que consiste en HO-, R71-O-, R71-C(O)-O-, R71-S(O)m-, NC-, oxo, fenilo y Het2, en otra realización de la serie que consiste en HO-, R7 -O-, R71-S(O)m-, NC-, oxo, fenilo y Het2, en otra realización de la serie que consiste en HO-, R71-O-, R71-C(O)-O-, R71-S(O)m-, NC-, fenilo y Het2, en otra realización de la serie que consiste en HO-, R71-O-, NC-, fenilo y Het2, en otra realización de la serie que consiste en HO-, R71-O-, fenilo y Het2, en otra realización de la serie que consiste en HO-, R71-O- y fenilo, en otra realización de la serie que consiste en HO- y R7 -O-, en otra realización de la serie que consiste en HO- y R71-C(O)-O-, en otra realización de la serie que consiste en fenilo y Het2, en otra realización de la serie que consiste en fenilo, en otra realización de la serie que consiste en HO-C(O)-, R71-O-C(O)-, H2N-C(O)-, R71-NH-C(O)-, R71-N(R17)-C(O)-, en otra realización de la serie que consiste en HO-C(O)- y R71-O-C(O)-, y en otra realización R70 es HO-, donde R71, fenilo y Het2 se definen y están opcionalmente sustituidos como se indicó anteriormente o como se indicará a continuación. En esta última realización, en la que R70 es HO-, un grupo alquilo (C-i-Ce), por ejemplo, que está opcionalmente sustituido por dicho R70 puede, entre otros, ser un grupo tal como alquilo (CrC6), HO-alquilo (C C6), es decir hidroxi-alquilo (Ci-C6), (HO)2-alquilo (C2- Ce), es decir dihidroxi-alquilo (C2-C6), y un grupo alquilo (C1-C4) que está opcionalmente sustituido por R70 puede, entre otros, ser un grupo tal como alquilo (C1-C4), HO-alquilo (C C4), es decir hidroxi-alquilo (C1-C4), (HO)2-alquilo (C2-C ), es decir dihidroxi-alquilo (C2-C4), donde los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes flúor. En una realización de la invención, un átomo de carbono no porta más de un grupo HO-.
En una realización de la invención, R71 se selecciona entre alquilo (C1-C4), ciclopropilo y c¡clopropil-CH2-, en otra realización entre alquilo (C1-C4) y ciclopropilo, en otra realización entre alquilo (C^C4), en otra realización entre alquilo (Ci-C3), a menos que se especifique lo contrario.
Un sujeto de la invención son todos los compuestos de fórmula I, donde uno cualquiera o más elementos estructurales tales como los grupos, sustituyentes y números se definen como en cualquiera de las realizaciones o definiciones especificadas de los elementos o tienen uno o más de los significados específicos que se mencionan en esta memoria como ejemplos de los elementos, en los que todas las combinaciones de una o más realizaciones y/o definiciones especificadas y/o significados específicos de los elementos son sujeto de la presente invención. Además, con respecto a todos esos compuestos de fórmula I, todas sus formas estereoisómeras y mezclas de formas estereoisómeras en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente aceptables, y los solvatos fisiológicamente aceptables de cualquiera de ellos, son sujeto de la presente invención.
Asimismo, también con respecto a todos los compuestos específicos descritos en este documento, como los compuestos ilustrativos que representan realizaciones de la invención en donde diversos grupos y números en la definición general de los compuestos de fórmula I tienen los significados específicos presentes en el compuesto específico respectivo, se aplica que todas sus formas estereoisómeras y mezclas de formas esteroisoméricas en cualquier relación y sus sales fisiológicamente aceptables, y los solvatos fisiológicamente aceptables de cualquiera de ellos, son sujeto de la presente invención. Un sujeto de la invención consiste también en todos los compuestos específicos descritos en la presente memoria, indistintamente de si se describen como un compuesto libre y/o como una sal específica, tanto en la forma del compuesto libre como en la forma de todas sus sales fisiológicamente aceptables y, si se describe una sal específica, también en la forma de esta sal específica y solvatos fisiológicamente aceptables de cualquiera de ellos. Por ejemplo, en el caso del compuesto específico ácido 2-{2-cloro-5-[2-(3-cloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoilamino}-indano-2-carboxílico que se describe en la forma del compuesto libre, un sujeto de la invención consiste en ácido 2-{2-cloro-5-[2-(3-cloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoilamino}-indano-2-carboxílico y sus sales fisiológicamente aceptables y los solvatos fisiológicamente aceptables de cualquiera de ellos.
Por lo tanto, un sujeto de la invención es también un compuesto de fórmula I que se selecciona de cualquiera de los compuestos específicos de fórmula I descritos en esta memoria, o es cualquiera de los compuestos específicos de fórmula I descritos en esta memoria, indistintamente de si se describen como compuesto libre y/o como una sal específica, por ejemplo un compuesto de fórmula I que se selecciona entre ácido 2-[4-metilsulfanil-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico, ácido 2-[4-acetil-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico, ácido 2-[4-etil-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico, ácido 2-[4-etoxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico, ácido 2-[4-metoxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico, ácido 2-{4-metoxi-3-[2-(3-trifluorometilsulfanil-fenil)-etox¡]-benzoilamino}-indano-2-carboxílico, ácido 2-[4-metoxi-3-(1-m-tolil-ciclopropilmetoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico, ácido 2-{3-[2-(3-ciano-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoilamino}-indano-2-carboxílico, ácido 5-[4-metoxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno-5-carboxílico, ácido 5-[4-metoxi-3-(2-m-tol¡l-etox¡)-benz^ 5-carboxílico, ácido 2-{[5-acetil-4-(2-m-tolil-etoxi)-tiofeno-2-carbonil]-amino}-indano-2-carboxíli ácido 2-[3-fluoro-4-metoxi-5-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxilico, ácido 2-[4-metoxi-3-(2-m-toliloxi-etil)-benzoilarnino]-indano-2-carboxilico, ácido 2-[4-metoxi-3-(3-m-tolil-propil)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico, ácido 5-fluoro-2-[4-metoxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico, ácido 2-[4-metox¡-3-(2-m-tolil-etox¡)^ ácido 2-[4-ciano-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico, ácido 2-[4-metoxi-3-(2-m-tolil-etilamino)-benzoilamino]-indano-2-carboxíN ácido 2-{3-[2-(3-cloro-fenil)-etoxi]-4-metil-benzoilam¡no}-indano-2-carboxílico, ácido 2-[4-metoxi-3-(2-m-tolil-etilsulfanil)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico, ácido 2-[3-(2-m-tolil-etoxi)-4-trifluorometil-benzoilamino]-indano-2-carboxílico, ácido 2-{3-[2-(2-fluoro-5-metil-fenil)-etoxi]-4-trifluorometil-benzoilamino}-indano-2-carboxílico, ácido 2-(3-{2-[3-(2-hidroxi-etil)-fenil]-etoxi}-4-metoxi-benzoilamino)-indano-^ carboxílico, ácido 2-{[6-metoxi-5-(2-m-tolil-etoxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-indano-2-carboxíl¡co, ácido 2-[(3,-metanosulfonilamino-6-metoxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-indano-2-carboxílico, ácido 2-[(3'-dimetilaminosulfonilamino-6-metoxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-ind carboxílico, ácido 2-[(6-metoxi-3'-trifluorometoxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-indano-2-carboxíli ácido 2-[(3'-cianometil-6-metoxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-indano-2-carboxíli ácido 2-[(3'-isopropil-6-metoxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-indano-2-carboxílico, ácido 2-[(3'-cloro-6-metoxi-2'-metil-bifenil-3-carbonil)-amino]-indano-2-carboxilico, ácido 2-{[5-(3-cloro-fenil)-6-metoxi-piridina-3-carbonil]-amino}-indano-2-carboxí y ácido 2-[3-(2,2-difluoro-2-fenil-etoxi)-4-metoxi-benzoilamino]-indano-2-carboxílico, o que es uno cualquiera de estos compuestos o su sal fisiológicamente aceptable, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, donde el compuesto de fórmula I es un sujeto de la invención en cualquiera de sus formas estereoisómeras o una mezcla de formas estereoisómeras en cualquier relación, si corresponde.
Como ejemplo de compuestos de la invención que con respecto a cualquier elemento estructural se definen como realizaciones especificadas de la invención o definiciones de dichos elementos, se pueden mencionar los compuestos de fórmula I, en la que el anillo A es un anillo ciciohexano, un anillo benceno, un anillo piridina, un anillo piridazina o un anillo tiofeno, donde el anillo ciciohexano está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo (C-i-C4), y el anillo benceno, el anillo piridina, el anillo piridazina y el anillo tiofeno están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halógeno, R1, HO-, R1-0-, R1-C(0)-0-, R1-S(0)2-0-, R1-S(0)m-, H2N-, R1-NH-, R1-N(R1)-, R -C(0)-NH-, R -C(0)-N(R71)-, R1-S(0)2-NH-, R1-S(0)2-N(R71)-, R1-C(0)-, HO-C(O)-, R1-0-C(0)-, H2N-C(0)-, R1-NH-C(0)-, R1-N(R1)-C(0)-, H2N-S(0)2-, R1-NH-S(0)2-, R1-N(R1)-S(0)2-, NC- y 02N-; Y se selecciona de la serie que consiste en S, C(R12)=C(R13) y C(R15)=N; Z es C(R16); y todos los otros grupos y números se definen como en la definición general de los compuestos de fórmula I o en cualquier realización especificada de la invención o las definiciones de los elementos estructurales, en cualquiera de sus formas estereoisómeras o una mezcla de formas estereoisómeras en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente aceptables, y los solvatos fisiológicamente aceptables de cualquiera de ellos.
Como otro de dichos ejemplos, se pueden mencionar los compuestos de fórmula I en los que el anillo A es un anillo benceno, un anillo piridina, un anillo pirazina o un anillo tiofeno, donde los anillos están todos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halógeno, alquilo (CrC4) y alquil (Ci-C4)-0-; Y se selecciona de la serie que consiste en S, C(R12)=C(R13) y C(R15)=N¡ Z es C(R16); R3 y R5 se seleccionan, independientemente uno del otro, de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C4); R4 y R6 son hidrógeno; R12, R13, R15 y R16 se seleccionan, independientemente en cada caso, de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno alquilo (C1-C4), alquil (CrC4)-0- y NC-; R20 es hidrógeno; y todos los otros grupos y números se definen como en la definición general de los compuestos de fórmula I o en cualquier realización especificada de la invención o las definiciones de los elementos estructurales, en cualquiera de sus formas estereoisómeras o una mezcla de formas estereoisómeras en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente aceptables, y los solvatos fisiológicamente aceptables de cualquiera de ellos.
Como otro de dichos ejemplos, se pueden mencionar los compuestos de fórmula I en los que R21 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4), HO-alquilo (C1-C4), alquilo (C C4)-0-, alquil (Ci-C4)-S(0)m-, H2N-, alquil (d-C4)-NH-, di(alquil (d-C4))N-, alquil (d-C4)-C(0)- y NC-; R22 es un grupo de fórmula II; R24-R23- II R23 es un enlace directo o una cadena que consiste en 2, 3 ó 4 miembros de cadena de los cuales 0 ó 1 miembros de la cadena son miembros de cadena hetero de la serie que consiste en N(R25), O, S, S(O) y S(0)2 y los otros miembros de la cadena son grupos C(R )(R ) idénticos o diferentes, donde dos grupos adyacentes C(R26)(R26) pueden estar conectados entre sí por un doble enlace o un triple enlace; y todos los otros grupos y números se definen como en la definición general de los compuestos de fórmula I o en cualquier realización especificada de la invención o las definiciones de los elementos estructurales, en cualquiera de sus formas estereoisómeras o una mezcla de formas estereoisómeras en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente aceptables, y los solvatos fisiológicamente aceptables de cualquiera de ellos.
Como otro de dichos ejemplos, se pueden mencionar los compuestos de fórmula I en los que R24 es un anillo monocíclico de 3 a 7 miembros o un anillo bicíclico de 7 a 10 miembros, donde los anillos están saturados o insaturados y contienen 0, 1 ó 2 miembros de anillo hetero idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N, N(R32), O, S, S(O) y S(0)2, y donde los anillos están opcionalmente sustituidos en los átomos de carbono del anillo por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes de la serie que consiste en halógeno, R33, HO-, R33-0-, R33-S(0)m-, H2N-, R33-NH-, R33-N(R33)-, R33-C(0)-NH-, R33-C(0)-N(R71)-, R33-S(0)2-NH-, R33-S(0)2-N(R71)-, H2N-S(0)2-NH-, R33-NH-S(0)2-NH-, R33-N(R33)-S(0)2-NH-, H2N-S(0)2-N(R71)-, R33-NH-S(0)2-N(R71)-, R33-N(R33)-S(0)2-N(R71)-, HO-C(O)-, R33-0-C(0)-, H2N-C(0)-, R33-NH-C(0)-, R33-N(R33)-C(0)-, NC-, oxo, fenilo y Het; R32 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, R35, R35-C(0)-, R35-0-C(0)-y fenilo; y todos los otros grupos y números se definen como en la definición general de los compuestos de fórmula I o en cualquier realización especificada de la invención o las definiciones de los elementos estructurales, en cualquiera de sus formas estereoisómeras o una mezcla de formas estereoisómeras en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente aceptables, y los solvatos fisiológicamente aceptables de cualquiera de ellos.
Como otro de dichos ejemplos, se pueden mencionar los compuestos de fórmula I en los que el anillo A es un anillo benceno, un anillo piridina, un anillo pirazina o un anillo tiofeno, donde los anillos están todos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1 -C4) y alquil (Ci-C4)-0-¡ Y se selecciona de la serie que consiste en S, C(R12)=C(R13) y C(R15)=N; Z es C(R16); R3 y R5 se seleccionan, independientemente uno del otro, de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (Ci-C4); R4 y R6 son hidrógeno; R12, R13, R15 y R16 se seleccionan, independientemente en cada caso, de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno alquilo (Ci-C4), alquil (d-C4)-0- y NC-; R20 es hidrógeno; R21 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (Ci-C4), HO-alquilo (C C4), alquilo (C^J-O-, alquil (Ci-C4)-S(0)m-, H2N-, alquil (CrC )-NH-, di(alquil (Ci-C4))N-, alquil (Ci-C4)-C(0)- y NC-; R22 es un grupo de fórmula II; R es un enlace directo o una cadena que consiste en 2, 3 ó 4 miembros de cadena de los cuales 0 ó 1 miembros de la cadena son miembros de cadena hetera de la serie que consiste en N(R25), O, S, S(O) y S(0)2 y los otros miembros de la cadena son grupos C(R26)(R26) idénticos o diferentes, donde dos grupos adyacentes C(R26)(R26) pueden estar conectados entre sí por un doble enlace o un triple enlace; R24 es un anillo monocíclico de 3 a 7 miembros o un anillo bicíclico de 7 a 10 miembros, donde los anillos están saturados o insaturados, y contiene 0, 1 ó 2 miembros de anillo idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N, N(R32), O, S, S(O) y S(0)2, donde el anillo está opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halógeno, R33, HO-, R33-0-, R33-S(0)m-, H2N-, R33-NH-, R33-N(R33)-, R33-C(0)-NH-, R33-C(0)-N(R71)-, R33-S(0)2-NH-, R33-S(0)2-N(R71)-, HO-C(O)-, R33-O-C(0)-, H2N-C(0)-, R33-NH-C(0)-, R33-N(R33)-C(O)-, NC-, oxo, fenilo y Het; R32 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, R35, R35-C(0)-, R35-0-C(0)-y fenilo; y todos los otros grupos y números se definen como en la definición general de los compuestos de fórmula I o en cualquier realización especificada de la invención o las definiciones de los elementos estructurales, en cualquiera de sus formas estereoisómeras o una mezcla de formas estereoisómeras en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente aceptables, y los solvatos fisiológicamente aceptables de cualquiera de ellos.
Como otro de dichos ejemplos, se pueden mencionar los compuestos de fórmula I en los que el anillo A es un anillo benceno que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4) y alquil (Ci-C4)-O-; Y es C(R12)=C(R13); Z es C(R16); R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno; R 2, R13 y R16 se seleccionan, independientemente unos de otros, de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (CrC4), alquil (C C4)-0- y NC-; R20 es hidrógeno; R2 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4), HO-alquilo (C1-C4)-, alquil (Ci-C4)-0-, alquil (Ci-C4)-S(0)m-, alquil (d-C4)-C(0)- y NC-; R22 es un grupo de fórmula II; R24-R23- II R23 es un enlace directo o una cadena que consiste en 2, 3 ó 4 miembros de cadena de los cuales 0 ó 1 miembros de la cadena son miembros de cadena hetero seleccionados de la serie que consiste en N(R25), O, S, S(O) y S(0)2, y los otros miembros de cadena son grupos C(R26)(R26) idénticos o diferentes; R24 es un anillo benceno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halógeno, R33, HO-, RJJ-0-, Rw-S(0) , H2N-, R33-NH-, R33-N(R33)-, R33-C(0)-NH-, R3 -S(0)2-NH-, HO-C(O)-, R33-0-C(0)-, H2N-C(0)-, R33-NH-C(0)-, R33-N(R33)-C(O)- y NC-; siempre que el número total de átomos C, N, O y S presente en los dos grupos R23 y R24, sea por lo menos 5; R25 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C4); R26, independientemente de cada grupo R26, se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4) y HO-, o dos de los grupos R26 que están unidos al mismo átomo de carbono en la cadena, junto con el átomo de carbono que los porta, forman un anillo ciclopropano; R33 se selecciona, independientemente de cada grupo R33, de la serie que consiste en alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7) y cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C1-C2), que están todos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R70 idénticos o diferentes; R50 se selecciona de la serie que consiste en R5 -0- y R52-N(R53)-; R51 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (CrC4); R52 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (CrC4); R53 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (Ci-C4); R70 se selecciona de la serie que consiste en HO- y R71-O-; R71 es alquilo (C1-C4); m, independientemente de cada número m, es un número entero seleccionado de la serie que consiste en 0 y 2; cicloalquilo, independientemente de cada grupo cicloalquilo, e independientemente de cualquier otro sustituyente en el cicloalquilo, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de flúor y alquilo (Ci-C4); alquilo, independientemente de cada grupo alquilo, e independientemente de cualquier otros sustituyente en alquilo, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes flúor; en cualquiera de sus formas estereoisomeras o una mezcla de formas estereoisomeras en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente aceptables y solvatos fisiológicamente aceptables de cualquiera de ellos.
Otro sujeto de la presente invención son los procedimientos para la preparación de los compuestos de fórmula I señalados a continuación y mediante los cuales se obtienen los compuestos. Por ejemplo, la preparación de los compuestos de fórmula I se puede llevar a cabo haciendo reaccionar un compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula IV con formación de un enlace amida.
El anillo A y los grupos Y, Z, R3 a R6, R20 a R22 y R50 en los compuestos de las fórmulas III y IV se definen como en los compuestos de fórmula I y grupos adicionalmente funcionales pueden estar presentes en forma protegida en la forma de un grupo precursor que luego se convierte al grupo final. El grupo G en los compuestos de fórmula IV puede ser HO- (hidroxi), es decir, el compuesto de fórmula IV puede, por lo tanto, ser un ácido carboxílico, u otro grupo que puede reemplazarse por el grupo N(R20) en el compuesto de fórmula III en una reacción de sustitución, por ejemplo un grupo ariloxi tal como un grupo fenoxi o alquiloxi opcionalmente sustituido, tal como un grupo alquil (CrC4)-0-, por ejemplo un grupo alquil (Ci-C3)-0-como metoxi o etoxi, o halógeno, por ejemplo cloro o bromo, y el compuesto de fórmula IV puede, por lo tanto, ser un éster reactivo como un éster arílico o éster alquílico, por ejemplo un éster metílico o éster etílico, o un haluro de ácido, por ejemplo un cloruro de ácido o un bromuro de ácido, del ácido carboxílico respectivo. Puede también emplearse el compuesto de fórmula III y/o el compuesto de fórmula IV, y obtenerse los compuestos de fórmula I, en la forma de una sal, por ejemplo una sal de adición de ácido tal como un hidrohaluro, por ejemplo un hidrocloruro, del compuesto de fórmula III y/o una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio, de un compuesto de fórmula IV en donde G es HO-. Asimismo, en todas las demás reacciones de la preparación de los compuestos de fórmula I, incluyendo la preparación de los compuestos de partida, pueden también emplearse los compuestos y/o los productos obtenidos en la forma de una sal.
En caso de que se emplee un compuesto de fórmula IV en el que G es HO-, el grupo ácido carboxílico HO-C(O)- en general se activa in situ mediante un reactivo de acoplamiento amida habitual o se convierte a un derivado de ácido carboxílico reactivo que puede prepararse in situ o aislarse. Por ejemplo, el compuesto de fórmula IV donde G e HO- puede transformarse en un haluro de ácido, p. ej., el compuesto de fórmula IV donde G es Cl o Br, por tratamiento con cloruro de tionilo, pentacloruro de fósforo, tribromuro de fósforo o cloruro de oxalilo o tratarse con un cloroformiato de alquilo como cloroformiato de etilo o cloroformiato de isobutilo para dar un anhídrido mixto. Los reactivos de acoplamiento habituales que se pueden emplear son anhídrido propanofosfónico, ?,?'-carbonildiazoles como ?,?'-carbonildiimidazol (CDI), carbodiimidas como 1 ,3-diisopropilcarbodiimida (DIC), 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) o hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC), carbodiimidas junto con aditivos como 1-hidroxi-benzotriazol (HOBT) o 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAT), reactivos de acoplamiento a base de uronio como hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,,N'-tetrametiluronio (HATU), hexafluorofosfato de O-íbenzotriazol-l-i -N.N.N'.N'-tetrametiluronio (HBTU) o tetrafluoroborato de 0-(ciano(etoxicarbonil)metilenoamino)-?,?,?',?'-tetrametiluronio (TOTU) y reactivos de acoplamiento a base de fosfonio como hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-iloxi)tripirrolidinofosfonio (PyBOP) o hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio (PyBroP).
Las condiciones de reacción para la preparación de los compuestos de fórmula I de los compuestos de las fórmulas III y IV dependen de condiciones particulares del caso específico, por ejemplo el significado del grupo G o el reactivo de acoplamiento empleado, que el experto en la técnica conoce muy bien en vista del conocimiento general de la técnica. Por ejemplo, en caso de que un compuesto de fórmula IV, en la que G es alquil-O-, como metoxi o etoxi, se haga reaccionar con un compuesto de fórmula III, en general la reacción se llevará a cabo en un disolvente inerte, por ejemplo un hidrocarburo o hidrocarburo clorado como benceno, tolueno, xileno, clorobenceno, diclorometano, cloroformo o dicloroetano, un éter como tetrahidrofurano (THF), dioxano, éter dibutílico, éter diisopropílico o dimetoxietano (DME), o una mezcla de disolventes, a temperaturas elevadas, por ejemplo a temperaturas entre aproximadamente 40°C y aproximadamente 140°C, en particular a temperaturas entre aproximadamente 50°C y aproximadamente 120°C, por ejemplo a aproximadamente la temperatura de ebullición del disolvente. En caso de que un compuesto de fórmula IV, en la que G es halógeno, como cloro o bromo, se haga reaccionar con un compuesto de fórmula III, en general, la reacción se llevará a cabo a su vez en un disolvente inerte, por ejemplo un hidrocarburo o hidrocarburo clorado o éter como los anteriormente mencionados, un éster como acetato de etilo o acetato de butilo, un nitrito como acetonitrilo, o agua, o una mezcla de disolventes que incluye una mezcla de agua y un disolvente orgánico miscible o no miscible con agua, a temperaturas entre aproximadamente -10°C y aproximadamente 100°C, en particular a temperaturas entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 80°C, por ejemplo a aproximadamente temperatura ambiente. Favorablemente, la reacción de un compuesto de fórmula IV, en la que G es halógeno con un compuesto de fórmula III se lleva a cabo en presencia de una base tal como una amina terciaria, como trietilamina, etildiisopropilamina, N-metilmorfolina o piridina, o una base inorgánica tal como un hidróxido de metal alcalino, carbono o hidrógenocarbonato, como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio o hidrógenocarbonato de sodio.
En caso de que un compuesto de fórmula IV, en la que G es HO- se haga reaccionar con un compuesto de fórmula III y el grupo ácido carboxílico se active mediante un reactivo de acoplamiento amida tal como, por ejemplo, una carbodiimida o TOTU, la reacción en general se llevará a cabo bajo condiciones anhidras en un disolvente aprótico inerte, por ejemplo un éter como THF, dioxano o DME, una amida como ?,?-dimetilformamida (DMF) o N-metilpirrolidona (NMP), a temperaturas entre aproximadamente -10°C y aproximadamente 40°C, en particular a temperaturas entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 30°C en presencia de una base tal como una amina terciaria, como trietilamina, etildiisopropilamina o N-metilmorfolina. En caso de que el compuesto de fórmula III se emplee en la forma de una sal de adición de ácido en la reacción con el compuesto de fórmula IV, usualmente se añade una cantidad suficiente de una base para liberar el compuesto libre de fórmula III.
Como se indicó anteriormente, durante la formación del enlace amida entre los compuestos de las fórmulas III y IV, pueden estar presentes grupos funcionales en los compuestos de las fórmulas III y IV en forma protegida o en la forma de un grupo precursor. Dependiendo de las características particulares del caso específico, puede ser necesario o aconsejable, a fin de evitar un curso indeseado de la reacción o reacciones colaterales, bloquear transitoriamente cualquier grupo funcional por grupos protectores y eliminarlos posteriormente, o dejar que los grupos funcionales estén presentes en la forma de un grupo protector que posteriormente se transforma en el grupo final deseado. Esto se aplica correspondientemente a todas las reacciones en el curso de la síntesis de los compuestos de fórmula I, incluyendo la síntesis de los intermedios señalados a continuación y la síntesis de compuestos de partida y bloques de construcción. Las estrategias sintéticas respectivas se utilizan comúnmente en la técnica. Los detalles de grupos protectores y su introducción y eliminación se hallan, por ejemplo, en P.G.M. Wuts y T. W. Green, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4a ed. (2007), John Wiley & Sons. Los ejemplos de grupos protectores que se pueden mencionar son grupos protectores bencilo que pueden ocurrir en la forma de éteres bencilo de grupos hidroxi y ésteres bencilo de grupos carboxílico de los cuales se puede eliminar el grupo bencilo por hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador de paladio, grupos protectores tere-butilo que pueden ocurrir en la forma de ésteres terc-butílicos de grupos ácido carboxílico de los cuales se puede eliminar el grupo tere-butilo por tratamiento con ácido trifluoroacético, grupos protectores acilo que se pueden utilizar para proteger grupos hidroxi y grupos amino en la forma de ésteres y amidas y que pueden escindirse por hidrólisis ácida o básica, y grupos protectores alquiloxicarbonilo que pueden ocurrir en la forma de derivados terc-butoxicarbonilo de grupos amino que pueden escindirse por tratamiento con ácido trifluoroacético. Las reacciones indeseadas de grupos ácido carboxílico, por ejemplo el grupo ácido carboxílico presente en el compuesto de fórmula III en el caso de que 50 sea HO-, pueden también evitarse empleándolos en la reacción de los compuestos de las fórmulas III y IV en la forma de otros ésteres, por ejemplo en la forma de ésteres alquilo como éster metilo o etilo que pueden escindirse por hidrólisis, por ejemplo mediante un hidróxido de metal alcalino como hidróxido de sodio o hidróxido de litio. Los ejemplos de grupos precursores que se pueden mencionar son grupos nitro que pueden convertirse a grupos amino por hidrogenación catalítica o por reducción con ditionito de sodio, por ejemplo, y grupos ciano (NC-, N=C-) que pueden convertirse a grupos carboxamida y grupos ácido carboxilico por hidrólisis. Otro ejemplo de un grupo precursor es un grupo oxo que representa los grupos R3 y R4 juntos o los dos grupos R5 y R6 juntos, y que puede estar inicialmente presente en el curso de la síntesis de los compuestos de fórmula I donde R3 o R5 es hidroxi. En una propuesta para la síntesis de dichos compuestos de fórmula I, un compuesto de fórmula III en la que los grupos R3 y R4 juntos son oxo o los grupos R5 y R6 juntos son oxo, se puede obtener a partir del compuesto respectivo que contiene un átomo de bromo en lugar del grupo R20-NH- por reacción con azida de sodio y posteriormente con hidruro de tributilestaño como se describe en L. Benati et al., J. Org. Chem. 64 (1999), 7836-7841 , el compuesto amino obtenido se hace reaccionar con un compuesto de fórmula IV, el grupo oxo se reduce, por ejemplo con un hidruro complejo tal como borohidruro de sodio, o se hace reaccionar con un compuesto organometálico, por ejemplo un compuesto Grignard, y finalmente se elimina cualquier otro grupo protector. Si algún grupo protector o grupo precursor está presente en los compuestos de las fórmulas III y IV, y el producto directo de la reacción de los compuestos de las fórmulas III y IV no es aún el compuesto final deseado, la eliminación del grupo protector o la conversión al compuesto deseado puede, en general, llevarse a cabo in sítu.
Los compuestos de fórmula III se comercializan o se pueden obtener de acuerdo con, o análogamente a, los procedimientos descritos en la bibliografía, por ejemplo por di-alquilación de un derivado de ácido aminoacético de fórmula VI con un compuesto de fórmula V análogamente a lo descrito en Kotha et al., J. Org. Chem. 65 (2000), 1359-1365, por ejemplo.
El anillo A y los grupos R3 a R6 en el compuesto de fórmula V se definen como en los compuestos de fórmula I y pueden estar presentes grupos adicionalmente funcionales en forma protegida o en la forma de un grupo precursor que posteriormente se transforma en el grupo final. Los grupos L1 en el compuesto alquilante de fórmula V son grupos salientes tales como halógeno, por ejemplo cloro o bromo, o grupos sulfoniloxi, por ejemplo metanosulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi. El grupo PG1 en el compuesto de fórmula VI es un grupo protector del grupo ácido carboxílico de ácido aminoacético y puede ser un grupo tal como alquilo (C1 -C4), por ejemplo metilo, etilo o tere-butilo, o bencilo. El grupo PG2 en el compuesto de fórmula VI es un grupo protector divalente del grupo amino de ácido aminoacético y puede ser un átomo de carbono, y el grupo -N=PG2 ser por lo tanto el grupo isociano -N=C, o un átomo de carbono que porta dos grupos fenilo, y el grupo -N=PG2 ser por lo tanto el grupo benzhidrilidenoamino -N=C(fenilo)2, por ejemplo. La reacción de alquilación del compuesto de fórmula VI con el compuesto de fórmula V se lleva a cabo en presencia de una base, por ejemplo un alcóxido de metal alcalino tal como terc-butóxido de potasio, o un hidruro de metal alcalino tal como hidruro de sodio, o un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de potasio con adición de un catalizador de transferencia de fases tal como hidrógenosulfato de tetrabutilamonio bajo condiciones de transferencia de fases sólido-líquido, en un disolvente inerte tal como una amida como DMF o NMP o un nitrilo como acetonitrilo a temperaturas entre aproximadamente -40°C y aproximadamente 80 °C, dependiendo de las características particulares del caso específico. Después de la alquilación, el grupo protector PG2 se escinde, por ejemplo por tratamiento con ácido clorhídrico en etanol en el caso de un grupo isociano o con ácido clorhídrico acuoso en el caso de un grupo benzhidrilidenoamino, opcionalmente con escisión concomitante del grupo protector PG1, para dar un compuesto de fórmula III, en la que R50 es alquil (C C4)-0-, por ejemplo metoxi, etoxi o terc-butoxi, o benciloxi, o HO-, y R20 es hidrógeno. Los compuestos de fórmula III, en la que R20 es diferente de hidrógeno, pueden obtenerse de los compuestos en los que R20 es hidrógeno por alquilación o por acilación y posterior reducción de la amida obtenida a la amina. Si se desea, los compuestos de fórmula III, en la que R50 es HO-pueden obtenerse por hidrólisis ácida o básica de los compuestos en los que R50 es alquil (C^C^)-0- o por hidrogenación de los compuestos en los que R50 es benciloxi, por ejemplo.
Los compuestos de partida de fórmula V pueden obtenerse a partir de los compuestos dihidroxi respectivos, que contienen grupos hidroxi en lugar de los grupos L1, por tratamiento con un agente halogenante, por ejemplo cloruro de tionilo o tribromuro de fósforo, o un agente sulfonilante tal como cloruro de metanosulfonilo o anhídrido trifluorometanosulfónico, o a partir de los hidrocarburos respectivos que contienen átomos de hidrógeno en lugar de los grupos L1, por bromación bencílica, por ejemplo con N-bromosuccinimida. Dichos compuestos dihidroxi pueden obtenerse a partir de los respectivos ácidos dicarboxílicos, que contienen grupos ácido carboxílico HO-C(O) en lugar de los grupos L1-C(R3)(R4)- y L1-C(R )(R6)-, o grupos ácido carboxílico esterificados, por reducción, por ejemplo con hidruro de aluminio y litio, en caso de que los grupos R3 y R6 sean hidrógeno, o por reacción con un compuesto organometálico tal como un compuesto Grignard o un compuesto organolitio, por ejemplo metil-litio, y opcionalmente por reducción, en caso de que los grupos R3 a R6 sean diferentes de hidrógeno. Los compuestos de fórmula III en la que A es un anillo cicloalcano, pueden además obtenerse por hidrogenación en presencia de un catalizador de hidrogenación de un metal de transición tal como un catalizador de platino, por ejemplo, a partir de los compuestos respectivos en los que el anillo A es un anillo insaturado, en particular en el caso de los compuestos de fórmula III en la que A es un anillo ciclohexano, que pueden obtenerse a partir de los compuestos respectivos en los que A es un anillo benceno. En otro planteamiento, los compuestos de fórmula III pueden obtenerse a partir de las cetonas respectivas, es decir, los compuestos de fórmula III en la que los dos grupos R20-NH- y R50-C(O)-se reemplazan con un grupo oxo, de acuerdo con las rutas clásicas para la síntesis de aminoácidos como la síntesis de Strecker o la síntesis de Bucherer-Bergs. Todas esas reacciones son reacciones convencionales conocidas por el experto en la técnica.
Los compuestos de fórmula IV asimismo se comercializan o pueden obtenerse de acuerdo con, o análogamente a, los procedimientos descritos en la bibliografía. Habitualmente, en procedimientos sintéticos para la preparación de los compuestos de fórmula IV, se preparan compuestos en los que el grupo G en los compuestos de fórmula IV es un grupo como alquil (Ci-C4)-0- y el grupo G-C(O)- es por lo tanto un grupo éster de alquilo (CrC4), o el grupo G-C(O)- es cualquier otro grupo éster tal como el éster bencílico fenil-CH2-0-C(0)- y el grupo G es por lo tanto un grupo benciloxi. Los compuestos de fórmula IV, en la que G es HO-, pueden obtenerse a partir de dichos compuestos de fórmula IV por hidrólisis ácida o básica de ésteres alquilo o por hidrogenación de ésteres bencílicos bajo condiciones convencionales. Los compuestos de fórmula IV, en la que G es HO- pueden entonces transformarse en los compuestos de fórmula IV en los que G es halógeno, como se explicó anteriormente, que luego pueden transformarse en compuestos en los que G es ariloxi, por ejemplo por reacción con un hidroxiareno tal como fenol. A continuación se señalan a modo de ilustración, diversos procedimientos sintéticos para la preparación de los compuestos de fórmula IV, donde el grupo R23 en el grupo R24-R23-, es decir, en el grupo de fórmula II que representa uno de los grupos R21 y R22, tiene diferentes significados.
En un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula IV, en la que el grupo R23 es una cadena en la cual el miembro de cadena terminal que está unido al anillo que comprende los grupos Y y , es un miembro de cadena hetero, se hace reaccionar un compuesto de fórmula VII con un compuesto de fórmula VIII para dar un compuesto de fórmula IVa.
VII IVa En los compuestos de las fórmulas IVa, VII y VIII, los grupos Y, Z y R se definen como en los compuestos de fórmula I. El grupo R80 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, R30, HO-, R30-O-, R30-C(O)-O-, R30-S(O)2-O-, R30-S(0)m-, H2N-, R30-NH-, R30-N(R30)-, R30-C(O)-NH-, R30-C(O)-N(R71)-, R30-S(O)2-NH-, R30-S(O)2-N(R71)-, R30-C(O)-, HO-C(O)-, R30-O-C(O)-, H2N-C(0)-, R30-NH-C(O)-, R30-N(R30)-C(O)-, H2N-S(0)2-, R30-NH-S(O)2-, R30-N(R30)-S(O)2-, NC-, 02N- y Het1; es decir, tiene el significado de uno de los grupos R2 y R22 en los compuestos de fórmula I que no es un grupo de fórmula II. Además, los grupos funcionales en los compuestos de las fórmulas IVa, VII y VIII pueden estar presentes en forma protegida o en la forma de un grupo precursor que luego se transforma en el grupo final. El grupo G1-C(0)- es un grupo éster y el grupo G1 un grupo tal como alquil (Cr C- -O- o benciloxi. El grupo X es un miembro de cadena hetero como se especifica en la definición de R23, es decir, un grupo seleccionado de la serie que consiste en N(R25), O, S, S(O) y S(0)2, en particular de la serie que consiste en N(R25), O y S. Los grupos R23a y X juntos representan el grupo R23 como se especificó anteriormente, donde un miembro de cadena terminal que es un miembro de cadena hetero está unido al anillo que comprende los grupos Y y Z. R23a es por lo tanto un enlace directo o una cadena que consiste en 1 a 4 miembros de cadena de los cuales O ó 1 miembro de cadena es un miembro de cadena hetero seleccionado de la serie que consiste en N(R25), O, S, S(O) y S(O)2, siempre que el miembro de cadena terminal adyacente al grupo L2 pueda ser solamente un miembro de cadena hetero que conduce a la formación de un compuesto de fórmula IVa, en la que uno del grupo X y dicho miembro de cadena terminal se selecciona de la serie que consiste en S(O) y S(O)2 y el otro se selecciona de la serie que consiste en N(R25), O y S, y los otros miembros de cadena son grupos C(R26)(R26) idénticos o diferentes, en los que dos grupos C(R26)(R26) adyacentes pueden estar conectados entre sí por un doble enlace o un triple enlace. Como se simboliza mediante los enlaces que conectan los grupos R80 y XH en los compuestos de fórmula VII, como también en los grupos R80 y X-R23a-R24 de los compuestos de fórmula IVa, donde los enlaces no se dirigen hacia un átomo de carbono del anillo específico, cada uno de dichos dos grupos puede estar ubicado en cada una de las dos posiciones del resto C=C en el anillo que comprende los grupos Y y Z representados en las fórmulas. Es decir, R80 puede estar ubicado en el carbono del anillo adyacente al grupo Y y el otro de los dos grupos en el átomo de carbono del anillo adyacente al grupo Z, como también R80 puede estar ubicado en el carbono del anillo adyacente al grupo Z y el otro de los dos grupos en el átomo de carbono del anillo adyacente al grupo Y. Esto se aplica a todos los compuestos definidos a continuación que contienen un grupo R80 y un segundo grupo en el que los enlaces que conectan el grupo al anillo que comprende los grupos Y y Z no están dirigidos a átomos de carbono del anillo específicos. El grupo L2 en los compuestos de las fórmulas VIII es un grupo saliente que puede reemplazarse con el grupo X, tal como halógeno, por ejemplo cloro o bromo, un grupo sulfoniloxi, por ejemplo metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi o tolueno-4-sulfoniloxi, o hidroxi, por ejemplo.
La reacción de un compuesto de fórmula VII con un compuesto de fórmula VIII es una reacción de sustitución nucleófila que puede llevarse a cabo bajo condiciones estándar para dichas reacciones conocidas por el experto en la técnica. En general, la reacción se realiza en un disolvente inerte, por ejemplo un hidrocarburo o hidrocarburo clorado como benceno, tolueno, xileno, clorobenceno, diclorometano, cloroformo o dicloroetano, un éter como THF, dioxano, éter dibutílico, éter diisopropílico o DME, un alcohol como metanol, etanol o isopropanol, una cetona como acetona o butan-2-ona, un éter como acetato de etilo o acetato de butilo, un nitrilo como acetonitrilo, una amida como DMF o NMP, un sulfóxido como DMSO o una sulfona como sulfolano, o una mezcla de disolventes, a temperaturas entre aproximadamente -10°C y aproximadamente 120°C, en particular a temperaturas entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 100°C, dependiendo de las características particulares del caso específico. En muchos casos, es favorable para potenciar la nucleofilicidad del compuesto de fórmula VII y/o unir un ácido que se libera durante la reacción, añadir una base, por ejemplo una amina terciaria, tal como trietilamina, etildiisopropilamina o N-metilmorfolina, o una base inorgánica tal como un hidruro de metal alcalino, hidróxido, carbonato o hidrógenocarbonato como hidruro de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio o hidrógenocarbonato de sodio, o un alcóxido o amida tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, metóxido de potasio, terc-butóxido de potasio, amida de sodio o diisopropilamida de litio. Un compuesto de fórmula VII puede también tratarse con una base y transformarse a una sal en una etapa separada. Los compuestos de fórmula VIII, en los que el grupo L2 es hidroxi, pueden favorablemente hacerse reaccionar con los compuestos de fórmula VII bajo las condiciones de la reacción Mitsunobu en presencia de un azodicarboxilato como azodicarboxilato de dietilo o azodicarboxilato de diisopropilo y una fosfina como trifenilfosfina o tributilfosfina en un disolvente aprótico inerte tal como un éter, por ejemplo THF o dioxano (cf. O. Mitsunobu, Synthesis (1981), 1-28).
En otro procedimiento, los compuestos de fórmula IVa pueden obtenerse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IX con un compuesto de fórmula X.
En los compuestos de las fórmulas IX y X, los grupos Y, Z y R se definen como en los compuestos de fórmula I. El grupo R80 se define como en los compuestos de las fórmulas IVa y VII, es decir, tiene el significado de uno de los grupos R21 y R22 en los compuestos de fórmula I que no es un grupo de fórmula II. Además, los grupos funcionales en los compuestos de las fórmulas IX y X pueden estar presentes en forma protegida o en la forma de un grupo precursor que luego se transforma en el grupo final. El grupo G1-C(0)- es un grupo éster y el grupo G1 un grupo tal como alquil (Ci-C4)-0- o benciloxi. El grupo X es un miembro de cadena hetero como se especifica en la definición de R23, es decir, un grupo seleccionado de la serie que consiste en N(R25), O, S, S(O) y S(0)2, en particular de la serie que consiste en N(R25), O y S. En el compuesto de fórmula X, los grupos R23a y X juntos representan el grupo R23 como se especificó anteriormente, donde un miembro de cadena terminal que es un miembro de cadena hetero, está unido al anillo que comprende los grupos Y y Z en los compuestos obtenidos de fórmula IVa. R23a es por lo tanto un enlace directo o una cadena que consiste en 1 a 4 miembros de cadena de los cuales 0 ó 1 miembro de cadena es un miembro de cadena hetero seleccionado de la serie que consiste en N(R25), O, S, S(O) y S(0)2, siempre que el miembro de cadena terminal adyacente al grupo X pueda ser solamente un miembro de cadena hetero, si uno del grupo X y dicho miembro de cadena terminal se selecciona de la serie que consiste en S(O) y S(0)2 y el otro se selecciona de la serie que consiste en N(R25), O y S, y los otros miembros de cadena son grupos C(R26)(R26) idénticos o diferentes, donde dos grupos C(R26)(R26) adyacentes pueden estar conectados entre sí por un doble enlace o un triple enlace. El grupo L3 en los compuestos de las fórmulas IX es un grupo saliente que puede reemplazarse con el grupo X, tal como halógeno, por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo sulfoniloxi, por ejemplo metanosulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi. La reacción de un compuesto de fórmula IX con un compuesto de fórmula X formalmente es una reacción de sustitución nucleófila en el anillo que comprende los grupos Y y Z que, en particular, se realiza en caso de compuestos de las fórmulas IX que son susceptibles a dicha reacción debido a la presencia de sustituyentes que retiran electrones o heteroátomos de anillo. La reacción se puede llevar a cabo bajo condiciones convencionales para dichas reacciones, que conocen los expertos en la técnica. Las explicaciones sobre las condiciones de reacción, tales como disolventes o bases que favorablemente se añaden, las cuales se han expuesto anteriormente con respecto a la reacción de un compuesto de fórmula Vil con un compuesto de fórmula VIII, se aplican correspondientemente a la reacción de un compuesto de fórmula IX con un compuesto de fórmula X.
Las explicaciones sobre la reacción de un compuesto de fórmula VII con un compuesto de fórmula VIII también se aplican correspondientemente a las reacciones para la preparación de compuestos de fórmula I, en la que el miembro de cadena hetero en el grupo R23 no está presente en la posición terminal de la cadena que es adyacente al anillo que comprende los grupos Y y Z, pero se separa de dicho anillo por uno o más grupos C(R26)(R26), donde las reacciones son del mismo tipo que las reacciones señaladas previamente. Como ejemplo, se puede ilustrar la preparación de un compuesto de fórmula IVb a partir de un compuesto de fórmula XI y un compuesto de fórmula XII.
IVb En los compuestos de las fórmulas IVb, XI y XII, los grupos Y, Z y R se definen como en los compuestos de fórmula I. El grupo R80 se define como en los compuestos de las fórmulas IVa y VII, es decir, tiene el significado de uno de los grupos R2 y R22 en los compuestos de fórmula I que no es un grupo de fórmula II. Además, los grupos funcionales en los compuestos de las fórmulas IX y X pueden estar presentes en forma protegida o en la forma de un grupo precursor que luego se transforma en el grupo final. Además, los grupos funcionales en los compuestos de las fórmulas IVb, XI y XII pueden estar presentes en forma protegida o en la forma de un grupo precursor que luego se transforma en el grupo final. El grupo G1-C(0)- es un grupo éster y el grupo G1 un grupo tal como alquil (d-C4)-0- o benciloxi. El grupo X es un miembro de cadena hetero tal como se especifica en la definición de R23, es decir, un grupo seleccionado de la serie que consiste en N(R25), O, S, S(O) y S(0)2, en particular de la serie que consiste en N(R25), O y S. Los grupos R23b, R23c y X en los compuestos de las fórmulas IVb juntos representan el grupo R23 como se ha especificado anteriormente, donde X es dicho miembro de cadena hetero. En caso de que R23 comprenda solamente un miembro de cadena hetero, el grupo R23b en los compuestos de las fórmulas IVb y XI es una cadena que consiste en 1 a 4 grupos C(R26)(R26) idénticos o diferentes y el grupo R23c en los compuestos de las fórmulas IVb y XII es un enlace directo o una cadena que consiste en 1 a 3 grupos C(R26)(R26) idénticos o diferentes, siempre que el número total de grupos C(R26)(R26) no sea mayor que 4, donde dos grupos C(R26)(R26) adyacentes pueden estar conectados entre sí por un doble enlace o un triple enlace. En el grupo R23c en los compuestos de las fórmulas IVb y XII, puede estar presente un miembro de cadena hetero adicional seleccionado de la serie que consiste en N(R25), O, S, S(O) y S(0)2 en lugar de uno de los grupos C(R26)(R26), siempre que dicho miembro de cadena hetero adicional pueda solamente estar presente en la posición terminal adyacente al grupo L2 si uno del grupo X y dicho miembro de cadena en la posición terminal se selecciona de la serie que consiste en S(O) y S(0)2 y el otro se selecciona de la serie que consiste en N(R25), O y S. El grupo saliente L2 en los compuestos de fórmula XII se define como en los compuestos de fórmula VIII. Correspondientemente, como se señaló anteriormente con respecto a la síntesis de los compuestos de fórmula IVa, que pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VII con un compuesto de fórmula VIII, como también haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IX con un compuesto de fórmula X, los compuestos de fórmula IVb pueden también prepararse haciendo reaccionar un compuesto que se define como el compuesto de fórmula XI pero que contiene un grupo L2 en lugar del grupo XH, con un compuesto que se define como el compuesto de fórmula XII pero que contiene un grupo XH en lugar del grupo L2.
En un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula IV donde el grupo R23 es una cadena que no comprende ningún miembro de cadena hetero, un compuesto carbonilo de fórmula XIII se condensa con un compuesto de fórmula XIV para dar una olefina de fórmula IVc que puede posteriormente hidrogenarse para dar un compuesto de fórmula IVd, respectivamente, o hacerse reaccionar con un compuesto organometálico de fórmula XV para dar un alcohol de fórmula IVe que a su vez puede posteriormente hidrogenarse para dar un compuesto de fórmula IVf.
En los compuestos de las fórmulas IVc a IVf, XIII, XIV y XV, los grupos Y, Z y Fr4 se definen como en los compuestos de fórmula I. El grupo R80 se define como en los compuestos de las fórmulas IVa y VII, es decir, tiene el significado de uno de los grupos R21 y R22 en los compuestos de fórmula I que no es un grupo de fórmula II. Además, los grupos funcionales en los compuestos de las fórmulas IVc a IVf, XIII, XIV y XV pueden estar presentes en forma protegida o en la forma de un grupo precursor que luego se transforma en el grupo final. El grupo G1-C(0)- es un grupo éster y el grupo G1 un grupo tal como alquil (CrC4)-0- o benciloxi. Los grupos Ra y Rb se seleccionan, independientemente uno del otro, entre hidrógeno y alquilo (Cr C4). El grupo R23d es un enlace directo o una cadena que consiste en 1 a 3 grupos C(R26)(R26) idénticos o diferentes, siendo el grupo R23e un enlace directo o una cadena que consiste en 1 a 4 grupos C(R26)(R26) idénticos o diferentes. El grupo L4 en los compuestos de fórmula XIV es un grupo que posibilita la formación de un doble enlace entre el átomo de carbono que porta el grupo L4 y el átomo de carbono del grupo aldehido o grupo cetona que porta el grupo Ra en el compuesto de fórmula XIII en una reacción de condensación. Los ejemplos de reacciones de condensación adecuadas son la reacción Wittig y la reacción Wittig-Horner, y los ejemplos de grupos L4 adecuados, por lo tanto, son grupos fosfonio trisustituidos, tales como el grupo trifenílfosfonio, que tiene un anión, como un anión de haluro, como contraión, y grupos di(alquil (Ci-C- Jfosfonilo, tales como el grupo dietilfosfonilo. El grupo L5 en los compuestos de fórmula XV es un metal tal como el grupo haluro de litio o magnesio, como MgCI, MgBr o Mgl, y el compuesto de fórmula XV, por lo tanto, es un compuesto organolitio o un compuesto de Grignard. La reacción Wittig y la reacción Wittig-Horner y la adición del compuesto organometálico de fórmula XV al compuesto de fórmula XIII se pueden llevar a cabo bajo condiciones convencionales en un disolvente inerte tal como un hidrocarburo, por ejemplo benceno o tolueno o un éter como éter dietilico, THF, dioxano o DME. La reacción Wittig y la reacción Wittig-Horner se llevan a cabo en presencia de una base tal como hidruro, por ejemplo hidruro de sodio, una amida como amida de sodio o diisopropilamida de litio, o un alcóxido como terc-butóxido de potasio. Dependiendo del caso en particular, en lugar de emplear una sal fosfonio y desprotonarla, también se pueden emplear iluros de fósforo estables directamente en la reacción. La hidrogenación del doble enlace en los compuestos de fórmula IVc para dar los compuestos de las fórmulas IVd, o el grupo hidroxi bencílico en los compuestos de las fórmulas IVe para dar los compuestos de las fórmulas IVf, se puede realizar en presencia de un catalizador de hidrogenación tal como paladio sobre carbono.
Dependiendo de las características particulares del caso específico, se pueden usar diversas otras reacciones para preparar los compuestos de fórmula IV. Como ejemplo de la preparación de los compuestos en los que el grupo R23 es una cadena que comprende tres grupos C(R26)(R26) y ningún miembro de cadena hetero, se puede mencionar una reacción de tipo aldol de un compuesto de fórmula Xllla, que es un compuesto de fórmula XIII en la que el grupo Ra es metilo, con un aldehido de fórmula XVI que conduce a un compuesto de fórmula IVg o la fórmula IVm que puede reducirse a un compuesto de fórmula IVh, IVk o IVn, por ejemplo.
En los compuestos de las fórmulas IVg a IVn y Xllla, los grupos Y y Z se definen como en los compuestos de fórmula I. El grupo R24a en los compuestos de las fórmulas IVg a IVn y XVI es un grupo R31 o un anillo de 3 a 10 miembros, ya que puede representar el grupo R24 en los compuestos de fórmula I que está unida por un átomo de carbono del anillo, en particular un anillo aromático tal como un fenilo, naftilo o heteroarilo opcionalmente sustituido. El grupo R se define como en los compuestos de las fórmulas IVa y VII, es decir, tiene el significado de uno de los grupos R2 y R22 en los compuestos de fórmula I que no es un grupo de fórmula II. Además, los grupos funcionales en los compuestos de las fórmulas IVg a IVn, Xllla y XVI pueden estar presentes en forma protegida o en la forma de un grupo precursor que luego se transforma en el grupo final. El grupo G -C(O)- es un grupo éster y el grupo G1 un grupo tal como alquil (Ci-C4)-O- o benciloxi.
La reacción de un compuesto de fórmula Xllla con un compuesto de fórmula XIV para dar un producto de adición aldol de fórmula IVm o un producto de condensación de fórmula IVg se puede llevar a cabo bajo condiciones convencionales para la reacción de aldol en presencia de una base, tal como hidróxido de metal alcalino, como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, un alcóxido como metóxido de sodio o etóxido de sodio o una amida como diisopropilamida de litio, en un disolvente tal como un alcohol, por ejemplo metanol o etanol, o un éter como éter dietílico, THF o dioxano. A temperaturas inferiores, por ejemplo a temperaturas entre aproximadamente -80°C y aproximadamente -30°C, se puede obtener el compuesto de fórmula IVm, a temperaturas superiores, por ejemplo a temperaturas entre aproximadamente 10°C y aproximadamente 60°C, o por tratamiento del compuesto de fórmula IVm con un ácido, el compuesto de fórmula IVg. La función cetona en los compuestos de las fórmulas IVg y IVm puede reducirse a una función alcohol, por ejemplo con un hidruro complejo tal como un borohidruro, por ejemplo borohidruro de litio o borohidruro de sodio, para dar un compuesto de fórmula IVh o IVn, respectivamente, que puede transformarse en un compuesto de fórmula IVk por deshidratación en presencia de un ácido y/o hidrogenación en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbono, por ejemplo.
Como otro ejemplo de reacciones que se pueden usar para preparar compuestos de fórmula IV, se pueden mencionar reacciones de acoplamiento C-C catalizadas con metales de transición mediante las cuales se pueden obtener los compuestos, donde el grupo R es un enlace directo o comprende una cadena de dos grupos C(R26)(R26), que se conectan entre sí por un triple enlace, es decir, un grupo de fórmula -C=C-, en una posición adyacente al anillo que comprende los grupos Y y Z. Dichos compuestos se pueden obtener a partir de un compuesto de fórmula IX y un ácido borónico, por ejemplo un ácido fenilborónico opcionalmente sustituido, ácido cicloalquilborónico o ácido heteroarilborónico, o un etino, por ejemplo un feniletino opcionalmente sustituido. Como catalizador en dichas reacciones, se puede utilizar un compuesto de paladio tal como cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll) o tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) y un compuesto de yoduro de cobre (I). Se encuentran más detalles sobre dichas reacciones en N. Miyaura et al., Chem. Rev. 95 (1995), 2457-2483; y R. Chinchilla et al., Chem. Rev. 107 (2007), 874-922, por ejemplo.
El orden en que se introducen los grupos en el curso de la síntesis de un compuesto de fórmula I puede además ser diferente de los mencionados anteriormente. Por ejemplo, en lugar de preparar primero un compuesto de fórmula IVa a partir de un compuesto de fórmula VII y un compuesto de fórmula VIII o a partir de un compuesto de fórmula IX y un compuesto de fórmula X y luego hacer reaccionar el compuesto de fórmula IVa con un compuesto de fórmula III para dar un compuesto de fórmula I, puede hacerse reaccionar también un compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula VII o un compuesto de fórmula IX y el compuesto obtenido de fórmula XVII o XVIII hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula VIII o X, respectivamente, para dar un compuesto de fórmula Ik.
En los compuestos de las fórmulas Ik, XVII y XVIII, el anillo A y los grupos Y, Z, R3 a R6, R20, R24 y R50 se definen como en los compuestos de fórmula I. Los grupos X, R23a y R80 se definen como en los compuestos de fórmula IVa. Por lo tanto, R80 tiene el significado de uno de los grupos R21 y R22 en los compuestos de fórmula I que no es un grupo de fórmula II. El grupo X es un miembro de cadena hetero como se especifica en la definición de R23, es decir, un grupo seleccionado de la serie que consiste en N(R25), O, S, S(O) y S(0)2, en particular de la serie que consiste en N(R25), O y S. Los grupos R23a y X juntos representan el grupo R23 como se ha especificado anteriormente, donde un miembro de cadena terminal, que es un miembro de cadena hetero, está unido al anillo que comprende los grupos Y y Z. R23a es, por lo tanto, un enlace directo o una cadena que consiste en 1 a 4 miembros de cadena, de los cuales 0 ó 1 miembro de cadena es un miembro de cadena hetero seleccionado de la serie que consiste en N(R25), O, S, S(O) y S(0)2, siempre que el miembro de cadena terminal adyacente al grupo X pueda ser solamente un miembro de cadena hetero si uno del grupo X, y dicho miembro de cadena terminal se selecciona de la serie que consiste en S(O) y S(0)2 y el otro se selecciona de la serie que consiste en N(R25), O y S, y los otros miembros de cadena son grupos C(R26)(R26) idénticos o diferentes, en los que dos grupos C(R26)(R26) adyacentes pueden conectarse entre sí por un doble enlace o un triple enlace. Además, los grupos funcionales en los compuestos de las fórmulas Ik, XVII y XVIII pueden estar presentes en forma protegida o en la forma de un grupo precursor que luego se transforma en el grupo final. Como se indicó anteriormente y como se aplica a todos los compuestos que contienen un grupo R80 y otro grupo que están conectados al anillo que comprende los grupos Y y Z por enlaces que no están dirigidos a un átomo de carbono del anillo específico, los grupos R80 y X en los compuestos de fórmula XVII, los grupos R80 y L3 en los compuestos de fórmula XVIII y los grupos R80 y X-R23a-R24 en los compuestos de fórmula Ik pueden estar ubicados en cada una de las dos posiciones del resto C=C en el anillo que comprende los grupos Y y Z. Las explicaciones expuestas anteriormente con respecto a la reacción de un compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula IV, la reacción de un compuesto de fórmula VII con un compuesto de fórmula VIII y la reacción de un compuesto de fórmula IX con un compuesto de fórmula X se aplican correspondientemente a la reacción de un compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula VII o un compuesto de fórmula IX, la reacción de un compuesto de fórmula XVII con un compuesto de fórmula VIII y la reacción de un compuesto de fórmula XVIII con un compuesto de fórmula X. El orden en que se introducen los grupos en el curso de la síntesis de un compuesto de fórmula I puede además ser diferente con respecto a otras reacciones. Por ejemplo, un compuesto de fórmula XVIII puede emplearse en una reacción de acoplamiento C-C catalizada con metales de transición como se mencionó anteriormente, o un compuesto de fórmula XI lia puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula III y el compuesto obtenido modificado en el grupo CH3-C(O)- para dar un compuesto de fórmula I.
Los compuestos de inicio y los bloques de construcción para la síntesis de los compuestos de fórmula I se comercializan o pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en la bibliografía, o análogamente a dichos procedimientos. Como ejemplos de preparación de compuestos de fórmula VIII en la que R24 es un grupo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido, R23a es un grupo CH2CH2 opcionalmente sustituido con alquilo y L2 es un grupo hidroxi, se pueden mencionar aquellos en los que se hace uso del procedimiento para el acoplamiento de haluros de arilo con enolatos de éster descritos por M. Jorgensen et al., J. Am. Chem. Soc. 124 (2002), 12557-12565. En dicho procedimiento, se desprotona un éster del ácido acético opcionalmente sustituido con alquilo, por ejemplo éster terc-butílico de ácido acético o éster metílico de ácido isobutírico, con una base tal como diciclohexilamida de litio, y se hace reaccionar con un bromuro de arilo opcionalmente sustituido en presencia de un compuesto de paladio tal como bis(dibencilidenoacetona)paladio o tris(dibencilidenoacetona)dipaladio y tri(terc-butil)fosfina para dar un éster de ácido 2-(arilo opcionalmente sustituido)acético que está opcionalmente sustituido con alquilo en la posición 2 del resto ácido acético. La reducción de la función éster bajo condiciones convencionales, por ejemplo con hidruro de aluminio y litio, produce entonces el 2-(arilo opcionalmente sustituido)etanol que está opcionalmente sustituido con alquilo en la posición 2.
Para obtener otros compuestos de fórmula I, se pueden llevar a cabo diversas transformaciones de grupos funcionales bajo condiciones convencionales en compuestos de fórmula I o intermedios o compuestos de partida en la síntesis de los compuestos de fórmula I. Por ejemplo, un grupo hidroxi se puede esterificar para dar un éster de ácido carboxílico o un éster de ácido sulfónico, o eterificar. Las eterificaciones de grupos hidroxi pueden realizarse favorablemente por alquilación con el compuesto halógeno respectivo, por ejemplo un bromuro o yoduro, en presencia de una base tal como carbonato de metal alcalino, por ejemplo carbonato de potasio o carbonato de cesio en un disolvente inerte tal como una amida, por ejemplo DMF o NMP o una cetona como acetona o butan-2-ona, o con el alcohol respectivo bajo las condiciones de reacción Mitsunobu a las que se hizo referencia previamente. Un grupo hidroxi puede transformarse en un haluro por tratamiento con un agente halogenante. Un átomo de halógeno puede reemplazarse con una diversidad de grupos en una reacción de sustitución que puede también ser una reacción catalizada por metales de transición. Un grupo nitro puede reducirse a un grupo amino, por ejemplo por hidrogenación catalítica. Un grupo amino puede modificarse bajo condiciones convencionales para alquilación, por ejemplo por reacción con un compuesto de halógeno o por aminación reductora de un compuesto carbonilo, o para acilación o sulfonilación, por ejemplo por reacción con un ácido carboxílico activado o un derivado de ácido carboxílico, por ejemplo un cloruro de ácido o anhídrido o un cloruro de ácido sulfónico. Un grupo éster carboxílico puede hidrolizarse bajo condiciones ácidas o básicas para dar un ácido carboxílico. Un grupo ácido carboxílico puede activarse o convertirse a un derivado reactivo, como se señaló anteriormente con respecto a los compuestos de fórmula IX, y hacerse reaccionar con una amina o amoniaco para dar un éster o amida. Una amida primaria puede deshidratarse para dar un nitrilo. Un átomo de azufre en un grupo alquil-S- o en un anillo heterocíclico o átomo de azufre que ocurre en una cadena que representa el grupo R23 puede oxidarse con un peróxido como peróxido de hidrógeno o un perácido para dar un resto sulfóxido S(O)- o un resto sulfona S(0)2. Un grupo ácido carboxílico, un grupo éster de ácido carboxílico y un grupo cetona puede reducirse a un alcohol, por ejemplo con un hidruro complejo tal como hidruro de aluminio y litio, borohidruro de litio o borohidruro de sodio. Todas las reacciones realizadas en la preparación de los compuestos de fórmula I se conocen per se y pueden llevarse a cabo en un modo familiar para la persona con experiencia en la técnica, de acuerdo con o por analogía a los procedimientos descritos en la bibliografía convencional, por ejemplo, en Houben-Weil, Methods of Organic Chemistry, Thieme; o Organic Reactions, John Wiley & Sons; o R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2. ed. (1999), John Wiley & Sons, y referencias allí citadas. Asimismo, aparte de las técnica de química de solución, los compuestos de fórmula I pueden también obtenerse por química en fase sólida.
Otro sujeto de la presente invención son los nuevos compuestos de partida e intermedios que ocurren en la síntesis de los compuestos de fórmula I, incluyendo los compuestos de las fórmulas III, IV, IV, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh, IVk, IVm, IVn, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII y XVIII, donde el anillo A y los grupos G, G1, L1, L2, L3, PG1, PG2, X, Y, Z, R3 a R6, R20 a R23, R23a, R23b, R23c, R24, p24a pso peo v p^b se c|e ¡nen como anteriormente, en cualquiera de sus formas estereoisómeras o una mezcla de formas estereoisómeras en cualquier relación, y sales y solvatos de cualquiera de ellos, y su uso como intermedios sintéticos o compuestos de partida. Todas las explicaciones generales, especificaciones de realización y definiciones de números y grupos que se expusieron anteriormente con respecto a los compuestos de fórmula I se aplican correspondientemente a dichos intermedios y compuestos de partida. Un sujeto de la invención consiste, en particular, en los nuevos compuestos de partida e intermedios específicos descritos en esta memoria. Independientemente de si se describen como un compuesto libre y/o como una sal específica, son sujeto de la invención tanto en la forma de los compuestos libres como en la forma de sus sales, y si se describe una sal específica, también en la forma de esta sal específica.
Los compuestos de fórmula I inhiben el receptor Edg-2 (receptor LPAi) como puede demostrarse en el ensayo farmacológico descrito a continuación y en otros ensayos conocidos por el experto en la técnica. Los compuestos de fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables y solvatos son, en consecuencia, valiosos compuestos activos farmacéuticos. Los compuestos de fórmula I y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables se pueden utilizar para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares tales como insuficiencia cardiaca que incluye insuficiencia cardiaca sistólica, insuficiencia cardiaca diastólica, insuficiencia cardiaca diabética e insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada, cardiomiopatía, infarto de miocardio, remodelación de miocardio que incluye remodelación de miocardio después de un infarto y después de una cirugía cardiaca, remodelación vascular que incluye rigidez vascular, hipertensión que incluye hipertensión pulmonar, hipertensión portal e hipertensión sistólica, aterosclerosis, enfermedad oclusiva arterial periférica (PAOD), restenosis, trombosis o trastornos de permeabilidad vascular, para cardioproteccion tal como cardioproteccion después de un infarto de miocardio o después de una cirugía cardiaca, para renoprotección, o para el tratamiento de inflamación o enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoidea, artrosis, enfermedades renales tales como necrosis papilar renal o insuficiencia renal que incluye insuficiencia renal después de isquemia/reperfusión, enfermedades pulmonares tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma o distrés respiratorio agudo (ARDS), enfermedades inmunológicas, enfermedades alérgicas, tumores, metástasis, enfermedades metabólicas, enfermedades fibróticas tales como fibrosis pulmonar que incluye fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis cardiaca, fibrosis vascular, fibrosis perivascular, fibrosis renal que incluye fibrosis tubulointersticial renal, fibrosis hepática, afecciones dérmicas Abrasantes que incluyen formación de queloides, colagenosis, escleroderma, esclerosis sistémica progresiva y dermopatía fibrosante nefrogénica, u otros tipos de fibrosis que incluyen contractura de Dupuytren, psoriasis, dolor tal como dolor neuropático, dolor diabético o dolor inflamatorio, prurito, daño por reperfusión/isquemia retinal, degeneración macular, trastornos psiquiátricos, enfermedades neurodegenerativas, trastornos nerviosos cerebrales, trastornos nerviosos periféricos, trastornos endocrinos tales como hipertiroidismo, trastornos de cicatrización o trastornos de curación de heridas, por ejemplo. El significado de tratamiento de enfermedades se ha de entender como la terapia de cambios patológicos existentes o malfuncionamiento del organismo o síntomas existentes con el objetivo de alivio, mejora o cura, y la profilaxis o prevención de cambios patológicos o malfuncionamiento del organismo o de síntomas en seres humanos o animales que son susceptibles a ello y necesitan dicha profilaxis o prevención, con el objetivo de una prevención o supresión de su aparición o de una atenuación en el caso de su aparición. Por ejemplo, en pacientes que en función de sus antecedentes son susceptibles a un infarto de miocardio, mediante tratamiento medicinal profiláctico o preventivo, puede prevenirse la aparición o reaparición de un infarto de miocardio o disminuirse su grado o secuelas, o en pacientes que son susceptibles a trastornos de cicatrización de heridas, mediante el tratamiento medicinal profiláctico o preventivo se puede influir favorablemente en la cicatrización de heridas después de una cirugía. El tratamiento de enfermedades puede ocurrir tanto en casos agudos como en casos crónicos. La eficacia de los compuestos de fórmula I puede demostrarse en los ensayos farmacológicos descrito a continuación y en otros ensayos conocidos por el experto en la técnica.
Los compuestos de fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables se pueden usar, por tanto, en animales, en particular en mamíferos específicamente en seres humanos, como producto farmacéutico o medicamento por sí mismos, mezclados entre sí o en forma de composiciones farmacéuticas. Un objeto de la presente invención son también los compuestos de fórmula I y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables para uso como productos farmacéuticos, como también las composiciones farmacéuticas y medicamentos que comprenden una dosis eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula I y/o su sal y/o su solvato fisiológicamente aceptables como ingrediente activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable, es decir, uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente inocuos o no perjudiciales, y opcionalmente uno o más de otros compuestos activos farmacéuticos. Un sujeto de la presente invención consiste además en los compuestos de fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables y solvatos para uso en el tratamiento de las enfermedades precedentemente mencionadas o que se mencionarán a continuación, incluyendo el tratamiento de cualquiera de las enfermedades mencionadas, por ejemplo insuficiencia cardiaca o enfermedades fibróticas tales como fibrosis pulmonar, fibrosis cardiaca, fibrosis vascular, fibrosis perivascular, fibrosis renal, fibrosis hepática o dermopatías fibrosantes, el uso de los compuestos de fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables y solvatos para la preparación de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente o que se mencionarán a continuación, incluyendo el tratamiento de cualquiera de las enfermedades mencionadas, por ejemplo insuficiencia cardiaca o enfermedades fibróticas tales como fibrosis pulmonar, fibrosis cardiaca, fibrosis vascular, fibrosis perivascular, fibrosis renal, fibrosis hepática o dermopatías fibrosantes, donde el tratamiento de enfermedades comprende la terapia y profilaxis como se mencionó anteriormente, como también su uso para la preparación de un medicamento para la inhibición del receptor Edg-2 (receptor LPA^. También son objeto de la invención los métodos para el tratamiento de las enfermedades anteriormente mencionadas o que se mencionarán a continuación, incluyendo el tratamiento de cualquiera de las enfermedades mencionadas, por ejemplo insuficiencia cardiaca o enfermedades fibróticas tales como fibrosis pulmonar, fibrosis cardiaca, fibrosis vascular, fibrosis perivascular, fibrosis renal, fibrosis hepática o dermopatías fibrosantes, que comprende administrar una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula I y/o una sal y/o solvato del mismo fisiológicamente aceptables a un ser humano o animal que lo necesita. Los compuestos de fórmula I y las composiciones farmacéuticas y los medicamentos que los comprenden pueden administrarse por administración enteral, por ejemplo oral, bucal, sublingual o rectal, por administración parenteral, por ejemplo inyección o infusión intravenosa, intramuscular, subcutánea o intraperitoneal, o por otro tipo de administración, por ejemplo administración tópica, percutánea, transdérmica, intra-articular, intranasal o infraocular.
Los compuestos de fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables y sus solvatos se pueden utilizar también combinados con otros compuestos activos farmacéuticos, donde en dicha combinación, el uso de los compuestos de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente aceptables y/o sus solvatos y uno o más de otros compuestos activos farmacéuticos pueden estar presentes en una y en la misma composición farmacéutica o en dos o más composiciones farmacéuticas para administración separada, simultánea o secuencial. Los ejemplos de dichos otros compuestos activos farmacéuticos son inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), ramipril, antagonistas del receptor de angiotensina II del subtipo 1 (AT1), irbesartan, antiarrítmicos, dronedarona, activadores del receptor activado por el proliferador de peroxisoma alfa (PPAR-oc), activadores del receptor activado por el proliferador de peroxisoma gamma (PPAR-?), pioglitazona, rosiglitazona, prostanoides, antagonistas del receptor de endotelina, bosentan, inhibidores de elastasa, antagonistas del calcio, betabloqueantes, diuréticos, antagonistas del receptor de aldosterona, eplerenona, inhibidores de renina, inhibidores de cinasa rho, activadores de guanilato ciclasa soluble (sGC), sensibilizadores sGC, inhibidores de fosfodiesterasa (PDE), inhibidores de fosfodiesterasa de tipo 5 (PDE5), donantes NO, fármacos digitalis, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina/endopeptidasa neutra (ACE/NEP), estatinas, inhibidores de recaptación de ácido biliar, antagonistas del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), antagonistas de vasopresina, acuaréticos, inhibidores del intercambiador de hidrógeno y sodio del subtipo 1 (NHE1), antagonistas del factor ll/factor lia, antagonistas del factor IX/factor IXa, antagonistas del factor X/factor Xa, antagonistas del factor Xlll/factor Xllla, anticoagulantes, antitrombóticos, inhibidores de plaquetas, profibrinolíticos, inhibidores de fibrinólisis activable por trombina (TAFI), inhibidor del activador de plasminógeno 1 (PA1 1), cumarinas, heparinas, antagonistas de tromboxano, antagonistas de serotonina, inhibidores de cicloxigenasa, ácido acetilsalicílico, anticuerpos terapéuticos, antagonistas de la glucoproteína I Ib/Illa (GPIIb/llla) que incluyen abciximab, inhibidores de quimasa, citoestáticos, taxanos, paclitaxel, docetaxel, inhibidores de aromatasa, antagonistas del receptor de estrógenos, moduladores del receptor de estrógenos selectivo (SERM), inhibidores de tirosina cinasa, imatinib, inhibidores del receptor de tirosina cinasa, inhibidores de RAF cinasa, inhibidores de la proteína cinasa activada por mitógenos p38 (p38 MAPK), pirfenidona, inhibidores de multicinassa y sorafenib. Un sujeto de la presente invención es también dicho uso combinado de cualquiera de uno o más de los compuestos de fórmula I descritos en esta memoria y sus sales fisiológicamente aceptables y sus solvatos, con uno cualquiera o más, por ejemplo uno o dos, de los otros compuestos activos farmacéuticos mencionados.
Las composiciones farmacéuticas y medicamentos de acuerdo con la invención normalmente contienen entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 90 por ciento en peso de los compuestos de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente aceptables y/o sus solvatos, y una cantidad de ingrediente activo de fórmula I y/o su sal fisiológicamente aceptable y/o su solvato que en general oscila entre aproximadamente 0,2 mg y aproximadamente 1000 mg, en particular entre aproximadamente 0,2 mg y aproximadamente 500 mg, por ejemplo entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 300 mg, por dosis unitaria. Dependiendo de la clase de la composición farmacéutica y otras características del caso especifico, la cantidad puede desviarse de las indicadas. La producción de las composiciones farmacéuticas y medicamentos se puede llevar a cabo en un modo conocido por sí mismo. Para esto, los compuestos de fórmula I y/o su sales fisiológicamente aceptables y/o sus solvatos se mezclan junto con uno o más vehículos sólidos o líquidos y/o excipientes, si se desea también combinados con uno o más de otros compuestos activos farmacéuticos, por ejemplo aquellos anteriormente mencionados, y se llevan a una forma farmacéutica adecuada para dosificación y administración, que después se puede usar en medicina humana o medicina veterinaria.
Como vehículos que también se pueden utilizar como diluyentes o agentes de carga y excipientes, se pueden utilizar sustancias orgánicas e inorgánicas adecuadas que no reaccionen en un modo indeseado con los compuestos de fórmula I. Como ejemplos de los tipos de excipientes o aditivos, que pueden estar contenidos en las composiciones farmacéuticas y medicamentos, se pueden mencionar lubricantes, conservantes, espesantes, estabilizantes, disgregantes, agentes humectantes, agentes para alcanzar un efecto de depósito, emulsionantes, sales, por ejemplo para influir en la presión osmótica, sustancias tampón, colorantes, saborizantes y sustancias aromáticas. Los ejemplos de vehículos y excipientes que se pueden mencionar son agua, aceites vegetales, ceras, alcoholes tales como etanol, isopropanol, 1 ,2-propanodiol, alcoholes de bencilo o glicerol, polioles, polietilenglicoles o polipropilenglicoles, triacetato de glicerol, polivinilpirrolidona, gelatina, celulosa, hidratos de carbono tales como lactosa o almidón tal como almidón de maíz, cloruro de sodio, ácido esteárico y sus sales tales como estearato magnésico, talco, lanolina, vaselina o mezclas de los mismos, por ejemplo solución salina o mezclas de agua con uno o más disolventes orgánicos, tales como mezclas de agua con alcoholes. Para uso oral y rectal se pueden usar formas farmacéuticas tales como, por ejemplo, comprimidos, comprimidos recubiertos con película, comprimidos recubiertos con azúcar, gránulos, cápsulas de gelatina dura y blanda, supositorios, disoluciones que incluyen disoluciones oleosas, alcohólicas o acuosas, jarabes, jugos o gotas, además de suspensiones y emulsiones. Para uso parenteral, por ejemplo por inyección o infusión pueden emplearse formas farmacéuticas tales como disoluciones, por ejemplo disoluciones acuosas. Para uso tópico pueden emplearse formas farmacéuticas tales como pomadas, cremas, pastas, lociones, geles, pulverizaciones, espumas, aerosoles, disoluciones y polvos. Otras formas farmacéuticas adecuadas son, por ejemplo, implantes y parches, y formas adaptadas para inhalación. Los compuestos de fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables también se pueden liofilizar, y los liofilizados resultantes se pueden usar, por ejemplo, para producir composiciones inyectables. En particular para su aplicación tópica son también adecuadas las composiciones liposomales. Las composiciones farmacéuticas y medicamentos, si se desea, también pueden contener otros principios activos y/o, por ejemplo una o más vitaminas.
Como es usual, la dosificación de los compuestos de fórmula I depende de las circunstancias del caso específico y el médico la ajusta según normas y procedimientos habituales. Depende, por ejemplo, del compuesto de fórmula I administrado, su potencia y duración de acción, la naturaleza y gravedad del síndrome individual, del sexo, edad, peso y respuesta individual del ser humano o animal que se va a tratar, de si el tratamiento es agudo, crónico o profiláctico, o de si se administran otros compuestos activos farmacéuticos además de un compuesto de fórmula I. Normalmente, en el caso de administración a un adulto que pesa aproximadamente 75 kg, es suficiente una dosis de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg por kg por día, en particular aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg por kg por día (en cada caso en mg por kg de peso corporal). La dosis diaria se puede administrar, por ejemplo, en forma de una sola dosis o dividida en una serie de dosis individuales, por ejemplo dos, tres o cuatro dosis individuales. La administración puede también llevarse a cabo en forma continua, por ejemplo, por inyección o infusión continua. Dependiendo de la conducta individual de un caso específico, puede ser necesario desviarse hacia arriba o hacia abajo de las dosificaciones indicadas.
Además de como compuesto activo farmacéutico en medicina humana y medicina veterinaria, los compuestos de fórmula I también se pueden usar como ayuda o herramienta científica en investigaciones bioquímicas o para fines diagnósticos, por ejemplo en diagnósticos in vitro de muestras biológicas, si se pretende una inhibición del receptor Edg-2. Los compuestos de fórmula I y sus sales también se pueden usar como productos intermedios para preparar otras sustancias activas farmacéuticas.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención.
Abreviaturas ACN acetonitrilo DCM diclorometano DIAD azodicarboxilato de diisopropilo DIC 1 ,3-diisopropilcarbodiímida DMF dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetilo EA acetato de etilo EDIA N-etildiisopropilamina EDC Hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida FMOC fluoren-9-ilmetoxicarbonilo HEP heptano HOBT 1-hidroxi-benzotriazol NMM N-metil-morfolina TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano En general, las reacciones se llevaron a cabo en argón. Si los compuestos de los ejemplos que contienen un grupo básico se purificaron por cromatografía líquida de alta presión (HPLC) en un material de columna de fase inversa (RP) y, como es habitual, el eluyente fue una mezcla en gradiente de agua y acetonitrilo que contenía ácido trifluoroacético, se obtuvieron, en parte, en la forma de sus sales de adición de ácido con ácido trifluoroacético, dependiendo de los detalles del tratamiento tal como las condiciones de evaporación o liofilización. En los nombres de los compuestos ejemplificados y sus fórmulas estructurales, no se especifica dicho ácido trifluoroacético contenido.
Los compuestos preparados en general se caracterizaron por datos espectroscopicos y datos cromatográficos, en particular espectros de masas (MS) y tiempos de retención de HPLC (T.r.¡ en min) que se obtuvieron por combinación de HPLC analítica/caracterización MS (LC/MS), y/o espectros de resonancia magnética nuclear (NMR). A menos que se especifique algo diferente, los espectros 1H-NMR se registraron a 500 MHz en DMSO-D6 como el disolvente a 298 K. En la caracterización NMR, se exponen el desplazamiento químico d (en ppm), el número de átomos de hidrógeno (H) y la multiplicidad (s: singulete, d: doblete, dd: doble de dobletes, t: triplete, dt: doble de tripletes, q: cuartete, m: multiplete; br: ancho) de los picos según lo determinado en las impresiones. En la caracterización MS, se indica en general el número másico (m/z) del pico del ión molecular [M], p. ej. [M+], o de un ión relacionado tal como el ión [M+1], p. ej. [(M+1)+], es decir, el ión molecular protonado [(M+H)+] abreviado como [MH+], o el ión [M-1], p. ej. [(M-1)~], es decir, el ión molecular desprotonado [(M-H)"], que se formó dependiendo del método de ionización utilizado. En general, el método de ionización fue ionización por electropulverización (ESI) o ionización química por presión atmosférica (APCI). Los detalles de los métodos LC/MS empleados son los siguientes: Método LC1 Columna: YMC J'sphere H80, 20x2,1 mm, 4 pm; 30°C; caudal: 1 ,0 ml/min.; eluyente A: ACN; Eluyente B: agua + TFA al 0,05%; gradiente: de 4 % A + 96 % B a 95 % A + 5 % B en 2,4 min, luego a 4 % A + 96 % B en 0,05 min, luego 4 % A + 96 % B durante 0,05 min; método de ionización MS: ESI+ Método LC2 Columna: YMC J'sphere H80, 20x2,1 mm, 4 pm; 30°C; caudal: 1 ,0 ml/min.; eluyente A: ACN; Eluyente B: agua + TFA al 0,05%; gradiente: de 4 % A + 96 % B a 95 % A + 5 % B en 2,4 min, luego a 4 % A + 96 % B en 0,05 min, luego 4 % A + 96 % B durante 0,05 min; método de ionización MS. ESI+ Método LC3 Columna: YMC J'sphere H80, 33x2,1 mm, 4 pm; caudal: 1.3 ml/min; eluyente A: ACN + TFA al 0,05%; Eluyente B: agua + TFA al 0,05%; gradiente: de 5% A + 95% B a 95% A + 5% B en 2,5 min, luego 95% A + 5% B durante 0,5 min; luego a 5% A + 95% B en 0,2 min; método de ionización MS: ESI+ Método LC4 Columna: YMC J'sphere H80, 33x2,1 mm, 4 pm; caudal: 1 ,0 ml/min.; eluyente A: ACN + TFA al 0,05%; Eluyente B: agua + TFA al 0,05%; gradiente: de 5 % A + 95 % B a 95 % A + 5 % B en 3,4 min, luego 95 % A + 5 % B durante 1 ,0 min, luego a 5 % A + 95 % B en 0,2 min, luego 5 % A + 95 % B durante 0,5 min; método de ionización MS: ESI+ Método LC5 Columna: YMC J'sphere H80, 33x2,1 mm, 4 pm; caudal: 1.3 ml/min; eluyente A: ACN + ácido fórmico al 0,08%; Eluyente B: agua + ácido fórmico al 0,1%; gradiente: de 5% A + 95% B a 95% A + 5% B en 2,5 min, luego 95% A + 5% B durante 0,5 min; método de ionización MS: ESI+ Método LC6 Columna: YMC J'sphere H80, 33x2,1 mm, 4 pm; caudal: 1.3 ml/min; eluyente A: ACN + TFA al 0,05%; Eluyente B: agua + TFA al 0,05%; gradiente: de 5% A + 95% B a 95% A + 5% B en 2,5 min, luego a 5% A + 95% B en 0,5 min; método de ionización MS: ESI+ Método LC7 Columna: Thermo Javelin C18, 40x2,1 mm, 5 pm; caudal: 1 ,0 ml/min.; eluyente A: ACN + TFA al 0,1%; Eluyente B: agua + TFA al 0,1%; gradiente: de 2 % A + 98 % B a 80 % A + 20 % B en 7,0 min, luego a 100 % A + 0 % B en 0,2 min, luego 100 % A + 0 % B durante 1 ,0 min, luego a 2 % A + 98 % B en 0,3 min, luego 2 % A + 98 % B en 0,5 min; método de ionización MS: ESI+ Método LC8 Columna: Thermo Javelin C18, 40x2,1 mm, 5 pm; caudal: 1 ,0 ml/min.; eluyente A: ACN + TFA al 0,1%; Eluyente B: agua + TFA al 0,1%; gradiente: de 2 % A + 98 % B a 80 % A + 20 % B en 5,0 min, luego a 100 % A + 0 % B en 0,2 min, luego 100 % A + 0 % B durante 1 ,0 min, luego a 2 % A + 98 % B en 0,3 min, luego 2 % A + 98 % B durante 0,5 min; método de ionización MS: ESI+ Método LC9 Columna: HP Waters Atlantis dC18, 50x2,1 mm, 5 µ??; caudal: 0.6 ml/min; eluyente A: ACN + TFA al 0,1 %; Eluyente B: agua + TFA al 0,1%; gradiente: de 2 % A + 98 % B a 80 % A + 20 % B en 5,0 min, luego a 100 % A + 0 % B en 0,2 min, luego 100 % A + 0 % B durante 1 ,0 min, luego a 2 % A + 98 % B en 0,3 min, luego 2 % A + 98 % B durante 0,5 min; método de ionización MS: ESI+ Método LC10 Columna: YMC J'sphere H80, 33x2,1 mm, 4 µ?t?; caudal: 1.3 ml/min; eluyente A: ACN + TFA al 0,05%; Eluyente B: agua + TFA al 0,05%; gradiente: 5 % A + 95 % B durante 0,5 min, luego a 95 % A + 5 % B en 3,0 min, luego a 5 % A + 95 % B en 0,5 min; método de ionización MS: ESI+ Método LC11 Columna: YMC J'sphere H80, 33x2,1 mm, 4 pm; caudal: 1.3 ml/min; eluyente A: ACN + TFA al 0,05%; Eluyente B: agua + TFA al 0,05%; gradiente: de 5% A + 95% B a 95% A + 5% B en 2,5 min, luego 95% A + 5% B durante 0,5 min; método de ionización MS: ESI+ Método LC12 Columna: YMC J'sphere H80, 33x2,1 mm, 4 pm; caudal: 1 ml/min; eluyente A: ACN + TFA al 0,05%; Eluyente B: agua + TFA al 0,05%; gradiente: 2% A + 98% B durante 1 min, luego de 95% A + 5% B a 4% B en 95 min, luego 5% B durante 1 ,25 min; método de ionización MS: ESI+ Método LC 13 Columna: YMC J'sphere H80, 33x2,1 mm, 4 pm; caudal: 1.3 ml/m¡n; eluyente A: ACN + TFA al 0,05%; Eluyente B: agua + TFA al 0,05%; gradiente: 5% A + 95% B durante 0,5 min, luego de 95% A + 5% B a 3% B en 95 min, luego 5% B durante 0,5 min; método de ionización MS: ESI+ Método LC14 Columna: Waters XBridge C18, 50x4,6 mm, 2,5 µ?t?; caudal: 1 ,3 ml/min, 50 °C; eluyente A: ACN + TFA al 0,05%; Eluyente B: agua + TFA al 0,05%; gradiente: 5% A + 95% B durante 0,3 min, luego de 95% A + 5% B a 3,2% B en 95 min, luego 5% B durante 0,5 min; método de ionización MS: ESI+ Método LC 5 Columna: Waters XBridge C18, 50x4,6 mm, 2,5 µ??; caudal: 1 ,3 ml/min, 50 °C; eluyente A: ACN + ácido fórmico al 0,1 %; Eluyente B: agua + ácido fórmico al 0,1 %; gradiente: de 3 % A + 97 % B a 60 % A + 40 % B en 3,5 min, luego a 98 % A + 2 % B en 0,5 min, luego 98 % A + 2 % B durante 1 min, luego a 3 % A + 97 % B en 0,2 min, luego 3 % A + 97 % B durante 1 ,3 min; método de ionización MS: APCI+ Método LC16 Columna: Waters XBridge C18, 50x4,6 mm, 2,5 µ??; caudal: 1 ,3 ml/min, eluyente A: ACN + ácido fórmico al 0,08%; Eluyente B: agua + ácido fórmico al 0,1 %; gradiente: de 3 % A + 97 % B a 60 % A + 40 % B en 3,5 min, luego a 98 % A + 2 % B en 0,5 min, luego 98 % A + 2 % B durante 1 min, luego a 3 % A + 97 % B en 0,2 min, luego 3 % A + 97 % B durante 1 ,3 min; método de ionización MS: ESI" Método LC17 Columna: Waters XBridge C18, 50x4,6 mm, 2,5 pm; caudal: 1 ,3 ml/min, eluyente A: ACN + ácido fórmico al 0,08%; Eluyente B: agua + ácido fórmico al 0,1 %; gradiente: de 3 % A + 97 % B a 60 % A + 40 % B en 3,5 min, luego a 98 % A + 2 % B en 0,5 min, luego 98 % A + 2 % B durante 1 min, luego a 3 % A + 97 % B en 0,2 min, luego 3 % A + 97 % B durante ,3 min; método de ionización MS: ESI+ Método LC18 Columna: Waters XBridge C18, 50x4,6 mm, 2,5 µp?; caudal: 1 ,7 ml/min, 50 °C, eluyente A: ACN + TFA al 0,05%; Eluyente B: agua + TFA al 0,05%; gradiente: 5 % A + 95 % B durante 0,2 min, luego a 95 % A + 5 % B en 2,2 min, luego 95 % A + 5 % B durante 1 ,1 min, luego a 5 % A + 95 % B en 0,1 min, luego 5 % A + 95 % B durante 0,9 min; método de ionización MS: ESI+ Método LC19 Columna: Waters XBridge C18, 50x4,6 mm, 2,5 µ??; caudal: 1 ,3 ml/min, 50 °C, eluyente A: ACN + ácido fórmico al 0,1%; Eluyente B: agua + ácido fórmico al 0,1%; gradiente: de 3 % A + 97 % B a 60 % A + 40 % B en 3,5 min, luego a 98 % A + 2 % B en 0,5 min, luego 98 % A + 2 % B durante 1 min, luego a 3 % A + 97 % B en 0,2 min, luego 3 % A + 97 % B durante 1 ,3 min; método de ionización MS: ESI+ Método LC20 Columna: Waters XBridge C18, 50x4,6 mm, 2,5 µ??; caudal: 1 ,3 ml/min, eluyente A: ACN + ácido fórmico al 0,08%; Eluyente B: agua + ácido fórmico al 0,1 %; gradiente: de 3 % A + 97 % B a 98 % A + 2 % B en 18 min, luego 98 % A + 2 % B durante 1 min, luego a 3 % A + 97 % B en 0,5 min, luego 3 % A + 97 % B durante 0,5 min; método de ionización MS: ESI+ Método LC21 Columna: Waters XBridge C18, 50x4,6 mm, 2,5 µ??; caudal: 1 ,3 ml/min, 50 °C, eluyente A: ACN + ácido fórmico al 0,1 %; Eluyente B: agua + ácido fórmico al 0,1 %; gradiente: de 3 % A + 97 % B a 60 % A + 40 % B en 3,5 min, luego a 98 % A + 2 % B en 0,5 min, luego 98 % A + 2 % B durante 1 min, luego a 3 % A + 97 % B en 0,2 min, luego 3 % A + 97 % B durante 1 ,3 min; método de ionización MS: ESI" Método LC22 Columna: YMC J'sphere H80, 33x2,1 mm, 4 µ??; caudal: 1 ml/min; eluyente A: ACN + TFA al 0,05%; Eluyente B: agua + TFA al 0,05%; gradiente: de 5 % A + 95 % B a 95 % A + 5 % B en 3,7 min; método de ionización MS: ESI+ Ejemplo 1 Ester metílico de ácido 2-[4-bromo-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico Etapa 1 : Ester metílico de ácido 4-bromo-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoico Se disolvieron éster metílico de ácido 4-bromo-3-hidroxi-benzoico (1 ,00 g, 4,32 mmol) y trifenilfosfina (1 ,36 g, 5,19 mmol) en THF. Se añadió 2-(3-metilfenil)-etanol (2-m-tolil-etanol) (0,707 g, 5,19 mmol), la mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió lentamente DIAD (1 ,05 g, 5,19 mmol) con agitación. El baño de hielo se eliminó y se siguió agitando durante una noche a temperatura ambiente. Los volátiles se evaporaron a vacío, y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente HEP/EA) para dar 1 ,55 g del compuesto del título.
Etapa 2: Ácido 4-bromo-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoico El compuesto de la etapa 1 (0,50 g, 1 ,43 mmol) se disolvió en dioxano (5 mi), se añadió hidróxido de litio (7,1 mi de una solución acuosa 1 M (es decir, 1 mol por litro)), y la mezcla se hizo reaccionar durante una noche. La mezcla se repartió entre ácido clorhídrico 2 N y EA, la fase acuosa se extrajo con EA y los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a sequedad a vacío para dar 0,414 g del compuesto del título. 1H-N R: d = 13,2 (br s, 1 H); 7,7 (d, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,42 (dd, 1H); 7,22-7,1 (m, 3H); 7,02 (d, 1 H), 4,30 (t, 2H); 3,03 (t, 2H); 2,29 (s, 3H).
Etapa 3: Éster metílico de ácido 2-[4-bromo-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico El compuesto de la etapa 2 (0,410 g, 1 ,22 mmol) se disolvió en DMF (5 mi) y se añadieron EDIA (0,790 g, 6,12 mmol), HOBT (33 mg, 0,244 mmol) e hidrocloruro de éster metílico de ácido 2-amino-indano-2-carboxílico (0,246 g, 1 ,47 mmol), la mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió EDC (352 mg, 1 ,84 mmol). La mezcla se agitó durante la noche. Los volátiles se evaporaron a vacío, la mezcla se repartió entre ácido clorhídrico 2 N y EA, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente HEP/EA) para dar 0,56 g del compuesto del título.
LC/MS (método LC1): T.r. = 1 ,98 min; m/z = 508,1/510,1 [MH+] Ejemplo 2 Ácido 2-[4-bromo-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico El compuesto del ejemplo 1 (60 mg, 0,118 mmol) se disolvió en dioxano (1 ,5 mi), se añadió hidróxido de litio (0,59 mi de una solución acuosa 1M) y la mezcla se hizo reaccionar durante 20 min a 60° C. La mezcla se repartió entre ácido clorhídrico 2 N y EA, la fase acuosa se extrajo con EA y los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a sequedad a vacío. El residuo se agitó durante una noche con una mezcla de éter dietílico y HEP, se filtró, y el sólido se secó a vacío para dar 43 mg del compuesto del título. 1H-NMR: d = 12,45 (br s, 1 H); 8,87 (s, 1 H); 7,64 (d, 1 H)¡ 7,46 (d, 1H); 7,37 (dd, 1 H); 7,25-7,11 (m, 7H); 7,02 (d, 1H), 4,27 (t, 2H); 3,60 (d, 2H); 3,37 (d, 2H); 3,02 (t, 2H); 2,28 (s, 3H).
Ejemplo 3 Ester metílico de ácido 2-[4-metilsulfanil-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico Etapa 1 : Ester metílico de ácido 4-nitro-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoico Se hicieron reaccionar éster metílico de ácido 3-hidroxi-4-nitro-benzoico (1 ,00 g, 5,07 mmol) y 2-(3-metilfenil)-etanol (0,829 g, 6,09 mmol) en analogía a la etapa 1 del ejemplo 1 para dar 1 ,39 g del compuesto del título. 1H-NMR: d = 7,96 (d, 1H); 7,75 (s, 1 H); 7,63 (d, 1 H), 7,18 (t, 1 H); 7,11 (s, 1 H); 7,08 (d, 1H), 7,03 (d, 1 H); 4,41 (t, 2H); 3,89 (s, 3H); 3,01 (t, 2H); 2,28 (s, 3H).
Etapa 2: Éster metílico de ácido 4-metilsulfanilo-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoico El compuesto de la etapa 1 (900 mg, 2,85 mmol) se disolvió en 1,3-dimetil-2- imidazolidinona (6 mi) y se añadió metanotiolato de sodio (0,23 g, 3,29 mmol). La mezcla se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 60 h, después se repartió entre una solución saturada de cloruro de sodio y EA, y la fase acuosa se extrajo con EA. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente HEP/EA) para dar 600 mg del compuesto del título. 1H-NMR: d = 7,56 (d, 1 H); 7,39 (s, 1 H), 7,23 (d, 1 H)¡ 7,21-7,12 (m, 3H)¡ 7,02 (d, 1 H), 4,25 (t, 2H); 3,82 (s, 3H)¡ 3,01 (t, 2H); 2,41 (s, 3H); 2,29 (s, 3H).
Etapa 3: Ácido 4-metilsulfanil-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoico El compuesto de la etapa 2 (450 mg, 1 ,42 mmol) se hidrolizó en analogía al ejemplo 2 para dar 395 mg del compuesto del título. 1H-NMR: d = 12,8 (br s, 1 H); 7,55 (d, 1 H); 7,38 (s, 1 H); 7,23-7,10 (m, 4H); 7,02 (d, 1H), 4,25 (t, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,00 (t, 2H); 2,41 (s, 3H); 2,29 (s, 3H).
Etapa 4: Éster metílico de ácido 2-[4-metilsulfanil-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico El compuesto de la etapa 3 (395 mg, 1 ,31 mmol) se disolvió en DCM (5 mi). Se añadieron DMF (29 mg, 0,39 mmol) y cloruro de oxalilo (3,9 mi de una solución 2 M en DCM) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 60 min, se evaporó a sequedad a vacío, se disolvió en dioxano y se evaporó nuevamente. El residuo se disolvió en DCM (2 mi) y la solución se añadió lentamente agitando a una mezcla enfriada con hielo de hidrocloruro de éster metílico de ácido 2-amino-indano-2-carboxílico (5,42 g, 23,8 mmol), EA y un exceso de solución saturada, acuosa de hidrógenocarbonato de sodio. Después de 2 horas, la capa orgánica se separó, se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró a sequedad. Se obtuvieron 582 mg del compuesto del título. 1H-NMR: d = 8,86 (s, 1 H); 7,5 (dd, 1 H); 7,36 (d, 1 H); 7,25-7,11 (m, 8H); 7,02 (d, 1 H), 4,23 (t, 2H); 3,61 (d, 2H); 3,60 (s, 3H); 3,37 (d, 2H); 3,01 (t, 2H); 2,39 (s, 3H); 2,28 (s, 3H).
Ejemplo 4 Ácido 2-[4-metilsulfanil-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico El compuesto del ejemplo 3 (580 mg, 1 ,22 mmol) se hidrolizó en analogía al ejemplo 2 para dar 480 mg del compuesto del título. 1H-NMR: d = 12,4 (br s, 1H); 8,73 (s, 1H)¡ 7,50 (dd, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,24-7,11 (m, 8H); 7,02 (d, 1H), 4,24 (t, 2H); 3,59 (d, 2H); 3,37 (d, 2H); 3,01 (t, 2H); 2,39 (s, 3H); 2,28 (s, 3H).
Ejemplo 5 Ácido 2-[4-metanosulfinil-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico El compuesto del ejemplo 4 (100 mg, 0,216 mmol) se disolvió en ácido acético (7,5 mi), se añadió peróxido de hidrógeno (74 mg de una solución al 30 % en agua, 0,65 mmol), y la mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 9 h. La mezcla se repartió entre EA y una solución de sulfito sódico acuoso al 1%, la fase acuosa se extrajo con EA y los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se agitó con éter dietílico, se filtró y se secó a vacío para dar 79 mg del compuesto del título.
LC/MS (método LC1): T.r. = 1 ,48 min; m/z = 478,2 [MH+] Ejemplo 6 Ácido 2-[4-metanosulfonil-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico El compuesto del ejemplo 4 (140 mg, 0,30 mmol) se disolvió en ácido acético (7,5 mi), se añadió peróxido de hidrógeno (103 mg de una solución al 30 % en agua, 0,91 mmol), y la mezcla se hizo reaccionar a 70° C durante 8 h. La mezcla se repartió entre EA y una solución de sulfito sódico acuoso al 1%, la fase acuosa se extrajo con EA y los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se agitó con éter dietílico, se filtró y se secó a vacío para dar 143 mg del compuesto del título.
LC/MS (método LC1): T.r. = 1 ,55 min; m/z = 494,0 [MH+] Ejemplo 7 Ester metílico de ácido 2-[4-acetil-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico Se hizo reaccionar ácido 4-acetil-3-hidroxi-benzoico (M. E. Zwaagstra et. al., J. Med. Chem. 40 (1997), 1075-1089) con hidrocloruro de éster metílico de ácido 2-amino-indano-2-carboxílico en analogía a la etapa 3 del ejemplo 1. A partir del éster metílico de ácido 2-[4-acetil-3-hidroxi-benzoilamino]-indano-2-carboxílico obtenido, se obtuvo el compuesto del título por reacción con 2-(3-metilfenil)-etanol en analogía a la etapa 1 del ejemplo 1.
LC/MS (método LC1): T.r. = 1 ,83 min; m/z = 472,2 [MH+] Ejemplo 8 Ácido 2-[4-acetil-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxíl¡co A partir del compuesto del ejemplo 7, se obtuvo el compuesto del título por hidrólisis con hidróxido de litio en analogía al ejemplo 2.
LC/MS (método LC1): T.r. = 1 ,67 min; m/z = 458,0 [MH+] Ejemplo 9 Ácido 2-[4-(1-hidroxi-etil)-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico El compuesto del ejemplo 7 (300 mg, 0,636 mmol) se disolvió en 3 mi de etanol, la mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió borohidruro de sodio (24,1 mg, 0,636 mmol). La mezcla de reacción se dejó entibiar hasta temperatura ambiente y se siguió agitando durante 4 h. La mezcla se repartió entre EA y una solución saturada, acuosa de hidrógenocarbonato sódico, la fase acuosa se extrajo con EA y los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por RP HPLC preparativa (gradiente agua/ACN) para dar una mezcla de éster metílico de ácido 2-[4-(1-hidroxi-etil)-3-(2-m-tolil-etox¡)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico y éster etílico de ácido 2-[4-(1-hidroxi-etil)-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico.
LC/MS (método LC1): T.r. = 1 ,70 min; m/z = 474,2 [MH+] éster metílico de ácido (2-[4-(1-hidroxi-etil)-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico) LC/MS (método LC1): T.r. = 1 ,76 min; m/z = 488,2 [MH+] éster etílico de ácido (2-[4-(1-hidroxi-etil)-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico) A partir de la mezcla de éster metílico y éster etílico, se obtuvo el compuesto del título por hidrólisis con hidróxido de litio, en analogía al ejemplo 2.
LC/MS (método LC1): T.r. = 1,54 min; m/z = 460,2 [MH+] Ejemplo 10 Ácido 2-[4-etil-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico El compuesto del ejemplo 9 (80 mg, 0,174 mmol) se disolvió en metanol y se hidrogenó en un reactor de hidrogenación H-cube™ (ThalesNano, Budapest, Hungría) a una presión de hidrógeno de 100 bar sobre paladio al 10 % sobre un cartucho de carbono. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por RP HPLC preparativa (gradiente agua/ACN). 1H-NMR: d = 12,3 (br s, 1 H); 8,72 (s, 1 H)¡ 7,40-7,33 (m, 2H); 7,25-7,12 (m, 7H)¡ 7,10 (d, 1 H), 7,02 (d, 1 H), 4,20 (t, 2H); 3,59 (d, 2H)¡ 3,37 (d, 2H)¡ 3,02 (t, 2H); 2,56-2,51 (m, 2H); 2.27 (s, 3H); 1 ,02 (t, 3H) Ejemplo 11 Ácido 2-[4-(1-fluoro-etil)-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico La mezcla de éster metílico de ácido 2-[4-(1-hidroxi-etil)-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-¡ndano-2-carboxíl¡co y éster etílico de ácido 2-[4-(1-hidroxi-etil)-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico obtenida en el ejemplo 9 (50 mg) se disolvió en DCM, y se añadió trifluoruro de dietilaminoazufre (33 mg, 0,204 mmol) en dos porciones (segunda porción después de 3,5 h). Después de completar la conversión según lo detectado por HPLC, la mezcla se repartió entre EA y una solución saturada, acuosa de hidrógenocarbonato sódico, y la fase acuosa se extrajo con EA. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se agitó con una mezcla de HEP/éter dietílico, se filtró y se secó a vacío. El éster obtenido se hidrolizó en analogía al ejemplo 2 para dar 12 mg del compuesto del título. 1H-NMR: d = 12,4 (br s, 1H); 8,82 (s, 1H); 7,49 (d, 1H); 7,41 (s, 1 H); 7,37 (d, 1 H); 7,25-7,12 (m, 6H); 7,10 (d, 1 H), 7,03 (d, 1 H); 5,83/5,74 (dq, 1 H)¡ 4,26 (t, 2H); 3,58 (d, 2H), 3,39 (d, 2H); 3,02 (d, 2H); 2,27 (s, 3H); 1 ,40/1 ,35 (dd, 3H) Ejemplo 12 Ácido 2-[4-etoxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico Etapa 1 : Éster etílico de ácido 4-etoxi-3-hidroxi-benzoico Se suspendió éster etílico de ácido 3,4-dihidroxibenzoico (3,00 g, 16,0 mmol) en DMF (10 mi), se añadió carbonato de potasio (2,21 g, 16,0 mmol), la mezcla se agitó durante 5 min a temperatura ambiente y luego se añadió yodoetano (2,49 g, 16,0 mmol). La mezcla se agitó durante una noche, se repitió la adición de carbonato de potasio y yodoetano, y la mezcla se agitó nuevamente durante una noche. La mezcla se repartió entre ácido clorhídrico 2 N y EA, la fase acuosa se extrajo con EA, y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con una solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio y una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente HEP/EA).
LC/MS (método LC1): T.r. = 1 ,28 min; m/z = 211 ,1 [MH+] Etapa 2: Ácido 2-[4-etoxi-3-(2-m-tolil-etox¡)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico A partir del compuesto de la etapa 1 , se obtuvo el compuesto del título por reacción con 2-(3-metilfenil)-etanol en analogía a la etapa 1 del ejemplo 1 , la hidrólisis del grupo éster en analogía al ejemplo 2, la reacción del ácido carboxílico obtenido con hidrocloruro de éster metílico de ácido 2-amino-indano-2-carboxílico en analogía a la etapa 1 del ejemplo 15, e hidrólisis del grupo éster en analogía al ejemplo 2. 1H-NMR: d = 12,4 (br s, 1 H); 8,64 (s, 1 H); 7,46 (d, 1 H); 7,41 (s, 1 H); 7,22-7,10 (m, 7H); 7,02 (d. 1 H), 6,99 (d, 1 H); 4,16 (t, 2H)¡ 4,04 (q, 2H)¡ 3,53 (d, 2H)¡ 3,3-3,4 (2H); 2,98 (t, 2H); 2,28 (s, 3H), 1 ,32 (t, 3H) Ejemplo 13 Éster metílico de ácido 2-[4-metoxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico Etapa 1 : Ácido 4-metoxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoico A partir de éser metílico de ácido 3-hidroxi-4-metoxi-benzoico, se obtuvo el compuesto del título por reacción con 2-(3-metilfenil)-etanol en analogía a la etapa 1 del ejemplo 1 e hidrólisis del grupo éster en analogía al ejemplo 2.
H-NMR: d = 12,65 (br s, 1H); 7,56 (dd, 1H); 7,44 (d, 1H); 7,19 (t, 1H); 7,17-7,15 (m, 1 H); 7,12 (d, 1 H); 7,06-7,02 (m, 2H); 4,19 (t, 2H); 3,83 (s, 3H); 3,01 (t, 2H); 2,29 (s, 3H).
Etapa 2: Ester metílico de ácido 2-[4-metoxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico El compuesto de la etapa 1 (1 ,98 g, 6,91 mmol) se disolvió en cloruro de tionilo (10 mi) y se agitó durante 20 min a 60 °C. La solución se evaporó a sequedad a vacío y el residuo se evaporó dos veces con dioxano a vacío. El residuo se disolvió en un poco de DCM y se añadió a una mezcla bien agitada de hidrocloruro de éster metílico de ácido 2-amino-indano-2-carboxílico (1 ,50 g, 6,58 mmol) en EA y un exceso de solución saturada, acuosa de hidrógenocarbonato sódico. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Las capas se separaron, la fase acuosa se extrajo con EA, y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron a sequedad. Este residuo se agitó con éter dietílico durante una noche, se filtró y se secó a vacío para dar 1 ,92 g del compuesto del título. 1H-NMR: d = 8,78 (s, 1H); 7,50 (dd, 1H); 7,43 (d, 1H); 7,24-7,14 (m, 6H); 7,11 (d, 1H), 7,03 (d, 1 H); 7,01 (d, 1H); 4,17 (t, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,59 (d, 2H); 3,59 (s, 3H); 3,36 (d, 2H); 3,00 (t, 2H); 2,28 (s, 3H).
Ejemplo 14 Ácido 2-[4-metoxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico El compuesto del ejemplo 13 (1 ,92 mg, 4,18 mmol) se disolvió en dioxano (40 mi), se añadió hidróxido de litio (10 mi de una solución acuosa 1M) y la mezcla se agitó durante 30 min a 60° C. La mezcla se repartió entre ácido clorhídrico 2 N y EA, la fase acuosa se extrajo con EA y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se agitó durante una noche en EA, se filtró y los cristales se secaron a vacío para dar 1 ,35 g del compuesto del título. 1H-NMR: d = 12,36 (br s, 1H); 8,63 (s, 1 H); 7,50 (dd, 1 H); 7,43 (d, 1H); 7,23-7,13 (m, 6H); 7,11 (d, 1 H), 7,03 (d, 1 H); 7,00 (d, 1 H); 4,17 (t, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,58 (d, 2H), 3,37 (d, 2H); 3,00 (t, 2H); 2,28 (s, 3H).
Ejemplo 5 Éster metílico de ácido 2-{4-metoxi-3-[2-(3-metilsulfanil-fenil)-etoxi]-benzoilamino}-indano-2-carboxílico Etapa 1 : Éster metílico de ácido 2-(3-acetoxi-4-metoxi-benzoilamino)-indano-2-carboxílico Se disolvió ácido 3-acetoxi-4-metoxi-benzoico (5,00 g, 23,8 mmol) en DCM (50 mi). Se añadieron DMF (167 mg, 2,38 mmol) y cloruro de oxalilo (35,6 mi de una solución 2 M en DCM) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 20 min, se evaporó a sequedad a vacío, el residuo se redisolvió en DCM y se evaporó nuevamente. El residuo se disolvió en DCM lentamente y se añadió a una mezcla bien agitada de hidrocloruro de éster metílico de ácido 2-amino-indano-2-carboxílico (5,42 g, 23,8 mmol) en ??? y un exceso de solución saturada, acuosa de hidrógenocarbonato sódico. Después de 90 min, la capa orgánica se separó y se lavó con una solución saturada de hidrógenocarbonato sódico, ácido clorhídrico 2 M y una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a sequedad para dar 8,95 g del compuesto del título. 1H-NMR: d = 8,88 (s, 1 H); 7,80 (dd, 1 H); 7,62 (d, 1 H); 7,28-7,13 (m, 5H); 3,81 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 3,58 (d, 2H), 3,37 (d, 2H)¡ 2,27 (s, 3H).
Etapa 2: Éster metílico de ácido 2-(3-hidroxi-4-metoxi-benzoilamino)-indano-2-carboxílico El compuesto de la etapa 1 (3,44 mg, 8,97 µ????) se disolvió en metanol (50 mi), se añadió carbonato de potasio (248 mg, 1 ,79 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se evaporó a sequedad, el residuo se repartió entre EA y ácido clorhídrico 1 N, y la fase acuosa se extrajo con EA. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a sequedad para dar 2,80 g del compuesto del título. 1H-NMR: d = 9,14 (s, 1 H); 8,71 (s, 1 H); 7,32 (dd, 1 H); 7,29 (d, 1 H); 7,24-7,20 (m, 2H)¡ 7,19-7,13 (m, 2H); 6,93 (d, 2H), 3,80 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 3,56 (d, 2H); 3,38 (d, 2H) Etapa 3: Éster metílico de ácido 2-{4-metoxi-3-[2-(3-metilsulfanil-fenil)-etoxi]-benzoilamino}-indano-2-carboxílico Se disolvieron el compuesto de la etapa 2 (0,380 g, 1 ,11 mmol) y trifenilfosfina (0,461 g, 1 ,67 mmol) en THF. Se añadieron 2-(3-metilsulfanil-fenil)-etanol (0,281 g, 1 ,67 mmol) y DIAD (0,359 g, 1 ,67 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Los volátiles se evaporaron a vacío y el residuo se purificó por RP HPLC preparativa (gradiente agua/ACN) para dar 0,217 g del compuesto del título. 1H-NMR: d = 8,78 (s, 1H); 7,50 (d, 1 H); 7,41 (s, 1H); 7,28-7,20 (m, 4H); 7,20-7,13 (m, 2H); 7,13-7,08 (m, 2H); 7,00 (d, 1 H); 4,18 (t, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,62-3,55 (m, 5H); 3,38 (d, 2H); 3,01 (t, 2H); 2,45 (s, 3H).
Ejemplo 16 Ácido 2-{4-metoxi-3-[2-(3-metilsulfanil-fenil)-etoxi]-benzoilamino}-indano-2-carboxílico El compuesto del ejemplo 15 (195 mg, 0,397 mmol) se disolvió en dioxano (2 mi), se añadió hidróxido de litio (1.99 mi de una solución acuosa 1 M, 1 ,99 mmol), y la mezcla se agitó a 60°C durante 1 h. La mezcla se repartió entre ácido clorhídrico 2 N y EA, la fase acuosa se extrajo con EA, y los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a sequedad para dar 180 mg del compuesto del título. 1H-NMR: d = 12,37 (br s, 1 H); 8,65 (s, 1 H); 7,47 (d, 1 H); 7,41 (s, 1 H); 7,29-7,18 (m, 4H); 7,18-7,08 (m, 4H); 7,01 (d, 1 H)¡ 4,17 (t, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,54 (d, 2H); 3,37 (d, 2H); 3,01 (t, 2H); 2,45 (s, 3H).
Ejemplo 17 Ácido 2-{3-[2-(3-metanosulfinil-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoilamino}-indano-2-carboxílico El compuesto del ejemplo 16 (35 mg, 0,078 mmol) se disolvió en ácido acético (2,5 mi), se añadió peróxido de hidrógeno (43 mg de una solución al 30% en agua, 0,38 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2h. La mezcla se repartió entre EA y una solución acuosa al 1% de sulfito de sodio, la fase acuosa se extrajo con EA, y los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a sequedad para dar 36 mg del compuesto del título.
H-NMR: d = 12,3 (br s, 1 H); 8,62 (s, 1 H); 7,65 (s, 1 H); 7,56-7,47 (m, 4H); 7,43 (d, 1 H); 7,23-7,19 (m, 2H); 7,17-7,12 (m, 2H); 7,00 (d, 1 H); 4,24 (t, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,57 (d, 2H); 3,38 (d, 2H); 3,14 (t, 2H)¡ 2,72 (s, 3H).
Ejemplo 18 Ácido 2-{3-[2-(3-metanosulfonil-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoilamino}-indano-2-carboxílico El compuesto del título se sintetizó en analogía al ejemplo 17, excepto que la temperatura de reacción fue 70 °C. Rendimiento: 36 mg. 1H-NMR: d = 12,35 (br s, 1 H); 8,64 (s, 1H); 7,92 (s, 1H), 7,78 (d, 1 H), 7,70 (d, 1 H); 7,58 (dd, 1 H); 7,49 (dd, 1 H); 7,42 (d, 1H); 7,22-7,19 (m, 2H); 7,18-7,12 (m, 2H); 7,00 (d, 1H); 4,24 (t, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,56 (d, 2H); 3,37 (d, 2H); 3,19 (s, 3H); 3,18 (t, 2H) En analogía a los ejemplos anteriores, se prepararon los compuestos ilustrativos de fórmula Im enumerados en la tabla 1. En las fórmulas de los grupos R90 de la tabla 1 , la línea cruzada con el símbolo representa el enlace libre vía el cual el grupo R90 está unido al átomo de oxígeno que está unido a la posición 3 del grupo benzoílo representado en la fórmula Im. Es decir, en la fórmula de la molécula completa, el valor terminal de la línea cruzada con dicho símbolo finaliza en el átomo de oxígeno unido a la posición 3 del grupo benzoílo. Los compuestos se pueden denominar ácido 2-[3-(R90-oxi)-4-metoxi-benzoilamino]-indano-2-carboxílico, por ejemplo ácido 2-{3-[2-(3-ciclopropil-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoilamino]-indano-2-carboxílico en el caso del ejemplo 21.
Tabla 1. Compuestos de ejemplo de fórmula Im Ejemplo 92 (compuesto de partida) ( -m-Tolil-ciclopropil)-metanol Se disolvieron m-tolilacetonitrilo (1 ,00 g, 7,62 mmol) y 1 ,2-dibromoetano (1 ,86 g, 9,91 mmol) en DMF (5 mi). La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió lentamente terc-butóxido de potasio (855 mg, 19,1 mmol) con agitación. Después de agitar durante 30 min, la mezcla se repartió entre agua y EA. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre cloruro de sodio, se decantó y se evaporó a sequedad. Después de la cromatografía sobre gel de sílice del residuo (gradiente HEP/EA), se obtuvo una mezcla aproximadamente 1 :1 de 1-m-tolil-ciclopropanocarbonitrilo y el compuesto de partida m-tolilacetonitrilo.
La mezcla obtenida de nitrilos (500 mg) se disolvió en etanol (2 mi) e hidróxido de potasio acuoso al 50 % (2 mi). La mezcla se dejó reaccionar con calentamiento en microondas a 140°C durante 4 h en un vial firmemente cerrado. Después, la mezcla se repartió entre EA y ácido clorhídrico 2 N, la fase acuosa se extrajo con EA, y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre cloruro de sodio, se decantaron y se evaporaron a sequedad para dar una mezcla de amida de ácido 1-m-tolil-ciclopropanocarboxílico y m-tolil-acetamida.
La mezcla obtenida de amidas (600 mg) se disolvió en ácido acético (8,5 mi) y anhídrido acético (14,5 mi), la mezcla se enfrió en un baño de hielo, se añadió nitrito de sodio (1 ,97 g, 28,5 mmol), y la mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (15 mi) y la mezcla se calentó hasta 60°C durante 30 min. Después de la evaporación a sequedad a vacío, el residuo se repartió entre EA y ácido clorhídrico 2 N, la fase acuosa se extrajo con EA y los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se decantaron y se evaporaron a sequedad para proporcionar una mezcla aproximadamente 1 :1 de ácido 1-m-tolil-ciclopropanocarboxílico y ácido m-tolil-acético.
La mezcla de ácidos obtenida (430 mg) se disolvió en dimetoxietano (8 mi), se añadieron NMM (272 mg, 2,68 mmol) y cloroformiato de isobutilo (367 mg, 2,68 mmol) con agitación. Después de algunos minutos, la mezcla se filtró y se añadió borohidruro de sodio (369 mg, 9,76 mmol) al filtrado transparente. Después de la adición cautelosa de agua (4 mi; formación violenta de hidrógeno) se siguió agitando durante algunos minutos hasta que la reacción cesó, la mezcla se repartió entre EA y ácido clorhídrico 2 N, la fase acuosa se extrajo con EA y los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se decantaron y evaporaron a sequedad. Este residuo se purificó por RP HPLC preparativa (gradiente agua/ACN) para dar 133 mg del compuesto del título. 1H-NMR: d = 7,18-7,06 (m, 3H); 6,98 (d, 1 H), 4,59 (t, 1H); 3,51 (d, 2H); 0,83-0,78 (m, 2H); 0,70 -0,67 (m, 2 H) Ejemplo 93 (compuesto de partida) 2-(2-Fluoro-5-metil-fenil)-etanol En analogía al procedimiento descrito en M. Jorgensen et al., J. Am. Chem. Soc. 124 (2002), 12557-12565, en un primer matraz, se disolvió diciclohexilamina (3,06 g, 16,9 mmol) en tolueno y se enfrió, en un baño de hielo se añadió n-Butil-litio (6,14 mi, solución 2,5 M en hexano). Después de 5 min, se añadió lentamente acetato de terc- butilo (1 ,78 g, 15,3 mmol). Se cargó un segundo matraz con tetrafluoroborato de tri-(terc-butil)fosfonio (83 mg, 0,30 mmol) y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (146 mg, 0,153 mmol) y se lavó abundantemente con argón. Se añadió tolueno (100 mi), seguido de 3-bromo-4-fluoro-tolueno (2,90 g, 15,3 mmol) y de los contenidos del primer matraz. Después de agitar durante una noche, la suspensión formada se filtró sobre un tapón pequeño de gel de sílice que se lavó repetidas veces con éter dietílico. Los filtrados se evaporaron a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente HEP/EA) para dar 2,81 g de éster terc-butílico de ácido (2-fluoro-5-metil-fenil)-acético. 1H-NMR: d = 7,12-7,07 (m, 2H); 7,03 (t, 1H); 3,54 (s, 2H); 2,25 (s, 3H); 1 ,39 (s, 9H).
Se cargó un matraz con hidruro de aluminio y litio (0,846 g, 22,3 mmol) y se lavó abundantemente con argón. Se añadió THF (8 mi), y el éster terc-butílico de ácido (2-fluoro-5-metil-fenil)-acético obtenido se añadió lentamente con agitación. La reacción se produjo inmediatamente. Después de 2 min, se añadieron éter dietílico (30 mi) y EA (2,5 mi). Luego se añadió agua cautelosa y lentamente con agitación hasta que se formó un precipitado grisáceo. La solución se decantó y el precipitado se lavó con EA. Las soluciones reunidas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente HEP/EA) para dar 0,55 g del compuesto del título.
H-NMR: d = 7,10 (d, 1 H); 7,05-6,96 (m, 2H); 4,70 (t, 1 H); 3,56 (dt, 2H), 2,71 (t, 2H)¡ 2,25 (s, 3H).
Ejemplo 94 Ácido 2-{3-[2-(3-ciano-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoilamino}-indano-2-carboxílico Etapa 1 : Ester metílico de ácido 3-[2-(3-bromo-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoico Se disolvieron 3-hidroxi-4-metoxibenzoato de metilo (500 mg, 2,75 mmol) y trifenilfosfina (1,08 g, 4,12 mmol) en THF (13 ml), la solución se enfrió en un baño de hielo y se añadieron en secuencias 2-(3-bromofenil)-etanol (662 mg, 3,29 mmol) y DIAD (886 mg, 4,12 mmol). Se siguió agitando durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por RP HPLC preparativa (gradiente agua/ACN) para dar 900 mg del compuesto del título. 1H-NMR: d = 7,62-7,58 (m, 2H); 7,45 (d, 1 H); 7,41 (d, 1 H); 7,35 (d, 1 H); 7,28 (dd, 1 H); 7,08 (d, 1 H), 4,22 (t, 2H); 3,83 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 3,01 (t, 2H) Etapa 2: Ester metílico de ácido 3-[2-(3-ciano-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoico Se cargó un matraz con cianuro de zinc (129 mg, 1 ,10 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (63 mg, 0,0547 mmol). En una atmósfera de argón, se añadió una solución del compuesto de la etapa 1 (400 mg, 1 ,10 mmol) en DMF (1 ,9 ml) a la mezcla. Después de agitar a 150°C durante 1 h y enfriar, la mezcla se diluyó con éter metil terc-butílico y se filtró sobre celite. El filtrado se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a sequedad para dar 275 mg del compuesto del título. 1H-NMR: d = 7,85 (s, 1 H); 7,70 (dd, 1 H); 7,58 (dd, 1 H); 7,51 (dd, 1H); 7,44 (d, 1 H); 7,07 (d, 1H); 4,26 (t, 2H)¡ 3,82 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 3,11 (t, 2H) Etapa 3: Ácido 3-[2-(3-ciano-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoico El compuesto de la etapa 2 (274 mg, 0,883 mmol) se disolvió en dioxano (4,5 mi), se añadió hidróxido de litio (4,42 mi de una solución acuosa 1 M, 4,42 mmol), y la mezcla se agitó a 60°C durante 30 min. La mezcla se repartió entre ácido clorhídrico 2 N y EA, la fase acuosa se extrajo con EA, y los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por RP HPLC preparativa (gradiente agua/ACN) para dar 160 mg del compuesto del título. 1H-NMR: d = 12,65 (br s, 1 H); 7,83 (s, 1 H); 7,73-7,68 (m, 2H); 7,60-7,50 (m, 2H)¡ 7,45 (d, 1 H); 7,04 (d, 1 H); 4,25 (t, 2H); 3,81 (s, 3H); 3,11 (t, 2H) Etapa 4: Ester metílico de ácido 2-{3-[2-(3-ciano-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoilamino}-indano-2-carboxílico A partir del compuesto de la etapa 3 e hidrocloruro de éster metílico de ácido 2-amino-indano-2-carboxílico, se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento de 79 % en analogía a la etapa 1 del ejemplo 15.
LC/MS (método LC2): T.r. = 1 ,63 min; m/z = 471 ,1 [MH+] Etapa 5: Ácido 2-{3-[2-(3-ciano-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoilamino}-indano-2-carboxílico A partir del compuesto de la etapa 4, se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento de 37 % por hidrólisis con hidróxido de litio en analogía a la etapa 3, excepto que la reacción se realizó a temperatura ambiente. 1H-NMR: d = 12,35 (br s, H); 8,61 (s, 1H); 7,84 (s, H); 7,72-7,68 (2d, 2H); 7,54-7,49 (m, 2H); 7,43 (d, 1 H); 7,24-7,20 (m, 2H); 7,18-7,13 (m, 2H)¡ 7,00 (d, 1 H); 4,22 (t, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,58 (d, 2H), 3,37 (d, 2H); 3,11 (t, 2H) Ejemplo 95 Ácido 2-{3-[2-(3-carbamoil-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoilamino}-indano-2-carboxílico El compuesto del ejemplo 94 se dejó reaccionar con hidróxido de litio a 60°C durante 50 min en analogía a la etapa 3 del ejemplo 94. La mezcla obtenida del compuesto del título y ácido 2-{3-[2-(3-carboxi-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoilamino}-indano-2-carboxílico (ejemplo 96) se separó por RP HPLC preparativa (gradiente agua/ACN). 1H-NMR: d = 12,3 (s, 1 H)¡ 8,61 (s, 1 H); 7,91 (s, 1 H); 7,83 (s, 1H)¡ 7,72 (d, 1 H); 7,53-7,47 (m, 2H); 7,45 (d, 1 H); 7,37 (t, 1 H); 7,31 (s, 1H), 7,23-7,19 (m, 2H); 7,17-7,12 (m, 2H); 7,00 (d, 1 H); 4,22 (t, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,59 (d, 2H); 3,38 (d, 2H); 3,10 (t, 2H) Ejemplo 96 Ácido 2-{3-[2-(3-carboxi-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoilamino}-indano-2-carboxílico El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 95. 1H-NMR: d = 13,0-12,2 (br, 2H); 8,62 (s, 1 H); 7,94 (s, 1 H); 7,80 (d, 1 H); 7,58 (d, 1 H); 7,50 (dd, 1 H); 7,47-7,42 (m, 2H); 7,22-7,19 (m, 2H); 7,17-7,12 (m, 2H); 7,00 (d, 1H); 4,22 (t, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,59 (d, 2H); 3,37 (d, 2H); 3,12 (t, 2H) Ejemplo 97 Ester etílico de ácido 5-[4-metoxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno-5-carboxílico Se disolvió éster etílico de ácido (benzhidrilideno-amino)-acético (0,113 g, 0,414 mmol) en DMF (3 mi) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió terc-butóxido de potasio (94,8 mg, 0,828 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 min. La mezcla se enfrió hasta -30°C y se añadió 3,4-bis-clorometil-tiofeno (50 mg, 0,276 mmol) en una porción. La mezcla después se dispuso en un baño de hielo nuevamente, y se dejó proceder la reacción durante 20 min. La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 2 N, se agitó durante 10 min y se repartió entre agua y éter dietílico. La fase acuosa se neutralizó con una solución saturada de hidrógenocarbonato sódico y se extrajo con EA. Los extractos de EA reunidos se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se disolvió en éter dietílico, se filtró, se evaporó a sequedad, se acidificó con cloruro de hidrógeno en metanol y se evaporó a sequedad. El residuo se agitó con una mezcla de éter dietílico/HEP, y el sólido se filtró y secó a vacío para dar hidrocloruro de éster etílico de ácido 5-amino-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno-5-carboxílico bruto. Una parte del compuesto bruto (27 mg, 0,109 mmol) se dejó reaccionar sin purificación con ácido 4-metoxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoico en analogía a la etapa 1 del ejemplo 15. Después de la purificación por RP HPLC preparativa (gradiente agua/ACN), se obtuvieron 23 mg del compuesto del título. 1H-NMR: d = 8,78 (s, 1H); 7,50 (dd, 1H); 7,41 (d, 1H); 7,22-7,14 (m, 2H); 7,11 (d, 1H), 7,08-6,99 (m, 4H); 4,18 (t, 2H); 4,05 (q, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,33 (d, 2H); 3,13 (d, 2H); 3,00 (t, 2H); 2,28 (s, 3H), 1 ,09 (t, 3H) Ejemplo 98 Ácido 5-[4-metoxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno-5-carboxílico El compuesto del ejemplo 97 (21 mg, 0,0438 mmol) se hidrolizó análogamente a lo descrito en la etapa 3 del ejemplo 94. Después de la evaporación a sequedad, el residuo se agitó con éter dietílico, se filtró y se secó a vacío para dar 16 mg del compuesto del título. 1H-NMR: d = 8,69 (s, 1 H); 7,48 (d, 1 H); 7,41 (s, 1H); 7,21-7,09 (m, 3H); 7,05-6,98 (m, 4H); 4,19 (t, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,30 (d, 2H); 3,11 (d, 2H); 3,00 (t, 2H); 2,29 (s, 3H).
Ejemplo 99 Ácido 5-[4-metoxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofeno-5-carboxílico Comenzando por 2,3-bis-clorometil-tiofeno, se obtuvo el compuesto del título en analogía a los ejemplos 97 y 98.
LC/ S (método LC1): T.r. = 1 ,60 min; m/z = 452,0 [MH+] Ejemplo 100 Ácido 2-cloro-5-[4-metoxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofeno-5-carboxílico Etapa 1 : 5-Cloro-2,3-bis-clorometil-tiofeno Se disolvió 2,3-bis-clorometil-tiofeno (500 mg, 2,76 mmol) en ácido acético (10 mi). Se añadió cloruro de sulfurilo (372 mg, 2,76 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre EA, agua y exceso de hidrógenocarbonato sódico sólido, y la fase acuosa se extrajo con EA. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a sequedad para dar 240 mg del compuesto del título. 1H-NMR: d = 7,13 (s, 1H); 5,16 (s, 2H); 4,76 (s, 2H).
Etapa 2: Ácido 2-cloro-5-[4-metoxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofeno-5-carboxílico A partir del compuesto de la etapa 1 , se obtuvo el compuesto del título por reacción con éster etílico de ácido (benzhidrilideno-amino)-acético en analogía al ejemplo 97, etapa 1 , reacción con ácido 4-metoxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoico en analogía a la etapa 3 del ejemplo 1 e hidrólisis de éster en analogía al ejemplo 2.
LC/MS (método LC1): T.r. = 1 ,74 min; m/z = 486,0/488,0 [MH+] Ejemplo 101 Ácido 6-[4-metoxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-6,7-dihidro-5H-[1]piridina-6-carboxílico Etapa 1 : Éster etílico de ácido 6-[4-metoxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-6,7-dihidro-5H-[1]piridina-6-carboxílico Se disolvieron éster metílico de ácido isociano-acético (112 mg, 1 ,13 mmol) y 2,3-bis-clorometil-piridina (200 mg, 1 ,14 mmol) en DMF. Se añadió terc-butóxido de potasio (0,255 g, 2,27 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre EA y una solución saturada, acuosa de hidrógenocarbonato sódico, la fase acuosa se extrajo con EA y los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente HEP/EA) para dar éster metílico de ácido 6-isociano-6,7-dihidro-5H-[1]piridina-6-carboxílico. Este compuesto se añadió a una solución de cloruro de tionilo (147 mg, 1 ,23 mmol) en etanol (1 mi) y se mantuvo a reflujo durante una noche. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se agitó con HEP, se filtró y se secó a vacío. El producto obtenido se dejó reaccionar con ácido 4-metoxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoico en analogía a la etapa 1 del ejemplo 15, y se purificó el compuesto del título por RP HPLC preparativa (gradiente agua/ACN).
LC/MS (método LC1): T.r. = 1 ,22 min; m/z = 475,2 [MH+] Etapa 2: Ácido 6-[4-metoxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-6,7-dihidro-5H-[1]piridina-6-carboxílico El compuesto de la etapa 1 se hidrolizó con hidróxido de litio en analogía a la etapa 3 del ejemplo 94 para dar 5 mg del compuesto del título.
LC/MS (método LC1): T.r. = 1 ,11 min; m/z = 447,1 [MH+] Ejemplo 102 Ácido 2-{[5-acetil-4-(2-m-tolil-etoxi)-tiofeno-2-carbonil]-amino}-indano-2-carboxilico El compuesto del título se sintetizó por reacción de éster metílico de ácido 5-acetil-4-hidroxi-tiofeno-2-carboxílico con 2-(3-metilfen¡l)-etanol en analogía a la etapa 1 del ejemplo 1 , hidrólisis subsiguiente de éster en analogía al ejemplo 2, reacción con hidrocloruro de éster metílico de ácido 2-amino-indano-2-carboxílico en analogía a la etapa 1 del ejemplo 15 e hidrólisis de éster en analogía al ejemplo 2.
LC/MS (método LC1): T.r. = 1 ,66 min; m/z = 464,0 [Mhf] Ejemplo 103 Ácido 2-{5-[2-(3-cloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-2-nitro-benzoilamino}-indano-2-carboxílico Etapa 1 : Éster metílico de ácido 5-[2-(3-cloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-2-nitro-benzoico Se hicieron reaccionar 3-hidroxi-4-metoxibenzoato de metilo y 2-(3-clorofenil)-etanol en analogía a la etapa 1 del ejemplo 1. El éster metílico de ácido 3-[2-(3-cloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoico obtenido (0,750 g, 2,34 mmol) se añadió lentamente a ácido nítrico al 100 % (10 mi) enfriado con hielo. Se retiró el baño de hielo y se siguió agitando durante una noche. La mezcla se transfirió cautelosamente a una mezcla agitada de EA, agua y exceso de hidrógenocarbonato sódico y se extrajo con EA. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo sólido se extrajo con éter dietílico, y la solución etérea se evaporó. El residuo se agitó con HPEP y el sólido se filtró y se secó a vacío para dar 0,680 g del compuesto del título. 1H-NMR: d = 7,63 (s, 1H); 7,45 (s, 1 H), 7,37 (s, 1 H); 7,37-7,27 (m, 3H); 4,36 (t, 2H); 3,90 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 3,10 (t, 2H) Etapa 2: Ácido 2-{5-[2-(3-cloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-2-nitro-benzoilamino}-indano-2-carboxílico A partir del compuesto de la etapa 1 , se obtuvo el compuesto del título por hidrólisis del grupo éster, en analogía al ejemplo 2, reacción del ácido carboxílico obtenido con hidrocloruro de éster metílico de ácido 2-amino-indano-2-carboxílico en analogía a la etapa 1 del ejemplo 15, e hidrólisis del grupo éster en analogía al ejemplo 2. 1H-NMR: d = 12,5 (s, 1H); 9,08 (s, 1H); 7,59 (s, 1 H); 7,45 (s, 1H), 7,38-7,28 (m, 3H); 7,25-7,20 (m, 2H); 7,18-7,12 (m, 2H); 6,97 (s, 1H); 4,31 (t, 2H); 3,87 (s, 3H); 3,56 (d, 2H); 3,3 (d, 2H); 3,10 (t, 2H) 2-{2-bromo-5-[2-(3-cloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoilamino}-indano-2-carboxílico Etapa 1 : Éster metílico de ácido 2-bromo-5-[2-(3-cloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoico Se hicieron reaccionar 3-hidroxi-4-metoxibenzoato de metilo y 2-(3-clorofenil)-etanol en analogía a la etapa 1 del ejemplo 1. El éster metílico de ácido 3-[2-(3-cloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoico obtenido (300 mg, 0,935 mmol) y acetato de sodio (230 mg, 2,81 mmol) se disolvieron en ácido acético (10 mi), se añadió bromo (224 mg, 1 ,40 mmol) y la mezcla se agitó a 95°C con control de la reacción a cada hora. Cuando la reacción ya no procedió más, se añadió más bromo. Después de 5 h, se completó la reacción. Los volátiles se evaporaron a vacío, el residuo se repartió entre EA y solución saturada, acuosa de hidrógenocarbonato sódico, y la fase acuosa se extrajo con EA. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a sequedad. Este residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente HEP/EA) para dar 180 mg del compuesto del título. 1H-NMR: d = 7,45-7,42 (m, 1 H); 7,38 (s, 1H); 7,36-7,26 (m, 3H); 7,25 (s, 1H), 4,21 (t, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 3,04 (t, 2H) Etapa 2: Ácido 2-{2-bromo-5-[2-(3-cloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoilamino}-indano-2-carboxílico A partir del compuesto de la etapa 1 , se obtuvo el compuesto del título por hidrólisis del grupo éster, en analogía al ejemplo 2, reacción del ácido carboxílico obtenido con hidrocloruro de éster metílico de ácido 2-amino-indano-2-carboxílico en analogía a la etapa 1 del ejemplo 15, e hidrólisis del grupo éster en analogía al ejemplo 2.
LC/MS (método LC1): T.r. = 1 ,64 min; m/z = 544,0/546,0 [MH+] Ejemplo 105 Ácido 2-{2-cloro-5-[2-(3-cloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoilamino}-indano-2-carboxílico Etapa 1 : Éster metílico de ácido 2-cloro-5-[2-(3-cloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoico Se hicieron reaccionar 3-hidroxi-4-metoxíbenzoato de metilo y 2-(3-clorofenil)-etanol en analogía a la etapa 1 del ejemplo 1. El éster metílico de ácido 3-[2-(3-cloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoico obtenido (300 mg, 0,935 mmol), N-cloro-succinimida (381 mg, 2,81 mmol) y tetracloruro de zirconio (129 mg, 0,57 mmol) se suspendieron en DCM (4 mi) y la mezcla se agitó a reflujo durante 5 h hasta que se consumió el material de partida. La mezcla se repartió entre EA y una solución saturada, acuosa de hidrógenocarbonato sódico, la fase acuosa se extrajo con EA y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (gradiente HEP/EA) para dar 118 mg del compuesto del título.
LC/MS (método LC1): T.r. = 1 ,82 min; m/z = 355,0/357,0 [MH+] Etapa 2: Ácido 2-{2-cloro-5-[2-(3-cloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoilamino}-indano-2-carboxílico A partir del compuesto de la etapa 1 , se obtuvo el compuesto del título por hidrólisis del grupo éster, en analogía al ejemplo 2, reacción del ácido carboxílico obtenido con hidrocloruro de éster metílico de ácido 2-amino-indano-2-carboxílico en analogía a la etapa 1 del ejemplo 15, e hidrólisis del grupo éster en analogía al ejemplo 2.
LC/MS (método LC1): T.r. = 1 ,64 min; m/z = 500,1/502,1 [MH+] Ejemplo 106 Ácido 2-[3-fluoro-4-metoxi-5-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico Etapa 1 : Ácido 3-acetoxi-5-amino-4-metoxi-benzoico Se disolvió ácido 3-acetoxi-4-metoxi-5-nitro-benzoico (4,50 g, 17,6 mmol) (R. T. Borchardt et al., J. Med. Chem. 25 (1982), 312-323; F. Tiemann et al., Ber. dt. Chem. Ges. 9 (1876), 937) en etanol (180 mi) y cloruro de hidrógeno 0,5 M en metanol (4 ml) y se hidrogenó en un reactor de hidrogenación H-Cube™ con 100 bar de hidrógeno a 40°C sobre un cartucho de paladio al 10 % sobre carbono. La mezcla se evaporó a sequedad para dar 4,1 g del compuesto del título.
LC/MS (método LC1): T.r. = 0,75 min; m/z = 226,0 [MH+] Etapa 2: Ácido 3-fluoro-5-hidroxi-4-metoxi-benzoico El compuesto de la etapa 1 (2,0 g, 8,88 mmol) se disolvió en ácido tetrafluorobórico acuoso (48 %, 4,5 mi), se añadió nitrito de sodio (612 mg, 8,88 mmol) a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 60 min. Los volátiles se evaporaron, se añadió tolueno al residuo oleoso y la mezcla se calentó a 100°C durante 4 h. La mezcla se repartió entre EA y ácido clorhídrico 2 N, se extrajo la fase acuosa con EA y los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre cloruro de sodio, se decantaron y evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por RP HPLC preparativa (gradiente agua/ACN) para dar 170 mg del compuesto del título. 1H-NMR: d = 12,9 (br s, 1 H); 10,1 (s, 1 H); 7,29 (d, 1 H); 7,18 (dd, 1 H); 3,85 (s, 3H).
Etapa 3: Ácido 3-acetoxi-5-fluoro-4-metoxi-benzoico El compuesto de la etapa 2 (169 mg, 913 mmol) se suspendió en anhídrido acético (1,75 mi) y se calentó a 100°C durante 3 h. La solución se enfrió, se añadió agua (2 mi), y la mezcla se agitó a 60°C durante 1 h. Tras enfriar, se formaron cristales que se separaron por filtración y se secaron a vacío para dar 120 mg del compuesto del título. 1H-NMR: d = 13 (br s, 1 H); 7,67 (dd, 1 H); 7,55 (d, 1 H); 3,92 (s, 3H); 2,32 (s, 3H).
Etapa 4: Ester metílico de ácido 2-(3-fluoro-5-hidroxi-4-metoxi-benzoilamino)-indano-2-carboxílico El compuesto de la etapa 3 (120 mg, 0,526 mmol) se dejó reaccionar con hidrocloruro de éster metílico de ácido 2-amino-indano-2-carboxílico en analogía a la etapa 1 del ejemplo 15. El producto obtenido se disolvió en metanol (0,77 mi), se añadió carbonato de potasio (2 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se evaporó, el residuo se repartió entre EA y solución saturada de cloruro de sodio, y la fase acuosa se extrajo con EA. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a sequedad para dar 60 mg del compuesto del título.
LC/MS (método LC1): T.r. = 1 ,35 min; m/z = 360,0 [MH+] Etapa 5: Ácido 2-[3-fluoro-4-metoxi-5-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico A partir del compuesto de la etapa 4, se obtuvo el compuesto del título por reacción con 2-(3-metilfenil)-etanol en analogía a la etapa 1 del ejemplo 1 e hidrólisis en analogía al ejemplo 2. 1H-NMR: d = 12,4 (br s, 1 H)¡ 8,76 (s, 1 H); 7,92-7,84 (m, 2H); 7,25-7,09 (m, 7H); 7,03 (d, 1H); 4,27 (t, 2H); 3,73 (s, 3H); 3,60 (d, 2H); 3,37 (d, 2H); 3,05 (t, 2H); 2,28 (s, 3H).
Ejemplo 107 Ácido 2-[4-metoxi-3-nitro-5-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico Se obtuvo el compuesto del título a partir de ácido 3-acetoxi-4-metoxi-5-nitro-benzoico por reacción con hidrocloruro de éster metílico de ácido 2-amino-indano-2-carboxílico, hidrólisis del grupo acetoxi análoga a la etapa 4 del ejemplo 106, y la reacción del producto obtenido con 2-(3-metilfenil)-etanol y posterior hidrólisis de éster análoga a la etapa 5 del ejemplo 106.
LC/MS (método LC1): T.r. = 1 ,77 min; m/z = 491 ,0 [MH+] Ejemplo 108 Ácido 2-{[4-metoxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoil]-metil-amino}-indano-2-carboxílico Etapa 1 : 1 ,3-Dimetil-espiro(imidazolidin-5,2'-indano)-2,4-diona Se suspendieron espiro[imidazolidina-4,2'-indano]-2,5-diona (hidantoína de 2-indanona) (200 mg, 0,989 mmol) y terc-butóxido de potasio (255 mg, 2,28 mmol) en DMF (2 mi) y se agitaron durante 20 min a temperatura ambiente. Se añadió yodometano (323 mg, 2,28 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche. Se repitieron la adición de terc-butóxido de potasio, agitando durante 20 min, la adición de yodometano y la agitación durante una noche a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se repartió entre EA y ácido clorhídrico 2 N, la fase acuosa se extrajo con EA y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre cloruro de sodio, se decantaron y se evaporaron a sequedad. La purificación del residuo por cromatografía en gel de sílice proporcionó una mezcla del producto monometilado y dimetilado. Esta mezcla se disolvió en una mezcla 3:1 de solución de hidróxido de potasio 0,3 N y dioxano, y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre EA y agua, y la fase acuosa se extrajo con EA. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre cloruro, se decantaron y se evaporaron a sequedad para dar 90 mg del compuesto del título.
LC/MS (método LC1): T.r. = 1 ,10 min; m/z = 231 ,1 [MH+] Etapa 2: Ácido 2-{[4-metoxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoil]-metil-amino}-indano-2-carboxílico El compuesto de la etapa 1 (90 mg, 0,391 mmol) se disolvió en una mezcla de metanol y solución al 50 % de hidróxido sódico y se agitó en un reactor de microondas a 140°C durante aproximadamente 3 h hasta que se completó la hidrólisis. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se suspendió en una mezcla de agua (6 mi) y dioxano (3 mi) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió lentamente y agitando a la mezcla un exceso de cloruro de 4-metoxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoílo, que había sido recién preparado disolviendo el correspondiente ácido benzoico en cloruro de tionilo, agitando la mezcla a 60°C durante 20 min, evaporando a sequedad y disolviendo el residuo en dioxano. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora en un baño de hielo. La mezcla se repartió entre EA y ácido clorhídrico 2 N, la fase acuosa se extrajo con EA y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre cloruro de sodio, se decantaron y se evaporaron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente DCM/metanol/hidróxido de amonio).
H-NMR: d = 12,3 (br s, 1 H)¡ 7,25-7,08 (m, 7H); 7,05-6,97 (m, 4H); 4,15 (t, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,63 (d, 2H)¡ 3,40 (d, 2H); 3,00 (t, 2H)¡ 2,98 (s, 3H); 2,27 (s, 3H).
Ejemplo 109 Ácido 2-(3-bencenosulfoniloxi-4-metoxi-benzoilamino)-indano-2-carboxílico El compuesto de la etapa 2 del ejemplo 15 (200 mg, 0,586 mmol) se disolvió en ACN (3 mi), se añadieron carbonato de potasio (243 mg, 1 ,7 mmol) y cloruro de bencenosulfonilo (155 mg, 0,88 mmol), y la mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla se repartió entre EA y solución saturada de cloruro de sodio, la fase acuosa se extrajo con EA, y los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se disolvió en dioxano (0,8 mi), se añadió hidróxido de litio (0,8 mi de una solución acuosa 1 N), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla se repartió entre ácido clorhídrico 2N y EA, la fase acuosa se extrajo con EA, y los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por RP HPLC preparativa (gradiente agua/ACN) para dar 115 mg del compuesto del título. 1H-NMR: d = 12,4 (s, 1H); 8,77 (s, 1H); 7,87-7,77 (m, 4H); 7,72 (d, 1 H); 7,67-7,61 (m, 2H); 7,76-7,71 (m, 2H); 7,21-7,16 (m, 2H); 7,10 (d, 1 H), 3,57 (d, 2H)¡ 3,48 (s, 3H); 3,38 (d, 2H) En analogía al ejemplo 109, se prepararon los compuestos del ejemplo de fórmula In enumerados en la tabla 2. Los compuestos se pueden denominar como ácido 2-[3-(R9 -sulfoniloxi)-4-metoxi-benzoilamino]-indano-2-carboxílico, por ejemplo como ácido 2-[3-(tolueno-3-sulfoniloxi)-4-metoxi-benzoilamino]-indano-2-carboxílico en el caso del ejemplo 111.
Tabla 2. Compuestos de ejemplo de fórmula In.
Ejemplo 113 Ácido 2-[4-metoxi-3-(2-m-toliloxi-acetil)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico Etapa 1 : Éster metílico de ácido 3-(2-bromo-acetil)-4-metoxi-benzoico Se disolvió éster metílico de ácido 3-acetil-4-metoxi-benzoico (T. Nagano et al., J. Am. Chem. Soc. 75 (1953), 6237-6238) (1.25 g) en una mezcla de ácido acético (7 mi) y ácido bromhídrico (3 mi), la solución se enfrió en un baño de hielo y se añadió bromo (0,961 g). La mezcla se dejó entibiar lentamente hasta temperatura ambiente y se hizo reaccionar durante 2 h. Después, la mezcla se evaporó a sequedad a vacío, el residuo se repartió entre EA y solución saturada, acuosa de hidrógenocarbonato sódico, la fase acuosa se extrajo con EA y los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron a sequedad. Tras agitar con una mezcla de EA y HEP, parte del compuesto del título se cristalizó y separó por filtración. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por RP HPLC preparativa (gradiente agua/ACN). En total, se obtuvieron 1 ,18 g del compuesto del título.
LC/MS (método LC2): T.r. = 1 ,40 min; m/z = 287,0/289,0 [MH+] Etapa 2: Éster metílico de ácido 4-metoxi-3-(2-m-toliloxi-acetil)-benzoico El compuesto de la etapa 1 (1 ,18 g, 4,12 mmol) y carbonato de potasio (1,72 g, 12,4 mmol) se suspendieron en DMF (10 mi), se añadió m-cresol (450 mg, 4,12 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Los volátiles se evaporaron a vacío, el residuo se repartió entre EA y agua, la fase acuosa se extrajo con EA. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con una solución de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por RP HPLC preparativa (gradiente agua/ACN) para dar 0,49 g del compuesto del título. 1H-NMR: d = 8,28 (d, 1H)¡ 8,18 (dd, 1 H)¡ 7,37 (d, 1 H); 7,13 (dd, 1H); 6,74 (d, 1 H), 6,72 (s, 1 H); 6,67 (d, 1 H); 5,30 (s, 2H), 4,03 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 2,26 (s, 3H).
Etapa 3: Ácido 2-[4-metoxi-3-(2-m-toliloxi-acetil)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico A partir del compuesto de la etapa 2, se obtuvo el compuesto del título por hidrólisis del grupo éster, en analogía al ejemplo 2, reacción del ácido carboxílico obtenido con hidrocloruro de éster metílico de ácido 2-amino-indano-2-carboxílico en analogía a la etapa 1 del ejemplo 15, e hidrólisis del grupo éster en analogía al ejemplo 2. 1H-NMR: d = 12,4 (s, 1 H); 8,88 (s, 1 H); 8,22 (d, 1 H), 8,10 (dd, 1 H); 7,29 (d, 1 H); 7,23-7,19 (m, 2H); 7,18-7,10 (m, 3H); 6,73 (d, 1 H); 6,70 (s, 1 H); 6,65 (d, 1 H), 5,28 (s, 2H), 3,98 (s, 3H); 3,57 (d, 2H); 3,40 (d, 2H); 2,24 (s, 3H).
Ejemplo 114 Ácido 2-[3-(1-hidroxi-2-m-toliloxi-etil)-4-metoxi-benzoilamino]-indano-2-carboxílico El compuesto del ejemplo 13 (113 mg, 0,246 mmol) se disolvió en una mezcla de metanol (2 mi) y etanol (2 mi). Con enfriamiento en un baño de hielo, se añadió borohidruro de sodio (28 mg, 0,738 mmol) a la solución agitada, y la mezcla se agitó en un baño de hielo durante 2 h. Los volátiles se evaporaron, el residuo se repartió entre éter dietílico y ácido clorhídrico diluido, la fase acuosa se extrajo con éter dietílico, los extractos orgánicos reunidos se filtraron sobre un pequeño tapón de gel de sílice, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se agitó con una mezcla de EA y HEP y se filtró para dar 112 mg del compuesto del título.
LC/ S (método LC2): T.r. = 1 ,51 min; m/z = 462,1 [MH+] Ejemplo 115 Ácido 2-[4-metoxi-3-(2-m-toliloxi-etil)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico El compuesto del ejemplo 114 (20 mg, 0,043 mmol) se disolvió en etanol (2 mi), se añadió una solución 0,5 M de cloruro de hidrógeno en metanol (0,2 mi) y la mezcla se hidrogenó durante una noche en presencia de paladio sobre carbono (10 %) a temperatura ambiente a una presión de hidrógeno de 5 bar (conversión completa del compuesto de partida). Después de la filtración sobre un pequeño tapón de gel de sílice y evaporación, el residuo se purificó por RP HPLC preparativa (gradiente agua/ACN).
LC/MS (método LC2): T.r. = ,69 min; m/z = 446,0 [MH+] Ejemplo 116 Ácido 2-[4-metoxi-3-(3-m-tolil-propil)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico Etapa 1 : Éster metílico del ácido 3-(1 ,3-dihidroxi-3-m-tolil-propil)-4-metoxi-benzoico Se disolvió éster metílico de ácido 3-acetil-4-metoxi-benzoico (150 mg, 0,720 mmol) en THF (3 mi), se enfrió hasta -78°C se añadió lentamente con agitación una solución recién preparada de diisopropilamida de litio (obtenida por adición de n-butil-litio en n-hexano (0,317 mi, solución 2,5 M) a diisopropilamina (80,1 mg, 0,792 mmol) en THF (3 mi) a 0°C y se siguió agitando durante 10 min). Después de 10 min, se añadió 3-metilbenzaldehído (86,5 mg, 0,720 mmol) a -78 °C. Después de 30 min a -78 °C, se añadieron ácido clorhídrico 2 N y EA, se eliminó el baño de enfriamiento, la mezcla se llevó a temperatura ambiente. Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con EA, los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre cloruro de sodio, se decantaron y se evaporaron a sequedad. El residuo se disolvió en metanol (5 mi), se añadió borohidruro de sodio (28,7 mg, 0,761 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente HEP/EA) para dar 140 mg del compuesto del título en forma de una mezcla de diastereómeros.
LC/MS (método LC1): T.r. = 1 ,32 min; m/z = 353,1 [MNa+], 683,2 [2MNa+] Etapa 2: Ester metílico de ácido 4-metoxi-3-(3-m-tolil-propil)-benzoico El compuesto de la etapa 1 (140 mg, 0,424 mmol) se disolvió en etanol (10 mi) y se añadieron ácido clorhídrico 12 N (0,2 mi) y paladio sobre carbono (10 %), y la mezcla se hidrogenó a una presión de hidrógeno de 6 bar a temperatura ambiente durante una noche. Después de la filtración y evaporación, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente HEP/EA) para dar 80 mg del compuesto del título. 1H-NMR: d = 7,83 (dd, 1 H), 7,72 (d, 1 H); 7,16 (dd, 1 H); 7,06 (d, 1 H); 7,03-6,96 (m, 3H); 3,85 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 2,65-2,53 (m, 4H); 2,27 (s, 3H), 1 ,82 (m, 2H).
Etapa 3: Ácido 2-[4-metoxi-3-(3-m-tolil-propil)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico A partir del compuesto de la etapa 2, se obtuvo el compuesto del título por hidrólisis del grupo éster, en analogía al ejemplo 2, reacción del ácido carboxílico obtenido con hidrocloruro de éster metílico de ácido 2-amino-indano-2-carboxílico en analogía a la etapa 1 del ejemplo 15, e hidrólisis del grupo éster en analogía al ejemplo 2. 1H-NMR: d = 12,3 (br s, 1 H); 8,61 (s, 1 H); 7,73 (dd, 1H); 7,66 (d, 1H); 7,25-7,20 (m, 2H); 7,19-7,12 (m, 3H); 3,81 (s, 3H); 3,57 (d, 2H); 3,38 (d, 2H); 2,61-2,52 (m, 4H); 2,26 (s, 3H); 1 ,86 -1 ,78 (m, 2 H) Ejemplo 117 Ácido 2-(4-metoxi-3-fenilacetilamino-benzoilamino)-indano-2-carboxílico Etapa 1 : Ester metílico de ácido 2-(4-metoxi-3-nitro-benzoilamino)-indano-2-carboxílico A hidrocloruro de éster metílico de ácido 2-amino-indano-2-carboxílico (0,40 g, 1 ,77 mmol) y ácido 4-metoxi-3-nitrobenzoico (0,35 g, 1 ,77 mmol) en 4 mi de DMF se le añadieron NMM (0,59 mi, 5,32 mmol), HOBT (0,31 g, 2,31 mmol) y EDC (0,44 g, 2,31 mmol). La mezcla se agitó a 60°C hasta que el análisis LC/MS indicó la conversión completa. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente HEP/EA) para dar 0,43 g del compuesto del título.
Etapa 2: Éster metílico de ácido 2-(3-amino-4-metoxi-benzoilamino)-indano-2-carboxílico El compuesto de la etapa 1 (0,43 g, 1 ,16 mmol) se disolvió en metanol (30 mi) y se añadió paladio al 10% sobre carbono (200 mg) y el matraz se lavó abundantemente con argón. Se conectó un globo lleno de hidrógeno y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se retiró el globo, el matraz se lavó abundantemente con argón, se separó el catalizador por filtración sobre Celite, y el filtrado se evaporó a vacío para dar 0,38 g del compuesto del título.
Etapa 3: Ester metílico de ácido 2-(4-metoxi-3-fenilacetilamino-benzoilamino)-indano-2-carboxílico El compuesto de la etapa 2 (0,042 g, 0,12 mmol) y ácido fenilacético (0,013 g, 0,092 mmol) se disolvieron en DCM (3 mi) y DMF (1 mi), se añadieron NMM (0,031 mi, 0,28 mmol), HOBT (0,016 g, 0,12 mmol) y EDC (0,021 g, 0,12 mmol), y la mezcla se agitó durante una noche. El análisis LC/MS indicó la conversión completa. La mezcla se filtró, el filtrado se sometió a RP HPLC preparativa (gradiente agua/ACN) y las fracciones que contenían el producto del título se liofilizaron. Rendimiento: 0,042 g.
Etapa 4: Ácido 2-(4-metoxi-3-fenilacetilamino-benzoilamino)-indano-2-carboxílico El compuesto de la etapa 3 (42 mg, 0,091 mmol) se disolvió en metanol (3 mi) y agua (1 mi), se añadió hidróxido de litio hidratado (5,3 mg, 0,12 mmol), y la mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante una noche. El análisis LC/MS indicó la conversión completa. La mezcla se filtró, el filtrado se sometió a RP HPLC preparativa (gradiente agua/ACN) y las fracciones que contenían el producto del título se liofilizaron. Rendimiento: 27 mg.
LC/MS (método LC1): T.r. = 1 ,95 min; m/z = 445,.48 [MH+] 1H-NMR: d = 12,4 (br s, 1H); 9,39 (s, 1H); 8,67 (s, 1H); 8,31 (s, 1 H); 7,62 (d, 1 H); 7,38-7,30 (m, 4H); 7,28-7,20 (m, 3H); 7,18-7,12 (m, 2H); 7,08 (d, 1 H), 3,87 (s, 3H); 3,72 (s, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,35 (d, 2H) En analogía al ejemplo 117, se prepararon los compuestos de ejemplo de fórmula Ip enumerados en la tabla 3. Los compuestos se pueden nombrar ácido 2-[3-(R92-carbonil)-4-metoxi-benzoilamino)-indano-2-carboxílico, por ejemplo ácido 2-[3-[3-fluoro-benzoilamino)-4-metoxi-benzoilamino)-indano-2-carboxílico en el caso del ejemplo 120.
Tabla 3. Compuestos de ejemplo de fórmula Ip Ejemplo 121 Ácido 2-[3-(4-fluoro-bencilamino)-4-metoxi-benzoilamino]-indano-2-carboxílico Etapa 1 : Ester metílico de ácido 2-[3-(4-fluoro-bencilamino)-4-metoxi-benzoilamino]-indano-2-carboxílico El compuesto del ejemplo 117, etapa 2 (0,042 g, 0,12 mmol) y 4-fluorobenzaldehído (0,0115 g, 0,092 mmol) se disolvieron en THF (3 mi) y ácido acético (0,5 mi). Se añadió cianoborohidruro de sodio unido a resina (0,2 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que el análisis LC/MS indicó la conversión completa. La resina se separó por filtración, el filtrado se sometió a RP HPLC preparativa (gradiente agua/ACN) y las fracciones que contenían el compuesto del título se liofilizaron para dar 33 mg del compuesto del título.
Etapa 2: Ácido 2-[3-(4-fluoro-bencilamino)-4-metoxi-benzoilamino]-indano-2-carboxílico El compuesto de la etapa 1 (30 mg, 0,053 mmol) se disolvió en metanol (3 mi) y agua (1 mi). Se añadió hidróxido de litio hidratado (3,8 mg, 0,09 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que el análisis LC/MS indicó la conversión completa. La mezcla se separó por filtración, el filtrado se sometió a RP HPLC preparativa (gradiente agua/ACN) y las fracciones que contenían el compuesto del título se liofilizaron para dar 9 mg del compuesto del título.
LC/MS (método LC6): T.r. = 1,66 min; m/z = 435,19 [MH+] 1H-NMR: d = 12,2 (br s, 1 H)¡ 8,45 (s, 1 H); 7,38-7,32 (m, 2H); 7,22-7,20 (m, 2H); 7,20- 7,14 (m, 3H); 7,14-7,09 (m, 2H); 6,92 (s, 1 H); 6,81 (d, 1 H); 4,32 (s, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,72 (s, 2H); 3,53 (d, 2H); 3,32 (d, 2H) En analogía al ejemplo 121 , se prepararon los compuestos de ejemplo de fórmula Ir enumerados en la tabla 4. Los compuestos se pueden denominar como ácido 2-[3-(R93-amino)-4-metoxi-benzoilamino]-indano-2-carboxílico, por ejemplo como ácido 2-[3-[2-fenil-etilamino)-4-metoxi-benzoilamino)-indano-2-carboxílico en el caso del ejemplo 122.
Tabla 4. Compuestos de ejemplo de fórmula Ir Ejemplo 125 Procedimiento general para la síntesis en fase sólida Se trataron 0,5 g de resina de Poliestireno AM RAM con reticulador protegido con FMOC (0,5 mmol/g o 0,75 mmol/g, respectivamente; Rapp Polymere GmbH, Tübingen, Alemania) con una solución al 50 % de piperidina en DMF durante 20 min y se lavó abundantemente con DMF. El respectivo ácido 2-amino-indano-2-carboxílico protegido con FMOC (5 equivalentes), HOBT (5 equivalentes) y DIC (5 equivalentes) se disolvieron en DMF (5 mi) y se añadieron a la resina. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La resina se lavó repetidas veces con DMF y se retiró el grupo protector FMOC por tratamiento de la resina con una solución al 50 % de piperidina en DMF durante 20 min. La resina se lavó varias veces con DMF.
Para acilación del grupo amino, se añadió una solución del respectivo ácido benzoico sustituido con hidroxi (5 equivalentes), HOBT (5 equivalentes) y DIC (5 equivalentes) en DMF (5 mi) a la resina, y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La resina se lavó con DMF y se trató con una solución 2 N de dimetilamina en THF durante una noche, o en algunos caso con una solución al 50 % de piperidina en DMF durante 2 h, para hidrolizar el éster formado por acilación del grupo hidroxi. La resina se lavó abundantemente con DMF, DCM y THF.
Para la reacción Mitsunobu en el grupo hidroxi, se disolvieron trifenilfosfina (10 equivalentes) y el alcohol respectivo (10 equivalentes) en 5 mi de THF seco y se añadieron a la resina. La suspensión se enfrió hasta 0°C y se añadió DIAD (10 equivalentes) a la mezcla enfriada que se dejó reaccionar durante una noche a temperatura ambiente. La resina se lavó repetidas veces con DCM.
Para escisión del compuesto obtenido, la resina se trató con TFA puro durante 2 h. Se eliminó el TFA a vacío, y el residuo se purificó por RP HPLC preparativa (gradiente agua/ACN). En la mayoría de los casos, se aisló el ácido carboxílico después de la escisión de TFA. En algunos casos, se aisló la amida de ácido carboxílico, que transformó al ácido carboxílico por hidrólisis en TFA acuoso al 50 % a 60°C durante una noche, retirada parcial del TFA a vacío y liofilización de la solución acuosa.
De acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 125, se sintetizaron los compuestos de fórmula Is mencionados en la tabla 5. En las fórmulas de los grupos R95 en la tabla 5, la línea cruzada con el símbolo representa el enlace libre mediante el cual el grupo R95 está unido al átomo de oxígeno que está unido a la posición 3 del grupo benzoílo representado en la fórmula Is. Es decir, en la fórmula de la molécula completa, el valor terminal de la línea cruzada con dicho símbolo finaliza en el átomo de oxígeno unido a la posición 3 del grupo benzoílo. Los compuestos se pueden denominar ácido 2-[3-(R95-oxi)-4-R94-benzoilamino]-indano-2- carboxílico, por ejemplo ácido 2-{4-metox¡-3-[2-(3-trifluoromet¡l-fenil)-etox¡]-benzoilamino}-indano-2-carboxíl¡co en el caso del ejemplo 127.
Tabla 5. Compuestos de ejemplo de fórmula Is Ejemplo 156 Ácido 5-bromo-2-[4-metoxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 125.
LC/MS (método LC4): T.r. = 5,06 min; m/z = 524,1/526,1 [MH+] Ejemplo 157 Ácido 5-fluoro-2-[4-metoxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 125.
LC/MS (método LC4): T.r. = 4,74 min; m/z = 464,2 [MH+] Ejemplo 158 Ácido 2-[4-metoxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-5,6-dimetil-indano-2-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 125.
LC/MS (método LC4): T.r. = 5,03 min; m/z = 474,2 [ H+] Ejemplo 159 Ácido 5-metoxi-2-[4-metoxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 125.
LC/MS (método LC4): T.r. = 4,60 min; m/z = 476,2 [MH+] Ejemplo 160 Amida de ácido 2-[4-metoxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico El compuesto del ejemplo 14 (100 mg, 0,224 mmol) se añadió a cloruro de tionilo (0,5 mi) y se agitó durante 30 min a 60 °C. Los volátiles se evaporaron, se añadió dioxano (1 mi) y la mezcla se evaporó a sequedad nuevamente. El cloruro de ácido bruto obtenido se disolvió en DCM y se añadió a una mezcla agitada de EA, solución saturada de hidrógenocarbonato sódico y amoniaco (30 % en agua, 0,015 mi). Después de agitar a temperatura ambiente durante 90 min, se separaron las capas, y la capa acuosa se extrajo con EA. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por medio de RP HPLC preparativa (gradiente agua/ACN).
LC/MS (método LC1): T.r. = 1 ,55 min; m/z = 445,1 [MH+] Ejemplo 161 Ácido 2-{4-[2-(3-cloro-fenil)-etoxi]-3-metoxi-benzoilamino}-indano-2-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 125.
LC/MS (método LC4): T.r. = 4,70 min; m/z = 466,1/468,1 [MH+] Ejemplo 162 Ácido 2-{4-[2-(2-cloro-fenil)-etoxi]-3-metoxi-benzoilamino}-indano-2-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 125.
LC/MS (método LC4): T.r. = 4,69 min; m/z = 466,1/468,1 [MH+] Ejemplo 163 Ácido 2-[4-amino-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 125, usando 0,1 g de resina (0,5 mmol/g). En la etapa de acilación, se empleó ácido 3-hidroxi-4-nitro-benzoico. En la etapa final, se redujo el grupo nitro con una solución 1 M de cloruro de estaño(ll) dihidratado en DMF durante una noche a temperatura ambiente. La resina se lavó abundantemente con DMF, metanol y DCM, y el producto se escindió de la resina por tratamiento con TFA durante 2 h. Se eliminó el TFA a vacío, y el residuo se purificó mediante RP HPLC preparativa (gradiente agua/ACN). Rendimiento: 12,4 mg.
LC/MS (método LC9): T.r. = 4,33 min; m/z = 431 ,2 [MH+] 1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO + 2 % TFA): d = 2,29 (s, 3H); 3.06 (t, J = 6.97 Hz, 2H) ; 3,30-3,43 (m, 2H); 3,54-3,65 (m, 2H); 4,28 (t, J = 7,06 Hz, 2H) ; 7,04 (d, J = 7,35 Hz, 1 H) ; 7,09-7,26 (m, 8H); 7,43-7,54 (m, 2H); 8,71 (s, 1 H).
Ejemplo 164 Ácido 2-[4-metilamino-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 163, usando 0,12 g de resina (0,5 mmol/g). Después de la reducción del grupo nitro, se metilo el grupo amino usando solución acuosa de formaldehído al 37 % (10 equivalentes) y cianoborohidruro de sodio (8 equivalentes, solución 1 M en THF) en una mezcla de DCM y ACN (3:1) que contenía 2 % de ácido acético. La mezcla se agitó durante una noche, luego la resina se lavó y el procedimiento se repitió con reactivos nuevos. Para escisión, la resina se trató con TFA durante 2 h, se eliminó el TFA a vacío, y el residuo se disolvió en TFA acuoso al 50 %. La solución se calentó hasta 50°C durante 48 h, se eliminó parcialmente el TFA a vacío y la solución acuosa se liofilizó. El residuo se purificó por medio de RP HPLC preparativa (gradiente agua/ACN). Rendimiento: 9,8 mg.
LC/MS (método LC4): T.r. = 4,41 min; m/z = 445,2 [MH+] 1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO + 2 % TFA): d = 2,28 (s, 3H); 2,75 (s, 3H); 3,04 (t, J = 6.78 Hz, 2H) ; 3,30-3,41 (m, 2H); 3,52-3,63 (m, 2H); 4,21 (t, J = 6,88 Hz, 2H) ; 6,61-6,71 (m, 1 H); 7,03 (d, J = 7,16 Hz, 1 H) ; 7,10-7,25 (m, 7H); 7,37 (d, J = 1 ,70 Hz, 1 H) ; 7,47 (dd, J=8,19/1 ,79 Hz, 1 H); 8,49 (br s, 1 H) Ejemplo 165 Ácido 2-[4-dimetilamino-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 164, usando 0,12 g de resina (0,5 mmol/g) y repitiendo el procedimiento de metilación tres veces más con reactivos nuevos para la conversión completa del compuesto metilamino intermedio al compuesto dimetilamino. Rendimiento: 6,6 mg.
LC/MS (método LC4): T.r. = 3,37 min; m/z = 459,2 [MH+] 1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO + 2 % TFA): d = 2,28 (s, 3H); 3,04 (s, 6H); 3,12 (t, J = 6.50 Hz, 2H) ; 3,33-3,44 (m, 2H); 3,62 (d, J = 16,77 Hz, 2H) ; 4,43 (t, J = 6,69 Hz, 2H) ; 7,04 (d, J = 6.97 Hz, 1 H) ; 7,11-7,27 (m, 7H); 7,55-7,71 (m, 3H); 8,93 (s, 1 H).
Ejemplo 166 Ácido 2-[4-isopropilamino-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 163, usando 0,25 g de resina (0,5 mmol/g). Después de la reducción del grupo nitro, se alquiló el grupo amino usando 2-metoxipropeno (10 equivalentes) en 2 mi de una mezcla de DCM y ACN (3:1) que contenía 2% de ácido acético y 1 mi de una solución 1 M de cianoborohidruro de sodio en THF. La alquilación se repitió tres veces con reactivos nuevos. La escisión y el tratamiento se realizaron análogamente al ejemplo 164. Rendimiento: 13,4 mg.
LC/MS (método LC4): T.r. = 4,19 min; m/z = 473,2 [MH+] Ejemplo 167 Ácido 2-{3-[2-(2-fluoro-fenil)-2-hidroxi-etoxi]-4-metoxi-benzoilamino}-indano-2-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 125, usando 0,25 g de resina (0,5 mmol/g). A la unión del resto ácido 2-amino-indano-2-carboxílico a la resina le siguió la acilación con ácido 3-hidroxi-4- metoxi-benzoico y tratamiento con piperidina al 50 % en DMF durante 2 h. Después de un abundante lavado con DMF y DCM, la resina se dejó reaccionar con 2-bromo-1-(2-fluoro-fenil)-etanona (3 equivalentes) en presencia de 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU; 3 equivalentes) en 3 mi de DCM durante una noche a temperatura ambiente. El compuesto se escindió de la resina con TFA puro durante 2 h, y se evaporó el TFA a vacío. El producto intermedio bruto se disolvió en 4 mi de THF, se añadieron 10 mg de borohidruro de litio y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h. Después, la mezcla de reacción se inactivo con ácido acético, se evaporó a sequedad, y el residuo se purificó mediante RP HPLC preparativa (gradiente agua/ACN). Rendimiento: 3,7 mg.
LC/MS (método LC4): T.r. = 4,01 min; m/z = 466,2 [MH+] Ejemplo 168 Ácido 2-[4-ciano-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 125, usando 0,3 g de resina (0,75 mmol/g). En la etapa de acilación, se empleó ácido 3-hidroxi-4-yodo-benzoico. Finalmente, la resina con el compuesto yodo se trató con cianuro de zinc y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) en 5 mi de DMF/EDIA (2:1) en un reactor de microondas (90 W) a 150°C durante 10 min. La resina se decantó con DCM, después se lavó abundantemente con DMF y DCM, y el producto se escindió con TFA puro durante 2 h. Se eliminó el TFA a vacío, y el residuo se disolvió en TFA acuoso al 50 % y se calentó a 50°C durante una noche.
Se evaporó parcialmente el TFA y se liofilizó la solución acuosa. El compuesto se purificó por medio de RP HPLC preparativa (gradiente agua/ACN). Rendimiento: 11 ,4 mg.
LC/MS (método LC4): T.r. = 4,78 min; m/z = 441 ,2 [MH+] 1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO + 2 % TFA): d = 2,28 (s, 3H)¡ 3,05 (t, J = 6,69 Hz, 2H) ; 3,33-3,43 (m, 2H); 3,55-3,65 (m, 2H); 4,36 (t, J = 6,59 Hz, 2H) ; 7,03 (d, J = 7,16 Hz, 1 H) ; 7,09-7,26 (m, 7H)¡ 7,49-7,58 (m, 2H); 7,80 (d, J = 7,91 Hz, 1 H) ; 9,04 (s, 1 H).
Ejemplo 169 Ácido 2-[4-metoxi-3-(3-fenil-propil)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 125, usando 0,3 g de resina (0,75 mmol/g). Se usó ácido 3-yodo-4-metoxi-benzoico como el agente de acilación, en lugar de ácido benzoico sustituido con hidroxi. Finalmente, la resina con el compuesto yodo se dejó reaccionar bajo condiciones de Sonogashira con 3-fenil-1 -propino (10 equivalentes) disuelto en 4 mi de D F junto con trietilamina (20 equivalentes), yoduro de cobre(l) (0,1 equivalentes) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll) (0,1 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La resina se lavó con DMF, DCM y el producto intermedio se escindió con TFA puro durante 2 h. Se eliminó el TFA a vacío y el residuo se disolvió en agua/ACN (3:2) y se liofilizó. El producto intermedio aislado se disolvió en 6 mi de metanol, se añadieron 100 mg de paladio al 10 % sobre carbono y la mezcla se hidrogenó en un reactor Parr a aproximadamente 3,5 bar durante 2 h. Después de la filtración, se evaporó el metanol y el residuo se purificó por medio de RP HPLC preparativa (gradiente agua/ACN). Rendimiento: 13,7 mg.
LC/MS (método LC4): T.r. = 4,97 min; m/z = 430,2 [MH+] H-NMR (300 MHz, D6-DMSO + 2 % TFA): d = 1 ,83 (dq, J=7,91 , 7,66 Hz, 2H); 2,59 (c, J = 7,72 Hz, 4H) ; 3,31-3,45 (m, 2H); 3,52-3,63 (m, 2H); 3,81 (s, 3H); 6,98 (d, J = 8,67 Hz, 1 H) ; 7,08-7,32 (m, 10H); 7,66 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) ; 7,74 (dd, J=8,48/2,26 Hz, 1H); 8,62 (s, 1H).
Ejemplo 170 Ácido 2-[4-acetil-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 125, usando 0,3 g de resina (0,75 mmol/g). En la etapa de acilación, se empleó ácido 3-hidroxi-4-yodo-benzoico. Finalmente, la resina con el compuesto yodo se dejó reaccionar con trimetilsililacetileno (10 equivalentes) disuelto en 4 mi de DMF junto con trietilamina (20 equivalentes), yoduro de cobre(l) (0,1 equivalentes) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll) (0,1 equivalentes) durante una noche a temperatura ambiente. La resina se lavó con DMF y THF y se trató con una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF durante 30 min. Después de un lavado abundante con DCM, ácido acético al 10 % en DCM y DCM, se escindió el compuesto de la resina con TFA puro durante 2 h. La amida de ácido carboxílico se transformó en el ácido carboxílico, como se describe en el procedimiento general del ejemplo 125, y el compuesto del título se purificó por RP HPLC preparativa (gradiente agua/ACN). Rendimiento: 5,8 mg.
LC/MS (método LC4): T.r. = 4,77 min; m/z = 458,2 [MH+] Ejemplo 171 Ácido 2-[4-metoxi-3-(2-m-tolil-etilamino)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 125, usando 0,5 g de resina (0,75 mmol/g). Se empleó ácido 4-metoxi-3-nitro-benzoico en lugar del ácido benzoico sustituido con hidroxi en la etapa de acilación, y posteriormente se redujo el grupo nitro con una solución 1 M de cloruro de estaño(ll) dihidratado en DMF durante una noche. La resina se lavó con DMF, DCM y se dejó reaccionar con cloruro de 2,4-dinitro-bencenosulfonilo (5 equivalentes) y 2,6-lutidina (10 equivalentes) disueltos en 5 mi de DCM durante 5 h. Después de lavar con DCM y THF, se añadió a la resina una solución de trifenilfosfina (10 equivalentes) y 2-(3-metilfenil)-etanol (10 equivalentes) en THF y la suspensión se enfrió hasta 0 °C. Se añadió DIAD a la mezcla enfriada, y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La resina se lavó con DCM y se trató con ácido mercaptoacético (5 equivalentes) y trietilamina (10 equivalentes) en DCM durante 10 min. La etapa se repitió con una solución nueva. La resina se lavó con DMF y DCM. El compuesto se escindió de la resina con TFA puro durante 2 h, la amida de ácido carboxílico se convirtió al ácido carboxílico, como se describe en el procedimiento general del ejemplo 125, y el compuesto del título se purificó por RP HPLC preparativa (gradiente agua/ACN). Rendimiento: 36,4 mg.
LC/MS (método LC4): T.r. = 3,80 min; m/z = 445,2 [MH+] 1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO + 2 % TFA): d = 2,27 (s, 3H); 2,83-2,92 (m, 2H); 3,33-3,48 (m, 4H); 3,53-3,64 (m, 2H); 3,90 (s, 3H); 6,99-7,25 (m, 10H); 7,56 (s, 1 H), 7,63 (s, 1H); 8,72 (s, 1H).
Ejemplo 172 Ácido 2-{4-metoxi-3-[metil-(2-m-tolil-etil)-amino]-benzoilamino}-indano-2-carboxílico Primero, la síntesis se llevó a cabo como se ha descrito en el ejemplo 171 , usando 0,25 g de resina (0,75 mmol/g). Posteriormente, para la N-metilación, la resina se trató con una solución acuosa al 37 % de formaldehído (10 equivalentes) en DCM/ACN (3:1) que contenía 2 % de ácido acético y 1 ,5 mi de una solución 1 M de cianoborohidruro de sodio en THF durante una noche. La reacción de metilación se repitió tres veces con reactivos nuevos. La escisión, el aislamiento y la purificación del compuesto se realizaron como se ha descrito en el ejemplo 171. Rendimiento: 21 ,4 mg.
LC/MS (método LC4): T.r. = 3,19 min; m/z = 459,2 [MH+] 1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO + 2 % TFA): d = 2,22 (s, 3H); 2,72 (t, J = 7,82 Hz, 2H) ; 3,23 (s, 3H); 3,34-3,45 (m, 2H); 3,63 (d, J = 16,95 Hz, 2H) ; 3,78 (t, J = 8,67 Hz, 2H) ; 3,99 (s, 3H), 6,89-6,96 (m, 2H); 7,00 (d, J = 7,91 Hz, 1H) ; 7,10-7,29 (m, 6H); 7,33 (d, J = 8,85 Hz, 1H) ; 8,04 (dd, J=8,67/1 ,70 Hz, 1 H); 8,16 (s, 1H); 8,84 (s, 1 H).
Ejemplo 173 Ácido 2-[4-ciano-3-(2-m-tol¡l-etilamino)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico Se aciló 0,1 g de resina PL Wang (Polymer Laboratories, Amherst, MA, EE. UU.; 1 ,7 mmol/g) con ácido 2-amino-indano-2-carboxílico protegido con FMOC (3 equivalentes) en presencia de DIC (3 equivalentes), HOBT (3 equivalentes) y 1-metilimidazol en DMF durante una noche. El grupo protector FMOC se eliminó por tratamiento con piperidina al 50 % en DMF y el aminoácido obtenido se aciló con ácido 4-ciano-3-fluorobenzoico (3 equivalentes) en presencia de DIC (3 equivalentes) y HOBT (3 equivalentes) en DMF. La resina se trató con una solución 1 M de 2-(3-metil-fenil)-etilamina en DMF durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se repitió con solución de amina nueva. La resina se lavó con DMF y DCM, y el compuesto se escindió de la resina con TFA puro durante 1 ,5 h. Se eliminó el TFA a vacío, y el compuesto se purificó mediante RP HPLC preparativa (gradiente agua/ACN). Rendimiento: 9,7 mg.
LC/MS (método LC4): T.r. = 4,66 min; m/z = 440,2 [MH+] 1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO + 2 % TFA): d = 2,27 (s, 3H); 2,83 (t, J = 7.44 Hz, 2H) ; 3,33-3,47 (m, 4H); 3,54-3,65 (m, 2H); 6,98-7,1 (m, 4H); 7,11-7,26 (m, 7H); 7,54 (d, J = 8,10 Hz, 1 H) ; 8,95 (s, 1 H).
Ejemplo 174 Ácido 2-[4-ciano-3-[3-fenil-pirrolidin-1-il)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico La síntesis se llevó a cabo como se describe en el ejemplo 174, usando 0,15 g de resina PL Wang (1 ,7 mmol/g). En lugar de 2-(3-metil-fenil)-etilamina, en la última etapa la resina se dejó reaccionar con 3-fenil-pirrolidina (8 equivalentes) en dimetilacetamida a 90°C durante una noche. El compuesto se escindió, se aisló y purificó como se ha descrito en el ejemplo 173.
Rendimiento: 11 ,3 mg.
LC/MS (método LC4): T.r. = 4,82 min; m/z = 452,2 [MH+] Ejemplo 175 Ácido 2-{4-ciano-3-[2-(2-fluoro-fenil)-etilamino]-benzoilamino}-indano-2-carboxílico La síntesis se llevó a cabo como se ha descrito en el ejemplo 173, usando 0,1 g de resina PL Wang (1 ,7 mmol/g). En lugar de 2-(3-metil-fenil)-etilamina, en la última etapa la resina se dejó reaccionar con 2-(2-fluorofenil)-etilamina (10 equivalentes) en dimetilacetamida en un reactor de microondas a 150°C durante 1 h. El compuesto escindió, aisló y purificó como se ha descrito en el ejemplo 173.
Rendimiento: 1,7 mg.
LC/MS (método LC4): T.r. = 4,51 min; m/z = 444,2 [MH+] Ejemplo 176 Ácido 2-{3-[2-(3-cloro-fen¡l)-etox¡]-4-metil-benzoilamino}-indano-2-carboxílico La síntesis se llevó a cabo en 0,15 g de resina PL Wang (1 ,7 mmol/g). La unión de ácido 2-amino-indano-2-carboxílico y la acilación con ácido 3-hidroxi-4-metilbenzoico se realizaron como se ha descrito en el ejemplo 173. Después de la etapa de acilación, la resina se lavó con THF y se añadió una solución de trifenilfosfina (10 equivalentes) y 2-(3-clorofenil)-etanol (10 equivalentes) en THF a la resina. La suspensión se enfrió hasta 0°C y se añadió DIAD (10 equivalentes) a la mezcla enfriada, y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La resina se lavó con DCM. El compuesto se escindió, se aisló y purificó como se ha descrito en el ejemplo 173. Rendimiento: 2,3 mg.
LC/MS (método LC4): T.r. = 5,11 min; m/z = 450,2 [MH+] Ejemplo 177 Ácido 2-{3-[2-(2-fluoro-fenil)-etoxi]-4-metil-benzoilamino}-indano-2-carboxílico El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 176. Rendimiento: 3,8 mg.
LC/MS (método LC4): T.r. = 4,87 min; m/z = 434,2 [MH+] Ejemplo 178 Ácido 2-[4-acetil-3-(2-m-tolil-etilamino)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico La síntesis se llevó a cabo en 0,15 g de resina PL Wang (1 ,7 mmol/g). La unión de ácido 2-amino-indano-2-carboxílico y la etapa de acilación, usando ácido 4-fluoro-3-nitro-benzoico se realizaron como se ha descrito en el ejemplo 173. Después de la etapa de acilación, la resina se agitó con etanol (5 equivalentes) en presencia de bis(trimetilsilil)amida de sodio (5 equivalentes) en 3 mi de dimetilacetamida. La resina se lavó con DMF, ácido acético al 10 %/DMF, DMF y finalmente con DCM. La reducción del grupo nitro con cloruro de estaño(ll), sulfonilación con cloruro de 2,4-dinitro-bencenosulfonilo, alquilación con 2-(3-metilfenil)-etanol y eliminación del grupo sulfonilo se realizaron como se ha descrito en el ejemplo 171 y el compuesto se purificó por RP HPLC preparativa (gradiente agua/ACN). Rendimiento: 2,4 mg.
LC/MS (método LC4): T.r. = 3,73 min; m/z = 459,2 [MH+] Ejemplo 179 Ácido 2-[4-hidroxi-3-(2-m-tolil-etilamino)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico Se disolvieron 10 mg del compuesto del ejemplo 171 en DCM y se trataron con 200 µ? de una solución 1 M de tribromuro de boro en DCM durante 5 h. Se añadió una solución 2 M de carbonato sódico, y la mezcla se evaporó a vacío. El producto se purificó por medio de RP HPLC preparativa (gradiente agua/ACN).
LC/MS (método LC4): T.r. = 3,34; m/z = 431 ,2 [MH+] 1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO + 2 % TFA): d = 2,21 (s, 3H); 2,81-2,92 (m, 2H); 3,24-3,37 (m, 2H); 3,37-3,48 (m, 2H); 3,48-3,60 (m, 2H); 6,88-7,04 (m, 5H); 7,04-7,21 (m, 6H); 7,66-7,79 (m, 2H)¡ 8,66 (s, 1 H).
Ejemplo 180 Ácido 2-[4-metoxi-3-(2-m-tolil-etilsulfanil)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico Etapa 1 : Ácido 3-(5-carboxi-2-metoxi-fenildisulfanil)-4-metoxi-benzoico Se suspendieron 45 g (179,5 mmol) de ácido 3-clorosulfonil-4-metoxi-benzoico en 200 mi de ácido acético y se calentaron hasta 40 °C. Después, se añadió una solución de 85,1 g (448,8 mmol) de cloruro de estaño(ll) en 100 mi de ácido clorhídrico en 15 min y la mezcla se agitó durante 2 h a reflujo. La solución caliente se añadió gota a gota a 2000 mi de hielo/agua. El precipitado formado se recogió por succión, se lavó con agua y se secó. Se obtuvieron 32,8 g del compuesto del título.
Etapa 2: Ácido 4-metoxi-3-(2-m-tolil-etilsulfanil)-benzoico Se disolvieron 732,8 mg (2 mmol) del compuesto de la etapa I en 30 mi de etanol absoluto y se añadieron lentamente 151 ,3 mg (4 mmol) de borohidruro de sodio en porciones. Después de agitar durante una noche, se añadió una solución de 796,4 mg (4 mmol) de 1-(2-bromo-etil)-3-metil-benceno en 10 mi de DCM y la mezcla se agitó durante una noche. Después se añadieron 202,4 mg (4 mmol) de trietilamina y se siguió agitando durante 2 h a temperatura ambiente y durante 2 h a 40 °C. Después de enfriar, la mezcla se extrajo con una solución de hidrógenocarbonato sódico y la fase orgánica se secó y evaporó. El residuo se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3: Ácido 2-[4-metoxi-3-(2-m-tolil-etilsulfanil)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico Se disolvieron 700 mg del compuesto bruto de la etapa 2 en 5 mi de DMF y se ¡ añadieron 598 mg (4,63 mmol) de DIAD y 968 mg (2,55 mmol) de hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio. Después, se añadió una i solución de 527 mg (2,32 mmol) de hidrocloruro de éster metílico de ácido 2-amino- indano-2-carboxílico en 5 mi de DMF. Después de agitar durante una noche, se añadieron EA y solución acuosa de cloruro de litio (4 %), se separó la fase orgánica, ¡ se lavó una vez con una solución de cloruro de litio y dos veces con una solución de i hidrógenocarbonato sódico, se secó y se evaporó. El residuo sólido se disolvió en 10 mi de una mezcla 9:1 de THF y agua, y se añadieron 131 mg (5,47 mmol) de hidróxido de litio. Después de agitar durante una noche, la mezcla se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por RP HPLC preparativa (gradiente agua/ACN) para dar 222 mg del compuesto del título.
LC/MS (método LC3): T.r. = 1 ,97 min; m/z = 462,23 [MH+] 1H-NMR: d = 12,45 (br s, 1 H); 8,87 (s, 1 H); 7,78 (s, 1H); 7,74 (d, 1 H); 7,20-7,26 (m, 2H); 7,13-7,20 (m, 3H); 7,09 (s, 1H); 6,98-7,08 (m, 3H); 3,87 (s, 3H), 3,60 (d, 2H); 3,18 (d, 2H); 2,82 (t, 2H); 2,29 (s, 3H).
Ejemplo 181 Ácido 2-{3-[2-(3-cloro-fenil)-etilsulfanil]-4-metoxi-benzoilamino}-indano-2-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 180, usando 1-(2-bromo-etil)-3-cloro-benceno en lugar de 1-(2-bromo-etil)-3-metil-benceno en la etapa 2.
LC/MS (método LC3): T.r. = 1 ,97 min; m/z = 482,19 [MH+] Ejemplo 182 Ácido 2-(3-bencilsulfanil-4-metoxi-benzoilam¡no)-¡ndano-2-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 180, usando bromuro de bencilo en lugar de 1-(2-bromo-etil)-3-metil-benceno en la etapa 2.
LC/MS (método LC3): T.r. = 1 ,80 min; m/z = 434,26 [MH+] Ejemplo 183 Ácido 2-[4-metoxi-3-(2-m-tolil-etanosulfonil)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico Se disolvieron 55 mg (119,2 mmol) del compuesto del ejemplo 180 en 5 mi de DCM y se trataron con una solución de 88,2 mg (357,6 mmol) de ácido 3-cloroperbenzoico en 5 mi de DCM. Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche, el disolvente se evaporó y el residuo se purificó por medio de RP HPLC preparativa (gradiente agua/ACN) para dar 28 mg del compuesto del título.
LC/MS (método LC3): T.r. = 1 ,68 min; m/z = 494,25 [MH+] 1H-NMR: d = 12,45 (br s, 1H); 9,00 (s, 1 H); 8,30 (s, 1H); 7,21-7,28 (m, 3H); 7,13-7,20 (m, 2H); 7,08 (t, 1 H); 6,90-6,95 (m, 2H); 6,88 (s, 1 H); 3,94 (s, 3H); 3,70 (t, 2H); 3,60 (d, 2H)¡ 3,42 (d, 2H); 2,82 (t, 2H); 2,18 (s, 3H).
Ejemplo 184 Ácido 2-{3-[2-(3-cloro-fenil)-etanosulfonil]-4-metoxi-benzoilamino}-indano-2-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 183, comenzando por el compuesto del ejemplo 8 .
LC/MS (método LC3): T.r. = 1 ,69 min; m/z = 514,20 [MH+] Ejemplo 85 Ácido 2-[3-(2-m-tolil-etoxi)-4-trifluorometil-benzoilamino]-indano-2-carboxílico Etapa 1 : Ácido 3-acetoxi-4-trifluoromet¡l-benzoico Se disolvieron 3,5 g (17 mmol) de ácido 3-hidroxi-4-trifluorometil-benzoico (preparado como se describe en el documento WO 2006/128184) en 35 mi de anhídrido de ácido acético y se calentaron a reflujo durante 3 h. Se añadieron 60 mi de agua y se siguió calentando a reflujo durante 10 min. Después de enfriar y agitar durante una noche, el precipitado formado se recogió por succión y se secó para dar 3,0 g del compuesto del título.
Etapa 2: Ester metílico de ácido 2-(3-acetoxi-4-trifluorometil-benzoilamino)-indano-2-carboxílico A una solución de 2,7 g (10,9 mmol) del compuesto de la etapa 1 en 16,3 mi de una solución 2 M de cloruro de oxalilo en DCM (32,6 mmol), se le añadieron 80 mg de DMF y la mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó, se añadieron 20 mi de DCM y la mezcla se evaporó nuevamente. El residuo se disolvió en 20 mi de DCM y la solución se añadió en 5 min a 0°C a una solución de 2,48 g (10,9 mmol) de hidrocloruro de éster metílico de ácido 2-amino-indano-2-carboxílico en 50 mi de DCM y 30 mi de solución saturada de hidrógenocarbonato sódico. Después de agitar durante una noche, se separaron las fases, las fases orgánicas se secaron sobre sulfato sódico, se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente HEP/EA). Se obtuvieron 1 ,1 g del compuesto del título.
Etapa 3: Éster metílico de ácido 2-[3-(2-m-tolil-etoxi)-4-trifluorometil-benzoilamino]-indano-2-carboxílico Se disolvieron 200 mg (0,48 mmol) del compuesto de la etapa 2 en 5 mi de metanol, se añadieron 13,1 mg (0,1 mmol) de carbonato de potasio y la mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo tres veces con porciones de 20 mi de EA. Las fases orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron. El residuo se disolvió en 5 mi de THF, se añadieron 96,9 mg (0,71 mmol) de 2-(3-metilfenil)-etanol y 186,7 mg (0,71 mmol) de trifenilfosfina, la mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadieron 191,9 mg (0,95 mmol) de DIAD. Después de agitar durante una noche, la mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por RP HPLC preparativa (gradiente agua/ACN). Se obtuvieron 104 mg del compuesto del título.
Etapa 4. Ácido 2-[3-(2-m-tolil-etoxi)-4-trifluorometil-benzoilamino]-indano-2-carboxílico El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto de la etapa 3 por hidrólisis con hidróxido de litio en analogía al ejemplo 180, etapa 3.
LC/MS (método LC3): T.r. = 2,15 min; m/z = 484,19 [MH+] H-NMR: d = 12,50 (br s, 1 H); 9,00 (s, 1 H); 7,69 (d, 1 H); 7,59 (s, 1 H); 7,55 (d, 1 H); 7,20-7,26 (m, 2H); 7,13-7,20 (m, 4H); 7,11 (d, 1 H), 7,03 (d, 1H); 4,35 (t, 2H); 3,60 (d, 2H); 3,39 (d, 2H); 3,02 (t, 2H); 2,29 (s, 3H).
En analogía al ejemplo 185, los compuestos de ejemplo de fórmula It mencionados en la tabla 6 se prepararon usando el respectivo 2-(fenilo sustituido)-etanol en lugar de 2-(3-metilfenil)-etanol en la etapa 3. Los compuestos se pueden denominar como ácido 2-{3-[2-(R96)-etox¡]-4-trifluorometil-benzoilamino}-indano-2-carboxílico, por ejemplo como ácido 2-{3-[2-(3-cloro-fenil)-etoxi]-4-trifluorometil-benzoilamino}-indano-2-carboxílico en el caso del ejemplo 186.
Tabla 6. Compuestos de ejemplo de fórmula It Tiempo R96 m/z de Ejemplo Método LC/MS [MH+] retención [min] 186 3-cloro-fenilo LC3 504,24 2,15 187 2-cloro-6-fluoro-fenilo LC3 522,04 2,10 188 2,5-difluoro-fenilo LC3 506,07 2,03 189 5-cloro-2-fluoro-fenilo LC3 522,06 2,12 190 3-metil-pirazin-2-ilo LC3 486,23 1 ,67 Tiempo m/z de Ejemplo R96 Método LC/MS [MH+] retención [min] 191 2-fluoro-5-trifluorometil-fenilo LC3 556,26 2,14 192 2-fluoro-5-metil-fenilo LC4 502,17 2,67 Ejemplo 193 Ácido 2-{3-[2-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoilamino}-indano-2-carboxílico Etapa 1 : 2-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-etanol Se añadió en gotas una solución de 5 g (26,51 mmol) de ácido 5-cloro-2-fluoro-fenilacético en 60 mi de THF a una suspensión de 2,012 g (53,02 mmol) de hidruro de aluminio y litio en 26,5 mi de THF. Se añadieron 30 mi de THF y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. Después de enfriar hasta 0 °C, se añadió cautelosamente una solución de 929,7 mg (16,57 mmol) de hidróxido de potasio en 4 mi de agua, y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El precipitado formado se retiró por filtración con succión y se lavó con THF. Los filtrados reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (DCM/metanol 98:2) para dar 3,8 g del compuesto del título.
Etapa 2: Ácido 2-{3-[2-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoilamino}-indano-2-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 185, usando 2-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-etanol en lugar de 2-(3-metilfenil)-etanol en la etapa 3.
LC/MS (método LC4): T.r. = 2,35 min; m/z = 484,13 [MH+] H-NMR: d = 12,45 (br s, 1 H); 8,61 (s, 1H); 7,55 (m, 1 H) 7,50 (d, 1 H); 7,45 (s, 1 H), 7,30-7,37 (m, 1H); 7,18-7,26 (m, 3H); 7,11-7,19 (m, 2H); 7,00 (d, 1 H); 4,21 (t, 2H); 3,80 (s, 3H)¡ 3,59 (d, 2H); 3,35 (d, 2H); 3,06 (t, 2H) Ejemplo 194 Ácido 2-[4-metoxi-3-(4-trifluorometil-feniletinil)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico Etapa 1 : Ester metílico de ácido 2-(3-bromo-4-metoxi-benzoilamino)-indano-2-carboxílico Se disolvió ácido 3-bromo-4-metoxibenzoico (22,8 g, 98,8 mmol) en cloruro de tionilo (42 mi) y se agitó a 60°C durante 30 min. Los volátiles se evaporaron a vacío y el residuo se destiló con dioxano. El cloruro de ácido obtenido se disolvió en DCM (50 mi). Se suspendió hidrocloruro de éster metílico de ácido 2-amino-indano-2-carboxílico (15,0 g, 65,9 mmol) en DCM (100 mi), se añadió EDIA (10,2 g, 79,1 mmol), y la mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió lentamente la solución del cloruro de ácido. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente DCM/metanol) y posterior cristalización de EA para dar 21 ,8 g del compuesto del título.
LC/MS (método LC3): T.r. = 1 ,495 min; m/z = 404,0/406,0 [ H+] Etapa 2: Éster metílico de ácido 2-[4-metoxi-3-(4-trifluorometil-feniletinil)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico Se disolvieron 300 mg (0,74 mmol) del compuesto de la etapa 1 y 90,1 mg (0,89 mmol) de trietilamina en 10 mi de tolueno seco. Se añadieron 171 ,5 mg (148 pmol) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) y 14,1 mg (74 pmol) de yoduro de cobre(l), y la mezcla se agitó durante 30 min. Posteriormente, se añadieron 126,2 mg (0,74 mmol) de 1-etinil-4-trifluorometil-benceno y la mezcla se calentó hasta 100°C durante 10 h. La mezcla se filtró, el disolvente se evaporó y el residuo se purificó por RP HPLC preparativa (gradiente agua/ACN) para dar 40 mg del compuesto del título.
Etapa 3: Ácido 2-[4-metoxi-3-(4-trifluorometil-feniletinil)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico A partir del compuesto de la etapa 2, se obtuvo el compuesto del título por hidrólisis con hidróxido de litio, en analogía al ejemplo 180, etapa 3, y purificación por cromatografía en gel de sílice (DCM/metanol 98:2). Rendimiento: 32 mg.
LC/MS (método LC4): T.r. = 2,57 min; m/z = 480,17 [MH+] 1H-NMR: d = 12,45 (br s, 1H); 8,80 (s, 1H); 8,09 (s, 1H); 7,94 (d, 1H); 7,80 (d, 2H); 7,74 (d, 2H), 7,60-7,65 (m, 1H); 7,13-7,25 (m, 4H); 3,91 (s, 3H); 3,57 (d, 2H); 3,40 (d, 2H) Ejemplo 195 Ácido 2-[3-(4-terc-butil-feniletinil)-4-metoxi-benzoilamino]-indano-2-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 194, usando 1-terc-butil-4-etinil-benceno, en lugar de 1-etinil-4-tr¡fluoromet¡l-benceno.
LC/MS (método LC4): T.r. = 2,79 min; m/z = 486,24 [MH+] Ejemplo 196 Ácido 2-[(3'-isopropil-6-metoxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-indano-2-carboxílico Se disolvieron 250 mg (0,62 mmol) del compuesto del ejemplo 194, etapa 1 , y 152,1 mg (0,93 mmol) de ácido 3-isopropilfenilborónico en 5 mi de DMF y 5 mi de tolueno en atmósfera de argón. Se añadieron 187,9 mg (1 ,24 mmol) de fluoruro de cesio y 35,73 mg (0,05 mmol) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), y la mezcla se agitó durante una noche a 100 °C. Después de enfriar, la mezcla se filtró y el disolvente se evaporó. El éster metílico de ácido 2-[(3'-isopropil-6-metoxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-indano-2-carboxílico obtenido se disolvió en 10 mi de una mezcla de THF y agua (9:1), se añadieron 42,2 mg (1 ,80 mmol) de hidróxido de litio y la mezcla se agitó durante una noche. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por RP HPLC preparativa (gradiente agua/ACN). Se obtuvieron 71 mg del compuesto del título. LC/MS (método LC4): T.r. = 2,50 min; m/z = 430,30 [MH+] 1H-NMR: d = 12,5 (br s, 1 H); 8,72 (s, 1 H); 7,89 (d, 1 H)¡ 7,80 (s, 1H); 7,13-7,37 (m, 9H); 3,81 (s, 3H); 3,60 (d, 2H); 2,92 (m, 1 H) ; 1 ,24 (d, 6H) En analogía al ejemplo 196, los compuestos de ejemplo de fórmula lu mencionados en la tabla 7 se prepararon usando el respectivo ácido fenilborónico en lugar de ácido 3-isopropilfenilborónico. En el caso de los ejemplos 198 y 199, el éster metílico de ácido 2-[(bifenilo sustituido-3-carbonil)-amino]-indano-2-carboxílico intermedio se purificó por medio de RP HPLC preparativa (gradiente agua/ACN) antes de la hidrólisis. Los compuestos se pueden denominar como ácido 2-[(bifenilo sustituido-3-carbonil)-amino]-indano-2-carboxílico, por ejemplo como ácido 2-[(3'-cianometil-6-metoxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-indano-2-carboxílico en el caso del ejemplo 199 en el que el grupo R97 es 3-cianometil-fenilo y, en vista de las normas de la nomenclatura, el grupo 3-(R97)-4-metoxi-fenil-C(0) representado en la fórmula lu se denomina, por lo tanto, 3'-cianometil-6-metoxi-bifenil-3-carbonilo.
Tabla 7. Compuestos de ejemplo de fórmula lu Ejemplo 204 Ácido 2-{3-[2-(2,5-difluoro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoilamino}-indano-2-carboxílico Etapa 1 : Ester metílico de ácido 2-{3-[2-(2,5-difluoro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoilamino}-indano-2-carboxílico Se disolvieron 300,1 mg (0,88 mmol) del éster metílico del ácido 2-(3-hidroxi-4-metoxi-benzoilamino)-indano-2-carboxílico, 208,6 mg (1 ,32 mmol) de 2-(2,5-difluoro-fenil)-etanol y 346 mg (1 ,32 mmol) de trifenilfosfina en 10 mi de THF. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadieron 355,5 mg (1 ,76 mmol) de DIAD. Después de agitar durante una noche, la mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por RP HPLC preparativa (gradiente agua/ACN). Se obtuvieron 340 mg del compuesto del título.
Etapa 2: Ácido 2-{3-[2-(2,5-difluoro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoilamino}-indano-2-carboxílico A partir del compuesto de la etapa 1 , se obtuvo el compuesto del título por hidrólisis con hidróxido de litio, en analogía al ejemplo 180, etapa 3, y purificación por RP HPLC preparativa {gradiente agua/ACN). Rendimiento: 260 mg.
LC/ S (método LC3): T.r. = 1 ,81 min; m/z = 468,11 [MH+] H-NMR: d = 12,5 (br s, 1H); 8,63 (s, 1 H); 7,51 (d, 1 H); 7,44 (s, 1H), 7,30-7,10 (m, 6H); 7,00 (d, 1 H); 4,22 (t, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,59 (d, 2H); 3,38 (d, 2H); 3,08 (t, 2H) Ejemplo 205 Ácido 2-{3-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoxi]-4-metoxi-benzoilamino}-indano-2-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 204, usando 2-(5-etil-piridin-2-¡l)-etanol en lugar de 2-(2,5-difluoro-fenil)-etanol en la etapa 1.
LC/MS (método LC3): T.r. = 1 ,22 min; m/z = 461 ,34 [MH+] Ejemplo 206 Ácido 2-{4-metoxi-3-[2-(4-metil-t¡azol-5-il)-etoxi]-benzoilamino}-indano-2-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 204, usando 2-(4-metil-tiazol-5-il)-etanol en lugar de 2-(2,5-difluoro-fenil)-etanol en la etapa 1.
LC/MS (método LC4): T.r. = 2,70 min; m/z = 453,11 [MH+] Ejemplo 207 Ácido 6-[4-metoxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirazina-6-carboxílico El compuesto del título se obtuvo a partir de 2,3-bis-clorometil-pirazina (K. Yoshüzumi et al., Bioorg. Med. Chem. 11 (2003), 433-450) en analogía a los ejemplos 97 y 98, usando N-metilpirrolidona en lugar de DMF como disolvente en la etapa de ciclización inicial. El éster de aminoácido intermedio no se purificó, pero se usó como material en bruto.
LC/MS (método LC1): T.r. = 1 ,32 min; m/z = 448,0 [MH+] Ejemplo 208 Ácido 2-{[6-metoxi-5-(2-m-tolil-etoxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-indano-2-carboxílico Se preparó éster metílico de ácido 6-cloro-5-nitro-nicotínico de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento WO 2005/021544 y se transformó en éster metílico de ácido 5-hidroxi-6-metoxi-nicotínico de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento WO 95/04045, que luego se transformó en el compuesto del título por eterificación con 2-m-tolil-etanol en analogía a la etapa 1 del ejemplo 1 , hidrólisis del grupo éster en analogía al ejemplo 2, reacción del ácido carboxílico obtenido con hidrocloruro de éster metílico de ácido 2-amino-indano-2-carboxílico en analogía a la etapa 1 del ejemplo 15 e hidrólisis del grupo éster en analogía al ejemplo 2. 1H-NMR: d = 12,5 (s, 1 H); 8,75 (s, 1 H); 8,21 (d, 1 H); 7,63 (d, 1H), 7,75-7,13 (m, 6H); 7,11 (d, 1 H), 7,02 (d, 1H), 4,21 (t, 2H); 3,91 (s, 3H); 3,61 (d, 2H); 3,37 (d, 2H); 3,01 (t, 2H); 2,28 (s, 3H).
Ejemplo 209 Ácido 2-[4-metoxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-1-metil-indano-2-carboxílico Etapa 1 : 1-(1-Cloro-etil)-2-clorometil-benceno Se disolvió 1-(2-hidroximetil-fenil)-etanol (preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en P. Canonne et al., Tetrahedron 44 (1988), 2903-2912) (0,376 g, 2,47 mmol) en DCM. Se añadió cloruro de tionilo (2,94 g, 24 mmol) y se dejó reaccionar durante 1 h. La mezcla se repartió entre EA y un exceso de una solución acuosa de hidrógenocarbonato sódico. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con HEP para dar 0,228 g del compuesto del título. 1H-NMR: d = 7,68 (dd, 1 H), 7,46-7,41 (m, 2H); 7,35 (dd, 1H); 5,66 (q, 1 H); 4,95 (d, 1 H); 4,90 (d, 1 H)¡ 1 ,82 (d, 3H) Etapa 2: Ácido 2-[4-metoxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-1-metil-indano-2-carboxílico El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto de la etapa 1 en analogía a los ejemplos 97 y 98, usando N-metilpirrolidona en lugar de DMF como disolvente en la etapa de ciclización inicial. El éster de aminoácido intermedio no se purificó, pero se usó como material en bruto.
LC/MS (método LC1 ): T.r. = ,66 min; m/z = 460,2 [MH+] Ejemplo 210 Ácido 2-(3-{2-[3-(2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-fenil]-etoxi}-4-metoxi-benzoilamino)-indano-2-carboxíl¡co Etapa 1 : Ester dimetílico de ácido 2-(3-metoxicarbonilmetil-fenil)-malónico Se cargaron tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (0,104 g, 0,113 mmol), tetrafluoroborato de tri-(terc-butil)fosfonio (65,8 mg, 0,227 mmol) e hidruro de sodio (295 mg, dispersión al 60 % en aceite mineral) a un matraz en atmósfera de argón. Se disolvió éster metílico de ácido (3-bromofenil)acético (1 ,30 g, 5,67 mmol) en THF (10 mi) y se añadió a la mezcla. Después, se añadió malonato de dimetilo (0,995 g, 7,37 mmol) y la mezcla se agitó a reflujo durante una noche. La mezcla se filtró sobre un pequeño tapón de gel de sílice, se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente HEP/EA) para proporcionar 0,704 g del compuesto del título.
LC/MS (método LC1): T.r. = 1,28 min; m/z = 281 ,1 [MH+] Etapa 2: Éster dimetílico de ácido 2-(3-metoxicarbonilmetil-fenil)-2-metil-malónico El compuesto de la etapa 1 (0,353 g, 1 ,26 mmol) se disolvió en DMF (1 ,5 mi), se añadió terc-butóxido de potasio (151 mg, 1 ,32 mmol), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y luego se añadió yodometano (0,542 g, 3,78 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y se repartió entre EA y ácido clorhídrico 2 N. Los extractos reunidos se lavaron con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por RP HPLC preparativa (gradiente agua/ACN) para dar 0,128 g del compuesto del título.
LC/MS (método LC1): T.r. = 1 ,36 min; m/z = 295,0 [MH+] Etapa 3: 2-[3-(2-Hidroxi-etil)-fenil]-2-metil-propano-1 ,3-diol El compuesto de la etapa 2 (0,128 g, 0,435 mmol) se disolvió en 2 mi de THF y se añadió cautelosamente a una suspensión enfriada con hielo de hidruro de aluminio y litio (174 mg, 4,35 mmol) en THF. Después de algunos minutos, se añadió éter dietílico (12 mi) y después 200 µ? de EA. Después, se añadió lenta y cautelosamente agua hasta que se las sales de alúmina formaron una masa de color gris claro en el fondo del matraz. El sobrenadante se decantó y el residuo se lavó con EA. Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron a sequedad. El residuo se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LC/MS (método LC1): T.r. = 0,69 min; m/z = 228,1 [MNH4+] Etapa 4: Ácido 2-(3-{2-[3-(2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-fenil]-etoxi}-4-metoxi-benzoilamino)-indano-2-carboxílico El compuesto de la etapa 3 se hizo reaccionar con 3-hidroxi-4-metoxibenzoato de metilo en analogía a la etapa 1 del ejemplo 94. A partir del intermedio obtenido, se preparó el compuesto del título en analogía a la etapa 1 del ejemplo 15.
LC/MS (método LC1): T.r. = 1 ,28 min; m/z = 520,1 [MH+] Ejemplo 21 1 Ácido 2-[4-metoxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-octahidro-indeno-2-carboxílico Se disolvió cautelosamente cloruro de acetilo (22 mg, 0,282 mmol) en etanol (2 mi). Se añadieron ácido 2-aminoindano-2-carboxílico (50 mg, 0,282 mmol) y dióxido de platino (25 mg), y la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente a una presión de hidrógeno de 5 bar durante 5 h. La disolución se filtró sobre un pequeño tapón de celite y se evaporó a sequedad. Para la conversión al éster metílico de ácido 2-amino-octahidroindeno-2-carboxílico, el residuo se suspendió en metanol (2 mi), se añadió cloruro de tionilo (0,5 mi) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó a sequedad para proveer 99 mg de material bruto, que se usó sin purificación adicional en la etapa siguiente. A partir del intermedio obtenido, se preparó el compuesto del título en analogía a la etapa 1 del ejemplo 15 e hidrólisis del grupo éster en analogía al ejemplo 2. 1H-NMR: d = 12,0 (s, H); 8,40 (s, H); 7,48 (dd, 1 H); 7,41 (dd, 1H); 7,22-7,16 (m, 2H); 7,11 (d, 1 H), 7,04 (d, 1 H); 7,00 (d, 1 H); 4,18 (t, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,01 (t, 2H)¡ 2,29 (s, 3H)¡ 2,20-2,00 (m, 6H); 1 ,53-1 ,40 (m, 6H); 1 ,32 -1,20 (m, 2 H) Ejemplo 212 Ácido 2-{3-[2-(3-cloro-fenil)-2,2-difluoro-etoxi]-4-metoxi-benzoilamino}-indano-2-carboxílico Etapa 1 : 2-(3-Cloro-fenil)-2,2-difluoro-etanol Se disolvieron 1 ,00 g (4,26 mmol) éster etílico de ácido (3-cloro-fenil)-difluoro-acético (preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento WO 2006/122788) en 100 mi de metanol y se trataron en un baño de hielo con 120 mg (0,75 mmol) de borohidruro de sodio. Después de agitar durante una noche, la mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (DCM/metanol 98:2) para dar 700 mg del compuesto del título.
Etapa 2: Ester 2-(3-cloro-fenil)-2,2-difluoro-etílico de ácido trifluorometanosulfónico Se disolvieron 700 mg (3,64 mmol) del compuesto de la etapa 1 en 10 mi de DCM y se trataron a 0°C con 78 µ? (4,36 mmol) de EDIA y 1 ,23 g (4,36 mmol) de anhídrido de ácido trifluorometanosulfónico. Después de completar la reacción (controlada por cromatografía en capa fina (DCM/metanol 98:2), la mezcla se vertió en agua y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó una vez con solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (DCM) para dar 450 mg del compuesto del título.
Etapa 3: Éster metílico del ácido 2-{3-[2-(3-cloro-fenil)-2,2-difluoro-etoxi]-4-metoxi-benzoilamino}-indano-2-carboxílico A una mezcla de 230 mg (0,67 mmol) de éster metílico de ácido 2-(3-hidroxi-4-metoxi-benzoilamino)-indano-2-carboxílico y 227 mg (1 ,62 mmol) de carbonato de potasio en 6 mi de acetona y 1,7 mi de DMF se le añadió lentamente una solución de 437 mg (1 ,65 mmol) del compuesto de la etapa 2. La mezcla de reacción se agitó durante 3 días a temperatura ambiente y después se evaporó. El residuo se purificó por RP HPLC preparativa (gradiente agua/ACN) para dar 20 mg del compuesto del título.
Etapa 4: Ácido 2-{3-[2-(3-cloro-fenil)-2,2-difluoro-etoxi]-4-metoxi-benzoilamino}-indano-2-carboxílico Se añadieron 20 mg del compuesto de la etapa 3 en 5 mi de una mezcla de THF y agua (9:1), y se añadieron 1 ,9 mg (77,5 µ?t???) de hidróxido de litio. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 d, la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 1 M y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (DCM/metanol 95:5) y RP HPLC (gradiente agua/ACN) para dar 8 mg del compuesto del título.
LC/MS (método LC1): T.r. = 1 ,64 min; m/z = 502,10 [MH+] 1H-NMR: d = 12,45 (br s, 1 H); 8,62 (s, 1 H); 7,75 (s, 1H); 7,50-7,65 (m, 4H); 7,48 (s, 1H), 7,23 (m, 2H) 7,17 (m, 2H); 7,04 (d, 1H); 4,65 (t, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,59 (d, 2H); 3,38 (d, 2H) Ejemplo 213 Ácido 2-[3-(2,2-difluoro-2-fenil-etoxi)-4-metoxi-benzoilamino]-indano-2-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 212, comenzando por 2,2-difluoro-2-fenil-etanol.
LC/MS (método LC1): T.r. = 1 ,53 min; m/z = 468,15 [MH+] 1H-NMR: d = 12,45 (br s, 1H); 8,62 (s, 1 H); 7,64 (d, 2H); 7,46-7,59 (m, 5H); 7,22 (m, 2H) 7,17 (m, 2H); 7,04 (d, 1H); 4,60 (t, 2H)¡ 3,80 (s, 3H); 3,58 (d, 2H), 3,38 (d, 2H) Ejemplo 214 Ácido 4,7-difluoro-2-[4-metoxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxilico Etapa 1 : (3,6-Difluoro-2-hidroximetil-fenil)-metanol Se suspendió hidruro de aluminio y litio (792 mg, 19,8 mmol) en THF (6 mi) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió una solución de 4,7-difluoro-isobenzofuran-1,3-diona (730 mg, 3,97 mmol) en THF (6 mi) durante 5 min. Después de completar la reacción (5 min), se añadió éter dietílico (30 mi). Después, se añadieron 2 mi de EA con el fin de descomponer el exceso de hidruro de aluminio y litio, y luego se añadió lentamente agua hasta que precipitaron las sales de alúmina. El sobrenadante se decantó y el precipitado se lavó dos veces con EA. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a sequedad para dar 360 mg del compuesto del título. 1H-NMR: d = 7,16 (t, 2H), 5,13 (t, 2H); 4,60 (d, 4H) Etapa 2: 2,3-Bis-clorometil-1 ,4-difluoro-benceno El compuesto de la etapa 1 (360 mg, 2,07 mmol) se disolvió en cloruro de acetilo (2,3 mi) en un vial. Después de 10 min, se añadió cloruro de zinc (843 mg, 6,21 mmol) y la mezcla se calentó hasta 130°C en un reactor de microondas durante 30 min.
Después de enfriar, la mezcla se repartió entre éter dietílico y solución saturada de hidrógenocarbonato sódico, y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a sequedad para proveer 200 mg del compuesto del título. 1H-NMR: d = 7,40 (t, 2H), 4,90 (s, 4H).
Etapa 3: Ácido 4,7-difluoro-2-[4-metoxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico El compuesto de la etapa 2 se transformó en el compuesto del título, en analogía a los ejemplos 97 y 98.
LC/MS (Método LC13): T.r. = 2,60 min; m/z = 482,2 [MH+] Ejemplo 215 Ácido 4-fluoro-2-[4-metoxi-3-(2-m-tolil-etox¡)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 214, comenzando por (3-fluoro-2-hidroximetil-fenil)-metanol.
LC/MS (Método LC11): T.r. = 1 ,91 min; m/z = 464,2 [MH+] Ejemplo 216 Ácido 2-[4-metoxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-4-metil-indano-2-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 214, comenzando por 4-metil-isobenzofuran-1 ,3-diona.
LC/MS (Método LC12): T.r. = 3,74 min; m/z = 460,2 [MH+] Ejemplo 217 Ácido 4-cloro-2-[4-metoxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 214, comenzando por 4-cloro-isobenzofuran-1 ,3-diona.
LC/MS (Método LC13): T.r. = 2,67 min; m/z = 480,2 [MH+] Ejemplo 218 Ácido 5-ciano-2-[4-metoxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico Etapa 1 : Ester etílico de ácido 5-bromo-2-[4-metoxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico Comenzando por 5-bromo-3H-isobenzofuran-1-ona, se preparó el intermedio 4-bromo-1 ,2-bis-clorometil-benceno en analogía a las etapas 1 y 2 del ejemplo 214. Este intermedio se transformó en el compuesto del título en analogía al ejemplo 97. LC/MS (Método LC13): T.r. = 3,03 min; m/z = 552,2 [MhT] Etapa 2: Ester etílico de ácido 5-ciano-2-[4-metoxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico El compuesto de la etapa 1 (50 mg, 0,091 mmol) se añadió a una mezcla de cianuro de zinc (10,6 mg, 0,091 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (5,2 mg, 0,004 mmol) en DMF (0,16 mi) a 150°C y se agitó durante 2 h. Después de enfriar, se añadió éter metil terc-butílico y la mezcla se filtró sobre celite. El filtrado se lavó con agua, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó a sequedad para proveer el compuesto del título, que se usó sin purificación adicional.
Etapa 3: Ácido 5-ciano-2-[4-metil-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico El compuesto de la etapa 2 se transformó en el compuesto del título por hidrólisis en analogía a la etapa 3 del ejemplo 94.
LC/MS (Método LC13): T.r. = 2,54 min; m/z = 471 ,3 [MH+] Ejemplo 219 Ácido 5-carbamoil-2-[4-metoxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico El compuesto de la etapa 2 del ejemplo 218 se transformó en el compuesto del título por hidrólisis análogamente al ejemplo 98 (tiempo de hidrólisis 3 horas).
LC/MS (método LC14): T.r. = 3,68 min; m/z = 489,3 [MH+] Ejemplo 220 Ácido 1-hidroxi-2-[4-metoxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico Etapa 1 : Ester etílico de ácido 2-[4-metoxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-1-oxo-indano-2-carboxílico Se hizo reaccionar éster etílico de ácido 2-amino-1-oxo-indano-2-carboxílico (L. Benati et al., J. Org. Chem. 64 (1999), 7836-7841) (460 mg, 2,10 mmol) con ácido 4-metoxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoico en analogía a la etapa 2 del ejemplo 13 para proveer 0,331 g del compuesto del título.
LC/MS (Método LC12): T.r. = 4,09 min; m/z = 488,2 [Mhf] Etapa 2: Éster etílico de ácido 1-hidroxi-2-[4-metoxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico El compuesto de la etapa 1 (0,439 g, 0,900 mmol) se disolvió en THF (4 mi). La mezcla se enfrió hasta -30°C y se añadió borohidruro de sodio (35 mg, 0,90 mmol) seguido de adición gota a gota de metanol. Después de 30 min, la mezcla se repartió entre éter dietílico y ácido clorhídrico 2 N, se extrajo la fase acuosa con éter dietílico, se secaron las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente HEP/EA) para dar el compuesto del título en forma de una mezcla de estereoisómeros.
LC/MS (Método LC12): T.r. = 3,77 min; m/z = 490,3 [MH+] Etapa 3: Ácido 1-hidroxi-2-[4-metoxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico El compuesto de la etapa 2 se hidrolizó en analogía al ejemplo 2. La purificación por RP HPLC (gradiente agua/ACN) proporcionó uno de los diastereómeros (diastereomero A) del compuesto del título en forma pura (como racemato) y una mezcla del otro diastereomero con el diastereomero A (estereoquímica relativa de los diastereómeros desconocida).
Diastereomero A: LC/MS (Método LC12): T.r. = 3,43 min; m/z = 462,2 [MH+] 1H-NMR: d = 12,1 (br s, 1 H); 8,43 (s, 1 H); 7,48 (dd, 1 H); 7,41 (d, 1H); 7,32 (dd, 1 H); 7,28-7,13 (m, 5H); 7,10 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,00 (d, 1H); 5,70 (s a, 1 H); 5,40 (s, 1 H); 4,16 (t, 2H); 3,90 (d, 1H); 3,09 (d, 1 H); 3,00 (t, 2H); 2,28 (s, 3H).
Ejemplo 221 Ácido 2-{[5-(3-isopropil-fenil)-6-metoxi-piridina-3-carbonil]-amino}-indano-2-carboxílico Etapa 1 : Ester metílico de ácido 5-(3-isopropil-fenil)-6-metoxi-nicotínico Bajo una atmósfera de argón, se suspendió una mezcla de éster metílico de ácido 5-bromo-6-metoxi-nicotínico (W. J. Thompson y J. Gaudino, J. Org. Chem. 49 (1984), 5237-5243) (100 mg, 0,406 mmol), ácido 3-isopropilfenilborónico (73 mg, 0,447 mmol), tetrafluoroborato de tri-(terc-butil)fosfonio (7 mg, 0,024 mmol), tris(dibencil¡denoacetona)dipaladio(0) (11 mg, 0,012 mmol) y fluoruro de potasio (78 mg, 1 ,34 mmol) en un matraz en dioxano (1,5 mi) y se calentó hasta 45°C durante 3 h. Después de enfriar, se filtró sobre un pequeño tapón de gel de sílice y se evaporó a sequedad. La purificación del residuo por cromatografía en gel de sílice (gradiente HEP/EA) y la posterior RP HPLC (gradiente agua/ACN) proporcionaron 63 mg del compuesto del título.
LC/MS (Método LC13): T.r. = 2,95 min; m/z = 286,1 [MH+] Etapa 2: Ácido 5-(3-isopropil-fenil)-6-metoxi-nicotínico El compuesto de la etapa 1 (60 mg, 0,63 mmol) se hidrolizó en analogía a la etapa 3 del ejemplo 94 para dar 57 mg del compuesto del título.
LC/MS (Método LC13): T.r. = 2,48 min; m/z = 272,1 [MH+] Etapa 3: Ácido 2-{[5-(3-isopropil-fenil)-6-metoxi-piridina-3-carbonil]-amino}-indano-2-carboxílico El compuesto de la etapa 2 se hizo reaccionar con hidrocloruro de éster metílico de ácido 2-amino-indano-2-carboxílico en analogía a la etapa 2 del ejemplo 13, y el éster obtenido se hidrolizó en analogía al ejemplo 2.
LC/MS (método LC14): T.r. = 3,52 min; m/z = 431,2 [MH+] Ejemplo 222 Ácido 2-{[6-metoxi-5-(3-metilsulfanil-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-indano-2-carboxílico Etapa 1 : Éster metílico de ácido 2-[(5-bromo-6-metoxi-piridina-3-carbonil)-amino]-indano-2-carboxílico Se hidrolizó éster metílico de ácido 5-bromo-6-metoxi-nicotínico (W. J. Thompson y J. Gaudino, J. Org. Chem. 49 (1984), 5237-5243) (2,00 g, 8,13 mmol) en analogía al ejemplo 2. El ácido obtenido se hizo reaccionar con hidrocloruro de éster metílico de ácido 2-amino-indano-2-carboxílico en analogía a la etapa 2 del ejemplo 13.
LC/MS (método LC14): T.r. = 3,28 min; m/z = 405,0 [ H+] Etapa 2: Ácido 2-{[6-metoxi-5-(3-metilsulfanil-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-indano-2-carboxílico El compuesto de la etapa 1 se hizo reaccionar con ácido 3-metilsulfanil-fenilborónico en analogía a la etapa 1 del ejemplo 221. El éster intermedio se hidrolizó en analogía al ejemplo 2.
LC/MS (método LC14): T.r. = 3,30 min; m/z = 435,1 [MH+] En analogía al ejemplo 221 y al ejemplo 222, respectivamente, los compuestos de ejemplo de fórmula Iv mencionados en la tabla 8 se prepararon usando el respectivo ácido fenilborónico sustituido. Si la reacción de acoplamiento de paladio inicial en la preparación análogamente al 221 no procedió satisfactoriamente, se repitió una vez más. Los compuestos se pueden denominar como ácido 2-{[5-(fenilo sustituido)-6-metoxi-piridina-3-carbonil]-amino}-indano-2-carboxílico, por ejemplo como ácido 2-{[6-metoxi-5-(3-metil-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-indano-2-carboxílico en el caso del ejemplo 224.
Tabla 8. Compuestos de ejemplo de fórmula Iv Tiempo Método m/z de Ejemplo R98 Preparación LC/MS [MH+] retención [min] 223 3-cloro-fenilo (a) LC14 423,1 3,00 224 3-metilfen¡lo (a) LC12 403,1 3,57 225 2-cloro-fenilo (a) LC12 423,0 3,49 226 4-cloro-fenilo (a) LC17 423,3 4,79 227 2-cloro-3-trifluorometil-fen¡lo (a) LC14 457,1 3,43 228 2,3-dicloro-fenilo (a) LC12 457,1 3,65 229 3,4,5-trifluoro-fenilo (b) LC12 443,2 3,68 230 2-fluoro-3-tr¡fluorometil-fenilo (b) LC14 475,1 3,46 231 3-dimetilaminosulfonilamino- (b) LC14 511 ,2 2,94 fenilo 232 3-cloro-4-tr¡fluorometil-fenilo (b) LC16 978,9 (c) 4,99 233 3-etilsulfanil-fenilo (b) LC12 449,2 3,70 234 3-trifluorometoxi-fenilo (b) LC17 473,2 4,89 235 3-cloro-5-trifluorometil-fenilo (b) LC14 491 ,2 3,71 Tiempo R98 PrepaMétodo miz de Ejemplo ración LC/MS [MH+] retención [min] 236 3-ciano-fenilo (b) LC12 414,2 3,30 (a) preparación en analogía al ejemplo 221 (b) preparación en analogía al ejemplo 222 (c) [(2M-H)1 en lugar de [MH+] Ejemplo 237 Ácido 2-{[5-(3-etanosulfonil-fenil)-6-metoxi-piridina-3-carbonil]-amino}-indano-2-carboxílico El compuesto del ejemplo 233 (50 mg, 0,11 mmol) se disolvió en ácido acético (3,8 mi). Se añadió peróxido de hidrógeno (solución al 30 % en agua, 0,034 mi, 0,33 mmol) y la mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla se repartió entre EA y una solución acuosa de sulfito de sodio (concentración de aproximadamente 1 %). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por medio de RP HPLC preparativa (gradiente agua/ACN). Después de la evaporación de la fracción de producto, el residuo se agitó con una mezcla de éter dietílico/HEP, se filtró y se secó a vacío.
LC/MS (método LC14): T.r. = 3,88 min; m/z = 481 ,2 [MH+] Ejemplo 238 Ácido 2-(4-metoxi-3-o-toliloxi-benzoilamino)-indano-2-carboxílico Etapa 1 : Ácido 4-metoxi-3-o-toliloxi-benzoico Se suspendieron carbonato de potasio (1 ,20 g, 8,66 mmol), o-cresol (468 mg, 4,33 mmol), cobre en polvo (28 mg, 0,43 mmol) y ácido 3-bromo-4-metoxibenzoico (1 ,00 g, 4,33 mmol) en DMF (5 ml) y se calentó hasta 165°C durante una noche. Se añadieron carbonato de potasio (1 ,20 g, 8,66 mmol) y o-cresol (468 mg, 4,33 mmol) nuevamente una vez y se siguió calentando durante otras 2 h. La mezcla bruta se repartió entre EA y ácido clorhídrico 2 N, se extrajo la fase acuosa con EA y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente HEP/EA) para dar 600 mg del compuesto del título.
LC/MS (método LC14): T.r. = 3,00 min; m/z = 300,1 [(M+CH3CN+H)+] Etapa 2: Ácido 2-(4-metoxi-3-o-toliloxi-benzoilamino)-indano-2-carboxílico El compuesto de la etapa 1 se hizo reaccionar con hidrocloruro de éster metílico de ácido 2-aminoindano-2-carboxílico análogamente a la etapa 2 del ejemplo 13. El éster se hidrolizó en analogía al ejemplo 2.
LC/MS (Método LC12): T.r. = 3,57 min; m/z = 418,1 [MH+] Ejemplo 239 Ácido 2-(4-metoxi-3-m-toliloxi-benzoilamino)-indano-2-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 238, usando m-cresol en lugar de o-cresol.
LC/MS (Método LC12): T.r. = 3,54 min; m/z = 418,1 [MH+] Ejemplo 240 Ácido 2-[4-metoxi-3-(2-metil-benzoil)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico Etapa 1 : Éster metílico de ácido 4-metoxi-3-(2-metil-benzoil)-benzoico Se disolvieron éster metílico de ácido 4-metoxibenzoico (5,00 g, 30,1 mmol) y se añadió cautelosamente cloruro de 2-metilbenzoílo (4,88 g, 31 ,6 mmol) en clorobenceno (10 mi), cloruro de estaño(IV) (9,41 g, 36,1 mmol), y la mezcla se calentó hasta 140°C durante 3 h. La adición del cloruro de ácido y tetracloruro de estaño se repitió dos veces, y la mezcla se calentó posteriormente hasta 140°C durante 3 h cada vez. La mezcla fue vertida en 300 mi de hielo/agua y extraída con DCM. Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente HEP/EA) y después por RP HPLC (gradiente agua/ACN) para proporcionar 200 mg del compuesto del título. 1H-N R: d = 8,12 (dd, 1H), 7,91 (d, 1H); 7,71 (d, 1H); 7,50-7,41 (m, 1H); 7,31-7,22 (m, 2H); 7,06 (d, 1 H); 3,81 (s, 3H); 3,72 (s, 3H); 2,42 (s, 3H).
Etapa 2: Ácido 2-[4-metoxi-3-(2-metil-benzoil)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico El compuesto de la etapa 1 se hidrolizó en analogía al ejemplo 2 y el ácido obtenido se hizo reaccionar con hidrocloruro de éster metílico de ácido 2-amino-indano-2-carboxílico en analogía a la etapa 2 del ejemplo 13. El éster se hidrolizó en analogía al ejemplo 2.
LC/MS (método LC14): T.r. = 3,16 min; m/z = 430,1 [MH+] Ejemplo 241 Ácido 2-[3-(hidroxi-o-tolil-metil)-4-metoxi-benzoilamino]-indano-2-carboxílico El compuesto del ejemplo 240 (70 mg, 0,163 mmol) se disolvió en una mezcla de metanol (1,5 mi) y etanol (1 ,5 mi) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió borohidruro de sodio (18,9 mg, 0,49 mmol) en dos lotes y la mezcla se dejó reaccionar con enfriamiento con hielo hasta completar (3 h). Los volátiles se evaporaron y el residuo se repartió entre éter dietílico y ácido clorhídrico 1 N. La fase acuosa se extrajo con éter dietílico y las fases orgánicas reunidas se secaron y evaporaron. El residuo se purificó por RP HPLC (gradiente agua/ACN) para dar 13 mg del compuesto del título.
LC/MS (Método LC12): T.r. = 3,22 min; m/z = 432,2 [MH+] Ejemplo 242 Ácido 2-[4-metoxi-3-(2-metil-bencil)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico El compuesto del ejemplo 241 (32 mg, 0,074 mmol) se disolvió en etanol (10 mi), se añadió paladio (10 %) sobre carbono (10 mg), y la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente durante 1 h a una presión de hidrógeno de 5 bar. Después de completar la reacción, la mezcla se filtró sobre gel de sílice y se evaporó a sequedad. El residuo se trituró con éter dietílico, se filtró y se secó a vacío para dar 25 mg del compuesto del título.
LC/MS (método LC14): T.r. = 3,45 min; m/z = 416,3 [MH+] Ejemplo 243 Ácido 2-[4-metoxi-3-bencil-benzoilamino]-indano-2-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía a los ejemplos 240, 241 y 242. LC/MS (método LC14): T.r. = 3,33 min; m/z = 402,2 [MH+] Ejemplo 244 Ácido 2-[4-metoxi-3-(3-metil-bencil)-benzoilamino]-indano-2-carboxíl¡co El compuesto del título se preparó en analogía a los ejemplos 240, 241 y 242. LC/MS (Método LC12): T.r. = 3,74 min; m/z = 416,1 [MH+] Ejemplo 245 Ácido 2-[4-metoxi-3-(4-metil-bencil)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía a los ejemplos 240, 241 y 242. LC/MS (Método LC12): T.r. = 3,68 min; m/z = 416,2 [MH+] Ejemplo 246 Ácido 2-(3-{2-[3-(2-amino-etil)-fenil]-etoxi}-4-metoxi-benzo¡lamino)-indano-2-carboxílico Etapa 1 : Ester metílico de ácido 2-(3-{2-[3-(2-azido-etil)-fenil]-etoxi}-4-metoxi-benzoilamino)-indano-2-carboxílico Se disolvieron 300 mg (0,613 mmol) de éster metílico de ácido 2-(3-{2-[3-(2-hidroxi-etil)-fenil]-etoxi}-4-metoxi-benzoilamino)-indano-2-carboxílico (intermedio de éster metílico del ejemplo 27) y trifenilfosfina (0,241 g, 0,920 mmol) en THF (5 mi) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadieron en secuencias azida de difenilfosforilo (0,258 g, 0,920 mmol) y DIAD (0,198 g, 0,920 mmol), se eliminó el baño de hielo y la mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó a sequedad y se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente HEP/EA) para proveer 0,188 g del compuesto del título.
LC/MS (método LC14): T.r. = 3,68 min; m/z = 515,3 [MH+] Etapa 2: Éster metílico de ácido 2-(3-{2-[3-(2-amino-etil)-fenil]-etoxi}-4-metoxi-benzoilamino)-indano-2-carboxílico El compuesto de la etapa 1 (0,185 mg, 0,360 mmol) y trifenilfosfina (0,149 g, 0,539 mmol) se disolvieron en una mezcla de 3 mi de THF y 3 mi de agua, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se evaporó a sequedad y se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente DCM/metanol/28 % amoniaco, 70:30:0 a 0:100:0 a 0:90:10) para proveer 0,17 g del compuesto del título. LC/MS (método LC14): T.r. = 2,68 min; m/z = 489,2 [MH+] Etapa 3: Ácido 2-(3-{2-[3-(2-amino-etil)-fenil]-etoxi}-4-metoxi-benzoilamino)-indano-2-carboxílico El compuesto de la etapa 2 (85 mg, 0,174 mmol) se hidrolizó en analogía al ejemplo 2 para dar 31 mg del compuesto del título.
LC/MS (Método LC12): T.r. = 2,68 min; m/z = 475,2 [MH+] Ejemplo 247 Ácido 2-(3-{2-[3-(2-acetilamino-etil)-fenil]-etoxi}-4-metoxi-benzoilamino)-indano-2-carboxílico El compuesto de la Etapa 2 del ejemplo 246 (85 mg, 0,174 mmol) se disolvió en anhídrido acético y se agitó a reflujo durante 30 min. Se añadió exceso de agua y la mezcla se mantuvo a reflujo durante 10 min. Después de enfriar, la mezcla se extrajo con EA, los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por RP HPLC (gradiente agua/ACN) para dar el éster metílico del compuesto del título. La hidrólisis de este éster en analogía al ejemplo 2 proporcionó 17 mg del compuesto del título.
LC/MS (Método LC16): T.r. = 3,95 min; m/z = 1031 ,2 [(2?-?? Ejemplo 248 Ácido 2-{3-[2-(3-carbamoilmetil-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzo¡lamino}-indano-2-carboxílico Etapa 1 : Ácido (3-metoxicarbonilmetil-fenil)-acético Se suspendió ácido (3-carboximetil-fenil)-acético (7,4 g, 38,1 mmol) en metanol (20 mi). Se añadió cloruro de tionilo (4,5 g, 38 mmol) a aproximadamente -30X (reacción vigorosa), y la mezcla se agitó posteriormente a temperatura ambiente durante 90 min. Después de completar la reacción, la mezcla se evaporó a sequedad para proveer el diéster en forma de un aceite amarillo. Este material se disolvió en metanol (20 mi), se añadió hidróxido de litio sólido (0,948 g, 1 equivalente) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de la evaporación del metanol, el residuo se repartió entre ácido clorhídrico 2 N y EA y la fase acuosa se extrajo con EA. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron a sequedad. La mezcla bruta de diéster, monoéster y ácido dicarboxílico se purificó por RP HPLC (gradiente agua/ACN) para proveer 3,1 g del compuesto del título.
LC/MS (Método LC16): T.r. = 3,18 min; m/z = 415,3 [(2M-H)~) Etapa 2: Ester metílico de ácido (3-carbamoilmetil-fenil)-acético El compuesto de la etapa 1 (0,4 g, 1,92 mmol) se disolvió en cloruro de tionilo (2,7 mi) y se agitó a 60°C durante 1 h. Los volátiles se evaporaron y el residuo se disolvió en DCM y se añadió a una mezcla agitada de EA y amoniaco acuoso al 28 %. Después de completar la reacción, la mezcla se repartió entre agua y EA, y la fase acuosa se extrajo con EA. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a sequedad para proveer 0,278 g del compuesto del título.
LC/MS (Método LC16): T.r. = 2,56 min; m/z = 252,0 [(M+HCOOH-?? Etapa 3: 2-[3-(2-Hidroxi-et¡l)-fenil]-acetamida El compuesto de la etapa 2 (0,151 g, 0,729 mmol) se disolvió en 0,5 mi de THF y se añadió a una suspensión de hidruro de aluminio y litio (58 mg, 1 ,46 mmol) en THF (1 ,5 mi) a -78° C. Después de 2 min, se añadió éter dietílico (6 mi), seguido de EA (0,2 mi). Después de calentar hasta temperatura ambiente, se añadió agua lentamente hasta que las sales de alúmina formaron una suspensión espesa desde la cual pudo decantarse fácilmente el sobrenadante. La suspensión se lavó repetidas veces con EA. Los extractos reunidos se secaron con sulfato de sodio y se evaporaron a sequedad para proveer 0,101 g del compuesto del título.
LC/MS (Método LC15): T.r. = 2,40 min; m/z = 180,2 [MH+] Etapa 4: Ácido 2-{3-[2-(3-carbamoilmetil-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoilamino}-indano-2-carboxílico El compuesto de la etapa 3 se transformó en el compuesto del título en analogía a la etapa 3 del ejemplo 15, seguido de hidrólisis en analogía al ejemplo 3.
LC/MS (Método LC12): T.r. = 2,93 min; m/z = 489,3 [MH+] Ejemplo 249 Ácido 2-(3-{2-[3-(2-h¡droxi-2-metil-propil)-fenil]-etoxi}-4-metoxi-benzoilamino)-¡ndano-2-carboxílico Etapa 1 : Ácido [3-(2-hidroxi-2-metil-propil)-fenil]-acético Se disolvió ácido (3-metoxicarbonilmetil-fenil)-acético (500 mg, 2,40 mmol) en THF (3,5 mi) y se añadió lentamente cloruro de metilmagnesio (2,8 mi, solución 3 M en THF) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 min, la reacción se completó. Se añadió agua cautelosamente y la mezcla se repartió entre EA y ácido clorhídrico 2 N. La fase acuosa se extrajo con EA, y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por RP HPLC (gradiente agua/ACN) para dar 0,34 g del compuesto del título.
LC/MS (Método LC16): T.r. = 2,92 min; m/z = 415,2 [(2M-H]"] Etapa 2: 1-[3-(2-Hidroxi-etil)-fenil]-2-metil-propan-2-ol El compuesto de la etapa 1 (0,132 g, 0,634 mmol) se disolvió en THF (0,5 mi) y se añadió a una suspensión a reflujo de hidruro de aluminio y litio (122 mg, 3,1 mmol) en THF (1 mi). La mezcla se agitó durante 1 hora a reflujo y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió éter dietílico (6 mi), seguido de EA (0,4 mi). Después se añadió agua lentamente hasta que las sales de alúmina formaron una suspensión espesa desde la cual pudo decantarse fácilmente el sobrenadante. La suspensión se lavó repetidas veces con EA, los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por RP HPLC (gradiente agua/ACN) para dar 49 mg del compuesto del título. 1H-NMR: d = 7,15 (t, 1H), 7,06-7,00 (m, 3H); 4,59 (t, 1 H); 4,23 (s, 1H); 3,58 (dt, 2H), 2,69 (t, 2H); 2,60 (s, 2H); 1 ,04 (s, 6H).
Etapa 3: Ácido 2-(3-{2-[3-(2-hidroxi-2-metil-propil)-fenil]-etoxi}-4-metoxi-benzoilamino)-indano-2-carboxílico El compuesto de la etapa 2 se transformó en el compuesto del título en analogía a la etapa 3 del ejemplo 15, seguido de hidrólisis en analogía al ejemplo 2.
LC/MS (método LC14): T.r. = 3,05 min; m/z = 504,2 [MH+] Ejemplo 250 Ácido 2-[4-metoxi-3-(3-fenil-oxetan-3-ilmetoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxilico Ácido acético El compuesto de la etapa 2 del ejemplo 15 y (3-fenil-oxetan-3-il)-metanol (S. Kanoh et al., Tetrahedron 58 (2002), 7065-7074) se hicieron reaccionar en analogía a la etapa 3 del ejemplo 15, y el éster metílico obtenido se hidrolizó análogamente al ejemplo 16.
LC/MS (método LC14): T.r. = 3,10 min; m/z = 474,4 [MH+] Ejemplo 251 Ácido 2-{3-[2-(3-hidroxi-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoilamino}-indano-2-carboxílico Etapa 1 : Éster 3-(2-hidroxi-etil)-fenílico de ácido acético Se disolvió 2-(3-hidroxifenil)etanol (400 mg, 2,90 mmol) en una mezcla de 4 mi de dioxano y 4 mi de agua, y se añadió hidrógenocarbonato sódico (2,43 g, 29 mmol) seguido de anhídrido acético (2,96 g, 29 mmol) con enfriamiento en hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y luego se repartió entre EA y ácido clorhídrico 2 N. La fase acuosa se extrajo con EA, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a sequedad para proveer el compuesto del título bruto, que se usó sin purificación adicional.
Etapa 2: Ácido 2-{3-[2-(3-hidroxi-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoilamino}-indano-2-carboxílico El compuesto de la etapa 1 y el compuesto de la etapa 2 del ejemplo 15 se hicieron reaccionar en analogía a la etapa 3 del ejemplo 15 y el éster obtenido se hidrolizó en analogía al ejemplo 16.
LC/MS (Método LC12): T.r. = 3,17 min; m/z = 448,2 [MH+] Ejemplo 252 Ácido 2-[3-metoxi-4-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico Etapa 1 : Éster etílico de ácido 3-acetoxi-4-hidroxi-benzoico Se disolvió éster etílico de ácido 3,4-dihidroxi-benzoico (550 mg, 3,02 mmol) en DMF (5 mi), terc-butóxido de potasio (210 mg, 2,87 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 min. Se añadió anhídrido acético (339 mg, 3,32 mmol) y se siguió agitando durante 10 min. La mezcla se repartió entre EA y ácido clorhídrico 2 N, y la fase acuosa se extrajo con EA. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre cloruro de sodio y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por medio de RP HPLC preparativa (gradiente agua/ACN).
LC/MS (Método LC15): T.r. = 3,97 min; m/z = 225,2 [MH+] Etapa 2: Ester etílico de ácido 3-acetoxi-4-(2-m-tolil-etoxi)-benzoico El compuesto de la etapa 1 (350 mg, 1 ,56 mmol) se hizo reaccionar con 2-m-tolil-etanol en analogía a la etapa 3 del ejemplo 15 para proporcionar 450 mg del compuesto del título.
LC/MS (método LC14): T.r. = 3,86 min; m/z = 343,2 [MH+] Etapa 3: Ester metílico de ácido 3-metoxi-4-(2-m-tolil-etoxi)-benzoico El compuesto de la etapa 2 (150 mg, 0,438 mmol) se disolvió en metanol (3 mi), se añadió terc-butóxido de potasio (73 mg, 0,657 mmol) y la mezcla se agitó a reflujo durante una noche. Se añadieron luego carbonato de potasio (60 mg, 0,44 mmol) y yodometano (124 mg, 0,876 mmol) repetidamente, en intervalos de 1 h, agitando a reflujo hasta que se completó la reacción. Los volátiles se evaporaron a vacío, el residuo se repartió entre EA y ácido clorhídrico 2 N, y la fase acuosa se extrajo con EA. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre cloruro, se decantaron y se evaporaron a sequedad para proveer el compuesto del título.
LC/MS (Método LC15): T.r. = 5,27 min; m/z = 301,2 [MH+] Etapa 4: Ácido 2-[3-metoxi-4-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico El compuesto de la etapa 3 se hidrolizó análogamente al ejemplo 2, el ácido carboxílico obtenido se hizo reaccionar con éster metílico del ácido 2-aminoindano-2-carboxílico análogamente a la etapa 1 del ejemplo 15, y el éster obtenido se hidrolizó análogamente al ejemplo 2.
LC/MS (método LC14): T.r. = 3,41 min; m/z = 446,1 [MH+] Ejemplo 253 Ácido 2-[4-benciloxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico Etapa 1 : Ester etílico de ácido 3-acetoxi-4-benciloxi-benzoico El compuesto de la etapa 1 del ejemplo 252 (20 g, 89,2 mmol) se disolvió en DMF (100 mi) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadieron carbonato de potasio (18,4 g, 134 mmol) e, inmediatamente después, bromuro de bencilo (15,2 g, 89,2 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente, se filtró en una mezcla de ácido clorhídrico 2 N y éter dietílico. El sólido se lavó repetidas veces con éter dietílico. Las fases etéreas reunidas se lavaron con agua, se secaron sobre cloruro de sodio, se decantaron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente HEP/EA) para dar 21 g del compuesto del título.
LC/MS (método LC14): T.r. = 3,68 min; m/z = 315,1 [MH+] Etapa 2: Éster etílico de ácido 4-benciloxi-3-hidroxi-benzoico El compuesto de la etapa 1 (10 g, 31 ,8 mmol) se disolvió en metanol, se añadió carbonato de potasio (88 mg, 0,636 mmol) y la mezcla se agitó a reflujo durante 2 h.
Después de la evaporación a sequedad, el residuo se usó sin purificación adicional en la etapa siguiente.
LC/MS (método LC14): T.r. = 3,32 min; m/z = 273,1 [MH+] Etapa 3: Éster metílico de ácido 2-[4-benciloxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico El compuesto de la etapa 2 se hizo reaccionar con 2-m-tolil-etanol en analogía a la etapa 1 del ejemplo 1, y el éster obtenido se hidrolizó en analogía al ejemplo 2. El ácido carboxílico obtenido se hizo reaccionar con éster metílico del ácido 2-amino-indano-2-carboxílico análogamente a la etapa 2 del ejemplo 13.
LC/MS (método LC14): T.r. = 4,05 min; m/z = 536,3 [MH+] Etapa 4: Ácido 2-[4-benciloxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico El compuesto de la etapa 3 se hidrolizó en analogía al ejemplo 2.
LC/MS (método LC14): T.r. = 3,79 min; m/z = 522,2 [MhT] Ejemplo 254 Ácido 2-[4-hidroxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico Etapa 1 : Éster metílico de ácido 2-[4-hidroxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico El compuesto de la etapa 3 del ejemplo 253 (800 mg, 1 ,49 mmol) se disolvió en EA (15 mi) y se hidrogenó en presencia de paladio (10 %) sobre carbono (200 mg) a una presión de hidrógeno de 5 bar y temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla se filtró sobre gel de sílice y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por RP HPLC (gradiente agua/ACN) para dar 300 mg del compuesto del título.
LC/MS (método LC14): T.r. = 3,47 min; m/z = 446,2 [MH+] Etapa 2: Ácido 2-[4-hidroxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico El compuesto de la etapa 1 se hidrolizó en analogía al ejemplo 2.
LC/MS (método LC14): T.r. = 3,22 min; m/z = 432,2 [MH+] Ejemplo 255 Ácido 2-[4-isopropoxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico El compuesto de la etapa 1 del ejemplo 254 se hizo reaccionar con 2-propanol en analogía a la etapa 1 del ejemplo 1 , y el éster obtenido se hidrolizó en analogía al ejemplo 2.
LC/MS (método LC14): T.r. = 3,71 min; m/z = 474,2 [MH+] En analogía al ejemplo 255, los siguientes compuestos de ejemplo de fórmula Iw mencionados en la tabla 9 se prepararon usando el respectivo alcohol en lugar de 2-propanol. En las fórmulas de los grupos R99 en la tabla 9, la línea cruzada con el símbolo representa el enlace libre mediante el cual el grupo R99 está unido al átomo de oxígeno que está unido a la posición 4 del grupo benzoílo representado en la fórmula Iw. Es decir, en la fórmula de la molécula completa, el valor terminal de la línea cruzada con dicho símbolo finaliza en el átomo de oxígeno unido a la posición 4 del grupo benzoílo. Los compuestos se pueden denominar como ácido 2-[4-(R99-ox¡)-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico, por ejemplo como ácido 2-[4-ciclopropilmetoxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico en el caso del ejemplo 266.
Tabla 9. Compuestos de ejemplo de fórmula Iw Tiempo Método m/z de Ejemplo LC/MS [MH+] retención [min] 262 LC2 500,2 4,29 263 LC12 502,2 4,35 264 LC12 530,2 3,95 265 LC 2 503,2 2,87 266 LC12 486,2 3,93 267 LC12 506,2 3,97 268 LC20 478,2 11 ,26 269 LC12 472,2 3,93 (a) [(?-?? en lugar de [MH+] Ejemplo 270 Ácido 2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico Etapa 1: Ácido 2-[4-(2-acetoxi-etoxi)-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2- carboxílico El compuesto de la etapa 1 del ejemplo 254 (70 mg, 0,157 mmol) se disolvió en DMF (1 mi). Se añadió carbonato de potasio (108 mg, 0,786 mmol) y después acetato de 2-bromoetilo (39 mg, 0,235 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se repartió entre EA y agua. La fase acuosa se extrajo con EA, y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por medio de RP HPLC preparativa (gradiente agua/ACN).
LC/MS (Método LC18): T.r. = 2,59 min; m/z = 532,2 [MH+] Etapa 2: Ácido 2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2- carboxílico El compuesto de la etapa 1 se hidrolizó en analogía al ejemplo 2, usando 6 ' equivalentes de hidróxido de litio.
LC/MS (Método LC 8): T.r. = 2,21 min; m/z = 476,2 [MH+] Ejemplo 271 Ácido 2-[4-carboximetoxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 270 a partir del compuesto de la etapa 1 del ejemplo 254 y 2-bromo-acetamida. En la etapa de hidrólisis final, se utilizaron 6 equivalentes de hidróxido de litio, generando la hidrólisis del resto éster y el resto amida.
LC/MS (Método LC18): T.r. = 2,23 min; m/z = 490,1 [MH+] Ejemplo 272 Ácido 2-[4-ciclopropoxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico Etapa 1 : Ácido 2-[4-(1-fenilsulfanil-ciclopropoxi)-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico El compuesto de la etapa 1 del ejemplo 254 (50 mg, 0,116 mmol), (1-yodo-ciclopropilsulfanil)-benceno (G. J. Hollingworth et al., Tetrahedron Lett. 40 (1999), 2633-2636) (64 mg, 0,232 mmol) y carbonato de plata (64 mg, 0,232 mmol) en tolueno (1 mi) se agitaron a 50 °C. La mezcla se filtró, el filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente HEP/EA) para proveer 44 mg del compuesto del título.
LC/MS (método LC14): T.r. = 4,23 min; m/z = 594,2 [MH+] Etapa 2: Ácido 2-[4-ciclopropoxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico Se añadieron ácido 3-cloroperbenzoico (43 mg, 0,177 mmol) al compuesto de la etapa 1 (35 mg, 0,059 mmol) en DCM (2 mi) y solución saturada, acuosa de hidrógenocarbonato sódico (2 mi). La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y luego se repartió entre EA y solución de carbonato sódico. La fase acuosa se extrajo con EA, y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a sequedad. El residuo (44 mg) se disolvió en una mezcla de 0,5 mi de THF y 1 mi de metanol. Se añadieron hidrógenofosfato disódico (40 mg, 0,28 mmol) amalgama de mercurio y sodio (5 % sodio) (250 mg) y la mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y se conservó durante 6 días a 5 °C. Después, la mezcla se repartió entre EA y ácido clorhídrico 2 N, la fase acuosa se extrajo con EA y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre cloruro de sodio, se decantaron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente DCM/metanol/28 % amoniaco, 90:10:1 a 85:15:1 ,5). Las fracciones de producto se evaporaron a sequedad y el residuo se repartió entre ácido clorhídrico 2 N y EA. La fase acuosa se extrajo con EA, y los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre cloruro de sodio, se decantaron y se evaporaron a sequedad.
LC/MS (método LC14): T.r. = 3,60 min; m/z = 472,2 [MH+] Ejemplo 273 Ácido 2-{[5-etil-4-(2-m-tolil-etoxi)-tiazol-2-carbonil]-amino}-indano-2-carboxílico Se hizo reaccionar éster etílico de ácido 5-etil-4-hidroxi-tiazol-2-carboxílico (F. A. J. Kerdesky et al., J. Med. Chem. 34 (1991), 2158-2165) (100 mg, 0,497 mmol) con 2-m-tolil-etanol en analogía a la etapa 1 del ejemplo 1 y posteriormente se hidrolizó el resto éster en analogía al ejemplo 2. El ácido carboxílico obtenido se hizo reaccionar con hidrocloruro de éster metílico del ácido 2-aminoindano-2-carboxílico análogamente a la etapa 2 del ejemplo 13 y el éster obtenido se hidrolizó análogamente al ejemplo 2.
LC/MS (Método LC12): T.r. = 4,17 min; m/z = 451 ,2 [Mhf] Ejemplo 274 Ácido 2-({5-[2-(2-fluoro-5-metil-fenil)-etoxi]-6-metoxi-piridina-3-carbonil}-amino)-indano-2-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 208, usando 2-(2-fluoro-5-metil-fenil)-etanol en lugar de 2-m-tolil-etanol.
LC/MS (Método LC12): T.r. = 3,64 min; m/z = 465,2 [MH+] Ejemplo 275 Ácido : 2-[(5-{2-[3-(2-hidroxi-etil)-fenil]-etoxi}-6-metoxi-piridina-3-carbonil)-amino]-indano-2-carboxílico Se preparó éster metílico de ácido 6-cloro-5-nitro-nicotínico de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento WO 2005/021544 y se transformó en éster metílico de ácido 5-hidroxi-6-metoxi-nicotínico de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento WO 95/04045. Este último compuesto se transformó en el compuesto del título por eterificación con 2-[3-(2-hidroxi-etil)-fenil]-etanol en analogía a la etapa 1 del ejemplo 1 , hidrólisis del grupo éster en analogía al ejemplo 2, reacción del ácido carboxílico obtenido con hidrocloruro de éster metílico de ácido 2-amino-indano-2-carboxílico en analogía a la etapa 3 del ejemplo 1 , e hidrólisis del grupo éster en analogía al ejemplo 2.
LC/MS (método LC14): T.r. = 2,90 min; m/z = 477,2 [MH+] Ejemplo 276 Ácido 2-(3-fluoro-5-{2-[3-(2-hidroxi-etil)-fenil]-etoxi}-4-metoxi-benzoilamino)-indano-2-carboxílico Etapa 1 : Ester 2-[3-(2-hidroxi-et¡l)-fen¡l]-etílico de ácido acético Se disolvió 2-[3-(2-hidroxi-etil)-fenil]-etanol (2,49 g, 15,0 mmol) en ACN (5 mi) y se añadió anhídrido acético (3,06 g, 30 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora a reflujo y luego se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente HEP/EA) del residuo para dar 1 ,30 g del compuesto del título (producto monoacetilado). 1H-NMR: d = 7,20 (t, 1 H), 7,10-7,05 (m, 3H); 4,61 (t, 1 H); 4,19 (t, 2H); 3,59 (dt, 2H), 2,82 (t, 2H); 2,69 (t, 2H); 1 ,98 (s, 3H).
Etapa 2: Éster metílico de ácido 2-fluoro-3-hidroxi-4-metoxibenzo¡co y éster metílico de ácido 3-fluoro-5-hidroxi-4-metoxibenzoico Se calentaron éster metílico de ácido 3-acetoxi-4-metoxi-benzoico (WO 2005/009389) (3,58 g, 16,0 mmol) y bis(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1.4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano (Selectfluor®) (14,1 g, 39,9 mmol) en ACN en lotes (7 partidas) hasta 170°C durante 7 min en un reactor de microondas. Los lotes combinados se repartieron entre ácido clorhídrico 2 N y éter dietílico. La fase acuosa se extrajo con éter dietílico, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente HEP/EA) para proveer 0,7 g de una mezcla de los compuestos fluorados isoméricos con y sin un grupo acetilo. Esta mezcla se disolvió en metanol (5 mi) y, después de la adición de carbonato de potasio (80 mg), se calentó a reflujo durante 3 h. Después de la evaporación a sequedad, el residuo se repartió entre ácido clorhídrico 2 N y EA, la fase acuosa se extrajo con EA y los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a sequedad. El residuo se separó por RP HPLC (gradiente agua/ACN) para proveer 0,14 g de éster metílico de ácido 2-fluoro-3-hidroxi-4-metoxibenzoico y 0,27 g de éster metílico de ácido 3-fluoro-5-hidroxi-4-metoxibenzoico. Éster metílico de ácido 2-fluoro-3-hidroxi-4-metoxibenzoico: 1H-NMR: d = 10,55 (s, 1 H); 7,61 (dd, 1 H); 6,80 (dd, 1 H); 3,90 (s, 3H); 3,88 (s, 3H). Éster metílico de ácido 3-fluoro-5-hidroxi-4-metoxibenzoico: H-NMR: d = 10,25 (s, 1H); 7,30 (s a, 1 H); 7,21 (dd, 1 H); 3,87 (s, 3H); 3,81 (s, 3H).
Etapa 3: Ácido 2-(3-fluoro-5-{2-[3-(2-hidroxi-etil)-fenil]-etoxi}-4-metoxi-benzoilamino)-indano-2-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico de ácido 3-fluoro-5-hidroxi-4-metoxibenzoico por eterificación con el compuesto de la etapa 1 en analogía a la etapa 1 del ejemplo 1 , hidrólisis de ambos restos éster del compuesto obtenido con 6 equivalentes de hidróxido de litio en analogía al ejemplo 2, reacción del ácido carboxílico obtenido con hidrocloruro de éster metílico de ácido 2-amino-indano-2-carboxílico en analogía a la etapa 3 del ejemplo 1 , e hidrólisis del éster metílico en analogía al ejemplo 2.
LC/MS (método LC14): T.r. = 3,11 min; m/z = 494,2 [MH+] Ejemplo 277 Ácido 2-[2-fluoro-4-metoxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico Se eterificó éster metílico de ácido 2-fluoro-3-hidroxi-4-metoxibenzoico con 2-m-tolil-etanol en analogía a la etapa 1 del ejemplo 1 , el éster obtenido se hidrolizó en analogía al ejemplo 2, el ácido carboxílico obtenido se hizo reaccionar con hidrocloruro de éster metílico de ácido 2-amino-indano-2-carboxílico en analogía a la etapa 3 del ejemplo 1 , y el éster metílico se hidrolizó en analogía al ejemplo 2.
LC/MS (método LC14): T.r. = 3,92 min; m/z = 464,2 [MH+] Ejemplo 278 Ácido 2-{4-metoxi-3-[2-(3-metil-ciclohexil)-etoxi]-benzoilamino}-indano-2-carboxílico Etapa 1 : Ácido 4-metoxi-3-[2-(3-metil-ciclohexil)-etoxi]-benzoico El compuesto de la etapa 1 del ejemplo 13 (100 mg) se disolvió en etanol (5 mi). Se añadió óxido de platino(IV) (12 mg), la mezcla se hidrogenó durante 1 h a temperatura ambiente a una presión de hidrógeno de 1 bar, se filtró sobre celite y se evaporó a sequedad para proveer 99 mg del compuesto del título.
LC/MS (Método LC12): T.r. = 3,87 min; m/z = 334,2 [(M+CH3CN+H)+] Etapa 2: Ácido 2-{4-metoxi-3-[2-(3-metil-ciclohexil)-etoxi]-benzoilamino}-indano-2-carboxílico El compuesto de la etapa 1 se hizo reaccionar con hidrocloruro de éster metílico del ácido 2-amino-indano-2-carboxílico análogamente a la etapa 4 del ejemplo 3, y el éster obtenido se hidrolizó análogamente al ejemplo 2.
LC/MS (Método LC18): T.r. = 2,72 min; m/z = 452,2 [MH+] Ejemplo 279 Ácido 2-[4-metoxi-3-(3-metil-benciloximetil)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico Etapa 1 : Se hizo reaccionar el éster metílico del ácido 2-(3-formil-4-metoxi-benzoilamino)-indano-2-carboxílico, ácido 3-formil-4-metoxi-benzoic (F. D. Chattaway y F. Calvet, J. Chem. Soc. (1928), 2913-2918) (1 ,017 g, 5,65 mmol) con hidrocloruro del éster metílico del ácido 2-amino-indano-2-carboxílico análogamente a la etapa 4 del ejemplo 3. El producto obtenido (1 ,895 g) se disolvió en ácido acético (20 mi), se añadió acetato de sodio (0,57 g, 6,96 mmol) y la mezcla se agitó a reflujo durante 24 h. Los volátiles se evaporaron a vacío, el residuo se repartió entre una solución saturada de hidrógenocarbonato sódico y EA, y la fase acuosa se extrajo con EA. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a sequedad para proveer 1 ,52 g del compuesto del título.
LC/MS (método LC14): T.r. = 3,00 min; m/z = 354,1 [MhT] Etapa 2: Ester metílico de ácido 2-(3-hidroximetil-4-metoxi-benzoilamino)-indano-2-carboxílico El compuesto de la etapa 1 (0,500 g, 1 ,42 mmol) se disolvió en THF (5 mi) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió borohidruro de sodio (0,164 g, 4,25 mmol). Después se añadió metanol (2 mi) gota a gota. Después de 1 hora, los volátiles se evaporaron, el residuo se repartió entre éter dietílico y una solución saturada de hidrógenocarbonato sódico, y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron a sequedad. LC/MS (método LC14): T.r. = 2,74 min; m/z = 356,1 [MH+] Etapa 3: Ácido 2-[4-metoxi-3-(3-metil-benciloximetil)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico El compuesto de la etapa 2 (50 mg, 0,14 mmol)) se disolvió en DMF (3 mi) y se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral, 6,2 mg, 0,15 mmol) seguido de 1-bromometil-3-metil-benceno (27 mg, 0,14 mmol). La mezcla se agitó durante la noche. Se añadieron hidróxido de litio (solución 1 M en agua, 0,42 mi) y dioxano (1 mi) y la mezcla se calentó hasta 60°C durante 1 h. El residuo se repartió entre ácido clorhídrico 2 N y EA, y la fase acuosa se extrajo con EA. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por RP HPLC (gradiente agua/ACN) para dar 5 mg del compuesto del título.
LC/MS (método LC14): T.r. = 3,44 min; m/z = 446,2 [MH+] En analogía al ejemplo 196, los compuestos de ejemplo de fórmula lu mencionados en la tabla 10 se prepararon usando el respectivo ácido fenilborónico en lugar de ácido 3-isopropilfenilborónico. En el caso de los ejemplos 282, 283 y 284, el éster metílico del ácido 2-[3-(R97)-4-metoxí-benzoilamino]-indano-2-carboxílico intermedio se purificó mediante RP HPLC preparativa (gradiente de agua/ACN) antes de la hidrólisis. Los compuestos se pueden denominar como ácido 2-[3-(R97)-4-metoxi- benzoilamino]-indano-2-carboxíl¡co, por ejemplo como ácido 2-[3-(5-cloro-piridin-3-il)-4-metoxi-benzoilam¡no]-indano-2-carboxílico en el caso del ejemplo 282.
Tabla 10. Compuestos de ejemplo de fórmula lu Ejemplo 285 Procedimiento general para la preparación de ácidos 2-(3-aril-4-metoxi-benzoilamino)-indano-2-carboxílicos Se pesaron 0,3 mmol del respectivo ácido borónico en un vial de reacción para microondas. Se añadieron 0,2 mmol de éster metílico de ácido 2-(3-bromo-4-metoxi-benzoilamino)-indano-2-carboxílico en 2 mi de 1 ,2-dimetoxietano y 0,4 mmol de fluoruro de cesio en 1 mi de metanol, seguidos de 0,01 mmol de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) en 0,5 mi de metanol. El vial se cerró con una tapa a presión y se irradió en un reactor de microondas a 130°C durante 5 min. La solución enfriada se trató con 0,25 mi de hidróxido de sodio acuoso 4 N y se irradió durante otros 5 min a 130°C en un reactor de microondas. La solución enfriada se neutralizó con 0,25 mi de ácido clorhídrico acuoso 4 N y se evaporó. El residuo se disolvió en 2 mi de DMF, se filtró y se sometió a RP HPLC preparativa (gradiente agua/ACN).
De acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 285, se prepararon los compuestos de fórmula lu mencionados en la tabla 11. Se pueden denominar como ácido 2-[3-(R97)-4-metoxi-benzoilamino]-indano-2-carboxílico, por ejemplo como ácido 2-[(3'-etanosulfonil-6-metoxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-indano-2-carboxílico en el caso del ejemplo 312, en el que el grupo R97 es 3-etanosulfonil-fenilo y, en vista de las normas de la nomenclatura, el grupo 3-(R97)-4-metoxi-fenil-C(O) representado en la fórmula lu, en consecuencia, se denomina 3'-etanosulfonil-6-metoxi-bifenil-3-carbonilo.
Tabla 11. Compuestos de ejemplo de fórmula lu Tiempo 97 Método m/z de Ejemplo R LC/MS [MH+] retención [min] 286 3-metilfenilo LC13 402,21 2,55 287 3-acetilamino-fenilo LC13 445,23 2,14 288 3-etoxi-fenilo LC13 432,21 2,55 Tiempo /z de Ejemplo R97 Método m LC/MS [MH+] retención [min] 289 2-cloro-5-trifluorometil-fenilo LC13 490,12 2,70 290 4-propil-fen¡lo LC13 430,22 2,80 291 3,4-dimetil-fenilo LC13 416,22 2,63 292 3,4-dicloro-fenilo LC13 456,12 2,75 293 2,3-dicloro-fenilo LC13 456,12 2,61 294 4-metoxi-3,5-dimetil-fen¡lo LC13 446,22 2,57 295 benzo[b]tiofen-3-ilo LC12 444,2 3,65 296 5-cloro-2-metoxi-fen¡lo LC13 452,17 2,53 297 3-ciano-fenilo LC13 413,19 2,39 298 3-dimetilamino-fenilo LC13 472,27 1 ,88 299 2-dimetilaminometil-fenilo LC13 445,22 1 ,87 300 4-metil-tiofen-2-¡lo LC13 408,16 2,54 301 3-metilsulfanilfenilo LC13 434,18 2,56 302 3-trifluorometoxi-fenilo LC13 472,14 2,70 303 2,5-dicloro-fenilo LC13 456,12 2,64 304 5-fluoro-2-metoxi-fenilo LC13 436,18 2,43 305 3-benciloxi-fenilo LC13 494,24 2,76 306 3,4,5-trifluoro-fenilo LC13 442,14 2,63 307 3-metanosulfonilamino-fenilo LC13 481 ,19 2,20 308 3-etilsulfanil-fenilo LC13 448,19 2,67 Tiempo z de Ejemplo R97 Método m/ LC/MS [MH+] retención [min] 309 3-metanosulfonilfenilo LC13 466,18 2,21 310 4-cloro-3-trifluorometil-fenilo LC13 490,12 2,79 311 3-(pirrolidin-1 -il)-fenilo LC13 498,27 2,22 312 3-etanosulfonil-fenilo LC13 480,19 2,28 313 3-terc-butil-5-metil-fenilo LC13 458,25 2,91 314 5-cloro-2-metil-fenilo LC12 436,19 3,74 315 3-metoximetil-fenilo LC13 432,21 2,40 316 2-metoximetil-fenilo LC12 432,25 3,34 317 2,4,5-trimetil-fenilo LC13 430,22 2,69 318 3-propoxi-fenilo LC13 446,23 2,68 319 3-¡sopropoxi-fenilo LC13 446,18 2,58 320 2-fluoro-5-trifluoromet¡l-fenilo LC13 474,01 2,60 321 3-cloro-4-propoxi-fenilo LC13 480,08 2,76 322 3-cloro-4-trifluorometil-fenilo LC13 490,01 2,75 323 3-metilcarbamoil-fenilo LC13 445,12 2,08 324 3-ciclopropilmetoxi-fenilo LC13 458,12 2,61 325 3-cloro-4-metoxi-fenilo LC13 452,12 2,49 326 benzofuran-5-ilo LC13 428,14 2,46 327 3-cloro-2-metil-fenilo LC13 436,12 2,61 328 3-(2-carboxi-etil)-fenilo LC13 460,22 2,21 Tiempo de Ejemplo R97 Método m/z LC/MS [MH+] retención [min] 329 2-cloro-t¡ofen-3-ilo LC13 428,09 2,45 330 1-metil-1 H-indol-5-ilo LC13 441 ,21 2,44 331 2-etox¡-naftalen-1-ilo LC13 482,21 2,58 332 5-cloro-2-fluoro-fen¡lo LC13 440,11 2,53 333 5-cloro-2-fluoro-3-metil-fen¡lo LC13 454,12 2,63 334 3-(pirazol-1-il)-fenilo LC13 454,16 2,37 335 5-fluoro-2-isopropoxi-fenilo LC13 464,19 2,56 336 2-fluoro-5-isopropoxi-fenilo LC13 464,16 2,57 337 5-fluoro-3-trifluorometil-fenilo LC13 474,09 2,68 338 3-dimetilaminometil-fenilo LC13 445,18 1 ,84 339 3-(acetilamino-metil)-fenilo LC13 459,23 2,11 340 4-etoxi-3-metil-fenilo LC13 446,23 2,69 341 4-isopropoxi-3-metil-fenilo LC13 460,24 2,78 342 3-cloro-5-fluoro-fenilo LC13 440,13 2,66 343 5-fluoro-3-isopropox¡-fenilo LC13 464,21 2,71 344 5-fluoro-3-isobutoxi-fenilo LC13 478,22 2,88 345 4-fluoro-3-trifluorometil-fen¡lo LC13 474,17 2,68 346 3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenilo LC12 486,22 3,68 347 5-cloro-3-trifluorometil-fenilo LC13 490,13 2,83 348 2-fluoro-3-trifluorometil-fen¡lo LC13 474,13 2,63 Tiempo R97 Método m/z de Ejemplo LC/MS [MH+] retención [min] 349 5-metoxi-3-trifluorometil-fenilo LC13 486,16 2,69 350 3-isobutirilamino-fenilo LC12 473,28 3,30 351 5-cloro-2-trifluoromet¡l-fen¡lo LC13 490,12 2,68 En analogía a los ejemplos mencionados en la tabla 1 , se prepararon los compuestos de ejemplo de fórmula Im enumerados en la tabla 12. En las fórmulas de los grupos R90 de la tabla 12, la línea cruzada con el símbolo -— - representa el enlace libre mediante el cual está unido el grupo R90 al átomo de oxígeno que está unido a la posición 3 del grupo benzoílo representado en la fórmula Im. Es decir, en la fórmula de la molécula completa, el valor terminal de la línea cruzada con dicho símbolo finaliza en el átomo de oxígeno unido a la posición 3 del grupo benzoílo. Los compuestos se pueden nombrar ácido 2-[3-(R90-oxi)-4-metoxi-benzoilamino]-indano-2-carboxílico, por ejemplo ácido 2-{3-[2-(2-fluoro-5-trifluorometoxi-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoilamino}-indano-2-carboxílico en el caso del ejemplo 355.
Im Tabla 12. Compuestos de ejemplo de fórmula Im Ejemplo 356 (compuesto de partida) 2-(2-Fluoro-5-trifluorometoxi-fenil)-etanol Se disolvieron 3,00 g (12,6 mmol) de ácido 2-(2-fluoro-5-trifluorometoxi-fenil)-acético en 50 mi de THF seco y se vertieron, a 0 °C, en una suspensión de 956 mg (25,2 mmol) de hidruro de aluminio y litio en 11 mi de THF. Después de agitar durante una noche, se añadieron 150 mi de THF seguidos de 3 mi de EA. Se añadieron gota a gota 15 mi de agua y se decantó el sobrenadante de la suspensión resultante. La suspensión se extrajo tres veces con 20 mi de EA. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. El aceite restante (2,5 g) se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
En analogía al ejemplo 356, se prepararon los compuestos de partida 2-(benzo[d]isoxazol-3-il)-etanol y 2-(4-metil-furazan-3-il)-etanol a partir de ácido 2-(benzo[d]isoxazol-3-il)-acético y ácido 2-(4-metil-furazan-3-il)-acético, respectivamente. 2-[(3'-etanosulfonil-5-fluoro-6-metoxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-indano-2- Etapa 1 : Éster metílico de ácido 3-bromo-5-fluoro-4-hidroxi-benzoico Durante 30 min, se añadieron 5,64 g (35,27 mmol) de bromo a una solución de 5,00 g (29,39 mmol) de éster metílico de ácido 3-fluoro-4-hidroxi-benzoico en 30 mi de DCM y 30 mi de ácido acético a 0 °C. Después de agitar durante una noche, se añadieron 200 mi de acetato de metilo. La solución resultante se extrajo con una solución de 7,56 g (60 mmol) de sulfito de sodio en 50 mi de agua, una solución saturada de cloruro de sodio y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó. El sólido blanco resultante (7,2 g) se utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa 2: Ester metílico de ácido 3-bromo-5-fluoro-4-metoxi-benzoico Se disolvieron 6 g (24,09 mmol) del producto obtenido en la etapa 1 en 60 mi de acetona, se añadieron 10,13 g (2,270 mmol) de carbonato de potasio y 6,84 g (48,18 mmol) de yodometano, y la mezcla se agitó durante 4 días. Después se filtró y evaporó. El producto resultante (5,8 g) se utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa 3: Ácido 3-bromo-5-fluoro-4-metoxi-benzoico Se disolvieron 5,8 g del producto obtenido en la etapa 2 en 100 mi de una mezcla de THF y agua (9:1), se añadieron 1 ,06 g (44,1 mmol) de hidróxido de litio y la mezcla se agitó durante 3 días. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por RP HPLC preparativa (gradiente agua/ACN). Se obtuvieron 2,9 g del compuesto del título.
Etapa 4: Ester metílico de ácido 2-(3-bromo-5-fluoro-4-metoxi-benzoilamino)-indano-2-carboxílico Se disolvieron 2,4 g (9,64 mmol) del compuesto de la etapa 3 en 40 mi de DMF y 2,49 g (19,27 mmol) de EDIA y se añadieron 4,03 g (10,60 mmol) de hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio. Después, se añadió una solución de 2,19 g (9,64 mmol) de hidrocloruro de éster metílico de ácido 2-amino-indano-2-carboxílico en 10 mi de DMF. Después de agitar durante una noche, la mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por RP HPLC preparativa (gradiente agua/ACN). Se obtuvieron 3,6 g del compuesto del título.
Etapa 5: Ácido 2-[(3'-etanosulfonil-5-fluoro-6-metoxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-indano-2-carboxílico Se disolvieron 300 mg (0,71 mmol) del compuesto de la etapa 4 y 175 mg (1 ,07 mmol) de ácido 3-etanosulfonilfenilborónico en 4 mi de DMF y 4 mi de 1 ,2-dimetoxietano en atmósfera de argón. Se añadieron 216 mg (1 ,42 mmol) de fluoruro de cesio y 41 ,08 mg (0,04 mmol) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), y la mezcla se calentó a 130°C en un reactor de microondas durante 15 min. Después de enfriar, se evaporó el disolvente y se purificó el residuo por RP HPLC preparativa (gradiente de agua/ACN) para dar el éster metílico del compuesto del título. Se disolvieron 135,1 mg (0,26 mmol) de éster metílico en 5 mi de una mezcla de THF y agua (9:1), se añadieron 12,65 mg (0,53 mmol) de hidróxido de litio y la mezcla se agitó durante 3 días. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por RP HPLC preparativa (gradiente agua/ACN). Se obtuvieron 123 mg del compuesto del título.
LC/MS (método LC14): T.r. = 3,07 min; m/z = 498,19 [MH+] 1 H-NMR: d = 12,5 (br s, 1 H); 8,90 (s, 1H); 7,98 (s, 1H); 7,75-7,95 (m, 6H); 7,28 (d, 4H); 3,30-3,64 (m, 6H); 1 , 13 (t, 3H) En analogía al ejemplo 357, los compuestos de ejemplo de fórmula Ix mencionados en la tabla 13 se prepararon usando el respectivo ácido fenilborónico en lugar de ácido 3-etanosulfonilfenilborónico. Se pueden denominar como ácido 2-[3-(R100)-5-fluoro-4-metoxi-benzoilamino]-indano-2-carboxílico, por ejemplo como ácido 2-[(5-fluoro-3'-isopropil-6-metoxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-indano-2-carboxilico en el caso del ejemplo 360 en el que el grupo R 00 es 3-isopropil-fenilo y, en vista de las normas de la nomenclatura, el grupo 3-(R100)-5-fluoro-4-metoxi-fen¡l-C(O) representado en la fórmula Ix se denomina, por lo tanto, 5-fluoro-3'-isopropil-6-metoxi-bifenil-3-carbonilo.
Tabla 13. Compuestos de ejemplo de fórmula Ix Ejemplo 362 Ácido 2-{3-[2-(2,5-dicloro-fenil)-etoxi]-4-trifluorometil-benzoilamino}-indano-2-carboxílico El compuesto del título se sintetizó en analogía al ejemplo 185, usando 2,5-dicloro-fenil-etanol en lugar de 2-(3-metil-fenil)-etanol en la etapa 3.
LC/MS (Método LC13): T.r. = 538,01 min; m/z = 3,06 min [MH+] Ensayos farmacológ A) Determinación de la inhibición del receptor Edg-2 por mediciones en una lectora de placas de imágenes fluorescentes (FLIPR) La inhibición del receptor Edg-2 (receptor LPA^ por lo compuestos de la invención se cuantificó por el efecto inhibidor sobre la liberación de calcio mediada por LPA en un ensayo de fluorescencia de calcio basado en células mediante el uso de células de ovario de hámster chino (CHO), en las que el receptor Edg-2 humano se sobrexpresó establemente (sistema Flp-ln, Invitrogen). Con el fin de efectuar el acoplamiento de la proteína G y dirigir la señalización directa hacia la liberación de Ca2+, el receptor sobrexpresado tenía adicionalmente una secuencia C-terminal de una proteína G modificada (Ga¡4qj4) (WO 02/04665). Los cambios en el calcio intracelular se determinaron por medición de fluorescencia con el tinte sensible al calcio fluo-4 (Invitrogen) en una lectora de placas de imágenes fluorescentes (FLIPR, Molecular Dynamics).
Se sembraron células CHO que sobrexpresan establemente el receptor Edg-2 humano (40.000 por pocilio) en placas negras de 96 pocilios con fondo transparente recubiertas con poli-D-lisina (Becton Dickinson, Biocoat cellware) aproximadamente 18-24 h antes de los experimentos. Las células se desarrollaron en una incubadora a 37 °C, 5 % dióxido de carbono y 95 % humedad en un medio de cultivo celular basado en medio glutamax F-12 (Gibco, #31765) enriquecido con 1 % (vol/vol) penicilina/estreptomicina (PAN, #P06-07100), 10 % (vol/vol) suero de ternero fetal (FCS, PAA, #A15-151) e higromicina B (Invitrogen, #10687-010) 300 mg/l (concentraciones finales).
Antes del experimento FLIPR, las células se cargaron con éster fluo-4 acetoximetílico (fluo-4 AM, Invitrogen, N°F 14202) durante 60 min en una incubadora a 37 °C, 5 % dióxido de carbono y 95 % humedad en un tampón de carga de tinte que consistía en solución de sal balanceada de Hanks (HBSS, Invitrogen, #14065049) enriquecida con fluo-4 AM a 2 µ? (todos los datos expuestos para concentración final), Pluronic F-127 0,05 % (vol/vol) (Invitrogen, N°P-3000MP), HEPES 20 mM (Gibco, N°15630), probenecid 2,5 mM (Sigma, N° P-8761) y albúmina de suero bovino 0,05 % (BSA, Sigma, N° A-6003), con ajuste hasta pH 7,5 con hidróxido sódico. Durante la carga de células, se escinde fluo-4 AM por estearasa intracelular, lo que produce el atrapamiento del tinte fluo-4 dentro de las células. La carga se terminó lavando las células en una lavadora de células (Tecan Power washer) tres veces con el tampón especificado anteriormente, pero sin fluo-4 AM ni BSA. Este último tampón se usó también como el tampón en las mediciones posteriores de fluorescencia celular.
Las células cargadas con tinte y lavadas se preincubaron durante aproximadamente 5 min con distintas concentraciones del compuesto de ensayo añadidas como solución en DMSO (0,3 % vol/vol concentración final máxima de DMSO), o con DMSO en la respectiva concentración solamente (control positivo). La adición posterior de LPA (18:1 , 3-fosfato de 1-oleoil-sn-glicerol; concentración final 100 nM) conduce a la liberación de calcio intracelular de almacenamientos internos que resultan en un gran incremento transitorio de la señal de fluo-4 fluorescencia que se controló durante aproximadamente 3 min. El porcentaje de inhibición causada por el compuesto de ensayo se determinó a partir de la respuesta de fluorescencia máxima después de la adición de LPA a las células preincubadas con el compuesto, según lo comparado con la respuesta de fluorescencia máxima después de la adición de LPA a las células preincubadas con DMSO solamente. Todos los valores de fluorescencia se corrigieran para los valores de fluorescencia iniciales obtenidos con células que fueron preincubadas con DMSO solamente y no fueron tratadas con LPA (control inicial). Todas las mediciones se realizaron por triplicado. A partir del porcentaje de inhibiciones, se determinó la concentración inhibidora CI50.
Las concentraciones inhibidoras CI50 de los distintos compuestos de ejemplo se exponen en la tabla 14, en la que "a" denota una Cl50 inferior a 0,1 µ?, "b" denota una CI50 entre 0,1 µ? y 1 µ? y "c" denota una CI50 entre 1 µ? y 30 µ?.
Tabla 14. Concentraciones inhibidoras CI50 para inhibición del receptor Edg-2 Ejemplo IC50 Ejemplo IC50 2 a 36 c 4 a 37 c 5 c 38 c 6 c 39 c 8 b 40 c 9 b 41 c 10 a 42 c 11 a 43 c 12 a 44 c 14 a 45 c 16 a 46 b 17 c 47 c 18 c 48 c 19 a 49 c 20 a 50 b 21 a 51 c 22 c 52 c 23 a 53 c 24 a 54 c 25 a 55 c 26 c 56 c 27 a 57 c 28 c 58 c 29 c 59 c 30 c 60 c 31 c 61 c 32 c 62 c 33 c 63 c 34 c 64 c 35 c 65 c Ejemplo IC50 Ejemplo IC50 66 c 99 a 67 c 100 a 68 c 101 c 69 c 102 b 70 c 103 c 71 c 104 c 72 c 105 b 73 c 106 a 74 c 107 c 75 c 108 b 76 c 109 c 77 c 110 c 78 c 111 c 79 c 112 c 80 c 113 c 81 a 114 c 82 c 115 c 83 c 116 a 84 c 117 b 85 c 118 c 86 c 119 c 87 c 120 c 88 c 121 c 89 c 122 b 90 c 123 c 91 c 124 b 94 a 126 c 95 c 127 a 96 c 128 b 98 a 129 b Ejemplo IC50 Ejemplo IC50 130 a 161 c 131 a 162 c 132 a 163 b 133 b 164 a 134 c 165 b 135 c 166 b 136 c 167 c 137 c 168 a 138 c 169 b 139 b 171 a 140 c 172 c 141 c 173 c 142 c 174 c 143 a 175 c 144 a 176 a 145 b 177 b 146 b 178 c 147 b 179 b 148 c 180 a 149 a 181 a 150 c 182 c 151 c 183 c 152 a 184 c 153 b 185 a 154 a 186 a 155 c 187 a 156 a 188 a 157 a 189 a 158 b 190 c 159 a 191 a Ejemplo IC50 Ejemplo IC50 192 a 222 a 193 a 223 a 194 c 224 a 195 b 225 b 196 a 226 a 197 c 227 a 198 a 228 a 199 a 229 a 200 a 230 a 201 c 231 a 202 a 232 a 203 a 233 a 204 a 234 a 205 c 235 a 206 c 236 a 207 c 237 b 208 a 238 b 209 a 239 c 210 b 240 c 211 a 241 c 212 a 242 b 213 a 243 c 214 a 244 b 215 a 245 a 216 a 246 c 217 a 247 b 218 a 248 a 219 c 249 a 220 a 250 a 221 a 251 c Ejemplo IC50 Ejemplo IC50 252 b 282 b 253 a 283 c 254 c 284 a 255 a 286 a 256 a 287 b 257 a 288 b 258 a 289 b 259 a 290 c 260 b 291 b 261 b 292 a 262 a 293 a 263 a 294 a 264 a 295 a 265 b 296 a 266 a 297 a 267 a 298 b 268 a 299 c 269 a 300 b 270 a 301 a 271 b 302 a 272 b 303 a 273 b 304 a 274 a 305 b 275 a 306 a 276 a 307 a 277 c 308 a 278 c 309 b 279 b 310 b 280 b 311 c 281 c 312 b Ejemplo IC50 Ejemplo IC50 313 a 338 c 314 a 339 b 315 a 340 b 316 b 341 c 317 b 342 a 318 a 343 a 319 b 344 b 320 a 345 a 321 c 346 b 322 a 347 a 323 c 348 a 324 c 349 a 325 a 350 c 326 b 351 a 327 a 352 a 328 b 353 c 329 c 354 c 330 c 355 a 331 b 357 a 332 b 358 a 333 a 359 a 334 b 360 a 335 a 361 a 336 c 362 a 337 a B) Actividad a nti hipertrófica y renoprotectora in vivo La actividad farmacológica in vivo de los compuestos de la invención se puede investigar, por ejemplo, en el modelo de ratas sensibles a sal de DOCA con nefrectomía unilateral. En síntesis, en este modelo, se practica una nefrectomía unilateral del riñon izquierdo (UNX) en ratas Sprague Dawley de 150 g a 200 g de peso corporal. Después de la cirugía, como también al comienzo de cada una de las semanas siguientes, se administran 30 mg/kg de peso corporal de DOCA (acetato de desoxicorticosterona) a las ratas por inyección subcutánea. A las ratas nefrectomizadas tratadas con DOCA se les suministra agua potable que contiene 1 % de cloruro de sodio (ratas UNX/DOCA). Las ratas UNX/DOCA presentan hipertensión arterial, disfunción endotelial, hipertrofia de miocardio y fibrosis, como también disfunción renal. En el grupo de ensayo (Ensayo UNX/DOCA) y en el grupo placebo (Placebo UNX/DOCA), que consisten en ratas UNX/DOCA aleatorizadas, las ratas se tratan por gavaje oral en dos administraciones a las 6 a.m. y a las 6 p.m. de dosis diarias del compuesto de ensayo (por ejemplo 10 mg/kg de peso corporal disuelto en vehículo) o con vehículo solamente, respectivamente. En un grupo control (control), que consiste en animales que no han sido sometidos a administración de UNX y DOCA, los animales reciben agua potable normal y se tratan con vehículo solamente. Después de cinco semanas de tratamiento, se miden la presión arterial sistólica (SBP) y la frecuencia cardiaca (HR) en forma no invasiva mediante el método del manguito de cola. Para la determinación de albuminuria y creatinina, se recogen 24 h de orina en jaulas metabólicas. La función endotelial se evalúa en cortes anulares de la aorta torácica, como se describió previamente (W. Linz et al., JRAAS (Journal of the renin-angiotensin-aldosterone system) 7 (2006), 155-161 ). Como medida de la hipertrofia y fibrosis de miocardio, se determinan el peso del corazón, el peso ventricular izquierdo y la relación de hidroxiprolina y prolina en los corazones resecados.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula I, en cualquiera de sus formas estereoisómeras o una mezcla de formas estereoisómeras en cualquier relación, o una sal del mismo fisiológicamente aceptable, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, en el que el anillo A es un anillo cicloalcano de 3 a 7 miembros, un anillo benceno o un anillo heterocíclico aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 miembros de anillo hetera idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N, N(R°), O y S, donde el anillo cicloalcano está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo (C1-C4), y el anillo benceno y los anillos heterocíclicos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halógeno, R1, HO-, R1-0-, R -C(0)-0-, R1-S(0)2-0-, R1-S(0)m-, H2N-, R1-NH-, R1-N(R1)-, R1-C(0)-NH-, R1-C(0)-N(R71)-, R1-S(0)2-NH-, R1-S(0)2-N(R71)-, R1-C(0)-, HO-C(O)-, R1-0-C(0)-, H2N-C(O)-, R1-NH-C(0)-, R1-N(R1)-C(0)-, H2N-S(0)2-, R1-NH-S(0)2-, R1-N(R1)-S(0)2-, NC-, 02N-, fenilo y Het; Y se selecciona de la serie que consiste en N(R10), S, O, C(R12)=C(R13), N=C(R14) y C(R15)=N; Z se selecciona de la serie que consiste en N y C(R16); R° se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno y R2; R1, R2, R 1, R30, R33, R35, R54, R55, R57 y R58 se seleccionan, independientemente de cada grupo R , R2, R 1, R30, R33, R35 R54, R55, R57 y R58, de la serie que consiste en alquilo (CrC6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7) y cicloalquil (C3-C7)alquilo (C1-C4) que están todos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R70 idénticos o diferentes; R3 y R5 se seleccionan, independientemente uno del otro, de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C4), fenil-alquilo (C1-C4), fenilo e hidroxi; R4 y R6 se seleccionan, independientemente uno del otro, de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C C4); R10 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno y R11; R12, R13, R14, R15 y R16 se seleccionan, independientemente uno de otro, de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4), HO-alquilo (CrC4), alquil (Cr C4)-0-, alquil (C C4)-S(0)m-, H2N-, alquil (d-C4)-NH-, alquil (C C4)-N(alqu¡lo (C C4))-, alquil (C C4)-C(0)-, NC- y 02N-; R20 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C4); uno de los grupos R21 y R22 es un grupo de fórmula II R2 -R23- II y el otro de los grupos R21 y R22 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, R30, HO-, R30-O-, R30-C(O)-O-, R30-S(O)2-O-, R30-S(O)m-, H2N-, R30-NH-, R30-N(R30)-, R30-C(O)-NH-, R30-C(O)-N(R71)-, R30-S(O)2-NH-, R30-S(O)2-N(R71)-, R30-C(O)-, HO-C(O)-, R30-O-C(O)-, H2N-C(0)-, R30-NH-C(O)-, R30-N(R30)-C(O)-, H2N-S(0)2-, R30-NH-S(O)2-, R30-N(R30)-S(O)2-, NC-, 02N- y Het1; R es un enlace directo o una cadena que consiste en 1 a 5 miembros de cadena donde 0, 1 ó 2 miembros de la cadena son miembros de cadena hetera idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N(R25), O, S, S(O) y S(0)2, pero dos miembros de cadena hetera pueden estar presentes en posiciones adyacentes solamente si uno de ellos se selecciona de la serie que consiste en S(O) y S(0)2 y el otro se selecciona de la serie que consiste en N(R25), O y S, y los otros miembros de cadena son grupos C(R26)(R26) idénticos o diferentes, donde dos grupos adyacentes C(R26)(R26) pueden conectarse entre sí por un doble enlace o un triple enlace; R24 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, R31, HO-, R31-0-, R31-C(0)-O-, R31-S(0)m-, H2N-, R31-NH-, R31-N(R31)-, R31-C(0)-NH-, R31-C(0)-N(R71)-, R3 -S(0)2-NH-, R31-S(0)2-N(R71)-, R31-C(0)-, HO-C(O)-, R31-0-C(0)-, H2N-C(0)-, R31-NH-C(O)-, R31-N(R31)-C(0)-, H2N-S(0)2-, R3 -NH-S(0)2-, R31-N(R31)-S(0)2-, NC- y un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico de 3 a 10 miembros que está saturado o insaturado y contiene 0, 1 , 2 ó 3 miembros de anillo hetera idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N, N(R32), O, S, S(O) y S(0)2, donde el anillo está opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halógeno, R33, HO-, R33-0-, R33-C(0)-0-, R33-S(0)2-0-, R33-S(0)m-, H2N-, R33-NH-, R33-N(R33)-, R33-C(0)-NH-, R33-C(0)-N(R71)-, R 3-S(0)2-NH-, R33-S(0)2-N(R71)-, H2N-S(0)2-NH-, R33-NH-S(0)2-NH-, R33-N(R33)-S(0)2-NH-, H2N-S(0)2-N(R71)-, R33-NH-S(0)2-N(R71)-, R33-N(R33)-S(0)2-N(R71)-, R33-C(0)-, HO-C(O)-, R33-0-C(0)-, H2N-C(O)-, R33-NH-C(0)-, R33-N(R33)-C(0)-, H2N-S(0)2-, R33-NH-S(0)2-, R33-N(R33)-S(0)2-, NC-, 02N-, oxo, fenilo y Het, siempre que el número total de átomos C, N, O y S presente en los dos grupos R23 y R24, sea por lo menos 5; R se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C C4); R , independientemente de cada grupo R , se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4) y HO-, o dos grupos R26 unidos al mismo átomo de carbono son oxo, o dos de los grupos R26 o un grupo R25 y un grupo R26, junto con los miembros de cadena comprendidos, forman un anillo monocíclico de 3 a 7 miembros que está saturado y contiene 0, 1 ó 2 miembros de anillo hetero idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N, N(R34), O, S, S(O) y S(0)2, donde el anillo está opcionalmente sustituido en átomos de carbono del anillo por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo (C C4); R31 se selecciona de la serie que consiste en alquilo (CrC6), alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6), todos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R70 idénticos o diferentes; R32 y R34 se seleccionan, independientemente uno del otro, de la serie que consiste en hidrógeno, R35, R35-S(0)2-, R35-C(0)-, R35-0-C(0)-, fenilo y Het; R50 se selecciona de la serie que consiste en R51-0- y R52-N(R53)-; R51 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno y R54; R52 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, R55, NC- y R56-S(0)2-; R53 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno y R57; R56 se selecciona de la serie que consiste en R58 y fenilo; R60, independientemente de cada grupo R60, se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C C4); R70 se selecciona de la serie que consiste en HO-, R71-0-, R71-C(0)-0-, R71-S(0)m-, H2N-, R71-NH-, R7 -N(R71)-, R71-C(0)-NH-, R71-C(0)-N(R71)-, R71-S(0)2-NH-, R71-S(0)2-N(R71)-, HO-C(O)-, R71-0-C(0)-, H2N-C(0)-, R71-NH-C(0)-, R71-N(R17)-C(O)-, H2N-S(0)2-, R71-NH-S(0)2-, R71-N(R71)-S(0)2-, NC-, oxo, fenilo y Het2; R71, independientemente de cada grupo R71, se selecciona entre alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C4) y cicloalquil (C3-C4)-alquilo (C C2)-; Het, independientemente de cada grupo Het, es un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros monocíclico que comprende 1 , 2 6 3 miembros de anillo hetera idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N, N(R60), O, S, S(O) y S(0)2, donde el anillo está saturado o insaturado y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4) y R70; Heti es un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros monocíclico que comprende 6 2 miembros de anillo hetera idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N, N(R60), O, S, S(O) y S(0)2> donde el anillo está saturado y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo (C1-C4); Het2 es un anillo heterocíclico de 5 miembros o 6 miembros monocíclico que comprende 1 , 2 6 3 miembros de anillo hetera idénticos o diferentes de la serie que consiste en N, N(R60), O y S, donde el anillo es aromático y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C- -C4), alquil (CrC4)-0- y NC-; m, independientemente de cada número m, es un número entero seleccionado de la serie que consiste en 0, 1 y 2; fenilo, independientemente de cada grupo fenilo, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), alquil (Ci-C4)-0- y NC-, a menos que se especifique lo contrario; cicloalquilo, independientemente de cada grupo cicloalquilo, e independientemente de cualquier otro sustituyente en el cicloalquilo, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de flúor y alquilo (C1-C4); alquilo, alquenilo y alquinilo, independientemente del grupo alquilo, alquenilo y alquinilo, e independientemente de cualquier otro sustituyente en alquilo, alquenilo y alquinilo, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes flúor; siempre que el compuesto de fórmula I no sea ácido 2-[(6,2',4'-triclorobifenil-3-carbonil)amino]indano-2-carboxílico, ácido 2-[6-cloro-[1 ,1 ',4', 1 "]terfenil-3-carbonil)amino]indano-2-carboxílico, 2-(4-cloro-3-feniletinil-benzoilamino)-indano-2-carboxílico, ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-[4-(2-metil-1 H-benzoimidazol-1 -ilmetil)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico o éter etílico de ácido 5-(4-cloro-fenil)-2-[4-(2-metil-1 H-benzoimidazol-1 -ilmetil)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico.
2. Un compuesto de fórmula I, en cualquiera de sus formas estereoisómeras o una mezcla de formas estereoisómeras en cualquier relación, o una sal del mismo fisiológicamente aceptable, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, según la reivindicación 1 , en el que R3 y R5 se seleccionan, independientemente uno del otro, de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C4), fenil-alquilo (C C4) y fenilo.
3. Un compuesto de fórmula I en cualquiera de sus formas estereoisómeras o una mezcla de formas estereoisómeras en cualquier relación, o una sal del mismo fisiológicamente aceptable, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, según una o más de las reivindicaciones 1 y 2, en el que el anillo A es un anillo ciclohexano, un anillo benceno, un anillo piridina, un anillo piridazina o un anillo tiofeno, donde el anillo ciclohexano está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo (C1-C4), y el anillo benceno, el anillo piridina, el anillo piridazina y el anillo tiofeno están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halógeno, R1, HO-, R1-0-, R1-C(0)-0-, R1-S(0)2-0-, R1-S(0)m-, H2N-, R -NH-, R1-N(R1)-, R1-C(0)-NH-, R -C(0)-N(R71)-, R1-S(0)2-NH-, R1-S(0)2-N(R71)-, R1-C(0)-, HO-C(O)-, R1-0-C(0)-, H2N-C(0)-, R -NH-C(0)-, R1-N(R1)-C(0)-, H2N-S(0)2-, R -NH-S(0)2-, R -N(R1)-S(0)2-, NC- y 02N-; Y se selecciona de la serie que consiste en S, C(R12)=C(R13) y C(R 5)=N; Z es C(R16).
4. Un compuesto de fórmula I en cualquiera de sus formas estereoisómeras o una mezcla de formas estereoisómeras en cualquier relación, o una sal del mismo fisiológicamente aceptable, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el anillo A es un anillo benceno, un anillo piridina, un anillo pirazina o un anillo tiofeno, donde los anillos están todos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C C4) y alquil (CrC4)-0-; Y se selecciona de la serie que consiste en S, C(R 2)=C(R13) y C(R 5)=N; Z es C(R 6)¡ R3 y R5 se seleccionan, independientemente uno del otro, de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C C4); R4 y R6 son hidrógeno; R12, R13, R15 y R16 se seleccionan, independientemente en cada caso, de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno alquilo (C1-C4), alquil (CrC4)-0- y NC-; R20 es hidrógeno.
5. Un compuesto de fórmula I en cualquiera de sus formas estereoisómeras o una mezcla de formas estereoisómeras en cualquier relación, o una sal del mismo fisiológicamente aceptable, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R21 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4), HO-alquilo (C C4), alquilo (d-C4)-0-, alquil (C C4)-S(0)m-, H2N-, alquil (CrC4)-NH-, di(alquil (d-C4))N-, alquil (C C4)-C(0)- y NC-; R22 es un grupo de fórmula II; R24-R23- II R23 es un enlace directo o una cadena que consiste en 2, 3 ó 4 miembros de cadena de los cuales 0 ó 1 miembros de la cadena son miembros de cadena hetera de la serie que consiste en N(R25), O, S, S(O) y S(0)2 y los otros miembros de la cadena son grupos C(R26)(R26) idénticos o diferentes, donde dos grupos adyacentes C(R26)(R26) pueden estar conectados entre sí por un doble enlace o un triple enlace.
6. Un compuesto de fórmula I en cualquiera de sus formas estereoisómeras o una mezcla de formas estereoisómeras en cualquier relación, o una sal del mismo fisiológicamente aceptable, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R24 es un anillo monocíclico de 3 a 7 miembros o un anillo bicíclico de 7 a 10 miembros, donde los anillos están saturados o insaturados y contienen 0, 1 ó 2 miembros de anillo hetera idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N, N(R32), O, S, S(O) y S(0)2, y donde los anillos están opcionalmente sustituidos en los átomos de carbono del anillo por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes de la serie que consiste en halógeno, R , HO-, R -O-, R -S(0)m-, H2N-, R33-NH-, R33-N(R33)-, R33-C(0)-NH-, R33-C(0)-N(R71)-, R33-S(0)2-NH-, R33-S(0)2-N(R71)-, H2N-S(0)2-NH-, R33-NH-S(0)2-NH-, R33-N(R33)-S(0)2-NH-, H2N-S(0)2-N(R71)-, R33-NH-S(0)2-N(R71)-, R33-N(R33)-S(0)2-N(R71)-, HO-C(O)-, R33-0-C(0)-, H2N-C(0)-, R33-NH-C(0)-, R33-N(R33)-C(0)-, NC-, oxo, fenilo y Het; R32 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, R35, R35-C(0)-, R35-0-C(0)-y fenilo.
7. Un compuesto de fórmula I en cualquiera de sus formas estereoisómeras o una mezcla de formas estereoisómeras en cualquier relación, o una sal del mismo fisiológicamente aceptable, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, según una o más de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el anillo A es un anillo benceno, un anillo piridina, un anillo pirazina o un anillo tiofeno, donde los anillos están todos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4) y alquil (CrC4)-0-; Y se selecciona de la serie que consiste en S, C(R 2)=C(R13) y C(R15)=N¡ Z es C(R16); R3 y R5 se seleccionan, independientemente uno del otro, de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C C4); R4 y R6 son hidrógeno; R12, R13, R15 y R16 se seleccionan, independientemente en cada caso, de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno alquilo (C1-C4), alquil (CrC4)-0- y NC-; R20 es hidrógeno; R21 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (CrC ), HO-alquilo (C C4), alquilo (C C4)-0-, alquil (CrC4)-S(0)m-, H2N-, alquil (CrC4)-NH-, di(alquil (C C ))N-, alquil (d-C4)-C(0)- y NC-; R22 es un grupo de fórmula II; R24-R23- II R23 es un enlace directo o una cadena que consiste en 2, 3 ó 4 miembros de cadena de los cuales 0 ó 1 miembros de la cadena son miembros de cadena hetero de la serie que consiste en N(R25), O, S, S(O) y S(0)2 y los otros miembros de la cadena son grupos C(R26)(R26) idénticos o diferentes, donde dos grupos adyacentes C(R26)(R26) pueden estar conectados entre sí por un doble enlace o un triple enlace; R24 es un anillo monocíclico de 3 a 7 miembros o un anillo bicíclico de 7 a 10 miembros, donde los anillos están saturados o insaturados, y contiene 0, 1 ó 2 miembros de anillo hetero idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N, N(R32), O, S, S(O) y S(0)2, donde el anillo está opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halógeno, R33, HO-, R33-0-, R33-S(0)m-, H2N-, R33-NH-, R33-N(R33)-, R33-C(0)-NH-, R33-C(0)-N(R71)-, R33-S(0)2-NH-, R33-S(0)2-N(R71)-, HO-C(O)-, R33-0-C(0)-, H2N-C(0)-, R33-NH-C(0)-, R33-N(R33)-C(0)-, NC-, oxo, fenilo y Het; R32 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, R35, R35-C(0)-, R35-0-C(0)-y fenilo.
8. Un compuesto de fórmula I en cualquiera de sus formas estereoisómeras o una mezcla de formas estereoisómeras en cualquier relación, o una sal de los mismos fisiológicamente aceptable, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, según una o más de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el anillo A es un anillo benceno que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4) y alquil (Ci-C4)-0-; Y es C(R12)=C(R13)¡ Z es C(R16); R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno; R12, R13 y R16 se seleccionan, independientemente unos de otros, de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (CrC4), alquil (Ci-C4)-0- y NC-; R20 es hidrógeno; R21 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (Ci-C4), HO-alquilo (C C4)-, alquil (Ci-C4)-0-, alquil (Ci-C4)-S(0)m-, alquil (C C4)-C(0)- y NC-; R es un grupo de fórmula II; R es un enlace directo o una cadena que consiste en 2, 3 ó 4 miembros de cadena de los cuales 0 ó 1 miembros de la cadena son miembros de cadena hetera seleccionados de la serie que consiste en N(R25), O, S, S(O) y S(0)2, y los otros miembros de cadena son grupos C(R26)(R26) idénticos o diferentes; R24 es un anillo benceno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halógeno, R33, HO-, R33-0-, R33-S(0)m-, H2N-, R33-NH-, R33-N(R33)-, R33-C(0)-NH-, R33-S(0)2-NH-, HO-C(O)-, R33-0-C(0)-, H2N-C(0)-, R33-NH-C(0)-, R33-N(R33)-C(0)- y NC-; siempre que el número total de átomos C, N, O y S presente en los dos grupos R y R24, sea por lo menos 5; R25 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C4); R26, independientemente de cada grupo R26, se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4) y HO-, o dos de los grupos R26 que están unidos al mismo átomo de carbono en la cadena, junto con el átomo de carbono que los porta, forman un anillo ciclopropano; R33 se selecciona, independientemente de cada grupo R33, de la serie que consiste en alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7) y cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C C2), que están todos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R70 idénticos o diferentes; R50 se selecciona de la serie que consiste en R 1-0- y R52-N(R63)-; R51 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C4); R52 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C C4); R53 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C C4); R70 se selecciona de la serie que consiste en HO- y R71-0-; R7 es alquilo (C C4); m, independientemente de cada número m, es un número entero seleccionado de la serie que consiste en 0 y 2; cicloalquilo, independientemente de cada grupo cicloalquilo, e independientemente de cualquier otro sustituyente en el cicloalquilo, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de flúor y alquilo (C C4); alquilo, independientemente de cada grupo alquilo, e independientemente de cualquier otro sustituyente en alquilo, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes flúor.
9. Un compuesto de fórmula I, en cualquiera de sus formas estereoisómeras o una mezcla de formas estereoisómeras en cualquier proporción o una sal fisiológicamente aceptable de las mismas o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellas, según se reivindica en una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 7, elegido de ácido 2-[4-metilsulfanil-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico, ácido 2-[4-acetil-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico, ácido 2-[4-etil-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico, ácido 2-[4-etoxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico, ácido 2-[4-metoxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico, ácido 2-{4-metoxi-3-[2-(3-trifluorometilsulfanil-fenil)-etoxi]-benzoilamino}-indano-2-carboxílico, ácido 2-[4-metoxi-3-(1-m-tolil-ciclopropilmetoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico, ácido 2-{3-[2-(3-ciano-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoilamino}-indano-2-carboxílico, ácido 5-[4-metoxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofeno-5-carboxílico, ácido 5-[4-metoxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofeno-5-carboxílico, ácido 2-{[5-acetil-4-(2-m-tolil-etoxi)-tiofeno-2-carbonil]-amino}-indano-2-carboxílico, ácido 2-[3-fluoro-4-metoxi-5-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico, ácido 2-[4-metoxi-3-(2-m-toliloxi-etil)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico, ácido 2-[4-metoxi-3-(3-m-tolil-propil)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico, ácido 5-fluoro-2-[4-metoxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico, ácido 2-[4-metoxi-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-5,6-dimetil-indano-2-carboxíli ácido 2-[4-ciano-3-(2-m-tolil-etoxi)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico, ácido 2-[4-metoxi-3-(2-m-tolil-etilamino)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico, ácido 2-{3-[2-(3-cloro-fenil)-etoxi]-4-metil-benzoilamino}-indano-2-carboxílico, ácido 2-[4-metoxi-3-(2-m-tolil-etilsulfanil)-benzoilamino]-indano-2-carboxílico, ácido 2-[3-(2-m-tolil-etoxi)-4-trifluorometil-benzoilamino]-indano-2-carboxílico, ácido 2-{3-[2-(2-fluoro-5-metil-fenil)-etoxi]-4-trifluorometil-benzoilamino}-indano-2-carboxílico, ácido 2-(3-{2-[3-(2-hidroxi-etil)-fenil]-etoxi}-4-metoxi-benzoilamino)-indano-2-carboxílico, ácido 2-{[6-metoxi-5-(2-m-tolil-etoxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-indano-2-carboxílico, ácido 2-[(3'-metanosulfonilamino-6-metoxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-indano-2-carboxílico, ácido 2-[(3'-dimetilaminosulfonilamino-6-metoxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-indano-2-carboxílico, ácido 2-[(6-metoxi-3'-trifIuorometoxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-indano-2-carboxíH ácido 2-[(3'-cianometil-6-metoxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-indano-2-carboxílico, ácido 2-[(3'-isopropil-6-metoxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-indano-2-carboxílico, ácido 2-[(3'-cloro-6-metoxi-2'-metil-bifenil-3-carbonil)-amino]-indano-2-carboxíli ácido 2-{[5-(3-cloro-fenil)-6-metoxi-piridina-3-carbonil]-amino}-indano-2-carboxílico, y ácido 2-[3-(2,2-difluoro-2-fenil-etoxi)-4-metoxi-benzoilamino]-indano-2-carboxílic
10. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I o una sal del mismo fisiológicamente aceptable o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, según una o más de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula IV, donde el anillo A y los grupos Y, Z, R3 a R6, R20 a R22 y R50 en los compuestos de las fórmulas III y IV se definen como en los compuestos de fórmula I y adicionalmente pueden estar presentes grupos funcionales en forma protegida o en forma de un grupo precursor, y el grupo G en el compuesto de fórmula IV es HO-, alquil (C1-C4)-O- o halógeno.
1 1. Un compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal del mismo fisiológicamente aceptable o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, para uso como producto farmacéutico.
12. Una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal del mismo fisiológicamente aceptable o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. Uso de un compuesto de fórmula I según una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, insuficiencia cardiaca, cardiomiopatía, infarto de miocardio, remodelación de miocardio, remodelación vascular, hipertensión, aterosclerosis, enfermedad oclusiva arterial periférica, restenosis, trombosis, trastornos de permeabilidad vascular, enfermedades inflamatorias, artritis reumatoidea, artrosis, enfermedades renales, necrosis papilar renal, insuficiencia renal, enfermedades pulmonares, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, síndrome de distrés respiratorio agudo, enfermedades inmunológicas, enfermedades alérgicas, tumores, metástasis, enfermedades metabolicas, enfermedades fibróticas, fibrosis pulmonar, fibrosis cardiaca, fibrosis vascular, fibrosis perivascular, fibrosis renal, fibrosis hepática, dermopatías Abrasantes, psoriasis, dolor, prurito, isquemia retinal/daño de reperfusión, degeneración macular, trastornos psiquiátricos, enfermedades neurodegenerativas, trastornos nerviosos cerebrales, trastornos nerviosos periféricos, trastornos endocrinos, hipertiroidismo, trastornos de cicatrización o trastornos de cicatrización de heridas, o para cardioprotección o renoprotección.
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