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TWI331994B - Pyrrolidone derivatives as maob inhibitors - Google Patents

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TWI331994B
TWI331994B TW092125746A TW92125746A TWI331994B TW I331994 B TWI331994 B TW I331994B TW 092125746 A TW092125746 A TW 092125746A TW 92125746 A TW92125746 A TW 92125746A TW I331994 B TWI331994 B TW I331994B
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carboxylic acid
compound
acid
formula
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TW092125746A
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TW200413350A (en
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Iding Hans
Jolidon Synese
Krummenacher Daniela
Maria Rodriguez-Sarmiento Rosa
William Thomas Andrew
Wirz Beat
Wostl Wolfgang
Wyler Rene
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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Publication date
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Description

1331994 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關消旋或鏡像異構純4-吡咯啶基衍生物，其製 備方法，包括該等衍生物之醫藥組合物及其在預防和治療 疾病上之用途。 【先前技術】 單胺氧化酶（MAO，EC 1.4.3.4)為含黃素酵素，負責内生 單胺神經傳遞素如多巴胺、血清素、腎上腺素或正腎上腺 素及少數胺類，例如苯乙胺以及多種非自然生物胺之氧化 去胺基作用。酵素以不同基因編碼[Bach等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:4934-4938 (1988)]及不同於組織分布、結 構和受質特異性之兩種形式MAO-A和MAO-B存在。MAO-A 對血清素、八巴胺、腎上腺素和正腎上腺素具有更高之親 和力；而MAO-B之天然受質為苯乙胺和酪胺。多巴胺被認 為由兩種異構物氧化。MAO-B廣泛分布於一些器官中，包 括腦[Cesura和 Pletscher，Prog. Drug Research 38:171-297 (1992)] 〇腦MAO-B活性似乎隨年齡增加。此增加被歸咎於 與老化有關之神經膠瘤病[Fowler等人，J. Neural. Transm. 49··1-20 (1980)]。此外，MAO-B活性更顯著高於阿茲海默氏 症病人之腦中[Dostert等人，Biochem. Pharmacol. 38:555-561 (1989)]及頃見其高度表現於環老人斑之星型細胞中[Saura 等人，神經科學70:755-774 (1994)]。在本文内，因為初級 單胺由MAO之氧化去胺化作用產生NH3、醛和H2〇2，所以 具建立或潛在毒性之藥劑經建議有使用選擇性MAO-B抑制 87910 1331994 劑以治療癡呆症和帕金森氏症之原理。MAO-B之抑制導致 降低多巴胺之酵素性去活化及因此延長神經傳遞素在與多 巴胺有關神經元中之有效性。與年齡和阿茲海默氏症及帕 金森氏症有關之退化過程亦可歸咎於因為增加MA◦活性之 氧化應力及其後由MAO-B增加之H2〇2形成。因此，MAO-B 抑制劑可由降低腦中形成氧基和升高單胺量而作用。
給予上述神經學障礙中MAO-B之暗示，有著相當的興趣 以得到允許控制此效素活性之有效和選擇性抑制劑。一些 已知MAO-B抑制劑之藥理學例如討論於BentuS-Ferrer等人 [CNS藥物6:217-236 (1996)]。雖然不可逆和非選擇性MAO 抑制劑活性之主要限制為需要觀察膳食預防措施，因為當 攝入膳食酪胺時，有誘導高血壓危機之危險，以及與其他 藥療交互作用之潛在性[Gardner等人，J· Clin. Psychiatry 57:99-104 (1996)]，此些有害事件在可逆和選擇性MAO抑制 劑，特別是MAO-B上較不擔心。因此，對MAO-B抑制劑之 需要為其具高度選擇性及無對酵素具低選擇性之不可逆 % MAO抑制劑之有害副作用。 【發明内容】 ， 本發明有關式I之化合物 其中 87910 R3
R'·2 1331994 Q為=N_4=C(R24)-; X-Y為-CH2-CH2-、-CH=CH-或-CH2-0-; R1、R1·1和R1·2各自獨立選自由氫、鹵素、（Ci_C6)_烷基、鹵 素-(q-C6)-燒基、氰基、（Ci_C6)_烷氧基或鹵素_(Ci_C6)_ 烷氡基組成之群； R21、R22和R23各自獨立選自由氫和鹵素組成之群； R24為氫、鹵素或甲基； R3為-C(0)N(H)CH3或-CH2CN;及 R4為氫； 以及其個別異構物、消旋或非消旋混合物。 甚更特別地，本發明有關式I*之化合物
R丨為鹵素、卤素-((VC。-烷基、氰基、(Ci_C6)_烷氧基或鹵 素-(C「C6)-烷氧基； R21、R22、R23和R24各自獨立選自由氫和卣素組成之群； R3為-CONHR、-CH2CN或-CN ; R4為氫， R5為甲基；及 η為〇、1、2或 3 ; 以及其個別異構物、消旋或非消旋混合物。 87910 1331994 頃發現式i和ι*化合物以及其個別異構物、消旋或非消旋 混合物（其後稱：活性化合物）為選擇性單胺氧化酶B抑Z 劑。 採用在此所用之一般術語之以下定義，不管是否問題之 術語單獨或經組合。需註記，如用於本規格和隨付之申請 專利範圍，單數「a」、「anj和「thej包括複數形式，除非 文内另有說明。 「（q-C6)-烷基」一詞在本說明書中指具1至6個碳原子之 直鏈或分支飽和烴殘基’如甲基'乙基、正丙基、異丙基 、正丁基 '第二丁基、第三丁基及類似物，較佳地具丨至3 個碳原子。於是，「（C^C3)-烷基」一詞指具1至3個碳原子 之直鏈或分支飽和煙殘基β 「鹵素」一詞指氟、氯、溴和碘。 「鹵素-(CVC6)-烷基」或「函素氧基」分別指 在任何位置上以如在此界定之一或多個齒素原子取代之如 在此界定之低碳燒基殘基或低碳烷氧基殘基。卣素燒基殘 基之實例包括’但不限於1,2-二氟丙基、U·二氣丙基、三 氟甲基、2,2,2-二氟乙基、2,2,2-三氣乙基和1，1，丨_三氟丙基 及類似物。「南素燒氧基」包括三氟甲氧基。 (C〖-C6)-^乳基」指殘基-〇_R，其中r為如在此界定之 低破燒基。燒氧基之實例包括，但不限於曱氧基、乙氧基 、異丙氧基及類似物。 化合物之「醫藥上可接受鹽」指常為安全、無毒且在生 物上或其他皆非不想要及擁有母化合物之想要藥理活性之 87910 -10- 1331994 醫藥上可接受鹽。此些鹽類衍生自無機或有機酸或鹽◊若 可能時，式I化合物可轉化成醫藥上可接受鹽。當然地，醫 藥上可接受鹽經包括在本發明内β 式I*化合物之更佳基為該等，其中R3為_c〇NHR5，及尺5 為甲基。 如此化合物之實例為以下： (RS)-l-[4-(3-氟苄氧基）_苯基]_5_氧p比哈咬·3_幾酸甲酿胺， (R)-l-[4-(3-氟苄氧基）_苯基]_5_氧批洛啶_3_叛酸甲酿胺’ (RS)-l-[4-(3,4-一氟+氧基）-苯基]-5-氧P比略唉_3_幾酸甲酿 胺， (RS)-l-[4-(2,6-一氟+氧基）-苯基]-5-氧p比哈唉_3_幾酸甲酿 胺， (RS)-l-[4-(3·氣芊氧基）_苯基]_5_^比洛咬_3_叛酸甲酿胺， (RS)-l-[3·氟-4-(3-氟苄氧基）-苯基]-5-氧ϊ»比哈淀-3-幾酸曱酿 胺， - (RS)-l -[2-氟-4-(3-氟爷氧基）-苯基]-5-氧u比哈咬_3_幾酸甲酿 胺， (RS)-l-(4-(爷氧基苯基）-5-氧p比哈淀-3-幾酸甲縫胺，及 (R)-1-(4-(苄氧基苯基）_5·氧吡咯啶-3-羧酸甲醯胺。 式I*化合物之進一步較佳基為該等，其中R3為_CH2CN， 及R4為氫。(RS)-l-[4-(3,4-二氟芊氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3· 基卜乙腈為如此化合物之實例。 式化合物可由η個選自由鹵素、鹵素-(CrC6)-烷基、氰 基、（Ci-C6)-烷氧基或鹵素-(CVC6)-烷氧基組成群之R1取代 87910 -1卜 1331994 ，其中η扣選自〇、！、2和3之整數。較佳地，打為^或式ι* 之較佳化合物為該等其中RI為由素或由LC6)-垸基者 。特別佳的是該等式P化合物，R，為氟、氯或三氟甲基。 當化合物由2或3似丨取代時，各R丨可相同或不同。 在具體實施例中，本發明提供幻化合物，其中q為 =C(R )- ’其中R24為氳、自素或甲基。在另—個具體實施 例中，本發明提供式！化合物，其中Q4=ch、=cf或 =C(CH3)“在另-個具體實施例中，本發明提供幻化合物 ，其中Q為=Ν·。 在具體實施例中，本發明提供式丨化合物，其中•為 -CH2-0·。在另-個具體實施例中，本發明提供幻化合物、， 其中-X-Y-為-CH2-CH2-或-CH=CH-。 在具體實施例中，本發明提供式〗化合物，其中… 和妙2各自獨立選自由氣、齒素、甲基、由素甲基、氯基、 f UilMf 在另_個具體實施例中， 本發明提供式I化合物’其中Rl、R丨，丨和Rl.2 ^八為函素，例如氟 ’例如2,4,6.三氟、2,4,5-三氟、2,3,6·三氟、2，m_三氟或Μ，％ m個具體實施例中，本發明提供式！化人物’，其 中R12為氫及R丨和RU各自獨立選自由氫、商素％ 尸 基?素-(CVCM基、氰基、(C|_C6)•垸氧基或-素呢:二 炫•氧基组成之群》在另一個具體實施例中， T 本發明提供迖Τ 化合物’其中R1·2為氫及R丨和R丨丨各自獨— 、 礙自由_素和 (C「C0)-燒基組成之群。在另一個具體實施 供式I化合物，其中R1 2為氫，RU為 ，發明提 $卣素及Ri為商素和 87910 -12· 1331994 1331994
(CAH«。在另-個具體實施財，本發明提供幻化合 物，其中以和以為氫及Rl為㈣、（H垸基、自素 -(cvc6)-燒基、氣基、（Cl_c6)·燒氧基或自素_(Ci<)·燒氧基 。在另一個具體實施例中，本發明提供化合物，其中R11 和R12為氫及R|為南素、曱基、卣素甲基、氰基、曱氧基或 函素甲氧基。在另-個具體實施例中，本發明提供幻化合 物，其中Ru和R1·2為氫及RU氟，例如3_氟或4_襄，氯，例 如3-氯’齒素甲基’例如3_三氟甲基，氰基、甲氧基，例如 2。甲氧基、3-甲氧基或4-甲氧基或_素甲氧基，例如3三氟 甲氧基。在另-個具體實施例中’本發明提供式【化合物， 其中R1、R1·1和R1·2為氫。 在一個要素中，本發明提供式I化合物，其中rZ1、R22和 23 R為氫。在另一個要素中，本發明提供化合物’其中 R21和R23為氫及R22為氟。
在一個要素中，本發明提供化合物，其中尺3為 -C(0)N(H)CH3。在另一個要素中，本發明提供式以匕合物’ 其中R3為-CH2CN。 在一個要素中’本發明提供式I化合物，其中化合物具（R)_ 組態。 在一個要素中，本發明提供式I化合物，其中Q為=C(R24)_ ，其中R24為氫、齒素或甲基；-Χ_γ·為_CH2_〇_ ; Ri、Ri i 和R1·2各自獨立選自由氫、鹵素、甲基、鹵素甲基、氰基、 甲氧基或鹵素甲氧基組成之群；R21、R22和R23為氫；及厌3 為-c(o)n(h)ch3。 87910 -13- 1331994 在另一個要素中，本發明提供式“匕合物，^為=<：Η·; _χ_ γ 為-CHrO- ; R1、R丨.1和R丨2各自獨立選自由氫、齒素、甲基 '齒素甲基、氰基、甲氧基或齒素甲氧基組成之群；Rai、 R22和R23為氫’·及R3為_C(0)N(H)CH3。在另—個要素中本 發明提供式I化合物，Q為=CH· ; _χ_γ_為_CH2〇_ ; Rl」和Ri 2 及R1為氟、氯、卣素甲基 '氰基、甲氧基或齒素甲 氧基；R21、r22和R23為氫；及R3為-c(o)n(h)ch3 〇 式I化合物之實例包括選自以下之化合物 )1 [4-(3-氟+氧基）_苯基]_5_氧p比p各咬_3_幾酸甲酿胺， )1 [4-(4-虱+乳基）_苯基]·5·氧峨洛淀_3_幾酸甲酿胺， )1 [4-(3-乳+氧基）_苯基]_5_氧ρ比哈攻_3_致酸甲酸胺， )1 [4-(3’4-—氟苄氧基）-苯基]-5-氧p比哈咬-3-幾酸甲酿 胺， (S) 1-[4_(2,6_二氟苄氧基）·苯基]_5氧？比洛咬幾酸甲酿 胺， (RS)-5-氧4-14-(23,6-三氟苄氧基）-苯基]-吡咯啶-3-羧酸曱 酶胺， (RS)-5-氧_1-[4-(2,4,5-三氟芊氧基）-苯基]-吡咯啶-3-羧酸甲 酿胺， (RS)_5·氧_1-[4-(2,3,6-三氟苄氧基）-苯基]•吡咯啶-3-羧酸曱 醯胺， (RS)-5-氧-“μ-ρ，3,4-三氟芊氧基）_苯基]-吡咯啶-3-羧酸甲 酿胺， (RS)·5·氧-“[‘Ο〆，5-三氟苄氧基）-苯基]-吡咯啶-3-羧酸甲 87910 -14- 醯胺， (RS 1 , _/ c ^ * 醯胺， 甲基卞氧基）-苯基]·5-氧吡咯啶-3-羧酸甲 胺， 甲氧基下氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲醯 [4 (2甲氧基卞氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲醯 胺， (RS)-5-氧-1-[4_(3·三氟甲氧基爷氧基）苯基吡咯啶·3羧 酸甲醯胺， (RS)-5-氧-1-[4·(3-三氟甲基芊氧基）_苯基]·〃比咯咬幾酸 甲醯胺， (RS )-1-[4-(3-氰基芊氧基）_苯基]_5_氧ρ比哈啶-3-幾酸甲酿 胺， (RS)-l-[4-(3-象爷氧基）·3-甲基苯基]-5-氧p比哈淀-3-幾酸甲 臨胺， - (RS)-l-[4-(4-氟芊氧基）-3-甲基苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸曱 醯胺， (RS)-l-[4-(3-氯芊氧基）-3-甲基苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲 酿胺， (RS)-l-[3-氟-4-(3-氯苄氧基）-苯基]-5-氧峨咯淀-3-羧酸曱醯 胺， (RS)-1_[2_氟-4-(3-氯芊氧基）-苯基]-5-氧峨哈咬-3'羧酸甲醯 胺， 卜[2,5-二氟-4-(3-氟芊氧基）-苯基l·5·氧吡咯啶羧酸甲醯 87910 • 15- 1331994 胺， (RS)-1-(4-芊氧基苯基）_5_氧吡咯啶-3-羧酸甲醯胺， (R) -l-[4-(3-氟苄氧基）-苯基]-5_氧吡咯啶_3-羧酸甲醯胺， (S) -l-[4-(3-氟芊氧基）_苯基]_5_氧吡咯啶-3-羧酸甲醯胺， (R) -1-(4-苄氧基苯基）_5·氧峨哈淀-3-幾酸甲醯胺， (S) -1-(4-芊氧基苯基）_5-氧p比嘻咬-3-幾酸甲酿胺， (R)-l-[4-(4-氟苄氧基）-苯基]_5-氧吡咯啶-3-羧酸甲醯胺， (R)-l-[4-(3-氟爷氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶·3-幾酸甲醯胺， (R)-l·[4-(3-氣苄氧基）-苯基]-5-氧ρ比咯咬-3-幾酸甲酿胺， (R)-1-[4-(2,6-二氟字氧基）-苯基]-5-氧p比啥咬_3-幾酸甲酿 胺， (R)-5-氧-l-[4-(2,4,6-三氟苄氧基）-苯基]-吡咯啶_3_幾酸甲 醯胺， (RS)-{l-[4-(3,4 -二氟爷氧基）-苯基]·5 -氧p比 腈， - (RS)-{l-[4-(3·氟芊氧基）·苯基]-5-氧吡咯啶_3·基}_乙月倉， (1^)-[1-(4-爷氧基苯基）-5-氧吡咯啶-3-基]·乙腈， (RS)-(E)-l-{4-[2-(3-氟苯基）-乙烯基]-苯基氧说哈咬_3_ 羧酸甲醯胺’ (RS)-(E)-l-{4-[2-(4-甲氧基苯基）-乙締基]•苯基}_5•氧吡咯 啶-3-羧酸甲醯胺， (RSHE)-l-{4-[2-(3-甲氧基苯基）-乙缔基]_苯基} 5氧吡咯 啶-3-羧酸甲醯胺， (RSHE)-l-{4-[2-(4_氟苯基）-乙埽基]•苯基}_5_氧吡咯啶·3_ 87910 -16- 1331994 羧酸甲醯胺， (RS)-l-{4-[2-(3·氣苯基）·乙基]-苯基}-5-氧p比哈咬-3-幾酸甲 醯胺， (RS)-l-{4-[2-(4·氣苯基）_乙基]-苯基}-5-氧吡咯啶-3-幾酸甲 醯胺， (RS)-l-{4-[2-(3-氟苯基）·乙基]-苯基卜5-氧p比嘻淀-3-幾酸甲 醯胺， (RS)-l-{4-[2-(4·氟苯基）_乙基]-苯基}-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲 酿胺， (RS)-l-{4-[2-(3-甲氧基苯基）-乙基]-苯基}-5-氧峨哈咬-3-幾 酸甲醯胺， (RS)-l-[6-(4 -氟辛氧基）-P比咬-3-基]-5 -氧ρ比洛咬-3-幾酸甲酿 胺，及 (RS)-l-[4-(2-說卞氧基）-本基]-5-氧p比哈虎-3-幾酸曱酿胺。 在另一個具體實施例中，本發明提供製備式I化合物之方 法，包括將式II化合物
其中 R1、R丨 1、R1 2、R21、R22、R23、R4、-X-Y-和 Q具以上 意義及R*為氫或（Ci-Cd-烷基 ⑷與式H2N-CH3之胺反應’得到式I化合物，其中為R3為 -C(0)N(H)CH3 ;或 87910 •17- (III)1331994 (b)將式II化合物還原成式ΠΙ化合物
其中 R丨、Rl1、R1.2、R21、R22、R23、R4、-Χ·Υ-和 Q具以上 意義 及將此化合物與氰化鹽反應，得到式j化合物，其中R3為 -CH2CN。 式I*化合物之製造可由將式11 +化合物
(II*) 其中R、R 、R22、R23、尺24和n具以上意義 與式hN-R5之胺反應，其中R5具以上意義，得到式卜*化 合物
da") 或者將式II*化合物還原成對應之式ΠΙ*化合物
dm 及將此化合物與氰化鹽反應，得到式115*化合物 87910 •18· 1331994
(lb，) 或者 將式IV*化合物
(IV*) 其中X為齒素，與氰化鹽反應，得到式1()*化合物
與本發明一致，圖式丨顯示式〗化合物之主要途徑，其中 R3為-C(0)N(H)CH3，即式！“化合物。中間物…和iVa與亞甲 基丁二酸之反應較佳以純物質在80〇c至2〇(rc間之溫度下 完成。Ila和IVa化合物然後由本質上已知之方法轉換成式nb · 和Via酯。式Via化合物然後可由威廉生氏_醚合成法烷化， 使用視情況經取代之卞基衍生物、甲苯續酸鹽、甲績酸鹽 . 或三氟甲磺酸鹽。可用之鹼例如醇化物或碳酸鹽如碳酸鈉 . 、鉀或铯。溶刻之實例包括低碳醇類、乙腈或低碳酮類。 溫度可例如在自2〇°C至迴流溫度範圍之溫度。另一個途徑 為視情況經取代之卞基醇與紛Via之光延-搞合反應反應 常在惰性溶劑如乙醚或四氫呋喃中，使用二烷基偶氮二羧 酸酯在膦例如（三丁基或三苯基膦）存在下完成。Via化合物 87910 •19· 1331994 <水解可由本質上已知之方法 万忐進仃，如在酸性條件， 以鹽酸或鹼性條件，例如氫氧 ^ ^ ^ 灼如 风乳化鋰、鈉或鉀在醇類和 溶劑之混合液中水解。 与 在式！"或仙化合物中，其中_Xn_CH2〇之意義，视 情況取代芊基殘基可作為可由氫解作用裂解之短暫基。生 成之酚Via和VIb然後可由不同芊基在前述條件下再烷化。 如熟諳技藝者已知，此方法僅可能在以下條件，即其他取 代基在氫解和烷化反應之前述反應條件下穩定。 圖式1
COOH V
Ra
mh2 HO "R22
COOH
V
COOH COO烷基
R
R1 R23
0 炫》化反應 水解反應
▼ ▼ i coo烷基 CONHR5 R- R1
R1·
R1·2
Ra
R22 O !!
CONHR5 T /C〇〇烷基
i 〇
Via 87910 • 20- 1331994
式I**和VIb醯胺之獲得可由式Hb和酯以式尺5_1^]^2胺 在自室溫（RT)至120C範圍之溫度下，例如在密閉試管中， 在此些條件下使用溶劑如二曱氧基乙烷、二氧六圜或甲醇 來胺解。或者’式Ila酸可使用標準程序轉換成式化合物 。其可經例如酸氯化物或混和酸酐活化。特別地製備鏡像 純衍生物可使用縮合劑如碳化二亞胺，例如二環己基碳 化二亞胺或苯并三吐衍生物，例如六鱗酸〇_(并三峻_ 1 _ 基）-N，N，N’，N’-四甲基錁（HBTU)。 製備式I化合物之另一種方法包含芳基錫烷類[Lani等人 ，Tetrahedron Lett. 43:3091 (2002)]、芳基自朋酸酯類[Lam等 人 ’ Synlett 5:674 (2000) ; Chan等人，Tetrahedron Lett. 39:2933 (1998)]或芳基卣化物[Buchwald 等人，J. Amer. Chem· Soc· 118:7215 (1996)]與對應吡咯啶酮之交耦合反應 (圖式2)。 圖式2
其中LG為脫離基，例如鹵素，例如CM'Br或I或SnR3或B(0H)2 及R3’為-C0NHR5或-CH2CN或烷氧基羰基。 與本發明一致，製備其中-X-Y為-CH2-0-之式IV化合物， 即式IVb化合物之可能性經示於圖式3 :式XII中間物可經含 對取代脫離基之式XI芳族硝基化合物以式X苄基醇之親核 87910 -21· 丄 W1994 性取代作用來獲得。對位置之脫離基可例如為齒素（f、a
Br、I)、甲苯械鹽、甲韻鹽或三氣甲績酸鹽。此些取 代反應可以純物質或在惰性溶劑如甲苯或二甲苯中進行。 反應溫度可在自50°C至150t範園内。或者，式χ„化合物 可由威廉生氏··醚合成法製備，自對式χιν硝基酚和式 之卞基卣化物、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽或三氟甲磺酸鹽開 始。可用之鹼例如醇化物或碳酸鹽（碳酸鈉、鉀或铯）。溶劑 之實例包括低碳醇類 '乙腈或低碳酮類。溫度可在自2〇。〇 至迴流溫度範圍之溫度。另一個途徑為芊基醇類與式χιν 對硝基酚類之光延-耦合反應》反應如常在惰性溶劑例如乙 鍵或四氫呋喃中，使用二烷基偶氮二羧酸酯在膦，例如三 丁基或三苯基膦存在下完成。
式XII之關鍵中間物經還原成式IVb胺基化合物，使用觸 媒氫化反應例如使用鉑在碳上為觸媒，在低碳醇類、乙酸 乙酯或四氫呋喃中。替代法為硝基由金屬如鐵、錫或鋅在 酸性溶媒如稀鹽酸或乙酸中還原。金屬亦可由金屬鹽例如 I 氯化錫（II)置換。 圖式3
87910 -22- 1331994 其中LG為脫離基例如函素、〇Tf等，及γ為脫離基例如函素 、OTf等或〇Η(供光延-搞合反應）》 與本發明一致，製備式ivd(其中-X-Y-為-CH=Cli·)和IVc 中間物（其中-X-Y·為-CHz-CH2·)之可能性經示於圖式4 :式 XVII中間物可由式XV之視情況取代芳族醛與二烷基（4確 基芊基）膦酸酯在驗例如氫化鈉存在下之埽化反應來獲得 ，生成對應之式XVII硝基烯。 圖式4
式XVII之關鍵中間物可選擇性經還原成式Ivd之胺基烯 ’使用觸媒氫化反應’例如使用鉑在碳上為觸媒，在低碳 醇類、乙酸乙酯或四氫呋喃為溶劑中，或由金屬或金屬鹽 例如氯化錫（II)。式IVc之胺基衍生物可自式XVII之硝基衍 生物或自式IVd之胺基烯由氫化反應，使用鈀在碳上為觸媒 ’在低碳醇類、乙酸乙酯或四氫呋喃為溶劑中獲得。 或者’式II化合物可經還原成中間物式ΙΠ化合物。此可 由先轉換式π酸成其酯（醇/酸催化反應），接著以試劑如氫硼 87910 -23- 1331994 化鈉在洛劑如四氫呋喃中，在自2(TC至65。(：範圍之溫度下 還原而疋成。式爪醇經甲續驢酯或三氟續酸酯之活化或以 氰化鈉或鉀在自401至80。(：範圍之溫度下反應導致想要之 式I化合物，其中以為chan，即式Ib之腈。 圖式5
式I化合物亦可以光學純形式存在。分成正相反物可根據 本質上已知之方法作用，較佳地在以式IIa化合物開始之合 成早期，與光學活性胺例如（+)_或卜分卜苯乙胺或（+)_或（·)·卜 ^ 莕乙胺形成鹽及非鏡像異構鹽由區分結晶法分開，或較佳 地以對掌輔助物質例如（+)_或㈠-2_丁醇、（+)_或㈠小笨乙醇 或（+)-或（-)·薄荷腦衍生化及非鏡像異構產物由層析法和/ 或結晶法分開及其後裂解與對掌輔助物質之鍵結，或在最 後步驟時，由層析法在對掌相上分開式！鏡像異構物。再者 ，式I化合物亦可自鏡像純中間物由生物轉形得到，例如由 式Via酯由酵素例如自柱狀念珠菌之膽硬脂酶水解得到。以 期測定得到峨咯啶酮衍生物之絕對組態，純非鏡像異構睡 87910 •24· 1331994 或衍生物可由傳統分光法分析，以X-光分光法在單結晶上 為特別合適之方法。 活性化合物正如上述而為單胺氧化酶B抑制劑及可用於 治療或預防其中MAO-B抑制劑會有利之疾病。此些包括急 性和慢性神經障礙、認知障礙及記憶短缺。可治療之神經 障礙例如為神經系統之重傷或慢性退化過程，如阿茲海默 氏症、其他類型之癡呆、最小認知損傷或帕金森氏症。其 他指徵包括精神疾病如抑鬱、焦慮、驚懼攻擊、社交恐懼 、精神分裂症、飲食和代謝障礙如肥胖以及預防和治療由 酗酒、尼古丁和其他上瘾藥物誘導之脫瘾症候群。其他可 治療之指徵為由癌症化學療法（W0 97/33,572)、報償缺乏症 候群（W0 01/34,172)所致之周邊神經痛或多發性硬化（WO 96/40,095)之治療。 活性化合物特別有用於治療和預防阿茲海默氏症和老人 癡呆症。 化合物之藥理活性使用以下方法測試： 編碼人類MAO-A和MAO-B之cDNAs經短暫轉移感染至 EBNA細胞，使用由Schlaeger和Christensen所述之程序[細胞 技術15:1-13 (1998)]。轉移感染後，細胞藉Polytron均質機 在含0.5 mM EGTA和0.5 mM苯曱磺醯氟之20 mM Tris HC1緩 衝液，pH 8.0中均質。細胞膜由離心在45,000 X g下及以含 0.5 mM EGTA之20 mM Tris HC1緩衝液，pH 8.0潤洗2次步帮 後得到，細胞膜最後再懸浮於以上緩衝液及一部份存於 -80°C下直至使用。 87910 -25- 1331994 MAO-A和MAO-B酵素活性在96-格盤上分析，使用調適自 Zhou和Panchuk-Voloshina所述方法之分光光度分析法[分析 生物化學253:169-174 (1997)]。簡言之，一部份膜在含有不 同濃度化合物之〇. 1 Μ磷酸鉀緩衝液，pH 7.4中在37°C下培 養30分鐘。其後，酵素反應由加入mao受質酶胺與1單位/ 毫升辣根過氧化酶（羅氏生物化學物）和8〇 μΜ N-乙酿基 -3,7-二羥基啡嘮畊（八〇^1以1^(1，分子探針）一起開始。樣品 進一步在37°C下在最後體積200微升中培養30分鐘及吸光 值然後在570莕米下使用分光最大板閱讀機（分子裝置）測定 。背景（非特異）吸光值在對MAO-A之1〇 μΜ克洛吉林 (clorgyline)或對ΜΑ0_β之]^_抑鬱基劑（L_deprenyl)存在下測 定。ICm值自抑制曲線，使用二重複之9種抑制劑濃度，由 調適數據至4參數邏輯方程式，使用電腦程式測定。 本發明化合物為特異之MAO-B抑制劑。較佳活性化合物 之ICw值在上述分析法中在1 μΜ或更少，典型地〇 1 μΜ或更 少及理想地0.02 μΜ或更少之範圍測定。 活性化合物可作為藥劑，例如以醫藥製備物之形式。醫 藥製備物可口服投藥，例如以錠劑、塗布鍵劑、藥囊、硬 和軟明膠膠囊、溶液、乳化液或懸浮液之形式。然而，投 藥亦可直腸施用’例如以拴劑之形式或腸外，例如以注射 溶液之形式。 活性化合物可與產生醫藥製備物之醫藥上惰性、無機或 有機載劑一起加工。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、 硬脂酸或其鹽及類似物可例如作為如此鍵劑、塗布鍵劑、 87910 -26- 1331994 藥囊和硬明膠膠囊之載劑。軟明膠膠囊之合適載劑例如為 植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇及類似物；根據 活性物質之本質，然而在軟明膠膠囊例中，並不常需要載 劑。產生溶液和糖漿之合適載劑例如為水、多元醇、篇粹 轉化糖、葡萄糖及類似物。佐劑如醇類、多元醇、甘由 、植物油及類似物可用於活性化合物水溶性鹽之注射水溶 液，但通常不需要《栓劑之合適載劑例如為天然或硬化油 、蟻、脂肪、半液體或液體多元醇及類似物。 此外，醫藥製備物可含有防腐劑、溶化劑、安定劑、濡 濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、香味劑、改變滲透壓之 鹽、緩衝劑、掩蓋劑或抗氧化劑。其亦可含有其他治療上 有價值之物質。 如則述，含有活性化合物和醫藥上惰性賦形劑之藥劑亦 為本發明之目的物，如產生如此藥劑之方法，其包括將一 或多種活性化合物及在需要時，一或多種其他治療上有價 值之物質與一或多種治療惰性載劑一起帶入蓋倫劑量形式。 劑量可在廣限度内變化及當然地，將調適至各特殊例之 個別需要°通常’口服或腸外投藥之有效劑量在0.01-20毫 克/公斤/天間，而O.biO毫克/公斤/天之劑量為全部所述指 徵中較佳的《重70公斤成人之每天劑量於是落於每天 0.7-1400毫克間，較佳地每天7至7〇〇毫克間。 【實施方式】 以下實施例經提供以說明本發明。其應不認為 以限制本 發明範_，但僅為其代表。「RT」簡寫指「室溫」。 87910 -27- 1331994 實施例1 : (RS)-l-[4-(3-氟苄氧基苯基]_5_氧吡咯啶_3_羧酸 甲醯胺 a) (RS)-1-(4-苄氧基苯基）-5-氧tr比嘻淀_3_叛酸 18_8克（94.4毫莫耳）4-苄氧基苯胺與1228克（94.4毫莫耳） 亞甲基丁二酸混合。混合液經熱至。2〇分鐘後，熔融 I物質固化。生成之固體以乙酸乙酯磨濕，生成28 26克 (96%)灰色固體》MS: m/e = 311 (M+)。 b) (RS)-l-(4-宇氧基苯基）-5-氧吡咯啶冬羧酸甲酿 7.46克（24毫莫耳）(1^)-1-(4-芊氧基苯基）_5_氧吡洛啶_3_ 羧酸經溶於40毫升二氯甲烷和7.5毫升甲醇之混合液。加入 0 · 13 cs升濃硫酸及反應混合液保持在迴流下過夜^溶劑經 蒸發及殘留物以乙醚磨濕，生成7.26克（93%)無色固體（用於 下一步驟，而無進一步純化）。 c) (RS)-1-(4-經基苯基）-5-氧P比略咬_3_幾酸甲醋 7.26克（22.3毫莫耳）(RS)-1-(4-苄氧基苯基）_5_氧吡咯啶_3_ 羧酸甲酯經溶於200毫升四氫呋喃。加入726毫克鈀1〇%在碳 上後，氫化在RT和常壓下進行。3小時後，觸媒經濾掉，及 溶劑經蒸發，生成6.04克粗產物（用於下一步驟，而無進一 步純化）。 <1)(1^)-1-[4-(3-氟辛氧基）-苯基]_5_氧1?比嘻咬_3_幾酸甲醋 6.04克（RS)-l-(4-羥基苯基）-5-氧吡咯啶_3·羧酸甲酯、7 1〇 克（51.4笔莫耳）碳酸卸和5.34克3-氟节基溴經懸浮於250毫 升乙基甲基醚。反應混合液經熱至9〇它下5小時冷卻及倒 入水中。以乙酸乙酯萃取，得到接受層析（矽膠，正己烷/ 87910 -28- 1331994 乙酸乙酯1 : 1)之粗物質。此得到2.10克（24%)無色固體。 MS: m/e = 344.3 (M+H)+。 e)(RS)-l-[4-(3-氟苄氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲醯胺 300毫克（0.87毫莫耳）(RS)-l-[4-(3-氟苄氧基）-苯基]-5-氧 吡咯啶-3-羧酸曱酯經溶於1毫升N，N-二曱基甲醯胺和〇· 18 毫升含33%曱胺之乙醇溶液之混合液。反應容器經緊密閉合 及保持在120°C下48小時。加入水及產物以乙酸乙酯萃取。 脫水及蒸發，生成92毫克（31%)淡黃色產物。MS: m/e = 343.3 (M+H)+。 實施例2 : (RS)-l-[4-(4-氟芊氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸 甲醯胺 a) (RS)-l-(4-羥基苯基）-5-氧吡咯啶-3-羧酸 在金屬盤中，257.0克（2.355莫耳）4-胺基酚和301.75克 (2.32莫耳）亞甲基丁二酸以固體形式混合。以金屬杓攪拌後 ’混合液在加熱板上小心加熱《溫度以溫度計測定。在 60°C下，粉末開始變成黏稠，在ll〇-i2〇°C下，其變成液體 及顏色轉成暗褐色’同時剩下之固體物質亦溶解。在沸騰 下放熱反應開始及同時溫度升至150°C，反應物質轉成黃褐 色固體。沙狀產物在1-2小時内經靜置冷至rt。粗（RS)-1-(4-經基苯基）-5-氧峨啥咬-3-幾酸經進行下一步驟，而無進一步 純化和特性化。 b) (RS)-l-(4-羥基苯基）-5-氧吡咯啶·3·幾酸甲醋 在裝有迴沭冷凝管、溫度計和機械授拌器之1〇升4_頸燒 瓶中，粗（RS)-l-(4-經基苯基）_5·氧吡咯啶_3_羧酸經溶於 87910 •29· 1331994 5000毫升甲醇、24毫升濃硫酸和400毫升2,2-二甲氧基丙烷 之混合液及在迴流下攪拌2小時。實驗繼續後，反應溶液由 蒸餾降至其一半體積’然後轉至2〇升容器。在4〇它下授拌 ’加入2500毫升水/冰（1 : 1)之混合液。結晶立即開始，及 馬上在過遽漏斗上回收細白色結晶。其以總量2〇〇〇毫升冷 水清洗，在開始時濾液為紅棕色，直至變成無色和中性。 自過濾漏斗之壓好且預乾產物在減壓下乾燥，生成980克 (84%理論值，2步驟）(RS)-l-(4-羥基苯基）-5-氧吡咯啶·3-羧 酸甲酯為白色固體；MS: m/e = 234 (M+H)+。 (〇(1^)-1-[4-(4-氟芊氧基）-苯基]_5-氧1»比洛症_3-幾酸甲酯 在類似述於實施例Id)之方式下，（rs)-1-(4-經基苯基）-5-氧p比洛啶-3-幾酸甲酯與4-氟苄基溴在碟酸鉀存在下燒化， 生成（RS)-l-[4-(4-氟苄氧基）-苯基]_5_氧吡洛咬-3-幾酸甲酯 為淡黃色粉末；MS: m/e = 344 (M+H)+。 <J)(RS)-1-[4-(4-氟芊氧基）-苯基]-5-氧！:比洛咬_3·致酸甲醯胺 在類似述於實施例le)之方式下，（RS)-l-[4-(4-氟苄氧基）· 苯基]-5 -氧吡咯啶-3-羧酸甲酯與甲胺在密閉試管之乙 醇中在80°C下胺解18小時’生成（RS)-l-[4-(4-氟苄氧基）- 苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲醯胺為白色粉末；MS: m/e = 343 (M+H)+。 實施例3至16之化合物在類似述於實施例id)和e)之方式 下，自（RS)-l-(4-羥基苯基）-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲酯開始， 依循實施例lc)或實施例2b)製備，由酚烷化及其後酯之胺解 來獲得： 87910 •30- 1331994 實犯例3 : 氯芊氧基）·苯基]_5•氧吡咯啶_3羧酸 甲醯胺 在類似述於實施例id)和e)之方式下，自（RS)_K4_羥基苯 基）-5-氧吡咯啶_3_羧酸甲酯[實施例卜]]開始，標題化合物之 製備由與3-氯苄基氯烷化，得到芊氧基）_苯 基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲酯為無色固體，及此時以甲胺在 8〇t：下在乙醇中處理18小時，生成（RS)1[4(3j芊氧基）· 苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸曱醯胺。產量：73%無色固體。 MS: m/e = 359 (M+H)+。 實施例4 : (RS)_M4_(3,4·二氟芊氧基）_苯基]_5_氧吡咯啶_3· 羧酸甲醯胺 在類似述於實施例Id)和e)之方式下，自羥基苯 基）-5-氧吡咯啶-3-羧酸曱酯[實施例lc]]開始，標題化合物之 製備由與3,4-二氟苄基溴烷化，得到二氟芊 氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲酯為無色固體[85%理論 值；MS: m/e = 362.2 (M++H)]，及此時以甲胺處理，生成 (尺3)-1-[4-(3,4-二氟爷氧基）-苯基]_5-氧5»比洛唉_3-叛酸甲酿 胺。產量：7%無色固體。MS: m/e = 361 (M+H)+。 實施例5 : (RS)-l-[4-(2,6-二氟芊氧基）_苯基]_5_氧吡咯啶·3_ 羧酸甲醯胺 在類似述於實施例Id)和e)之方式下，自（rs)-1-(4-幾基笨 基）-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲酯[實施例ic]]開始，標題化合物之 製備由與2,6-二氟苄基溴烷化’得到（|^)-1-[4-(2,6-二氟苄 氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲酯為黃色油，及此時以甲 87910 -31· 1331994 胺在80°C下在乙醇中處理18小時，生成（RS)-l-[4-(2,6-二氟 苄氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲醯胺。產量：33%無色 固體。MS: m/e = 361 (M+H)+。 實施例6 : (RS)-5-氧-1·[4-(2,4,6-三氟苄氧基）-苯基]-吡咯啶 -3-羧酸甲醯胺 標題化合物之製備由（RS)-1 -(4-羥基苯基）-5-氧吡咯啶-3-
羧酸甲酯與2,4,6-三氟苄基溴烷化，得到（RS)-5-氧 -l-[4-(2,4,6-三氟苄氧基）-苯基]-吡咯啶-3-羧酸甲酯，及此時 以甲胺處理，生成（RS)-5-氧-l-[4-(2,4,6-三氟芊氧基）_苯 基]-吡咯啶-3-羧酸甲醯胺。產量：97%理論值為白色固體。 MS: m/e = 379 (M+H)+ 〇 貫施例7 . (RS)-5-氧-l-[4-(2,4,5-三氟卞氧基）-苯基]-u比哈咬 -3-羧酸曱醯胺 標題化合物之製備由（RS)-1-(4-羥基苯基）-5-氧吡咯咬-3-叛酸曱酯與2,4,5-三氟苄基溴烷化，得到（RS)_5_氧小 [4-(2,4,5-三氟芊氧基）-苯基]_吡咯啶-3-羧酸甲酯為白色固 | 體（83°/。理論值），及此時以甲胺處理，生成（RS)5_氧 5-三氟苄氧基）-苯基]-吡咯啶-3-羧酸甲醯胺為淡 . 黃色固體：MS: m/e = 379 (M+H)+。 實施例8 : (1^)-5_氧_1-[4_(2,3,6-三氟芊氧基）_苯基]_吡咯啶 ’ -3-羧酸甲醯胺 標題化合物之製備由（RS)_丨_(4-羥基苯基）_5_氧吡咯咬_3_ 羧酸甲酯與2,3,6·三氟芊基溴烷化，得到（RS)_5氧卜 [(^’^…-二氣卞乳基卜冬基卜吨哈症^-幾酸甲醋為淡黃色 87910 -32· 1331994 固體[73%理論值，MS: m/e = 379 (M+H)+]，及此時以甲胺 處理，生成（RS)_5-氧-l-[4-(2,3,6-三氟-氧基）_苯基]_吡咯啶 -3-羧酸曱醯胺。產量·· 64%理論值為白色固體。MS: m/e = 379 (M+H)+ 〇 實施例9 : (RS)-5-氧-1-[4_(2,3,4-三氟苄氧基）_苯基]_吡咯啶 -3-羧酸甲醯胺 標題化合物之製備由（RS)-1-(4-經基苯基）_5_氧ρ比咯淀 羧酸甲酯與2,3,4·三氟芊基溴烷化，得到（RS)_5_氧 [4-(2,3,4-三氟芊氧基）-苯基]-吡咯啶_3-羧酸甲酯為白色固 體（94%理論值）’及此時以曱胺在5〇°C下在乙醇中處理， 生成（RS)-5-氧-l-[4-(2,3,4-三氟苄氧基）_苯基]比洛咬_3_ 幾酸甲醯胺。產量：99%理論值為白色固體；ms : m/e = 379 (M+H)+。 實施例10 : (RS)-5-氧-l-[4-(3,4,5-三氟苄氧基）_苯基]比啥咬 -3·羧酸甲醯胺 標題化合物之製備由（RS)-1-(4-羥基苯基）-5_氧„比哈咬_3_ 羧酸甲酯與2,4,6-三氟芊基溴烷化，得到 [4-(3,4,5-三氟芊氧基）-苯基]-吡咯啶-3-羧酸甲酯為白色固 體（99%理論值），及此時以甲胺在5(TC下在乙醇中處理，生 成（RS)-5-氧- l- [4-(3,4,5-二氟卞乳基）·苯基]-p比哈咬_3_幾酸 甲醯胺。產量：99。/〇理論值為白色固體；MS: m/e = 379 (M+H)+。 實施例11 : (RS)-l-[4-(5-氟-2-甲基苄氧基）·苯基]_5_氧响洛 啶-3-羧酸甲醯胺 87910 •33- 1331994 標題化合物之製備由（RS)-l-(4-羥基苯基）-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲酯與5-氟-2·甲基苄基溴烷化，得到（RS)-l-[4-(5-氟-2-甲基苄氧基）-苯基]-5 -氧吡嘻啶-3-竣酸曱酯為白色固體 [71%理論值，MS: m/e = 358 (M+H)+]，及此時以曱胺在 60°C下在乙醇中處理4小時，生成（RS)-l-[4-(5-氟-2-甲基苄 氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-複酸甲醯胺。產量：53%理論值 為無色固體；MS: m/e = 357 (M+H)+。 實施例12 : (RS)-l-[4-(3-甲氧基芊氧基）·苯基]-5-氧吡咯啶 -3-羧酸甲醯胺 在類似述於實施例Id)和e)之方式下，自（RS)-l-(4-羥基苯 基）-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲酯[實施例lc]]開始，標題化合物之 製備由與3-甲氧基芊基溴烷化，得到（RS)-l-[4-(3-甲氧基芊 氧基）-苯基]-5-氧ρ比洛咬-3-幾酸甲醋為黃色油，及此時以曱 胺在80°C下在乙醇中處理18小時，生成（RS)-l-[4-(3·甲氧基 芊氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲醯胺。產量：75%無色 固體。MS: m/e = 355 (M+H)+。 實施例13 : (RS)-l-[4-(2-甲氧基芊氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶 -3-羧酸甲醯胺 標題化合物之製備由（RS)-l-(4-羥基苯基）-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲酯與2-甲氧基苄基溴烷化，得到（RS)-l-[4-(2-甲氧基 苄氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲酯為淡黃色油[83°/。理 論值，MS: m/e = 355 (M十H)+]，及此時以甲胺在80°C下在乙 醇中處理，生成（RS)-l-[4-(2-甲氧基芊氧基）·苯基]-5·氧吡咯 啶-3-羧酸甲醯胺》產量：47%理論值為白色固體；MS: m/e 87910 -34- 1331994 =355 (Μ十H)+。 實施例14 : (RS)-5-氧-l-[4-(3-三氟甲氧基苄氧基）-苯基比 咯啶-3-羧酸甲醯胺 標題化合物之製備由（RS)-1-(4-羥基苯基）-5-氧吡咯啶 幾酸甲酯與3-三氟甲氧基芊基溴烷化，得到（RS)_5_氧 -l-[4-(3-三氟甲氧基芊氧基）-苯基]_吡咯啶_3_羧酸甲酯為白 色固體[40%理論值，MS: m/e = 410 (M+H)+]，及此時以甲 胺在80°C下在乙醇中處理，生成（rs)-5-氧-l-[4-(3-三氟曱氧 基苄氧基）-苯基]-吡咯啶-3-羧酸甲醯胺。產量：59%理論值 為白色粉末。MS: m/e = 409 (M+H)+。 實施例15 : (RS)-5-氧-l-[4-(3-三氟甲基苄氧基）-苯基]_吡咯 啶-3-羧酸甲醯胺 在類似述於實施例Id)和e)之方式下，自（RS)-l-(4-經基苯 基）-5-氧吡咯啶-3-羧酸曱酯[實施例lc]]開始，標題化合物之 製備由與3-(三氟甲基）芊基溴烷化，得到（RS)-5-氧-1- [4-(3-三氟甲基芊氧基）-苯基]-吡咯啶-3-羧酸甲酯為黃色固體，及 此時以甲胺在80°C下在乙醇中處理18小時，生成（RS)-5-氧 -l-[4-(3-三氟甲基苄氧基）-苯基]-吡咯啶-3-羧酸甲醯胺。產 量：54%白色粉末。MS: m/e = 393 (Μ+Η)+。 實施例16 : (RS)-l-[4-(3-氰基苄氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲醯胺 標題化合物之製備由（RS)-l-(4-羥基苯基）-5-氧吡咯啶-3· 羧酸甲酯與3-氰基芊基溴烷化，得到（RS)-l-[4-(3-氰基苄氧 基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸曱酯為淡黃色固體[69%理論 87910 -35· 1331994 值’ MS: m/e = 351 (M+H)+] ’及此時以甲胺在8〇°c下在乙醇 中處理，生成（RS)_l-[4-(3-氰基苄氧基）_苯基]_5_氧吡洛啶 -3-叛酸甲醯胺。產量：79%理論值為白色粉末。MS: m/e = 350 (M+H)+。 實施例17 : (RS)-1-[4-(3 -氟宇氧基）-3 -曱基苯基]-5-氧ϊ»比哈咬 -3-羧酸甲醯胺 a) (RS)-1 -(4-經基-3 -甲基苯基）·5-氧峨嘻淀-3-叛酸 在類似述於實施例2a)之方式下，4-胺基鄰曱酚與亞甲基 丁二酸在140°C下反應10分鐘，生成（RS)-l-(4-經基-3-曱基 苯基）-5-氧吡咯啶-3-羧酸為淡棕色固體；MS: m/e = 234 (M-H)+ ’其直接用於下一步驟。 b) (RS )-1-(4-經基-3 -甲基苯基）-5-氧p比咯咬-3-複酸甲g旨 在類似述於實施例2b)之方式下，（rs)-1-(4-羥基-3-甲基 苯基）-5-氧吡咯啶-3-羧酸與甲醇在硫酸存在下反應，生成 (RS)-1-(4-羥基-3-甲基苯基）-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲酯為淡棕 色固體；MS: m/e = 250 (M+H)+。 c) (RS)-l-[4_(3-氟芊氧基）-3-甲基苯基]_5-氧吡咯啶-3-羧酸 甲酯 在類似述於實施例Id)之方式下’（rs)-1-(4-羥基-3-曱基 苯基）-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲酯與3_氟芊基溴在碳酸鉀存在 下在DMF中在80°C下反應，生成氟芊氧基）_3_ 甲基苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲酯為淡棕色油；ms: m/e = 375 (M+NH4)+ 〇 d) (RS)-l-[4-(3-氟苄氧基）_3-曱基苯基]·5·氧吡咯啶·3·羧酸 87910 •36- 1331994 甲醯胺 在類似述於實施例le)之方式下，（RS)-i_[4-(3-氟苄氧基）_ 3-甲基苯基]-5·氧吡咯啶-3-¾酸甲酯在密閉試管之乙醇中 在60°C下處理18小時，生成（RS)-l-[4-(3-氟芊氧基）-3-曱基 苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸曱醯胺為淡黃色固體；MS: m/e = 357 (M+H)+。 實施例18 : (RS)-l-[4-(4-氟芊氧基）-3-甲基苯基]_5_氧吡咯啶 -3-羧酸甲醯胺 標題化合物之製備由（RS)-1 -(4-羥基-3-甲基苯基）-5-氧吡 咯啶-3-羧酸甲酯[實施例1几]]與4-氟苄基溴，在類似於實施 例Id)之方式下烷化，得到苄氧基）_3_曱基苯 基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲酯為淡棕色固體[26%理論值，MS: m/e = 358 (M+H)+]，及此時以甲胺在8〇°c下在乙醇中在類似 於實施例le)之方式下處理，生成（1^)_1_[4_(4_氟芊氧基）_3_ 甲基苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲醯胺。產量：79%理論值為 混白色固體。MS: m/e = 357 (M+H)+。 貫施例19: (RS)-l-[4-(3-氣苄氧基）_3_甲基苯基]氧吡咯啶 -3-羧酸甲醯胺 標題化合物之製備由（RS)-1-(4-羥基-3-甲基苯基）-5-氧吡 咯啶-3-羧酸甲酯[實施例17b]]與3_氣芊基氯，在類似於實施 例1 d)之方式下烷化，得到（RS)_丨_[4_(3_氣芊氧基）3曱基苯 基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲酯為淡棕色油[47〇/〇理論值，MS: m/e = 374 (M+H)+] ’及此時以曱胺在6(rc下在乙醇中在類似 於實施例le)之方式下處理，生成氯苄氧基）_3_ 87910 -37- 1331994 甲基苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲醯胺。產量：61%理論值為 白色固體。MS: m/e = 373 (M+H)+。 實施例20 : (RS)-l-[3-氟-4-(3-氟芊氧基）-苯基]_5-氧吡咯啶 -3-羧酸甲醯胺 a) 2·氣-1-(3 -乱卞乳基）-4 -硝基苯 10.0克（63.7毫莫耳）2-氟-4-硝基齡·、17.6克（127毫莫耳）碳 酸鉀及13.24克（70.0毫莫耳）3-氟芊基溴在2〇〇毫升乙基甲基 謎之混合液在80°C下保持過夜》反應混合液以水稀釋及以 乙酸乙酯萃取。自乙瞇/正己烷結晶，得到12.68克（75%)淡 黃色固體。MS: m/e = 265.1 (M+) » b) 3-氟-4-(3-氟芊氧基）-苯基胺 12.68克（4 7.8毫莫耳）2-氟-1-(3-氟宇氧基）_4_稍基苯經溶 於150毫升乙酸乙醋。加入1.27克銘5%在碳上及混合液在尺丁 和常壓下氫化6小時。觸媒經過濾及溶液經蒸發，生成1丨〇3 克（98%)暗棕色液體。MS: m/e = 235.1 (M+)。 c) (RS)-1-[3 -氟-4-(3 -乱+氧基）-苯基]-5-氧峨嘻咬_3-幾酸 標題化合物在類似於實施例la)下，自3-氟-4-(3-氣爷氧 基）-苯基胺和亞甲基丁二酸製備。產量：8 6%無色固體。ms. m/e = 346.1 (M-Η) 〇 d) (RS)-l-[3 -氟-4-(3 -氟罕氧基）-苯基]-5-氧p比哈咬_3_幾酸甲 醯胺 500毫克（1.44毫莫耳）(RS)-l-[3-氟-4-(3-氟苄氧基）_苯基]· 5-氧吡咯啶-3-羧酸經懸浮於5毫升二氣甲烷，加上〇52毫升 (7.2毫莫耳）硫酿氯及反應混合液保持在40°C下過夜。溶劑 87910 -38- 1331994 經蒸發及粗酸氣化物再溶於5毫升二氯〒烷。加入〇76毫升 (7.2毫莫耳）含33%甲胺之乙醇溶液及混合液經熱至4〇它下6 小時。加入水及產物以乙酸乙酯萃取。層析（矽膠，二氯甲 坑/甲醇）生成3 4 8毫克（6 7 % )淡紅色固體。M s ·爪/ e = 361.2 (M+H)+。 實施例2i ·· (RSH-[2_氟_4_(3_氣苄氧基）_苯基]_5_氧吡咯啶 -3-羧酸甲醯胺
a)2-氟-4-(3-氟芊氧基）-1-硝基苯 標題化合物在類似於實施例2 0a)下，自3 -氟_ 4 -硝基 盼和3-氟芊基溴製備。產量：1 00〇/〇無色固體。Ms: = 265.0(M+) 〇 b) 2-氟-4-(3-氟苄氧基）-苯基胺 標題化合物在類似於實施例20b)下，自2-氟-4-(3-氟爷氧 基）-1-硝基苯之氫化反應製備。產量：98%暗棕色液體。MS: m/e = 235.0 (M+)。 c) (RS)-l-[2-氟_4-(3_氟爷氧基）_苯基]_5·氧p比洛咬_3_幾酸 標題化合物在類似於實施例20c)下，自2-氟-4-(3-氟爷氧 基）-苯基胺和亞曱基丁二酸製備。產量：67%紫色固體。MS: m/e = 346.1 (M+H)+。 d) (RS)-1-[2-氟-4-(3-氟爷氧基）-苯基]-5-氧p比哈症-3-幾酸甲 醯胺 標題化合物在類似於實施例20d)下，自（RS)-l-[2-氟-4-(3-氟I氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-叛酸和甲胺製備。產量：39% 棕色固體。MS: m/e = 361.2 (M+H)+。 87910 -39- 1331994 實施例22: (RS)-l-[2,5-二氟-4-(3-氟苄氧基）_苯基]-5-氧吡咯 啶-3-羧酸甲醯胺 a)1，4•二氟-2-(3-氟字氧基苯基）-5-硝基苯 2.35克（18.6毫莫耳）3-氟苯甲醇和055克（17毫莫耳）參
[2-(2-甲氧基乙氧基）乙基]胺在攪拌下分批以1〇6克（186毫 莫耳）氫氧化鈉處理。攪拌繼續1〇分鐘，必要時輕微加熱以 達成均質反應混合液。其後，逐滴加入3 〇克（丨6 9毫莫 耳）2,4,5-三氟硝基苯。反應混合液變成固體及熱至1〇〇〇c下2 小時。實驗繼續後，混合液經冷至RT，然後加入25毫升水 和25毫升乙酸乙酯及攪拌繼續3〇分鐘。有機層經分開及水 層以乙酸乙酯萃取2次。合併之有機層以水，然後以2N鹽酸 2次，及最後以水清洗。在硫酸鎂上脫水後，溶液在減壓下 蒸發。4發期間，沉殿出副產物1_氟_2,4-雙_(3_氟爷氧基）_5_ 硝基苯。為著純化，得到之物質在矽膠上層析，使用正己 烷和乙酸乙酯之4 : 1混合液為離析液。得到2 63克（55%理
淪值）1,4-二氟-2-(3-氟芊氧基苯基）_5-硝基苯為混白色固體 。MS: m/e = 283 (M)+。 b)2,5-二氟-4·(3-氟芊氧基苯基）·苯基胺 2.63克（9.3毫莫耳）1，4-二氟-2-(3 -氟苄氧基苯基）_5_硝基 苯在25毫升乙酸乙酯之溶液以pt/c(5%)為觸媒，在常壓下氫 化3小時》實驗繼續後，觸媒在二躬石層上遽掉及溶液在減 壓下蒸發。得到2.25克（95%理論值）2,5-二氟·4-(3-氟笮氧基 苯基）-苯基胺為棕色固體；MS: m/e = 253 (Μ)+ »粗產物經 進行下一步驟，而無進一步純化。 87910 -40- 1331994 eKRS)-l-[2,5-二氟-4-(3-氟字氧基苯基）-苯基]-5-氧p比咯啶 -3-幾酸 在類似述於實施例la)之方式下，2,5-二氟-4-(3-氟芊氧基 苯基）_苯基胺與亞曱基丁二酸反應，生成二氟 -4-(3-氟卞氧基苯基）_苯基]_5_氧峨哈啶_3_幾酸（34 5%理論 值）為灰色固體；MS: m/e = 363 (M-H)+ 〇 句(1^)-1-[2,5-二氟-4-(3-氟苄氧基苯基）_苯基卜5_氧吡咯啶 -3-羧酸甲醯胺 365毫克（1.〇毫莫耳）(!^)_1_[2,5_二氟_4_(3_氟芊氧基苯 基）-苯基]-5-氧吡咯唉-3-羧酸之溶液與178毫克（1.1毫莫 耳碳化二咪唑反應及混合液經熱至50。〇下2小時，其 後’ 液經冷至RT及加入47毫克（1.5毫莫耳）甲胺（33%在乙 醇之溶液）。18小時後，反應未完全，因此加入另47毫克〇5 笔莫耳）甲胺（33%在乙醇之溶液）及揽拌在5〇°c下繼續24小 時。實驗繼續後，反應混合液在減壓下蒸發。為著純化， 得到之物質在矽膠上層析，使用二氣甲烷和甲醇之95 : 5混 合液為離析液。在自乙醚結晶後，得到1 3 6毫克（3 6°/。理論 值）(RS)-l-[2,5-二氟-4-(3-氟芊氧基）-苯基]-5-氧p比哈咬-3-叛 酸甲醯胺為混白色固體。MS: m/e = 379 (M+H)+。 貫施例23 : (RS)-l-(4-^氧基苯基）-5-氧p比洛淀-3-幾酸甲 醯胺 標題化合物在類似於實施例20d)下，自（RS)-l-(4-芊氧基 笨基）-5-氧吡咯啶-3-羧酸和甲胺製備。產量：73%淡黃色固 體。MS: m/e = 325.4 (M+H)+。 87910 -41 - 1331994 實施例24 : (R)-卜[4-(3-氟芊氧基）-苯基]_5_氧吡咯啶_3_羧酸 甲醯胺 a) (RS)-1-[4-(3 -氟辛氧基）-苯基]-5-氧u比洛淀_3-幾_酸 3.5克（10.2毫莫耳）[消旋]1-[4-(3-氟芊氧基）_苯基]_5_氧吡 洛啶-3-幾酸甲酯（實施例Id)經分散於u 2毫升1 N氫氧化鈉 之溶液，及加入四氫呋喃使得到澄清溶液。此時，反應混 合液經熱至5〇°C下1小時。實驗繼續後，冷卻之溶液以丨J 2 宅升1>1鹽酸處理及THF在減壓下蒸發，同時產物開始沉澱 出。產物經過濾及在真空中乾燥，生成2.39克（71 %理論值） 白色固體’其經用於下一步驟，而無進一步純化。 b) (RS)-l-[4-(3-氟爷氧基）-苯基]-5-氧p比洛喊_3-瘦酸-(3RS)· 羰基氣 2.37克（7.2毫莫耳）(RS)-l-[4-(3-氟芊氧基）-苯基]_5_氧吡 哈咬-3-幾酸在50毫升二氯甲烷之分散液以3丨毫升（43 2毫 莫耳）硫酿氣在RT下處理1 8小時。實驗繼續後，反應混合液 在減壓下蒸發至乾涸，然後殘留物在甲苯中分散及再蒸發 至乾涸’定量地生成酸氯化物為黃色固體，其經用於下一 步驟，而無進一步純化。 c) (3RS)-1-[4-(3·氟苄氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸（1R)-苯乙酯 2·49克（7.2毫莫耳）(rs)-1-[4-(3-氟芊氧基）-苯基]-5-氧吡 哈咬-3-叛酸（3RS)-談基氣在42毫升二氯甲燒之溶液經製備 及冷至0°C。逐滴加入0.73克（6.0毫莫耳）(R)-(+)-l-苯乙醇在 10毫升二氣甲烷和0 48毫升吡啶混合液之溶液，完全添加後， 87910 -42· 1331994 反應混合液經溫至RT及攪拌繼續2〇分鐘。實驗繼續後，反 應混合液在減壓下蒸發及得到3.84克黃色固體殘留物。為著 純化’彳于到之物質在碎膠上層析，使用正己燒和乙酸乙g旨 之4 : 1混合液為離析液❶得到196克（76%理論值）兩種鏡像 異構物之混合物為白色固體。MS: m/e = 434 (M+H)+。 d) (3R)-l-[4-(3-氟芊氧基）_苯基]_5·氧!》比洛啶_3_幾酸（丨尺)_苯 乙醋及（3S)-l-[4-(3-氟芊氧基）-苯基]_5_氧吡咯啶·3_羧酸 (1R)-苯乙酯 1.80克（4_2毫莫耳）兩種異構物（實施例24c)之分開在製備 型對掌HPLC管柱（CHIRALPAK® AD，壓力·· π巴，流速： 35¾升/分）上進行，使用正庚烷和乙醇之4:丨混合液為離析 液。得到763毫克（42.4%理論值）先離析之異構物 (3尺)-1-[4-(3-氟苄氧基）-苯基]_5-氧1»比哈唉_3-幾酸（1汉)_苯乙 酯[MS: m/e = 434 (M++H)]及 860 毫克（47.8% 理論值）（3S)_ l-[4-(3-氟卞氧基）_苯基]_5_氧吡咯啶_3_羧酸（1R)_苯乙酯 [MS: m/e = 434 (M+H)+]，各為白色固體。 e) (R) -1 - [4-(3-乳+氧基）_苯基]_5_氧1»比啥淀_3_幾酸 0.622克（1_44毫莫耳）(R)_i_[4_(3_氟芊氧基）_苯基]_5氧吡 咯啶-3-羧酸（1R)-苯乙酯在17毫升二氧六圜之溶液以丨68毫 升鹽酸（37%)處理及混合液經熱至5〇°c下18小時。實驗繼續 後，反應混合液在減壓下蒸發及得到之黃色殘留物以乙酸 乙酯在-10°C下磨濕。混合液經過濾及白色固體在真空中乾 燥，生成344¾克（73%理論值）(R)_酸，其經用於下一步驟， 而無進一步純化》MS: m/e = 328 (M-H)+。 87910 -43- 1331994 f)(R)-l-[4-(3 -氟芊氧基）-苯基]-5-氧p比洛啶_3-幾酸甲醯胺 0.339克（1.03毫莫耳）（S)-W4-(3-氟苄氧基）·苯基]氧吡 咯啶-3-幾酸在21毫升N，N-二甲基甲醯胺之溶液，經冷至 〇°C ’連續以0.15毫升（1.13毫莫耳）三乙胺、0.390克（1.03毫 莫耳）HBTU、0.085克（1.24毫莫耳）甲胺氫氯鹽及〇·15毫升 (1.13毫莫耳）三乙胺處理。反應在30分鐘後中止及橙色溶液 在減壓下蒸發。得到之殘留物以乙酸乙g旨磨濕，白色固體
產物經過濾，其後溶於二氯曱烷及溶液以水清洗3次。有機 層在硫酸鈉上脫水，然後在減壓下蒸發，生成231亳克（66〇/〇 理論值）白色固體》MS: m/e = 343 (Μ+Η)+ ; [α]589= -25.48。 (c=0.954，CH2C12)。 實施例25 : (S)-l-[4-(3-氟芊氧基）-苯基]_5_氧p比洛咬-3·幾酸 甲醯胺 a) (S)-l-[4-(3-氟苄氧基）·苯基]-5-氧峨哈淀_3_叛酸 在類似述於實施例24e)之方式下，自（3S)-l-[4-(3-氟苄氧 基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸（1R)_苯乙酯（實施例24d)開始 | ，由酯之酸水解’得到（S)-l-[4-(3-氟苄氧基）-苯基]-5·氧吡 洛咬-3-叛酸為白色固體，其經用於下一步驟，而無進一步 ， 純化。MS: m/e = 328 (M-H)+。 b) (S)-l-[4-(3-氟苄氧基）_苯基]_5_氧吡咯啶_3_羧酸甲醯胺 在類似述於實施例24f)之方式下，由（s)-l-[4-(3-氟苄氧 基）-苯基]-5-氧吡咯啶_3-羧酸與甲胺，使用HBTU為縮合劑 縮合’得到（S)-l-[4-(3-氟苄氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-叛酸 甲醯胺為白色固體。MS: m/e = 343 (Μ+Η)+ ; [α]589=+28.17。 87910 •44- 1331994 (c=0.831，CH2C12) 〇 貫施例26 : (R)-1-(4-苄氧基苯基）-5-氧p比略咬_3_幾酸甲酿胺 a) (RS)-1-(4-芊氧基苯基）-5-氧p比嘻咬_3-談基氯 在類似述於實施例24b)之方式下’自（rs)-1-(4-窄氧基苯 基）-5-氧吡咯啶-3-羧酸（實施例ia)開始，由硫醯氣處理，得 到（RS)-1-(4-芊氧基苯基）-5-氧吡咯啶_3·羰基氣為黃色固體 ’其直接用於下一步驟，而無進一步純化。 b) (3R)-l-(4-芊氧基苯基）-5-氧吡咯啶_3-羧酸（1R)·苯乙酯及 (3S)-l-(4-苄氧基苯基）-5-氧吡咯啶_3_羧酸（1R)_苯乙酯 在類似述於實施例24c)和24d)方式下，自（RS)-l-(4_爷氧 基苯基）-5-氧吡咯啶-3-羰基氣開始，由與（R)_(+)_苯乙醇反 應，得到兩種異構物之混合物苄氧基苯基）巧_氧 吡咯啶-3-羧酸（1R)-苯乙酯，其在製備型對掌hplc管柱（條 件見實施例24d)上分開，生成先離析门…“兴仁芊氧基苯 基）-5-氧说咯啶-3-羧酸（1R)_笨乙酯[ms: m/e = 416 (M++H)] 及（3S)-l-(4-苄氧基苯基）·5_氧吡咯啶_3_羧酸（1R)·苯乙酯 [MS: m/e = 416 (M+H)+]，各為白色固體。 c) (3R)-l-(4-苄氧基苯基）_5-氧吡咯啶_3_羧酸 在類似述於實施例24e)方式下，自（3R)_i-(4-苄氧基苯 基）-5-氧吡咯啶-3-羧酸（ir)_苯乙酯開始，由酯之酸水解’ 得到（3R)-l-(4-苄氧基苯基）氧吡咯啶_3_羧酸為白色固體 ’其經用於下一步驟，而無進一步純化。MS·· m/e = 310 (M-H)+。 d) (R)-l-(4-苄氧基苯基）_5_氧吡咯啶_3羧酸曱醯胺 87910 -45- 1331994 在類似述於實施例24f)方式下，由（R)1(4苄氧基苯 基）-5-氧吡咯啶-3-羧酸與曱胺，使用HBTU為縮合劑縮^， 得到（R)-l-(4-苄氧基苯基）_5_氧吡咯啶_3羧酸甲醯胺為白 色固體。MS: m/e = 325 (Μ+ΗΓ ; [a]589=-27.55。（c=〇別8， CH2C12)。 實施例27 . (S)-1-(4-卞氧基苯基）_5_氧吡咯啶_3_羧酸甲醯胺 a) (RS)-l-(4-爷氧基苯基）-5-氧ρ比哈咬·3談基氯 在類似述於實施例24b)之方式下，自（RS)_1(4芊氧基苯 基）-5-氧吡咯啶-3-羧酸（實施例la)開始，由硫醯氯處理，得 到（RS)-l-(4-苄氧基苯基）-5-氧吡咯啶羰基氯為黃色固體 ’其直接用於下一步驟，而無進一步純化。 b) (3R)-l-(4-芊氧基苯基）-5-氧吡咯啶_3_羧酸（1Κ)_苯乙酯及 (3S)-l-(4-苄氧基苯基）-5-氧吡咯啶_3·羧酸（1R)·苯乙酯 在類似述於實施例24c)和24d)方式下，自（RS)_i_(4_苄氧 基苯基）-5-氧吡咯啶-3-羰基氣開始，由與苯乙醇反 應，得到兩種異構物之混合物PRShi-(‘苄氧基苯基）5氧 吡咯啶-3·羧酸（1R)-苯乙酯，其在製備型對掌HpLc管柱 (CHIRALPAK® AD，壓力：17巴，流速：35毫升/分，使用 正庚烷和乙醇之4 : 1混合液為離析液）上分開，生成先離析 (3R)-l-(4-芊氧基苯基）-5-氧吡咯啶_3_羧酸（1R)_苯乙酯[MS: m/e = 416 (M++H)]及（3S)-l-(4_芊氧基苯基）_5_氧吡咯啶-3_ 羧酸（1R)-苯乙酯[MS:m/e = 416(M+H)+]，各為白色固體。 c) (S)-1-(4-苄氧基苯基）-5-氧p比洛淀_3·幾酸 在類似述於實施例24e)方式下，自氧基苯 87910 •46· 1331994 基）-5-氧吡咯啶-3-羧酸（1R)_苯乙酯開始，由酯之酸水解， 得到（3S)-1_(4-芊氧基苯基）_5_氧吡咯啶_3_羧酸為白色固體 ’其經用於下一步驟’而無進一步純化。MS: m/e = 310 (M-H)+。 d)(S)-1-(4-苄氧基苯基）-5-氧吡咯啶_3_羧酸甲醯胺 在類似述於實施例24f)方式下，由（s) _丨_ (4_芊氧基苯 基）-5-氧吡咯啶-3-羧酸與曱胺，使用HBTU為縮合劑縮合， 得到（S)-l-(4-芊氧基苯基）·5-氧吡咯啶_3_羧酸曱醯胺為白 色固體。MS: m/e = 325 (Μ+Η)+ ; [α]589=+32.02ο (c=i.037， CH2C12)。 實施例28 : (R)-l-[4-(4-氟苄氧基）-苯基]_5_氧p比哈咬_3_叛酸 甲醯胺 a)(R)-1-(4-經基苯基）-5-氧峨嘻咬-3-叛酸甲酯 2·51克（10.6宅莫耳）(RS)-l-(4-經基苯基）-5-氧p比洛咬_3-幾 酸曱酯在10毫升鱗酸鹽緩衝液[c(KH2P04)=〇.〇5莫耳/升]、25 毫升硫酸鈉溶液[c(Na2S〇4)=4莫耳/升]、45毫升去離子水及 20毫升第三丁基甲基醚之懸浮液經調至pH 6.0。在適度揽拌 下，以固體形式加入自柱狀念珠菌之膽硬脂酶51.3毫克。 藉自動pH穩定系統，pH在RT下由加入氫氧化鈉溶液 [c(NaOH)=1.0莫耳/升]保持恆定在6.0〇反應之進展接著消耗 氫氧化鈉。加入5.21毫升氫氧化鈉溶液後，反應由加入二氣 甲烷中止。有機層經分開，然後以水清洗3次，此時在硫酸 鈉上脫水，及最後蒸發。粗酯為淡玫瑰色油，其在RT不在 第三丁基甲基醚中磨濕，得到白色固體。產物在過滤漏斗 87910 -47- 1331994 上收集’及在高真空與RT下乾燥後，產量為1·11克（44.3% 理論值）(R)-1-(4-輕基苯基）-5-氧p比洛淀-3-叛酸甲自旨， m.p.:122.9°C ;光學完整性：97.9% ee; [a]20D=-35.2(c=1.162 克/100 毫升 CHC13)。 b) (R)-l-[4-(4-氟芊氧基）-苯基卜5_氧吡咯啶_3-羧酸曱酯 550毫克（4.3毫莫耳）4-氟苯甲醇和1.27克（4.7毫莫耳）三苯· 基膦在7毫升四氫吱喃之溶液在〇 下經逐滴加至1.11克 (4.7毫莫耳）(R)-l-(4-羥基苯基氧吡咯啶-3·羧酸甲酯和 1.01克（4.7毫莫耳）偶氮二羧酸二異丙酯在u毫升四氫呋喃 之溶液。混合液經溫至RT及攪拌繼續18小時。實驗繼續在 加入2克矽膠後’反應混合液在減壓下蒸發。為著純化，得 到之物質在矽膠上層析’先使用庚烷和乙酸乙酯之2 : 1混 合液，然後1 : 1混合液為離析液，得到139克（95%理論值） (R)-l-[4-(4-氟苄氧基）-苯基]_5_氧吡嘻啶_3_幾酸甲酯為白 色固體；MS: m/e = 344 (M+H)+。 c) (R)-1 -[4-(4-氟芊氧基）·苯基]_5_氧吡咯啶_3羧酸 1.27克（3.7毫莫耳）(R)小[4_(4_氟爷氧基）·苯基]_5氧吡 咯啶-3-羧酸甲酯在77毫升二氧六園之溶液以8 64毫升鹽酸 (37%)處理。混合液在密閉燒瓶中在52艺下加熱18小時。實 驗繼續後，溶液在減壓下蒸發，生成粗酸為黃色固體。為 著純化，粗酸在-5。(：下在iG毫升乙酸乙財磨濕。固體在 過遽漏斗上收集及職在高真空下乾燥，生狀似克⑴％ 理論值）(R)-1-[4-(4-氟节氧基）·苯基]_5_氧ρ比洛〇叛酸為 87910 •48· 1331994 白色固體；MS: m/e = 330 (M+H)+。 d)(R)-l-[4-(4-氟ΐ?氧基）-苯基]-5-氧p比咯咬-3-羧酸曱醯胺 在類似述於實施例24f)之方式下，由（r)_i_[4-(4-氟宇氧 基）·苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸與甲胺，使用HBTU為縮合劑 縮合’得到（R)-l-[4-(4-氟爷氧基）-苯基]_5-氧峨哈咬_3-幾酸 甲醯胺為白色固體；MS: m/e = 343 (M+H)+。 貫施例29 : (R)-l-[4-(3-氟爷氧基）-苯基]_5_氧p比洛咬_3_幾酸 甲醯胺（參閱實施例24) a) (R)-l-[4-(3-氟宇氧基）-苯基]-5-氧峨哈淀-3-複酸甲醋 在類似述於實施例28b)之方式下，（r)_i_(4-羥基苯基）_5_ 氧吡洛咬-3-叛酸甲酯[實施例28a)]與3-氟苯甲醇燒化，生成 (R)-l-[4-(3-氟芊氧基）-苯基]-5-氧吡哈啶-3-幾酸甲酯為白 色固體；MS: m/e = 344 (M+H)+。 b) (R)-l-[4-(3-氟芊氧基）-苯基]_5_氧峨洛淀_3-叛酸 在類似述於實施例28c)之方式下，（r)_i_[4_(3-氟芊氧基）_ 表基]-5·氧p比洛淀-3-叛酸甲酯之酸水解，生成（R)_i_[4_(3_ 氟芊氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸為白色固體；MS: m/e = 328(M+H)+ 〇 c) (R)-l-[4-(3-氟芊氧基）·苯基]·5·氧吡咯啶·3羧酸甲醯胺 在類似述於實施例24f)之方式下，由氟苄氧 基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸與甲胺，使用HBTU為縮合劑 縮合，得到（R)-l-[4-(3-氟芊氧基）_苯基]_5_氧吡咯啶·3·羧酸 甲酿胺為白色固體；MS: m/e = 343 (μ+Η)+。 實施例30 . (R)-i_[4-(3-氯苄氧基）_苯基]_5_氧吡咯啶_3羧酸 87910 -49- 1331994 甲醯胺 a) (R)-l-[4-(3·氯芋氧基）_苯基]_5_氧吡咯啶_3羧酸甲酯 在類似述於實施例28b)之方式下，羥基苯基）_5_ 氧吡咯啶-3-羧酸曱酯[實施例28&]]與3_氣苯甲醇烷化，生成 (r)_1_[4-(3-氯苄氧基）-苯基]_5_氧吡咯啶_3_羧酸甲酯為白 色固體；MS: m/e = 360(M+H)+。 b) (R)-l-[4-(3-氯苄氧基）-苯基]_5_氧吡咯啶_3幾酸 在類似述於實施例28c)之方式下，芊氧基）_ 私基]-5-氧p比哈咬-3-叛酸甲g旨之酸水解，生成— 氣宇氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3_羧酸為白色固體；MS: m/e = 344 (M+H)、 c) (R)-l-[4-(3-氣芊氧基）_苯基]_5_氧吡咯啶_3_羧酸甲醯胺 在類似述於實施例24f)之方式下，由氯芊氧 基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸與甲胺，使用HBTU為縮合劑 縮合’得到（R)-l-[4-(3-氯芊氧基）-苯基卜5_氧吡咯啶_3_羧酸 曱醯胺為白色固體；MS: m/e = 359 (M+H)+。 實施例31 : (R)-l-[4-(2,6·二氟芊氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲醯胺 a)(R)_1-[4_(2,6·二氟苄氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲酯 在類似述於實施例28b)之方式下，（R)-l-(4-羥基苯基）-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲酯[實施例28a)]與2,6-二氟苯甲醇烷化 ’生成（R)-l-[4-(2,6-二氟苄氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸 甲酯為白色固體；MS: m/e = 362 (M+H)+。 匕)(尺)-1-[4-(2,6-二氟芊氧基）_苯基]-5-氧1»比哈咬-3-幾酸 87910 • 50- 1331994 在類似述於實施例28c)之方式下，氟一氧 基）-表基]-5-乳p比哈咬_3 -叛酸曱醋之酸水解，生成 (R)-l-[4-(2,6-二氟苄氧基）_苯基]_5_氧吡咯啶_3羧酸為白色 固體；MS: m/e = 346 (M+H)+。 c)(R)-l-[4-(2,6-二氟；氧基）_苯基]•、氧吹洛咬_3幾酸甲 醯胺 在類似述於實施例24f)之方式下，由（¢^^[4-(2,6-二氟苄 氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸與曱胺，使用HBTU為縮合 劑縮合，得到（R)-l-[4-(2,6-二氟芊氧基）_苯基]_5_氧吡咯啶 _3_叛酸曱醯胺為白色固體；MS: m/e = 361 (M+H)+。 實施例32 : (R)-5-氧小[4-(2,4,6-三氟宇氧基）-苯基]-吡咯啶 -3-羧酸甲醯胺 a) (R)-5-氧-l-[4-(2,4,6-三氟苄氧基）-苯基]_吡咯啶_3-複酸 甲酯 在類似述於實施例28b)之方式下，（R)-l-(4-羥基苯基）_5_ 氧吡咯啶-3-羧酸曱酯[實施例28a)]與2,4,6-三氟苯甲醇烷化 ’生成（R)-5-氧-l-[4-(2,4,6-三氟芊氧基）-苯基]-峨哈咬_3-幾 酸甲酯為白色固體；MS: m/e = 38〇 (M+H)+。 b) (R)-5-氧-l-[4-(2,4,6-三氟苄氧基）-苯基]-吡咯啶-3-羧酸 在類似述於實施例28c)之方式下，（R)-5-氧-l-[4-(2,4,6- 三氟爷氧基）-苯基]比哈淀-3 -幾酸甲醋之酸水解，生成 (R)-5-氧-l-[4-(2,4,6-三氟芊氧基）-苯基]-吡咯啶-3-羧酸為 白色固體；MS: m/e = 364 (M+H)+。 c) (R)-5-氧-l-[4-(2,4,6-三氟芊氧基）-苯基]-吡咯啶-3·羧酸甲 87910 -51 · 1331994 醯胺 在類似述於實施例Mf)之方式下，由（R)_5_氧· 三氟苄氧基）-苯基]-吡咯啶-3-羧酸與甲胺，使用HBTU為縮 合劑縮合，得到（R)-5-氧-l-[4-(2,4,6-三氟苄氧基）-苯基]-吡 洛咬-3-幾酸曱酿胺為白色固體；MS: m/e = 3 79 (M+H)+。 實施例33 : (RS)-{l-[4-(3,4-二氟芊氧基）_苯基μ5_氧吡咯啶 -3-基}-乙腈 a) (RS)-l-[4-(3,4-二氟字氧基）_苯基]·4·經基甲基ρ比洛咬_ 2-酮 2.0克（5.54毫莫耳）(1^)-1-[4-(3,4-二氟苄氧基）-苯基]-5-氧 吡咯啶-3-羧酸甲酯經溶於50毫升THF。加入1.05克（27.7毫 莫耳）氫硼化鈉及反應混合液在迴流下沸騰24小時。加入水 及產物以乙酸乙酯萃取，生成1_68克（91%)黃色固體。MS: m/e = 334.3 (M+H)+。 b) (RS)-{l-[4-(3,4-二氟苄氧基）_苯基]_5·氧吡咯啶_3_基}_ 乙腈 300 毫克（0.9¾ 莫耳）(RS)-l-[4-(3,4-二氟宇氧基）-苯基]-4· 羥基甲基吡咯啶-2-酮和0.136毫克（1.35毫莫耳）三乙胺經溶 於20毫升二氯甲烷及冷至〇。〇。加入155毫克（135毫莫耳）甲 磺醯氣。混合液在0°C下撥拌30分鐘，然後在RT下3小時， 然後連續以水、1 Μ鹽酸、10%碳酸氫鈉及飽和氯化鈉溶液 清洗。脫水及蒸發得到粗甲磺醯酯，其經溶於2毫升ν，Ν-二甲基甲醯胺。加入110毫克（2.25毫莫耳）氰化鈉及反應混 合液保持在100°C下24小時。水解及以乙酸乙酿萃取，得到 87910 -52· 1331994 粗如，其接爻層析（矽膠，二氯甲烷/曱醇）。產量：2〇%棕色 固體。MS: m/e = 343.1 (M+H)+。 實施例34 : (RS)-{l-[4-(3-氟芊氧基）·苯基]_5_氧吡咯啶_3_ 基}-乙腈 a) (RS)-l-[4-(3-氟苄氧基）_苯基]_4_經基甲基p比洛咬_2__ 標題化合物在類似於實施例33句下，自（RS)1_[4(3氟芊 氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶_3_羧酸甲酯和氫硼化鈉製備。產量 .82%播色固體。ms: m/e = 316.3 (M+H)+。 b) (RS)-{ l-[4-(3-氟爷氧基）_苯基]_5_氧?比哈淀_3_基卜乙腈 標題化合物在類似於實施例331))下，自（RS)1[4(3氟芊 氧基）-苯基]-4-羥基甲基吡咯啶_2_酮、甲磺醯氯及氰化鈉製 備。產量.27%無色固體。MS: m/e = 325.2 (M+H)+。 實施例35 · (RS)-[l-(4·芊氧基苯基）-5-氧p比洛咬-3-基]-乙腈 a) (RS)-1_(4_芊氧基苯基）-4-經基甲基(I比洛咬_2_嗣 標題化合物在類似於實施例33a)下，自（rs)-1-(4-氟等氧 基苯基）-5-氧吡咯啶-3·羧酸甲酯和氫硼化鈉製備。產量： 82%無色固體。MS: m/e = 298.3 (M+H)+。 b) (RS)-[1-(4爷氧基苯基）-4-氯甲基p比哈咬_2·嗣 740¾克（2.49毫莫耳）(RS)-1-(4-字氧基苯基）·4_經基甲基 叶匕洛淀-2-嗣經溶於20毫升甲苯。加入1.08毫升（14.9毫莫耳） 硫醯氯及混合液經迴流6小時。蒸發及層析（矽膠，正己燒/ 乙酸乙酯1 : 1)生成123毫克（16%)棕色半固體。MS: m/e = 315.2 (M+)。 c) (RS)-[l-(4-苄氧基苯基）·5-氧吡咯啶-3-基]_乙腈 87910 -53- 1331994 123毫克（0.39毫莫耳）(RS)-[l-(4-苄氧基苯基）-4-氯甲基吡 哈咬-2-銅經溶於2.5毫升N，N_二曱基曱醯胺。加入29毫克 (0·58毫莫耳）氰化鈉和6毫克（0.04毫莫耳）碘化鈉後，混合液 保持在120°C下15分鐘。以水稀釋及以乙酸乙酯萃取，生成 44¾ 克（37%)標色固體 e ms: m/e = 307.3 (M+H)+。 實施例36 : (RS)-(E)-l-{4-[2-(3-氟苯基）-乙烯基]-苯基}-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲醯胺 a) (E)-l-氟-3-[2-(4-硝基苯基）-乙烯基]•苯 677毫克氫化鈉（55%在油之分散液）在1〇毫升N，N-二甲基 甲醯胺之懸浮液經冷至〇°C ^此時，逐滴加入5.61克（20.5毫 莫耳）(4-硝基苄基）膦酸二乙酯。反應混合液經靜置溫至RT 及攪拌1.5小時。其後，混合液經冷至_丨〇。〇及逐滴加入1 5 克（12.1毫莫耳）3-氟苯甲醛在5毫升N，N-二甲基甲醯胺之溶 液。攪拌在〇°C下繼續30分鐘，然後在RT。實驗繼續後，加 入冰和乙酸乙酯至反應混合液中。有機層經分開，在硫酸 鎂上脫水及在減壓下蒸發，生成粗結晶產物，其在自乙醚 和庚烷之混合液中再結晶後，得到2·41克（82%理論值）(E)-1-氟-3-[2-(4-硝基苯基）·乙稀基]-苯生成黃色固體。MS: m/e = 243 (M)+。 b) (E)-4-[2-(3-氟苯基）-乙烯基]-苯基胺 2.41克（10毫莫耳）(E)-1-氟-3-[2-(4-硝基苯基）-乙締基]-苯 在25毫升乙酸乙酯之溶液以氬氣沖洗及其後，在RT和常壓 下氫化4小時，使用0.241克鈀在碳上（5%)為觸媒。實驗繼續 後，觸媒在二鈣石上過滤及生成之溶液在減壓下蒸發。得 87910 -54· 1331994 到之固體物質自乙鞋和庚燒之混合液中結晶，生成丨3 2克 (62.5°/〇理論值）(£)-4-[2-(3-氟苯基）-乙烯基]_苯基胺橘色固 體。MS: m/e = 213 (M)+ 〇 c) (RSHE)-l-{4-[2-(3-氟苯基乙烯基]•苯基卜5氧吡咯啶 -3-羧酸 600毫克（2.8毫莫耳）(Ε)_4_[2·(3_氟苯基）_乙烯基]苯基胺 和366¾克（2.8¾莫耳）亞曱基丁二酸之混合液經熱至 。1小時後，熔融之物質經冷至RT及其後，生成之固體以乙 酸乙酯磨濕，生成568毫克（62%理論值）(RS)-(E)-1-丨4-[2-(3- 氟苯基）-乙烯基]-苯基卜5-氧吡咯啶-3-羧酸為細黃色粉末 。MS: m/e = 324 (M-H)+。 d) (RS)-(E)-l-{4-[2-(3-氟苯基）-乙烯基μ苯基卜5_氧吡咯啶 -3-羧酸甲醯胺 300毫克（0.92毫莫耳氟苯基）·乙烯 基]-苯基}-5-氧-吡咯啶-3-幾酸在5毫升二氯甲烷之懸浮液 以549毫克（4.6毫莫耳）硫醯氯處理及熱至45充下18小時。其 後’反應混合液在減壓下蒸發至乾酒◊得到之粗酸氣化物 經溶於5毫升無水二氯甲烷，然後在RT下加入〇 58毫升（4 61 毫莫耳）甲胺在乙醇（33%)之溶液及攪拌繼續3小時。實驗繼 續後’反應混合液以水和二氯甲烷處理。為著純化，粗產 物在矽膠上層析，使用二氯甲烷和曱醇之95: 5混合液為離 析液。在自二氣甲烷和乙醚之混合液結晶後，得到2〇7毫克 (66%理論值氟苯基）·乙烯基]苯基卜5_ 氧《«比洛咬-3-羧酸甲醯胺為淡棕色固體；Ms: m/e = 339 87910 •55- 1331994 (M+H)+。 實施例37 : (RS)-(E)-l-{4-[2-(4-甲氧基苯基）-乙烯基]-苯 基}-5-氧吡咯啶_3_幾酸曱醯胺 a) (E)-l-甲氧基-4-[2-(4-硝基苯基）-乙烯基]-苯 在類似述於實施例3 6a)之方式下，（4-硝基爷基）膦酸二乙 酯與4-甲氧基苯甲醛反應，生成（Ε)_；μ甲氧基_4-[2-(4-硝基 苯基）-乙烯基]-苯為黃色固體；MS: m/e = 255 (Μ+Η)+ » b) (E)-4-[2-(4-曱氧基苯基）_乙晞基]-苯基胺 10.1克（40毫莫耳）(E)-1-甲氧基-4-[2-(4-硝基苯基）-乙埽 基]-苯在70毫升乙醇和130毫升鹽酸（25%)之混合液經熱至 ll〇°C。分批加入I5克錫及攪拌在ll〇°C下繼續4.5小時。實 驗繼續後，反應混合液經冷卻及以氫氧化鈉溶液中和《混 合液經轉至分液漏斗’在其中以二氣甲烷萃取。有機層經 分開’在硫酸鎂上脫水及蒸發。殘留物在乙謎中磨濕及其 後，剩下之固體在過滤漏斗上收集《得到6.15克（69%理論 值）(E)-4-[2-(4-曱氧基苯基）-乙浠基]-苯基胺為黃色結晶； MS: m/e = 226 (M+H)+ » c) (RS)-(E)-l-{4-[2-(4-甲氧基苯基）-乙烯基]•苯基}_5_氧吡 哈咬-3-致酸 在類似述於實施例36c)之方式下，（E)-4-[2-(4-甲氧基苯 基）-乙締基]-苯基胺與亞甲基丁二酸反應，生成（RS)-(E)-1-{4-[2-(4-甲氧基苯基）-乙烯基]-苯基}-5-氧比咯啶-3_複酸 為棕色固體；MS: m/e = 336 (M-H)+。 d) (RS)-(E)-l-{4-[2-(4-甲氧基苯基）-乙烯基]-苯基卜5-氧峨 87910 -56- 1331994 咯啶-3-羧酸甲酯 7〇〇毫克（2.1毫莫耳）(rs)-(E)-1-{4_[2-(4-甲氧基苯基）-乙 烯基]-苯基}-5-氧吡咯啶-3-羧酸在7毫升二氣曱烷和〇·7毫 升甲醇之溶液以1滴硫酸處理及熱至4〇。(：下20小時。實驗繼 續後’溶劑經蒸發，其後殘留物以水和乙酸乙酯處理》有 機層經分開’在硫酸鎂上脫水及在減壓下蒸發。粗酯自乙 醚結晶後’得到584毫克（80°/。理論值）(RS)-(E)-l-{4-[2-(4-甲 氧基苯基）-乙晞基]•苯基}-5-氧吡咯啶-3-羧酸曱酯為淡椋 色固體；MS: m/e = 352 (M+H)+。 e)(RS)-(EH-{4-[2-(4-甲氧基苯基）-乙缔基]-苯基}·5-氧-口比 咯啶-3-羧酸甲醯胺 400毫克（1.1毫莫耳）(rs)-(e)-1-{4-[2-(4-甲氧基苯基）-乙 烯基]-苯基}-5-氧吡咯啶_3_羧酸在ΐ·4毫升含甲胺之乙醇 (33°/。）/谷液之溶液在密閉瓶内在9〇°c下加熱18小時。實驗繼 續後，冷卻之溶液以水處理而沉澱產物。粗物質在過濾漏 斗上收集，以水及最後以庚燒清洗。粗酿胺自Ν，ν·二甲基 曱醯胺和甲醇之混合液中結晶後，得到98毫克（25%理論 值）（RS)-(E)-l-{4-[2-(4-甲氧基苯基）·乙烯基]_苯基卜5_ 氧p比洛淀-3-致酸甲酿胺為淡標色固體；ms: m/e = 3 51 (M+ H)+。 實施例38 : (RS)-(E)-l-{4-[2-(3-甲氧基苯基）_乙烯基]_苯 基}-5-氧吡咯啶羧酸甲醯胺 a)(E)-l-甲氧基-3·[2-(4-硝基笨基）·乙烯基μ苯 在類似述於實施例36a)之方式下，（4·硝基苄基）膦酸二乙 87910 -57· 1331994 酯與3-甲氧基苯甲醛反應，生成（E)-l-甲氧基-4-[2-(4-硝基 苯基）-乙烯基]-苯為黃色固體；MS: m/e = 255 (M+H)+。 b) (E)-4-[2-(3-甲氧基苯基）-乙烯基]-苯基胺 在類似述於實施例37b)之方式下，（E)-l-甲氧基-3-[2-(4-硝基苯基）-乙烯基]-苯使用錫還原，生成（E)-4-[2-(3-甲氧基 苯基）-乙烯基]-苯基胺為棕色油；MS: m/e = (M+H)+。 c) (RS)-(E)-l-{4-[2-(3-甲氧基苯基）-乙烯基]-苯基}-5-氧吡 咯啶-3-羧酸 在類似述於實施例36c)之方式下，（E)-4-[2-(3-甲氧基苯 基）-乙烯基]-苯基胺與亞甲基丁二酸反應，生成（rs)-(e)-i-{4-[2-(3 -甲氧基冬基）-乙錦r基]-苯基-氧p比洛咬-3-幾酸為 棕色固體；MS: m/e = 336 (M-H)+。 d) (RS)-(E)-l-{4-[2-(3-甲氧基苯基）-乙缔基]-苯基}_5•氧吡 咯啶-3·羧酸甲酯 在類似述於實施例37d)之方式下，（RS)-(E)-l-{4-[2-(3-甲 氧基苯基）-乙締基]-苯基}-5-氧1»比洛淀-3-幾酸之酯化，生成 RS)-(E)-l-{4-[2-(3 -甲乳基苯基）_乙締基]_苯基卜5-氧u比啥咬 -3-羧酸甲醋為標色固體；MS: m/e = 352 。 e) (RS)-(E)-l-{4-[2-(3-甲氧基苯基）_乙烯基]•苯基卜5_氧吡 咯啶-3-羧酸甲醯胺 在類似述於實施例37e)之方式下，甲 氧基表基）-乙烯基]-私基}-5-氧I»比洛咬_3_幾酸甲酯之胺解 ，生成（RS)-(E)-l-{4-[2-(3-甲氧基苯基）_乙烯基]•苯基卜5_ 氧吡咯啶-3-羧酸甲醯胺為淡黃色固體；MS: m/e = 351 87910 <0 1331994 (M+H)+。 實施例39:(1^)-(丑)-1-{4-[2-(4-氟苯基）-乙烯基]-苯基}-5-氧吡咯啶-3_羧酸甲醯胺 a) (E)-l-氟-4-[2-(4-硝基苯基）-乙烯基]-苯 在類似述於實施例36a)之方式下，（4-硝基苄基）膦酸二乙 酯與4-氟苯甲醛反應，生成（E)-l-氟-4-[2-(4-硝基苯基）-乙烯 基]-苯為黃色結晶固體；MS: m/e = 243 (M)+。
b) (E)_4-[2-(4-氟苯基）-乙缔基]-苯基胺 在類似述於實施例37b)之方式下，（E)-l-氟-3-[2-(4-硝基 苯基）-乙晞基]-苯使用錫還原，生成（E)-4-[2-(4-氟苯基）-乙 烯基]-苯基胺為白色固體；MS: m/e = 214 (M+H)+。 c) (RS)-(E)-l-{4-[2-(4-氟苯基）-乙烯基]-苯基}-5-氧吡咯啶 -3-羧酸 在類似述於實施例36c)之方式下，（E)-4-[2-(4-氟苯基）-乙 烯基]-苯基胺與亞曱基丁二酸反應，生成（RS)-(E)-l-{4-[2-(4-氟苯基）-乙烯基]-苯基}-5-氧吡咯啶-3-羧酸，其經直接進 % 行下一步驟，而無進一步純化和特性化。 d)(RS)-(E)-l-{4-[2-(4-氟苯基）-乙婦基]-苯基}-5 -氧p比哈咬 -3-羧酸甲酯 在類似述於實施例37d)之方式下，（RS)-(E)-l-{4-[2-(4-氟 苯基）-乙晞基]-苯基}-5-氧p比哈咬-3-羧酸之酿化反應，生成 RS)-(E)-l-{4-[2-(4-氟苯基）-乙缔基]-苯基}-5-氧p比哈咬-3-羧酸甲酯。 e)(RS)-(E)-l-{4-[2-(4-氟苯基）·乙烯基]-苯基}_5-氧吡咯啶 87910 -59- 1331994 -3-羧酸甲醯胺 在類似述於實施例3*7e)之方式下，（113)-(£)-1-{4_[2_(4_氟 苯基）-乙烯基]-苯基}-5·氧吡咯啶-3-羧酸甲酯之胺解，生成 (RS)-(E)-l-{4-[2-(4- |l苯基）-乙烯基]-苯基}-5-氧吡咯咬·3_ 羧酸甲醯胺為白色固體；MS: m/e = 339 (M+H)+。 實施例40 : (RS)-l-{4-[2-(3-氯苯基）-乙基]-苯基}-5_氧吡哈 啶-3-羧酸甲醯胺
a) (E)-l-氯-3-[2-(4-硝基苯基）-乙烯基]•苯 在類似述於實施例36a)之方式下’ (4 -确基宇某）啤酸-乙 酯與3-氯苯甲醛反應，生成（E)-l-氯-4-[2-(4-硝基苯基）_乙烯 基]-苯為橘色結晶固體；MS: m/e = 259 (M)+ » b) 4-[2-(3-氯苯基）-乙基]-苯基胺
在類似述於實施例36b)之方式下，（E)-l-氯-3-[2-(4-硝基 苯基）-乙晞基]-苯之氫化，使用銘在竣上（5%)為觸媒，但反 應時間為18小時及同時還原雙鍵，生成4-[2-(3-氯苯基）-乙 基]-苯基胺為暗標色油；MS: m/e = 232 (M+H)+。 c)(RS)-1-{4-[2-(3 -氯苯基）-乙基]-苯基}-5-氧p比嘻咬_3_幾酸 在類似述於實施例36c)之方式下，4-[2-(3-氯苯基）_乙基]-苯基胺與亞甲基丁二酸反應，生成（RS)-l-{4-[2-(3-氯苯基）- 乙基]-苯基}-5-氧-〃比洛咬-3-幾酸為混白色固體；ms: m/e = 342 (M-H)+。 幻(1^)-1-{4-[2-(3-氯苯基）-乙基]-苯基}-5-氧11比哈淀_3-幾酸 甲酯 87910 -60- 1331994 在類似述於實施例37d)之方式下，（RS)-l-{4-[2-(3-氣苯 基）-乙基]-苯基}-5-氧p比哈咬-3 -幾酸之g旨化，生成 (RS)-l-{4-[2-(3-氯苯基）-乙基]-苯基}-5-氧吡咯啶-3-幾酸甲 酯為白色固體；MS: m/e = 358 (M+H)+。 e)(RS)-(E)-l-{4-[2-(3-氯苯基）-乙基]-尽基}-5 -氧 p比啥咬 _3_ 羧酸甲醯胺 在類似述於實施例37e)之方式下，（RS)-l-{4-[2-(3-氣苯 基）-乙基]-苯基}-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲酯之胺解作用，生成 (RS)-l-{4-[2-(3-氯苯基）-乙基]-苯基}-5-氧吡咯啶-3_羧酸甲 醯胺為淡黃色固體；MS: m/e = 357 (M+H)+。 實施例41 : (RS)-l-{4-[2-(4-氯苯基）-乙基]-苯基}-5-氧吨嘻 啶-3-羧酸甲醯胺 a) (E)-l-氯-3-[2-(4-硝基苯基）-乙烯基]-苯 在類似述於實施例36a)之方式下’（4-硝基芊基）膦酸二乙 酯與4-氣苯甲醛反應，生成（E)-l-氯-4-[2-(4-硝基苯基）_乙埽 基]-苯為黃色結晶固體；MS: m/e = 259 (M)+。 b) 4-[2-(4-氣苯基）·乙基]-苯基胺 在類似述於實施例36b)之方式下，（E)-l-氯-4-[2-(4-硝基 苯基）-乙烯基]-苯之氫化，使用鉑在碳上（5%)為觸媒，但反 應時間為18小時及同時還原雙鍵，生成4-[2-(4-氯苯基）_乙 基]-苯基胺為淡黃色固體；MS: m/e = 232 (M+H)+。 c) (RS)-l-{4-[2-(4-氯苯基）-乙基]-苯基}-5-氧吡咯啶-3-羧酸 在類似述於實施例36c)之方式下，4-[2-(4-氯苯基）_乙 87910 -61 - 1331994 晞基]-苯基胺與亞甲基丁二酸反應，生成（RS)-l-{4-[2-(；4-氯参基）_乙基]-卒·基} - 5 -氧p比洛咬-3 -竣酸為混白色固體； MS: m/e = 342 (M-Η).。 廿)(1^)-1-{4-[2-(4-氣苯基）_乙基]-苯基}-5-氧1»比啥咬_3-幾酸 甲酯 在類似述於實施例37d)之方式下’（RS)-l-{4-[2-(4-氯苯 基）·乙基]-私基}-5-氧p比哈咬-3-叛fe之醋化，生成 (RS)-l-{4-[2-(4-氣苯基）·乙基]-苯基}-5-氧p比洛咬-3-幾酸甲 酯為白色固體；MS: m/e = 357 (M)+。 e)(RS)-(E)-l-{4-[2-(4-說苯基）-乙基]-苯基}-5-氧 α比洛淀 _3_ 羧酸甲醯胺 在類似述於實施例37e)之方式下，（RS)-l-{4-[2-(4-敦苯 基）-乙基]-苯基}-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲酯之胺解，生成 (RS)-l-{4-[2-(4 -乳苯基）-乙基]-苯基}-5 -氧p比嘻咬-3 -幾酸甲 醯胺為白色固體；MS: m/e = 357 (M+H)+。 實施例42 : (RS)-l-{4-[2-(3-氟苯基）-乙基]-苯基}-5-氧吡咯 啶-3-羧酸甲醯胺 a) 4-[2-(3-氟苯基）-乙基]-苯基胺 在類似述於實施例36b)之方式下，（E)-l-氟-3-[2-(4-硝基 苯基）-乙烯基]-苯[實施例36a]]之氫化，使用鈀在碳上（ι〇〇/0) 為觸媒，生成4-[2-(3-氟苯基）-乙基]•苯基胺為黃色固體； MS: m/e = 215 (M)+。 b) (RS)-l-{4-[2-(3-氟苯基）-乙基]-苯基}-5-氧吡咯啶-3-羧酸 在類似述於實施例36c)之方式下，4-[2-(3-氟基）-乙基]- 87910 •62- !331994 苯基胺與亞甲基丁二酸反應，生成（RS)-l-{4-[2-(3-氟苯基）-乙基]-苯基}-5-氧吡咯啶-3-羧酸為淡棕色固體；MS: m/e = 326 (M-H)+。 c)(RS)-(E)-l’-{4-[2-(3-氟苯基）-乙基]-苯基}_5_氧吡咯啶 _3_ 羧酸甲酯 在類似述於實施例36d)之方式下，（RS)_l-{4-[2-(3-氟苯 基）-乙基]-苯基}-5-氧吡咯啶-3·羧酸之酯化及中間物酸氯 化物與甲胺反應’生成RS)-l-{4-[2-(3-氟苯基）-乙基]-苯 基}-5-氧ρ比洛这-3-羧酸曱酿胺為淡黃色固體；MS: m/e = 341 (M+H)+。 實施例43 : (RS )-1-{4-[ 2-(4-乳苯基）-乙基]_苯基卜5-氧p比哈 啶-3-羧酸甲醯胺 a) 4_[2-(4-氟苯基）-乙基]-苯基胺 在類似述於實施例36b)之方式下，（E)-l-氟-4-[2-(4-硝基 冬基）-乙蹄基]-苯[實施例39a)]之氫化，使用把在碳上（1〇%) 為觸媒’生成4-[2-(4-氟苯基）-乙基]-苯基胺為棕色油；MS: m/e = 216 (M+H)+ 〇 b) (RS)-1-{4-[2-(4-氟苯基）-乙基]-苯基}-5-氧p比哈咬-3-幾酸 在類似述於實施例36c)之方式下，4-[2-(4-氟苯基）_乙基]· 苯基胺與亞曱基丁二酸反應，生成（RS)-l-{4-[2-(4-氟苯基）- 乙基]-苯基}-5-氧p比哈咬-3-叛酸為白色固體；MS: m/e = 326 (M-H)+。 c) (RS)-1-{4-[2-(4 -氟苯基）-乙基]-苯基-氧p比哈咬-3-複酸 甲酯 87910 -63 - 1331994 在類似述於實施例37d)之方式下，（rs)-1-{4-[2_(4_氣笨 基）-乙基]-苯基}-5-氧吡咯啶_3_羧酸之酯化，生成 [2-(4-氟苯基）-乙基]-苯基卜5-氧吡咯啶-3-羧酸曱酯為白色 固體；MS: m/e = 342 (M+H)+。 * d)(RS)-(E)-卜{4-[2-(4-氟苯基）_乙基]苯基卜5_氧吡咯咬 羧酸甲醯胺 在類似述於實施例3*7e)之方式下，（1^)-1-{4-[2-(4_氣苯 基）-乙基]-苯基}-5-氧峨洛淀_3_幾酸甲酯之胺解，生成 (113)-1-{4-[2-(4-氟苯基）-乙基]_苯基}_5-氧1»比咯咬_3-幾酸甲 醯胺為淡棕色固體；MS: m/e = 341 (M+H)+。 實施例44 : (RS)-l-{4-[2-(3-甲氧基苯基）-乙基]-苯基卜5_氧 吡咯啶-3-羧酸甲醯胺 a) 4-[2-(3-甲氧基苯基）-乙基]-苯基胺 在類似述於實施例36b)之方式下，（E)-l-氟-4-[2-(4-確基 苯基）-乙烯基]-苯[實施例38a)]之氫化，使用鈀在碳上（1〇〇/()) 為觸媒’生成4-[2-(3 -甲氧基苯基）-乙基]-苯基胺為淡紅色固 體；MS: m/e = 228 (M+H)+。 b) (RS)-l-{4-[2-(3-甲氧基苯基）-乙基]-苯基}-5-氧吡咯啶_3_ 羧酸 在類似述於實施例36c)之方式下，4-[2-(3-甲氧基苯基）_ 乙基]-苯基胺與亞甲基丁二酸反應，生成（RS)-l-{4-[2-(3-甲氧基苯基）-乙基]-苯基}-5-氧吡咯啶-3-羧酸為白色固體 ;MS: m/e = 338 (M-H)+ » c) (RS)-l-{4-[2-(3-甲氧基苯基）-乙基]-苯基}·5-氧吡咯啶_3_ 87910 -64- 1331994 羧酸甲酯 在類似述於實施例37d)之方式下’（RS)-l-{4-[2-(3 -甲氧基 苯基）-乙基]-苯基}-5-氧p比洛咬-3-幾酸之醋化，生成（RS )-1-{4-[2-(3-甲氧基苯基）-乙基]-苯基}-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲醋 為淡黃色固體；MS: m/e = 354 (M+H)+。 d)(RS)-(E)-l-{4-[2-(3-甲氧基苯基）-乙基]-苯基卜5_氧吡嘻 啶-3-羧酸甲醯胺 在類似述於實施例37e)之方式下，（RS)-l-{4-[2-(3-甲氧基 苯基）-乙基]-苯基}-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲酯之胺解，生成 (RS)-l-{4-[2-(3·甲氧基苯基）-乙基]_苯基卜5_氧吡咯啶_3_叛 酸曱醯胺為白色固體；MS: m/e = 353 (M+H)+。 實施例45 : (RS)-l-[6-(4-氟宇氧基）吡啶_3_基]-5-氧吡咯啶 -3-羧酸甲醯胺 a) 2-(4-氣卞乳基）-5-確基p比咬 在類似述於J. Medicinal Chem· 33:2087-93 (1990)之方式 下，4-氟苯甲醇，而非苯甲醇與2_氯·5_硝基吡啶反應，生 成2-(4-氟苄氧基）-5-硝基吡啶為黃色固體。 b) 6-(4-氟芊氧基）_P比咬_3-基胺 0.70克（2_8毫莫耳）2_(4-氟苄氧基）_5-硝基吡啶和2.3 6克 (4.2¾莫耳）鐵粉在35毫升水和〇·7毫升乙酸之混合液在迴流 下加熱4小時。實驗繼續後，反應混合液在劇烈攪拌下以水 和乙酸乙酯處理，其後在二鈣石上過濾。有機層經分開， 在硫酸鈉上脫水及在減壓下蒸發。得到〇 28克（45%理論 值）6-(4-氟苄氧基）_吡啶_3_基胺為綠色固體其經進行下一 87910 •65- 1331994 步驟，而無進一步純化。 c) (RS)-l-[6-(4-氟芊氧基）_吡啶_3_基]_5_氧吡咯啶_3_羧酸 在類似述於實施例36c)之方式下，6_(4_氟芊氧基吡啶_3_ 基胺與亞甲基丁二酸反應，生成粗苄氧基）_ 吡啶-3-基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸為綠色固體（產量47%理論 值）。 d) (RS)-l-[6-(4-氟芊氧基）-吡啶_3·基]_5_氧吡咯啶_3_羧酸甲 醯胺 105¾ 克（0.3¾ 莫耳）(RS)-l-[6-(4 -氟爷氧基）-p比淀 _3_ 基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸在5毫升N，N-二甲基甲醯胺之溶液以58 毫克（0.35毫莫耳）N，N-羰基二咪唑處理，及混合液在尺丁下攪 拌15分鐘。其後，加入26毫克（0.38毫莫耳）甲胺氫氯鹽和50 微升（0.35毫莫耳）三乙胺。30分鐘後，溶劑在減壓下蒸發及 殘留物在矽膠上層析’使用98: 2二氣甲烷和甲醇為離析液 。得到15毫克（15%理論值）(RS)-l-[6-(4-氟芊氧基）-吡啶-3- 基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲醯胺為綠色油，其在靜置時固化β MS: m/e = 344 (M+H)+ 〇 實施例A :錠劑 以下組成之錠劑以傳統方式產生： 毫克/鍵劑 活性組份 100 粉末乳糖 95 白玉米澱粉 35 聚乙烯基吡咯啶酮 8 87910 -66- 羧甲基澱粉鈉 10 硬脂酸鎂 2 鍵總重 250 實施例B :錠劑 以下組成之鍵劑以傳統方式產生： 毫克/鍵劑 活性組份 200 粉末乳糖 100 白玉米澱粉 64 聚乙烯基吡咯啶酮 12 羧甲基澱粉鈉 20 硬脂酸鎂 4 鍵總重 400 實施例C :膠囊 以下組成之膠囊經產生： 毫克/膠囊 活性組份 50 結晶乳糖 60 微晶纖維素 34 滑石 5 硬脂酸鎂 1 膠囊填充重 150 1331994 具合適粒度之活性组份、結晶乳糖和微晶纖維素彼此經 均質混合、過篩及其後滑石和硬脂酸鎂經混合。最後混合 87910 -67- 1331994 物經填入合適大小之硬明膠膠囊。 實施例D :注射液 注射液可具以下組成及以傳統方式製造 活性組份 1.0毫克 1 N HC1 20.0微升 乙酸 0.5毫克 NaCl 8.0毫克 酚 10.0毫克 1 N NaOH 適量至pH 5 h2o 適量至1毫升 87910 -68-

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1331994 第092125746號專利申請案 中文申請專利範圍替換
卜、月丨）日修(更)正本 1〇 月）一- 拾、申請專利範圍·· 1· 一種式I之化合物，
(I) 其中 Q為=N-或=c(r24)_ ; X_Y々-CH2_CH2-、-CH=CH-或-CH2-〇-; Rl'〜2各自獨立選自由氫、齒素、(Ci基、 函素-(c,-C6)·燒基、氰基、(Ci_C6)-烷氧基 烷氧基組成之群； R::二、R23各自獨立選自由氫和南素組成之群； R為氫、南素或甲基； R3為-C(0)N(H)CH3 或-CH2CN;及 R4為氫； 及其個別異構物'消旋或非消旋混合物。 如申請專利範圍第i項之化合物，其中Q.c(R，，其 中R24為氫、南素或甲基。 3. 4. 如申請專利範圍第i項之化合物，其中·χ_γ•為偶·〇·。 如申請專利範固第1嚷之化合物，其中R丨'R丨和R】.2各 自獨立選自由氫、鹵辛、甲其品主 I ?基、南素甲基、氰基、甲氧 基或卣素f氧基組成之群。 879I0-951013.doc 士申清專利範圍第1項之化合物，其中R21、R22和R23為氮。 申m專利範圍第1項之化合物，其中r3為_c(〇)n(h)ch3。 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物具（R)-組態。 如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物選自以下 (ΙΙδ)·1-[4-(3-氟苄氧基）·苯基]_5_氧吡咯啶_3_羧酸甲醯 胺， )1 [4 (4-氟苄氧基）_苯基]_5_氧吡哈咬_3_複酸甲醯 胺， )1 [4 (3-氣苄氧基）_苯基]_5•氧吡洛淀_3_幾酸甲醯 胺， (叫小[4-(3,4-二氟苄氧基）·苯基]·5·氧吡咯咬-3-幾酸甲 醯胺， )[4 (2’6 —氟芊氧基）-苯基]-5-氧P比洛咬_3-叛酸曱 醯胺， (RS)-5-氧-i.[4_(2,4,6_三氟爷氧基）苯基卜比嘻咬_3_幾酸 甲醯胺， )氧1 [4 (2,4,5-二氟苄氧基）-苯基]-P比嘻咬-3-幾酸 甲醯胺， (RS)-5-氧小[4_(2,3,6_三氟爷氧基）苯基卜比咯啶|羧酸 曱醯胺， (RS)i氧小[4_(2’3,4_三敗爷氧基）·苯基卜比㈣㈣酸 甲醯胺， ()氧1 [4 (3,4,5-二氟苄氧基）-苯基]-说P各啶_3_幾酸 曱醯胺， 87910-951013.doc 1331994 (RS)-l-[4-(5-狀-2·甲基+乳基）-苯基]-5-氧p比p各咬_3_幾 酸曱醯胺， (RS)-l-[4-(3-甲氧基芊氧基）-苯基]_5_氧吡咯啶_3_羧酸甲 醯胺， (RS)-1-[4-(2-甲氧基芊氧基）-苯基]_5_氧吡咯啶_3_羧酸甲 醯胺， (RS)-5-氧-三氟甲氧基苄氧基）_苯基]吡咯啶_3_ 羧酸甲醯胺， (RS)-5-氧-M4-(3-三氟曱基芊氧基）_苯基]_吡咯啶_3•羧 酸曱醯胺， (RS)-l-[4-(3-氰基卞氧基）·苯基]_5_氧吡咯啶_3·羧酸甲酿 胺， (RS)-1-[4·(3-氟亨氧基）_3_曱基苯基]_5_氧吡咯啶_ 甲醯胺， (RS)小[4-(4-氟爷氧基）·3·甲基苯基]_5_氣口比洛咬小幾酸 甲酿胺， (RSH-[4-(3-氯爷氧基）冬甲基苯基]_5_氧吡咯啶i幾酸 甲醯胺，
(RS)-l-[3-氟-4-(3-氟苄氧基）_苯基]_5_氧 甲醯胺， 吡咯啶-3-羧酸 (RS)-l-[2-氟-4-(3-氟芊氧基）·苯基]_5_氧 甲醯胺， 吡咯啶-3-羧酸 1-[2,5-二氟-4-(3-氟苄氧基）·苯基]_5_氧吡咯啶 醯胺， ~3·羧酸甲 87910-951013.doc 1331994 (RS)-l-(4-芊氧基苯基）_5_氧吡咯啶_3_羧酸曱醯胺， (R)-1_[4_(3-氟芊氧基）-苯基]-5-氧p比洛淀>3-幾酸甲酿胺， (8)-1-[4-(3-氟卞氧基）_苯基]_5_氧？比洛淀_3_幾酸甲醯胺， (R) -l-(4-苄氧基苯基）_5_氧吡咯啶_3_羧酸甲醯胺， (S) -l-(4-苄氧基苯基>5_氧吡咯啶_3_羧酸甲醯胺， (R) 1-[4-(4 -氟爷氧基）_苯基]_5-氧p比哈咬_3-幾酸甲酿胺， (R) 1 [4-(3-氟+氧基）_苯基]_5_氧p比哈咬_3-幾酸甲酿胺， (R) 1 [4-(3 -氯+氧基）_苯基]_5_氧p比洛咬_3-幾酸甲驢胺， (R) 1-[4-(2,6 -一氟苄氧基）_苯基]·5_氧p比洛咬_3_幾酸甲 _ 醯胺， (R)-5-氧-1_[4-(2,4,6·三氟芊氧基）_苯基]_吡咯啶·3羧酸 甲醯胺， (RS) {1-[4-(3,4-一氟苄氧基）-苯基]-5-氧ρ比洛读_3-基}-乙 腈， (RS)-{l-[4-(3-狀苄氧基）-苯基]_5_氧？比洛喊_3_基卜乙腈， (RS)-[l-(4-T氧基苯基）_5_氧p比咯啶·3_基]乙腊， (RSHEH]4_[2_(3_氟苯基）_乙烯基]_苯基Μ·氧吡咯啶鲁 -3-幾酸曱酿胺， (RSMEM-W-P-H-甲氧基苯基）_乙埽基]_苯基}·5-氧吡 嘻淀-3-幾酸甲酿胺， (RSHE)-卜{4-[2-(3-甲氧基苯基）-乙缔基]_苯基卜5氧咕 咯啶-3-羧酸甲醯胺， (RSHEH-H-p-H-氟苯基）_乙烯基]_苯基}·5·氧吡咯啶 -3-羧酸甲醯胺， 87910-951013.doc •4- 1331994 (RS)-l-{4-[2-(3_ 翕笑耸、 吼鳴咬_3-幾 p比咯啶·3-羧 P比咯啶-3-羧 11比咯啶-3-羧 1乳笨基）_乙基]-苯基}-5-氧 酸甲醯胺， (RS)-l-{4-[2-(4·惫 1 其、 、氟本基）-乙基]•苯基}_5_氣 酸甲醯胺， (^S) 1 {4 [2·(3·氟苯基）·乙基]-苯基}-5-氧 酸曱酿胺， (RS)-l-{4-[2-(4·患芡其、7 甘 、鼠茶基）-乙基]-苯基}-5-氧 酸甲醯胺， (RS)-1 -{4-[2-(3_ 甲藍其笑 |、 W甲乳基苯基）_乙基]•苯基 -3-羧酸甲醯胺， (Rs)-i_[6-(4.氟节氧基）κ3_ 甲醯胺，及 (RS)-l-[4-(2_ 氟芊氧基)·苯基]_5· 氧咐p各咬 基]-5-氧咐咯啶_3_ 羧酸 胺 氧吡咯啶-3-羧酸甲醯 9.—種製備如申請專 將式II化合物 利範圍第1項之式1化合物之方法，包括
(II) 其中 R'、R1】、R1 2、R21、R2 — h、-Λ-Υ-和g具如 申請專利第！項界定之意義及!^為氫或（Ci_C6)貌基 (a)與式H2N-R5i胺反應，其中R5具如申請專利範圍第} 87910-9510I3.doc -5- 丄州1994 其中 R3為 _C(〇)N(H)CH3 項界定之意義，得到式I化合物， :或 (b)將式II化合物還原成式⑴化合物
(III) -X-Y-和Q具如 ίο. 11. 其中 R 、R1 1、Ri 2、r21、r22、r23、r4 申請專利範圍第1項界定之意義， 及將此化合物與氰化鹽反應，得到式I化合物，其中R 為 CH2CN。 如申請專利範圍第1項之式I化合物，其係由如申請專利 範圍第9項之方法所製備。 一種式I *之化合物， R*
R為鹵素 '鹵素-(Ci-C^)-燒基、氰基、（C〗-C6)-燒氧基或 鹵素-(CVC6)-烷氧基； R21、R22、R23和R24各自獨立選自由氫和鹵素組成之群； R3為-CONHR5、-CH2CN或-CN ; 87910-951013.doc -6- R4為氫； R5為甲基；及 η為 0、1、2或 3 ; 以及其個別異構物、消旋或非消旋混合物。 12. 一種用以治療和預防由單胺氧化酶Β抑制劑所中介之疾 病《醫藥組合物，其含有如申請專利範圍第i或）】項之化 合物及醫藥上可接受賦形劑。 13. 如申請專利範圍第12項之醫藥組合物，用以治療和預防 阿炫海默氏症及老人瘦呆症。 14. 如申叩專利範圍第1或丨丨項之化合物，及其醫藥上可接受 鹽，用以治療和預防由單胺氧化酶B抑制劑所中介之疾 病。 15. —種如申請專利範圍第1或11項之化合物及其醫藥上可 接受鹽在製造用以治療和預防由單胺氧化酶B抑制劑所 中介之疾病之藥劑上之用途。 16. 如申請專利範圍第15項之用途，其中疾病為阿茲海默氏 症或老人癡呆症。 879l0-951013.doc
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