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MXPA05002881A - Derivados de eter 4-pirrolidin-fenil-bencilo. - Google Patents

Derivados de eter 4-pirrolidin-fenil-bencilo.

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MXPA05002881A
MXPA05002881A MXPA05002881A MXPA05002881A MXPA05002881A MX PA05002881 A MXPA05002881 A MX PA05002881A MX PA05002881 A MXPA05002881 A MX PA05002881A MX PA05002881 A MXPA05002881 A MX PA05002881A MX PA05002881 A MXPA05002881 A MX PA05002881A
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MX
Mexico
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phenyl
benzyloxy
oxo
alkyl
fluoro
Prior art date
Application number
MXPA05002881A
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English (en)
Inventor
Andrew William Thomas
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
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Abstract

Derivados de 4-pirrolidino racemica o enantiomericamente puros, procesos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que comprenden dichos derivados, y su uso en la prevencion y tratamiento de enfermedades, por ejemplo que estan mediadas por inhibidores de monoamino oxidasa B, en particular enfermedad de Alzheimer o demencia senil.

Description

DERIVADOS DE ETER 4-PIRROLIDIN-FENIL-BENCILO Descripción de la Invención La invención se refiere a derivados 4 -pirrolidino racémica o enantioméricamente puros, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos derivados, y sus usos en la prevención y tratamiento de la enfermedad. Más particularmente, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde X-Y es -CH2-CH2-, -CH=CH- o -CH2-0-; R1, R1'1 y R1"" independientemente uno del otro están seleccionados del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, ciano, (Ci-C6) -alquilo, halógeno- (Ci-C6) -alquilo, (C1-C6)-alcoxilo o halógeno- (Ci-C6) -alcoxilo; R^1, R^2 y R'3 independientemente uno del otro están seleccionados del grupo consistente en hidrógeno y halógeno; R''4 es hidrógeno, halógeno o metilo; R3 es hidrógeno; REF.: 161929 R4 es -CONHR5, -CN o -NHR6; R5 es hidrógeno o (C1-C3) -alquilo; y R6 es -C(0)H, -C(0) - (d-Cg) -alquilo, -C (O) -halógeno- (C1-C3) -alquilo, -C (0) 0- (C1-C3) -alquilo, -C(0)-NH2 o -S02- (Ci-C6) -alquilo; Asi como isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de los mismos. Incluso más particularmente, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I* en donde R1 es halógeno, halógeno- (C1-C6) -alquilo, ciano, (Ci-C6)-alcoxilo o halógeno- (??-?d) -alcoxilo; R21, R22, R23 y R24 independientemente el uno del otro están seleccionados del grupo consistente en hidrógeno y halógeno; R3 es hidrógeno; R4 es -CONHR5, -CH2CN, -CN o -NHR6; R5 es hidrógeno o Ci-C3-alquilo; R6 es -CO- (Ci-C6) -alquilo o -S02- (Ci-C6) -alquilo; y n es 0, 1, 2 o 3; asi como isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de los mismos. Se ha encontrado que los compuestos de fórmula general I y I* así como isómeros individuales, racémicos o mezclas no racémicas de los mismos (En adelante: Conpuestos Activos) son inhibidores selectivos de monoaraino oxidasa B. Monoamino oxidasa (MAO, EC 1,4,3,4) es un enzima que contiene flavina responsable para la desaminación oxidativa de neurotransmisores monoamino endógenos tales como dopamina, serotonina, adrenalina, o noradrenalina, y aminas traza, por ejemplo femletilamina , así como un número de aminas xenobióticas . EL enzima existe en dos formas, MAO-A y MAO-B, codificada por genes diferentes [Bach et al., Proc . Nati. Acad. Sci. USA 85:4934-4938 (1988)] y difiriendo en el tejido de distribución, estructura y sustrato de especificidad. MAO-A tiene elevada afinidad por serotonina, octopamina, adrenalina, y noradrenalina; mientras que los sus-tratos naturales para la MAO-B son feniletilamina y tiramina. La dopamina se pensó ser oxidada por ambas isoformas. MAO-B está ampliamente distribuida en varios órganos incluyendo el cerebro [Cesura y Pletscher, Prog . Drug Research 38:171-297 (1992)] . La actividad MAO-B en el cerebro parece aumentar con la edad. Este aumento ha sido atribuido a la gliosis asociada con el envejecimiento [Fowler et al., J. Neural . Transm. 49:1-20 (1980)]. Además, la actividad MAO-B es significativamente superior en los cerebros de pacientes con Enfermedad de Alzheimer [Dostert et al., Biochem. Pharmacol . 38:555- 561 (1989)] y se ha encontrado que está elevadamente expresado en astrocitos alrededor de las placas seniles [Saura et al., Neuroscience 70:755-774 (1994)]. En este contexto, ya que la desaminación oxidativa de monoaminas primarias por MAO produce NH3, aldehidos y H202, agentes con toxicidad establecida o potencial, se sugiere que hay una razón para el uso de inhibidores selectivos MAO-B para el tratamiento de la demencia y enfermedad de Parkinson. La inhibición de MAO-3 produce una reducción en la inactivación enzimática de dopamina y de ese modo la prolongación en la disponibilidad del neurotransmisor en neuronas dopaminérgicas . Los procesos de degeneración asociados con la edad y las enfermedades de Alzheimer y Parkinson pueden también ser atribuidos al estrés oxidativo debido al aumento de la actividad MAO y consecuente aumento de la formación de H202 por MAO-B. Por lo tanto, los inhibidores MAO-B pueden actuar reduciendo la formación de radicales de oxígeno y elevando los niveles de monoaminas en el cerebro. Debido a la implicación de MAO-B en los trastornos neurológicos mencionados anteriormente, hay un considerable interés por obtener inhibidores potentes y selectivos que puedan permitir el control sobre esta actividad enzimática. La farmacología de algunos inhibidores MAO-B conocidos es por ejemplo discutido por Bentué-Ferrer et al. [CNS Drugs 6:217-236 (1996)] . Mientras que una limitación mayor de la actividad inhibidora MAO irreversible y no selectiva es la necesidad de observar precauciones en la dieta debido al riesgo de inducir una crisis hipertensiva cuando en la dieta se ingiere tiramina, así como el potencial para interacciones con otras medicaciones [Gardner et al., J. Clin. Psychiatry 57:99-104 (1996)] , estas reacciones adversas son de menos preocupación con inhibidores MAO selectivos y reversibles, en particular de MAO-B. De ese modo, hay una necesidad para los inhibidores MAO-B con una elevada selectividad y sin los efectos adversos típicos de inhibidores MAO irreversible con baja selectividad por el enzima. Las siguientes definiciones de los términos generales usados aquí se aplican independientemente de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación. Esto debería ser observado, como los usados en la especificación y en las reivindicaciones anexadas, las formas singulares "un", "una," y "el" "la" incluyen las formas plurales a menos que el contexto claramente lo indique de otra manera. El término " (C1-C6) -alquilo" usado en la presente solicitud denota una cadena lineal o ramificada de residuos de hidrocarburo saturados con 1 a 6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, y similares, preferiblemente con 1 a 3 átomos de carbono. Concordantemente , el término " (Ci-C3) -alquilo" se refiere a una cadena lineal o saturada de residuos de hidrocarburo ramificados con 1 a 3 átomos de carbono.
El término "halógeno" denota flúor, cloro, bromo y yodo.
"Halógeno- (Ci-C6) -alquilo" o "halógeno- (Ci-C6) -alcoxilo" se refiere a los residuos alquilo inferior o residuos alcoxilo inferior, respectivamente, como se definió aquí sustituido en cualquier posición con uno o más átomos de halógeno. Ejemplos de residuos halógenoalquilo incluye, pero no están limitados a, 1 , 2 -di fluoropropilo , 1,2-dicloropropilo, trifluorometilo, 2 , 2 , 2 - tri fluoroet ilo , 2,2,2-tricloroetilo, y 1 , 1 , 1- trifluoropropilo, y similares. "Halógenoalcoxilo" incluye trifluorometiloxilo . " (Cx-C6) -Alcoxilo" se refiere a los residuos -0-R, en donde R es un residuo de alquilo inferior como se definió aquí. Ejemplos de radicales alcoxilo incluye, pero no están limitados a, metoxilo, etoxilo, isopropoxilo, y similares. "Sales farmacéuticamente aceptables " de un compuesto se refiere a sales que son farmacéuticamente aceptables, que son generalmente seguras, no tóxicas, y ni biológicamente ni de otra manera indeseables, y que poseen la actividad deseada farmacológica del compuesto parental . Estas sales derivan de un ácido o base inorgánica u orgánica. Si es posible, compuestos de fórmula I pueden ser convertidos en sales farmacéuticamente aceptables. Esto debería ser entendido como que sales farmacéuticamente aceptables están incluidas en la presente invención. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I*, en donde R3 es hidrógeno y R4 está seleccionado del grupo consistente en -CONHR5, -CH2CN, o -CN.
Aquellos compuestos de fórmula I*, en donde R4 es -CONHR5 y R5 es hidrógeno o (C1-C3) -alquilo, son especialmente preferidos. Ejemplos de tales compuestos son Metilamida de ácido (RS ) -1 - [4 -( 3 - fluoro-benciloxi )- fenil ] -2 -oxo-pirrolidino-3 -carboxí lico ; Amida de ácido (RS )- 11 - [4 -( 3 - fluoro-benci loxi )- fenil ] -2 -oxo-pirrolidino-3 - carboxilico ; Amida de ácido (RS) -1- [4- (4-fluoro-benciloxi) -fenil] -2-oxo-pirrol id no- 3 - carboxí1 ico ; Metilamida de ácido (RS ) -1 - [4 - (4 -fluoro-benciloxi )- fenil] -2 -oxo-pirrolidino-3 -carboxilico; Amida de ácido (RS) -2 -oxo- 1 - [4 - (4 - trifluoro-metilo-benciloxi) -fenil] -pirrolidino-3-carboxílico; y Metilamida de ácido (RS ) -2 -oxo-1 - [4 - (4 - trifluoro-metilo-benciloxi ) -fenil] -pirrolidino- 3 -carboxí lico . Otro grupo de compuestos preferidos de fórmula I* son aquellos, en donde R4 es -CN. (RS) - 1 - (4 -benciloxi - fenil ) -2 -oxo-pirrolidino-3 -carbononitrilo es un ejemplo de tal compuesto . También son preferidos los compuestos de fórmula I*, en donde R3 es hidrógeno, R4 es -NHR6 y R6 es -C0- (Ci-C6) -alquilo o -S02- (Ci-Cg) -alquilo . Ejemplos de tales compuestos son (S) -N- [1- (4-benciloxi-fenil) -2 -oxo-pirrol idin-3 - il ] -acetamida y (S) -N- [1- (4-benciloxi-fenil) -2 -oxo-pirrolidin- 3 - il ] metanosulfonamida . Compuestos de fórmula I* pueden estar sustituidos por n R1 seleccionados del grupo consistente en halógeno, halógeno- (Ci-C6) -alquilo, ciano, (Ci-C6) -alcoxilo o halógeno- (d-C6) -alcoxilo, en donde n denota un número entero seleccionado de 0, 1, 2 y 3. Preferiblemente n es 1 o 2. Compuestos preferidos de fórmula I* son aquellos, en donde R1 es halógeno o halógeno- (Ci-C6) -alquilo . Especialmente preferidos son aquellos compuestos de fórmula I*, en donde R1 es flúor, cloro o trif luorometilo . Donde los compuestos de fórmula I* están sustituidos por dos o tres R1, cada R1 pueden ser el mismo o diferente. En una modalidad la invención proporciona compuestos de fórmula I en donde -X-Y- es -CH2-0- . En otra modalidad la invención proporciona compuestos de fórmula I en donde -X-Y-es -CH2-CH2- o -CH=CH-. En una modalidad la invención proporciona compuestos de fórmula I en donde R1, R1'1 y R1'2 independientemente uno del otro están seleccionados del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, metilo, halógenometilo, ciano, metoxilo o halógeno-metoxilo. En otra modalidad la presente invención proporciona compuestos de fórmula I en donde R1 , R1'1 y R1'2 son halógeno, por ejemplo flúor, por ejemplo 2 , 4 , 6-trif lúor, 2,4,5-triflúor, 2 , 3 , 6 - triflúor , 2 , 3 , 4 - triflúor o 3 , , 5 - riflúor . Aún en otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I en donde R1'2 es hidrógeno y R1 y R1'1 independientemente el uno del otro están seleccionados del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, (Ci-C6) -alquilo, halógeno- (Ci-C6) -alquilo, ciano, (Ci-C6) -alcoxilo o halógeno- (Ci-C6) -alcoxilo. Aún en otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I en donde R1'2 es hidrógeno y R1 y R1'1 independientemente el uno del otro están seleccionados del grupo consistente de halógeno y (Ci-C6) -alquilo. Aún en otra modalidad la presente invención proporciona compuestos de fórmula I en donde R1'2 es hidrógeno, R1 1 es halógeno y R1 es halógeno o (Ci-C6) -alquilo. Aún en otra modalidad la presente invención proporciona compuestos de fórmula I en donde R1 1 y R1 2 son hidrógeno y R1 es halógeno, ( Cx - C& ) -alquilo, halógeno- (Ci-C6) -alquilo, ciano, (Ci-C6) -alcoxilo o halógeno- (Ci-C6) -alcoxilo . Aún en otra modalidad la presente invención proporciona compuestos de fórmula I en donde R1'1 y R1'2 son hidrógeno y R1 es halógeno, metilo, halógenometilo, ciano, metoxilo o halógeno-metoxilo . Aún en otra modalidad la presente invención proporciona compuestos de fórmula I en donde R1'1 y R1'2 son hidrógeno y R1 es flúor, por ejemplo 3- flúor o 4- flúor, cloro, por ejemplo 3-cloro, halógenometilo, por ejemplo 3 -trifluorometilo o 4-trifluorometilo, cíano, metoxilo, por ejemplo 2-metoxilo, 3-metoxilo o 4-metoxilo, o halógeno-metoxilo , por ejemplo 3-trifluorometoxilo . En otra modalidad la presente invención proporciona compuestos de fórmula I en donde R1 , R1"1 y R1'2 son hidrógeno. En una modalidad la presente invención proporciona compuestos de fórmula I en donde R21, R22 y R23 son hidrógeno.
En una modalidad la presente invención proporciona compuestos de fórmula 1 en donde R24 es hidrógeno. En una modalidad la presente invención proporciona compuestos de fórmula I en donde R4 es -CONHR6, en donde R5 es hidrógeno o (Ci-C3) -alquilo. En otra modalidad la presente invención proporciona compuestos de fórmula I en donde R4 es -CONHR6, en donde R5 es hidrógeno o metilo. En una modalidad la presente invención proporciona compuestos de fórmula I en donde R4 es -CN. En una modalidad la presente invención proporciona compuestos de fórmula I en donde R4 es -NHR6, en donde R6 es -CO-H, -CO- (Ci-Cg) -alquilo, -CO-halógeno- (C1-C3) -alquilo, -CO-0- (C1-C3) -alquilo, -C0-NH2 o -S02- (Ci-C6) -alquilo . En otra modalidad la presente invención proporciona compuestos de fórmula I en donde R4 es -NHR6 , en donde R6 es -CO-H, -CO- (Ci-Cs) -alquilo, -CO-0- (Cx-C3) -alquilo, -CO-NH2 o -S02- (Cl -C6) -alquilo. Aún en otra modalidad la presente invención proporciona compuestos de fórmula I en donde R4 es -NHR6, en donde R6 es -CO-H, -CO-metilo, -CO-0-metilo, -CO-NH2 o -S02-met i1o . En un aspecto la presente invención proporciona compuestos de fórmula I en donde los compuestos poseen la configuración (S) . En un aspecto la presente invención proporciona compuestos de fórmula I en donde los compuestos poseen la configuración (R) . En una modalidad la presente invención proporciona compuestos de fórmula I en donde X-Y es -CH2-0-; R1 , R1 ' 1 y R1 ' 2 independientemente el uno del otro están seleccionados del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, metilo, haló-genometilo, ciano, metoxilo o halógeno-metoxilo; R21, R22 y R23 son hidrógeno; R24 es hidrógeno y R4 es -CONHR5, en donde R5 es hidrógeno o (C1-C3) -alquilo. En una modalidad la presente invención proporciona compuestos de fórmula I en donde X-Y es -CH2-0-; R1, R1'1 y R1'2 independientemente el uno del otro están seleccionados del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, metilo, haló-genometilo, ciano, metoxilo o halógeno-metoxilo; R21, R22 y R23 son hidrógeno; R24 es hidrógeno y R4 es -CN. En una modalidad la presente invención proporciona compuestos de fórmula I en donde X-Y es -CH2-0-; R1, R1'1 y R1'2 independientemente el uno del otro están seleccionados del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, metilo, haló-genometilo, ciano, metoxilo o halógeno-metoxilo; R21 , R22 y R23 son hidrógeno; R24 es hidrógeno y R4 es -NHR6, en donde R6 es -CO-H, -C0- (Ci-Cs) -alquilo, -CO-halógeno- (C1-C3) -alquilo, -C0-0- (C, -C3) -alquilo, -CO-NH2 o -S02- (Ci-C6) -alquilo . En una modalidad la presente invención proporciona compuestos de fórmula I en donde X-Y es -CH2-0-,- R1 '2 es hidrógeno y R1 y R1 1 independientemente el uno del otro están seleccionados del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, (Ci-C6) -alquilo, halógeno- (d-C6) -alquilo, ciano, (C!-C6) alcoxilo o halógeno- (Ci-C6) -alcoxilo; R21, R22 y R23 son hidrógeno; R24 es hidrógeno; y R4 es -CONHR5, en donde R5 es hidrógeno o (C1-C3) -alquilo. En una modalidad la presente invención proporciona compuestos de fórmula I en donde X-Y es -CH2-0- ; R1 "1 y R1 '2 son hidrógeno y R1 es halógeno, (Ci-C6) -alquilo, halógeno- (Ci-C6) -alquilo, ciano, (Ci-C6) -alcoxilo o halógeno- (Ci-C6) -alcoxilo; R21, R22 y R23 son hidrógeno; R24 es hidrógeno; y R4 es -CONHR5, en donde R5 es hidrógeno o (C1-C3 ) -alquilo . En una modalidad la presente invención proporciona compuestos de fórmula I en donde X-Y es -CH2-0-; R1, R1'1 y R1 '2 son hidrógeno; R21, R22 y R23 son hidrógeno; R24 es hidrógeno; y R4 es -CONHR5, en donde R5 es hidrógeno o (C1-C3) -alquilo. En una modalidad la presente invención proporciona compuestos de fórmula I en donde X-Y es -CH2-0-; R1 '2 es hidrógeno y R1 y R1'2 independientemente el uno del otro están seleccionados del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, (Ci-Cg) -alquilo, halógeno- (d-C6) -alquilo, ciano, (d-C6) -alcoxilo o halógeno- (Ci-C6) -alcoxilo; R21, R22 y R23 son hidrógeno; R24 es hidrógeno; y R4 es -CN. En una modalidad la presente invención proporciona compuestos de fórmula I en donde X-Y es -CH2-0-; R1' 1 y R1 ' 2 son hidrógeno y R1 es halógeno, (Ci-C6) -alquilo, halógeno- (C, -C6) -alquilo, ciano, (d-C3) -alcoxilo o halógeno- (d-C6) -alcoxilo; R21, R22 y R23 son hidrógeno; R24 es hidrógeno; y R4 es -CN. En una modalidad la presente invención proporciona compuestos de fórmula I en donde X-Y es -CH2-0-; R1'1 y R1 '2 son hidrógeno y R21, R22 y R23 son hidrógeno; R24 es hidrógeno; y R4 es -CN. En una modalidad la presente invención proporciona compuestos de fórmula I en donde X-Y es -CH2-0-; R1'2 es hidrógeno y R1 y R1' 1 independientemente el uno del otro son seleccionados del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, (Ci-C6) -alquilo, halógeno- (Ci-C3) -alquilo, ciano, (Ci-C6) -alcoxilo o halógeno- (Ci-C6) -alcoxilo; R21, R22 y R23 son hidrógeno; R24 es hidrógeno; y R4 es -NHR6, en donde R6 es -CO-H, -CO- (d-C6) -alquilo, -CO-halógeno- (Ci-C3) -alquilo, -CO-O- (Ci-C3) -alquilo, -CO-NH2 o -S02- (Ci-C3) -alquilo . En una modalidad la presente invención proporciona compuestos de fórmula I en donde X-Y es -CH2-0-; R1'1 y R1'2 son hidrógeno y R1 es halógeno, (d-C6) -alquilo, halógeno- (Ci-C6) -alquilo, ciano, (d-C6) -alcoxilo o halógeno- (d-C6) -alcoxilo; R21, R22 y R23 son hidrógeno; R24 es hidrógeno; y R4 es -NHR6, en donde R6 es -CO-H, -C0- (Ci-C6) -alquilo, -CO-halógeno- (Ci- C3) -alquilo, -CO-O- (Cl-C3) -alquilo, -CO-NH2 o - S02-(C!-C6)-alquilo . En una modalidad la presente invención proporciona compuestos de fórmula I en donde X-Y es -CH2-0-; Rl .1 y R1'1 y R2 ' 2 son hidrógeno; R21, R22 y R23 son hidrógeno; R24 es hidrógeno; y R4 es -NHR6, en donde R6 es -CO-H, -C0- (d-C6) -alquilo, -CO-halógeno- (C1-C3) -alquilo, -C0-0- (C1-C3) -alquilo, -CO-NH2 o -SO2- (Ci-C6) -alquilo. En una modalidad la presente invención proporciona compuestos de fórmula I en donde X-Y es -CH2-0-; R1'1 y R1'2 son hidrógeno y R1 es halógeno; R21, R2' y R23 son hidrógeno; R24 es hidrógeno; y R4 es -NHR6, en donde R6 es -C0- (Ci-C6) -alquilo. En otra modalidad la presente invención proporciona compuestos de fórmula I en donde X-Y es -CH2-0-; R1'1, R1,2, R21, R22, R23 y R24 son hidrógeno; R1 es halógeno; y R4 es -NHR6, en donde R6 es -CO-metilo. Ejemplos de compuestos de fórmula I incluyen compuestos seleccionados de (RS) -1- ( -benciloxi -fenil ) - 2 -oxo-pirrolidino- 3 - carbonitrilo , metilamida del ácido (RS) -1- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -2-oxo-pirrolidino- 3 -carboxilico , amida del ácido (RS) - 1 - [4 -( 3 - fluoro-benciloxi )- fenil] -2 -oxo-pirrolidino -3 -carboxilico, amida del ácido (RS) - 1 - [4 - (4 - fluoro-benciloxi ) - fenil ] - 2 -oxo-pirrolidino- 3 -carboxí1 ico, metilamida del ácido (RS) -1 - [4 - ( -fluoro-benciloxi )- fenil ] -2 -oxo-pirrolidino- 3 - carboxí1 ico, amida del ácido (RS) - 2 -oxo- 1- [4 - (4 - trifluorometilo-benciloxi) -fenil] -pirrolidino-3 -carboxílico, metilamida del ácido (RS) -2-oxo-l- [4- (4 - trifluorometilo-benciloxi) -fenil] -pirrolidino-3-carboxílico, (S) -N- [1- (4 -benciloxi - fenil ) - 2 -oxo-pirrolidin- 3 - il ] -acetamida, (S) -N- [1- (4 -benciloxi - fenil ) -2-oxo-pirrolidin-3 -il] -metanosulfonamida , (S) -N- (1- [4- ( 3 - fluoro-benciloxi) -fenil] -2-oxo-pirrolidin-3 - il } -acetamida , (R)-N-{l-[4-(3 - fluoro-benciloxi ) - fenil ] -2 -oxo-pirrolidm-3 - il } -acetamida , (R) -N- (1- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -2-oxo-pirrolidin-3-il } -metanosulfonamida, (S) -N- { 1 - [4 - (3 - fluoro-benciloxi ) - fenil] -2 -oxo-pirrolidin-3 - il } -metanosul fonamida , (S) - (1- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -2-oxo-pirrolidin-3-il } -carbamato de metilo, (R) -N- { 1 - [4- (3- fluoro-benciloxi ) - fenil] -2 -oxo-pirrolidin-3 - il } - formamida , (S)-N-{l-[4-(3 - fluoro-benciloxi ) - fenil] -2 -oxo-pirrolidin- 3-11} -formamida, (R) - ( 1- [ 4 - ( 3-fluoro-benciloxi ) -fenil] -2-oxo-pirrolidin-3-il}-urea, (S ) - { 1- [ 4 - ( 3-fluoro-benciloxi ) -fenil] -2-oxo-pirrolidin-3-il}-urea, (S)-N-(l-(S)-[4 - (4-fluoro-bencilo i) -fenil]-2-oxo-pirrolidin-3-il } -acetamida , (S)-N-{l-(S)-[4-(2, 6-dif luoro-benciloxi ) -fenil] -2-oxo-pirrolidin-3-il } -acetamida y (S) -N- { 1- [4 - (3, 4-difluoro-benciloxi) -fenil] -2-oxo-pirrolidin-3-il } -acetamida . En una modalidad la presente invención proporciona un proceso para la preparación de compuestos de fórmula I en donde (a) R'5 es CONHR5 que comprende la reacción de un compuesto de fórmula II en donde R1 , R1-1, R1"2, R21 , R22, R23, R24, R3 , X e Y poseen los significados dados anteriormente y R* es hidrógeno o (Ci-Ce)- alquilo, con una amina de fórmula H2N-R , en donde R3 posee el significado anterior; (b) es CN que comprende la reacción de un compuesto de fórmula III en donde R1, R1 ' 1 , R1'2, R21, R22, R23, R24 , R3, X e Y poseen los significacos dados anteriormente y Hal es halógeno, con una sal de cianuro; o (c) R4 es NHR6 que comprende la reacción de un compuesto de fórmula IV en donde R , R , R--% R , R' R2\ R2 R3, X e Y poseen los significados definidos anteriormente, con un agente donador de acilo de fórmula Z-CO- (Ci-C6) -alquilo, Z-CO-halógeno- (Ci-C3) -alquilo, Z-CO-0- (Ci-C3) -alquilo, o Z-SC2- (Ci-C3) -alquilo en donde Z es un grupo activador, por ejemplo un halógeno o anhidruro, o con un isocianato.
Los compuestos de fórmula general I* pueden elaborarse mediante la reacción de un compuesto de fórmula II* en donde R1, R21, R22, R23, R24 y n poseen los significados anteriores con una amina de fórmula H2N-R5, en donde R5 posee el significado anterior, para obtener un compuesto de fórmula la* o, alternativamente, reducir un compuesto de fórmula II* en el correspondiente alcohol de fórmula III* y reaccionando este compuesto con una sal de cianuro obtener un compuesto de fórmula Ib* o, alternativamente, reaccionando un compuesto de fórmula en donde X es halógeno, con una sal de cianuro, para obtener un compuesto de fórmula Ic* alternativamente, reaccionando un compuesto de fórmula con un agente acilante de fórmula Y-CO- (??-?e) -alquilo o Y'-S02- (Ci-C6) -alquilo, en donde Y e Y' representan un grupo activador, por ejemplo un halógeno, para obtener un compuesto de fórmula Id* en donde R6 posee el significado anterior.
De acuerdo con la presente invención, el esquema de reacción 1 muestra ejemplos de rutas a compuestos de fórmula I, todas empezando a partir de un compuesto de fórmula V. La reacción de un compuesto de fórmula V con un compuesto de fórmula VI [Ikuta et al., J. Med. Chem. 30:1995 (1987)] para obtener el intermediario de fórmula Illa, puede estar en disolventes inertes como el diclorometano, acetato de etilo o éteres en presencia de una base como trietilamina o carbonato a una temperatura en el rango de 0°C a 25°C. La ciclación de los intermediarios derivados de 2 , 4 -dihalo-N-acilos a la pirrolidona Illa puede estar con bases como hidróxido de sodio o potasio en disolventes inertes como diclorometano o éteres a una temperatura desde 0°C a 25°C. Los intermediarios II en donde R* es H, por ejemplo compuestos de fórmula lia, están preparados para reaccionar un compuesto de fórmula V con 6 , 6 -dimetil - 5 , 7 -dioxaespiro [2 , 5] octano- , 8 -diona, como se describió por Danishefsky et al. [J. Amer.Chem. Soc . 97:3239 (1975) ] .
Esquema de reacción 1 Otro método para preparar compuestos de fórmula I implica reacciones de acoplamiento cruzado de arilestananos [Lam et al., Tetrahedron Lett. 43:3091 (2002)], boratos de arilo [Lam et al., Synlett 5:674 (2000); Chan et al., Tetrahedron Lett. 39:2933 (1998) ] o haluros de arilo [Buch-wald et al., J. Amer. Chem. Soc. 118:7215 (1996)] con las correspondientes pirrolidonas (esquema de reacción 2) . Esquema de reacción en donde LG es halógeno, por ejemplo Cl , Br o I , o SnR3 o B (OH) 2. De acuerdo con la presente invención, una posibilidad para preparar compuestos de fórmula general V, en donde -X-Y- es -CH2-0-, por ejemplo compuestos de fórmula Va, se muestra en el esquema de reacción 3 : Los intermediarios de fórmula XII se obtienen a través de una sustitución nucleofílica de compuestos nitro aromáticos de fórmula XI que contienen grupos salientes p-sustituidos con alcoholes bencílicos de fórmula X. Los grupos obtenidos en posición para- pueden ser, por ejemplo, halógenos (F, Cl, Br, I) , tosilatos, mesilatos o triflatos. Estas reacciones de sustitución pueden ser llevadas a cabo en limpio o en disolventes inertes como por ejemplo tolueno o xileno. Una temperatura de reacción preferida está en el rango desde 50 °C a 150°C. Alternativa-mente, los compuestos de fórmula XII pueden ser preparados por la síntesis de éter de Williamson, partiendo de p-nitrofenoles XIV y haluros bencílicos, tosilatos, mesilatos o triflatos de fórmula XIII. Las bases usadas pueden ser, por ejemplo alcoholatos o carbonatos (sodio, potasio o carbonato de cesio) . Ejemplos de disolventes incluyen alcoholes inferiores, acetonitrilo o cetonas inferiores a una temperatura en el rango de 20 °C a temperatura de reflujo. Otra aproximación es el acoplamiento Mitsunobu de alcoholes bencílicos con p-nitrofenoles . La reacción se realiza usualmente en disolventes inertes como por ejemplo dietiléter o tetrahidrofurano, usando dialquil- azo-dicarboxilatos en la presencia de festinas (por ejemplo tributil- o trifenilfosfina) . Los intermediarios clave de fórmula XII son reducidos a los compuestos amino de fórmula Va usando hidrogenación catalítica, como, por ejemplo usando platino sobre carbón como catalizador en alcoholes inferiores, acetato de etilo o tetrahidrofurano. Una alternativa es la reducción del grupo nitro por metales como hierro, estaño, o zinc en medio ácido como ácido clorhídrico o ácido acético diluido. Los metales pueden también estar reemplazados por sales metálicas como, por ejemplo, cloruro de estaño- (II) . Esquema de reacción 3 en donde LG es a grupo saliente, por ejemplo halógeno y OTf, o OH (para acoplamiento Mitsunobu) .
De acuerdo con la presente invención, una posibilidad para preparar los intermediarios de fórmula Vb (en donde -X-Y- es -CH=CH-) y Ve (en donde -X-Y- es -CH2-CH2-) se muestra en el esquema de reacción 4 : Los intermediarios de fórmula XVII son accesibles por una reacción de olefinación de aldehidos aromáticos opcionalmente sustituidos de fórmula XV con dialquil ( -nitrobencil ) -fosfonatos de fórmula XVI en la presencia de una base, como por ejemplo hidruro de sodio, obteniendo las correspondientes nitro olefinas de fórmula XVII. Esquema de reacción 4 Los intermediarios clave de fórmula XVII pueden ser reducidos selectivamente a las amino olefinas de fórmula Vb usando hidrogenación catalítica como por ejemplo usando platino sobre carbón como catalizador en alcoholes inferiores, acetato de etilo o tetrahidrofurano como el disolvente, o, por metales o sales de metal, como por ejemplo cloruro de estaño- (II) . Los derivados de amino de fórmula Ve se pueden obtener directamente de los derivados nitro de fórmula XVII o de las amino definas de fórmula Vb por hidrogenación usando paladio sobre carbón como catalizador en alcoholes inferiores, acetato de etilo o tetrahidrofurano como el disolvente. Los intermediarios II pueden transformarse en compuestos de fórmula I usando procesos estándar. Los ácidos II se activan por la vía cloruro del ácido (cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo) o con DCC, EDC etc. y subsecuentemente acoplada con la amina R5-NH2. Alternativamente, los correspondientes alquilésteres pueden ser transformados a intermediarios II por aminolisis por aminas de fórmula R5-NH2.
Los intermediarios III pueden ser transformados en los compuestos deseados I en donde R4 es CN, es decir, compuestos de fórmula Ib, por reacción con cianuro de sodio o potasio en disolventes como N, N-dimetiloformamida, acetona o acetonitrilo a una temperatura en el rango de 20°C a 140°C. Cantidades catalíticas de yoduro de sodio o potasio se pueden añadir para acelerar la reacción (esquema de reacción 5) .
Esquema de reacción 5 Los compuestos de fórmula IV se pueden obtener partiendo de derivados ácido de fórmula II por migraciones nucleofilicas de un carbono a un átomo de nitrógeno, tales como por ejemplo por reorganización de Hofmann o Curtius, a través de la formación de los correspondientes isocianatos y su tratamiento con alcoholes adecuados liberando el grupo amino protegido, métodos conocidos per se en la literatura (esquema de reacción 6) . Para el tratamiento de los intermediarios isocianatos, los alcoholes están seleccionados para producir los típicos carbamatos usados como grupos protectores de amina, tales como por ejemplo terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, o fluorenilmeto-xicarbonilo. Su escisión a la amina sigue los protocolos que son bien conocidos en la literatura. La posterior transformación a compuestos de fórmula I puede ser llevada a cabo por procesos estándar, tales como por ejemplo por reacción con derivados de acilo por condensación de reacciones del ácido usando por ejemplo carbodiimidas como reactivo de condensación, o por isocianatos.
Esquema de reacción 6 Para la preparación de derivados enantiomér icamente puros de fórmula IV, se puede seguir una ruta alternativa (esquema de reacción 7) . Básicamente, el protocolo sigue las condiciones descritas por Freidinger et al. [J. Org. Chem. 47:104-109 (1982)] en donde los derivados de anilina de fórmula V se acilan por un derivado de metionina N-protegido en su forma racémico u ópticamente activa en condiciones estándar de reacciones de condensación para dar compuestos de fórmula XIX. La metilación con metiloyoduro o trimetil-sulfonio o sales de trimetilsulfóxido y tratamiento de la resultante sal de dimetil-sulfonio con base, tales como por ejemplo hidruro de sodio o bis (trimetilsilil) amida de litio o potasio, en disolventes inertes bajo estas condiciones, por ejemplo THF, diclorometano o , N-dimeti loformamida , produciendo el producto de ciclado N-protegido de fórmula XX. Otra variación de este proceso de ciclación se describe en EP 985,665 que se refiere a un proceso para la preparación de 3-amino-2-oxo-pirrolidinas .
Esquema de reacción 7 En compuestos de fórmula I o XX en donde -X-Y- tiene el significado de -CH2-0-, el residuo de bencilo opcionalmente sustituido puede funcionar como un grupo de tránsito que puede ser escindido por hidrogenolisis . Los resultantes fenoles Id y XXa pueden después ser re-alquilados por un grupo bencilo diferente bajo los condiciones anteriormente mencionadas. Como saben aquellos expertos en la materia, este proceso es posible sólo bajo la condición en que R6 y PG sean los grupos representados que son estables bajo las condiciones de reacción anteriormente mencionadas para la hidrogenol isis y reacción de alquilacion. Los compuestos de fórmula general I pueden también existir en forma ópticamente pura. Existe la posibilidad de partir de compuestos enantioméricamente puros del conjunto quiral, como por ejemplo (R) - o (S) -metionina . En otros casos, la separación en reversos se puede efectuar de acuerdo a los métodos conocidos per se, tanto preferible-mente a un paso previo de la síntesis empezada con compuestos de fórmula II por la formación de la sal con una amina ópticamente activa tales como, por ejemplo, ( +) - o ( - ) - 1 - fenilet ilamina y separación de las sales diasteroméricas por una cristalización fraccionada o preferiblemente por derivación con una sustancia auxiliar quiral tal como, por ejemplo, (+) -o ( - ) -2 -butanol , ( + ) - o ( - ) - 1 - feniletanol , o ( + ) - o (-)-mentol y separación de los productos diasteroméricos por cromatografía y/o cristalización y subsiguiente escisión del enlace a la sustancia auxiliar quiral. Para determinar la configuración absoluta de los derivados de pirrolidinona obtenidos, las sales diastereoméricas puras y derivados pueden ser analizados por métodos espectroscópicos convencionales, con espectroscopia de rayos X sobre cristales sencillos, siendo un método especialmente adecuado. Los compuestos activos son, como ya se ha mencionado anteriormente, los inhibidores monoamino oxidasa B y pueden ser usados para el tratamiento o prevención de enfermedades en las que los inhibidores MAO-B pueden ser beneficiosos. Estos incluyen trastornos neurológicos agudos y crónicos, trastornos cognitivos y déficits de memoria. Trastornos medicables neurológicos son por ejemplo procesos degenerativos traumáticos o crónicos del sistema nervioso, tales como la enfermedad de Alzheimer, otros tipos de demencia, daño cognitivo mínimo o enfermedad de Parkinson. Otras indicaciones incluyen enfermedades psiquiátricas tales como depresión, ansiedad, ataque de pánico, fobia social, esquizofrenia, trastornos metabólicos y alimentarios tales como obesidad, así como la prevención y tratamiento de síndromes de retirada inducida por abuso de alcohol, nicotina y otras drogas adictivas. Otras indicaciones tratables pueden ser neuropatía periférica causadas por quimioterapia del cáncer (WO 97/33,572), síndrome de la deficiencia en el refuerzo (WO 01/34,172), o el tratamiento de esclerosis múltiple (WO 96/40,095), y otras enfermedades neuroinflamatorias . Los compuestos activos son especialmente útil para el tratamiento y prevención de enfermedad de Alzheimer y demencia senil.
La actividad farmacológica de los compuestos se probaron usando el siguiente método: Los cDNAs humanos codificantes de MAO-A y MAO-B se transfectaron en células EBNA usando el proceso descrito por Schlaeger y Christensen [Cytotechnology 15:1-13 (1998)] . Después de la transfección, las células se homogenei zaron por medio de un homogenei zador Polytron en un tampón Tris HCl 20 mM, pH 8.0, que contiene 0.5 m EGTA y 0.5 mM de fluoruro de fenilmetanosulfonilo . Las células de membranas se obtuvieron por centrifugación a 45,000 x g y, después de dos etapas de aclaramiento con tampón de 20 mM Tris HCl, pH 8.0, que contienen 0.5 mM de EGTA, las membranas son eventualmente resuspendidas en el tampón anterior y las alícuotas se guardaron a -80°C hasta su uso. La actividad enzimática MAO-A y MAO-B se ensayaron en placas de 96 pocilios usando un ensayo espectrofotromético adaptado del método descrito por Zhou y Panchuk-Voloshina [Analytical Biochemistry 253:169-174 (1997)]. Brevemente, alícuotas de membrana se incubaron en 0.1 M de tampón de fosfato potásico, pH 7.4, durante 30 min. a 37°C que contienen diferentes concentraciones de los compuestos. Después de este periodo, la reacción enzimática se inició por la adición del sustrato de tiramina MAO junto con 1 U/ml de peroxidasa de rábano picante (Roche Biochemicals) y 80 µ? de N-acetil - 3 , 7 -dihidroxifenoxazina (Amplex Red, Molecular Probes) . Las muestras se incubaron posteriormente durante 30 min a 37°C en un volumen final de 200 µ? y la absorbancia se determinó a una longitud de onda de 570 nm usando un lector de placas SpectraMax (Molecular Devices) . La absorbancia de fondo (no específica) se determinó en presencia de clorgilina 10 µ? para MAO-A o 10 µ? L-deprenilo para MAO-B. Los valores de IC50 se determinaron de las curvas de inhibición obtenidas usando concentraciones de nueve inhibidores por duplicado, por ajuste de datos a una ecuación logística de cuatro parámetros usando un programa de computadora. Los compuestos de la presente invención son inhibidores MAO-B específicos. Los valores de IC50 de Compuestos activos preferidos como se midió en el ensayo descrito anterior están en el rango de 1 uM o menos, normalmente 0.1 µ? o menos, e idealmente 0.02 µ? o menos. Los compuestos activos pueden ser usados como medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser administradas oralmente, por ejemplo en la forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede también ser efectuada rectalmente, por ejemplo en forma de supositorios, o parenteralmente , por ejemplo en forma de soluciones de inyección.
Los compuestos activos pueden ser procesados con transportadores farmacéuticamente inertes, inorgánicos u orgánicos para la producción de preparaciones farmacéuticas. Lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales y similares pueden ser usados, por ejemplo, como tales transportadores para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Transportadores adecuados para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos y similares; dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa no son necesarios, sin embargo, transportadores en el caso de cápsulas de gelatina blanda. Transportadores adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa y similares. Adyuvantes, tales como alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares, pueden ser usados para soluciones de inyección acuosa de sales solubles en agua de compuestos activos, pero no es necesario como regla. Transportadores adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semi - líquidos o líquidos y similares. Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, sclubi 1 i zantes , estabilizantes, agentes humectantes, emulsificantes , edulcorantes, colorantes, potenciadores del sabor, sales para la variación de la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. Estos también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Como se ha mencionado anteriormente, los medicamentos que contienen un Compuesto Activo y un excipiente terapéuticamente inerte son también un objeto de la presente invención, como es un proceso para la producción de tales medicamentos que comprenden traer uno o más compuestos activos y, si se desea, uno o más otras sustancias terapéuticamente valiosas en una forma de dosificación galénica con uno o más transportadores terapéuticamente inertes . La dosificación puede variar dentro de amplios límites y será ajustada, de acuerdo, a los requerimientos individuales en cada caso particular. En general, la dosificación efectiva para la administración oral o parenteral está entre 0.01-20 mg/kg/d£a, con una dosificación de 0.1-10 mg/kg/día siendo preferidos para todas las indicaciones descritas. Las dosificaciones diarias para un adulto humano que pesa 70 kg de concordantemente reside entre 0.7-1400 mg por día, preferiblemente ente 7 y 700 mg por día. Los siguientes ejemplos se proporcionan para la ilustración de la invención. No deberían estar considerados como limitantes del alcance de la invención, sino que meramente son representativo de los mismos. La abreviación "TA" se refiere a "temperatura ambiente". Ejemplo 1: (RS) - 1 - (4 -Benciloxi - fenil ) -2 -oxo-pirrolidino - 3 -carbononitrilo a) (RS) -N- (4-Benciloxi-fenil) -2 , -dibromo-butiramida Una solución de 12.8 g (64.2 mmol) 4 -benciloxianilina y 9.74 g (96.3 mmol) de trietilamina en 125 mi diclorometano se enfrío a 0°C. 20.4 g (77.1 mmol) de cloruro de 2,4-dibromobutirilo [Ikuta et al., J. Med . Chem. 30:1995 (1987)] se añade lentamente durante un periodo de 45 min. La mezcla de reacción se agita durante 15 min adicionales, después se hidrolizó con 100 mi de agua. El precipitado insoluble se filtró y la fase orgánica se lavó sucesivamente con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y agua. Después del secado y evaporación, el producto crudo se sometió a cromatografía (gel de sílice, diclorometano) hasta obtener 6.1 g (22%) de un sólido incoloro. Pf = 139.5-142°C. b) (RS) -1- (4-Benciloxi-fenil) -3 -bromo-pirrol idin-2 -ona 6.1 g (14.3 mmol) de (RS) -N- (4 -benciloxi - fenil ) -2 , 4 -dibromo-butiramida y 0.1 g de Dowex 2 X 10 se suspendieron en 50 mi de diclorometano. 7 mi de un de una solución de hidróxido sódico acuoso al 50% se añade lentamente bajo vigorosa agitación. La mezcla de reacción resultante se agita durante toda la noche a TA, vertido después en 25 mi de agua fría. La fase orgánica se separa, se seca y evapora. El material bruto se recristalizó a partir de acetato de etilo hasta obtener 1.72 g (35 %) de un sólido pardusco. Pf = 125-126 °C. c) (RS) -1- (4 -Benciloxi-fenil ) -2 -oxo-pirrolidino- 3 -carbononi -trilo 300 mg (0.87 mmol) de (RS) -1- (4 -benciloxi - fenil ) -3-bromopirrolidin-2 -ona se disuelve en 5 mi de N,N-dimetiloformamida . Se añadieron 64 mg (1.3 mmol) de cianuro de sodio y 13 mg (0.09 mmol) de yoduro de sodio y la suspensión se agitó durante 10 min. a 120°C. La mezcla de reacción se trató con agua y se extrajo con acetato de etilo hasta obtener 33 mg (13%) de un sólido incoloro. MS : m/e = 293.3 (M+H)\ Ejemplo 2: Metilamida del ácido del (RS) -1- [4- (3-Fluoro-benciloxi) -fenil] -2-oxo-pirrolidino-3-carboxílico a) 1- (4 -Benciloxi-fenil) -pirrolidin-2 -ona 20.3 g (101.9 mmol) de 4 -benciloxianil ina y 9.1 mi (119.2 mmol) de gamma-butiro- lactona se trataron con 3 mi de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se calentó durante 20 horas a 160°C, luego 5.5 horas a 200°C. Después de enfriar, la mezcla se extrajo con 250 mi de acetato de etilo, se lavó con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y se secó. La evaporación del disolvente y recristalización del obtenido dietil éter 8.4 g (31 %) de un sólido pardusco. MS : m/e = 267 (M+) . b) 1- (4-Hidroxi-fenil) -pirrolidin-2 -ona 6.2 g (23.2 mmol) de 1- (4 -benciloxi - fenil ) -pirrolidin- 2 -ona se disuelve en 200 mi de THF . Se añadieron 3 gotas de ácido acético y la solución es hidrogenó durante 5 horas a TA y presión normal en presencia de 0.62 g de paladio al 10% sobre carbón. La filtración y concentración proporciona un material semisólido . La comatografía (gel de sílice, diclorometano / metanol 95 : 5) proporciona 2.73 g (66 %) de un sólido pardusco. MS : m/e = 175.9 (M-H) . c) 1 - [4 - (3 -Fluoro-benciloxi ) -fenil ] -pirrolidin-2 -ona Una mezcla de 2.73 g (15.4 mmol) de 1- (4-hidroxi-fenil) -pirrolidin-2 -ona, 3.2 g (16.9 mmol) de 3 - fluorobencilobromuro y 4.26 g (31 mmol) de carbonato de potasio en 100 mi de 2-butanona se calentó a 80°C durante 18 horas. Después de enfriar a TA, la mezcla de reacción se trató con agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida. Los residuos sólidos se cristalizaron a partir de éter hasta obtener 3.86 g (88% teórico) de 1- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil ] -pirrolidin-2-ona como un sólido incoloro. MS : m/e = 286.0 (M+ H) +. d) Ácido 1- [4 - (3 -Fluoro-benciloxi )- fenil ] -2 -oxo-pirrolidina-3 -carboxilato de etilo 370 mg (15.4 mmol ) de hidruro sódico se suspendió en 20 mi de THF y se añadió 911 mg (7.7 mmol) de dietilcarbonato . La suspensión se calentó a temperatura de reflujo. Una solución de 2.0 g (7.0 rrmol) de 1 - [4 -( 3 -Fluoro-benciloxi )- fenil ] -pirrolidin-2 -ona en 10 mi THF se añade lentamente en una solución hirviendo. La mezcla se hierve durante otras 5 horas, después se hidroliza con agua fría y se lava sucesivamente con agua, solución hidrogenocarbonato de sodio saturada, agua y solución de cloruro de sodio saturada. La cromatografía (gel de sílice, diclorometano / acetato de etilo) proporciona 1.3 g (52 %) de un semisólido amarillento. S: m/e = 358.2 (M+H)+. e) Metilamida del ácido (RS) -1- [4- (3 -Fluoro-benciloxi) -fenil ] -2 -oxo-pirrolidino- 3 -carboxilico 300 mg (0.84 mmol) de 1 - [4 -( 3 - Fluoro-benciloxi )- feni 1 ] -2 -oxo-pirrolidino- 3 -carboxilato de etilo se disuelve en 2 mi N, N-dimetiloformamida . Se añadió 0.17 mi (4.2 mmol) de una solución al 33 % de metilamina en etanol . El recipiente de reacción se cierra fuertemente y se calienta a 120°C durante 24 horas. La adición de agua precipita el material bruto. La cromatografía (gel de sílice, diclorometano / metanol) proporcionó 41 mg (14%) de un sólido amarillento. MS : m/e = 343.2 (M+ H)+. Ejemplo 3: Amida del ácido (RS) -1- [4- (3-Fluoro-benciloxi) -fenil] -2-oxo-pirrolidino-3 -carboxilico a) 1- ( 3 - Fluorobenci loxi ) -4-nitro-benceno Una mezcla de 5.04 g (40 mmol) de 3 - fluorobenci1 alcohol y 1.29 g (4 mmol) de tris- (dioxo-3 , 6-heptil) amina se trató con 2.47 g (44 mmol) de hidróxido de potasio. La mezcla se agita a TA durante 10 min, después 5.55 g (44 mmol) de 4-fluoro-nitrobenceno se añade lentamente a través de un cuentagotas de embudo. La mezcla se mantiene durante 45 min a 80°C, se enfría a TA y se diluye con aproximadamente 75 mi de agua. La extracción con acetato de etilo y el lavado con ácido clorhídrico acuoso 2M proporciona una fase orgánica amarillenta, que se secó y se evaporó. Los residuos se recristalizaron con metanol hasta obtener 6.07 g (61%) del compuesto del título. Cristales amarillos, pf = 104-105°C. b) 4 - (3 - Fluoro-benciloxi ) - fenilamina Se disolvieron 3 g (12.1 mmol) de 1 - ( 3 -fluorobenciloxi ) -4 -nitro-benceno en 125 mi de metanol. Se añadieron 150 mg de Pt al 5% sobre carbón y por hidrogenacion bajo presión normal durante aproximadamente 17 h. El catalizador se filtró y la solución se evaporó hasta obtener 2.51 g (95%) de material bruto pardo. MS : m/e = 218.4 ( +H)+. c) Ácido (RS) -1- [4- (3 -Fluoro-benciloxi) -fenil] -2-oxo-pirrol idi o- 3 -carboxilico Una solución de 561 mg (2.6 mmol) 4- (3 -fluorobenciloxi) -fenilamina y 448 mg (2.6 mmol) 6 , 6 -dimetilo- 5 , 7 -dioxaespiro [2 , 5] octano-4 , 8 -diona en 2 mi de diclorometano se somete a reflujo durante 16 horas. Se añadió 5 mi de dietiléter y el precipitado se filtró hasta obtener 485 mg (57 %) de un sólido incoloro. MS : m/e = 330.2 ( +H)+. d) Amida del ácido (RS) - 1- [4 -( 3 -Fluoro-benciloxi )- fenil ] -2 -oxo-pirrolidino-3 -carboxilico Se disolvieron 300 mg (0.91 mmol) de ácido (RS) - 1 - [4 - (3 -fluoro-benciloxi) -fenil] -2-oxo-pirrolidino-3 -carboxilico en 2 mi de diclorometano más 2 gotas de N, -dimetiloformamida . La solución se enfrió a 0°C y se trató con 173 mg (1.37 mmol) de cloruro de oxalilo. Después de 1 hora a 0°C el disolvente se eliminó al vacío a TA. El residuo se extrajo en 1 mi de diclorometano y se añadieron lentamente a una mezcla de 2 mi de THF y 5 mi de amonio concentrado. La agitación continua durante 1 hora a TA. La evaporación de los disolventes y dilución con agua proporciona un precipitado, que se filtró. La recristalización a partir de metanol proporciona 112 mg (37 %) de un sólido incoloro. MS : m/e = 329.2 (M+H)+. Ejemplo 4: Amida del ácido (RS) -1- [4- (4-Fluoro-benciloxi) -fenil] -2-oxo-pirrolidino-3-carboxílico a) 1- (4 -Fluorobenciloxi) -4 -nitro-benceno El compuesto del título se preparó en analogía al Ejemplo 3a) a partir del 4 - fluorobencil alcohol y 4-fluoro-nitrobenceno . Rendimiento : 86 % de un sólido amarillento. Pf = 124-126°C. b) 4- (4-Fluoro-benciloxi) -fenilamina El compuesto del título se preparó en analogía al Ejemplo 3b) por reducción de 1- (4-fluorobenciloxi ) -4 -nitro-benceno .
Rendimiento 98% de un sólido rojo. MS : m/e = 218.3 ( +H) * . c) Ácido (RS) - 1- [4 - (4 -Fluoro-benciloxi )- fenil] -2 -oxo-pirrolidino-3 -carboxilico El compuesto del título se preparó en analogía al Ejemplo 3c) de 4 - (4 - fluoro-benciloxi ) - fenilamina y 6,6-dimetilo-5 , 7 -dioxa-espiro [2,5] octano-4 , 8-diona . Rendimiento 56% de un sólido incoloro. MS : m/e = 284.1 (M-C02) -d) Ácido del (RS) -1- [4- (4 -Fluoro-benciloxi) -fenil] -2-oxo-pirrolidino-3 -carboxilico amida El compuesto del título se preparó en analogía al Ejemplo 3d) a partir del ácido (RS) - 1 - [4 - (4 - fluoro-benciloxiifenil ] -2 -oxo-pirrolidino-3 -carboxilico y amonio. Rendimiento : 18% de un sólido pardusco. MS : m/e = 329.3 (M++H) . Ejemplo 5: Metilamida del ácido (RS) -1- [4- (4-Fluoro-benciloxi) -fenil] -2 -oxo-pirrolidino-3 -carboxilico El compuesto del título se preparó en analogía al Ejemplo 3d) a partir del ácido (RS) -1- [4- (4-fluoro-benciloxi) -fenil] -2-oxo-pirrolidino-3-carboxílico y metilamina. Rendimiento : 17% de un sólido incoloro. MS : m/e = 343.2 (M+H)+. Ejemplo 6: Amida del ácido (RS) -2-Oxo-l- [4- (4-trifluorometilo-benciloxi) -fenil] -pirrolidino-3-carboxílico a) 1- (4-Trifluorometil -benciloxi ) -4 -nitro-benceno El compuesto del título se preparó en analogía al Ejemplo 3a) a partir del 4 - fluoro-nitro-benceno y 4-trifluorometilbencil alcohol. Rendimiento: 82 % de un sólido ligeramente marrón Pf. = 80.5 - 81.5°C. b) 4- (4 -Trifluorometil -benciloxi ) -fenilamina El compuesto del título se preparó en analogía al Ejemplo 3b) por reducción de 1 - (4 -trifluorometilo-benciloxi ) -4 -nitro-benceno . Rendimiento : 91 % de un sólido amarillento. S: m/e = 268.3 (M+H)+. c) Ácido (RS) -2 -Oxo- 1 - [4 - (4 -trifluorometilo-benciloxi) -fenil ] -pirrolodina-3 -carboxí1 ico El compuesto del título se preparó en analogía al Ejemplo 3c) a parir del 4 - (4 -trifluoro-metil -benciloxi ) -fenilamina y 6 , 6 -dimetil- 5 , 7 -dioxa -espiro [2 , 5] octano-4 , 8 -diona . Rendimiento: 37% de un sólido incoloro. MS : m/e = 380.1 (M+H)\ d) Amida del ácido (RS) -2-Oxo-l- [4- (4 -trifluorometil -benciloxi) -fenil] -pirrolodina-3 -carboxílico Se disolvieron 150 mg (0.4 mmol) de ácido (RS) -2-oxo-l-[4- (4 -trifluorometilo-benciloxi) -fenil] -pirrolodina- 3 -carboxílico en 4 mi de THF. Se añadieron 59 mg (0.43 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol y 80mg (0.42 mmol) de N-(3-dimetiloaminopropil ) -N 1 -etil -carbodiimida-clorhidrato y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 30 min. Después de enfriar a 0°C se añadió 4 mi de amonio concentrado y la mezcla resultante se agitó a TA durante' 1 hora. La dilución con agua, la extracción y la cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo) proporcionó 15 mg (10%) de un sólido incoloro. MS : m/e = 379.2 (M+H)+. Ejemplo 7: Metilamida del ácido (RS) -2-Oxo-l- [4- (4-trifluorometilo-benciloxi) -fenil] -pirrolodina- 3 -carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía a Ejemplo 6d) de ácido (RS) -2 -oxo- 1- [4 - (4- trifluorometilo-benciloxi ) -fenil ] -pirrolodina-3 -carboxílico y metilamina . Rendimiento: 6% de un sólido incoloro. MS : m/e = 393.2 (M+H)+. Ejemplo 8: (S) -N- [1- (4-Benciloxi- fenil) -2 -oxopirrolidin- 3 -il] -acetamida a) (S) - [1- (4-Benciloxi-fenilcarbamoil) -3 -metilsulfañil -propil ] -carbamato de tere-butilo Una solución de 0.57 g (2.3 mmol) de (S) -Boc-metionina en 5 mi de diclorometano se trató a TA consecutivamente con 0.87 g (2.3 mmol) de 0- (benzotriazol-l-il) - ?,?,?' ,?' -tetrametiluronio-hexafluorofosfato (HBTU) , 0.50 g (2.1 mmol) de 4 -benciloxianilina clorhidrato y 0.98 mi (5.7 mmol) de N-etil-diisopropiloamina. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a TA. Para el trabajo, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se trató con 20 mi de una solución acuosa de ácido cítrico (10%) . La fase acuosa se reextrajo con diclorometano, las fases orgánicas combinadas, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron bajo presión reducida. Para la purificación, el material bruto obtenido se cromatografió sobre gel de sílice usando una mezcla 3:1 de n-hexano y acetato de etilo como el eluyente. Se obtuvieron 0.74 g (82.5% teórico) de (S) - [1- (4 -benciloxi -fenilcarbamoil ) -3 -metilosulfañil -propil ] -carbamato de terc-butilo como un sólido blanco. MS : m/e = 431 (M+H)+. b) (S) - [1- (4-Benciloxi-fenil) -2 -oxo-pirrol idin-3 - il ] -carbamato de tere-butilo Una mezcla de 0.35 g (0.81 mmol) de (S) - [1- (4 -benciloxi -fenilcarbamoilo) - 3 -me ilosulfañil -propil] -carbamato de tercbutilo y 8.79 g (62.0 mmol) de metiloyoduro se agitaron a TA durante 3 d. Después, el metiloyoduro se evaporó, el intermediario de la sal de sulfonio se disolvió en 15 mi de THF y se trató con 0.79 mi (0.79 mi) de litio bis- (trimetilosilil ) amida (solución 1 M en TKF) a 0°C. Después de agitación a 0°C durante 2 h, la mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y los residuos sólidos se sometieron directamente a cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla 2:1 de n-hexano y acetato de etilo como el eluyente. Se obtuvieron 0.175 mg (56% teóricos) de ( 5 )-[ 1 - (4 -benciloxi -fenil ) -2 -oxo-pirrolidin- 3 - i 1 ] -carbamato de tere-butilo como un sólido blanco. MS : m/e = 383 (M+H) +. c) (S) -3-Amino-l- (4 -benciloxi - fenil ) -pirrolidin-2 -ona clorhidrato Una solución de 137 mg (0.36 mmol) de (S)-[l-(4-benciloxifenil ) -2 -oxo-pirrolidin-3 - il ] -carbamato de tere-butilo en 2 mi de dioxano se trató con 0.3 mi de ácido clorhídrico (37%) . La solución se calentó a 45°C durante 1 h formando una suspensión blanca. Para el funcionamiento, la mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y los residuos sólidos se trituraron con un pequeño volumen de metanol . Después de filtración y secado, 94 mg de (S)-3-amino-1- (4-benciloxi-fenil) -pirrol idin-2 -ona clorhidrato (82% teórico) se obtuvieron como un sólido blanco. MS : m/e = 283 (M + H) +. d) (S) -N- [1- (4-Benciloxi-fenil) - 2 -oxo-pirrol idin- 3 - il ] acetamida Una solución de 40 mg (0.13 mmol) de (S) -3 -amino-1- (4 -benciloxi -fenil ) -pirrolidin-2-ona clorhidrato en 2 mi de diclorometano se trató con 38 µ? (0.28 mmol) de trietilamina y se enfrió a 0°C. A esta solución, se añadieron 10 pl (0,14 mmol) de acetilcloruro y la agitación a 0°C continuó durante 30 min. Para el funcionamiento, la mezcla de reacción se trató con una solución de 2 mi de hidróxido de amonio, la fase orgánica se separó, después se secó sobre sulfato sódico y se evaporó bajo presión reducida. Para la purificación, el material obtenido se cromatografió sobre gel de sílice usando una mezcla 95:5 de diclorometano y metanol como el eluyente . Se obtuvieron 31 mg (76% teórico) de (S)-N-[l-(4-benziloxi - fenil )- 2 -oxo-pirrolidin- 3 - il ] -acetamida como un sólido blanco. MS : m/e = 325 (M+H)+.
Ejemplo 9: (S) -N- [1- (4-Benciloxi-fenil) -2-oxopirrolidin- 3-il] -metanosulfonamida De manera análoga a la descrita en el Ejemplo 8d) , la reacción de (S) -3 -amino-1- (4 -benciloxi - fenil ) -pirrolidin-2 -ona clorhidrato con metanosulfocloruro en la presencia de trietilamina proporcionó (S) -N- [1- (4-benciloxi-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-il] -metanosulfonamida como un sólido blanco. MS : m/e = 361 (M+H) \ Ejemplo 10: (S) -N- {l- [4 - ( 3 -Fluoro-benciloxi) - fenil] -2 -oxo-pirrolidin-3 -il}acetamida a) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo 8a) a c) , el (S) -3 -amino-1- [4- ( 3 - fluoro-benciloxi ) -fenil] -pirrolidin-2 -ona clorhidrato se obtuvo: Condensación de (S) -BOC-metionina y 4- (3-fluorobenciloxi ) - fenilamina [Ejemplo 3b)] por HBTU proporcionó el (S) - {l- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenilcarba-moil] -3 -metilosulfanilpropil } -carbamato de tere-butilo como un sólido amarillo claro; MS : m/e = 449 (M+H)+. La siguiente metilación y ciclación proporcionó el (S) -{ 1- [4 - (3 - fluoro-benciloxi) -fenil] -2 -oxo-pirrolidin- 3 -il } -carbamato de tere-butilo como un sólido blanco; MS : m/e = 401 (M+H)+. La escisión del grupoBOC- proporcionó el (S) -3-amino-l- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -pirrolidin-2-ona clorhidrato como un sólido blanco; MS : m/e = 301 (M+H)+. b) (S) -N-{l- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -2 -oxo-pirrolidin-3-il} -acetamida De manera análoga a la descrita en el Ejemplo 8d) , la acetilación de (S) -3 -amino- 1 - [4 - (3 - fluoro-benciloxi )- fenil ] -pirrolidin-2-ona clorhidrato proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco; MS : m/e = 343 (M+H)+. Ejemplo 11: (R) -N-{l- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -2-oxo-pirrolidin- 3 -il} -acetamida, (R) -N-{l- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -2-oxopirrolidin- 3-il} -metanosulfonamida, (S) -N-{l- [4- (3 - fluoro-benciloxi) -fenil] -2-oxopirrolidin-3-il} -metanosulfonamida y (S) -{l- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -2-oxopirrolidin-3-il}-carbamato de metilo De manera análoga a la descrita en el Ejemplo 8 d) , la acilación de (R) - o (S) - 3 -amino- 1 - [4 - ( 3 - fluoro-benciloxi) -fenil] -pirrolidin-2-ona clorhidrato [el (R) -isómero se obtuvo en analogía al (S) -isómero como se describe en el Ejemplo 10 a) empezando a partir de (R) -BOC-metionina] proporcionando los siguientes compuestos: a) Reacción del (R) -3 -amino-1- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -pirrolidin-2-ona clorhidrato con acetilcloruro proporcionó la (R) -N- { 1 - [4- (3 - fluoro-benciloxi) - fenil] - 2-oxopirrolidin- 3 -il } -acetamida como un sólido blanco; MS : m/e = 343 (M+H)+. b) Reacción del (R) - 3 -amino- 1 - [4 - (3 - fluoro-benciloxi ) -fenil] -pirrolidin-2 -ona clorhidrato con metanosulfocloruro proporcionó la (R) -N- {l- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -2-oxo-pirrolidin-3-il } -metanosulfonamida como un sólido blanco; MS : m/e = 377 (M+H) +. c) Reacción del (S) -3-amino-l- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -pirrolidin-2 -ona clorhidrato con metanosulfocloruro proporcionó la (S) -N- { 1- [4- (3 - fluoro-benciloxi ) -fenil] -2 -oxo-pirrolidin-3 -il } -metanosulfonamida como un sólido blanco; MS : m/e = 377 (M+H)+. d) Reacción del (S) -3-amino-l- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -pirrolidin-2 -ona clorhidrato con cloroformato de metilo proporcionó el (S) -{ 1- [4- (3-fluoro-benciloxi) - fenil] -2 -oxo-pirrolidin-3 -il } -carbamato de metilo como un sólido blanco; MS : m/e = 359 (M+H)+. Ejemplo 12 : (R) -N- {l- [4 -( 3 -Fluoro-benciloxi) - fenil] - 2 -oxo-pirrolidin-3 -il}-formamida Una mezcla de 188 mg (18 mmol) de anhidruro acético y 107 mg (23 mmol) de ácido fórmico se preparó a 0°C, después, se calentó a 60°C durante 2 horas. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyo con 1 mi de tetrahidrofurano y se añadió una solución de 213 mg (7 mmol) de (R) -3 -amino- 1- [4 - (3 -fluoro-benciloxi) -fenil] -pirrolidin-2-ona en 2 mi de diclo-rometano, preparado a priori de los correspondientes clorhidrato por tratamiento con trietilamina . Tras la adición se formó una suspensión blanca que se agita a TA durante 1 hora. Para el trabajo, la mezcla de reacción se trató con diclorometano y agua, después, la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sodio y se evaporó. Se obtuvieron 215 mg (92% teórico) de (R) -N- { 1 - [4 - (3 -Fluoro-benciloxi )- fenil ]- 2 -oxo-pirrolidin-3 -il } - formamida como un sólido blanco; MS : m/e = 329 (M+H)+. Ejemplo 13 : (S) -N-{l- [4- (3 -Fluoro-benciloxi) -fenil] -2-oxo-pirrolidin- 3 - il} - formamida De manera análoga a esta descrita en el Ejemplo 12, la reacción de (S) - 3 -amino- 1 - [4 - (3 - fluoro-benciloxi )- fenil ] -pirrol idin- 2 -ona con una mezcla de anhidruro acético y ácido fórmico proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco; MS : m/e = 329 (M+H)\ Ejemplo 14 : (R) - {l- [4 - (3 -Fluoro-benciloxi) - fenil] -2 -oxo-pirrolidin-3 - il} -urea Una solución de 250 mg. (0.7 mmol) de (R) - 3 -amino- 1 - [4 - (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -pirrolidin-2 -ona clorhidrato y 294 mg (2.2 mmol) de N-etilo-diisopropilamina en 2 mi de N, -dimetilformamida se enfrío a 0°C y se trató con 267 mg (22 mmol) de trimetilisocianatos . La mezcla de reacción se dejó calentar a TA y la agitación continuó durante 2 días. Para el trabajo, la suspensión se evaporó bajo presión reducida. El producto bruto se trituró en agua, después se recuperó el material sólido triturado una segunda vez en una mezcla de acetato de etilo y una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. El sólido restante se recogió sobre un filtro de embudo para, después secar al vacío elevado, proporcionar 155 mg (61% teórico) de (R)-(l-[4- (3 -fluoro-benciloxi) -fenil] -2 -oxo-pirrolidin- 3 -il } -urea como un sólido blanco; MS : m/e = 344 (M+H)+. Ejemplo 15 : (S) -{l- [4- (3-Fluoro-benciloxi) -fenil] -2-oxo-pirrolidin-3 - il} -urea De manera análoga a la descrita en el Ejemplo 14, la reacción de (S) -3-amino-l- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -pirrolidin-2 -ona trimetilisocianato proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco; MS : m/e = 344 (M+H)+. Ejemplo 16 : (S) -N-{l- (S) - [4- (4-Fluoro-benciloxi) -fenil] -2-oxo-pirrolidin- 3 - il} -acetamida a) (S) - [1- (4-Hidroxi-fenil ) -2 -oxo-pirrolidin-3 - il] -carbamato de tere-butilo De manera análoga a la descrita en el Ejemplo 2b) , la hidrogenolisis del (S) - [1 - (4 -benciloxi - fenil ) -2 -oxo-pirrolidin- 3 - il] -carbamato de tere-butilo [Ejemplo 8b)] usando paladio sobre carbono como catalizador proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco en rendimiento cuantitativo; MS : m/e= 291 (M-H) ' . b) (S) -{l- [4- (4-Fluoro-benciloxi) -fenil] -2-oxo-pirrolidin-3-il } -carbamato de tere-butilo De manera análoga a la descrita en el Ejemplo 2c) , la alquilación del (S) - [1- (4-hidroxi-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-il] -carbamato de tere-butilo con 4 - fluorobencilbromuro en presencia de carbonato de potasio proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco; MS : m/e= 401 (M+H)*. c) (S) -3-Amino-l- [4- ( 4 - fluoro-benci loxi ) -fenil] -pirrolidin-2-ona clorhidrato De manera análoga a la descrita en Ejemplo 8c) , la escisión del grupo BOC del (S) -{ 1- [4 - (4 - fluoro-benciloxi ) -fenil] -2-oxo-pirrolidin-3-il}-carbamato de tere-butilo proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco; MS: m/e= 301 (M+H) \ b) (S)-N-{l-[4-(4- fluoro-benciloxi ) - fenil] -2 -oxo-pirrolidin- 3 -il } -acetamida De manera análoga a la descrita en el Ejemplo 8d) , la acetilación de ( S )- 3 - amino- 1 - [4 - (4 - fluoro-benciloxi )- fenil ] -pirrolidin-2 -ona clorhidrato proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco; MS : m/e = 343 (M+H)+. Ejemplo 17 : (S) -N- { 1- (S) - [4 -( 2 , 6 -Difluoro-benciloxi) -fenil] -2 -oxo-pirrolidin- 3 -il} -acetamida a) (S)-{l- [4-(2, 6 -Difluoro-benciloxi ) -fenil] -2 -oxopirrolidin-3-il} -carbamato de tere-butilo De manera análoga a la descrita en Ejemplo 2c), la alquilación del (S ) - [1 - (4 -hidroxi - fenil ) -2 -oxo-pirrolidin-3 -il] -carbamato de tere-butilo [Ejemplo 16 a)] con 2,6-difluorobencilbromuro en presencia de carbonato de potasio proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco; MS: m/e= 419 (M+H)+. b) (S) -3-Amino-l- [4- (2, 6 -difluoro-benciloxi ) -fenil] -pirroli-din-2-ona clorhidrato De manera análoga a la descrita en Ejemplo 8c) , la escisión del grupo BOC del (S) - { 1- [4 - (2 , 6 -dif luoro-benciloxi) -fenil] -2 -oxo-pirrolidin- 3 -il } -carbamato de tere-butilo proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco . c) (S)-N-{l-[4-(2, 6 -difluoro-benciloxi ) -fenil ] -2 - oxo-pirro -lidi -3-il} -acetamida De manera análoga a la descrita en el Ejemplo 8 d) , la acetilación de (S) -3-amino-l- [4- (2 , 6-difluoro-benciloxi) -fenil] -pirrol idin-2 -ona clorhidrato proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco MS : m/e = 361 (M+H)+. Ejemplo 18 : (S) -N- {l- [4- (3 , 4-Difluoro-benciloxi) - fenil] -2 -oxo-pirrolidin- 3 -il} -acetamida a) (S) -{l- [4- (3 , 4-difluoro-benciloxi) -fenil] -2-oxo- pirrolidin-3-il } -carbamato de tere-butilo De manera análoga a la descrita en el Ejemplo 2c) , la alquilación del ( S) - [1- (4 -hidroxi- fenil ) -2-oxo-pirrolidin-3 -il] -carbamato de tere-butilo [Ejemplo 16a)] con 3,4-difluorobencilbromuro en presencia de carbonato de potasio proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco; MS: m/e= 419 (M+H)+. b) (S) -3-Amino-l - [4- (3 , 4 -di fluoro-benciloxi ) -fenil] -pirrol i -din-2-ona clorhidrato De manera análoga a la descrita en el Ejemplo 8c) , la escisión del grupo BOC ácido del (S) -{ 1 - [4 - (3 , 4 -dif luoro-benciloxi )- fenil ] -2-oxo-pirrolidin- 3 - il } -carbamato de tere-butilo proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco; MS : m/e= 319 (M+H)+. c) (S) -N-{l - [4- (3, 4 -difluoro-benciloxi) -fenil] -2 -oxo-pirro-lidin-3-il} -acetamida De manera análoga a la descrita en el Ejemplo 8d) , la acetilación del (S ) -3 -amino- 1- [4 -( 3 , 4 -difluoro-benciloxi ) -fenil] -pirrolidin-2-ona clorhidrato proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco; MS : m/e = 361 (M+H)+. Ejemplo A: Comprimidos Los comprimidos de la siguiente composición se elaboran de una manera convencional : mg/comprimido Ingrediente activo 100 Lactosa en polvo 95 Almidón blanco de maíz 35 Pol ivinilpirrol idona 8 Carboximetilalmidón de Na 10 Esterato de magnesio 2 Peso del comprimido 250 Ejemplo B: Comprimidos Los comprimidos de la siguiente composición se elaboran de una manera convencional : mg/comprimido Ingrediente activo 200 Lactosa en polvo 100 Almidón blanco de maíz 64 Polivinilopirrolidina 12 Carboximetilalmidón de Na 20 Esterato de magnesio 4 Peso del comprimido 400 Ejemplo C: Cápsulas Las cápsulas de la siguiente composición son producidas: mg/Cápsula Ingrediente activo 50 Lactosa cristalina 60 Celulosa Microcristal ina 34 Talco 5 Esterato de magnesio 1 Peso de cápsula rellena 150 El ingrediente activo con un tamaño de partícula adecuado, la lactosa cristalina y la celulosa microcristalina se mezclan homogéneamente, se filtran y después se mezclan con talco y esterato de magnesio. La mezcla final se rellena en cápsulas de gelatina dura de tamaño adecuado. Ejemplo D: Solución de inyección Una solución para inyección puede tener la siguiente composición y es elaborado de manera convencional: Sustancia activa 1.0 mg HC1 1 N 20.0 µ? Ácido acético 0.5 mg NaCl 8.0 mg Fenol 10.0 mg NaOH 1 N c . s . a pH 5 H20 c . s . a 1 mi Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (20)

  1. REIVINDICACIONES
  2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Compuesto de la fórmula I caracterizado porque X-Y es -CH2-CH2-, -CH=CH- o -CH20- ; R1 , R1'" y R1'^ independientemente uno del otro están seleccionados del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, ciano, (Ci-Ce) -alquilo, halógeno- (CI-CÉ) -alquilo, {Ci~Ce) -alcoxilo o halógeno- (Ci_-C6) -alcoxilo; R21, R^2 y R23 independientemente uno del otro están seleccionados del grupo consistente en hidrógeno y halógeno; R24 es hidrógeno, halógeno o metilo; R"3 es hidrógeno; R4 es -CONHR5 -CN o -NHR6; R5 es hidrógeno o (C1-C3) -alqui lo; y R° es -C(0)H, -C (O) - (Ci-C6) -alquilo, -C ( 0 ) -halógeno- ( C1-C3 ) -alquilo, -C (O) 0- (C-,-C3) -alquilo, -C(0)-NH2 o -S02- ( Ci-Cg ) -alquilo; así como isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de los mismos. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X-Y es -CH2-0-.
  3. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1, R1'1 y R1'2 independientemente el uno del otro están seleccionados del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, metilo, halógenometilo, ciano, metoxilo o halógenometoxilo .
  4. 4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque R21, R22 y R23 son hidrógeno.
  5. 5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R24 es hidrógeno.
  6. 6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es -CONHR5, en donde R5 es hidrógeno o (Ci-C3) -alquilo.
  7. 7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es -CN.
  8. 8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es -NHR6, en donde R6 es -CO-H, -C0-(d-Cg) -alquilo, -CO-halógeno- (C1-C3) -alquilo, -C0-0- (C1-C3) -alquilo, -CO-NH2 o - S02- (Ci-C6) -alquilo .
  9. 9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto posee la configuración (S) .
  10. 10. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto posee la configuración (R) .
  11. 11. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto está seleccionados de (RS) -1- ( -benciloxi - fenil ) - 2 -oxo-pirrol idino- 3 - carbonitrilo , metilamida del ácido (RS ) -1- [4 -( 3 -fluoro-benciloxi )- fenil ] -2 -oxo-pirrolidino-3 -carboxílico, amida del ácido (RS) -1- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -2-oxo-pirrolidino- 3 -carboxílico, amida del ácido (RS )- 1 - [4 - (4 - fluoro-benciloxi )- fenil] -2 -oxo-pirrolidino-3 -carboxílico, metilamida del ácido (RS) -1- [4- (4-fluoro-benciloxi) -fenil] -2-oxo-pirrolidino-3 -carboxílico, amida del ácido (RS) -2 -oxo-1- [4 - ( - trifluorometilo-benciloxi) -fenil] -pirrol idino-3 - carboxílico , metilamida del ácido (RS) -2 -oxo- 1 - [4 - (4 - trifluorometilo-benciloxi) -fenil] -pirrolidino-3-carboxílico, (S) -N- [1- (4-benciloxi-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3 -il] -acetamida , (S) -N- [1- (4 -bencilcxi - fenil ) -2 -oxo-pirrolidin- 3 - il] -metanosulfonamida, (S) -N- (1- [4- ( 3 - fluoro-benciloxi) -fenil] -2-oxo-pirrolidin-3 - il } -acetamida , (R) -N- { 1 - [4- (3 - fluoro-benciloxi) - fenil ] -2 -oxo-pirrolidin-3 - il } -acetamida , (R) -N- (1- [4- ( 3 - fluoro-benciloxi ) -fenil] -2-oxo-pirrolidin- 3-il} -metanosulfonamida, (S)-N-{l-[4- (3 - fluoro-benciloxi) -fenil ] -2 -oxo-pirrolidin-3-il} -metanosulfonamida, (S) - ( 1 - [4 - (3 - fluoro-benciloxi ) -fenil ] -2 -oxo-pirrolidin- 3 - il } -carbamato de metilo, (R) -N- {l- [4- (3 -fluoro-benciloxi) -fenil] -2 -oxo-pirrolidin-3 - il } - formamida , (S) -N- { 1 - [4- (3 - fluoro-benciloxi ) - fenil ] -2 -oxo-pirrolidin-3 -il } - formamida , (R)-(l-[4-(3 - fluoro-benciloxi ) -fenil ] - 2 -oxo-pirrolidin- 3 - il } -urea, (S) - { 1 - [4- (3 - fluoro-benciloxi) - fenil ] - 2 -oxo-pirrolidin- 3 - il } -urea , (S) -N- (1- (S) - [4- (4-fluoro-benciloxi) -fenil] -2 -oxo-pirrolidin-3 - il } -acetamida , (S)-N-{l-(S)-[4-(2, 6-difluoro-benciloxi) -fenil] -2-oxo-pirrol idin-3 - il } -acetamida y (S)-N-{l-[4-(3,4 -difluoro-benciloxi ) - fenil ] - 2 -oxo-pirrol idin-3 - il } -acetamida .
  12. 12. Proceso para la preparación de compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque (a) R4 es CONHR5 que comprende la reacción de un compuesto de fórmula II en donde R1, R1'1, R1'2, R21, R22, R23, R24 , R3, X e Y poseen los significados dados anteriormente y R* es hidrógeno o (C:-Ce) _ alquilo, con una aniña de fórmula H2N-R5, en donde R5 posee el significado anterior; (b) R4 es CN que comprende la reacción de un compuesto de fórmula III en donde R1, R1'1, R1 ' 2 , R21, R22, R23, R24, R3, X e Y poseen los significados dados anteriormente y Hal es halógeno, con una sal de cianuro; o (c) R4 es NHR6 que comprende la reacción de un compuesto de fórmula IV en donde R1, R1'1, R1'2, R21, R22, R23, R24, R3, X e Y poseen los significados definidos anteriormente, con un agente donador de acilo de fórmula Z-CO-H3, Z-CO- (Ci-C6) -alquilo, Z-CO-halógeno- (C1-C3) -alquilo, Z-CO-0- (C1-C3) -alquilo, o Z-S02- (Ci-C3) -alquilo en donde Z es un grupo activador, por ejemplo un halógeno o anhidruro, o con un isocianatc.
  13. 13. Compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se elabora mediante un proceso de conformidad con la reivindicación 12.
  14. 14. Compuesto de fórmula I* caracterizado porque R1 es halógeno, halógeno- (Ci-C6) -alquilo, ciano, (Ci-Ce)-alcoxilo o halógeno- (C1-C6) -alcoxilo; R'1, R", R23 y R^independientemente el uno del otro están seleccionados del grupo consistente en hidrógeno y halógeno; R3 es hidrógeno; R4 es -CONHR5, -CH2CN, -CN o -NHR6; R5 es hidrógeno o Ci-C3-alquilo; R6 es -C0- (Ci-C6) -alquilo o -S02- (Ci-C6) -alquilo; y n es O, 1, 2 o 3 ; asi como isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de los mismos.
  15. 15. Composición farmacéutica, caracterizada porque contiene un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 14 y excipientes farmacéuticamente aceptable.
  16. 16. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque es para el tratamiento y prevención de enfermedades que están mediadas por inhibidotes de monoamino oxidasa B.
  17. 17. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque es para el tratamiento y prevención de la enfermedad de Alzheimer y demencia senil .
  18. 18. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 14 así como sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque es para el tratamiento o prevención de enfermedades .
  19. 19. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 14 así como sus sales farmacéuticamente aceptables para la elaboración de medicamentos para el tratamiento y prevención de enfermedades que están mediadas por inhibidores de monoamino oxidasa B.
  20. 20. El uso de conformidad con la reivindicación 19, en donde la enfermedad es enfermedad de Alzheimer o demencia senil .
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