TWI324611B

TWI324611B - Novel peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus

Info

Publication number: TWI324611B
Application number: TW090117804A
Authority: TW
Inventors: K Saksena Anil; G Locey Raymond; Bennett Frank; Wang Haiyan; L Bogen Stephane; Arasappan Ashok; A Pinto Patrick; K Ganguly Ashit; Moopil Girijavallabhan Viyyoor; E Jao Edwin; L Mccormick Jibping; E Pike Russell; Liu Yi-Tsung; N Parekh Tejal; George Njoroge F; Chan Tin-Yan; Zhu Zhaoning; X Chen Kevin; A Vaccaro Henry; Santhanam Bama
Original assignee: Schering Corp; Dendreon Corp
Priority date: 2000-07-21
Filing date: 2001-07-20
Publication date: 2010-05-11
Also published as: JP2009051860A; JP2013032389A; HU229997B1; AR033985A1; CY1112267T1; US20060205672A1; IL153670A0; PL366063A1; EP1385870A2; SI1385870T1; KR100904788B1; ECSP034438A; SK288064B6; RU2008126266A; USRE43298E1; NZ523782A; CY2011020I1; NO332329B1; CA2410662C; AU2001276988B2

Description

1324611 A 7 B7 五、發明説明（彳）發明領域本發明係關於新穎之c型肝炎病毒（"HCV”）蛋白酶抑制劑’含一或更多種此抑制劑之醫藥组合物，製備此抑制劑之方法’及使用此抑制劑治療C型肝炎與相關疾病之方法。本發明特別地揭示作爲HCV NS3/NS4a絲胺酸蛋白酶抑制劑之新穎胜肽化合物。發明背景 C型肝炎病毒（HCV)爲（+)-形單股RNA病毒，其已牵連爲非A非B型肝炎（NANBH )之主要產生劑，特別是血液相關NANBH (BB-NANBH)(參見國際專利申請案公告W0 89/04669及歐洲專枰申請案公告ep 38丨216)。NANBH異於其他型式之病毒引發肝病？如A型肝炎病毒（HA V )、B型肝炎病毒（HBV)、d型肝炎病毒（HDV)、細胞巨化病毒 (CMV)、及Epstein-Barr病毒（EBV)，及其他形式之肝病，如酒精中毒與一級膽汁性肝硬化。近來，已證驗、繁殖及表現多胜肽處理及病毒複製所需之HCV蛋白酶；（例如，參見美國專利5,712,145)。此約 3000個胺基酸聚蛋白由胺基端至羧基端含病毒粒子蛋白 (C )、外膜蛋白（E 1與E 2 )、及許多非結構性蛋白（n S 1、 2、3、4a、5a、與5b)。NS3爲約68 kda蛋白，其以約 1893個H C V基因組之核：y：酸編碼，而且具有2個獨特域： (a)包括約2 0 0個N -終端胺基酸之絲胺酸蛋白酶域；及（b ) 在蛋白質C端之RNA-相關ATPase域。NS3蛋白酶因蛋白質序列之類姒性、整體三維結構及催化機構，而被視爲騰凝 -4- 本纸倀尺度適用中國國家標準(CNS> A4規格(210 X 297公釐）

1324611 Λ 7 Β7 五、發明説明（2 ) 乳蛋白酶族之一員。其他之似胰凝乳蛋白酶酵素爲彈性酶、因子X a、凝血酶、胰蛋白酶、纖維蛋白溶酶、尿激酶、t P A、與P S A。HC V NS3絲胺酸蛋白酶負責多胜肽 (聚蛋白）在 NS3/NS4a、NS4a/NS4b、NS4b/NS5a、與 NS5a/NS5b接點之蛋白解，因此在病毒複製時負貴產生4種病毒蛋白。如此使HCV NS3絲胺酸蛋白酶爲抗病毒化療之吸引人目標。已測定NS4a蛋白（約6 kda多胜肽）爲N S 3之絲胺酸蛋白酶活性之共因子。NS3/NS4a接點因NS3/NS4a絲胺酸蛋白酶而自動分離在分子内（即，順式）發生，而其他分離位置爲分子間處理（即，反式）。 HCV蛋白酶之天然分離位置之分析顯示半胱胺酸存在於 •P 1及絲胺酸存在於P 1 '，及這些殘基嚴格地保存在 .NS4a/NS4b.、NS4b/NS5a、與 NS5a/NS5b 接點。NS3/NS4a 接點在P 1含羥丁胺酸及在P 1 '含絲胺酸。在NS3/NS4a假設 Cys-^Thr取代解釋在此接點爲順式而非反式處理之需求。例如，參見 Pizzi 菩人之 Π994) Proc. Natl. Acad. Sci (USA) 21:888-892，Failla 等人之（1996) Folding & Design i：35-42。NS3/NS4a分離位置亦比其他位置較容忍突變。例如，參見 Kollykhalov 筈人之Π994) J. Virol. 68:7525-7533。已發現爲了有效之分離，在分離位置上游之區域需要酸性殘基。例如，參見 Komoda 等人之（1994) J. Virol. 68:7351-7357。已報告之H C V蛋白酶之抑制劑包括抗氧化劑（參見國際 ____-5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4规格（21〇X297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（3 ) 專利申請案公告W0 98/14181 )、特定胜肽及胜肽同系物 (參見國際專利申請案公告WO 98/17679，Landro等人之 (1997) Biochem. 36:9340-9348，Ingallinella 等人之（1998) Biochem. 37:8906-8914，Llinis-Brunet 等人之（1998) Bioorg. Med. Chem. Lett.黾:1 713-171 8)、基於 70-胺基酸多胜肽 eghn c 之抑制劑（Martin 等人之（1998) Biochei^ 37:1 1459-1 1468)、選自人類胰分泌胰蛋白酶抑制劑（hPSTI-C3 )與微體指令（MBip)(Dimasi 等人之（1997) J. Virni_ 71:7461-7469)、cVHE2 ("駱駝"變域抗體碎片KMartin等人之（1997) Protein Eng. 1_0:607-6 14)、及 α 1 -抗騰凝乳蛋白酶（ACT) (Elzouki 等人之（1997) J. Hepat. 27:42-28)。近來已揭示設計以選擇性破壞C型肝炎病毒RNA之核：y：酵素（參見 BioWorld Today 9(217): 4 ( 1998 年 1 1 月 1 0 日））。亦參考1598年4月30日公告之PCT公告WO 98/17679 (Vertex Pharmaceuticals Incorporated) ; 1998 年5 月 28 曰公告之 98/22496 (F, Hoffmann-La Roche AG);及 1999 年 2 月 1 8 日公告之 WO 99/07734 (Boehringer Ingelheim Canada Ltd.)。 HCV已牽連肝硬化及引發肝細胞癌。遭受HCV感染之病人之預測目前不良。由於缺乏結合H C V感染之免疫性或緩和，HCV感染比其他形式之肝炎更難以治療。目前之數據顯示在診斷硬化後4年爲低於50%存活率。診斷局部切除犴細胞癌之病人具有10-30%之5年存活率，而局部未切除肝細胞癌之病人具有低於1 %之5年存活率。 ____ -6- 本紙張又度遇用中國國家樣毕(CNS) Α4規格(210X297公藿)

裝訂

1324611 A 7 B7 五、發明説明（4 ) 參考 A. Marchetti 等人之 Synlett，§1, 1000-1002 (1999)，其敘述HCV NS3蛋白酶抑制劑之雙環同系物之合成。在此揭示之化合物具有下式：

亦參考 W. Han 等人之 Bioorganic & Medicinal Ch.em. Lett, (2000) Μ，7 Π-713，其敘述含缔丙基與乙基官能基之特定 α-酮酿胺、α-酮酯與α-二酮之製備。亦參考 WO 00/09558 專利（受讓人：Boehringer Ingelheim Limited ; 2000年2月24日公告），其揭示下式之胜肽衍生物：

其中各元素定義於其中。此系列之描述性化合物爲：本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210 X 297公釐） 1324611 A 7 B7 五、發明説明（5 )

亦參考 WO 00/09543 專利（受讓人：Boehringer Ingelheim Limited : 2000年2月24日公告），其揭示下式之胜肽衍生物： r3 / \ 裝訂

線其中各元素定義於其中。此系列之描述性化合物爲： -8- 本舐張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（6 )

目前治療C型肝炎包括干擾素- a (INFJ及三氮唑核苷與 '干擾素之組合治療。例如，參見Beremguer等人之（1998) Proc. Assoc. Am. Physicians 110(2): 98-112 〇這些治療遭受低持續反應速率及經常之副作用。例如，參見Hoofnagle等人之.（1997) N. Engl. J. Med. 336:347。目前尚無可用於 HCV感染之疫苗。 2000年4月5曰申請之未審查及正在審查之美國專利申請案序號60/194,607，及2000年4月19曰申請之序號 60/198,204，2000 年7 月 21 曰申請之序號 60/220,1 10，2000 年7月21曰申請之序號60/220,109，2000年7月2 1曰申請之序號60/220,107，2000年12月12日申請之序號60/254,869，及2000年7月21曰申請之序號60/220,101揭示作爲C型肝炎病毒之NS-3絲胺酸蛋白酶抑制劑之各種型式之胜肽及/或 _-_9j_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（2丨()X 297公釐） 1324611 A 7 B7 五、發明説明（7 ) 其他化合物。現有H C V感染之新穎處理與治療之需求。因此，本發明之目的爲提供可用於一或更多種C型肝炎症狀之治療或預防或改善之化合物。在此之其他目的爲提供治療或預防或改善一或更多種C 型肝炎症狀之方法。本發明之其他目的爲提供使用在此提供之化合物調節絲胺酸蛋白酶活性，特別是HCV NS3/NS4a絲胺酸蛋白酶之方法。在此之另一個目的爲提供使用在此提供之化合物調節 HCV多胜肽處理之方法。發明概要 .在許多具體實施例中，本發明提供新穎種類之HCV蛋白 .酶抑制劑，·含一或更多種此化合物之醫藥組合物，製備包含一或更多種此化合物之醫藥調配物之方法，及治療、預防或改善一或更多種C型肝炎症狀之方法。亦提供調節 HCV多胜肽與HCV蛋白酶之交互作用之方法。在此提供之化合物中，抑制HCV NS3/NS4a絲胺酸蛋白酶之化合物較佳。本申請案揭示一種化合物，包括該化合物之鏡像異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物、消旋異構物、與前藥，及該化合物或前藥之醫藥可接受鹽或溶劑合物，該化合物具有式I所示之一般結構： -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公楚） 1324611 A7 B7 五、發明説明（8

其中： Y選自包括以下部份··烷基、烷基-芳基、雜烷基、雜芳基、芳基-雜芳基、烷基-雜芳基、環烷基、烷氧基、烷基 -芳氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環烷氧基、環烷氧基' 烷胺基、芳胺基、烷基-芳胺基、芳胺基、雜芳胺基、環 .烷胺基、與雜環烷胺基，其條件爲Y可視情況地經X11及X12 取代； X11爲燒基、缔基、決基、環淀基、環坑基-炫基、雜環基、，環烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、雜芳基、烷基雜芳基、或雜芳烷基，其條件爲X11可另外視情況地經X12取代； X12爲羥基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、胺基、烷胺基、芳胺基、烷基磺醯基'芳基磺醯基、烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、羧基、羰烷氧基、羰醯胺基、烷氧基羰基胺基'烷氧基羰氧基'烷基脲基、芳基脲基、鹵素、氰基、或硝基，其條件爲該羥基、烷氧基、與芳基可另外視情況地獨立地經選自X12之部份取代； -11 - 本纸張尺度通用中國國家櫺準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1324611 A 7 B7 五、發明説明（9 ) R1 爲 COR5或 B(OR)2，其中 R5爲 Η、OH、OR8，NR9R10、CF3、 C2F5、C3F7、CF2R6、R6 ' 或 COR7，其中 R7 爲 H、OH、 OR8、CHR9R10、或NR9R10，其中 R6 ' R8、R9、與R10獨立 • 地選自包括H、烷基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、芳烷基、雜芳烷基、[Οί(Ι〇]ρ(：ΟΟΙΙη、[CH(Rr)]pCONRl2R13、 [CH(Rr)]pS02Rn ' [CH(R')]pCORn ' [CH(Rr)]pCH(OR)R'1 > CH(R丨)CONHCH(R2.)COOR丨丨、CH(Rl.)CONHCH(Rr)CONR丨2R13、 CH(R1')C0NHCH(R2')R, ' CH(R1')CONHCH(R2)CONHCH(R3')COOR11 ' CH(R1，)CONHCH(R2')CONHCH(R3')CONR12R13 ' CH(R,')C0NHCH(R2，)C0NHCH(R3')C0NHCH(R4，)C00R11 ' CH(Rr)CONHCH(R2，)CONHCH(R3’)CONHCH(R4’)CONRl2Rn、 CHCROCONHCHCR^CONHCHiR^CONHCH^CONHCHCROCOOR11 ' CHCR^CONHCH^CONHCHiR^CONHCHiR^ONHCH^CONR'^13 » 其中 R1·、R2·、R3·、R4·、R5.、R11、R12、R13、與 R·獨立地選自包括H、烷基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷率、烷基·芳基、烷基-雜芳基、芳基-烷基、與雜芳烷基； Z 選自 0、N、CH或CR; W可存在或不存在，而且如果W存在，則W選自c = o、 C = s、C(=N-CN)、或S02 ; Q可存在或不存在，而且如果Q存在，則（5爲（：11、1^、？、 (CH2)p、（CHR)P、（CRR')p、0、NR、S、或 S02 ;及在 Q 不存在時，Μ可存在或不存在；在Q與Μ不存在時，A 直接鍵聯L ; L - 12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1324611 A7 ___B7 五、發明説明（1〇 ) A 爲 Ο、CH2、（CHR)p、（CHR-CHR，）p、（CRR*)p、NR、S、 so2、或一個鍵： E爲CH、N、CR、或朝向A、l或G之雙鍵； G可存在或不存在’及在G存在時，g爲（CH2)p、（CHR)p、或（CRR')p ;&G不存在時，J存在且e直接連接式i中g 鍵聯之碳原子： j可存在或不存在，及在j存在時，j爲（Ch2)p、（CHR)p、或 (CRR')P、S02、NH、NR、或〇 ;及在j不在時，g存在且 E直接鍵聯式I所示J鍵聯之n ; L可存在或不存在，及在L存在時，L爲CH、CR、Ο、S 或NR ;及在L不存在時，則Μ可存在或不存在；而且如果Μ存在而L不存在，則Μ直接且獨立地鍵聯Ε，及 J直接且獨立地鍵聯£ : Μ可存在或不存在，及在Μ存在時，μ爲0、NR、S、S02、 (CH2)p、（CHR^CHR-CHRD^CRR，；^ ; p爲0至6之數目；及 R、R'、R2、R3、與R4獨立地選自包括Η ; C丨-C10垸基；C2-C10 烯基：（：3-(：8環烷基；（：3-(：8雜環烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、胺基、醯胺基 '酯 '幾酸、胺甲酸基、脲、鲷、越、氰基、硝基、鹵素；（環炫基）烷基與（雜環烷基）烷基，其中該環烷基由3至8個碳原子，及0至6個氧 '氮、硫或鱗原子組成，而且該坑基具有1至6個碳原子；芳基；雜芳基；燒基-芳基；與烷基-雜芳基； -13- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐） 1324611 A7 B7

其中該烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、芳基、雜芳基、環烷基、與雜環烷基部份可視情況地及化學上適合地經取代，名詞"經取代"指使用一或更多個選自包括烷基、缔基、块基、芳基、芳炫(基、環坑基、雜環基、鹵素、幾基、硫基、·坑氧基、芳氧基、坑硫基、芳硫基、胺基、g备胺基、酯、羧酸、胺甲酸基、脲、酮、醛、氰基、硝基、績醯基、亞鐵、规、績醯脉' 肼化物、與氧肟酸基之部份之選用及化學上適合取代；此外，其中該單位N-C-G-E-L-J-N代表五員或六員環形環結構，其條件爲在該單位N-C-G-E-L-J-N代表五員環形環結構時，或在式I中包含N、C、G、E、L、J、N'A'Q、與 Μ之雙環結構代表五員環形環結構時，則該五員環形環結 .構缺乏羰基作爲環形環之一部份。式I各部份之上述定義中，各部份之較佳基如下：R1之較佳定義爲 COR5，R5爲Η、OH、COOR8、或C〇NR9R10，其中 R8、 R9、粤R1。如以上所定義。Ri之更佳部份爲c〇c〇nr9rig ,其中 R9 爲 Η，及 R1。爲 Η、R14、[CHCR^pCOOR11、[CI^RMpCONR^R13、 [CH(R')]pS02R" ' [CH(Rl')]pS02NRl2R13 > [CHiR'^jpCOR11 ' CH(R')CONHCH(R2 )COOR11 ' CH(Ri，)C〇nHCH(R2，)CONRI2R13 或CFKROCONHC^ROR’，其中爲h、烷基、芳基、雜淀基、雜芳基' 環烷基、烷基-芳基、烷基-雜芳基 '芳基 -烷基、烯基、块基、或雜芳烷基。以上R10中，R10之較佳部份爲：H、Ru、ch(r1.)c：〇〇rU ' C^R^C^R^COOR" ' CH(R')CONRl2R13 n C^R'^CHCR'^CONR^R13 > -14 - 本紙張尺度遴用中國g家標準(CNS) Α4Λ(21〇Χ 297公爱） 1324611 Λ7 B7 五、發明説明（12 ) CH(Rl')CH(Rl')S02R" > CH(Rl，)CH(R,，)S02NRl2R'3 ' CHiR'^CHCR'KOR" > CH^yCONHCHiROCOOR11、CH(Rr)CONHCH(R2’)CONRl2Ru、或 CH(RK)CONHCH(R2‘)(R’），其中 R1·爲 H 或烷基，及 R2'爲笨基、經取代苯基、經雜原子取代苯基、苯硫基、環烷基、喊咬基、或ρ比咬基。更佳部份爲：以_爲11，11"爲H、甲基、乙基、烯丙基、第三丁基、苄基、a-甲基芊基、α，α-二甲基苄基、1-曱基環丙基、或1 -甲基環戊基； r爲羥甲基或CH2CONR12R13，其中 NR12R13選自包括： /-NH2, 卜 NHMe, 卜 NH-n-Pr, 卜 N(Me)OMe,

Η〜0η

本纸張尺度適用中國國家樣準(CNS) Α4规格(210X297公釐) 1324611 Λ 7 __Β7 _______ 五、發明説明（Ί3 ) 其中U6爲Η、Ο Η或CH2OH ; R14較佳爲選自包括：Η、Me、Et、正丙基、甲氧基、環丙基、正丁基、1-丁- 3-炔基、节基、α-甲基辛基 '苯乙基 '缔丙基、1 - 丁 - 3 -締基、〇Me、環丙基甲基· 及尺2_較佳爲獨立地選自包括：

其中：- U1與U2可爲相同或不同，而且選自H、F、CH2COOH、 CH2COOMe ' CH2CONH2 ' CH2CONHMe ' CH2CONMe2 > 疊氮基、胺基、經基、經取代胺基、經取代經基； u3與u4可爲相同或不同且選自〇與s ; U5選自包括烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜烷基磺醯基、雜芳基磺醯基、烷基羰基、芳基羰基、雜烷基羰基、雜芳基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、雜芳氧基羰基、烷胺基羰基、芳胺基羰基、雜芳胺基羰基或其組合之部份。 R2之較佳部份爲： -16 - 本纸張尺度適用t國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1324611 Λ7 B7

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公爱） 1324611 A7 B7

線 1324611 A7 B7

1324611 A7 B7 五、發明説明（17 )

00H 〇 OOH 、

X^ch3

Vi^CgHj 及Y2G選自以下部份：

SO2NH2

h3 ch3 y

V

、又CH3

NHMS

l-^Si(CH3)3 NHAc CH3 R3之較佳部份爲： -20-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1324611 A 7 B7 五發明説明（18 )

一些其他較佳部份爲：Z爲N，R4爲Η，及W爲C = 0。此外，式I中之Z-C-R3部份，R4不存在，可由以下結構代表：

-21 - 本祇張尺度適用中國國家標竿(CNS> A4規格（210 X 297公釐） 1324611 A7 B7

1324611 A7B7 五、發明説明（20 ) ch3、 ch3〆 ch3 εΗ3Ύ^/ ch3 ' γ13 CH, 1-2 Ηοοο^^γ^γ CH3 C3H/

9h3 cooh Η〇〇〇ΥΥ HOOC^y CH3 0-2 ^ CHa 〇H3 HOOC^

HOO HOQ^y i&v H3COOCv^\,

HOO QH3 〇νΒ<ΓΥ Hooc^y COOH H3Cx^CH3 、ch3

COOH

HOO(T HOOC， CH3 ch35fc人/

HOO C<^y

ch3

0-2

OTHP

h3c^ch3

h3

HOO

16 -23 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐） 1324611 五、發明説明 21 ) A 7 B7

-24 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐） 1324611 A 7 B7

1324611 Λ7 B7 五、發明説明（23 ) Η Η H Me MM；Y；V M ^Ny °卜3 CCI3 Me

^x;V ^Νν >^V />;V

其中：

Yu 選自 H，COOH，COOEt，OMe，Ph，OPh，NHMe， NHAc，NHPh，CH(Me)2，1-三唑基，1 -咪唑基，與 nhch2cooh ； Y12選自 Η，COOH，COOMe，OMe，F，Cl，或Br ; Y13選自以下部份：

-26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 x 297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（24 ) Y14選自 MeS02，Ac，Boc，iBoc，Cbz，或Alloc : Y15與Y10獨立地選自烷基，芳基，雜烷基，與雜芳基： Υ17 爲 CF3，Ν〇2，CONH2，ΟΗ，COOCH3，OCH3，OC6H5， C6H5，COC6H5，NH2，或COOH ;及 Y丨8 爲 COOCH3，N〇2，N(CH3)2，F，OCH3，CH2COOH， COOH，S02NH2，或NHCOCH3。Y更佳爲由以下代表：

-27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐） 1324611 A7 B7

訂

線 1324611 A 7 B7 五、發明説明（26 )Y之更佳部份爲：

-29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1324611 A7 B7

1324611 A 7 B7

訂

線 1324611 A7 B7 五、發明説明（29 )

4 r Ο ΎΐΓ V〜( \^> ΧΛΛ^ ^juO \^j

五員環結構之一些較佳描述： -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格（210X297公釐) 1324611 A 7 137

本紙張尺度通用中國困家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（31 )

Me Me

Ph^-s^(°)o-2

Ο -34-本紙悵尺度適用中國國家標準(CNS) Α4规格（21〇x 297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（32 ) 此外，式I中之單位： 0-

-A

G N

0 可由以下結構b與C代表：

b之較佳定義爲：

Λ

Os Λ

35-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐〉 1324611 A7 B7 五、發明説明（33 )

在9_中’ G與J獨立地選自包括（CH2)P、（CHR)p CHR，)p、與（CRR，)p ;八與]\4獨立地選自包括0、S NR、（CH2)P ' (CHR)p、（CHR-CHR')P、與（CRR')p ； CH2、CHR、CRR'、NH、NR、〇、S、S02、NR、 (CHR)P、與（CRR，)p。£_之較佳定義爲：、（CHR-;、S02 、及Q爲 (CH2)p >

-36- 本紙張尺度適Λ1中國S家標準(CNS> A4规格(210 x 297公釐） 1324611 A7 B7

f3c 丫 cf3 一'^*-^「3 γν 在環形環結構敘述爲以下時： -37-本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) Α4規格（210X 297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（35 )

其最佳描述如下：

-38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（36 )

-39- 本紙張尺度適州中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（37

Me

-40-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1324611

除非另有指示，在此使用之所有技術與科學名詞具有熟悉本發明所屬技藝者通常了解之相同意義β因此，例如，名詞烷基（包括烷氧基之烷基部份）指藉由去除單原子而衍 •生自直鏈或分支鏈飽和烴之具有1至8個碳原子，較佳爲1 至6個碳原子之單價基；芳基-代表具有6至14個碳原子且具有至少一個苯型環之碳環基，碳環基之所有可得可取代芳族碳原子意圖爲可能之連接點。較佳芳基包括苯基、1-奈基、2·奈基與获基，而且特別是苯基與經取代苯基；芳烷基-代表含經低碳烷基鍵聯之芳基之部份；烷芳基-代表含經芳基鍵聯之低碳烷基之部份：環烷基-代表具有3至8個碳原子，較佳爲5或6個碳原子之飽和碳環，其視情況地經取代；雜環-除了以下定義之雜芳基，其代表具有至少一個〇、 S及/或Ν原予插入包括一個環或兩個熔融環之碳環結構之 -41 - 本紙張尺度適汛中國國家標準(CNS> Α4规格(210X297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（39 ) 飽和與不飽和環形有機基，其中各環爲5 -、6-或7 -員且可或不具有缺乏不定π電子之雙鍵，此環結構具有2至8個，較佳爲3至6個碳原子，例如’ 2 -或3 -哌啶基、2 -或3 -哌畊基、2 -或3 -嗎11林基 '或2 ·或3 -硫嗎啦基；鹵素-代表氟、氣、溴、與碘；雜芳基-代表具有至少一個〇 ' S及/或Ν原子插入碳環結構且具有足夠數量之不定π電子以提供芳族特徵之環形有機基’芳族雜環具有2至1 4個，較佳爲4或5個碳原子，例如，2 -、3 -或4 -吡啶基、2 -或3 -呋喃基、2 -或3 -，塞吩基、2 -、4 -或5-，塞哇基、2 -或4 -咪唑基' 2 - ' 4 -或5 -嘧呢基、2 -吨畊基、或3 -或4 -嗒畊基等《較佳雜芳基包括2 _、 3 -或4 -1»比咳基；此雜芳基亦可視情況地經取代。此外，如上所述，除非另有特別地定義，名詞"經取代或未取代•，或 "視情況地經取代”指主體經屬於Ri24Rn之部份視情況地且化學上適合地取代。在此使用之"前藥，，表示藥物母體之化合物，其在對病人施藥後，經一些化學或生理過程活體地釋放藥物（例如’將使其處於生理P Η或經酶作用之前藥轉化成所需藥物形式）。式I化合物之互變異構物、旋轉異構物 '鏡像異構物、與其他光學異構物’及其醫藥可接受鹽與容劑合物亦包括於本發明。. 本發明之其他特點爲含作爲活性成分之式I化合物（或其鹽、溶劑合物或異構物）及醫藥可接受載劑或賦形劑之醫藥組合物。 _______-42- 本紙張尺度適用中a g家標準(CNS) Α4規格(2ι〇χ 297公爱) 1324611 A 7 ____B7 五、發明説明（4〇 ) 本發明亦提供製備式I化合物之方法，及治療疾病（例如，HCV、AIDS (後天免疫缺乏症候群）與相關疾病）之方法。治療方法包含對遭受該疾病之病人施以治療有效量之式1化合物，或包含式I化合物之醫藥組合物。亦揭示式I化合物用於製造治療HCV ' AIDS、與相關疾病之醫藥劑之用途。亦揭示一種治療結合C型肝炎病毒之疾病之方法，其包含施以有效量之一或更多種本發明化合物。亦揭示調節C型肝炎病毒（HCV)蛋白酶之活性之方法，其包含以一或更多種本發明化合物接觸H C V蛋白酶。亦揭示一種治療、預防或改善一或更多種C型肝炎症狀之方法’其包含施以有效量之一或更多種本發明化合物。 HCV蛋白酶爲NS3或NS4a蛋白酶》本發明化合物抑制此種蛋白酶。其亦調節C型肝炎病毒（HCV)多胜肽之處理。較佳具體實施例之詳細説明在一個具體實施例中，本發明揭示作爲H C V蛋白酶（特別是HCV NS3/NS4a絲胺酸蛋白酶）抑制劑之式I化合物，或其醫藥可接受衍生物，其中各定義如上所示》呈現優良H C V蛋白酶抑制活性之本發明代表性化合物及其活性（Ki*値之奈莫耳濃度η μ範圍）列於以下表1至5。另外在申請専利範圍中揭示許多化合物及額外化合物。 _-43- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格（210 X 297公爱）

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線 1324611 五發明説明（41 ) A 7 B7

表1 :化合物及H C V蛋白酶連續檢驗結果化合物實例號碼 KP範圍 1 C 2 C 3 C 4 C 5 C 6 C 7 C 8 C 9 C 10 C 11 C 12 C 13 C 14 C 15 C 16 C 17 C 18 C 19 C 20 C 21 C 22 C 23 C 24 C 25 C 26 C 27 C 28 C 29 C

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k- -44 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（42 )

30 C 31 C 32 C 33 C 34 C 35 C 36 C 37 C 38 C 39 C 40 C 41 C 42 C 43 C 44 C 45 C 46 C 47 C 48 C 49 C 50 C 51 C 52 C 53 C 54 C 55 C 56 C 57 C 58 C 59 C 60 C 61 C -45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐〉 1324611 A7 B7 五、發明説明（43 )

62 C 63 C 64 C 65 C 66 C 67 C 68 B 69 C 70 C 71 B 72 C 73 B 74 C 75 C 76 A 77 B 78 A 79 C 80 A 81 C 82 A 83 B 84 C 85 C 86 B 87 B 88 A 89 B 90 C 91 C 92 C 93 C -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1324611 五、發明説明（44 ) A7 B7

94 C 95 C 96 C 97 C 98 B 99 B 100 A 101 A 102 C 103 C 104 C 105 C 106 C 107 B 108 A 109 A 110 A 111 A 112 A 113 B 114 A 115 B 116 A 117 A 118 A 119 A 120 A 121 B 122 B 123 A 124 B 125 B

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k -47-本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（45 )

126 B 127 A 128 A 129 A 130 B 131 A 132 A 133 A 134 B 135 A 136 A 137 A 138 A 139 A 140 B 141 A 142 A 143 B 144 B 145 C 146 A 147 A 148 B 149 A 150 A 151 A 152 A 153 A 154 A 155 B 156 B 157 B -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Λ4規格（21〇x 297公釐） 1324611 A7 Γ37 五、發明説明（46 )

158 C 159 B 160 A 161 A 162 A 163 C 164 A 165 C 166 B 167 A 168 C 169 B 170 B 171 A 172 A 173 A 174 A 175 A 176 B 177 B 178 A 179 A 180 B 181 A 182 B 183 A 184 A 185 A 186 A 187 A 188 A 189 B -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1324611 Λ 7 Β7 五、發明説明（47 )

190 B 191 B 192 A 193 A 194 B 195 A 196 B 197 A 198 A 199 A 200 A 201 B 202 A 203 B 204 B 205 B 206 B 207 B 208 A 209 A 210 A 211 A 212 A 213 B 214 B 215 B 216 B 217 C 218 A 219 A 220 A 221 A -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐） 1324611 五、發明説明（48 ) A7 137

222 A 223 B 224 C 225 C 226 A 227 A 228 C 229 A 230 A 231 A 232 C 233 C 234 c 235 c 236 B 237 C 238 A 239 C 240 A 241 C 242 B 243 C 244 B 245 C 246 B 247 A 248 A 249 C 250 C 25 1 B 252 C 253 C

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_-51 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐） 1324611 五、發明説明（49 ) A7 B7

254 B 255 B 256 A 257 C 258 A 259 A 260 C 261 C 262 A 263 B 264 B 265 C 266 B 267 A 268 C 269 A 270 C 271 A 272 C 273 C 274 C 275 C 276 A 277 B 278 A 279 B 280 A 281 C 282 C 283 C 284 C 285 C

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線 -52-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（50 )

286 C 287 C 288 B 289 B 290 C 291 C 292 C 293 C 294 C 295 C 296 B 297 C 298 C 299 B 300 B 301 C 302 C 303 B 304 C 305 C 306 C 307 B 308 B 309 C 310 C 3 11 C 312 C 3 13 B 314 A 3 15 B 316 B 3 17 A

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線 -53-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐〉 1324611 A 7 B7 五、發明説明（51 )

318 A 3 19 A 320 A 321 C 322 C 323 c 324 c 325 A 326 A 327 C 328 B 329 B 330 A 331 A 332 A 333 B 334 B 335 B 336 A 337 A 338 C 339 A 340 C 341 C 342 c 343 A 344 C 345 C 346 C 347 B 348 B 349 C -54- 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（52 )

350 C 351 C 352 C 353 C 354 C 355 C 356 A 357 A 358 C 359 A 360 B 361 B 362 C HCV連續檢驗Ki*範圍： A 類=1 -100 nM : B 類=101 -1，000 nM ; C 類 > 1 Ο Ο Ο η Μ。 • 一些型式之本發明化合物及合成各型本發明式I化合物之方法列於以下，然後略示地敘述，繼而爲描述性實例。

-55- 訂

k- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1324611 Λ 7 Β7 五、發明説明（53 )

(R=第三丁基，X=NH2) (R=異丁基， (R=第三丁基，X=〇H) (R=三氣乙基，X=OH)

-56- 本紙張又度適用中國國家標準(CMS) A4规格（210 X 297公釐）

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1324611 A7 Γ37

1324611 A 7 B7 五、發明説明（55 )

-58- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1324611 A 7 B7 五、發明説明（56 )

-59- 本紙張尺度適用中國國家搮準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） rI324611 A 7 B7

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本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 x 297公釐） 1324611 A7 B7

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線 1324611 Λ7 B7

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1324611 A7 B7 五、發明説明（63 )

-66- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐） 1324611 A7 B7

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-69- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（67 )

-70- 本纸浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格<210X297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（68 )

-71 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CMS) A4规格（210 X 297公釐） 1324611 A7 B7

1324611 A7 B7

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本紙張尺度適川t國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1324611 A7 B7

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線 1324611 A7B7 五、發明説明（78 )

-81 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格（210 X 297公釐〉 1324611 A 7 B7 五、發明説明（79 )

-82- 本纸張尺度適用中國國家標準(C NS) A4规格（210 X 297公釐） 1324611 A7 B7

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1324611 A7 B7 五、發明説明（82 )

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線 -85-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（21〇x 297公釐） 1324611 A7 B7

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線 1324611 A7 B7

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線 1324611 A 7 B7 五、發明説明（85 )

-88-本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格（210 X 297公釐） 1324611 A7 B7

1324611 Λ7 B7

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1324611 Λ7 B7 五、發明説明（89 )

視其結構而定，本發明化合物可與有機或無機酸、或有機或典機鹼形成醫藥可接受鹽。適合此鹽形成之酸之實例爲氩氣酸、硫酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、丙二酸、柳酸、羥丁二酸、反丁烯二酸、琥拍酸、抗壞血酸 '順丁烯二酸、甲烷磺酸、及熟悉此技藝者已知之其他礦物與羧酸。對於與驗开;ί成鹽，適合之驗爲’例如，Na〇H、Κ Ο Η、 ΝΗ4ΟΗ、四:¾按氫氧化物等。在另一個具體實施例中，本發明提供包含作爲活性成分 .之本發明胜肽之醫藥組合物。醫藥組合物通常另外包含醫藥可接受載劑稀釋劑、賦形劑或載劑（在此概括地稱爲載劑物質）。此醫藥組合物因爲其HCV抑制活性而呈現治療 C型肝炎與相關疾病之用途。在另一個具體實施例中，本發明揭示製備包含作爲活性成分之本發明化合物之醫藥組合物之方法。在本發明之醫藥組合物及方法中，活性成分一般摻和適合之載劑物質施藥’其關於意圖施藥形式而適當地選擇，即，口服藥錠' 膠囊（充填固體、充填半固體或充填液體）、組成粉末、口服凝膠、藥液、可分散顆粒、糖漿、懸浮液等，而且與習知醫藥實務一致。例如，對於藥錠或膠囊形式之口服施藥，活性藥物成分可組合任何非毒性醫藥可接受惰性載 -92- 本纸浪尺度適用中國國家標準(CNS> A4規格(21〇 X 297公楚）

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劑，如乳糖、澱粉、择糖、纖維素、硬脂酸鎂磷酸二約、硫㈣、滑石、甘露醇、乙醇（液體形式）等。此外，在希望，需要時，亦可將適合之黏合劑潤滑劑、分解劑、與著色劑加入混合物。粉末與藥錠可包含約5至9 5重量％之本發明化組合物。適合之黏合劑包括澱粉、明膠、天然糖、玉米增甜劑、如阿拉伯膠之天然與合成膠、海藻酸納、羧甲基纖維素、Μ乙二醇、及蠟。用於這也藥劑形式之潤滑劑可提及賴、笨甲酸鈉、乙酸鈉、氣化納等。分解劑包括澱粉 '甲基纖維素、瓜爾膠等。在適當之處亦可包括増甜劑與調味劑及防腐劑。上示一些名詞，即’分解劑、稀釋劑、閏滑劑、黏合劑等，在以下更詳細地討論。此外，本發明之組合物可調配成持續釋放形式，以提供將治療效果（即，HCV抑制活性等）最適化之控制釋放任何一或更多種成分或活性成分之速率。用於持續釋放之適合藥劑形式包括含不同分解迷率之層之分層藥錠，或經活: 成分浸潰且形狀爲含此浸潰或封包多孔性聚合基質之藥錠形式或膠囊之控制釋放聚合基質。液體形式製品包括溶液、懸浮液及乳液。至於實例可提及用於非經腸胃注射或加入用於口服溶液、懸浮液及乳液之增甜劑與礼白劑之水或水_丙二醇溶液。液體形式製品亦可包括用於鼻内施藥之溶液。適合吸入之氣溶膠製品可包括溶液與粉末形式固體，其可組合醫藥可接受載劑，如惰性壓縮氣體，例如，氮。

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線 -93-

1324611 A7 B7 五、發明説明（91 ) 爲了製備检劑，首先熔化如脂肪酸甘油酯（如可可脂）之混合物之低溶蠟’及藉攪拌或類似之混合將活性成分均勻地分散於其中。然後將熔化之均勻混合物倒入大小方便之模具中，使之冷卻因而固化。亦包括用於口服或非經腸胃施藥之固體形式製品，其意圖在使用後迅速地轉化成液體形式製品。此液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。本發明之化合物亦可經皮膚輸送，皮膚組合物可爲乳霜、洗劑、氣落膠及/或乳液形式，而且可包括此技藝用於此目的之習知基質或貯器型皮膚貼片。較佳爲，化合物經口服、靜脈或皮下施藥。較佳爲’醫藥製品爲單位藥劑形式β以此形式，製品細分爲含適量活性成分（例如，完成所需目的之有效量）之大小適當之單位劑量。本發明活性組合物在單位劑量製品中之量依照特定應用通常·改變或調整爲約1 .〇毫克至約1，〇〇〇毫克，較佳爲約i 〇至約9 5 0毫克，更佳爲約i.〇至約5〇〇毫克，而且一般爲約 1至約2 5 0毫克。使用之實際劑量可視病人之年齡、性別、體重 '及被治療病況之嚴重性而不同。此技術對熟悉此技藝者爲已知的。通常，含活性成分之人類口服藥劑形式可每曰施藥丨或2 次。施藥之量及頻率依照主治醫師之判斷而調節。通常推_ 薦用於口服施藥之每日劑量系統範圍爲以每日單次或多次劑量約1 〇毫克至約1 ,〇〇〇毫克。 -94 - —-- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） πΐΐ

些使用之名5司钦述於下。膠囊-指由甲基纖維素、聚乙烯醇、或變性明膠或澱粉製成以保持或容納包含活性成分之組合物之特定容器或封包。硬殼膠囊一般由相當高凝膠強度骨質與豬皮明膠之摻 S物製成。膠囊本身可含少量之染料、不透明劑、塑性劑、與防腐劑》藥錠-指含活性成分與適當稀釋劑之壓縮或模塑固體藥劑形式。藥錠可藉由壓縮混合物或藉濕粒化、乾粒化，或藉緊壓完成粒化而製備。口服凝膠-指分散或溶於親水性半固體基質之活性成分0 組成粉末指含活性成分及適當稀釋劑之粉末摻合物，其 .可懸浮在水或果汁中。 ' 稀釋劑-指通常組成大部份組合物或藥劑形式之物質。適合之稀釋劑包括糖，如乳糖、蔗糖、甘路醇、與葡萄糖醇：衍生自小麥、玉米、米與馬鈴薯之澱粉；及纖維素，如微晶纖維素。組合物中之稀釋劑量範圍可爲組合物之約 1 0至約9 0重量％，較佳爲約2 5至約7 5 %，更佳爲約3 〇至約6 0重量％，甚至更佳爲約丨2至約6 〇 %。分解劑-指加入組合物以幫助其分離（分解）及釋放醫藥劑之物質。適合之分解劑包括澱粉；"冷水溶性"修改澱粉，如羧甲基鈉澱粉；天然與合成膠，如角豆、梧桐樹膠、瓜爾膠、黃耆膠 '與洋菜；纖維素衍生物，如甲基纖維素與 &甲基鈉纖維素；微晶纖維素與交聯微晶纖維素，如 __' -95 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4规格(210X297公釐）: 1324611 A 7 B7 五、發明説明（93 ) cr〇scarmell〇se :海藻酸鹽，如海藻酸與海藻酸鈉；黏土，如膨土：及起泡混合物。組合物中之分解劑量範圍可爲組合物之約2至約1 5重量。/。，更佳爲約4至約1 〇〇/〇。黏合劑-指將粉末黏合或"膠合"一起且藉由形成顆粒使其内聚，因而在調配物中作爲"黏著劑"之物質。黏合劑增加稀釋劑或填積劑已可得之内聚強度。適合之黏合劑包括糖’如薦糖’付生自小麥、玉米、米與馬龄薯之殿粉；天然膠’如阿拉伯膠、明膠與黃耆膠；海藻衍生物，如海藻酸、海藻酸鈉與海藻酸銨鈣；纖維素物質，如甲基纖維素與羧甲基鈉纖維素與羥丙基甲基鈉纖維素；聚乙烯基吡咯啶酮；及無機物，如矽酸鎂鋁。組合物中之黏合劑量範圍可爲組合物之約2至約2 0重量％，更佳爲約3至約1 〇重量 %，甚至更佳爲約3至約6重量％ » 潤滑劑-指加入藥劑形式以藉由降低磨擦或磨損而使藥鍵、顆粒等在壓縮後自模具或模釋放之物質。適合之潤滑劑包·括金屬硬脂酸鹽，如硬脂酸鎂 '硬脂酸鈣或硬脂酸钾；硬脂酸；高熔點蠟：及水溶性潤滑劑，如氣化鈉苯甲酸納 '乙酸鈉、油酸鈉、聚乙二醇與d，l·白胺酸。潤滑劑通常在壓縮前之最後步驟加入，因爲其必須存在於其與壓錠機零件之間。組合物中之潤滑劑量範圍可爲組合物之約0.2至約5重量％，較佳爲約0.5至約2重量％，更佳爲約 0.3至約1 · 5重量％。滑動劑-防止顆粒結塊及改良流動特徵，使得流動平順及均勻之物質。適合之滑動劑包括二氧化矽與滑石。組合 _____ -96- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（2U) X 297公釐）

組合物之約〇· 1至約5重量物中之滑動劑量範園可爲全部 % ’較佳爲約0.5至約2重量％。著色劑-提供組合物或藥劑形式顏色之賦形劑。此贼形劑可包括食品，級染料及吸收至冑當吸附劑(如&土或氧化鋁)上之食品級染料。著色劑之量可由組合物之約〇」至約 5重量％，較佳爲約〇. 1至約1 %。生物可得性-指比較標準品或對照，活性藥物成分或治療邵份由施藥藥劑形式被吸收至系統性循環中之速率及程度。 ’此方法包括乾燥法，如或濕法或其他特殊步驟。、栓劑等）之習知方法亦爲製備藥鍵之習知方法爲已知的藉緊壓之直接壓縮及粒化壓縮，製造其他施藥形式（例如，膠囊 -已知的。本發明之另一個具體實施例揭示以上揭示之醫藥組合物用於疾病治療（例如’ C型肝炎等）之用途。此方法包含對患有此種疾病之病人依治療需要施以治療有效量之本發明醫藥組合物。

在另一個具體實施例中，本發明之化合物可以單一治療模式或組合治療（例如’雙重組合、三重組合等）模式用於人類之H C V治療，例如，組合抗病毒及/或免疫調節劑。此種抗病毒及/或免疫調節劑之實例包括三氮吐核甞（得自 Schering-Plough公司 ’ Madison紐澤西州）與 LevovirinTM (得自 ICN Pharmaceuticals 公司，Costa Mesa，加州）、VP 50406τΜ (得自 Viropharma 公司，Exton，賓州）、ISIS ____-97- 本紙倀尺度適用中圉國家標準(CNS) A'丨规格（210X297公釐） 1324611 Λ 7 _____ Β7 五、發明説明（95 )

14803TM (得自 ISIS Pharmaceuticals 公司，Carlsbad，加州）、HeptazymeTM (得自 Rib〇zyme Pharmaceuticals 公司， Boulder，科羅扭多州）、VX 497TM (得自 Vertex Pharmaceuticals 公司 ’ Cambridge ’ 麻州）、T.hymosinTM (得自 SciClone Pharmaceuticals 公司，San Mateo，加州）、MaxamineTM (Maxim Pharmaceuticals公司，San Diego，加州）、黴酚酸酉旨莫飛提爾（mofetil)(得自 Hoffman-La-Roche公司，Nutley，紐澤西州）、干擾素（例如，干擾素α·、PEG_干擾素α共軛物）。"PEG-干擾素α共物"爲共價地連接ρΕ<3分子之干擾素α分子。描述性P E G ·干擾素α共軛物包括PEG化千擾素 a-2a形式之干擾素 oc-2a (ReferonTM，得自 Hoffman-LaRoche 公司，Nutley，紐澤西州）（例如，以商標名pegasysT^^-^ 售）、PEG化干擾素a-2b形式之干擾素a-2b (IntronTM，得自 Schering-Plough公司）（例如，以商標名 PEG-IntronTNS^ 售）、干擾素 a-2c (Berofor AlphaTM，得自 Boehringer Ingeheim ’ Ingeheim，德國）、或藉天然發生干擾素α之交感序列測定定義之交感干擾素（InfergenTM，得自Amgen公司，Thousand Oaks，加州）。如前所述，本發明亦包括本發明化合物之互變異構物、旋轉異構物、鏡像異構物、及其他立體異構物《因此，熟悉此技藝者應了解，一些本發明化合物可以適合之異構形式存在。此變化意圖在本發明之範圍内。本發明之另一個具體實施例揭示一種製造在此揭示之化合物之方法。化合物可藉許多此技藝已知之技術製備。代 -98- 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS> A4规格(210X 297公釐） 1324611 A 7 B7 五、發明説明（96 ) 表性描述性步驟列於以下反應圖中。應了解，雖然以下描述性略圖敘述一些代表性本發明化合物之製備，適當取代任何天然與非天然胺基酸可基於此取代造成所需化合物之形成。此變化意圖在本發明之範圍内。用於略圖、製備及實例説明之簡寫如下： T H F :四氫吱喃 D MF : Ν,Ν-二甲基甲醯胺 EtOAc :乙酸乙酯 AcOH :乙酸 HOOBt : 3-羥基-1，2,3-苯幷三畊-4(3H)-酮 EDC1 ·· 1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基羰二醯亞胺鹽酸鹽 NMM : N-甲基嗎啉 ADDP : 1，1，-(偶氮二羰基）二哌啶 DEAD :二乙基偶氮二幾酸酯

MeOH :甲醇

EtOH :乙醇

Et20 :二乙酸 DMSO :二甲基亞颯 HOBt : H-羥基苯幷三唑

PyBrOP :溴化參吡咯啶鱗六氟磷酸鹽 DCM :二氣甲烷 DCC: 1,3-二環己基碳醯亞胺 TEMPO : 2,2,6,6-四甲基-1 -哌啶氧基

Phg :苯基甘胺酸 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（97 ) Chg :環己基甘胺酸 Bn: 芊基 B z 1 :节基 Et : 乙基 Ph : 苯基 iBoc :異丁氧基羰基 iPr ：異丙基 lBu或Bul :第三丁基 Boc : 第三丁氧基羰基 Cbz ：爷氧基談基 Cp : 環戊二烯基 Ts : 對甲苯磺醯基 Me: 甲基 HATU : 0-(7-氣苯幷三唑-1-基）-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽 DMAP : 4-N，N-二甲胺基吡啶 Bop : 苯并三唑-1-基氧基參（二甲胺基）燐六氟磷酸鹽一般製備圖：以下略圖描述中間物區塊之合成方法： -100- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐） 1324611 A7

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐）

裝訂

k 1324611 A 7 B7

裝訂

線 1324611 Λ 7 Β7 五、發明説明（100 ) 略圖4

-103 本紙浪尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐） 1324611 A 7 B7

裝訂

k 1324611 Λ7 B7

訂

線 1324611 A7 B7 五、發明説明（103 )

BocHN

R 略圖8 〇_ ΒοςΗΝ^Λ, CH3ONHCH3.HCI R ch3

BOP, NMM N，〇、CH3

LiAIH,

BocHN

R

OH CIH3N

COOCH-, R

OH

(CH3)2C(OH)CN b〇cHN、又cn AcCI, CH3OH

Et3N 1. 8o〇2〇2. UOH, THF/H20 OH BocHN Λ NH4CI，EDCI COOH -_

R HOOBt 裝

OH BocHN

CONH R 2

OH 4MHCI/二哼烷 CIH3N

CONH. R •線 cf3 % -106 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 x 297公釐） 1324611 A7 B7

訂

線 1324611 Λ7 B7 五、發明説明（105 ) co2h I Boc

(Boc)2〇 DMAP

Et3N CH3CN 略圖1 0 C02tBu t Boc CHCI3 NaOH(50%)

Et3NBnCI

cf3co2h ch2ci2

CL XI

*C02H H CF3C02H

HCI MeOH

HATU iPr2NEt

DMF

-108· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格（21〇x 297公釐） 1324611 A 7 B7 五、發明説明（106 ) '吟圖_ 1_ 1

訂

線 -109-本纸張尺度通用中國國家標準(CNS) A4规格（21〇x 297公釐） 1324611

A B 五、發明説明（107 唼圖I 2

LiN(SiMe3)2 〇/、N- .C〇2Me BOc

Mel.THF -78°—^-20°C BOc B〇c

a) LiEt3BH 〇<^N/-^C〇2Me BOc b) Et3SiH, BF3 OEt2

N C〇2Me BOc

KOH

MeOH, H2〇 40°C, 16h N co2h BOc 略圓1

MCPBA

Boc20 SMe

BocNH^^^x

Et3N, CH2CI2

4M HCI

S—Me II O hci.h2n^^ 17号烷

S-Me u O -110· 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐） 1324611 Λ 7 Β7 五發明説明（108 ) CH3C6H4S02CI DMAP/.驗

(Boc)2NH CS2C03 Lil 丙_

Boc、 Boc 4M HCI 二-号烷 HCI.H2|nK</vn^

DCC, DMAP

CH2CI2

H2, 10% Pd/C aq. 10% HCI, 訂異丙醇 •線 HCI.H2

-111 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格（21〇X 297公釐） 1324611 Λ 7 Β7

1324611 Λ 7

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格（210 x 297公釐） 1324611 A7 B7

裝訂

1324611 A 7 B7 五、發明説明（112 ) 中間物之製備：製備例1 步驟A : 化合物（1 · 1 )

將HOOBt (1.97克，12.0毫莫耳）、N -甲基嗎啉（4.0毫升， 36.0毫莫耳）與EDC1 (2.79克，14.5毫莫耳）加入化合物（1.08) (3.00克，12.0毫莫耳（3_乙.1^1^65〇11等人之 J. Med. Chem. 3 7 No. 19 (1994) 2918-2929))於 DMF (15 毫升）與 CH2C12 (15 毫升）之-20°C攪拌溶液且攪拌1 0分鐘，繼而加入HC1 . H2N-Gly-OBn (2.56克，13.0毫莫耳）。生成溶液在-20°C攪拌2小時，保持冷凍過夜然後濃縮至乾，繼而以EtOAc (150毫升）稀釋。然後將EtOAc溶液以飽和NaHC03、H20、5% Η3Ρ04、鹽水清洗2次，以Na2S04乾燥，過濾及濃縮至乾燥產生化合物（1.09)(4.5 克，94%)。LRMS m/z ΜΗ+=395·1。步驟Β : 化合物（1 · 1 )

於Pd-C (300毫克，10%)存在下，在室溫在氫氣大氣下攪拌化合物（1.09)(7.00克，17.8毫莫耳）於無水乙醇（300毫升）本紙張尺度通;fl中國國家標竿(CNS) Λ4規格（210X297公釐） 1324611 Λ7 B7____ 五、發明説明（113 ) 之溶液。反應進度以t丨c監測。2小時後，混合物經碎藻土墊過濾且將生成溶液眞空濃縮產生化合物0.1)(5.4〇克’定量）。LRMS m/z MH+=305.1。製備例2 步驟A : 化合物（1.3)

OH BocHN

«Λη + Η2Ν

Ph

COOBu4

(1·1) (1.2) (1.3) 得自以上製備例1，步驟B之化合物（1.1)(1當量）、化合物（1.2)(得自 Novabiochem公司，型錄號碼 04-12-5147)(1.03 當量）、HOOBt (1.03當量）、N -甲基嗎啉（2.2當量）、與二甲基甲醯胺（70毫升/克）之混合物在-20°C攪拌。加入EDC1 (1.04當量）且反應攪拌4 8小時。將反應混合物倒入ΚΗ2Ρ04 之5 %水溶液且以乙酸乙酯萃取（2 X)。組合有機層以冷 K：2C〇3之5 %水溶液，然後KH2P04i 5 %水溶液，然後鹽水清洗’及有機層以無水MgS04乾燥》將混合物過滤，然後蒸發及將濾液眞空乾燥，殘渣以Et20-己烷粉碎，及過遽留下標題化合物（1.3)(產率86%)，C25H39N307 (493.60)，質譜 (FAB) M+l=494.3。步驟B 化合物（1.4)

OH

BocHN HCI ?Η Η i? ^ H2NVVN^m Η J 0 H (1-3) (1.4)

Ph vCOOBu* -116- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 x 297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（114 ) 得自製備例2 ’步驟A之化合物（i 3)(3.〇克）以4 N HC1/二吟烷（3 6毫升）處理且在室溫攪拌7分鐘。將混合物倒入1 5 公升冷（5 °C )己烷及攪拌，然後使之冷卻〇 5小時。混合物在無水大氣中吸濾，及更將收集之固體乾燥提供標題化合

物（1.4)(2.3 克，產率 88%)，c20H31N3O5 . HC1, NMR (DMSO-d6/NaOD) (ί 7.38 (m, 5Η), 5.25 (m, 1H), 4.3-4.1 (m, 1H)，3.8 (m，2H)，3.4-3.3 (m，被〇2〇遮蔽），1.7-1.1 (m，4H), 1.35 (s，9H)，0.83 (m，3H)。製備例3 化合物（1.5)

Η (1.3)

得自製備例2 ’步驟A之化合物（1.3)以如以下製備例7 步骤A之本質上相同方式處理提供化合物（15)。製備例4 化合物（1.6)

得自製備例3之化合物（1.5)以如製備例2，步驟B之本質上相同方式處理提供化合物（1.6)。本紙張尺度適坩中國國家標準<CNS) Α4规格（2U) X 297公飧） 1324611 A7 B7

五、發明説明（115 ) 製備例5 步驟A 化合物（2.09) 9-

BocHN^Sj^N'CH3 Ο (2.09) 將NMM (5.90毫升，53.7毫莫耳）加入二甲胺鹽酸鹽（1.61 克，19.7毫莫耳）、N-Boc-苯基甘胺酸、化合物（2.08)(4.50 克，17.9 毫莫耳，Bachem 公司 #A-2225)、HOOBt (3.07 克， 18.8毫莫耳）、與£〇€1(4.12克’21.5毫莫耳）於無水〇1^(200 毫升）與CH2C12 (150毫升）之-20°C溶液。在此溫度攪拌3〇分鐘後，將反應混合物保持在冷凍器過夜（1 8小時）》然後將其加溫至室溫，及加入EtOAc (450毫升）、鹽水（100毫升）與 5% Η3Ρ04 (1〇〇毫升）。在分離層後，有機層以5% Η3Ρ04 (100毫升）' 飽和碳酸氫鈉溶液（2 X 150毫升）、水（150毫升）、與鹽水（150毫升）清洗，乾燥（MgS04)，過濾及眞空濃縮提供化合物（2.09)(4.86克）如白色固體，其無進一步純化而使用。步驟B 化合物（2.1)

訂

線

-118- 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐} 1324611 A 7 B7 五、發明説明（116 ) 將得自製備例5，步驟A (4.70克，粗）之化合物（2.09)溶於 4 N HC1 (60毫升，240毫莫耳）且生成溶液在室溫攪拌。反應進度以t丨c監測。4小時後，將溶液眞空濃縮產生化合物 (2.1)如白色固體，其無進一步純化用於次一反應。LRMS m/z ΜΗ+=179·0。製備例6 步驟Α 化合物（2.2)

以如製備例2，步驟A之本質上相同方式，以苯基甘胺酸 N，N-二甲基醯胺鹽酸鹽取代苯基甘胺酸第三丁酯鹽酸鹽，製備化合物（2.2)，質譜（FAB) M+l=465.3。步驟B 化合物（2.3)

裝訂

k-

OH BocHN

CONMe2

Η CONMe2 (2.3) (2-2) 得自步驟Α之化合物（2.2)(1.85克）在室溫以4 Ν HC1/二嘮烷（5 0毫升）處理1小時。混合物在2 0 °C水浴中眞空蒸發，以異丙醚粉碎，過濾，及乾燥提供化合物（2.3)(1.57克，產 -119- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐） 1324611 A 7 B7 五、發明説明（117 ) 率 98%)，Cl8H28N404 · HCM，質譜（FAB) M+l=365.3。製備例7 堂化合物（2.4)

CONMe2 (2.4) (2.2) 得自製備例5，步驟A之化合物（2.2)(2.0克）於二氣甲烷 (60毫升）之溶液以二甲基亞颯（3.0毫升）與2,2-二氣乙酸 (0.70毫升）處理。將攪拌混合物冷卻至5°C然後加入1 Μ二環己基羰二醯亞胺/二氣甲烷溶液（8.5毫升）。移除冷浴且將混合物攪拌2 2小時。然後加入2 ·丙醇（0.5毫升），及攪拌另外1小時。將混合物過濾然後以冰冷0.1 N NaOH (50毫升），然後冰冷0.1 N HCI (50毫升），然後KH2P04i5%水溶液，然後飽和鹽水清洗。有機溶液以無水硫酸鎮乾燥，然後過濾。將濾液蒸發，及在矽膠上以乙酸乙酯溶離而層析產生化合物（2.3)(1.87克，產率94%)，C23H34N406，質譜 (FAB) M+l=463.3。步驟B 化合物（2.5)

-120 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（118 ) 以如製備例2，步驟B之本質上相同方式製備化合物 (2.5) 〇製備例8 步驟A 化合物（3.1)

在燒瓶中組合N-Cbz-羥基脯胺酸甲酯（得自Bachem Biosciences公司，King of Prussia ’ 賓州）、化合物（3 〇1) (3·0克）' 甲苯（3 0毫升）.、與乙酸乙酯（30毫升）。將混合物劇烈攪拌，然後加入NaBr/水（l·28克/5毫升）之溶液β加入2，2,6,6-四甲基-1-，，底咬氧基自由基（TEMPO，17毫克，得自Aldrich化學公司，Milwaukee ’威斯康辛州）。將揽拌混合物冷卻至5 °C然後經〇.5小時逐滴加入製備之氧化劑溶液 [商業可得漂白劑Clorox®(18毫升）、NaHC03(2·75克）與水組成4 0毫升]。加入2 -丙酮（0.2毫升）》分離有機層，及水層以乙酸乙酯萃取。有機萃取物組合，以2 %硫代硫酸鈉，然後飽和鹽水清洗。有機溶液以無水MgS04乾燥，過濾，及將濾液眞空蒸發留下適合後續反應之淡黃色膠（2.9克，產率 97%)，Cl4H15N05 (277.28)，質譜(FAB) M+l=278.1。步驟B 化合物（3.2)

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格（210X 297公藿） 1324611 A7 _____ B7_ 五、發明説明（119 ) 將得自以上步驟A之化合物（3.1)(7_8克）溶於二氣甲烷 (100毫升）且冷卻至1 5°C。首先將丨，3-丙二硫醇（3.1毫升）加入此混合物，繼而爲新鮮蒸餾三氟化硼醚化物（3.7毫升）。混合物在室溫攪拌1 8小時。在劇烈攪拌時，小心地加入 K2C03/水（2克/30毫升），繼而飽和NaHC03 (10毫升）。有機層自水層分離（pH~7.4)，以水（1 〇毫升）然後鹽水清洗。有有機層以無水MgS04乾燥：，過遽，及眞空蒸發。殘:i查在碎膠上以甲苯，然後己烷-Et20梯度（2 : 3至0 : 1)溶離而層析提供棕色油（7.0克，產率 68%)，Cl7N2lN04S2 (367.48)，質譜（FAB) M+l = 368.1 » 步驟C 化合物（3·3)

η η 一片 Cbz，V^COOMe (3.2) (3.3) 訂

線以新鮮蒸餾碘三甲基矽烷（53毫升）立即處理得自以上步驟Β之化合物（3.2)(45克）於乙腈（800毫升）之20°C溶液。將反應攪拌3 0分鐘，然後倒入二碳酸二第三丁酯（1 〇7克）、乙醚（150毫升）' 與二異丙基乙胺（66.5毫升）之新鮮製備溶液中。將混合物攪拌3 0分鐘以上，然後以己烷清洗（2 X 500 毫升）。將乙酸乙酯（1000毫升）加入下乙腈層，然後層以 KH2P04t 1 0%水溶液（2 X 700毫升）與鹽水清洗。濾液在25X：水浴中眞空蒸發，溶於新鮮乙酸乙酯（1 〇〇〇毫升），及連續地以 0.1 N HC1、0_ 1 N NaOH、KH2P〇4i I 0 % 水溶液 '與鹽 -122- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格（210 X 297公爱） 1324611 A7 B7 五、發明説明（12〇 ) 水清洗。有機層以無水MgS04乾燥’過滤’及眞更蒸發。殘渣（6 6克）在矽膠（2公斤）上以己烷（2公升）然後Et2〇/己烷（5 5 : 45，2公升），然後Et20 (2公升）溶離而層析提供橘色膠，其在靜置時緩慢地結晶（2 8克，產率69%)， Cl4H23N04S2 (333.46)，質譜（FAB) M+l=334.1。步驟D 化合物（3.4)

以LiOH之1N水溶液（47毫升）處理得自以上步驟C之化合物（3.3)(11克）於二噚烷（150毫升）之2 0°C溶液且攪拌30小 •時。混合物在3 0 °C水浴中眞空濃縮至一半之體積。其餘以

水稀釋（300毫升），以Et20萃取（2 X 200毫升）。水層以12 N HC1 (3-4毫升）酸化至pH〜4，以乙酸乙酯萃取，及以鹽水清洗。有機溶液以無水MgS〇4乾燥，過滤及眞空蒸發留下化合物（3.4)(8.1克，78%)，（：13只2|1^〇432(319.44)，質譜0八8) M+1 =320.1 〇步驟E 化合物（3.5) Ο

Ο 將4 N HC1-— 淀溶液（50毫升）加入得自以上步驟匸之 ____- 123- 本紙张尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格<21〇x 297公爱） 1324611 Λ 7 Β7 五、發明説明（121 ) 化合物（3.3)( 1克）於二呤烷（5毫升）之溶液。將混合物劇烈攪拌1小時。混合物在2 5 °C水浴中眞空蒸發。殘渣以Et20 粉碎，及過濾留下標題化合物（0.76克，產率93%)， C9HI5N02S2 . HC1 (269.81)，質譜（FAB) M+1=234.0。製備例9 步驟A 化合物（3.6)

ΓΊ

C Q

依照製備例8，步驟B之本質上相同步驟，以乙烷二硫醇取代丙烷二硫醇，得到化合物（3.6)。步驟B 化合物（3.7) 裝门

訂

線依照製備例8，步骤C之本質上相同步驟，以化合物（3.6) 取代化合物（3.2)，得到產物化合物（3.7)。步驟C 化合物（3.8)

-124- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Λ4規格（210 X 297公釐） 1324611 A7 B7

1324611 A7 B7 五、發明説明（123 以如製備例2，步驟B之本質上相同方式，製備化合物 (4.2)，質譜（FAB) M+l=609.3。步驟C 化合物（4 .3)

08ul HCIH

Ph + iboc-Chg-〇H 1 (4.9) lboc*ChQ

以如製備例2，步驟A之本質上相同方式，製備化合物 (4.3)，C4lH61N5Ol0S2 (708.89)。質譜（FAB) M+l=709.3。步骤D 化合物（4.4)

Ph Iboc-Chg

OBu1 (4.3)

Ph Iboc-Chg

OBu1 (4.4) 以如製備例7，步驟A之本質上相同方式，製備化合物 (4.4)。製備例1 1 步驟A 化合物（4 .5) -126- 本纸浪尺度適用t國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐〉 1324611 A 7 B7

1324611 A7 B7 五、發明説明（125 ) 以如製備例2，步骒A之本質上相同方式，以得自以上步驟B之化合物（4.6)反應得自製備例12之化合物（4.9)，提供化合物（4.7)。步驟D 化合物（

以如製備例7，步骤A之本質上相同方式，製備化合物 (4.8) 。迤備例1 2 化合物（4.9) i-BuOCOCl + H-Chg-OH lboc-Chg-OH (4.01) (4.02) (4.9) L-環己基甘胺酸（4.〇2)(1_〇當量）、二甲基甲醯胺（20毫升 /克）、與二異丙基乙胺（1.1當量）之5 °C溶液以氯甲酸異丁酯（4.01 )(1.1當量）處理。移除冷浴且將其攪拌6小時。將反應混合物倒入KH2P〇4之5 %水溶液中且以乙酸乙酯萃取 (2兀）。組合有機物以艮2(：03之5%冷水溶液，然後1^2?04 之5 %水溶液，然後鹽水清洗，及有機層以無水1^§304乾燥。將混合物過濾，將濾液眞空蒸發，如果需要，將殘渣層析，或以殘渣以Et20-己烷粉碎，及過濾留下標題化合物 (4.9) ，C丨3H23N04 (257.33) » -128- 本紙張尺度逋用_國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1324611 A 7 __B7 _ 五、發明説明（126 ) 製備例1 3 化合物（1 3 · 1) i-BuOCOCl + H-Thr(Bzl)-OH — lboc-Thr(Bzl)-OH (4.01) (13.02) (13.1) 以如製備例12之本質上相同方式，以L-0 -芊基羥丁胺酸（13.02)(Wang 等人之 J. Chem. Soc.，Perkin Trans. 1，（1997) No· 5, 621-624)取代L-環己基甘胺酸（4.02)，製備化合物 (13.1) ’ Cl6H23N05 (309.36) » 質譜（FAB) M+l=310.2。製備例1 4

以無水三氟乙酸-二氣甲烷（1 : 1，5〇毫升）反應得自製備例1 1，步驟D之化合物（4.8)(1.0克）2小時。溶液以二甲苯 (100毫升）稀釋且眞空蒸發。殘渣以Et2〇粉碎，及過濾留下標題化合物（5.1)(0.9克），（：37仏;^5〇932 (775.98)。質譜（1^8) Μ+1=776·5。步驟Β 化合物（5.2)

_ -129- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210Χ 297公釐) 1324611 A 7 137 五、發明説明（127 ) 以如製備例2，步驟A之本質上相同方式，以氨（0.5 Μ 1,4-二哼烷溶液）反應化合物（5.1 )，得到標題化合物（5 2)， C37H54N608S2 (774.99)。質譜（FAB) Μ+1=775·4。製備例1 5 η

將得自製備例1 4，步驟Α之化合物（5.1)(0.15克）、Ν，Ν-二甲胺（0.12毫升之2 M THF溶液）、二甲基甲醯胺（1〇毫升）、與PyBrOP偶合劑（〇. 11克）之混合物冷卻至5 °C，然後加入二丙基乙胺（01丘八或01?已八，0.12毫升）。將混合物冷揽拌1 分鐘，然後在室溫6小時。將反應混合物倒入H3P〇4i冷 5 %水溶液（5 0毫升）中且以乙酸乙酯萃取（2 X)。組合有機物以K2C03之冷5 %水溶液，然後KH2P04i 5 %水溶液，然後鹽水清洗。有機層以無水MgS04乾燥，過濾，及眞空蒸發。殘渣在矽膠上以MeOH-CH2Cl2溶離而層析提供標題化合物（5.3)，C39H58N608S2 (803.05)。質譜（FAB) M+1=803.5。製備例1 6 步驟A 化合物（6.2)

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格（210 X 297公釐） 1324611 Λ 7 Β7 五、發明説明（ 128 以如製備例2，步驟A之本質上相同方式，以得自製備例 1 2之化合物（4.9)反應化合物（6.1)羥基脯胺酸酸芊酯鹽酸鹽，得到標題化合物（6.2)，C25H36N206 (460.56)。質譜（FAB) M+ 1 =46 1.2 〇步驟B 化合物（6 .3) 〇CH2Ph Iboc-Chg^ 'q(6.2) (6·3) 以如製備例8之本質上相同方式，製備化合物（6·3) C25H34N206 (458.55)。質譜（fab) M+l=459.2。步驟C 化合物（6.4) α

裝

Iboo-Ch^·

,0CH2Ph Ο - (6.3) (6.4) 得自步驟Β之化合物（6.3)(1克）、10% Pd/C (0.05克）、與 EtOH (100毫升）之混合物在1 atm H2下攪拌6小時。將混合物過濾，及眞空蒸發至乾留下標題化合物（6.4)(0.77克）’ Cl8H28N2〇<i (368.42)。質譜（FAB) M+1=369.2。魁備例1 7 步驟A 生^合物（7.1)

Iboo-Chg^ 訂線 131 - 冬紙張&度適;fl t㈣家料(CNS) A4规格(21GX 297公爱） 1324611 A 7 B7 五、發明説明（129)

以如製備例2，步驟A之本質上相同方式，以得自製備例 6，步驟B之化合物（2.3)反應得自製備例16，步驟C之化合物（6.4)，提供化合物（7.1)，C36H54N609 (714.85)。質譜（FAB) M+l=715.9。步驟B 化合物（7 .2)

以如製備例7，步驟A之本質上相同方式反應化合物 (7.2)，C36H52N609 (712.83) » 質譜（FAB) M+1=713.52。步驟C 化合物（7.3)

-132 - 本紙張尺度適t國國家標準(CMS) A4規格（2U) X 297公釐） A 7 ----------B7 五、發明説明（13〇 ) 以如製備例8，步驟b之本質上相同方式，以1,4- 丁烷二石< 醇反應得自以上步驟B之製備例（7.2)，得到化合物 (7·3) ’ C40H60N6〇8S2 (817.07)。質譜（FAB) M+l=817.5。使用上示步驟，製備附表2中之化合物。至於本説明書中所有附表及實例與略圖之一般注意事項，實例與表之化學結構中任何具有未填滿價數之開放端氮原子指Ν η，或在終端氮之情形爲·ΝΗ2。類似地，實例與表之化學結構中任何具有未填滿價數之開放端氧原子指-Ο Η。 1相合成： J相偶合后庙之一般步骤：合成在由底部具有聚丙烯玻料之聚丙烯針筒匣構成之反應容器中芜成。經Fm0C-保護胺基酸在標準固相技術下偶合。各反應容器裝有1〇〇毫克起始Fmoc-Sieber樹脂（約〇.〇3 毫莫耳）。樹脂以2毫升份量之D M F清洗（2次）。Fmoc保護基藉由以2毫升喊淀於D M F之20% v/v溶液處理20分鐘而去除·。樹脂以2毫升份量之D M F清洗（4次）^偶合在DMF (2毫升）中使用〇，ι毫莫耳Fmoc-胺基酸' 0.1毫莫耳HATU [0-(7-氮苯幷三唑-1 -基）-1，1，3,3_四甲脲陽離子六氟鱗酸鹽]、與0.2毫莫耳DIPEA (N，N-二異丙基乙胺）完成。搖動2 小時後，使反應容器流乾且樹脂以2毫升份量之D M F清洗 (4次）。其次以Fmoc-胺基酸或封端基重複偶合循環。固體Dess-Martin氧化之一般步驟合成在由底部具有聚丙烯玻料之聚丙晞針筒匣構成之反應容器中進行。結合樹脂之羥基化合物（約〇.〇3毫升）以 -133- 本纸張&度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐） 1324611 Λ7 B7 五、發明説明（131 0.12毫莫耳之Dess-Mart in periodinane 與 0.12毫莫耳 t-BuOH 於2毫升D C Μ之溶液處理4小時。樹脂以2毫升份量之 iPrOH於DCM之20% ν/ν溶液、THF、THF 於水之 50% ν/ν溶液（4次）、THF ( 4次）、及DCM ( 4次）清洗。製備例1 8 N-Fmoc-2\3、二甲氧基苯基甘胺酸之製備化合物（901) CHO ^OMe OMe

901A

KCN, (NH4)2C03 aq. EtOH

OMe 901B

HO

901C

FmocOSu aq. Na2C〇3 w HO

裝訂

線將2,3-二甲氧基苯甲醛90 ΙΑ (2.5克，15毫莫耳）於乙醇 (1 5毫升）之溶液加入氰化鉀（1.465克，22.5毫莫耳）與碳酸銨（ 5.045克，52.5毫莫耳）於水（15毫升）之溶液。反應混合物在4 0 °C加熱2 4小時。溶液體積藉低壓蒸發降至1 〇毫升。加入濃氫氣酸（1 5毫升）及得到化合物90 1 B如白色沈 -134- 本紙張尺度適川中國國家標準(CNS) A4規格（21〇x 297公釐） 1324611 Λ7 B7

澱。藉過濾隔離化合物90 IB (2.2克，9.3毫莫耳）。將化合物90 1 B溶於氫氧化鈉之1 〇% w/w水溶液（丨5毫升）且生成溶液在回流加熱2 4小時。加入濃氫氣酸且將ρ η調整至中性 (pH 7) »將含化合物901C之生成溶液低壓蒸發，殘逢溶於碳酸氫鈉之5% w/w水溶液（1 50毫升）。溶液在冰浴中冷卻至〇°C，而且在〇eC加入1，4-二°号烷（30毫升）及9 -苐基甲基琥 ί白醯亞胺基碳酸酯（2.7克，8毫莫耳）於1，4-二呤烷（30毫升）之溶液。使反應混合物加溫至室溫且在室溫攪拌2 4小時。將1，4-二》号淀低壓蒸發。水溶液以二乙醚清洗。加入濃氫氣酸且將pH調整至酸性（pH 1)。加入乙酸乙酯且有機層以水與鹽水清洗。有機層以無水硫酸鈉乾燥《將溶劑低壓蒸發提供所需化合物9 0 1如白色泡沫狀固體（3.44克’ 7.9毫莫耳）。MS (LCMS-電喷灑）434.1 MH+。製備例1 9 化合物（80 Π

將N-甲基吡咯啶（1.96毫升，16.1毫莫耳）與氯甲酸甲酯（1.2 毫升，丨5.5毫莫耳）循序加入在乾冰-丙酮浴中冷卻至-3(TC之 -135- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（21〇x 297公釐） 1324611

-136- A7 ___ B7 五、發明説明（133 ) N-Fmoc-苯基丙胺酸801A (5克，12.9毫莫耳）於無水DCM (22毫升）之溶液。反應混合物在-30°C攪拌1小時且加入 N，0-二甲基羥基胺鹽酸鹽（1.51克，15.5莫耳）與N -甲基吡咯啶（1.96毫升，16.1毫莫耳）於無水DCM (8毫升）之溶液。使反應混合物加溫至室溫且在室溫攪拌過夜》加入甲苯且有機層以稀氫氣酸、碳酸氫鈉水溶液、與鹽水清洗。有機層以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑低壓蒸發提供化合物801B (4 克，9.29毫莫耳）。將化合物810B (4克，9.29毫莫耳）於無水甲苯（12毫升）之溶液加入在乾冰-丙酮浴中冷卻至-20#C之Red-Al (6.28毫升’ 21.4毫莫耳）於無水甲苯（8毫升）之溶液。反應混合物在 -20eC攪拌1.5小時。有機層以稀氫氣酸、碳酸氫鈉水溶液、與鹽水清洗。有機層以無水硫酸鈉乾燥《將溶劑低壓蒸發，而且粗產物801C無進一步純化用於次一反應。將氰化鉀（24毫克，0.37毫莫耳）與碘化四丁銨（34毫克， 0.092毫莫耳）於水（4毫升）與丙酮氰基聚環氧氣丙烷（1.27 毫升，13.9毫莫耳）之溶液循序加入化合物801C (約9.29毫莫耳）於己烷（15毫升）之溶液。反應混合物在室溫攪拌24 小時°將乙酸乙酯加入有機層且以水與鹽水清洗。有機層以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑低壓蒸發提供化合物8〇 1D (2.4 克，6.03毫莫耳）。

將濃氫氣酸（11毫升）加入化合物801D (2.4克，6.03毫莫耳）於1,4-二哼烷（1 1毫升）之溶液。反應混合物在80。(：加熱 3小時。加入乙酸乙酯（2 5毫升）與水（2 5毫升）。有機層以鹽水清洗且以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑低壓蒸發提供所需化合物8 0 1如白色泡沫狀固體（2克，4.8毫莫耳）。MS 本纸張尺料/1) t S目家標準(CMS) A4规格<210X297公梦）

1324611 A7

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 x 297公釐}

訂幾 1324611 A 7 B7 五、發明説明（135 ) 實例（301 J): 略圖8 化合物（30丨J)

Ό 0 CH3 Ο (301 J) 依照固相偶合反應之一般步驟，以100毫克Fmoc-Sieber 樹脂（0.03毫莫耳）開始，製備結合樹脂之化合物301B、 301C、301D、301E、301F、與 301G。依照固相 Dess-Martin .氧化之一般步驟，將結合樹脂之化合物301G氧化成結合樹脂之化合物301H。結合樹脂之化合物301H以4毫升TF A於 DCM之2% v/v溶液處理5分鐘。將濾液加入1毫升AcOH且溶液藉眞空離心濃縮以提供化合物30 1J (0.0069克，產率 29%)。MS (LCMS-電喷灑）771.2 MH+。使用以上詳述之固相合成技術，及以下式1化合物中各官能基之部份，製備表3之化合物：

Y - W 本紙張尺度通用中固國家標準(CNS) Λ4规格（210X297公釐） 1324611 A7 B7

裝

1324611 A 7 B7 五發明説明（137 )

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（138 )

〇 1 〇〇 O F 〇

~ -141- 本紙張尺度通用中國國家搮準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（139 )

Η

-142 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格（210 X 297公爱） 1324611 A7 B7 五、發明説明（14〇 )

-143- 本紙伕尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1324611 A 7

本紙張尺度適用中國固家標準(CNS) A4規格（21〇x 297公釐）

裝

1324611 Λ7 B7

本紙張尺度適用中國®家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1324611 A7 B7

裊3 :固相合成製備之化合跑 -146- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（144 ) 結搆 Ki*種類 HO Γ C MO r C Ύ c HO c HO r c MO Γ c HO .r c KJ r c

裝訂 t -147-本纸張尺度適用中國國家標準(CNS> A4規格（210 X 297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（145 )

結構 Ki*種類 ΜΓ5 Γ C 巳 y 巳 c B r \ .. •ί C . X B 善竹0^°+ B - -148- 本紙張义度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1324611 A 7 B7 五、發明説明（146 ) 结構 Ki*種類 c V c V c Y- Γ c c Γ c ， r ^^^v4gT〇-- c Ά r 參外4gr〇^ c

裝訂 -149 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1324611 A 7 B7 五、發明説明（147 ) 結構 Ki*種類 Γ c 乂 r c 乂 r c HO c HO V c HO r . c MO - r c MO t〇 c -150 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格（21〇x 297公釐） 1324611 五、發明説明（148 ) A 7 B7 結搆 Ki*種類 »〇 Γ C HO Q r C Ύ C ^NssO c HO r c HO r T° c MO r·· T° c P c

裝訂 t -151 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐） 1324611 五、發明説明（149 ) Λ 7 Β7

結構 Ki*種類 P c B p C B - ρ C 9 ? 、。少 C C ρ0 ? C

裝訂 t -152 -本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Λ4規格（210 X 297公釐） 1324611 Λ 7 Β7 五、發明説明（150 ) 結構 Ki*種類 .P C r P C τ Ρ C Η 參 c c c c c c -153- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（151 ) 結構 Ki*種類 0 ' C 0 C P 〇 > c OH c c c -9 Jw^:^r〇 B P 巳 -154- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Λ4規格（210 X 297公釐） 1324611 Λ 7 Β7 五、發明説明（152 ) 結構 Ki*種類 ? Β ρ C / P C ό c Ϋ c / 9 c - ρ c ? c -155- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1324611 五、發明説明（153 ) A7 B7

裝訂 -156-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐） 1324611 A 7 B7 五、發明説明（154 )

結構 κβ種類 J \ C 。 P A A A B Ο^Υχ^γ; A -P "^外知。少 B / ^ B -157 - 本紙張尺度適用中國國家標準(C NS) A4規格（210 X 297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（155 )

結構 Ki*種類 r 5 B C y. r B p B B B C ^ Y B -158- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（21〇x 297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（156 )

結構 Ki-種類 P B 。 P 已。 Ρ B p 巳。 P 〇^Τ^τ5^?? B C α^Λ；香 C 。 ?。 A -159- 本纸張尺度通用宁國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐） 1324611 A 7 B7 五、發明説明（157 )

結構 Ki*種類 P Β 。 6 Β p 巳 ,P Λ^^Λ；τ^-Ρ Β .Ρ Λν^ϊ\τ5^° Β ρ Άλ^〇 Β . / Ρ 巳 Ρ 卞表今卷。 C -160- 本纸張尺度通用中國圉家標準(CNS) Λ'Ι規格（21〇x 297公茇） 1324611 五、發明説明（158 ) A7 B7

結構 Ki*侦類 B p B / Ρ B / ? B .P B ? O^Vx^^rO A …，? B p B

裝訂 -161 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐） 1324611 Λ 7 Β7 五、發明説明（159 )

162- 本紙張尺度適川中國國家標準(CNS) A4規格（21〇x 297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（160 )

結構 Ki*独類 P B P C C C A 。 Ρ B -Ρ O^WS^grO A Ρ 〇^°A^T>gr〇 A -163- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐> 1324611 Λ 7 Β7 五、發明説明（161 )

結構 Ki*種類 P B A A A 。。〒 A 。 P 〇^°τ\γ^ν· B • - ρ B Ρ ο^Λ^^τγ A -164- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公贽） 1324611 A7 B7 五、發明説明（162 ) 結構 Ki*種類 p A 。 ? B ? B 。 P C 〇 P Q^Y^Y^O 巳 B - p α^τ\τ5^ ' B 。。Ρ 巳 -165- 本纸倀尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1324611 Λ 7 Β7 五、發明説明（163 )

.結構 Ki*種類。 ? c 。 f , c 。 P c 。叉 c 巳 B -^ B B -166- 本紙張尺度適坷中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1324611 A 7 B7 五、發明説明（164 )

結構 Ki*種類 A B C C B B B B

裝訂

線 -167-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1324611 A 7 B7 五、發明説明（165 )

結構 Ki*種類 A A A A B C B A -168 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格（210 X 297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（166 )

結構 Ki*種類 c A C C 專 F P C 〇-r C ，， C CK.卜 C -169-

装訂

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Λ4規格（210X297公釐） 1324611 Λ 7 Β7 五發明説明（167 )

結構 Ki*碰類 * ψ c c c ο c ο c ο c B Ο 0 J 0 0 B -170- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格（210X297公赀） 1324611 Λ 7 Β7 五、發明説明（168 )

結構 Ki1種類 F 0 〇 J 0 ο B -o o 〇rc, Ύ^λΛ?τνη’ B F —。。9^' J 0 0 C 0 'o o 〇rc, VVnH^A^tnh’ B F 〇 —〇〇σα ，VVA^rNH’ A η〇λοα》γ^ B f f。。9" O J O o B 0 B 1 171 - 本紙悵尺度適用中圉國家楳準(CNS) Α4規格（210 X 297公釐） 1324611 A 7 B7 五發明説明（169 )

結構 Ki*種類 O F V^yV^X"· ο ο B 巳 Γ^Ί 〇H OMe^^^OMe B ；xt£TNTWa^ F 0 \ 巳 B 0 0 J 0 0 B ά0 ^yV^A^' J 0 o B ο ^ ° ° B -172 - 本紙張尺度適用中@國家標準(CNS) A4規格（210X297公爱） 1324611 Λ 7 Β7 五、發明説明（170 )

結構 Ki*独類 p 0 — "xy" A r顧 1 0 C ，介 0^1 B > A qJN 〇、 C f SiVxyAv C c ,S-^xy^v r r c 〇^- Λ c B -173- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格（21〇x 297公釐> 1324611 A7 B7

1324611 A7 B7 五、發明説明（172 )

結構 Ki*栊類痛 tywS: B -!父 rflYVaS-· J 0 ο B B .οίβΑ 0 B P 0 卜。。9：〉 J 0 0 B 痛无 1, Jo ci B .- J 0 0 B ]rVHA^rNH! J O 0 B -175 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（173 )

結構 1- 丨Ki*種類 0 J 0 0 B ::¾跑 F 0 B J 0 0 B — 〇C。 B J 〇 0 B B B ° 〇 J ο ο B -176 - 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（174 ) 結構 Κϋίί 類 rO 〇 Β Β Β v^° S° ° 已 »Γ〇 Q 衣： * Β -Γ〇 Q 斗 S' κ> C S° ° Β Χγ° ^ Β -177 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐） 1324611 五、發明説明（175 ) A 7 B7

結搆 Ki*独類 c S° 。 (X c c vn^VxVa^· 夕： c 。S。。 B 矣. ^r〇 H〇 C .<r〇〇 ^n^VrV^X*·· y。。S。。 C r〇〇〇 V^O ° ^ ° ° xy'1' ' C

裝

線 -178 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS> A4規格(210 X 297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（176 ) 結構 Ki*# 類 r γ\ 0 '〇〇 c c χΛΌ c 、Aj〇 c r〇 Q 。、认 c 〇r~0 q O c W、 O c c

裝訂 •線 -179-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（177 )

結構 Ki*他炻 K c C B B J Ο 0 B 0 VVAt J 0 0 巳 F 0 J 0 0 B ° 0 J O 0 B -180- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1324611 A 7 B7 五、發明説明（178 )

結構 Ki*独類祕4 B 0 J 0 0 B F 0 J 0 0 B J 0 0 B +又X4 〇〇 C 8 B +雄 0 0 'vwX-， J O 0 C -181 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1324611 五、發明説明（179 ) A 7 B7

1結構 Ki-種類 B 。飞。 c 人又 B B B B C C

裝訂

線 -182-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格（210 X 297公釐） 1324611 五、發明説明（180 ) A7 B7

結構 Ki*#類木 0 +- γ 0〆 0 0 c 〇〇 ^γα々丄 C C 彳。又 -/+ c 又!^ 尽〇 > 〇〇 B C 木又! C C

裝 •線 -183-本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格（210X297公货） 1324611 A7 B7 五、發明説明（181 ) 結構 Ki*種類人又 0 0^0 〇巳 0 0 、 0 : 0 C 人又 B 0 0^0 0 C 人又《^^ν^νΊ C 人又! Ο 0 卜 0 s 〇 C 人處 C 4參必， 8 -184- 本紙悵尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1324611 A7 B7

訂

裝

線 1324611 A7 B7 五、發明説明（183 ) 步驟1 · N -第三丁氧基羰某-4 -甲基--焦麩醯胺酸第三丁酯（Boc-PyroGlu (4-甲基）-〇tBu、之合成：

將六甲基二矽氮化鋰於THF (42毫升，42毫莫耳）之1 Μ溶液經5分鐘逐滴加入Ν -第三丁氧基羰基焦麩醯胺酸第三丁酯（11.5克，40毫莫耳）於THF (200毫升）之-78°C攪拌溶液。 30分鐘後，加入甲基碘（3.11毫升，50毫莫耳）。在-78°C又2 小時後，移除冷卻浴且加入氣化銨之5 0 %飽和水溶液（200 •毫升）。將溶液攪拌2 0分鐘，然後以醚萃取（3 X 200毫井）。將組合有機層以鹽水（200毫升）清洗，乾燥（Na2S04)，過濾及濃縮。殘渣以1 ·· 1乙酸乙酯/己烷層析產生Boc_

PyroGlu (4-甲基）-〇tBu (10.6 克，35.4 毫莫耳，88%)如異構物之混合物（2 : 1順式對反式）。步驟2. N -第三丁氧基羰基-4,4-二甲基-L -焦麩醯胺酸第三丁酯（8〇<:-?71~〇0111(4,4-二甲基）-〇(811)之合成：

丨七—

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（184 ) 將六甲基二矽氮化鋰於四氩呋喃（4.4毫升，4.4毫莫耳）之 1 Μ溶液經5分鐘逐滴加入N -第三丁氧基羰基_ 4 -甲基焦麩 S產胺酸第三丁醋（1.2克’ 4.0毫莫耳）於四氫吱喃（2〇毫升）之 •78°C攪拌溶液。3 0分鐘後，加入甲基碘（〇 33毫升，5.2毫莫耳）。在-78°C又3小時後，移除冷卻浴且加入氣化銨之 5 0 %飽和水溶液（4 0毫升）^將溶液攪拌2 〇分鐘，然後以醚萃取（2X50毫升）。將組合有機層以水（2X25毫升）、飽和碳酸氫鈉（2X25毫升）鹽水（50毫升）清洗，乾燥 (Na2S04)，過遽及濃縮產生 Boc-PyroGlu (4,4-二甲基）-OtBu (0.673 克，54%) ° 步驟3. N -第三丁氧基羰基-4,4-二甲基脯胺酸第三丁酯 (Boc-Pro (4,4-二甲基）-0tBu1之合成：

已知步驟之修改：Pedregal，C.; Ezquerra，J.; Escribano，A.; Carreno, M. C·; Garcia Ruano之J. L. Tetrahedron Letters 1994, 35(13)， 2053-2056)。將三乙基硼氫化鋰於四氫呋喃（2.4毫升，2.4毫莫耳）之 1 Μ溶液經5分鐘逐滴加入N-第三丁氧基羰基-4,4-二甲基焦麩醯胺酸第三丁酯（2.0毫莫耳）於四氫吱喃（5毫升）之-78°C 攪拌溶液。3 0分鐘後，移除冷卻浴且加入碳酸氫鈉之飽和 ____- 187- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐} 1324611 A7 B7 五、發明説明（185 ) 水溶液（5毫升）。將反應混合物浸於冰/水浴中且加入過氧化氫之3 0 %水溶液（1 0滴）。溶液在0 °C攪拌2 0分鐘，然後將反應混合物眞空濃縮以去除四氩呋喃。水溶液以水（i 〇毫升）稀釋及以二氣甲烷萃取（3X40毫升）。將有機層乾燥 (Na2S04)，過濾及濃縮。將殘渣溶於二氣甲烷（2 0毫升）與三乙基矽烷（310微升，2.0毫莫耳），然後冷卻至-78°C且逐滴加入三氟化硼二乙基醚化物（270微升，2.13毫莫耳）。搜拌持續3 0分鐘，此時加入額外之三乙基矽烷（3 10微升，2.0 毫莫耳）與三氟化硼二乙基醚化物（270微升，2.13毫莫耳）。在-78°C攪拌又2小時後，移除冷卻浴且加入碳酸氫鈉之飽和水溶液（4毫升）。5分鐘後，混合物以二氣甲烷萃取（3 X 4 0毫升）。有機層乾燥（Na2S04)，過濾及濃縮產生B〇c-Pro (4,4-二甲基）-(^811。步驟4.4_4-二甲基脯胺酸〇{-?1~〇(4.4-二甲基）-〇出之合成：

N -第三丁氧基羰基-4,4-二甲基脯胺酸第三丁酯（5毫升）於三氟乙酸（5毫升）之溶液在室溫攪拌5小時。將溶液濃縮’在高眞空下乾燥且無進一步之純化用於次一步驟。步驟5. N -第三丁氣基羰某-41二尹基脯 (4,4-二甲基）-〇Η)之合成：

___-188- 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1324611 A7

五、發明説明（186 )

將二竣酸二第三丁酯（475毫克，2.18毫莫卑）於乙如（5笔升）之溶液加入4,4-二f基脯胺酸三乙酸鹽（I.5毫莫耳）於二 β号燒（7毫升）、乙腈（12毫升）、與二異丙基乙胺（7〇〇微升，4毫莫耳）之溶液。在室溫攪拌1 2小時後，將溶液眞空濃縮，溶於碳酸氫鈉之飽和水溶液（5 0毫升）及以二乙謎清洗（3x40毫升）。以檸檬酸將水層酸化至ρΗ=3，然後以一氣甲烷萃取（3X40毫升）。將組合有機層以硫酸納乾燥’ •過濾及濃縮。步驟6. 4,4-二甲某脯胺酸甲酸鹽酸鹽（HC1 . H-Pro (4,4-二甲基）-0Me)之合成：

將氣化硫醯基（448公升，6.18毫莫耳）逐滴加入8〇(：_1^() (4,4-diMe)-OH (0.5克，2.06毫莫耳）於無水甲醇毫升）之溶液，及反應在室溫攪拌6小時。將反應混合物濃縮成非晶固體（377毫克，95%)。 -189- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格（210 X 297公釐） 1324611 Λ7 B7 五、發明説明（187 ) t色丨丨I· N-第三丁氧基羰基·4·烷基_4_甲某脯卩亡酷之合成：

依照以下步骤1-4合成其中R爲烯丙基與苄基之化合物： ϋ丨.N:第三丁氧基羰基-4-烷基-4·甲某_L_焦麩醯胺酸第三丁酯之合成：

將六甲基二矽氮化鋰於四氫呋喃（375毫升，3 7.5毫莫耳）之1 Μ溶液經5分鐘逐滴加入N -第三丁氧基羰基-4 -甲基-L -焦越醯胺酸第三丁酯（ΐ〇·2克，毫莫耳）（參見實例1，步驟1)於四氫呋喃（170毫升）之-78°C攪拌溶液。40分鐘後，加入燒基画化物（61.4毫莫耳）。在_78°C又3小時後’移除冷卻且加入氣化銨之5 0 %飽和水溶液（2〇〇毫升）。將溶液攪拌2 0分鐘，然後以醚萃取（2 X 200毫升）。將組合有機層以己烷（150毫升）稀釋且以飽和碳酸氫鈉（1〇〇毫升）、水（2 X 100毫升）與鹽水（100毫升）清洗，乾燥（Na2S04)，過濾及濃縮。殘渣使用2 0 %乙酸乙酯於己烷急驟層析產生純N -第本紙張尺度適用中國國家楳準(CNS) A4规格(210 ?< 297公釐） 1324611 Λ7 B7 五、發明説明（188 ) 三丁氧基羰基-4-燒基-4-甲基-L-焦越g產胺酸第三丁酯。步骤2. N -第三丁氧基羰基-4-烷基-4-甲某脯肱鹼第三丁酯之合成：

已知步驟之修改：Pedregal，C·; Ezquerra，J.; Escribano, A.; Carreno，M. C.; Garcia Ruano 之 J. L. Tetrahedron Letters (1994) 35 (13)， 2053-2056)。將三乙基棚氫化链於四氫吱喃（2〇毫升，2〇毫莫耳）之 1 Μ溶液經1 〇分鐘逐滴加入N-第三丁氧基羰基_ 4 -烷基-4 -甲基焦麩醯胺酸第三丁酯（16.6毫莫耳）於四氫呋喃（40毫升）之-78°C攪拌溶液。120分鐘後，將冷卻浴加溫至_25°C，此時加入碳酸氫鈉之飽和水溶液（4 〇毫升）。將反應混合物浸於冰/水浴中且加入過氧化氫之3 0%水溶液（4毫升）。溶液在〇 °C攪拌1 〇分鐘，然後將反應混合物眞空濃縮以去除四氫呋喃。水溶液以水（300毫升）稀釋及以二氣甲烷萃取（3 X 200毫升）^將有機層乾燥（硫酸鈉），過濾及濃縮。將殘渣溶於二氣甲烷（1〇〇毫升）與三乙基矽烷（2.6毫升，毫莫耳），然後冷卻至-78°C且逐滴加入三氟化硼二乙基醚化物 (2.2毫升，毫莫耳攪拌持續1小時，此時加入額外之三乙基矽烷（2.6毫升，毫莫耳）與三氟化硼二乙基醚化物（2.2 _______-191 - 本紙張々度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱）

裝訂

線 1324611 A 7 B7 五、發明説明（189 ) 毫升，毫莫耳）。在-78°C攪拌又4小時後，移除冷卻浴且加入碳酸氫鈉之飽和水溶液（30毫升）與水（150毫升5分鐘後，混合物以二氣甲烷萃取（3 X 200毫升）。將有機層乾燥 (Na2S04)，過濾及濃縮。步驟3· 4 -烷基-4 -甲基脯胺酸之合成：

N -第三丁氧基羰基-4-烷基-4-甲基脯胺酸第三丁酯於二氣甲烷（5毫升）與三氟乙酸（5毫升）之溶液在室溫攪拌5小時。加入甲笨且將溶液濃縮，然後在高眞空下乾燥。步驟4. N -第三丁氧基羰基-4-烷基-4-曱基脯胺酸之合成：

將二碳酸二第三丁酯（475毫克，2.18毫莫耳）於乙腈（5毫升）之溶液加入4-烷基-4 -甲基脯胺酸三乙酸鹽（1.5毫莫耳）於二呤烷（7毫升）、乙腈（12毫升）、與二異丙基乙胺（7〇〇微升，4毫莫耳）之溶液。在室溫攪拌1 2小時後，將溶液眞空濃縮，溶於碳酸氫鈉之飽和水溶液（5 0毫升）及以二乙醚本紙倀尺度適用中國國家標準(CNS) Λ4規格（210 X 297公货） 1324611 A7 B7______ 五、發明説明（190 ) 清洗（3 X 4 0毫升）。以丨N氫氣酸將水層酸化至p Η = 3，然後以二氣甲烷萃取（3x40毫升）。將組合有機層乾燥 (Na2S04)，過濾及濃縮。殘渣使用具有1 %乙酸之1 : 1乙酸乙酯/己烷急驟層析而純化。實例III. N -第三丁氧基羰基-4-丙基-4-甲某脯胺酸之合成：

N-第三丁氧基羰基-4-烯丙基-4-甲基脯胺酸（400毫升， 1.48毫莫耳）（參見實例II步驟4)與10% Pd於碳上（400毫克）〇於甲醇（2 0毫升）之溶液在50 psi氫化4小時。將混合物過濾及濃縮。實例IV. Boc-4-環己基脯胺酸之合成：

____- 193 - 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS)八4規格（210X 297公釐） 1324611 Λ7 B7 五、發明説明（191) ' 商業可得Boc-4-苯基脯胺酸（750毫克）與5% Rh於碳上 (7 5 0毫克）與甲醇（1 5毫升）之溶液在50 psi氫化2 4小時。將混合物過濾及濃縮產生730毫克之產物。實例V.苇基甲氣基羰基-Pr0 (4-螺旋環戊烷基）羧酸之擊借：

步驟1 . Boc-焦麩醯胺酸（4-缔丙基）第三丁酯之合成：

LiHMDS

烯丙基溴

THF 將六甲基二矽氮化鋰（36.8毫升，36.8毫莫耳）經5分鐘加入商業可得N-Boc-第三丁基焦麩醯胺酸酯（10克，35,1毫莫耳）於THF (175毫升）之冷卻（-78°C)溶液。攪拌持續3〇分鐘。將烯丙基溴（6.1毫升，70.2毫莫耳）於THF (39毫升）之溶液逐滴加入第一溶液。在-78°C 2小時後，反應藉由緩慢加入氣化銨之飽和水溶液（5 0毫升）而驟冷。然後反應混合物以乙酸乙酯稀釋且將層分離。有機層以硫酸鈉乾燥 (Na2S04)及濃縮。在2 : 8乙酸乙酯：己烷進行急驟管柱層析術提供產物（6 克，53%)。NMR d ppm (CDC13): 5.7 (m， 1H), 5.1 (dd, 2H), 4.4 (m, IH, ), 2.6 (m, 2H), 2.4 (m, 1H), 1.8-2.2 (m，1H)，1.45 (s, 9H)，1·4 (s，9H)。 -194 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Λ4规格（210X297公發） 1324611 Λ 7 Β7 五、發明説明（192 ) 步驟2. N-Bflc-焦麩醯胺酸（4,4-二餘丙基）第三

以上步驟1得到之N-Boc-焦麩醯胺酸（4 -晞丙基）第三丁酯（2.68克，8.24毫莫耳）在類似條件下接受晞丙基澳之第二烷化，在1 5 : 8 5乙酸乙酯：己烷之急騍層析術提供2.13克之產物（7 1 % )如透明油。步驟3.8〇〇?1~〇(4,4-二烯丙基）第三丁酯之合成：

a) UB(C2Hs)3H b) EtaSiH. BF3.Et2〇

部份a :將三乙基硼氫化鋰（1M於四氫吱喃，7.29毫升， 7.29毫莫耳）經5分鐘加入8〇<:-?3^〇0111(4,4-二烯丙基）第三丁酯（2.13克，5.83毫莫耳）於四氫呋喃（14毫升）之冷卻（-78°C) 溶液。在-78°C 2小時後，將反應加溫至0 eC且藉由緩慢加入碳酸氫鈉之飽和水溶液（20毫升）與30%過氧化氫（20滴）而驟冷。攪拌持續20分鐘。將四氫呋喃低壓去除且殘餘濃白色殘渣以水（80毫升）稀釋及以二氣甲烷萃取3次。將有機層乾燥，過濾及濃縮JL無進一步之純化用於次一步驟β 部份b :將三乙基矽烷（931微升，5.83毫莫耳）繼而三氟化硼二乙基醚化物（776微升，6.12毫莫耳）加入在部份 -195- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格（2l〇x 297公货） 1324611 Λ7 B7_____ 五、發明説明（193 ) 得到之產物於二氣甲烷（I 4毫升）。3 〇分鐘後’加入更多之三乙基矽烷（931微升，5.83毫莫耳）與三氟化硼二乙基醚化物（776微升，6.12毫莫耳）’而且反應在-78°C攪拌3小時，此時反應藉由緩慢加入碳酸鼠納之飽和水落液與水而驟冷。反應混合物以二氣甲烷萃取且將有機層乾燥，過濾及濃縮。在1 5 %乙酸乙酯於己燒之急驟管柱層析術提供 1.07 克之無色油（57%)。NMR β ppm (CDC13): 5.7-5.8 (m， 2H)，5_1 (m，4H)，4.1-4.2 (2 dd，s，1H 旋轉異構物），3.5-3.3 (dd， 1H)及 3.2 (dd，1H)旋轉異構物，2.2-2.0 (m，5H)，1.7.(m，1H)， 1.46 (s，9H)，1.43 (s，9H) 〇步騣4. Boc-Pro (4-螺旋環戊烯）第三丁醋之合成：

將5%貳（三環己膦）亞苄基釕IV氣鹽（Grubbs觸媒）加入 8〇(^1"〇(4,4-二烯丙基）第三丁酯（1.07克，3.31毫莫耳）於二氣甲烷（66毫升），而且混合物在回流加熱1.5小時。將反應混合物濃縮且殘餘殘渣藉由在1 5 %乙酸乙酯於己烷之急驟管柱層析術純化。得到黃色油（0.57克，53%)。NMR β ppm (CDC13): 5.56 (bs，2Η)，4.2 及 4.1 (t，1Η，旋轉異構物）， 3.2-3.5 (m，2H)，2.2-2.5 (m, 5H)，1.9 (dd，1H)，1.47及 1.46 (2 s's, 9H，旋轉異構物），1.45及1.44 (2 s’s，9H，旋轉異構物）。步驟5 . Boc-Pro (4-螺旋環戊烷）第三丁酯之合成： ____-196- 本紙張尺度適汛中國固家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）丄丄丄

Pr〇 (4-螺旋環戊烯）第三丁酯（1.12克）於甲醇（1 8毫升）、水（4臺并、 ^ '與乙酸（4毫升）之溶液置Parr搖動器且於 1 0 % ie 於瑞卜 γ 1 # 毫克）存在下在35 psi氩化3小時。將觸媒過濾且將滤$ ,‘詹^ 1 a ^ 町/恩成濃縮成無色油（1·26克）。NMR β ppm (CDCl3)· 4,1 及4·2 (t，1H,旋轉異構物），3.4 (d，1H)，3.2 (d, 1H), 21 (m’ 1H)’ 1,9 (m，1H)，1,6-1.7 (m，10H)，1.5 (3 s's·，18H，旋轉異構物）。免.懸6 . 旋環戍烷）卷酸之合成：

裝

訂

線 B〇C-Pro (4-螺旋環戊烷）第三丁酯（1.26克，3.9毫莫耳）以二氣甲燒（10毫升）與三氟乙酸（15毫升）處理3小時。將反應混合物濃縮且將得到之黃色油溶於水（6毫升）。分批加入溶於二吟燒（6毫升）之某基甲基琥珀醯基碳酸酯（1 45克，4 3 毫莫耳）繼而加入碳酸鉀（2.16克，15.6毫莫耳）。將反應攪拌 1 8小時及濃縮。殘餘殘渣以碳酸氫鈉之飽和水溶液（丨〇毫升）稀釋且以二乙醚清洗（3x丨〇毫升）。然後以碳酸氫鈉之 1 N水溶液將水層酸化至ρ η〜1及以乙酸乙酯萃取。有機層 -197- 本紙張尺度適用中國圉家標準(CNS) Α4规格（210Χ 297公爱） 1324611 A7 B7 五、發明説明（195 以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮成灰褐色泡沫（1.3克，100%)。营例 V I · Boc-Pro ( 4t-NH (Fmoc))-OH之合成：

將商業可得N_第三丁氧基羰基-反-4-羥基脯胺酸（8.79 克，'3 8毫莫耳）、碳酸鉀（13.0克，94毫莫耳）、芊基溴（4.5 毫升’38毫莫耳）、與二甲基甲醯胺（150毫升）之混合物揽拌1 8小時。加入乙酸乙酯（1〇〇毫升）繼而過濾β藉由加入 1M Hcl (100毫升）將白色混濁濾液澄清。將層分離且水層以額外之乙酸乙酯萃取（2 X 100毫升）。組合有機層以水清洗（2x50毫升）’乾燥（硫酸鈉），過濾及濃缩。將甲苯加入粗芊酯’並且將溶液過遽及再濃縮。加入二氣甲炫（7 〇毫升）與四氣化碳（70毫升），繼而三苯膦（2 mi克，8〇毫莫耳）。將反應混合物攪拌1 〇小時，以乙酵（7毫升）驟冷且撥 ___-198- 本紙張义度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（196 ) 拌又5小時。將溶液濃縮至約1 〇〇毫升，然後加入二氣甲烷（40毫升），繼而加入醚（2〇〇毫升）同時搜拌β將溶液冷卻 4小時’過濾及濃縮產生黃-標色油，其使用醚/己院/二氯甲烷2 : 2 : 1藉急驟層析術純化產生標題化合物（9丨3克， 26.9毫莫耳，71%)如白色固體。步驟2· Ν«-第三丁氧基羰基-反-4-疊氤脯脖醢苹酯之合成：

Να-第三丁氧基羰基-順-4 -氣-L-脯胺酸笮酯（9.0克，26.5 毫莫耳）與疊氮化鈉（7.36克，113毫莫耳）於二甲基甲醯胺 (270毫升）之溶液在75°C加熱2曰。加入水（1〇〇毫升）且反應混合物以乙酸乙酯萃取（3 X 100毫升）。組合有機層以水清洗（3 X 5 0毫升），乾燥（硫酸鈉），過遽及濃縮β油使用乙酸乙酯/己烷1 : 1藉急驟層析術純化產生標題化合物（8 59 克，24.8毫莫耳，94%)。步驟 3 . Boc-Pro Γ 4t-NH (Fmoc))-OH之合成：

Η I Ο 199 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4规格(210χ 297公爱·> 1324611 A 7 B7 五、發明説明（197 ) 使用Parr氫化裝置在50 psi將Ν-α-第三丁氧基羰基-反-4· 疊氮基-L-脯胺酸苄酯（8.59克，24.8毫莫耳）與1〇%鈀於碳上（900毫克）於乙醇（500毫升）之混合物氫化1 4小時。將混合物過濾，濃縮，溶於甲醇（6 0毫升）’再過濾及濃縮產生無色油。將油溶於含碳酸鈉（5.31克，50.1毫莫耳）之水（53 毫升）且經4 0分鐘加入第基甲基琥珀醯基碳酸酯（8.37克， 29.8毫莫耳）於二号烷（6 0毫升）之溶液。反應混合物在室溫攪拌1 7小時，然後濃縮以去除二呤烷及以水稀釋（200毫升）。溶液以醚清洗（3 X 100毫升）。藉由加入檸檬酸（注意！起泡！）與水（100毫升）而將水溶液之pH調整至2。混合物以二氯甲烷萃取（400毫升，100毫升，100毫升），並且將组合有機層乾燥（硫酸鈉），.過濾及濃縮產生標題化合物。 f例VII. N-第三丁氧基羰基-4-反-(N -篥基甲氣某諾某胺基甲基）-L-脯胺酸（Boc-Pro (4t-MeNHFmoc)-OH之合成：

步骤1 .第三丁氧基羰基·順-4 -羥基-L -脯胺酸芊酯（Boc-Pro ( 4-順-0Η)-0Βη)之合成：

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐） 1324611 A 7 B7 五、發明説明（198 ) 將對甲苯磺酸單水合物（7.6克，40.0毫莫耳）加入順-輕基_ -脯胺酸（5克，38.1毫莫耳）於笨（45毫升）與年醇（45毫升）之;’昆合物。反應混合物在12 5 °C加熱2 0小時，同時使用迪_ 史閘去除水（2毫升）。趁熱將溶液過濾，然後加入鍵（15 〇毫升）。使溶液在室溫冷卻3小時，然後在4 °C冷卻3小時。收集生成固體，以醚清洗（100毫升）且眞空乾燥1小時產生 13.5克之白色固體。將固體溶於二哼烷（40毫升）及二異丙基乙胺（7·6毫升），然後經5分鐘加入二碳酸二第三丁酯（1〇克，45.8毫莫耳），同時使用冰浴維持固定反應溫度》在室溫1 0小時後，將反應混合物倒入冷水（200毫升）中且以乙酸乙酯萃取（3 X 200毫升）》組合有機層以水（3 X 100毫升）與氣化鈉之飽和水溶液（5 0毫升）清洗，乾燥（硫酸鈉）過濾及濃縮。粗產物使用40-60%乙酸乙酯於己烷藉急驟層析術純化產生標題化合物（10.04克，31.24毫莫耳，82%)。步驟2. Ν-第三丁氧基羰基-順-4-甲磺醯氩基-L-脯胺酸竿酯（Boc-Pro ( 4-順-ΟΗ)-ΟΒη)之合成：

將氣化甲烷磺醯基（3.4毫升，44毫莫耳）經7分鐘逐滴力σ -201 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(2I〇x 297公釐) 1324611 A 7 ____ B7 五、發明説明（199 ) 入 Boc-Pro (4-順-0H)-0Bn (8.45 克 ’ 26.3毫莫耳）於吡啶（65 毫升）之0 °C溶液。使反應混合物經2小時加溫至室溫，然後攪拌過夜。經1 5分鐘加入丨0 %水於〃比咬（2 〇毫升）之溶液，並且將反應混合物濃縮。將殘渣溶於水中且以乙酸乙酯（2 X 200毫升）。組合有機層以水（2 X 5 0毫升）、碳酸氫鈉之飽和水溶液（5 0毫升）與氣化鈉之飽和水溶液（5 〇毫升）清洗’乾燥（硫酸鈉），過遽及濃縮。將生成殘逢溶於甲笨 (100毫升）且濃縮以去除殘量p比.咬。將殘；查眞空乾燥3 〇分鐘而提供標題化合物（10.7克，102%)，然後無進一步純化用於次一步驟。步驟3. N-第三丁氧基幾基-反-4R-氰基-L - Μ胺酸芊酯 (Boc-Pro (4·反·0Η)-0Βη)之合成： 9Ν

Boc-Pro (4-順-〇Ms)-OBn (10.7 克，26.3 毫莫耳）與氰化四丁銨（15.0克，56毫莫耳）於二甲基甲醯胺（1〇〇毫升）之溶液在5 5 °C之油浴中加熱2 8小時。冷後，加入水（150毫升）且混合物以乙酸乙酯萃取（3 X 200毫升）。組合有機層以水（3 X 100毫升）與氣化鈉之飽和水溶液（1 〇〇毫升）清洗，乾燥 (硫酸鈉），過濾及濃縮。生成殘渣藉急驟層析術（1 : 1醚/ _-202- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(2丨ox 297公釐） 1324611 A 7 B7 五、發明説明（200 ) 己烷）純化然後由乙酸乙酯/己烷再結晶提供標題化合物 (2.40克，7.26毫莫耳，28%)。步驟4. N-第三丁氩基羰基-4 -反-(N-苒基甲氣基雜農胺某甲基）-[-脯胺酸（8〇(：-?1~〇(4卜\161^日？〇1〇(：)-0只）之合成：

使用Parr氫化裝置在50 psi將以上步驟3之化合物（2.31 克，7毫莫耳）、水（10毫升）、甲醇（85毫升）、與10 %鈀於碳上（700毫克）之化合物氫化1 1小時。將混合物過濾及濃縮。將水（15毫升）與碳酸鈉（1.5克，14.2毫莫耳）加入殘渣。經5分鐘加入第基甲基琥珀醯基碳酸酯（2.36克，7.0毫莫耳）於二呤烷（17毫升）之溶液，而且攪拌在室溫持續28 小時。將反應眞空濃縮成1 5毫升體積，及加入水（100毫升）。溶液以醚清洗（3 X 75毫升）。藉由加入檸檬酸（約2 0 克，注意！起泡！）與水（1 〇〇毫升）而將水溶液之p Η調整至 2。混合物以二氣甲烷萃取（4x100毫升），並且將組合有機層乾燥（硫酸鈉），過濾及濃縮。粗產物含大部份雜質，其使三步驟純化爲必要的。將粗產物溶於二氣甲烷（5 0毫升）與三氟乙酸（50毫升）且在濃縮前攪拌5小時。殘渣藉製備柱逆相HPLC純化。將純4 - ( Ν -苐基甲氧基羰基胺基甲基）本纸浪尺度適用t國國家標準(CNS> Α4规格（21〇x 297公釐） 1324611 A 7 _____ B7 五、發明説明（2〇1)" 脯胺酸二乙酸鹽（1.887克，3.93毫莫耳）溶於二α号燒（i〇毫升）、乙腈（20毫升）、與二異丙基乙胺（1.4毫升，8毫莫耳）。將二碳酸二第三丁酯（1」克，5毫莫耳）於二，号烷（5毫升）之溶液加入反應混合物。攪拌丨8小時後，藉由加入檸檬酸（注意！起泡！）與水（1〇〇毫升）而將水溶液之pH調整至 2。混合物以乙酸乙酯萃取（3 X 1 50毫升），而且組合有機層以氣化鈉之飽和水溶液清洗（100毫升），乾燥（硫酸納），過濾及濃縮。將粗產物溶於碳酸氫鈉之飽和水溶液（1 00毫升）且以醚清洗（3X75毫升）。藉由加入檸檬酸將水層調整至pH = 3 ’然後以二氣甲烷萃取（4xi〇〇毫升）。將組合有機層乾燥（硫酸鈉），過濾及濃縮成標題化合物（1.373克，2.94 毫莫耳，42%)。 .實例VIII. 3,4-亞異丙基脯胺醇之合成：

步骤 1 .環丙院化反應（Tetrahedron Lett. 1993，34 (16)，2691 輿2695):

-204- 本纸張尺度通用中國齒家標準(CNS) A4规格(21〇x 297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（202 ) 將正丁鋰（1.6 Μ於己烷，5.64毫升，9.02毫莫耳）經5分鐘加入碘化異丙基三苯鋳（4· 14克，9·58毫莫耳）於四氫呋喃 (ό 0毫升）之〇 °C揽拌溶液。3 0分鐘後，經1 〇分鐘加入烯醯胺（（5R，7S)-5-苯基-5,6,7,7a-四氫-6-°号1» 比 π各 1>井_3-嗣）（ι,2〇6 克，6.0毫莫耳）（烯醯胺原料之合成參見j 〇rg chem. 1999, 64 (2)，547)於四氫呋喃（40毫升）之溶液。又1 〇分鐘後，移除冷卻浴且反應混合物在室溫攪拌4小時。將反應倒入水 (400毫升）中且以二乙醚（4〇〇毫升）與乙酸乙酯（2 χ4〇〇毫升）萃取。組合有機萃取物以硫酸鈉乾燥，過滤及濃縮產生所需之粗產物。殘渣以3 : 5 : 2乙酸乙酯/己烷/二氯甲烷溶離藉急骤層析術純化產生純環丙規化產物（750毫克，3.08 毫莫耳，51%)。 f驟2· 3,4·亞異丙基脯胺醇Pf3,4-fdilVifi-瑷丙基醇）（j. Org_ Chem. (1999) 64 (2)，330)之合成：

以上步驟1得到之產物（1.23克，5.06毫莫耳）與氫化鋁鋰 (1.0 Μ於THF ’ 1 5毫升，1 5毫莫耳）之混合物在回流加熱5 小時。在冷卻至0 °C後，藉由經1 5分鐘逐滴加入硫酸鈉之飽和水溶液（1.5毫升）而將殘餘之氫化鋁小心地驟冷《混合物以乙酸乙酯（4 0毫升）稀釋然後經矽藻土過濾。濾液以硫本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1324611 A 7 B7 五、發明説明（203 ) 酸鈉乾燥，過濾及濃縮產生粗N-芊基胺基醇（丨25克），其無進一步純化而用於次一步驟。使用Parr氫化裝置在50 psi 將具有10% Pd/C (1克）之粗基胺基醇（1 25克，5 06毫莫耳）於1 : 1乙酸/乙酸乙酯（3 0毫升）之溶液氫化i 6小時。將反應混合物過濾以去除碳系觸媒且將濾液濃縮。將殘丨查溶於水（3 0毫升）且以50% NaOH將p Η調整至1 3。混合物以醚萃取（3 X 6 0毫升）。組合萃取液以硫酸鈉乾燥，過遽及濃縮產生粗胺基醇（485毫克，3.43毫莫耳）。此物質無進一步純化而用於次一步驟。實例IX. iBoc-G(Chx)-Pro(3,4-亞異兩基）翔醢之合成：

0 步驟1.異丁氧基羰基-環己基甘胺酸（iBoc-G(Chx)-OH)之合成：

將碳酸鉀加入商業可得環己基甘胺酸鹽酸鹽（15克，77.4 ____ -206- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) ^^1〇χ 2£)7公货） 1324611 Λ7 _B7 五、發明説明（204 ) 毫莫耳）於乙腈（320毫升）與水（320毫升）之溶液。將氣甲酸異丁酯（1丨」毫升，85.1毫莫耳）經15分鐘加入透明溶液且將反應攪拌17小時。低壓去除乙腈且其餘水層以醚（100毫升）萃取2次。然後以6N氫氣酸將水層酸化至pH 1及以二氯甲烷萃取（3 X 300毫升）。有機層以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮產生18.64克（94% )產物如白色固體。步躧2.異丁氧基羰基-環己基甘胺酸-3,4-亞異丙基脯胺酸 fiBoc-G(Chx)-P|~3,4_-(diMe-環丙基之合成：

a a)偶合步驟將 HATU (1.33 克 ’ 3.5 毫莫耳）、HOAt(476毫克，3.5 克）然後二異丙基乙胺（2.5毫升，14毫莫耳）加入丨丑〇(：-0(0：11又)-OH (890毫克，3.45毫莫耳）於乙腈（20毫升）之溶液。2分鐘後，加入3,4-亞異丙基脯胺醇（485毫克，3.43毫莫耳）且將反應混合物攪拌過夜。加入碳酸氫鈉之飽和水溶液繼而以醚與乙酸乙酯萃取。將組合有機層乾燥，過濾及濃縮〇殘渣以1 : 1乙酸乙酯/己烷溶離藉急驟層析術純化產生純二胜肽醇iBoc-G(Chx)-3,4-亞異丙基脯胺醇（87〇毫克，23毫莫耳，67%)。 -207- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Λ4规格（210X297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（205 ) b) Jones氧化步驟將Jones試劑（300微升）經5分鐘逐滴加入二胜肽醇丨B〇c· G(Chx)-3,4-亞異丙基脯胺醇（100毫克，0.26毫莫耳）於丙酮 (2毫升）之〇 °C攪拌溶液。[Jones試劑：由三氧化鉻㈠3 4克）與濃硫酸（11.5毫升）以水稀釋至50毫升之總體積而製備。] 在0 °C攪拌3小時後’加入異丙醇（5〇〇微升）且攪拌持續又 10分鐘。反應混合物以水（20毫升）稀釋且以乙酸乙酯萃取 (3X70毫升）。將組合有機層乾燥’過濾及濃縮產生iB〇c_ G(Chx)-3,4-亞異丙基脯胺酸（1〇〇毫克，〇 25毫莫耳， 96%)。實例X. N-Cbz-3,4-甲醇脯胺酸之全忐：

步驟1 . N-芊基·3,4·甲醇脯胺醇之厶忐.

亞芊基原科（J. Org. Chem. 1999, 毫莫耳）與氫化鋁鋰（丨.0 Μ於THF 混合物在回流加熱5小時》在冷卻 • 1999, 64 (2)，547)(4 6克，21 4 於THF，64毫升，64毫莫耳）之在冷卻至〇 C後，藉由經丨5分鐘本紙張&度適用中國國家標率(CNS) A4規格(21〇x 297公梦)----------- 1324611 Λ7 B7 五、發明説明（206 ) 逐滴加入硫酸鈉之飽和水溶液（5毫升）而將殘餘之氫化鋁小心地驟冷。混合物以乙酸乙醋（200毫升）稀釋然後經矽藻土過濾。濾液以硫酸鈉乾燥’過滤及濃縮產生粗N -苄基胺基醇（3.45克），其無進—步純化而用於次一步驟。步驟2. N-芊氣基羰基·3·4-甲醇脯胺」1(^^一-?(3，1^扣）-〇1) 之合成：

將具有10% Pd/c (300毫克）之粗N -芊基胺基醇（3克’ 14.76毫莫耳）於甲醇（120毫升）與濃HC1 (〖.5毫升）之溶液在50 psi氫化16小時。將反應混合物過濾以去除碳系觸媒且將濾液濃縮。將殘渣溶於水/二崎烷（100毫升）且加入二異丙基乙胺（3.2毫升）。加入氣甲酸笮酯（2.76毫升，16·2毫莫耳）且將反應攪拌過夜。將反應混合物濃縮，溶於1 M HC1 ( 100毫升）且以乙酸乙酯萃取（3 X 200毫升）。組合有機層以硫酸鎂乾燥，過濾及濃縮。殘渣使用1 : 3乙酸乙酯/己烷藉急骤層析術純化產生N-Cbz-3,4-甲醇脯胺醇（2.4克）。步驟3. N-芊氣基蕤某之合成：

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐） 1324611 A 7 B7 五、發明説明（2〇7 將Jones試劑（6 6毫升）經5分鐘逐滴加入N Cbz-3 4-甲酵脯胺醇（2.2克，8·90毫莫耳）於丙醇（68毫升）之0°C攪拌溶液。 [Jones试劑：由三氧化鉻（丨3 4克）與濃硫酸丨5毫升）以水稀釋至50毫升之總體積而製備。]在0°C攪拌3小時後，加入異丙醇（11微升）且攪拌持續又1〇分鐘。反應混合物以水 (400毫升）稀釋且以乙酸乙酯萃取（3 X 5⑽毫升）。組合有機層以硫酸鎂乾燥，過濾及濃縮產生N_Cbz_3,4·甲醇脯胺酸（2.25 克，96%)。复例XI_ BocJig-羰乙氣基甲醢、脯胺醢之合成：

標題化合物之合成依照公開步驟製備：Marin〇zzi，M ;

Nataini，B.; Ni，M. H.; Costantino，G·; Pellicciari R.之 IL

Farmaco (1995) 50 (5), 327-33 1 〇實例XII. Boc-3-嗎啉羧酸之么忐:

標題化合物之合成依照公開步驟製備：K〇gami γ，〇kawa， ___-210- 本紙張尺度通中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公梦） 1324611 Λ7 __ B7 五、發明説明（208 ) K. Bull. Chem. Soc. Jpn. (1987) 60, 2963-2965 〇 _實—例XIII. N -第三丁氧基羰基2 -氤-3S-誨某羰基-丨2.2.21-雙環辛烷之合成：

以12N HC1將粗2-氬-2-(1-苯基乙基）-3S-甲氧基羰基· [2.2.2]-雙環辛-5-締（10 毫莫耳）（Tetrahedron (1992) 48 (44) 9707-9718)與10% Pd於碳上91克）於甲醇（30毫升）之溶液酸化然後使用Parr氫化裝置在50 psi氫化16小時。將反應混合物過濾以去除碳系觸媒且將濾液濃縮。將殘渣溶於濃H C 1 且攪拌過夜。將溶液濃縮且再溶於乙腈（50毫升）。加入二異丙基乙胺（3_5毫升）與二碳酸二第三丁酯（1克）。將反應混合物攪拌24小時然後濃縮。將殘渣溶於(：112(：12與硫酸之 5 %水溶液。反應混合物以CH2C12萃取且將組合有機層濃縮。將殘渣溶於碳酸氫鈉之1 〇 %飽和溶液，以二乙醚清洗 (2x)及以硫酸之5%水溶液酸化。水層以乙酸乙酯萃取 (2x)。將組合有機層乾燥，過濾及濃縮產生N -第三丁氧基羰基2-氮-3S-羥基羰基-[2.2.2]-雙環辛烷（ 650克）。實例XIV·異丁氧基羰基環己基甘胺醢某—4.4-二甲基脯胺酸（iBoc-G(Chx)-P(4,4-二甲某）-〇H)之合成： _________ -211 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210X 297公发） 1324611 Λ 7 Β7 五、發明説明（209 )

步驟 1· iBoc-G{Chx)-P(4,4-二甲農、_0Me 之厶忐：

將 HC1 . ΗΝ-Ργο (4,4·二甲基）.0Me (實例 I，步驟 6)(377 毫克，1.95毫莫耳）、N -羥基笨并三唑（ 239毫克，1.75毫莫耳）、TBTU (845毫克，2.63毫莫耳）與二異丙基乙胺（1.3 5 毫升，7·8毫莫耳）連續地加入iB〇C-G(Chx)-OH (實側IX，步驟1)( 377毫克’ 1.95毫莫耳）於乙腈（7毫升）之溶液。反應混合物在室溫攪拌1 8小時。將反應混合物濃縮且將殘餘殘渣溶於乙酸乙酯。有機層以10毫升份量碳酸氫鈉之飽和水溶液、1 N氩氯酸溶液與鹽水清洗2次。有機層以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮成白色固體（6 12毫克，79% )。步驟 2. iBoc-G(Chx)-P(4,4-二甲基）-〇H之合成： -212- 本紙掁义度適州中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐） 1324611

於2M氫氧化錢（1.16毫升）存在τ將以上步驟到之甲醋（612毫克’ L54毫莫耳）於甲醇（6毫升）色化3小時。低麼去除甲醇且殘餘殘渣以乙酸乙酯稀釋及以in氫氣酸酸化至分離層且有機層以水與鹽水清洗，以硫酸納乾燥，過濾及濃縮。實例XV. JL -_赛.棊甘胺酸二甲醯胺乏厶占：

步驟1 ; y - f—氧基羰基-L -苯基甘胺酸二甲醯胺（Cbz-phg· NMe2)之合成：

-213- 本紙張尺度適用中國歯家標準(CMS) A4規格(210 X 297公釐) 1324611 A 7 _____ B7______ 五、發明説明（211 ) 將N -芊氧基羰基-L-苯基甘胺酸（25克’ 88毫莫耳）溶於 THF (800毫升）且冷卻至-[οχ：。加入N -甲基嗎啉（9.7毫升，88毫莫耳）與氣曱酸異丁 g旨（1〖.4毫升’ 88.0毫莫耳）且將混合物攪拌1分鐘。加入二甲胺（100毫升，2M於THF) 且使反應加溫至室溫。將混合物過滤及將滤液眞空濃縮提供Ν -芊氧基羰基-L-苯基甘胺酸二甲醯胺（32.5克）如黃色油0

步驟2 ; L-笨基甘胺酸二甲醯胺（H-Phg-NMe2)之合成：將以上得到之N-苄氧基羰基-L-苯基甘胺酸二甲醯胺 (32_5克）溶於甲醇（750毫升）及加入10%鈀於活性碳上（3.3 克）。此混合物在Parr裝置在35 psi氫下氫化2小時。將反應混合物過濾且眞空去除溶劑，及殘渣由甲醇-己烷再結晶提供苯基甘胺酸二甲醯胺（26克）如雜白色固體。此物質之 e e藉2,3,4,6-四-0-乙醯基吡喃葡萄糖基硫異氰酸酯衍生物之HPLC分析測定爲>99%。實例XVI. (1 -甲基環己基）甘胺酸之合成： 0

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Λ4規格(210X297公漤） 1324611 Λ 7 Β7 五、發明説明（212 ) 步驟1_ 1-甲基·卜羥甲基環己烷

將1 Μ二棚梭於四氫吱喃（200毫升，200毫莫耳）經90分鐘加入1-甲基-1-羥基羰基環己烷（10克，70毫莫耳）於四氫呋喃（3 00毫升）之0 °C溶液。移除冷卻浴且反應混合物在室溫攪拌2曰。殘餘硼烷藉由經90分鐘緩慢加入飽和碳酸氫鈉 (10毫升）而驟冷。加入額外之飽和碳酸氩鈉（200毫升）及在攪拌20分鐘後去除水層》有機層以水與飽和氣化納清洗，乾燥，過濾及濃縮。殘渣使用20%二乙醚於己烷藉急驟層析術純化產生1 -甲基-1 -羥甲基環己烷（6· 17克，48毫莫耳，69%)。步驟2. 1-甲基環己基苽甲醛：

將吡啶三氧化硫錯合物（22.9克，1 4 4毫莫耳）於二甲基亞颯（1 50毫升）之溶液經1 5分鐘加入1 -甲基_丨_經甲基環己燒（6.Π克，48毫莫耳）與三乙胺（20.1毫升，144毫莫耳）於二氣甲炫（150毫升）之〇。(：溶液。經2小時將冷卻浴加溫至室溫，此時將反應混合物倒入具有冰之鹽水（4〇〇毫升）。分離層且水層以二氣甲烷（200毫升）萃取。組合有機層以

1324611 A7 B7 五、發明説明（213 ) 己烷稀釋（600毫升）及以1M HC1 ( 2 X 150毫升）、飽和氣化鈉（2 X 1 〇〇毫升）清洗，乾燥，過濾及濃縮。殘渣藉急驟層析術純化產生1-甲基環己基苯甲醛（1.77克，13.8毫莫耳， 29%) 〇步驟3 . N-甲醯其·Ν-糖基-1 -甲基環己基-第三合成：

ZnCl2,甲酸第三十基異氰化物四氫呋喃

依照公開歩驟（Kunz. H·; Pfrengle，W.; Ruck, K.; Wilfried， S之Synthesis (1991) 103 9-1042)製備 2,3,4-三-O-三甲基乙酿基-D -阿拉伯糖胺。將0.5Μ氣化鋅於四氫呋喃（41毫升，20.57毫莫耳）加入卜甲基環己基苯甲醛（1.17克，8.34毫莫耳）、2,3,4-三-〇·三甲基乙醯基-D-阿拉伯糖胺（8.3克，20.7毫莫耳）、甲酸 ( 850微升，22.2毫莫耳）、與異氰化第三丁基（2·4毫升， 21.2¾莫耳）於四氫咬喃（170毫升）之-30 °C溶液。溶液在-20Χ；攪拌3日，然後濃縮。殘渣以CH2C12 ( 500毫升）稀釋，以飽和碳酸氫鈉（2 X 500毫升）、水（500毫升）清洗。將有機層乾燥，過濾及濃縮產生透明油。急驟層析術（20%乙酸乙酯於 '己疼）提供純產物（4.3克，6.6毫莫耳，33%)。步驟4· (1-甲基環己基）甘胺酸之合成：本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4現格(210X 297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（214 )

CIKN/,.

將以上步驟3得到之產物（4.3克，6.6毫莫耳）於二氣甲烷 (30毫升）與飽相無水甲醇HC1 (30毫升）之溶液攪拌過夜。將溶液濃縮且殘渣溶於水（100毫升）及以戊烷清洗（2 X 100 毫升）。將水層濃縮且殘渣溶於6Ν HC1 (50毫升）及在回流加熱30小時。將溶液濃縮產生粗（1-甲基環己基）甘胺酸鹽酸鹽（790毫克，3_82毫莫耳，58%)。實例XVII. ( 4,4-二甲基環己基）甘胺酸之合成：

步驟1. 4,4-二甲基環己酮之合成：

將4,4-二甲基環己-2-烯-丨-酮（12毫升，91.2毫莫耳）與本紙張尺度遴川t國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公费） A ><

1324611 A 7 __B7_ 五、發明説明（215 ) D e g u s s a型10 % P d於碳上（2克）之?·昆合物在4 0 p s i氫化I 8小 •時。將混合物過濾及濃縮（4 NMR顯示5 : 3比側之酮與醇混合物）。將混合物溶於丙酮（400毫升）且冷卻至0 °C。經 30分鐘加入Jones試劑且移除冷卻浴。2日後，將過量丙酮蒸發且將生成殘渣溶於水與二乙醚。醚層以水清洗直到無色，乾燥，過漉及濃縮產生4,4-二甲基環己酮（7.4克，58.6 毫莫耳，64%)。步骤2. 4.4-二甲基環己基笨甲醛之甲烯醇醚之合成： ^OMe ♦ 將正丁鋰（1·6Μ於己烷，14_3毫升）經1 〇鐘加入甲氧基甲基三笨膦氣鹽（8.6克）於四氫呋喃（125毫升）之〇eC溶液。30 分鐘後，將反應混合物冷卻至-78°C且經20分鐘加入4,4-二曱基環己酮（2.45克，19.1毫莫耳）於四氫呋喃（50毫升）之溶液。1小時後移除冷卻浴及將反應緩慢地加溫至〇 °C。反應以飽和氣化銨（50毫升）' 乙酸乙酯（1 〇〇毫升）與己烷（1 〇〇毫升）稀釋。有機層以水與鹽水清洗，乾燥，過遽及濃縮。殘渣以己坑（7 0毫升）攪拌10分鐘及過濾β將濾液濃縮及使用25%乙酸乙酯於己坑層析產生標題化合物（1925克， 12.5毫莫耳，65%)。步驟3. 4.4-二甲基環己基苯甲醛之合成： -218- 本紙張义度適用中國國家標準(CNS) Α4规格(210Χ 297公釐）

訂

線 1324611 A 7 B7 五、發明説明（216) .OMe

4,4-二甲基環己基苯甲路之甲蹄醇醚（丨925克，12 5毫莫耳）（以上步驟11) '四氫咬喃（100毫升）與6M HC1 ( 20毫升）之溶液在室溫攪拌4小時。反應混合物以己烷、二乙醚、鹽水、與水稀釋。將有機層乾燥，過濾及濃縮產生4,4-二甲基環己基苯甲链（1.0克’ 7·〖毫莫耳，57%)。步驟4 · N -甲醯基-N -糠基4,4-二甲某瑷p,基第三丁醯胺之合成：

將0.5M氣化鋅於四氫呋喃（17毫升，8.5毫莫耳）加入4,4-二甲基環己基苯甲醛（1.17克，8.34毫莫耳）、2,3,4-三- 0-三甲基乙醯基-D-阿拉伯糖胺（3.43克，8.55毫莫耳）、甲酸 (350微升，9.17毫莫耳）、與異氰化第三丁基（990微升， 8.76毫莫耳）於丁町（70毫升）之-30°(：溶液。溶液在-20。(：攪拌2日，然後濃縮。殘渣以二氣甲烷（200毫升）稀釋，以飽和碳酸氫鈉（2x 200毫升）、水（200毫升）清洗。將有機層乾本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1324611 A 7 B7 五、發明説明（217 ) 燥，過瀘及濃縮產生透明油。急驟層析術（20%乙酸乙酯於己烷）提供純產物（2.1克，3.3毫莫耳，39% )。步驟5. (4,4-二甲基環己D甘胺酸之合成：

將以上步驟4得到之Ugi產物（2.1克，3.3毫莫耳）於二氣甲烷（20毫升）與飽和無水甲醇HC1 (20毫升）之溶液攪拌過夜。將溶液濃縮且殘渣溶於水（1 〇〇毫升）及以戊烷清洗（2 X 100毫升）。將水層濃縮且殘渣溶於6N HC1 ( 40毫升）及在回流加熱30小時。將溶液濃縮產生粗（丨-甲基環己基）甘胺酸鹽酸鹽（3 00毫克，1.36毫莫耳，41%)。實例 XVIII· Boc-nVal-(CHOHVGly-OH之合成： OH H 〇步驟1 · Boc-戊胺醇之製借：

本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4规格（210X 297公釐） 1324611 Λ 7 __ Β7 _______ 五、發明説明（218 ) 將硼烷/四氫呋喃錯合物（46丨毫升丨·〇Μ四氫呋喃溶液））逐滴加入冷卻至0°C之Boc-戊胺酸（25.0克，〇.丨15莫耳）於四氫呋喃（46 1毫升）之溶液。在0 °C 1小時後，將溶液經1.5小時期間加溫至室溫。TLC顯示反應完成。加入甲醇以將反應驟冷。將溶液濃縮產生標題化合物（22.56克，96% )如泡沫狀糖漿。產物之T L C顯示令人滿意之純度。R f = 0.34 (40% 乙酸乙酯/己烷）。步驟2 . Boc-戊胺醛之製備：

Boc-HN

CI2CHCO2H, EDC

甲笨，DMSO

Boc-HN

將EDC ( 73.32克，382毫莫耳）加入Boc-戊胺醇（7.77克， 38毫莫耳）於無水二甲基亞礙（153毫升）與甲苯（153毫升）。在將溶液冷卻至0°C後，逐滴加入二氯乙酸（15.8毫升，191 毫莫耳）。加成完成後，將反應攪拌15分鐘。使溶液經2小時期間加溫至室溫。將反應混合物濃縮以去除甲笨，然後洛於乙酸乙醋。溶液連續地以1 N硫酸氩鈉、飽和破酸氫納與鹽水清洗’以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮提供粗B〇c•戊胺酸，其直接用於次一步驟。TLC Rf =0.84 (40%乙酸乙酯 /己烷）。步驟 3 · Boc-nVal-(CHOH)-Glv-OEt之合成：

BOC-HN

CNCH2Q〇2Et.吡啶 TFA,二氣甲烷

Boc-HN

-221 - 本紙張尺度適中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐） 1324611 A 7 _ B7 五、發明説明（219 ) ' 將異氰基乙酸乙酯（2.72毫升，24.93毫莫耳）與吡啶（672 愛升，83_09〇£莫耳）加入粗8〇(；-戊胺齡（4.18克，20.77毫莫耳）於二氣甲烷（83毫升）之溶液。在將溶液冷卻至〇後，逐滴加入二氟乙酸（4.15¾升’ 41.54毫莫耳）。搅拌〖小時後，溶液在室溫攪拌1 8小時，同時在周圍條件下在未加蓋容器中使溶劑自反應混合物蒸發。將反應混合物濃縮，然後溶於乙酸乙酯。溶液連續地以丨Ν硫酸氩鈉、飽和碳酸氫鈉與鹽水清洗’以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。殘渣以 20%至40%乙酸乙酯/己烷溶離藉急驟層析術純化提供2 8 克之標題化合物如黃色糖漿。低解析度質譜證實所需產物之存在（ΜΗ+ 333)。步驟4. Boc-nVal-(CHOH)-Gly-〇H之会成：

OH 〇

LiOH,乙鞟

^ Boc-HN 在室溫以1 Ν氫氧化鋰（18.8丨毫升）將溶於乙醇（23毫升）之得到之產物（Boc-nVal-(CHOH)-Gly-OEt)(1.52 克，4.70 毫莫耳）皂化2小時。以Do wex® 50 WX8離子交換樹脂將反應混合物酸化至p Η = 2，揽拌2 0分鐘然後過遽。樹脂以乙醇與水完生清洗且將組合濾液濃縮成白色泡沫（0.48克， 3 3%) ° 實例XVIX. N-Cbz-3-胺基-2 -羥基_4.5-石甲基己良 (211，35,45,55)-第三丁酯之合成： -222- 本紙倀尺度適用中國囡家標準(CMS) A4規格（210X297公釐） 1324611 A7 B7

五、發明説明（220 )

將1_6M正丁鋰於己烷（12.4毫升）加入二乙膦乙酸第r 丁酯（4.7毫升，20毫莫耳）溶於THF之-78 °C溶液。30分鐘後，經10分鐘加入（lS，2S)-2-甲基環丙基笨甲醛（1克，ι2毫莫耳）（Barrett, A. G_ M.; Doubleday，W. W.; Kasdorf，K; Tustin G. J.之 J. Org. Chem. (1996) 61，3280)於二乙醚（100 毫升）。將反應加溫至0 X： 2小時及6°C 1 2小時。反應以飽和氣化銨（20毫升）驟冷且分離有機層。以5 0毫升鹽水清洗及以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮提供3.5克之透明油。急骤層析術 (20%乙酸乙酯於己烷）提供純不飽和第三丁越（1 ·4克）° 步驟2 :

本纸張尺度適用中國囡家標準(CNS) Α4规格(21〇x 297公釐） 1324611 A7 _ B7 五、發明説明（221 ) 將氫氧化鈉（900毫克，22.7毫莫耳）於水（48毫升），繼而次氣酸第三丁酯（2.57毫升，22.7毫莫耳），加入胺甲酸芊酯（3.55克’ 23.5毫莫耳）於正丙醇（24毫升）之溶液。15分鐘後，將反應冷卻至〇〇且加入（£^<5)2?^1八[(350毫克，0.45 毫莫耳）於正丙醇（24毫升），繼而以上之不飽和第三丁酯 (1.4克）於正丙醇（48毫升）。最後加入娥酸鉀（110毫克， 0.30毫莫耳）於水（2毫升）且溶液非常快速地發生暗綠色，其持續4小時。6小時後，加入飽和硫酸鈉（5 〇毫升）且混合物以乙酸乙酯萃取（2x50毫升）。組合有機層以鹽水（30毫升）清洗，以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮》20%乙酸乙酯於己烷之急騍層析術提供所需經c B z保護胺基第三丁酯如白色固體（316毫克）。步驟3 :

將經CBz保護胺基第三丁酯（316毫克，〇·9毫莫耳）將32 毫克1 0%鈀於碳上於9毫升甲醇之混合物氫化8小時。將混合物過濾及濃縮提供自由胺如透明油（195毫克）。营例XX.氯甲酸1R，2-二甲基丙合成」一

-224- 本紙張尺度適用中S國家標準(CNS) A4规格(210X 297公发了 1324611 Λ 7 Β7 五、發明説明（222 ) 將光氣於甲苯之20%溶液（1毫升，2毫奠耳）加入商業可得2R -羥基-3 -甲基丁烷（410毫克’ 4 65毫莫耳）。將溶液攪拌6小時以產生氣甲酸酯（2毫莫耳），其直接及立即反應所需胺。藉相同之步驟合成S -異構物。 11) HC V抑制劑之代表性溶液相合忐：實例 XXI. ig.QC-G(Chx)-Pro(4,4-二甲基）_Leu_(c〇)_Gly-Phg- 二甲醯胺之溶液相合成：

步驟1 .第三丁氧基羰基白胺路（Boc-Leu-CHO)之合成：

將三乙胺（2毫升，14.36毫莫耳）加入商業可得（Advanced Chem Tech公司）Boc-L-白胺醇（0.78克，3.6毫莫耳）於無水二氣甲炫（17.5毫升）之溶液’而且將混合物冷卻至〇 »c。加入二甲基亞颯（Π.5毫升）繼而三氧化硫吡啶錯合物（2 3克， 14.36毫莫耳）’而且將反應攪拌2小時。1 : 1乙酸乙醋：己虎之T L C證貫反應芫成。將反應混合物濃縮且殘餘殘丨查以乙酸乙酯稀釋。乙酸乙酯層以1M氫氣酸（2x 75毫升）繼而碳本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公爱） 1324611 Λ 7 Β7 五、發明説明（223 ) 酸氫鈉之飽和溶液（2 x 75毫升）與鹽水（7 5毫升）清洗。將有機層乾燥（硫酸鈉），過濾及濃縮產生7 7 5毫克之產物。步驟2 . Boc-2-蕤某-3 -胺基-5 -甲基己醯某甘胺醅λ «匕 (Boc-Leu,〔CHDH)-Glv-OEt)之合成：

將無水吡啶（0.77克，3.59毫莫耳）與異氰基乙酸乙酯（〇4 毫升，4.66毫莫耳）加入Boc-白胺醛（0.77克，3.59毫莫耳）於無水二氣甲烷（24毫升）之溶液。將反應冷卻至〇。(：及經2分鐘加入三氟乙酸（0.55毫升，7/18毫莫耳）。將反應混合物加蓋且在4。(：攪拌4日，及在室溫1日。反應混合物以二氣甲烷（ 350毫升）稀釋且各以75毫升份量1M氫氣酸、飽和碳酸氫鈉與鹽水清洗2次。將有機層乾燥，過濾及濃縮。得到之殘渣使用1 0 %乙酸乙酯於己烷（8〇〇毫升）繼而1 : 1乙酸乙酯於己烷（800毫升）在2 " X 6 "矽膠管柱接受急驟層析術。滴存對應產物之部份及濃縮產生980毫克（79%)之產物。步驟3 : Boc-Leu-(CHOH)_Glv-OH之合成：

將 2 Μ 氩氧化鋰（4.25 毫升）加入 B〇c_Leu_(CH〇H)-Gly-〇et 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱） 1324611 A7 B7 五、發明説明（224 ) (0.98克’ 2.83毫莫耳）於乙醇（1丨，3毫升）之溶液，而且反應在室溫攪拌5小時。低壓去除乙醇且水以乙酸乙酯稀釋。有機層以1Μ氫氣酸繼而鹽水清洗，乾燥，過濾及濃縮產生775毫克（86%)之產物如白色固體。步驟4· Boc-Leu-(CHOH)-Glv-OH之会忐：

H-Phg-N(Me)2 EDC, HOBt DIEA!乙腈

連續地將苯基甘胺酸二甲醯胺（在實例XV，步驟2得到）、EDC (0.34克，1.76毫莫耳）、N-羥基苯幷三唑（HOBt) (0.18克，1.18毫莫耳）、與二異丙基乙胺（DIEA) (0.82毫升，4.7 毫莫耳）加入 Boc-Leu-(CHOH)-Gly-OH(0.37 克， 1.18毫莫耳）於乙腈（23毫升）之溶液，及反應在室溫攪拌18 小時。將反應混合物濃縮且殘餘殘渣以乙酸乙酯稀釋，及連續地以2份75毫升1M氫氣酸、飽和碳酸氫鈉與鹽水清洗。然後將有機層乾燥過濾及濃縮。粗產杨使用4 : 1乙酸乙酯：己烷（700毫升）繼而乙酸乙酯（1〇〇〇毫升）及10%甲醇於二氣甲烷（600毫升）在2" X 6"矽膠管柱接受急驟厣析術。滴存對應產物之部份及濃縮產生445毫克（80% )之產物如白色固禮。步骤5. H-Leu-(CHOH)-Glv-Phg-二甲醯胺三氟乙酸—鹽之合成：

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 三氣乙酸二氱甲烷

0 1324611 A7

將二氟乙酸（1毫升）加入B〇c_Leu_(CH〇H)_Gly_phg二甲醯胺（70毫克，0.146毫莫耳）於二氣甲烷（1毫升）之溶液，及反應在室溫攪拌1小時。將反應混合物濃縮且無進—步之純化而用於次一步驟。步禪_6. iB〇C-G(Cho)-_fj；^4,4-二甲基）-Leu-fCH〇m-rTly.Pi 二甲醯胺之合成：

裝訂

線連續地將 TFA . 2HN-Leu(CHOH)-Gly-Phg-NMe2 (61 毫克’ 0.U8毫莫耳）、N-羥基苯幷三唑（H〇Bt)(23毫克， 0.148毫莫耳）、TBTU (71.5毫克，0.222毫莫耳）、與二異丙基乙胺（1:03公升，0.593毫莫耳）加入iB〇c-G(Cho)-P (4,4- 以1^)-011(實例乂以，步驟2)(53毫克，〇.丨48毫莫耳）於乙腈（3毫升）之溶液。反應在室溫攪拌丨8小時及濃缩。將殘餘殘）查落於乙酸乙酯，及以1M氫氯酸（2x5毫升）、碳酸氫鈉之飽和溶液（2x5毫升）、與鹽水（2x5毫升）清洗。將 ___ -228- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4現格(21〇χ 297公爱) 1324611 A 7 ___B7 五、發明説明（226 ) ' " 有機層乾燥，過濾及濃縮《產物（1 00毫克）無進一步之純化而用於次一步驟。步驟 7_ iBoc-G(Cho)-Pro(4,4-二甲基）-Leu-(CO)-Glv-Phff- - 甲醯胺之合成：

裝將商業可得Dess-Martin試劑（Omega化學公司）（67.8毫克，0.16 毫莫耳）加入 iBoc-G (Chx)-Pro (4,4-二甲基）_Leu-(CHOH)-Gly-Phg-二甲醯胺（30毫克，0.04毫莫耳）於二氣甲燒（1毫升）之溶液，及反應在室溫攪拌90分鐘。將反應混合物濃縮且殘餘殘渣在5%硫代硫酸鈉中攪拌。然後以二氣甲烷稀釋且分離層。有機層以硫代疏酸鈉（4 X 3毫升）繼而水與鹽水清洗。有機層以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。將粗產物溶於己烷與異丙醇且以包括〇至25%異丙醇於己烷之30分鐘梯度（25毫升/分鐘）溶離，使用正相Kromasil 5矽管柱（Phenomenex公司，250x21.20毫米，1〇〇埃孔度，5微孔凝膠顆粒）接受HPLC。滴存對應產物之部份及濃縮。由 _ -229- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1324611 A7 _ B7 五、發明説明（227 ) 水凍乾產生6.7毫克白色粉末。低解析度質譜證實所需質量 (MH+ =741.4)。 ΠΠ固相合成：固相合成可用於少量本發明特定化合物之製造》如同胜肽之習知固相合成，用於胜肽基_0盛胺之固相合成之反應器包含具有至少一個表面可滲透溶劑與溶化試劑，但是經選擇篩度之合成樹脂不滲透之反應器容器。此反應器包括具有燒結玻璃玻料之玻璃固相反應容器，具有破料之聚丙晞管或管柱，或加州San Diego之Irori公司製造之KansTM反應器。選擇之反應器型式視所需固相樹脂之體積而定，而且在不同之合成階段可使用不同之反應器型式。以後之實例參者以下之步驟： .步驟A :偶合反應：將Fmoc-胺基酸（2當量）、H〇A_t ( 2當量）、HATU (2當量）、與二異丙基乙胺（4當量）加入懸浮在 N·甲基吡咯啶（NMP)(10-15毫升/克樹脂）之樹脂。使混合物反應4-48小時。使反應物流乾且樹脂連續地以二甲基甲醯胺、二氣〒烷、甲醇、二氣T烷、與二乙醚（使用1〇15 毫升溶劑/克樹脂）清洗。然後將樹脂眞空乾燥。步驟B : Fmoc去保護··經Fmoc-保護之樹脂以2〇%喊淀於二甲基甲醯胺（10毫升試劑/克樹脂）處理3 〇分鐘。使試麻^ 流乾且樹脂連續地以二甲基甲醯胺、二氣甲故、甲醇、二氣甲烷、與二乙醚（1 〇毫升溶劑/克樹脂）清洗。步驟C : Boc去保護：經Boc-保護之樹脂以二氣甲产與一氟乙酸之1 : 1混合物處理20-60分鐘（丨〇毫升試劑^克^ -230- 1324611 A7 ______B7 五、發明説明（228 ) 脂）。使試劑流乾且樹脂連續地以二氣甲烷、二甲基甲醯胺、5%二異丙基乙胺於二甲基甲醯胺、二甲基甲醯胺、二氣甲燒、與二曱基甲醯胺（丨〇毫升溶劑/克樹脂）清洗。免❹：半縮二笨卡腙水解：將樹脂懸浮在包括三氟乙酸：丙酮酸：二氣甲烷：水9 : 2 : 2 : 1之分離調液（丨〇毫升 /克樹脂）2小時。使反應物流乾且將步驟再重複3次。樹脂連續地以二氣甲烷、水、與二氣甲烷清洗及眞空乾燥。 i骤E : HF分離:將乾燥之胜肽-nVal(C0)-G-0-PAM樹脂 (50毫克）置於含小攪拌棒之hf容器。加入甲氧苯（總體積之1 0 % )作爲作爲清除劑。於麵胺酸與半胱胺酸胺基酸存在下’亦加入硫甲氧苯（1 〇%)與丨，2·乙烷二硫醇（〇 2〇/〇 )。然後將HF谷器裝上HF裝置（Immuno Dynamics公司）且系統以氮沖洗5分鐘。然後以乾冰/異丙醇浴將其冷卻至_7〇〇c ^ 2〇分鐘後，將HF蒸餾成所需體積（10毫升hf/克樹脂）^使反應在0 °C進行1個半小時。加工包括使用氮去除所有η f。然後二氣甲烷加入樹脂且將混合物攪拌5分鐘。繼而加入 20%乙酸於水（4毫升）。在攪拌2〇分鐘後，使用玻料漏斗將樹脂過濾且低壓去除二氣甲炫》殘餘殘渣及混合物以己炫清洗（2χ)以去除清除劑。同時，將樹脂浸於1毫升甲醇。將水層（20% HO Ac)加回樹脂且將混合物攪拌5分鐘然後過濾。低壓去除甲醇且將水層凍乾。然後將胜肽溶於 10-25%甲醇（含0.1%三氟乙酸）及藉逆相HPLC純化。實例XXII : Hep C抑制劑代表性固相合成：（丨8〇<:-0((：11\)-P(4t-NHSO,Ph)-nV-(CQ)-G-GrPh)-NH1'> -231 - 本紙張尺度通汛中國國家標竿(CNS) A4規格(210X297公釐） 1324611 A 7 B7 五、發明説明（229 )

步驟 1 · Fmoc-nV-(dpsc)-Glv-OH之合成： A)異氰酸乙酸烯丙酯之合成（以下步驟: a)異氰基乙酸鉀鹽之合成：

將異氰基乙酸乙酯（96.6毫升，0.88莫耳）逐滴加入乙醇 (1.5公升）與氫氧化鉀（ 59.52克，1.0莫耳）之急冷溶液。將反應緩慢地加溫至室溫。2小時後，在玻璃漏斗上將沈澱產物.過滤且以數份急冷乙醇清洗。將如此得到之異氰基乙酸之鉀鹽眞空乾燥成金-棕色固體（99.92克，91.8%)。 b)異氰基乙酸晞丙酯之合成： 1 'Oallyl

k+ -- CN 將晞丙基溴（92毫升，1.05莫耳）加入溶於乙腈（810毫升）之a部份產物（99.92克’ 0.8 1莫茸）。在回流加熱4小時後， -232- 本纸張尺度適用中國S家搮準(CNS) A4规格(210 X 297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（230 ) 得到暗棕色溶液。將反廳混合物濃縮且將殘餘殘渣溶於醚 (1 ·5公升）及以水（500毫升）清洗3次。將有機層乾燥，過濾及濃縮成暗栋色糖漿。粗產物藉7毫米汞眞空蒸餾（98 C)純化成透明油（78.92克，78%)。NMR ppm (CDC13): 5.9 (m， 1H)，5.3 (m，2H)，4.7 (d，2H)，4_25 (s，2H)。 9 -萬基甲氧基羰基戊胺醛之合成（以下步驟a_c): a)9 -苐基甲氧基羰基-L-戊胺酸甲酯（Fmoc-nVaL-OMe) 之合成：

將氣化硫醯基（5 3 · 7 6毫升，7 3 7 · 5毫莫耳）經1小時加入商業可得Fmoc-戊胺酸（25克，73.75毫莫耳）於無水甲醇（469 毫升）之急冷溶液。1小時後取得之乙酸乙酯之T L C證實反應完成（Rf =0.85)。將反應混合物濃縮且將殘餘殘渣溶於乙酸乙脂。有機層以數份200毫升飽和碳酸氫鈉繼而鹽水清洗。將有機層乾燥，過濾及濃縮而以定量產率提供 Fmoc-nVal-OMe如白色固體（26,03克）。N^1R(yppm(CD3CD): 7.7 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 4.3 (ra, 2H), 4.1 (m, 2H), 3.7 (s, 3H), 1.7 (m, 1H), 1.6 (m, 1H), 1.4 (m, 2H), 0,95 (t，3H)。 b)9-某基甲氧基羰基戊胺醇（Fmoc-nValinol)之合成：

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 χ 297公釐） 1324611 A7 _ B7 五、發明説明（231 ) 將亂化ίi5(16.37克’147·49¾莫耳）加入Fmoc-nVa丨-OMe (26.03克，73.75毫莫耳）於四氫呋喃（123毫升）與甲醇（246毫升）。將反應混含物冷卻至0 C且以數批加入删氫化納 (11.16克，294.98毫莫耳）。將甲醇（500毫升）加入得到之濃漿液，及使反應在室溫攪拌90分鐘。2 : 3乙酸乙醋：己院之TLC證實反應元成（Rf=0.25)。反應以〇°C水之緩慢加入 (100毫升）驟冷。低壓去除甲醇且其餘之水相以乙酸乙酷稀釋。有機層以水（3x 5 00毫升）、飽和碳酸氫鈉（3χ5〇〇毫升）與鹽水（500毫升）清洗。有機層以硫酸鈉乾燥，過遽及濃縮成白色固體（21.70 克，90.5%)。NMR d ppm (CD3OD): 7.8 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 4.3-4.5 (m, 2H), 4.2 (m, 1H), 3.6 (s, 1H), 3.5 (s, 2H), 1.5 (m, 1H), 1.3-1.4 (m，3H), 0.99 (m，3H)。 c)9 -第基甲氧基羰基戊胺醛（Fmoc-nVal-CHO)之合成：

Ο

Fmoc-HN Λ Η Fmoc-HN 將三乙胺（37_23克，267毫莫耳）加入二氣甲烷（668毫升）之？111〇<:-11〇1"\^1丨11〇1(21.70克，66.77毫莫耳）溶液中，及將溶液冷卻至0 °C。將吡啶三氧化硫錯合物（42.5 1克，267毫莫耳）二甲基亞颯（96毫升）之懸浮液加入急冷溶液。1小時後，2: 3乙酸乙酯：己烷之TLC證實反應完成。低壓去除二氣甲烷且將殘餘殘渣溶於乙酸乙酯及以水（2X50毫升）、 ___-234- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1324611 A7 B7 五、發明説明（232 ) 1 N飽和硫酸氫鈉（2 X 50毫升）、飽和碳酸氫鈉（2 χ 5 〇毫升）、與鹽水（50毫升）清洗。將有機層濃縮產生白色固體。推測爲理論產率（2 1.5 7克）且無進一步之純化而用於次一步驟。茶基甲基半卡胂（dpsc)三氟乙酸镑之合成（以下步骤a_ a) Boc-半卡耕-4-基二苯基甲故之合成

將卡肼酸第三丁酯（13.2克，o.ioo莫耳）於二甲基甲醯胺 .(225毫升）之溶液經30分鐘逐滴加入羰基二咪唑（丨6 2克，〇.1〇莫耳）於二甲基甲酿胺（225毫升）之溶液。其次經3〇分鐘加入二苯基甲胺（18.3克’ 0·1〇莫耳）。使反應在室溫攪拌U、時。加入水（10毫升）且將混合物低壓濃縮成約丨5〇毫升。將此溶液倒入水（500毫升）中且以乙酸乙酯（4〇〇毫升）萃取。乙酸乙酯相各以75毫升IN HC1、水、碳酸氫鈉之飽和溶液、與氣化鈉清洗2次，及以硫酸鎂乾燥。將混合物過濾及將溶液濃縮產生29.5克（產率85% )之白色泡沫。此物質可藉由乙酸乙酯/己炫再結晶純化，但是已純到足以直接用於次一步骤：mp 142-143°C。lH NMR (CDC13) d 1.45 (s, 9H), 6.10 (dd, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.67 (bs, 1H), 7.21-7.31 (m，l〇H)。C19H23N303 之分析計算· c，66.84; H, 6.79: N, 本纸浪尺度適用中囷國家標準(CMS) A4规格(210x 297公釐） 1324611 A7 _________ B7___ 五、發明説明（233 ) 12.31。實測：C，66.46; H，6.75; N，12_90。 b)二苯基甲基半卡肼（cipSC)三氟乙酸鹽之合成

Boc-半卡胼-4-基二苯基甲烷（3.43克，1〇毫莫耳）於二氣甲烷（12.5毫升）之溶液在室溫以12.5毫升之三氟乙酸處理且攪拌30分鐘。將溶液逐滴加入75毫升醚且藉過濾收集生成固體（2.7 克，80%)。mp 182-184X。NMR (CD30D) d 6.05 (s，1H)，7.21-7.35 (m，10H)。l3C NMR (CD3OD) d 57.6, 118.3 (q，CF3)，126.7, 127.9, 141.6, 156.9, 160.9 (q，CF3Q02H)。 D) Fmoc-nVal-(CHOH)-Glv-Oallv之合成：

j 異氰基乙酸烯丙酯

Fmoc-ΗΝ^Ί^Η »比咬，三氟乙酸〇二氣甲烷將異氰基乙酸烯丙酯（步驟IA)(2,46毫升，20.28毫莫耳）與峨咬（5.47毫升，67.61毫莫耳）加入尸111〇<:-11\^1-(31^0(步驟IB)(5_47克，16.90毫臭耳）於二氣甲烷（170毫升）之溶液。將反應混合物冷卻至0 °C且逐滴加入三氟乙酸（3·38毫升，33.80毫莫耳）。反應在0°C攪拌卜!、時，然後在室溫48 小時。乙酸乙酯之T L C證實反應完成。將反應混合物濃縮且使用20%至70%乙酸乙酯於己烷接受急驟層析術。滴存 -236- 本紙張尺度通用中困國家標準(CNS) A4规格(210X297公货） 1324611 A 7 B7 234 五、發明説明含所需產物之部份及濃縮成白色泡沫（6.88克’ 87.3%)。 50 : 50乙酸乙酯之TLC顯示單點（Rf =0.37)。NMR β ppm (CD3OD): 7.8 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 5.9 (m, 1H), 5.1-5.4 (m, 2H), 4.55-4.65 (m, 2H), 4.3-4.4 (m, 2H), 4.15-4.25 (m, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.9-4.0 (m, 3H), 1.5-1.6 (m, 2H), 1.35-1.45 (m, 3H)，0.9 (m，3H)。 E ) Fmoc-nVal-(CO)-Gly-Oallyl之合成

將 EDC(20.6 克，107.7 毫莫耳）加入 Fmoc-nVal-(CHOH)-Gly-Oallyi (步驟D)(5.01克，1〇.77毫莫耳）於二甲基亞颯 (100毫升）與甲苯（1 〇〇毫升）之溶液。將反應混合物冷卻至 0°CiL逐滴加入二氣乙酸（4.44毫升，53.83毫莫耳）。反應在〇 °C攪拌15分鐘及在室溫1小時。在冷卻回到〇 °C後，加入水（70毫升）且低壓去除甲苯。殘餘殘渣以乙酸乙酯稀釋，及以碳酸氫鈉之飽和溶液繼而1 N硫酸氫鈉與鹽水清洗數次。有機層以硫酸鈉乾燥’過濾及濃縮。推測4.99克之理論產率且反應無進一步之純化而直接用於次一步驟。50: 50乙酸乙醋之TLC顯示單點（Rf =〇.73) » F) Fmoc-nVal-(dpsc)-Glv-Oallyl之合成

FmoC'HN

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐） 1324611 A 7 R7 五、發明説明（ZJ5 ) 將二苯基甲基半卡肼（dpsc)三氟乙酸鹽（步驟I C ) ( 7.6 克，21.5毫莫耳）與乙酸鈉.3H20 (1.76克，12.9毫莫耳）連續地加入 Fmoc-nVal-(CO)-Gly-〇anyl (步驟 Ε)(4·99 克， 10.75毫莫耳）於乙醇（130毫升）與水（42毫升）之溶液。反應混合物在回流加熱90分鐘。以1 : 1乙酸乙酯：己烷取得之 T L C證實反應完成。低壓去除乙醇且將殘酴殘渣溶於乙酸乙醋，及以1 Ν硫酸氩鈉（2 X 10毫升）、鉋和竣酸氫纳（2 X 10毫升）、繼而鹽水（10毫升）清洗。將有機層乾燥，過濾及濃縮。生成殘渣以20%至50%乙酸乙脂於己烷藉急驟層析術純化產生白色固體（5·76克，78% >。50 : 50乙酸乙脂：己烷之TLC顯示2個具有Rr=0.42及0.5之點（順與反式異構物）。 G ) Fmoc-nVal-(dasc)-Gly-OH之合成

將5,5-二甲-1,3-環己二酮（4.62克，32.97毫莫耳）繼而肆 (三苯膦）鈀（〇)觸媒（0.76克，0_66毫莫耳>連續地加入Fmoc-nVal-(dpsc)-Gly-Oallyl (步驟IG)(4.53克，6.59毫莫耳）於四氫呋喃（300毫升）之溶液。90分鐘後使用9 : 1二氣甲烷：甲醇藉TLC證實反應完成。將反應混合物濃縮且將殘本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐) 1324611 A7 ____ R7 五、發明説明（236 ) 餘殘渣溶於乙酸乙酯，及以50毫升份量〇· 1 Μ磷酸氫鉀清洗 3次。然後有機層以50毫升亞硫酸氫鈉處理及將二相系統攪拌1 5分鐘。分離相且步驟重複再2次。將有機層乾燥及濃縮，並且以20%至100%乙酸乙酯於己烷接受急驟層析術。其繼而爲9 : 1二氣甲烷：甲醇溶液。滴存對應純產物之部份且濃縮得到白色固體（3.99克，94% ) .，9 : 1二氣甲烷：甲醇之T L C顯示2個點（順與反式異構物）。NMR d ppm (CD3OD)： 7.75 (m, 2H), 7.6 (m, 3H), 7.2-7.4 (m, 14H), 6.1-6.2 (m, 1H), 4.25-4.4 (m 2H), 4.1-4.2 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 1.6-1.8 (m，2H)，1.3-1.5 (m，2H)，0.95 (t，3H)。步驟2. H-Phg-MBHA樹脂之合成：

將商業可得MBHA樹脂（2.6克，1.12毫莫耳/克，2.91毫莫耳）轉移至裝有氮入口之250毫升玻料固相反應容器❹然後以30毫升-份量二氯甲烷、甲醇 '二甲基甲醯胺、與二氣甲淀完全清洗，及依照步驟A以99.82%效率偶合商業可得 Fmoc-Phg-OH ( 2.17克’ 5.82毫莫耳）超過1 8小時。樹脂然後依照步骤B接受Fmoc去保護。小等份之定性寧海準檢驗產生暗藍色樹脂及溶液，表示成功之反應。 -239 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（237 ) 步驟 3 · H-nVal(dDScVGlv-Phg-MBHA樹脂之合色：

NH-CH(Ph)2 在步驟II得到之樹脂（2.6克，0.8毫莫耳/克，2.91毫莫耳）依照步驟A反應Fmoc-nVal(dpsc)-Gly-Oallyl (步骤！g)(5.82 毫莫耳，3.77克）。18小時後，定性寧海準分析顯示99.91% 偶合效率。樹脂依照步骤B接受Fmoc去保護。小等份之定性寧海準檢驗產生暗藍色樹脂及溶液，表示成功之反應β .步骤 4 · Boc-Pro(4t-NHFmoc)-nVal(dpsc)-Gly-Phg-MBHA 樹脂之合成： NH-Fmoc

NH-CH(Ph)2 將化合物H-nVal(dpsc)-Gly-Plig-MBHA樹脂（以上步驟3) (600毫克，〇.8毫莫耳/克，0.67毫莫耳）轉移至玻料聚丙缔管，並且依照步驟A偶合Boc-Pro(4t-NHFmoc)-〇H (實例 -240- 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（238 ) VI，步驟3)(610毫克，1.34毫莫耳）。18小時後，定量寧海準分析顯示99.96%偶合效率。步骤 5 . Boc-Pro(4t-NH，)-nVal(dpsc)-Gly-Phg-MBHA 樹脂之合成：

得自前步驟之樹脂（'Boc-Pro(4t-NHFmoc)-nVal(dpsc)-Gly-Phg-MBHA樹脂）依照歩驟B接受Fmoc去保護。小等份之定 .性寧海準檢驗產生暗藍色樹脂及溶液，表示成功之反應。步驟 6. Boc-Pro(4t-NHS〇2_Bn)-nVal(dpsc)-Gly-Phg-MBHA 樹脂之合成：

將得自前步驟之樹脂（Boc-Pro(4t-NH2)-nVal(dpsc)-Gly- -241 - 本紙張尺度適用中國國家標準(C NS) A4規格(210 X 297公釐) 1324611 Λ7 B7 五、發明説明（239 )

Phg-MBHA樹脂）（0.2克，0.22毫莫耳）懸浮在NMP (2毫升）且加入2,4,6-科林撿（0.24毫升，1.79毫莫耳）及氣化苯磺醯基，而且將反應搖動1 8小時。使溶劑流乾及樹脂以2毫升份量二氣甲烷、甲醇、二甲基甲醯胺、與二氣甲烷完全清洗。定性寧海準分析顯示無色顆粒及溶液，表示成功之反應。步骤 7 . Fmoc-G(Chx)-Pro(4t-NHS01Bn)-nVal(dpsc)-Gly-Phg-MBHA樹月旨之合成：

得自前步驟之樹脂（Boc-Pro(4t-NHS02Bn)-nVa丨（dpsc)-Gly-Phg-MBHA樹脂）依照步驟C接受Boc去保護步驟。然後依照步驟A偶合Fmoc-G (Chx)(0.17克，0_45毫莫耳）。18小時後，定量寧海準分析顯示無色顆粒及溶液，表示99.79%偶合效率。步驟 8. iBoc-G(Chx)-Pro(4t-NHS〇1Bn)-nVal(dpsc)-Gly-Phg-MBHA樹月旨之合成： 242- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐） 1324611 A 7 B7 五、發明説明（240 )

得自前步驟之樹脂（Fmoc-G(Chx)-Pro(4t-NHS02Bn)-nVal(dpsc)-Gly-Phg-MBHA樹脂）依照步驟B接受Fmoc去保護步驟。小等份之寧海準檢驗產生暗藍色樹脂及溶液，表示成功之反應。將氣甲酸異丁酯（0.12毫升，0.90毫莫耳）繼而二異丙基乙胺（0.31毫升，1.79毫莫耳）加入懸浮在2毫升NMP之樹脂（0.2克，0.22毫莫耳），及在室溫將反應混合物搖動1 8小時。定性寧海準分析顯示無色顆粒及溶液，表示成功之反應。步驟 9. iBoc-G(Chx)-Pro(4t-NHS〇1Bn)-nVal(CQ)-Gly-Phg-MBHA樹月旨之合成：

本纸張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1324611 A 7 B7 五、發明説明（241 ) 前步驟之化合物（iBoc-G(Chx)-Pro(4t-NHS02Bn)-nVal(dpsc)-Gly-Phg-MBHA樹脂）（200毫克）接受半二苯芊腙水解步驟 D。步驟 1 0 · iBoc-GfChxj-ProMt-NHSC^BrO-nVaUCCO-Gly-Phg-NH，樹脂之合成：

前步驟之樹脂（iBoc-G(Chx)-Pro(4t-NHS02Bn)-nVal(CO)-Gly-Phg-MBHA樹脂）（100毫克）接受H F分離條件（步驟E )產生所需粗產物。此物質使用含C - 18樹脂（包含具有300埃孔度之10微米大小凝膠顆粒）之2.2 X 25公分逆相管柱，以20-50%乙腈於水之梯度溶離，藉HPLC純化。使用含C - 18樹脂（包含具有300埃孔度之5微米大小凝膠顆粒）之4.6 X 250 毫升米逆相管柱，以25-75%乙腈（含0.1 %三氟乙酸）溶離之分析HPLC在13.5分鐘顯示單峰。低解析度質譜證實所需質量（ΜΗ+ 826.4)。 IV.藉溶液相合成製備之額外化合物：製備額外之本發明化合物之代表性步驟示於以下，及此 -244- 本纸張尺度適用中國國家標準(CMS) Α4規格（210X297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（242 ) 步驟製備之化合物列於表5。實例XXIII :式XXIII化合物之製備：

h2n、、〇c2h5

裝 XXXIIIb 訂將酮亞胺XXIIIa(50克，187.1毫莫耳）在N2下於無水THF (400毫升）之攬拌溶液冷卻至-78°C且以K^BuO (220毫升， 1.15當量）於T H F之1 Μ溶液處理。將反應混合物加溫至〇 °C且攪拌1小時，及以溴甲基環丁烷（28毫升，249毫莫耳）處理。反應混合物在室溫攪拌4 8小時及眞空濃縮。將殘渣溶於Et20 (300毫升）及以HC1水溶液（2M，300毫升）處理。生成溶液在室溫攬拌5小時及以Et20 ( 1公升）萃取。水層以 NaOH (50%水溶液）變鹼至pH〜12-14及以CH2C12萃取。（3 X 300毫升）。將組合有機層乾燥（MgS04)，過濾及濃縮產生純胺（XXIIIb，18克）如無色油。 -245 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1324611 A7 R7 五、發明説明（243 步驟2 .

XXIIIb

XXIIIc 以二碳酸二第三丁酯（23克，105.4毫莫耳）處理胺xxmb (18克，105.2毫莫耳）於CHfl2 ( 350毫升）之〇。(：溶液且在室溫擾拌12小時。反應疋成後（TLC)，將反應混合物眞空濃縮且將殘渣溶於THF/H20 ( 200毫升，1 : 1 )及以Li〇H . ΗζΟ (6.5克，158.5毫莫耳）處理且在室溫攪拌3小時。將反應混合物濃縮且驗性水層以EI：2Ο萃取。水層以濃η C 1酸化至ρ Η〜1-2且以CH2C12萃取。將組合有機層乾澡（MgS04)，過濾及眞空濃縮產生？CXIIIc如無色黏油，其無任何進一步之純化而用於次一步驟。步驟3 . Ο BocHN^^^OMe \ Me 〇

OH

BocHN^Jl XXIIIc XXIIId 酸XXII.Ic (15.0克，62毫莫耳）於CH2C12 (250毫升）之溶液以B0P試劑（41.1克，93毫莫耳）、N-甲基嗎啉（27毫升）、 N，0-二甲基羥基胺鹽酸鹽（9.07克，93毫莫耳）處理，並且在室溫攪拌過夜。反應混合物以H C 1之丨N水溶液（250毫升）稀釋，而且分離層及水層以(3 X 300¾升）萃取》將 -246- ~~~-- 本紙張尺度適用t國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（244 ) 組合有機層乾燥（MgS04)，過濾及眞空濃縮，並且藉層析術（Si02，EtOAc/Hex 2 : 3)純化產生醯胺 XXIIId (15.0 克）如無色固體。步驟4 · Ο

XX川β 酸XXIIId ( 15克，52.1毫莫耳）於無水THF (200毫升）之溶液以LiAlH4 ( 1 Μ，93毫升，93毫莫耳）之0 °C溶液逐滴處理。反應混合物在室溫攪拌1小時，而且在0 °C以KHS04 (10%水溶液）小心地驟冷及攪拌0.5小時。反廳混合物以 HC1水溶液（1M，150毫升）稀釋及以CH2C12 ( 3 X 200毫升）萃取。組合有機層以H C 1水溶液（1 Μ )、飽和NaHC03、鹽水清洗，及乾燥（MgS04)。將混合物過濾及眞空濃縮產生 XXIIIe如無色黏油（1 4克）。步骤5 .

BocHN

XXIIIe

XXIIIf 链XXIIIe (14克，61.6毫莫耳）於無水CH2C12 (50毫升）之溶液以Et3N ( 10.73毫升，74.4毫莫耳）與丙酮氰醇（10.86 -247 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐） 1324611

BocHN

XXIIIf Λ 7 Β7 五、發明説明（245 ) 克，127.57毫莫耳）處理且在室溫攪拌24小時。將反應混合物眞空濃縮，而且以H C 1水溶液（丨Μ : 200毫升）稀釋及萃取至CH2C12中（3 X 200毫升）。組合有機層以Η20、鹽水清洗，乾燥（MgS04)，過濾，眞空濃縮，並且藉層析術（Si02， EtOAc/Hex 1 : 4)純化產生XXIIIf如無色液體（10.3克）。步骤6 .

藉由在0 °C將HC1氣體吹入CH3OH (700毫升）而製備之以 HC1*飽和之甲醇以氰醇XXIIIf處理及加熱至回流24小時。將反應眞空濃縮產生XXIIIg，其無純化用於次一步驟。 *或者亦可使用將AcCl加入無水曱醇製備之6M HC1。步驟7.

訂

線 xxmg xxnih 胺鹽酸鹽XXIIIg於CH2C12 ( 200毫升）之溶液在-78 °C以 Et3N (45.0毫升，315毫莫耳）與Boc20 ( 45.7克，209毫莫耳）處理。反應混合物然後在室溫攪拌過夜且以HC1 (2M，200毫升）稀釋及萃取至CH2C12中。將組合有機層乾燥（MgS04)， -248- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（21〇x 297公藿） 1324611 A7 B7 五、發明説明（246 ) 過濾，眞空濃縮，並且藉層析術（Si〇2，EtOAc/Hex I : 4) 純化產生羥基酯XXIIIh。步骤8 .

OH BocHN

och3 XXIIIh

XXIIIi 甲酯XXIIIh ( 3克’ 10.5毫莫耳）於THF/H20 ( 1 : 1 )之溶液以LiOH . ΗζΟ (645毫克，15.75毫莫耳）處理且在室溫攪拌2小時。反應混合物以H C丨水溶液（1 Μ，15毫升）酸化及眞空濃縮。將殘渣眞空乾燥》酸於CH2C12 ( 50宅升）與DMF (25毫升）之溶液以NH4C1 (2.94克，55.5毫莫耳）、丑0(：1(3.15克，16_5毫莫耳）、1^081 (2.69克’ 16.5毫莫耳）' 與NMM (4.4克，44毫莫耳）處理。反應混合物在室溫攪拌3日。眞空去除溶劑且殘;查以HC1水溶液（250毫升）稀釋及以CH2C12萃取。組合有機層以 NaHC〇3之飽相水溶液清洗，乾燥（MgS04),過滤，眞空濃縮’彳于到XXIIIi ’其直接用於以後之步骤。（或者亦可藉由XXIIIf(4.5克’ 17_7毫莫耳）在50毫升CH3OH中反應 H 202水溶液（1〇毫升）、LiOH . H20 (820克，20.8毫莫耳） 0.5小時而直接得到。-) 步驟9.

XXIIIi -249- XXIIIj 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）

装

1324611 A7 B7 五、發明説明（247 ) 將前步驟得到之ΧΧΙΙΠ溶液溶於4N HC1於二呤烷且在室溫攪拌2小時。將反應混合物眞空乾燥產生XXIIIj如固體，其無進一步純化而使用。步驟10. 〇 CH3s/CH3 ΒοοΗΝ^Λ〇η όxxink xxrai

CH3^CH3

BocHN 0 ΧΧΙΠιη 依照 R. Zhang與 J. S. Madalengoitia (J. Org. Chem. 1999，64, 33 0)之方法製備胺基酯XXIII，除了 Boc基藉經Boc保護胺基酸與甲醇HC1之反應分離。商業胺基酸 Boc-Chg-OH，XXIIIk (Senn chemicals公司， 6.64克，24.1毫莫耳）與胺鹽酸鹽XXIII1 (4.5克，22毫莫耳）於CH2C12 ( 100毫升）之0°C溶液以BOP試劑處理且在室溫攪拌15小時。將反應混合物眞空濃縮，然後以HC1之1 Μ水溶液稀釋及萃取至EtOAc中（3 X 200毫升）。組合有機層以飽和NaHC03 (200毫升）清洗，乾燥（MgS04)，過濾及眞空濃縮，及層析（Si02，EtOAc/Hex 3 : 7)得到 XXIIIm (6.0克）如無色固體。步驟1 1 . -250- 本纸張又度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐）

訂

線 1324611 A 7 B7 五、發明説明（248 ) CH3^/CH3 BocHN\/W〇。

ο ΧΧΙΙΙη CH3^CH3 0ύΟΟΗ3

BocHN^/W〇。 Ο XXIIIm 甲酯乂乂111111(4.0克，9.79毫莫耳）於丁1^/^〇(1:1)之溶液以LiOH . Η20 (401毫克，9.79毫莫耳）處理且在室溫攪拌3 小時。反應混合物以H C 1水溶液酸化及眞空濃縮得到自由酸。. 酸（1.5 克，3.74 毫莫耳）於 DMF/CH2C12 (1 : 1，50 毫升）之溶液在-10°C以胺XXIIIj (772毫克，3.74毫莫耳）、EDC1 (1.07克，5.61 毫莫耳）、HOOBt ( 959毫克，5.61 毫莫耳）、與NMM (2.15毫升，14.96毫莫耳）處理。反應混合物在0°C 攪拌48小時且眞空濃縮。殘渣以H C 1之1 Μ水溶液稀釋及以CH2C12萃取。组合有機層以NaHC03i飽和水溶液、HC1 水溶液、鹽水清洗，乾燥（MgS04)，過濾，及眞空濃縮，得到ΧΧΙΙΙη (2.08克）如褐色固體。步驟1 2 . ΛΑ Η

ΧΧΙΙΙη

BocHN

XXIII -251 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（249 ) 醯胺XXIIIn (2.08克，3.79毫莫耳）於甲苯與DMSO (1 : 1) 20毫升）之0°C溶液以EDC1 (7.24克，37.9毫莫耳）與二氣乙酸（2.42克，19.9毫莫耳）處理且在室溫攪拌4小時。反應混合物CH2C12稀釋，以飽和NaHC03與鹽水清洗。將有機層乾燥（MgS04)，過濾，眞空濃縮，及藉層析術（Si02，丙酮/己烷3 : 7 )純化產生XXIII如無色固體。實例XXIV :式XXIV化合物之製備： ch3n/ch3

XXIV 步驟1 .

ch3^ch3 BocHN

ch3^ch3

BocHN

CH3^CH3 CH3n/CH3 4Wch3 H2CI ο XXIVa xxmi XXIVb 將 Boc-tert-Lue XXIVa (Fluka公司，5.0克，21.6毫莫耳）於無水CH2C12/DMF (50毫升，1 : 1)之溶液冷卻至0°C且以胺 XXIII1(5.3克，25·7毫莫耳）、NMM(6·5克，64·8毫莫耳）與 BOP試劑（11.6克，25.7毫莫耳）處理。反應在室溫攪拌24小 252- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1324611 Λ 7 Β7 五、發明説明（250 ) 時，以H C 1水溶液（1 Μ )稀釋及以CH2C12萃取。組合有機層以HC1 (1 Μ水溶液）、飽和NaHC03、鹽水清洗，乾燥 (MgS04)，過濾，及眞空濃縮，並且藉層析術（Si02，丙酮/ 己烷1 : 5 )純化產生XXIVb如無色固體。步驟2 .

將甲酯XXIVb (4.0克，10.46毫莫耳）溶液溶於HC1 (4M二 σ号烷溶液）且在室溫攪拌3小時。將反應混合物眞空濃縮得到胺鹽酸鹽，其直接用於次一步驟。將胺鹽酸鹽（397毫克，1.24毫莫耳）於CH2C12(10毫升）之溶液冷卻至-78°C且以異氰酸第三丁酯（250毫克，2.5毫莫耳）處理及在室溫攪拌過夜。將反應混合物眞空濃縮，及殘渣以HC1水溶液（1 M)稀釋及以CH2C12萃取。組合有機層以 HC1水溶液（1M)、飽和NaHC03與鹽水清洗。將有機層乾燥，過濾及眞空濃縮，而且殘渣藉層析術（Si02，丙酮/ Hex 1 : 4 )純化產生XXIVc如無色固體。步驟3 . 本纸張尺度適用中國固家標準(CNS) Λ4規格（2l〇x 297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（251 ) CH3\/CH3

XXIVc

XXIVd 甲酯XXIVc (381毫克，1.0毫莫耳）於THF/H20 (1 : 1，5毫升）之溶液以LiOH . H20 (62毫克，1.5毫莫耳）處理且在室溫攬拌3小時。反應混合物以H C 1水溶液酸化及眞空濃縮得到自由酸。酸（254.9毫克，0.69毫莫耳）於 DMF/CH2C12 (1 : 1，5.0 毫升）之溶液在-20°C以胺XXIIIj ( 159毫克，0.763毫莫耳）' EDC1 (199毫克，1.04毫莫耳）、HOOBt (169.5毫克，1.04毫莫耳）、與NMM (280毫克，2.77毫莫耳）處理。反應混合物在-20°C攪拌4 8小時且眞空濃縮。殘渣以H C 1之1 Μ水溶液稀釋及以EtOAc萃取。組合有機層以NaHC03水溶液、HC1 水溶液、鹽水清洗，乾燥（MgS04)，過濾，及眞空濃縮，得到XXIVd (470毫克）如褐色固體。步驟4 .

Ch3'S^CH3

-254 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1324611 Λ 7 Β7 五、發明説明（252 ) 醯胺XXIVd (470毫克，0.9毫莫耳）於甲苯與DMS0(1 : 1 20毫升）之0°C溶液以EDC1 ( 1.72克，9.0毫莫耳）與二氣乙酸 (0.37毫升，4.5毫莫耳）處理且在0°C攪拌4小時。反應混合物以CH2C12稀釋，以飽和NaHC03與鹽水清洗。將有機層乾燥（MgS04)，過濾，眞空濃縮，及藉層析術（Si02，丙酮/ 己烷3 : 7)純化產生XXIV如無色固體。實例XXV :式XXV化合物之製備：

步驟1 . XXVa .OH FmocHN^H^ Ο

Fmoc-甘胺酸（Bachem公司，2.0克，6_87毫莫耳）於CH2C12 (20毫升）之溶液以2-苯基-2-丙醇（Aldrich公司，3.36克， 24.7 毫莫耳）、DCC (1M CH2C12溶液，8.24 毫升）、DMAP (167毫克，1.37毫莫耳）處理且在室溫攪拌24小時。將反應混合物眞空濃縮且以Et20 ( 100毫升）稀釋。將分離之固體 -255 本紙張又度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（253 ) 過遽且遽液以飽和NaHC03清洗。將有機層乾燥（MgS04)，過濾，眞空濃縮，及藉層析術（Si02，EtOAc/Hex 1 ·· 5)純化產生酯XXVc ( 1.1克）如無色黏液。步驟2.

FmocHN

H2N

XXVc於CH2C12之溶液（16.0毫升）以哌啶（4.0毫升）處理且在室溫攪拌0.5小時。將反應混合物眞空濃縮及藉層析術 (Si02，丙酮/己烷1 : 10至1 : 1)純化產生胺XXVd (420毫克）如無色液體。步驟3.

xxve 甲酯XXIVc (381毫克，1.0毫莫耳）於THF/H20 (1 : 1，5毫升）之溶液以LiOH . H20 (62毫克，1.5毫莫耳）處理且在室溫攪拌3小時。反應混合物以H C 1水溶液酸化及眞空濃縮得到自由酸。酸（2.0克，5.5毫莫耳）於01\^/(：^12(：丨2〇:1，40.0毫升）之 -256 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CMS) Α4規格（210 X 297公釐） 1324611 A7 _____B7__ 五、發明説明（254 ) -10°C 溶液以胺 XXIIIg (1.51 克，6.8 毫莫耳）、EDC1 (1.57 克，8.25毫莫耳）、HOOBt ( 1.41克，8.25毫莫耳）、與NMM (2.5克，24.7毫莫耳）處理。反應混合物在〇°C攪拌48小時且眞空濃縮。殘渣以H C 1之1 Μ水溶液（1 〇〇毫升）稀釋及以 CH2C12萃取（3 X 100毫升）。组合有機層以NaHCO^Jc溶液、 H C 1水溶液、鹽水清洗，乾燥（MgS〇4)，過遽，及眞空濃縮，得到XXVe (3.17克）如褐色固體，其無任何純化而進一步使用。步驟4.

甲酯 XXVe (2.5 克，4.66 毫莫耳）於 THF/H20/CH30H (1 : 1:1，60毫升）之溶液以1^011.幵20 (200毫克，4.87毫莫耳）處理且在室溫攪拌4小時。反應混合物以H C 1水溶液酸化及眞空濃縮得到自由酸。酸（200.0毫克，0.38 毫莫耳）於 DMF/CH2C12 ( 1 : 1，6_0毫升）之-10°C溶液以胺XXVd (78毫克，0.4毫莫耳）、EDC1 (105毫克，0.55毫莫耳）、HOOBt(95毫克，0,55毫莫耳）、與NMM ( 150毫克，1.48毫莫耳）處理。反應混合物在〇°C攪拌48小時且眞空濃縮。殘渣以H C 1之1 Μ水溶液（30毫升）稀釋及以CH2C12萃取（3X30毫升）。組合有機層以NaHC03 -257- 本纸倀尺度適用中Ϊ園家標準(CNS) A4規格（210 X 297^釐〉

訂 t 1324611 A7 B7 五、發明説明（255 ) 水溶液（2 X 3 0毫升）、HCI水溶液、鹽水（3 0毫升）清洗，乾燥（MgS〇4)，過濾，及眞空濃縮，得到χχνί· (240毫克）如褐色固體。步驟5.

XXVf (240毫克，0.28毫莫耳）於CH2C12 (10毫升）之溶液以Dess-Martin試劑（〇mega公司，242毫克，0.56毫莫耳）處理且在室溫攪拌2小時。在氧化完成後（TLC，丙酮/Hex 1 : 4) ’反應混合物以飽和NaHC03 ( 20毫升）與Na2S20 3 (10%水溶液，20毫升）稀釋。將反應混合物攪拌3〇分鐘且以（：^[2(：12萃取（3 X 30毫升）。組合有機層以飽和NaCH03、鹽水清洗，乾燥（MgS〇4)，過濾，及眞空濃縮，並且藉層析術（Si〇2 ’丙酮/己烷1 : 5)純化產生XXV ( 122毫克）如無色固體。 -258- 本纸张尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210X297公釐） 1324611 A 7 B7 五、發明説明（256 ) 實例XXVI式XXVI化合物之製備：

XXVI 步驟1 : ^n^C02h -" ^V^C02tBu Boc Boc XXVIa XXVIb 將三乙胺（5.0毫升，35.6毫莫耳）加入>1-8〇<:-3,4-脱氫脯胺酸XXVIa (5.0克，23_5毫莫耳）、二碳酸二第三丁酯（7.5 克，34.4毫莫耳）、與4-N，N-二甲胺基吡啶（0.40克，3.33毫莫耳）於乙腈（100毫升）之室溫攪拌溶液。生成溶液在眞空濃縮前在此溫度攪拌18小時。暗棕色殘渣以10-25% EtOAc/己坑溶離藉急驟層析術純化產生產物XXVIb如淡黃色油（5.29克，84%)。步驟2 :

ζϊ^002ΙΒυ \

B〇C XXVIb 將氫氧化鈉之50%水溶液（120克）加入脱氫脯胺酸XXVIb (10_1克，37.4毫莫耳）' 氨化芊基三乙銨（1.60克，7.02毫 -259- 本紙悵尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（257 ) 莫耳）於氣仿（1 20毫升）之攪拌溶液。在此溫度劇烈攪拌24 小時後，黑色混合物以CH2C12 ( 200毫升）與二乙醚（600毫升）稀釋。在分離層後，水溶液以CH2CI2/Et20 ( 1 : 2，3 X 6〇〇毫升）萃取。將有機溶液乾燥（MgS04)及濃縮。殘渣使用5-20% EtOAc/己烷藉急驟管柱層析術純化提供9.34克 (7丨％ )之XX Vic如雜白色固體。步驟3 :

•cf3co2h XXVIc (9.34克，26.5 毫莫耳）於CH2C12 (25 毫升）與 CF3C02H (50毫升）之溶液在眞空濃縮前在室溫攪拌4.5小時，產生棕色殘渣，其無進一步純化而用於步驟4。步驟4 :

CI

CI 9^ co2h XXIIId

CF3C02H

將商業濃氫氣酸（4.5毫升）加入得自步驟3於甲醇（7 0毫升）之殘渣溶液，而且在油浴中將生成混合物加溫至65°C。 1 8小時後，將混合物眞空濃產生棕色油XX Vie，其無進一步純化而用於步驟5。 -260- 本纸張尺度通用中國國家標準(CMS) A4规格（2l〇x 297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（258 步驟5 :

0 將二異丙基乙胺（18.0毫升，104毫莫耳）加入得自步驟4 之脯胺酸甲酯XXVIe、商業可得N-Boc-環己基甘胺酸 XXVIf(10.2克，40.0毫莫耳）、與[0-(7-氮苯并三唑-1-基）-1，1，3,3-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽](HATU) ( 16.0克，42.1 毫莫耳）於DMF ( 200毫升）之0 °C攪拌溶液。將冰浴加溫至室溫過夜後，反應混合物以EtOAc ( 600毫升）、5% H3P04 (150毫升）與鹽水（150毫升）稀釋。有機溶液在乾燥 (MgS04)，過濾及眞空濃縮前，以5% Η3Ρ04 ( 150毫升）、飽和NaHC03 (2 X 200毫升）清洗。殘渣使用5-20% EtOAc/ 己烷藉急驟管柱層析術純化提供3·84克（32%，三步驟）之 XXVIg如雜白色固體。步驟6 :

本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4规格（21〇x 297公釐） 1324611 A 7 B7 五、發明説明（259 ) 甲酯 XXVIg (5.87克，13_1毫莫耳）與LiOH (1.65 克，39.3 毫莫耳）於THF/MeOH/H20 ( 1 : 1 : 1，90毫升）之溶液在室溫攪拌4小時。低壓去除甲醇與T H F。水層使用H C 1之1 N水溶液（50毫升）酸化至pH〜2，而且在以EtOAc (3 X 1 50毫升）萃取前以氣化鈉固體飽和。組合有機溶液，乾燥（Mg'S04)，過濾，及眞空濃縮，產生白色固體XX VIh (5.8克，定量）。步驟7 :

依照實例XXIII，步驟11之步驟製備所需產物XXIIIi。步驟8 :

XXVI 依照實例XXIII，步驟12之步驟製備所需產物XXVI。實例XXVII :式XXVII化合物之製備： -262- 本紙悵尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（260 )

步驟1

依照實例XXIII，步驟9之步驟製備所需產物XXVIIa。步驟2

XXVIIa XXVIlb 依照實例XXIV，步驟2之步驟製備所需產物XXVIIb。步骤3 -263- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐〉 1324611 Λ 7 Β7 五、發明説明（261 )

依照實例XXIII，步驟1 2之步驟製備所需產物XXVII。實例XXVII :式XXVIII化合物之製備：

XXVIII 步驟1 : 0

0H

XXVIlIb 依照實例XXIII，步驟3-6之步驟製備所需產物XXVIIIb。步驟2 :

-264- 本纸張尺度適用中國國家標準(CMS) A4规格(210X 297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（262 ) 以如先前實例I X，步驟2 a所述之方法，以得自以上步驟 1 之產物（0.436克）、HATU (0.934克）、與DIPEA (1.64毫升）反應得自實例XXIV，步驟2 (XXVIIIc)之酸（0.7克），提供0.66 克之所需產物XXVIIId。步驟3 :

XXVIIId

Me^gMe XXVIlle

以如先前實例X X，步驟7所述之方法，以Dess-Martin試劑（1克）反應步驟2之產物（0.5克）。藉急驟管柱層析術（40% EtOAc，己烷，矽石）純化完成0.35克之產物XXVIlle。質譜 (LCMS) 522 (M + H+)。步驟4 :

裝訂

線將1/1 H20/Me0H溶液（20毫升）與NaHC03固體（242毫克， 5當量）加入步驟4之產物（0.3克）。在室溫攪拌1 8小時後， -265 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1324611 Λ7 B7 五、發明説明（263 ) 反應以EtOAc稀釋且分離層。水層以0.1 N HC1酸化至pH 2 及以EtOAc萃取。EtOAc層以鹽水清洗然後以MgS04乾燥，過濾及眞空濃縮提供產物XXVlllf如白色粉末（0.26克）。質譜（LCMS) 508 (M + H+)。步驟5 :

V

將步驟5之產物（0.15克）溶於CH2C12且以HATU (0.137 克）、NH4C1 (0_08克，5 當量）、與DIPEA (0.53 毫升）反應。在室溫2小時後，反應以EtOAc稀釋，以檸檬酸之1 0 %溶液然後飽和NaHC03溶液清洗。EtOAc層以鹽水清洗然後以 MgS04乾燥，過濾及眞空濃縮提供粗混合物。藉急驟管柱層析術（3 0 %丙酮，己烷，矽石）純化完成所需產物XXVIII (0.096克）。質譜（LCMS) 507 (M + H+)。實例XXIX :式XXIX化合物之製備：

XXIX -266 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS> A4規格（210X297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（264 ) 步驟1 :

XXIXa 將乙酸（2.0當量，2.15毫升）繼而異氰酸乙酯甲酯（1.1當量，1.9毫升）加入起始醛（0.4克）於CH2C12 (75毫升）之0 °C 溶液。然後將反應逐漸加溫至室溫。1 8小時（過夜）後，反應以EtOAc稀釋及以NaHC03之飽和溶液清洗。EtOAc層以鹽水清洗然後以MgS04乾燥，過濾及眞空濃縮提供粗混合物。藉急驟管柱層析術（3 0至40% EtOAc，己烷，矽石）純化完成產物XXIXa (4.5克）。步驟2 :

XXIXa

將26毫升（2.2當量）LiOH之1.0 N溶液加入XXIXa (4.4克）於THF (100毫升）之0°C溶液。反應在此溫度攪拌2小時然後加溫至室溫。2小時後，反應混合物以H C 1之丨.0 N溶液酸化至pH 2。加入EtOAc且分離層。EtOAc層以鹽水清洗然後以MgS04乾燥，過濾及眞空濃縮提供產物XXIXb (3.7克）。 -267- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1324611 A7 B7

1324611 A 7 B7 五、發明説明（266 ) 將酸XXVIIIc (2_43克）溶於CH2CI2，而且以如先前實例 IX，步驟2a所述之方法以胺XXIXc (2.47克）、HATU (2.5 克）、與DIPEA (5.8毫升）反應，在藉急骤管柱層析術（4% MeOH，CH2C12，矽石）純化後，提供所需產物XXIXd (4.35 克）。質譜（LCMS) 727 (M+H+)。步驟5 :

XXIX 以如先前製備例X X，步驟7所述之方法，以Dess-Martin 試劑（6.4克）反應步驟4之產物（4.2克）。藉急驟管柱層析術 (1 00% EtOAc，己烷）純化完成3克之最終產物XXIX。質譜 (LCMS) 725 (M + H + )。實例XXX :式XXX化合物之製備： -269- 本纸張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4規格（21〇x 297公爱·） 1324611 Λ 7 Β7 五、發明説明（267 )

XXX 步驟1 :

XXXa

>r0H cf3 醇2-(三氟甲基）丙-2-醇（1.28克）在無水CH3CN (50毫升）中以Ν,Ν-二琥珀醯亞胺基碳酸酯（3.84克）與Et3N (4_2毫升）反應1 8小時。混合物以EtOAc (200毫升）稀釋及過濾。濾液以NaHC03、鹽水清洗，然後以MgS04乾燥，過濾及眞空濃縮提供粗混合物。藉急驟管柱層析術（50% EtOAc，己烷，矽石）純化完成所需產物XXXa (0.3克）。步驟2 :

XXXb -270- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（268 ) 得自實例XXIX之產物（0.3克）以100毫升4.0 N HC1於二e号烷處理。1小時後，加入2 0 0毫升Et20且將生成沈澱過濾及眞空乾燥提供產物XXXb (0.27克）如白色粉末。質譜（LCMS) 625 (M-HC1+H+)。步驟3 :

XXXb

將 DIPEA (0.040 毫升）、XXXa (1.5 當量，0.030 克）、繼而 1個DMAP結晶加入酸XXXb (0.05克）於CH2C12 (5毫升）之室溫溶液。3 0分鐘後，反應以EtO Ac (20毫升）稀釋及以1.5 N HC1然後NaHCO]然後鹽水清洗。EtOAc層以1\^504乾燥，過濾及眞空濃縮提供粗混合物。藉急驟管柱層析術 (4 0 %丙酮，己烷，矽石）純化完成產物XXX (0.044克）。質譜（LCMS) 779 (M+H+)。 -271 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格（210X297公釐） 1324611 A 7 B7 五、發明説明（269 ) 實例XXXI :式XXXI化合物之製備·· 步驟I :

XXXI

將DIPEA (0.040毫升）與異氰酸第三丁酯（1.2當量升）加入XXXb (0.05克）於CH2C12 (5毫升）之室溫溶小時後，反應以EtO Ac (20毫升）稀釋及以1.5 > -272- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 0.01 毫液。1 8 HC1、 1324611 A 7 B7 五、發明説明（270 )

NaHC03與鹽水清洗。EtOAc層以MgS04乾燥，過濾及眞空濃縮提供粗混合物。藉急驟管柱層析術（1 00% EtOAc，矽石）純化完成最終產物XXXI (0.02 1克）。質譜（LCMS) 724 (M + H + )。實例XXXII :式XXXII化合物之製備：

V

步驟1 :

nh2.hci 以如先前製備例XXX，步驟2所述之方法處理得自實例 XXVIII之產物，提供產物XXXIIa。質譜（LCMS) 407 (M-HC1 + H+)。步驟2 : 本紙張尺度適用中國B家標準(CNS) A4規格（210X297公釐） 1324611 A 7 B7

1324611 A7 B7 五、發明説明（272 ) 以如先前製備例XXXI，步驟1所述之方法，以異氰酸第三丁酯反應胺XXXIIa提供產物XXXII。質譜（LCMS) 561 (M + H + )。實例XXXIV :式XXXIV化合物之製備：

XXXIV 步驟1 :

將吡咯啶（5.7毫升，66.36毫莫耳）加入酯（6.0克）與分子篩 (5.2克）於無水二氣甲烷（3 5毫升）之混合物。生成棕色漿液在N 2下在室溫攪拌2 4小時，過濾及無水CH3CN清洗。將組合遽液濃縮產生所需產物。步驟2 : -275 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1324611 A 7 B7

五、發明説明（

將無水K2C03 '二氣甲烷（2.77克，30.5毫莫耳）、NaL (1.07克，6.7毫莫耳）加入得自前步驟之產物於(：^(；^(35毫升）之落液。生成棕色漿液在N 2下在周溫搜拌2 4小時，加入50毫升之冰冷水繼而KHSO4之2N溶液直到pH爲i。加入EtOAc (1〇〇毫升）且將混合物攪拌〇 75小時。收集組合有機層及以鹽水清洗，以iMgS〇4乾燥’及蒸發產生所需產物。步骤3 :

將得自前步驟之產物（2.7克，8.16毫莫耳）溶於二呤烷（20 毫升）且以新鮮製備之IN LiOH (9毫升）處理。反應混合物. 在N 2下在周溫攪拌2 0小時。將反應混合物溶於EtO Ac及以 H20清洗。將組合水相冷卻至〇°C及使用IN HC1酸化至pH 1.65。混濁混合物以EtO Ac (2 XI00毫升）萃取。組合有機層以鹽水清洗，以MgS04乾燥，濃縮產生所需酸（3.40克）0 _ -276- 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4规格(21〇x 297公釐} 1324611 A 7 B7 五、發明説明（274 ) 步驟4 :

將得自前步驟之產物於無水CH2C12 (20毫升）與乙酸（2毫升）之溶液加入\38叫0八(：）3(3.93克，18.5毫莫耳）於(：112(：12 (5 5毫升）之懸浮液。漿液在周溫攪拌2 0小時。將冰冷水 (100毫升）加入漿液且攪拌1/2小時。分離有機層，過濾，乾燥及蒸發產生所需產物。步驟5 :

裝

訂

線得自前步驟之產物（1.9克）於MeOH (40毫升）之溶液以過量CH2C12/Et20溶液處理且攪拌過夜《將反應混合物濃縮至乾產生粗殘渣。殘渣在矽膠上以EtOAc/己烷之梯度溶離而層析提供1.07克之產生所需產物。步驟6 : -277- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1324611 A 7 B7 五、發明説明（275 )

得自前步驟之產物（1.36克）於無水CH2C12 (40毫升）之溶液以BF3 . Me20 (0.7毫升）。反應混合物在周溫攪拌20小時及以飽和NaHC03 (30毫升）驟冷且攪拌1/2小時。分離有機層且組合有機層以鹽水清洗，以MgS04乾燥，濃縮產生粗殘渣。殘渣在矽膠上以EtO Ac/己烷之梯度溶離而層析提供 0.88克之所需化合物。步驟7 :

在室溫將10% Pd/C (0.16克）加入得自前步驟之產物（0.92 克）於MeOH (30毫升）之溶液及在1 atm下在周溫氫化。將反應混合物攪拌4小時及濃縮至乾產生所需化合物。步驟8 :

-278- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐） 1324611 A 7 B7

1324611 A7 B7 五、發明説明（277 ) 步驟1 :

磷酸三乙酯（44.8克）於TFH (30毫升）之0°C溶液以貳（三甲基矽烷基醯胺）鈉於THF之1M溶液（200毫升）處理。生成混合物在室溫攪拌0.5小時，然後冷卻至0 °C。逐滴加入1,4-環己二酮乙二縮醛（15.6克）於THF (50毫升）之溶液，及生成溶液在室溫攪拌1 8小時。然後將反應混合物冷卻至〇 °C，以冰檸檬酸水溶液處理，及混合物以EtOAc萃取。萃取液以NaHC03i飽和水溶液然後鹽水清洗；然後以\&2304乾燥，過濾，及將濾液蒸發。殘渣在矽膠上以CH2Cl2/EtOAc 之梯度溶離而層析提供標題化合物（2 1克），產率92%。質譜（FAB) 227.3 (M+H+)。步驟2 :

將前步驟之產物（20克）溶於EtOH (150毫升）及在1 atm氫下以10% Pd/C處理3日。將混合物過濾及將濾液蒸發提供標題化合物（20.3克），產率100%。質譜（FAB) 229.2 (M + H+)。 -280- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格（210 X 297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（278 ) 步骤3 :

將前步驟之產物（20克）溶於MeOH (150毫升）及以LiOH (3.6克）於水（5 0毫升）之溶液處理。將混合物攪拌1 8小時，及眞空濃縮。將殘渣溶於冷水（1〇〇毫升），溶液以5N HC1酸化至pH 2-3，及生成混合物以EtOAc萃取。萃取液以無水 Na2S04乾燥，過濾，及將濾液蒸發提供標題化合物（171 克），產率 97%。質譜（FAB) 201.2 (M+H+)。步驟4 :

1.將前步驟之產物（3.0克）溶於Et20 (150毫升），以Et3N (2.1 毫升）處理，及將溶液冷卻至-78°C »逐滴加入三甲基乙醯氣（1.85毫升），及在攪拌又0.25小時後，使反應經0.75小時加溫至0 °C，然後再度冷卻至-78°C而提供用於部份2之混合之溶液。. 2,將（S)-4-笮基-2-4唑啶酮（2.66克）於THF (22毫升）之溶液冷卻至-78°(：，及逐滴加入正丁鋰於己烷之1.61^溶液（9.38 毫升）。在此溫度攪拌又0.33小時後，將溶液經導管轉移至本紙張尺度適/A中國國家標準(CNS) A4规格（210 X 297公蚩） 1324611 Λ 7 Β7五、發明説明（279 ) 部份I之冷溶液。混合物在-78°C攪拌，然後加溫至〇 °C，及在此溫度攪拌0.5小時。分離有機層，水層以Et20萃取，組合有機物以鹽水清洗，以無水Na2S04乾燥，過濾，及將濾液蒸發。殘渣在矽膠上以己烷/ EtOAc (9 : 1)之悌度溶離而層析提供標題化合物（5.0克），產率93%。質譜（FAB) 360.4 (M + H+)。步驟5 :

將前步驟之產物(2.7克）溶於THF (25毫升），冷卻至-78°C，經導管轉移至貳（三甲基矽烷基）醯胺鉀/甲苯（16.5毫升）於 THF (25毫升）之0.5M之-78°C溶液，及生成溶液在-78°C攪拌 0.75小時。經導管將預先冷卻至-78 °C之trisyl azide (3.01克）於THF (25毫升）之溶液加入此溶液。1.5分鐘後，反應以乙酸（1.99毫升）驟冷，將反應加溫至室溫，然後攪拌1 6小時。反應以EtOAc (300毫升）稀釋，及以NaCl之5 %水溶液清洗。水相以EtOAc萃取，組合有機相以NaHC03t飽和水溶液然後鹽水清洗；然後以無水Na2S04乾燥，過濾，及將濾液蒸發。殘渣在矽膠上以EtOAc/己烷（1 : 3 )溶離而層析提供標題化合物（2.65克），產率88%。步骤6 :

-282 - 本紙張足度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公货）

裝訂

k- 1324611 A7 B7 ____ 五、發明説明（280 ) 將前步驟之產物（1 1.4克）溶於95%甲酸（7 〇毫升）及在70 C 攪拌加熱0.5小時。將溶液眞空蒸發，及將殘查溶於 EtOAc。溶液以NaHCO,之飽和水溶液然後鹽水清洗；然後以無水Na2S04乾燥，過濾，及將濾液蒸發。殘渣在碎膠上層析提供標題化合物（8.2克）。步驟7 :

將前步驟之產物（8.2克）溶於CH2C12 ( 1 6毫升）及在室溫以三氟化二乙胺基硫（DAST，7.00毫升）處理3小時。將反應倒在冰/水（200 cc)上，及CH2C12萃取。萃取液以NaHC03之飽和水溶液然後鹽水清洗；然後以無水Na2S04乾燥，過濾，及將濾液蒸發。殘渣在矽膠以EtOAc/己烷（15 : 85)溶離而層析提供標題化合物（4.5克），產率52%。步驟8 :

將前步驟之產物（3_7克）溶於THF (150¾升）與水（48毫升）之混合物，冷卻至0 °C，以30% H2〇2 (3.95毫升）然後以 LiOH · H20 (0.86克）處理。混合物在0 °C搜拌1小時，然後 -283- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1324611 Λ 7 Β7 五、發明説明（281 ) 以Na2S04 (5.6克）於水（3 0毫升）之溶液繼而〇·5Ν NaHC03之溶液（100毫升）驟冷。將混合物眞空濃縮至1 / 2體積，以水稀釋（至500毫升），及以CH2C12 (4 X 200毫升）萃取。水相以 5N HC1酸化至pH 1-2，及以EtOAc (4 X 200毫升）萃取。萃取液以鹽水清洗；然後以無水Na2S〇4乾燥，過濾，及將濾液蒸發提供標題化合物（1.95克），產率9 1 %，其直接用於次一步驟。步驟9 :

將前實例之產物（2.6克）溶於Et2〇 ( 5 0毫升）及以CH2C12於 Et20之溶液逐滴處理，直到溶液維持黃色《將溶液攪拌1 8 小時，然後眞空蒸發提供標題化合物（2.8克），其直接用於次一步驟。步驟1 0 :

將前步驟之產物（1.95克）溶於MeOH (150毫升），以甲酸 (1.7毫升）處理，然後在Utm氫下以10% Pd/C (3.3克， Degussa型E101)處理1 ·5小時。將混合物過遽及將遽液蒸發本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) Α4規格（210 X 297公釐） 1324611 Λ 7 Β7 五、發明説明（282 ) 提供標題化合物（2.1克）如甲酸鹽，其直接用於次一步驟。步驟丨I : 0

OMe

將前步驟之產物（2· I克）溶於l，4-二哼烷（100毫升）及加入一碳酸二第三丁醋（1.9克），繼而一異丙基乙胺（2.9毫升）。將溶液攪拌1 8小時，及眞空濃縮。殘渣以5 % 民112?04處理及混合物以EtOAc萃取》萃取液以鹽水清洗；然後以無水MgS04乾燥，過遽，及將濾液蒸發。殘逢在碎膠上中CH2Cl2/：Et20之悌度溶離而層析提供標題化合物（2.5 克），產率 9 9 %。質譜（FAB) 307.9 (M+H+)。步驟1 2 :

將前步驟之產物（2.5克）溶於1,4-二哼烷（35毫并），以 LiOH之1 Μ水溶液（1 7毫升）處理，及攪拌2小時。混合物以冰/水（125 cc)驟冷，混合物以3Ν HCI酸化至ρ 3 - 4 ’及以EtOAc萃取。萃取液以無水MgS04乾燥，過遽，及將遽液蒸發提供標題化合物（2.3克），產率96% »質譜（FAB) 294.0 (M + H + ) ° _-285- 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1324611 A 7 B7 五、發明説明（283 ) 步驟1 3 :

依照實例XXIII，步骤10之步驟製備所需產物。步驟1 4 :

依照實例XXIV，步驟3之步骤製備所需酸產物。步驟1 5 :

本紙倀尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X ‘297公釐> 1324611 A7 B7

1324611 A7 B7 五、發明説明（285 )

OMe BnO XXXVIa F 10% Pd/C TsOH, MeOH, H20

將10% Pd/C (0.8克）與對甲苯磺酸（4.2克）加入化合物 XXXVIa (6.58克，22毫莫耳）於100毫升MeOH之溶液。反應混合物在室溫接受氫化過夜。反應混合物經矽藻土過濾及以過量MeOH清洗。將组合濾液眞空濃縮提供標題化合物XXXVIb如膠狀。XXXVIb至XXXVI成爲XXXVII之轉化依照以上略圖所示之路徑及依照製備例1 1 -15。實例XXXVIII :式XXXVII化合物之製備：利用以下之略圖及依照先前討論之製備例1 1至1 5製備式 XXXVIII化合物。

-288- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（286 ) 實例XXXIX :式XXXIX化合物之合成：

^Sf° 〇N—Ί\ 步驟1

CbzHN

XXXIXa

CbzHN

XXXIXb 將藉 H. Mcklwain (J. Chem. Soc 1941，75)之步骤製備之氣化磺醯基XXXIXa之溶液逐滴加入1.1當量第三丁基甲胺與三乙胺之-78°C混合物且在室溫攪拌2小時。將反應混合物眞空濃縮及藉層析術（Si02，Hex/丙酮4 : 1 )純化產生磺醯胺XXXIXb如無色油。步驟2 :

CbzHN

XXXIXb

h2n^^-.n o々s々o XXXIXc 將經Cbz-保護之胺XXXIXb溶於甲_及以· 5莫耳％之Pd/C (5% w/w)處理且在60 psi氫化。反應昆合物經碎漠土塞過滤及眞空濃縮得到自由胺XXXIXc，其在靜置時固化。 -289- 本紙張尺度適用中國國家標竿(CNS) A4規格（21〇x 297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（287 ) >ΓΎ

och3 XXVe >ΓΎ ch3>^ch3

OH

">'=。 ο /N-7\ ，〇Η3ΤηΓ XXXIXd 類似XXVf之合成步驟合成羥基磺醯胺XXXIXd，除了以 XXXIXc取代胺XXVd。粗反應混合物直接用於次一反應。步驟4 :

3tHf3

XXXIXd XXXIX 裝訂線依照XXV之合成步驟（步驟5)，使用Dess Martin試劑將經基醯胺XXXIXd氧化成化合物XXXIX。粗混合物藉層析術 (Si02，丙酮/己烷3 : 7 )純化得到XXXIX如無色固體。 HCV蛋白酶抑制活性之檢驗：光譜光度測定檢驗:藉由依照R. Zhang等人之Analytical Biochemistry, 270 (1999) 268-275所述之步驟，對本發明化合物實行H C V絲胺酸蛋白酶之光譜光度測定檢驗，此揭示在此併入作爲參考。基於色素原酯基質之蛋白解之檢驗適 -290- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4规格（210X297公釐） 1324611 A7 B7 _ 五、發明説明（288 ) 合連續監測HCV NS3蛋白酶活性。基質自NS5A-NS5B接點序列之P側（Ac-DTEDVVX (Nva)，其中X = A或P)衍生，其 C端羧基以4種不同發色醇（3 -或4 -硝基醇、7 -羥基-4-甲基薰草素、或4-苯基偶氮醇）之一酯化β以下提出這些新穎光譜光度測定酯基質對高輸出篩選之合成、特徵化與應用，及HC V NS3蛋白酶抑制劑之詳細熱力學評估。材料與方法：材料：用於檢驗相關緩衝劑之化學試劑得自Sigma化學公司（密蘇里州St. Louis)。用於胜肽合成之試劑得自Aldrich Chemicals, Novabiochem (加州 San Diego)、Applied Biosystems公司（加州 Foster City)及 Perseptive Biosystems 公司（麻州 Framingham)。胜肽人工地或在自動化ABI 43 1A型合成儀 (得自Applied Biosystems公司）合成。UV/VIS光譜儀 LAMBDA 12型得自P.erkin Elmer公司（康乃迪克州Norwalk) 及96井UV板得自Corning公司（紐約州Corning)。預溫區得自USA Scientific公司（佛州Ocala)及96井板搖動器得自 Labline Instruments公司（伊利諾州 Melrose Park)。具有單色儀之Spectramax Plus微滴定板讀取計得自Molecular Devices (加州 Sunnyvale) 〇酶製備：藉由使用先前公開步驟（D. L. Sali等人之 Biochemistry，U (1998) 3392-3401)製備重組雜二聚 HCV NS3/NS4A蛋白酶（株1 a)。蛋白質濃度使用先以胺基酸分析定量之重組H C V蛋白酶標準品藉Biorad染色法測定。在檢驗開始前，利用Biorad Bio-Spin P-6預充填管柱以酶儲存 ____-291 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（2H)x 297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（289 ) 緩衝劑（50 mM磷酸鈉 pH 8.0，300 mM NaCl，10%甘油， 0.05%月桂麥芽荅，及10 mM DTT)代表檢驗緩衝劑（25 mM MOPS pH 6.5，300 mM NaCl，10%甘油，0.05% 月桂麥芽茹，5 juM EDTA，及5 yM DTT)。基質合成及純化:基質合成如R. Zhang等人（相同章節）報到而完成，而且藉由使用標準協定（K. Barlos等人之Int. J. Pept. Protein Res., ΖΊ_ (1991), 5 13-520)將 Fmoc-Nva-OH 固定於2-氣三苯甲基氣樹脂而引發。繼而使用Fmoc化學人工地或在自動化43 1型胜肽合成儀組合胜肽。藉10%乙酸（HO Ac) 與10%三氟乙醇（TFE)於二氣甲烷（DCM) 30分鐘，或藉2% 三氟乙酸（TFA)於DCM 10分鐘而使N -乙醯化及完金保護胜肽碎片自樹脂分離。將組合濾液及D C Μ洗滌共沸地蒸發 (或以Na2C03水溶液重複地萃取）以去除用於分離之酸。 DCM相以Na2S03乾燥及蒸發。酯基質使用標準酸-醇偶合步驟組合（K.Holmber等人之 Acta Chem. Scand., B33 (1979) 410-412)。將胜肽碎片溶於無水吡啶（30-60毫克/毫升），其中加入10莫耳當量之發色團及催化量（0.1當量）之對甲苯磺酸（pTSA)。加入二環己基羰二醯亞胺（DCC，3當量）引發偶合反應。產物形成藉 HPLC監測且發現在室溫在12-72小時後反應完成。吡啶溶劑在眞空下蒸發且更藉由與甲苯共沸蒸發而去除。胜肽酯以95% TFA於DCM去保護2小時，及以無水乙醚萃取3次以去除過量發色團。去保護基質在C3或C8管柱使用30 %至 6 0 %乙腈梯度（使用6個管柱體積）藉逆相HPLC層析術純 _-292- 本泜張尺度通中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（290 ) 化。HPLC後之總產率爲約20-30%。分子量藉電子喷灑游離質譜儀證實.。基質以粉末形式在乾燥下儲存。基質與產物之光譜：在pH 6.5檢驗緩衝劑中得到基質與對應發色團產物之光譜。使用多次稀釋測定在1公分小池在最適非最大峰波長（對3-Np與HMC爲340奈米，對PAP爲 370奈米，及對4-Np爲400奈米）之消光係數。最適非最大峰波長定義爲產生基質與產物間吸收最大分數差（（產物 OD -基質OD)/基質OD)之波長。蛋白酶檢驗：在9 6井微滴定板在30°C使用200微升反應混合物實行H C V蛋白酶檢驗《將檢驗緩衝劑條件（25 mM MPOS pH 6.5，300 mM NaCl，1 0 % 甘油，0.05% 月桂麥芽苷，5 EDTA，及 5 DTT)對 NS3/NS4A雜二聚物最適化（D. L. Sali等人，相同章節）。一般而言，將150微升緩衝劑、基質與抑制劑置於井中（DMSO之最終濃度4% v/v)，及在30°C預培養約3分鐘。然後使用50微升於檢驗緩衝劑之預溫蛋白酶（12 nM，30°C)引發反應（最終體積200微升）。.在檢驗時間（60分鐘）使用裝有單色儀之S pectromax Plus微滴定板讀取器監測板在適當波長（對3-N p與Η M C爲 340奈米，對PAP爲370奈米，及對4-Np爲400奈米）之吸收變化（以利用遮斷濾光器之板讀取器可得可接受結果）。相對於無酶空白作爲非酶水解之對照，在適當波長監測Ν ν a 與發色團間之酯鍵聯之蛋白酶分離。以30倍基質濃度範圍 (〜6-200 //M)實行基質之熱力學參數。起初速度使用線性迴歸測定，及熱力學常數藉由使用非線性迴歸分析（Mac _-293- 本纸張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格（210X 297公釐） 1324611 A7 B7 五 '發明説明（291 )

Curve Fit 1.1，K. Raner)將數據代入 Michaelis-Menten方程式而得。假設酶爲完主活化而計算反轉數（keat)。抑制劑與非活化劑之評估：.藉由依照競爭性抑制熱力學之移項 Michaelis-Menten方程式：VQ/vfl+nLMKiYl+tSVKJ)，其中v。爲未抑制初速，Vi爲於任何特定抑制劑濃度（[I]。）之抑制劑存在下之初速，及[S ]。爲使用之基質濃度，繪製 ν。/^相對抑制劑濃度（[!]。），在固定之酶與基質濃度實驗地測定競爭性抑制劑 Ac-D-(D-Gla)-L-I-(Cha)-C-C-OH (27)、 Ac-DTEDVVA(Nva)-OH 與 Ac-DTEDVVP(Nva)-OH 之抑制常數（Ki*)。使用線性迴歸代入生成數據及使用生成斜率 l/Kill+fS]。/、)）計算 Ki* 値。本發明各化合物得到之Ki*値示於上述表中，其中化合物已按Ki*値範圍之次序排列。由這些結果，本發明之化合物作爲N S 3-絲胺酸蛋白酶抑制劑具有優良用途對熟悉此技藝者爲顯而易知的。雖然本發明已結合上述指定具體實施例而敘述，其許多替代、修改與其他變化對熟悉此技藝者爲顯而易知的。所有此種替代、修改與變化意圖在本發明之精神及範圍内。 _____-294- 本紙張尺度通用中s s家標準(CNS) Μ規格(21〇 χ 297公龙·〉- 1324611 A7 B7

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公茇）訂气 1324611 A7 B7

1324611 A7 B7 五、發明説明（294 ) 表2 15 'c 〇 \^° %。 '厂。 637.7802 16 0 637.7802 17 T 。 0 625.769 18 613.6707 19 «3 613.6707 20 • ·〇 627.6978 21 vo HO 一· 609.726

裝訂

-297-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1324611 A 7 B7 五、發明説明（295 ) 丧2 22 609.726 23 609.726 24 ΚΪ 611.742 25 Η s H,C 600.7183 26 or Η s M,c 554.7361 27 °r々 A j 478.5937 28 ^ O^N s H.C 546.7132

装訂

-298-本紙倀尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐） 1324611 A 7 B7 五、發明説明（296 ) 表2 29 CM. 人 N S 562.7562 30 ^ 人 Ί。 699.8519 31 643.7435 32 τ々 509.6077 33 637.7802 34 637.7802 35 os ^ y~y_^ 〇〜CH. 579.6995 -299- 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS> A4规格（210 X 297公釐） 1324611 A7 B7

1324611 A7 B7 五、發明説明（298 ) 表2 43 〇〇^产 X H,C 598.7024 44 578.712 45 C\riyN^A〇/^^ ΟγΝ 0 495.6214 46 'C八 CM» 627.7878 47 "V 541.6501 48 M i 543.666 49 丫。<i 〇 H i 501.5847 -301 - 本紙張义度適用中國國家標準(CMS) A4规格（210 X 297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（299 ) 表2 50 656.7394 51 丫。ζ X 578.712 52 〇^.人 725.8901 53 584.6782 54 丫。c jC° 538.6467 55 ?ν?τ/τ 次 rtr ^ 685.8248 56 Λ^ρ 527.6695

裝訂

線 -302-本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐） 1324611 ' A 7 B7 五、發明説明（300 ) 表2 57 810,9557 58 OM 〇 A Ο 552.6737 59 。〆’ 592.7391 60 :¾¾ Ν S 534.702 61 653.8232 62 丫0 - 0 0 CCx sc〜 696.892 63 ι^{^Λ^Λ 丫 U^丫。〇〇 Oi 606.7662 -303- 本纸張尺度適州中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公货） 1324611 A 7 B7 五、發明説明（301 ) 表2 64 643.7435 65 ΟγΝ CH, 、 742.8771 66 欲;rV人 747.8965 67 Ά’^^τ/r 人 747.8965 68 ° βο 761.9236 69 人 ° °ό 747.8965 70 〇 ° H,C-° 733.913 -304- 本紙伖尺度適/fl中圃國家標準(CNS) Λ4规格（210 X 297公釐） 1324611 A 7 B7 五、發明説明（302 ) 表2 71 為5^人 ° °ό 746.9118 72 9 Ρ- 八又4^人。 646.7935 73 …ό 746.9118 74 喻 668.8782 75 ΟΜ ,Ύ。 628.8129 76 760.9792 77 ,Ρ / ^0*· 818.0723 -305- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格（210 X 297公釐） 1324611 A7 B7

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五、發明説明（304 ) 表2 85 879.2858 86 …ό 823.1774 87 Ρ 八。W 观 832.0994 88 m 775.9911 89 ° °ό 725.8901 90 π、〇 r\ ^ , ν^Ν 你. 698.9483 91 OH ^CN 0 Γ^ο 642.84 - 307-

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本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1324611 A 7 B7

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1324611 A7 B7

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1324611 A 7 B7 五發明説明（307 ) 表2 106 821.0543 107 …ό 685.7812 108 891.8973 109 …ό 775.0063 110 785.0452 ^ . 111 A j 观 789.0334 112 Ά 1。义 m 803.0605 -310- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（.308 ) 表2 113 ^ 〇〇 862.4689 114 Η# 〇 884.1323 115 〇 %。^0 889.5384 116 887.1794 117 '丫兮 831.071 118 830.0863 119 858.1405 -311 - 本紙張尺度適用令國國家標·準(CNS) A4規格（210 X 297公爱） 1324611 A 7 B7 五、發明説明（309 ) 表2 120 丫在租兮、 874.1399 121 〇° 〇 °·， 9 904.1227 122 …ό 929.195 123 873.0867 124 872.1019 125 900.1561 126 …ό 860.11 -312- 本紙張足度適州t國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐） 1324611 A 7 B7 五、發明説明（310 ) 表2 127 ° °ό 804.0016 128 803.0169 129 .…ό 831.071 130 °*< 。。人《入工 806.0612 131 ..〇φ«,〇 749.9528 132 -.^.ο 外 ° ί<^\\,^γΜγ^α …ό 748.9681 133 …ό 777.0223 -313- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐） 1324611 A 7 B7

1324611 A 7 B7 五發明説明（· 312 ) 表2 141 …0 790.0181 142 --cy^〇a!xL〇"* j^ ά 817.0876 143 丫。又v工。、 833.087 144 - 队啦 β 、外 911.2017 145 。、〇s 931.1921 146 Q^V^V'^^r。*^ ° ^7° ^ 844.1106 147 。7。。V 。 788.0022 -315-

裝

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS> A4規格（210X 297公釐） 1324611 A7 87 五、發明説明（313 ) 表2 148 。V 。 815.0717 149 817.0876 150 831.1147 151 819,0599 152 833.087 153 829.0988 154 .又。 845.0981 -316- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS> A4規格（210 X 297公釐） 1324611 A 7

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（21〇x 297公藿) 1324611 Λ7B7 五、發明説明（315 ) 表2 162 759.9701 163 767.9714 164 厂、 '=< 711.863 165 、％〇 γΛ Γ、 712.8506 166 . r^Z A 。^： 712.8506 167 A 817.0876 168 。vK 817.0876 -318- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1324611 Λ 7 Β7

本紙張尺度適用中國國家標·準(CNS) Α4規格（210X297公釐）

裝

1324611 五、發明説明（317 ) 表2 A 7 B7 176 892.8821 177 892.8821 178 818.0723 179 — β °〇 761.964 180 丫 Ά ° °ό 789.0334 181 …ό 789.0334 182 ^ 0 〇人-人丫、 820.0883

裝訂 % -320-本紙張义度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1324611 A 7 B7 五、發明説明（318 ) 表2 183 内 **。人一人 …ό 763.9799 184 »，。。人-人〆 ° °0 791.0494 185 …ό 791.0494 186 791.0494 187 ό 〇Αν^τ^° 809.0674 188 .cX^pr ¥ 6。入Ύί》 809.0674 189 823.0945 -321 -

裝訂

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐） 1324611 A7 B7

1324611 A7 B7

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 x 297公釐）

裝

1324611 A7B7 五、發明説明（321 ) 表2 204 Q η qOvA^X^ α S ° 。厂 ' '乂. 〇♦, 774.9659 205 Q y k 800.0139 206 687.7971 207 yT^ ° S 0 ° 714.8666 208 853.0774 209 853.0774 210 '。、卜〇 6 811.0398 -324- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1324611 A 7 B7

1324611 A 7 B7 五、發明説明（323 ) 表2

本紙張尺度遑用中國國家標準(CNS)八4規格（210 X 297公釐） 1324611 A 7 B7 五、發明説明（324 ) 表2 225 ^ 1 if VN 仇' 598.7432 226 。。Q °γΝ 、 758.9638 227 〇丫" 'c 乂外 684.8401 228 \。户〇 758.9638 229 "ο ό 758.9638 230 795.0404 231 6。。 795.0404

裝訂

-327-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格（210X297公釐） 1324611 A 7 B7 五、發明説明（325 ) 表2 232 〇· Ά沙A 丫 624.7815 233 Y 610.7544 234 〇丫 Ν . 770.9749 235 O-CH, 、氧' CH, 612.7703 236 丫、 CM, 722.8369 237 OM r :‘νζ j? VM CH, 598.7432 238 "c 认人人-yvk …ό 795.0592

-328-本紙張尺度通;R中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1324611 A 7 B7 五、發明説明（326 ) 丧2 239 λ氣 758.9638 240 839.0414 241 S' Cj · ^ 729.8375 242 瑪 756.0443 243 〜％。、γΛ 701.9518 244 ①'Vr〜 734.0159 245 M，c^S 七， / V—〇H M.c、〇、今",Ί 。礙 715.9789 -329- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（21〇x 297公爱） 1324611 A7 B7 五、發明説明（327 ) 表2 246 r\ 。賤 715.9789 247 厂0 。賤 741.9951 248 CXJ^Pa Ά 821.0786 249 CH, 4 。。y 626.7974 250 ^ 1 j VN νν^ο CH, 612.7703 251 O^* CH, 乂 698.8672 252 °WH °S 人 674.842 -330- 本紙浪尺度適财國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公 1324611 A 7 B7 五、發明説明（328 ) 表2 253 CM, 584.7162 254 ^ 〇 ν-^0 735.9694 255 V疒八爲： 772.9909 256 0 X'' *· 776.9383 257 KC ^VN 0 CH. 626.7974 258 Q 835.0189 259 835.0189 -331 -本紙張尺度適用辛國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（329 ) 長2 260 Ά s vn 0γΝνγΛό CH, 612.7703 261 …ό 686.856 262 …ό 686.856 263 'Τ 人 686.856 264 686.856 265 丫、人 742.9236 266 丫。又你》，3 ά X 50X.VWg>0 738.9325 332 本纸浪尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格（210X297公货） 1324611 A7 B7 五、發明説明（330 ) 表2 267 °*， H人人八丫 …0 738.9325 268 9 X 817.0444 269 丫 ΧΪ^Γ ° °0 738.9325 270 >Γ Γ< ^ X Λ%^Γ>Κ Ά f Vn 戚' CH, 772.9909 271 ' 0 ^'Χγ^γΜγ^〇 795.0592 272 铲 Ο 丫、人 758.9638 273 ' Ο °γ k X. 810.9966 -333-

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本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4規格（21〇x 297公釐） 1324611 A7 B7

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% 1324611 A7 B7

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本紙悵尺度適用中國國家標準(CNS) Λ4規格（210X297公爱）

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1324611 A 7 B7 五、發明説明（334 ) 表2 295 乂 716.9261 296 ^ Q 丫、 h,ct^ch, 717.9109 297 950Ό884 298 观' «Η, 729.9221 299 丫、；X CM, 578.712 300 °γΜ 、. HjC CH, 564.6849 301 r 703.8838 -337-

裝

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐） 1324611 A 7 B7 五發明説明（335 ) 表2 302 ㉔义。 553.7021 303 ， ο Υ " 703.8838 304 °^Ν ο\ χ 552.7173 305 νΝ 、 fcH, 523.6756 306 ^ ο ΟγΝ 〇\ 人 731.9783 307 。丫Ν 、 509.6485 308 °γΝ 、巧。 508.6638 -338- 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐） 1324611 A 7 B7 五、發明説明（336 ) 表2 309 Ά 〇 731.9783 310 T " 667.8503 311 X 667.8503 312 567.7292 313 °yH 、；K 724.9054 314 ^<= OS 724.9054 315 |0 °^γΗ 762.9736 -339- 本紙張尺度通用中國國家標準(CMS) A4規格（210X 297公釐） 1324611 A7 B7

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1324611 A7 B7 五、發明説明（338 ) 表2 323 0γΝ A 巧。 522.6909 324 "产。9 丫、 X 731.938 325 v'c、 Ύ。公魏' 744.9367 326 °WH γ ^¾° 727.9102 327 -A 〇t Y k «,c^〇s 567.7292 -341 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格<210X 297公釐） 1324611 A7 B7

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1324611 A 7 B7 五、發明説明（340 ) k 2 335 〇丫 N CH, CH, 550.6578 336 公。你义〇 820.9918 337 "x0' 〇〇丫《 Μ X . 710.8784 338 H，c 八 CMt CH, 746.9089 339 Ύ ο °γΜ ^ ：χ *SC CH, 710.8784 340 V ^C^CH, CM, 590.6823 341 f o ’丫 N", X° 、c 八 Cfs 716.9261 -343 -

裝

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公黄） 1324611 A7 B7 五、發明説明（341 ) 342 丫、 X 539.675 343 ' 。气 772.9473 344 ΗΟ V-ch, ：5 b CH, 731.938 345 CH, 731.938 346 HO V- 0 ^ Ί务〇S 731.938 347 丫、 a\ 546.7132 348 、VC>S 丫、 χ 606.7662 -344- 本紙張&度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1324611 A 7 B7 五、發明説明（342 ) 表2 349 丫、 ^»C CH, 578.712 350 。丫N 、 564.7722 351 丫、 548.7291 352 562.7562 353 ν 、 642.8432 354 <W« CH. 536.718 355 丫、 574.7673

裝訂

線 -345 -本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4规格（210 X 297公釐） 1324611 五、發明説明（343 ) 表2 A 7 B7 356 〇 M CK, X 726.9214 357 Ύ 〇 CMt Ά, 726.9214 358 ΟγΜ 580.7279 359 0¾^ 、c CH, 639.799 360 。丫〃、 H。 538.6902 361 。丫^ 、湫巧。 562.7562 362 °rN 、 566.7444

裝訂

線 -346-本紙张尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1324611 五、發明説明（344 ) k 4 A 7 B7 結構名稱 Ki*範 ill .Άγ。 ’丫寸. iBoc-G(Chx)-P(4t- NHiBoc)-nV-(CO)- G-G(Ph)-Am A 〇r°iJ (2-C02)PhCO- G(Chx)-P(4t- MeNHCOPh(3- OPh)-nV-(CO)-G- G(Ph)-Am A iBoc-G(Chx)-P(4t- NHS02Ph)-nV- (CO)-G-G(Ph)-Am A ?^β 义丫左紅甘， iBoc-G(Chx)-P(4t- UreaPh)-nV-(CO)- G-G(Ph)-Am A s 乂丫我々寸， iBoc-G(Chx)-P(4t- MeNHCOPh)-nV- (CO)-G-G(Ph)-Am A 旧 oc-G(Chx)-P(4t-MeNHS02Ph)-nV-(CO)-G-G(Ph)-Am A γαΌ 义丫 iBoc-G(Chx)-P(4t- MeNHCOPh(3- OPh))-nV-(CO)-G- G(Ph)-Am Θ

裝訂

線 -347-本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4规格（210 X 297公釐） 1324611 A 7 B7 五、發明説明（345 ) 表4 結構名稱 Ki*範图 (2-C02)PhC0- G(chx)-P(4t- UreaPh)-nV-(CO)- G-G(ph)-Am C iBoc-G(Chx)-P(4t- NHS02-(4Me)Ph)- nV(CO)-G-G(Ph)- Am B 4< 甘· iBoc-G(Chx)-P(4t- NHS02-(3CI)Ph)- nV-(CO)-G-G(Ph)- Am B ΎΧΧΓ〇 iBoc-G(Chx)-P(4t- NHS02-(4- NHAc)Ph)-nV- (CO)-G-G(Ph)-Am A ’丫甘，旧 oc-G(Chx)-P(4t-NHS02-(3.4-diCI)Ph)*nV-(CO)-G-G(Ph)-Am 已 9〇 ’丫^!甘, iBoc-G(Chx)-P(4t- Urea-1-Np)-nV- (CO)-G-G(Ph)-Am Θ 屯。 H亡， iBoc-G(Chx)-P(4t- NHS02-2-Np)-nV- (CO)-G-G(Ph)-Am 3 -348 - 本紙悵尺度適用中國國家標準(CNS> A4规格（210X 297公釐） 1324611 A 7 B7 五、發明説明（346 ) 長4

結構名稱 Ki +範圍 αχν。 iBoc-G(Chx)-P(4t- NHS02-(4CI)Ph)， nV-(CO)-G-G(Ph)- Am B iBoc-G(Chx)-P(4t-NHS02-5(2,3-二氣苯幷咬喃 ))-nV-(CO)-G-G(Ph)-Am 8 iBoc-G(Chx)-P(4t-NHS02-6(4-OMe)薰草素)· nV-(CO)-G-G(Ph)-Am 8 Φ；. 旧 oc·G(C^1x)-P(4t- 脲- Ph(4-OMe))-nV-^CO)-G-G(Ph)-Am A Λ 工丫寸 iBoc-G(Chx)-P(4t-脲-Ph(4-CI”-nV. (CO)-G-G(Ph)-Am 已 φο iBoc-G(Chx)-P(4t-i 脲-〖Ph(4-CI))-nV· (CO)-G-G(Ph 卜 Am C iBoc-G(Chx)-P(4t-m- Ph(4-Ac))-nV-(CO)-G-G(Ph)-Am B

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線 - 349-本纸張尺度通州中國国家標準(CNS) A4规格mo X 297公货〉 1324611 A7 B7

1324611 Λ 7 Β7 五、發明説明（348 ) A 4

結構名稱 K i ·範 g| (3,4-diCI-6- C02)PhC0- G(Chx)-P(4t-NH- i8oc)-nV-(CO)-G- G(Ph)-Am A α ?r0 (3,4-diCI-6- CQ2)PhCO- G(Chx)-P(4t- UreaPh)-nV(CO)- G-G(Ph)-Am A ςτα iBoc-G(Chx)-P(4t- Ure3-(3-CI)Ph)-nV (CO)-G-G(Ph)-Am B 。。 "(3,4-diCI-6- C02)PhCO- G(Chx)-P(4t- NHS02-Ph)-nV- (CO)-G-G(Ph)-Am A 。。i!。。旧 oc-G(Chx)-P(3,4 iPr)-nV-(CO)-G- G(Ph)-OH A Oij ο 〇 k 0 ο iBoc-G(Chx)-P(4t- Chx)-nV-(CO)-G- G(Ph)-Am B CH, 0 O、0 0 Boc-G(Chx)-P(4- diMe)-nV-(CO)-G- G(Ph)-Am A -351 - 本纸張义度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公货） 1324611 Λ 7 Β7 五、發明説明（349 ) k 4

結構名稱 Kf範圍〇S 0 0 L 0 〇 CH, 旧 oc-G(Chx)-P(4- 8n,4-Me)-nV-(CO) G-G(Ph)-Am 8 • iBoc-G(Chx)-P(4-螺旋壞戊忱 )-nV-(CO)-G-G(Ph)-OH A 。。0 iBoc-G(Chx)-2-氮螺旋[2.2.2J -3-CO-nV-(CO)-G-G(Ph)-Am B iPrOCO-G(Chx)- P(4-OtBu)-nV- (CO)-G-G(Ph)-OH A CH, 〇 0 0 o 〇s 如戊氣基(CO)-G(Chx)-P(4-OtBu)-nV- (CO)-G-G(Ph) OH B CM, 0 0 i 0 〇新戍？i基(cov G(Chx)-P(OH)-nV-(CO)-G- G(Ph)-OH B 。呢。。9 〇\ 乙氡基(co>-G(Chx)-P(OH)-nV-(CO)-G- G(Ph)-OH B -352- 本紙倀尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐） 1324611 五、發明説明（350 ) A 7 B7 k 4

結構 r名稱 Kf範圍 2 ο 0 CK iBoc-G(Chx)-P(4,4 diMe)-nV-(CO)- G-G(Ph)-N(Me)2 A η^〇λ, iBoc-G(Chx)-P(3,4 iPr)-nV-(CO)- G-G(Ph)-N(Me)2 A iBoc-G(Chx)-P(4-:輝旋環戍烷， )-nV-(C0)-G-G(Ph)-N(Me)2 A CH, iBoc-G(Chx)-P(4c-Met4t-Pr)- nV-(CO)-G-G(Ph)-N(Me)2 A ，'鄭 iBoc-G(Chx)-P(4,4 diMe)-nV-(CO)- G-G(Ph)-OMe A ΡΛ ? \-ν ο 0 CH, iBoc-G(Chx)-P(4-:螺旋環戊烷！ )-nV-(CO)-G-G(Ph)-OMe A 。0 % 旧 oc-G(Chx)-P(3t-Me)-nV-(CO)- G-G(Ph)-N(Me)2 A

裝 •線 -353-本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐） 1324611 A 7 B7

裝訂

1324611 Λ 7 Β7 五、發明説明（352 ) 表4

結構 - 名稱 Ki +範阗 J戚☆在 CH, iP〇c-G(tBu)-P(4,4- diMe)-nV-(CO)-G- G(Ph)-N(Me)2 A CK, Ο Ο ) 0 0 iBoc-G(Chx)-P(6R CEM)-nV-(CO)-G- G(Ph)-N(Me)2 A CH, 〇 0 〇〇 Jv 〇s iBoc-G(tBu)-P(4,4- diMe)-L-(CO)-G- G(Ph)-N(Me)2 A :κχ 软 ((R)-l-Me-iBoc)- G(Chx)-P(4,4- diMe)-nV-(CO)-G- G(Ph)-N(Me)2 A 〇s ° 0 ° ° Qj| iB〇c-G(Chx)-P(5- c/t-Me)-nV-(CO)- G-G(Ph)-C02H A 0 〇 0 0 ^sk rBoc-G(Chx)-P(5- cis-Ph)-nV-(CO)- G-G(Ph)-C02H B 1 〇 O/O 0 iBoc-G(4,4- diMeChx)-P(4,4- diMe)-nV-(CO)-G- G(Ph)-N(Me)2 A -355- 本纸浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格（210X 297公釐） 1324611 Λ 7 Β7

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線 1324611 Λ7 B7

訂

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線 1324611 A 7 B7 五、發明説明（355 ) 表4

結構：名稱 κπ範圍 0 0 ( 0 0 iBoc-G(Chx)-Pip(^ «l^tt.)-nV- (CO)-G-G(Ph)- N(Me)2 B iBoc-G(1-MeChx -Pp,4-(diMe-*環丙基)]-nV-(CO)-G-G(Ph)-N(Me)2 A • 丫。又旧 oc-G(l-MeChx)· Pp，4-(diMe-環丙基)]-b (CO)-G-G(Ph)-N(Me)2 A ij 旧 oc-G(tBu)-P[3,4· (diMe-_環丙基)】-L-(CO)-G-G(Ph)-N(Me)2 A 旧 oc-erythro-D.L- Fibeta-MeJ-PiM- diMe)- nV-(CO)-G-G(Ph)- N(Me)2 A ，*Ί β。。9 / 0。r1。。 (R)-1-Me)iBoc- G(1-MeChx)-P[3t4 (diMe- 斤丙基 >】-nV- (CO)-G-G(Ph)- N(Me)2 A 尸 A ο ο ) ο ο 0^1 Poc-G(tBu)-P[3,4- diMe- 获内基>|-nV_ CO)-G-G(Ph)-寧e)2 A -358- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐） 1324611 Λ 7 Β7 五發明説明（356 ) 表4

結搆名稱 Ki-範圍〇〇 y 〇〇 ΗΓΊ CH. iPoc-G(tBu)-P(3,4-(diMe-環兩基 >]丄-(CO)-G-G(Ph)-N(Me)2 A 丫概Λ是 CH, ο Ο ) Ο ο iBoc-G(tBu)-P(3,4- CH2)-nV-(CO)-G- G(Ph)-N(Me)2 A CH, 0 Ο > Ο Ο A 旧 oc-G(Chx)-P(3,4 CH2)-nV-(CO)-G- G(Ph)-N(Me)2 A ο ο y ο ο A iPoc-G(tBu)-P(3,4- CH2)-nV-(CO)-G- G(Ph)-N(Me)2 A oh, ο ο y ο ο CH, ((R)-1-Me)iBoc- G(tBu)-P(3,4- CH2)-nV-(CO)-G- G(Ph)-N(Me)2 A CH, ο Ο > Ο 〇 CH* ((R)-1-Me)Boc- G(1-MeChx)-P(3,4 CH2)-nV-(CO)-G- G(Ph)-N(Me)2 A

裝訂

-359-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1324611 A 7 B7 五發明説明（357 ) k 5 結構 MW K i =-範圍 HCy«. ：7\^〇 ° S ° HCx° CH. 507 8 〇丫《 1 Ύ0 481 B Η，％/Ηϊ 。泰々’ 1 CH, 473 C ：：^xVNH, 。'、,尸丫 cH· 586 B 497 C 483 C ^rVVH >Τ°Υύ^° 0 S 0 ° /j\ 481 c -360- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐） 1324611 Λ7 B7 五、發明説明（358 ) 表5

H'cyCM, 〇丫 N 479 B Ύ, VN Δ Η,Ο^Ο 507 A H^XCH， cx^tmxVnm, CM, M# Ο 521 A H 〜CH， α^τ^τ CH, 1 Hfi CH, 612 A H,VH， o^tnxVnh- 533 A Hyr f^a^rANH, °v V M»Cv^〇 »·=〇,, 569 A 丫 X。 557 B -361 -

裝

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐） 1324611 Λ 7 Β7 五、發明説明（359 ) 表5

Μ-Ψ· 521 C Rx^T'Vr· 555 A n ^Vyv Χχ^ο° 1 497 C <cb^r^dr 丫丁 > X 569 B O^r^r X 533 8 為 519 C 621 B -362- 本纸張尺度通用中國國家標準(CNS) A4规格（210 X ‘297公釐） 1324611 A 7 B7

1324611 Λ 7 Β7 五、發明説明（361 ) 表5

°γΝ 丨丨 Χ° 519 Β Η,γ», CHj 535 8 Ύ, :廣;if ΟγΝ HlC CM, MiC o 523 C ' h'cvcm» r.9vrVNM· #。。V。 Hfi CH, 493 Β M，CXCH, 0 o^rcfr 丫 A :’>r。 HJC CH, 547 Β MpyCM> 519 A Η_γΗ> α^τ^τ 丫 505 C -364- 本紙倀尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1324611 A 7 B7 五、發明説明（362 ) 表5

Η/： 1 494 Θ °γΝ w, 480 B m,cvch, :恭少 CH, r CM, 466 C cw, 493 B α^τχτ' CH, 505 B α^χτ· H,? 491 B M,cN^CH* 〇<55^« CM, 丫 σ CH, 541 B

裝訂

-365-本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格（21〇x 297公釐） 1324611 A 7 B7 五發明説明（363 ) 表5

CH, 478 C 555 B 丫 X 554 8 M,cyCH, 0丫N H,C O M*C^h, 465 C H/yx. a^nfr 〇^N 〇s 520 A H 〜CH, V σ 558 A H〜CH> a^rt’ Y 532 A -366-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格（210 X 297公釐） 1324611 Λ 7 Β7

裝

1324611 A 7 B7 五、發明説明（365 ) 表5

H^C 507 B 522 8 /議女 J CH, 606 C N>C^CH* ο^τψΝΗ· O^H CH, H,cY〇 ch5 493 B m^vcm, ΟγΜ CM, M)C^.〇 CM， 467 C h>cvch* 〇^r 〇丫《芯>r〇 1 CH’ 507 B Ύ, :杂會〇γ1 CM， 9" 572 A -368-

裝

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公爱) 1324611 A7 B7 五、發明説明（366 ) 表5

Og：乂士 718 C >r 547 A 666 B α^τ^τ' 540 C X. 554 8 〇γ^ 1 丫 540 B R^yNtrN 〇Ym * 632 B -369- 本紙張尺度適用+國國家標準(CNS) A4規格（21〇x ‘的7公货） 1324611 Λ 7

本紙悵尺度適用中國國家標準(CNS) Α4规格（21〇x 297公釐）

裝

1324611 A7 B7 五、發明説明（368 ) 表5

a^rxV' § 566 C Cx^nV- 599 巳 a^rxV· 553 8 568 B ο^τ-χν 566 A 566 A 644 A -371 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格（210 X 297公釐） 1324611 Λ 7 137 五、發明説明（369 ) 丧5

QyvV- 543 C 574 A o^r 534 C ο&Α' ί 549 B α X丫 562 A 662 A V 563 B -372 - 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(‘210Χ 297公爱:） 1324611 Λ 7 Β7 五、發明説明（370 ) 表5

OH, 518 B 492 B 533 A 510 C HiN/CH， 504 A M,cyCHl C^t々nh， Y 530 B V 516 B 373- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格（210X 297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（371 ) 表5

O^T'xV' x° 574 8 丫 561 B 533 8 丫丫 493 C 546 A o^xV 561 A ir 505 B

-374 - 本紙張义度適用中國國家標準(CNS) Λ4規格（210X297公釐）

1324611 A 7 B7 五、發明説明（372 )

表5 490 Β M3<CM， π: 539 C Τ" 532 A α^τΥΤ' ^γΝ ^ ΗΡ，二 561 A χ° 573 A XX 567 A 九丫 581 A

装訂 -375 -本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐） 1324611 Λ 7 Β7 五發明説明（373 ) 表5

ςνα °γΝ ^ Χ〇 608 A 587 8 _ 丫丫 561 Β 581 A 573 A α 624 A Ο&Α' χγ 547 A

裝訂

線 -376-本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4规格（210 X 297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（374 ) 表5

X 583 A X 545 8 <¾L^T 它 609 C 549 C 575 C cr 613 A cr 573 A

裝訂

線 -377-本紙張尺度適川中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1324611 A7 B7

訂

線 1324611 Λ7 B7 五、發明説明（376 ) 長5

615 A ^γΗ 535 B 、CyCH, ^γ·* V 561 A V 〇 αί^χτ· CH, 531 A cx^r'xV 丫 -CT' 651 A 丫 506 A χ’γ 公。、 520 A -379 -

裝

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（377 ) 表5

cr 546 A 602 A QyN CM， f 549 B i e 587 A e 561 A Ck^xV 517 B H，cxCH, 491 B

-380- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）

1324611 A7 B7 五、發明説明（378 ) 表5

MlCvCH，。1 M,C CM, 533 B w,cvCM' ::身女’ η,ο^^Όη, 507 A 598 A X 535 A CX^'xV' 丫 X' 561 A X . cr 633 A M,C'>rCH* h'c>7 M,C CH, 497 C -381 - 本纸張足度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（379 ) 表5

C1N^Cl 607 Λ O^r'xV· 。丫 "口丫丫 574 Β 。丫口 518 Β CX$rVr· 580 C 。丫" 口 544 Β 和. x° 562 A 561 A -382- 本纸張又度適用中國画家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1324611 A 7 B7 五發明説明（380 ) 表5

V 〇τ· 587 Λ M*cyCM· 0γ·Ν α。 CH， 533 A n,cxb, o α。 CH, 559 A M，C\^CM> Cv£tnxV- 〇5^n f 丄 f ；iV° CH, 557 C cV〇〇丫 n X〇 535 A m*cvcm, 女’ 535 8 547 A -383 - 本纸張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐） 1324611 A7B7五、發明説明（381 ) 表5

^T-xV· X' 546 A 〇γΝ ^ σ、 546 B 523 B X, » Ί Ύ. 663 C Λχ~· -*C*J -fi CH, 637 C m'cvch* :::恭少’ ΟγΝ iMi P^° M，C 521 8 MiCXM,。 0^r々·，， 573 B -384- 本纸張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公爱)

裝訂

線 1324611 A7B7 五、發明説明（382 ) 表5

。丫 ν 559 Λ Ρ^Ύ MjC 533 A cx^rx^， ςτ CH, 573 B H〜CH，女’ °γΝ Ff Ύ〇 H，C CM, 595 B M-CXCK,' 0丫N 斗。 M，c^^〇 F 575 A c^NxVNH, h^-Kh H,C CH, 560 B h-cvch, :必女， (¾¾^ F p H,C CMt 534 C

裝 -385- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）

1324611 A7 B7 五、發明説明（383 ) 表5

結構 MW -1 Ki*範固丫 x° 727 A >^〇 0 k ο 5 0 〇丫 N 丨 x° 727 A 。。0 753 C -。。0 753 8 H，C ° <Λ 。。0 745 A /ψ(η 叩 °£Λ/ϊΛ'^γ^〇。。0 745 A Η.<φο^ M，〇S 。。0 759 C -386 - 本紙悵尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱） 1324611 A 7 B7 五發明説明（384 ) 表5

。。0 759 Β • ^t"xV ^ 兄〈作。Y。 669 Β 669 A 、人。、。。 554 C 在. w。。V 。 610 Β CH, 711 A y\^〇° \ 0 0 ΡγΝ 1 Χ° 713 A -387 - 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公货） 1324611 A7 B7 五、發明説明（385 ) 表5

N 0 0 713 A >γ^〇° N 0 0 cyN k 7(° 732 A 733 A 7 x 733 A τ 737 A CM, 667 A f 〇絲屢， Λ〇° ° 士 Y 612 C -388- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公爱） 1324611 A7

本紙張尺度適用中國囡家標準(CMS) A4規格(210 x 297公釐） 1324611 A 7 B7 五發明説明（387 ) 表5

αϊ々身 636 B >y^°° S ° 0 〇γΝ k 733 A >Y^〇〇 V 〇 ° 丫 k y。 767 B 626 8 >r χν^〇& y 0 715 C >r0xV"〇& y 0 715 A 对'V 。 699 B -390-本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（388 ) 表5

。 725 A h,vch- Π 拳々專, & " 781 B /； ά 743 B 。。0 743 C H*Cv ° °ό 743 A 。。0 757 B ° d^tr^Y^H^Y，\A>0 。。0 757 C -391 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格（21〇x 297公爱） 1324611 A7

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐）

訂

線 1324611 A7 .-¾ 一 B7 五、發明説明（390 ) 表5

介舍冷專 741 C 715 C 837 8 >古 751 A 725 C -ifi 711 C 4 ° 737 A -393- 本紙悵尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公藿） 1324611 A7 B7 五、發明説明（ 391 表

〇γΝ χ° 775 A Vr為々存 729 A 729 A 715 A 2 775 A β /'ο - ~ιΑ) 739 A £^··^Ά 713 A -394- 本紙張尺度通_ffl中S®家標準(CNS) A4规格(21GX297公货） 1324611 A7B7 丘、發明説明（392 ) 表5

X’。 CH, °VCH, 719 A 0 %,N cts 719 A Ω ^)-〇^ Hp 719 A 773 A 0_^M CM, ；：x° M|C CM, 727 A v^v-rV 认S。〇丫 Η·/、 CM. ;;r Cm, 727 A X’ 。？ 9 CM, M,C^^〇 M,C^CH, 727 A -395- 本泯悵尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(2L0 X 297公愛） 1324611 A 7 B7 五、發明説明（393 ) 表5

々丫 787 A Α °。' 809 C \： 709 A r 769 B τ ο ，丫 723 C V ec -丫 713 A Ο^Ύ^Ύ^ΐ1 丫 % r 723 A -396- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公爱:> 1324611 A7

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1324611 A7

本紙張尺度通用+國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐〉 1324611 Λ 7 137 五、發明説明（396 )

σ~ 746 A cr 、 752 A X 0 丫- - 了 _e β·. 741 A X Q τ m，c 727 A Ο … CH, H，《^0 CM, 699 A 〇 … CM, σ 739 A 712 A - 399- 本紙張尺度通用中國®家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐） 1324611

本紙張尺度通用中國8家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）

裝

1324611 A 7 B7 五、發明説明（398 ) 表5

785 A 785 A 785 A Χ〇 785 A 781 A ry 780 A τ 〇 .α^ναΧΐ %^Ν Η^〇° 697 C -401 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公爱) 1324611 A 7 B7 五、發明説明（399 ) k 5

*ν" 0 cyN 以0 »c CH, 671 C α^Γ々Ά’、彳丫 780 A ".tC 884 A cR 〇〇^rxya 私， αγ- A 855 A >Γ 〇 :必令專， m’c、m 、， M.c>^0 Μ^η, 757 B O^N CH, Μ,ο-χ CM, 741 B ^V01· f^) ；έΥ° 779 B -402 - 本紙張尺度適用中國S家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1324611 A7 B7 五、發明説明（400 ) 丧5

O 0 \ ° 〇。丫 N 1 r 725 A v" 787 A ΟγΝ > X0 785 A α$τψα^ 737 A a^rxV^^k X 737 A 為々毒 Υ 739 A 丫 X。 855 A -403- 本纸張尺度適用t國a家搮準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1324611 A 7 B7 五、發明説明（401 ) 表5

χτ 826 A 857 A χΎ 826 A α^Γ^Γ〇^Λ r 765 A Ο^τ々為 χ丫 792 A λΤ v 799 A 784 A -404 -

裝

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（402 ) 表5

丫·、 X 750 A :义〇 y u Ί 771 A Ά. 771 A

裝訂

-405-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（403 ) 表5

结構 MW Ki*範圍 M,cw〇*. :x. 536 C '<=A :洛令 v ‘CM Mp>r0 CH, 508 Θ M’c>r 。 M]CxX ' 601 C Ύ，〇〇°VN CH， \、〜 1 Η)(：/3、ν>·.ι 587 B m*cvcm, 恭〜，丫 Mjc ο 494 C 介料、 512 C X夺々 ° /)\ 538 C -406- 本纸張尺度適用中國S家標準(CNS) A4規格(210X 297公爱） 1324611 A7 B7 五、發明説明（404 ) 表5 X。#。。S。 538 C ^r"(V η 乂。Λ〇 522 c .Yr 抑、〇小 496 c 522 c 540 c 598 c VSC^O M*C1h, 480 c -407- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公爱） 1324611 A 7 B7 五、發明説明（405 ) 表5

Ύ· °νΝ A Ά， 508 B Η^° Ά, 548 C Μ,C O H.C1h, 534 B h,cVCH，丫 \7 H,c^° H-C1h, 584 C H，C 乂 <=H， p：O^MxV0H °^YN \7 570 B X 558 C 433 C -408- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明 (406 ) 表5

-409-本紙張财s s家料(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1324611 A 7 B7 五、發明説明（407 ) 表5

γ X。 520 B MlCyCM， C^T 會 Η， 550 C M，VHi 0·^Ν HiC H，C 6 536 C Ύ, 杂:ir 〇c^-N MjC CH, H，C^O H^1h, 538 c 568 B 582 C γ* 厂 X。 570 C -410- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐） 1324611 A7B7 五、發明説明（408 )

/ >r 584 C 為· ®s 418 C ·* 戶、Γ", 丫 A M<C CM( 554 C M，cyCM， ch.Ov^yV0'·-· V H,C O H»C CH, 508 C »v， H，C O Ά, 494 B H,C CM, 〇^含，丫 A M*° CH, 562 C M，cxCH’ c^nfr 。丫N A ：x: 548 A -411 - 本纸悵尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公愛) 1324611 Λ7 B7 五、發明説明（409 ) 丧5

M，C^CH, °WN H,C O 520 C H'VM' H,C O 506 C c>\ ；CX° 540 C H，cxCM， y S) ^-¾° ch, 562 C Ύ， Cu^VNxV0M 丫 Si Η4χ° CM， 548 B HiCn/CH， e泰 °γ-Ν MyO M*C CH, 480 C Ά H,廣^V 0丫《 H,C O 466 C

裝訂

線 -412-本紙張疋度通财@ ®家料(CNS) A4規格(210 X 297公發) 1324611 A7 B7 五、發明説明（410 ) 表5

丫0 CH, 568 C h.cvcm, Q^txVom H,C 丫0 CH, 554 B CH, 508 B 丫；^r° CH, 482 C H，VCH* H,C^O H)c"T CH, 496 C O^N 522 C 535 C

訂

線 -413 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（411 ) 表5

結構 MW Ki範阗 7 539 8 κ 563 8 m~cm* ΥΝ k 567 C 0 561 C Η»<φ〇^ ,〇vLch, 吾/姚 0 567 C ο 581 C 495 C -414 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1324611 A 7 B7 五、發明説明（412 ) 表5

>ν^〇〇 V ΟγΝ Η χ° 654 Β Η-α, 549 C 0 567 C ha^ch1 0 581 C 〇γΝ k χ° 654 C 石#Ρ ΟγΝΜ CH CH 626 Β 654 A

裝訂

線 -415-本纸张尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（413 ) 表5

〇丫N >r° 535 C 〇丫《 >r° 535 Β 523 C yyvV^ S° 523 C "V1· Q^N CH» 561 8 511 C 537 C -416- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1324611 A 7 B7 五、發明説明（414 )

654 B ΟγΝ 11 χ° 654 A o〇V 626 B V ο o〇V °1， λ* I H^CH， 652 B ^y0' CVy^M CH, 525 C Ύ， m^L, 539 C ^ϊψ— q^H cts MPw〇 4 549 C

裝訂 •線 -417 -本紙悵尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1324611 A 7 B7 五、發明説明（415 ) 表5

〇γΝ χ° 641 B 630 C ΟγΝ k x° 653 B χγ 653 B ατρ0 ^0 553 C X。贫。S。 655 C χ°ϊ^° V 629 C -418 -

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公寶Y 1324611 五 A7 B7 發明説明（416 ) 表5 Χ°Υ^° Ί° 〇 539 C χ°τ^° V 521 C γγ^。。卜。 521 C 丫γγν 卜。 547 C 547 C ΟγΝ 〇s ¥ 590 Β κ 590 巳 -419- 裝訂

線本紙張尺度適用中國國家標準(CNS> A4規格（210 X 297公釐） 1324611 五 A7 B7發明説明（417 ) 表5

0丫 N X0 641 B 中,Γ 0 565 C H.C V-CH, :;^；χΧ〇 /：Η, 0 579 C 644 C 0小 587 C cyw k x° 654 8 χγ 716 B -420- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）

裝訂

線 1324611 A7 B7

裝訂

線 1324611 A 7 B7五、發明説明（419 ) 表5

rr^〇° ί° 537 C 〇S 575 B Q^N CH, M<C^O 591 B °S 586 C Qy^N 〇S 586 C ►vv0 585 B Ύ·。 °S 563 B -422- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）

訂

線 1324611 A 7

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 x 297公釐） 1324611 A7 B7

1324611 A7 B7

1324611 A 7

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS> A4規格（210 X 297公釐) 1324611 A7 B7

1324611 A 7

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐） 1324611 Λ 7 Β7 五、發明説明（426 ) 表5

:::泰々〜- 〇令 s，N CH, 〇/ y—ch, H,c 541 C HlCXCH,。。必介〜。I Q^N CH, H，C^^〇 H1C CM, 549 B X。 593 C X 。丫 ® x° 680 B 為· 559 C 559 C X 573 B -429-

裝

本紙張尺度通用中國國家標準(CNS)八4規格（210X297公釐） 1324611 Λ 7 Β7五、發明説明（427 ) 表5 644 C y\^〇° γ 537 C X。 627 C Υ X 609 Β 〇γΝ k· 1 χ° 664 θ 〇γΝ k Χ〇 650 C χ丫乂 661 Β -430- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（21〇x 297公釐）

裝訂

1324611 A7 B7 五、發明説明（428 ) 表5

571 C 661 B X〇 607 8 625 C -CXH·。一， CH, 八c„’ 575 B m-cxh, CM, M.C,^ .0 CM, 575 B Ύ，〇^T"xy—，〇^^.N C H , M (C ^V-C M . 575 B -431 - 本纸悵尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格（210X 297公釐） 1324611 Λ7 B7 五、發明説明（429 ) 表5

cx^rxjr 〜 O N Cm, Άμ， 575 8 Ύ， β cx^y ☆一-， 559 B X， 1 cv〇rxV^- CH, cr 573 B Η,^εκ. lY ^ h〜O 637 B 473 C • o^r'xV" X 559 B Y 〇·, 549 C 432 本紙依尺度遑用中國國家樣準(CNS) A4規格(210 X撕公I) 1324611 Λ 7 137 五、發明説明（430 ) 表5

587 C 547 C ογΝ 丨 X。 547 θ 573 C 573 C 607 C 595 B -433- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4规格(210Χ297公爱） 1324611 A7 B7 五、發明説明（431 ) 表5

rY ' 581 Β .之 609 Β 丫 * 6 . 629 C 694 C ^ . 605 C 579 C 627 C -434 - 本纸ί長尺度適用中SS家標準(CNS) Λ4规格(210X297公釐） 1324611 A 7 B7 五、發明説明（432 ) 表5

563 C 571 C Cx^rxV- X 572 B 1 九丫乂。。S。 or^o 551 C V 厂丫 609 C 593 B 7 593 C -435 - 本紙張尺度適用t國國家標準(CMS) A4規格（210 X 297公釐）

613 C yy 1 593 B 581 C X，。〇aa^N CH, T^CH, CH, 571 B H〒 OyW*^" 577 C 〇yy^y^f V 615 C γ 、 HfX° ^ CH, 571 C

裝 1324611 A 7 B7 五、發明説明（433 ) 丧5 -436 - 本纸伕尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）

1324611 A 7 B7 五、發明説明（434 ) 表5 ^5=)χΝ ^CH, Ηρχ° HP CH, 571 C Vn 、 Mj0 CH, 545 C A 〇 v H，S^° CHJ 633 C X，i αχτττ^ 丫、 **P OS 585 B 587 B 丫、 ^c W, 647 B %yVV^- ^°00 V 512 C -437 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公货ί 1324611 A7 B7 五、發明説明（435 ) 表5 C^N H.C 575 C ^ΥΎ^· 1 658 C , ^yyVn^ 人νγ^〇0、0 \°f 0 ' 621 C Λ^〇γΜ_Λ0〇 k 〇 \° 0 565 C X 572 A H^Vw， .α^τψ 一 γΝ 、 :χ 587 A ^ζγ〇\ Χχ^τψ^· γΝ L、 ΗΑν^〇邛τ' 587 Β 本紙張尺度適爪中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） -438- rI324611 Λ 7 Β7 五發明説明（436 ) 表5

509 C 身f 丫、 533 C 丫，0 v a Η·ν M，c 587 B °〇ν^ 9 644 C 丫 594 B Q^njr^rf 丫 k 丫 695 B H^yCH, α^τψ^， ν 、 650 B -439- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格（21〇x 297公釐) 1324611 Λ7 B7 五發明説明（437 ) 表5

CH, C、 600 B ^VCHl QyN ^ch, 以n «Ρ CK,04* 628 A 。丫" 、-. / «•C 556 B «WHS·. CX^T:☆一 _. -β- * e-, 674 B (¾^ °\ :y HP 〇s 579 C .X 637 C 味《Η "v "C C·% 671 C -440- 本紙張义度通用中國國家標準(CNS) A4规格（210X 297公釐） 1324611 A 7 B7 五、發明説明（438 ) 表5 583 C γ S 587 Β κ 601 Β 〇S ΗΏ<- 623 Β ,··\ ^ΟΗ, V \ Η^Ο CH, 621 A 645 C α^τψ 一 ν 、 π 664 Β -441 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1324611 Λ 7 Β7 五發明説明（439 ) 表5 573 C 559 C 'α^τψ〜 "右。 847 B X，。丫、， 651 B o^r々一 7 547 C .o^rxjr^ 561 B α^ΤΧ^τ 〜 561 8 裝訂

線 -442 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格（210Χ 297公釐） 1324611 Λ 7 Β7 五、發明説明（440 ) 表5

Y 546 C γ1 1 Υ 545 C 633 8 r 681 C X 561 C H^v〇S v 、 598 8 彳Ύ冲。、 583 C -443 -本紙悵尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公；t) 1324611 Λ 7 Β7 五、發明説明（441 ) 表5

567 C 539 C V 519 C -，CyC-. :χτ》。、乂〇〇 708 B 649 C MiCycm， .:办今一丫、 ΗΑχΌ Hfi CH, 561 B 461 C

裝訂

線 -444- 本紙張义度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐） 1324611 A7 B7五、發明説明（442 ) 表5

X. 531 C 606 A X 606 A 丫- 592 A ogr 、 666 C cr 626 B <Rx^xV^ 6T / 640 B -445- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格（210X 297公釐)

裝訂

線 1324611 A 7 B7

訂

線 1324611 Λ 7 Β7 五、發明説明（444 ) 表5

X 621 A 7 607 B σ 627 B m,cv^cm* 丫 ‘CH， Ό 586 A QjyN CH. 534 B γ，、α^τψ 〜 CM» ¥ 560 C 丫 ^ 621 A -447- 本紙浪尺度適中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1324611 A7

本纸張尺度通用中國國家標準(CNS) Λ4規格(210 x 297公发) 1324611 Λ 7 Β7五、發明説明（446 ) · 表5

560 A °γΝ 、， 620 A <Y 618 B C? 632 B / 662 B 592 B 々一 590 B

訂

線 -449 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格（210X 297公釐） 1324611 A 7 B7 五、發明説明（447 ) 表5

690 B / 609 B 749 8 X’ 《 cx^^V 〜、 ^ Km, 648 A ^Qr 783 8 Ηίχ^ 〇 ' 〇 V 、 783 Θ 丫 X。 634 C -450- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（448 ) 表5

丫 X 648 C X丫 X 634 C a^r^r^r 丫丫 X 649 C ey ' >r 629 C χ丫 657 C av^CI 〇γΝ W Χ〇 614 A χ 。〇YN W Χ〇 702 B 裝訂

線 -451 -本紙悵尺度適坷中國闺家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱） 1324611 五 A 7 B7發明説明（449 )表5

X。 X0 702 A m,cvch, 衾。 H,C CH, 675 B °γΝ CH* CH, 647 B «Pv^CH, Η〆'、 568 C 丫、 40^0 H*C CH, 619 C 482 C 576 C -452- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐）

裝訂

線 1324611 五、發明説明（450 ) A7 B7 表5 617 θ 651 C >νγ^° V …όο 637 C ^¾. 684 B 685 B 698 B 1 、 605 Θ

装訂

線 -453-本紙倀尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公I) 1324611 A7 B7 五、發明説明（451 ) 表5 620 Β θ . 672 C .σγ 620 Β X 594 Β <r 606 8 Ο^ΤΊ^Γ^ ^SX- 丫 580 C α^τ V 丫 532 Β -454 - 本纸浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐） 1324611 Λ 7 Β7 五、發明説明（452 ) 表5

αγ 572 8 738 A f) 718 B X 664 B χ 。 CvUNxV^ <^γΝ k* Χ〇 614 B o^xnV^ 624 B o^T 々一 cr 558 B -455- 本紙張义度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1324611 A 7 B7 五、發明説明（453 ) 表5

ar 633 B Ύ， 7 丫、 770 C CH· MjCy〇 M»C CH, 535 C O’ Μ 533 C cR cxj^x^^一c"' o^M CH* ::=< 677 C M，CVCH, .a^xjr〜〜 CM, :ίγ。 CM, 563 B 〇 n vA^o0 ° ° w> .丫 m> >° CHt 651 A

裝訂

線 -456 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格（210X 297公釐〉 1324611 Λ 7 Β7 五、發明説明（454 ) 表5

〜CH, 丫 ^CM, MA^ ^ CH, 634 A ，癸' 706 C Ά Q 757 A Ύ 。 γΝ 、 662 A π ：χ CH, 660 A v χτ 648 A σγα χτ 648 C 裝訂

線 -457 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格（210 ；< 297公爱） 1324611 Λ 7 Β7 五、發明説明（455 ) 表5

χτ 668 B 618 A α^/° xr 660 Θ 601 Θ v 673 B CtSj^CI X 662 A X 602 A -458- 本紙張足度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1324611 Λ7 B7 五發明説明（456 ) 表5

π 。 v CH, Η,°χ·0 H»c CH, 681 A °yH ^ Hf~K° CH, 681 C Ύ〇 H,C CH, 655 C h^° H|C °S 689 δ 〜CH, 丫、 660 A 538 C 764 A -459- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（2U) X 297公釐） 1324611 A7 B7 五發明説明（457 ) 表5

#r^ 816 C 780 B 560 C 602 C 〇γΝ % X 625 B X’。 QyN ^ X 685 B V 587 A

訂

線 -460-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1324611 .A7 B7 五、發明説明（458 ) 表5

ccY 587 A OC 601 A O^T^T— 丫 625 8 601 A CT 627 B V. 679 A α^τ 々一 628 A -461 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1324611 Λ7 B7 五、發明説明（459 ) 丧5

Τ <Χ 587 A 丫 641 A 〇 v 〇〇 ^ ν ^ X 659 A * νΝ ‘ Μι〇χ^ 674 A Χ〇 615 B • α^ίΝΑΝ^ο °γΝ ^ Χ〇 641 B °γΝ 、 Χ〇 641 B -462- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Λ4規格（210X297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（460 ) k 5

627 A α^ηφτ— 665 A r .614 A X’。 α^τχ^ΎΧΟ CH, 737 Β Xs。 °γΝ 、Η* X 666 A *SC CH, 660 A α^τφτ -χγ 591 C -463- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格（210X297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（461 ) 表5 〇γΝ > X0 615 C ί \ 0 O^iXX^V γ1 k 754 B 一 _ ν 、 m,Ccm, 577 C HsCx。 H)C CH, 694 A 〇：χ$γ^ΟΙ? x° 702 A ' o^xV^rx χΎ 701 A m~ch, cyN V ^VN h,c σ<, 546 Θ -464 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐） 1324611 A7 B7

1324611 A 7 B7 五、發明説明（463 )

X 613 A α^ηφτ- 651 C 丫 x° 700 A °γΝ X。 569 A CX^nfi^X. 丫 h/ch 〜C ^ 756 B VN V 786 A 669 B -466 - 本纸浪尺度通用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐） 1324611 AT B7五、發明説明（464 ) 丧5

601 A 丫 601 Θ c,yCt Q^N 1 X。 683 A α^τχ^γπ X 673 A H,c 〇Λ Ά 。 η W VV^f ° S° η,Λοη, 丫 V Λ, 680 A ：xr 602 A Cb^T^rnr 十 X。 735 A

裝訂

-467 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（465 ) 表5

♦々％ X。 743 A X 655 Β 叫χ°" 丫 - 、 CH, 692 A 叫X、 Ο γ 外 639 A X。。9 639 A n^r^rf X. 675 A 〇: 621 A -468- 本紙悵尺度適Λ中國國家標準(CMS) A4规格（210 X 297公楚） 1324611 Λ 7 Β7 五、發明説明（466 ) 表5

X 743 A X。 655 Θ ·- • α^τχ^。 a ^ CM, 692 A CH, 639 A Ά 0 *\C CH, 639 A X 675 A <X 621 A -469- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公货） 1324611 五、發明説明（467 長

X" 701 A 0γΝ k· X。 588 8 638 A 丫 k X 630 A X。 697 A I <x 621 A rv 608 B -470 本紙悵足度通用中國國家標準(CNS) A4规格（210X297公釐） 1324611 A 7 B7 五、發明説明（468 ) i, 5

X· 682 A 'A n 。Si。η七 <^N CHt X 667 B 520 B 丫 *v H>° Hfi CH, 645 B ^ 〇。S 〇七， ΟγΝ CH, CH, 669 C Ύ，〇 '碌爹 575 A «V*1, n ^vVW〇方。。!v。七 ^°-<〇 «,C CH, 709 B -471 - 本紙浪尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格（2H)X 297公螢） 1324611 A 7

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1324611 A7 B7 五、發明説明（470 )

H3C^/CH3

ch3

653 667

A

A 473-本紙張尺度適闲中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公爱）

Claims

1324611 第090117804號專利申請案益 U乂斗士 1 98. 12.’09 中文申請專利範圍替換本(98年12月）荔I C? 汁η ^ 七、申請專利範圍 1. 一種化合物，包括化合物之鏡像異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物與消旋異構物，及化合物之醫藥可接受鹽，該化合物具有式I所示之一般結構. 其中

Y係Chs烷基，Ci.8烷氧基（其可經1個CF3取代），C丨.6烷羰基，C5_6環烷基（其可經1個0^-4 烷基取代），金鋼烷氧基，Ct-6烷胺基，C5-6環烷基胺基，金鋼烷基胺基或吡咯啶基； R1 係 COR5 或 CH(OH)CONH-C2.6 烯基（其可經 1個Ci-4烷氧羰基取代），其中R5為CONHR6， R6為Η，（：卜4烷氧羰基，C0-0-r7r8r9(其中 R7、R8及R9係獨立地選自苯基，（：丨“烧基，且 R8與R9 —起形成5至7員環或烷基（其可經 1或多個下列基團取代 —其中Rx 係選自 Cu烷基，苯基或芊基），c丨_6烷氧羰基，CN， 72200-981210.doc 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) A8 B8 C8 D8 六、申請專利範園爷氧基羰基’ NHCO-Ch*烷基或CONHR8R9或 conhrYr^r、其中11丫、118及R9係獨立地選自 H ’苯基’芊基，環己基，Ci.6烷基，芳基，雜芳基（其中該雜原子係選自s、Ο及N所組成之群組）’ Ch4烷氧羰基，c〇〇h或二（Ci.4烷基）胺基幾基）’ C〗-4烷氧基（(^-4烷基）胺基羰基），C2.4 烯基（其可經1個Ci.4烷氧基取代）或C2_6炔基 (其可經1個苯基取代）； Z為N或〇 ; w為c = o或不存在；尺2為CL6烷基（其可經1個C3-6環烷基取代）或 C 2 6歸基；尺3為Cu烷基，C3_6環烷基（其可經1或2個鹵素或C3_6環烷基取代），或

72200-981210.doc 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1324611 A8 B8 C8 D8

1324611 8 8 8 8 ABCD 申請專利範圍 CH3 CH3 V F^F CH3

0-3

5.根據申請專利範圍第4項之化合物，其中R 3選自由以下部份所組成之群： -WNA. CH3 CH3 vi0-4 CH3入 CH3 CHi^gH3 ^ F F Cl^-ci 6. 根據申請專利範圍第5項之化合物，其中Z為N及R 4為 Η。 7. 根據申請專利範圍第6項之化合物，其中W為C = Ο。 8. 根據申請專利範圍第7項之化合物，其中Υ選自以下部份：

Μι

Me 72200-981210.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 1324611 8 8 8 8 ABCD 申請專利範圍 Μ·

MYS Me "4丫\ γ13 CH3v^\. ch3. CH^ CH3 ch3 93H7 ?h3 〇3ηΛ/ ΗίΛ CH V 1-3 h3c

y Μβ·γ°ν cf3 72200-981210.doc 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1324611 8 8 8 8 A BCD 六、申請專利範圍

γν >ν y η 其中： γ13選自以下部份：

Υ14選自MeS〇2、Ac、Boc、iBoc、Cbz或烯丙基氧基羰基 (Alloc)。 9.根據申請專利範圍第8項之化合物，其中Y選自由下列所組成之群： ^ ^〇ν ^ρΓΑ 72200-981210.doc -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210χ 297公釐) 1324611 8 8 8 8 A BCD 申請專利範園 Me ^eNV ^ mS^〇v4 m? /~~ν <Qy_» ·Μ^Γ Γζ^ 10.根據申請專利範圍第9項之化合物，其中Υ選自由下列所組成之群： Me、 Me Me Me Me 丫〇«y Me M Me

Me H3CS〇2HNv^\ Me、/’ Me

Me Me Me v rrv

M· iyte Y Me

Me Me Η T Me^N>s/ Me、/N Me^T 7 Me^T Me Me 72200-981210.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1324611 8 8 8 8 A BCD 申請專利範圍 Me Me

Me Me 11. 根據申請專利範圍第1 0項之化合物，其中L與M不存在，及J直接鍵聯至E。 12. 根據申請專利範圍第1 0項之化合物，其中：

係選自以下結構：

Ο

0

13.根據申請專利範圍第1 2項之化合物，其中： 72200-981210.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 χ 297公釐) 1324611 Α8 Β8 C8 D8 申請專利範園

選自以下結構· Me

Ο

來 Ο

14.根據申請專利辄圍第1項之化合物，係用於製造治療择合H C V蛋白酶之疾病之醫藥劑》 15_根據申S青專利車&圍.第1項之化合物，其呈現η c ν蛋白酶抑制活性，包括化合物之鏡像異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物與消旋異構物，及化合物之醫藥可接受鹽，該化合物係選自下列结構之化合物： 72200-981210.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(21〇x 297公爱) 1324611 8 8 8 8 A BCD 申請專利範圍

I Ο ηΛ

νη2 Me Μθ

Ο (Χ = ΟΗ) (X = OtBu) (X = ΝΗ2) (X = NHMe) (X = NMe2) HOOC o ΗηΛ nh2 o Mb

•OH Me (X = NH2) (X = NMe2) (X = NHMe) (X = OH) 72200-981210.doc -10.

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1324611 8 8 8 8 ABCD 申請專利範圍

NMe： Ο

Me 人 •OH Ο

ο、ο Me Ο (X = 04Bu) (Χ = ΟΗ) (X = ΝΗ2) (X = NMe2)

Μ» ο (X = OlBu) (X = OH) (Χ = ΝΗ2) (Χ = ΝΜθ2) (X = NMeOMe) 11 · 72200-981210.doc 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210χ 297公釐) 1324611 8 8 8 8 A BCD 申請專利範圍 t>-

Ο X

w ο u 〇 Me • NMe^ (X = Me, Y = CH2Me) (X = OAc, Y = Me)

NMe, 0

NMe〇 12- 72200-981210.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1324611 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍

72200-981210.doc · 13- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1324611 8 8 8 8 ABCD 、申請專利範圍

72200-981210.doc -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1324611 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍

72200-981210.doc - 15- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1324611 8 8 8 8 A BCD 々、申請專利範圍

72200-981210.doc -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 χ 297公釐) 1324611 申請專利範圍 sA0〇 ΟγΝΗ H^O CH,

CH,

CH, H,CV

ο V o 〇γΝ H^O ^3° CH,

CH,

0 V 〇〇Y' °γΝ CH,

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h,c" 0¾ H,CV 〇丫阳 ΧΗ, hAs ^jCv^CH,

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•v^丨 CH, 72200-981210.doc

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1324611 A8 B8 C8 D8

1324611 8 8 8 8 A BCD 六、申請專利範圍

72200-981210.doc · 19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1324611 8 8 8 8 ABCD

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1324611 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍

72200-981210.doc -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1324611 8 8 8 8 A B c D

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72200-981210.doc -24- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1324611 8 8 8 8 ABCD 七、申請專利範圍

72200-981210.doc -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1324611 六、申請專利範圍

72200-981210.doc

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐） 1324611 ABCD 六、申請專利範園

.CH,

Η 0

CH 3 2 -27- 72200-981210.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1324611 8 8 8 8 A BCD 申請專利耗圍

0

0 0 。0。

CH Η^Λ/γ CH3 Ο CH.

°0 ch3 ο o L

CH 0 〇 CH3 -28 - 72200-981210.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1324611 A BCD

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1324611 8 8 8 8 A BCD 六、申請專利範園

72200-981210.doc -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210χ 297公釐) 1324611 8 8 8 8 ABCD &、申請專利範圍

72200-981210.doc -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1324611 8 8 8 8 A BCD 申請專利範圍 ο ο ) ο

CH, 0 Ο > Ο 0¾ CH,

CH, 16.根據申請專利範圍第1項之化合物，其呈現Η C V蛋白酶抑制活性，包括該化合物之鏡像異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物與消旋異構物，及該化合物之醫藥可接受鹽，該化合物為以下所示結構之化合物：

17.根據申請專利範圍第1項之化合物，其呈現H C V蛋白酶 -32. 72200-981210.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 1324611 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍抑制活性，包括該化合物之鏡像異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物與消旋異構物，及該化合物之醫藥可接受鹽，該化合物為以下所示結構之化合物：

18.根據申請專利範圍第1項之化合物，其呈現H C V蛋白酶抑制活性，包括該化合物之鏡像異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物與消旋異構物，及該化合物之醫藥可接受鹽，該化合物為以下所示結構之化合物：

19.根據申請專利範圍第1項之化合物，其呈現H C V蛋白酶抑制活性，包括該化合物之鏡像異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物與消旋異構物，及該化合物之醫藥可接受鹽，該化合物為以下所示結構之化合物： -33- 72200-981210.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210Χ 297公釐) 1324611 ABCD 申請專利範園

20.根據申請專利範圍第i項之化合物，其呈現H c V蛋白酶抑制活性，包括該化合物之鏡.像異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物與消旋異構物，及該化合物之醫藥可接受鹽’該化合物為以下所示結構Ζ化合物：

ΝΗ〇 21_根據申請專利範圍第！項之化合物，其呈現hcV蛋白酶抑制活性’包括該化合物之鏡像異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物與消旋異構物，及該化合物之醫藥可接受鹽’該化合物為以下所示結構之化合物：

nh2 22.根據申請專利範圍第1項之化合物，其呈現H c v蛋白酶抑制活性，包括該化合物之鏡像異構物、立體異構 -34. 72200-98I210.doc 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) " '— ----- 1324611 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍物、旋轉異構物、互變異構物與消旋異構物，及該化合物之醫藥可接受鹽，該化合物為以下所示結構之化合物：

23.根據申請專利範圍第1項之化合物，其呈現H C V蛋白酶抑制活性，包括該化合物之鏡像異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物與消旋異構物，及該化合物之醫藥可接受鹽，該化合物為以下所示結構之化合物：

24.根據申請專利範圍第1項之化合物，其呈現H C V蛋白酶抑制活性，包括該化合物之鏡像異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物與消旋異構物，及該化合物之醫藥可接受鹽，該化合物為以下所示結構之化合物：本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1324611 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍

25.根據申請專利範圍第1項之化合物，其呈現H C V蛋白酶抑制活性，包括該化合物之鏡像異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物與消旋異構物，及該化合物之醫藥可接受鹽，該化合物為以下所示結構之化合物：

ΝΗ, 26.根據申請專利範圍第1項之化合物，有下示化學式： \/ 丫 X

36- 72200-981210.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1324611 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍 27.根據申請專利範圍第1項之化合物，有下示化學式 V Γί

νη2 28.根據申請專利範圍第1項之化合物，有下示化學式：

νη2 29.根據申請專利範圍第1項之化合物，有下示化學式： Η

ΝΗ2 30_根據申請專利範圍第1項之化合物，有下示化學式： 72200-981210.doc 37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 裝 η m 1324611 8 8 8 8 A BCD 申請專利範圍 Γ\

νη2 31.根據申請專利範圍第1項之化合物，有下示化學式 \/ 〇

ΝΗ2 32.根據申請專利範圍第1項之化合物，有下示化學式 CIYCI

r\

NH2 33.根據申請專利範圍第1項之化合物，有下示化學式 CIVCI

r\

NH2 38- 72200-981210.doc 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 1324611 8 8 8 8 A BCD 申請專利範圍 34.根據申請專利範圍第1項之化合物，有下示化學式 \/ Γ\ f3c、

nh2 35.根據申請專利範圍第1項之化合物，有下示化學式 V r\

nh2 36.根據申請專利範圍第1項之化合物，有下示化學式 V

v^VV〇〇 "0 ° 37.根據申請專利範圍第1項之化合物，有下示化學式 -39· 72200-981210.doc 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1324611 8 8 8 8 A BCD 申請專利範園

Η ο 6^丫/〇〇个 Ο

38.根據申請專利範圍第1項之化合物，有下示化學式 CIVCI r\

NH2 39.根據申請專利範圍第1項之化合物，有下示化學式 CVCI r\

nh2 40·根據申請專利範圍第1項之化合物，有下示化學式

0 72200-981210.doc 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1324611 六、申請專利範圍 8 8 8 8 ABCD 41.根據申請專利範圍第1項之化合物，有下示化學式 QX

0 42.根據申請專利範圍第1項之化合物，有下示化學式

0 S、 0 43.根據申請專利範圍第1項之化合物，有下示化學式 X 3 彳0丫 nyV NT Ο Η Ο 72200-981210.doc -41 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1324611 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 44.根據申請專利範圍第1項之化合物，有下示化學式： \/

45.根據申請專利範圍第1項之化合物，有下示化學式：

46. —種醫藥組合物，其包含作為活性成分之根據申請專利範圍第1項之化合物。 47. 根據申請專利範圍第4 6項之醫藥組合物，其用於治療與C型肝炎病毒（H C V)相關之疾病。 48. 根據申請專利範圍第4 6項之醫藥組合物，其另外包含醫藥可接受載劑。 49. 根據申請專利範圍第4 8項之醫藥組合物，其另外含抗病毒劑。 -42- 72200-981210.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1324611 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 50. 根據申請專利範圍第4 9項之醫藥組合物，其更另外含干擾素。 51. 根據申請專利範圍第5 0項之醫藥組合物，其中抗病毒劑為三氮唑核甞及干擾素為ot-干擾素或PEG化干擾素。 52. 根據申請專利範圍第4 6項之醫藥組合物，其包含作為活性成份之化合物，包括該化合物之鏡像異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物與消旋異構物，及該化合物之醫藥可接受鹽，該化合物選自以下：

72200-981210.doc -43- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1324611 8 8 8 8 A BCD 七、申請專利範圍

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1324611 ABCD 六、申請專利範圍

53. 根據申請專利範圍第5 2項之醫藥組合物，其另外含抗病毒劑。 54. 根據申請專利範圍第5 3項之醫藥組合物，其更另外含干擾素或PEG-干擾素α共耗物。 55. 根據申請專利範圍第5 4項之醫藥組合物，其中抗病毒劑為三氮°坐核站及干擾素為α-干擾素。 56. 根據申請專利範圍第5 2項之醫藥組合物，該化合物選自以下： 72200-981210.doc -45- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4规格(210X297公釐) 1324611 8 8 8 8 A BCD 六、申請專利範圍

72200-981210.doc -46- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1324611 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍

72200-981210.doc -47· 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1324611 8 8 8 8 A BCD

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1324611 A8 B8 C8 D8

1J24611 申請專利範園

NH, F F 57_ =申請專利範圍第冗項之醫藥病毒劑β 58 請專利範圍第57項之醫藥組合物，'或聚乙烯二醇化之干擾素之α共軛物 59’Π申請專利範圍第5 8項之醫藥組合物，毒為利巴韋林且其中該干擾素為α-干擾素。 H申專利範圍第46或47項之醫藥組合物’其中續醫樂濃合物係為口服或皮下形式。、〇 61·根據申請專利範圍第4 6或4 7項之醫藥组合物範圍第1項之化合物係如申丄= 62:=請專利範圍第61項之醫藥组合物，其另外含抗 63. 根據申請專利範圍第62項之醫藥組合物直更另外包含干擾素或PEG-干擾素α共軛物。 64. 根據申請專利範圍第63項之醫藥組合物，其中該抗病毒劑為三氮唑核苷及該干擾素為α•干擾素。 65. -種製備用於治療與HCV蛋白酶相關之疾㊣之醫藥組合物之方法’此方法包含使根據申請專利範圍第i項之 72200-981210.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 50- 1324611 申請專利範園化合物與醫藥可接愛載劑緊密接觸。 66. -種活體外調節（：型肝炎病毒（Hcv)多胜肽之表現之方法，其包含在處理多胜肽之條件下，以一或更多種根據申明專利範圍第15項之化合物接觸含HCV多胜肽之組合物。 67_ -種根據申請專利範圍第i項之化合物之用途其係用於製備與干擾素併用以治療與c型病毒肝炎有關之之藥劑。其中該干擾素為α 68. 根據申請專利範圍第6 7項之用途干擾素或聚乙烯二醇化干擾素。其中該藥劑為服 69. 根據申s奢專利範圍第6 8項之用途或皮下服用》其中該藥劑包含根其中該干擾素為〇^ 其中該藥劑為口服其中該藥劑進—步其中該藥劑包含根 70. 根據申請專利範圍第6 7項之用途據申請專利範圍第1 5項之化合物。 71. 根據申請專利範圍第7 〇項之用途干擾素或聚乙烯二醇化干擾素。 72. 根據申請專利範圍第7 1項之用途或皮下服用。 73. 根據申請專利範圍第67項之用途包含一抗病毒劑。 74. 根據申請專利範圍第6 7項之用途、據申請專利範圍第26至45項之化合物 75. —種根據申請專利範圍第46項之醫藥組合物之用其係用於製備與干擾素併用以治療與C型肝炎 (HCV)相關之疾病之藥劑。 # 76. 根據申請專利範圍第75項之用途，其中該藥劑包含根 -51- 72200-981210.doc 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1324611 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍據申請專利範圍第5 2項之醫藥組合物。 77. 根據申請專利範圍第7 5項之用途，其中該干擾素為α · 干擾素或聚乙烯二醇化干擾素。 78. 根據申請專利範圍第7 7項之用途，其中該藥劑為口服或皮下服用。 79. 根據申請專利範圍第7 5項之用途，其中該藥劑包含根據申請專利範圍第5 6至5 9項中任一項之醫藥組合物。 72200-981210.doc -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐）