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TWI305531B - Process for producing pyridine derivatives of nk-1 receptor antagonist - Google Patents

Process for producing pyridine derivatives of nk-1 receptor antagonist Download PDF

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TWI305531B
TWI305531B TW094122651A TW94122651A TWI305531B TW I305531 B TWI305531 B TW I305531B TW 094122651 A TW094122651 A TW 094122651A TW 94122651 A TW94122651 A TW 94122651A TW I305531 B TWI305531 B TW I305531B
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phenyl
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Peter John Harrington
L Mark Hodges
David A Johnston
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Hoffmann La Roche
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Publication date
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Description

1305531 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明提供製備下式之羧醯胺吡啶化合物之方法：
其中 各R1 獨立為低碳數烷基、低碳數烷氧基、鹵
素、氰基或烷基胺基； a 為0至2之整數 R 為氫、C3-6環烧基、芳烧基、低碳數烧基、 羥基烷基、-s(o)2-低碳數烷基、-s(o)2-Ar1、視情況經取代之N-(雜環基）烷基、 -C(=0)R3，其中Ar1為芳基； r3 為氫、C3.6環烷基、芳烷基或低碳數烷基； 或者R2及R3連同其所連接之氮原子一起形成視情況經 取代之N-雜環基； 或者R2及R3共同形成=C(R5)-R6-NR7R8 ; 其中 R5為低碳數烷基或氫； R為伸烧基或鍵且 各R7及R8獨立為氫、C3_6環烷基、芳烷基或 低^^數烧基。 102541.doc 1305531 式i之羧醯胺吡啶化合物為製備神經激肽_丨受體拮抗劑中之 有用的中間體，其係由式II所涵蓋。
其中 a、R、R及R3為彼等經本文定義者。 各R及R1Gb獨立為氫或低碳數烷基，或RlGa&Rl()b連同 其所連接之碳原子一起形成環烷基； 各R11獨立為商化物、三氟甲基、低碳數烷氧基或氰 基，或兩個R11部分共同形成_CRW=CRX_CRy=CRZ_，其中各
Rw、Rx、Ry&Rz#獨立選自由氫，低碳數烷基或低碳數烷 氧基組成之群，限制條件為RW、RX、…及RZ中至少兩個為 氫； η為0至5之整數；且
X 為-C(=0)N(R14)-、_R16_〇-、_r16_n(r14)_、_N(R14)C (=〇)-或-N(R14)-r16_， 其中 R為氫、C3·6環烧基、芳院基或低碳數烧基；且 R16為伸烷基，較佳為亞甲基或伸乙基。 3亥等化合物並非新穎的且已描述於（例如）Ep 1 〇3 5 1 i 5 A1中。 【先前技術】 102541.doc 1305531 速激肽神經肽物質P為天然產生之十一胺基酸多肽，其 一旦與受體神經激肽1 (NK-1)結合，就刺激血管外平滑肌 、’且織產生收縮行為β ΝΚ -1受體抑制人類中柄神經系統 (CNS)及周圍組織。物質ρ與ΝΚ-1之相互作用常與諸如偏 頭痛、類風濕性關節炎、哮喘及發炎性腸道疾病之發炎病 症相關。此外’帕金森氏症（Parkinson's disease)及CNS之 其它病症之調變以及催吐反射之調節係歸因於物質p/NK_ 接觸。 ΝΚ·1拮抗劑抑制物質p與ΝΚ-丨受體位點之相互作用。該 專拮抗劑先則已用於治療疼痛、頭痛、偏頭痛、阿兹海默 氏症（Alzheimer's disease)、多發性硬化症、嗎啡戒斷衰减 (attenuation of morphine withdrawal)、心血管變化、水 腔、k性發炎性疾病、哮喘/支氣管亢進、過敏性鼻炎、 消化道發炎性疾病、視覺損傷及視覺發炎性疾病。咸信該 等化合物亦適用於治療各種心理病症（包括CnS之病症）以 及治療動暈症、誘發嘔吐及减輕順鉑誘發之嘔吐。參見
Stout，S.C.等人，Annu. Rev. Pharmacol· Toxicol. (2001) 41, 877 ’其全文以引用的方式併入本文中。 合成式II之NK-1拮抗劑之吡啶環結構的習知方法需要 2,5_二取代吡啶之起作用的過程。自2-氣-5-硝基吡啶製備 N-[6-(4-嗎被基）_3_吡啶基]特戊醯胺之現行方法之一係涉 及以嗎啉置換氯基、還原硝基及由特戊醯基（諸如特戊醯 氯或特戊醯酸酐）醯化所得胺。區位選擇性鋰化N_[6_(馭嗎 啉基）-3-吡啶基]特戊醯胺之後接著與碘化物源（諸如碘）反 102541.doc 1305531 應從而提供4-碘吡啶化合物，其係用於以芳基硼酸進行的 Suzuki偶合中。接著使偶合產物水解以移除特戊醯基。如 EP 1’1〇3’545 (Ballard, T.M.等人）中所述，所得胺基吡啶化 合物之N-甲基化及醯化作用隨後提供2,4,5_三_取代之吡啶 化合物。由於需要進行鋰化作用，此方法之成本相對較 问°另外’此方法需要產生硝基吡啶，其存在安全隱患。 製造基於NK-1受體激動劑之吡啶環系統之另一方法利 用菸鹼醯胺化合物化合物之霍夫曼（H〇ffman)重排反應。 籲在此方法中，菸鹼酸之微生物氧化作用係用來製造6-羥基 於驗酸，然後將其轉化為6-氣於驗酸。接著藉由將該叛酸 轉化為酸氣化物且使該酸氣化物與第三丁基胺反應而使羧 酸基團轉化為第三丁基酿胺基團。所得n比唆化合物接著與 氣化鄰甲苯基鎂反應，繼之氧化所得產物以產生4_(鄰甲苯 基）取代之吡啶化合物。此方法之總產率常為低的，且需 要過量氣化鄰甲苯基鎂。此外，需要氧化反應以再生吡啶 環系統。移除第三丁基繼之霍夫曼重排所得醯胺基導致形 ^ 成異氰酸酯’接著以甲醇將其捕集以產生胺基甲酸酯。由 於使用昂貴的起始物質，此方法之總的製造成本很高。且 此外’由於格林尼亞（Grignard)反應成功之可變性，此方 法之總的製造效率很低。 製造吼啶化合物之另外的已知方法包括Hantzsch、
Kr6hnke及Guareschi-Thorpe合成法。如US 4，182,887 中所 描述，經由Guareschi-Thorpe合成來進行的吡啶化合物之 製備係使用氰基乙醯胺及芳基乙酸酯（如苯甲醯基乙酸乙 102541.doc 1305531 酯）作為起始材料。此方法導致含苯甲醯基乙酸酯之2,6-二 羥基-3-氰基-4-苯基α比啶之低產率（42%)，且當芳基為鄰取 代時仍為較低的產率。 如 Shestopalov， Α·Μ.等人 Synthesis (1991) 402 ；
Shestopalov, A.M.等人 Khim. Geterotsikl· Soedin. (1990) 363 ;及 Litvinov, V.P.，Shestopalov，Α·Μ· Zh. Org. Khim. (1997) 33, 975中所描述，反4-芳基-3-氰基-6-氧-5-吡啶基-1,4,5,6-四氫吡啶-2-醇酯亦可藉由使吡錠鹽、芳族醛及氰 _ 基乙酸乙酯在鹼存在下反應來製備。 製備式II之NK-1拮抗劑吡啶衍生物之另一合適的起始材 料為下式之醯胺：
如 Katritzky，A.F·等人 J.C.S. Perkins I (1981) 1 180-1185 中 所描述，此乙醯胺化合物可藉由使2-氣乙醯胺與吡啶反應 而獲得良好產率。 熟習此項技術者熟知由胺區位選擇性置換來自2,6-二氯-3 -氰基α比咬之氯及轉化於驗腈至於驗醢胺。一般而言，如 US 4,061,642及US 3，85 3,895中所描述，不受阻之第一胺攻 擊2位，而受阻之第一及第二胺攻擊6位。如Miyamoto, Τ. 等人 Het. Chem. (1987) 24， 1333 ; Salem，Μ·等人
Heterocycles (2000) 53, 1129； Humphries, M.、Ramsden, C., Sythesis (1999) 985 ； Merchant, K., Tet. Lett. (2000) 41，3747中所描述，菸鹼腈水解為菸鹼醯胺化合物之反應 102541.doc -10- 1305531 可使用包括硫酸、含次翁畜 虱氧化物、鹼性過氧化氫或三甲基 矽醇化鉀的多種試劑來達成。 由於製造。比啶衍生物之方法你 〈万法係可利用的，因此存在對使 用低成本起始材料之対化合物製備方法之需纟。亦存在 對避免格林尼亞反應可變性缺點之方法的需求。 【發明内容】 之 本發明提供製備可用於合成之羧醯胺吡啶化合物 多種中間體的方法。 在一實施例中，本發明之方法包括使下式之吡錠豳. Q人 ^
x VI 與下式之α-氰基-β-芳基丙稀酸g旨化合物：
IV 反應以產生下式之吡錠兩性離子化合物：
其中X為鹵化物，R9為低碳數烷基，a及R1為彼等經本文 定義者。 式IV之α-氰基-β-芳基丙烯酸酯化合物可藉由使下式 苯甲醛化合物：
102541.doc -11 -
III 1305531 與下式之α-氰基酯化合物：
在鹼存在下反應來製備，其中a、R1、！^9為彼等經本文 定義者。 式IV之α-氰基-β_芳基丙烯酸酯化合物可單獨製備（意即 在單獨步驟或方法中）或其可就地製備。 在本發明之另一態樣中，以選自P〇Cl3、PBr3及 (F3CS〇2)2〇之試劑來處理式VII之吡錠兩性離子化合物以 形成下式之氰基e比咬化合物：
其中X1為鹵素或三氟甲磺酸酯；且R1及a為彼等經本文定 義者。然後以式HNR2R3之胺化合物區位選擇性胺化式VIII 之氰基吡啶化合物提供下式之四取代吡啶化合物：
其中a、R1、R2、R3及Χι為彼等經本文定義者。 本發明之方法亦可包括在氳化觸媒存在下氫化式ΙΧ之四 取代吼。定化合物以形成下式之三取代吡啶化合物： 102541.doc -12- 1305531
其中a、R1、R2及R3為本文定義者。 此外，本發明之方法可進一步包括水解式X之三取代°比 啶化合物以形成式I之羧醯胺化合物。 無論該術語是否單獨或聯合出現，下列定義通常係應用 於此描述内容中所使用之術語。 "醯基活化基"係指促進醯基轉化為胺或羥基官能基之基 團。例示性醯基活化基包括（但不限於）鹵化物（諸如醯氣中 之氣化物）、酸酐及硫酯。其它醯基活化基為熟習此項技 術者所熟知的且其可發現於Smith及March, Advanced
Organic Chemistry，第 5版 ’ John Wiley & Sons, New York， NY, 2001 以及 Harrison 及 Harrison 等人，Compendium of Synthetic Organic Methods，第 1-8 卷（John Wiley 及 Sons， 1971-1996)中。 伸烧基思§胃一至十二個碳原子之飽和直鍵飽和二價烴 部分或二至十二個碳原子之支鏈飽和二價烴部分。例示性 伸烧基包括（但不限於）亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁 基、伸戊基及其類似基團。 ”芳烷基”意謂式-RbRe之部分，其中Rb為伸烷基且RC為芳 基。例示性芳烷基包括（但不限於）苯甲基、苯基乙基、夂 (3-氯苯基）-2-甲基戊基及其類似基團，苯甲基為較佳的芳 102541.doc •13· 1305531 烧基。 術浯"低碳數烷基"意謂含有i _7個碳原子之直鏈或支鏈烷 基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、 第二丁基及其類似基團。較佳之低碳數烷基為含有個 碳原子之基團。 術扣低兔數烧氧基"意謂其中烧基殘基係如上所定義且 其係藉由氧原子連接之基團。 術語"鹵素"及”鹵化物"在本文中可交換使用且意謂氯、 • 蛾、氟或溴。 術邊環烧基"意謂含有3-6個碳原子之飽和碳環基團。 術語"芳基”意謂不飽和芳族環，較佳為苯基。 π雜環基”意謂具有一或多個環雜原子（較佳一或兩個）之 芳族或非芳族環部分，該等環雜原子各獨立選自Ν、〇、 S(〇)m(其中m為0、1或2)，剩餘環原子為c。例示性雜環基 包括（但不限於）嗎啉基、硫嗎啉基' 二氧代_1λ6_硫嗎 琳基、哌啶基、哌嗪基及其類似基團。 ® "雜環基烷基"意謂式_Rd-Re之部分，其中Rd為如本文所 定義之伸烷基及Re為如本文所定義之雜環基。 術語"N-雜環基”係指如上所定義之雜環基部分，其包含 至少一個氮環原子，應理解為N_雜環基部分之連接點係通 過該環氮原子。N-雜環基可視情況經羥基、低碳數烷 基、-Ra-COO-Rb(其中y為鍵或伸烷基，且Rb為低碳數烷 基）、-N(Rc)C(=〇)_低碳數烷基（其中RC為氫、C36環烷基、 芳烷基或低碳數烷基）、羥基烷基、氰基、-Re_〇_Rf(其中 102541.doc -14· 1305531 5_及6-員雜環基或5_
Re為伸烷基且Rf為羥基烷基）、_CH0、 或6-員雜環基烷基取代。 嘧啶基、噁 β夫喃基、派 娘°秦基或略 w貝雜磙丞”你指具有5或6個環 部分。例示性5或6員雜環基部分包括D比咬基 二嗤基、三唑基、四唑基、噻唑基' 嘴吩基 喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、異π塞唾笑 淀基。
”羥基烷基"係指經一或多個羥基取代之本文所定義之烷 基（較佳低碳數烷基）部分，限制條件為兩個碳原子不含有 多於一個羥基。羥基烷基部分較佳為式-Rg_〇H(其中^為 伸烷基，意即其中該羥基係連接至末端碳原子）。 製備式I之化合物的方法 本發明之一態樣提供製備下式之經胺基取代之氰基吡啶 化合物之方法：
藉由使下式之吡敍:鹽：
與下式之α-氰基·β-芳基丙烯酸酯化合物反應：
以產生下式之〇比鍵兩性離子化合物： 102541.doc -15- 1305531
其中 各R獨立為低碳數烧基、低碳數烧氧基、齒素、氛基戈 烷基胺基； a為0至2之整數； R2為氫、C3_6環烧基、芳烧基、低碳數燒基、經美院 基、-S(O)2·低碳數烧基、-seh-Ar1、視情況經取代 之N-雜環基）烧基、-C(=0)R3，其中Ar1為芳基· R3為氫、C3·6環烧基、芳烧基或低碳數院基； 或R2及R3連同其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之 N-雜環基； 或 R2及 R3 共同形成=C(R5)-R6-NR7R8 ; 其中 R5為低碳數烷基，或較佳為氫； R0為伸烷基或較佳為鍵；且 各R7及R8獨立為氫、Gw環烷基、芳烷基或低碳數烷 基； R9為低碳數烷基；且 X為鹵化物。 然後式"\/11之D比錠兩性離子化合物與選自p〇ci3、pjgr3、 (F3CS〇2)2〇及其它热習此項技術者已知之類似試劑反應以 形成下式之氰基吡啶化合物： 102541.doc -16 1305531 x1
VIII 且式VIII之氰基咣啶化合物與式HNR2R3之胺化合物反應 以形成下式之四取代吡啶化合物：
IX 其接著在氫化觸媒存在下氫化以形成式x之經胺基取代 之氰基β比啶化合物’其中a、R1、R2及R3為彼等經本文定 義者，且各X1獨立為鹵化物或三氟甲磺酸酯。較佳兩义為 相同部分。 式IV之α-氰基-β-芳基丙烯酸酯化合物可藉由使下式之 苯甲醛化合物： Ο • ^ ΠΙ 與下式之α-氰基酯化合物：
0 XI 在驗存在下反應來製備’其中a、厌1及尺9為彼等經本文 疋義者。此外，式IV之α-氰基-β_芳基丙烯酸酯可在使用 前製備並分離，或其可就地製備且使用。 水解式X之經胺基取代之氰基σ比咬化合物提供下式之羧 醯胺吡啶化合物： 102541.doc 17- 1305531
其中a、R、R及R3為本文定義者。如上所述，式〗之羧醯 胺吡啶化合物適用於在諸如彼等w〇 〇2/〇85458中所揭示的 α成神經激肽-1受體拮抗劑中作為有價值之中間體。 式π之胺基吡啶化合物（其為已知之神經激肽·丨受體拮抗 • 劑）之製備可藉由以下所說明之若干方法中之一者來達 成。應瞭解自以下所討論的式〗之羧醯胺吡啶化合物製備 式II之胺基吡啶化合物僅為說明性的，且本發明之範疇不 受限於該等方法。 在一特定實施例中，式π之胺基吡啶化合物可自式I之羧 酿胺吼啶化合物藉由下列步驟來製備： (a)在式R13-0H之醇存在下使式I之羧醯胺吡啶化合物與 氧化劑反應以產生下式之胺基曱酸酯吡啶化合物：
L· Xu (b)以還原劑還原式XII之胺基曱酸酯吡啶化合物以產生 下式之二胺基吼。定化合物： 102541.doc -18-
XIII 1305531
(c)使式XIII之二胺基吡啶化合物與下式之幾基化合物反 應：
Y
XIV
以形成式II之胺基》比啶化合物，其中又&為_N(CH3)c(=〇)_ ;及 (d)視情況使式II之胺基β比咬化合物（其中xa為 -N(CH3)C(=0)-)與第二還原劑反應以產生式π之胺基》比〇定 化合物（其中 _n(ch3) -CH2-)， 其中 a、η、Ri、R2、R3、Ri〇a、Ri〇b及Rn為彼等經本文定義 者； R13為低碳數燒基；且 Y為烷氧化鹽或醯基活化基團。 應瞭解式I之化合物可與氧化劑反應且可以水而非R1 3 _ OH水解以產生下式之二胺基吡啶化合物反應：
i? XIIIA 接著可使用彼等參考關於式XIII化合物來描述之類似方 102541.doc -19- 1305531 法及/或反應進一步衍生式XIIIA之二胺基吡啶以產生式π 之相應化合物。 一些式II之胺基°比啶化合物可藉由烷基化下式之芳烧基 化合物自式ΧΠΙΑ之二胺基°tb咬化合物來製備：
R10a R10b XVIA 以產生式II之胺基吡啶化合物，其中Xa為-N(H)-CH2-，L· 為離去基，且R1Ga、R1Gb、R11及η為彼等經本文定義者。
在另一實施例中’式II之胺基D比啶化合物可藉由下列步 驟自式I之羧醯胺吡啶化合物來製備： (a)使式I之羧醯胺吡啶化合物與還原劑接觸以產生下式 之經烧基胺基取代之°比咬化合物：
(b)使式XV之經烷基胺基取代之吡啶化合物與不式之芳 烷基化合物反應：
(Rn)n
XVI 以產生式π之胺基吡啶化合物 其中 a、n、R1、R2、R3、R1〇a、R1QbAR"為彼等經本文定義 者； 102541.doc •20· 1305531 L為離去基；且 X>-CH2N(H)-。 應瞭解當在式II之化合物中x、_ch2n(h)-或-n(h)-ch2_ 時’可進一步烷基化xa之胺基以產生經取代之又3基團，其 中又&為-CH2N(R14a)-或-N(R14a)-CH2_ ’ 其中 R14a為 c3_6環烷 基、芳烷基或低碳數烷基。一般而言，此烷基化作用可以 相應的R14a-Xb來達成，其中尺143為彼等上述所定義者且xb 為離去基。該等烧基化反應係如（例如）Smith及March, • Advanced Organic Chemistry，第 5 版以及 Harrison 及 Harrison 等人，Compendium of Synthetic Organic
Methods，第1-8卷，所有中所述為此項技術之普通技術者 所熟知。 或者’不藉由烧基化反應’還原胺化反應亦可用於以 R14a基團來取代胺基》簡言之’還原胺化作用涉及使胺基 X (其中Xa為-CH2N(H)-或-N(H)-CH2·)與具有幾基之Rih基 團（如相應R14a羰基化合物）在還原劑（諸如硼氫化鈉或其它 _ 類似還原劑）存在下反應。例如，當R14a為乙基時，相應的 R14a羰基化合物為HC(=0)CH3，當R14a為苯甲基時，相應 的R14a羰基化合物為HC(=0)Ph，且當R14a為環己烷時，相 應的R14a幾基化合物為環己_。因此，相應的RUa幾基化 合物係指R14a部分内具有羰基之化合物以便還原胺化作用 &供R a基團之取代。還原胺化反應亦揭示於Smith及
March，Advanced Organic Chemistry，第 5版以及 Harrison 及 Harrison 等人，Compendium of Synthetic Organic I0254l.doc -21- 1305531
Methods，第 1-8卷中。 另或者’合成其中R14a為芳烷基或低碳數烷基之化合物 可涉及以R15_C(=0)-Xc(其中X。為醯基活化基團，諸如鹵化 物或酯（即-OR16 ’其中R16為烷基或其它烴部分））來醯化xa 部分（其中初始Xa部分為-CH2N(H)-或-N(H)-CH2-)以及以諸 如LiAlBEU之合適的還原劑來還原。如smith及March in Advanced Organic Chemistry，第 5 版以及 Harrison 及 Harrison 專人，Compendium of Synthetic Organic ❿ Methods，第1-8卷（其於先前以引用的方式併入本文中）中 所揭示，熟習此項技術者熟知其它合適的還原劑。因此， 藉由使用醯化劑R15-C(=0)-Xc來倂入R14a基團，其中 CH2-基團表示R14a部分。因此，在該等實例中，R14a為r15 部分之亞甲基同系物。 在又一實施例中’某些式II之胺基吡啶化合物可自式I之 羧醯胺吡啶化合物藉由使式I之羧醯胺吡啶化合物與下式 之芳烷基化合物： • l>Xx(RU)-
Ri〇a\Ri〇b xyj 在驗存在下反應來製備以產生式II之胺基α比咬化合物，其 中η、R10a、R10b、R11及L為彼等經本文定義者。 製造式II之胺基D比咬化合物的其它方法可於wo 02/085458 及 WO 03/011860 及 EP 1 103 545 中發現。 使用本發明之方法，可製備廣泛多種式II之胺基吡啶化 合物，包括（但不限於）： 102541.doc -22· 1305531 >^-(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-义甲基-6-[甲基-(2-嗎啉-4-基-己基）-胺基]-4-鄰甲苯基-菸鹼醯胺； N-(3,5-雙-三氟曱基-苯甲基）-N-甲基-6-嗎啉-4-基-4-鄰 甲苯基-菸鹼醯胺； N-(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-N-甲基-6-硫嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-菸鹼醯胺； N-(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-N-甲基-6-(1-氧代-1λ6-4-硫 嗎琳-4-基）-4 -鄰甲苯基-於驗酿胺； • N-(3,5-雙-三氟曱基-苯甲基）-6-(1,1-二氧代-1λ6-6-硫嗎 嚇*-4 -基）-Ν-甲基-4-鄰甲苯基-於驗酿胺； Ν-(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-Ν-甲基-6-哌嗪-卜基-4-鄰 甲苯基-菸鹼醯胺； Ν-(3,5-雙-三氟甲基-苯曱基）-6-[4-(2-羥基乙基）-哌嗪-1-基]]-Ν-甲基-4-鄰甲苯基-菸鹼醯胺； 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-Ν-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基）-4-鄰 甲苯基-α比咬-3 -基]-N -甲基-異丁酿胺， ® 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-Ν-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基- °比淀-3 -基）-Ν -甲基-異丁龜胺， 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-Ν-[4-(4-氟-2-曱基-苯基）·6· (4 _甲基-旅嗓· -1 ·基）_ ^比淀-3 -基]_ Ν -曱基-異丁酸胺， 2-(3,5-雙-二亂甲基-苯基）-Ν-[4-(2 -氣-苯基）°比淀_3-基]_ Ν-甲基-異丁醯胺； 2·(3,5 -雙-三氟甲基·苯基）-Ν-甲基·Ν-(4-鄰甲苯基-吡啶-3-基異丁醯胺； 102541.doc -23 - 1305531 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-：^-甲基-：^-[6-(4-吡啶-2-基-哌 嗪-1-基）-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基）-異丁醯胺； 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰曱苯基-吡啶-3-基）-異丁醯胺； 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-N-[4-(2-氯苯基）-6-二曱基胺 基-吡啶-3-基]-異丁醯胺； 2-(3,5-雙-二氣甲基-苯基）-N-甲基-N-(6 -旅嗓-1-基-4-鄰 甲苯基-吡啶-3-基）-異丁醯胺；或
2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-Ν-[6-(1,1-二氧代-1λ6-硫嗎啉-4 -基）-4 -鄰甲苯基-0比咬-3 -基]-Ν -甲基-異丁酸胺. 本發明之方法藉由排除需要昂貴起始材料及避免使用格 林尼亞反應而克服可很多習知的合成方法之缺點。製備式 I之化合物的總方法係顯示於流程I中。
流程I
在本說明書中，製造式I之化合物的某些合成方法常係 102541.doc 24· 1305531 藉由確切結構來指示，然而應瞭解，若是適當地考慮到藉 由符合有機化學技術標準之方法進行的反應性官能基之保 護及去保護作用’則本發明之方法可廣泛應用於式I之類 似化合物。例如’為了防止非所要之副反應’有時需要在 化學反應期間於分子中之其它位置將羥基轉化為醚或酯。 然後移除羥基保護基以提供游離羥基。同樣，可衍生胺基 及叛酸基團以保護其以對抗非所要之副反應。典型保護基 以及連接及斷裂它們的方法係描述於上述文獻T.w. Greene 及P.G.M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第 3 版 ’ John Wiley & Sons，New York，1999 以及 Harrison及 Harrison 等人 ’ Compendium of Synthetic Organic
Methods，第 1-8 卷（John Wiley 及 Sons，1971-1996)中。 參照流程I，式VI之化合物與式iv之化合物的反應通常 係在有機溶劑（諸如_1、酮、曱苯或醇，較佳曱醇）存在下 進行。該反應常在鹼（較佳為有機鹼，諸如三乙胺）存在下 進行。典型反應條件包括回流反應混合物歷時約1分鐘， ® 然後使混合物冷却至約20°c至約50°c，較佳約25°C。冷却 後，攪拌該反應混合物歷時約1至100小時，通常約66小 時。過濾反應混合物且空氣乾燥該固體從而供給式VII之 α比錠兩性離子化合物。 式IV之化合物可在其與式VI之吡錠鹽反應前生成且分 離，或者其可就地生成。以此方式，式VII之吡錠兩性離 子化合物可藉由使式VI之吡錠鹽與式III之苯甲醛化合物在 下式之α-氰基酯化合物存在下反應來製備： 102541.doc -25- 1305531
其中R9係如本文所定義《通常該反應在醇（諸如低碳數烧 基醇、環烷基醇’較佳為異丙醇）存在下進行。通常該反 應在有機溶劑（諸如醚、酮、甲苯、醇（較佳為甲醇）或其混 合物）存在下進行。反應混合物常包括有機鹼，諸如三乙 胺。反應時間一般為約2至48小時，一般為約24小時。合 適的反應溫度係在約20。〇至33。(：（常常為約25。(：至30。(：）之 範圍内。 再次參照以上流程I，式VII之'•比錠兩性離子化合物與選 自P0C13、ΡΒγ3及（f3cso2)2o之試劑反應而得到式VIII之氰 基°比咬化合物。反應條件一般包括加熱該混合物至約1 〇5 C歷時約72小時。然後將該混合物冷却至約2〇 °c至3 3 、 較佳20C至25C，且以有機溶劑（諸如二氣曱烧）來稀釋。 然後將所得混合物置於冰浴中且攪拌約1〇分鐘。水處理之 後濃縮有機層從而獲得式VIII之氰基吡啶化合物。 接著使式VIII之氰基吡啶化合物與式HNR2R3之胺化合物 反應以形成式IX之四取代吡啶化合物。以式hnr2r3之胺 化合物置換X1部分中之一者通常係在諸如甲醇之醇溶劑中 執行。反應溫度通常保持在約^它至乃它，較佳在18<>c。 若需要，則可使用冰水浴以控制反應溫度。在一特定實施 例中，式HNR2R3之胺化合物為嗎啉，於丨8。〇至3 3、較 佳1 8 c至22 c之溫度下將其加入反應混合物中。通常將嗎 啉緩It加入反應混合物中，例如，添加時間為約丨〇至6〇分 鐘奴佳45分鐘。於約2〇t至3 3。(：、較佳20。(：至25。(：下攪 102541.doc -26 - 1305531 拌該反應混合物歷時約48小時。 在氫化觸媒存在下氫化式IX之四取代吼咬化合物從而供 給式X之經胺基取代之氰基n比唆化合物。通常氫化反應係 在驗（較佳有機鹼’諸如三乙胺）存在下進行。氫化反應溫 度通常在約25 °C至451、較佳20。(：至25。(：之範圍内。多種 氫化觸媒均適於還原式IX之四取代吡啶化合物。較佳之氫 化觸媒係基於過渡金屬’較佳基於把金屬。尤其有用之氫 化觸媒為Pd(OH)2或於碳上之20%氫氧化鈀（Pearlman觸 籲 媒）。氫化反應混合物包括有機溶劑，諸如甲醇。通常在 高壓力之氫氣氛下（常於約30 psi之氫或更高，更常於約4〇 psi之氫或更尚）授拌反應混合物。在一特定實施例中，氫 化反應係在約48.0至48.3 psi之氫下進行。通常反應時間係 在約2至42小時範圍内，常為約2 1小時。 接著水解式X之經胺基取代之氰基吡啶化合物以提供式工 之羧醯胺吡啶化合物。水解式χ之腈官能基可在鹼性或較 佳在酸性介質中達成。適用於水解猜官能基之例示性酸包 括（但不限於）Ηβ〇4、HC1及乙酸，HdCU為用於水解之典 型酸。水解可在有機溶劑存在或不存在時進行。水解反應 一般在約50 C至140。(：、較佳約6〇ι至9〇〇c範圍内之溫度 下進行。反應時間一般在約2至22小時之範圍内，較佳Η 小時β …流程I顯示以-特定序列之各種反應，應瞭解流程工僅為 説明性實例。具有本揭示内容之熟習此項技術者可易於切 識到-些反應序列可進行變化、排除或組合。因此，本: 102541.doc •27· I3〇5531 明之範疇包括所有對流程i反應序列之適當改變。例如， 流程I說明一種反應序列’其涉及以式HNR2R3之胺化合物 取代式VIII化合物之χι部分中之一者，繼之氫化式ιχ之化 合物，接著水解式X之化合物之氰基以產生式〗之羧醯胺吡 啶化合物。然而，流程I中所說明的反應序列之改變對具 有本發明揭示内容之彼等熟習此項技術者亦為顯而易見 的。例如，水解氰基可在還原（即氫解作用）反應前達成。 在本發明之一特定實施例中，各R1獨立為低碳數烷基、 烷氧基、鹵素、氰基或烷基胺基；X1為鹵素；且“及尺3連 同其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之N-雜環基。 在本發明之另一實施例中，各Rl獨立為低碳數烷基、烷 氧基、_素、氰基及烷基胺基；X1為氣；且尺2及尺3連同其 所連接之氮原子一起形成嗎啉·4_基、4_曱基_哌嗪·丨·基或 1，1·二氧代硫嗎啉_4_基。 ,本發明之另一實施例提供由本文揭示之一或多個反應所 製造之各種化合物，該等化合物包括（但不限於氰基-% (2-甲基苯基）-2-丙烯酸曱酯、氯化胺基）_2_氧乙基〇比 鍵、5-氰基-la，，〗，〆，-四氫-6，-經基-4，-(2·甲基苯基）_2，_氧_ 1，3 一吡錠兩性離子、3_氰基_2，_6_二氣甲基苯基）吡 啶、2-氣_3_氰基_4_(2•甲基苯基）_6_(4_嗎啉基）η比啶、5_氰 基-4-(2-甲基苯基）_2_(4_嗎啉基）D比啶、4_(2_曱基苯基μ-Η-嗎琳基 ）_3-。比錢酿胺、 2_ 氣 _4_(2_甲 基苯基 ）_6_(4_ 嗎啉 基）_3·吡啶羧醯胺、2,6_二氣_4_(2_甲基笨基）_3•吡啶羧醯 胺、3-氰基-2,6-二氯-4·(4ϋ曱基苯基 > 比啶、2_氯·3_氰 102541.doc -28- 1305531 基-4-(4 -氣-2-甲基本基）-6 -硫嗎琳基）π比咬、2 -乳-3 -亂基-4-(4 -氟-2-甲基苯基）-6-(1,1-二氧代-硫嗎嚇_-4 -基）π比咬、4-(4-氣-2-甲基苯基）-6-(1,1-二氧代-硫嗎琳-4-基）α比咬-3-缓酿 胺、2-氯-3-氰基-4-(2-甲基苯基）-6-(4-曱基哌嗪基）。比啶、 5-氰基-4-(2-甲基苯基）-2-(4-甲基哌嗪基）吼啶及4-(2-甲基 苯基）-6-(4-甲基哌嗪基）-3-吡啶羧醯胺。 本發明之另一態樣提供式II之胺基吡啶化合物，包括（但 不限於）：N-(3,5-雙-三氟甲基-苯曱基）-N-甲基-6-[甲基-(2-P 嗎啉-4-基-乙基）-胺基]-4-鄰曱苯基-菸鹼醯胺、N-(3,5-雙-三氟曱基-苯曱基）-N-曱基-6-嗎啉-4-基-4-鄰曱苯基-菸鹼醯 胺、N-(3,5-雙-三氟甲基-苯曱基）-N-甲基-6-硫嗎啉-4-基-4-鄰曱苯基-菸鹼醯胺、N-(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-N-甲 基- 6- (1-氧代-1λ6-4 -硫嗎嚇^-4 -基）-4 -鄰甲苯基-於驗酿胺、 N-(3,5-雙-三氟甲基-苯曱基）-6-(1,1-二氧代-1λ6-6-硫嗎啉-4-基）-Ν-甲基-4-鄰甲苯基-菸鹼醢胺、Ν-(3,5-雙-三氟曱基-苯甲基）-Ν-甲基-6-哌嗪-1-基-4-鄰甲苯基菸鹼醯胺、Ν-® (3,5-雙-三氟甲基-苯曱基）-6-[4-(2-羥基-乙基）-哌嗪-1- 基]]-Ν-甲基-4-鄰甲苯基-菸鹼醯胺、2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-N-[6-(4-曱基-哌嗪-1-基）-4-鄰曱苯基比啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺、2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-Ν-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基）-Ν-甲基-異丁醯胺、2-(3,5-雙-三 氟甲基-苯基）-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基）-6-(4-甲基-哌嗪-1-基）-吡啶-3-基]-N-曱基-異丁醯胺、2-(3,5-雙-三氟甲基-苯 基）-N-[4-(2-氯-苯基）-咕啶-3-基]-N-曱基-異丁醯胺、2- 102541.doc -29- 1305531 (3,5-雙-三氟甲基-苯基）-N-甲基-N-(4-鄰曱苯基··»比啶-3-基）-異丁醯胺、2-(3,5-雙-三氟曱基-苯基）-N-甲基-N-[6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基）-4-鄰曱苯基·吡啶-3-基]-異丁醯胺、 2_(3,5-雙-三氟曱基-苯基）-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰曱苯基-吡 啶-3-基）-異丁醯胺、2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-N-[4-(2-氯-苯基）-6-二甲基胺基-吡啶-3-基]•異丁醯胺' 2-(3,5-雙-三氟 曱基-苯基）-N-甲基-Ν·(6-哌嗪-1-基-4-鄰甲苯基-吼啶-3-基）-異丁醯胺及2-(3,5_雙-三氟甲基-苯基）-Ν-[6-(1，1-二氧 代-1λ6-硫嗎淋-4-基）-4-鄰曱苯基-吡啶-3-基]-Ν-甲基-異丁 醯胺。 【實施方式】 經由其下列實例之檢驗（不欲為限制性）本發明之額外目 的、優勢及新穎特徵對彼等熟習此項技術者將為顯而易見 的。 實例1 製備4_氟-2-甲基苯甲醛（囷III，流程I)之方法 將 2-溴-5-氟甲苯（37.5 mL，56.1 g，297 mmol)溶解於 500 mL無水THF中且冷却溶液至_78。(：。於-75至-78°C下經35分 鐘添加於己烷（2.5 M)中之丁基鋰（119 mL，297 mmol, 1.0當 置），且於- 78C下擾拌所得混合物20分鐘，於_75至-78°C 下經26分鐘添加無水ν,Ν-二甲基甲醯胺（27.6 mL,26.0 g，356 mm〇l，1.2當量）。於_78°c下攪拌所得溶液6〇分鐘然後 使其經2小時溫至15。(：。 於15-20 C下經5分鐘添加氯化錢（1〇〇 g之I〗.9%水溶 102541.doc •30· 1305531 液）。藉由分餾濃縮該溶液（597 mL，於50-61°C下收集）。 分離蒸餾罐層。以25 mL曱基第三丁基醚（即MTBE)萃取水 層三次。將有機層組合’以50 mL鹽水洗滌，乾燥 (MgS04)，過濾幷分餾（b.p. 54-62°C )以產生59.3 g黃色油。 將該油分餾（b.p· 60-62°C，於1.6-2.0 mmHg壓力）以供給 28.041 g(68.4%)無色油。 實例2 製備2_氰基-3-(2-甲基苯基）_2_丙烯酸甲酯（圖iv，流程” 之方法 將 11.6 mL(12.0 g，l〇〇 mm〇i)鄰甲苯甲搭、8 8 mL(9.9 g，100 mmol)氰基乙酸甲酯及5〇 mL異丙醇饋入100-mL、1 頸圓底燒瓶（具有磁性授拌棒及乾燥N2轉接器）中。添加嗎 #(0.50 mL，0.55 g，6.3 mmol，6.3 mol%)，且於20-33。(：下授 拌該混合物60分鐘。以25 mL異丙醇稀釋此混合物。將沉 殿物過遽’以1〇 mL異丙醇洗滌且乾燥以供給17 37 g(86.3%)呈無色固體之2_氰基_3_(2_甲基苯基）_2丙烯酸甲 實例3 製備氣化1-(2-胺基）_2_氧乙基吡錠（囷VI，流程U之方法 將19〇·76 g(2.04 m〇l)2·氣乙醯胺、2.0 L乙酸正丁醋及
102541.doc mol)乾燥吡啶饋入3-L、4頸圓底燒瓶 県A轉接器、含玻璃軸之有孔聚四氣 具有塗布聚四氟乙浠之熱電偶的隔膜 )中。將所得混合物回流24小時且接 -31 - 1305531 著冷却至25 °C。將沉澱物過濾，以500 mL乙酸正丁酯洗滌 且以500 mL己烷洗滌兩次幷乾燥以供給324.05 g(92,0%)呈 米色固體之氣化1-(2-胺基）-2-氧乙基吡錠。 實例4 製備氣化1-(2-胺基）-2-氧乙基啦旋（囷VI，流程I)之方 法，可選
將93.51 g(l.〇〇 mol)2-氣乙醯胺、300 mL異丙醇及82.4 mL(80.7 g，1.02 mol)吡啶饋入含槳葉式攪拌器之2〇〇〇_mL 壓力瓶中。將所得混合物回流18小時且接著冷却至2 5 °c， 且如實例3所述分離標題化合物。 實例5 製備1’，2，，3’，4’-四氫-5，-氰基-6’-經基_4，(2-甲基苯基）_2，_ 氧-1’3，-二0比鍵，兩性離子（圖VII，流程I)之方法 將1.726 g(10.0 mm〇l)吡錠鹽（即氣化卜^·胺基）_2_氧乙 基吡錠，參見實例3或4)、2.012 g(l〇.〇 mm〇1)2_氰基_3(2_ 甲基苯基）-2-丙烯酸甲酯（參見實例2)、2〇 甲醇及三乙 胺（1.55 mL，l.ll g，l.l〇當量）饋入裝備回流冷凝器之1〇〇_ mL、2頸圓底燒瓶中。將該混合物回流1分鐘，接著冷却 至25°C且攪拌66小時。將沉澱物過濾，以1〇 mL甲醇、1〇 mL甲本及10 mL己烧連續洗蘇且乾燥以供給2.734 g(89.5%)呈亮黃色固體之1’，2，，3，，4，_四氫_5、氰基_6，-經基_ 4'(2-甲基苯基）-2·-氧-1，3'-二吼錠，兩性離子。 實例6 製備1，，2，，3，，4，-四氫- 5’ -氣基-6’-經基_4，（2-甲基苯基）_2，_ 102541.doc -32- 1305531 氧-1,3，-二吡錠，兩性離子（圖νπ，流程之方法，可選 將 115.6 mL(l20.15 g，1.0 mol)鄰甲苯甲搭、87_9 mL(90_09 g，i.〇 mol)氰基乙酸甲酯、172 61 〇 瓜〇1)實例 3之吡錠鹽及2.0 L甲醇饋入3〇〇〇-mL、4頸燒瓶（具有250-mL壓力平衡加料漏斗/乾燥a轉接器、具有經聚四氟乙烯 塗布之熱電偶的隔膜、聚四氟乙烯槳葉式攪拌器/玻璃轴 以及制動器）中。將153.3 mL(111.3 m〇1)三乙胺饋入 該加料漏斗中，且於20_25。(：下經20分鐘之時間將其添加 • 至反應混合物中。於25_30°C下攪拌所得混合物24小時。 將沉澱物過濾，以500 mL甲醇、500 mL甲苯及5〇〇 mL己 烷連續洗滌且乾燥以供給285.10 g(93.4%)呈亮黃色固體之 1|，2'，3|，4'-四氫-5’-氰基-6|-羥基_4|(2-甲基苯基）_2，_氧-1，31_ 二0比鍵，兩性離子。 實例7 製備1，2’，3，，4’-四氩-5，-氰基_6，_經基_4，(2_甲基苯基）_2，_ 氧-1,3’-二吡錠，兩性離子（囷νπ，流程u之方法，可選 將 115.6 mL(120.15 g，l.〇 mol)鄰甲苯甲醛、87 9 mL(".〇9 g，l_〇 m〇l)氰基乙酸甲 g旨、m 01 g(i 〇 實例 3之吡錠鹽、300 mL異丙醇及1>7 [甲醇饋入3〇〇〇mL、4頸 圓底燒瓶（具有250-mL壓力平衡加料漏斗/乾燥乂轉接器、 具有經聚四氟乙烯塗布之熱電偶的隔臈、聚四氟乙烯槳葉 式攪拌器/玻璃軸以及制動器）中。將153 3 mL(1113 g，^ mol)三乙胺饋入該加料漏斗中，且於2〇_25Ό下經24分鐘 之時間將其添加至反應混合物中。於25_3 〇下擾拌所得 102541.doc -33- 1305531 混合物歷時24小時。 將沉澱物過濾，以500 mL甲醇、500 mL甲苯及500 mL 己烷連續洗滌且乾燥以供給284.69 g(93.2%)呈亮黃色固體 之Γ,2'，3’，4’-四氫-5·-氰基-61-羥基-4·(2-甲基苯基）-2·-氧· 1，3匕二吡錠，兩性離子。所測試之分析樣品顯示：m,p. 232-233〇C (dec) ； lH NMR (DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 8.98 (d, 2H), 8.50 (t, 1H), 8.04 (t, 2H), 7.45 (br, 1H), 7.12 (t, J =7.0 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 13 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 13 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H) ； 13C NMR (DMSO-d6) δ 166.4, 163.8, 147.3, 145.8, 137.2, 137.0, 128.3, 128.1, 127.5, 126.9, 126.0, 75.3, 53.6, 19.8 ； IR (KBr) 3625-3300, 3162, 3135, 3045, 2956, 2929, 2168，1701，1634 1600 cm*1。分析計算 C18H15N202: C， 70.81 ; H，4.95 ; N，13.76 ; Cl，26.95。發現：C，70.66 ; H, 5.10 ; N， 13.80 。 實例8 製備5’-氰基_Γ，2’，3，，4，-四氩-6，-羥基-4，（2-甲基-4-氟苯 基）-2，-氧-1，3’-二吡錠，兩性離子（圖νπ，流程I)之方法 將 28.01 g(203 mmol)4-氟-2-甲基苯曱醛、17.8 mL(20.l g，203 mmol)氰基乙酸甲酯、35_00 g(2〇3 mm〇1)氣化N_(胺 甲醯基甲基）-"比錠及400 mL曱醇饋入1000 mL、4頸燒瓶 (具有50-mL壓力平衡加料漏斗/乾燥轉接器、具有經聚 四氟乙烯塗布之熱電偶的隔膜、聚四氟乙烯槳葉式授掉器 /玻璃軸以及制動器）中。將31<1 mL(22.6 g，223 mm〇1)三乙 102541.doc ·34· 1305531 胺饋入該加料漏斗中且於17〇 rpm及20-25 °C (間歇冰水浴） 下經11分鐘之時間將其添加至反應混合物中。於25-30C 下攪拌所得混合物歷時24 h。 使用600 mL粗糙燒結玻璃漏斗抽吸過濾沉澱物。以1 〇〇 mL25°C甲醇、100 mL25°C甲苯及100 mL25°C己烷連續洗 滌沉澱物。然後於25°C下空氣乾燥3.5小時該固體以供給 60.69 g(92.6%)亮黃色固體，m.p. 236-237 t： (dec);巾 NMR (DMSO d6) 9.84 (s, 1H), 8.98 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.52 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 8.07 (dd, 2H), 7.50 (br, 1H), 6.97 (br t, 7.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 1.5 Hz, J = 10 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 13 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 13 Hz, 1H), 2.08 (br, 3H) ； 13C NMR (DMSO d6) δ 166.3, 163.7, 161.2 (d, J = 241.9 Hz), 147.4, 145.8, 139.9, 133.4, 130.3, 128.5, 126.0, 117.4, 113.7, 75.2, 53.6, 31.4, 19.7 ； IR (KBr) 3 170, 3130, 3045，2168，1703，1633，1602, 1577 cm·1。元素分析計算 C18H14FN302 : C, 66.87 ; H，4·36 ; F, 5.88 ; N，13_00。發 現：C，66.31 ; H，4.29 ; F，6.05 ; N，12.72。 實例9 製備3-氰基-2,6-二氯-4-(2-甲基苯基）吡啶（圖VIII，流程 I)之方法 在 300-mL 帕爾瓶（parT bottle)中於 135 °C 下加熱 40.00 g( 131.0 mmol)適當的吡錠兩性離子（根據實例5、6或7製 備）及5 0.0 mL(82.3 g，536 mmol)填醢氣歷時10小時。 將反應混合物冷却至25。(：且以75 mL二氯甲烷稀釋。將 102541.doc -35- 1305531 該溶液轉移至350 g冰上。使用額外二氯甲烷（25瓜匕）辅助 轉移。攪拌所得混合物1小時。分離該等層，且將水層以 25 mL二氯曱烷萃取兩次且以5〇mL甲苯萃取兩次。將萃取 物組合、乾燥（5.0 g NkSCU)且藉由60_mL粗糙燒結玻璃漏 斗上15 g Filtrol®來過濾。以50 mL甲苯洗滌該燒瓶及固 體。將經組合之母液濃縮以供給28 7〇 g(83 3%)呈近無色 固體之3-氰基-2,6·二氯_4_(2_甲基苯基）吡啶（LC檢定ι〇〇·7 重量。 瞻分析樣品係藉由自異丙醇重結晶來製備且顯示：m.p. 129-131°c ； ln NMR (CDC13) δ 7.43 (dt5 J = 1.5 Hz, J = 7 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 1.5 Hz, 8 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H) ； 13C NMR (CDC13) δ 159.1, 153.9, 153.3, 135.3, 134.1, 131.3, 130.7, 128.8, 126.7, 124.5，113.7，110.3，20.0 ; IR (KBr) 3087，2227, 1603, 1569，1520，1340 cm.1。分析計算 C13H8C12N2 : C，59.34 ; H, 3.06 ; N，10.65 ; Cl，26.95。發現：C，59.00 ; H，3.05 ; 鲁 N，10.64 ; Cl，27.76。 實例10 製備3-氰基-2,6-二氯-4-(4-氟-2_曱基苯基）吡啶（圖 VIII，流程I)之方法 在300-mL帕爾瓶中於135。〇下加熱55.00 g(l7〇 • 1 mmol) 適當的吡錠兩性離子（根據實例5、6或7所製備的）及65 mL(106.9 g，697 mm〇l，4.1當量）鱗醢氯歷時12小時。 將反應混合物冷却至25°C，以200 mL二氣曱烷稀釋，使 102541.doc -36 - 1305531 用額外的2 5 mL二氣甲校膝甘y , ρ Λ 机Τ沉將其轉移至450 g冰上，且攪拌直 至所有冰融化。分離嗜笙思 „ _ , 刀雕及等層，且將水層以25 mL二氣甲烷 連續萃取兩次且以125 mL甲苯萃取兩次。藉由6〇_mL粗縫 燒結玻璃漏斗上15 g FUtrol®來過濾經組合之萃取物。以 100 mL甲苯洗滌該燒瓶及固體。將經組合之母液濃縮以供 給39.70 g(83.0%)近無色固體。 分析樣品係藉由自異丙醇重結晶來製備且顯示： m.p.161.5-162.5°C ； lH NMR (CDC13) δ 7.32 (s, 1H), 7.18 • (dd, J = 5.5 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 2.5 Hz, J = 9.5 Hz, 1H), 7.04 (dt, J = 2.5 Hz, J = 8-8.5 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H) ； 13C NMR (CDC13) δ 163.9 (d, J = 250 Hz), 158.0, 154.0, 153.4, 138.4 (d, J = 8.4 Hz), 130.8 (d, J = 8.8 Hz), 130.1 (d, J = 3.6 Hz), 124.6, 118.2 (d, J = 21.6 Hz), 114.0 (d, J = 21.6 Hz), 113.6, 110.4, 20.2 (d, J = 1.6 Hz) ； IR (KBr) 3100, 2920, 2230, 1590, 1578, 1566, 1521, 1496 cm'1 ° 分析計算 C13H7C12FN2 : C, 55.54 ; H，2.51 ; F, 6.76 ; N, ❿ 9.97。發現：C，55.32 ; H，2.55 ; F，7.02 ; N, 9.78。 實例11 製備2 -氣-3 -氣基- 4-(2 -甲基苯基）-6-(4-嗎琳基）吨咬（圖 VIII，流程I)之方法 將粗的二氯化物、3-氰基-2,6-二氯-4-(2-甲基苯基）吡啶 (194.8 g，0.740 mol，參見實例8)及1100 mL甲醇添加至 2000-mL ' 3頸燒瓶（裝備有125-mL壓力平衡加料漏斗/乾燥 N2轉接器、具有經聚四氟乙烯塗布之熱電偶的隔膜以及聚 102541.doc -37- 1305531 四氣乙稀槳葉式授拌器/玻璃轴）中。將混合物冷却至18 C。將嗎琳（132.3 mL，132.2 g，1.52 mol)饋入加料漏斗且經 45分鐘之時間逐滴添加至反應混合物中。於2〇_25 °C下授 拌所得混合物歷時1 8小時。 將沉澱物經過濾、，連續以150 mL甲醇及1 〇〇〇 mL水洗務 且乾燥以供給182.04 g(78.4%)呈無色固體之2-氣-3-氰基-4· (2-甲基苯基）-6-(4-嗎琳基）〇比唆。 分析樣品係藉由自異丙醇重結晶來製備且顯示：m p. 152-154〇C ； 'H NMR (CDC13) δ 7.35 (dt, J = 1.5 Hz, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 1.5 Hz, J = 7.5
Hz，1H)，6.37 (s，1H)，3.81-3.79 (m，4H)，3.68-3.66 (m， 4H)，2.25 (s，3H) ; 13C NMR (CDC13) δ 158.3, 156.9, 153.0, 136.4, 135.1，130.6，129.5, 128.4, 126.1，115.8, 104.7, 97.8, 66.4. 44.8，19.7 ; IR (KBr) 2966-2843，2216，1597，1490 cm'1 〇 分析計算 C17H16C1N30 : C，65.07 ; H，5.14 ; N，13.39 ; Cl，11.30。發現：C, 65 38 ; H，5 28 ; N，13 36 ; C1， 11.65 。 實例12 製備2-氯_3-氰基-4-(2-甲基苯基）-6-(4-甲基哌嗪基）》比啶 (圖IX，流程I)之方法 將粗的二氯化物、3-氰基-2,6-二氯-4-(2-甲基苯基）吡啶 (78.00 g，〇.296 mol)及 330 mL 甲醇添加至 1000-mL、3 頸燒 瓶（裝備有125-mL壓力平衡加料漏斗/乾燥％轉接器、具有 102541.doc -38- 1305531 經聚四氟乙烯塗布之熱電偶之隔膜以及聚四氣乙婦紫葉式 攪拌器/玻璃軸）中’且將混合物冷却至180Γ 歧，m w 6 k。將1-甲基银 嗪（67.3 mL，60.78 g，0.607 mol)饋入加料漏斗且於 i8-22〇c 下經15分鐘之時間逐滴添加至反應混合物中。2小時後添 加2-氯-3-氰基-4-(2-甲基苯基）-6-(4-甲基哌嗪基）吡咬晶 種，且於20-25°C下攪拌該懸浮液18小時。 經1小時逐滴添加水（165 mL)且於25。(：下授摔所得混合 物3小時。將沉澱物經過濾，連續以90 mL 2:1甲醇·h2〇及 100 mL水洗滌且乾燥以供給74.19 g(76_6%)呈米色固體之 2-氣-3-氰基-4-(2-甲基苯基）-6-(4-甲基哌嗪基）n比唆。 分析樣品係藉由自異丙醇重結晶來製備且顯示：m p. 116-123。。；咕 NMR (CDC13) δ 7.34 (dt，J = 7.5 Hz，J = 1.5
Hz, 1H), 7.3-7.25 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 7.5 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.71 (br m, 4H), 2.49 (br t, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (s, 3H) ； 13C NMR (CDC13) δ 158.4, 156.9, 153.2, 136.8, 135.4, 130.9, 129.6, 128.7, 126.3, 116.2, 105.0, 97.3, 54.7, 46.3, 44.8, 20.0 ; IR (KBr) 2966, 2936, 2846, 2797, 2215，1592，1498 cm-1。分析計算 C18H19C1N4 : C，66.15 ; H，5·86 ; N，17.14 ; Cl，10.85。發現：C，66.04 ; H，6.04 ; N, 17.11 ; Cl，10.94。 實例13 製備2-氣-3-氰基_4_(4_氟_2_甲基苯基）-6-(硫嗎啉基）吡啶 (囷IX，流程I)之方法 將粗的3 -氰基-2,6-二氣-4-(4-氟-2-甲基苯基）吡啶（32.44 102541.doc -39- 1305531 g，115.4 mmol)及300 mL曱醇添加至500_mL、3頸燒瓿（裝備 有25-mL壓力平衡加料漏斗/乾燥A轉接器、具有經聚四氟 乙烯塗布之熱電偶的隔膜以及聚四氟乙烯槳葉式攪拌器/ 玻璃軸）中《經由加料漏斗經22分鐘之時間逐滴添加硫嗎 琳（23.0 mL，25.0 g，242 mmol，2.10當量），且於20_25°c 下授 拌所得混合物18小時。將沉澱物經過濾，以3〇 mL甲醇洗 務且乾燥以供給35.47 g(88.4%)呈米色固體之2·氣_3_氰基_ 4-(4·氟-2_曱基苯基）-6-(硫嗎淋基）η比咬。
分析樣品係藉由自乙醇重結晶來製備且顯示：mp. 195.3-197.3°C ； lH NMR (CDC13) δ 7.13 (dd, J = 5.5 Hz, J =8.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 3.0 Hz, J = l〇 Hz, 1H), 6.97 (dt, J = 3.0 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.04 (br, 4H), 2.70 (br t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.25 (s, 3H) ； 13C NMR (CDC13) δ 163.3 (d, J = 247 Hz), 157.7, 156.2, 153.4, 138.3 (d, J = 8.5 Hz), 132.7 (d, J = 3.1 Hz), 130.5 (d, J = 8.5 Hz), 117.7 (d, J = 21.3 Hz), 116.0, 113.4 (d, J = 21.6 Hz), 105.3, 97.5, 48.1, 27.0, 20.2 (d, J = 1.6 Hz) ； IR (KBr) 2219, 1594, 1581， 1502， 1489， 1448， 1432 cm·1 。分析計算 C17H15C1FN3S : C，58.70 ; H，4.35 ; N，12.08。發現：C， 58.76 ; H, 4.43 ; N，12.04。 實例14 製備2-氣-3-氰基-4-(4-氟-2-甲基苯基）_6-(i，i-二氧代-硫 嗎啉-4-基）吡啶（圖IX，流程I)之方法 將 Oxone®(56.18 g，91.4 mmol)添加至 1000_mL、3 頸燒瓶 102541.doc • 40- 1305531 (裝備有聚四氟乙烯槳葉式攪拌器、具有經聚四氟乙烯塗 布之熱電偶的隔膜、乾燥n2轉接器）中的2_氣_3_氰基_4_(4_ 氟2-甲基苯基）_6_(硫嗎啉基）吡啶（26·54 g，763瓜瓜〇1)於 200 mL NMP中之溶液中。於25它下攪拌該混合物2〇小 時’且以800 mL水來稀釋。於25〇c下攪拌所得混合物3〇分 鐘。將沉殿物過濾’以H2〇洗滌數次且乾燥以供給29.3〇 g(l〇l_l%)呈無色固體之2-氯氰基-4-(4-氟-2-甲基苯基）-一氧代-硫嗎琳-4-基）吼咬。 分析樣品係藉由自乙腈重結晶來製備且_*:ιη.ρ·264-267 C H NMR (DMSO-d6) δ 7.30 (dd, J = 5.5-6 Hz, J = 8.8
Hz, 1 H), 7.26 (dd, J = 2.5 Hz, J = 10 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 2.5 Hz, J = 8.5-9.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.15 (m, 4H), 3.22 (br, 4H), 2.22 (s5 3H) ； 13C NMR (DMSO-d6) δ 163.1 (d, J = 244 Hz), 158.2, 155.8, 152.1, 139.1 (d, J = 8.4 Hz), 133.3 (d, J = 2.9 Hz), 131.6 (d, J = 8.8 Hz), 117.6 (d, J = 21.3 Hz), 116.4, 113.6 (d, J = 21.3 Hz), 107.9, 97.5, 51.2, 44.1，20.1 ; IR (KBr) 2930, 2223，1588，1522，1500，1494, 1474，1429，1125 cnT1。分析計算 C17H15C1FN302S : C， 53.76 ; H，3.98 ; N，11.06。發現：C，53.76 ; H，3.94 ; N, 11.06 。 實例15 製備5-氰基-4-(2-甲基苯基）-2-(4-嗎啉基比啶（圖χ，流 程I)之方法 在300-mL帕爾瓶中於25 °C下及48.0_41.3 psi氫中擾拌 102541.doc -41 - 1305531 20.00 g(63.74 mmol)2-氣-3-氰基-4-(2-甲基苯基）-6-(4-嗎琳 基）0 比咬、9.77 mL(7.10 g，70.11 mmol，l.l 當量）三乙胺、 33.9 mg Pd(OH)2 或 249 mg(0.242 mmol，0.379 mol%)於碳上 之 20% 氫氧化 |£[Pearlman 觸媒，32.2% LOD]及 80 mL 甲醇 之混合物歷時21小時。 釋放壓力且以40 mL H20稀釋混合物。使用40 mL甲醇將 該混合物轉移至圓底燒瓶。將混合物濃縮，且以8〇 mL甲 苯稀釋殘餘物幷經由2.0 g Celite®來過濾。以1 〇 mL曱苯洗 滌 Celite®三次。將2.80 g(70.1 mmol)氳氧化鈉於 5 mL H20 中之溶液添加至經組合之母液中。分離該等層，且以2〇 mL甲苯萃取水層（pH = 13· 14)三次。將有機層組合且濃縮 以供給17·95 g呈無色固體之5_氰基-4-(2-甲基苯基）-2-(4-嗎啉基）吡啶（LC檢定91.8-93.9重量％)(產率92.6-94.7%)。 分析樣品係藉由於石夕膠上之徑向層析法繼之自異丙醇重 結晶來製備且顯示：m.p. 128.5429,71 ; 4 NMR(CDC13) δ 8.48 (s, 1H), 7.35 (dt, J = 1.5 Hz, J = 7.5 Hz , 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.28-7.26 (Μ, 1H), 7.16 (dd, J = 1.5 Hz, J = 7.5 Hz, 1H), 6.48, (d, 1H), 3.82-3.80 (m, 4H), 3.68-3.66 (m, 4H), 2.25 (s, 3H) ； 13C NMR (CDC13) δ 159.6, 154.0, 153.1, 136.8, 135.2, 130.6, 129.2, 128.7, 126.0, 117.9, 106.3, 98.4, 66.5, 44.8, 19.7 ； IR (KBr) 2967, 2892, 2853, 2210, 1593, 1503, 1444 cm“。分析計算 CnH17N30 : C，73.10 ; H， 6.13 ; N，15_04。發現：c，73.40 ; H，6.18 ; N，15.03。 102541.doc •42- 1305531 實例16 製備5-氰基-4-(2-甲基苯基）-2-(4-甲基哌嗪基）《比啶（囷 X，流程I)之方法 在300-mL帕爾瓶中於25。(：下及48.3-43.0 psi氫中攪拌2-氯-3-亂基-4-(2-甲基苯基）-6-(4-甲基0辰°秦基）-°比咬（20.00 g，61.19 mmol)、9.38 mL(6.81 g，67.3 mmol，l.l 當量）三乙 胺、25.8 mg Pd(〇H)2或 190 mg(0.184 mmol，0.300 mol%)於 碳上之20%氫氧化鈀[peariman觸媒，32.2% l〇D]及80 mL 甲醇之混合物歷時1 〇小時。 釋放壓力且以40 mL HzO稀釋混合物。使用40 mL甲醇將 該混合物轉移至圓底燒瓶。在旋轉式汽化器上於35 〇c及 60-30 mm Hg下移除揮發物。將所得殘餘物以8〇 mL甲苯稀 釋，且經由2.0 g Celite®墊片來過滤。以1 〇 mL曱苯洗蘇 Celite® 二次。將 2.80 g(70.1 mmol)氫氧化鈉於 5 mL H20 中
之溶液添加至經組合之母液中。分離該等層，且以2〇 mL 甲苯萃取水層（pH = 13-14)三次。真空中（於35 °C及30 mm
Hg下紅轉式ά化器）濃縮經組合之有機層。將殘餘黃色聚 液以100 mL甲苯來處理’以稀HC1(2〇 5 mL 2〇 mL h2〇及 0.5 mL 12 N HC1)洗滌，以20 mLH2〇洗滌，接著濃縮以供 給16.85 g(94.2%)呈近無色固體之5_氰基_4_(2_甲基苯基）_ 2-(4-甲基派唤基比咬。 分析樣品係藉由自異丙醇重結晶來製備且顯示：m p. l〇9.5-ll〇.4°C ； ^ NMR (CDCls) δ 8.46 (s, 1H), 7.34 (t, J =7 Hz，1H)，7.30 (d，J = 7 Hz，1H)，7 26 (t，j = 7 5 Hz 102541.doc -43- 1305531
1H), 7.16 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.72 (br t, 4H), 2.50 (t, J = 5 Hz, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (s, 3H) ； 13C NMR
(CDC13) δ 159.7, 154.0, 153.4, 137.2, 135.5, 130.8, 129.3, 128.9, 126.2, 118.3, 106.6, 98.0, 54.9, 46.4, 44.7, 20.0 ； IR (KBr) 3019, 2936, 2884, 2848, 2793, 2210, 1607, 1590, 1504 cm·1。分析計算 C18H2〇N4 : C，73.94 ; H，6.90 ; N， 19.16。發現：C，74.04 ; H，7.03 ; N，18.98。 實例17 Φ 製備5-氰基-4-(4-氟-2-甲基苯基）-2-(1,1-二氧代-硫嗎啉- 4-基）吡啶（囷X，流程I)之方法 將粗的2-氣-3-氰基-4-(4-氟-2-曱基苯基）-6-(1,1-二氧代-硫嗎啉·4-基）吡啶（19.86 g，52.29 mmol)、10.9 mL(7.94 呂，78.4 1!1111〇1，1.50當量）三乙胺、220 111§?£1(〇11)2或1.62 g(1.57 mmol，3.0 mol%)於碳上之 20% 氫氧化把[Pearlman 觸 媒，32.2% LOD]及100 mL無水DMF饋入300-mL帕爾瓶 中。於25°(：及48.9-43.2 ?3丨112下攪拌該混合物歷時25.5小 _ 時。释放壓力，且以5.0 g纖維素墊過濾該混合物。以10 mL· DMF洗滌該纖維素墊《將水（400 mL)添加至濾液中且 攪拌所得混合物30分鐘。將沉澱物過濾，以H20洗滌數次 幷乾燥以供給17.52 g(97.0°/〇)呈淡灰色固體之5·氰基-4-(4-氟-2-甲基苯基）-2-(1，1-二氧代-硫嗎啉-4-基）吡啶（97%轉化 率）。 將17.31 g粗的5·氰基-4-(4-氟-2-甲基苯基）-2-(1，1-二氧 代-硫嗎啉-4-基）吡啶、7_3 mL(5.30 g，52.4 mmol)三乙胺、 102541.doc -44 - 1305531 148 mg Pd(OH)2或 1.09 g(l.〇5 mmol)於碳上之20%氫氧化 鈀[Pearlman觸媒 ’ 32.2% LOD]及 100 mL 無水 DMF 饋入 300-1111^帕爾瓶中。於25°(：及42.5-28.2卩31氫下攪拌該混合 物歷時23小時。釋放壓力，且經由5.0 g纖維素墊過濾該混 合物。以10 mL DMF洗滌該纖維素墊。將水（4〇〇 mL)添加 至濾液中且於25 °C下攪拌所得混合物30分鐘。將沉澱物經 過濾，以H2〇洗務數次幷乾燥以供給17.04 g(95.5%)呈無色 固體之5 -氰基-4-(4-氟-2-甲基苯基）-2-(1，1·二氧代_硫嗎淋-4-基）吡啶（100%轉化率）。 分析樣品係藉由自乙腈重結晶來製備且顯示：m.p. 219.5-220.5°C ; 4 NMR (CDC13) δ 8.52 (d，J = 1 Hz，1H)， 7.14 (dd, J = 5.5 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 2.5 Hz, J - 9.5 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 2.5 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 1Hz, 1H), 4.27 (br t, 4H), 3.10 (br t, 4H), 2.24 (s, 3H) ； 13C NMR (CDCls) δ 163.4 (d, J = 248 Hz), 157.9, 154.4, 153.6, 138.2 (d, J = 8.0 Hz), 132.5 (d, J = 3.3 Hz), 130.7 (d, J = 8.8 Hz), 117.8 (d, J = 21.6 Hz), 117.2, 113.5 (d, J = 21.6 Hz), 107.2, 100.6, 51.6, 43.8, 20.2 ； IR (KBr) 2930, 2217，1599，1531，1494，1432，1123，1117 cm·1。分析 计异 C17H16FN302S : C，59.12 ; H，4.67 ; N，12.17。發現： C，59.19 ; H，4.69 ; N，12.17。 實例18 製備4-(2-甲基苯基）-6-(4-嗎啉基）-3_吡啶羧醯胺（圖I， 流程I)之方法 102541.doc •45- 1305531 將5-氰基-4-(2-甲基苯基）-2-(4-嗎琳基）〇比唆（17.71 g)、 18 mL甲苯及17.0 mL(33.1 g，319 mmol)濃硫酸之混合物於 70 °C下加熱12小時，冷却至室溫’且藉由添加1 〇〇 mL冷 H20來中止。添加乙酸乙酯（1〇〇 mL)接著添加25.5 g(638 mmol)氫氧化鈉於50 mL H20中之溶液。將水層分離且以50 mL乙酸乙酯萃取三次。將有機層組合且濃縮以供給19.14 g呈無色固體之4-(2-曱基苯基）-6-(4-嗎啉基）-3-吡啶羧醯胺 (LC檢定 87.7重量 ％)(產率 94.9-97%)。 分析樣品係經由一石夕膠之柱塞過濾及自乙酸乙酯重結晶 來製備且顯示：m.p. 144-145.5 °C ; 4 NMR (CDC13) δ 8.93 (s, 1Η), 7.36 (dt, J = 1.5 Hz, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.21-7.20 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.6 (br, 1H), 5.1 (br, 1H), 3.82-3.80 (m, 4H), 3.64-3.62 (m, 4H), 2.15 (s, 3H) ； 13C NMR (CDC13) δ 168.0，160.1，151_8，149.5, 139.0, 135.8, 130.7, 129.0, 128.2, 126.5, 117.6, 106.2, 66.6, 45.0，19.8 ; IR (KBr) 3462, 3300-3000, 2959, 2854, 1660, 1584, 1491, 1391 cm·1。分析計算 C17H19N302 : C，68.67 ; H，6.44 ; N，14.13。發現：C，68.78 ; H，6.48 ; N，14.11。 實例19 製備4-(2-甲基苯基）_6-(4-嗎啉基）-3-吡啶羧醯胺（圖r， 流程I)之方法 在300-111乙帕爾瓶中於25。(：及40.2-31.2?8丨氫下搜拌2-氯-4-(2-曱基本基）_6-(4 -嗎嚇基）-3 -0比〇定-緩酿胺（5.00 g 15 1 mmol)、2.31 mL(1.68 g，16.5 mmol，l.l 當量）三乙胺、6.4 102541.doc •46- 1305531 mg Pd(OH)2或 47 mg(0.0453 mmol，0.30 mol°/0)於碳上之 20% 氫氧化纪[Pearlman觸媒’ 32.2% LOD]及50 mL甲醇之混合 物歷時21小時。 釋放壓力且藉由粗糙燒結玻璃漏斗上2.0 g Celite®墊來 過濾。以10 mL甲醇洗滌Celite®墊兩次。濃縮濾液且將所 得殘餘物以25 mL甲苯及10 mL H20來處理。添加660 mg(16·5 mmol)氫氧化鈉於2 mL仏〇中之溶液。分離該等 層且以10 mL甲笨萃取水層三次。將有機層組合，乾燥 Φ (MgSOO ’過濾且濃縮以供給4.24 g(94.6%)呈無色固體之 4-(2-甲基苯基）-6-(4-嗎琳基）-3-0比咬敌.酿胺。 實例20 製備4-(2-曱基苯基）-6-(4-甲基派嗓基）-3-*比咬叛酿胺（圖 I，流程I)之方法 於70 C下加熱粗的5 -氰基- 4-(2 -甲基苯基）-2-(4 -甲基旅η秦 基）0比唆（16.85 g，57.6 mmol)、18 mL 甲苯及 27 mL(49.7 g，507 mmol)濃硫酸之混合物歷時12小時。使該混合物冷却 _ 且以200 mL冷H2〇中止。添加乙酸乙酯接著添加45 6 g(l.14 mol)氫氧化鈉於2〇〇 mL H20中之溶液。添加水（2〇〇 mL)且分離該等層。以1()〇 mL乙酸乙酯萃取水層數次。將 有機層組合且濃縮以供給17.55 g(98.1%)呈無色固體之4-(2-甲基苯基）-6-(4-甲基哌嗪基）-3·«比啶羧醯胺。 分析樣品係藉由自異丙醇重結晶且最終自甲苯-己燒重 結晶來製備且顯示：m.p. 127.5-128.5t： ; 4 NMR (CDC13) δ 8.92 (s, 1H), 7.35 (m, J = 1.5 Hz, J = 7-8 Hz, 1H), 7.31- 102541.doc -47- 1305531 7.28 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.68 (br t, J = 5 Hz, 4H), 2.51 (t, J = 5 Hz, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)； ,3C NMR (CDCls) δ 168.4, 160.2, 152.1, 149.7, 139.4, 136.0, 130.9, 129.2, 128.4, 126.7, 117.3, 106.5, 55.0, 46.4, 44.8, 20.0 ； IR (KBr) 3459, 3324, 3273, 3168, 2967, 2935, 2849，2795，1665, 1581 cm·1。分析計算 C18H22N40 : C， 69.65 ; H，7_14 ; N，18_05。發現：c，69.76 ; H，7.33 ; N， 17.92。 籲 實例21 製備4-(4-氟-2-甲基苯基）-6-(l，l_二氧代_硫嗎啉_4_基）吡 啶-3-羧醯胺（囷I，流程I)之方法 在500-mL燒瓶中於70°C下加熱5-氰基-4·(4-氟-2·甲基苯 基）-2-(1,1-二氧代-硫嗎啉_4_基）吡啶（14 8〇 g，42 85 mmol)、15 mL 甲苯及 15 mL(27_6 g，281 mmol)濃硫酸之混 合物歷時12小時。使該混合物冷却且以丨5〇 mL冷H20中 ^ 止。於25_30°C下經15分鐘逐滴添加22.8 g(570 mmol)氫氧 化鈉於200 mL Ηι〇中之溶液。將沉澱物經過濾，以H2〇洗 滌幷乾燥以供給15.68 g(l〇〇.7%)呈無色固體之4-(4-氟_2-甲 基笨基）-6-(1,1-二氧代_硫嗎啉_4_基）吡啶_3_羧醯胺（2重量 %甲苯殘餘）。 分析樣品係藉由自乙腈重結晶來製備且顯示：111 1).235_ 236 C ’ H NMR (DMSO-d6) δ 8.38 (s，1H)，7.36 (br，1H), 7.13 (dd, J = 6 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 7.09-7.07 (m, 2H), 7.02 (dt5 J = 2.5 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.11 (br, 4H), I02541.doc -48- 1305531 3.11 (br, 4H), 2.10 (s, 3H) ； 13C NMR (DMSO-d6) δ 166.9, 160.3 (d, J = 241 Hz), 155.8, 148.2, 146.3, 136.7 (d, J = 8.0 Hz), 134.6 (d, J = 2.8 Hz), 129.1 (d, J = 8.4 Hz), 121.3, 114.8 (d, J = 20.8 Hz), 110.8 (d, J = 20.8 Hz), 107.2, 49.3, 42.1, 18.7 ； IR (KBr) 3446, 3324, 1372, 3147, 1663, 1608, 1575，1496，1399，1121 cnT1。分析計算 C17H18FN303S: C， 56.19 ; H，4.99 ; N，11.56。發現：C，56.14 ; H，4·99 ; N， 11.88 。 • 實例22 製備2,6-一氣-4-(2-甲基苯基）-3-°1^咬叛酿胺之方法 於100 °C下加熱3-氰基-2,6-二氯-4-(2-甲基苯基）吡啶 (15.00 g，57.〇 mmol)及15 mL濃硫酸之混合物歷時3小時。 使該混合物冷却且以150 mL冷H20中止。然後以乙酸乙g旨 萃取該混合物三次。將有機層組合，以50 mL H20洗滌兩 次’乾燥（MgS04)，過濾幷濃縮以供給ιι·99 g近無色固 體。 ® 分析樣品係藉由自甲苯重結晶來製備 且顯示：111.卩.154- 156〇C ； lU NMR (CDC13) δ 7.34 (dt, J = 1.5 Hz, J = 7.5 Hz, 1H>, 7.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 1 Hz, J = 7.5 Hz, 1H), 5.76 (br, 1H), 5.53 (br, 1H), 2.18 (s, 3H) ； 13C NMR (CDC13) δ 166.0, 153.4, 150.6, 147.4, 135.4, 135.3, 130.9, 129.7, 128.5, 126.1, 124.5, 95.0, 20.4 ； IR (KBr) 3391, 3303, 3167, 2360, 2350-2340，1685，1565，1525 cm_1。元素分析計算 102541.doc -49- 1305531 C13H1()Cl2N20 : C，55.54 ; H，3.59 ; N，9.96。發現：C， 55.51 ; H，3.57 ; N，9.81。 實例23 製備2-氯-4-(2-甲基苯基）-6-(4-嗎琳基）·3·吼咬叛酿胺之 方法 於70°C下加熱2-氣-3-氰基-4-(2-甲基苯基）-6-(4-嗎啉基） °比咬（16.80 g，53.5 mmol)、15 mL 甲苯及 14.3 mL(26.2 g，268 mmol)濃硫酸之混合物歷時12〇小時》使該混合物冷 • 却且以160 mL&H2〇中止。於20-25。(：下添加乙酸異丙酯
(150 mL)接著添加24.46 g(612 mmol)氫氧化納於120 mL Ηζο中之溶液。將沉澱物過濾且乾燥以供給16 83 g(94 8〇/〇) 無色固體。 分析樣品係藉由自甲苯重結晶來製備以供給閃亮無色針 且顯示：m.p. 217-219°C ; 4 NMR (CDC13) δ 7.28 (dd， 1H), 7.23 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.72 (br, 1H), 5.43 (br, 1H), 3.79 籲(m, 4H), 3.55 (m, 4H), 2.20 (s, 3H) ； 13C NMR (CDC13) δ 167.9，158.2，152.4，146.6，138.0，135.5，130.6，128.8, 128.5，125.8，120.8，105.7，66.7，45.3，20.3 ; IR (KBr) 3393， 3197， 2970， 2920， 2900， 2861， 1666， 1607， 1594, 1525 cm 1 ° 元素分析計算 Ci7Hi8C1N3〇2 : c，61·54 ; H， 5.47 ; N，12.66。發現：c，61.65 ; H，5.44 ; N，12.56。 出於s兒明及描述目的已陳述本發明之先前討論。先前内 容不欲將本發明限制為本文所揭示之形式。儘管本發明之 102541.doc •50- 1305531 描述包括描述-或多個實施例及特定變化及修改，但是在 理解本揭㈣容後其它變化及修飾亦在本發明之範蜂内， 例如’其可在彼等技術中之技術及知識内。希望獲得在允 許程度内包括替換性實施例之權利，無論可替換、可交換 及/或等價結構、官能、範圍或步驟是否在本文中揭示， 該等替換性實施例均包括彼等所主張之可替換、可交 /或等價結構、官能、範圍或㈣，且不希望公開展示任 何可取得專利之標的物。
5U 102541.doc

Claims (1)

1305觉〇如1雇1號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(97年6月） 十、申請專利範圍： 公告本
1. 一種製造下式之羧醯胺吡啶化合物之方
法 該方法包含： 〇)使下式之。比錠鹽：
VI 與下式之α-氰基-β-苯基丙稀酸自旨化合物反應
IV 以產生下式之°比錠兩性離子化合物 -(R')a
VII (b)使該吼錠兩性離子化合物與選自由p〇cl3、PBr3及 (F3CS〇2)2〇組成之群的試劑反應以形成下式之氰基 0比°定化合物：
VIII (C)使該式VIII之氰基吡啶化合物與式HNR2R3之胺化合 物反應以形成下式之四取代吡啶化合物： 102541-970630.doc 1305531
(d)在氫化觸媒存在下氫化該式IX之四取代吡啶化合物 以形成下式之三取代吡啶化合物：
及 (e)水解該三取代吡啶化合物以形成該式I之叛酿胺化合 物， 其中 各R1 獨立為C,_7-烷基、Cw烷氧基、鹵素、氰基
或Ci_7-烧基胺基； a 為〇至2之整數 R2 為氫、C3_6環烷基、苄基、Cw烷基、Cw 羥基烷基、-SCOVCw烷基、-SCOh-Ar1、視 情況經取代之嗎啉基、硫嗎啉基、1，1-二氧代-U6-硫碼啉基、六氫吡啶基或哌啩基、_c(=0)R3 ’其中Ar1為苯基； R 為氫、（：3.6環院基、苄基或(^.7-院基； 或R及R3連同其所連接之氮原子一起形成視情況經取 代之N-雜環基，選自嗎琳基、硫嗎淋基、ι,ι_ 102541-970630.doc 1305531 一氧代-ΐλ6-硫碼啉基、六氫吡啶基或哌畊基； 或R及反共同形成=C(R5)-R6-NR7R8 ; 其中 R為C 1 - 7 -烧基或氮； R為Ci_丨2-伸烷基或鍵且 各R7及R8獨立為氫、c3_6環烷基、苄基或Cl_7. 烷基，
R 為Cy烷基； x 為_化物或三氟甲磺酸酯；且 X 為鹵化物。 2.如請求項1之方法，其中該式^之…氰基苯基丙烯酸 醋化合物係藉由使下式之苯甲醛化合物： 0^H m
與下式之α-氱基酯化合物： NC、X〇/R9 XI 在鹼存在下反應而製備，其中R1、a及R9為如請求項1中 所定義者。 3. 如請求項2之方法，其中該式IV之α-氰基·β·笨基丙烯酸 酯化合物係就地製備。 4. 如請求項2之方法，其中該鹼為嗎啉。 5 ·如請求項2之方法，其中該製造…氰基酯化合物之步驟 包含在醇溶劑中進行該反應。 6.如請求項5之方法，其中該醇溶劑包含異丙醇、曱醇或 102541-970630.doc 1305531 其混合物。 •如靖求項2之方法，其中該α•氰基酯化合物製造步驟之 反應溫度係在約20Χ：至約331之範圍内。 8 ·如印求項1之方法’其中該製造該吡錠兩性離子化合物 之步驟的反應條件包含反應溶劑及有機鹼之存在。 如明求項8之方法’其中該反應溶劑包含醚、酮、甲 笨、醇或其混合物。
10. 如請求項9之方法，其中該醇為甲醇。 11. 如印求項8之方法，其中該有機鹼為三乙胺。 12·如請求項1之方法，其中X1為氯化物。 13·如請求項12之方法’其中製造該氰基吡啶化合物之該試 劑為磷醯氯。 14·如明求項丨之方法，其中該胺化合物係選自由嗎啉、卜曱
基旅嗪及硫嗎啉組成之群。 15·如請求項Μ之方法，其中該胺化合物為嗎啉。 月求項1之方法，其中該氫化觸媒為pd(〇H)2。 月東項1之方法，其中該水解步驟包含使該三取代之 °比°定化合物與酸接觸。 18·如請求項17之方法 酸組成之群。 其中該酸係選自由H2S04、HC1及乙 19·如請求項18之方法，其中該酸為H2S〇4 2〇.如4求項i之方法，其中各…獨立為C 氧基、鹵素、氰基或C丨-7-烷基胺基。 1 -7-炫基 C 1 ·7·烧 21.如請求項20之方法 其中R2及R3連同其所連接之氮原子 10254I-970630.doc Ε ) 1305531 —起形成視情況經取代之N-雜環基，選自嗎啉基、硫嗎 琳基1，1_一氧代-1 硫碼琳基、六氫p比咬基或旅p井基。 22.如請求項21之方法，其中R2及R3連同其所連接之氮原子 —起形成嗎啉-4-基、4-甲基哌嗪小基或i丨_-氧 . ，—虱代硫嗎 23·如請求項1之方法，其中該羧醯胺吡啶化合物為： 4 (2-甲基笨基）_6_(4_嗎琳基）_3_u比咬竣醯胺；
4-(4-氟-2-曱基苯基）-6-(1,1-二氧代-硫嗎啉_4、基^比。 羧醯胺；或 4 (2-甲基苯基）-6-(4-甲基旅唤基）·3-。比咬叛酿胺 24’ —種製備下式之胺基吡啶化合物之方法，
(R")n II 該方法包含 (a)使下式之η比錠鹽：
ΝΗ2 VI 與下式之α-氰基-β-苯基丙烯酸酯化合物反應： (R')a·
OR9 CN 以產生下式之α比錠兩性離子化合物： 102541-970630.doc IV VII1305531
(b)使吡錠兩性離子化合物與選自由p〇Cl3、PBr3及 (F3CS02)20組成之群的試劑反應以形成下式之氰基 D比咬化合物：
χΓ、ν，、χ' νπΐ (C)使該式VIII之氰基吡啶化合物與式HNR2R3之胺化合 物反應以形成下式之四取代吡啶化合物：
(d)在氫化觸媒存在下氫化式IX之四取代吡啶化合物以 形成下式之三取代吡啶化合物：
(e)水解該三取代吡啶化合物以形成下式之羧醯胺吡啶 化合物： 102541-970630.doc 1305531
(f) (i)(a)在式R13_〇H之醇存在下使該式丨之羧醯胺吡啶 化合物與氧化劑接觸以產生下式之胺基曱酸酯 °比啶化合物：
(b)以還原劑還原式χπ之胺基甲酸酯吡啶化合物 以產生下式之二胺基吡啶化合物： XIII
(C)使該式XIII之二胺基吡啶化合物與下式之羰基 化合物反應：
XIV 以形成該式II之胺基吡啶化合物’其中乂3為七((：113)(：(=0)-; (d)視情況使該式Π之胺基吡啶化合物（其中xa為 -n(ch3)c(=o)-)與第二還原劑反應以產生該式 II之胺基吡啶化合物，其中\3為-1\[((：113)-(：142- 102541-970630.doc 1305531 ;或 (ii)(a)使該式I之羧醢胺吡啶化合物與還原劑接觸以產 生下式之經C 1 _ 7 -烧基胺基取代之D比唆化合物： i3 XV
(b)使該式XV之經C1 _7_烧基胺基取代之吼。定化合 物與下式之苄基化合物反應：
以產生式II之胺基°比咬化合物，其中xa為_CH2N(CH3)-:或 (iii)使該式I之魏醯胺口比咬化合物與下式之爷基化合 物：
在鹼存在下反應以產生該式II之胺基吡啶化合物 其中 X、-C(=0)N(H)-， 其中 獨立為Ci-7 -炫基、Ci-7_炫氧基、鹵素、氰基 或Ci_7-烧基胺基； 為〇至2之整數 為氫、C3-6環烷基、苄基、Cw-烷基、CN7-羥基烷基、-SCOh-Cw-烷基、-SCO^-Ar1、視 102541-970630.doc 1305531 情況經取代之嗎啉基、硫嗎啉基、ι,ι-二氧代-U6-硫碼啉基、六氫吡啶基或哌畊基、_C(=0)R3 ’其中Ar1為苯基； R 為氫、C3_6環烷基、苄基或匸^-烷基； 或R及R3同其所連接之氮原子一起形成視情況經取代 之N-雜環基’選自嗎啉基、硫嗎啉基、丨，卜二 氧代-1λ6-硫碼琳基、六氫p比咬基或β底p井基；
或 R 及 R 同形成=C(R5)-R6-NR7R8 ; 其中 R為Ci.7_烧基或氮； R為Cl-12-伸烧基或鍵；且 各R及R8獨立為氫、C3·6環烧基、芊基或c17_ 烷基， K 為C 1 _ 7 -烧基； 各R及R獨立為虱或C!·7·烧基’或尺1〇3及Ri〇b連同其
所連接之碳原子一起形成<：3_6-環烷基； L 離去基； 办 η 1 1 各R 獨立為鹵化物、rli甲其、r ,. ^ 初一軋T基、C丨.广烷氧基或氰 基，或兩個R"部分形成式_crW=crx CW_之部分’其中各r'rx、rir、 立為氫、Cm-院基或Cl_7_烧氧基，限制條件 為R' Rx、中之至少兩個為氫； Rl3 為C,.7-烷基； N 為〇至5之整數； 102541-970630.doc 1305531 為C!·7·烧氧化鹽或選自鹵化物、酸針或琉酯 之醯基活化基團； X 為-C(=0)N(R14)-、-R16_n(R】4)-、_n(R14)C(=0)- 或-n(r14)-r16-， 其令 R14為氫、C3-6環烷基、芊基或(^.7_烷基；且 R為Ci-i2 -伸烧基；且 X 為鹵化物或三氟甲磺酸酯；且
X 為鹵化物。 25.如請求項24之方法’其中該式11之胺基°比啶化合物為： N-(3,5-雙-三氟甲基_苯甲基甲基_6_[曱基-(2-嗎却_4_ 基-乙基）-胺基]-4_鄰甲苯基-菸鹼醯胺； N-(3,5-雙-三氟甲基_苯甲基甲基_6_嗎琳-4-基-4-鄰甲 苯基-終驗疏胺， 1^-(3,5-雙-三氟甲基_苯甲基）以-甲基-6_硫嗎琳-4-基_4_鄰 甲苯基··菸鹼醯胺； N-(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-N-甲基-6-(1-氧代-1λ6-馭石定 嗎琳-4-基）-4-鄰曱笨基·於驗醯胺； N-(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-6-(1，1-二氧代-1λ6-6-硫嗎 琳-4-基）-Ν-甲基_4_鄰甲笨基-於驗酿胺； Ν-(3,5-雙-三氟甲基-苯曱基）-Ν-甲基-6-旅β秦基-4-鄰甲 苯基-於驗醯胺’’ Ν-(3,5 -雙-三氟甲基_苯甲基）-6-[4-(2-經基-乙基）-°辰嗔_1 基）]-Ν-甲基-4-鄰曱苯基-於驗醯胺； 102541-970630.doc -10- 1305531 2-(3,5-雙-三氟曱基-苯基）-N-[6-(4-曱基-哌嗪-1-基）_4-鄰 甲苯基-吼啶-3-基]-N-甲基異丁醯胺； 2-(3,5 -雙-三氟甲基-苯基）_N_(6_嗎淋基_4_鄰曱苯基_ °比π定-3 -基）甲基-異丁醯胺’ 2-(3 5-雙-三氟甲基_苯基）_Ν_[4_(4_氟_2_曱基-本基）-6-(4-甲基_0底唤-1-基）-D比咬-3-基]-N-甲基-異丁醯胺’ 2-(3 5-雙-三氟甲基_苯基）_N_[4-(2_風*_本基比σ定-3-基]-Ν-甲基-異丁醯胺； 2- (3,5-雙-三氟甲基-苯基）-Ν-曱基_Ν_(4_鄰曱苯基_°比咬- 3- 基）-異丁醯胺； 2-(3,5-雙-三氟曱基-苯基）-Ν_曱基-Ν-[6-(4-吡啶-2-基-哌 嗪-1 -基）-4-鄰甲苯基比0定_3_基）-異丁醯胺； 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-N_(6-嗎琳-4-基-4-鄰曱苯基-°比 啶-3-基）-異丁醯胺； 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-N-[4-(2-氯-苯基）-6-二曱基胺 基-吡啶-3-基]-異丁醯胺； 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-N-甲基-N-(6-哌嗪-卜基-4-鄰 甲苯基-吡啶-3-基）-異丁醯胺；或 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-Ν-[6-(1，1-二氧代_1λ6-硫嗎琳_ 4- 基））-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基）-Ν-甲基-異丁醯胺。 26. —種製備下式之經胺基取代之氰基吡啶化合物的方法’ 102541-970630.doc -11 - X1305531
該方法包含： (a)使下式之吡錠鹽： 、nh2 VI
與下式之α-氰基-β-苯基丙烯酸酯化合物反應 (R')a
以產生下式之吡錠兩性離子化合物：
VII (b)該吡錠兩性離子化合物與選自由P〇Cl3 (F3CS〇2)2〇組成之群的試劑反應以形成下 0比σ定化合物： Ά及 式之氰基
X1VIII 〔c)該式VIII之氰基吡啶化合物與式HNR2R3< 反應以形成下式之四取代π比°定化合物： 胺化合物 102541-970630.doc 12 1305531
及 (d)氫化觸媒存在下氫化該式ιχ之四取代吡啶化合物以 形成該經胺基取代之氰基吡啶化合物： 其中
各R1 獨立為Cw烷基、（：丨_7-烷氧基、鹵素、氰基 或Ci-7-烧基胺基； a 為〇至2之整數 r2 為氫、C3.6環烷基、芊基、Cw烷基、Ch 1½基烧基、-S(0)2-Ci.7-烧基、-Si^Oh-Ar1、視 情況經取代之嗎啉基、硫嗎啉基、1，1-二氧代-1λ6-硫碼琳基、六氫p比咬基或略τ»井基、_c(=〇)r3 ，其中Ar1為苯基；
r3 為氫、C3_6環烷基、苄基或匸^-烷基； 或R及R3同其所連接之氮原子一起形成視情況經取代 之N-雜環基，選自嗎啉基、硫嗎啉基、 氧代-1λ6-硫碼淋基、六氫P比咬基或派畊基； 或 R2及 R3 同形成=C(R5)_R6_NR7R8 ; 其中 R5為cN7-烷基或氫； R6為Ci.12-伸烷基或鍵；且 】0254】-970630.doc -13· 1305531 各R7及R8獨立為氫、C3.6環烷基、芊基或。-7-燒基， K 為Ci_7_烧基； x 為鹵化物；且 X1 、 為鹵化物或三氟甲磺酸酯。 27·如請求項26之方法，其中該式IV2a_氰基_β_苯基丙烯酸 S曰化合物係藉由使下式之苯甲醛化合物：
與下式之a-氰基酯化合物：
在驗存在下反應而製備，其中R1、a及R9為如請求項28 中所定義者。 28.如請求項26之方法，其中該式IV2a•氰基苯基丙烯酸 酯化合物係就地製備。 φ 29·如請求項26之方法，其中該鹼為嗎啉。 30.如請求項26之方法，其中該製造a_氰基酯化合物之步驟 包含在醇溶劑中進行該反應。 3 1.如請求項30之方法，其中該醇溶劑包含異丙醇、曱醇或 其混合物。 32.如請求項26之方法，其中該經胺基取代之氰基吡啶化合 物為： 5_氰基-4-(2-甲基苯基）_2_(4-嗎琳基广比咬；或 5-氰基-4-(2-甲基苯基）_2_(4_甲基哌嗪基）吡啶。 102541-970630.doc -14·
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