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MX2007000198A - Proceso para la preparacion de derivados de carboxamida-piridina utilizados como intermediarios en la sintesis de antagonistas del receptor nk-1. - Google Patents

Proceso para la preparacion de derivados de carboxamida-piridina utilizados como intermediarios en la sintesis de antagonistas del receptor nk-1.

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MX2007000198A
MX2007000198A MX2007000198A MX2007000198A MX2007000198A MX 2007000198 A MX2007000198 A MX 2007000198A MX 2007000198 A MX2007000198 A MX 2007000198A MX 2007000198 A MX2007000198 A MX 2007000198A MX 2007000198 A MX2007000198 A MX 2007000198A
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MX
Mexico
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formula
compound
lower alkyl
pyridine
methyl
Prior art date
Application number
MX2007000198A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter John Harrington
David A Johnston
L Mark Hodges
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MX2007000198A publication Critical patent/MX2007000198A/es

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Abstract

La presente invencion proporciona un proceso para preparar un compuesto de piridina de formula (I), donde R1, R2, R3 y a son aquellos definidos en la presente. Estos compuestos pueden utilizarse como intermediarios para la preparacion de antagonistas del receptor NK-1 farmaceuticamente activos. (ver formula (I)).

Description

PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE DERIVADOS DE CARBOXAMIDA- PIRIDINA UTILIZADOS COMO INTERMEDIARIOS EN LA SÍNTESIS DE ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR NK-1 DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de carboxamida-piridina de la fórmula : en donde cada R1 es independientemente alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, ciano o alquilamino; a es un número entero de 0 a 2 ; R2 es hidrógeno, cicloalquilo de C3-6, aralquilo, alquilo inferior, hidroxialquilo, -S ( ) 2-alquilo inferior, -S(0)2-Ar1, N- (heterociclil) -alquilo sustituido opcionalmente, -C(=0)R3, donde Ar1 es arilo; R3 es hidrógeno, cicloalquilo de C3-6, aralquilo o alquilo inferior; o R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman N-heterociclilo sustituido Ref.178615 opcionalmente; o R2 y R3 juntos forman =C (R5) -R6-NR7R8; donde R5 es alquilo inferior o hidrógeno; R6 es alquileno o un enlace, y cada uno de R7 y R8 es independientemente hidrógeno, cicloalquilo de C3_6, aralquilo o alquilo inferior. Los compuestos de carboxamida-piridina de Fórmula I son intermediarios útiles en la preparación de antagonistas del receptor Neurokinin-1, abarcados por la Fórmula II. donde a, R1, R2, y R3 son aquellos definidos en la presente, cada uno de R10 y R10b es independientemente hidrógeno o alquilo inferior, o R10a y R10b junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo; cada R11 es independientemente haluro, trifluorometilo, alcoxi inferior, o ciano, o dos porciones R11 juntas forman -CRw=CRx-CRy=CRz, donde cada uno de R , Rx, R? y Rz se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior, con la condición de que al menos dos de Rw, Rx, R? y Rz son hidrógeno; n es un número entero de 0 a 5 ; y Xa es -C(=0)N(R14)-, -R16-0-, -R16-N(R14) -, -N(R1 )C (=0) -, o - N(R1 )-R16-, donde R14 es hidrógeno, cicloalquilo de C3-6, aralquilo o alquilo inferior; y R16 es alquileno, de preferencia metileno o etileno. Estos compuestos no son novedosos y han sido descritos por ejemplo en la EP 1 035 115 Al. La substancia P del neuropéptido de taquicinina es un undecapéptido que se presenta naturalmente, que estimula la acción contráctil en el tejido del músculo liso extravascular en enlace con el receptor Neruokinin 1 (NK-1) . Los receptores NK-1 inhiben el sistema nervioso central (SNC) y tejidos periféricos de humanos. Las interacciones de la substancia P y NK-1 están asociadas frecuentemente con condiciones inflamatorias, tales como migraña, artritis reumatoide, asma y enfermedad inflamatoria intestinal. Además, la modulación de la enfermedad de Parkinson y otros trastornos del SNC y la mediación del reflejo emético se atribuyen al contacto de la substancia P/NK-1. Los antagonistas de NK-1 inhiben la interacción del sitio del receptor de la substancia P y NK-1. Estos antagonistas han sido utilizados previamente para el tratamiento del dolor, dolor de cabeza, migraña, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, atenuación del síndrome de abstinencia a la morfina, cambios cardiovasculares, edema, enfermedad inflamatoria crónica, asma/hiperactividad bronquial, rinitis alérgica, enfermedades inflamatorias del intestino, lesiones oculares y enfermedad inflamatoria ocular. Tales compuestos también se cree que son útiles en el tratamiento de diversos trastornos psicológicos, incluyendo trastornos del SNC, así como también tratamiento de mareo por movimiento, inducción de vómito y reducción de emesis inducido por cisplatina. Véase Stout, S.C., et al., Annu, Rev. Pharmacol . Toxicol . (2001) 41, 877, el cual se incorpora en la presente por referencia en su totalidad. Los procesos convencionales para la síntesis de la estructura del anillo de piridina de antagonistas NK-1 de la fórmula II requieren funcionalización de una 2,5-piridina disustituida. Uno de los métodos actuales para la producción de N- [6- (4-morfolinil) -3-piridinil]pivalamida de 2-cloro-5-nitropiridina implica reemplazo del grupo cloro con morfolina, reducción del grupo nitro y acilación de la amina resultante por un grupo pivaloilo, tal como cloruro de pivaloilo o anhídrido de pivaloilo. La litiación regioselectiva de N-[6-(4-morfolinil) -3-piridinil]pivalamida seguida por la reacción con una fuente de yoduro (tal como yodo) proporciona entonces un compuesto de 4-yodopiridina, que es utilizado en un acoplamiento de Suzuki con un ácido arilborónico . El producto acoplado se hidroliza luego para remover el grupo pivaloilo. La N-metilación y acilación del compuesto aminopiridina resultante proporciona luego un compuesto de 2 , 4, 5-tri-piridina sustituida, como se describe en EP 1,103,545 (Ballard, T.M. et al.). El costo de este proceso es relativamente alto debido a la necesidad de litiación. Además, este proceso requiere producción de nitropiridina, lo cual presenta un riesgo de seguridad. Otro proceso para producir un agonista del receptor NK-1 a base de un sistema de anillo de piridina utiliza una reacción de reordenamiento de Hoffman de un compuesto de nicotinamida. En este proceso, la oxidación microbiana de ácido nicotínico se utiliza para producir ácido 6-hidroxinicotínico, que es convertido luego a ácido 6-cloronicotínico. El grupo ácido carboxílico se convierte luego a un grupo ter-butilamida al convertir el ácido carboxílico a un cloruro ácido y al hacer reaccionar el cloruro ácido con ter-butilamina. El compuesto de piridina resultante se hace reaccionar luego con cloruro de a-tolil-magnesio, seguido por una oxidación del producto resultante para producir un compuesto de 4- (a-tolil)piridina sustituido. El rendimiento total de este proceso es con frecuencia bajo, y requiere una cantidad en exceso de cloruro de a-tolil-magnesio. Además, se requiere una reacción de oxidación para regenerar el sistema de anillo de piridina. La remoción del grupo ter-butilo seguido por un reordenamiento de Hoffman del grupo amida resulta en una formación de un isocianato que es atrapado luego con metanol para producir un carbamato. El costo de producción total de este proceso es alto debido al uso de materiales de partida costosos. Y además, la eficiencia de producción total de este proceso es bajo debido a la variabilidad en el suceso de la reacción de Grignard. Métodos conocidos adicionales para producir compuestos de piridina incluyen las síntesis de Hantzsch, Króhnke y Guareschi-Thorpe. La preparación de compuestos de piridina vía la síntesis de Guareschi-Thorpe utiliza cianoaceta ida y un arilacetato (por ejemplo, benzoilacetato de etilo) como materiales de partida, descritos en US 4,182,887. Este proceso resulta en un rendimiento bajo (42%) de 2,6-dihidroxi-3-ciano-4-fenilpiridina con benzoilacetato y todavía un rendimiento bajo cuando un grupo arilo es orto-sustituido. Puede prepararse también trans-4-aril-3-ciano-6-oxi-5-?iridino-l, 4, 5, 6-tetrahidropiridin-2-olatos mediante la reacción de una sal piridinio, un aldehido aromático y cianoacetato de etilo en presencia de una base, descritos en Shestopalov, A.M. , et al. Synthesis (1991) 402; Shestopalov, A.M., et al. Khim. GeterotsikI . Saedin . (1990) 363; y Litvinov, V.P., Shestopalov, A.M. Zh . Org. Khim. (1997) 33, 975. Otro material de partida adecuado para la producción del derivado de piridina del antagonista NK-1 de fórmula II es una amida de la fórmula: Este compuesto de acetamida puede obtenerse en un buen rendimiento mediante la reacción de 2-cloroacetamida con piridina, descrito en Katritzky, A.F., et al. J. C. S. Perkins I (1981 1180-1185. El reemplazo regioselectivo de cloruro a partir de la 2 , 6-dicloro-3-cianopiridina por una amina y la conversión del nicotinonitrilo a una nicotinamida son bien conocidos para un experto en la técnica. En general, las aminas primarias no impedidas atacan en la posición 2, mientras que las aminas primarias y secundarias impedidas atacan en la posición 6, descrito en US 4,061,642, y US 3,853,895. Puede lograrse la hidrólisis de un nicotinonitrilo a un compuesto de nicotinamida utilizando una variedad de reactivos, incluyendo ácido sulfúrico, hidróxido acuoso, peróxido de hidrógeno básico o trimetilsilanolato de potasio, como se describe en Miyamoto, T., et al. Het. Chem. (1987) 24, 1333; Salem, M. , et al.
Heterocycles (2000) 53, 1129; Humphries, M. , Ra sden, C, Syntheeis (1999) 985; Merchant, K. , Tet. Lett. (2000) 41, 3747. Mientras que los métodos están disponibles para la producción de derivados de piridina, existe una necesidad de un proceso de producción de un compuesto de piridina que utilice materiales de partida de costo bajo. También existe una necesidad de un proceso que evite la deficiencia de la variabilidad de la reacción de Grignard. La presente invención proporciona procesos para preparar una variedad de intermediarios que pueden utilizarse para sintetizar compuestos de carboxa ida-piridina de la Fórmula I . En una modalidad, los métodos de la presente invención incluyen hacer reaccionar una sal piridinio de la fórmula : con un compuesto de acrilato de -ciano-ß-arilo de la fórmula: para producir un compuesto de ion anfotérico de piridinio de la fórmula: donde X es haluro, R9 es alquilo inferior, a, y R1 son aquellos definidos en la presente.
El compuesto de acrilato de a-ciano-ß-arilo de Fórmula IV puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de benzaldehído de la fórmula: con un compuesto de a-cianoéster de la fórmula: en presencia de una base, donde a, R1, R9 son aquellos definidos en la presente. El compuesto de acrilato de a-ciano-ß-arilo de Fórmula IV puede prepararse separadamente (es decir, en una etapa o proceso por separado) o puede prepararse in si tu . En otro aspecto de la presente invención, el compuesto de ion anfotérico de piridinio de la Fórmula VII se trata con un reactivo seleccionado de P0C13, PBr3, y (F3CS02)20 para formar un compuesto de cianopiridina de la fórmula: donde X1 es halógeno o trifluorometanosulfonato; y R1 y a son aquellos definidos en la presente. La aminación regioselectiva del compuesto de cianopiridina de fórmula VIII con un compuesto de amina de la fórmula HNR2R3 proporciona luego un compuesto de tetra-piridina sustituida de la fórmula: donde a, R1, R2, R3 y X1 son aquellos definidos en la presente. Los métodos de la presente invención también pueden incluir hidrogenar el compuesto de tetra-piridina sustituida de Fórmula IX en presencia de un catalizador de hidrogenación para formar un compuesto de tri-piridina sustituida de la fórmula: donde a, R1, R2 y R3 son aquellos definidos en la presente. Además, los métodos de la presente invención pueden incluir además hidrolizar el compuesto de tri-piridina sustituida de Fórmula X para formar el compuesto de carboxamida de Fórmula I: Las siguientes definiciones se aplican en general a los términos utilizados en esta descripción sin considerar si el término aparece solo o en conjunción. El "grupo de activación de acilo" se refiere a un grupo que facilita la transferencia de un grupo acilo a una amina o un grupo funcional hidroxi. Los grupos de activación acilo ejemplares incluyen, pero no están limitados a, haluros (tales como cloruros como en cloruros de ácido) , anhídridos, y tioésteres. Otros grupos de activación de acilo son bien conocidos para un experto en la técnica y pueden encontrarse, entre otros, en Smith y March, Advanced Organic Chemistry, 5th ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 2001 y Harrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996) . "Alquileno" significa una porción de hidrocarburo divalente saturado, lineal saturado de uno a doce átomos de carbono o una porción de hidrocarburo divalente saturado, ramificada de tres a doce átomos de carbono. Grupos alquileno ejemplares incluyen, pero no están limitados a, metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, y similares. "Aralquilo" significa una porción de la fórmula -R1^0 donde Rb es un grupo alquileno y Rc es un grupo arilo. Grupos aralquilo ejemplares incluyen, pero no están limitados a, bencilo, feniletilo, 3- (3-clorofenil) -2-metilpentilo, y similares, con bencilo que es el grupo aralquilo preferido. El término "alquilo inferior" significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1-7 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropílo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, y similares. Los grupos alquilo inferior preferidos son grupos con 1-4 átomos de carbono . El término "alcoxi inferior" significa un grupo en donde los residuos alquilo son como se definen anteriormente, y los cuales están unidos vía un átomo de oxígeno. El término "halógeno" y "haluro" son utilizados en la presente intercambiablemente y significan cloro, yodo, flúor o bromo . El término "cicloalquilo" significa un grupo carbocíclico saturado, que contiene 3-6 átomos de carbono. El término "arilo" significa un anillo aromático insaturado, de preferencia fenilo. "Heterociclilo" significa una porción cíclica aromática o no aromática que tiene uno o más heteroátomos en el anillo, de preferencia uno o dos, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de N, O, S(0)m (donde m es 0, 1 ó 2) con los átomos en el anillo restantes siendo C. Grupos heterociclilo ejemplares incluyen, pero no están limitados a, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1, l-dioxo-l?6-tiomorfolinilo, piperidinilo, piperazinilo y similares. "Heterociclilalquilo" significa una porción de la fórmula -Rd-Re, donde Rd es alquileno y Re es heterociclilo como se definen en la presente. El término "N-heterociclilo" se refiere a una porción heterociclilo como se define anteriormente, que comprende al menos un átomo en el anillo de nitrógeno con el entendimiento de que el punto de unión de la porción N-heterociclilo es a través del átomo de nitrógeno en el anillo. El N-heterociclilo puede opcionalmente sustituirse con hidroxi, alquilo inferior, -Ra-C00-Rb (donde Ra es un enlace o alquileno, y Rb es alquilo inferior), -N(RC) C (=0) -alquilo inferior (donde Rc es hidrógeno, cicloalquilo de C3-6> aralquilo o alquilo inferior) , hidroxialquilo, ciano, -Re-0-Rf (donde Re es alquileno y Rf es hidroxialquilo) , -CHO, heterociclilo de 5 y 6 miembros, o heterociclilalquilo de 5 ó 6 miembros. El término "heterociclilo de 5 ó 6 miembros" se refiere a una porción heterociclilo que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo. Las porciones heterociclilo de 5 ó 6 miembros ejemplares incluyen piridinilo, piridimidinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, furilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piperazinilo, o piperidilo. "Hidroxialquilo" se refiere a una porción alquilo, de preferencia alquilo inferior, como se define en la presente, que es sustituida con uno o más grupos hidroxilo, con la condición de que no contiene dos átomos de carbono más que un grupo hidroxilo. De preferencia, una porción hidroxialquilo es de la fórmula -R9-0H (donde R9 es alquileno, es decir, donde el grupo hidroxilo está unido al átomo de carbono terminal) . Proceso para Preparar Compuestos de Fórmula I Un aspecto de la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de cianopiridina sustituido con amino de la fórmula: haciendo reaccionar una sal piridinio de la fórmula: con un compuesto de acrilato de a-ciano-ß-arilo de la fórmula: para producir un compuesto de ion anfotérico de piridinio de la fórmula : donde cada R1 es independientemente alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, ciano o alquilamino; a es un número entero de 0 a 2 ; R2 es hidrógeno, cicloalquilo de C3-6/ aralquilo, alquilo inferior, hidroxialquilo, -S (O) 2-alquilo inferior, S(0)2-Ar1, N-heterociclil) alquilo opcionalmente sustituido, -C(=0)R3, Donde Ar1 es arilo; R3 es hidrógeno, cicloalquilo de C3-6, aralquilo o alquilo inferior; o R2 y R3 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman N-heterociclilo opcionalmente sustituido; o R2 y R3 juntos forman =C(R5) -R6-NR7R8; donde R5 es alquilo inferior, o de preferencia hidrógeno; R6 es alquileno o de preferencia un enlace; y cada uno de R7 y R8 es independientemente hidrógeno, cicloalquilo de C3-6, aralquilo o alquilo inferior; R9 es alquilo inferior; y X es haluro. El compuesto de ion anfotérico de piridinio de Fórmula VII se hace reaccionar luego con un reactivo seleccionado de P0C13, PBr3, (F3CS02)2a, y otros reactivos similares conocidos para un experto en la técnica, para formar un compuesto de cianopiridina de la fórmula: y el compuesto de cianopiridina de fórmula VIII se hace reaccionar con un compuesto de amina de la fórmula HNR2R3 para formar un compuesto de tetra-piridina sustituida de la fórmula: que se hidrogena luego en presencia de un catalizador de hidrogenación para formar el compuesto de cianopiridina sustituido con amino de la Fórmula X, donde a, R1, R2 y R3 son aquellos definidos en la presente, y cada X1 es independientemente haluro o trifluorometansulfonato. De preferencia, ambos X1 son de la misma porción. El compuesto de acrilato de a-ciano-ß-arilo de Fórmula IV puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de benzaldehído de la fórmula: con un compuesto de a-cianoéster de la fórmula: =\^ . 0' XI en presencia de una base, en donde a, R1, y R9 son aquellos definidos en la presente. Además, el compuesto de acrilato de a-ciano-ß-arilo de Fórmula IV puede prepararse y separarse antes de utilizarse o puede prepararse y utilizarse in si tu . Hidrolizar el compuesto de cianopiridina sustituido con amino de la Fórmula X proporciona un compuesto de carboxa ida-piridina de la fórmula: donde a, R1, R2 y R3 son aquellos definidos en la presente. Como se establece anteriormente, el compuesto de carboxamida-piridina de Fórmula I es útil como un intermediario valuable en la síntesis de antagonistas del receptor Neurokinin-1, tales como aquellos descritos en la WO 02/085458. La preparación de los compuestos de aminopiridina de Fórmula II, los cuales son conocidos como antagonistas del receptor Neurokinin-1, puede lograrse por uno de los diversos procesos ilustrados más adelante. Debe apreciarse que la preparación de los compuestos de aminopiridina de Fórmula II del compuesto de carboxamida-piridina de Fórmula I discutidos más adelante, son únicamente ilustrativos y el alcance de la presente invención no está limitada a tales procesos. En una modalidad particular, los compuestos de aminopiridina de Fórmula II pueden prepararse a partir del compuesto de carboxamida-piridina de Fórmula I por: (a) hacer reaccionar el compuesto de carboxamida-piridina de Fórmula I con un agente de oxidación en presencia de un alcohol de la fórmula R13-OH para producir un compuesto de carbamato-piridina de la fórmula: (b) reducir el compuesto de carbamato-piridina de Fórmula XII con un agente de reducción para producir un compuesto de diaminopiridina de la fórmula: (c) hacer reaccionar el compuesto de diaminopiridina de Fórmula XIII con un compuesto de carbonilo de la fórmula: para formar el compuesto de aminopiridina de Fórmula II, donde Xa es -N(CH3)C(=0)-; y (d) hacer reaccionar opcionalmente el compuesto de aminopiridina de Fórmula II, donde Xa es -N(CH3) C (=0) -, con un segundo agente de reducción para producir el compuesto de aminopiridina de Fórmula II (donde Xa es -N(CH3) -CH2-) , donde a, n, R1, R2, R3, R10a, R10b y R11 son aquellos definidos en la presente; R13 es alquilo inferior; y Y es alcóxido o un grupo de activación de acilo. Debe apreciarse que un compuesto de Fórmula I puede hacerse reaccionar con un agente de oxidación y se hidroliza con agua más bien que R13-0H para producir un compuesto de diaminopiridina de la fórmula: Esta diaminopiridina de Fórmula XIIIA puede ser derivatizada luego utilizando procesos y/o reacciones similares como aquellos descritos en referencia a los compuestos de Fórmula XIII para producir compuestos correspondientes de Fórmula II. Algunos compuestos de aminopiridina de fórmulas II pueden prepararse a partir del compuesto de diaminopiridina de Fórmula IIIA mediante alquilación con un compuesto aralquilo de la fórmula: para producir los compuestos de aminopiridina de fórmulas II donde Xa es -N(H)-CH2-, L es un grupo saliente, y R10a, R10b, R11 y n son aquellos definidos en la presente.
En otra modalidad, los compuestos de aminopiridina de Fórmula II pueden prepararse a partir del compuesto de carboxamida-piridina de Fórmula I por: (a) poner en contacto el compuesto de carboxamida-piridina de Fórmula I con un agente de reducción para producir un compuesto de piridina sustituido con alquilamino de la fórmula: y (b) hacer reaccionar el compuesto de piridina sustituido con alquilamino de Fórmula XV con un compuesto de aralguilo de la fórmula: para producir el compuesto de aminopiridina de Fórmula II, donde a, n, R1, R2, R3, R10a, R10b y R11 son aquellos definidos en la presente; L es un grupo saliente; y Xa es -CH2N(H)-. Debe apreciarse que cuando Xa es -CH2N(H)- o -N(H)- CH2- en compuestos de Fórmula II, el grupo amino de Xa puede ser alquilado además para producir un grupo Xa sustituido, donde Xa es -CH2N(R1 a)- o -N(R1 a) -CH2- , donde R1 a es cicloalquilo de C3-6, aralquilo o alquilo inferior. Típicamente esta alquilación puede lograrse con un R14a-Xb correspondiente, donde aquellos R14a se definen anteriormente y Xb es un grupo saliente. Tales reacciones de alquilación son bien conocidas por uno de habilidad ordinaria en la técnica, descritas por ejemplo en Smith y March, Advanced Organic Chemistry, 5th ed. y Harrison y Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, etc. Alternativamente, más bien que por una reacción de alquilación, puede también utilizarse una reacción de aminación reductiva para sustituir el grupo amino con el grupo R1 . Brevemente, una aminación reductiva implica hacer reaccionar el grupo amino Xa (donde Xa es -CH2N(H)- o -N(H)-CH2-) con un grupo R1 a que tiene un grupo carbonilo (es decir, un compuesto carbonilo R1 a correspondiente) en presencia de un agente de reducción, tal como borohidruro de sodio u otro agente de reducción similar. Por ejemplo, cuando R14a es un grupo etilo, el compuesto carbonilo R1 a correspondiente es HC(=0)CH3, cuando R14a es un grupo bencilo, el compuesto carbonilo R1 a correspondiente es HC(=0)Ph, y cuando R14a es ciciohexano, el compuesto carbonilo R1 a correspondiente es ciciohexanona. De esta forma, el compuesto carbonilo R14a correspondiente se refiere a un compuesto que tiene un grupo carbonilo dentro de la porción R14a de tal manera que la aminación reductiva proporciona substitución del grupo R14a. La reacción de aminación reductiva también se describe en Smith y March, Advanced Organic Chemistry, 5th ed., y Harrison y Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8. Todavía alternativamente, la síntesis de los compuestos donde R14a es un aralquilo o un alquilo inferior puede implicar acilación de la porción Xa (donde la porción Xa inicial es -CH2N(H)- o -N(H)-CH2-) con un R15-C (=0) -Xc, donde Xc es un grupo de activación acilo tal como haluro o éster (es decir, -OR16, donde R16 es un alquilo u otra porción de hidrocarburo) y la reducción con un agente de reducción adecuado tal como LiAlBH . Otros agentes de reducción adecuados son bien conocidos para un experto en la técnica como se describe por Smith y March en Advanced Organic Chemistry, 5th ed. y Harrison y Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, que se han incorporado previamente por referencia. De esta forma, un grupo R1 a se incorpora al utilizar el agente de acilación R15-C (=0) -Xc, donde el grupo R15-CH- representa la porción R1 a. Por consiguiente, en estos casos, R14a es un homólogo metileno de la porción R15. Aún en otra modalidad, algunos compuestos de aminopiridina de Fórmula II pueden prepararse a partir del compuesto de carboxamida-piridina de Fórmula I haciendo reaccionar el compuesto de carboxamida-piridina de Fórmula I con un compuesto aralquilo de la fórmula: en presencia de una base para producir el compuesto de aminopiridina de Fórmula II, donde n, R10a, R10b, Rn, y L son aquellos definidos en la presente. Otros procesos para producir compuestos de aminopiridina de Fórmula II pueden encontrarse en la WO 02/085458 y la WO 03/011860, y EP 1 103 545. Utilizando procesos de la presente invención, puede prepararse una amplia variedad de compuestos de aminopiridina de Fórmula II incluyendo, pero no limitados a: N- (3 , 5-bis-trifluorometil-bencil) -N-metil-6- [metil- (2- morfolin-4-il-etil) -amino] -4-o-tolil-nicotinamida; N- (3 , 5-bis-trifluorometil-bencil) -N-metil-6-morfoli-n-4-il- 4-o-toii1-nicotinamida; N- (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -N-metil-6-tiomorfolin-4- il-4-o-tolil-nicotinamida; N- (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -N-metil-6- (l-oxo-l?6-4- tiomorfolin-4-il) -4-o-tolil-nicotinamida; N- (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -6- (1, l-dioxo-l?6-6- tiomorfolin-4-il) -N-metil-4-o-tolil-nicotinamida; N- (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -N-metil-6-piperazin-l- il-4-o-tolil-nicotinamida; N- (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -6- [4- (2-hidroxietil) - piperazin-l-il) ] -N-metil-4-o-tolil-nicotinamida; 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-metil-piperazin- 1-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida; 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (6-morfolin-4-il-4-o- tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida; 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (4-metil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida; 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro- fenil)piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida; 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-N- (4-o-tolil- piridin-3-il) -isobutiramida; 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-N- [6- (4-piridin- 2-il-piperazin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il) - isobutiramida; 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (6-morfolin-4-il-4-o- tolil-piridin-3-il) -isobutiramida; 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-clorofenil) -6- dimetilamino-piridin-3-il] -isobutiramida; 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-N- (6-piperazin-l- il-4-o-tolil-piridin-3-il) -isobutiramida; o 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (1, 1-dioxo-l?6- tiomorfolin-4-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida . Procesos de la presente invención superar muchas de las desventajas de los métodos sintéticos convencionales al eliminar la necesidad de materiales de partida costosos y que evitan el uso de una reacción de Grignard. El proceso total para la preparación de compuestos de fórmula I se muestra en el Esquema de Reacción I . Esquema de Reacción I En toda esta especificación, algunos procesos sintéticos para producir compuestos de Fórmula I están con frecuencia indicados por estructuras exactas; sin embargo, debe apreciarse que los procesos de la presente invención pueden aplicarse ampliamente a compuestos análogos de Fórmula I, dando una consideración apropiada a la protección o desprotección de grupos funcionales reactivos por métodos estándar a la técnica de la química orgánica. Por ejemplo, grupos hidroxi, para prevenir reacciones laterales indeseables, algunas veces necesitan ser convertidos a éteres o esteres durante las reacciones químicas en otros sitios en la molécula. El grupo protector hidroxi se elimina luego para proporcionar el grupo hidroxi libre. De manera similar, pueden derivatizarse grupos amino y grupos de ácido carboxílico para protegerlos contra reacciones laterales indeseables. Grupos protectores típicos, y métodos para unirlos y disociarlos, se describen en las referencias anteriores por T.W. Greene y P.G.M. Wuts, .Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edición, John Wiley & Sons, New York, 1999, y Harrison y Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996) . Haciendo referencia al Esquema de Reacción I, hacer reaccionar un compuesto de fórmula VI con un compuesto de fórmula IV se lleva a cabo típicamente en presencia de un disolvente orgánico, tal como éter, cetona, tolueno o alcohol, de preferencia metanol. Con frecuencia la reacción se lleva a cabo en presencia de una base, de preferencia una base orgánica, tal como trietilamina. Las condiciones de reacción típicas incluyen llevando a reflujo la mezcla de reacción por aproximadamente un minuto, luego dejando la mezcla enfriar a aproximadamente 20°C a aproximadamente 50°C, de preferencia de aproximadamente 25°C. Después del enfriamiento, se agita la mezcla de reacción por aproximadamente 1 a 100 horas, típicamente por aproximadamente 66 horas. La filtración de la mezcla de reacción y secando el aire del sólido produce luego un compuesto de ion anfotérico de piridinio de Fórmula VII. El compuesto de Fórmula IV puede ser generado por separado antes de su reacción con la sal piridinio de fórmula VI o puede generarse in si tu. De esta manera, el compuesto de ion anfotérico de piridinio de Fórmula VII puede producirse haciendo reaccionar una sal piridinio de fórmula VI con un compuesto de benzaldehído de fórmula III en presencia de un compuesto de a-cianoéster de la fórmula: «>A R* °' XI donde R9 es como se define en la presente. En general la reacción se lleva a cabo en presencia de un alcohol, tal como un alcohol de alquilo inferior, alcohol de cicloalquilo, de preferencia isopropanol. Típicamente, la reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico tal como éter, cetona, tolueno, alcohol (de preferencia metanol), o una mezcla de los mismos. Con frecuencia la mezcla de reacción incluye una base orgánica, tal como trietilamina. El tiempo de reacción típioo es de aproximadamente 2 a 48 horas, en general de aproximadamente 24 horas . La temperatura de reacción adecuada varía de aproximadamente 20°C a 33°C, con frecuencia de aproximadamente 25°C a 30°C. Haciendo referencia nuevamente al Esquema de Reacción I, hacer reaccionar el compuesto de ion anfotérico de piridinio de fórmula VII con un reactivo seleccionado de P0C13, PBr3 y (F3CS02)20 produce un compuesto de cianopiridina de fórmula VIII. Las condiciones de reacción típicas incluyen calentar la mezcla a aproximadamente 105°C por aproximadamente 72 horas. La mezcla se enfría luego a aproximadamente 20°C a 33°C, de preferencia de 20°C a 25°C y se diluye con un disolvente orgánico, tal como cloruro de metileno. La mezcla resultante se coloca luego en un baño con hielo y se agita durante aproximadamente 10 minutos. La elaboración acuosa seguido por concentración de la capa orgánica produce luego el compuesto de cianopiridina de fórmula VIII. El compuesto de cianopiridina de fórmula VIII se hace reaccionar luego con un compuesto amina de la fórmula HNR2R3 para formar un compuesto de tetra-piridina sustituida de fórmula IX. El reemplazo de uno de la porción X1 con el compuesto amina de la fórmula HNR2R3 se realiza típicamente en un disolvente alcohólico, tal como metanol. La temperatura de reacción se mantiene en general a aproximadamente 0°C a 25°C, de preferencia 18°C. Si es necesario, un baño de agua con hielo puede utilizarse para controlar la temperatura de reacción. En una modalidad particular, el compuesto amina de la fórmula HNR2R3 es morfolina, que se agrega a la mezcla de reacción a una temperatura de aproximadamente 18°C a 33°C, de preferencia de 18°C a 22°C. Típicamente se agrega lentamente morfolina a la mezcla de reacción, por ejemplo, un tiempo de adición de aproximadamente 10 a 60 minutos, de preferencia de 45 minutos. La mezcla resultante se agita a aproximadamente 20°C a 33°C, de preferencia de 20°C a 25°C, durante aproximadamente 48 horas. La hidrogenación del compuesto de tetra-piridina sustituida de fórmula IX en presencia de un catalizador de hidrogenación produce luego un compuesto de cianopiridina sustituido con amino de fórmula X. Típicamente, la reacción de hidrogenación se lleva a cabo en presencia de una base, de preferencia una base orgánica, tal como trietilamina. La temperatura de reacción de hidrogenación generalmente varía de aproximadamente 25°C a 45°C, de preferencia de 20°C a 25°C. Una variedad de catalizadores de hidrogenación son adecuados para reducir el compuesto de tetra-piridina sustituida de fórmula IX. Los catalizador de hidrogenación preferidos son a base de metal de transición, de preferencia a base de metal de paladio. Un catalizador de hidrogenación particularmente útil es Pd(OH)2 o 20% de hidróxido de paladio sobre carbono (catalizador de Pearlman) . La mezcla de reacción de hidrogenación incluye un disolvente orgánico, tal como metanol. La mezcla de reacción se agita típicamente bajo una presión alta de atmósfera de hidrógeno, típicamente en aproximadamente 30 psi de hidrógeno o superior, más generalmente de aproximadamente 40 psi de hidrógeno o superior. En una modalidad particular, la reacción de hidrogenación se lleva a cabo en aproximadamente 48.0 a 48.3 psi de hidrógeno. En general, el tiempo de reacción varía de aproximadamente 2 a 42 horas, con frecuencia aproximadamente 21 horas . El compuesto de cianopiridina sustituido con amino de fórmula X se hidroliza luego para proporcionar un compuesto de carboxamida-piridina de fórmula I. La hidrólisis del grupo de función nitrilo de fórmula X puede lograrse en un medio básico o, de preferencia, en un medio ácido. Ácidos ejemplares que son útiles en la hidrólisis del grupo de función nitrilo incluyen, pero no están limitados a, H2S04, HCl y ácido acético, con HS0 que es el ácido típico utilizado en la hidrólisis. Puede llevarse a cabo la hidrólisis en presencia o ausencia de un disolvente orgánico. La reacción de hidrólisis típica se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 50°C a 140°C, de preferencia de aproximadamente 60°C a 90°C. El tiempo de reacción varía generalmente de aproximadamente 2 a 22 horas, de preferencia 12 horas. Mientras que el Esquema de Reacción I muestra varias reacciones en una secuencia particular, debe apreciarse que el Esquema de Reacción I es solamente un ejemplo ilustrativo. Un experto en la técnica que tiene la presente descripción puede reconocerse fácilmente que algunas de las secuencias de reacción pueden cambiarse, eliminarse o combinarse. Por lo tanto, el alcance de la presente invención incluye todas las variaciones adecuadas para las secuencias de reacción del Esquema de Reacción I. Por ejemplo, el Esquema de Reacción I ilustra una secuencia de reacción que implica la substitución de uno de la porción X1 del compuesto de fórmula VIII con un compuesto amina de la fórmula HNR2R3, seguido por hidrogenación del compuesto de fórmula IX, luego por hidrólisis del grupo ciano del compuesto de fórmula X para producir el compuesto de carboxamida-piridina de fórmula I. Sin embargo, las variaciones de las secuencias de reacción ilustradas en el Esquema de Reacción I son también fácilmente aparentes para aquellos expertos en la técnica que tienen la descripción de la presente invención. Por ejemplo, la hidrólisis del grupo ciano puede lograrse antes de la reducción, es decir, reacción de hidrogenólisis'. En una modalidad particular de la presente invención, cada R1 es independientemente alquilo inferior, alcoxi, halógeno, ciano, o alquilamino; X1 es halógeno; y R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un N-heterociclilo opcionalmente sustituido. En otra modalidad de la presente invención, cada R1 es independientemente alquilo inferior, alcoxi, halógeno, ciano y alquilamino; X1 es cloro; y R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman morfolin-4-ilo, 4-metil-piperazin-1-ilo, o 1, l-dioxotiomorfolin-4-ilo. Otra modalidad de la presente invención proporciona varios compuestos que pueden producirse por uno o más compuestos de reacción descritos en la presente, tales compuestos incluyen, pero no están limitados a, 2-ciano-3- (2-metilfenil) -2-propenoato de metilo, cloruro de 1- (2-amino) -2-oxoetilpiridinio, ion anfotérico de 5 ' -ciano-1' , 2 ' , 3 ' , 4 ' -tetrahidro-6 ' -hidroxi-4 ' - (2-metilfenil) -2 ' -oxo-1, 3 ' -bipiridio, 3-ciano-2, 6-dicloro-4- (2-metilfenil)piridina, 2-cloro-3-ciano-4- (2-metilfenil) -6- (4-morfolinil)piridina, 5-ciano-4- (2-metil-fenil) -2- (4-morfolinil)piridina, 4- (2-metilfenil) -6- (4-morfolinil) -3-piridincarboxamida, 2-cloro-4- (2-metilfenil) -6- (4-morfolinil) 3-piridincarboxamina, 2 , 6-dicloro-4- (2-metil-fenil) -3-piridincarboxamida, 3-ciano-2 , 6-dicloro-4- (4-fluoro-2-metilfenil)piridina, 2-cloro-3-ciano-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6-tiomorfolino)piridina, 2-cloro-3-ciano-4- (4-fluoro-2-metilfenil) -6- (1, l-dioxo-tiomorfolin-4-il)piridina, 4- (4-fluoro-2-metilfenil) -6- (1, l-dioxo-tiomorfolin-4-il)piridin-3-carboxamida, 2-cloro-3-ciano-4- (2-metilfenil) -6- (4-metil-piperazinil) piridina, 5-ciano-4- (2-metilfenil) -2- (4-metil-piperazinil) piridina, y 4- (2-metilfenil) -6- (4-metil-piperazinil) -3-piridincarboxamida. Otro aspecto de la presente invención proporciona un compuesto de aminopiridina de Fórmula II incluyendo, pero no limitado a: N- (3 , 5-bis-trifluorometil-bencil) -N-metil-6- [metil- (2-morfolin-4-il-etil) -amino] -4-o-tolil-nicotinamida, N- (3,5-bis-trifluorometil-bencil) -N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida, N- (3 , 5-bis-trifluorometil-bencil) -N-metil-6-tiomorfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida, N- (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -N-metil-6- (l-oxo-l?6-4-tiomorfolin-4-il) -4-o-tolil-nicotinamida, N- (3 , 5-bis-trifluorometilbencil) -6-(1, l-dioxo-l?6-6-tiomorfolin-4-il) -N-metil-4-o-tolil-nicotinamida, N- (3 , 5-bis-trifluorometil-bencil) -N-metil-6-piperazin-l-il-4-o-tolil-nicotinamida, N- (3 , 5-bis-trifluorometil-bencil) -6- [4- (2-hidroxietil) -piperazin-l-il) ] -N-metil-4-o-tolil-nicotinamida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-metil-piperazin-1-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-metil-piperazin-1-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil)piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-N- (4-o-tolil-piridin-3-il) -isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-N- [6- (4-piridin-2-il-piperazin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il) -isobutiramida, 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il) -isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-clorofenil) -6-dimetilamino-piridin-3-il] -isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-N- (6-piperazin-l-il-4-o-tolil-piridin-3-il) -isobutiramida, y 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (1, l-dioxo-l?6-tiomorfolin-4-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida.
Objetos adicionales, ventajas y características novedosas de esta invención llegarán a ser aparentes para aquellos expertos en la técnica con el examen de los siguientes ejemplos de los mismos, los cuales no están destinados a ser limitantes. Ejemplo 1 Proceso para preparar 4-fluoro-2-metilbenzaldehído (Fig. III, Esquema de Reacción I) Se disolvió 2-bromo-5-fluorotolueno (37.5 ml, 56.1 g, 297 mmol) en 500 mL de THF seco y la solución se enfrió a -78°C. Se agregó butil-litio en hexanos (2.5 M)(119 mL, 297 mmol, 1.0 equiv.) de -75°C a -78°C durante 35 minutos, y la mezcla resultante se agitó a -78°C durante 20 minutos. Se agregó N,N-dimetilformamida seca (27.6 mL, 26.0 g, 356 mmol, 1.2 equiv.) durante 26 minutos de -75°C a -78°C. La solución resultante se agitó a -78°C durante 60 minutos, luego se dejó calentar a 15°C durante 2 horas. Se agregó cloruro de amonio (100 g de 15.9% de solución acuosa) durante 5 minutos a 15-20°C. La solución se concentró por destilación fraccional (se recolectaron 597 mL a 50-61°C) . Se separaron las capas del crisol o envase de destilación. La capa acuosa se extrajo tres veces con 25 mL de metil-ter-butiléter (es decir, MTBE) . Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con 50 mL de salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y se destilaron de manera fraccional (p.e. 54-62°C) para producir 59.3 g de aceite amarillo. El aceite se destiló de manera fraccional (p.e. 60-62°C a 1.6-2.0 mmHg de presión) para proporcionar 28.041 g (68.4%) de un aceite incoloro. Ejemplo 2 Proceso para preparar 2-ciano-3- (2-metilfenil) -2-propenoato de metilo (Fig. IV, Esquema de Reacción I) Un matraz de fondo redondo de 1 cuello, de 100 mL (con una barra agitadora magnética y un adaptador de N2 seco) se cargó con 11.6 mL (12.0 g, 100 mmol) de o-tolualdehído, 8.8 L (9.9 g, 100 mmol) de cianoacetato de metilo y 50 mL de isopropanol. Se agregó morfolina (0.50 mL, 0.55 g, 6.3 mmol, 6,.3 % en mol) y la mezcla se agitó a 20-33°C durante 60 minutos. Esta mezcla se diluyó con 25 mL de isopropanol. El precipitado se filtró, se lavó con 10 mL de isopropanol, y se secó para proporcionar 17.37 g (86.3%) de 2-ciano-3- (2-metil-fenil) -2-propenoato de metilo como un sólido incoloro. Ejemplo 3 Proceso para preparar cloruro de 1- (2-amino) -2-oxoetil- piridinio (Fig. VI, Esquema de Reacción I) Un matraz de fondo redondo de 4 cuellos, de 3 L (con condensador de reflujo/adpatador de N2 seco, agitador de paleta de Teflón perforado con flecha de vidrio, empaque con termopar recubierto con Teflón, y tapón de Teflón) se cargó con 190.76 g (2.04 mol) de 2-cloroacetamida, 2.0 L de acetato de n-butilo y 192 mL (187.8 g, 2.37 mol) de piridina seca. La mezcla resultante se llevó a reflujo durante 24 horas, y luego se enfrió a 25°C. El precipitado se filtró, se lavó con 500 mL de acetato de n-butilo y dos veces con 500 mL de hexanos, y se secó para proporcionar 324.05 g (92.0%) de cloruro de l-(2-amino) -2-oxoetilpiridinio como un sólido de color beige. Ejemplo 4 Proceso para preparar cloruro de 1- (2-amino) -2-oxoetil- piridinio (Fig. VI, Esquema de Reacción I), alternativamente Una botella de presión de 2000 mL con agitador de paleta se cargó con 93.51 g (1.00 mol) de 2-cloroacetamida, 300 mL de isopropanol y 82.4 mL (80.7 g, 1.02 mol) de piridina. La mezcla resultante se llevó a reflujo durante 18 horas, y luego se enfrió a 25°C, y se aisló el compuesto del título como se describió en el Ejemplo 3. Ejemplo 5 Proceso para preparar un ion anfotérico de l',2',3',4'- tetra idro-5' -ciano-6' -hidroxi-4' (2-metilfenil) -2' -oxo-1, 3'- bipiridinio (Fig. VII, Esquema de Reacción I) Un matraz de fondo redondo de 2 cuellos, de 100 mL, equipado con un condensador de reflujo se cargó con 1.726 g (10.0 mmol) de la sal piridinio (es decir, cloruro de l-(2-a ino) -2-oxoetilpiridinio, véase Ejemplo 3 ó 4) , 2.012 g (10.0 mmol) de 2-ciano-3- (2-metilfenil) -2-propenoato de metilo (véase Ejemplo 2), 20 mL de metanol, y trietilamina (1.55 mL, 1.11 g, 1.10 equiv.). La mezcla se llevó a reflujo durante 1 minuto, luego se dejó enfriar a 25°C y se agitó durante 66 horas. El precipitado se filtró, se lavó sucesivamente con 10 mL de metanol, 10 mL de tolueno y 10 mL de hexanos, y se secó para proporcionar 2.734 g (89.5%) de un ion anfotérico de 1' ,2' ,3' ,4'-tetrahidro-5'-ciano-6'-hidroxi-4' (2-metilfenil) -2 ' -oxo-1, 3 ' -bipiridinio como un sólido amarillo brillante. Ejemplo 6 Proceso para preparar un ion anfotérico de l,,2/,3 ,4#- tetrahidro-5 ' -ciano-6 ' -hidroxi-4 ' (2-metilfenil) -2 ' -oxo-1, 3 ' - bipiridinio (Fig. VII, Esquema de Reacción I), alternativamente Un matraz de 4 cuellos, de 3000 mL (con un embudo de adición que equilibra la presión de 250 mL/un adaptador de N2 seco, un empaque con termopar recubierto con Teflón, un agitador de paleta de Teflón/un removedor de vidrio, y un tapón) se cargó con 115.6 L (120.15 g, 1.0 mol) de o-tolualdehído, 87.9 mL (90.09 g, 1.0 mol) de cianoacetato de metilo, 172.61 g (1.0 mol) de la sal piridinio del Ejemplo 3 y 2.0 L de metanol. El embudo de adición se cargó con 153.3 mL (111.3 g, 1.1 mol) de trietilamina y se agregó a la mezcla de reacción durante un período de 20 minutos a 20-25°C. La mezcla resultante se agitó a 25-30°C durante 24 horas. El precipitado se filtró, se lavó sucesivamente con 500 mL de metanol, 500 mL de tolueno y 500 mL de hexanos, y se secó para proporcionar 285.10 g (93.4%) de un ion anfotérico de l',2',3',4'-tetrahidro-5 ' -ciano-6 ' -hidroxi-4 ' (2-metilfenil) -2 ' -oxo-1, 3 ' -bipiridinio como un sólido amarillo brillante. Ejemplo 7 Proceso para preparar un ion anfotérico de l',2',3',4'- tetrahidro-5' -ciano-6' -hidroxi-4' (2-metilfenil) -2'-oxo-l, 3'-bipiridinio (Fig. VII, Esquema de Reacción I), alternativamente Un matraz de 4 cuellos, de 3000 mL (equipado con un embudo de adición que equilibra la presión de 250 mL/un adaptador de N seco, un empaque con termopar recubierto con Teflón, un agitador de paleta de Teflón/una flecha de vidrio, y un tapón) se cargó con 115.6 mL (120.15 g, 1.0 mol) de o-tolualdehído, 87.9 mL (90.09 g, 1.0 mol) de cianoacetato de metilo, 172.61 g (1.0 mol) de la sal piridinio del Ejemplo 3, 300 L de isopropanol y 1.7 L de metanol. El embudo de adición se cargó con 153.3 mL (111.3 g, 1.1 mol) de trietilamina y se agregó a la mezcla de reacción durante un período de 20 minutos a 20-25°C. La mezcla resultante se agitó a 25-30°C durante 24 horas . El precipitado se filtró, se lavó sucesivamente con 500 mL de metanol, 500 mL de tolueno y 500 mL de hexanos, y se secó para proporcionar 284.69 g (93.2%) de un ion anfotérico de 1' ,2' ,3' ,4'-tetrahidro-5'-ciano-6'-hidroxi-4' (2-metilfenil) -2 ' -oxo-1, 3 ' -bipiridinio como un sólido amarillo brillante. Se reveló una prueba de la muestra analítica: p.f. 232-233°C (descomposición); RMN XH (DMS0-d6) d 9.82 (s, ÍH) , 8.98 (d, 2H) , 8.50 (t, ÍH) , 8.04 (t, 2H) , 7.45 (amplio, ÍH) , 7.12 (t, J = 7.0 Hz, ÍH) , 6.99 (t, J = 7.0 Hz, ÍH) , 6.93 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 6.13 (d, J = 13 Hz, ÍH) , 6.82 (d, J = 13 Hz, ÍH) , 2.08 (s, 3H) ; RMN 13C (DMSO-dg) d- 166.4, 163.8, 147.3, 145.8, 137.2, 137.0, 128.3, 128.1, 127.5, 126.9, 126.0, 75.3, 53.6, 19.8; IR (KBr) 3625-3300, 3162, 3135, 3045, 2956, 2929, 2168, 1701, 1634, 1600 cm"1. Calculado analíticamente para C?8H?5N202; C, 70.81; H, 4.95; N, 13.76; Cl, 26.95. Encontrado: C, 70.66; H, 5.10; N, 13.80. Ejemplo 8 Proceso para preparar un ion anfotérico de 5'-ciano- 1 ' , 2 ' , 3 ' , 4 ' -tetrahidro-6' -hidroxi-4 ' (2-metil-4-fluorofenil) -2 ' - oxo-1, 3' -bipiridinio (Fig. VII, Esquema de Reacción I). ' Un matraz de 4 cuellos, de 1000 mL (con un embudo de adición que equilibra la presión de 50 mL/un adaptador de N2 seco, un empaque con termopar recubierto con teflón, un agitador de paleta de teflón/una flecha de vidrio, y un tapón) se cargó con 28.01 g (203 mmol) de 4-fluoro-2-metil-benzaldehído, 17.8 mL (20.1 g, 203 mmol) de cianoacetato de metilo, 35.00 g (203 mmol) de cloruro de N- (carbamoilmetil) -piridinio, y 400 mL de metanol. El embudo de adición se cargó con 31.1 mL (22.6 g, 223 mmol) de trietilamina y se agregó a la mezcla de reacción durante 11 minutos a 170 rpm y 20-25°C (baño de hielo con agua intermitente) . La mezcla resultante se agitó a 25-30°C durante 24 horas. El precipitado se filtró por succión utilizando un embudo de vidrio sinterizado grueso de 600 mL. El precipitado se lavó sucesivamente con 100 mL de metanol a 25°C, 100 ml de tolueno a 25°C, y 100 mL de hexanos a 25°C. El sólido se secó con aire luego durante 3.5 horas a 25°C para proporcionar 60.69 g (92.6%) de un sólido amarillo brillante, p.f. 236-237°C (descomposición); RMN XH (DMSO-d6) d 9.84 (s, ÍH) , 8.98 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 8.52 (t, J = 7.5 Hz, ÍH) , 8.07 (dd, 2H) , 7.50 (amplio, ÍH) , 6.97 (t amplio, 7.0 Hz, ÍH) , 6.80 (dd, J = 1.5 Hz, J = 10 Hz, ÍH) , 6.26 (d, J = 13 Hz, ÍH) , 4.81 (d, J = 13 Hz, ÍH) , 2.08 (amplio, 3H) ; RMN 13C (DMSO-d6) d 166.3, 163.7, 161.2 (d, J = 241.9 Hz) , 147.4, 145.8, 139.9, 133.4, 130.3, 128.5, 126.0, 117.4, 113.7, 75.2, 53.6, 31.4, 19.7; IR (KBr) 3170, 3130, 3045, 2168, 1703, 1633, 1602, 1577 cm*1. Análisis Elemental Calculado para C?8H?4FN302; C, 66.87; H, 4.36; F, 5.88; N, 13.00. Encontrado: C, 66.31; H, 4.29; F, 6.05; N, 12.72. Ejemplo 9 Proceso para preparar 3-ciano-2, 6-dicloro-4- (2-metilfenil) - piridina (Fig. VIII, Esquema de Reacción I) Una mezcla de 40.00 g (131.0 mmol) del ion anfotérico de piridinio apropiado (preparado de acuerdo con el Ejemplo 5, 6 ó 7) y 50.0 mL (82.3 g, 536 mmol) de oxicloruro de fósforo se calentó en una botella de Parr de 300 mL a 135°C durante 10 horas . La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se diluyó con 75 mL de cloruro de metileno. La solución se transfirió en 350 g de hielo. Se utilizó cloruro de metileno adicional (25 mL) para auxiliar la transferencia. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo dos veces con 25 mL de cloruro de metileno y dos veces con 50 mL de tolueno. Los extractos se combinaron, se secaron (5.0 g de Na2S04) , y se filtró a través de 15 g de Filtrol® en un embudo de vidrio sinterizado grueso de 60 mL. El matraz y el sólido se lavaron con 50 mL de tolueno. Los licores madre combinados se concentraron para proporcionar 28.70 g (83.3%) de 3-ciano-2 , 6-dicloro-4- (2-metilfenil)piridina como un sólido incoloro puro (ensayo de CL de 100.7 % en peso) . Se preparó una muestra analítica mediante la recristalización de isopropanol y fue revelada: p.f. 129-131°C; RMN XH (CDC13) d 7.43 (dt, J = 1.5 Hz, J = 7 Hz, ÍH) , 7.37-7.31 (m, 2H) , 7.33 (s, ÍH) , 7.18 (dd, J = 1.5 Hz, 8 Hz, ÍH) , 2.25 (s, 3H) ; RMN 13C (CDCI3) d 159.1, 153.9, 153.3, 135.3, 134.1, 131.3, 130.7, 128.8, 126.7, 124.5, 113.7, 110.3, 20.0; IR (KBr) 3087, 2227, 1603, 1569, 1520, 1340 cm"1. Calculado analíticamente para C?3H8Cl2N2: C, 59.34; H, 3.06; N, 10.65; Cl, 26.95. Encontrado: C, 59.00; H, 3.05; N, 10.64; Cl, 27.76. Ejemplo 10 Proceso para preparar 3-ciano-2, 6-dicloro-4- (4-fluoro-2- metilfenil)piridina (Fig. VIII, Esquema de Reacción I) Una mezcla de 55.00 g (170.1 mmol) del ion anfotérico de piridinio apropiado (preparado de acuerdo con el Ejemplo 5, 6 ó 7) y 65 mL (106.9 g, 697 mmol, 4.1 equiv.) de oxicloruro de fósforo se calentó en una botella de Parr de 300 mL a 135°C durante 12 horas . La mezcla de reacción se enfrió a 25°C, se diluyó con 200 mL de cloruro de metileno, se transfirió utilizando 25 mL adicionales de cloruro de metileno en 450 g de hielo, y se agitó hasta que se derritió todo el hielo. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo sucesivamente dos veces con 25 mL de cloruro de metileno y dos veces con 125 mL de tolueno. Los extractos combinados se filtraron a través de 15 g de Filtrol® en un embudo de vidrio sinterizado grueso de 60 mL. El matraz y el sólido se lavaron con 100 mL de tolueno. Los licores madre combinados se concentraron para proporcionar 39.70 g (83.0%) de un sólido incoloro puro. Se preparó una muestra analítica mediante la recristalización de isopropanol y fue revelada: p.f. 161.5-162.5°C; RMN XH (CDC13) d 7.32 (s, ÍH) , 7.18 (dd, J = 5.5 Hz, J = 8.5 Hz, ÍH) , 7.08 (dd, J = 2.5 Hz, J = 9.5 Hz, ÍH) , 7.04 (dt, J = 2.5 Hz, J = 8-8.5 Hz, ÍH) , 2.26 (s, 3H) ; RMN 13C (CDCI3) d 163.9 (d, J = 250 Hz) , 158.0, 154.0, 153.4, 138.4 (d, J = 8.4 Hz), 130.8 (d, J = 8.8 Hz) , 130.1 (d, J = 3.6 Hz) , 124.6, 118.2 (d, J = 21.6 Hz), 114.0 (d, J = 21.6 Hz) , 113.6, 110.4, 20.2 (d, J = 1.6 Hz); IR (KBr) 3100, 2920, 2230, 1590, 1578, 1566, 1521, 1496 cm"1. Calculado analíticamente para C?H7Cl2FN2 : C, 55.54; H, 2.51; F, 6.76; N, 9.97. Encontrado: C, 55.32; H, 2.55; F, 7.02; N, 9.78. Ejemplo 11 Proceso para preparar 2-cloro-3-ciano-4- (2-metilfenil) -6- (4- morfolinil) piridina (Fig. VIII, Esquema de Reacción I) El dicloruro crudo, 3-ciano-2 , 6-dicloro-4- (2-metilfenil) piridina, (194.8 g, 0.740 mmol, véase Ejemplo 8) y 1100 mL de metanol se agregaron a un matraz de 3 cuellos de 2000 mL (equipado con un embudo de adición que equilibra la presión de 125 mL/un adaptador de N2 seco, un empaque con termopar recubierto con teflón, un agitador de paleta de teflón/una flecha de vidrio) . La mezcla se enfrió a 18°C. Se cargó morfolina (132.3 mL, 132.2 g, 1.52 mol) al embudo de adición y se agregó en gotas a la mezcla de reacción durante un período de 45 minutos. La mezcla resultante se agitó a 20-25°C durante 18 horas. El precipitado se filtró, se lavó sucesivamente con 150 mL de metanol y 1000 mL de agua, y se secó para proporcionar 182.04 g (78.4%) de 2-cloro-3-ciano-4- (2-metilfenil) -6- (4-morfolinil)piridina como un sólido incoloro. Se preparó una muestra analítica mediante la recristalización de isopropanol y fue revelada: p.f. 152-154°C; RMN XH (CDC13) d 7.35 (dt, J = 1.5 Hz, J = 7.5 Hz, ÍH) , 7.31-7.28 (m, ÍH) , 7.26 (dd, J = 1.5 Hz, J = 7.5 Hz, ÍH) , 6.37 (s, ÍH) , 3.81-3.79 (m, 4H) , 3.68-3.66 (m, 4H) , 2.25 (s, 3H) ; RMN 13C (CDCI3) d 158.3, 156.9, 153.0, 136.4, 135.1, 130.6, 129.5, 128.4, 126.1, 115.8, 104.7, 97.8, 66.4, 44.8, 19.7; IR (KBr) 2966-2843, 2216, 1597, 1490 cm"1. Calculado analíticamente para C?7H?6ClN3?: C, 65.07; H, 5.14; N, 13.39; Cl, 11.30. Encontrado: C, 65.38; H, 5.28; N, 13.36; Cl, 11.65. Ejemplo 12 Proceso para preparar 2-cloro-3-ciano-4- (2-metilfenil) -6- (4- metilpiperazinil) iridina (Fig. IX, Esquema de Reacción I). El dicloruro crudo, 3-ciano-2 , 6-dicloro-4- (2-metilfenil)piridina, (78.00 g, 0.296 mol) y 330 mL de metanol se agregaron a un matraz de 3 cuellos de 1000 mL (equipado con un embudo de adición que equilibra la presión de 125 mL/un adaptador de N2 seco, un empaque con termopar recubierto con teflón, un agitador de paleta de teflón/una flecha de vidrio) , y la mezcla se enfrió a 18°C. Se cargó 1-metilpiperazina (67.3 mL, 60.78 g, 0.607 mol) al embudo de adición y se agregó en gotas a la mezcla de reacción a 18-22°C durante un período de 15 minutos. Se agregaron gérmenes cristalinos de 2-cloro-3-ciano-4- (2-metilfenil) -6- (4-metil-piperazinil)piridina después de 2 horas y la suspensión se agitó a 20-25°C durante unas 18 horas adicionales. Se agregó en gotas agua (165 mL) durante 1 hora y la mezcla resultante se agitó a 25°C durante 3 horas. El precipitado se filtró, se lavó sucesivamente con 90 mL de metanol-H20 2:1 y 100 L de agua, y se secó para proporcionar 74.19 g (76.6%) de 2-cloro-3-ciano-4- (2-metilfenil) -6- (4-metilpiperazinil) piridina como un sólido beige. Se preparó una muestra analítica mediante la recristalización de isopropanol y fue revelada: p.f. 116-123°C; RMN ?U (CDC13) d 7.34 (dt, J = 7.5 Hz, J = 1.5 Hz, ÍH) , 7.3-7.25 (m, 2H) , 7.14 (dd, J = 7.5 Hz, J = 1.5 Hz, ÍH) , 6.37 (s, ÍH) , 3.71 (m amplio, 4H) , 2.49 (t amplio, 4H) , 2.35 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) ; RMN 13C (CDCI3) d 158.4, 156.9, 153.2, 136.8, 135.4, 130.9, 129.6, 128.7, 126.3, 116.2, 105.0, 97.3, 54.7, 46.3, 44.8, 20.0; IR (KBr) 2966, 2936, 2846, 2797, 2215, 1592, 1498 cm"1. Calculado analíticamente para Ci8H?9ClN : C, 66.15; H, 5.86; N, 17.14; Cl, 10.85. Encontrado: C, 66.04; H, 6.04; N, 17.11; Cl, 10.94. Ejemplo 13 Proceso para preparar 2-cloro-3-ciano-4- (4-fluoro-2- metilfenil) -6- (tiomorfolino)piridina (Fig. IX, Esquema de Reacción I) . 3-Ciano-2 , 6-dicloro-4- (4-fluoro-2-metilfenil) -piridina cruda, (32.44 g, 115.4 mmol) y 300 mL de metanol se agregaron a un matraz de 3 cuellos de 500 mL (equipado con un embudo de adición que equilibra la presión de 25 mL/un adaptador de N2 seco, un empaque con termopar recubierto con teflón, un agitador de paleta de teflón/una flecha de vidrio) . Se agregó en gotas tiomorfolina (23.0 mL, 25.0 g, 242 mmol, 2.10 equiv.) durante un período de 22 minutos vía el embudo de adición, y la mezcla resultante se agitó a 20-25°C durante 18 horas. El precipitado se filtró, se lavó con 30 mL de metanol, y se secó para proporcionar 35.47 g (88.4%) de 2-cloro-3-ciano-4- (4-fluoro-2-metilfenil) -6- ( tiomorfolino) -piridina como un sólido beige. Se preparó una muestra analítica mediante la recristalización de etanol y fue revelada: p.f. 195.3-197.3°C; RMN XH (CDC13) d 7.13 (dd, J = 5.5 Hz, J = 8.5 Hz, ÍH) , 7.01 (dd, J = 3.0 Hz, J = 10 Hz, ÍH) , 6.97 (dt, J = 3.0 Hz, J = 8.5 Hz, ÍH) , 6.33 (s, ÍH) , 4.04 (amplio, 4H) , 2.70 (t amplio, J = 5.0 Hz, 4H) , 2.25 (s, 3H) ; RMN 13C (CDCI3) d 163.3 (d, J = 247 Hz), 157.7, 156.2, 153.4, 138.3 (d, J = 8.5 Hz) , 132.7 (d, J = 3.1 Hz), 130.5 (d, J = 8.5 Hz) , 117.7 (d, J = 21.3 Hz) , 116.0, 113.4 (d, J = 21.6 Hz), 105.3, 97.5, 48.1, 27.0, 20.2 (d, J = 1.6 Hz); IR (KBr) 2219, 1594, 1581, 1502, 1489, 1448, 1432 cm"1. Calculado analíticamente para C?7H15ClFN3S : C, 58.70; H, 4.35; N, 12.08. Encontrado: C, 58.76; H, 4.43; N, 12.04. Ejemplo 14 Proceso para preparar 2-cloro-3-ciano-4- (4-fluoro-2- metilfenil) -6- (1, l-dioxo-tiomorfolin-4-il)piridina (Fig. IX, Esquema de Reacción I) . Se agregó Oxone® (56.18 g, 91.4 mmol) a una solución de 2-cloro-3-ciano-4- (4-fluoro-2-metilfenil) -6- ( tiomorfolino) piridina (26.54 g, 76.3 mmol) en 200 mL de NMP en un matraz de 3 cuellos de 1000 mL (equipado con un agitador de paleta de teflón, un empaque con termopar recubierto con teflón, un adaptador de N seco) . La mezcla se agitó a 25°C durante 20 horas, y se diluyó con 800 mL de agua. La mezcla resultante se agitó a 25°C durante 30 minutos. El precipitado se filtró, se lavó varias veces con H20, y se secó para proporcionar 29.30 g (101.1%) de 2-cloro-3-ciano-4- (4-fluoro-2-metilfenil) -6- (1, l-dioxo-tiomorfolin-4-il)piridina como un sólido incoloro. Se preparó una muestra analítica mediante la recristalización de acetonitrilo y fue revelada: p.f. 264-267°C; RMN XH (DMSO-d4) d 7.30 (dd, J = 5.5-6 Hz, J = 8.8 Hz, ÍH) , 7.26 (dd, J = 2.5 Hz, J = 10 Hz, ÍH) , 7.17 (dd, J = 2.5 Hz, J = 8.5-9.0 Hz, ÍH) , 7.07 (s, ÍH) , 4.15 (m, 4H) , 3.22 (amplio, 4H) , 2.22 (s, 3H) ; RMN 13C (DMSO-d6) d 163.1 (d, J = 244 Hz) , 158.2, 155.8, 152.1, 139.1 (d, J = 8.4 Hz) , 133.3 (d, J = 2.9 Hz), 131.6 (d, J = 8.8 Hz) , 117.6 (d, J = 21.3 Hz) , 116.4, 113.6 (d, J = 21.3 Hz), 107.9, 97.5, 51.2, 44.1, 20.1; IR (KBr) 2930, 2223, 1588, 1522, 1500, 1494, 1474, 1429, 1125 cm'1. Calculado analíticamente para C?7H?5ClFN302S : C, 53.76; H, 3.98; N, 11.06. Encontrado: C, 53.76; H, 3.94; N, 11.06. Ejemplo 15 Proceso para preparar 5-ciano-4- (2-metilfenil) -2- (4- morfolinil)piridina (Fig. IX, Esquema de Reacción I) . Una mezcla de 20.00 g (63.74 mmol) de 2-cloro-3-ciano-4- (2-metilfenil) -6- (4-morfolinil) piridina, 9.77 mL (7.10 g, 70.11 mmol, 1.1 equiv.) de trietilamina, 33.9 mg de Pd(OH)2 o 249 mg (0.242 mmol, 0.379 % en mol) de hidróxido de paladio sobre carbón al 20% [catalizador de Pearlman, 32.2% de LOD], y 80 mL de metanol, se agitó en una botella de Parr de 300 mL a 25°C y 48.0-41.3 psi de hidrógeno durante 21 horas. La presión se ventiló y la mezcla se diluyó con 40 L de H20. La mezcla se transfirió a un matraz de fondo redondo utilizando 40 L de metanol. La mezcla se concentró y el residuo se diluyó con 80 mL de tolueno y se filtró a través de 2.0 g de Celite®. Se lavó Celite® tres veces con 10 mL de tolueno. Se agregó una solución de 2.80 g (70.1 mmol) de hidróxido de sodio en 5 mL de H20 a los licores madre combinados. Las capas se separaron y la capa acuosa (pH = 13-14) se extrajo tres veces con 20 L de tolueno. Las capas orgánicas se combinaron y concentraron para proporcionar 17.95 g de 5-ciano-4- (2-metilfenil) -2- (4-morfolinil) piridina como un sólido incoloro (ensayo de CL 91.8-93.9 % en peso) (rendimiento 92.6-94.7%) . Se preparó una muestra analítica mediante la cromatografía radial en gel de sílice seguido por la recristalización de isopropanol y fue revelada: p.f. 128.5-129.7°C; RMN XH (CDC13) d 8.48 (s, ÍH) , 7.35 (dt, J = 1.5 Hz, J = 7.5 Hz, ÍH) , 7.31-7.29 (m, ÍH) , 7.28-7.26 (m, ÍH) , 7.16 (dd, J = 1.5 Hz, J = 7.5 Hz, ÍH) , 6.48 (d, ÍH) , 3.82-3.80 (m, 4H) , 3.68-3.66 (m, 4H) , 2.25 (s, 3H) ; RMN 13C (CDC13) d 159.6, 154.0, 153.1, 136.8, 135.2, 130.6, 129.2, 128.7, 126.0, 117.9, 106.3, 98.4, 66.5, 44.8, 19.7; IR (KBr) 2967, 2892, 2853, 2210, 1593, 1503, 1444 cm"1. Calculado analíticamente para C?7H?7N30: C, 73.10; H, 6.13; N, 15.04. Encontrado: C, 73.40; H, 6.18; N, 15.03. Ejemplo 16 Proceso para preparar 5-ciano-4- (2-metilfenil) -2- (4- metilpiperazinil)piridina (Fig. X, Esquema de Reacción I). Una mezcla de 2-cloro-3-ciano-4- (2-metilfenil) -6- (4-metilpiperazinil) piridina (20.00 g, 61.19 mmol), 9.38 mL (6.81 g, 67.3 mmol, 1.1 equiv.) de trietilamina, 25.8 mg de Pd(0H)2 o 190 mg (0.184 mmol, 0.300 % en mol) de hidróxido de paladio sobre carbón al 20% [catalizador de Pearlman, 32.2% de LOD], y 80 mL de metanol, se agitó en una botella de Parr de 300 mL a 25°C y 48.3-43.0 psi de hidrógeno durante 10 horas. La presión se ventiló y la mezcla se diluyó con 40 L de H20. La mezcla se transfirió a un matraz de fondo redondo utilizando 40 mL de metanol. Los materiales volátiles se removieron en un evaporador rotatorio a 35°C y 60-30 mm Hg. El residuo resultante se diluyó con 80 mL de tolueno, y se filtró a través de una almohadilla de 2.0 g de Celite®. Se lavó la Celite® tres veces con 10 mL de tolueno. Se agregó una solución de 2.80 g (70.1 mmol) de hidróxido de sodio en 5 mL de H20 a los licores madre combinados. Las capas se separaron y la capa acuosa (pH = 13-14) se extrajo tres veces con 20 mL de tolueno.
Las capas orgánicas combinadas se concentraron in vacuo (evaporador rotatorio a 35°C y 30 mm Hg) . El jarabe amarillo residual se absorbió en 100 mL de tolueno, se lavó con HCl diluido (20.5 mL, 20 mL de H20 con 0.5 mL de HCl 12 N) , se lavó con 20 L de H20, luego se concentró para proporcionar 16.85 g (94.2%) de 5-ciano-4-(2-metilfenil)-2-(4-metilpiperazinil) piridina como un sólido casi incoloro. Se preparó una muestra analítica mediante la recristalización de isopropanol y fue revelada: p.f. 109.5- 110.4°C; RMN H (CDC13) d 8.46 (s, ÍH) , 7.34 (t, J = 7 Hz, ÍH) , 7.30 (d, J = 7 Hz, ÍH) , 7.26 (t, J = 7.5 Hz, ÍH) , 7.16 (dd, J = 7.5 Hz, ÍH) , 6.49 (s, ÍH) , 3.72 (t amplio, 4H) , 2.50 (t, J = 5 Hz, 4H) , 2.35 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) ; RMN 13C (CDC13) d 159.7, 154.0, 153.4, 137.2, 135.5, 130.8, 129.3, 128.9, 126.2, 118.3, 106.6, 98.0, 54.9, 46.4, 44.7, 20.0; IR (KBr) 3019, 2936, 2884, 2848, 2793, 2210, 1607, 1590, 1504 cm"1. Calculado analíticamente para C?8H20N : C, 73.94; H, 6.90; N, 19.16.
Encontrado: C, 74.04; H, 7.03; N, 18.98. Ejemplo 17 Proceso para preparar 5-ciano-4- (4-fluoro-2-metilfenil) -2- (1,1- dioxo-tiomorfolin-4-il)piridina (Fig. X, Esquema de Reacción I). Se cargó una botella de Parr de 300 mL con 2-cloro-3-ciano-4- (4-fluoro-2-metilfenil) -6- (1, l-dioxo-tiomorfolin-4-il)piridina cruda (19.86 g, 52.29 mmol), 10.9 mL (7.94 g, 78.4 mmol, 1.50 equiv.) de trietilamina, 220 mg de Pd(OH)2 o 1.62 g (1.57 mmol, 3.0 % en mol) de hidróxido de paladio sobre carbón al 20% [catalizador de Pearlman, 32.2% de LOD] y 100 mL de DMF seco. La mezcla se agitó a 25°C y 48.9-43.2 psi de H2 durante 25.5 horas. La presión se ventiló, y la mezcla se filtró a través de una almohadilla de celulosa de 5.0 g. La almohadilla de celulosa se lavó con 10 mL de DMF. Se agregó agua (400 mL) al filtrado y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. El precipitado se filtró, se lavó varias veces con H20, y se secó para proporcionar 17.52 g (97.0%) de 5-ciano-4- (4-fluoro-2-metilfenil) -2- (1, l-dioxo-tiomorfolin-4-il) piridina como un sólido ligeramente gris (97% de conversión) . Se cargó una botella de Parr de 300 mL con 17.31 g de 5-ciano-4- (4-fluoro-2-metilfenil) -2- (1, l-dioxo-tiomorfolin-4-il)piridina, 7.3 mL (5.30 g, 52.4 mmol) de trietilamina, 148 mg de Pd(0H)2 o 1.09 g (1.05 mmol) de hidróxido de paladio sobre carbón al 20% [catalizador de Pearlman, 32.2% de LOD] y 100 mL de DMF seco. La mezcla se agitó a 25°C y 42.5-28.2 psi de hidrógeno durante 23 horas. La presión se ventiló y la mezcla se filtró a través de una almohadilla de celulosa de 5.0 g. La almohadilla de celulosa se lavó con 10 mL de DMF. Se agregó agua (400 mL) al filtrado y la mezcla resultante se agitó a 25°C durante 30 minutos. El precipitado se filtró, se lavó varias veces con H20, y se secó para proporcionar 17.04 g (95.5%) de 5-ciano-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2- (1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il) piridina como un sólido incoloro (100% de conversión) . Se preparó una muestra analítica mediante la recristalización de acetonitrilo y fue revelada: p.f. 219.5-220.5°C; RMN XH (CDC13) d 8.52 (d, J = 1 Hz, ÍH) , 7.14 (dd, J = 5.5 Hz, J = 8.5 Hz, ÍH) , 7.04 (dd, J = 2.5 Hz, J = 9.5 Hz, ÍH) , 7.00 (dd, J = 2.5 Hz, J = 8.5 Hz, ÍH) , 6.61 (d, J = 1Hz, ÍH) , 4.27 (t amplio, 4H) , 3.10 (t amplio, 4H) , 2.24 (s, 3H) ; RMN 13C (CDCI3) d 163.4 (d, J = 248 Hz) , 157.9, 154.4, 153.6, 138.2 (d, J = 8.0 Hz) , 132.5 (d, J = 3.3 Hz) , 130.7 (d, J = 8.8 Hz) , 117.8 (d, J = 21.6 Hz), 117.2, 113.5 (d, J = 21.6 Hz) , 107.2, 100.6, 51.6, 43.8, 20.2; IR (KBr) 2930, 2217, 1599, 1531, 1494, 1432, 1123, 1117 cm"1. Calculado analíticamente para C?7H?6FN302S : C, 59.12; H, 4.67; N, 12.17. Encontrado: C, 59.19; H, 4.69; N, 12.17. Ejemplo 18 Proceso para preparar 4- (2-metilfenil) -6- (4-morfolinil) -3- piridincarboxamida (Fig. I, Esquema de Reacción I) . Una mezcla de 5-ciano-4- (2-metilfenil) -2- (4-morfolinil) piridina (17.71 g) , 18 mL de tolueno, y 17.0 mL (33.1 g, 319 mmol) de ácido sulfúrico concentrado se calentó a 70°C durante 12 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se enfrió rápidamente o templó por la adición de 100 mL de H20 fría. Se agregó acetato de etilo (100 mL) seguido por una solución de 25.5 g (638 mmol) de hidróxido de sodio en 50 mL de H0. La capa acuosa se separó y se extrajo tres veces con 50 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron para proporcionar 19.14 g de 4- (2-metilfenil) -6-(4-morfolinil) -3-piridincarboxamida como un sólido incoloro (ensayo de CL de 87.7% en peso) (rendimiento de 94.9-97%). Se preparó una muestra analítica mediante la filtración a través de un tapón de gel de sílice y la recristalización de acetato de etilo y fue revelada: p.f. 144-145.5°C; RMN XH (CDC13) d 8.93 (s, ÍH) , 7.36 (dt, J = 1.5 Hz, ÍH) , 7.32-7.29 (m, 2H) , 7.21-7.20 (m, ÍH) , 6.30 (s, ÍH) , 5.6 (amplio, ÍH) , 5.1 (amplio, ÍH) , 3.82-3.80 (m, 4H) , 3.64-3.62 (m, 4H) , 2.15 (s, 3H) ; RMN 13C (CDCI3) d 168.0, 160.1, 151.8, 149.5, 139.0, 135.8, 130.7, 129.0, 128.2, 126.5, 117.6, 106.2, 66.6, 45.0, 19.8; IR (KBr) 3462, 3300-3000, 2959, 2854, 1660, 1584, 1491, 1391 cm"1. Calculado analíticamente para d7H?9N302: C, 68.67; H, 6.44; N, 14.13. Encontrado: C, 68.78; H, 6.48; N, 14.11. Ejemplo 19 Proceso para preparar 4- (2-metilfenil) -6- (4-morfolinil) -3- piridincarboxamida (Fig. I, Esquema de Reacción I) . Una mezcla de 2-cloro-4- (2-metilfenil) -6- (4-morfolinil) -3-piridin-carboxamida (5.00 g, 15.1 mmol), 2.31 mL (1.68 g, 16.5 mmol, 1.1 equiv.) de trietilamina, 6.4 mg de Pd(0H)2 o 47 mg (0.0453 mmol, 0.30 % en mol) de hidróxido de paladio sobre carbón al 20% [catalizador de Pearlman, 32.2% de LOD], y 50 mL de metanol, se agitó en una botella de Parr de 300 mL a 25°C y 40.2-31.2 psi de hidrógeno durante 21 horas. La presión se ventiló y la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite® de 2.0 g en un embudo de vidrio sinterizado grueso. La almohadilla de Celite® se lavó dos veces con 10 mL de metanol. Se concentró el filtrado y el residuo resultante se absorbió en 25 mL de tolueno y 10 mL de H20. Se agregó una solución de 660 mg (16.5 mmol) de hidróxido de sodio en 2 mL de H20. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo tres veces con 10 mL de tolueno. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) , se filtraron, y se concentraron para proporcionar 4.24 g de 4- (2-metilfenil) -6- (4-morfolinil) - 3-piridincarboxamida como un sólido incoloro (94.6%). Ejemplo 20 Proceso para preparar 4- (2-metilfenil) -6- (4-metilpiperazinil) - 3-piridincarboxamida (Fig. I, Esquema de Reacción I) . Una mezcla de 5-ciano-4- (2-metilfenil) -2- (4-metil-piperazinil)piridina cruda (16.85 g, 57.6 mmol), 18 mL de tolueno, y 27 mL (49.7 g, 507 mmol) de ácido sulfúrico concentrado se calentó a 70°C durante 12 horas. La mezcla se enfrió y templó rápidamente con 200 mL de H20 frío. Se agregó acetato de etilo seguido por una solución de 45.6 g (1.14 mol) de hidróxido de sodio en 200 mL de H20. Se agregó agua (200 mL) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo varias veces con 100 mL de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron para proporcionar 17.55 g (98.1%) de 4- (2-metilfenil) -6- (4-metilpiperazinil) -3-piridin-carboxamida como un sólido incoloro. Se preparó una muestra analítica mediante la recristalización de isopropanol y la recristalización final de tolueno-hexanos y fue revelada: p.f. 127.5-128.5°C; RMN H (CDC13) d 8.92 (s, ÍH) , 7.35 (m, J = 1.5 Hz, J = 7-8 Hz, ÍH) , 7.31-7.28 (m, 2H) , 7.21 (m, ÍH) , 6.31 (s, ÍH) , 3.68 (t amplio, J = 5 Hz, 4H) , 2.51 (t, J = 5 Hz, 4H) , 2.35 (s, 3H) , 2.15 (s, 3H) ; RMN 13C (CDCl3) d 168.4, 160.2, 152.1, 149.7, 139.4, 136.0, 130.9, 129.2, 128.4, 126.7, 117.3, 106.5, 55.0, 46.4, 44.8, 20.0; IR (KBr) 3459, 3324, 3273, 3168, 2967, 2935, 2849, 2795, 1665, 1581 cm"1. Calculado analíticamente para C?8H22N40: C, 69.65; H, 7.14; N, 18.05. Encontrado: C, 69.76; H, 7.33; N, 17.92. Ejemplo 21 Proceso para preparar 4- (4-fluoro-2-metilfenil) -6- (1, 1-dioxo- tiomorfolin-4-il)piridin-3-carboxamida (Fig. I, Esquema de Reacción I) . Una mezcla de 5-ciano-4- (4-fluoro-2-metilfenil) -2- (1, 1-dioxo-tiomorfolin-4-il) piridina (14.80 g, 42.85 mmol), 15 mL de tolueno, y 15 mL (27.6 g, 281 mmol) de ácido sulfúrico concentrado se calentó en un matraz de 500 mL a 70°C durante 12 horas. La mezcla se enfrió y templó rápidamente con 150 mL de H20 frío. Se agregó en gotas una solución de 22.8 g (570 mmol) de hidróxido de sodio en 200 mL de H20 a 25-30°C durante 15 minutos. Se filtró el precipitado, se lavó con H20, y se secó para proporcionar 15.68 g (100.7%) de 4- (4-fluoro-2-metilfenil) -6- (1, l-dioxo-tiomorfolin-4-il)piridin-3-carboxamida como sólido incoloro (2 % en peso de restos de tolueno) . Se preparó una muestra analítica mediante la recristalización de acetonitrilo y fue revelada: p.f. 235-236°C; RMN 1H (DMSO-d6) d 8.38 (s, ÍH) , 7.36 (amplio, ÍH) , 7.13 (dd, J = 6 Hz, J = 8.5 Hz, ÍH) , 7.09-7.07 (m, 2H) , 7.02 (dt, J = 2.5 Hz, J = 8.5 Hz, ÍH) , 6.78 (s, ÍH) , 4.11 (amplio, 4H) , 3.11 (amplio, 4H) , 2.10 (s, 3H) ; RMN 13C (DMSO-d6) d 166.9, 160.3 (d, J = 241 Hz), 155.8, 148.2, 146.3, 136.7 (d, J = 8.0 Hz) , 134.6 (d, J = 2.8 Hz) , 129.1 (d, J = 8.4 Hz) , 121.3, 114.8 (d, J = 20.8 Hz), 110.8 (d, J = 20.8 Hz) , 107.2, 49.3, 42.1, 18.7; IR (KBr) 3446, 3324, 1372, 3147, 1663, 1608, 1575, 1496, 1399, 1121 cm"1. Calculado analíticamente para C?H?8FN303S : C, 56.19; H, 4.99; N, 11.56. Encontrado: C, 56.14; H, 4.99; N, 11.88. Ejemplo 22 Proceso para preparar 2, 6-dicloro-4- (2-metilfenil) -3- piridincarboxamida Una mezcla de 3-ciano-2, 6-dicloro-4- (2-metilfenil) -piridina (15.00 g, 57.0 mmol), y 15 mL de ácido sulfúrico concentrado se calentó a 100°C durante 3 horas. La mezcla se enfrió y templó rápidamente con 150 mL de H20. La mezcla se extrajo luego tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron dos veces con 50 mL de H20, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron para proporcionar 11.99 g de un sólido casi incoloro. Se preparó una muestra analítica mediante la recristalización de tolueno y fue revelada: p.f. 154-156°C; RMN XH (CDC13) d 7.34 (dt, J = 1.5 Hz, J = 7.5 Hz, ÍH) , 7.27 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 7.23 (t, J = 8 Hz, ÍH) , 7.20 (s, ÍH) , 7.12 (dd, J = 1 Hz, J = 7.5 Hz, ÍH) , 5.76 (amplio, ÍH) , 5.53 (amplio, ÍH) , 2.18 (s, 3H) ; RMN 13C (CDC13) d 166.0, 153.4, 150.6, 147.4, - 135.4, 135.3, 130.9, 129.7, 128.5, 126.1, 124.5, 95.0, 20.4; IR (KBr) 3391, 3303, 3167, 2360, 2350-2340, 1685, 1565, 1525 cm"1. Calculado analíticamente elemental para C13H10CI2N2O: C, 55.54; H, 3.59; N, 9.96. Encontrado: C, 55.51; H, 3.57; N, 9.81. Ejemplo 23 Proceso para preparar 2-cloro-4-(2-metilfenil)-6- (4- morfolinil) -3-piridincarboxamida Una mezcla de 2-cloro-3-ciano-4- (2-metilfenil) -6- (4- morfolinil) piridina (16.80 g, 53.5 mmol), 15 mL de tolueno, y 14.3 mL (26.2 g, 268 mmol) de ácido sulfúrico concentrado se calentó a 70°C durante 120 horas. La mezcla se enfrió y templó rápidamente luego por la adición de 160 mL de H20 frío. Se agregó acetato de isopropilo (150 mL) seguido por una solución de 24.46 g (612 mmol) de hidróxido de sodio en 120 mL de H20 a 20-25°C. El precipitado se filtró y se secó para proporcionar 16.83 g (94.8%) de un sólido incoloro. Se preparó una muestra analítica mediante la recristalización de tolueno para proporcionar agujas incoloras brillantes y fue revelada: p.f. 217-219°C; RMN XH (CDC13) d 7.28 (dd, ÍH) , 7.23 (d, J = 7.0 Hz, ÍH) , 7.19 (dd, ÍH) , 7.12 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 6.32 (s, ÍH) , 5.72 (amplio, ÍH) , 5.43 (amplio, ÍH) , 3.79 (m, 4H) , 3.55 (m, 4H) , 2.20 (s, 3H) ; RMN 13C (CDCI3) d 167.9, 158.2, 152.4, 146.6, 138.0, 135.5, 130.6, 128.8, 128.5, 125.8, 120.8, 105.7, 66.7, 45.3, 20.3; IR (KBr) 3393, 3197, 2970, 2920, 2900, 2861, 1666, 1607, 1594, 1525 cm"1. Calculado analíticamente elemental para C?7H?8ClN3?2 : C, 61.54; H, 5.47; N, 12.66. Encontrado: C, 61.65; H, 5.44; N, 12.56. La discusión anterior de la invención ha sido presentada para propósitos de ilustración y descripción. Lo anterior no está destinado para limitar la invención a la forma o formas descritas en la presente. Aunque la descripción de la invención ha incluido descripción de una o más modalidades y ciertas variaciones y modificaciones, otras variaciones y modificaciones están dentro del alcance de la invención, por ejemplo, a medida que está dentro de la habilidad y reconocimiento de aquellos en la técnica, después del entendimiento de la presente descripción. Se pretende obtener los derechos que incluyen modalidades alternativas hasta el punto permitido, incluyendo estructuras alternantes, intercambiables y/o equivalentes, funciones, intervalos o etapas para aquellas reclamadas, si o no tales estructuras alternantes, intercambiables y/o equivalentes, funciones, intervalos o etapas están descritos en la presente, y sin perspectiva para dedicar públicamente cualquier materia objeto patentable. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (6)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un proceso para producir un compuesto de carboxamida-piridina de la fórmula: caracterizado porque comprende: (a) hacer reaccionar una sal piridinio de la fórmula: con un compuesto de acrilato de a-ciano-ß-arilo de la fórmula: para producir un compuesto de ion anfotérico de piridinio de la fórmula : (b) hacer reaccionar el compuesto de ion anfotérico de piridinio con un reactivo seleccionado del grupo que consiste de P0C13, PBr3, y (F3CS02)20, para formar un compuesto de cianopiridina de la fórmula: (c) hacer reaccionar el compuesto de cianopiridina de fórmula VIII con un compuesto de amina de la fórmula HNR2R3 para formar un compuesto de tetra-piridina sustituida de la fórmula: (d) hidrogenar el compuesto de tetra-piridina sustituida de fórmula IX en presencia de un catalizador de hidrogenación para formar un compuesto de tri-piridina sustituida de la fórmula: y (e) hidrolizar el compuesto de tri-piridina sustituida para formar el compuesto carboxamida de Fórmula I, donde cada R1 es independientemente alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, ciano o alquilamino; a es un número entero de 0 a 2 ; R2 es hidrógeno, cicloalquilo de C3-6 aralquilo, alquilo inferior, hidroxialquilo, -S (0) 2-alquilo inferior, -S(0)2-Ar1, N- (heterociclil) -alquilo sustituido opcionalmente, -C(=0)R3, donde Ar1 es arilo; R3 es hidrógeno, cicloalquilo de C3-6; aralquilo o alquilo inferior; o R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman N-heterociclilo sustituido opcionalmente; o R2 y R3 juntos forman =C (R5) -R6-NR7R8; donde R5 es alquilo inferior o hidrógeno; R6 es alquileno o un enlace, y cada uno de R7 y R8 es independientemente hidrógeno, cicloalquilo de C3_6, aralquilo o alquilo inferior; R9 es alquilo inferior; X1 es haluro o trifluorometansulfonato; y X es haluro. 2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de acrilato de a-ciano-ß-arilo de Fórmula IV se prepara haciendo reaccionar un compuesto benzaldehído de la fórmula: con un compuesto de a-cianoéster de la fórmula: en presencia de una base, en donde R1, a, R9 son aquellos definidos en la reivindicación 1. 3. El proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto de acrilato de a-ciano-ß-arilo de Fórmula IV se prepara in si tu . 4. El proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la base es morfolina. 5. El proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la etapa de producir el compuesto de a-cianoéster comprende conducir la reacción en un disolvente alcohólico. 6. El proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el disolvente alcohólico comprende isopropanol, metanol, o una mezcla de los mismos. 7. El proceso de conformidad con la reivindicación 2 , caracterizado porque la temperatura de reacción del compuesto de a-cianoéster que produce la etapa está en el intervalo de aproximadamente 20°C a aproximadamente 33°C. 8. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque las condiciones de reacción para la etapa de producir el compuesto de ion anfotérico de piridinio comprende un disolvente de reacción y la presencia de una base orgánica. 9. El proceso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el disolvente de reacción comprende éter, cetona, tolueno, un alcohol, o una mezcla de los mismos. 10. El proceso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el alcohol es metanol. 11. El proceso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la base orgánica es trietilamina. 12. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porgue X1 es cloruro. 13. El proceso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el reactivo para producir el compuesto de ciano-piridina es oxicloruro fosforoso. 14. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto amina se selecciona del grupo que consiste de morfolina, 1-metilpiperazina, y tiomorfolina. 15. El proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el compuesto amina es morfolina. 16. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el catalizador de hidrogenación es Pd(OH)2. 17. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa de hidrolizar comprende poner en contacto el compuesto de tri-piridina sustituida con un ácido. 18. El proceso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el ácido se selecciona del grupo que consiste de H2S0 , HCl, y ácido acético. 19. El proceso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el ácido es H2S04. 20. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cada uno de R1 es independientemente alquilo inferior, alcoxi, halógeno, ciano, o alquilamino. 21. El proceso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar N-heterociclilo opcionalmente sustituido. 22. El proceso de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman morfolin-4-ilo, 4-metil-piperazin-1-ilo o 1, l-dioxotiomorfolin-4-ilo. 23. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de carboxamida-piridina es: 4- (2-metilfenil) -6- (4-morfolinil) -3-piridincarboxamida; 4- (4-fluoro-2-metilfenil) -6- (1, l-dioxo-tiomorfolin-4-il) - piridin-3-carboxamida; o 4- (2-metilfenil) -6- (4-metilpiperazinil) -3-piridincarboxamida. 24. Un proceso para preparar un compuesto de aminopiridina de la fórmula: el proceso está caracterizado porque comprende: (a) hacer reaccionar una sal piridinio de la fórmula: con un compuesto de acrilato de a-ciano-ß-arilo de la fórmula: para producir un compuesto de ion anfotérico de piridinio de la fórmula: (b) hacer reaccionar el compuesto de ion anfotérico de piridinio con un reactivo seleccionado del grupo que consiste de P0C13, PBr3, y (F3CS02)20, para formar un compuesto de cianopiridina de la fórmula: (c) hacer reaccionar el compuesto de cianopiridina de fórmula VIII con un compuesto de amina de la fórmula HNR2R3 para formar un compuesto de tetra-piridina sustituida de la fórmula : (d) hidrogenar el compuesto de tetra-piridina sustituida de fórmula IX en presencia de un catalizador de hidrogenación para formar un compuesto de tri-piridina sustituida de la fórmula : (e) hidrolizar el compuesto de tri-piridina sustituida para formar el compuesto carboxamida de la fórmula, (f) (i) (a) poner en contacto el compuesto de carboxamida-piridina de Fórmula I con un agente de oxidación en presencia de un alcohol de la fórmula R13-0H para producir un compuesto de carbamato-piridina de la fórmula: (b) reducir el compuesto de carbamato-piridina de Fórmula XII con un agente de reducción para producir un compuesto de diaminopiridina de la fórmula: (c) hacer reaccionar el compuesto de diaminopiridina de Fórmula XIII con un compuesto de carbonilo de la fórmula: para formar el compuesto de aminopiridina de Fórmula II, donde Xa es -N(CH3)C(=0)-; (d) hacer reaccionar opcionalmente el compuesto de aminopiridina de Fórmula II, donde Xa es -N(CH3) C (=0) -, con un segundo agente de reducción para producir el compuesto de aminopiridina de Fórmula II, donde Xa es -N(CH3) -CH2- ; o (ii) (a) poner en contacto el compuesto de carboxamida-piridina de Fórmula I con un agente de reducción para producir un compuesto de piridina sustituido con alquilamino de la fórmula: (b) hacer reaccionar el compuesto de piridina sustituido con alquilamino de Fórmula XIV con un compuesto de aralquilo de la fórmula: para producir el compuesto de aminopiridina de Fórmula II, donde Xa es -CH2N (CH3 ) - ; o (iii) hacer reaccionar el compuesto de carboxamida-piridina de Fórmula I con un compuesto aralquilo de la fórmula: en presencia de una base para producir el compuesto de aminopiridina de Fórmula II, donde Xa es -C(=0)N(H)-, en donde cada R1 es independientemente alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, ciano o alquilamino; a es un número entero de 0 a 2 ; R2 es hidrógeno, cicloalquilo de C3_6, aralquilo, alquilo inferior, hidroxialquilo, -S (O) 2-alquilo inferior, -S(0)2-Ar1, N- (heterociclil) -alquilo sustituido opcionalmente, -C(=0)R3, donde Ar1 es arilo; R3 es hidrógeno, cicloalquilo de C3.6, aralquilo o alquilo inferior; o R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman N-heterociclilo sustituido opcionalmente; o R2 y R3 juntos forman =C (R5) -R6-NR7R8; donde R5 es alquilo inferior o hidrógeno; R6 es alquileno o un enlace, y cada uno de R7 y R8 es independientemente hidrógeno, cicloalquilo de C3-6, aralquilo o alquilo inferior; R9 es alquilo inferior; cada uno de R10a y R10b es independientemente hidrógeno o alquilo inferior, o R10 y R10b junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo; L es un grupo saliente; cada R11 es independientemente haluro, trifluorometilo, alcoxi inferior, o ciano, o dos porciones R11 forman una porción de la fórmula -CRw=CRx-CRy=CRz- , en donde cada uno de Rw, Rx, Ry y Rz es independientemente hidrógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior, con la condición de que al menos dos de Rw, Rx, Ry y Rz son hidrógeno; R13 es alquilo inferior; n es un número entero de 0 a 5 ; Y es alcóxido inferior o un grupo de activación de acilo; Xa es -C(=0)N(R14)-, -R16-0-, -R16-N(R14) -, N(R1 )C(=0)-, o -N(R1 )-R16-, donde R14 es hidrógeno, cicloalquilo de C3-6, aralquilo o alquilo inferior; y R16 es alquileno; X1 es haluro o trifluorometansulfonato; y X es haluro. 25. El proceso de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el compuesto de aminopiridina de Fórmula II es: N- (3 , 5-bis-trifluorometil-bencil) -N-metil-6- [metil- (2- morfolin-4-il-etil) -amino] -4-o-tolil-nicotinamida; N- (3 , 5-bis-trifluorometil-bencil) -N-metil-6-morfolin-4-il- 4-o-tolil-nicotinamida; N- (3 , 5-bis-trifluorometil-bencil) -N-metil-6-tiomorfolin-4- il-4-o-tolil-nicotinamida; N- (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -N-metil-6- (l-oxo-l?6-4- tiomorfolin-4-il) -4-o-tolil-nicotinamida; N- (3 , 5-bis-trifluorometil-bencil) -6- (1, l-dioxo-l?6-6- tiomorfolin-4-il) -N-metil- -o-tolil-nicotinamida; N- (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -N-metil-6-piperazin-l- il-4-o-tolil-nicotinamida; N- (3 , 5-bis-trifluorometil-bencil) -6- [4- (2-hidroxietil) - piperazin-l-il) ] -N-metil-4-o-tolil-nicotinamida; 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-metil-piperazin- 1-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida; 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (6-morfolin-4-il-4-o- tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida; 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (4-metil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida; 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro- fenil) piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida; 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-N- (4-o-tolil- piridin-3-il) -isobutiramida; 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-N- [6- (4-piridin-2-il- piperazin-
1-il) -4-o-tolil-piridin-3-il) -isobutiramida; 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (6-morfolin-4-il-4-o- tolil-piridin-3-il) -isobutiramida;
2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-clorofenil) -6- dimetilamino-piridin-
3-il] -isobutiramida; 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-N- (6-piperazin-l- il-
4-o-tolil-piridin-3-il) -isobutiramida; o 2- (3,
5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [
6- (1, 1-dioxo-l?6- tiomorfolin-4-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida. 26. Un proceso para preparar un compuesto de cianopiridina sustituido con amino de la fórmula: caracterizado porque comprende: (a) hacer reaccionar una sal piridinio de la fórmula: con un compuesto de acrilato de a-ciano-ß-arilo de la fórmula: para producir un compuesto de ion anfotérico de piridinio de la fórmula: (b) hacer reaccionar el compuesto de ion anfotérico de piridinio con un reactivo seleccionado del grupo que consiste de P0C13, PBr3, y (F3CS02)20, para formar un compuesto de cianopiridina de la fórmula: (c¡ hacer reaccionar el compuesto de cianopiridina de fórmula VIII con un compuesto de amina de la fórmula HNR2R3 para formar un compuesto de tetra-piridina sustituida de la fórmula: y (d) hidrogenar el compuesto de tetra-piridina sustituida de fórmula IX en presencia de un catalizador de hidrogenación para formar un compuesto de cianopiridina sustituida con amino, en donde cada R1 es independientemente alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, ciano o alquilamino; es un número entero de 0 a 2 ; R es hidrógeno, cicloalquilo de C3-6, aralquilo, alquilo inferior, hidroxialquilo, -S (O) 2-alquilo inferior, -S(0)2-Ar1, N- (heterociclil) -alquilo sustituido opcionalmente, -C(=0)R3, donde Ar1 es arilo; R3 es hidrógeno, cicloalquilo de C3-6, aralquilo o alquilo inferior; o R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar N-heterociclilo sustituido opcionalmente; o R2 y R3 juntos forman =C (R5) -R6-NR7R8; donde R5 es alquilo inferior o hidrógeno; R6 es alquileno o un enlace, y cada uno de R7 y R8 es independientemente hidrógeno, cicloalquilo de C3-6, aralquilo o alquilo inferior; R9 es alquilo inferior; X es haluro; y XI es haluro o trifluorometansulfonato. 27. El proceso de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el compuesto de acrilato de a-ciano-ß-arilo de Fórmula IV se prepara haciendo reaccionar un compuesto de benzaldehído de la fórmula: con un compuesto de a-cianoéster de la fórmula: J ' XI en presencia de una base, en donde R1, a, R9 son aquellos definidos en la reivindicación 28. 28. El proceso de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el compuesto de acrilato de a-ciano-ß-arilo de Fórmula IV se prepara in si tu . 29. El proceso de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque la base es morfolina. 30. El proceso de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque la etapa de producir el compuesto de a-cianoéster comprende conducir la reacción en un disolvente alcohólico. 31. El proceso de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el disolvente alcohólico comprende isopropanol, metanol, o una mezcla de los mismos. 32. El proceso de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el compuesto de cianopiridina sustituida con amino es: 5-ciano-4- (2-metilfenil) -2- (4-morfolinil)piridina; o 5-ciano-4- (2-metilfenil) -2- (4-metilpiperazinil) piridina.
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