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CN102516164B - 1,2-二芳基-5-取代吡啶盐化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

1,2-二芳基-5-取代吡啶盐化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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CN102516164B
CN102516164B CN 201110407656 CN201110407656A CN102516164B CN 102516164 B CN102516164 B CN 102516164B CN 201110407656 CN201110407656 CN 201110407656 CN 201110407656 A CN201110407656 A CN 201110407656A CN 102516164 B CN102516164 B CN 102516164B
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China
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hydrogen
salt compound
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methyl
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孙健
蔡显荣
方辉
董理进
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Chengdu Institute of Biology of CAS
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Chengdu Institute of Biology of CAS
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Abstract

本发明涉及一类1，2-二芳基-5-取代吡啶盐化合物及其制备方法和作为抗肿瘤药物的用途，其结构式如下：
Figure DDA0000118058870000011
其中：A为羰基、亚甲基、羟基亚甲基或C2-5的烷氧基亚甲基，R1和R2分别为氢、卤素、C1-4的烷基、C1-4的烷氧基、羟基、硝基、腈基、CO2R3(R3为氢或C1-4的烷基)、SO2NR4R5或CONR4R5(R4为氢或甲基，R5为氢或甲基)，X-为ClO4 -、CF3CO2 -、Cl-、BF4 -或CF3SO3 -。本发明的1，2-二芳基-5-取代吡啶盐化合物用于制备抗肿瘤药物。本发明化合物具有较高的抑制肿瘤细胞生长活性，其制备方法简便，易于工业化。

Description

1,2-二芳基-5-取代吡啶盐化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于化学发明技术领域，具体涉及1,2-二芳基-5-取代吡啶盐化合物及其制备方法和用途。
背景技术
已有文献报道吡啶盐类化合物具有广泛的生物活性，如Ubeda等人（PCT Int.Appl.WO9805644）报道了一类吡啶盐类化合物（如结构式a）具有抗癌和抗菌活性，Supuran等人（J.Med.Chem.2004,47,2337）报道了一类吡啶盐化合物（如结构式b）具有与肿瘤相关的碳酸酐酶抑制活性，Erciyas等人（J.Fac.Pharm,Ankara.2006,35,177）报道了一类吡啶盐（如结构式c）具有抗菌活性，Alptüzün等人（Molecules2009,14,5203）同样报道了吡啶盐化合物（如结构式d）具有抗菌活性，Bringmann等人（J.Med.Chem.2009,52,626–636）报道了吡啶盐衍生物—异喹啉盐（如结构式e）具有抗利什曼病活性。
我们发现了一类新型的N-芳基吡啶盐化合物，不但可以通过简便方法在温和条件下制备得到，避免了传统合成N-芳基吡啶盐化合物需要通过吡喃鎓盐（J.Org.Chem.1999,64,6499；Polish J.Chem.2000,74,687；J.Med.Chem.2004,47,2337；J.Heterocyclic Chem.2004,41,915；J.Heterocyclic Chem.2008,45,1139）或金属催化（Heterocycles2008,76,471;Angew.Chem.Int.Ed.2005,44,5526）或多步法（US20090082570A1），并且该类化合物表现出较高的抑制肿瘤细胞生长活性，具有发展成为抗肿瘤药物的巨大潜力。
发明内容
本发明的目的之一是提供1,2-二芳基-5-取代吡啶盐化合物。
本发明的目的之二是提供1,2-二芳基-5-取代吡啶盐化合物的合成方法。
本发明的目的之三是提供1,2-二芳基-5-取代吡啶盐化合物的用途。
本发明的目的是通过下述技术方案来实现的：
本发明的1,2-二芳基-5-取代吡啶盐化合物，其结构式如下：
Figure GDA00002949703200021
其中：A为羰基、亚甲基、羟基亚甲基或C2-5的烷氧基亚甲基，R1和R2分别为氢、卤素、C1-4的烷基、C1-4的烷氧基、羟基、硝基、腈基、CO2R3（R3为氢或C1-4的烷基）、SO2NR4R5或CONR4R5（R4为氢或甲基，R5为氢或甲基），X-为ClO4 -、CF3CO2 -、Cl-、BF4 -或CF3SO3 -。
更进一步的是，上述的1,2-二芳基-5-取代吡啶盐化合物，其A为羰基，结构如下：
Figure GDA00002949703200022
其中：R1和R2分别为氢、卤素、C1-4的烷基、C1-4的烷氧基、羟基、硝基、腈基、CO2R3（R3为氢或C1-4的烷基）、SO2NR4R5或CONR4R5（R4为氢或甲基，R5为氢或甲基），X-为ClO4 -、CF3CO2 -、Cl-、BF4 -或CF3SO3 -。
更进一步的是，上述的1,2-二芳基-5-取代吡啶盐化合物，其X-为ClO4 -，结构如下：
Figure GDA00002949703200023
其中：R1和R2分别为氢、卤素、C1-4的烷基、C1-4的烷氧基、羟基、硝基、腈基、CO2R3（R3为氢或C1-4的烷基）、SO2NR4R5或CONR4R5（R4为氢或甲基，R5为氢或甲基）。
更进一步的是，上述的1,2-二芳基-5-取代吡啶盐化合物，其特征在于R1为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羟基、甲酯基、甲胺基磺酰基或甲胺酰基。
更进一步的是，上述的1,2-二芳基-5-取代吡啶盐化合物，其特征在于R2为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羟基、硝基、腈基、羧基、甲酯基、叔丁酯基、胺基酰基、甲胺基磺酰基、二甲胺基磺酰基、甲胺酰基或二甲胺酰基。
本发明的1,2-二芳基-5-取代吡啶盐化合物可简便方法合成，其通用合成方法如下：
在有机溶剂中，0℃下，分别加入2-芳甲酰基-5-芳基戊炔烯醛和芳胺，然后慢慢滴加布朗斯特酸HX，在常温下反应12～48h后，浓缩反应液，将粗产物进行快速柱层析纯化，然后在甲醇和石油醚的混合溶剂中重结晶得到目标化合物。反应式如下：
Figure GDA00002949703200031
2-芳甲酰基-5-芳基戊炔烯醛则通过有机小分子催化方法制备，其通用合成方法如下：
以THF作溶剂，在室温下炔醛(其制备方法参照Tetrahedron2000,56,10075)在20mol%的脯氨醇催化剂（可以在市场上购买）和20mol%的三氟乙酸的共同催化作用下反应12～48h，浓缩反应液，快速柱层析纯化得目标化合物。反应式如下：
采用本发明的方法合成的代表性1,2-二芳基-5-取代吡啶盐化合物结构如表1：
表1：
Figure GDA00002949703200033
Figure GDA00002949703200041
本发明的1,2-二芳基-5-取代吡啶盐化合物可用于制备抗肿瘤药物。例如本发明的化合物P20，结构式如下：
Figure GDA00002949703200042
5-(4-叔丁基)苯甲酰基-2-(4-叔丁基)苯基-N-苯基吡啶盐化合物（P20）经过活性测定，其抗人肝癌细胞7721活性为IC50=2.34μM。
本发明的优点：本发明化合物具有较高的抑制肿瘤细胞生长活性，其制备方法简单，易于工业化。
下面结合实施例对本发明进行具体的描述。由技术常识可知，本发明可以通过其他的不脱离其精神实质或必要特征的实施方案来实现。因此，下列实施方案，就各方面而言，都只是举例说明，并不是仅有的。所有在本发明范围内或等同本发明的范围内的改变均被本发明包含。
具体实施方式
实施例1：1,2-二芳基-5-取代吡啶盐化合物的制备
Figure GDA00002949703200051
制备2-芳甲酰基-5-芳基戊炔烯醛1的通用操作方法：0℃下，在10mL的干燥烧瓶中加入炔醛（4mmol）(其制备方法参照Tetrahedron2000,56,10075)的THF溶液（20mL），再加入20mol%的脯氨醇催化剂（可以在市场上购买）和20mol%的三氟乙酸，在室温下反应12～48h，浓缩反应液，快速柱层析纯化得2-芳甲酰基-5-芳基戊炔烯醛。
制备1,2-二芳基-5-取代吡啶盐化合物P的通用操作方法：将2-芳甲酰基-5-芳基戊炔烯醛化合物（0.4mmol）溶于THF溶液（4mL），再加入芳胺（0.4mmol），然后慢慢滴加布朗斯特酸HX（0.4mmol），在常温下反应12～48h后，浓缩反应液，将粗产物进行快速柱层析纯化，然后在甲醇和石油醚的混合溶剂中重结晶得到目标化合物P。
5-苯甲酰基-2-苯基-1-对甲苯基吡啶高氯酸盐（P1）
Figure GDA00002949703200052
2H),7.52–7.43(m,7H),7.67(t,J=7.59Hz,2H),7.82(t,J=7.58Hz,1H),8.01(d,J=7.14Hz,2H),8.46(t,J=8.24Hz,1H),9.03(dd,J=8.23Hz,J=1.78Hz,1H),9.48(s,1H)；13C NMR(150MHz,DMSO):δ(ppm)190.9,157.5,147.9,146.4,141.0,134.0,136.2,135.6,135.1,132.2,131.4,130.9,130.8,130.3,130.2,129.6,129.1,127.0,21.1;ESI HRMS exact mass calcd.for(C25H20NO)+requires m/z350.1540,found m/z350.1542.
Figure GDA00002949703200061
(300MHz,DMSO):δ(ppm)7.70–7.46(m,11H),7.80(t,J=7.28Hz,1H),8.01(d,J=7.26Hz,2H),8.50(t,J=8.24Hz,1H),9.08(dd,J=8.25Hz,J=1.60Hz,1H),9.58(d,J=1.18Hz,1H)；13C NMR(150MHz,DMSO):δ(ppm)190.8,157.6,147.8,146.9,140.9,136.2,135.9,135.5,135.1,131.9,131.5,130.9,130.8,130.3,129.9,129.6,129.2,129.2;ESI HRMS exact mass calcd.for(C24H17ClNO)+requires m/z370.0994,found m/z370.0992.
(300MHz,DMSO):δ(ppm)7.71–7.46(m,10H),7.84(t,J=7.28Hz,1H),7.98(d,J=7.12Hz,2H),8.12(t,J=7.12Hz,1H),8.61(d,J=8.26Hz,1H),9.20(dd,J=8.27Hz,J=1.61Hz,1H),9.72(d,J=1.40Hz,1H)；13C NMR(150MHz,DMSO):δ(ppm)190.5,158.0,148.3,148.2,138.9,136.6,135.4,135.1,133.5,132.0,131.1,131.0,130.9,130.8,130.0,129.6,129.1,129.1,129.0;ESI HRMS exact mass calcd.for(C24H17ClNO)+requires m/z370.0994,found m/z370.0992.
Figure GDA00002949703200063
(300MHz,DMSO):δ(ppm)7.83–7.45(m,12H),8.00(d,J=7.24Hz,2H),8.50(t,J=8.26Hz,1H),9.07(dd,J=8.25Hz,J=1.68Hz,1H),9.57(d,J=1.50Hz,1H)；13C NMR(150MHz,DMSO):δ(ppm)190.8,157.5,147.7,146.8,141.4,136.2,135.5,135.1,132.9,131.9,131.5,130.9,130.8,130.3,129.6,129.4,129.2,124.6;ESI HRMS exact mass calcd.for(C24H17BrNO)+requires m/z414.0489,found m/z414.0485.
5-苯甲酰基-2-苯基-1-(3,4-二氟)苯基吡啶高氯酸盐（P5）
(600MHz,DMSO):δ(ppm)7.67–7.43(m,9H),7.81(t,J=7.41Hz,1H),7.92(t,J=7.50Hz,1H),7.99(d,J=7.38Hz,2H),8.50(t,J=8.22Hz,1H),9.08(dd,J=8.22Hz,J=1.62Hz,1H),9.60(d,J=1.44Hz,1H)；13C NMR(150MHz,DMSO):δ(ppm)197.2,157.7,150.1(J=249Hz),151.0(J=250Hz),148.0,147.3,138.6(J=6.3Hz),136.2,135.4,135.2,131.7,131.6,130.9,130.8,130.3,130.0,129.3,125.3(J=4.1Hz),118.8(J=18.9Hz),118.0(J=21.5Hz);ESI HRMS exact mass calcd.for(C24H16F2NO)+requires m/z372.1195,found m/z372.1199.
Figure GDA00002949703200071
Hz,2H),7.34(t,J=7.02Hz,3H),7.44(t,J=7.80Hz,2H),7.57–7.51(m,3H),7.90(d,J=7.14Hz,2H),8.03(d,J=8.22Hz,1H),8.70(dd,J=8.28Hz,J=1.74Hz,1H),8.86(d,J=1.62Hz,1H)；ESI HRMS exact mass calcd.for(C24H17FNO)+requires m/z354.1289,found m/z354.1288.
Figure GDA00002949703200072
0.4mmol），按通用实验方法，制得130mg黄色固体产物，69%的收率。1H NMR(600MHz,DMSO):δ(ppm)7.42(d,J=7.62Hz,2H),7.51–7.45(m,3H),7.70(t,J=7.77Hz,2H),7.84(t,J=7.41Hz,1H),8.01(d,J=7.92Hz,2H),8.39(s,1H),8.45(s,2H),8.58(d,J=8.22Hz,1H),9.16(dd,J=8.16Hz,J=1.56Hz,1H),9.83
Figure GDA00002949703200073
按通用实验方法，制得134mg黄色固体产物，68%的收率。ESI HRMS exact mass
Figure GDA00002949703200074
通用实验方法，制得126mg黄色固体产物，70%的收率。ESI HRMS exact masscalcd.for(C24H19NO2)+requires m/z352.1333,found m/z352.1335.
Figure GDA00002949703200081
HRMS exact mass calcd.for(C25H20NO2)+requires m/z366.1489,found m/z366.1492.
Figure GDA00002949703200082
按通用实验方法，制得141mg黄色固体产物，72%的收率。ESIHRMS exact mass calcd.for(C26H20NO3)+requires m/z394.1438,found m/z394.1434.
收率。ESI HRMS exact mass calcd.for(C27H23N2O2)+requires m/z407.1755,foundm/z407.1758.
按通用实验方法，制得124mg黄色固体产物，65%的收率。ESI HRMS exact masscalcd.for(C24H17N2O3)+requires m/z381.1234,found m/z381.1233.
Figure GDA00002949703200091
found m/z361.1332.
Figure GDA00002949703200092
mass calcd.for(C24H18NO)+requires m/z336.1383,found m/z336.1385.
Figure GDA00002949703200093
ESI HRMS exact mass calcd.for(C24H18NO)+requires m/z336.1383,found m/z336.1385.
Figure GDA00002949703200094
mmol），按通用实验方法，制得128mg黄色固体产物，69%的收率。ESI HRMSexact mass calcd.for(C26H22NO)+requires m/z364.1696,found m/z364.1694.
Figure GDA00002949703200095
0.4mmol），按通用实验方法，制得133mg黄色固体产物，70%的收率。ESI HRMSexact mass calcd.for(C26H22NO)+requires m/z364.1696,found m/z364.1697.
5-对叔丁基苯甲酰基-2-对叔丁基苯基-1-苯基吡啶高氯酸盐（P20）
Figure GDA00002949703200101
(C32H34NO)+requires m/z448.2635,found m/z448.2637.
Figure GDA00002949703200102
（22.7μL，0.4mmol），按通用实验方法，制得137mg黄色固体产物，70%的收
Figure GDA00002949703200103
2-对三氟甲基苯甲酰基-5-对三氟甲基苯基戊炔烯醛（158mg，0.4mmol）、苯胺（36.5μL，0.4mmol）和高氯酸（22.7μL，0.4mmol），按通用实验方法，制得167mg黄色固体产物，73%的收率。ESI HRMS exact mass calcd.for(C26H16F6NO)+requires m/z472.1131,found m/z472.1130.
Figure GDA00002949703200104
酸（22.7μL，0.4mmol），按通用实验方法，制得160mg黄色固体产物，70%的收率。ESI HRMS exact mass calcd.for(C26H16F6NO)+requires m/z472.1131,foundm/z472.1135.
的收率。ESI HRMS exact mass calcd.for(C24H16F2NO)+requires m/z372.1195,found m/z372.1190.
Figure GDA00002949703200111
0.4mmol），按通用实验方法，制得149mg黄色固体产物，63%的收率。ESI HRMSexact mass calcd.for(C24H16Br2NO)+requires m/z472.1131,found m/z472.1131.
Figure GDA00002949703200112
0.4mmol），按通用实验方法，制得140mg黄色固体产物，70%的收率。ESI HRMSexact mass calcd.for(C24H16Cl2NO)+requires m/z404.0604,found m/z404.0603.
Figure GDA00002949703200113
四氟化硼酸（70μL，0.4mmol），按通用实验方法，制得
Figure GDA00002949703200114
氯酸盐（P28）
2-间甲氧基苯甲酰基-5-间甲氧基苯基戊炔烯醛（128mg，0.4mmol）、苯胺（36.5μL，0.4mmol）和高氯酸（22.7μL，0.4mmol），按通用实验方法，制得135mg黄色固体产物，68%的收率。ESI HRMS exact mass calcd.for(C26H22NO3)+requires m/z396.1595,found m/z396.1598.
和高氯酸（22.7μL，0.4mmol），按通用实验方法，制得155mg黄色固体产物，70%的收率。ESI HRMS exact mass calcd.for(C28H26NO5)+requires m/z456.1806,found m/z456.1802.
Figure GDA00002949703200121
和高氯酸（22.7μL，0.4mmol），按通用实验方法，制得150mg黄色固体产物，68%的收率。ESI HRMS exact mass calcd.for(C28H22NO5)+requires m/z452.1492,found m/z452.1490.
Figure GDA00002949703200122
和高氯酸（22.7μL，0.4mmol），按通用实验方法，制得150mg黄色固体产物，66%的收率。ESI HRMS exact mass calcd.for(C30H28N3O3)+requires m/z478.2126,found m/z478.2124.
和高氯酸（22.7μL，0.4mmol），按通用实验方法，制得169mg黄色固体产物，68%的收率。ESI HRMS exact mass calcd.for(C26H24N3O5S2)+requires m/z522.1152,found m/z522.1150.
Figure GDA00002949703200124
0.4mmol），按通用实验方法，制得157mg黄色固体产物，67%的收率。ESI HRMSexact mass calcd.for(C24H16N3O5)+requires m/z426.1085,found m/z426.1080.
5-对腈基苯甲酰基-2-对腈基苯基-1-苯基吡啶高氯酸盐（P34）
Figure GDA00002949703200131
62%的收率。ESI HRMS exact mass calcd.for(C28H16N3O)+requires m/z386.1288,found m/z386.1284.
采用同样的方法合成的化合物的收率及特征LC-MS数据如表2：
表2：
Figure GDA00002949703200132
实施例2抗癌活性测定：
说明书中所列出的化合物的抗癌活性（IC50）均在人肝癌细胞7721中测得，细胞抗癌活性采用MTT法。在24孔细胞培养板上接种2×104个肝癌细胞株7721对数生长期细胞，3个复孔，细胞贴壁后加入不同浓度化合物，共设8个药物浓度梯度，分别为0.1%DMSO、0.3125μg/mL、0.625μg/mL、1.25μg/mL、2.50μg/mL、5.0μg/mL、12.5μg/mL与25.0μg/mL，药物处理48h后加入新鲜配制终浓度为1mg/mL的MTT（3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐）溶液并于37℃温育3h，全波长酶标仪检测570nm波长吸光度，0.1%DMSO作为阴性对照，计算该化合物对细胞生长的抑制率与半数抑制浓度IC50，每一样品重复试验3次。
测试本发明的代表性化合物P20的活性测试结果如表3：
表3：
Figure GDA00002949703200141

Claims (6)

1.一种1,2-二芳基-5-取代吡啶盐化合物，其结构式如下：
Figure FDA00003219587900011
其中：A为羰基，R1和R2分别为氢、卤素、C1-4的烷基、C1-4的烷氧基、羟基、硝基、腈基、CO2R3、SO2NR4R5或CONR4R5，X-为ClO4 -、CF3CO2 -、Cl-、BF4 -或CF3SO3 -，其中R3为氢或C1-4的烷基，R4为氢或甲基，R5为氢或甲基。
2.根据权利要求1所述的1,2-二芳基-5-取代吡啶盐化合物，其特征在于R1为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羟基、甲酯基、甲胺基磺酰基或甲胺基酰基。
3.根据权利要求1所述的1,2-二芳基-5-取代吡啶盐化合物，其特征在于：R2为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羟基、硝基、腈基、羧基、甲酯基、叔丁酯基、胺基酰基、甲胺基磺酰基、二甲胺基磺酰基、甲胺酰基或二甲胺酰基。
4.根据权利要求1所述的1,2-二芳基-5-取代吡啶盐化合物，其特征在于：X-为ClO4 -。
5.权利要求1所述的1,2-二芳基-5-取代吡啶盐化合物的制备方法为：以芳基炔醛为起始原料，经过中间体1，反应式如下：
Figure FDA00003219587900012
6.权利要求1所述的1,2-二芳基-5-取代吡啶盐化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
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