TWI393715B

TWI393715B - 作為組織胺ｈ3受體調節劑之經取代的吡啶基醯胺化合物

Info

Publication number: TWI393715B
Application number: TW096119055A
Authority: TW
Inventors: John M Keith; Michael A Letavic; Kiev S Ly; Neelakandha S Mani; John E Mills; Chennagiri R Pandit; Frank J Villani; Hua Zhong
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2006-05-30
Filing date: 2007-05-29
Publication date: 2013-04-21
Also published as: CR10544A; JP2009538928A; WO2007143422A3; EA015555B1; IL195514A; EA200870585A1; EP2032536B1; IL195514A0; HK1130471A1; KR20090018670A; US20070281923A1; AR061419A1; US8940731B2; US8637520B2; US7777031B2; CN101495456A; EP2032536A2; CA2653940A1; BRPI0711873A2; CN101495456B

Description

作為組織胺H 3 受體調節劑之經取代的吡啶基醯胺化合物

本發明係關於特定吡啶基醯胺化合物、其製造方法、包含該化合物之醫藥組成物，及該化合物用於治療組織胺H₃ 受體媒介之疾病狀態、異常及情況之方法。

組織胺H₃ 受體初次經敘述為中樞神經系統(CNS)中之前連會自體受體(Arrang,J.－M.et al.,Nature 1983,302,832－837)，其控制組織胺合成與釋放。組織胺H₃ 受體主要於哺乳類中樞神經系統(CNS)中作用，少數於周邊組織如血管平滑肌中作用。

從而，基於動物藥理學，及已知組織胺H₃ 拮抗劑(如硫代過胺)之其它實驗，已經提出數種適效之組織胺H3拮抗劑及逆促效劑。(見：”The Histamine H₃ Receptor －A Target for New Drugs”,Leurs,R.and Timmerman,H.,(Eds.),Elsevier,1998；Morisset,S.et al.,Nature 2000,408,860－864.)其包括治療諸如認知失調、睡眠失調、精神異常及其它異常等狀態。

例如，組織胺H₃ 拮抗劑已表現關於數種抑鬱之關鍵症狀，包括睡眠失調(如睡眠障礙、疲倦及嗜睡症)及認知困難(如記憶及注意力障礙)之藥理學活性，如上所述。查閱見：Celanire,S.Drug Discovery Today 2005,10(23/24),161 3－1 627；Hancock,A.A.Biochem.Pharmacol.2006,71,1103－1113。

於Intl.Patent Appl.Publ.WO05/040144(May 6,2005)敘述中，經取代二氮基苯甲醯胺為組織胺H₃ 受體拮抗劑。

具抗血管生成特性之經取代嘧啶，揭露於U.S.Patent Appl.Publ.2004/0014744(Jan.22,2004)。於Intl.Patent AppI.Publ.WO03/004480(Jan.16,2003)敘述中，經取代六氫吡類及二氮類為組織胺H₃ 受體調節劑。然而，具所需醫藥特性之有效組織胺H₃ 受體調節劑，仍有需求。

目前發現，特定吡啶基胺衍生物，具組織胺H₃ 受體調整活性。從而，以此處附加申請專利範圍之獨立及附屬項，本發明係針對各別經定義之一般及較優代表，其併入此中參考資料。

於一般層面，本發明係關於下列式(I)化合物：其中R¹ 為－C_1－4 烷基或飽和單環環烷基；m為1或2；X為N或CH；Y為N或CR^a ；R^a 為－H、－Z－Ar、CH2NR^b R^c 、－CN、－CO₂ C_1－4 烷基、－CO₂ H、或－CONR^b R^c ；其中R^b 及R^c 各別獨立為－H或－C_1－4 烷基；且R² 為－H或－Z－Ar；附帶條件為：X與Y其中之一為N，且R^a 與R² 其中之一為－Z－Ar；其中Z為O或S；且Ar為未經取代或經取代，具一、二或三枚R³ 取代基之苯基或單環雜芳基；其中R³ 取代基各別獨立選自下組：鹵素、－C_1－4 烷基、－OH、－OC_1－4 烷基、－SC_1－4 烷基、－CN、CONR^d R^e 及－NO₂ ；其中R^d 及R^e 各別獨立為－H或－C_1－4 烷基；或其醫藥可接受之鹽、醫藥可接受之前驅藥，或具醫藥活性之代謝物。

於特定之代表物中，本發明提供式(II)化合物：其中R¹ 為－C_1－4 烷基或飽和單環之環烷基；R³ 取代基各別獨立選自下組：鹵素、－C_1－4 烷基、－OH、－OC_1－4 烷基、－SC_1－4 烷基、－CN、CONR^d R^e 及－NO₂ ；其中R^d 及R^e 各別獨立為－H或－C_1－4 烷基；且n為0、1、2或3；或其醫藥可接受之鹽、醫藥可接受之前驅藥，或具醫藥活性之代謝物。

於特定之代表物中，本發明提供s式(III)化合物：其中R¹ 為－C_1－4 烷基或飽和單環之環烷基；R³ 取代基各別獨立選自下組：鹵素、－C_1－4 烷基、－OH、－OC_1－4 烷基、－SC_1－4 烷基、－CN、CONR^d R^e 及－NO₂ ；其中R^d 及R^e 各別獨立為－H或－C_1－4 烷基；且n為0、1、2或3；或其醫藥可接受之鹽、醫藥可接受之前驅藥，或具醫藥活性之代謝物。

於深入之一般層面，本發明係關於醫藥組成物，其各別包括：(a)有效量之式(I)化合物，或其醫藥可接受之鹽、醫藥可接受之前驅藥，或具醫藥活性之代謝物；及(b)醫藥可接受之賦形劑。

於其它之一般層面，本發明係針對：治療罹患或診斷出具有組織胺H₃ 受體活性所媒介疾病、失調、或醫療狀態個體之方法，包括投藥予：需要「有效量之式(I)化合物或其醫藥可接受之鹽、醫藥可接受之前驅藥，或具醫藥活性代謝物等」治療之個體。

於本發明之特定較優代表中，該等疾病、失調、或醫療狀態係選自：認知失調、睡眠失調、精神異常，及其它異常。

於其它之一般層面，本發明係針對：製造式(I)或式(II)化合物或其醫藥可接受鹽類之方法。

由下列詳細敘述，與經由本發明之實作，可彰顯本發明之其它代表物、特色，及優點。

詳細敘述

經由下列敘述之參考資料，包括下列術語辭彙說明，及末了之實施例，可更完整了解本發明。為求簡潔，此處之出版物(包括本說明書所引用之專利權)揭露事項亦併入參考資料。

此處之「包括」、「包含」及「包括」等語以其開放、非限定語意使用。

「烷基」一語表示直鏈或分枝鏈烷基，其鏈具1至12枚碳原子。烷基之例包括甲基(Me，其亦可以「/」描述其結構)、乙基(Et)、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基(tBu)、戊基、異戊基、三級戊基、己基、異己基，及依一般技術而生之基，且於此所講述之內容，將可認為相當於任一前例。

「環烷基」一語表示飽和或部分飽和、單環、稠合多環，或螺形多環之碳環，其每一碳環具3至12枚環原子。環烷基之圖例包括適當連結部份形態之下列實體：

「異環烷基」表示單環，或稠合、橋聯，或螺形多環結構，其為飽和或部分飽和，且每一環結構具有3至12枚環原子，其含有碳原子及至多三枚雜原子，選自氮、氧及硫。環形結構可隨意包含至多二枚酮基於碳或硫環元上。

適當連結部份形態之實體圖例包括：

「雜芳基」一語表示單環、稠合雙環，或稠合多環芳族雜環(以碳原子及至多四枚氮、氧及硫等雜原子為環原子之環形結構)，其每一雜環具有3至12環原子。雜芳基之圖例包括適當連結部份形態之下列實體：

具備技術者將認可：以上所列或圖示之環烷基、異環烷基及雜芳基之種類並非詳盡無缺，包含於該等經定義之術語範圍內之其它種類化學基，亦屬可用選項。

「鹵素」一語代表氯、氟、溴或碘。「鹵基」一語代表氯基、氟基、溴基或碘基。

「經取代」一語表示所指定之基或部分具備一或多枚取代基。「未經取代」一語表示所指定之基不具備取代基。「隨意經取代」一語表示所指定之基係未經取代或經一或多枚取代基取代。其中「經取代」一語係用以敘述一結構系統，其取代作用必將出現於系統中任何化學價容許之位置。於其中所指定之部分或化學基未明確記載為「隨意經取代」或「經指定取代基取代」之情形下，應可理解為該部分或化學基屬於未經取代。

於此給定之任一化學式，傾向代表具有結構式及特定變式或形態所描述之結構化合物。尤其，於此給定之任一化學式之化合物可具有不對稱中心，並因而存在不同之鏡像異構形態。所有該一般式化合物之光學異構物及立體異構物及其混合物，均應認為屬於該式範圍。從而，於此給定之任一化學式傾向代表消旋物、一或多種鏡像異構形態、一或多種非鏡像異構形態、一或多種阻轉異構形態，及其混合物。再者，可存在幾何異構物(如順反異構物)、互變異構物，或阻轉異構物等特定結構。此外，於此給定之任一化學式應係包括該化合物之水合物、溶劑合物及同質異晶體，及其混合物。

於此給定之任一化學式，亦傾向代表化合物之未經標籤形態，與經同位素標籤形態。經同位素標籤化合物，具有此處之化學式描述結構，惟其一或多枚原子，為特定原子量或質量數之原子取代。本發明化合物可採用之同位素例包括：氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，各如² H、³ H、¹¹ C、¹³ C、¹⁴ C、¹⁵ N、¹⁸ O、¹⁷ O、³¹ P、³² P、³⁵ S、¹⁸ F、³⁶ Cl、¹²⁵ I。該等經同位素標籤之化合物可用於代謝研究(較優係以¹⁴ C)、反應動力研究(如以² H或³ H)、偵測或成像技術[諸如正子發射層析術(PET)或單光子發射計算成像術(SPECT)]包括藥物或基質組織分布鑑定，或用於病患之放射性治療。特別地，經¹⁸ F或¹¹ C標籤之化合物，尤其較適於PET或SPECT研究。再者，取代以較重同位素如氘(如² H)，因其代謝穩定性較高(如增加活體半生期或減少劑量要求)，可提供特定治療優點。一般可以易取得之同位素標籤試劑，取代未經同位素標籤之試劑，藉由各方案所揭露，或以下實施例、製備過程所述之方法，製備本發明之同位素標籤化合物及前驅藥。

當指涉此處任何化學式時，某部位之變數符號自列舉之可能類型中選定者，不能定義其它部位出現之相同變數符號。換言之，化學式中某變數符號出現超過一次時，一處自可用列表所選擇之類型，獨立於它處相同變數符號所選擇類型之外。

於式(I)之較優代表中，R¹ 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基或三級丁基。於其它較優代表中，R¹ 為甲基或異丙基。更於其它較優代表中，R¹ 為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。

於較優之代表中，m為1。於其它較優代表中，m為2。於較優代表中，X為N，Y為CR^a ，且R² 為－Z－Ar。於其它較優代表中，X為OH，Y為N，且R² 為－Z－Ar。更於其它較優代表中，X為N，Y為CR^a 且R² 為－H，其中R^a 為－Z－Ar。

於較優代表中，R^a 為－CN、－CONH₂ 或－CH₂ NH₂ 。於其它較優代表中，R^a 為－H。

於較優代表中，Z為O。於其它較優代表中，Z為S。

於較優代表中，Ar為苯基、吡咯基、呋喃基、苯硫基、咪唑基、吡唑基、唑基、異唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、或吡基，各別未經取代，或經一、二或三枚R³ 取代基取代。於其它較優代表中，Ar為未經取代或經一、二或三枚R³ 取代基取代之苯基。更於其它較優代表中，Ar為4－鹵基苯基。於其它較優代表，Ar為苯基、3,4－二氯基苯基、4－甲基硫烷基苯基、3－氯基苯基、3－氟基苯基、4－氯基－3－甲基苯基、3－氰基苯基、4－氯基苯基、4－氟基苯基、3,4－二氟基苯基、2－氟基苯基、3－氯基苯基、2,4－二氟基苯基、3,5－二氯基苯基、2,5－二氟基苯基、3,5－二氟基苯基、3－甲基－4－甲基硫烷基苯基，或3－吡啶基。

於式(II)及式(III)之較優代表，R¹ 為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。

於特定較優之代表，式(I)化合物係選自下組：以及其醫藥可接受鹽類。

本發明亦包括式(I)化合物之醫藥可接受鹽類，其較優為以上敘述者及於此示範之指定化合物，以及使用該等鹽類治療之方法。於較優之代表中，本發明表示式(I)化合物之氫氯酸一水合物。

「醫藥可接受之鹽」應係表示式(I)所代表化合物之自由酸或鹼鹽，其不具毒性、具生物耐受性或者適於生物個體內散佈。一般見S.M.Berge,et al.,“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.,1977,66：1－19,andHandbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection,and Use ,Stahl and Wermuth,Eds.,Wiley－VCH and VHCA,Zurich,2002。醫藥可接受鹽類之例為具藥理效應之鹽，且其適於接觸病患組織而不具毒性、刺激性或過敏反應。式(I)化合物可具備充份酸性基、充份鹼性基或二者齊備，並相應與一些無機或有機鹼以及無機與有機酸反應形成醫藥可接受之鹽。醫藥可接受鹽類之例包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、雙硫酸鹽、亞硫酸鹽、雙亞硫酸鹽、磷酸鹽、單氫－磷酸鹽、雙氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化鹽、溴化鹽、碘化鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁醯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔－1,4－二酸鹽、己炔－1,6－二酸鹽、苯甲酸鹽、氯基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、氫氧基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ－氫氧基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、甲烷－磺酸鹽、丙烷磺酸鹽、萘－1－磺酸鹽、萘－2－磺酸鹽，及苯乙醇酸鹽。

若式(I)化合物包含鹼性氮，所需之醫藥可接受鹽類可以任何合適技術可取得之方法製備，例如以無機酸或有機酸處理自由鹼，無機酸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磺胺酸、硝酸、硼酸、磷酸等類，有機酸、諸如乙酸、苯基乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗壞血酸、順丁烯二酸、氫氧基順丁烯二酸、2－羥乙磺酸、丁二酸、戊酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、柳酸、十八烯酸、十六酸、十二酸，哌喃醣酸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸，阿伐－氫氧基酸如苯氫乙酸、檸檬酸或酒石酸，胺基酸如天冬胺酸或麩胺酸，芳族酸如苯甲酸、2－乙醯氧苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸，磺酸如十二磺酸、p－甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙磺酸，如於此提供之任何適用之酸混合物，及認為具同等作用之任何其它酸及其混合物，或依此技術之一般等級方法可接受之替代物。

若式(I)化合物係酸，如羧酸或磺酸，所需之醫藥可接受鹽類可以任何合適之方法製備，例如以無機或有機鹼處理自由酸，其鹼如：胺(一級、二級或三級)、鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物，如於此提供之任何適用之鹼混合物及任何認為具同等作用之其它鹼及其混合物，或依此技術之一般等級方法可接受之替代物。合適之鹽類圖例包括自胺基酸衍生之有機鹽類，諸如甘胺酸及精胺酸、氨鹽、碳酸鹽、二碳酸鹽，一級、二級與三級胺，及環胺，諸如苯甲胺、吡咯啶、六氫吡啶、嗎福林及六氫吡，以及衍生自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁及鋰之無機鹽類。

本發明亦係關於式(I)化合物之醫藥可接受前驅藥，及採用該等醫藥可接受前驅藥之治療方法。「前驅藥」一語表示指定化合物之前驅物，其投與一個體後經由化學或生理過程諸如溶劑分解或酵素裂解，或於生理狀態下(如前驅藥於生理pH值下轉化為式(I)化合物)，於活體中產生化合物。

「醫藥可接受之前驅藥」係無毒性，具生物可耐受性，且或者生物學上過用於投與個體之前驅藥。用於選定及製備合適前驅藥衍生物之示範方法敘述於(如)“Design of Prodrugs”,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985。

前驅藥之例包括具有胺基酸殘餘物或包含二或更多(如二、三或四)胺基酸殘餘物之多胜肽鏈之化合物，經由胺或酯鍵與式(I)化合物之自由胺基、氫氧基或羧酸基共價結合。胺基酸殘餘物之例包括二十種天然胺基酸(一般以三字母符號指定)，以及4－氫氧基脯胺酸、氫氧基離胺酸、demosine、isodemosine、3－甲基組胺酸、正纈胺酸、貝他－丙胺酸、伽瑪－胺基丁酸、瓜胺酸升半胱胺酸、高絲胺酸、鳥胺酸及甲硫胺酸磺醯甲硫胺酸。

此外前驅藥亦可以(如)式(I)結構之自由羧基衍生為胺或烷酯之方式製造。

胺之例包括自氨、一級C_1－6 烷基胺及二級二(C_1－6 烷基)胺衍生而來者。二級胺包括5或6元異環烷基或雜芳基環之部份。胺之例包括自氨、一級C_1－3 烷基胺及二級二(C_1－2 烷基)胺衍生而來者。本發明中酯之例包括C_1－7 烷基、C_5－7 環烷基、苯基及苯基(C_1－6 烷基)酯。較優之酯包括甲酯。亦可以使用包括半琥珀酸、磷酸酯、二甲基胺基乙酸及磷醯基氧甲基氧羰基等基，以如說明於Adv.Drug Delivery Rev. 1996,19,115.之方法衍生化自由氫氧基以製備前驅藥。氫氧基及胺基之甲酸鹽衍生物亦可產生前驅藥。氫氧基之碳酸鹽衍生物、磺酸酯及硫酸酯亦可提供前驅藥。氫氧基衍生化為(醯氧基)甲基及(醯氧基)乙基酯，其中醯基可為隨意經一或多種酯、胺或羧酸官能基取代之烷基酯，或其中醯基係如上所述之胺基酸酯類，亦可用於產生前驅藥。此類前驅藥可以敘述於J.Med.Chem. 1996,39,10之方式製備。自由胺亦可衍生化為胺類、磺胺或磷醯胺類。所有該等部份前驅藥均可結合包括酯、胺及羧酸等官能基。

本發明亦係關於式(I)化合物之具醫藥活性代謝物，其亦可於本發明之方法中使用。「具醫藥活性之代謝物」表示式(I)化合物或其鹽類於體內具藥理活性之代謝產物。化合物之前驅藥活性代謝物可使用已知或技術可取得之常規技術測定。如見Bertolini,et at.,J.Med.Chem. 1997,40,2011－2016；Shan,et al.,J.Pharm.Sci. 1997,86(7),765－767；Bagshawe,Drug Dev.Res.1995,34,220－230；Bodor,Adv.Drug Res. 1984,13,224－331；Bundgaard,Design of Prodrugs(Elsevier Press,1985)；及Larsen,Design and Application of Prodrugs,Drug Design and Development(KrogsgaardLarsen,et al.,eds.,Harwood Academic Publishers,1991)。

本發明之式(I)化合物及其醫藥可接受鹽類、醫藥可接受前驅藥及具醫藥活性之代謝物，可使用本發明之方法，作為組織胺H₃ 受體之調節劑。作為調節劑，該等化合物可以拮抗劑、促效劑或逆促效劑等方式作用。本發明化合物可作為治療或預防「經由調整組織胺H₃ 受體媒介之醫療狀態、疾病或失調」之方法，如此處敘述。

此處使用之「治療」一語應指：投與本發明之化合物或組成成分，經由調整組織胺H₃ 受體活性，以達成有益於個體之治療或預防效果。治療包括逆轉、改善、緩解、過程抑制、嚴重程度減輕或預防組織胺H₃ 受體活性改變所造成之疾病、失調或狀態，或該等疾病、失調或狀態之一或多項症狀。「個體」一語表示需要該等治療之哺乳類病患，如人類。「調節劑」包括抑制劑及促效劑二者，其中「抑制劑」表示減少、預防、去活性化、去敏感化，或調降組織胺H₃ 受體表現或活性之化合物，而「促效劑」係增加、活性化、促進、敏感化或調升組織胺H₃ 受體表現或活性之化合物。

因此，本發明係關於：使用此處所述化合物治療「經診斷具有或罹患組織胺H₃ 受體活性媒介之疾病、失調或狀態(如認知失調、睡眠失調、精神異常及其它異常)個體」之方法。症狀或疾病狀態應包括於「醫療狀態、失調或疾病」之範圍。

認知失調，包括(如)癡呆、阿茲海默氏症(Panula,P.et al.,Soc.Neurosci.Abstr.1995,21,1977)、認知困難、輕度認知障礙(早期癡呆)、注意力缺失/過動疾患(ADHD)、注意力缺失疾患，及學習及記憶疾患(Barnes,J.C.et al.,Soc.Neurosci.Abstr.1993,19,1813)。學習及記憶疾患包括(如)學習障礙、記憶障礙、年齡相關認知衰退，及記憶喪失。H₃ 拮抗劑已於各種記憶測試中顯示可增進記憶，其測試包括於小鼠之高架十字迷宮測試(Miyazaki,S.et al.Life Sci.1995,57(23),2137－2144)、二－試驗地點識別工作(Orsetti,M.et al.Behav.腦Res.2001,124(2),235－242)、小鼠被動迴避試驗(Miyazaki,S.et al.Moth.Find.Exp.Clin.Pharmacol.1995,17(10),653－658)及大鼠放射狀迷宮試驗(Chen,Z.Acta Pharmacol.Sin.2000,21(10),905－910)。再者，於注意力缺失疾患之學習障礙動物模型－－自發性高血壓之大鼠，H₃ 拮抗劑表現出記憶力增進效果(Fox,G.B.et al.Behav.腦Res.2002,131(1－2),151－161)。

睡眠失調包括(如)失眠症、睡眠干擾、麻醉樣昏睡(伴隨或未伴隨相關之猝倒症)、猝倒症、睡眠失調/清醒持恆、自發性嗜眠、過度白日睡眠症(EDS)、日夜交替節律失調、疲倦、嗜睡症、時差，及REM－行為失調。疲倦及/或睡眠障礙由各種來源引起或與其相關，諸如：睡眠呼吸中止症、圍絕經期激素異常、帕金森氏症、多發性硬化症(MS)、抑鬱、化學療法、或工作時程異常。

精神異常包括(如)精神分裂症(Schlicker,E.and Marr,I.,Naunyn－Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.1996,353,290－294)、躁鬱症、躁狂性精神病、抑鬱(Lamberti,C.et al.Br.J.Pharmacol. 1998,123(7),1331－1336；Perez－Garcia,C.et al.Psychopharmacology 1999,142(2),215－220)(亦見：Stark,H.et al.,Drugs Future 1996,21(5),507－520；and Leurs,R.et al.,Prog.Drug Res.1995,45,107－165及此處引用參考資料)、強迫症，及創傷後壓力疾患。

其它異常包括(如)：動暈症、眩暈(如眩暈或良性姿勢性暈眩)、耳鳴、癲癇(Yokoyama,H.et al.,Eur.J.Pharmacol.1993,234,129－133)、偏頭痛、神精性發炎、飲食異常(Machidori,H.et al.,Brain Res. 1992,590,180－186)、肥胖、藥物濫用、運動失調(如腳不寧症候群)，及眼球相關失調(如斑點狀變性及著色性視網膜炎)。

進而言之，本發明化合物作為組織胺H₃ 受體調節劑，可用於治療或預防抑鬱、睡眠障礙、麻醉樣昏睡、疲倦、嗜睡症、認知障礙、記憶障礙、記憶喪失、學習障礙、注意力缺失疾患，及飲食異常。

於根據本發明之治療方法，可投與至少一種根據本發明之化合物之有效量予罹患或經診斷具有該等疾病、失調或狀態之個體。「有效量」表示量或劑量於「需要該等指定疾病、失調或狀態治療之病患」，足以達到一般所需之治療或預防益效。

本發明化合物之有效量或劑量可以下列方法確定：常規方法諸如模型、劑量增加研究或臨床試驗，及考慮常態因子，如分布模式或途徑、藥物投與、化合物之藥物動力學、該疾病、失調或狀態之嚴重程度及病程、個體先前或目前之治療進程、個體健康狀態及藥物反應，以及臨床治療者之判斷。劑量之例為個體每日每公斤體重投與化合物自0.001至約200 mg範圍，較優為約0.05至100 mg/kg/日，或約1至35 mg/kg/日，以單次或分次劑量單位(如BID、TID、QID)。例如對70－kg之人類，合適劑量之範圍係自約0.05至約7 g/日，或約0.2至約2.5 g/日。

一旦病患之疾病、失調或狀態出現進展，為預防性或維持性治療，劑量可為調整。例如，當該症狀之作用降低至一程度，其所需之治療或預防效應得以維持時，可減少投藥劑量或頻率，或同時減少。理所當然地，若症狀已為減輕至一適當程度，可停止治療。然而，長期而言病患於任何症狀復發時，可能需要間斷性治療。再者，於上述狀態之治療中，本發明化合物可與附加之有效成分併用。於示範性代表中，附加之有效成分，係其已知或經發現為有效於組織胺H₃ 受體活性媒介之狀態、失調或疾病之治療者，或其對其它與特定狀態、失調或疾病相關之標的有效者，其有效成分諸如H₁ 受體拮抗劑、H₂ 受體拮抗劑、H₃ 受體拮抗劑、托吡酯(Topamax^TM )，及神經傳導物調節劑，諸如血清素－正腎上腺素再攝取抑制劑、選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRIs)、正腎上腺素再攝取抑制劑、非－選擇性血清素再攝取抑制劑(NSSRIs)、乙醯膽鹼酯酶抑制劑(諸如四氫胺基一氮蒽、多奈哌齊(Aricept^TM )、酒石酸卡巴拉汀，或加蘭他敏(Reminyl^TM ))，或莫達非尼。該等醫藥配伍可提供增強效果(如結合發揮本發明化合物之潛力或效果之化合物)，減少一或多種副作用，或減少本發明之化合物所需劑量。

更進而言之，本發明化合物結合莫達非尼可用於治療麻醉樣昏睡、過度日間睡眠症(EDS)、阿茲海默氏症、抑鬱、注意力缺失疾患、MS－相關疲倦、麻醉後昏沉、認知障礙、精神分裂症、腦性麻庳相關痙攣狀態、年齡相關記憶衰退、自發性嗜眠、或時差。配伍方法較優為採用每次劑量範圍約20至300 mg之莫達非尼。

於其它代表中，本發明化合物配合托吡酯可用於治療肥胖。配伍方法較優為採用每次劑量範圍約20至400 mg之托吡酯。

本發明化合物可以單獨使用或與一或多種其它有效成分配合以配製本發明之醫藥組成物。本發明之醫藥組成物包括：(a)有效量之式(I)化合物，或其醫藥可接受之鹽、醫藥可接受之前驅藥，或具醫藥活性之代謝物；及(b)醫藥可接受之賦形劑。

「醫藥可接受之賦形劑」表示不具毒性，具生物可耐受性，且或生物學上適於投藥予一個體之物質，諸如惰性物質加入藥理學組成成分或者用以為(且適用於)載體、攜帶劑或稀釋劑以促進本發明化合物之投藥。賦形劑之例包括碳酸鈣鹽、磷酸鈣、各種糖及各種澱粉、纖維素衍生物、白明膠、植物油，及聚乙烯乙二醇。

包含本發明化合物之一或多次劑量單位之醫藥組成物之投藥形式可使用合適之醫藥賦形劑，與目前或之後獲知或可取得之化學合成技術製備。組成成分可以本發明方法之口服、非經口、經直腸、局部、或經眼，或吸入等方式投與。

該等製品可以藥片、膠囊、藥袋、糖衣錠、粉末、顆粒、錠劑、復水用粉末、液體製品、或栓劑等形式。組成成分較優可配製為靜脈輸液、局部投藥，或經口投藥。

於經口投藥，本發明化合物可以藥片或膠囊，或以溶液、乳劑，或懸浮液之形態提供。為製備經口之組成成分，該化合物可配製生產為(如)自每日約0.05至約100 mg/kg，或自每日約0.05至約35 mg/kg，或自每日約0.1至約10 mg/kg。

經口藥片可包括本發明之化合物混於醫藥可接受之賦形劑，如惰性稀釋劑、破碎劑、黏合劑、潤滑劑、甜味劑、香味劑、增色劑及保藏劑。合適之惰性填料包括鈉及鈣之碳酸鹽、鈉及鈣之磷酸鹽、乳糖、澱粉、糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露糖醇、山梨糖醇及同類者。示範之液體口服賦形劑包括乙醇、甘油、水，及同類者。澱粉、聚乙烯四氫咯酮(PVP)、澱粉乙醇酸鈉、微晶纖維素，及藻酸係合適之破碎劑。黏合劑可包括澱粉及白明膠。若含潤滑劑，可為硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。若有需要，藥片可以材料(如單硬脂酸甘油或雙硬脂酸甘油)包覆以延緩胃腸道吸收，或以腸包膜包覆。

口服投藥膠囊包括硬及軟白明膠膠囊。為製備硬白明膠膠囊，本發明化合物可與固體、半固體或液體稀釋劑混合。軟白明膠膠囊之製備可混合本發明化合物與水、油(如花生油、芝麻油或洋橄欖油)、液體石蠟、短鏈脂肪酸之單及雙－甘油酯混合物、聚乙烯乙二醇400，或丙烯乙二醇。

口服投藥液體可以懸浮液、溶液、乳劑或糖漿形態或可以水或其它合適載體使用前復水之乾產物。該等液體組成成分可隨意包含：醫藥可接受賦形劑如懸浮劑(例如山梨糖醇、甲基纖維素、褐藻酸鈉、白明膠、氫氧乙基纖維素、羧基甲基纖維素、硬脂酸鋁膠及其類)；非水載體，如油(例如杏仁油或分餾椰子油)、丙烯乙二醇、乙醇或水；保藏劑(例如甲基或丙基p－氫氧基苯甲酸或山梨酸)；濕潤劑如卵燐脂；及若需要時之香料或增色劑。

本發明化合物亦可非經口投藥。例如，組成成分可配製為經直腸投藥之栓劑。為包括經靜脈、肌肉注射、腹腔注射或皮下注射等非經口用途，可提供本發明化合物之滅菌水溶液或懸浮液，緩衝至適當pH值及等滲透壓或以非經口途徑可接受之油。合適之水載體包括林格氏液及等張氯化鈉溶液。該等形態可以單位劑型如安瓿或可拋棄注射器、以多次劑型諸如可抽取適當劑量之藥瓶，或固態劑型或預濃縮，可再製備為可注射配方。示範性輸液劑量範圍係化合物自約1至1000μg/kg/分鐘，與醫藥攜帶劑混合數分鐘至數日之期間。

為局部投藥，化合物可與醫藥攜帶劑混合載體中為藥物濃度約0.1%至約10%。其它本發明化合物之投藥模式可以貼片形式配製以經皮投藥。

本發明化合物另可以本發明之方法吸入、經鼻或經口投藥如亦包含合適攜帶劑之噴霧配方。

現將以參照合成方案範例之一般製備法及其後說明例，敘述可用於本發明方法之示範化合物。技術實施者將認知，為取得於此敘述之各種化合物，可選擇適當攜帶終極所需取代基之起始物質，經由適當保護或未保護之反應方案產生所需之產物。或者，於終極所需取代基之處，可能必要，或極需採用可帶入反應方案之合適化學基，並於適當處以所需取代基取代。除非另有說明，變數符號定義如上式(I)之參考資料。

反應可於溶劑之熔點與回流溫度之間實施，且較優為於0℃與溶劑之回流溫度之間。

方案A中，Hal為溴基、氯基或氟基之3－溴基－嘧啶(3)可商業取得，或使用具備技術工作者已知之方法製備。完成Hal取代基之取代，可藉由與Ar－ZH試劑反應，存在合適之鹼諸如K₂ CO₃ 、Na₂ CO₃ 、Cs₂ CO₃ 、NaH或其混合物，於溶劑中，溶劑諸如：N,N－二甲基甲醯胺(DMF)、乙烯乙二醇二甲基酯(DME)、N,N二甲基乙醯胺(DMA)、二磺醯甲烷(DMSO)，或其混合物，溫度介於室溫與溶劑回流溫度間，或接受微波照射，以產生酯類及硫酯類(4)。於合適之鈀(II)催化劑及隨意添加物如t－BuPHBF₄ ^＋存在下，溴化物(4)對胺類(5)及CO當量(如氣體CO或Mo(CO)₆ )之過渡金屬催化反應，得出Y為N且R² 為－Z－Ar之式(I)化合物。或者，(4)之溴原子以n－BuLi或t－BuLi處理之鹵素－金屬交換，加上以CO₂ 當量驟冷，得出相應之羧酸。該等酸與胺類(5)之胺化作用，於具備技術者已知之胺化劑存在下，亦得出其中Y為N且R² 為－Z－Ar之式(I)化合物。

方案B

嘧啶羧酸(6)(其中A為OH)與胺類(5)之加胺作用(6)提供胺類(7)，或者，氯化酸(6)(其中A為Cl)於合適之鹼諸如Et₃ N,iPr₂ NEt、嘧啶或其混合物存在下，可與胺類(5)反應形成胺類(7)。具備技術者將認知R¹ 可以合適之胺保護基替代並隨後於合成作用較後之時點引入。方案A所述Hal基之取代作用，得出Y為N且R² 為－Z－Ar之式(I)化合物。

方案B－1顯示製造式(II)化合物，或其醫藥可接受鹽類之方法。製造式(II)化合物，或其醫藥可接受鹽類之方法包括於第一組有機溶劑諸如DMF、DMA、DME、DMSO，或乙腈，或其混合物中，於至少一種一級鹼如NaOH、KOH、K₂ CO₃ 或Cs₂ CO₃ 之當量存在下，將式B3化合物與式(7－1)化合物作用，產生式(II)化合物。於較優代表中，反應於約100℃下加熱。於更優之代表中，式(7－1)化合物為(6－氯基－吡啶－3－基)－(4－環丁基－[1,4]二氮－1－基)－甲酮，式B3化合物為4－氟基酚，一級鹼為Cs₂ CO₃ (較優為至少1.5倍當量，而更優為約2倍當量)，第一組有機溶劑為DMA(較優為約0.5－0.75M溶液)，且式(II)化合物為(4－環丁基－[1,4]二氮－1－基)－[6－(4－氟基－苯氧基)－吡啶－3－基]－甲酮。

製造式(II)化合物之方法進一步包括於第二組有機溶劑諸如DCM、二氯基乙烷(DCE)、甲苯、或異丙基乙酸中，於二級鹼諸如NaOH、KOH、Et₃ N，或iPr₂ NEt存在下，式(5－1)化合物與6－氯基煙鹼基氯化物作用，產生式(7－1)化合物。於更優之代表中，式(5－1)化合物為1－環丁基－[1,4]二氮二氫氯酸，二級鹼為1N水相NaOH，第二組有機溶劑為異丙基乙酸，而式(7－1)化合物為(6－氯基－吡啶－3－基)－(4－環丁基－5[1,4]二氮－1－基)－甲酮。

製造式(II)化合物之方法進一步包括合適之酸如TFA或HCl與式B2化合物，於第三組有機溶劑如DCM、二烷或MeOH，或其混合物中作用，得出化學式(5－1)之胺鹽。於更優之代表中，式B2化合物為4－環丁基－[1,4]二氮－1－羧酸三級丁基酯，酸為HCl，第三組有機溶劑為二烷，而式(5－1)化合物為1－環丁基－[1,4]二氮氯化二氫。

製造式(II)化合物之方法進一步包括，於第四組有機溶劑如DOE、THF、EtOAc、乙醇或甲醇中，於至少一莫耳當量之還原劑如NaB(OAc)₃ H或NaCNBH₃ 存在下，三級丁基升六氫吡－1－羧酸鹽(較優為約0.9－1.1莫耳當量s)以式R10之醛或酮(較優為約0.9－1.1莫耳當量)還原胺化得出式B2化合物。於更優之代表中，R10為環丁酮，還原劑為NaB(OAc)₃ H(較優為至少1.1莫耳當量)，第四組有機溶劑為二氯基乙烷(較優為約0.2 M－0.5 M溶液)，而式B2化合物為4－環丁基－[1,4]二氮－1－羧酸三級丁基酯。

於較優之代表中，式(II)化合物係於第五組有機溶劑如乙醇、甲醇、異丙醇、EtOAc或乙醇/Et₂ O混合物中，與HCl(較優為約0.95當量)反應，得出式(II)化合物醫藥可接受之鹽。於更優之代表中，式(II)化合物為(4－環丁基－[1,4]二氮－1－基)－[6－(4－氟基－苯氧基)－吡啶－3－基]－甲酮、第五組有機溶劑為乙醇/Et₂ O(較優為約1：1混合)，而式(II)醫藥可接受之鹽為(4－環丁基－[1,4]二氮－1－基)－[6－(4－氟基－苯氧基)－吡啶－3－基]－甲酮氫氯酸單水合物。

方案C

方案C中，Hal取代基於位置5－或6－之嘧啶(8)係與胺類(5)使用一般胺偶合方法偶合得出胺類(9)。以－Zar取代Hal取代基係藉由以下達成：1)於鹼性狀態下，以方案A敘述之方式，以Ar－ZH試劑取代或2)於溶劑如DMF、DMSO、六甲基磷胺(HMPA)或其混合物中，於合適之銅(I)催化劑如Cul存在下之烏耳曼偶合反應，得出其中Y為CR^a 、R^a 為－Z－Ar、R² 為－H之式(I)化合物或其中Y為CH且R² 為－Z－Ar之式(I)化合物。

其中X為N、Y為CR^a 、R^a 為－CN、R² 為－ZAr之式(I)化合物可由方案D所得之氰基胺類(15)製備。過氧化脲－氫complex與三氟乙酸酐反應將嘧啶－2－羧酸(10)轉化為N－氧化物類比物(12)。氰基取代基之達成植入係藉由與氰化三甲矽(TMSCN)及二甲基胺甲醯氯反應得出硝酸(13)。或者，酸類(10)可依已知方法酯化得出酯類(11)，其可轉化為N－氧化物酯類(12)。後續與TMSCN及二甲基胺甲醯氯化物之反應植入氰基，水解酯基以提供酸類(13)。酸類(13)經胺類(5)胺偶合作用以方案A敘述之方法轉化為氰基胺類(15)。或者，其中R為H之N－氧化物(12)可與胺類(5)使用方案A敘述之胺偶合方法直接偶合。N－氧化物胺類(14)係與TMSCN及二甲基胺甲醯氯化物反應得出相應之氰基胺類(15)。胺類(15)以方案A及C敘述之方法經由代換或烏耳曼偶合程序之反應提供其中x為N、Y為CR^a 、R^a 為CN、R² 為－Z－Ar之式(I)化合物。硝化物(15)還原為相應之胺基甲基類比物或水化形成胺類(未顯示)。

製造式(II)化合物或其醫藥可接受鹽類之方法亦表示於方案E。製造式(II)化合物或其醫藥可接受鹽類之方法，包括於第六組有機溶劑如DCE、THF、EtOAc、乙醇或甲醇中，於合適之還原劑如NaB(OAc)₃ H或NaCNBH₃ (較優為至少1(II)當量，更優為約1.5當量)存在下，於溫度約0℃至約40℃下，經由與化學式R¹ ＝O之化合物(較優為至少1當量，更優為約1.2當量)之還原胺化作用作用式E3化合物(較優為約1當量)，得出式(II)化合物。於更優之代表中，式E3化合物為(1,4－二氮－1－基)－(6(4－氟基苯氧基)吡啶3－基)甲酮、R¹ ＝O為環丁酮、還原劑為NaB(QAc)₃ H、第六組有機溶劑為EtOAc，而式(II)化合物為(4－環丁基－[1,4]二氮－1－基)－[6－(4－氟基苯氧基)吡啶－3－基]甲酮。

製造式(II)化合物或其醫藥可接受鹽類之方法，進一步包括於約0℃與約30℃之溫度間，於非質子性有機溶劑中，於有機金屬試劑如烷基格任亞試劑或烷基鋰試劑存在下(較優為至少1當量，更優為約1.5當量)以升六氫吡(較優為至少1當量，更優為約2.4當量)與式E2化合物(較優為約1當量)作用得出式E3化合物。合適之有機金屬試劑，包括R^y MgBr、R^y MgCl或R^y Li，其中R為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或己基。適合之非質子性有機溶劑包括THF、Et₂ O、MTBE或2－甲基－THF。於較優之代表中，式E2化合物為乙基6－(4－氟基苯氧基)菸鹼酸鹽、有機金屬試劑為己基鋰、非質子性有機溶劑為THF，而式E3化合物為[1,4]二氮－1－基－[6－(4－氟基－苯氧基)－吡啶－3－基]－甲酮。

製造式(II)化合物或其醫藥可接受鹽類之方法，進一步包括於室溫與約80℃之溫度間，於極性非質子性有機溶劑中，於鹼(如Cs₂ CO₃ 、K₂ CO₃ 、NaOH、KOH或類似者)存在下(較優為約1.1當量s)，其中R^x 為甲基或乙基(較優為約1當量)之式E1化合物與式B3化合物(較優為約1.1當量s)作用得出式E2化合物。合適之極性非質子性有機溶劑包括DMF、DMA、DMSO或乙腈。於更優之代表中，式E1化合物為乙基6－氯基菸鹼酸鹽、式B3化合物為4－氟基酚、鹼為Cs₂ CO₃ 、極性非質子性有機溶劑為DMF，而式E2化合物為乙基6－(4－氟基苯氧基)菸鹼酸鹽。

製造式(II)化合物或其醫藥可接受鹽類之方法，進一步包括：a)以乙醇稀釋式(II)化合物之EtOAc溶液；以及b)以濃縮HCl水溶液(0.95當量)處理所產出溶液得出式(II)化合物之氫氯酸鹽。較優為形成式(II)之氫氯酸單水合物。較優為式E3化合物與化學式R¹ ＝O之化合物反應取得式(II)化合物之EtOAc溶液。於較優之代表中，式(II)化合物為(4－環丁基－[1,4]二氮－1－基)－[6－(4－氟基－苯氧基)－吡啶－3－基]－甲酮。於較優之代表中，式(II)化合物之醫藥可接受鹽類為(4－環丁基－[1,4]二氮－1－基)－[6－(4－氟基－苯氧基)－吡啶－3－基]－甲酮氫氯酸單水合物。

具備技術者將認知，以上所述之數種化學轉化作用可以不同於以上方案描述之順序進行。

式(I)化合物可使用具備技術者已知之方法轉化為其相應之鹽類。例如化學式(I)之胺類，可於溶劑如二乙基酯(Et₂ O)、二氯基甲烷(DCM)、四氫呋喃(THF)或甲醇(MeOH)中，以三氟乙酸(TFA)、HCl或檸檬酸處理，以提供相應之鹽類形態。

依以上所述方案製備之化合物，可以鏡像異構－，非鏡像異構－，或結構專一化合成法，或以分析法，取得其單一鏡像異構物、非鏡像異構物或結構異構物。依以上方案製備之化合物另可取得其消旋(1：1)或非消旋(非1：1)混合物，或非鏡像異構物或結構異構物之混合物。其中取得鏡像異構物之消旋及非消旋混合物時，單一鏡像異構物可使用具備技術者已知習用之分離方法分離，諸如手性色譜法、再結晶法、非鏡像異構鹽化法、非鏡像異構加成物衍生法、生物變形法，或酵素變形法。其中取得結構異構或非鏡像異構混合物時，單一異構物可使用習用之方法如色層分析法或結晶法分離。

下列實施例之提供可進一步表現本發明及各種較優代表。

化學：

採用下列一般實驗方法製備敘述於以下實施例之化合物，除非另有指定。

其中溶液或混合物「濃縮」時使用旋轉蒸發器於減壓下濃縮。除非另有說明，反應溶液之攪拌係於室溫(rt)、一N_2(g) 大氣壓下。

典型之一般相快速管柱色層分析法(FCC)係以RediSep矽膠管柱實施，使用2M NH₃ 溶於MeOH/DCM作為溶析液，除非另有指定。

典型之製備性逆相高效能液體色層分析法(HPLC)之實作係使用Gilson儀器，配合YMC－Pack ODS－A、5 μm、75 x 30mm管柱、流速25 mL/min、偵測於220與254 nm，以及15%至99%乙腈/(水/0.05% TFA)梯度(酸性狀態)或乙腈/(水/20 mM NH₄ OH)梯度(鹼性狀態)。

分析性逆相HPLC(方法B)之實施係使用Hewlett Packard儀器，配合Zorbax Eclipse XBD－C8、5 mm、4.6 x 150 mm管柱，及1%－99%乙腈/水之梯度於8.0 mm。

分析性逆相HPLC(方法C)之實施係使用Hewlett－Packard HP1100 HPLC系統配備Zorbax Eclipse XDB－C18；4.6 x 50mm、1.8μM管柱及wmL/min流速，偵測於220及250nm。流動相為：溶劑A：0.1% TFA/水；溶劑B：0.1% TFA/乙腈。梯度範圍係：0 mm(A：B,75：25)；1.0 mm(A：B,75：25)；2.0mm(A：B,5：95)。

製備性逆相HPLC可純化粗反應產物取得三氟乙酸鹽類。

以下列分析步驟取得以下實施例敘述之描述性數據，除非另有指定。

無論指定使用正片或負片模式，均以Agilent series 1100 MSD，使用電子灑佈離子化(ESI)取得質譜。所計算得質量符合真實質量。

NMR頻譜使用Bruker模型DPX400(400 MHz)、DPX500(500 MHz)，抑或DRX600(600 MHz)等質譜儀取得。以下¹ H NMR數據之格式為：化學平移於四甲矽烷參考值之ppm下區(多重性、耦合常數J於Hz、積分法)。

化學品名稱使用ChemDraw Ultra 6.0.2(CambridgeSoft Corp.,Cambridge,MA)產生。

實施例1；[6－(3,4二氯基－苯氧基)－吡啶－3－基]－(4－異丙基－六氫吡－1－基)甲酮。

步驟A；5－溴基－2－(3,4－二氯基－苯氧基)－嘧啶。 2,5－二溴基嘧啶(2.412 g、10.18 mmol)之DMF(50 mL)溶液，添加K₂ CO₃ (5.22 g、37.8 mmol)及3,4－二氯基酚(2.66 g、16.3 mmol)。混合物加熱至90℃，18 h隨後放置冷卻至室溫(rt)。添加水，並以DCM萃取混合物。以FCC純化得出所需產物(3.23 g、100%)。¹ H NMR(400 MHz、CDCl₃ )：8.21(dd、J＝2.5、0.8 Hz、1H)、7.81(dd、J＝8.3、3.0 Hz、1H)、7.45(d、J＝8.8 Hz、1H)、7.26(d、J＝1.5 Hz、1H)、7.00(dd、J＝9.0、2.5 Hz、1H)、6.88(dd、J＝8.8、0.8 Hz、1H)。

步驟B。於5－溴基－2－(3,4－二氯基－苯氧基)－嘧啶(0.303g、0.949mmol)之THF(4mL)溶液，添加1,8－二氮雙環基[5.4.0]十一－7－烯(DBU；0.30 mL、2.0 mmol)、環丙基六氫吡(0.30 mL、2.4 mmol)、反式－二－m－乙酸雙[2－(二－o－甲苯膦)苯甲基]二－鈀(II)(赫曼催化劑；36.7 mg、0.039 mmol)、t－BuPHBF₄ ^＋ (17.4 mg、0.060 mmol)及Mo(CO)6(301 mg、1.14 mmol)。反應混合物以微波加熱至125℃ 6分鐘，冷卻至室溫，隨後濃縮。以FCC純化得出所需產物(284 mg、76%)。MS(ESI)：質量計算C₁₉ H₂₁ Cl₂ N₃ O₂ ，393.10；尋得m/z：394.7[M＋H]^＋。¹ H NMR(CDCl₃ )：8.24(dd、J＝2.5,0.8Hz、1H)、7.83(dd、J＝8.3,2.5Hz、1H)、7.47(d、J＝8.8Hz、1H)、7.30(d、J＝2.8Hz、1H)、7.03(dd、J＝8.8,2.5Hz、1H)、7.00(dd、J＝8.3,0.8Hz、1H)、3.90－3.40(br m、4H)、2.74(h、J＝6.8Hz、1H)、2.64－2.43(br m,4H)、1.04(d、J＝7.1Hz、6H)。

實施例2－42中化合物使用類似於實施例1所述方法製備。

實施例2；(4－異丙基－六氫吡－1－基)－[6－(吡啶－3－基氧)－吡啶－3－基]－甲酮。

MS(ESI)：質量計算C₁₈ H₂₂ N₄ O₂ 、326.17；尋得m/z：327.7[M＋H]^＋＋。

¹ H NMR(CDCl₃ )：8.53(d、J＝2.7Hz、1H)、8.50(dd、J4.9、1.1Hz、1H)、8.23(d、J＝2.7Hz、1H)、7.85(dd、J＝8.2、2.5Hz、1H)、7.56－7.53(m、1H)、7.37(dd、J＝8.4、2.5Hz、1H)、7.04(d、J＝8.8Hz、1H)、3.90－3.36(m、4H)、2.75(h、J＝6.8Hz、1H)、2.66－2.39(m、4H)、1.06(d、J＝6.0Hz、6H)。

實施例3；(4－異丙基－六氫吡－1－基)－[6－(4－甲基硫烷基－苯氧基)－吡啶－3－基]－甲酮。

MS(ESI)：質量計算C₂₀ H₂₅ N₃ O₂ S、371.17；尋得m/z：372.7[M＋H]^＋。

¹ H NMR(CDCl₃ )：8.27(d、J＝2.5Hz、1H)、7.81(dd、J＝8.5、2.2Hz、1H)、7.33(d、J＝8.8Hz、2H)、7.10(d、J9.0Hz、2H)、6.97(d、J＝8.1Hz、1H)、3.87－3.41(m、4H)、2.75(h、J＝6.6Hz、1H)、2.63－2.42(m、7H)、1.06(d、J＝6.3Hz、6H)。

實施例4；[6－(3－氯基－苯氧基)－吡啶－3－基]－(4－異丙基－六氫吡－1－基)－甲酮。

MS(ESI)：質量計算C₁₉ H₂₂ ClN₃ O₂ 、359.14；尋得m/z：360.1[M＋H]^＋。

¹ H NMR(CDCl₃ )：8.26(d、J＝1.9Hz、1H)、7.83(dd、J＝8.5、2.7Hz、1H)、7.34(dd、J＝8.0、8.0Hz、1H)、7.23－7.20(m、1H)、7.18(dd、J＝2.2、2.2Hz、1H)、7.07－7.04(m、1H)、6.99(d、J＝8.2Hz、1H)、3.87－3.38(m、4H)、2.74(h、J＝6.5Hz、1H)、2.65－2.41(m、4H)、1.05(d、J＝6.6Hz、6H)。

實施例5；(4－異丙基－六氫吡－1－基)－(6－苯氧基－吡啶－3－基)－甲酮。

MS(ESI)：質量計算C₁₉ H₂₃ N₃ O₂ 、325.18；尋得m/z：326.7[M＋H]^＋。

¹ H NMR(CDCl₃ )：8.27(d、J＝2.7Hz、1H)、7.81(dd、J＝8.5、2.5Hz、1H)、7.46－7.41(m、2H)、7.27－7.23(m、1H)、7.18－7.14(m、2H)、6.96(d、J＝8.5Hz、1H)、3.86－3.40(m、4H)、2.75(h、J＝6.6Hz、1H)、2.66－2.41(m、4H)、1.06(d、J＝6.3Hz、6H)。

實施例6：[6－(4－氯基－3－甲基－苯氧基)－吡啶－3－基]－(4－異丙基－六氫吡－1－基)－甲酮。

MS(ESI)：質量計算C₂₀ H₂₄ ClN₃ O₂ 、373.16；尋得m/z：374.7[M＋H]^＋。

¹ H NMR(CDCl₃ )：8.26(d、J＝2.2Hz、1H)、7.82(dd、J＝8.8、2.5Hz、1H)、7.28(d、J＝8.5Hz、1H)、7.04(d、J＝3.0Hz、1H)、6.98(d、J＝8.2Hz、1H)、6.94(dd、J＝8.2、2.7Hz、1H)、3.87－3.41(m、4H)、2.75(h、J＝6.3Hz、1H)、2.65－2.43(m、4H)、1.06(d、5J＝6.6Hz、6H)。

實施例7；3－[5－(4－異丙基－六氫吡－1－羰基)－吡啶－2－基氧1－氰化苯。

MS(ESI)：質量計算C₂₀ H₂₂ N₄ O₂ 、350.17；尋得m/z：351.7[M＋H]^＋。

¹ H NMR(CDCl₃ )：8.24(dd、J＝2.2、0.8Hz、1H)、7.87(dd、J＝8.2、2.5Hz、1H)、7.55－7.53(m、2H)、7.50－7.49(m、1H)、T45－7.41(m、1H)、7.05(dd、J＝8.2、0.5Hz、1H)、3.87－3.41(m、4H)、2.76(h、J＝6.9Hz、1H)、2.68－2.44(m、4H)、1.06(d、J＝6.6Hz、6H)。

實施例8：[6－(4－氯基－苯氧基)－吡啶－3－基]－(4－異丙基－六氫吡－1－基)甲酮。

MS(ESI)：質量計算C₁₉ H₂₂ ClN₃ O₂ 、359.14；尋得m/z：360.7[M＋H]^＋。

¹ H NMR(CDCl₃ )：8.25(dd、J＝2.5、1.1Hz、1H)、7.83(dd、J＝8.5、2.5Hz、1H)、207.41－7.37(m、2H)、7.13－7.09(m、2H)、6.99(dd、J＝8.8、0.5Hz、1H)、3.85－3.41(m、4H)、2.75(h、J＝6.3Hz、1H)、2.65－2.43(m、4H)、1.06(d、J＝6.6Hz、6H)。

實施例9；(4－環丙基－[1,4]二氮－1－基)－[6－(3.4－二氯基－苯氧基)－吡啶－3－基]－甲酮。

MS(ESI)：質量計算C₂₀ H₂₁ C₁₂ N₃ O₂ 、405.10；尋得m/z：406.7[M＋H]^＋。

¹ H NMR(CDCl₃ )：8.22(br s、1H)、7.82－7.78(m、1H)、7.46(d、J8.8Hz、1H)、7.28(d、J＝2.5Hz、1H)、7.02(dd、J＝8.8、2.6Hz、1H)、6.98(brd、J＝8.5Hz、1H)、3.77－3.71(m、1H)、3.52－3.44(m、3H)、3.43－3.38(m、1H)、2.97－2.92(m、1H)、2.89－2.72(m、3H)、1.98－1.71(m、3H)、0.52－0.33(m、4H)。

實施例10；[6－(4－氯基－苯氧基)－吡啶－3－基]－(4－環丙基－[1,4]二氮－1－基)－甲酮。

MS(ESI)：質量計算C₂₀ H₂₂ ClN₃ O₂ 、371.14；尋得m/z：372.4[M＋H]^＋。

¹ H NMR(CDCl₃ )：8.23(d、J＝2.2Hz、1H)、7.82－7.76(m、1H)、7.40－7.35(m、2H)、157.12－7.07(m、2H)、6.96(d、J＝8.8Hz、1H)、3.78－3.71(m、2H)、3.53－3.45(m、2H)、2.98－2.93(m、1H)、2.88－2.75(m、3H)、1.97－1.75(m、3H)、0.52－0.34(m、4H)。

實施例11；3－[5－(4－環丙基－[1,4]二氮－1－羰基)－吡啶－2－基氧]－苯甲腈。

MS(ESI)：質量計算C₂₁ H₂₂ N₄ O₂ 、362.17；尋得m/z：363.7[M＋H]^＋。

¹ H NMR(CDCl₃ )：8.23(br s、1H)、7.87－7.82(m、1H)、7.55－7.51(m、2H)、7.50(br s、1H)、7.45－7.41(m、1H)、7.04(d、J＝8.5Hz、1H)、3.79－3.74(m、2H)、3.55－3.49(m、2H)、3.00－2.95(m、1H)、2.89－2.78(m、3H)、2.00－1.79(m、3H)、0.54－0.36(m、4H)。

實施例12；[6－(4－氯基－3－甲基－苯氧基)－吡啶－3－基]－(4－環丙基－[1,4]二氮－1－基)－甲酮。

MS(ESI)：質量計算C₂₁ H₂₄ ClN₃ O₂ 、385.16；尋得m/z：386.2[M＋H]^＋。

¹ H NMR(400MHz、CDCl₃ )：8.25(d、J＝1.9Hz、1H)、7.82－7.77(m、1H)、7.38(d、J＝8.2Hz、1H)、7.04(d、J＝2.7Hz、1H)、6.99－6.92(m、2H)、3.78－3.72(m、2H)、3.56－3.47(m、2H)、3.00－2.94(m、1H)、2.89－2.76(m、3H)、1.99－1.76(m、3H)、0.53－0.35(m、4H)。

實施例13；(4－環丙基－[1,4]二氮－1－基)－(6－苯氧基－吡啶－3－基)－甲酮。

MS(ESI)：質量計算C₂₀ H₂₃ N₃ O₂ ,337.18；尋得m/z：338.2[M＋H]^＋。

¹ H NMR(CDCl₃ )：8.23(d、J＝2.5Hz、1H)、7.82－7.76(m、1H)、7.46－7.41(m、2H)、157.27－7.23(m、1H)、7.19－7.14(m、2H)、6.95(d、J＝8.2Hz、1H)、3.78－3.73(m、2H)、3.56－3.48(m、2H)、3.00－2.94(m、1H)、2.89－2.76(m、3H)、1.99－1.76(m、3H)、0.53－0.35(m、4H)。

實施例14；(4－環丁基－[1,4]二氮－1－基)－[6－(3,4－二氯基－苯氧基)－吡啶－3－基]－甲酮。

MS(ESI)：質量計算C₂₁ H₂₃ Cl₂ N₃ O₂ ,419.12；m/z基礎,420.3[M＋H]^＋。

¹ H NMR(CDCl₃ )：8.23(br s、1H)、7.82(dd、J＝8.3、2.3Hz、1H)、7.47(d、J＝8.8Hz、1H)、7.29(d、J＝3.0Hz、1H)、7.03(dd、J＝8.6、2.3Hz、1H)、6.99(d、J＝8.6Hz、1H)、3.80－3.73(m、2H)、3.57－3.48(m、2H)、2.96－2.81(m、1H)、2.65－2.59(m、1H)、2.53－2.41(m、3H)、2.10－1.91(m、3H)、1.89－1.65(m、5H)。

實施例15；[6－(3,4－二氯基－苯氧基)－吡啶－3－基]－(4－異丙基－[1,41二氮－1－基]－甲酮。

MS(ESI)：質量計算C₂₀ H₂₃ Cl₂ N₃ O₂ 、407.12；尋得m/z：408.2[M＋H]^＋。

¹ H NMR(CDCl₃ )：8.24(br s、1H)、7.82(dd、J＝8.3、2.5Hz、1H)、7.47(d、J＝8.6Hz、1H)、7.29(d、J＝3.0Hz、1H)、7.03(dd、J＝8.3、1.3Hz、1H)、6.99(d、J＝8.4Hz、101H)、3.78－3.72(m、2H)、3.51－3.45(m、2H)、2.99－2.84(m、1H)、2.82－2.76(m、1H)、2.71－2.58(m、3H)、1.95－1.86(m、1H)、1.81－1.72(m、1H)、1.06－0.94(m、6H)。

實施例16；[6－(4－氯基－3－甲基－苯氧基)－吡啶－3－基]－(4－環丁基－[1,4]二氮－1－基)－甲酮。

MS(ESI)：質量計算C₂₂ H₂₆ ClN₃ O₂ 、399.17；尋得m/z：400.3[M＋H]^＋。

¹ H NMR(CDCl₃ )：8.23(br s、1H)、7.78(dd、J＝8.0、2.5Hz、1H)、7.35(d、J＝8.8Hz、1H)、7.01(d、J＝2.5Hz、1H)、6.96－6.89(m、2H)、3.78－3.71(m、2H)、3.56－3.46(m、2H)、2.93－2.79(m、1H)、2.64－2.57(m、1H)、2.52－2.39(m、3H)、2.37(5、3H)、2.09－201.90(m、3H)、1.88－1.54(m、5H)。

實施例17；[6－(4－氯基－3－甲基－苯氧基)－吡啶－3－基]－(4－異丙基－[1,4]二氮－1－基)－甲酮。

MS(ESI)：質量計算C₂₁ H₂₆ ClN₃ O₂ 、387.90；m/z基礎,388.3[M＋H]^＋。

¹ H NMR(CDCl₃ )：8.24(br s、1H)、7.79(dd、J＝8.6、2.3Hz、1H)、7.36(d、J＝8.6Hz、1H)、7.03(d、J＝2.8Hz、1H)、6.97－6.90(m、2H)、3.78－3.71(m、2H)、3.53－3.45(m、2H)、2.99－2.83(m、1H)、2.83－2.74(m、1H)、2.71－2.57(m、3H)、1.96－1.85(m、1H)、51.82－1.70(m、1H)、1.07－0.93(m、6H)。

實施例18；(4－環丙基－[1,4]二氮－1－基)－[6－(4－氟基－苯氧基)－吡啶－3－基]－甲酮。

MS(ESI)：質量計算C₂₀ H₂₂ FN₃ O₂ 、355.17；尋得m/z：356.4[M＋H]^＋。

¹ H NMR(CDCl₃ )：8.23(d、J＝2.3Hz、1H)、7.81－7.75(m、1H)、7.14－7.08(m、4H)、6.94(d、J＝8.6Hz、1H)、3.77－3.70(m、2H)、3.54－3.39(m、2H)、2.99－2.93(m、1H)、2.88－2.73(m、3H)、1.98－1.73(m、3H)、0.53－0.31(m、4H)。

實施例19；(4－環丁基－[1,4]二氮－1－基)－[6－(4－氟基－苯氧基)－吡啶－3－基]－甲酮。

MS(ESI)：質量計算C₂₁ H₂₄ FN₃ O₂ ,369.19；尋得m/z：370.4[M＋H]^＋。

¹ H NMR(CDCl₃ )：8.23(br s、1H)、7.79(dd、J＝8.6、2.8Hz、1H)、7.13－7.08(m、4H)、206.95(dd、J＝8.1、0.5Hz、1H)、3.81－3.71(m、2H)、3.58－3.46(m、2H)、2.96－2.78(m、1H)、2.66－2.58(m、1H)、2.53－2.39(m、3H)、0.21－1.54(m、8H)。

實施例20；3－[5－(4－環丁基－[1,4]二氮－1－羰基)－吡啶－2－基氧]－苯甲腈。

MS(ESI)：質量計算C₂₂ H₂₄ N₄ O₂ ,376.19；尋得m/z：377.5[M＋H]^＋。

¹ H NMR(CDCl₃ )：8.22(brs、1H)、7.84(dd、J＝8.6、2.8Hz、1H)、7.56－7.46(m、3H)、7.44－7.38(m、1H)、7.03(dd、J＝8.3、0.5Hz、1H)、3.82－3.71(m、2H)、3.60－3.45(m、2H)、2.87－2.79(m、1H)、2.67－2.58(m、1H)、2.54－2.39(m、3H)、2.12－1.52(m、8H)。

實施例21；(4－環丁基－[1,4]二氮－1－基)－(6－苯氧基－吡啶－3－基)－甲酮。

MS(ESI)：質量計算C₂₁ H₂₅ N₃ O₂ 、351.19；尋得m/z：352.5[M＋H]^＋。

¹ H NMR(CDCl₃ )：8.25(brs、1H)、7.78(dd、J＝8.8、2.5Hz、1H)、7.45－7.39(m、2H)、107.26－7.21(m、1H)、7.17－7.13(m、2H)、6.93(d、J＝8.5Hz、1H)、3.81－3.71(m、2H)、3.58－3.47(m、2H)、2.94－2.79(m、1H)、2.66－2.58(m、1H)、2.54－2.39(m、3H)、2.12－1.92(m、3H)、1.89－1.55(m、5H)。

實施例22；(4－環丙基－六氫吡－1－基)－[6－(4－氟基－苯氧基)－吡啶－3－基]－甲酮。

MS(ESI)：質量計算C₁₉ H₂₀ FN₃ O₂ 、341.15；尋得m/z：342.5[M＋H]^＋。

¹ H NMR(CDCl₃ )：8.24(dd、J＝2.3、0.5Hz、1H)、7.81(dd、J＝8.6、2.5Hz、1H)、7.15－7.08(m、4H)、6.96(dd、J＝8.3、0.8Hz、1H)、3.84－3.33(m、4H)、2.76－2.49(m、204H)、1.70－1.61(m、4H)、0.54－0.37(m、4H)。

實施例23；[6－(3－氯基－苯氧基)－吡啶－3－基]－(4－環丙基－[1,4]二氮－1－基)－甲酮。

MS(ESI)：質量計算C₂₀ H₂₂ ClN₃ O₂ 、371.14；尋得m/z：372.5[M＋H]^＋。

¹ H NMR(CDCl₃ )：8.25(d、J＝2.2Hz、1H)、7.83－7.77(m、1H)、7.37－7.32(m、1H)、7.23－7.20(m、1H)、7.19－7.16(m、1H)、7.07－7.04(m、1H)、6.99－6.95(m、1H)、3.78－3.71(m、2H)、3.53－3.47(m、2H)、2.98－2.93(m、1H)、2.88－2.76(m、3H)、1.97－1.76(m、3H)、0.52－0.34(m、4H)。

實施例24；[6－(3－氯基－苯氧基)－吡啶－3－基]－(4－環丁基－[1,4]二氮－1－基)甲酮。

MS(ESI)：質量計算C₂₁ H₂₁ ClN₃ O₂ 、385.16；尋得m/z：386.2[M＋H]^＋。

¹ H NMR(CDCl₃ )：8.25(br s、1H)、7.81(dd、J＝8.2、2.2Hz、1H)、7.36－7.32(m、1H)、7.23－7.19(m、1H)、7.19－7.16(m、1H)、7.07－7.03(m、1H)、6.97(dd、J＝8.5、0.8Hz、1H)、3.81－3.72(m、2H)、3.58－3.47(m、2H)、2.97－2.80(m、1H).2.68－2.58(m、1H)、2.55－2.40(m、3H)、2.11－1.93(m、3H)、1.90－1.55(m、5H)。

實施例25；[6－(4－氯基－苯氧基)－吡啶－3－基]－(4－環丁基－[1,4]二氮－1－基)甲酮。

MS(ESI)：質量計算C₂₁ H₂₁ ClN₃ O₂ 、385.16；尋得m/z：386.5[M＋H]^＋。

¹ H NMR(CDCl₃ )：8.23(s、1H)、7.80(dd、J＝8.5、2.7Hz、1H)、7.40－7.35(m、2H)、7.12－7.07(m、2H)、6.96(d、J＝8.2Hz、1H)、3.79－3.72(m、2H)、3.57－3.47(m、2H)、2.95－2.79(m、1H)、2.65－2.58(m、1H)、2.53－2.39(m、3H)、2.09－1.92(m、3H)、1.88－1.56(m、5H)。

實施例26；(4－環丁基－[1,4]二氮－1－基]－[6－(3,4－二氟基－苯氧基)－吡啶－3－基]－甲酮。

MS(ESI)：質量計算C₂₁ H₂₃ F₂ N₃ O₂ F、387.18；尋得m/z：388.5[M＋H]^＋。

¹ H NMR(CDCl₃ )：8.23(s、1H)、7.81(dd、J＝8.8、2.5Hz、1H)、7.24－7.16(m、1H)、7.05－6.96(m、2H)、6.92－6.86(m、1H)、3.80－3.73(m、2H)、3.57－3.48(m、2H)、2.95－52.79(m、1H)、2.66－2.59(m、1H)、2.54－2.40(m、3H)、2.11－1.92(m、3H)、1.89－1.60(m、5H)。

實施例27；(4－環丙基－[1,4]二氮－1－基)－[6－(3,4－二氟基－苯氧基)－吡啶3－基]－甲酮。

MS(ESI)：質量計算C₂₀ H₂₁ F₂ N₃ O₂ 、373.16；尋得m/z：374.5[M＋H]^＋。

¹ H NMR(CDCl₃ )：8.23(d、J＝2.0Hz、1H)、7.84－7.77(m、1H)、7.24－7.15(m、1H)、7.06－6.95(m、2H)、6.93－6.87(m、1H)、3.78－3.70(m、2H)、3.54－3.45(m、2H)、2.99－2.92(m、1H)、2.89－2.76(m、3H)、1.98－1.75(m、3H)、0.53－0.33(m、4H)。

實施例28；[6－(3,4－二氟基－苯氧基)－吡啶－3－基]－(4－異丙基－六氫吡－1－基)甲酮。

MS(ESI)：質量計算C₁₉ H₂₁ F₂ N₃ O₂ 、361.16；m/z基礎,362.5[M＋H]^＋。

¹ H NMR(CDCl₃ )：8.24(dd、J＝2.5、1.0Hz、1H)、7.83(dd、J＝8.3、2.3Hz、1H)、7.24－7.16(m、1H)、7.06－6.97(m、2H)、6.92－6.87(m、1H)、3.88－3.36(m、4H)、2.74(h、J＝6.8Hz、1H)、2.66－2.42(m、4H)、1.05(d、J＝6.6Hz,1H)。

實施例29；(4－環丁基－[1,4]二氮－1－基)－[6－(2－氟基－苯氧基)－吡啶－3－基]－甲酮。

MS(ESI)：質量計算C₂₁ H₂₄ FN₃ O₂ 、369.19；尋得m/z：370.5[M＋H]^＋。

¹ H NMR(CDCl₃ )：8.20(br s、1H)、7.81(dd、J＝8.6、2.0Hz、1H)、7.26－7.16(m、5H)、7.02(dd、J＝8.3、1.0Hz、1H)、3.81－3.71(m、2H)、3.59－3.46(m、2H)、2.96－2.78(m、1H)、2.66－2.58(m、1H)、2.54－2.39(m、3H)、2.11－1.91(m、3H)、1.90－1.55(m、5H)。

實施例30；(4－環丁基－[1,4]二氮－1－基)－[6－(2,4－二氟基－苯氧基)－吡啶－3－基]－甲酮。

MS(ESI)：質量計算C₂₁ H₂₃ F₂ N₃ O₂ 、387.18；尋得m/z：388.5[M＋H]^＋。

¹ H NMR(CDCl₃ )：8.18(br s、1H)、7.81(dd、J＝8.8、2.5Hz、1H)、7.22－7.16(m、1H)、7.03(dd、J＝8.5、0.8Hz、1H)、6.99－6.89(m、2H)、3.80－3.72(m、2H)、3.56－3.47(m、152H)、2.94－2.79(m、1H)、2.65－2.59(m、1H)、2.53－2.40(m、3H)、2.10－1.92(m、3H)、1.92－1.56(m、5H)。

實施例31；(4－環丙基－[1,4]二氮－1－基)－[6－(2－氟基－苯氧基)－吡啶－3－基]－甲酮。

MS(ESI)：質量計算C₂₀ H₂₂ FN₃ O₂ 、355.17；尋得m/z：356.5[M＋H]^＋。

¹ H NMR(CDCl₃ )：8.20(d、J＝2.0Hz、1H)、7.83－7.77(m、1H)、7.26－7.1(m、5H)、7.03(d、J＝8.6Hz、1H)、3.78－3.69(m、2H)、3.55－3.45(m,2H)、2.98－2.91(m、1H)、2.88－2.75(m、3H)、1.97－1.75(m、3H)、0.53－0.33(m、4H)。

實施例32；(4－環丙基－[1,4]二氮－1－基)－[6－(2,4－二氟基－苯氧基)－吡啶－3－基]－甲酮。

¹ H NMR(CDCl₃ )：8.18(d、J＝2.0Hz、1H)、7.83－7.77(m,1H)、7.24－7.16(m、1H)、7.03(d、J＝8.6Hz、1H)、7.00－6.89(m、2H)、3.77－3.70(m,2H)、3.53－3.45(m、2H)、2.98－2.93(m、1H)、2.87－2.75(m、3H)、1.98－1.75(m、3H)、0.52－0.33(m、4H)。

實施例33；(4－環丁基－[1,4]二氮－1－基)－[6－(3,5－二氯基－苯氧基)－吡啶－3－基]－甲酮。

MS(ESI)：質量計算C₂₁ H₂₃ Cl₂ N₃ O₂ 、419.12；尋得m/z：420.5[M＋H]^＋。

¹ H NMR(CDCl₃ )：8.25(br s、1H)、7.83(dd、J＝8.3、2.3Hz、1H)、7.22(dd、J＝1.8、1.8Hz、1H)、7.08(d、J＝2.0Hz、1H)、6.99(dd、J＝8.3、0.5Hz、1H)、3.82－2.60(m、151H)、2.55－2.41(m、3H)、2.12－1.94(m、3H)、1.90－1.57(m、5H)。

實施例34；(4－環丙基－[1,4]二氮－1－基)－[6－(2,5－二氟基－苯氧基)－吡啶－3－基]－甲酮。

¹ H NMR(CDCl₃ )：8.20(d、J＝1.9Hz、1H)、7.84－7.79(m、1H)、7.18－7.12(m、1H)、7.04(d、J＝8.5Hz、1H)、7.02－6.97(m、1H)、6.95－6.89(m、1H)、3.78－2.71(m、2H)、3.53－3.46(m、2H)、2.98－2.93(m、1H)、2.87－2.76(m、3H)、1.97－1.76(m、3H)、0.51－0.35(m、4H)。

實施例35；(4－環丙基－[1,4]二氮－1－基)－[6－(3,5－二氯基－苯氧基)－吡啶3－基]－甲酮。

MS(ESI)：質量計算C₂₀ H₂₁ Cl₂ N₃ O₂ 、405.10；尋得m/z：406.4[M＋H]^＋。

¹ H NMR(CDCl₃ )：8.25(br s、1H)、7.85－7.79(m、1H)、7.23(dd、J＝1.9、1.9Hz、1H)、7.09(d、J＝1.6Hz、1H)、6.99(d、J＝8.2Hz、1H)、3.78－3.72(m、2H)、3.53－3.47(m、2H)、2.94－2.89(m、1H)、2.89－2.77(m、3H)、1.98－1.76(m、3H)、0.53－0.35(m、4H)。

實施例36；(4－環丁基－[1,4]二氮－1－基)－[6－(3,5－二氟基－苯氧基)－吡啶－3－10基]－甲酮。

MS(ESI)：質量計算C₂₁ H₂₃ F₂ N₃ O₂ 、387.18；m/z基礎，388.5[M＋H]^＋。

實施例37；(4－環丙基－[1,4]二氮－1－基)－[6－(3－氟基－苯氧基)－吡啶－3－基]－甲酮。

¹ H NMR(CDCl₃ )：8.30－8.12(m、1H)、7.86－7.73(m、1H)、7.43－7.33(m、1H)、7.03－7.83(m、4H)、3.84－3.65(m、1H)、3.57－3.36(m、3H)、3.00－2.92(m、1H)、2.90－2.70(m、3H)、2.00－1.66(m、3H)、0.54－0.34(m、4H)。

實施例38：[6－(3－氟基－苯氧基)－吡啶－3－基]－(4－異丙基－[1,4]二氮－1－基)甲酮。

MS(ESI)：質量計算C₂₀ H₂₄ FN₃ O₂ 、357.19；尋得m/z：358.5[M＋H]^＋。

¹ H NMR(CDCl₃ )：8.32－8.21(m、1H)、7.86－7.76(m、1H)、7.42－7.32(m、1H)、7.03－6.85(m、4H)、3.85－3.68(m、2H)、3.59－3.40(m、2H)、3.08－2.77(m、2H)、2.73－2.58(m、3H)、2.02－1.86(m、2H)、1.15－0.89(m、6H)。

實施例39；(4－環丁基－[1,4]二氮－1－基)－[6－(3－氟基－苯氧基)－吡啶－3－基]－甲酮。

¹ H NMR(CDCl₃ )：8.29－8.22(m、1H)、7.86－7.77(m、1H)、7.42－7.32(m、1H)、7.01－6.87(m、4H)、3.84－3.72(m、2H)、3.59－3.46(m、2H)、2.98－2.78(m、1H)、2.68－2.58(m、1H)、2.55－2.38(m、3H)、2.12－1.54(m、8H)。

實施例40；(4－環丁基－[1,4]二氮－1－基)－[6－(3－甲基－4－甲基硫烷基－苯氧基)－吡啶－3－基]－甲酮。

MS(ESI)：質量計算C₂₃ H₂₉ N₃ O₂ S、411.12；尋得m/z：412.5[M＋H]^＋。

¹ H NMR(CDCl₃ )：8.31－8.19(m、1H)、7.83－7.74(m、1H)、7.24－7.17(m、1H)、7.03－6.88(m、3H)、3.84－3.66(m、2H)、3.62－3.45(m、2H)、2.99－2.77(m、1H)、2.69－2.67(m、1H)、2.56－2.38(m、6H)、3.52(s、3H)、2.13－1.50(m、8H)。

實施例41；(4－環丙基－[1,4]二氮－1－基)－[6－(3－甲基－4－甲基硫烷基－苯氧基)－吡啶－3－基]－甲酮。

MS(ESI)：質量計算C₂₂ H₂₇ N₃ O₂ S、397.18；尋得m/z：398.5[M＋H]^＋。

¹ H NMR(CDCl₃ )：8.30－8.19(m、1H)、7.84－7.70(m、1H)、7.24－7.18(m、1H)、7.05－6.88(m、3H)、3.84－3.68(m、2H)、3.56－3.46(m、2H)、3.01－2.91(m、1H)、2.89－2.72(m、3H)、2.47(s、3H)、2.35(s、3H)、1.99－1.71(m、3H)、0.56－0.26(m、4H)。

實施例42；(4－異丙基－[1,4]二氮－1－基)－[6－(3－甲基－4－甲基硫烷基－1－苯氧基)－吡啶－3－基]－甲酮。

MS(ESI)：質量計算C₂₂ H₂₉ N₃ O₂ S、399.20；尋得m/z：400.5[M＋H]^＋。

¹ H NMR(CDCl₃ )：8.29－8.20(m、1H)、7.81－7.65(m、1H)、7.24－7.18(m、1H)、7.02－6.90(m、3H)、3.83－3.63(m、2H)、3.57－3.43(m、2H)、3.06－2.74(m、2H)、2.72－2.5615(m、3H)、2.47(s、3H)、3.52(s、3H)、1.98－1.87(m、1H)、1.84－1.71(m、1H)、1.12－0.90(m、6H)。

實施例43；[6－(3,4－二氯基－苯氧基)－吡啶－2－基]－(4－異丙基－六氫吡－1－基)甲酮。

步驟A；(6－溴基－吡啶－2－基)－(4－異丙基－六氫吡－1－基)－甲酮。

6－溴基－嘧啶－2－羧酸(100.00 mg、0.50 mmol)之DCM(5.0 mL)溶液添加1－異丙基六氫吡(95.20 mg、0.74 mmol)，隨後添加1－(3－二甲基胺基丙基)－3－乙基碳二亞胺氫氯酸(EDO；189.78 mg、0.99 mmol)、1－氫氧基苯甲三唑(HOBt；133.78 mg、0.99 mmol)，及iPr₂ NEt(0.86 mL、4.95 mmol)。室溫下18 h後，將混合物以水稀釋並以DCM萃取。以FCC純化得出所需產物(83.0 mg、54%)。MS(ESI)：質量計算C₁₃ H₁₈ BrN₃ O、311.06；尋得m/z：312.2[M＋H]^＋。

¹ H NMR(CDCl₃ )：7.69－7.59(m、2H)、7.56－7.52(m、1H)、3.84－3.76(m、2H)、2.79－2.68(m、1H)、2.62(t、J＝5.1Hz、2H)、2.53(t、J＝5.1Hz、2H)、1.06(d、J＝6.5Hz、6H)。鑑定1(人體H₃ )：K_i ＝1400nM。

步驟B。 (6－溴基－吡啶－2－基)－(4－異丙基－六氫吡－1－基)－甲酮(76.7 mg、0.25 mmol)之DMF(2.5 mL)溶液添加3,4二氯基酚(40.07 mg、0.25 mmol)及K₂ CO₃ (101.93 mg、0.74 mmol)。120℃ 18h後，將混合物冷卻至室溫，以水稀釋，並以DCM萃取。以FCC純化後進行逆相HPLC(鹼性狀態)得出所需產物(10.0 mg、3.5%)。MS(ESI)：質量計算C₁₉ H₂₁ Cl₂ N₃ O₂ 、393.10；尋得m/z：394.3[M＋H]^＋。¹ H NMR(CDCl₃ )：7.82(dd、J＝8.2、7.4Hz、1H)、157.52－7.44(m、2H)、7.26(d、J＝2.7Hz、1H)、7.06－6.98(m、2H)、3.75－3.67(m、2H)、3.50－3.44(m、2H)、2.70－2.61(m、1H)、2.55－2.48(m、2H)、2.23－2.15(m、2H)、1.01(d、J＝6.6Hz、6H)。

實施例44－52之化合物使用類似於實施例43敘述之方法製備。其中三氟乙酸鹽類之取得與純化係使用製備性HPLC(酸性狀態)。

實施例44；(4－環丙基－[1,4]二氮－1－基)－[6－(3,4－二氯基－苯氧基)－吡啶－2－基]－甲酮。

StepA：(6－溴基－吡啶－2－基)－(4－環丙基－[1,4]二氮－1－基)甲酮。

MS(ESI)：質量計算C₁₄ H₁₈ BrN₃ O、323.06；尋得m/z：326.3[M＋H]^＋。

¹ H NMR(CDCl₃ )：7.67－7.63(m、1H)、7.62－7.58(m、1H)、7.54－7.51(m、1H)、3.80－3.73(m、2H)、3.62－3.53(m、2H)、3.00－2.95(m、1H)、2.92－2.81(m、3H)、1.99－1.81(m、3H)、0.54－0.35(m、4H).鑑定1(人體H₃ )：Ki＝431nM。

步驟B。 MS(ESI)：質量計算C₂₀ H₂₁ C₁₂ N₃ O₂ 、405.10；m/z基礎,406.4[M＋H]^＋。

¹ H NMR(CDCl₃ )：7.85－7.78(m、1H)、7.49－7.40(m、2H)、7.29－7.24(m、1H)、7.04－6.97(m、2H)、3.71－3.64(m、2H)、3.43－3.35(m、2H)、2.91－2.85(m、1H)、2.75－2.69(m、1H)、2.64－2.59(m、1H)、2.44－2.38(m、1H)、1.93－1.85(m、1H)、51.64－1.50(m、2H)、0.51－0.28(m、4H)。

實施例45；(4－環丁基－[1,4]二氮－1－基)－[6－(3,4－二氯基－苯氧基)－吡啶－2－基]－甲酮。

步驟A：(6－溴基－吡啶－2－基)－(4－環丁基－[1,4]二氮－1－基)－甲酮。

MS(ESI)：質量計算C₁₅ H₂₀ BrN₃ O、337.08；尋得m/z：339.2[M＋H]^＋。

¹ H NMR(CDCl₃ )：7.67－7.58(m,2H)、7.54－7.50(m,1H)、3.85－3.74(m,2H)、3.69－3.52(m,2H)、3.01－2.86(m,1H)、2.69－2.44(m,4H)、2.14－1.53(m,8H).鑑定1(人體H₃ )：Ki＝33 nM。

步驟B。 MS(ESI)：質量計算C₂₁ H₂₃ Cl₂ N₃ O₂ 、419.12；尋得m/z：420.4[M＋H]^＋。¹ H NMR(CDCl₃ )：7.86－7.78(m、1H)、7.50－7.39(m、2H)、7.28－7.23(m、1H)、7.04－6.97(m、2H)、3.73－3.66(m、2H)、3.48－3.42(m、1H)、3.39(t、J＝6.5Hz、1H)、2.91－2.58(m、1H)、2.57－2.51(m、1H)、2.91－2.58(m、1H)、2.23－2.20(m、1H)、2.14－1.87(m、4H)、1.86－1.48(m、5H)。

實施例46；[6－(3,4－二氯基－苯氧基)－吡啶－2－基]－(4－異丙基－[1,4]二氮－1－基)－甲酮。

StepA；(6－溴基－吡啶－2－基)－(4－異丙基－[1,4]二氮－1－基)－甲酮。 MS(ESI)：質量計算C₁₄ H₂₀ BrN₃ O,325.08；m/z基礎,328.3[M＋H]^＋。¹ H NMR(CDCl₃ )：7.68－7.58(m、2H)、7.54－7.50(m、1H)、3.82－3.72(m、2H)、3.63－3.53(m、2H)、3.01－2.87(m、1H)、2.84－2.76(m、1H)、2.77－2.61(m、3H)、2.02－1.78(m、2H)、1.08－0.95(m、6H).鑑定1(人體H3)：K_i ＝752nM。

步驟B。 MS(ESI)：質量計算C₂₀ H₂₃ C₁₂ N₃ O₂ ，407.12；m/z基礎，408.4[M＋H]^＋。¹ H NMR(CDCl₃ )：7.86－7.79(m、1H)、7.51－7.40(m、2H)、7.25(d、J＝52.7、1H)、7.03－6.96(m、2H)、3.73－3.67(m、2H)、3.65－3.57(m、2H)、3.47－3.43(m、1H)、3.41－3.35(m、1H)、2.99－2.67(m、2H)2.62－2.54(m、1H)、2.45－2.32(m、2H)、1.98－1.41(m、2H)、1.00－0.92(m、6H)。

實施例47；[6－(4－氯基－3－甲基－苯氧基)－吡啶－2－基]－(4－環丙基－[1,4]二氮－1－基)－甲酮三氟乙酸鹽。

MS(ESI)：質量計算C₂₁ H₂₄ ClN₃ O₂ 、385.16；尋得m/z：386.5[M＋H]^＋。¹ H NMR(MeOD)：8.04－7.94(m、1H)、7.62－7.39(m、2H)、7.25－7.10(m、2H)、7.08－6.96(m、1H)、4.42－3.08(m、7H)、3.03－2.96(m、1H)、2.92－2.82(m、0.5H)、2.59－2.50(m、0.5H)、2.44－2.35(m、3H)、2.28－2.04(m、1H)、1.95－1.35(m、1H)、1.09－0.86(m、4H)。

實施例48；[6－(4－氯基－3－甲基－苯氧基)－吡啶－2－基]－(4－環丁基[1,4]二氮－1－基)－甲酮三氟乙酸鹽。

MS(ESI)：質量計算C₂₂ H₂₆ ClN₃ O₂ 、399.17；m/z基礎，400.5[M＋H]^＋。

¹ H NMR(MeOD)：8.09－7.90(m、1H)、7.63－7.37(m、2H)、7.26－7.10(m、2H)、7.08－6.94(m、1H)、4.32－3.24(m、7H)、3.19－2.50(m、3H)、2.50－1.20(m、7H)、1.98－1.67(m、3H)。

實施例49；[6－(4－氯基－3－甲基－苯氧基)－吡啶－2－基]－(4－異丙基[1,4]二氮－1－基)－甲酮三氟乙酸鹽。

MS(ESI)：質量計算C₂₁ H₂₆ ClN₃ O₂ 、387.17；尋得m/z：388.5[M＋H]^＋。

¹ H NMR(MeOD)：8.08－7.93(m、1H)、7.50－7.38(m、2H)、7.29－7.09(m、2H)、7.07－6.96(m、1H)、4.18－3.86(m、1H)、3.86－3.40(m、4H)、3.41－2.82(m、4H)、2.44－2.355(m、3H)、2.33－1.97(m、1H)、1.93－1.76(m、1H)、1.39－1.08(m、6H)。

實施例50；[5－(3,4－二氯基－苯氧基)－吡啶－2－基]－(4－異丙基－[1,4]二氮－1－基)－甲酮三氟乙酸鹽。

StepA；(5－溴基－吡啶－2－基)－(4－異丙基－[1,4]二氮－1－基)－甲酮。

MS(ES I)：質量計算C₁₄ H₂₀ BrN₃ O、326.08；尋得m/z：328.4[M＋H]^＋。¹ H NMR(CDCl₃ )：8.64(dd、J＝2.4、0.8Hz、1H)、7.93－7.89(m、1H)、7.56－7.52(m、1H)、3.81－7.75(m、2H)、3.60－3.53(m、2H)、3.00－2.85(m、1H)、2.83－2.77(m、1H)、2.72－2.60(m、3H)、1.97－1.90(m、1H)、1.84－1.72(m、1H)、1.05－0.96(m、6H).鑑定1(人體H3)：K_i ＝194nM。

步驟B。 MS(ESI)：質量計算C₂₀ H₂₃ Cl₂ N₃ O₂ 、407.12；尋得m/z：408.4[M＋H]^＋。¹ H NMR(MeOD)：8.45－8.34(m、1H)、7.87－7.71(m、1H)、7.62－7.55(m、2H)、7.38－7.32(m、1H)、7.14－7.05(m、1H)、4.23－3.50(m、7H)、3.45－3.27(m、2H)、2.39－2.10(m、2H)、1.44－1.34(m、6H)。

實施例51；(4－環丁基－[1,4]二氮－1－基)－[5－(3,4－二氯基－苯氧基)－吡啶－2－基]－甲酮三氟乙酸鹽。

步驟A；(5－溴基－吡啶－2－基)－(4－環丁基－[1,4]二氮－1－基)－甲酮。MS(ESI)：質量計算C₁₅ H₂₀ BrN₃ O、337.08；尋得m/z：340.4[M＋H]^＋。¹ H NMR(CDCl₃ )：8.66－8.61(m、1H)、7.95－7.89(m、1H)、7.58－7.52(m、1H)、3.82－3.76(m、2H)、3.65－3.55(m、2H)、2.98－2.82(m、1H)、2.67－2.60(m、1H)、2.56－2.44(m、3H)、2.12－1.55(m、8H).鑑定1(人體H3)：K_i ＝11nM。

步驟B。 MS(ESI)：質量計算C₂₁ H₂₃ Cl₂ N₃ O₂ 、419.12；尋得m/z：420.4[M＋H]^＋。¹ H NMR(MeOD)：8.49－8.31(m、1H)、7.92－7.72(m、1H)、7.70－7.53(m、2H)、7.77－7.28(m、1H)、7.21－7.04(m、1H)、4.37－4.02(m、1H)、3.97－3.02(m、8H)、2.52－2.06(m、6H)、2.01－1.71(m、2H)。

實施例52；(4－環丙基－[1,4]二氮－1－基)－[5－(3,4－二氯基－苯氧基)－吡啶－2－基]－甲酮三氟乙酸鹽。

StepA：(5－溴基－吡啶－2－基)－(4－環丙基－[1,4]二氮－1－基)甲酮。 MS(ESI)：質量計算C₁₄ H₁₈ BrN₃ O、323.06；尋得m/z：324.4[M＋H]^＋。¹ H NMR(CDCl₃ )：8.66－8.62(m、1H)、7.95－7.89(m、1H)、7.58－7.51(m、1H)、153.82－3.73(m、2H)、3.63－3.52(m、2H)、3.01－2.94(m、1H)、2.90－2.78(m、3H)、2.01－1.78(m、3H)、0.54－0.34(m、4H).鑑定1(人體H3)：Ki＝115nM。

步驟B。 MS(ESI)：質量計算C₂₀ H₂₁ Cl₂ N₃ O₂ 、405.10；尋得m/z：406.4[M＋H]^＋。¹ H NMR(MeOD)：8.43－8.32(m、1H)、7.87－7.72(m、1H)、7.64－7.42(m、2H)、7.40－7.29(m、1H)、7.14－7.01(m、1H)、4.08－3.43(m、8H)、3.08－2.93(m、201H)、2.48－2.09(m、2H)、1.12－0.94(m、4H)。

實施例53；3－(3,4－二氯基－苯氧基)－6－(4－異丙基－六氫吡－1－羰基)嘧啶－2－甲腈三氟乙酸鹽。

步驟A：5－溴基－嘧啶－2－羧酸甲基酯。 5－溴基－2－嘧啶羧酸(26.2 g、0.124 mol)與濃H₂ SO₄ (12.5 mL)於MeOH(250 mL)之混合物中加熱至60℃並以更多MeOH(250 mL)稀釋。60℃ 18h後，將混合物冷卻至室溫以DCM稀釋，並以21 g KOH之200 mL水溶液、sat.K₂ CO₃ 與水沖洗。將有機層乾燥並濃縮得出標題化合物(21.4 g、76%)為白色固體。該物使用於下步驟不需進一步純化。

步驟B；5－溴基－1－酮基－嘧啶－2－羧酸甲基酯。 5－溴基－嘧啶－2－羧酸甲基酯(10.1 g、46.8 mmol)與過氧化脲氫複合物(9.33 g、99.2 mmol)之乙腈(150 mL)0℃混合物添加三氟乙酐(13.0 mL、93.7 mmol)。2h後，將混合物倒入0.5 M HCl並以DCM萃取。將有機層以NaHCO₃ 沖洗、乾燥並濃縮。殘餘物以FCC(乙基乙酸(EtOAc)/己烷)純化得出標題化合物(9.70 g、89%)為無色黏性油。MS(ESI)：質量計算C₇ H₆ BrNO₃ 、230.95：尋得m/z：232.2[M＋H]^＋。¹ H NMR(d⁶ －丙酮)：8.49－8.48(m、1H)、7.63－7.62(m、2H)、3.89(s、3H)。

步驟C；5－溴基－6－氰基－嘧啶－2－羧酸甲基酯。 5－溴基－1－酮基－嘧啶－2－羧酸甲基酯(9.43 g、40.6 mmol)、TMSCN(54 mL)，及氯化二甲基胺甲醯(38 mL)之混合物加熱至50℃ 16 h。將混合物放置冷卻至室溫及傾倒於含NaOH(40 g、1 mol)之冰水上。混合物以DCM萃取(2x)，且將混合之有機層乾燥並濃縮得出粗產物為紅色固體。自濃縮母液之熱MeOH及FCC(EtOAc/己烷)共同再結晶得出標題化合物(7.51 g、77%)。¹ H NMR(d⁶ －丙酮)：8.83(d、J＝8.4Hz、1H)、8.27(d、J＝8.4Hz、1H)、3.96(s、3H)。

步驟D；5－溴基－6－氰基－嘧啶－2－羧酸。三甲基矽醇酸鉀(0.80 g、6.22 mmol)之THF(26 mL)溶液添加5－溴基－6－氰基－嘧啶－2－羧酸甲基酯(998 mg、4.15 mmol)。將混合物加熱至50℃ 3 h，隨後冷卻至室溫並以HCl(4N於二烷中：1.60 mL)處理。30分鐘後，將混合物濃縮。將殘餘物溶於熱EtOAc並過濾。將濾液濃縮得出標題化合物(993 mg、>100%)，其使用於下步驟不需進一步純化。

步驟E；3－溴基－6－(4－異丙基－六氫吡－1－羰基)－嘧啶－2－5甲腈。將5－溴基－6－氰基－嘧啶－2－羧酸(875 mg、3.85 mmol)、HOBt(882 mg、6.53 mmol)，及EDC(1.11 g、5.80 mmol)於DMF(32 mL)中之混合物攪拌5分鐘隨後並以1－異丙基－六氫吡(943 mg、7.35 mmol)處理。5 h後，將混合物以DCM稀釋，以1N NaOH與水沖洗，乾燥並濃縮。以FCC純化殘餘物得出黏性泡沫，等待其結晶。以逆相HPLC進一步純化得出標題化合物(476 mg、37%)。MS(ESI)：質量計算C₁₄ H₁₇ BrN₄ O、336.06；尋得m/z：337.2[M＋H]^＋。¹ H NMR(d⁶ －丙酮)：8.43(d、J＝8.4Hz、1H)、7.83(d、J＝8.4Hz、1H)、3.70－3.68(m、2H)、3.51－3.49(m、2H)、2.73(septet、J＝6.6Hz、1H)、2.58－2.56(m、2H)、2.50－2.48(m、2H)、1.01(d、J＝6.6Hz、6H)。

步驟F. 將3－溴基－6－(4－異丙基－六氫吡－1－羰基)嘧啶－2－甲腈(54.4 mg)、3,4－二氯基酚(76.8 mg)，及無水Cs₂ CO₃ (350 mg)於DMSO(0.6 mL)中之混合物以微波照射加熱至150℃ 30分鐘。將混合物以HPLC純化得出標題化合物(18.5 mg、31%)為TFA鹽。MS(ESI)：質量計算C₂₀ H₂₀ Cl₂ N₄ O₂ 、418.10；尋得m/z：419.2[M＋H]^＋。¹ H NMR(MeOD)：8.00(d、J＝9.0Hz、1H)、7.67(d、J＝8.4Hz、1H)、7.63(d、J＝9.0Hz、1H)、7.51(d、J＝3.0Hz、1H)、7.23－7.21(dd、J＝8.7、2.4Hz、1H)、4.87－4.80(br s、1H)、4.59－4.48(br s、1H)、3.70－3.46(m、4H)、3.35－3.18(br s、3H)、1.41(d、J＝7.2Hz、6H)。

實施例54；3－(3,4－二氯基－苯氧基)－6－(4－異丙基－六氫吡－1－羰基)嘧啶－2－羧酸醯胺三氟乙酸鹽。

自實施例53，使用實施例62敘述之方法取得標題化合物(9.8mg、16%)。MS(ESI)：質量計算C₂₀ H₂₂ Cl₂ N₄ O₃ 、436.11；尋得m/z：437．3[M＋H]^＋。¹ H NMR(MeOD)：7.97(d、J＝9.0Hz、1H)、7.70(d、J＝9.0Hz、1H)、7.58(d、J＝8.4Hz、1H)、7.31(d、J＝3.0Hz、51H)、7.06－7.04(dd、J＝8.7、3.0Hz、1H)、4.6(br s、1H)、3.90(s、2H)、3.69－3.55(m、3H)、3.55－3.46(br s、1H)、3.42－3.20(br m、3H)、1.41(d、J＝7.2Hz、6H)。

實施例55；6－(4－環丙基－[1,4]二氮－1－羰基)－3－(4－甲基硫烷基－苯氧基)－嘧啶－2－甲腈。

步驟A：5－溴基－1－酮基－嘧啶－2－羧酸。 5－溴基－吡啶甲酸(18.5 g、91.6 mmol)及過氧化脲氫複合物(18.2 g、0.194 mol)於乙腈(275 mL)中之0℃混合物添加三氟乙酐(26 mL、0.187 mol)。4.5 h後，於0℃將混合物以Na₂ S₂ O₃ 處理，攪拌10分鐘，隨後並以DCM萃取(300 mL x 5)。將混合之有機層濃縮得出粗產物，將其懸浮於沸水(500 mL)並過濾。將濾出固體以MeOH(500 mL)研製二次，留下黃色固體。將水相及甲醇萃取物混合並濃縮至乾燥得出該酸>100%為棕褐色固體。MS(ESI)：質量計算C₆ H₄ BrNO₃ 、216.94；尋得m/z：218.1[M＋H]^＋。

¹ H NMR(d⁶ －DMSO)：17.70(s、1H)、9.19(d、J＝1.5Hz、1H)、8.18－8.12(m、2H)。

步驟B；(5－溴基－1－酮基－吡啶－2－基)－(4－環丙基－[1,4]二氮－1－基)甲酮。將5－溴基－1－酮基－吡啶－2－羧酸(1.12 g、5.15 mmol)、HOBt(1.17 g、8.69 mmol)，及EDC(1.56 g、8.14 mmol)於DMF(32 mL)中之混合物攪拌5分鐘，隨後並以1－環丙基－[1,4]二氮二氫氯酸(1.38 g、6.48 mmol)及1,8－二氮二環[5.4.0]十一－7－烯(DBU；2.3 mL、15.4 mmol)處理。22 h後，將混合物以DCM稀釋並以1 N NaOH及水沖洗。將有機層乾燥並濃縮。將殘餘物以FCC純化得出標題化合物(1.13 g、65%)。MS(ESI)：質量計算C₁₄ H₁₈ BrN₃ O₂ 、339.06；尋得m/z：340.2[M＋H]^＋。

步驟C；3－溴基－6－(4－環丙基－[1,4]二氮－1－羰基)－嘧啶－2－甲腈。標題化合物(76%)使用類似實施例53、步驟C所述方法製備。MS(ESI)：質量計算C₁₅ H₁₇ BrN₄ O、348.0586；尋得m/z：349.6[M＋H]^＋。¹ H NMR(d⁶ －丙酮)：8.42(d、J＝8.4Hz、1H)、7.83－7.81(m、1H)、3.70－3.68(m、2H)、3.55－3.52(m、2H)、2.93－2.91(m、1H)、2.87－2.80(m、3H)、1.96－1.87(m、2H)、1.84－1.80(m、1H)、0.46－0.44(m、1H)、0.43－0.41(m、1H)、0.37－0.35(m、1H)、0.32－0.30(m、1H)。

步驟D. 標題化合物(71%)使用類似實施例53、步驟F所述方法以FCC純化製備。MS(ESI)：質量計算C₂₂ H₂₄ N₄ O₂ S、408.16；尋得m/z：409.7[M＋H]^＋。¹ H NMR(d⁶ －丙酮)：7.87－7.85(dd、J＝8.7、3.6Hz、1H)、7.51(d、J＝9.0Hz、1H)、7.43(d、J＝8.4Hz、2H)、7.26(d、J＝9.0Hz、2H)、3.70－3.68(m、2H)、3.61－3.58(m、2H)、3.40－153.37(m、3H)、2.92－2.88(m、2H)、2.85－2.81(m、2H)、2.77－2.70(m、3H)、2.54(s、3H)、1.96－1.83(m、4H)、1.75－1.71(m、1H)、0.46－0.44(m、1H)、0.43－0.40(m、1H)、0.37－0.35(m、1H)、0.33－0.30(m、2H)。

實施例56－61之化合物使用類似實施例55所述方法製備，於例外處另有敘述。

實施例56；6－(4－環丙基－[1,4]二氮－1－羰基)－3－(吡啶－3－基氧)－吡啶－2－甲腈氫氯酸鹽。

MS(ESI)：質量計算C₂₀ H₂₁ N₅ O₂ 、363.18；尋得m/z：364.7[M＋H]^＋。

¹ H NMR(d⁶ －丙酮)：8.62(d、J＝2.5Hz、1H)、8.56－8.55(dd、J＝4.8、1.5Hz、1H)、7.90－7.88(dd、J＝8.8、3.5Hz、1H)、7.78－7.75(m、1H)、7.63(d、J＝9.0Hz、1H)、7.56－7.54(dd、J＝8.5、5.0Hz、1H)、3.70(m、2H)、3.62－3.58(m、2H)、2.93－2.88(m、2H)、2.85－2.81(m、2H)、1.96－1.83(m、3H)、0.47－0.41(m、2H)、0.38－0.35(m、1H)、0.33－0.31(m、1H)。將自由鹼溶於過量HCl(1.25於MeOH中)並濃縮得出氫氯酸鹽。

實施例57；3－(4－氯基－3－甲基－苯氧基)－6－(4－環丙基－[1,4]二氮－1－5羰基)－吡啶－2－甲腈。

MS(ESI)：質量計算C₂₂ H₂₃ ClN₄ O₂ 、410.15；尋得m/z：411.1[M＋H]^＋。

¹ H NMR(CDCl₃ )：7.86(d、J＝8.8Hz、1H)、7.41(d、J＝8.6Hz、1H)、7.27(d、J＝9.9Hz、1H)、7.00(d、J＝2.4Hz、1H)、6.90(dd、J＝8.5、2.6Hz、1H)、3.78－3.74(m、2H)、103.70－3.64(m、2H)、2.98－2.94(m、2H)、2.88－2.83(m、2H)、2.39(s、3H)、1.98－1.86(m、3H)、0.52－0.36(m、4H)。

實施例58；6－(4－環丙基－[1,4]二氮－1－羰基)－3－(3,4－二氯基苯氧基)－嘧啶－2－甲腈。

MS(ESI)：質量計算C₂₁ H₂₀ Cl₂ N₄ O₂ 、431.31；尋得m/z：432.9[M＋H]^＋。

¹ H NMR(CDCl₃ )：7.92－7.89(m、1H)、7.54(dd、J＝8.7、0.6Hz、1H)、7.34(dd、J＝8.8、1.1Hz、1H)、7.27－7.25(m、1H)、7.00(ddd、J＝8.8、2.8、0.9Hz、1H)、3.79－3.75(m、2H)、3.70－3.64(m、2H)、2.99－2.94(m、2H)、2.89－2.83(m、2H)、1.98－1.85(m、203H)、0.52－0.37(m、4H)。

實施例59；6－(4－環丙基－[1,4]二氮－1－羰基)－3－(4－氟基－苯氧基)－嘧啶－2－甲腈。

MS(ESI)：質量計算C₂₁ H₂₁ FN₄ O₂ 、380.42；尋得m/z：381.5[M＋H]^＋。

¹ H NMR(CDCl₃ )：7.84(d、J＝8.9Hz、1H)、7.22(dd、J＝8.8、0.4Hz、1H)、7.17－7.07(m、4H)、3.79－3.70(m、2H)、3.68－3.63(m、2H)、2.97－2.91(m、2H)、2.87－2.81(m、2H)、1.97－1.83(m、3H)、0.50－0.34(m、4H)。

實施例60；6－(4－環丙基－[1,4]二氮－1－羰基)－3－(3－氟基－苯氧基)－吡啶－2－甲腈。

¹ H NMR(CDCl₃ )：7.88(d、J＝8.8Hz、1H)、7.42(dd、J＝14.7、8.2Hz、1H)、7.33(dd、J＝8.9、0.8Hz、1H)、7.05－6.95(m、1H)、6.92－6.83(m、2H)、3.78－3.73(m、2H)、3.69－3.63(m、2H)、2.98－2.93(m、2H)、2.88－2.82(m、2H)、1.97－1.85(m、3H)、0.51－0.35(m、4H)。

實施例61；6－(4－環丙基－[1,4]二氮－1－羰基)－3－(2－氟基－苯氧基)－吡啶－2－甲腈。

¹ H NMR(CDCl₃ )：7.84(d、J＝8.8Hz、1H)、7.32－7.27(m、1H)、7.27－7.21(m、3H)、207.17(dd、J＝8.8、1.1Hz、1H)、3.76－3.70(m、2H)、3.68－3.62(m、2H)、2.96－2.92(m、2H)、2.86－2.81(m、2H)、1.95－1.84(m、3H)、0.49－0.34(m、4H)。

實施例62；6－(4－環丙基－[1,4]二氮－1－羰基)－3－(4－甲基硫烷基－苯氧基)－嘧啶－2－羧酸醯胺。

將6－(4－環丙基－[1,4]二氮－1－羰基)－3－(4－甲基硫烷基－苯氧基)－嘧啶－2－甲腈(171.0 mg)、28% aq.NH₃ (5 mL)，及30% aq.H₂ O₂ (1.0 mL)於MeOH(4.0 mL)中之混合物攪拌1.5 h。將混合物以DCM稀釋並以satd.aq.Na₂ S₂ O₃ 沖洗。將有機層乾燥並濃縮。將殘餘物以逆相HPLC與FCC純化，得出標題化合物(46.4 mg、26%)。MS(ESI)：質量計算C₂₂ H₂₆ N₄ O₃ S、426.17；m/z基礎，427.8[M＋H]^＋。¹ H NMR(d⁶ －丙酮)：7.74－7.72(dd、J＝8.5、2.5Hz、1H)、7.55(br s、1H)、7.51－7.49(dd、J＝8.5、1.5Hz、101H)、7.33(d、J＝8.5Hz、2H)、7.03(d、J＝8.5Hz、2H)、6.82(br s、1H)、3.71－3.68(m、2H)、3.65－3.61(m、2H)、2.93－2.88(m、2H)、2.85－2.80(m、2H)、2.49(s、3H)、1.96－1.80(m、3H)、0.46－0.44(m、1H)、0.42－0.40(m、1H)、0.37－0.36(m、1H)、0.32－0.30(m、1H)。

實施例63；6－(4－環丙基－[1,4]二氮－1－羰基)－3－(吡啶－3－基氧)－嘧啶－2－羧酸醯胺。

標題化合物(67%)使用類似實施例62所述方法製備。MS(ESI)：質量計算C₂₀ H₂₃ N₅ O₃ 、381.18；尋得m/z：382.7[M＋H]^＋。¹ H NMR(d⁶ －丙酮)：8.37(d、J＝2.4Hz、1H)、8.35－8.34(dd、J＝4.0、1.6Hz、1H)、7.81－7.78(dd、J＝8.8、2.8Hz、1H)、7.69－7.67(m、1H)、7.61(br s、1H)、7.41－7.35(m、2H)、6.83(br s、1H)、3.72－3.69(m、2H)、3.65－3.60(m、2H)、2.94－2.80(m、5H)、1.96－1.82(m、3H)、0.48－0.44(m、1H)、0.42－0.40(m、1H)、0.38－0.34(m、1H)、0.33－0.29(m、1H)。

實施例64；[6－胺基甲基－5－(3,4－二氯基－苯氧基)－吡啶－2－基]－(4－異丙基－六氫吡－1－基)－甲酮三氟乙酸鹽。

將3－(3,4－二氯基－苯氧基)－6－(4－異丙基－六氫吡－1－羰基)－嘧啶－2－甲腈(20.0 mg、0.038 mmol)及CoCl₂ ．6H₂ O(29.7 mg、0.125 mmol)於THF/水(2：1；0.6 mL)中之混合物攪拌5分鐘，隨後並以NaBH₄ (34.3 mg、0.907 mmol)處理。6 h後，將混合物以DCM稀釋，以1 N NaOH沖洗，以Na₂ CO₃ 乾燥並濃縮。以逆相HPLC得出所需之產物為TFA鹽(4.7mg、19%)。MS(ESI)：質量計算C₂₀ H₂₄ Cl₂ N₄ O₂ 、422.13；尋得m/z：423.3[M＋H]^＋。¹ H NMR(MeOD)：7.78(d、J＝8.4Hz、1H)、7.64(d、J＝9.0Hz、1H)、7.47(d、J＝9.0Hz、1H)、7.42(d、J＝3.0Hz、1H)、7.16－7.14(dd、J＝8.7、2.4Hz、1H)、4.47(s、2H)、3.74－3.60(m、4H)、3.52－3.38(br s、2H)、3.36－3.10(br s、3H)、1.41(d、J＝6.6Hz、6H)。

實施例65－83之化合物使用前一實施例所述方法製備，除非其中另有敘述。

實施例65；(4－環戊基－[1,4]二氮－1－基)－(6－苯氧基－吡啶－3－基)－甲酮。

MS(ESI)：質量計算C₂₂ H₂₇ N₃ O₂ 、365.21；尋得m/z：366.5[M＋H]^＋。¹ H NMR(CDCl₃ )：8.33－7.25(m、1H)、7.85－7.78(m、1H)、7.48－7.42(m、2H)、7.30－7.24(m、1H)、7.20－7.13(m、2H)6.96(d、J＝8.5Hz、1H)、3.94－3.72(m、2H)、3.65－3.50(m、2H)、3.50－3.10(m、5H)、2.15－1.20(m、10H)。

實施例66；(4－環戊基－[1,4]二氮－1－基)－[6－(3,4－二氯基－苯氧基)－吡啶－3－基]－甲酮。

MS(ESI)：質量計算C₂₂ H₂₅ Cl₂ N₃ O₂ 、433.13；尋得m/z：434.5[M＋H]^＋。¹ H NMR(CDCl₃ )：8.27－8.24(m、1H)、7.84(dd、J＝8.5、2.2Hz、1H)、7.49(d、J＝8.5Hz、1H)、7.32(d、J＝2.7Hz、1H)、7.06(d、J＝2.7Hz、1H)、7.03－7.00(m、1H)、3.84－7－3.72(m、2H)、3.01－2.81(m、2H)、2.80－2.66(m、3H)、2.05－1.27(m、10H)。

實施例67；(4－環戊基－[1,4]二氮－1－基)－[6－(4－氟基－苯氧基)－吡啶－3－基]－甲酮。

MS(ESI)：質量計算C₂₂ H₂₆ FN₃ O₂ 、383.20；尋得m/z：384.5[M＋H]^＋。¹ H NMR(CDCl₃ )：8.30－8.20(m、1H)、8.87－7.76(m、1H)、7.15－7.09(m、4H)、6.97(d、J＝8.5Hz、1H)、3.87－3.71(m、2H)、3.62－3.47(m、2H)、3.10－2.67(m、5H)、2.15－1.24(m,10H)。

實施例68；[5－(4－氯基－苯氧基)－吡啶－2－基J－(4－環丁基－[1,4]二氮－1－基)甲酮三氟乙酸鹽。

將(5－溴基－吡啶－2－基)－(4－異丙基－六氫吡－1－基)甲酮(175 mg、0.52 mmol)於DMA(2.5 mL)中之混合物添加4－氯基酚(133 mg、1.03 mmol)及Cs₂ CO₃ (336 mg、1.03 mmol)。將混合物加熱至200℃ 90分鐘並冷卻至室溫。添加水並將混合物以DCM萃取。將有機層濃縮並將殘餘物以FCC純化，繼之以逆相HPLC，得出標題化合物(108 mg、42%)。

MS(ESI)：質量計算C₂₁ H₂₄ ClN₃ O₂ 、385.16；尋得m/z：386.5[M＋H]^＋。¹ H NMR(CDCl₃ )：8.36－8.27(m、1H)、7.71－7.62(m、1H)、7.40－7.29(m、3H)、7.05－6.97(m、2H)、3.86－3.76(m、2H)、3.75－3.68(m、1H)、3.68－3.62(m、2H)、3.00－2.84(m、1H)、2.71－2.63(m、1H)、2.62－2.46(m、2H)、2.13－1.96(m、3H)、1.96－1.77(m、3H)、1.76－1.53(m、2H)。

實施例69；(4－環丁基－[1,4]二氮－1－基)－[5－(4－氟基－苯氧基)－吡啶－2－基]－甲酮三氟乙酸鹽。

¹ H NMR(MeOD)：8.37－8.29(m、1H)、7.84－7.69(m、1H)、7.51－7.44(m、1H)、7.27－7.13(m、4H)、4.35－4.03(m、1H)、3.93－3.05(m、8H)、2.45－2.17(m、6H)、1.97－1.73(m、2H)。

實施例70；[5－(3－氯基－苯氧基)－吡啶－2－基]－(4－環丁基－[1,4]二氮－1－基)甲酮三氟乙酸鹽。

MS(ESI)：質量計算C₂₁ H₂₄ ClN₃ O₂ 、385.16；尋得m/z：386.5[M＋H]^＋。¹ H NMR(MeOD)：8.42－8.33(m、1H)、7.82－7.78(m、1H)、7.60－7.52(m、1H)、7.49－207.41(m、1H)、7.32－7.25(m、1H)、7.21－7.17(m、1H)、7.11－7.06(m、1H)、7.38－4.05(m、1H)、3.96－3.02(m、8H)、2.47－2.13(m、6H)、1.96－1.73(m、2H)。

實施例71；(4－環丁基－[1,4]二氮－1－基)－[5－(3－氟基－苯氧基)－吡啶－2－基]－甲酮三氟乙酸鹽。

MS(ESI)：質量計算C₂₁ H₂₄ FN₃ O₂ 、369.18；尋得m/z：370.5[M＋H]^＋。

¹ H NMR(MeOD)：8.44－8.34(m、1H)、7.82－7.78(m、1H)、7.62－7.54(m、1H)、7.52－7.43(m、1H)、7.07－6.99(m、1H)、6.99－6.90(m、2H)、4.39－4.03(m、1H)、3.96－3.03(m、8H)、2.46－2.16(m、6H)、1.98－1.76(m、2H)。

實施例72；(4－環丁基－[1,4]二氮－1－基)－[5－(2－氟基－苯氧基)－吡啶－2－基]－甲酮。

MS(ESI)：質量計算C₂₁ H₂₄ FN₃ O₂ 、369.18；尋得m/z：370.5[M＋H]^＋。¹ H NMR(CDCl₃ )：8.36－8.26(m、1H)、7.68－7.60(m、1H)、7.31－7.12(m、4H)、3.84－3.75(m、2H)、3.72－3.67(m、1H)、3.67－3.61(m、1H)、3.0－2.82(m、1H)、2.67－2.61(m、1H)、2.58－2.44(m、3H)、2.11－1.95(m、3H)、1.93－1.74(m、3H)、1.74－1.54(m、2H)。

實施例73；[6－(2－氯基－苯氧基)－吡啶－3－基]－(4－環丁基－[i,4]二氮－1－基)甲酮。

MS(ESI)：質量計算C₂₁ H₂₄ ClN₃ O₂ 、385.16；尋得m/z：386.5[M＋H]^＋。

實施例74；(4－環戊基－六氫吡－1－基)－[6－(4－氟基－苯氧基)－吡啶－3－基]－甲酮。

實施例75；[6－(2－氯基－苯氧基)－吡啶－3－基]－(4－異丙基－六氫吡－1－基)甲酮。

MS(ESI)：質量計算C₁₉ H₂₂ ClN₃ O₂ 、359.14；尋得m/z：360.5[M＋H]^＋。

實施例76；[6－(2－氯基－苯氧基)－吡啶－3－基]－(4－環戊基－六氫吡－1－基)甲酮。

實施例77；[6－(4－氯基－苯氧基)－吡啶－3－基]－(4－環戊基－六氫吡－1－基)甲酮。

實施例78；(4－環戊基－六氫吡－1－基)－[6－(2－氟基－苯氧基)－吡啶－3－基]－甲酮。

實施例79；(4－環丁基－六氫吡－1－基)－[6－(4－氟基－苯氧基)－吡啶－3－基]－甲酮。

實施例80；[6－(4－氟基－苯氧基)－吡啶－3－基]－(4－甲基－[1,4]二氮－1－基)甲酮。

MS(ESI)：質量計算C₁₈ H₂₀ FN₃ O₂ 、329.15；尋得m/z：330.5[M＋H]^＋。

實施例81；6－(4－環丙基－[1,4]二氮－1－羰基)－3－苯氧基－嘧啶－2－甲腈。

MS(ESI)：質量計算C₂₁ H₂₂ N₄ O₂ 、362.17；尋得m/z：363.5[M＋H]^＋。¹ H NMR(CDCl₃ )：7.85(d、J＝8.9Hz、1H)、7.50－7.44(m、2H)、7.34－7.29(m、1H)、7.26(t、J＝4.5Hz、1H)、7.14－7.10(m、2H)、3.79－3.74(m、2H)、3.72－3.65(m、2H)、3.00－2.94(m、2H)、2.89－2.84(m、2H)、1.99－1.85(m、3H)、0.52－0.37(m、4H)。

實施例82；6－(4－環丁基－[1,4]二氮－1－羰基)－3－(4－氟基－苯氧基)－嘧啶－2－甲腈。

MS(ESI)：質量計算C₂₂ H₂₃ FN₄ O₂ 、394.18；尋得m/z：395.5[M＋H]^＋。

¹ H NMR(CDCl₃ )：7.93－7.81(m、1H)、7.23(d、J＝8.8Hz、1H)、7.19－7.13(m、2H)、7.13－7.08(m、2H)、3.82－3.76(m、2H)、3.75－3.67(m、2H)、2.99－2.87(m、1H)、2.67－2.61(m、2H)、2.55－2.47(m、2H)、2.11－1.93(m、4H)、1.91－1.76(m、2H)、1.75－1.595(m、2H)。

實施例83；(4－環丁基－[1,4]二氮－1－基)－[6－(4－氟基－苯基硫烷基)－吡啶3－基]－甲酮。

MS(ESI)：質量計算C₂₁ H₂₄ FN₃ OS、385.16；尋得m/z：386.5[M＋H]^＋。

¹ H NMR(CDCl₃ )：8.48－8.42(m、1H)、7.64－7.56(m、2H)、7.54(dd、J＝8.2、2.2Hz、1H)、7.21－7.12(m、2H)、6.88(d、J＝8.2Hz、1H)、3.81－3.69(m、2H)、3.56－3.43(m、2H)、2.96－2.77(m、1H)、2.65－2.56(m、1H)、2.54－2.47(m、1H)、2.46－2.39(m、2H)、2.11－1.90(m、3H)、1.88－1.54(m、5H)。

實施例84－93之化合物係使用類似於前一實施例所敘述之方法製備。

實施例84：(4－環丁基－[1,4]二氮－1－基)－[5－(4－氟基－苯基硫烷基)－吡啶2－基]－甲酮三氟乙酸鹽。

MS(ESI)：質量計算C₂₁ H₂₄ FN₃ OS、385.50；尋得m/z：386.5[M＋H]^＋。

¹ H NMR(MeOD)：8.39－8.34(m、1H)、7.55－7.43(m、4H)、7.14－7.06(m、2H)、3.85－3.73(m、2H)、3.69－3.63(m、1H)、3.60(t、J＝6.5Hz、1H)、2.98－2.83(m、1H)、2.6－2.61(m、1H)、2.59－2.45(m、3H)、2.12－1.95(m、3H)、1.94－1.76(m、3H)、1.75－1.54(m、2H)。

實施例85；[6－(4－氯基－苯基硫烷基)－吡啶－3－基]－(4－環丁基－[1,4]二氮 I－基)－甲酮。

MS(ESI)：質量計算C₂₁ H₂₄ ClN₃ OS、401.13；尋得m/z：402.5[M＋H]^＋。

¹ H NMR(CDCl₃ )：8.50－8.43(m、1H),7.58－7.51(m、3H)、7.46－7.39(m、2H)、6.94(d、J＝8.2Hz、1H)、3.81－3.70(m、2H)、3.55－3.42(m、2H)、2.96－2.79(m、1H)、2.66－2.57(m、1H)、2.53－2.47(m、1H)、2.47－2.38(m、2H)、2.13－1.90(m、3H)、1.90－1.55(m、5H)。

實施例86；(4－環丁基－[1,4]二氮－1－基)－(6－苯基硫烷基－吡啶－3－基)－甲酮。

MS(ESI)：質量計算C₂₁ H₂₅ N₃ OS、367.17；尋得m/z：368.5[M＋H]^＋。

¹ H NMR(CDCl₃ )：8.50－8.44(m、1H)、7.65－7.57(m、2H)、7.55－7.50(m、1H)、7.49－7.42(m、3H)、6.88(d、J＝8.1Hz、1H)、3.80－3.69(m、2H)、3.54－3.43(m、2H)、2.96－2.78(m、1H)、2.65－2.56(m、1H)、2.53－2.46(m、1H)、2.46－2.39(m、2H)、2.11－1.91(m、3H)、1.90－1.54(m、6H)。

實施例87；(4－環戊基－六氫吡－1－基)－[6－(3－甲基－4－甲基硫烷基苯氧基)－吡啶－3－基]－甲酮。

MS(ESI)：質量計算C₂₃ H₂₉ N₃ O₂ S、411.20；尋得m/z：412.3[M＋H]^＋。

¹ H NMR(CDCl₃ )：8.26(dd、J＝2.4、0.8Hz、1H)、7.79(dd、J＝8.6、2.4Hz、1H)、7.21(d、J＝8.2Hz、1H)、7.03－6.92(m、3H)、3.99－3.33(m、4H)、2.62－2.39(m、7H)、2.35(s、3H)、1.91－1.79(m、2H)、1.76－1.63(m、3H)、1.63－1.48(m、2H)、1.47－1.33(m、2H)。

實施例88；(4－異丙基－六氫吡－1－基)－[6－(3－甲基－4－甲基硫烷基－苯氧基)－5吡啶－3－基]－甲酮。

MS(ESI)：質量計算C₂₁ H₂₇ N₃ O₂ S、385.18；尋得m/z：386.3[M＋H]^＋。¹ H NMR(CDCl₃ )：8.26(dd、J＝2.4、0.8Hz、1H)、7.81－7.77(m、1H)、7.23－7.20(m、1H)、7.02－6.92(m、3H)、3.89－3.37(m、4H)、2.80－2.67(m、1H)、2.65－2.42(m、7H)、102.35(s、3H)、1.04(d、J＝6.5Hz、6H)。

實施例89；[6－(4－氟基－苯氧基)－吡啶－3－基]－(4－異丙基－六氫吡－1－基)甲酮。

MS(ESI)：質量計算C₁₉ H₂₂ FN₃ O₂ 、343.17；尋得m/z：344.3[M＋H]^＋。

¹ H NMR(CDCl₃ )：8.25－8.22(m、1H)、7.83－7.79(m、1H)、7.12－7.11(m、2H)、7.11－7.10(m、2H)、6.96(dd、J＝8.4、0.8Hz、1H)、3.93－3.32(m、4H)、2.79－2.67(m、1H)、2.66－2.39(m、4H)、1.04(d、J＝6.5Hz、6H)。

實施例90；(4－乙基－[1,4]二氮－1－基)－[6－(4－氟基－苯氧基)－吡啶－3－基]－甲酮。

MS(ESI)：質量計算C₁₉ H₂₂ FN₃ O₂ 、343.17；尋得m/z：344.5[M＋H]^＋。

¹ H NMR(CDCl₃ )：8.26(br s、1H)、7.88－7.77(m、1H)、7.19－7.06(m、4H)、6.97(d、J＝8.2Hz、1H)、3.86－3.72(m、2H)、3.63－3.46(m、2H)、2.87－2.77(m、1H)、2.74－2.51(m、5H)、2.03－1.95(m、1H)、1.92－1.82(m、1H)、1.16－1.00(m、3H)。

實施例91；(4－環丁基－[1,4]二氮－1－基)－(5－苯基硫烷基－吡啶－2－基)－甲酮。

MS(ESI)：質量計算C₂₁ H₂₅ N₃ OS、367.17；m/z基礎,368.5[M＋H]^＋。¹ H NMR(CDCl₃ )：8.44－8.41(m、1H)、7.61－7.49(m、2H)、7.47－7.32(m、5H)、3.82－3.75(m、2H)、3.68－3.56(m、2H)、2.96－2.81(m、1H)、2.65－2.60(m、1H)、2.55－2.43(m、3H)、2.10－1.94(m、3H)、1.90－1.74(m、3H)、1.73－1.54(m、2H)。

實施例92；[6－(4－氟基－苯氧基)－吡啶－3－基]－(4－甲基_[1,4]二氮－1－基)甲酮。

¹ H NMR(CDCl₃ )：8.30－8.21(m、1H)、7.86－7.76(m、1H)、7.17－7.18(m、4H)、6.97(d、J＝8.5Hz、1H)、3.85－3.75(m、2H)、3.63－3.57(m、1H)、3.57－3.51(m、1H)、2.78－2.73(m、1H)、2.68－2.63(m、1H)、2.62－2.54(m、2H)、2.45－2.32(m、3H)、2.06－1.97(m、1H)、1.94－1.86(m、1H)。

實施例93；[6－(4－氟基－苯氧基)－吡啶－3－基]－(4－異丁基－六氫吡－1－基)甲酮。

MS(ESI)：質量計算C₂₀ H₂₄ FN₃ O₂ 、357.19；尋得m/z：358.5[M＋H]^＋。¹ H NMR(CDCl₃ )：8.23(dd、J＝2.5、0.9Hz、1H)、7.80(dd、J＝8.8、2.2Hz、1H)、7.13－7.09(m、4H)、6.96(dd、J＝8.3、0.8Hz、1H)、3.86－3.37(brd、4H)、2.53－2.28(br s、4H)、2.10(d、J＝8.1Hz、2H)、1.83－1.71(m、1H)、0.90(d、J＝6.3Hz、6H)。

實施例94－105之化合物係使用類似於前一實施例所敘述之方法製備。

實施例94；(4－環丁基－[1,4]二氮－1－基)－(5－苯基硫烷基－吡啶－2－基)－甲酮。

MS(ESI)：質量計算C₂₁ H₂₅ N₃ OS、367.2；尋得m/z：368.5[M＋H]^＋。¹ H NMR(CDCl₃ )：8.45－8.39(m、1H)、7.60－7.55(m、1H)、7.55－7.50(m、1H)、7.47－7.42(m、2H)、7.42－7.33(m、3H)、3.82－3.75(m、2H)、3.67－3.63(m、1H)、3.62－3.57(m、1H)、2.96－2.80(m、1H)、2.65－2.60(m、1H)、2.55－2.43(m、3H)、2.10－1.94(m、3H)、1.91－1.73(m、3H)、1.72－1.54(m、2H)。

實施例95；(4－環丁基－[1,4]二氮－1－基)－(6－苯基硫烷基－吡啶－3－基)－甲酮。

MS(ESI)：質量計算C₂₁ H₂₅ N₃ OS、367.2；尋得m/z：368.5[M＋H]^＋ .¹ H NMR(CDCl₃ )：8.51－8.43(m、1H)、7.65－7.58(m、2H)、7.55－7.49(m、1H)、7.49－7.42(m、3H)、6.88(d、J＝8.4Hz、1H)、3.80－3.69(m、2H)、3.56－3.43(m、2H)、2.95－2.77(m、1H)、2.65－2.56(m、1H)、2.53－2.36(m、3H)、2.11－1.91(m、3H)、1.90－1.54(m、5H)。

實施例96；[6－(4－氯基－苯基硫烷基)－吡啶－3－基]－(4－環丁基－[1,4]二氮 251－基)－甲酮。

MS(ESI)：質量計算C₂₁ H₂₄ ClN₃ OS、401.1；尋得m/z：402.5[M＋H]^＋。¹ H NMR(CDCl₃ )：8.49－8.43(m、1H)、7.58－7.50(m、3H)、7.45－7.42(m、1H)、7.42－7.40(m、1H)、6.94(d、J＝8.2Hz、1H)、3.79－3.71(m、2H)、3.54－3.44(m、2H)、2.96－52.78(m、1H)、2.67－2.57(m、1H)、2.55－2.38(m、3H)、2.13－1.91(m、3H)、1.90－1.53(m、5H)。

實施例97；(4－環丁基－[1,4]二氮－1－基)－[6－(4－氟基－苯基硫烷基)－吡啶－3－基]－甲酮。

MS(ESI)：質量計算C₂₁ H₂₄ FN₃ OS、385.2；尋得m/z：386.5[M＋H]^＋。

¹ H NMR(CDCl₃ )：8.48－8.44(m、1H)、7.63－7.57(m、2H)、7.54(dd、J＝8.2、2.2Hz、1H)、7.19－7.11(m、2H)、6.88(d、J＝8.2Hz、1H)、3.80－3.70(m、2H)、3.55－3.34(m、2H)、2.95－2.78(m、1H)、2.65－2.57(m、1H)、2.53－2.46(m、1H)、2.46－2.38(m、2H)、152.10－1.91(m、3H)、1.89－1.54(m、5H)。

實施例98；(4－乙基－[1.4]二氮－1－基)－[6－(4－氟基－苯氧基)－吡啶－3－基]－甲酮。

MS(ESI)：質量計算C₁₉ H₂₂ FN₃ O₂ ,343.2；尋得m/z：344.5[M＋H]^＋。¹ H NMR(CDCl₃ )：8.25(br s、1H)、7.88－7.56(m、1H)、7.18－7.10(m、4H)、6.97(d、J＝8.2Hz、1H)、3.87－3.72(m、2H)、3.63－3.48(m、2H)、2.87－2.76(m、1H)、2.75－2.49(m、5H)、2.03－1.94(m、1H)、1.92－1.82(m、1H)、1.16－1.00(m、3H)。

實施例99；[6－(4－氟基－苯氧基)－吡啶－3－基]－(4－異丙基－六氫吡－1－基)甲酮。

MS(ESI)：質量計算C₁₉ H₂₂ FN₃ O₂ 、343.2；尋得m/z：344.5[M＋H]^＋。¹ H NMR(CDCl₃ )：8.24－8.21(m、1H)、7.83－7.79(m、1H)、7.12(br s、2H)、7.11－7.08(m、2H)、6.98－6.94(m、1H)、3.93－3.63(m、2H)、3.61－3.36(m、2H)、2.80－2.67(m、1H)、2.66－2.37(m、4H)、1.04(d、J＝6.5Hz、6H)。

實施例100；(4－環戊基－六氫吡－1－基)－[6－(3－甲基－4－甲基硫烷基苯氧基)－吡啶－3－基]－甲酮。

MS(ESI)：質量計算C₂₃ H₂₉ N₃ O₂ S、411.2；尋得m/z：412.3[M＋H]^＋。¹ H NMR(CDCl₃ )：8.26(dd、J＝2.4、0.8Hz、1H)、7.83－7.77(m、1H)、7.21(d、J＝8.4Hz、1H)、7.03－6.92(m、3H)、3.95－3.36(m、4H)、2.69－2.41(m、7H)、2.35(s、3H)、151.93－1.80(m、2H)、1.78－1.62(m、3H)、1.62－1.49(m、2H)、1.46－1.32(m、2H)。

實施例101；(4－異丙基－六氫吡－1－基)－[6－(3－甲基－4－甲基硫烷基－苯氧基)－吡啶－3－基]－甲酮。

MS(ESI)：質量計算C₂₁ H₂₇ N₃ O₂ S、385.2；尋得m/z：386.3[M＋H]^＋。¹ H NMR(CDCl₃ )：8.26(dd、J＝2.4、0.8Hz、1H)、7.82－7.76(m、1H)、7.21(d、J＝8.2Hz、1H)、7.01－6.94(m、3H)、3.88－3.35(m、4H)、2.80－2.68(m、1H)、2.66－2.41(m、7H)、2.35(m、3H)、1.05(d、J＝6.5Hz、6H)。

實施例102；(4－環丁基－[1,4]二氮－1－基)－(6－o－甲苯氧基－吡啶－3－基)－甲酮。

MS(ESI)：質量計算C₂₁ H₂₇ N₃ O₂ S、365.2；尋得m/z：366.3[M＋H]^＋。

¹ H NMR(CDCl₃ )：8.25(br s、1H)、782－7.77(m、1H)、7.33－7.29(m、1H)、7.28－7.24(m、1H)、7.21－7.16(m、1H)、7.09－7.05(m、1H)、6.94－6.90(m、1H)、3.81－3.73(m、2H)、3.60－3.50(m、2H)、2.98－2.82(m、1H)、2.67－2.59(m、1H)、2.54－2.39(m、3H)、2.19(s、3H)、2.12－1.93(m、3H)、1.92－1.54(m、5H)。

實施例103；(4－環丁基－[1,4]二氮－1－基)－(6－m－甲苯氧－吡啶－3－基)－甲酮。

¹ H NMR(CDCl₃ )：8.26(br s、1H)、7.78(dd、J＝8.4、2.4Hz、1H)、7.32－7.27(m、1H)、7.07－7.02(m、1H)、6.97－6.90(m、3H)、3.81－3.71(m、2H)、3.59－3.47(m、2H)、2.95－2.78(m、1H)、2.66－2.58(m、1H)、2.54－2.39(m、3H)、2.37(s、3H)、2.11－1.91(m、3H)、1.90－1.56(m、5H)。

實施例104；(4－環丁基－[1,4]二氮－1－基)－(6－p－甲苯氧基－吡啶－3－基)－甲酮。

¹ H NMR(CDCl₃ )：8.24(br s、1H)、7.80－7.73(m、1H)、7.24－7.18(m、2H)、7.05－7.00(m、2H)、6.94－6.90(m、1H)、3.81－3.70(m、2H)、3.59－3.46(m、2H)、2.95－2.78(m、1H)、2.67－2.57(m、1H)、2.55－2.40(m、3H)、2.37(s、3H)、2.13－1.91(m、3H)、1.91－1.54(m、5H)。

實施例105；(4－環丁基－[1,4]二氮－1－基)－[6－(4－甲基硫烷基－苯氧基)－吡啶－3－基]－甲酮。

MS(ESI)：質量計算C₂₂ H₂₇ N₃ O₂ S、397.2；尋得m/z：398.3[M＋H]^＋。¹ H NMR(CDCl₃ )：8.25(br s、1H)、7.78(dd、J＝8.4、2.4Hz、1H)、7.36－7.29(m、2H)、7.14－7.05(m、2H)、6.97－6.90(m、1H)、3.83－3.70(m、2H)、3.59－3.46(m、2H)、2.97－2.77(m、1H)、2.66－2.58(m、1H)、2.55－2.38(m、6H)、2.11－1.91(m、3H)、1.91－1.52(m、5H)。

實施例106；(4－環丁基[1,4]二氮－1－基)－[6－(4－氟基－苯氧基)－吡啶－3－基]－甲酮。

將5－溴基－2－(4－氟基－苯氧基)－嘧啶(27.2 mg、0.102 mmol)溶於Et₂ O 0.8 mL)中。將混合物冷卻至－78℃。添加n－丁基鋰(0.040 mL、2.5 M於己烷)並將反應混合物攪拌5分鐘於－78℃。CO₂ 氣體(來自乾冰，穿過4分子篩)以氣泡形式通過混合物並將反應靜置升溫至23℃超過3分鐘。將溶劑以蒸餾移除隨後添加DCM(0.5 mL)、DMF(0.05 mL)及乙二醯基氯化物(0.070 mL、2.0 M in DCM)。將混合物攪拌3分鐘，隨後添加環丁基二氮平雙－HCl鹽(27.6 mg、0.122 mmol)及iPr₂ NEt(0.1 mL)於反應中，之後溶於DCM(0.5 mL)。將混合物攪拌3分鐘於23℃並濃縮。以HPLC分析指向80%之產出。於SiO₂ 之色層分析法得出21.5 mg(57%)之標題化合物，其NMR>90%之純度。

Note：亦可以¹¹ CO₂ 合成以提供¹¹ C－標籤之標題化合物類似物。

實施例107；(4－環丁基－[1,4]二氮－1－基)－[6－(4－氟基－苯氧基)－吡啶－3－基]－甲酮氫氯酸單水合物。

步驟A：4－環丁基－[1,4]二氮－1－羧酸三級丁基酯。於氮正壓下，3－L、3－頸之圓底瓶配備一機械性攪拌子，置入三級丁基升－1－羧酸鹽(1－BOC－升六氫吡)(73.0 g、365.0 mmol)及無水二氯基乙烷(800 mL)。於此攪拌中溶液添加環丁酮(25.5g、363.8 mmol)。將該淡黃色反應物於室溫下攪拌1h，其後1h內批式添加鈉三乙醯氧硼氫化物(92.5 g、436.3 mmol)。將反應混合物攪拌48h。添加1N NaOH(aq)(225 mL)於反應混合物並攪拌1h。將各相分離並以二氯基乙烷(2 x 100 mL)萃取其水相層。將有機層混合，以飽和NaCl水溶液(1 x 250 mL)沖洗，以無水Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。將溶劑以旋轉蒸發器於減壓下移除以得出粗產物，為淡黃半固體(92.4g、98%)。¹ H－NMR(400MHz、CDCl₃ )δppm：3.59－3.40(m、4H)、2.98－2.84(m、1H)、2.59－2.43(m、4H)、2.12－2.03(m、2H)、2.00－1.83(m、4H)、1.76－1.55(m、2H)、1.51－1.41(s、9H)。MS m/z(ESI＋)：255.2(M＋H^＋ )。

步驟B：1－環丁基－[1,4]二氮二氫氯化物。 1－L、3－頸之圓底瓶配備機械旋轉子及回流冷卻器。該瓶置入4－環丁基－[1,4]二氮－1－羧酸三級丁基酯(92.4 g、363.8 mmol)之粗製漿體與二烷/MeQH(100 mL/50 mL)混合物。添加HCl(4M於二烷中、250 mL)並劇烈機械性攪拌，其後將反應混合物於油浴中加熱至ca.55℃。形成淡橙黃色溶液。將反應混合物溫度維持於ca.55℃ 16 h。冷卻至室溫後，濃稠漿體之反應混合物移至2－L恢復瓶及濃縮至糊狀固體。添加甲基三級丁基酯(200 mL)，並於Ca.55℃下於油浴中攪拌漿體1 h。將溶劑以旋轉蒸發於減壓下移除得出產物為灰白色固體(81.2 g、98%)。

¹ H－NMR(400MHz、DMSO－d₆ )δppm：11.92(s、1H)、9.87(s、1H)、9.46(s、1H)、3.76－3.03(m、9H)、2.43－2.33(m、2H)、2.17－2.15(m、4H)、1.75－1.60(m、2H).MS m/z(ESI＋)：155.1(M＋H)。

步驟C：(6－氯基－吡啶－3－基)－(4－環丁基－[1,4]二氮－1－基)－甲酮。 5－L、3－頸之圓底瓶配備機械旋轉子及熱電偶置入1－環丁基－[1,4]二氮二氫氯酸(110.0 g、484.6 mmol)、1N NaOH(1400 mL)及異丙基乙酸(600 mL)。經由添加漏斗添加6－氯基煙鹼基氯化物(82.7 g、470.0 mmol)之異丙基乙酸(800 mL)預冷(0℃)溶液，其添加速率使反應溫度維持於5－10℃之間。添加程序完成後，將反應混合物加溫至rt並攪拌2 h(反應混合物之pH值ca.5.6)。將反應混合物以2N NaOH(aq)鹼化(至pH值13)。將各相分離並以異丙基乙酸(2 x 300 mL)萃取其水相層。於萃取程序中可見紅棕色絮狀物質。將有機層混合並濾過矽藻土層。將濾液以satd.aq.NaCl(1 x 300 mL)沖洗並以無水Na₂ SO₄ 乾燥。過濾並以旋轉蒸發於減壓下移除溶劑得出粗產物為紅棕色油(126.0 g、91%)。¹ H－NMR(400MHz、CDCl₃ )δppm：8.45(m、1H)、7.74(m、1H)、7.39(m、1H)、3.86－3.76(m、2H)、3.53－3.45(m、2H)、3.05－2.80(m、1H)、2.70(br s、1H)、2.62－2.45(m、3H)、2.10－1.56(m、8H)。MS m/z(ESI＋)：294.1(M＋H^＋ )。HPLC(方法B)：R_t ＝6.06分。

步驟D：(4－環丁基－[1,4]二氮－1－基)－[6－(4－氟基－苯氧基)－吡啶－3－基]－甲酮。於氮之正壓下，5－L、3－頸之圓底瓶配備機械旋轉子、熱電偶及回流冷卻器。該瓶置入無水DMA(625 mL)、4－氟基酚(57.3 g、511.6 mmol)及CS₂ CO₃ (278.0 g、853.3 mmol)。將黃色懸浮液攪拌15分鐘後，於0.5 h中經由添加漏斗添加(6－氯基－吡啶－3－基)－(4－環丁基－[1,4]二氮－1－基)甲酮(125.0 g、426.6 mmo1)之無水DMA(625 mL)粗製溶液。將反應混合物加熱至100℃並維持該溫度12 h。將反應混合物冷卻至室溫，隨後濾過矽藻土層(3”墊於600 mL粗玻璃粉)該層並以DMA(2 x 125 mL)沖洗。將濾液以冰水(ca.1 L)及2N NaOH(aq)(500 mL)稀釋。反應混合物之pH值13。出於方便，將反應混合物分為約二等量部份。各別部份以MTBE(3 x 300 mL)萃取。將有機層混合，以無水MgSO₄ 乾燥，過濾並以旋轉蒸發於減壓下濃縮以得出深橙色油。該粗物質之HPLC分析指出9.18 min之峰值。將粗產物溶無水Et₂ O(1 L)並於室溫下攪拌16 h。將淡黃色固體沉澱，且以過濾(Ca.8.5 g)收集該物。¹ H－NMR(D₂ O)該固體之頻譜非常相近於產物。於aq.HCl攪拌該固體時，9.18 min之峰值緩慢消失，伴隨7.30 min之峰值出現(desired產物)。據推測，產物與乾燥劑(MgSO₄ )形成複合物。建議使用共沸乾燥法，或使用硫酸鈉為乾燥劑。收集該固體得到標題化合物(120 g、Et₂ O研製後76%)。¹ H NMR(400MHz、CDCl₃ )δppm：8.23(br s、1H)、7.79(dd、J＝8.48、2.39Hz、1H)、7.11－7.10(m、4H)、6.95(d、J＝8.48Hz、1H)、3.76(t、J＝5.84Hz、2H)、3.55－3.50(m、2H)、202.90－2.84(m、1H)、2.61(t、J＝4.71Hz、1H)、2.55－2.37(m、3H)、2.06－1.92(m、3H)、1.88－1.56(m、5H).MS m/z(ESI＋)：370.1(M＋H＋).HPLC(方法B)：R_t ＝7.30min。

步驟E：(4－環丁基－[1,41二氮－1－基)－[6－(4－氟基－苯氧基)－吡啶－3－基]－甲酮氫氯酸單水合物。 3－L、3－頸之圓底瓶配備機械旋轉子，添加漏斗及熱電偶。

該瓶置入(4－環丁基－[1,4]二氮－1－基)－[6－(4－氟基－苯氧基)－吡啶－3－基]－甲酮(118.0g、319.8mmol)之乙醇/Et₂ O(1：1,800mL)粗製溶液。將反應容器於冰水浴中冷卻至ca.5℃。

經由添加漏斗於30分鐘內逐滴添加HCl(2M in Et₂ O,152 mL、304 mmol、0.95當量)。將所形成之懸浮液攪拌2h，隨後並以Et₂ O(200 mL)稀釋。將所形成之懸浮液於室溫下攪拌16 h。將懸浮液再度冷卻至0℃，維持該溫度2h下攪拌，隨後過濾。將濾渣粉碎並以Et₂ O/EtOH(60：40,100 mL x 3)沖洗，且將產物於吸氣室乾燥1 h，隨後於50℃真空鍋48h。將產物(113.5 g)懸浮於Et₂ O(2 L)並攪拌(機械旋轉子)6h。將懸浮液過濾，將濾渣粉碎並Et₂ O(3 x 100 mL)沖洗。將產物於45℃真空鍋乾燥16h(106.8 g、82%)。¹ H NMR(400MHz、D₂ O)δppm：8.09－8.05(m、1H)、7.88－7.81(m、1H)、7.13－7.09(m、4H)、7.02(d、J＝8.64Hz、1H)、4.15－4.10(m、1H)、3.87－3.39(m、6H)、3.07－2.90(m、2H)、2.28－1.99(m、6H)、1.75－1.63(m、2H).MS m/z(ESI＋)：370.1(M＋H^＋ )。HPLC(方法B)：R_t ＝7.13 min.分析計算C₂₁ H₂₄ FN₃ O₂ ．HCl．H₂ O(單氫氯酸－單水合物)：C、59.50；H、6.42；N,9.91.實驗值：C、59.36；H、6.66；N、9.98。

實施例108；(4－環丁基－[1,4]二氮－1－基)－[6－(4－氟基－苯氧基)－吡啶－3－基]－15甲酮氫氯酸單水合物(另一方法)。

步驟A：乙基6－(4－氟基苯氧基)菸鹼酸鹽。 2－L、3－頸之圓底瓶配備機械旋轉子、熱電偶及冷卻器添加DMF(194 mL)、乙基6－氯基菸鹼酸鹽(100.00 g、0.522 mol)，及4－氟基酚(65.09 g、0.575 mol)。攪拌5－10 min後形成棕色溶液。隨後一次添加Cs₂ CO₃ (189.19 g、0.575 mol)於溶液中。反應溫度於10min內自20℃升溫至30℃不需外部加熱隨後開始冷卻。將所形成之懸浮液於rt攪拌2－3 h並將內部反應溫度冷卻回歸23－25℃。隨後將反應混合物加熱至60℃並攪18－20 h。HPLC分析指出反應已完成。將加熱罩移除並將反應混合物靜置冷卻至25－30℃。將混合物於5min內以穩定流速添加去離子水(145.5 mL)且可見輕微放熱反應。將所形成懸浮液於rt攪拌15－20min。再度添加二部份(每部份145.5 mL)去離子水並於rt攪拌該懸浮液15－30min。懸浮液之pH值約9－10。以吸氣過濾收集固體產物，以去離子水批式充份浸潤。將濾渣於篩漏斗吸氣乾燥24 h。將產物分離為白色固體(133.6 g)。mp：68.0℃(以DSC)。¹ H NMR(CDCl₃ )：88.81(d、J＝2.6Hz、1H)、8.22(dd、J＝8.5、2.6Hz、1H)、7.12(br s、2H)、7.10(d、J1.0Hz、2H)、6.94(d、J＝8.5Hz、1H)、4.38(q、J＝7.1Hz、2H)、4.38(t、J＝7.1Hz、3H).MS(ESI)：M＋H^＋＝262.1。

步驟B：[1,4]二氮－1－基－[6－(4－氟基－苯氧基)－吡啶－3－基]－甲酮。 5－L、4－頸之圓底瓶配備外部冷卻浴、架空攪拌器、溫度計、添加漏斗，於氮之一大氣壓下置入THF(2 L)、升六氫吡(234.4 g、2.34 mol)之THF溶液(20 mL)，及乙基6－(4－氟基苯氧基)菸鹼酸鹽(乾燥；251.34 g、0.962 mol)。將混合物攪拌以溶解固體，留下輕微霧狀溶液。將混合物冷卻至Ca.0℃，並以己基鋰(440.41 g、1.43 mol)經由添加漏斗於0.75至1 h之間處理之。調整添加速率及外部冷卻使內部反應溫度維持於0及10℃之間。添加己基鋰完成後，將反應加溫至Ca.25℃並以HPLC監控直至酯類消耗完畢(Ca.2 h)。將混合物冷卻至Ca.15℃並以水(1 L)驟冷。將各相分離並於拋棄前以HPLC檢查水相產物之量。將水相隨意以MTBE(1/4 volume)萃取。將鹼性水相拋棄並以HCl(2N,600 mL)萃取其混合有機層(水相pH Ca.2－3)。將各相分離並以HCl(2N,200 mL)萃取其有機相。將有機相拋棄。混合水相萃取物並靜置數小時使所有{4－[6－(4－氟基－苯氧基)－嘧啶－3－羧基]－[1,4]二氮－1－基}－[6－(4－氟基－苯氧基)－吡啶－3－基]－甲酮(二胺副產物)結晶為細緻固體。將該固體經由玻璃纖維濾器過濾移除並以MTBE(7 x 180 mL)萃取濾液以移除任何殘餘二胺。

以NaOH(50% w/w；175.4 g、2.19 mol)處理其水相部份。當pH大於9時，第二種液體相將分離。將該二相分離，並以EtOAc(2 x 150 mL)萃取其水相部份。將自鹼化水相萃取物所取得之有機相混合並以satd.aq.NaCl(100 mL)沖洗。當該相完全分離時，將有機相放置於蒸餾設備中，並以EtOAc(100 mL)處理之。多餘之EtOAc於大氣壓力下蒸餾共沸以移除水。批式添加EtOAc(600 mL)，並持續蒸餾(直至Karl－Fischer分析殘餘物含水少於0.8%水)。將殘餘物於熱狀態過濾以移除NaCl，並將濾液攪拌數小時直至大量固體形成。將混合物緩慢以庚烷(500 mL)處理約1小時期間並另攪拌一小時。將固體過濾分離並乾燥得出標題化合物(168.9 g)。mp：95.4℃(以DSC).¹ H－NMR(CDCl₃ )：δ8.24(d、J＝2.2Hz、1H)、7.80(dd、J＝2.2、8.4Hz、1H)、7.12(s、2H)、6.95(d、J＝8.4Hz、1H)、3.76(br m、2H)、3.51(br m、2H)、3.60(br m、1H)、2.90(br m、3H)、1.90(br m、1H)、1.80(br s、3H)。

步驟C：(4－環丁基－[1,4]二氮－1－基)－[6－(4－氟基－苯氧基)－吡啶－3－基]－甲酮氫氯酸單水合物。 3－L,3－頸之圓底瓶配備機械旋轉子、熱電偶及冷卻器，置入EtOAc(1080 m L)及(1,4－二氮－1－基)－(6－(4－氟基苯氧基)吡啶－3－基)甲酮(136.2 g、0.428 mol)。將所形成懸浮液加溫至32－35℃以溶解所有固體。隨後將溶液冷卻至5－10℃，以環丁酮(36.33 g、0.513 mol)處理，並將混合物攪拌於5－10℃ 5－10分鐘。5－10℃之溶液於15－20分鐘內批式添加三乙醯氧硼氫化鈉(143.09 g、0.641 mol)。將反應溫度以冷卻浴及調整添加速率維持於15℃以下。將所形成懸浮液攪拌於15℃ 10－15分鐘隨後並於rt(20－24 00)攪拌2.5－3 h。當HPLC分析指出反應完成時(<1%起始物質區域)，將反應以K2003(164.15 g、1.175 mol)之去離子水(540 mL)溶液驟冷。內部反應溫度自22℃增加至30℃，產生少許氣體。將混合物攪拌20－30分鐘(pH ca.10)。將有機層分離並進一步以去離子水(3 x 540 mL)沖洗。將有機層濾過一矽藻土(10 g)層並以EtOAc(270 mL)浸潤。混合之有機層以HPLC鑑定(包含143.88 g自由鹼、90%粗產出)。將溶液以純EtOH(270 mL)稀釋。將溶液緩慢添加濃縮液態HCl(於HPLC鑑定0.95自由鹼當量；36.73 g、0.368 mol)純乙醇(67 mL)溶液並將所形成溶液於室溫攪拌(22－24℃)。20－30分鐘後，混合物變為混濁且產物緩慢結晶。於室溫攪拌(22－24℃)20－24 h後，固體產物以吸氣過濾收集。濾渣以EtOAc(540 mL)批式浸潤，並於空氣乾燥30分鐘。將濕潤之濾渣移至玻璃皿並於50℃真空鍋進一步乾燥20－24h。¹ H－NMR分析固體產物顯示殘餘溶劑已移除。隨後將固體產物於ZnSO₄ ．7H₂ O(100.0 g、0.348 mol)之去離子水(200 mL)satd.溶液存在下，於室溫密封鍋中再水化24－48 h形成單水合物。將產物分離為白色固體(125.0 g)。Karl－Fisher分析：~4.25%水.mp：143.4℃(以DSC密封鍋)。¹ H NMR(d⁶ DMSO)：δ11.40(br s、1H)、8.26(s、1H)、7.97(br s、1H)、7.24(m、4H)、7.11(d、J＝8.8Hz、1H)、4.12(br m、1H)、3.64(br m、3H)、3.36(br m、3H)、2.98(br m、2H)、2.44(br m、3H)、2.13(br m、3H)、1.66(br m、2H).MS(ESI)：M＋H^＋＝370.2。

生物學方法：

H ₃ 受體結合(人類) 將化合物與複製之人體H₃ 受體結合，於SK－N－MC細胞表現穩定，其以Barbier,A.J.et al.(Br.J.Pharmacol.2004,143(5)、649－661)所述方法實施。該鑑定所測試之化合物數據以取得結果平均值列於表1。

H ₃ 受體結合(大鼠) 將不含小腦之大鼠腦(Zivic Laboratories Inc.,Pittsburgh,PA)以50 mM Tris－HCl/5 mM EDTA均質化，並以1,000 rpm離心5分鐘。將上澄液移除並以15,000 rpm再度離心30分鐘。將顆粒於50 mM Tris/5 mM EDTA(pH 7.4)再均質化。將膜以0.8 nM N－[3H]－α－甲基組織胺加/減測試化合物25℃ 60分鐘，並harvested by快速濾過GF/C玻璃纖維濾器(以0.3%聚乙烯亞胺預先處理)其後以緩衝液沖洗四次。

非專一性結合於100μM組織胺存在下定義。抑制性濃度(相當於最大抑制效果之50%，IC₅₀ )之值以單處曲線擬合程式(GraphPad,San Diego,CA)測定，並轉化為基於08 nM之N－[³ H]－α－甲基組織胺溶解常數(Kd)之K_i 值。該鑑定所測試之化合物數據以取得結果平均值列於表2。

環狀AMP累積 SK－N－MC細胞支系之創造係表現報導概念及人類或大鼠之H₃ 受體。pA₂ 值之取得方法，敘述於Barbier et al.(2004)。該鑑定所測試之化合物數據以取得結果平均值列於表3(NT＝未測試)。

Claims

一種式(I)化合物：其中R¹ 為-C_1-4 烷基或飽和單環C₃ -C₁₂ 環烷基；m 為1或2；X 為N或CH；Y 為N或CR^a ；R^a 為-H、-Z-Ar、CH₂ NR^b R^c 、-CN、-CO₂ C_1-4 烷基、-CO₂ H、或-CONR^b R^c ；其中R^b 及R^c 各別獨立為-H或-C_1-4 烷基；且R² 為-H或-Z-Ar；附帶條件為：X與Y其中之一為N，且R^a 與R² 其中之一為-Z-Ar；其中Z為O或S；且Ar為未經取代或經一、二或三個R³ 取代基取代之苯基或單環雜芳基；其中R³ 取代基各別獨立選自下組：鹵素、-C_1-4 烷基、-OH、-OC_1-4 烷基、-SC_1-4 烷基、-CN、CONR^d R^e 及-NO₂ ；其中R^d 及R^e 各別獨立為-H或-C_1-4 烷基；或其醫藥可接受之鹽、醫藥可接受之前驅藥，或具醫藥活性之代謝物。
根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R¹ 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、或三級丁基。
根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R¹ 為甲基或異丙基。
根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R¹ 為環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。
根據申請專利範圍第1項之化合物，其中m為1。
根據申請專利範圍第1項之化合物，其中m為2。
根據申請專利範圍第1項之化合物，其中X為N、Y為CR^a 、且R² 為-Z-Ar。
根據申請專利範圍第1項之化合物，其中X為CH、Y為N、且R² 為-Z-Ar。
根據申請專利範圍第1項之化合物，其中X為N、Y為CR^a ，及R² 為-H、其中R^a 為-Z-Ar。
根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R^a 為-CN、-CONH₂ 、或-CH₂ NH₂ 。
根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R^a 為-H。
根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Z為O。
根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Z為S。
根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ar為苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基(thiophenyl)、咪唑基、吡唑基、唑基、異唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、或吡基，各別未經取代或經一、二或三個R³ 取代基取代。
根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ar為未經取代或經一、二或三個R³ 取代基取代之苯基。
根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ar為4-鹵苯基。
根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ar為苯基、3,4-二氯基苯基、4-甲基硫烷基苯基、3-氯基苯基、3-氟基苯基、4-氯基-3-甲基苯基、3-氰基苯基、4-氯基苯基、4-氟基苯基、3,4-二氟基苯基、2-氟基苯基、3-氯基苯基、2,4-二氟基苯基、3,5-二氯基苯基、2,5-二氟基苯基、3,5-二氟基苯基、3-甲基-4-甲基硫烷基苯基、或3-吡啶基。
一種式(II)化合物：其中R¹ 為-C_1-4 烷基或飽和單環之C₃ -C₁₂ 環烷基；R³ 取代基各別獨立選自下組：鹵素、-C_1-4 烷基、-OH、-OC_1-4 烷基、-SC_1-4 烷基、-CN、CONR^d R^e 及-NO₂ ；其中R^d 及R^e 各別獨立為-H或-C_1-4 烷基；且n 為0、1、2或3；或其醫藥可接受之鹽、醫藥可接受之前驅藥，或具醫藥活性之代謝物。
根據申請專利範圍第18項之化合物，其中R¹ 為環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。
一種式(III)化合物：其中R¹ 為-C_1-4 烷基或飽和單環之C₃ -C₁₂ 環烷基；R³ 取代基各別獨立選自下組：鹵素、-C_1-4 烷基、-OH、-OC_1-4 烷基、-SC_1-4 烷基、-CN、CONR^d R^e 及-NO₂ ；其中R^d 及R^e 各別獨立為-H或-C_1-4 烷基；且n 為0、1、2或3；或其醫藥可接受之鹽、醫藥可接受之前驅藥，或具醫藥活性之代謝物。
根據申請專利範圍第20項之化合物，其中R¹ 為環丙基、環丁基、環戊基，或環己基。
一種選自下組之化合物：[6-(3,4-二氯基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-六氫吡-1-基)-甲酮； (4-異丙基-六氫吡-1-基)-[6-(吡啶-3-基氧)-吡啶-3-基]-甲酮；(4-異丙基-六氫吡-1-基)-[6-(4-甲基硫烷基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；[6-(3-氯基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-六氫吡-1-基)-甲酮；(4-異丙基-六氫吡-1-基)-(6-苯氧基-吡啶-3-基)-甲酮；[6-(4-氯基-3-甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-六氫吡-1-基)-甲酮；3-[5-(4-異丙基-六氫吡-1-羰基)-吡啶-2-基氧]-苯甲腈；[6-(4-氯基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-六氫吡-1-基)-甲酮；(4-環丙基-[1,4]二氮-1-基)-[6-(3,4-二氯基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；[6-(4-氯基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-環丙基-[1,4]二氮-1-基)甲酮；3-[5-(4-環丙基-[1,4]二氮-1-羰基)-吡啶-2-基氧]-苯甲腈；[6-(4-氯基-3-甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-環丙基-[1,4]二氮-1-基)甲酮；(4-環丙基-[1,4]二氮-1-基)-(6-苯氧基-吡啶-3-基)-甲酮；(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)-[6-(3,4-二氯基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮； [6-(3,4-二氯基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-[1,4]二氮-1-基)甲酮；[6-(4-氯基-3-甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)甲酮；[6-(4-氯基-3-甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-[1,4]二氮-1-基)甲酮；(4-環丙基-[1,4]二氮-1-基)-[6-(4-氟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)-[6-(4-氟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；3-[5-(4-環丁基-[1,4]二氮-1-羰基)-吡啶-2-基氧]-苯甲腈；(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)-(6-苯氧基-吡啶-3-基)-甲酮；(4-環丙基-六氫吡-1-基)-[6-(4-氟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；[6-(3-氯基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-環丙基-[1,4]二氮-1-基)-甲酮；[6-(3-氯基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)甲酮；[6-(4-氯基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)甲酮；(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)-[6-(3,4-二氟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮； (4-環丙基-[1,4]二氮-1-基)-[6-(3,4-二氟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；[6-(3,4-二氟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-六氫吡-1-基)-甲酮；(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)-[6-(2-氟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)-[6-(2,4-氟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；(4-環丙基-[1,4]二氮-1-基)-[6-(2-氟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；(4-環丙基-[1,4]二氮-1-基)-[6-(2,4-二氟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)-[6-(3,5-二氯基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；(4-環丙基-[1,4]二氮-1-基)-[6-(2,5-二氟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；(4-環丙基-[1,4]二氮-1-基)-[6-(3,5-二氯基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)-[6-(3,5-二氟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；(4-環丙基-[1,4]二氮-1-基)-[6-(3-氟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；[6-(3-氟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-[1,4]二氮-1-基)-甲酮； (4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)-[6-(3-氟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)-[6-(3-甲基-4-甲基硫烷基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；(4-環丙基-[1,4]二氮-1-基)-[6-(3-甲基-4-甲基硫烷基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；(4-異丙基-[1,4]二氮-1-基)-[6-(3-甲基-4-甲基硫烷基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；[6-(3,4-二氯基-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-異丙基-六氫吡-1-基)-甲酮；(4-環丙基-[1,4]二氮-1-基)-[6-(3,4-二氯基-苯氧基)-吡啶-2-基]-甲酮；(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)-[6-(3,4-二氯基-苯氧基)-吡啶-2-基]-甲酮；[6-(3,4-二氯基-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-異丙基-[1,4]二氮-1-基)甲酮；[6-(4-氯基-3-甲基-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-環丙基-[1,4]二氮-1-基)甲酮；[6-(4-氯基-3-甲基-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)甲酮；[6-(4-氯基-3-甲基-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-異丙基-[1,4]二氮-1-基)甲酮；[5-(3,4-二氯基-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-異丙基-[1,4]二氮-1-基)甲酮； (4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)-[5-(3,4-二氯基-苯氧基)-吡啶-2-基]-甲酮；(4-環丙基-[1,4]二氮-1-基)-[5-(3,4-氯基-苯氧基)-吡啶-2-基]-甲酮；3-(3,4-二氯基-苯氧基)-6-(4-異丙基-六氫吡-1-羰基)-吡啶-2-甲腈；3-(3,4-二氯基-苯氧基)-6-(4-異丙基-六氫吡-1-羰基)-嘧啶-2-羧酸醯胺；6-(4-環丙基-[1,4]二氮-1-羰基)-3-(4-甲基硫烷基-苯氧基)-吡啶-2-甲腈；6-(4-環丙基-[1,4]二氮-1-羰基)-3-(吡啶-3-基氧)-吡啶-2-甲腈；3-(4-氯基-3-甲基-苯氧基)-6-(4-環丙基-[1,4]二氮-1-羰基)-吡啶-2-甲腈；6-(4-環丙基-[1,4]二氮-1-羰基)-3-(3,4-二氯基-苯氧基)-吡啶-2-甲腈；6-(4-環丙基-[1,4]二氮-1-羰基)-3-(4-氟基-苯氧基)-吡啶-2-甲腈；6-(4-環丙基-[1,4]二氮-1-羰基)-3-(3-氟基-苯氧基)-吡啶-2-甲腈；6-(4-環丙基-[1,4]二氮-1-羰基)-3-(2-氟基-苯氧基)-吡啶-2-甲腈；6-(4-環丙基-[1,4]二氮-1-羰基)-3-(4-甲基硫烷基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸醯胺； 6-(4-環丙基-[1,4]二氮-1-羰基)-3-(吡啶-3-基氧)-吡啶-2-羧酸醯胺；[6-胺基甲基-5-(3,4-二氯基-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-異丙基-六氫吡-1-基)-甲酮；(4-環戊基-[1,4]二氮-1-基)-(6-苯氧基-吡啶-3-基)-甲酮；(4-環戊基-[1,4]二氮-1-基)-[6-(3,4-二氯基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；(4-環戊基-[1,4]二氮-1-基)-[6-(4-氟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；[5-(4-氯基-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)甲酮；(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)-[5-(4-氟基-苯氧基)-吡啶-2-基]-甲酮；[5-(3-氯基-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)甲酮；(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)-[5-(3-氟基-苯氧基)-吡啶-2-基]-甲酮；(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)-[5-(2-氟基-苯氧基)-吡啶-2-基]-甲酮；[6-(2-氯基-苯氧基)-吡啶-3-基](4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)甲酮；(4-環戊基-六氫吡-1-基)-[6-(4-氟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮； [6-(2-氯基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-六氫吡-1-基)-甲酮；[6-(2-氯基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-環戊基-六氫吡-1-基)-甲酮；[6-(4-氯基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-環戊基-六氫吡-1-基)-甲酮；(4-環戊基-六氫吡-1-基)-[6-(2-氟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；(4-環丁基-六氫吡-1-基)-[6-(4-氟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；[1,4]二氮-1-基-[6-(4-氟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；[6-(4-氟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-甲基-[1,4]二氮-1-基)-甲酮；6-(4-環丙基-[1,4]二氮-1-羰基)-3-苯氧基-吡啶-2-甲腈；6-(4-環丁基-[1,4]二氮-1-羰基)-3-(4-氟基-苯氧基)-吡啶-2-甲腈；及(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)-[6-(4-氟基-苯基硫烷基)-吡啶-3-基]-甲酮；及其醫藥可接受鹽類。
一種治療組織胺H₃ 受體活性媒介之疾病、失調、或醫療狀態之醫藥組成物，其包括：(a)有效量之式(I)化合物：其中R¹ 為-C_1-4 烷基或飽和單環C₃ -C₁₂ 環烷基；m 為1或2；X 為N或CH；Y 為N或CR^a ；R^a 為-H、-Z-Ar、CH₂ NR^b R^c 、-CN、-CO₂ C_1-4 烷基、-CO₂ H、或-CONR^b R^c ；其中R^b 及R^c 各別獨立為-H或-C_1-4 烷基；且R² 為-H或-Z-Ar；附帶條件為：X與Y其中之一為N，且R^a 與R² 其中之一為-Z-Ar；其中Z為O或S；且Ar為未經取代或經一、二或三個R³ 取代基取代之苯基或單環雜芳基；其中R³ 取代基各別獨立選自下組：鹵素、-C_1-4 烷基、-OH、-OC_1-4 烷基、-SC_1-4 烷基、-CN、CONR^d R^e 及-NO₂ ；其中R^d 及R^e 各別獨立為-H或-C_1-4 烷基；或其醫藥可接受之鹽、醫藥可接受之前驅藥，或具醫藥活性之代謝物；及 (b)醫藥可接受之賦形劑。
根據申請專利範圍第23項之醫藥組成物，進一步包括：選自下組之有效成分：H₁ 受體拮抗劑、H₂ 受體拮抗劑、H₃ 受體拮抗劑、血清素正腎上腺素再攝取抑制劑、選擇性血清素再攝取抑制劑、正腎上腺素再攝取抑制劑、非-選擇性血清素再攝取抑制劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑，及莫達非尼(modafinil)。
一種治療罹患或診斷出具有組織胺H₃ 受體活性媒介之疾病、失調、或醫療狀態個體之醫藥組成物，其包括有效量之式(I)化合物：其中R¹ 為-C_1-4 烷基或飽和單環C₃ -C₁₂ 環烷基；m 為1或2；X 為N或CH；Y 為N或CR^a ；R^a 為-H、-Z-Ar、CH₂ NR^b R^c 、-CN、-CO₂ C_1-4 烷基、-CO₂ H、或-CONR^b R^c ；其中R^b 及R^c 各別獨立為-H或-C_1-4 烷基；且R² 為-H或-Z-Ar；附帶條件為：X與Y其中之一為N，且R^a 與R² 其中之一為-Z-Ar；其中Z為O或S；且Ar為未經取代或經一、二或三個R³ 取代基取代之苯基或單環雜芳基；其中R³ 取代基各別獨立選自下組：鹵素、-C_1-4 烷基、-OH、-OC_1-4 烷基、-SC_1-4 烷基、-CN、CONR^d R^e 及-NO₂ ；其中R^d 及R^e 各別獨立為-H或-C_1-4 烷基；或其醫藥可接受之鹽、醫藥可接受之前驅藥，或具醫藥活性之代謝物。
根據申請專利範圍第25項之醫藥組成物，其中之疾病、失調，或醫療狀態係選自下組：認知失調、睡眠失調、精神異常、及其它異常，其中其他異常包括動暈症、眩暈、耳鳴、癲癇、偏頭痛、神精性發炎、飲食異常、肥胖、藥物濫用、運動失調及眼球相關失調。
根據申請專利範圍第25項之醫藥組成物，其中之疾病、失調，或醫療狀態係選自下組：癡呆、阿茲海默氏症、認知困難、輕微認知障礙、早期癡呆、注意力缺失/過動疾患、注意力缺失疾患，及學習及記憶疾患。
根據申請專利範圍第25項之醫藥組成物，其中之疾病、失調，或醫療狀態係選自下組：學習障礙、記憶障礙、及記憶喪失。
根據申請專利範圍第25項之醫藥組成物，其中之疾病、失調，或醫療狀態係選自下組：失眠症、睡眠障礙、與猝倒症有關或無關之麻醉樣昏睡、猝倒症、睡眠/清醒持恆失調、自發性嗜眠、過量日間睡眠、日夜交替節律失調、疲倦、嗜睡症，及時差。
根據申請專利範圍第25項之醫藥組成物，其中之疾病、失調，或醫療狀態係選自下組：睡眠呼吸中止症、圍絕經期激素異常、帕金森氏症、多發性硬化症、化學療法、及工作時程異常。
根據申請專利範圍第25項之醫藥組成物，其中之疾病、失調，或醫療狀態係選自下組：精神分裂症、躁鬱症、躁狂性精神病、強迫症，及創傷後壓力疾患失調。
根據申請專利範圍第25項之醫藥組成物，其中之疾病、失調，或醫療狀態係選自下組：動暈症、眩暈、癲癇、偏頭痛、神經性發炎、飲食異常、肥胖，以及藥物濫用。
根據申請專利範圍第25項之醫藥組成物，其中之疾病、失調，或醫療狀態係選自下組：抑鬱及認知障礙。
一種化合物，其選自下組：(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)-[5-(4-氟基-苯基硫烷基)-吡啶-2-基]-甲酮；[6-(4-氯基-苯基硫烷基)-吡啶-3-基]-(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)甲酮；(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)-(6-苯基硫烷基-吡啶-3-基)-甲酮；(4-環戊基-六氫吡-1-基)-[6-(3-甲基-4-甲基硫烷基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；(4-異丙基-六氫吡-1-基)-[6-(3-甲基-4-甲基硫烷基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；[6-(4-氟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-六氫吡-1-基)-甲酮；(4-乙基-[1,4]二氮-1-基)-[6-(4-氟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)-(5-苯基硫烷基-吡啶-2-基)-甲酮；[6-(4-氟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-甲基-[1,4]二氮-1-基)-甲酮；及[6-(4-氟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-異丁基-六氫吡-1-基)-甲酮；及其醫藥可接受鹽類。
根據申請專利範圍第23項之醫藥組成物，其進一步包括托吡酯。
根據申請專利範圍第25項之醫藥組成物，其中之疾病、失調，或醫療狀態係選自下組：年齡相關認知衰退、REM-行為失調、良性姿勢性暈眩、耳鳴、運動失調、腳不寧症候群、眼球相關失調、斑點狀變性、及著色性視網膜炎。
一種選自下組之化合物：(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)-(5-苯基硫烷基-吡啶-2-基)-甲酮；(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)-(6-苯基硫烷基-吡啶-3-基)- 甲酮；[6-(4-氯基-苯基硫烷基)-吡啶-3-基]-(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)甲酮；(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)-[6-(4-氟基-苯基硫烷基)-吡啶-3-基]-甲酮；(4-乙基-[1,4]二氮-1-基)-[6-(4-氟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；[6-(4-氟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-六氫吡-1-基)-甲酮；(4-環戊基-六氫吡-1-基)-[6-(3-甲基-4-甲基硫烷基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；(4-異丙基-六氫吡-1-基)-[6-(3-甲基-4-甲基硫烷基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)-(6-o-甲苯氧基-吡啶-3-基)-甲酮；(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)-(6-m-甲苯氧基-吡啶-3-基)-甲酮；(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)-(6-p-甲苯氧基-吡啶-3-基)-甲酮；及(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)-[6-(4-甲基硫烷基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；及其醫藥可接受鹽類。
根據一種申請專利範圍第1項之化合物，其中醫藥可接受之鹽為氫氯酸單水合物。
一種選自下組之化合物：[6-(3,4-二氯基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-六氫吡-1-基)甲酮；(4-異丙基-六氫吡-1-基)-[6-(吡啶-3-基氧)-吡啶-3-基}-甲酮；(4-異丙基-六氫吡-1-基)-[6-(4-甲基硫烷基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；[6-(3-氯基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-六氫吡-1-基)-甲酮；(4-異丙基-六氫吡-1-基)-(6-苯氧基-吡啶-3-基)-甲酮；[6-(4-氯基-3-甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-六氫吡-1-基)-甲酮；3-[5-(4-異丙基-六氫吡-1-羰基)-吡啶-2-基氧]-苯甲腈；[6-(4-氯基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-六氫吡-1-基)-甲酮；(4-環丙基-[1,4]二氮-1-基)-[6-(3,4-二氯基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；[6-(4-氯基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-環丙基-[1,4]二氮-1-基)甲酮；3-[5-(4-環丙基-[1,4]二氮-1-羰基)-吡啶-2-基氧]-苯甲腈；[6-(4-氯基-3-甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-環丙基-[1,4]二氮-1-基)-甲酮；(4-環丙基-[1,4]二氮-1-基)-(6-苯氧基-吡啶-3-基)-甲酮；(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)-[6-(3,4-二氯基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；[6-(3,4-二氯基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-[1,4]二氮-1-基)甲酮；[6-(4-氯基-3-甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)甲酮；[6-(4-氯基-3-甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-[1,4]二氮-1-基)甲酮；(4-環丙基-[1,4]二氮-1-基)-[6-(4-氟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)-[6-(4-氟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；3-[5-(4-環丁基-[1,4]二氮-1-羰基)-吡啶-2-基氧]-苯甲腈；(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)-(6-苯氧基-吡啶-3-基)-甲酮；(4-環丙基-六氫吡-1-基)-[6-(4-氟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；[6-(3-氯基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-環丙基-[1,4]二氮-1-基)甲酮；[6-(3-氯基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)甲酮；[6-(4-氯基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-環丁基-[1,4]二氮-1- 基)甲酮；(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)-[6-(3,4-二氟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；(4-環丙基-[1,4]二氮-1-基)-[6-(3,4-二氟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；[6-(3,4-二氟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-六氫吡-1-基)甲酮；(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)-[6-(2-氟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)-[6-(2,4-二氟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；(4-環丙基-[1,4]二氮-1-基)-[6-(2-氟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；(4-環丙基-[1,4]二氮-1-基)-[6-(2,4-二氟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)-[6-(3,5-二氯基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；(4-環丙基-[1,4]二氮-1-基)-[6-(2,5-二氟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；(4-環丙基-[1,4]二氮-1-基)-[6-(3,5-二氯基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)-[6-(3,5-二氟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；(4-環丙基-[1,4]二氮-1-基)-[6-(3-氟基-苯氧基)-吡啶-3- 基]-甲酮；[6-(3-氟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-[1,4]二氮-1-基)甲酮；(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)-[6-(3-氟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)-[6-(3-甲基-4-甲基硫烷基-苯氧基)吡啶-3-基]-甲酮；(4-環丙基-[1,4]二氮-1-基)-[6-(3-甲基-4-甲基硫烷基-苯氧基)-吡啶-3-基-甲酮；(4-異丙基-[1,4]二氮-1-基)-[6-(3-甲基-4-甲基硫烷基-苯氧基)吡啶-3-基]-甲酮；[6-(3,4-二氯基-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-異丙基-六氫吡-1-基)甲酮；(4-環丙基-[1,4]二氮-1-基)-[6-(3,4-二氯基-苯氧基)-吡啶-2-基]-甲酮；(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)-[6-(3,4-二氯基-苯氧基)-吡啶-2-基]-甲酮；[6-(3,4-二氯基-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-異丙基-[1,4]二氮-1-基)甲酮；[6-(4-氯基-3-甲基-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-環丙基-[1,4]二氮-1-基)-甲酮；[6-(4-氯基-3-甲基-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)甲酮；[6-(4-氯基-3-甲基-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-異丙基-[1,4]二氮-1-基)甲酮；[5-(3,4-二氯基-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-異丙基-[1,4]二氮-1-基)甲酮；(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)-[5-(3,4-二氯基-苯氧基)-吡啶-2-基]-甲酮；(4-環丙基-[1,4]二氮-1-基)-[5-(3,4-二氯基-苯氧基)-吡啶-2-基]-甲酮；3-(3,4-二氯基-苯氧基)-6-(4-異丙基-六氫吡-1-羰基)-吡啶-2-甲腈；3-(3,4-二氯基-苯氧基)-6-(4-異丙基-六氫吡-1-羰基)-吡啶-2-羧酸醯胺；6-(4-環丙基-[1,4]二氮-1-羰基)-3-(4-甲基硫烷基-苯氧基)-吡啶-2-甲腈；6-(4-環丙基-[1,4]二氮-1-羰基)-3-(吡啶-3-基氧)-吡啶-2-甲腈；3-(4-氯基-3-甲基-苯氧基)-6-(4-環丙基-[1,4]二氮-1-羰基)吡啶-2-甲腈；6-(4-環丙基-[1,4]二氮-1-羰基)-3-(3,4-二氯基-苯氧基)吡啶-2-甲腈；6-(4-環丙基-[1,4]二氮-1-羰基)-3-(4-氟基-苯氧基)-吡啶-2-甲腈；6-(4-環丙基-[1,4]二氮-1-羰基)-3-(3-氟基-苯氧基)-吡啶-2-甲腈；6-(4-環丙基-[1,4]二氮-1-羰基)-3-(2-氟基-苯氧基)-吡啶-2-甲腈；6-(4-環丙基-[1,4]二氮-1-羰基)-3-(4-甲基硫烷基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸醯胺；6-(4-環丙基-[1,4]二氮-1-羰基)-3-(吡啶-3-基氧)-吡啶-2-羧酸醯胺；[6-胺甲基-5-(3,4-二氯基-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-異丙基-六氫吡-I-基)-甲酮；(4-環戊基-[1,4]二氮-1-基)-(6-苯氧基-吡啶-3-基)-甲酮；(4-環戊基-[1,4]二氮-1-基)-[6-(3,4-二氯基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；(4-環戊基-[1,4]二氮-1-基)-[6-(4-氟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；[5-(4-氯基-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)甲酮；(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)-[5-(4-氟基-苯氧基)-吡啶-2-基]-甲酮；[5-(3-氯基-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)甲酮；(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)-[5-(3-氟基-苯氧基)-吡啶-2-基]-甲酮；(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)-[5-(2-氟基-苯氧基)-吡啶-2-基]-甲酮；[6-(2-氯基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-環丁基-[1,4]二氮-1- 基)甲酮；(4-環戊基-六氫吡-1-基)-[6-(4-氟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；[6-(2-氯基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-六氫吡-1-基)-甲酮；[6-(2-氯基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-環戊基-六氫吡-1-基)-甲酮；[6-(4-氯基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-環戊基-六氫吡-1-基)-甲酮；(4-環戊基-六氫吡-1-基)-[6-(2-氟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；(4-環丁基-六氫吡-1-基)-[6-(4-氟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；[6-(4-氟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-甲基-[1,4]二氮-1-基)-甲酮；6-(4-環丙基-[1,4]二氮-1-羰基)-3-苯氧基-吡啶-2-甲腈；6-(4-環丁基-[1,4]二氮-1-羰基)-3-(4-氟基-苯氧基)-吡啶-2-甲腈；(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)-[6-(4-氟基-苯基硫烷基)-吡啶-3-基]-甲酮；(4-環丁基-[I,4]二氮-1-基)-[5-(4-氟基-苯基硫烷基)-吡啶-2-基]-甲酮；[6-(4-氯基-苯基硫烷基)-吡啶-3-基]-(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)甲酮； (4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)-(6-苯基硫烷基-吡啶-3-基)-甲酮；(4-環戊基-六氫吡-1-基)-[6-(3-甲基-4-甲基硫烷基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；(4-異丙基-六氫吡-1-基)-[6-(3-甲基-4-甲基硫烷基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；[6-(4-氟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-六氫吡-1-基)-甲酮；(4-乙基-[1,4]二氮-1-基)-[6-(4-氟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)-(5-苯基硫烷基-吡啶-2-基)-甲酮；[6-(4-氟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-甲基-[1,4]二氮-1-基)-甲酮；[6-(4-氟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-異丁基-六氫吡-1-基)-甲酮；(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)-(5-苯基硫烷基-吡啶-2-基)-甲酮；(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)-(6-苯基硫烷基-吡啶-3-基)-甲酮；[6-(4-氯基-苯基硫烷基)-吡啶-3-基]-(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)甲酮；(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)-[6-(4-氟基-苯基硫烷基)-吡啶-3-基]-甲酮； (4-乙基-[1,4]二氮-1-基)-[6-(4-氟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；[6-(4-氟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-六氫吡-1-基)-甲酮；(4-環戊基-六氫吡-1-基)-[6-(3-甲基-4-甲基硫烷基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；(4-異丙基-六氫吡-1-基)-[6-(3-甲基-4-甲基硫烷基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)-(6-o-甲苯氧基-吡啶-3-基)-甲酮；(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)-(6-m-甲苯氧基-吡啶-3-基)-甲酮；(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)-(6-p-甲苯氧基-吡啶-3-基)-甲酮；及(4-環丁基-[I,4]二氮-1-基)-[6-(4-甲基硫烷基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；及其單氫氯酸之單水合物。
一種製造式(II)化合物或其醫藥可接受之鹽之方法，其包括：以式(7-1)化合物：與式(B3)化合物：於至少一當量之第一鹼存在下於第一有機溶劑中反應，得出式(II)化合物；其中R¹ 為-C_1-4 烷基或飽和單環之C₃ -C₁₂ 環烷基；R³ 取代基各別獨立選自下組：鹵素、-C_1-4 烷基、-OH、-OC_1-4 烷基、-SC_1-4 烷基、-CN、CONR^d R^e 及-NO₂ ；其中R^d 及R^e 各別獨立為-H或-C_1-4 烷基；n 為0、1、2或3；第一鹼為NaOH、KOH、K₂ CO₃ 或Cs₂ CO₃ 及第一有機溶劑為DMF、DMA、DME、DMSO，或乙腈，或其混合物，其中DMA為二甲基乙醯胺以及DME為二甲氧乙烷。
根據申請專利範圍第40項之方法，其中反應加熱於100℃之溫度。
根據申請專利範圍第40項之方法，其中式(7-1)化合物為(6-氯基-吡啶-3-基)-(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)-甲酮，式B3化合物為4-氟基酚，鹼為至少1.5當量之Cs₂ CO₃ 、溶劑為DMA，且式(II)化合物為(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)-[6-(4-氟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮。
根據申請專利範圍第40項之方法，其中式(5-1)化合物：與6-氯基煙鹼基氯化物，於第二鹼存在下，於第二組有機溶劑內反應，得出式(7-1)化合物；其中第二鹼為水性NaOH、水性KOH、Et₃ N，或iPr₂ Net；且第二有機溶劑為DCM、DCE、甲苯，或異丙基乙酸酯，其中Et為乙基、iPr₂ Net為N,N-二異丙基乙胺、DCM為二氯基甲烷、DCE為二氯基乙烷。
根據申請專利範圍第43項之方法，其中式(5-1)化合物為1-環丁基-[1,4]二氮二氫氯化物、第二鹼為1N水性NaOH、第二有機溶劑為異丙基乙酸酯，且式(7-1)化合物為(6-氯基-吡啶-3-基)-(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)甲酮。
根據申請專利範圍第43項之方法，其中式B2化合物：於第三有機溶劑中與酸反應，得出化學式(5-1)之胺鹽；其中酸為TFA或HCl；及第三組有機溶劑為DCM、二烷或MeOH，或其混合物，其中BOC為第三丁氧羰基、TFA為三氟乙酸。
根據申請專利範圍第45項之方法，其中式B2化合物為4-環丁基-[1,4]二氮-1-羧酸三級丁基酯，酸為HCl，第三有機溶劑為二烷，且式(5-1)化合物為1-環丁基-[1,4]二氮二氫氯化物。
根據申請專利範圍第45項之方法，其中三級丁基升六氫吡-1-羧酸鹽與化學式R¹ =O之化合物反應，於還原劑存在下，於第四有機溶劑中，得出式B2化合物；其中還原劑為NaB(OAc)₃ H或NaCNBH₃ 且第四有機溶劑為DCE、THF、EtOAc、乙醇或甲醇，其中DCE為二氯基乙烷、Ac為乙酸鹽。
根據申請專利範圍第47項之方法，其中R¹ =O為環丁酮，還原劑為至少1.1當量之NaB(OAc)₃ H，第四有機溶劑為二氯乙烷，而式B2化合物為4-環丁基-[1,4]二氮-1-羧酸三級丁基酯。
根據申請專利範圍第40項之方法，其進一步包括：式(II)化合物係於第五有機溶劑中，與HCl反應，得出式(II)化合物醫藥可接受之鹽，其中第五有機溶劑為乙醇、甲醇、異丙醇、EtOAc或乙醇/Et₂ O混合物。
根據申請專利範圍第47項之方法，其中反應係以0.95當量之HCl實施。
根據申請專利範圍第47項之方法，其中式(II)化合物為(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)-[6-(4-氟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，且式(II)之醫藥可接受鹽類為(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)-[6-(4-氟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮氫氯酸單水合物。
一種製造式(II)化合物或其醫藥可接受之鹽之方法，其包括：式E3化合物：與化學式R¹ =O之化合物反應，於還原劑存在下，於第六有機溶劑中，於溫度0℃至40℃下，得出式(II)化合物；其中R¹ 為-C_1-4 烷基或飽和單環C₃ -C₁₂ 環烷基；其中R³ 取代基各別獨立選自下組：鹵素、-C_1-4 烷基、-OH、-OC_1-4 烷基、-SC_1-4 烷基、-CN、CONR^d R^e 及-NO₂ ；其中R^d 及R^e 各別獨立為-H或-C_1-4 烷基；且n 為0、1、2或3；還原劑為NaB(OAc)₃ H或NaCNBH₃ 及第六有機溶劑為DCE、THF、EtOAc、乙醇或甲醇。
根據申請專利範圍第52項之方法，其中式E3化合物為(1,4-二氮-1-基)-(6-(4-氟基苯氧基)吡啶-3-基)甲酮、R¹ =O為環丁酮、還原劑為NaB(OAc)₃ H、第六組有機溶劑為EtOAc，且式(II)化合物為(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)-[6-(4-氟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮。
根據申請專利範圍第52項之方法，其進一步包括：式E2化合物：與升六氫吡反應，於有機金屬試劑存在下，於非質子性有機溶劑中，於介於0℃與30℃之溫度下，得出式E3化合物；其中R^x 為甲基或乙基。
根據申請專利範圍第54項之方法，其中有機金屬試劑為R^y MgBr、R^y MgCl或R^y Li，其中R^y 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或己基。
根據申請專利範圍第54項之方法，其中非質子性有機溶劑為THF、Et₂ O、MTBE或2-甲基-THF，其中MTBE為甲基三級丁基醚。
根據申請專利範圍第54項之方法，其中式E2化合物為6-(4-氟基苯氧基)菸鹼酸乙酯、有機金屬試劑為己基鋰、非質子性有機溶劑為THF，而式E3化合物為[1,4]二氮-1-基-[6-(4-氟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮。
根據申請專利範圍第54項之方法，其中式E1化合物：與式B3化合物：介於室溫與80℃之溫度下，於極性非質子性有機溶劑中，於鹼存在下反應，得出式E2化合物：其中R^x 為甲基或乙基；且鹼為Cs₂ CO₃ 、K₂ CO₃ 、NaOH或KOH。
根據申請專利範圍第58項之方法，其中極性非質子性有機溶劑為DMF、DMA、DMSO或乙腈。
根據申請專利範圍第58項之方法，其中式E1化合物為6-氯基菸鹼酸乙酯、式B3化合物為4-氟基酚、鹼為Cs₂ CO₃ 、極性非質子性有機溶劑為DMF，而式E2化合物為6-(4-氟基苯氧基)菸鹼酸乙酯。
根據申請專利範圍第52項之方法，其進一步包括：a)以乙醇稀釋式(II)化合物之EtOAc溶液；及b)以濃縮HCl水溶液(0.95當量)處理所產出溶液得出式 (II)化合物。
根據申請專利範圍第61項之方法，其形成氫氯酸單水合物。
根據申請專利範圍第61項之方法，其中式E3化合物與化學式R¹ =O之化合物反應取得式(II)化合物之EtOAc溶液。
根據申請專利範圍第61項之方法，其中式(II)化合物為(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)-[6-(4-氟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮。
根據申請專利範圍第61項之方法，其中式(II)化合物之醫藥可接受鹽類為(4-環丁基-[1,4]二氮-1-基)-[6-(4-氟基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮氫氯酸單水合物。