[go: up one dir, main page]

BRPI0711873A2 - compostos de piridil amida substituìdos como moduladores de receptor de histamina h3, composição farmacêutica, métodos de fabricação dos referidos compostos e uso dos mesmos - Google Patents

compostos de piridil amida substituìdos como moduladores de receptor de histamina h3, composição farmacêutica, métodos de fabricação dos referidos compostos e uso dos mesmos Download PDF

Info

Publication number
BRPI0711873A2
BRPI0711873A2 BRPI0711873-2A BRPI0711873A BRPI0711873A2 BR PI0711873 A2 BRPI0711873 A2 BR PI0711873A2 BR PI0711873 A BRPI0711873 A BR PI0711873A BR PI0711873 A2 BRPI0711873 A2 BR PI0711873A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
pyridin
methanone
phenoxy
diazepan
formula
Prior art date
Application number
BRPI0711873-2A
Other languages
English (en)
Inventor
John M Keith
Michael A Letavic
Kiev S Ly
Neelakandha S Mani
John E Mills
Chennagiri R Pandit
Frank Villani
Hua Zhong
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of BRPI0711873A2 publication Critical patent/BRPI0711873A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/195—Radicals derived from nitrogen analogues of carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

COMPOSTOS DE PIRIDILAMIDA SUBSTITUìDOS COMO MODULADORES DE RECEPTOR DE HISTAMINA H~ 3~, COMPOSIçãO FARMACEUTICA, MéTODOS DE FABRICAçãO DOS REFERIDOS COMPOSTOS E USO DOS MESMOS. A presente invenção refere-se aos compostos de piridilamida de Fórmula (I) em que R^ 1^ é -C~1-4~aIquila ou cicloalquila monocíclica saturada; m é 1 ou 2; m é 1 ou 2; X é N ou CH; Y é N ou CR^ 3^; R^a^ é -H, -Z-Ar, -CH~ 2~NR^ b^R^ c^, -CN, -CO~ 2~C~ 1-4~alquila, -CO~ 2~H, ou -CONR^ b^R^ c^; em que R~ b~ e R~ c~ são cada qual independentemente -H ou -C~ 1-4~ alquila; e R^ 2^ é -H ou -Z-Ar; com a condição de que um dentre X e Y seja N e um dentre R^ a^ e R^ 2^ seja -Z-Ar; em que Z é O ou S; e Ar é um grupo fenila ou heteroarila monocíclica não substituído ou substituido com um, dois, ou três substituintes de R^ 3^ em que cada qual substituinte de R3 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: halo, -C~ 1-4~alquila, -OH, -OC~ 1-4~alquila, -sol~ 1-4~alquila, -CN, -CONR^ d^R^ e^, e -NO~ 2~; em que R^ d^e R^ e^ são cada qual independentemente -H ou -C~ 1~-~ 4~alquila; que são moduladores de receptor de histamina H~ 3~ úteis no tratamento de doenças mediadas por receptor de histamina H~ 3~.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS DE PIRIDIL AMIDA SUBSTITUÍDOS COMO MODULADORES DE RECEPTOR DE HISTAMINA H3".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a certos compostos de piridil ami- da, métodos prepará-los, composições farmacêuticas contendo-os. e méto- dos para utilizá-los para o tratamento de estados de doença, distúrbios, e condições mediadas pelo receptor de histamina H3.
Antecedentes da Invenção
O receptor de histamina H3 foi primeiro descrito como um auto- receptor pré-sinático no sistema nervoso central (CNS) (Arrang, J.-M. e ou- tro, Nature 1983, 302, 832-837) controlando a síntese e liberação de hista- mina. O receptor de histamina H3 é primeiramente expresso no sistema ner- voso central mamífero (CNS), com alguma expressão mínima nos tecidos periféricos tais como músculo liso vascular.
Desse modo, diversas indicações· para antagonistas inversos e antagonistas de histamina H3 foram propostas com base na farmacologia animal e outros experimentos com antagonistas de histamina H3 (por exem- plo, tioperamida). (Veja: "The Histamina H3 Receptor-A Target for New Drugs", Leurs, R. e Timmerman, H., (Eds.), Elsevier, 1998; Morisset, S. e outro, Nature 2000, 408, 860 - 864.) Estes incluem condições tais como dis- túrbios cognitivos, distúrbios do sono, distúrbios psiquiátricos, e outros dis- túrbios.
Por exemplo, antagonistas de histamina H3 mostraram ter ativi- dade farmacológica relevante a diversos sintomas chave de depressão, in- cluindo distúrbios do sono (por exemplo, distúrbios do sono, fadiga, e letar- gia) e dificuldades cognitivas (por exemplo, falha de memória e concentra- ção), como acima descrito. Para revisões, veja: Celanire, S. Drug Discovery Today 2005, 10(23/24), 1613-1627; Hancock, Α.Α. Biochem. Pharmacol. 2006,71,1103-1113.
Dazepanil benzamidas substituídas foram descritas como anta- gonistas de receptor de histamina H3 na Publicação de Pedido de Patente
Internacional W005/040144 (6 de maio de 2005). Piridinas substituídas com propriedades antiangiogênicas descritas na Publicação de Pedido de Paten- te dos Estados Unidos 2004/0014744 (22 de Janeiro de 2004). Piperazinas substituídas e diazepanos são descritos como moduladores de receptor de histamina H3 na Publicação de Pedido de Patente Internacional WO03/004480 (16 de Janeiro de 2003). Entretanto, permanece uma neces- sidade de moduladores de receptor de histamina H3 potentes com proprie- dades farmacêuticas.
Sumário da Invenção
Certos derivados de piridil amida foram atualmente descobertos ter atividade de modulação de receptor de histamina H3. Desse modo, a in- venção está direcionada às modalidades gerais e preferidas definidas, res- pectivamente, pelas reivindicações independentes e dependentes anexas à elas, que são incorporadas por referência aqui.
Em um aspecto geral a invenção refere-se a um composto da seguinte Fór- mula (I):
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que
R1 é -C1-4alquila ou cicloalquila monocíclica saturada;
m é 1 ou 2;
X é N ou CH;
Y é N ou CRa;
Ra é -H, -Z-Ar, -CH2NRbRc, -CN, -CO2C1-4alquila, -CO2H, ou - CONRbRc;
em que Rb e Rc são cada qual independentemente -H ou -C1- 4alquila; e
R2 é -H ou -Z-Ar;
com a condição de que um dentre X e Y seja N e um dentre Ra e R2 seja -Z-Ar;
em que Z é O ou S; e Ar é um grupo íenila ou heteroarila monocíclica não substituído ou substituído com um, dois, ou três substituintes de R3;
em que cada qual substituinte de R3 é independentemente sele- cionado do grupo consistindo em: halo, -C1-4alquila, -OH, -OC1-4alquila, -SC1- 4alquila, -CN, -CONRdRe, e -NO2;
em que Rd e Re são cada qual independentemente -H ou -C1- 4alquila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável, um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, ou um metabólito farmaceuticamente aceitável deste.
Em certas modalidades, a invenção fornece compostos de Fór- mula (II):
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que
R1 é -C1-4alquila ou cicloalquila monocíclica saturada; cada qual substituinte de R3 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: halo, -C1-4alquila, -OH, -OC1-4alquila, -SC1-4alquila, -CN, -CONRdRe, e -NO2;
em que Rd e Re são cada qual independentemente -H ou -C1- 4alquila; e
n é O, 1, 2, ou 3;
ou um sal farmaceuticamente aceitável, um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, ou um metabólito farmaceuticamente aceitável deste.
Em certas modalidades, a invenção fornece compostos de Fór- mula (III):
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que
R1 é -C1-4alquila ou cicloalquila monocíclica saturada;
cada qual substituinte de R3 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: halo, -C-i.4alquila, -OH1 -OC1-4alquila, -SC1-4alquila, -CN1 -CONRdRe1 e -NO2;
em que Rd e Re são cada qual independentemente -H ou -C1-4 alquila; e
η é O, 1, 2, ou 3;
ou um sal farmaceuticamente aceitável, um pró-fármaco íarmaceuticamente aceitável, ou um metabólito farmaceuticamente aceitável deste.
Em um outro aspecto geral, a invenção refere-se às composi- ções farmacêuticas cada qual compreendendo: (a) uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente aceitável deste; e (b) um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Em outro aspecto geral, a invenção está direcionada a um mé- todo de tratamento de um indivíduo que está sofrendo de ou diagnosticado com uma doença, distúrbio, ou condição médica mediada por atividade de receptor de histamina H3, compreendendo administrar ao indivíduo em nes- sidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto de Fórmu- la (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco farmaceutica- mente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente aceitável deste.
Em certas modalidades preferidas do método inventivo, a doen- ça, distúrbio, ou condição médica é selecionado de: distúrbios cognitivos, distúrbios do sono, distúrbios psiquiátricos, e outros distúrbios.
Em outro aspecto geral, a invenção está direcionada a métodos de preparação de compostos de Fórmula (I) ou Formula (II) ou sais farma- ceuticamente aceitáveis destes.
Modalidades adicionais, características, e vantagens da inven- ção serão evidentes a partir da seguinte descrição detalhada e através da prática da invenção.
Descrição Detalhada
A invenção pode ser mais totalmente apreciada por referência a seguinte descrição, incluindo o seguinte glossário de termos e os exemplos de conclusão. Devido à concisão, as descrições das publicações, incluindo patentes, citadas nesta especificação são aqui incorporadas por referência. Como utilizado aqui, os termos "incluindo", "contendo" e "compreendendo" são utilizados aqui em seu sentido aberto, não limitante.
O termo "alquila" refere-se a um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 12 átomos de carbono na cadeia. Exemplos de grupos alquila incluem metila (Me, que também pode ser estruturalmente descrito por /), etila (Et), n-propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butil (tBu), pentila, isopentila, terc-pentila, hexila, isoexila, e grupos que considerando a perícia ordinária na técnica e nas instruções fornecidas aqui seriam considerados equivalente a qualquer um dos exemplos anteriores.
O termo "cicloalquila" refere-se a um carbociclo saturado ou parcialmente saturado, policíclico fundido, ou espiro policíclico tendo de 3 a 12 átomos de anel por carbociclo. Exemplos ilustrativos de grupos cicloalqui- la incluem as seguintes entidades, na forma de porções apropriadamente ligadas:
<figure>figure see original document page 6</figure>
Uma "heterocicloalquila" refere-se a uma estrutura de anel monocíclico, ou fundido, em ponte, ou espiro policíclico que é saturada ou parcialmente sa- turada e tem de 3 a 12 átomos de anel por estrutura de anel selecionada de átomos de carbono e até três heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxi- gênio, e enxofre. A estrutura de anel pode opcionalmente conter até dois grupos oxo nos membros de anel de carbono e enxofre. Entidades ilustrati- vas, na forma de porções apropriadamente ligadas, incluem:
<formula>formula see original document page 6</formula> <formula>formula see original document page 7</formula>
O termo "heteroarila" refere-se a um heterociclo monocíclico, bicíclico fundido, ou policíclico aromático fundido (estrutura de anel tendo átomos de anel selecionado de átomos de carbono e até quatro heteroáto- mos selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre) tendo de 3 a 12 áto- mos de anel por heterociclo. Exemplos ilustrativos de grupos heteroarila in- cluem as seguintes entidades, na forma de porções apropriadamente liga- das:
<formula>formula see original document page 7</formula>
Aqueles versados na técnica reconhecerão que as espécies de grupos cicloalquila, heterocicloalquila, e heteroarila listadas ou ilustradas acima não são extenuantes, e que espécies adicionais no escopo destes termos definidos podem também ser selecionadas.
O termo "halogênio" representa cloro, flúor, bromo ou iodo. O termo "halo" representa cloro, flúor, bromo ou iodo. O termo "substituído" significa que as porções ou grupo especí- fico transportam um ou mais substituintes. O termo "não substituído" signifi- ca que o grupo específico não transporta nenhum substituinte. O termo "op- cionalmente substituído" significa que o grupo específico é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes. Em que o termo "substituído" é utilizado para descrever um sistema estrutural, a substituição destina-se a ocorrer em qualquer posição permitida por valência no sistema. Em casos em que um grupo ou porção específica não for expressamente observado como sendo opcionalmente substituído ou substituído com qualquer substi- tuinte específico, entende-se que uma tal porção ou grupo destina-se a não ser substituído.
Qualquer fórmula fornecida aqui destina-se a representar com- postos tendo estruturas descritas pela Fórmula estrutural bem como certas variações ou formas. Em particular, compostos de qualquer Fórmula forne- cidos aqui podem ter centros assimétricos e, portanto, existem em diferentes formas enantioméricas. Todos os isômeros óticos e estereoisômeros dos compostos da Fórmula geral, e misturas destes, são considerados no esco- po da Fórmula. Desse modo, qualquer fórmula fornecida aqui destina-se a representar um racemato, uma ou mais formas enantioméricas, uma ou mais formas diastereoméricas, uma ou mais formas atropissoméricas, e mis- turas destes. Além disso, certas estruturas podem existir como isômeros geométricos (isto é, isômeros eis e trans), como tautômeros, ou como atro- pissômeros. Adicionalmente, qualquer Fórmula fornecida aqui destina-se a abranger hidratos solvatos e polimorfos de tais compostos, e misturas des- tes.
Qualquer fórmula fornecida aqui também destina-se a represen- tar formas não rotuladas bem como formas isotopicamente rotuladas dos compostos. Os compostos isotopicamente rotulados têm estruturas descri- tas pelas fórmulas fornecidas aqui exceto que um ou mais átomos seja substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa selecionado. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos com- postos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, o- xigênio, fósforo, flúor, e cloro, tal como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 125l,respectivamente. Tais compostos isotopicamente rotulados são úteis em estudos metabólitos (preferivelmente com 14C), estu- dos cinéticos de reação (com, por exemplo 2H ou 3H), técnicas de detecção ou imageamento [tal como tomografia de emissão positrônica (PET) ou to- mografia computadorizada de emissão fotônica única (SPECT)] incluindo ensaios de distribuição de tecido de substrato ou fármaco, ou em tratamento radiativo de pacientes. Em particular, um composto rotulado por 18F ou 11C pode ser particularmente preferido para estudos de PET ou SPECT. Tam- bém, a substituição com isótopos mais pesados tais como deutério (isto é, 2H) pode fornecer certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabi- lidade metabólica, por exemplo, requisitos de dosagem reduzida ou meia- vida in vivo aumentada. Compostos isotopicamente rotulados desta inven- ção e pró-fármacos destes podem geralmente ser preparados realizando os procedimentos descritos nos esquemas ou nos exemplos e preparações descritas abaixo substituindo-se um reagente isotopicamente rotulado para um reagente não isotopicamente rotulado.
Quando referindo-se a qualquer formula fornecida aqui, a sele- ção de uma porção particular de uma lista de possíveis espécies para uma variável específica não destina-se a definir a porção para a variável que apa- rece em outro lugar. Em outras palavras, onde uma variável aparece mais do que uma vez, a seleção das espécies a partir de uma lista específica é independente da seleção das espécies para a mesma variável em outro lu- gar na Fórmula.
Em modalidades preferidas de Fórmula (I), R1 é metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, ou terc-butila. Em outras modalidades preferidas, R1 é metila ou isopropila. Ainda em outras modalidades preferi- das, R1 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou cicloexila.
Em modalidades preferidas, m é 1. Em outras modalidades pre- feridas, m é 2.
Em modalidades preferidas, X é Ν, Y é CRa, e R2 é -Z-Ar. Em outras modalidades preferidas, X é CH1 Y é N, e R2 é -Z-Ar. Ainda em outras modalidades preferidas, X é Ν, Y é CRa, e R2 é -H, em que Ra é -Z-Ar.
Em modalidades preferidas, Ra é -CN, -CONH2, ou -CH2NH2. Em outras modalidades preferidas, Ra é -H.
Em modalidades preferidas, Z é O. Em outras modalidades pre- feridas, Z é S.
Em modalidades preferidas, Ar é um grupo fenila, pirrolila, fura- nila, tiofenila, imidazolila, pirazolila, oxalila, isoxazolila, tiazolila, piridila, piri- midinila, ou pirazinila, cada qual não substituído ou substituído com um, dois, ou três substituintes de R3. Em outras modalidades preferidas, Ar é um grupo fenila não substituído ou substituído com um, dois, ou três substituin- tes de R3. Ainda em outras modalidades preferidas, Ar é um grupo 4- halofenila. Em outras modalidades preferidas, Ar é fenila, 3,4-diclorofenila, 4-metilsulfanilfenila, 3-clorofenila, 3-fluorofenila, 4-cloro-3-metilfenila, 3- cianofenila, 4-clorofenila, 4-fluorofenila, 3,4-difluorofenila, 2-fluorofenila, 3- clorofenila, 2,4-difluorofenila, 3,5-diclorofenila, 2,5-difluorofenila, 3,5- difluorofenila, 3-metil-4-metilsulfanilfenila, ou 3-piridila.
Em modalidades preferidas de Fórmula (II) e Formula (III), R1 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou cicloexila.
Em certas modalidades preferidas, o composto de Fórmula (I) é selecionado do grupo consistindo em:
<table>table see original document page 10</column></row><table> <table>table see original document page 11</column></row><table> <table>table see original document page 12</column></row><table> <table>table see original document page 13</column></row><table> <table>table see original document page 14</column></row><table> <table>table see original document page 15</column></row><table> <table>table see original document page 16</column></row><table>
e um sal farmaceuticamente aceitável destes.
A invenção inclue também sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I), preferivelme nte daqueles descritos acima e dos compostos específicos exemplificados aqui, e métodos de tratamento utilizando tais sais. Em uma modalidade preferida, a invenção refere-se a monoidratos de cloridrato de compostos de Fórmula (I).
Um "sal farmaceuticamente aceitável" destina-se a significar um sal de um ácido livre ou base de um composto representado por Fórmula (I) que é não tóxico, biologicamente tolerável, ou de outro modo biologicamente adequado para administração ao indivíduo. Veja, geralmente, S.M. Berge, e outro, "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1 - 19, e Handbookof Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, e Use, Stahl e Wermuth, Eds., WiIey-VCH e VHCA, Zurich, 2002. Exemplos de sais farmaceuticamente a- ceitáveis são aqueles que são farmacologicamente eficazes e adequados para contato com os tecidos de pacientes sem toxicidade indevida, irritação ou resposta alérgica. Um composto de Fórmula (I) pode possuir um grupo suficientemente acídico, um grupo suficientemente básico, ou ambos os ti- pos de grupos funcionais, e conseqüentemente reagir com diversas bases inorgânicas ou orgânicas, e ácidos inorgânicos e orgânicos, para formar um sal farmaceuticamente aceitável. Exemplos de sais farmaceuticamente acei- táveis incluem sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, fosfa- tos, monoidrogênio-fosfatos, diidrogenfosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxala- tos, malonatos, sucinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, buti- no-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoa- tos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfona- tos, xilenossulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, γ-hidroxibutiratos, glicolatos, tartaratos, metano-sulfonatos, propa- nossulíonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, e mandelatos.
Se o composto de Fórmula (I) contiver um nitrogênio básico, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado disponível na técnica, por exemplo, tratamento da base livre com um ácido inorgânico, tal como ácido hidroclórico, ácido hidrobrômi- co, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido nítrico, ácido bórico, ácidos fosfó- rico, e similares, ou com um ácido orgânico, tal como ácido acético, ácido fenilacético, ácido propiônico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido maléico, ácido hidroximaléico, ácido isetiônico, ácido sucínico, ácido valérico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pivúrico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido oléico, palmítico, ácido láurico, um ácido de piranosidila, tal como ácido glicorônico ou ácido galacturônico, um ácido al- ía-hidróxido, tal como ácido mandélico, ácido cítrico, ácido tartárico, um a- minoácido, tal como ácido aspártico ou ácido glutâmico, um ácido aromático, tal como ácido benzóico, ácido 2-acetoxibenzóico, ácido naftóico, ou ácido cinâmico, um ácido sulfônico, tal como ácido laurilsulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, qualquer mistura compatível de ácidos tais como aqueles fornecidos como exemplos aqui, e qualquer outro ácido e mistura destes que são considerados como substituintes equivalentes ou aceitáveis considerando o nível ordinário de experiência nesta tecnologia.
se o composto de Fórmula (I) for um ácido, tal como um ácido carboxílico ou ácido sulfônico, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado, por exemplo, tratamen- to do ácido livre com uma base inorgânica ou orgânica, tal como uma amina (primária, secundária ou terciária), um hidróxido de metal de álcali, hidróxido alcalino terroso, qualquer mistura compatível de bases tais como aquelas fornecidas como exemplos aqui, e qualquer outra base e mistura deste que são considerados como substituintes equivalentes ou aceitáveis consideran- do o nível ordinário de experiência nesta tecnologia. Exemplos ilustrativos de sais adequados incluem sais inorgânicos derivados de aminoácidos, tais como glicina e arginina, amônia, carbonatos, bicarbonatos, aminas primá- rias, secundárias, e terciárias, e aminas cíclicas, tais como benzilaminas, pirrolidinas, piperidina, morfolina, e piperazina, e sais inorgânicos derivados de sódio, cálcio, potássio, magnésio, manganês, ferro, cobre, zinco, alumí- nio, e lítio.
A invenção também refere-se a pró-fármacos farmaceuticamen- te aceitáveis dos compostos de Fórmula (I), e métodos de tratamento em- pregando tais pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis. O termo "pró- fármaco" significa um precursor de um compost designado que, seguindo a administração a um indivíduo, produz o composto in vivo por meio de um processo químico ou fisiológico tal como solvólise ou clivagem enzimática, ou sob condições fisiológicas (por exemplo, um pró-fármaco sendo traduzido para o pH fisiológico é convertido no composto de Fórmula (I)). A "pró- fármaco farmaceuticamente aceitável" é um pró-fármaco que é não tóxico, biologicamente tolerável, e de outro modo biologicamente adequado para administração ao indivíduo. Procedimentos ilustrativos para seleção e prepa- ração de derivados de pró-fármacos adequados são descritos, por exemplo, em "Design of Prodrug", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Exemplos de pró-fármacos incluem compostos tendo um resí- duo de aminoácido, ou uma cadeia de polipeptídeo de dois ou mais (por e- xemplo, dois, três ou quatro) resíduos de aminoácido, covalentemente liga- dos através de uma ligação de éster de amida a um grupo ácdo carboxílico, hidróxi, ou amino livre um composto de Fórmula (I). Exemplos de resíduos de aminoácido incluem os vinte aminoácidos de ocorrência natural, comu- mente designados por três letras símbolos, bem como 4-hidroxiprolina, hi- droxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilistidina, norvalin, beta-alanina, ácido gama-aminobutírico, citrulina homocisteína, homoserina, ornitina e metionina sulfona.
Tipos adicionais de pró-fármacos podem ser produzidos, por exemplo, derivando grupos carboxila livre de estruturas de Fórmula (I) como ésteres de amidas ou alquila. Exemplos de amidas incluem aquelas deriva- das de amônia, Ci. 6alquil aminas primárias e di(C1-6alquil) aminas secun- dárias. Aminas secundárias incluem porções de anel heterocicloalquila ou heteroarila de 5 ou 6 membros. Exemplos de amidas incluem aquelas que são derivadas de amônia, C1 - 3alquil aminas primárias, e di(C1 - 2alquil)aminas. Exemplos de ésteres da invenção incluem ésteres de C1 - 7alquila, C5-7cicloalquila, fenila, e fenil(C1-6alquil). Ésteres preferidos inclu- em ésteres metílicos. Os pró-fármacos podem também ser preparados deri- vando grupos de hidróxi livre utilizando grupos incluindo hemisucinatos, és- teres de fosfato, dimetilaminoacetatos, e fosforiloximetiloxicarbonilas, se- guindo procedimentos tais como aqueles delineados em Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115. Derivados de carbamato de grupos hidróxi e amino po- dem também produzir pró-fármacos. Os derivados de carbonato, ésteres de sulfonato, e ésteres de sulfato de grupos hidróxipodem também fornecer pró-fármacos. A derivação de grupos hidróxi como éteres de (acilóxi)metila e (acilóxi)etila, em que o grupo acila pode ser um éster de alquila, opcional- mente substituído com um ou mais funcionalidades de éter, amina, ou ácido carboxílico, ou em que o grupo acila é um éster de aminoácido como acima descrito, é também útil para produzir pró-fármacos. Os pró-fármacos deste tipo podem ser preparados como descrito em J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Aminas livres podem ser derivadas como amidas, sulfonamidas ou fosfona- midas. Todas estas porções de pró-fármaco podem incorporar grupos inclu- indo funcionalidades de éter, amina, e ácido carboxílico.
A presente invenção também refere-se a metabólitos farmaceu- ticamente ativos dos compostos de Fórmula (I), que podem também ser uti- lizados nos métodos da invenção. Um "metabólito farmaceuticamente ativo" significa um produto farmacologicamente ativo de metabolismo no corpo de um composto de Fórmula (I) ou sal deste. Pró-fármacos e metabólitos de um composto podem ser determinados utilizando técnicas de rotina conhecidas ou disponíveis na técnica. Veja, por exemplo, Bertolini, e outro, J. Med. Chem. 1997, 40, 2011 - 2016; Shan, e outro, J. Pharm. Sei. 1997, 86 (7), 765 - 767; Bagshawe, Drug Dev. fíes. 1995, 34, 220 - 230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 224 - 331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); e Larsen, Design e Application of Prodrugs, Drug Design e Develop- ment (Krogsgaard-Larsen, e outro, eds., Harwood Academic Publishers, 1991).
Os compostos de Fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis, e metabólitos far- maceuticamente ativos da presente invenção são úteis como moduladores do receptor de histamina H3 nos métodos da invenção. Como tais modula- dores, os compostos podem agir como antagonistas, agonistas, ou agonis- tas inversos. Os compostos da invenção podem ser úteis nos métodos para o tratamento ou prevenção de condições médicas, doenças ou distúrbios mediados através da modulação do receptor de histamina H3, tais como a- queles descritos aqui.
O termo "tratar" ou "tratamento" como utilizado aqui destina-se a referir à administração de um composto ou composição da invenção a um indivíduo para o propósito de realizar um benefício terapêutico ou profilático através da modulação da atividade de receptor de histamina H3. Tratamento inclui reverter, melhorar, aliviar, inibir o progresso de, diminuir a gravidade de, ou prevenir uma doença, distúrbio, ou condição, ou um ou mais sinto- mas de tal doença, distúrbio ou condição mediada através da modulação da atividade de receptor de histamina H3. O termo "indivíduo" refere-se a um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento, tal como um humano. "Moduladores" incluem tanto inibidores quanto ativadores, em que "inibido- res" referem-se a compostos que diminuiem, previnem, inativam, dessensi- bilizam ou infra-regulam a atividade ou expressão do receptor de histamina H3, e "ativadores" são compostos que aumentam, ativam, facilitam, sensibili- zam, ou supra-regulam a atividade ou expressão do receptor de histamina H3.
Conseqüentemente, a invenção refere-se a métodos de utiliza- ção dos compostos descritos aqui para tratar indivíduos diagnosticados com ou que estão sofrendo de uma doença, distúrbio, ou condição mediada por atividade de receptor de histamina H3, tal como: distúrbios cognitivos, distúr- bios do sono, distúrbios psiquiátricos, e outros distúrbios. Sintomas ou esta- dos de doença destinam-se a serem incluídos no escopo de "condições mé- dicas, distúrbios ou doenças."
Distúrbios cognitivos incluem, por exemplo, demência, doença de Alzheimer (Panula, P. e outro, Soe. Neurosci. Abstr. 1995, 21, 1977), dis- função cognitiva, comprometimento cognitivo fraco (pré-demência), distúr- bios de hiperatividade de déficit de atenção (ADHD), distúrbios de déficit de atenção, e distúrbios de aprendizagem e memória (Barnes, J.C. e outro, Soe. Neurosci. Abstr. 1993, 19, 1813). Distúrbios de aprendizagem e memó- ria incluem, por exemplo, enfraquecimento de aprendizagem, falha de me- mória, declínio cognitivo relacionado com a idade, e perda de memória. Os antagonistas de H3 têm mostrado melhorar a memória em uma variedade de testes de memória, incluindo o Iabirinpositivo elevado em camundongos (Mi- yazaki, S. e outro, Life Sei. 1995, 57(23), 2137 - 2144), uma tarefa de reco- nhecimento do local de duas experiências (Orsetti, M. e outro, Behav. Brain Res. 2001, 124(2), 235 - 242), o teste de evitação passive em camundongos (Miyazaki, S. e outro, Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol. 1995, 17(10), 653- 658) e o labirinto radial em ratos (Chen, Z. Acta Pharmacol. Sin. 2000, 21(10), 905-910). Também, no rato espontaneamente hipertensivo, um mo- delo animal para os enfraquecimentos de aprendizagem em distúrbios de déficit de atenção, os antagonistas de H3 foram mostrados melhorar a me- mória (Fox, G.B. e outro, Behav. Brain Res. 2002, 131(1 - 2), 151 - 161).
Distúrbios do sono incluem, por exemplo, insônia, sono agitado, narcolepsia (com ou sem cataplexia), cataplexia, distúrbios do so- no/homeostase de vigília, sonolência idiopática, sonolência diária excessiva (EDS), distúrbios do ritmo circadiano, fadiga, letargia, jet lag, e distúrbio comportamental. Fadiga e/ou distúrbio do sono pode ser causado ou asso- ciado com várias fontes, tais como, por exemplo, apnéia do sono, alterações hormonais perimenopausais, doença de Parkinson, esclerose múltipla (MS), depressão, quimioterapia, ou escalas de trabalho modificação.
Distúrbios psiquiátricos incluem, por exemplo, esquizofrenia (S- chlicker, E. e Marr, I., Naunyn-Schmiedeberg1S Arch. Pharmacol. 1996, 353, 290 - 294), distúrbios bipolares, distúrbios maníacos, depressão (Lamberti, C. e outro, Br. J. Pharmacol. 1998, 123(7), 1331 - 1336; Perez-Garcia, C. e outro, Psychopharmacology 1999, 142(2), 215 - 220) (Também veja: Stark, H. e outro, Drugs Future 1996, 21(5), 507-520; e Leurs, R. e outro, Prog. Drug Res. 1995, 45, 107 - 165 e referências citadas neles), distúrbios ob- sessivo-compulsivos, e distúrbio de estresse pós-traumático.
Outros distúrbios incluem, por exemplo, doença de movimento, vertigem (por exemplo, vertigem ou vertigem postural benigno), tinido, epi- Iepsia (Yokoyama, H. e outro, Eur. J. Pharmacol. 1993, 234, 129 - 133), he- micrânia, inflamação neurogênica, distúrbios alimentares (Machidori, H. e outro, Brain Res. 1992, 590, 180 - 186), obesidade, distúrbios de abuso de substância, distúrbios de movimento (por exemplo, síndrome das pernas inquietas), e distúrbios relacionados com os olhos (por exemplo, degenera- ção macular e ritinite pigmentosa).
Particularmente, como moduladores do receptor de histamina H3, os compostos da presente invenção são úteis no tratamento ou preven- ção de depressão, sono agitado, narcolepsia, fadiga, letargia, comprometi- mento cognitivo, falha de memória, perda de memória, enfraquecimento de aprendizagem, distúrbios de déficit de atenção, e distúrbios alimentares.
Nos métodos de tratamento de acordo com a invenção, uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de acordo com a invenção é administrado a um indivíduo que está sofrendo de ou diagnosticado como tendo uma tal doença, distúrbio, ou condição. Uma "quantidade eficaz" signi- fica uma quantidade ou dose suficiente para realizar o benefício terapêutico ou profilático desejado em pacientes em necessidade de tal tratamento para a doença, distúrbio ou condição designada.
Quantidades ou doses eficazes dos compostos da presente in- venção podem ser verificadas por métodos de rotina tais como estudos de modelagem, escala de dose ou experiências clínicas, e levando-se em con- sideração fatores de rotina, por exemplo, o modo ou rotina de administração ou liberação de fármaco, os farmacocinéticos do composto, a gravidade e curso da doença, distúrbio, ou condição, a terapia anterior ou contínua do indivíduo, a condição de saúde do indivíduo e resposta aos fármacos, e o diagnóstico do médico que está realizando o tratamento. Um exemplo de uma dose está na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 200 mg de composto por kg do peso corporal do indivíduo por dia, preferivelmente cerca de 0,05 a 100 mg/kg/dia, ou cerca de 1 a 35 mg/kg/dia, em unidades de dosagem única ou dividida (por exemplo, BID, TID1 QID). Para um humano de 70 kg, uma faixa ilustrativa para uma quantidade de dosagem adequada é de cerca de 0,05 para cerca de 7 g/dia, ou cerca de 0,2 para cerca de 2,5 g/dia.
Uma vez melhorada a doença, o distúrbio ou condição tiver o- corrido, a dose pode ser ajustada para tratamento preventivo ou de manu- tenção. por exemplo, a dosage ou a freqüência de administração, ou ambos, pode ser reduzida como uma função dos sintomas, a um nível em que o e- feito terapêutico ou profilático desejado é mantido. Naturalmente, se os sin- tomas tiverem sido aliviados para um nível apropriado o tratamento pode cessar. Pacientes, podem, entretanto, requerer tratamento intermitente em uma base a longo prazo em qualquer recorrência de sintomas.
Além disso, os compostos da invenção podem ser utilizados em combinação com agentes ativos adicionais no tratamento das condições acima. Em uma modalidade exemplar, ingredientes ativos adicionais são aqueles que são conhecidos ou descobertos serem eficazes no tratamento de condições, distúrbios ou doenças mediadas por atividade de receptor de histamina H3 ou que são ativos contra outro alvo associado a condição, dis- túrbio ou doença particular, tal como antagonistas de receptor de H2, anta- gonistas de receptor de H3, topiramato (Topamax™), e moduladores de neu- rotransmissores tais como inibidores de re-captação de serotonina-nore- pinefrina, inibidores de re-captação de serotonina seletivos (SSRIs), inibido- res de re-captação noradrenérgicos, inibidores de re-captação de serotonina não seletivos (NSSRIs), inibidores de acetilcolinesterase (tais como tetrai- droaminoacridina, Donepezil (Aricept™), Rivastigmina, ou Galantamina (Reminyl™)), ou modafinila. A combinação pode servir para aumentar a efi- cácia (por exemplo, incluindo-se na combinação um composto potentiando a potência ou eficácia de um composto de acordo com a invenção), diminuir um ou mais efeitos colaterais, ou diminuir a dose requerida do composto de acordo com a invenção. Mais particularmente, os compostos da invenção em combina- ção com modafinila são úteis para o tratamento de narcolepsia, sonolência diária excessiva (EDS), doença de Alzheimer, depressão, distúrbios de défi- cit de atenção, fadiga relacionada com MS, tontura pós-anestesia, compro- metimento cognitivo, esquizofrenia, convulsividade associada com paralisia cerebral, declínio de memória relacionado à idade, sonolência idiopática, ou jet-lag. Preferivelmente, o método de combinação emprega doses de moda- finila na faixa de cerca de 20 a 300 mg por dose.
Em outra modalidade, os compostos da invenção em combina- ção com topiramato são úteis para o tratamento de obesidade. Preferivel- mente, o método de combinação emprega doses de topiramato na faixa de cerca de 20 a 400 mg por dose.
Os compostos da invenção são utilizados, sozinhos ou em com- binação com um ou mais outros ingredientes ativos, para formular composi- ções farmacêuticas da invenção. Uma composição farmacêutica da inven- ção compreende: (a) uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente aceitável deste; e (b) um excipi- ente farmaceuticamente aceitável.
Um "excipiente farmaceuticamente aceitável" refere-se a uma substância que é não tóxica, biologicamente tolerável, e de outro modo bio- Iogicamente adequado para a administração a um indivíduo, tal como uma substância inerte, adicionada a uma composição farmacológica ou de outro modo utilizado como um veículo, portador, ou diluente para facilitar a admi- nistração de um composto da invenção e que é compatível com estes. E- xemplos de excipientes incluem carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares e tipos de amido, derivados de celulose, gelatina, óleos vegetais e polietileno glicóis.
Formas de liberação das composições farmacêuticas contendo uma ou mais unidades de dosagem dos compostos da invenção podem ser preparadas utilizando excipientes farmacêuticos adequados e técnicas de composição atualmente ou posteriormente conhecidas ou disponíveis para aqueles versados na técnica. As composições podem ser administradas nos métodos inventivos por rotinas orais, parenterais, retais, tópicas ou oculares, ou por inalação.
A preparação pode ser na forma de comprimidos, cápsulas, sa- ches, drágeas, pós, grânulos, lozangos, pós para reconstituição, prepara- ções líquidas, ou supositórios. Preferivelmente, as composições são formu- ladas para infusão intravenossa, administração tópica, ou administração o- ral.
Para administração oral, os compostos da invenção podem ser fornecidos na forma de comprimidos ou cápsulas, ou como uma solução, emulsão, ou suspensão. Para preparar as composições orais, os compostos podem ser formulados para produzir uma dosagem de, por exemplo, de cer- ca de 0,05 a cerca de 100 mg/kg diariamente, ou from cerca de 0,05 para cerca de 35 mg/kg diariamente, ou de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg dia- riamente.
Comprimidos orais podem incluir um composto de acordo com a invenção misturado com excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais co- mo diluentes inertes, agentes desintegrantes, agentes de ligação, agentes lubrificantes, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes de colora- ção e agente preservantes. Cargas inertes adequadas incluem carbonato de sódio e cálcio, fosfato de sódio e cálcio, lactose, amido, açúcar, glicose, me- til celulose, estearato de magnésio, manitol, sorbitol, e similares. Excipientes orais líquidos exemplars incluem etanol, glicerol, água, e similares. Amido, polivinil-pirrolidona (PVP), glicolato de amido de sódio, celulose microcrista- lina, e ácido algínico são agentes desintegrantes adequados. Agentes de ligação podem incluir amido e gelatina. O agente lubrificante, se presente, pode ser estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos com um material tale mo monoestearato de glicerila ou distearato de glicerila para retardar a absorção no trato gas- trointestinal, ou podem ser revestidos com um revestimento entérico.
Cápsulas para administração oral incluem cápsulas de gelatina duras ou macias. Para preparar cápsulas de gelatina duras, os compostos da invenção podem ser misturados com um diluente sólido, semi-sólido ou líquido. Cápsulas de gelatina macias podem ser preparadas misturando-se o composto da invenção com água, um óleo tal como óleo de amendoin, óelo de gergelim, ou azeite de oliva, parafina líquida, uma mistura de mono e di- glicerídeos de ácidos graxos de cadeia curta, polietileno glicol 400, ou propi- leno glicol.
Líquidos para administração oral podem ser na forma de sus- pensões, soluções, emulsões ou xaropes ou podem ser representados co- mo um produto seco para recosntituição com água ou outro veículo adequa- do antes do uso. Tais composições líquidas podem opcionalmente conter: excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de suspensão (por exemplo, sorbitol, metil celulose, alginato de sódio, gelatina, hidroxietil- celulose, carboximetilcelulose, gel de estearato de alumínio e similares); ve- ículos aquosos, por exemplo, óleo (por exemplo, óleo de amêndoa ou óleo de coco fracionado), propileno glicol, álcool etílico, ou água; preservativos (por exemplo, p-hidroxibenzoato de metila ou propila ou ácido ascórbico); agentes umectantes tais como lecitina; e, se desejado, agente de coloração e aromatizantes.
Os compostos desta invenção podem também ser administra- dos por rotinas não orais. Por exemplo, as composição podem ser formula- das para administração retal como um supositório. Para uso parenteral, in- cluindo rotinas intravenossas, intramusculares, intraperitoneais ou subcutâ- neas, os compostos da invenção podem ser fornecidos em suspensões ou soluções aquosas estéreis, tamponados para um pH apropriado e isotonici- dade ou em um óleo pareteralmente aceitável. Veículos aquosos adequados incluem solução de Ringer e cloreto de sódio isotônico. Tais formas serão representadas em forma de dose única tal como ampolas ou dispositivos de injeção descartáveis, em formas de múltiplas doses tais como frasconetes dos quais a dose apropriada pode ser retirada, ou em uma forma sólida ou pré-concentrada que pode ser utilizada para preparar uma formulação inje- tável. Doses de infusão ilustrativas pode variar de cerca de 1 a 1000 □g/kg/minuto de composto, misturadas com um portador farmacêutico du- rante um período variando de diversos minutos a diversos dias.
Para administração tópica, os compostos podem ser misturados com um veículo farmacêutico em uma concentração de cerca de 0,1% a cerca de 10% de fármaco para veículo. Outro modo de administração dos compostos da invenção pode utilizar uma formulação de emplastro para dar- se a liberação transdérmica.
Compostos da invenção podem alternativamente ser adminis- trados em métodos desta invenção por inalação, por meio de rotinas nasais ou orais, por exemplo, em uma formulação de spray também contendo um portador adequado.
Compostos exemplares úteis nos métodos da invenção serão agora descritos por referência aos esquemas sintéticos ilustrativos para sua preparação geral abaixo e os expemplos específicos que seguem. Técnicos reconhecerão que, para obter os vários compostos inclusos, materiais de partida podem ser adequadamente selecionados de modo que os substituin- tes definitivamente desejados serão levados através do esquema de reação com ou sem proteção como apropriada para produzir o produto desejado. Alternativamente, pode ser necessário ou desejado empregar, no lugar do substituinte definitivamente desejado, um grupo adequado que pode ser Ie- vado através do esquema de reação e substituído como apropriado o substi- tuinte desejado. A menos que de outro modo especificado, as variáveis são como acima definidas com referência à Fórmula (I). As reações podem ser realizadas entre o ponto de fusão e a temperatura de refluxo do solvente, e preferivelmente entre O0C e a temperatura de refluxo do solvente.
ESQUEMA A
Referindo-se ao Esquema A, 3-bromo-piridinas (3), em que Hal é bromo, cloro, ou flúor, são comercialmente disponíveis ou preparadas utili- zando métodos conhecidos por alguém versado na técnica. A remoção do substituinte de Hal é realizada por reação com reagentes Ar-ZH, na presen- ça de uma base adequada tal como K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, NaH, ou uma mistura destes, em um solvente polar tal como Ν,Ν-dimetilformamida (DMF), éter dimetílico de etileno glicol (DME), Ν,Ν-dimetilacetamida (DMA), dimetil- sulfóxido (DMSO), ou uma mistura destes, em uma temperatura entre tem- peratura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente, ou submetida à irradiação por microondas, para fornecer éteres e tioéteres (4). Reação cata- lisada por metal de transição de brometos (4) com aminas (5) e um equiva- lente de CO, tal como gás de CO ou Mo(CO)6, na presença de um catalisa- dor de paládio (II) adequado, e aditivos opcionais tais como t-BuPHBF4+, fornecem compostos de Fórmula (I) em que Y é N e R2 é -Z-Ar. Alternativa- mente, a permuta de halogênio-metal do átomo de bromo de (4) por trata- mento com n-BuLi ou t-BuLi e saciando com um equivalente de CO2 fornece os correspondentes ácidos carboxílico. O acoplamento de amida de tais áci- dos com aminas (5), na presença de agentes de acoplamento conhecidos por alguém versado na técnica, também fornece compostos de Fórmula (I) em que Y é N e R2 é -Z-Ar.
ESQUEMA B
<formula>formula see original document page 28</formula>
O acoplamento de amida de ácidos carboxílicos de piridina (6) ( em que A é OH) (6) com aminas (5) fornece amidas (7). Alternativamente, cloretos de ácido (6) ( em que A é Cl) podem ser reagidos com aminas (5) na presença de uma base adequada tal como Et3N, iPr2NEt, piridina, ou uma mistura destes para formar amidas (7). Alguém versado na técnica re- conhecerá que R1 pode ser substituído por um grupo de proteção de amina adequado e em seguida introduzido em um ponto posterior na síntese. A remoção do grupo Hal como descrito no Esquema A fornece os compostos de Fórmula (I) em que Y é N e R2 é -Z-Ar.
ESQUEMA B-1 <formula>formula see original document page 29</formula>
Um método de fabricação de um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é mostrado no Esquema B-1. Um método de fabricação de um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceu- ticamente aceitável deste, compreende reagir um composto de Fórmula (7 - 1) com um composto de Fórmula B3 na presença de pelo menos um equiva- lente da primeira base, tal como NaOH1 KOH, K2CO3 ou CS2CO3, em um primeiro solvente orgânico tal como DMF, DMA, DME, DMSO, ou acetonitri- lo, ou uma mistura deste, para fornecer um composto de Fórmula (II). Em modalidades preferidas, a reação é aquecida em uma temperatura de cerca de 100°C. Em uma outra modalidade preferida, o composto de Fórmula (7 - 1) é (6-cloro-piridin-3-il)-(4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-metanona, o compos- to de Fórmula B3 é 4-fluorofenol, a primeira base é CS2CO3 (preferivelmente pelo menos 1,5 equivalentes, e mais preferivelmente cerca de 2 equivalen- tes), o primeiro solvente orgânico é DMA (preferivelmente, cerca de 0.5 - 0,75 M de solução), e o composto de Fórmula (II) é (4-ciclobutil-[1,4] diaze- pan-1-il)-[6-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3-il]-metanona.
O método de fabricação de um composto de Fórmula (II) tam- bém compreende reagir um composto de Fórmula (5 - 1) com cloreto de 6- cloronicotinila na presença de uma segunda base, tal como NaOH aquoso, KOH aquoso, EtaN, ou iPr2NEt, em um segundo solvente orgânico tal como DCM, dicloroetano (DCE), tolueno, ou acetato de isopropila, para fornecer um composto de Fórmula (7-1). Em uma outra modalidade preferida, o composto de Fórmula (5 - 1) é diidrocloreto de 1-ciclobutil-[1,4]diazepano, a segunda base é 1 N NaOH aquoso, o segundo solvente orgânico é acetato de isopropila, e o composto de Fórmula (7 - 1) é (6-cloro-piridin-3-il)-(4- ciclobutil-[1,4]diazepan-1 -il)-metanona.
O método de fabricação de um composto de Fórmula (H) tam- bém compreende reagir um composto de Fórmula B2 com um ácido ade- quado, tal como TFA ou HCI, em um terceiro solvente orgânico tal como DCM, dioxano, ou MeOH, ou uma mistura destes, para fornecer um sal de amina de Fórmula (5-1). Em uma outra modalidade preferida, o composto de Fórmula B2 é éster terc-butílico de ácido 4-ciclobutil-[1,4]diazepano-1- carboxílico, o ácido é HCI, o terceiro solvente orgânico é dioxano, e o com- posto de Fórmula (5 -1) é diidrocloreto de 1 -ciclobutil-[1,4]diazepano.
O método de fabricação de um composto de Fórmula (II) tam- bém compreende reagir terc-butilhomopiperazina-1-carboxilato (preferivel- mente, cerca de 0,9 -1,1 equivalentes molares) por meio de amidação redu- tiva com um aldeído ou cetona de Fórmula R1=O (preferivelmente, cerca de 0,9 - 1,1 equivalentes molares) na presença de pelo menos um equivalente molar de um agente de redução, tal como NaB(OAc)3H ou NaCNBH3, em um quarto solvente orgânico tal como DCE1 THF, EtOAc, etanol, ou metanol, para fornecer um composto de Fórmula B2. Em uma outra modalidade pre- ferida, R1=O é ciclobutanona, o agente de redução é NaB(OAc)3H (preferi- velmente, pelo menos 1.1 molares equivalentes), o quarto solvente orgânico é dicloroetano (preferivelmente, cerca de 0,2 M - 0,5 M de solução), e o composto de Fórmula B2 é éster terc-butílico de ácido 4-ciclobutil- [1,4]diazepano-1-carboxílico.
Em uma modalidade preferida, um composto de Fórmula (II) é reagido com HCI (preferivelmente, cerca de 0,95 equivalentes) em um quinto solvente orgânico tal como etanol, metanol, isopropanol, EtOAc, ou uma mistura de etanol/Et20, para fornecer um sal farmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula (II). Em uma outra modalidade preferida, o com- posto de Fórmula (II) é (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(4-flúor-fenóxi)- piridin-3-il]-metanona, o quinto solvente orgânico é etanol/Et20 (preferivel- mente, cerca de mistura 1:1), e o sal farmaceuticamente aceitável de Fór- mula (II) é monoidrato de cloridrato de (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(4- flúor-fenóxi)-piridin-3-il]-metanona.
ESQUEMA C
<formula>formula see original document page 31</formula>
Referindo-se ao Esquema C, piridinas (8), em que o substituinte de Hal está na posição 5 ou 6 da piridina são acopladas com aminas (5) uti- lizando métodos gerais de acoplamento de amida para fornecer amidas (9). A substituição do substituinte de Hal com -Z-Ar é realizada por: 1) a remo- ção por reagentes Ar-ZH sob condições básicas como descrito no Esquema A; ou 2) acoplamento Ullmann na presença de um catalisador de cobre (I) adequado, tal como Cul, em um solvente tal como DMF, DMSO, hexametil- fosforamida (HMPA), ou uma mistura destes, para fornecer compostos de Fórmula (I) em que Y é CRa, Ra é -Z-Ar, e R2 é -H ou compostos de Fórmula (I) em que Y é CH e R2 é -Z-Ar.
ESQUEMA D
<formula>formula see original document page 31</formula>
compostos de Fórmula (I) em que X é Ν, Y é CRa, Ra é -CN, e R2 é -Z-Ar podem ser preparados de amidas de ciano (15), que são acessadas como mostrado no Esquema D. Ácidos piridina-2-carboxílico (10) são convertidos nos análogos de N-óxido (12) por reação com complexo de peróxido de u- réia-hidrogênio e anidrido de ácido trifluoroacético. A instalação do substitu- inte de ciano é realizada por reação com cianeto de ciatrimetilsilila (TMSCN) e cloreto de dimetilcarbamila para fornecer ácidos de nitrilo (13). Alternati- vamente, os ácidos (10) podem ser esterificados de acordo com métodos conhecidos para fornecer ésteres (11), que podem ser convertidos em éste- res de N-óxido (12). Seguinte a reação com TMSCN e cloreto de dimetilcar- bamila para instalar o grupo ciano, hidrólise do grupo éster fornece ácidos (13). Os ácidos (13) são convertidos em amidas de ciano (15) por acopla- mento de amida com aminas (5) como descrito no Esquema A. Alternativa- mente, N-óxido (12), em que R é H, pode ser acoplado com aminas (5) dire- tamente, utilizando métodos de acopalmento de amida como descrito no Esquema A. Amidas de N-óxido (14) são reagidas com TMSCN e cloreto de dimetilcarbamila para fornecer as amidas de ciano correspondentes (15). A reação de amidas (15) por meio de protocolos de remoção ou acoplamento Ullmann são descritos nos Esquemas AeC fornece os compostos de Fór- mula (I) em que X é Ν, Y é CRa, Ra é -CN1 e R2 é -Z-Ar. Os nitrilos (15) são reduzidos nos análogos de aminometila correspondentes ou hidrolizados para formar amidas (não mostrado).
ESQUEMA E
<formula>formula see original document page 32</formula>
Um método de fabricação de um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é também mostrado no Esquema E. Um método de fabricação de um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, compreende reagir um composto de Fórmula E3 (preferivelmente, cerca de 1 equivalente) por meio de amidação redutiva com um composto de Fórmula R1=O (preferivelmente, pelo menos 1 equivalente e mais preferivelmente, cerca de 1,2 equivalente) na presença de um agente de redução adequado tal como NaB(OAc)3H ou NaCNBH3 (preferivelmente, pelo menos 1 equivalente e, mais preferivelmente, cerca de 1,5 equivalente), em um sexto solvente orgânico tal como DCE1 THF, EtOAc, etanol, ou metanol, em uma temperatura de cerca de O0C a cerca de 40°C, para fornecer um composto de Fórmula (II). Em uma outra modalida- de preferida, o composto de Fórmula E3 é (1,4-diazepan-1-il)-(6-(4- fluorofenóxi)piridin-3-il)metanona, R1=O é ciclobutanona, o agente de redu- ção é NaB(OAc)3H, o sexto solvente orgânico é EtOAc, e o composto de Fórmula (II) é (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3-il]- metanona.
O método de fabricação de um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, também compreende reagir um com- posto de Fórmula E2 (preferivelmente, cerca de 1 equivalente) com homopi- perazina (preferivelmente, pelo menos 1 equivalente e mais preferivelmente, cerca de 2,4 equivalentes), na presença de um reagente organometálico, tal como um reagente Grignard de alquila ou um reagente de alquillítio (preferi- velmente, pelo menos 1 equivalente e mais preferivelmente, cerca de 1.5 equivalentes), em um solvente orgânico aprótico, em uma temperatura entre cerca de O0C e cerca de 30°C, para fornecer um composto de Fórmula E3. Exemplos de reagentes organometálicos adequados incluem RyMgBr, RyMgCI, ou RyLi, em que Ry é metila, etila, propila, isopropila, butila ou hexi- la. Solventes orgânicos apróticos adequados incluem THF, Et2O, MTBE, ou 2-metil-THF. Em uma modalidade preferida, o composto de Fórmula E2 é 6- (4-fluorofenóxi)nicotinato de etila, o reagente organometálico é hexillítio, o solvente orgânico aprótico é THF, e o composto de Fórmula E3 é [1,4]diazepan-1-il-[6-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3-il]-metanona.
O método de fabricação de um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, também compreende reagir um com- posto de Fórmula E1, em que Rx é metila ou etila (preferivelmente, cerca de 1 equivalente), com um composto de Fórmula B3 (preferivelmente, cerca de 1,1 equivalente) na presença de uma base (tal como CS2CO3, K2CO3, Na- OH, ou KOH, ou similares) (preferivelmente, cerca de 1,1 equivalente), em um solvente polar, orgânico aprótico, em uma temperatura entre cerca de temperatura ambiente e cerca de 80°C, para fornecer um composto de Fór- mula E2. Solventes orgânicos apróticos, polares adequados incluem DMF, DMA, DMSO, ou acetonitrilo. Em uma outra modalidade preferida, o com- posto de Fórmula E1 é 6-cloronicotinato de etila, o composto de Fórmula B3 é 4-fluorofenol, a base é CS2CO3, o solvente orgânico aprótico, polar é DMF, e o composto de Fórmula E2 é 6-(4-fluorofenóxi)nicotinato de etila.
O método de fabricação de um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, também compreende: a) diluir uma solução do composto de Fórmula (II) em EtOAc com etanol; e b) tratar a so- lução resultante com HCI aquoso concentrado (0,95 equivalente) para for- necer o sal de cloridrato do composto de Fórmula (II). Preferivelmente, o monoidrato de cloridrato de oFórmula (II) é formado. Preferivelmente, a so- lução do composto de Fórmula (II) em EtOAc é obtida da reação de um composto de Fórmula E3 com um composto de Fórmula R1=O. Em uma modalidade preferida, o composto de Fórmula (II) é (4-ciclobutil- [1,4]diazepan-1-il)-[6-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3-il]-metanona. Em uma modali- dade preferida, o sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fór- mula (II) é monoidrato de cloridrato de (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(4- flúor-fenóxi)-piridin-3-il]-metanona.
Aqueles versados na técnica reconhecerão que diversas trans- formações químicas descritas acima podem ser realizadas em uma ordem diferente do que àquela descrita nos Esquemas acima.
Os compostos de Fórmula (I) podem ser convertidos em seus sais correspondentes utilizando métodos conhecidos por aqueles versados na técnica, por exemplo, as aminas de Fórmula (I) podem ser tratadas com ácido trifluoroacético (TFA), HCI, ou ácido cítrico em um solvente tal como éter dietílico (Et2O), diclorometano (DCM), tetraidrofurano (THF), ou metanol (MeOH) para fornecer as formas de sais correspondentes.
Os compostos preparados de acordo com os esquemas acima descritos podem ser obtidos como enantiômeros simples, diastereômeros, ou regioisômeros, por síntese enantio-, diastero-, ou regioespecífica, ou por resolução. Os compostos preparados de acordo com os esquemas acima podem alternativamente ser obtidos como misturas racêmicas (1:1) ou não racêmicas (não 1:1) ou como misturas de diastereômeros ou regiômeros. Em que as misturas racêmicas ou não racêmicas de enantiômeros são obti- das, enantiômeros simples podem ser isolados utilizando métodos de sepa- ração convencionais conhecidos por alguém versado na técnica, tais como cromatografia quiral, recristalização, formação de sal diastereomérica, deri- vação em aduzidos diastereoméricos, biotransformação, ou transformação enzimática. Em que misturas regioisoméricas ou diastereoméricas são obti- das, isômeros simples podem ser separados utilizando métodos convencio- nais tais como cromatografia ou cristalização.
Os seguintes exemplos são fornecidos para também ilustrar a invenção e várias modalidades preferidas.
EXEMPLOS
Química:
Na preparação dos compostos descritos nos exemplos abaixo, os seguintes métodos experimentais gerais foram empregados a menos que de outro modo indicado.
Em que as soluções ou misturas foram "concentradas", elas fo- ram concentradas sob pressão reduzida utilizando um evaporador giratório. A menos que de outro modo especificado, as soluções de reação foram agi- tadas em temperatura ambiente (rt) sob uma atmosfera de N2(9).
A cromatografia de coluna flash de fase normal (FCC) foitipica- mente realizada com colunas de sílica gel RediSep® utilizando 2 M de NH3 em MeOH/DCM como eluente, a menos que de outro modo indicado.
A cromatografia líquida de alto desempenho de Fase Reversa Preparativa (HPLC) foi tipicamente realizada utilizando um instrumento Gil- son® com uma coluna YMC-Pack ODS-A, de 5 μm, 75x30 mm, uma taxa de fluxo de 25 mL/min, detecção a 220 e 254 nm, com um gradiente de 15% a 99% de acetonitrilo/(água/0,05% de TFA) (condições acídicas) ou um gradi- ente de acetonitrilo/(água/20 mM de NH4OH) (condições básicas).
HPLC de Fase Reversa Analítica (Método B) foi realizada utili- zando um instrumento Hewlett Packard com uma coluna Zorbax Eclipse XBD-C8, de 5 mm, 4,6 χ 150 mm, e um gradiente de 1%-99% de acetonitri- lo/água durante 8,0 minutos.
HPLC de Fase Reversa Analítica (Método C) foi realizada utili- zando um sistema de HPLC Hewlett-Packard HP1100 equipado com uma coluna Zorbax Eclipse XDB-C18; de 4,6x50 mm, 1,8 μΜ com uma taxa de fluxo de 2 mL/minutos e detecção a 220 e 250 nm. A fase móvel foi Solvente A: 0,1% de TFA/água; Solvente B: 0,1% de TFA / Acetonitrilo. O ciclo The gradient run was: 0 minuto (A:B, 75:25); 1,0 minuto (A:B, 75:25); 2,0 minutos (A:B, 5:95).
Os sais de ácido trifluoroacético foram obtidos por purificação do produto de ração cru por HPLC de fase reversa preparativa.
Na obtenção de dados de caracterização descritos nos exem- plos abaixos, os seguintes protocolos analíticos foram seguidos a menos que de outro modo indicado.
Os espectros de massa foram obtidos em um Agilent série 1100 MSD utilizando ionização por eletrovaporizador (ESI) em modos positivos ou negativos como indicado. A massa calculada corresponde à massa exata.
Os dados de RMN foram obtidos em um espectrômetro Bruker modelo DPX400 (400 MHz), DPX500 (500 MHz), DRX600 (600 MHz). O for- mato dos dados de 1H RMN abaixo é: deslocamento químico em ppm aju- sante da referência de tetrametilsilano (multiplicidade, acoplamento constan- te J em Hz, integração).
Os nomes químicos foram gerados utilizando ChemDraw Ultra 6.0.2 (CambridgeSoft Corp., Cambridge, MA). Exemplo 1; f6-(3^-dicloro-fenóxi)-piridin-3-il1-(4-isopropil-piperazin-1-il)- metanona.
<formula>formula see original document page 37</formula>
Etapa A; 5-bromo-2-(3,4-dicloro-fenóxi)-piridina. A uma solução de 2,5-dibromopiridina (2,412 g, 10,18 mmol) em DMF (50 mL) foram adi- cionados K2CO3 (5,22 g, 37,8 mmol) e 3,4-diclorofenol (2,66 g, 16,3 mmol). A mistura foi aquecida a 90°C durante 18 horas em seguida deixada resfriar para temperatura ambiente (rt). Água foi adicionada e a mistura foi extraída com DCM. Purificação por FCC forneceu o produto desejado (3,23 g, 100%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8,21 (dd, J = 2,5, 0,8 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,3, 3,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H).
Etapa Β. A uma solução de 5-bromo-2-(3,4-dicloro-fenóxi)- piridina (0,303 g, 0,949 mmol) em THF (4 mL) foram adicionados 1,8- diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU; 0,30 mL, 2,0 mmol), ciclopropilpipera- zina (0,30 mL, 2,4 mmol), trans-di-m-acetatobis[2-(di-o-tolilfosfino)benzil]di- paládio (II) (catalisador de Hermann; 36,7 mg, 0,039 mmol), t-BuPHBF4+ (17,4 mg, 0,060 mmol), e Mo(CO)6 (301 mg, 1,14 mmol). A mistura reacional foi aquecida no microondas durante 6 minutos a 125°C, resfriada para tem- peratura ambiente, em seguida concentrada. Purificação por FCC fornece o produto desejado (284 mg, 76%). MS (ESI): massa calculada para C19H21CI2N3O2, 393,10; m/z encontrado, 394,7 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,24 (dd, J = 2,5, 0,8 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,3, 0,8 Hz, 1H), 3,90 - 3,40 (br m, 4H), 2,74 (h, J = 6,8 Hz, 1H), 2,64 - 2,43 (br m, 4H), 1,04 (d, J = 7,1 Hz, 6H).
Os compostos nos Exemplos 2-42 foram preparados utilizando procedimentos análogos àqueles delineados no Exemplo 1. Exemplo 2; (4-isopropil-piperazin-1 -il)-[6-(piridin-3-ilóxi)-piridin-3-ill- metanona.
<formula>formula see original document page 38</formula>
MS (ESI): massa calculada para Ci8HaaN4O2, 326.17; m/z en- contrado, 327.7 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,53 (d, J = 2,7 Hz1 1H), 8,50 (dd, 5 J = 4,9, 1,1 Hz1 1H), 8,23 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,2, 2,5 Hz1 1H), 7,56 - 7,53 (m, 1H), 7,37 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,90 - 3,36 (m, 4H), 2,75 (h, J = 6,8 Hz, 1H), 2,66 - 2,39 (m, 4H), 1,06 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
Exemplo 3: (4-isopropil-piperazin-1 -il)-[6-(4-metilsulfanil-fenóxi)-piridin-3-il]- metanona.
<formula>formula see original document page 38</formula>
MS (ESI): massa calculada para C20H25N3O2S, 371,17; m/z en- contrado, 372,7 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,27 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,87 - 3,41 (m, 4H), 2,75 (h, J = 6,6 Hz, 1H), 2,63 - 2,42 15 (m, 7H), 1,06 (d, J = 6,3 Hz, 6H).
Exemplo 4: [6-(3-cloro-fenóxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-piperazin-1 -il)- metanona.
<formula>formula see original document page 38</formula>
MS (ESI): massa calculada para Ci9H22CIN302, 359,14; m/z en- contrado, 360,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,26 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,83 (dd, 20 J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,23 - 7,20 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 2,2, 2,2 Hz, 1H), 7,07 - 7,04 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,87 - 3,38 (m, 4Η), 2,74 (h, J = 6,5 Hz, 1Η), 2,65 - 2,41 (m, 4Η), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Exempio 5; (4-isopropil-piperazin-l -il)-(6-fenóxi-piridin-3-il)-metanona.
<formula>formula see original document page 39</formula>
MS (ESI): massa calculada para C19H23N3O2, 325.18; m/z en-
contrado, 326,7 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,27 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,46 - 7,41 (m, 2H), 7,27 - 7,23 (m, 1H), 7,18 - 7,14 (m, 2H), 6,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,86 - 3,40 (m, 4H), 2,75 (h, J = 6,6 Hz, 1H), 2,66 - 2,41 (m, 4H), 1,06 (d, J = 6,3 Hz, 6H).
Exemplo 6: [6-(4-cloro-3-metil-fenóxi)-piridin-3-il1-(4-isopropil-piperazin-1 -il)- metanona.
<formula>formula see original document page 39</formula>
MS (ESI): massa calculada para C20H24CIN3O2, 373,16; m/z en-
contrado, 374,7 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,26 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 8,2, 2,7 Hz, 1H), 3,87 - 3,41 (m, 4H), 2,75 (h, J = 6,3 Hz, 1H), 2,65 - 2,43 (m, 4H), 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 6H). Exemplo 7; 3-[5-(4-isopropil-piperazina-1 -carbonil)-piridin-2-ilóxi1- benzonitrilo.
<formula>formula see original document page 39</formula>
MS (ESI): massa calculada para C20H22N4O2, 350,17; m/z en- contrado, 351.7 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,24 (dd, J = 2,2, 0,8 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,2, 2,5 Hz, 1H), 7,55 - 7,53 (m, 2H), 7,50-7,49 (m, 1H), 7,45 - 7,41 (m, 1H), 7,05 (dd, J = 8,2, 0,5 Hz, 1H), 3,87 - 3,41 (m, 4H), 2,76 (h, J = 6,9 Hz, 1Η), 2,68 - 2,44 (m, 4Η), 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 6Η).
Exemplo 8; [6-(4-cloro-fenóxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)- metanona.
<formula>formula see original document page 40</formula>
MS (ESI): massa calculada para C19H22CIN3O2, 359,14; m/z en- contrado, 360,7 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,25 (dd, J = 2,5, 1,1 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,41 - 7,37 (m, 2H), 7,13 - 7,09 (m, 2H), 6,99 (dd, J = 8,8, 0,5 Hz, 1H), 3,85 - 3,41 (m, 4H), 2,75 (h, J = 6,3 Hz, 1H), 2,65 - 2,43 (m, 4H), 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Exemplo 9: (4-ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(3,4-dicloro-fenóxi)-piridin-3- il]-metanona.
<formula>formula see original document page 40</formula>
MS (ESI): massa calculada para C2OH2ICI2N3O2, 405.10; m/z encontrado, 406,7 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,22 (br s, 1H), 7,82 - 7,78 (m, 1H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,98 (br d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,77 - 3,71 (m, 1H), 3,52 - 3,44 (m, 3H), 3,43 - 3,38 (m, 1H), 2,97 - 2,92 (m, 1H), 2,89 - 2,72 (m, 3H), 1,98 - 1,71 (m, 3H), 0,52 - 0,33 (m, 4H).
Exemplo 10: [6-(4-cloro-fenóxi)-piridin-3-il]-(4-ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)- metanona.
<formula>formula see original document page 40</formula>
MS (ESI): massa calculada para C20H22CIN3O2, 371,14; m/z en- contrado, 372,4 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,23 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,82 - 7,76 (m, 1H), 7,40-7,35 (m, 2H), 7,12 - 7,07 (m, 2H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,78 - 3,71 (m, 2H), 3,53 - 3,45 (m, 2H), 2,98 - 2,93 (m, 1H), 2,88 - 2,75 (m, 3Η), 1,97 - 1,75 (m, 3Η), 0,52 - 0,34 (m, 4Η).
Exemplo 11; 3-[5-(4-ciclopropil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-piridin-2-ilóxi]- benzonitrilo.
<formula>formula see original document page 41</formula>
MS (ESI): massa calculada para C21H22N4O2, 362,17; m/z en- contrado, 363,7 [M+H]+, 1H RMN (CDCI3): 8,23 (br s, 1H), 7,87 - 7,82 (m, 1H), 7,55 - 7,51 (m, 2H), 7,50 (br s, 1H), 7,45 - 7,41 (m, 1H), 7,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,79 - 3,74 (m, 2H), 3,55 - 3,49 (m, 2H), 3,00 - 2,95 (m, 1H), 2,89 - 2,78 (m, 3H), 2,00 - 1,79 (m, 3H), 0,54 - 0,36 (m, 4H).
Exemplo 12: [6-(4-cloro-3-metil-fenóxi)-piridin-3-il]-(4-ciclopropil-[1,4] diaze- pan-1-il)-metanona.
<formula>formula see original document page 41</formula>
MS (ESI): massa calculada para C21H24CIN3O2, 385,16; m/z en- contrado, 386,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8,25 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,82 - 7,77 (m, 1H), 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,99 - 6,92 (m, 2H), 3,78 - 3,72 (m, 2H), 3,56 - 3,47 (m, 2H), 3,00 - 2,94 (m, 1H), 2,89 - 2,76 (m, 3H), 1,99 - 1,76 (m, 3H), 0,53 - 0,35 (m, 4H).
Exemplo 13: (4-ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)-(6-fenóxi-piridin-3-il)-metanona.
<formula>formula see original document page 41</formula>
MS (ESI): massa calculada para C2OH23N3O2, 337,18; m/z en- contrado, 338,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,23 (d: J = 2,5 Hz, 1H), 7,82 - 7,76 (m, 1H), 7,46 - 7,41 (m, 2H), 7,27 - 7,23 (m, 1H), 7,19 - 7,14 (m, 2H), 6,95 (d, J = 8,2 Hz1 1H), 3,78 - 3,73 (m, 2H), 3,56 - 3,48 (m, 2H), 3,00 - 2,94 (m, 1H), 2,89 - 2,76 (m, 3H), 1,99 - 1,76 (m, 3H), 0,53 - 0,35 (m, 4H). Exemplo 14; (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(3,4-dicloro-fenóxi)-piridin-3- ill-metanona.
<formula>formula see original document page 42</formula>
MS (ESI): massa calculada para C21H23CI2N3O2,419,12; m/z en- contrado, 420,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,23 (br s, 1H), 7,82 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,80 - 3,73 (m, 2H), 3,57 - 3,48 (m, 2H), 2,96-2,81 (m, 1H), 2,65-2,59 (m, 1H), 2,53-2,41 (m, 3H), 2,10-1,91 (m, 3H), 1,89 - 1,65 (m, 5H).
Exemplo 15; [6-(3,4-dicloro-fenóxi)-piridin-3-in-(4-isopropil-[1,4]diazepan-1- il)-metanona.
<formula>formula see original document page 42</formula>
MS (ESI): massa calculada para C20H23CI2N3O2, 407,12; m/z encontrado, 408,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,24 (br s, 1H), 7,82 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,78 - 3,72 (m, 2H), 3,51 - 3,45 (m, 2H), 2,99 - 2,84 (m, 1H), 2,82 - 2,76 (m, 1H), 2,71 - 2,58 (m, 3H), 1,95 - 1,86 (m, 1H), 1,81 -1,72 (m, 1H), 1,06 - 0,94 (m, 6H).
Exemplo 16; [6-(4-cloro-3-metil-fenóxi)-piridin-3-ill-(4-ciclobutil-[1,4]diazepan- 1-il)-metanona.
<formula>formula see original document page 42</formula>
MS (ESI): massa calculada para C22H26CIN302, 399,17; m/z en- contrado, 400,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,23 (br s, 1H), 7,78 (dd, J = 8,0, 2,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,96 - 6,89 (m, 2H), 3,78 - 3,71 (m, 2H), 3,56 - 3,46 (m, 2H), 2,93 - 2,79 (m, 1H), 2,64 - 2,57 (m, 1H), 2,52 - 2,39 (m, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,09 - 1,90 (m, 3H), 1,88 - 1,54 (m, Exemplo 17; f6-(4-cloro-3-metil-fenóxi)-piridin-3-il1-(4-isopropil-n ,41diazepan- 1-il)-metanona.
<formula>formula see original document page 43</formula>
MS (ESI): massa calculada para C2IH26CIN3O2, 387.90; m/z en-
contrado, 388,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,24 (br s, 1H), 7,79 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,6 Hz1 1H), 7,03 (d, J = 2,8 Hz1 1H), 6,97 - 6,90 (m, 2H), 3,78 - 3,71 (m, 2H), 3,53 - 3,45 (m, 2H), 2,99 - 2,83 (m, 1H), 2,83 - 2,74 (m, 1H), 2,71 - 2,57 (m, 3H), 1,96 - 1,85 (m, 1H), 1,82 - 1,70 (m, 1H), 1,07 - 0,93 (m,6H).
Exemplo 18: (4-ciclopropil-í1.41diazepan-1-il)-r6-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3-in- metanona.
<formula>formula see original document page 43</formula>
MS (ESI): massa calculada para C2QH22FN3O2, 355,17; m/z en-
contrado, 356,4 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,81 - 7,75 (m, 1H), 7,14 - 7,08 (m, 4H), 6,94 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,77 - 3,70 (m, 2H), 3,54 - 3,39 (m, 2H), 2,99 - 2,93 (m, 1H), 2,88 - 2,73 (m, 3H), 1,98 - 1,73 (m, 3H), 0,53 - 0,31 (m, 4H).
Exemplo 19: (4-ciclobutil-í1,4ldiazepan-1-il)-í6-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3-ill- metanona.
<formula>formula see original document page 43</formula>
MS (ESI): massa calculada para C2iH24FN3O2, 369,19; m/z en- contrado, 370,4 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,23 (br s, 1H), 7,79 (dd, J = 8,6, 2,8 Hz, 1H), 7,13 - 7,08 (m, 4H), 6,95 (dd, J = 8,1, 0,5 Hz, 1H), 3,81 - 3,71 (m, 2H), 3,58 - 3,46 (m, 2H), 2,96 - 2,78 (m, 1H), 2,66 - 2,58 (m, 1H), 2,53 - 2,39 (m, 3H), 0,21 - 1,54 (m, 8H). Exemplo 20: 3-r5-(4-ciclobutil-n ,41diazepano-1-carbonil)-piridin-2-ilóxi1- benzonitrilo.
<formula>formula see original document page 44</formula>
MS (ESI): massa calculada para C22H24N4O2, 376.19; m/z en- contrado, 377,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,22 (br s, 1H), 7,84 (dd, J = 8,6, 5 2,8 Hz, 1H), 7,56 - 7,46 (m, 3H), 7,44 - 7,38 (m, 1H), 7,03 (dd, J = 8,3, 0,5 Hz, 1H), 3,82 - 3,71 (m, 2H), 3,60 - 3,45 (m, 2H), 2,87 - 2,79 (m, 1H), 2,67 - 2,58 (m, 1H), 2,54 - 2,39 (m, 3H), 2,12 -1,52 (m, 8H).
Exemplo 21: (4-ciclobutil-f1.41diazepan-1 -il)-(6-fenóxi-piridin-3-il)-metanona.
<formula>formula see original document page 44</formula>
MS (ESI): massa calculada para C21H25N3O2, 351,19; m/z en- contrado, 352,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,25 (br s, 1H), 7,78 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,45 - 7,39 (m, 2H), 7,26 - 7,21 (m, 1H), 7,17 - 7,13 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz1 1H), 3,81 - 3,71 (m, 2H), 3,58 - 3,47 (m, 2H), 2,94 - 2,79 (m, 1H), 2,66 - 2,58 (m, 1H), 2,54 - 2,39 (m, 3H), 2,12 - 1,92 (m, 3H), 1,89 - 1,55 (m, 5H).
Exemplo 22: (4-ciclopropil-piperazin-1 -il)-[6-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3-il1- metanona.
<formula>formula see original document page 44</formula>
MS (ESI): massa calculada para C19H20FN3O2, 341,15; m/z en- contrado, 342,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,24 (dd, J = 2,3, 0,5 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,15 - 7,08 (m, 4H), 6,96 (dd, J = 8,3, 0,8 Hz, 1H), 20 3,84 - 3,33 (m, 4H), 2,76 - 2,49 (m, 4H), 1,70 - 1,61 (m, 4H), 0,54 - 0,37 (m, 4H). Exemplo 23; [6-(3-cloro-fenóxi)-piridin-3-in-(4-ciclopropil-[ 1,4]diazepan-1-il)- metanona.
<formula>formula see original document page 45</formula>
MS (ESI): massa calculada para C20H22CIN3O2, 371,14; m/z en- contrado, 372,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,25 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,83 - 7,77 (m, 1H), 7,37 - 7,32 (m, 1H), 7,23 - 7,20 (m, 1H), 7,19 - 7,16 (m, 1H), 7,07 - 7,04 (m, 1H), 6,99 - 6,95 (m, 1H), 3,78 - 3,71 (m, 2H), 3,53 - 3,47 (m, 2H), 2,98 - 2,93 (m, 1H), 2,88 - 2,76 (m, 3H), 1,97 - 1,76 (m, 3H), 0,52 - 0,34 (m, 4H).
Exemplo 24; [6-(3-cloro-fenóxi)-piridin-3-il]-(4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)- metanona.
<formula>formula see original document page 45</formula>
MS (ESI): massa calculada para C21H21CIN3O2, 385,16; m/z en- contrado, 386,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,25 (br s, 1H), 7,81 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,36 - 7,32 (m, 1H), 7,23 - 7,19 (m, 1H), 7,19 - 7,16 (m, 1H), 7,07 - 7,03 (m, 1H), 6,97 (dd, J = 8,5, 0,8 Hz, 1H), 3,81 - 3,72 (m, 2H), 3,58 - 3,47 (m, 2H), 2,97 - 2,80 (m, 1H), 2,68 - 2,58 (m, 1H), 2,55 - 2,40 (m, 3H), 2,11 -1,93 (m, 3H), 1,90 - 1,55 (m, 5H).
Exemplo 25: í6-(4-cloro-fenóxi)-piridin-3-il1-(4-ciclobutil-f1,41diazepan-1-iD- metanona.
<formula>formula see original document page 45</formula>
MS (ESI): massa calculada para C21H21CIN3O2, 385,16; m/z en- contrado, 386,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,23 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 7,40-7,35 (m, 2H), 7,12 - 7,07 (m, 2H), 6,96 (d, J = 8,2 Hz1 1H), 3,79 - 3,72 (m, 2H), 3,57 - 3,47 (m, 2H), 2,95 - 2,79 (m, 1H), 2,65 - 2,58 (m, 1H), 2,53 - 2,39 (m, 3H), 2,09 - 1,92 (m, 3H), 1,88 - 1,56 (m, 5H). Exemplo 26; (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-6-(3,4-diflúor-fenóxi)-piridin-3-il]- metanona.
<formula>formula see original document page 46</formula>
MS (ESI): massa calculada para C21H23F2N3O2F, 387,18; m/z encontrado, 388,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,23 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,24 - 7,16 (m, 1H), 7,05 - 6,96 (m, 2H), 6,92 - 6,86 (m, 1H), 3,80 - 3,73 (m, 2H), 3,57 - 3,48 (m, 2H), 2,95 - 2,79 (m, 1H), 2,66 - 2,59 (m, 1H), 2,54 - 2,40 (m, 3H), 2,11 -1,92 (m, 3H), 1,89 -1,60 (m, 5H).
Exemplo 27: (4-ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(3,4-diflúor-fenóxi)-piridin-3- il]-metanona.
<formula>formula see original document page 46</formula>
MS (ESI): massa calculada para C20H21F2N3O2, 373,16; m/z en- contrado, 374,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,84 - 7.77 (m, 1H), 7,24 - 7,15 (m, 1H), 7,06 - 6,95 (m, 2H), 6,93-6,87 (m, 1H), 3.78 - 3,70 (m, 2H), 3,54 - 3,45 (m, 2H), 2,99 - 2,92 (m, 1H), 2,89 - 2,76 (m, 3H), 1,98 - 1,75 (m, 3H), 0,53 - 0,33 (m, 4H).
Exemplo 28; [6-(3,4-diflúor-fenóxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)- metanona.
<formula>formula see original document page 46</formula>
MS (ESI): massa calculada para CigH2IF2N3O2, 361,16; m/z en- contrado, 362,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,24 (dd, J = 2,5, 1,0 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 7,24 - 7,16 (m, 1H), 7,06 - 6,97 (m, 2H), 6,92 - 6,87 (m, 1H), 3,88 - 3,36 (m, 4H), 2,74 (h, J = 6,8 Hz, 1H), 2,66 - 2,42 (m, 4H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz,1H). Exemplo 29; (4-ciclobutil-n ,41diazepan-1-ilH6-(2-flúor-fenóxi)-piridin-3-in- metanona.
<formula>formula see original document page 47</formula>
MS (ESI): massa calculada para C21H24FN3O2, 369,19; m/z en- contrado, 370,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,20 (br s, 1H), 7,81 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,26 - 7,16 (m, 5H), 7,02 (dd, J = 8,3, 1,0 Hz, 1H), 3,81 - 3,71 (m, 2H), 3,59 - 3,46 (m, 2H), 2,96 - 2,78 (m, 1H), 2,66 - 2,58 (m, 1H), 2,54 - 2,39 (m, 3H), 2,11 - 1,91 (m, 3H), 1,90 - 1,55 (m, 5H). Exemplo 30; (4-ciclobutil-H ,4ldiazepan-1-il)-r6-(2,4-diflúor-fenóxi)-piridin-3-il1- metanona.
<formula>formula see original document page 47</formula>
MS (ESI): massa calculada para C21H23F2N3O2, 387,18; m/z en- contrado, 388,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,18 (br s, 1H), 7,81 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,22 - 7,16 (m, 1H), 7,03 (dd, J = 8,5, 0,8 Hz, 1H), 6,99 - 6,89 (m, 2H), 3,80 - 3,72 (m, 2H), 3,56 - 3,47 (m, 2H), 2,94 - 2,79 (m, 1H), 2,65 - 2,59 (m, 1H), 2,53 - 2,40 (m, 3H), 2,10 - 1,92 (m, 3H), 1,92 - 1,56 (m, 5H). Exemplo 31; (4-ciclopropil-M.41diazepan-1-ilH6-(2-flúor-fenóxi)-piridin-3-il1- metanona.
<formula>formula see original document page 47</formula>
MS (ESI): massa calculada para C20H22FN3O2, 355,17; m/z en- contrado, 356,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,83 - 7,77 (m, 1H), 7,26 - 7,1 (m, 5H), 7,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,78 - 3,69 (m, 2H), 3,55 - 3,45 (m,2H), 2,98 - 2,91 (m, 1H), 2,88 - 2,75 (m, 3H), 1,97 - 1,75 (m, 3H), 0,53 - 0,33 (m, 4H). Exemplo 32: (4-ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)-f6-(2,4-diflúor-fenóxi)-piridin-3- il]-metanona.
<formula>formula see original document page 48</formula>
MS (ESI): massa calculada para C20H21F2N3O2, 373,16; m/z en- contrado, 374,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,83 - 7,77 (m,1H), 7,24 - 7,16 (m, 1H), 7,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,00 - 6,89 (m, 2H), 3,77 - 3,70 (m,2H), 3,53 - 3,45 (m, 2H), 2,98 - 2,93 (m, 1H), 2,87 - 2,75 (m, 3H), 1,98 - 1,75 (m, 3H), 0,52 - 0,33 (m, 4H).
Exemplo 33: (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(3,5-dicloro-fenóxi)-piridin-3- il]-metanona.
<formula>formula see original document page 48</formula>
MS (ESI): massa calculada para C21H23CI2N3O2, 419,12; m/z encontrado, 420,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,25 (br s, 1H), 7,83 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 1,8, 1,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,3, 0,5 Hz, 1H), 3,82 - 2,60 (m, 1H), 2,55 - 2,41 (m, 3H), 2,12 -1,94 (m, 3H), 1,90- 1,57 (m, 5H).
Exemplo 34: (4-ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(2,5-diflúor-fenóxi)-piridin-3- il]-metanona.
<formula>formula see original document page 48</formula>
MS (ESI): massa calculada para C20H2IF2N3O2, 373,16; m/z en- contrado, 374,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,20 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,84 - 7,79 (m, 1H), 7,18 - 7,12 (m, 1H), 7,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,02 - 6,97 (m, 1H), 6,95 - 6,89 (m, 1H), 3,78 - 2,71 (m, 2H), 3,53 - 3,46 (m, 2H), 2,98 - 2,93 (m, 1H), 2,87 - 2,76 (m, 3H), 1,97 - 1,76 (m, 3H), 0,51 - 0,35 (m, 4H). Exemplo 35; (4-ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(3,5-dicloro-fenóxi)-piridin-3- il]-metanona.
<formula>formula see original document page 49</formula>
MS (ESI): massa calculada para C20H2i CI2N3O2, 405,10; m/z encontrado, 406,4 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,25 (br s, 1H), 7,85 - 7,79 (m, 1H), 7,23 (dd, J = 1,9, 1,9 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,78 - 3,72 (m, 2H), 3,53 - 3,47 (m, 2H), 2,94 - 2,89 (m, 1H), 2,89 - 2,77 (m, 3H), 1,98 - 1,76 (m, 3H), 0,53 - 0,35 (m, 4H).
Exemplo 36; (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(3,5-diflúor-fenóxi)-piridin-3-il]- metanona.
<formula>formula see original document page 49</formula>
MS (ESI): massa calculada para C21H23F2N3O2, 387,18; m/z en- contrado, 388,5 [M+H]+.
Exemplo 37; (4-ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(3-flúor-fenóxi)-piridin-3-il]- metanona.
<formula>formula see original document page 49</formula>
MS (ESI): massa calculada para C20H22FN3O2, 355,17; m/z en- contrado, 356,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,30 - 8,12 (m, 1H), 7,86 - 7,73 (m, 1H), 7,43 - 7,33 (m, 1H), 7,03 - 7,83 (m, 4H), 3,84 - 3,65 (m, 1H), 3,57 - 3,36 (m, 3H), 3,00 - 2,92 (m, 1H), 2,90 - 2,70 (m, 3H), 2,00 - 1,66 (m, 3H), 0,54 - 0,34 (m, 4H).
Exemplo 38; [6-(3-flúor-fenóxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-[1,4]diazepan-1-il)- metanona.
<formula>formula see original document page 49</formula> MS (ESI): massa calculada para C20H24FN3O2, 357,19; m/z en- contrado, 358,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,32-8,21 (m, 1H), 7,86 - 7,76 (m, 1H), 7,42 - 7,32 (m, 1H), 7,03-6,85 (m, 4H), 3,85 - 3,68 (m, 2H), 3,59 - 3,40 (m, 2H), 3,08 - 2,77 (m, 2H), 2,73 - 2,58 (m, 3H), 2,02 - 1,86 (m, 2H), 1,15- 0,89 (m, 6H).
Exemplo 39: (4-ciclobutil-[1.4]diazepan-1-il)-[6-(3-flúor-fenóxi)-piridin-3-il]- metanona.
<formula>formula see original document page 50</formula>
MS (ESI): massa calculada para C21H24FN3O2, 369,19; m/z en- contrado, 370,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,29-8,22 (m, 1H), 7,86 - 7,77 (m, 1H), 7,42 - 7,32 (m, 1H), 7,01 - 6,87 (m, 4H), 3,84 - 3,72 (m, 2H), 3,59 - 3,46 (m, 2H), 2,98 - 2,78 (m, 1H), 2,68 - 2,58 (m, 1H), 2,55 - 2,38 (m, 3H), 2,12 - 1,54 (m, 8H).
Exemplo 40: (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(3-metil-4-metilsulfanil-fenóxi)- piridin-3-il]-metanona.
<formula>formula see original document page 50</formula>
MS (ESI): massa calculada para C23H29N3O2S, 411,12; m/z en- contrado, 412,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,31-8,19 (m, 1H), 7,83 - 7,74 (m, 1H), 7,24 - 7,17 (m, 1H), 7,03-6,88 (m, 3H), 3,84 - 3,66 (m, 2H), 3,62 - 3,45 (m, 2H), 2,99 - 2,77 (m, 1H), 2,69 - 2,67 (m, 1H), 2,56 - 2,38 (m, 6H), 3,52 (s, 3H), 2,13-1,50 (m,8H).
Exemplo 41: (4-ciclopropil-í1.41diazepan-1-il)-f6-(3-metil-4-metilsulfanil- fenóxi)-piridin-3-in-metanona.
<formula>formula see original document page 50</formula>
MS (ESI): massa calculada para C22H27N3O2S, 397,18; m/z en- contrado, 398,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,30 - 8,19 (m, 1H), 7,84 - 7,70 (m, 1 Η), 7,24 - 7,18 (m, 1Η), 7,05 - 6,88 (m, 3Η), 3,84 - 3,68 (m, 2Η), 3,56 - 3,46 (m, 2Η), 3,01 - 2,91 (m, 1Η), 2,89 - 2,72 (m, 3Η), 2,47 (s, 3Η), 2,35 (s, 3Η), 1,99 - 1,71 (m, 3Η), 0,56 - 0,26 (m, 4Η).
Exemplo 42: (4-isopropil-í1 .41diazepan-1-ilH6-(3-metil-4-metilsulfanil-fenóxi)- piridin-3-iH-metanona.
<formula>formula see original document page 51</formula>
MS (ESI): massa calculada para C22H2QN3O2S, 399,20; m/z en- contrado, 400,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,29-8,20 (m, 1H), 7,81 - 7,65 (m, 1H), 7,24 - 7,18 (m, 1H), 7,02 - 6,90 (m, 3H), 3,83 - 3.63 (m, 2H), 3,57 - 3.43 (m, 2H), 3,06 - 2,74 (m, 2H), 2,72 - 2,56 (m, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 1,98- 1.87 (m, 1H), 1.84-1.71 (m, 1H), 1,12 - 0,90 (m, 6H).
Exemplo 43: [6-(3,4-dicloro-fenóxi)-piridin-2-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)- metanona.
<formula>formula see original document page 51</formula>
Etapa A: (6-bromo-piridin-2-il)-(4-isopropil-piperazin-1-il)- metanona. A uma solução de ácido 6-bromo-piridina-2-carboxílico (100,00 mg, 0,50 mmol) em DCM (5,0 mL) foi adicionado 1 -isopropilpiperazina (95,20 mg, 0,74 mmol) seguido por cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (EDC; 189,78 mg, 0,99 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt; 133,78 mg, 0,99 mmol), e IPr2NEt (0,86 mL, 4,95 mmol). Após 18 horas em temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e extraída com DCM. Purificação por FCC forneceu o produto desejado (83,0 mg, 54%). MS (ESI): massa calculada para C13H18BrN3O, 311,06; m/z encontrado, 312,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7,69 - 7,59 (m, 2H), 7,56 - 7,52 (m, 1H), 3,84 - 3,76 (m, 2H), 2,79 - 2,68 (m, 1H), 2,62 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 1,06 (d, J = 6,5 Hz, 6H). Ensaio 1 (Humano H3): Ki = 1400 nM.
Etapa Β. A uma solução de (6-bromo-piridín-2-il)-(4-isopropil- piperazin-1 -il)-metanona (76,7 mg, 0,25 mmol) em DMF (2,5 mL) foram adi- cionados 3,4 diclorofenol (40,07 mg, 0,25 mmol) e K2CO3 (101,93 mg, 0,74 mmol). Após 18 horas a 120°C, a mistura foi resfriada para temperatura am- biente, diluída com água, e extraída com DCM. Purificação por FCC seguido por HPLC de fase reversa (condições básicas) forneceu o produto desejado (10,0 mg, 3,5%). MS (ESI): massa calculada para C19H2ICI2N3O2, 393,10; m/z encontrado, 394,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7,82 (dd, J = 8,2, 7,4 Hz, 1H>, 7,52 - 7,44 (m, 2H), 7,26 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,06 - 6,98 (m, 2H), 3,75 - 3,67 (m, 2H), 3,50 - 3,44 (m, 2H), 2,70 - 2,61 (m, 1H), 2,55 - 2,48 (m, 2H), 2,23 - 2,15 (m,2H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Os compostos nos Exemplos 44-52 foram preparados utilizando métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 43. Em que sais de ácido trifluoroacético foram obtidos, purificação foi terminada utilizando HPLC pre- parativa (condições acídicas).
Exemplo 44: (4-ciclopropil-H ,41diazepan-1-il)-[6-(3,4-dicloro-fenóxi)-piridin-2- il]-metanona.
<formula>formula see original document page 52</formula>
Etapa A: (6-bromo-piridin-2-ilM4-ciclopropil-ri .41diazepan-1-il)- metanona. MS (ESI): massa calculada para C14Hi8BrN3O, 323,06; m/z en- contrado, 326,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7,67 - 7,63 (m, 1H), 7,62 - 7,58 (m, 1H), 7,54 - 7,51 (m, 1H), 3,80 - 3,73 (m, 2H), 3,62 - 3,53 (m, 2H), 3,00 - 2,95 (m, 1H), 2,92 - 2,81 (m, 3H), 1,99 - 1,81 (m, 3H), 0,54 - 0,35 (m, 4H). Ensaio 1 (Humano H3): Ki = 431 nM.
Etapa B. MS (ESI): massa calculada para C20H21CI2N3O2, 405,10; m/z encontrado, 406,4 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7,85 - 7,78 (m, 1H), 7,49 - 7,40 (m, 2H), 7,29 - 7,24 (m, 1H), 7,04 - 6,97 (m, 2H), 3,71 - 3,64 (m, 2H), 3,43 - 3,35 (m, 2H), 2,91 - 2,85 (m, 1H), 2,75 - 2,69 (m, 1H), 2,64 - 2,59 (m, 1H), 2,44 - 2,38 (m, 1H), 1,93-1,85 (m, 1H), 1,64-1,50 (m, 2H), 0,51 - 0,28 (m, 4H). Exemplo 45; (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(3.4-dicloro-fenóxi)-piridin-2- ill-metanona.
<formula>formula see original document page 53</formula>
Etapa A: (6-bromo-piridin-2-il)-(4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)- metanona. MS (ESI): massa calculada para C15H20BrN3O, 337,08; m/z en- contrado, 339,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7,67 - 7,58 (m, 2H), 7,54 - 7,50 (m, 1H), 3,85 - 3,74 (m, 2H), 3,69 - 3,52 (m, 2H), 3,01 - 2,86 (m, 1H), 2,69 - 2,44 (m, 4H), 2,14-1,53 (m, 8H). Ensaio 1 (Humano H3): Ki = 33 nM.
Etapa B. MS (ESI): massa calculada para C21H23C12N3O2, 419,12; m/z encontrado, 420,4 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7,86 - 7,78 (m, 1H), 7,50-7,39 (m, 2H), 7,28 - 7,23 (m, 1H), 7,04 - 6,97 (m, 2H), 3,73 - 3,66 (m, 2H), 3,48 - 3,42 (m, 1H), 3,39 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 2,91 - 2,58 (m, 1H), 2,57 - 2,51 (m, 1H), 2,91 - 2,58 (m, 1H), 2,23 - 2,20 (m, 1H), 2,14-1,87 (m, 4H), 1,86 - 1,48 (m, 5H).
Exemplo 46: í6-(3,4-dicloro-fenóxi)-piridin-2-il1-(4-isopropil-ri ,41diazepan-1- il)-metanona.
<formula>formula see original document page 53</formula>
Etapa A; (6-bromo-piridin-2-il)4-isopropil-[1,4]diazepan-1 -il)- metanona. MS (ESI): massa calculada para C14H20BrN3O, 325,08; m/z en- contrado, 328,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7,68 - 7,58 (m, 2H), 7,54 - 7,50 (m, 1H), 3,82 - 3,72 (m, 2H), 3,63 - 3,53 (m, 2H), 3,01 - 2,87 (m, 1H), 2,84 - 2,76 (m, 1H), 2,77 - 2,61 (m, 3H), 2,02 - 1,78 (m, 2H), 1,08-0,95 (m, 6H). Ensaio 1 (Humano H3): Ki = 752 nM.
Etapa B. MS (ESI): massa calculada para C20H23C12N3O2, 407,12; m/z encontrado, 408,4 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7,86 - 7,79 (m, 1H), 7,51 - 7,40 (m, 2H), 7,25 (d, J = 2,7, 1H), 7,03-6,96 (m, 2H), 3,73 - 3,67 (m, 2H), 3,65 - 3,57 (m, 2H), 3,47 - 3,43 (m, 1H), 3,41 - 3,35 (m, 1H), 2,99 - 2,67 (m, 2H) 2,62 - 2,54 (m, 1H), 2,45 - 2,32 (m, 2H), 1,98 - 1,41 (m, 2H), 1,00- 0,92 (m, 6Η).
Exemplo 47; sal de ácido trifluoroacético [6-(4-cloro-3-metil-fenóxi)-piridin-2- il]-(4-ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)-metanona.
<formula>formula see original document page 54</formula>
MS (ESI): massa calculada para C21H24CIN3O2, 385,16; m/z en- contrado, 386,5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,04 - 7,94 (m, 1H), 7,62 - 7,39 (m, 2H), 7,25 - 7,10 (m, 2H), 7,08-6,96 (m, 1H), 4,42 - 3,08 (m, 7H), 3,03 - 2,96 (m, 1H), 2,92 - 2,82 (m, 0,5H), 2,59 - 2,50 (m, 0,5H), 2,44 - 2,35 (m, 3H), 2,28 - 2,04 (m, 1H), 1,95 - 1,35 (m, 1H), 1,09-0,86 (m, 4H). Exemplo 48: sal de ácido trifluoroacético de í6-(4-cloro-3-metil-fenóxP- piridin-2-il]-(4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-metanona.
<formula>formula see original document page 54</formula>
MS (ESI): massa calculada para C22H26CIN3O2, 399,17; m/z en- contrado, 400,5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,09 - 7,90 (m, 1H), 7,63 - 7,37 (m, 2H), 7,26 - 7,10 (m, 2H), 7,08-6,94 (m, 1H), 4,32 - 3,24 (m, 7H), 3,19 - 2,50 (m, 3H), 2,50 - 1,20 (m, 7H), 1,98 - 1,67 (m, 3H).
Exemplo 49: sal de ácido trifluoroacético de [6-(4-cloro-3-metil-fenóxi)- piridin-2-in-(4-isopropil-[1,4]diazepan-1-iD-metanona.
<formula>formula see original document page 54</formula>
MS (ESI): massa calculada para C2IH26CIN3O2, 387,17; m/z en- contrado, 388,5 [M+H]+, 1H RMN (MeOD): 8,08 - 7,93 (m, 1H), 7,50-7,38 (m, 2H), 7,29 - 7,09 (m, 2H), 7,07 - 6,96 (m, 1H), 4,18 - 3,86 (m, 1H), 3,86 - 3,40 (m, 4H), 3,41 - 2,82 (m, 4H), 2,44 - 2,35 (m, 3H), 2,33-1,97 (m, 1H), 1,93- 1,76 (m, 1H), 1,39 - 1,08 (m, 6H). Exemplo 50; sal de ácido trifluoroacético de [5-(3,4-dicloro-fenóxi)-piridin-2- in-(4-isopropil-[1,4]diazepan-1 -il)-metanona.
<formula>formula see original document page 55</formula>
Etapa A; (5-bromo-piridin-2-ilH4-isopropil-í1 ,41diazepan-1-il)-metanona. MS (ESI): massa calculada para Ci4H20BrN3O1 326,08; m/z encontrado, 328,4 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,64 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 7,93 - 7,89 (m, 1H), 7,56 - 7,52 (m, 1H), 3,81 - 7,75 (m, 2H), 3,60 - 3,53 (m, 2H), 3,00 - 2,85 (m, 1H), 2,83 - 2,77 (m, 1H), 2,72 - 2,60 (m, 3H), 1,97 - 1,90 (m, 1H), 1,84-1,72 (m, 1H), 1,05-0,96 (m, 6H). Ensaio 1 (Humano H3): Ki = 194 nM. Etapa B. MS (ESI): massa calculada para C2OH23CI2N3O2, 407,12; m/z en- contrado, 408,4 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,45-8,34 (m, 1H), 7,87 - 7,71 (m, 1H), 7,62 - 7,55 (m, 2H), 7,38 - 7,32 (m, 1H), 7,14 - 7,05 (m, 1H), 4,23 - 3,50 (m, 7H), 3,45 - 3,27 (m, 2H), 2,39 - 2,10 (m, 2H), 1,44-1,34 (m, 6H).
Exemplo 51; sal de ácido trifluoroacético de (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)- [5-(3,4-dicloro-fenóxi)-piridin-2-il1-metanona.
<formula>formula see original document page 55</formula>
Etapa A; (5-bromo-piridin-2-i0-(4-ciclobutil-n ,41diazepan-1-il)-metanona. MS (ESI): massa calculada para Ci5H20BrN3O, 337,08; m/z encontrado, 340,4 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,66-8,61 (m, 1H), 7,95 - 7,89 (m, 1H), 7,58 - 7,52 (m, 1H), 3,82 - 3,76 (m, 2H), 3,65 - 3,55 (m, 2H), 2,98 - 2,82 (m, 1H), 2,67 - 2,60 (m, 1H), 2,56 - 2,44 (m, 3H), 2,12 - 1,55 (m, 8H). Ensaio 1 (Humano H3): Ki = 11 nM.
Etapa B. MS (ESI): massa calculada para C2iH23CI2N3O2, 419,12; m/z en- contrado, 420,4 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,49-8,31 (m, 1H), 7,92 - 7,72 (m, 1H), 7,70-7,53 (m, 2H), 7,77 - 7,28 (m, 1H), 7,21 - 7,04 (m, 1H), 4,37-4,02 (m, 1H), 3,97 - 3,02 (m, 8H), 2,52 - 2,06 (m, 6H), 2,01 -1,71 (m, 2H).
Exemplo 52; sal de ácido trifluoroacético de (4-ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)- [5-(3,4-dicloro-fenóxi)-piridin-2-il]-metanona. <formula>formula see original document page 56</formula>
Etapa A; (5-bromo-piridin-2-il)-(4-ciclopropiK1,41diazepan-1-iQ-metanona.
MS (ESI): massa calculada para CuH18BrN3O, 323,06; m/z en- contrado, 324,4 [M+H]+, 1H RMN (CDCI3): 8,66-8,62 (m, 1H), 7,95 - 7,89 (m, 1H), 7,58 - 7,51 (m, 1H), 3,82 - 3,73 (m, 2H), 3,63 - 3,52 (m, 2H), 3,01 - 2,94 (m, 1H), 2,90 - 2,78 (m, 3H), 2,01 - 1,78 (m, 3H), 0,54 - 0,34 (m, 4H). Ensaio 1 (Humano H3): Ki= 115 nM.
Etapa B.
MS (ESI): massa calculada para C20H2ICI2N3O2l 405,10; m/z encontrado, 406,4 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,43-8,32 (m, 1H), 7,87 - 7,72 (m, 1H), 7,64 - 7,42 (m, 2H), 7,40-7,29 (m, 1H), 7,14 - 7,01 (m, 1H), 4,08 - 3,43 (m, 8H), 3,08 - 2,93 (m, 1H), 2,48 - 2,09 (m, 2H), 1,12 - 0,94 (m, 4H).
Exemplo 53: sal de ácido trifluoroacético de 3-(3,4-dicloro-fenóxi)-6-(4- isopropil-piperazina-1-carbonil)-piridina-2-carbonitrilo.
<formula>formula see original document page 56</formula>
Etapa A; éster metílico de ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico·
Uma mistura de ácido carboxílico de 5-bromo-2-piridina (26,2 g, 0,124 mol) e H2SO4 concentrado (12,5 mL) em MeOH (250 mL) foi aquecida para 60°C e diluída com MeOH adicionado (250 mL). Após 18 horas a 60°C, a mistura foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com DCM, e lava- da com uma solução consistindo em 21 g de KOH em 200mL de água, K2CO3 saturado, e água. A camada orgânica foi secada e concentrada para fornecer o composto título (21,4 g, 76%) como um sólido branco. Este mate- rial foi utilizado na etapa seguinte sem outra purificação.
Etapa B: éster metílico de ácido 5-bromo-1-oxo-piridina-2-carboxílico.
A uma mistura a 0°C de éster metílico de ácido 5-bromo-piridina- 2-carboxílico (10,1 g, 46,8 mmol) e complexo de peróxido de hidrogênio de uréia (9,33 g, 99,2 mmol) em acetonitrilo (150 mL) foi adicionado anidrido trifluoroacético (13,0 mL, 93,7 mmol). Após 2 horas, a mistura foi despejada em 0,5 M de HCl e extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado, secada, e concentrada. O resíduo foi purificado por FCC (acetato de etila (EtOAc)/hexanos) para fornecer o composto título (9,70 g, 89%) como um óleo viscoso incolor. MS (ESI): massa calculada pa- ra C7H6BrNO3, 230,95; m/z encontrado, 232,2 [M+H]+. 1H RMN (d6-acetona): 8,49-8,48 (m, 1H), 7,63 - 7,62 (m, 2H), 3,89 (s, 3H).
Etapa C; éster metílico de ácido 5-bromo-6-ciano-piridina-2-carboxílico.
Uma mistura de éster metílico de ácido 5-bromo-1-oxo-piridina- 2-carboxílico (9,43 g, 40,6 mmol), TMSCN (54 mL), e cloreto de dimetilcar- bamila (38 mL) foi aquecida a 50°C durante 16 horas. A mistura foi deixada resfriar para rt e foi despejada sobre água gelada contendo NaOH (40 g, 1 mol). A mistura foi extraída com DCM (2x), e as camadas orgânicas combi- nadas foram secadas e concentradas para fornecer o produto cru como um sólido vermelho. Recristalização de FCC e MeOH quentes (EtOAc/hexanos) do líquido mãe concentrado juntos fornecem o composto título (7,51 g, 77%). 1H RMN (d6-acetona): 8,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H).
Etapa D; ácido 5-bromo-6-ciano-piridina-2-carboxílico.
A uma solução de trimetilsilanoato de potássio (0,80 g, 6,22 mmol) em THF (26 mL) foi adicionado éster metílico de ácido 5-bromo-6- ciano-piridina-2-carboxílico (998 mg, 4,15 mmol). A mistura foi aquecida a 50°C durante 3 horas, em seguida foi resfriada para temperatura ambiente e tratada com HCI (4 N em dioxano; 1,60 mL). Após 30 minutos, a mistura foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em EtOAc quente e filtrado. O filtrado foi concentrado para fornecer o composto título (993 mg, >100%), que foi utilizado na etapa seguinte sem outra purificação.
Etapa E; 3-bromo-6-(4-isopropil-piperazina-1 -carbonil)-piridina-2-carbonitrilo.
Uma mistura de ácido 5-bromo-6-ciano-piridina-2-carboxílico (875 mg, 3,85 mmol), HOBt (882 mg, 6,53 mmol), e EDC (1,11 g, 5,80 mmol) em DMF (32 mL) foi agitada durante 5 minutos e em seguida tratada com 1-isopropil-piperazina (943 mg, 7,35 mmol). Após 5 horas, a mistura foi diluída com DCM, lavada com 1 N de NaOH e água, secada, e concentrada. Purificação do resíduo por FCC fornece uma espuma viscosa que cristalizou em repouso. Outra purificação por HPLC de fase reversa fornece o compos- to título (476 mg, 37%). MS (ESI): massa calculada para Ci4H17BrN4O, 336,06; m/z encontrado, 337,2 [M+H]+. 1H RMN (d6-acetona): 8,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,70 - 3,68 (m, 2H), 3,51 - 3,49 (m, 2H), 2,73 (septeto, J = 6,6 Hz, 1H), 2,58 - 2,56 (m, 2H), 2,50 - 2,48 (m, 2H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 6H). Etapa F.
Uma mistura de 3-bromo-6-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil)- piridina-2-carbonitrilo (54.4 mg), 3,4-diclorofenol (76,8 mg), e Cs2CO3 ani- droso (350 mg) em DMSO (0,6 mL) foi aquecida por irradiação de microon- das a 150°C durante 30 minutos. A mistura foi purificada por HPLC para for- necer o composto título (18,5 mg, 31%) como o sal de TFA. MS (ESI): mas- sa calculada para C20H2OCI2N4O2, 418,10; m/z encontrado, 419,2 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,00 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,0 Hz1 1H), 7,51 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,23 - 7,21 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 4,87-4,80 (br s, 1H), 4,59-4,48 (br s, 1H), 3,70 - 3,46 (m, 4H), 3,35 - 3,18 (br s, 3H), 1,41 (d, J = 7,2 Hz, 6H). Exemplo 54; sal de ácido trifluoroacético de amida de ácido 3-(3.4-dicloro- fenóxi)-6-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil)-piridina-2-carboxílico.
<formula>formula see original document page 58</formula>
O composto título foi obtido do Exemplo 53 utilizando métodos similares àqueles descritos no Exemplo 62 (9,8 mg, 16%). MS (ESI): massa calculada para C20H22CI2N4O3, 436.11; m/z encontrado, 437,3 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 7,97 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,06 - 7,04 (dd, J = 8,7, 3,0 Hz, 1H), 4,6 (br s, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,69 - 3,55 (m, 3H), 3,55 - 3,46 (br s, 1H), 3,42 - 3,20 (br m, 3H), 1,41 (d, J = 7,2 Hz, 6H).
Exemplo 55: 6-(4-ciclopropil-í1.41diazepano-1-carbonil)-3-(4-metilsulfanil- fenóxi)-piridina-2-carbonitrilo.
<formula>formula see original document page 59</formula>
Etapa A: ácido 5-bromo-1-oxo-piridina-2-carboxílico.
A uma mistura a 0°C of ácido 5-bromo-picolínico (18,5 g, 91,6 mmol) e complexo de peróxido de hidrogênio de uréia (18,2 g, 0,194 mol) em acetonitrilo (275 mL) foi adicionado anidrido trifluoroacético (26 mL, 0,187 mol). Após 4,5 horas, a mistura foi tratada com Na2S203 aquoso a 0°C, agitada durante 10 minutos, e em seguida extraída com DCM (300 mL X 5). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para fornecer o produto cru, que foi suspenso em água em ebulição (500 mL) e filtrado. O sólido filtrado foi triturado com MeOH em ebulição (500 mL) duas vezes, deixando um sólido amarelo. Os extratos aquosos e metanólícos foram combinados e concentrados até secura para fornecer >100% do ácido como um sólido castanho. MS (ESI): massa calculada para C6H4BrNO3, 216,94; m/z encontrado, 218,1 [M+H]+. 1H RMN (d6-DMSO): 17,70 (s, 1H), 9,19 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,18-8,12 (m, 2H).
Etapa B: (5-bromo-1-oxo-piridin-2-il)-(4-ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)- metanona.
Uma mistura de ácido 5-bromo-1-oxo-piridina-2-carboxílico (1,12 g, 5,15 mmol), HOBt (1,17 g, 8.69 mmol), e EDC (1,56 g, 8,14 mmol) em DMF (32 mL) foi agitada durante 5 minutos e em seguida tratada com dii- drocloreto de 1-ciclopropil-[1,4]diazepano (1,38 g, 6,48 mmol) e 1,8- diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU; 2,3 mL, 15,4 mmol). Após 22 horas, a mistura foi diluída com DCM e lavada com 1 N de NaOH e água. A camada orgânica foi secada e concentrada. O resíduo foi purificado por FCC para fornecer o composto título (1,13 g, 65%). MS (ESI): massa calculada para C14H18BrN3O2, 339,06; m/z encontrado, 340,2 [M+H]+.
Etapa C: 3-bromo-6-(4-ciclopropil-[1,41diazepano-1-carbonil)-piridina-2- carbonitrilo.
O composto título (76%) foi preparado utilizando métodos aná- logos àqueles descritos para o Exemplo 53, Etapa C. MS (ESI): massa cal- culada para C15H17BrN4O, 348,0586; m/z encontrado, 349,6 [M+H]+. 1H RMN (d6-acetona): 8,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,83 - 7,81 (m, 1H), 3,70 - 3,68 (m, 2H), 3,55 - 3,52 (m, 2H), 2,93 - 2,91 (m, 1H), 2,87 - 2,80 (m, 3H), 1,96 - 1,87 (m, 2H), 1,84-1,80 (m, 1H), 0,46 - 0,44 (m, 1H), 0,43 - 0,41 (m, 1H), 0,37 - 0,35 (m, 1H), 0,32 - 0,30 (m, 1H).
Etapa D.
O composto título (71%) foi preparado utilizando métodos aná- logos àqueles descritos para o Exemplo 53, Etapa F, com purificação por FCC. MS (ESI): massa calculada para C22H24N402S, 408,16; m/z encontra- do, 409,7 [M+H]+. 1H RMN (d6-acetona): 7,87 - 7,85 (dd, J = 8,7, 3,6 Hz1 1H), 7,51 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,70 - 3,68 (m, 2H), 3,61 - 3,58 (m, 2H), 3,40 - 3,37 (m, 3H), 2,92 - 2,88 (m, 2H), 2,85 - 2,81 (m, 2H), 2,77 - 2,70 (m, 3H), 2,54 (s, 3H), 1,96 - 1,83 (m, 4H), 1,75 - 1,71 (m, 1H), 0,46 - 0,44 (m, 1H), 0,43 - 0,40 (m, 1H), 0,37 - 0,35 (m, 1H), 0,33-0,30 (m, 2H).
Os compostos nos Exemplos 56 - 61 foram preparados utilizan- do métodos análogos àqueles descritos para o Exemplo 55, com exceções onde observados.
Exemplo 56; sal de cloridrato de 6-(4-ciclopropil-[1,4]diazepano-1-carbonil)- 3-(piridin-3-ilóxi)-piridina-2-carbonitrilo.
<formula>formula see original document page 60</formula>
MS (ESI): massa calculada para C20H21N5O2, 363,18; m/z en- contrado, 364,7 [M+H]+. 1H RMN (d6-acetona): 8,62 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,56- 8,55 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 7,90-7,88 (dd, J = 8,8, 3,5 Hz, 1H), 7,78 - 7,75 (m, 1H), 7,63 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,56 - 7,54 (dd, J = 8,5, 5,0 Hz, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,62 - 3,58 (m, 2H), 2,93 - 2,88 (m, 2H), 2,85 - 2,81 (m, 2H), 1,96 - 1,83 (m, 3H), 0,47 - 0,41 (m, 2H), 0,38-0,35 (m, 1H), 0,33 - 0,31 (m, 1H). A base livre foi dissolvida em excesso de HCI (1,25 M em MeOH) e concentra- da para fornecer o sal de cloridrato.
Exemplo 57: 3-(4-cloro-3-metil-fenóxi)-6-(4-ciclopropil-[1,4]diazepano-1- carbonil)-piridina-2-carbonitrilo. <formula>formula see original document page 61</formula>
MS (ESI): massa calculada para C22H23CIN4O2, 410,15; m/z en- contrado, 411,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2,4 Hz1 1H), 6,90 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 3,78 - 3,74 (m, 2H), 3,70 - 3,64 (m, 2H), 2,98 - 2,94 (m, 2H), 2,88 - 2,83 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,98 - 1,86 (m, 3H), 0,52 - 0,36 (m, 4H).
Exemplo 58: 6-(4-ciclopropil-n .41diazepano-1-carbonil)-3-(3.4-dicloro- fenóxi)-piridina-2-carbonitrilo.
<formula>formula see original document page 61</formula>
MS (ESI): massa calculada para C21H2OCI2N4O2, 431,31; m/z encontrado, 432,9 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7,92 - 7,89 (m, 1H), 7,54 (dd, J = 8,7, 0,6 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,8, 1,1 Hz, 1H), 7,27 - 7,25 (m, 1H), 7,00 (ddd, J = 8,8, 2,8, 0,9 Hz, 1H), 3,79 - 3,75 (m, 2H), 3,70 - 3,64 (m, 2H), 2,99 - 2,94 (m, 2H), 2,89 - 2,83 (m, 2H), 1,98 - 1,85 (m, 3H), 0,52 - 0,37 (m, 4H).
Exemplo 59: 6-(4-ciclopropil-f1,41diazepano-1-carbonil)-3-(4-flúor-fenóxi)- piridina-2-carbonitrilo.
<formula>formula see original document page 61</formula>
MS (ESI): massa calculada para C2iH2i FN4O2, 380,42; m/z en- contrado, 381,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7,84 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,8, 0,4 Hz, 1H), 7,17 - 7,07 (m, 4H), 3,79 - 3,70 (m, 2H), 3,68 - 3,63 (m, 2H), 2,97 - 2,91 (m, 2H), 2,87 - 2,81 (m, 2H), 1,97 - 1,83 (m, 3H), 0,50-0,34 (m, 4H).
Exemplo 60; 6-(4-ciclopropil-f1.41diazepano-1-carbonin-3-(3-flúor-fenóxi)- piridina-2-carbonitrilo.
<formula>formula see original document page 61</formula> MS (ESI): massa calculada para C21H21FN4O2, 380,42; m/z en- contrado, 381,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 14,7, 8,2 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,9, 0,8 Hz, 1H), 7,05 - 6,95 (m, 1H), 6,92 - 6,83 (m, 2H), 3,78 - 3,73 (m, 2H), 3,69 - 3,63 (m, 2H), 2,98 - 2,93 (m, 2H), 2,88 - 2,82 (m, 2H), 1,97 - 1,85 (m, 3H), 0,51 - 0,35 (m, 4H).
Exemplo 61: 6-(4-ciclopropil-[1,41diazepano-1 -carbonil)-3-(2-flúor-fenóxi)- piridina-2-carbonitrilo.
<formula>formula see original document page 62</formula>
MS (ESI): massa calculada para C21H21FN4O2, 380,42; m/z en- contrado, 381,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,32 - 7,27 (m, 1H), 7,27 - 7,21 (m, 3H), 7,17 (dd, J = 8,8, 1,1 Hz, 1H), 3,76 - 3,70 (m, 2H), 3,68 - 3,62 (m, 2H), 2,96 - 2,92 (m, 2H), 2,86 - 2,81 (m, 2H), 1,95 - 1,84 (m, 3H), 0,49-0,34 (m, 4H).
Exemplo 62: amida de ácido 6-(4-ciclopropil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-3-(4- metilsulfanil-fenóxi)-piridina-2-carboxílico.
<formula>formula see original document page 62</formula>
Uma mistura de 6-(4-ciclopropil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-3-(4- metilsulfanil-fenóxi)-piridina-2-carbonitrilo (171,0 mg), 28% de NH3 aquoso (5 mL), e 30% de H2O2 aquoso (1,0 mL) em MeOH (4,0 mL) foi agitada durante 1,5 horas. A mistura foi diluída com DCM e lavada com Na2S2O3 aquoso sa- turado. A camada orgânica foi secada e concentrada. O resíduo foi purifica- do por HPLC de fase reversa seguido por FCC para fornecer o composto título (46,4 mg, 26%). MS (ESI): massa calculada para C22H26N4O3S, 426.17; m/z encontrado, 427,8 [M+H]+. 1H RMN (d6-acetona): 7,74 - 7,72 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,55 (br s, 1H), 7,51 - 7,49 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,82 (br s, 1H), 3,71 - 3,68 (m, 2H), 3,65 - 3,61 (m, 2H), 2,93 - 2,88 (m, 2H), 2,85 - 2,80 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,96 - 1,80 (m, 3H), 0,46 - 0,44 (m, 1H), 0,42 - 0,40 (m, 1H), 0,37 - 0,36 (m, 1 Η), 0,32-0,30 (m, 1Η).
Exemplo 63; amida de ácido 6-(4-ciclopropil-f1,41diazepano-1-carbonil)-3- (piridin-3-ilóxi)-piridina-2-carboxílico.
<formula>formula see original document page 63</formula>
O composto título (67%) foi preparado utilizando métodos aná- logos àqueles descritos para o Exemplo 62. MS (ESI): massa calculada para C20H23N5O3, 381,18; m/z encontrado, 382,7 [M+H]+. 1H RMN (d6-acetona): 8,37 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,35-8,34 (dd, J = 4,0, 1,6 Hz, 1H), 7,81 - 7,78 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 7,69 - 7,67 (m, 1H), 7,61 (br s, 1H), 7,41 - 7,35 (m, 2H), 6,83 (br s, 1H), 3,72 - 3,69 (m, 2H), 3,65 - 3,60 (m, 2H), 2,94 - 2,80 (m, 5H), 1,96 - 1,82 (m, 3H), 0,48-0,44 (m, 1H), 0,42 - 0,40 (m, 1H), 0,38-0,34 (m, 1H), 0,33-0,29 (m, 1H).
Exemplo 64; sal de ácido trifluoroacético í6-aminometil-5-(3.4-dicloro-fenóxi)- piridin-2-il1-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona.
<formula>formula see original document page 63</formula>
Uma mistura de 3-(3,4-dicloro-fenóxi)-6-(4-isopropil-piperazina- 1-carbonil)-piridina-2-carbonitrilo (20,0 mg, 0,038 mmol) e CoCI2*6H20 (29,7 mg, 0,125 mmol) em THF/água (2:1; 0,6 ml_) foi agitada durante 5 minutos e em seguida tratada com NaBH4 (34,3 mg, 0,907 mmol). Após 6 horas, a mistura foi diluída com DCM, lavada com 1 N de NaOH, secada sobre Na2CO3, e concentrada. HPLC de fase reversa fornece o produto desejado como o sal de TFA (4,7 mg, 19%). MS (ESI): massa calculada para C20H24CI2N4O2, 422,13; m/z encontrado, 423,3 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,16 - 7,14 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,74 - 3,60 (m, 4H), 3,52 - 3,38 (br s, 2H), 3,36 - 3,10 (br s, 3H), 1,41 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Os compostos nos Exemplos 65-83 foram preparados utilizando- se os métodos análogos àqueles descritos nos exemplos precedentes, ex- cept em que otherwise noted.
Exemplo 65; (4-ciclopentil-[1,4ldiazepan-1-il)-(6-fenóxi-piridin-3-il)-metanona.
<formula>formula see original document page 64</formula>
MS (ESI): massa calculada para C22H27N3O2, 365,21; m/z en- contrado 366,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,33 - 7,25 (m, 1H), 7,85 - 7,78 (m, 1H), 7,48 - 7,42 (m, 2H), 7,30-7,24 (m, 1H), 7,20-7,13 (m, 2H) 6,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,94 - 3,72 (m, 2H), 3,65 - 3,50 (m, 2H), 3,50 - 3,10 (m, 5H), 2,15-1,20 (m, 10H).
Exemplo 66; (4-ciclopentil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(3,4-dicloro-fenóxi)-piridin-3- il]-metanona.
<formula>formula see original document page 64</formula>
MS (ESI): massa calculada para C22H25CI2N3O2, 433,13; m/z encontrado, 434,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,27-8,24 (m, 1H), 7,84 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,03 - 7,00 (m, 1H), 3,84 - 7 - 3,72 (m, 2H), 3,01 - 2,81 (m, 2H), 2,80 - 2,66 (m, 3H), 2,05 - 1,27 (m, 10H).
Exemplo 67: (4-ciclopentil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3-il]- metanona.
<formula>formula see original document page 64</formula>
MS (ESI): massa calculada para C22H26FN3O2, 383,20; m/z en- contrado, 384,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,30 - 8,20 (m, 1H), 8,87 - 7,76 (m, 1H), 7,15 - 7,09 (m, 4H), 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,87 - 3,71 (m, 2H), 3,62 - 3,47 (m, 2H), 3,10 - 2,67 (m, 5H), 2,15 -1,24 (m, 10H).
Exemplo 68; sal de ácido trifluoroacético deí5-(4-cloro-fenóxi)-piridin-2-il1-(4- ciclobutil-[1,41diazepan-1-il)-metanona. <formula>formula see original document page 65</formula>
A uma mistura de (5-bromo-piridin-2-il)-(4-isopropil-piperazin-1- il)-metanona (175 mg, 0,52 mmol) em DMA (2,5 mL) foi adicionado 4- clorofenol (133 mg, 1,03 mmol) e Cs2CO3 (336 mg, 1,03 mmol). A mistura foi aquecida a 200°C durante 90 minutos e resfriada para rt. Água foi adiciona- do e mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por FCC, seguido por HPLC de fase reversa, para for- necer o composto título (108 mg, 42%). MS (ESI): massa calculada para C21H24CIN3O2, 385,16; m/z encontrado, 386,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,36-8,27 (m, 1H), 7,71 - 7,62 (m, 1H), 7,40-7,29 (m, 3H), 7,05 - 6,97 (m, 2H), 3,86 - 3,76 (m, 2H), 3,75 - 3,68 (m, 1H), 3,68 - 3,62 (m, 2H), 3,00 - 2,84 (m, 1H), 2,71 - 2,63 (m, 1H), 2,62 - 2,46 (m, 2H), 2,13-1,96 (m 3H), 1,96 - 1,77 (m, 3H), 1,76 - 1,53 (m, 2H).
Exemplo 69: sal de ácido trifluoroacético de (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)- [5-(4-flúor-fenóxi)-piridin-2-il]-metanona.
<formula>formula see original document page 65</formula>
MS (ESI): massa calculada para C2iH24FN3O2, 369,19; m/z en- contrado, 370,5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,37-8,29 (m, 1H), 7,84 - 7,69 (m, 1H), 7,51 - 7,44 (m, 1H), 7,27 - 7,13 (m, 4H), 4,35-4,03 (m, 1H), 3,93 - 3,05 (m, 8H), 2,45 - 2,17 (m, 6H), 1,97 - 1,73 (m, 2H).
Exemplo 70: sal de ácido trifluoroacético de [5-(3-cloro-fenóxi)-piridin-2-il]-(4- ciclobutil-[1,4] ,41diazepan-1 -il)-metanona.
<formula>formula see original document page 65</formula>
MS (ESI): massa calculada para C21H24CIN3O2, 385,16; m/z en- contrado, 386,5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,42-8,33 (m, 1H), 7,82 - 7,78 (m, 1H), 7,60-7,52 (m, 1H), 7,49 - 7,41 (m, 1H), 7,32 - 7,25 (m, 1H), 7,21 - 7,17 (m, 1H), 7,11 - 7,06 (m, 1H), 7,38-4,05 (m, 1H), 3,96 - 3,02 (m, 8H), 2,47 - 2,13 (m, 6Η), 1,96 - 1,73 (m, 2Η).
Exemplo 71; sal de ácido trifluoroacético de (4-ciclobutil-[1,4ldiazepan-1-il)- [5-(3-flúor-fenóxi)-piridin-2-ill-metanona.
<formula>formula see original document page 66</formula>
MS (ESI): massa calculada para C21H24FN3O2, 369,18; m/z en- contrado, 370,5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,44-8,34 (m, 1H), 7,82 - 7,78 (m, 1H), 7,62 - 7,54 (m, 1H), 7,52 - 7,43 (m, 1H), 7,07 - 6,99 (m, 1H), 6,99 - 6,90 (m, 2H), 4,39-4,03 (m, 1H), 3,96 - 3,03 (m, 8H), 2,46 - 2,16 (m, 6H), 1,98 - 1,76 (m,2H).
Exemplo 72: (4-ciclobutil-n ,41diazepan-1 -il)-í5-(2-flúor-fenóxi)-piridin-2-ill- metanona.
<formula>formula see original document page 66</formula>
MS (ESI): massa calculada para C2i H^FN3O2, 369,18; m/z en- contrado, 370,5 [M+Hf. 1H RMN (CDCI3): 8,36-8,26 (m, 1H), 7,68 - 7,60 (m, 1H), 7,31 - 7,12 (m, 4H), 3,84 - 3,75 (m, 2H), 3,72 - 3,67 (m, 1H), 3,67 - 3,61 (m, 1H), 3,0 - 2,82 (m, 1H), 2,67 - 2,61 (m, 1H), 2,58 - 2,44 (m, 3H), 2,11 - 1,95 (m, 3H), 1,93-1,74 (m, 3H), 1,74-1,54 (m, 2H).
Exemplo 73: [6-(2-cloro-fenóxi)-piridin-3-il]-(4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)- metanona.
<formula>formula see original document page 66</formula>
MS (ESI): massa calculada para C2iH24CIN302, 385,16; m/z en- contrado, 386,5 [M+H]+.
Exemplo 74; (4-ciclopentil-piperazin-1-il)-[6-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3-in- metanona. <formula>formula see original document page 67</formula>
MS (ESI): massa calculada para C21H24FN3O2, 369,19; m/z en- contrado, 370,5 [M+H]+.
Exemplo 75; [6-(2-cloro-fenóxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)- metanona.
<formula>formula see original document page 67</formula>
MS (ESI): massa calculada para Ci9H22CIN3O2, 359,14; m/z en- contrado, 360,5 [M+H]+.
Exemplo 76; [6-(2-cloro-fenóxi)-piridin-3-il]-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)- metanona.
<formula>formula see original document page 67</formula>
MS (ESI): massa calculada para C21H24CIN3O2, 385,16; m/z en- contrado, 386,5 [M+H]+.
Exemplo 77: [6-(4-cloro-fenóxi)-piridin-3-il]-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)- metanona.
<formula>formula see original document page 67</formula>
MS (ESI): massa calculada para C21H24CIN3O2, 385,16; m/z en- contrado, 386,5 [M+H]+.
Exemplo 78; (4-ciclopentil-piperazin-1-il)-[6-(2-flúor-fenóxi)-piridin-3-il]- metanona.
<formula>formula see original document page 67</formula> MS (ESI): massa calculada para C2i H24FN3O2, 369,19; m/z en- contrado, 370,5 [M+H]+.
Exemplo 79; (4-ciclobutil-piperazin-1-ilH6-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3-il]- metanona.
<formula>formula see original document page 68</formula>
MS (ESI): massa calculada para C20H22FN3O2, 355,17; m/z en- contrado, 356,5 [M+H]+.
Exemplo 80: [6-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3-il]-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il- metanona.
<formula>formula see original document page 68</formula>
MS (ESI): massa calculada para Ci8H20FN3O2, 329,15; m/z en contrado, 330,5 [M+H]+.
Exemplo 81: 6-(4-ciclopropil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-3-fenóxi-piridina-2 carbonitrilo.
<formula>formula see original document page 68</formula>
MS (ESI): massa calculada para C21H22N4O2, 362,17; m/z en- contrado, 363,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 7,85 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,50-7,44 (m, 2H), 7,34 - 7,29 (m, 1H), 7,26 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 7,14 - 7,10 (m, 2H), 3,79 - 3,74 (m, 2H), 3,72 - 3,65 (m, 2H), 3,00 - 2,94 (m, 2H), 2,89 - 2,84 (m, 2H), 1,99 - 1,85 (m, 3H), 0,52 - 0,37 (m, 4H).
Exemplo 82; 6-(4-ciclobutil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-3-(4-flúor-fenóxi)- piridina-2-carbonitrilo.
<formula>formula see original document page 68</formula>
MS (ESI): massa calculada para C22H23FN4O2, 394,18; m/z en- contrado, 395,5 [M+H]+, 1H RMN (CDCI3): 7,93 - 7,81 (m, 1H), 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 1Η), 7,19 - 7,13 (m, 2Η), 7,13 - 7,08 (m, 2Η), 3,82 - 3,76 (m, 2Η), 3,75 - 3,67 (m, 2Η), 2,99 - 2,87 (m, 1Η), 2,67 - 2,61 (m, 2Η), 2,55 - 2,47 (m, 2Η), 2,11 -1,93 (m, 4Η), 1,91 -1,76 (m, 2Η), 1,75- 1,59 (m, 2Η).
Exemplo 83; (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6(4-flúor-fenilsulfanil)-piridin-3- ill-metanona.
<formula>formula see original document page 69</formula>
MS (ESI): massa calculada para C2IH24FN3OS, 385,16; m/z en- contrado, 386,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,48-8,42 (m, 1H), 7,64 - 7,56 (m, 2H), 7,54 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,21 - 7,12 (m, 2H), 6,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,81 - 3,69 (m, 2H), 3,56 - 3,43 (m, 2H), 2,96 - 2,77 (m, 1H), 2,65 - 2,56 (m, 1H), 2,54 - 2,47 (m, 1H), 2,46 - 2,39 (m, 2H), 2,11 - 1,90 (m, 3H), 1,88 - 1,54 (m,5H).
Os compostos nos Exemplos 84-93 foram preparados utilizando- se os métodos análogos àqueles descritos nos exemplos precedentes.
Exemplo 84: sal de ácido trifluoroacético de (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)- [5-(4-flúor-fenilsulfanin-piridin-2-il1-metanona.
<formula>formula see original document page 69</formula>
MS (ESI): massa calculada para C2iH24FN3OS, 385,50; m/z en- contrado, 386,5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,39-8,34 (m, 1H), 7,55 - 7,43 (m, 4H), 7,14 - 7,06 (m, 2H), 3,85 - 3,73 (m, 2H), 3,69 - 3,63 (m, 1H), 3,60 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 2,98 - 2,83 (m, 1H), 2,6 - 2,61 (m, 1H), 2,59 - 2,45 (m, 3H), 2,12 - 1,95 (m, 3H), 1,94-1,76 (m, 3H), 1,75 - 1,54 (m, 2H).
Exemplo 85; r6-(4-cloro-fenilsulfanil)-piridin-3-il1-(4-ciclobutil-f1.41diazepan-1- il)-metanona.
<formula>formula see original document page 69</formula>
MS (ESI): massa calculada para C2iH24CIN3OS, 401,13; m/z en- contrado, 402,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,50 - 8,43 (m, 1H),7,58 - 7,51 (m, 3Η), 7,46 - 7,39 (m, 2Η), 6,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,81 - 3,70 (m, 2H), 3,55 - 3,42 (m, 2H), 2,96 - 2,79 (m, 1H), 2,66 - 2,57 (m, 1H), 2,53 - 2,47 (m, 1H), 2,47 - 2,38 (m, 2H), 2,13-1,90 (m, 3H), 1,90 - 1,55 (m, 5H).
Exemplo 86; (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-(6-fenilsulfanil-piridin-3-il)- metanona.
<formula>formula see original document page 70</formula>
MS (ESI): massa calculada para C2IH25N3OS1 367,17; m/z en- contrado, 368,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,50 - 8,44 (m, 1H), 7,65 - 7,57 (m, 2H), 7,55 - 7,50 (m, 1H), 7,49 - 7,42 (m, 3H), 6,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,80 - 3,69 (m, 2H), 3,54 - 3,43 (m, 2H), 2,96 - 2,78 (m, 1H), 2,65 - 2,56 (m, 1H), 2,53 - 2,46 (m, 1H), 2,46 - 2,39 (m, 2H), 2,11 - 1,91 (m, 3H), 1,90 - 1,54 (m, 6H).
Exemplo 87; (4-ciclopentil-piperazin-1 -ilH6-(3-metil-4-metilsulfanil-fenóxi)- piridin-3-in-metanona.
<formula>formula see original document page 70</formula>
MS (ESI): massa calculada para C23H29N3O2S, 411,20; m/z en- contrado, 412,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,26 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,03-6,92 (m, 3H), 3,99 - 3,33 (m, 4H), 2,62 - 2,39 (m, 7H), 2,35 (s, 3H), 1,91 - 1,79 (m, 2H), 1,76 - 1,63 (m, 3H), 1,63-1,48 (m, 2H), 1,47 -1,33 (m, 2H).
Exemplo 88: (4-isopropil-piperazin-1 -il)-[6-(3-metil-4-metilsulfanil-fenóxi)- piridin-3-il]-metanona.
<formula>formula see original document page 70</formula>
MS (ESI): massa calculada para C2iH27N3O2S, 385,18; m/z en- contrado, 386,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,26 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 7,81 - 7,77 (m, 1H), 7,23 - 7,20 (m, 1H), 7,02 - 6,92 (m, 3H), 3,89 - 3,37 (m, 4H), 2,80 - 2,67 (m, 1Η), 2,65 - 2,42 (m, 7Η), 2,35 (s, 3Η), 1,04 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Exemplo 89; [6-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-piperazin-1 -il)- metanona.
<formula>formula see original document page 71</formula>
MS (ESI): massa calculada para Ci9H22FN302, 343,17; m/z en- contrado, 344,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,25-8,22 (m, 1H), 7,83 - 7,79 (m, 1H), 7,12-7,11 (m, 2H), 7,11 - 7,10 (m, 2H), 6,96 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 3,93 - 3,32 (m, 4H), 2,79 - 2,67 (m, 1H), 2,66 - 2,39 (m, 4H), 1,04 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Exemplo 90: (4-etil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3-il]- metanona.
<formula>formula see original document page 71</formula>
MS (ESI): massa calculada para C19H22FN3O2, 343,17; m/z en- contrado, 344,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,26 (br s, 1H), 7,88 - 7,77 (m, 1H), 7,19 - 7,06 (m, 4H), 6,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,86 - 3,72 (m, 2H), 3,63 - 3,46 (m, 2H), 2,87 - 2,77 (m, 1H), 2,74 - 2,51 (m, 5H), 2,03-1,95 (m, 1H), 1,92 - 1,82 (m, 1H), 1,16-1,00 (m, 3H).
Exemplo 91; (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-(5-fenilsulfanil-piridin-2-il)- metanona.
<formula>formula see original document page 71</formula>
MS (ESI): massa calculada para C2iH25N30s, 367,17; m/z en- contrado, 368,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,44-8,41 (m, 1H), 7,61 - 7,49 (m, 2H), 7,47 - 7,32 (m, 5H), 3,82 - 3,75 (m, 2H), 3,68 - 3,56 (m, 2H), 2,96 - 2,81 (m, 1H), 2,65 - 2,60 (m, 1H), 2,55 - 2,43 (m, 3H), 2,10 - 1,94 (m, 3H), 1,90 - 1,74 (m, 3H), 1,73-1,54 (m, 2H).
Exemplo 92: [6-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3-il]-(4-metil-f1,41diazepan-1-il)- metanona.
<formula>formula see original document page 72</formula>
MS (ESI): massa calculada para Ci8H2OFN3O2, 329,15; m/z en- contrado, 330,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,30 - 8,21 (m, 1H), 7,86 - 7,76 (m, 1H), 7,17 - 7,18 (m, 4H), 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,85 - 3,75 (m, 2H), 3,63 - 3,57 (m, 1H), 3,57 - 3,51 (m, 1H), 2,78 - 2,73 (m, 1H), 2,68 - 2,63 (m, 1H), 2,62 - 2,54 (m, 2H), 2,45 - 2,32 (m, 3H), 2,06 - 1,97 (m, 1H), 1,94-1,86 (m, 1H).
Exemplo 93: r6-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3-il1-(4-isobutil-piperazin-1 -il)- metanona.
<formula>formula see original document page 72</formula>
MS (ESI): massa calculada para C20H24FN3O2, 357,19; m/z en- contrado, 358,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,23 (dd, J = 2,5, 0,9 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,13 - 7,09 (m, 4H), 6,96 (dd, J = 8,3, 0,8 Hz, 1H), 3,86 - 3,37 (br d, 4H), 2,53 - 2,28 (br s, 4H), 2,10 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 1,83- 1,71 (m, 1H), 0,90 (d, J = 6,3 Hz, 6H).
Os compostos nos Exemplos 94-105 foram preparados utilizan- do-se os métodos análogos àqueles descritos nos exemplos precedentes. Exemplo 94: (4-ciclobutil-n .41diazepan-1-ilM5-fenilsulfanil-piridin-2-il)- metanona.
<formula>formula see original document page 72</formula>
MS (ESI): massa calculada para C2iH25N3OS, 367,2; m/z encon- trado, 368,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,45-8,39 (m, 1H), 7,60-7,55 (m, 1H), 7,55 - 7,50 (m, 1H), 7,47 - 7,42 (m, 2H), 7,42 - 7,33 (m, 3H), 3,82 - 3,75 (m, 2H), 3,67 - 3,63 (m, 1H), 3,62 - 3,57 (m, 1H), 2,96 - 2,80 (m, 1H), 2,65 - 2,60 (m, 1H), 2,55 - 2,43 (m, 3H), 2,10 - 1,94 (m, 3H), 1,91 - 1,73 (m, 3H), 1,72 - 1,54 (m, 2H). Exemplo 95; (4-ciclobutil-f1.41diazepan-1-il)-(6-fenilsulfanil-piridin-3-il)- metanona.
<formula>formula see original document page 73</formula>
MS (ESI): massa calculada para C2IH2SN3OS1 367,2; m/z encon- trado, 368,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,51-8,43 (m, 1H), 7,65 - 7,58 (m, 2H), 7,55 - 7,49 (m, 1H), 7,49 - 7,42 (m, 3H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,80 - 3,69 (m, 2H), 3,56 - 3,43 (m, 2H), 2,95 - 2,77 (m, 1H), 2,65 - 2,56 (m, 1H), 2,53 - 2,36 (m, 3H), 2,11 - 1,91 (m, 3H), 1,90 -1,54 (m, 5H).
Exemplo 96; f6-(4-cloro-fenilsulfanil)-piridin-3-il1-(4-ciclobutil-í1,41diazepan-1- il)-metanona.
<formula>formula see original document page 73</formula>
MS (ESI): massa calculada para C2iH24CIN3OS, 401,1; m/z en- contrado, 402,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,49-8,43 (m, 1H), 7,58 - 7,50 (m, 3H), 7,45 - 7,42 (m, 1H), 7,42 - 7,40 (m, 1H), 6,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,79 - 3,71 (m, 2H), 3,54 - 3,44 (m, 2H), 2,96 - 2,78 (m, 1H), 2,67 - 2,57 (m, 1H), 2,55 - 2,38 (m, 3H), 2,13-1,91 (m, 3H), 1,90 - 1,53 (m, 5H).
Exemplo 97: (4-ciclobutil-f1,41diazepan-1-il)-r6-(4-flúor-fenilsulfanil)-piridin-3- ill-metanona.
<formula>formula see original document page 73</formula>
MS (ESI): massa calculada para C21H24FN3OS, 385,2; m/z en- contrado, 386,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3): 8,48-8,44 (m, 1H), 7,63 - 7,57 (m, 2H), 7,54 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,19 - 7,11 (m, 2H), 6,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,80 - 3,70 (m, 2H), 3,55 - 3,34 (m, 2H), 2,95 - 2,78 (m, 1H), 2,65 - 2,57 (m, 1H), 2,53 - 2,46 (m, 1H), 2,46 - 2,38 (m, 2H), 2,10 - 1,91 (m, 3H), 1,89 - 1,54 (m, 5H).
Exemplo 98; (4-etil-[1,4]diazepan-1-il)[6-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3-il]- metanona. <formula>formula see original document page 74</formula>
MS (ESI): massa calculada para C19H22FN3O2, 343,2; m/z en- contrado, 344,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,25 (br s, 1H), 7,88 - 7,56 (m, 1H), 7,18 - 7,10 (m, 4H), 6,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,87 - 3,72 (m, 2H), 3,63 - 3,48 (m, 2H), 2,87 - 2,76 (m, 1H), 2,75 - 2,49 (m, 5H), 2,03-1,94 (m, 1H), 1,92 - 1,82 (m, 1H), 1,16-1,00 (m,3H).
Exemplo 99: r6-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3-in-(4-isopropil-piperazin-1 -il)- metanona.
<formula>formula see original document page 74</formula>
MS (ESI): massa calculada para Ci9H22FN3O2, 343,2; m/z en- contrado, 344,5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,24-8,21 (m, 1H), 7,83 - 7,79 (m, 1H), 7,12 (br s, 2H), 7,11 - 7,08 (m, 2H), 6,98-6,94 (m, 1H), 3,93 - 3,63 (m, 2H), 3,61 - 3,36 (m, 2H), 2,80 - 2,67 (m, 1H), 2,66 - 2,37 (m, 4H), 1,04 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Exemplo 100: (4-ciclopentil-piperazin-1 -ilH6-(3-metil-4-metilsulfanil-fenóxi)- piridin-3-in-metanona.
<formula>formula see original document page 74</formula>
MS (ESI): massa calculada para C23H29N3O2S, 411,2; m/z en- contrado, 412,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,26 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 7,83 - 7,77 (m, 1H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,03-6,92 (m, 3H), 3,95 - 3,36 (m, 4H), 2,69 - 2,41 (m, 7H), 2,35 (s, 3H), 1,93-1,80 (m, 2H), 1,78 - 1,62 (m, 3H), 1,62 - 1,49 (m, 2H), 1,46 - 1,32 (m, 2H).
Exemplo 101; (4-isopropil-piperazin-1-il)-[6-(3-metil-4-metilsulfanil-fenóxi)- piridin-3-in-metanona. <formula>formula see original document page 75</formula>
MS (ESI): massa calculada para C2IH2TN3O2S, 385,2; m/z en- contrado, 386,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,26 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 7,82 - 7,76 (m, 1H), 7,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,01 - 6,94 (m, 3H), 3,88 - 3,35 (m, 4H), 2,80 - 2,68 (m, 1H), 2,66 - 2,41 (m, 7H), 2,35 (m, 3H), 1,05 (d, J = 6,5 Hz,6H).
Exemplo 102: (4-ciclobutil-í1.41diazepan-1-il)-(6-o-tolilóxi-piridin-3-il)- metanona.
<formula>formula see original document page 75</formula>
MS (ESI): massa calculada para C21H27N3O2S, 365,2; m/z en- contrado, 366,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,25 (br s, 1H), 7,82 - 7,77 (m, 1H), 7,33 - 7,29 (m, 1H), 7,28 - 7,24 (m, 1H),7,21 - 7,16 (m, 1H), 7,09 - 7,05 (m, 1H), 6,94 - 6,90 (m, 1H), 3,81 - 3,73 (m, 2H),3,60 - 3,50 (m, 2H), 2,98 - 2,82 (m, 1H), 2,67 - 2,59 (m, 1H), 2,54 - 2,39 (m, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,12 - 1,93 (m, 3H), 1,92 - 1,54 (m, 5H).
Exemplo 103: (4-ciclobutil-H ,41diazepan-1-il)-(6-m-tolilóxi-piridin-3-il)- metanona.
<formula>formula see original document page 75</formula>
MS (ESI): massa calculada para C21H27N3O2S, 365,2; m/z en- contrado, 366,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,26 (br s, 1H), 7,78 (dd,J=8,4 2,4 Hz, 1H),7,32-7,27(m,1H)7,07-702(m,1H),6,97-6,90(m,3H), 3,81-371(m,2H),3,59-3,47(m2H),2,95-2,78(m,1H),2,58(m, 1H),2,39(m,3H),2,37(s,3H),2,11-1,91(m,3H)1,90-156(m,5H)
Exemplo 104: (4-ciclobutil-H ,41diazepan-1-il)-(6-m-tolilóxi-piridin-3-il)- metanona. <formula>formula see original document page 76</formula>
MS (ESI): massa calculada para C21H27N3O2S, 365,2; m/z en- contrado, 366,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,24 (br s, 1H), 7,80-7,73 (m, 1H), 7,24 - 7,18 (m, 2H), 7,05 - 7,00 (m, 2H), 6,94 - 6,90 (m, 1H), 3,81 - 3,70 (m, 2H), 3,59 - 3,46 (m, 2H), 2,95 - 2,78 (m, 1H), 2,67 - 2,57 (m, 1H), 2,55 - 2,40 (m, 3H), 2,37(s, 3H), 2,13-1,91 (m, 3H), 1,91 -1,54 (m, 5H).
Exemplo 105: (4-ciclobutil-í1.41diazepan-1-ilH6-(4-metilsulfanil-fenóxi)- piridin-3-in-metanona.
<formula>formula see original document page 76</formula>
MS (ESI): massa calculada para C22H27N3O2S, 397,2; m/z en- contrado, 398,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,25 (br s, 1H), 7,78 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz1 1H), 7,36 - 7,29 (m, 2H), 7,14 - 7,05 (m, 2H), 6,97 - 6,90 (m, 1H), 3,83 - 3,70 (m, 2H), 3,59 - 3,46 (m, 2H), 2,97 - 2,77 (m, 1H), 2,66 - 2,58 (m, 1H), 2,55 - 2,38 (m, 6H), 2,11 - 1,91 (m, 3H), 1,91 - 1,52 (m, 5H).
Exemplo 106: (4-ciclobutiK1,41diazepan-1-ilH6-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3-in- metanona.
5-bromo-2-(4-flúor-fenóxi)-piridina (27,2 mg, 0,102 mmol) foi dis- solvido em Et2O (0,8 mL). A mistura foi resfriada para -78 0C. Lítio n-butílico (0,040 mL, 2,5 M em hexanos) foi adicionado e a mistura reacional foi agita- da durante 5 minutos a -78 0C. Gás de CO2 (de gelo seco, passado através de peneiras moleculares 4Á) foi borbulhado através da mistura e a reação foi deixada aquecer para 23 0C durante 3 minutos. Os solventes foram re- movidos por destilação em seguida DCM (0,5 mL), DMF (0,05 mL) e cloreto de oxalila (0,070 mL, 2,0 M em DCM) foram adicionados. A mistura foi agi- tada durante 3 minutos em seguida sal de bis-HCL de diazepina de ciclobuti- Ia (27,6 mg, 0,122 mmol) e IPr2NEt (0,1 mL) foram adicionados à reação seguindo dissolução em DCM (0,5 mL). A mistura foi agitada durante 3 mi- nutos a 23 0C e foi concentrada. Análise por HPLC indicou uma produção de 80%. Cromatografia em SiO2 fornece 21,5 mg (57%) do composto título que foi >90% de pureza por RMN.
Nota: A síntese pode também ser realizada com 11CO2 para for- necer o análogo rotulado por 11C do composto título.
Exemplo 107; monoidrato de cloridrato de (4-ciclobutil-H.41diazepan-1-ilH6- (4-flúor-fenóxi)-piridin-3-il1-metanona.
Etapa A: éster terc-butílico de ácido 4-ciclobutil-í1,41diazepano-1-carboxílico.
Um frasco de fundo redondo, de 3 gargalos, 3-L, sob uma pres- são positiva de nitrogênio foi equipado com um agitador mecânico e carre- gado com terc-butilhomopiperazina-1-carboxilato (1-BOC-homopiperazina) (73,0 g, 365,0 mmol) e dicloroetano anidroso (800 mL). A esta solução agi- tada foi adicionada ciclobutanona (25,5 g, 363,8 mmol). A reação amarela pálida foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, seguindo o que, triacetoxiboroidreto de sódio (92,5 g, 436,3 mmol) foi adicionado em porções durante 1 hora. A mistura reacional foi agitada durante 48 horas. 1 N de NaOH(aq) (225 mL) foi adicionado à mistura reacional e agitado durante 1 hora. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclo- roetano (2 X 100 mL). As camadas orgânicas foram reunidas, lavadas com NaCI aquoso saturado (1 X 250 mL), secadas sobre Na2SO4 anidroso e fil- tradas. O solvente foi removido por evaporação giratória sob pressão redu- zida para fornecer o produto cru como semi-sólido amarelo pálido (92,4 g, 98%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 3,59 - 3,40 (m, 4H), 2,98 - 2,84 (m, 1H), 2,59 - 2,43 (m, 4H), 2,12 - 2,03 (m, 2H), 2,00 - 1,83 (m, 4H), 1,76 - 1,55 (m, 2H), 1,51 - 1,41 (s, 9H), MS m/z (ESI+): 255,2 (M+H+).
Etapa B: diidrocloreto de 1-ciclobutil-í1.41diazepano.
Um frasco de fundo redondo de 3 gargalos, 1 L, foi equipado com um agitador mecânico e um condensador ao refluxo. O frasco foi carre- gado com uma poupa de éster terc-butílico de ácido 4-ciclobutil- [1,4]diazepano-1-carboxílico cru (92,4 g, 363,8 mmol) em uma mistura de dioxano/MeOH (100 mU50 mL). HCI (4 M em dioxano, 250 mL) foi adiciona- do com agitação mecânica vigorosa na qual a mistura reacional foi aquecida para aprox. 55°C em um banho de óleo. Uma solução laranja-amarela pálida resultou. A mistura reacional foi mantida a aprox. 55°C durante 16 horas. Após resfriar para rt, a mistura reacional, uma poupa grossa, foi transferida para um frasco de recuperação de 2-L e concentrada a um sólido pastoso. Éter terc-butílico de metila (200 mL) foi adicionado, e a poupa agitada a a- prox. 55°C em banho de óleo durante 1 hora. O solvente foi removido por evaporação giratória sob pressão reduzida para fornecer o produto como um sólido não totalmente branco (81,2 g, 98%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,92 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 3,76 - 3,03 (m, 9H), 2,43 - 2,33 (m, 2H), 2,17 - 2,15 (m, 4H), 1,75 - 1,60 (m, 2H), MS m/z (ESI+): 155,1(M+H+).
Etapa C: (6-cloro-piridin-3-il)-(4-ciclobutil-f1,41diazepan-1-il)-metanona.
Um frasco de fundo redondo, de 3 gargalos, 5 L foi equipado com um agitador mecânico e uma pilha termoelétrica e carregado com dii- drocloreto de 1-ciclobutil-[1,4]diazepano (110,0 g, 484,6 mmol), 1 N de Na- OH (1400 mL) e acetato de isopropila (600 mL). Uma solução pré-resfriada (0ºC) de cloreto de 6-cloronicotinila (82,7 g, 470,0 mmol) em acetato de iso- propila (800 mL) foi adicionada por meio de um funil de adição em uma taxa tal que a temperatura de reação foi mantida entre 5 - 10°C. Após a adição ser completa, a mistura reacional foi aquecida para rt e agitada durante 2 horas (pH de mistura reacional aprox. 5.6). A mistura reacional foi basificada com 2 N de NaOH(aq) (para pH aprox. 13). As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de isopropila (2 X 300 mL). Algum material floculento marrom avermelhado foi observado durante as extrações. As camadas orgânicas foram reunidas e filtradas através de uma almofada de terra diatomácea. O filtrado foi lavado com NaCI aquoso saturado (1 X 300 mL) e secado sobre Na2SO4 anidroso. A filtração e remoção do solvente por evaporação giratória sob pressão reduzida forneceu o produto cru como um óleo marrom avermelhado (126,0 g, 91%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 8,45 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 3,86 - 3,76 (m, 2H), 3,53 - 3,45 (m, 2H), 3,05 - 2,80 (m, 1H), 2,70 (br s, 1H), 2,62 - 2,45 (m 3H), 2,10 - 1,56 (m, 8H), MS m/z (ESI+): 294,1 (M+H+), HPLC (Method B): Rt = 6,06 minutos.
Etapa D: (4-ciclobutil-f1,41diazepan-1-ilH6-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3-il"l- metanona.
Um frasco de fundo redondo, de 3 gargalos, 5 L sob uma pres- são reduzida de nitrogênio foi equipado com um agitador mecânico, pilha termoelétrica e um condensador ao refluxo. O frasco foi carregado com DMA anidroso (625 mL), 4-fluorofenol (57,3 g, 511,6 mmol) e Cs2CO3 (278,0 g, 853,3 mmol). A suspensão de cor amarela foi agitada durante 15 minutos seguindo o que uma solução de (6-cloro-piridin-3-il)-(4-ciclobutil- [1,4]diazepan-1-il)-metanona cru (125,0 g, 426,6 mmol) em DMA anidroso (625 mL) foi adicionada por meio de um funil de adição durante 0,5 horas. A mistura reacional foi aquecida para aprox. 100°C e mantida naquela tempe- ratura durante 12 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, em seguida filtrada através de uma almofada de terra diatomácea (3" almofada em uma frita de vidro áspera de 600 mL) e a almofada foi lava- da com DMA (2 X 125 mL). O filtrado foi diluído com água gelada (aprox. 1 L) e 2 N de NaOH(aq) (500 mL). O pH de uma mistura reacional foi aprox. 13. Sem conveniência, a mistura reacional foi dividida em duas porções aproxi- madamente iguais. Cada porção foi extraída com MTBE (3 X 300 mL). As camadas orgânicas foram reunidas, secadas sobre MgSÜ4 anidroso, filtra- das e concentradas por evaporação giratória sob pressão reduzida para for- necer um óleo de cor laranja grosso. Análise de HPLC do material cru indi- cou um pico a aprox. 9,18 minutos. O produto cru foi dissolvido em Et2O a- nidroso (1 L) e agitado em rt durante 16 horas. Um sólido amarelo pálido precipitou-se e este foi coletado por filtração (aprox. 8,5 g). O espectro de 1H-RMN (D2O) deste sólido foi muito similar àquele do produto. Sob agitação do sólido em HCI aquoso, o pico em 9,18 minutos lentamente desapareceu com a aparência concomitante de um pico em 7,30 minutos (produto dese- jado). Presumivelmente, o produto formou um complexo com o agente de secagem (MgSO^. Secagem azeotrópica ou o uso de sulfato de sódio como o agente de secagem é recomendado. O sólido foi coletado para fornecer o composto título (120 g, 76% após trituração de Et2O). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 8,23 (br s, 1H), 7,79 (dd, J = 8,48, 2,39 Hz, 1H), 7,11 -7,10 (m, 4H), 6,95 (d, J= 8,48 Hz, 1H), 3,76 (t, J = 5,84 Hz, 2H), 3,55 - 3,50 (m, 2Η), 2,90 - 2,84 (m, 1Η), 2,61 (t, J = 4,71 Hz, 1Η), 2,55 - 2,37 (m, 3Η), 2,06 - 1,92 (m, 3Η), 1,88 - 1,56 (m, 5Η), MS m/z (ESI+): 370,1 (M+H+), HPLC (Me- thod B): R, = 7,30 minutos.
Etapa E: monoidrato de cloridrato de (4-ciclobutil-n,41diazepan-1-ilH6-(4- flúor-fenóxi)-piridin-3-il1-metanona.
Um frasco de fundo redondo, de 3 gargalos, 3 L, foi equipado com um agitador mecânico, funil de adição e uma pilha termoelétrica. O frasco foi carregado com uma solução de (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6- (4-flúor-fenóxi)-piridin-3-il]-metanona cru (118,0 g, 319,8 mmol) em eta- nol/Et20 (1:1, 800 mL). O vaso de reação foi resfriado para aprox. 5°C em um banho de água gelada. HCI (2 M em Et2O, 152 mL, 304 mmol, 0,95 e- quivalentes) foi adicionado gota a gota por meio de funil de adição durante 30 minutos. A suspensão resultante foi agitada durante 2 horas, e em segui- da diluída com Et2O (200 mL). A suspensão resultante foi agitada em rt du- rante 16 horas. A suspensão foi re-resfriada para 0°C, mantida naquela temperatura durante 2 horas com agitação, em seguida filtrada. A massa de filtro foi rompida e lavada com Et20/Et0H (60:40, 100 mL X 3) e o produto secado sob vácuo local durante 1 hora, em seguida em um forno a vácuo a 50°C durante 48 horas. O produto (113,5 g) foi suspenso em Et2O (2 L) e agitado (agitador mecânico) durante 6 horas. A suspensão foi filtrada, a massa de filtro rompida e lavada com Et2O (3 X 100 mL). O produto foi se- cado em um forno a vácuo a 45°C durante 16 horas (106,8 g, 82%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ ppm: 8,09-8,05 (m, 1H), 7,88 - 7,81 (m, 1H), 7,13 - 7,09 (m, 4H), 7,02 (d, J = 8,64 Hz, 1H), 4,15-4,10 (m, 1H), 3,87 - 3,39 (m, 6H), 3,07 - 2,90 (m, 2H), 2,28 - 1,99 (m, 6H), 1,75 - 1,63 (m, 2H), MS m/z (ESI+): 370,1 (M+H+). HPLC (Método B): R, = 7,13 minutos. Análise calculada para C2iH24FN3O2-HCI-H2O (monocloridrato-monoidrato): C, 59,50; H, 6,42; N, 9.91. Encontrado: C, 59,36; H, 6,66; N, 9,98.
Exemplo 108; monoidrato de cloridrato de (4-ciclobutil-[1.41diazepan-1-ilH6- (4-flúor-fenóxi)-piridin-3-il1-metanona (Método Alternativo).
Etapa A: 6-(4-fluorofenóxi)nicotinato de etila.
A um frasco de fundo redondo, de 3 gargalos, 2 L, equipado com um agitador mecânico, um termoelemento, e um condensador foram adicionados DMF (194 mL), 6-cloronicotinato de etila (100,00 g, 0,522 mol), e 4-fluorofenol (65,09 g, 0,575 mol). Uma solução marrom formou-se após agitação durante 5-10 minutos. À solução foi em seguida adiciona- doCs2C03 (189,19 g, 0,575 mol) em uma porção. A temperatura de reação aumentou de 20°C a 30°C durante 10 minutos sem aquecimento externo e em seguida iniciando o aquecimento. A suspensão resultante foi agitada em rt durante 2 - 3 horas e a temperatura de reação interna resfriou depois para 23 - 25°C. A mistura reacional foi em seguida aquecida para 60°C e agitada durante 18-20 horas. A análise de HPLC indicou que a reação foi completa. O manto de aquecimento foi removido e a mistura reacional foi deixada res- friar para 25 - 30°C. À mistura foi adicionada água desionizada (145,5 mL) em uma corrente estável durante 5 minutos e uma leve exoterma foi obser- vada. A suspensão resultante foi agitada em rt durante 15-20 minutos. Du- as porções adicionais de água desionizada (145,5 mL cada) foram adiciona- das e a suspensão foi agitada em rt durante 15-30 minutos. O pH da sus- pensão foi ao redor de 9 - 10. O produto sólido foi coletado por filtração a vácuo, enxagüado cuidadosamente com água desionizada. A massa filtrante foi secada em um funil filtrante puxando através de ar durante 24 horas. O produto foi isolado como um sólido branco (133.6 g). mp: 68,0°C (por DSC). 1H RMN (CDCI3): □ 8,81 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 8,22 (dd, J= 8,5, 2,6 Hz, 1H), 7,12 (br s, 2H), 7,10 (d, J= 1,0 Hz, 2H), 6,94 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 4,38 (q, J = 7,1 Hz1 2H), 4,38 (t, J= 7,1 Hz, 3H), MS (ESI): M+H+ = 262,1. Etapa Β: Γ1.41Diazepan-1-il-[6-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3-ill-metanona.
Um frasco de fundo redondo de 4 gargalos, 5 L, ajustado com um banho de resfriamento externo, agitador suspenso, termômetro, funil de adição, sob uma atmosfera de nitrogênio foi carregado com THF (2 L), uma solução de homopiperazina (234.4 g, 2,34 mol) em THF (20 mL), e 6-(4- fluorofenóxi)nicotinato de etila (seco; 251,34 g, 0,962 mol). A mistura foi agi- tada para dissolver os sólidos, deixando ligeiramente turva. A mistura foi resfriada para aprox. 0 0C e tratada com hexillítio (440,41 g, 1,43 mol) por meio de um funil de adição durante um período de aprox. 0,75 para 1 hora. A taxa de adição e resfriamento externo foram ajustadas tal que a tempera- tura de reação interna foi mantida entre Oe 10 0C. Após adição do hexillítio é complete, a reação foi aquecida para aprox. 25 0C e monitorada por HPLC até o éster ser consumada (aprox. 2 h). A mistura foi resfriada para aprox.
15°C e saciada com água (1 L). As fases foram separadas e a quantidade de produto na fase aquosa foi checada por HPLC antes de ser descartada. A fase aquosa foi opcionalmente extraída com MTBE (1/4 de volume). A fa- se aquosa básica foi descartada e as fases orgânicas combinadas foram extraídas com HCI (2 N, 600 mL) (pH de fase aquosa aprox. 2 - 3). As fases foram separadas e a fase orgânica foi extraída com HCI (2 N, 200 mL). A fase orgânica foi descartada. Os extratos orgânicos foram combinados e deixados repousar durante diversas horas para qualquer resíduo de {4-[6-(4- flúor-fenóxi)-piridina-3-carbonil]-[1,4]diazepan-1-il}-[6-(4-flúor-fenóxi)-piridin- 3-il]-metanona (produto secundário) cristalizar como um sólido fino. O sólido foi removido por filtração através de um filtro de fibra de vidro e o filtrado foi extraído com MTBE (7 x 180 mL) para remover qualquer resíduo de diami- da. A fase aquosa foi tratada com NaOH (50% peso/peso; 175,4 g, 2,19 mol). Uma vez que o pH foi maior do que 9, uma segunda fase líquida sepa- rou-se. As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 χ 150 mL). As fases orgânicas obtidas dos extratos aquosos basi- ficados são combinadas e lavadas com NaCI aquoso saturado (100 mL). Uma vez que as fases são completamente separadas, a fase orgânica é co- locada em um aparelho de destilação e tratada com EtOAc (100 mL). O ex- cesso de EtOAc foi destilado em pressão atmosférica para remover água azeotropicamente. Uma carga adicional de EtOAc (600 mL) foi adicionada em diversas porções e a destilação continuou (repetiu até análise de Karl- Fischer do resíduo de pote mostrar menos do que 0,8% de água). O resíduo foi filtrado quente para remover NaCI e o filtrado foi agitado durante várias horas até uma grande quantidade de sólido formar-se. A mistura foi tratada lentamente com heptano (500 mL) durante um período de cerca de 1 hora e deixada agitar mais uma hora. O sólido é isolado por filtração e secado para fornecer o composto título (168,9 g). mp: 95,4°C (por DSC). 1H-RMN (CD- Cl3): D8,24 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H), 7,12 (s, 2H), 6,95 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 3,76 (br m, 2H), 3,51 (br m, 2H), 3,60 (br m, 1H), 2,90 (br m, 3H), 1,90 (br m, 1H), 1,80 (br s, 3H).
Etapa C: monoidrato de cloridrato de (4-ciclobutil-M .41diazepan-1-ilH6-(4- flúor-fenóxi)-piridin-3-in-metanona.
A um frasco de fundo redondo, de 3 gargalos, 3 L, equipado com um agitador mecânico, um termoelemento, e um condensador foram carregados EtOAc (1080 mL) e (1,4-diazepan-1-il)-(6-(4-fluorofenóxi)piridin- 3-il)metanona (136,2 g, 0,428 mol). A suspensão resultante foi aquecida pa- ra 32 - 35°C para dissolver todos os sólidos. A solução foi em seguida res- friada para 5 - 10°C, tratada com ciclobutanona (36,33 g, 0,513 mol), e a mistura foi agitada a 5 - 10°C durante 5-10 minutos. À solução a 5 - 10°C foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (143,09 g, 0,641 mol) em diver- sas porções durante 15-20 minutos. A temperatura de reação foi mantida abaixo de 15°C utilizando banho de resfriamento e ajustando a taxa de adi- ção. A suspensão resultante foi agitada a 15°C durante 10-15 minutos e em seguida em rt (20 - 24°C) durante 2,5 - 3 horas. Uma vez que a análise de HPLC indicou a reação completa (< 1 área de % de material de partida), a reação foi saciada com uma solução de K2CO3 (164,15 g, 1,175 mol) em água desionizada (540 mL). A temperatura de reação interna aumentou de 22°C para 30°C com uma suave evolução de gás. A mistura foi agitada du- rante 20 - 30 minutos (pH aprox. 10). A camada orgânica foi separada e também lavada com água desionizada (3x540 mL). A camada orgânica foi filtrada através de uma almofada de terra diatomácea (10 g) e enxagüada com EtOAc (270 mL). A camada orgânica combinada foi ensaiada por HPLC (contendo 143,88 g de base livre, 90% de produção crua). A solução foi dilu- ída com EtOH absoluto (270 mL). À solução foi lentamente adicionada uma solução de HCI aquoso concentrado (0,95 eq. da base livre baseados em ensaio de HPLC; 36,73 g, 0,368 mol) em etanol absoluto (67 mL) e a solu- ção resultante foi agitada em rt (22 - 24°C). Após 20 - 30 minutos, a mistura tornou-se turva e o produto cristalizou lentamente. Após agitação em rt (22 - 24°C) durante 20 - 24 horas, o produto sólido foi coletado por filtração a vá- cuo. A massa de filtro foi enxagüada com EtOAc (540 mL) em diversas por- ções, e secada a ar durante 30 minutos. A massa de filtro úmida foi transfe- rida para um prato de vidro e também secada em um forno a vácuo 50°C durante 20 - 24 horas. Análise de 1H-RMN do produto sólido indicou que os solventes residuais foram removidos. O produto sólido foi em seguida re- hidratado em um forno selado em rt na presença de uma solução saturada de ZnS04*7H20 (100,0 g, 0,348 mol) em água desionizada (200 mL) durante 24-48 horas para formar o monoidrato. O produto foi isolado como sólido branco (125,0 g). Análise Karl-Fisher: -4,25% de água. mp: 143,4°C (por DSC com panela fechada). 1H RMN (d6-DMSO): □ 11,40 (br s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,97 (br s, 1H), 7,24 (m, 4H), 7,11 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 4,12 (br m, 1H), 3,64 (br m, 3H), 3,36 (br m, 3H), 2,98 (br m, 2H), 2,44 (br m, 3H), 2,13 (br m, 3H), 1,66 (br m, 2H), MS (ESI): M+H+ = 370,2.
Métodos Biológicos:
Ligação de receptor de Hg (humano)
A ligação de compostos aos receptores de H3 humano clonados, estavelmente expressos em células SK-N-MC, foi realizada como descrito por Barbier, A.J. e outro, (Br. J. Pharmacol. 2004, 143(5), 649 - 661). Os da- dos para os compostos testados neste ensaio são apresentados na Tabela 1 como uma média dos resultados obtidos.
Tabela 1.
<table>table see original document page 84</column></row><table> <table>table see original document page 85</column></row><table>
Ligação de receptor de Hg (rato)
Um cérebro de rato sem cerebelo (Zivic Laboratories Inc., Pitts- burgh, PA) foi homogeneizado em 50 mM de Tris-HCI/5 mM de EDTA e cen- trifugado a 1,000 rpm durante 5 minutos. O sobrenadante foi removido e re- centrifugado a 15,000 rpm durante 30 minutos. As péletes foram re- homogeneizadas em 50 mM de Tris/5 mM de EDTA (pH 7,4). As membra- nas foram incubadas com 0,8 nM de compostos de teste positivos/negativos de N-[3H]-a-metilhistamina durante 60 minutos a 25°C e colhidas por filtra- gem rápida sobre filtros de vidro GF/C (pré-tratado com 0,3% de polietileni- mina) seguido por quatro lavagens com tampão. Ligação não específica foi definida na presença de 100 μΜ de histamina. !concentração inibidora (res- ponsável por 50% de inibição de efeito máximo, IC50) os valores foram de- terminados por um programa de ajuste de curva de sítio único (GraphPad, San Diego, CA) e convertidos em valores de K, com base em dissociação constante de N-[3H]-a-metilhistamina (Kd) de 0,8 nM. Os dados para os compostos testados neste ensaio são apresentados na Tabela 2 como uma média dos resultados obtidos.
Tabela 2.
<table>table see original document page 86</column></row><table>
Acúmulo de AMP cíclico
As sublinhagens de células SK-N-MC foram criadas que expres- saram uma construção repórter e o receptor de H3 humano ou de rato. Os valores de pA2 foram obtidos como descrito por Barbier e outro, (2004). Os dados para os compostos testados neste ensaio são apresentados na Tabe- la 3, como uma média dos resultados obtidos (NT = não testado). Tabela 3.
<table>table see original document page 87</column></row><table>
NT = não testado

Claims (66)

1. Composto de Fórmula (I): <formula>formula see original document page 88</formula> em que R1 é -C1-4alquila ou cicloalquila monocíclica saturada; m é 1 ou 2; X é N ou CH; Y é N ou CRa; Ra é -H, -Z-Ar, -CH2NRbRc1 -CN1 -C02Ci-4alquila, -CO2H, ou - CONRbRc; em que Rb e Rc são cada qual independentemente -H ou -Ci- -4alquila; e R2 é -H ou -Z-Ar; com a condição de que um dentre XeY seja N e um dentre Ra e R2 seja -Z-Ar; em que Z é O ou S; e Ar é um grupo fenila ou heteroarila monocíclica não substituído ou substituído com um, dois, ou três substituintes de R3; em que cada qual substituinte de R3 é independentemente sele- cionado do grupo consistindo em: halo, -C1-4alquila-OH, -0C1-4alquila, -SC1- -4alquila, -CN, -CONRdRe1 e -NO2; em que Rd e Re são cada qual independentemente -H ou -C1- -4alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável, um pró-fármaco farma- ceuticamente aceitável, ou um metabólito farmaceuticamente aceitável des- te.
2. Composto como definido de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, ou terc-butila.
3. Composto como definido de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é metila ou isopropila.
4.Composto como definido de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou cicloexila.
5.Composto como definido de acordo com a reivindicação 1, em que m é 1.
6. Composto como definido de acordo com a reivindicação 1, em que m é 2.
7. Composto como definido de acordo com a reivindicação 1, em que X é N1 Y é CRa, e R2 é -Z-Ar.
8. Composto como definido de acordo com a reivindicação 1, em que X é CH, Y é N1 e R2 é-Z-Ar.
9. Composto como definido de acordo com a reivindicação 1, em que X é Ν, Y é CRa, e R2 é -H, em que Ra é -Z-Ar.
10. Composto como definido de acordo com a reivindicação 1, em que Ra é -CN, -CONH2, ou -CH2NH2.
11. Composto como definido de acordo com a reivindicação 1, em que Ra é -H.
12. Composto como definido de acordo com a reivindicação 1, em que Z é O.
13. Composto como definido de acordo com a reivindicação 1, em que Z é S.
14. Composto como definido de acordo com a reivindicação 1, em que Ar é um grupo fenila, pirrolila, furanila, tiofenila, imidazolila, pirazoli- la, oxalila, isoxazolila, tiazolila, piridila, pirimidinila, ou pirazinila, cada qual não substituído ou substituído com um, dois, ou três substituintes de R3.
15. Composto como definido de acordo com a reivindicação 1, em que Ar é um grupo fenila não substituído ou substituído com um, dois, ou três substituintes de R3.
16. Composto como definido de acordo com a reivindicação 1, em que Ar é um grupo 4-halofenila.
17. Composto como definido de acordo com a reivindicação 1, em que Ar é fenila, 3,4-diclorofenila, 4-metilsulfanilfenila, 3-clorofenila, 3- fluorofenila, 4-cloro-3-metilfenila, 3-cianofenila, 4-clorofenila, 4-fluorofenila, -3,4-difluorofenila, 2-fluorofenila, 3-clorofenila, 2,4-difluorofenila, 3,5- diclorofenila, 2,5-difluorofenila, 3,5-difluorofenila, 3-metil-4-metilsulfanilfenila, ou 3-piridila.
18. Composto de Fórmula (II): <formula>formula see original document page 90</formula> em que R1 é -C1-4alquila ou cicloalquila monocíclica saturada; cada qual substituinte de R3 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: halo, -C1-4alquila, -OH, -OC11-4alquila, -SC1-4alquila, -CN, -CONRdRe, e -NO2; em que Rd e Re são cada qual independentemente -H ou -C1. 4alquila; e η é O, 1, 2, ou 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, um pró-fármaco farma- ceuticamente aceitável, ou um metabólito farmaceuticamente aceitável des- te.
19. Composto como definido de acordo com a reivindicação 18, em que R1 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou cicloexila.
20. Composto de Fórmula (III): <formula>formula see original document page 90</formula> em que R1 é -C1-4alquila ou cicloalquila monocíclica saturada; cada qual Substituinte de R3 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: halo, -C1-4alquila, -OH, -OC1-4alquila, -SC1-4alquila, -CN, -CONRdRe, e -NO2; em que Rd e Re são cada qual independentemente -H ou -C1. 4alquila; e η é O, 1, 2, ou 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, um pró-fármaco farma- ceuticamente aceitável, ou um metabólito farmaceuticamente aceitável des- te.
21. Composto como definido de acordo com a reivindicação 20, em que R1 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou cicloexila.
22. Composto selecionado do grupo consistindo em: [6-(3,4-dicloro-fenóxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)- metanona; (4-isopropil-piperazin-1-il)-[6-(piridin-3-ilóxi)-piridin-3-il]- metanona; (4-isopropil-piperazin-1 -il)-[6-(4-metilsulfanil-fenóxi)-piridin-3-il]- metanona; [6-(3-cloro-fenóxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)- metanona; (4-isopropil-piperazin-1-il)-(6-fenóxi-piridin-3-il)-metanona; [6-(4-cloro-3-metil-fenóxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-piperazin-1 -il)- metanona; -3-[5-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil)-piridin-2-ilóxi]- benzonitrilo; [6-(4-cloro-fenóxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)- metanona; (4-ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(3,4-dicloro-fenóxi)-piridin-3- il]-metanona; [6-(4-cloro-fenóxi)-piridin-3-il]-(4-ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)- metanona; -3-[5-(4-ciclopropil-[1 (4]diazepano-1 -carbonil)-piridin-2-ilóxi]- benzonitrilo; [6-(4-cloro-3-metil-fenóxi)-piridin-3-il]-(4-ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)- metanona; (4-ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)-(6-fenóxi-piridin-3-il)-metanona; (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(3,4-dicloro-fenóxi)-piridin-3-il]- metanona; [6-(3,4-dicloro-fenóxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-[1,4]diazepan-1-il)- metanona; [6-(4-cloro-3-metil-fenóxi)-piridin-3-il]-(4-ciclobutil-[1,4]diazepan- -1 -il)-metanona; [6-(4-cloro-3-metil-ferióxi)-piriclin-3-il]-(4-isopropil-[1)4]dÍazepan- -1 -il)-metanona; (4-ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3-il]- metanona; (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3-il]- metanona; -3-[5-(4-ciclobutil-[1,4]diazepano-1 -carbonil)-piridin-2-ilóxi]- benzonitrilo; (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-(6-fenóxi-piridin-3-il)-metanona; (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-[6-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3-il]- metanona; [6-(3-cloro-fenóxi)-piridin-3-il]-(4-ciclopropil-[1,4]diazepan-1 -il)- metanona; [6-(3-cloro-fenóxi)-piridin-3-il]-(4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)- metanona; [6-(4-cloro-fenóxi)-piridin-3-il]-(4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)- metanona; (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(3,4-diflúor-fenóxi)-piridin-3-il]- metanona; (4-ciclopropil-[1,4]diazepan-1 -il)-[6-(3,4-diflúor-fenóxi)-piridin-3-il]- metanona; [6-(3,4-Diflúor-fenóxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)- metanona; (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(2-flúor-fenóxi)-piridin-3-il]- metanona; (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(2,4-diflúor-fenóxi)-piridin-3-il]- metanona; (4-ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(2-flúor-fenóxi)-piridin-3-il]- metanona; (4-ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(2,4-diflúor-fenóxi)-piridin-3-il]- metanona; (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(3,5-dicloro-fenóxi)-piridin-3-il]- metanona; (4-ciclopropil-[1,4]diazepan-1 -il)-[6-(2,5-diflúor-fenóxi)-piridin-3-il]- metanona; (4-ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(3,5-dicloro-fenóxi)-piridin-3- il]-metanona; (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(3,5-diflúor-fenóxi)-piridin-3-il]- metanona; (4-ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(3-flúor-fenóxi)-piridin-3-il]- metanona; [6-(3-flúor-fenóxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-[1,4]diazepan-1-il)- metanona; (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1 -il)-[6-(3-flúor-fenóxi)-piridin-3-il]- metanona; (4-ciclobuti!-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(3-metil-4-metilsulfanil-fenóxi)- piridin-3-il]-metanona; (4-ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(3-metil-4-metilsulfanil- fenóxi)-piridin-3-il]-metanona; (4-isopropil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(3-metil-4-metilsulfanil-fenóxi)- piridin-3-il]-metanona; [6-(3,4-dicloro-fenóxi)-piridin-2-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)- metanona; (4-ciclopropil-[1,4]diazepan-1 -il)-[6-(3,4-dicloro-fenóxi)-piridin-2- il]-metanona; (4-ciclobutil-[1>4]diazepan-1-il)-[6-(3,4-dicloro-fenóxi)-piridin-2-il]- metanona; [6-(3,4-dicloro-fenóxi)-piridin-2-il]-(4-isopropil-[1,4]diazepan-1-il)- metanona; [6-(4-cloro-3-metil-fenóxi)-piridin-2-il]-(4-ciclopropil-[1,4]diazepan- 1-il)-metanona; [6-(4-cloro-3-metil-fenóxi)-piridin-2-il]-(4-ciclobutil-[1,4]diazepan- -1-il)-metanona; [6-(4-cloro-3-metil-fenóxi)-piridin-2-il]-(4-isopropil-[1,4]diazepan- -1-il)-metanona; [5-(3,4-dicloro-fenóxi)-pindin-2-il]-(4-isopropil-[1,4]diazepan-1-il)- metanona; (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[5-(3,4-dicloro-fenóxi)-piridin-2-il]- metanona; (4-ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)-[5-(3,4-dicloro-fenóxi)-piridin-2- il]-metanona; -3-(3,4-dicloro-fenóxi)-6-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil)- piridina-2-carbonitrilo; amida de ácido 3-(3,4-dicloro-fenóxi)-6-(4-isopropil-piperazina-1- carbonil)-piridina-2-carboxílico; -6-(4-ciclopropil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-3-(4-metilsulfanil- fenóxi)-piridina-2-carbonitrilo; -6-(4-ciclopropil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-3-(piridin-3-ilóxi)- piridina-2-carbonitrilo; -3-(4-cloro-3-metil-fenóxi)-6-(4-ciclopropil-[1,4]diazepano-1- carbonil)-piridina-2-carbonitrilo; -6-(4-ciclopropil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-3-(3,4-dicloro-fenóxi)- piridina-2-carbonitrilo; -6-(4-ciclopropil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-3-(4-flúor-fenóxi)- piridina-2-carbonitrilo; -6-(4-ciclopropil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-3-(3-flúor-fenóxi)- piridina-2-carbonitrilo; -6-(4-ciclopropil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-3-(2-flúor-fenóxi)- piridina-2-carbonitrilo; amida de ácido 6-(4-ciclopropil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-3-(4- metilsulfanil-fenóxi)-piridina-2-carboxílico; amida de ácido 6-(4-ciclopropil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-3- (piridin-3-ilóxi)-piridina-2-carboxílico; [6-aminometil-5-(3,4-dicloro-fenóxi)-piriclin-2-il]-(4-isopropil- piperazin-1 -il)-metanona; (4-ciclopentil-[1,4]diazepan-1-il)-(6-fenóxi-piridin-3-il)-metanona; (4-ciclopentil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(3,4-dicloro-fenóxi)-piridin-3- il]-metanona; (4-ciclopentil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3-il]- metanona; [5-(4-cloro-fenóxi)-piridin-2-il]-(4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)- metanona; (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1 -il)-[5-(4-flúor-fenóxi)-piridin-2-il]- metanona; [5-(3-cloro-fenóxi)-piridin-2-il]-(4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)- metanona; (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[5-(3-flúor-fenóxi)-piridin-2-il]- metanona; (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[5-(2-flúor-fenóxi)-piridin-2-il]- metanona; [6-(2-cloro-fenóxi)-piridin-3-il]-(4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)- metanona; (4-ciclopentil-piperazin-1-il)-[6-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3-il]- metanona; [6-(2-cloro-fenóxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)- metanona; [6-(2-cloro-fenóxi)-piridin-3-il]-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)- metanona; [6-(4-cloro-fenóxi)-piridin-3-il]-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)- metanona; (4-ciclopentil-piperazin-1-il)-[6-(2-flúor-fenóxi)-piridin-3-il]- metanona; (4-ciclobutil-piperazin-1-il)-[6-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3-il]- metanona; [1,4]Diazepan-1-il-[6-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3-il]-metanona; [6-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3-il]-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)- metanona; 6-(4-ciclopropil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-3-fenóxi-piridina-2- carbonitrilo; 6-(4-ciclobutil-[1,4]diazepano-1 -carbonil)-3-(4-flúor-fenóxi)- piridina-2-carbonitrilo; e (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1 -il)-[6-(4-flúor-fenilsulfanil)-piridin-3- il]-metanona; e um sal farmaceuticamente aceitável deste.
23. Composto como definido de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
24. Composição farmacêutica para tratamento de uma doença, distúrbio, ou condição médica mediada por atividade de receptor de histami- na H3, compreendendo: (a) uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I): <formula>formula see original document page 96</formula> em que R1 é -C1-4alquila ou cicloalquila monocíclica saturada; m é 1 ou 2; X é N ou CH; Y é N ou CRa; Ra é -H, -Z-Ar, -CH2NRbRc, -CN, -C02C1-4alquila, -CO2H, ou - CONRbRc; em que Rb e Rc são cada qual independentemente -H ou -C1- 4alquila; e R2 é -H ou -Z-Ar; com a condição de que um dentre XeY seja N e um dentre Ra e R2 seja -Z-Ar; em que Z é O ou S; e Ar é um grupo fenila ou heteroarila monocíclica não substituído ou substituído com um, dois, ou três sustituintes de R3; em que cada qual substituinte de R3 é independentemente sele- cionado do grupo consistindo em: halo, -C1-4alquila, -OH, -OC1-4alquila, -SC1- -4alquila, -CN, -CONRdRe, e -NO2; em que Rd e Re são cada qual independentemente -H ou -C1- -4alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco farmaceuti- camente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente aceitável deste; e (b) um excipiente farmaceuticamente aceitável.
25. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 24, também compreendendo: como ingrediente ativo selecionado do grupo con- sistindo em antagonistas de receptor de H1, antagonistas de receptor de H2, antagonistas de receptor de H3, inibidores de re-captação de serotonina- norepinefrina, inibidores de re-captação de serotonina seletivos, inibidores de re-captação noradrenérgicos, inibidores de re-captação de serotonina não seletivos, inibidores de acetilcolinesterase, e modafinila.
26. Método de tratamento de um indivíduo que está sofrendo de ou diagnosticado com uma doença, distúrbio, ou condição médica mediada por atividade de receptor de histamina H3, compreendendo administrar ao indivíduo em nessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I): <formula>formula see original document page 97</formula> em que R1 é -C1-4alquila ou cicloalquila monocíclica saturada; m é 1 ou 2; X é N ou CH; Y é N ou CRa; Ra é -H, -Z-Ar, -CH2NRbRc, -CN, -C02Ci-4alquila, -CO2H, ou - CONRbRc; em que Rb e Rc são cada qual independentemente -H ou -C1- -4alquila; e R2 é -H ou -Z-Ar; com a condição de que um dentre XeY seja N e um dentre Ra e R2 seja -Z-Ar; em que Z é O ou S; e Ar é um grupo fenila ou heteroarila monocíclica não substituído ou substituído com um, dois, ou três substituintes de R3; em que cada qual substituinte de R3 é independentemente sele- cionado do grupo consistindo em: halo, -Ci-4alquila, -OH, -OC1-4alquila, -SCi- 4alquila,-CN,-CONRdRe, e-NO2; em que Rd e Re são cada qual independentemente -H ou -C1- 4alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco farmaceuti- camente aceitável, ou metabólito farmaceuticamente aceitável deste.
27. Método de acordo com a reivindicação 26, em que a doença, distúrbio, ou condição médica é selecionada do grupo consistindo em: dis- túrbios cognitivos, distúrbios do sono, distúrbios psiquiátricos, e outros dis- túrbios.
28. Método de acordo com a reivindicação 26, em que em que a doença, distúrbio, ou condição médica é selecionada do grupo consistindo em: demência, doença de Alzheimer, disfunção cognitiva, comprometimento cognitivo fraco, pré-demência, distúrbios de hiperatividade de déficit de a- tenção, distúrbios de déficit de atenção, e distúrbios de aprendizagem e memória.
29. Método de acordo com a reivindicação 26, em que em que a doença, distúrbio, ou condição médica é selecionada do grupo consistindo em: enfraquecimento de aprendizagem, falha de memória, e perda de me- mória.
30. Método de acordo com a reivindicação 26, em que em que a doença, distúrbio, ou condição médica é selecionada do grupo consistindo em: insônia, sono agitado, narcolepsia com ou com ou sem cataplexia, ca- taplexia, distúrbios do sono/homeostase de vigília, sonolência idiopática, sonolência diária excessiva, distúrbios do ritmo circadiano, fadiga, letargia, e jet lag.
31. Método de acordo com a reivindicação 26, em que em que a doença, distúrbio, ou condição médica é selecionada do grupo consistindo em: apnéia do sono, alterações hormonais perimenopausais, doença de Parkinson, esclerose múltipla, depressão, quimioterapia, e escalas de traba- lho modificação.
32. Método de acordo com a reivindicação 26, em que em que a doença, distúrbio, ou condição médica é selecionada do grupo consistindo em: esquizofrenia, distúrbios bipolares, distúrbios maníacos, depressão, dis- túrbios obsessivo-compulsivos, e distúrbio de estresse pós-traumático.
33. Método de acordo com a reivindicação 26, em que em que a doença, distúrbio, ou condição médica é selecionada do grupo consistindo em: doença de movimento, vertigo, epilepsia, hemicrânia, inflamação neuro- gênica, distúrbios alimentares, obesidade, e distúrbios de abuso de subs- tância.
34. Método de acordo com a reivindicação 26, em que em que a doença, distúrbio, ou condição médica é selecionada do grupo consistindo em: depressão, sono agitado, fadiga, letargia, comprometimento cognitivo, falha de memória, perda de memória, enfraquecimento de aprendizagem, distúrbios de déficit de atenção, e distúrbios alimentares.
35. Composto selecionado do grupo consistindo em: (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[5-(4-flúor-fenilsulfanil)-piridin-2- il]-metanona; [6-(4-cloro-fenilsulfanil)-piridin-3-il]-(4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1 - il)-metanona; (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-(6-fenilsulfanil-piridin-3-il)- metanona; (4-ciclopentil-piperazin-1-il)-[6-(3-metil-4-metilsulfanil-fenóxi)- piridin-3-il]-metanona; (4-isopropil-piperazin-1-il)-[6-(3-metil-4-metilsulfanil-fenóxi)- piridin-3-il]-metanona; [6-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)- metanona; (4-etil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3-il]-metanona; (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1 -il)-(5-fenilsulfanil-piridin-2-il)- metanona; [6-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3-il]-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)- metanoria; e [6-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3-il]-(4-isobutil-piperazin-1-il)-metanona; e um sal farmaceuticamente aceitável deste.
36. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 24, também compreendendo topiramato.
37. Método de acordo com a reivindicação 26, em que a doença, distúrbio, ou condição médica é selecionada do grupo consistindo em: declí- nio cognitivo relacionado com a idade, distúrbio comportamental, vertigem postural benigno, tinido, distúrbios de movimento, síndrome das pernas in- quietas, distúrbios relacionados com os olhos, degeneração macular, e ritini- te pigmentosa.
38. Composto selecionado do grupo consistindo em: (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-(5-fenilsulfanil-piridin-2-il)- metanona; (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-(6-fenilsulfanil-piridin-3-il)- metanona; [6-(4-cloro-fenilsulfanil)-piridin-3-il]-(4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1- il)-metanona; (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1 -il)-[6-(4-flúor-fenilsulfanil)-piridin-3- il]-metanona; (4-etil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3-il]-metanona; [6-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)- metanona; (4-ciclopentil-piperazin-1-il)-[6-(3-metil-4-metilsulfanil-fenóxi)- piridin-3-il]-metanona; (4-isopropil-piperazin-1-il)-[6-(3-metil-4-metilsulfanil-fenóxi)- piridin-3-il]-metanona; (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-(6-o-tolilóxi-piridin-3-il)-metanona; (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-(6-m-tolilóxi-piridin-3-il)- metanona; (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1 -il)-(6-p-tolilóxi-piridin-3-il)-metanona; e (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(4-metilsulfanil-fenóxi)-piridin- 3-il]-metanona; e um sal farmaceuticamente aceitável deste.
39. Composto como definido de acordo com a reivindicação 1, ou um monoidrato de cloridrato deste.
40. Composto selecionado do grupo consistindo em: [6-(3,4-dicloro-fenóxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)- metanona; (4-isopropil-piperazin-1-il)-[6-(piridin-3-ilóxi)-piridin-3-il]- metanona; (4-isopropil-piperazin-1-il)-[6-(4-metilsulfanil-fenóxi)-piridin-3-il]- metanona; [6-(3-cloro-fenóxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)- metanona; (4-isopropil-piperazin-1-il)-(6-fenóxi-piridin-3-il)-metanona; [6-(4-cloro-3-metil-fenóxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)- metanona; 3-[5-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil)-piridin-2-ilóxi]- benzonitrilo; [6-(4-cloro-fenóxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)- metanona; (4-ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(3,4-dicloro-fenóxi)-piridin-3- il]-metanona; [6-(4-cloro-fenóxi)-piridin-3-il]-(4-ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)- metanona; 3-[5-(4-ciclopropil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-piridin-2-ilóxi]- benzonitrilo; [6-(4-cloro-3-metil-fenóxi)-piridin-3-il]-(4-ciclopropil-[1,4]diazepan- -1 -il)-metanona; (4-ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)-(6-fenóxi-piridin-3-il)-metanona; (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1 -il)-[6-(3,4-dicloro-fenóxi)-piridin-3-il]- metanona; [6-(3,4-dicloro-fenóxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-[1,4]diazepan-1-il)- metanona; [6-(4-cloro-3-metil-fenóxi)-piridin-3-il]-(4-ciclobutil-[1,4]diazepan- 1-il)-metanona; [6-(4-cloro-3-metil-fenóxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-[1,4]diazepan- -1-il)-metanona; (4-ciclopropil-[1,4]diazepan-lH'l)-[6-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3-il]- metanona; (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1 -il)-[6-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3-il]- metanona; -3-[5-(4-ciclobutil-[1,4]diazepano-1 -carbonil)-piridin-2-ilóxi]- benzonitrilo; (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-(6-fenóxi-piridin-3-il)-metanona; (4-cictopropil-piperazin-1-il)-[6-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3-il]- metanona; [6-(3-cloro-fenóxi)-piridin-3-il]-(4-ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)- metanona; [6-(3-cloro-fenóxi)-piridin-3-il]-(4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)- metanona; [6-(4-cloro-fenóxi)-piridin-3-il]-(4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1 -il)- metanona; (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(3,4-diflúor-fenóxi)-piridin-3-il]- metanona; (4-ciclopropil-[1,4]diazepan-1 -il)-[6-(3,4-diflúor-fenóxi)-piridin-3-il]- metanona; [6-(3,4-Diflúor-fenóxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-piperazin-1 -il)- metanona; (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(2-flúor-fenóxi)-piridin-3-il]- metanona; (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(2,4-diflúor-fenóxi)-piridin-3-il]- metanona; (4-ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(2-flúor-fenóxi)-piridin-3-il]- metanona; (4-ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(2,4-diflúor-fenóxi)-piridin-3-il]- metanona; (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1 -il)-[6-(3,5-dicloro-fenóxi)-piridin-3-il]- metanona; (4-ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(2,5-diflúor-fenóxi)-piridin-3-il]- metanona; (4-ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(3,5-dicloro-fenóxi)-piridin-3- il]-metanona; (4-ciclobutil-[1I4]diazepan-1-il)-[6-(3,5-diflúor-fenóxi)-piridin-3-il]- metanona; (4-ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(3-flúor-fenóxi)-piridin-3-il]- metanona; [6-(3-flúor-fenóxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-[1,4]diazepan-1 -il)- metanona; (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(3-flúor-fenóxi)-piridin-3-il]- metanona; (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(3-metil-4-metilsulfanil-fenóxi)- piridin-3-il]-metanona; (4-ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(3-metil-4-metilsulfanil- fenóxi)-piridin-3-il]-metanona; (4-isopropil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(3-metil-4-metilsulfanil-fenóxi)- piridin-3-il]-metanona; [6-(3,4-dicloro-fenóxi)-piridin-2-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)- metanona; (4-ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(3,4-dicloro-fenóxi)-piridin-2- il]-metanona; (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(3,4-dicloro-fenóxi)-piridin-2-il]- metanona; [6-(3,4-dicloro-fenóxi)-piridin-2-il]-(4-isopropil-[1,4]diazepan-1-il)- metanona; [6-(4-cloro-3-metil-fenóxi)-piridin-2-il]-(4-ciclopropil-[1,4]diazepan- -1-il)-metanona; [6-(4-cloro-3-metil-fenóxi)-piridin-2-il]-(4-ciclobutil-[1,4]diazepan- -1-il)-metanona; [6-(4-cloro-3-metil-fenóxi)-piridin-2-il]-(4-isopropil-[1,4]diazepan- -1-il)-metanona; [5-(3,4-dicloro-fenóxi)-piridin-2-il]-(4-isopropil-[1,4]diazepan-1-il)- metanona; (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[5-(3,4-dicloro-fenóxi)-piridin-2-il]- metanona; (4-ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)-[5-(3,4-dicloro-fenóxi)-piridin-2- il]-metanona; -3,4-dicloro-fenóxi)-6-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil)- piridina-2-carbonitrilo; amida de ácido 3-(3,4-dicloro-fenóxi)-6-(4-isopropil-piperazina-1- carbonil)-piridina-2-carboxílico; -6-(4-ciclopropil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-3-(4-metilsulfanil- fenóxi)-piridina-2-carbonitrilo; -6-(4-ciclopropil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-3-(piridin-3-ilóxi)- piridina-2-carbonitrilo; -3-(4-cloro-3-metil-fenóxi)-6-(4-ciclopropil-[1,4]diazepano--1- carbonil)-piridina-2-carbonitrilo; -6-(4-ciclopropil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-3-(3,4-dicloro-fenóxi)- piridina-2-carbonitrilo; -6-(4-ciclopropil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-3-(4-flúor-fenóxi)- piridina-2-carbonitrilo; -6-(4-ciclopropil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-3-(3-flúor-fenóxi)- piridina-2-carbonitrilo; -6-(4-ciclopropil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-3-(2-flúor-fenóxi)- piridina-2-carbonitrilo; amida de ácido 6-(4-ciclopropil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-3-(4- metilsulfanil-fenóxi)-piridina-2-carboxílico; amida de ácido 6-(4-ciclopropil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-3- (piridin-3-ilóxi)-piridina-2-carboxílico; [6-aminometil-5-(3,4-dicloro-fenóxi)-piridin-2-il]-(4-isopropil- piperazin-1 -il)-metanona; (4-ciclopentil-[1,4]diazepan-1 -il)-(6-fenóxi-piridin-3-il)-metanona; (4-ciclopentil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(3,4-dicloro-fenóxi)-piridin-3- il]-metanona; (4-ciclopentil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3-il)-metanona; [5-(4-cloro-fenóxi)-piridin-2-il]-(4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-metanona; (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[5-(4-flúor-fenóxi)-piridin-2-il)-metanona; [5-(3-cloro-fenóxi)-piridin-2-il]-(4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-metanona; (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[5-(3-flúor-fenóxi)-piridin-2-il]-metanona; (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[5-(2-flúor-fenóxi)-piridin-2-il]-metanona; [6-(2-cloro-fenóxi)-piridin-3-il]-(4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-metanona; (4-ciclopentil-piperazin-1-il)-[6-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3-il]-metanona; [6-(2-cloro-fenóxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona; [6-(2-cloro-fenóxi)-piridin-3-il]-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)- metanona; [6-(4-cloro-fenóxi)-piridin-3-il]-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)- metanona; (4-ciclopentil-piperazin-1-il)-[6-(2-flúor-fenóxi)-piridin-3-il]- metanona; (4-ciclobutil-piperazin-1 -iI)-[6-(4-flúor-fenóxi)-piridín-3-il]- metanona; [6-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3-il]-(4-metil-[1,4]diazepan-1 -il)- metanona; -6-(4-ciclopropil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-3-fenóxi-piridina-2- carbonitrilo; -6-(4-ciclobutil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-3-(4-flúor-fenóxi)- piridina-2-carbonitrilo; (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(4-flúor-fenilsulfanil)-piridin-3- il]-metanona; (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1 -il)-[5-(4-flúor-fenilsulfanil)-piridin-2- il]-metanona; [6-(4-cloro-fenilsulfanil)-piridin-3-il]-(4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1 - il)-metanona; (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-(6-fenilsulfanil-piridin-3-il)- metanona; (4-ciclopentil-piperazin-1-il)-[6-(3-metil-4-metilsulfanil-fenóxi)- piridin-3-il]-metanona; (4-isopropil-piperazin-1-il)-[6-(3-metil-4-metilsulfanil-fenóxi)- piridin-3-il]-metanona; [6-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)- metanona; (4-etil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3-il]-metanona; (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-(5-fenilsulfanil-piridin-2-il)- metanona; [6-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3-il]-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)- metanona; [6-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3-il]-(4-isobutil-piperazin-1-il)-metanona; (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-(5-fenilsulfanil-piriclin-2-il)- metanona; (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-(6-fenilsulfanil-piridin-3-il)- metanona; [6-(4-cloro-fenilsulfanil)-piridin-3-il]-(4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1 - il)-metanona; (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1 -il)-[6-(4-flúor-fenilsulfanil)-piridin-3- il]-metanona; (4-eti1-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3-il]-metanona; [6-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-piperazin-1 -il)- metanona; (4-ciclopentil-piperazin-1-il)-[6-(3-metil-4-metilsulfanil-fenóxi)- piridin-3-il]-metanona; (4-isopropil-piperazin-1-il)-[6-(3-metil-4-metilsulfanil-fenóxi)- piridin-3-il]-metanona; (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1 -il)-(6-o-tolilóxi-piridin-3-il)-metanona; (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-(6-m-tolilóxi-piridin-3-il)- metanona; (4-ciclobutil-[1,4]díazepan-1-il)-(6-p-tolilóxi-piridin-3-il)-metanona; e (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(4-metilsulfanil-fenóxi)-piridin-3-il]-metanona; e monoidratos de monoidrocloreto deste.
41. Método de fabricação de um composto de Fórmula (II): <formula>formula see original document page 107</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, compreendendo: reagir um composto de Fórmula (7-1): <formula>formula see original document page 107</formula> com um composto de Fórmula (B3): <formula>formula see original document page 108</formula> na presença de pelo menos um equivalente da primeira base, em um primei- ro solvente orgânica, para fornecer um composto de Fórmula (II); em que R1 é -C1-4alquila ou cicloalquila monocíclica saturada; cada qual Substituinte de R3 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: halo, -C1-4alquila, -OH, -OC1-4alquila, -SC1-4alquila, -CN1 -CONRdRe, e -NO2; em que Rd e Re são cada qual independentemente -H ou -C1- 4alquila; né O, 1,2, ou 3; a primeira base é NaOH, KOH, K2CO3 ou Cs2CO3; e o primeiro solvente orgânico é DMF, DMA, DME, DMSO, ou ace- tonitrilo, ou uma mistura deste.
42. Método de acordo com a reivindicação 41, em que a reação é aquecida em uma temperatura de cerca de 100°C.
43. Método de acordo com a reivindicação 41, em que o com- posto de Fórmula (7 - 1) é (6-cloro-piridin-3-il)-(4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1- il)-metanona, o composto de Fórmula B3 é 4-fluorofenol, a base é pelo me- nos 1,5 equivalentes de Cs2CO3, o solvente é DMA, e o composto de Fór- mula (II) é (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3-il]- metanona.
44. Método de acordo com a reivindicação 41, também compre- endendo: reagir um composto de Fórmula (5-1): <formula>formula see original document page 108</formula> Com cloreto de 6-cloronicotinila, na presença de uma segunda base, em um segundo solvente orgânico, para fornecer um composto de Fórmula (7-1); em que a segunda base é NaOH aquoso, aqueous KOH, Et3N, ou i- Pr2NEt; e o segundo solvente orgânico é DCM, DCE1 tolueno, ou acetato de isopropila.
45. Método de acordo com a reivindicação 44, em que o com- posto de Fórmula (5 - 1) é diidrocloreto de 1-ciclobutil-[1,4]diazepano, a se- gunda base é 1 N de NaOH aquoso, o segundo solvente orgânico é acetato de isopropila, e o composto de Fórmula (7 - 1) é (6-cloro-piridin-3-il)-(4- ciclobutil-[1,4]diazepan-1 -il)-metanona.
46. Método de acordo com a reivindicação 44, também compre- endendo: reagir um composto de Fórmula B2: <formula>formula see original document page 109</formula> com um ácido, em um terceiro solvente orgânico para fornecer um sal de amina de Fórmula (5-1); em que o ácido é TFA ou HCI; e o terceiro solvente orgânico é DCM, dioxano, ou MeOH, ou uma mistura deste.
47. Método de acordo com a reivindicação 44, em que o com- posto de Fórmula B2 é éster terc-butílico de ácido 4-ciclobutil- [1,4]diazepano-1-carboxílico, o ácido é HCI, o terceiro solvente orgânico é dioxano, e o composto de Fórmula (5 - 1) é diidrocloreto de 1-ciclobutil- [1,4]diazepano.
48. Método de acordo com a reivindicação 41, também compre- endendo: reagir terc-butilhomopiperazina-1-carboxilato com um composto de Fórmula R1=O na presença de um agente de redução, em um quarto sol- vente orgânico, para fornecer um composto de Fórmula B2; em que o agente de redução é NaB(OAc)3H ou NaCNBH3; e o quarto solvente orgânico é DCE, THF, EtOAc, etanol, ou me- tanol.
49. Método de acordo com a reivindicação 46, em que R1=O é ciclobutanona, o agente de redução é pelo menos 1.1 equivalente de NaB(OAc)3H, o quarto solvente orgânico é dicloroetano, e o composto de Fórmula B2 é éster terc-butílico de ácido 4-ciclobutil-[1,4]diazepano-1- carboxílico.
50. Método de acordo com a reivindicação 41, também compre- endendo: reagir um composto de Fórmula (II) com HCI em um quinto sol- vente orgânico para fornecer um sal farmaceuticamente aceitável do com- posto de Fórmula (II), em que o quinto solvente orgânico é etanol, metanol, isopropanol, EtOAc, ou uma mistura etanol/Et20.
51. Método de acordo com a reivindicação 48, em que a reação é realizada utilizando cerca de 0,95 equivalentes de HCI.
52. Método de acordo com a reivindicação 48, em que o com- posto de Fórmula (II) é (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(4-flúor-fenóxi)- piridin-3-il]-metanona, e o sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (II) é monoidrato de cloridrato de (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(4-flúor- fenóxi)-piridin-3-il]-metanona.
53. Método de fabricação de um composto de Fórmula (II): <formula>formula see original document page 110</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, compreendendo: reagir um composto de Fórmula E3: <formula>formula see original document page 110</formula> com um composto de Fórmula R1=O na presença de um agente de redução, em um sexto solvente orgânico, em uma temperatura de cerca de 0°C para cerca de 40°C, para fornecer um composto de Fórmula (II); em que R1 é -C1-4alquila ou cicloalquila monocíclica saturada; cada qual substituinte de R3 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: halo, -C1-4alquila, -OH1 -OC1-4alquila, -SC1-4alquila, -CN1 -CONRdRe, e -NO2; em que Rd e Re são cada qual independentemente -H ou -C1- 4alquila; n é 0, 1, 2, ou 3; o agente de redução é NaB(OAc)3H ou NaCNBH3; e o sexto solvente orgânico é DCE1 THF, EtOAc, etanol, ou meta- nol.
54. Método de acordo com a reivindicação 53, em que o com- posto de Fórmula E3 é (1,4-diazepan-1-il)-(6-(4-fluorofenóxi)piridin-3- il)metanona, R1=O é ciclobutanona, o agente de redução é NaB(OAc)3H, o sexto solvente orgânico é EtOAc1 e o composto de Fórmula (II) é (4- ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3-il]-metanona.
55. Método de acordo com a reivindicação 53, também compre- endendo: reagir um composto de Fórmula E2: <formula>formula see original document page 111</formula> com homopiperazina na presença de um reagente organometálico, em um solvente orgânico aprótico, em uma temperatura entre cerca de O0C e cerca de 30°C, para fornecer um composto de Fórmula E3; em que Rx é metila ou etila.
56. Método de acordo com a reivindicação 55, em que o reagen- te organometálico é RyMgBr, RyMgCI1 ou RyLi, em que Ry é metila, etila, propila, isopropila, butila ou hexila.
57. Método de acordo com a reivindicação 55, em que o solven- te orgânico aprótico é THF, Et2O, MTBE, ou 2-metil-THF.
58. Método de acordo com a reivindicação 55, em que o com- posto de Fórmula E2 é 6-(4-fluorofenóxi)nicotinato de etila, o reagente orga- nometálico é hexillítio, o solvente orgânico aprótico é THF, e o composto de Fórmula E3 é [1,4]diazepan-1 -il-[6-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3-il]-metanona.
59. Método de acordo com a reivindicação 53, também compre- endendo: reagir um composto de Fórmula E1: <formula>formula see original document page 112</formula> com um composto de Fórmula B3: <formula>formula see original document page 112</formula> na presença de uma base, em um solvente polar, orgânico aprótico, em uma temperatura entre cerca de temperatura ambiente e cerca de 80°C, para fornecer um composto de Fórmula E2: <formula>formula see original document page 112</formula> em que Rx é metila ou etila; e a base é Cs2CO3, K2CO3, NaOH, ou KOH.
60. Método de acordo com a reivindicação 59, em que o solven- te polar, orgânico aprótico é DMF, DMA, DMSO, ou acetonitrilo.
61. Método de acordo com a reivindicação 59, em que o com- posto de Fórmula E1 é 6-cloronicotinato de etila, o composto de Fórmula B3 é 4-fluorofenol, a base é Cs2CO3, o solvente polar, orgânico aprótico é DMF, e o composto de Fórmula E2 é 6-(4-fluorofenóxi)nicotinato de etila.
62. Método de acordo com a reivindicação 53, também compre- ende: a) diluir uma solução do composto de Fórmula (II) em EtOAc com etanol; e b) tratar a solução resultante com HCI aquoso concentrado para fornecer o sal de cloridrato do composto de Fórmula (II).
63. Método de acordo com a reivindicação 62, em que o monoi- drato de cloridrato é formado.
64. Método de acordo com a reivindicação 62, em que a solução do composto de Fórmula (II) em EtOAc é obtida da reação de um composto de Fórmula E3 com um composto de Fórmula R1=O.
65. Método de acordo com a reivindicação 62, em que o com- posto de Fórmula (II) é (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(4-flúor-fenóxi)- piridin-3-il]-metanona.
66. Método de acordo com a reivindicação 62, em que o sal far- maceuticamente aceitável de um composto de Fórmula (II) é monoidrato de cloridrato de (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(4-flúor-fenóxi)-piridin-3-il]- metanona.
BRPI0711873-2A 2006-05-30 2007-05-25 compostos de piridil amida substituìdos como moduladores de receptor de histamina h3, composição farmacêutica, métodos de fabricação dos referidos compostos e uso dos mesmos BRPI0711873A2 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80340706P 2006-05-30 2006-05-30
US60/803,407 2006-05-30
US82310806P 2006-08-22 2006-08-22
US60/823,108 2006-08-22
PCT/US2007/069723 WO2007143422A2 (en) 2006-05-30 2007-05-25 Substituted pyridyl amide compounds as modulators of the histamine h3 receptor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0711873A2 true BRPI0711873A2 (pt) 2011-12-06

Family

ID=38658609

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0711873-2A BRPI0711873A2 (pt) 2006-05-30 2007-05-25 compostos de piridil amida substituìdos como moduladores de receptor de histamina h3, composição farmacêutica, métodos de fabricação dos referidos compostos e uso dos mesmos

Country Status (21)

Country Link
US (4) US7777031B2 (pt)
EP (1) EP2032536B1 (pt)
JP (1) JP5285603B2 (pt)
KR (1) KR101372941B1 (pt)
CN (1) CN101495456B (pt)
AR (1) AR061419A1 (pt)
AU (1) AU2007256931B2 (pt)
BR (1) BRPI0711873A2 (pt)
CA (1) CA2653940C (pt)
CR (1) CR10544A (pt)
EA (1) EA015555B1 (pt)
EC (1) ECSP088926A (pt)
IL (1) IL195514A (pt)
MX (2) MX339668B (pt)
MY (1) MY146506A (pt)
NI (1) NI200800314A (pt)
NO (1) NO341679B1 (pt)
NZ (1) NZ573028A (pt)
TW (1) TWI393715B (pt)
WO (1) WO2007143422A2 (pt)
ZA (1) ZA200810855B (pt)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2561791A1 (en) * 2004-03-31 2005-10-20 Janssen Pharmaceutica, N.V. Non-imidazole heterocyclic compounds
JP5285603B2 (ja) 2006-05-30 2013-09-11 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒスタミンｈ３受容体のモジュレーターとしての置換ピリジルアミド化合物
US20080045507A1 (en) * 2006-06-29 2008-02-21 Allison Brett D Substituted benzamide modulators of the histamine h3 receptor
TW200823204A (en) * 2006-10-17 2008-06-01 Arena Pharm Inc Biphenyl sulfonyl and phenyl-heteroaryl sulfonyl modulators of the histamine H3-receptor useful for the treatment of disorders related thereto
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP2222650A1 (en) * 2007-11-20 2010-09-01 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted pyrazinyl amide compounds as modulators of the histamine h3 receptor
EP2222664B1 (en) 2007-11-20 2014-10-29 Janssen Pharmaceutica, N.V. Cycloalkyloxy- and heterocycloalkyloxypyridine compounds as modulators of the histamine h3 receptor
EP2220045A1 (en) * 2007-11-20 2010-08-25 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted pyridyl amide compounds as modulators of the histamine h3 receptor
WO2009097995A1 (de) * 2008-02-07 2009-08-13 Sanofi-Aventis Neue phenyl-substituierte imidazolidine, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
RU2496494C2 (ru) 2008-06-30 2013-10-27 Новартис Аг КОМБИНАЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ МОДУЛЯТОРЫ mGluR, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА
WO2010045311A1 (en) * 2008-10-16 2010-04-22 Schering Corporation Methods of using nitrogen-containing heterocycle derivatives
MX349489B (es) * 2009-03-18 2017-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Proceso para la preparación de moduladores del receptor h3 de histamina.
PT2729130T (pt) 2011-07-07 2017-12-13 Gilead Sciences Inc Formulações de combinação de darunavir
US8652527B1 (en) 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
US9101545B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Extended-release topiramate capsules

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE817911C (de) 1947-12-16 1951-10-22 Chem Fab Tempelhof Preuss & Te Verfahren zur Darstellung von in 6-Stellung basisch substituierten Pyridin-3-carbonsaeureamiden
BE726551A (pt) 1968-01-22 1969-06-16
HU162396B (pt) * 1971-03-31 1973-02-28
ES436109A1 (es) 1974-04-04 1977-01-01 Christiaens Sa A Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de pi-ridina.
DE3366369D1 (en) 1982-03-17 1986-10-30 Smith Kline French Lab Pyridine derivatives
GB8311443D0 (en) 1983-04-27 1983-06-02 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB8320505D0 (en) 1983-07-29 1983-09-01 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB8332091D0 (en) 1983-12-01 1984-01-11 Smith Kline French Lab Chemical compounds
JPS61149119A (ja) 1984-12-22 1986-07-07 旭光学工業株式会社 検眼用試験枠
US4792547A (en) 1985-12-26 1988-12-20 Hokuriku Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazine-2-carboxamide derivatives useful in treating allergic disease
JPH0637595B2 (ja) 1986-08-06 1994-05-18 日本ペイント株式会社 陰極電着塗料組成物
GB9025828D0 (en) * 1990-11-28 1991-01-09 Shell Int Research Herbicidal carboxamide derivatives
JP3354271B2 (ja) 1993-02-25 2002-12-09 三共株式会社 ピリジルオキシアミド誘導体
EP0761654B1 (en) 1995-08-24 2003-06-18 Basf Aktiengesellschaft Isoxazole- and isothiazole-5-carboxamide derivatives, their preparation and their use as herbicides
CA2241528A1 (en) 1995-12-28 1997-07-10 Hisashi Kanno Novel n-(substituted or unsubstituted)-4-substituted-6-(substituted or unsubstituted)phenoxy-2-pyridinecarboxamide or thiocarboxamide, process for producing the same and herbicideusing the same
TNSN97092A1 (ar) 1996-09-18 1999-12-31 Agouron Pharma مثبطات انزيم بروتيني فلزي وتركيبات صيدلانية تحتوي على تلك المثبتطات واستخدامها الصيدلاني وطرق ومركبات وسيطة مفيدة لتحضير التركيبات المذكورة.
CZ20013000A3 (cs) 1999-02-26 2002-02-13 Merck & Co., Inc. Nové sulfonamidové sloučeniny a jejich pouľití
ATE313535T1 (de) 1999-05-21 2006-01-15 Pyrazinyl-piperazin-verbindungen, ihre anwendung und herstellung
US6399607B1 (en) 1999-07-02 2002-06-04 Research Foundation-State University Of New York Aminomethylene amide analogs of pyrazinamide with intracellular antimycobacterial activity against pyrazinamide-resistant mycobacteria combined with a rifamycin
DE10023492A1 (de) 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Aza- und Polyazanthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
US6645990B2 (en) 2000-08-15 2003-11-11 Amgen Inc. Thiazolyl urea compounds and methods of uses
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
PL367205A1 (en) 2001-06-15 2005-02-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co, Ltd. Phenylpyridine carbonyl piperazine derivative
ATE449090T1 (de) 2001-07-02 2009-12-15 High Point Pharmaceuticals Llc Substituierte piperazin- und diazepanderivate zur verwendung als histamin h3 rezeptormodulatoren
US7208497B2 (en) 2001-07-02 2007-04-24 Novo Nordisk A/S Substituted piperazines and diazepanes
WO2003037891A1 (en) 2001-11-01 2003-05-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3beta inhibitors (gsk3 inhibitors)
CN1582277A (zh) 2001-11-01 2005-02-16 詹森药业有限公司 用作糖原合酶激酶3β抑制剂的酰胺衍生物
IL162859A0 (en) * 2002-02-05 2005-11-20 Novo Nordisk As Novel aryl-and heteroarylpiperazines
GB0206219D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Ferring Bv Non-Peptide GnRH antagonists
US7365085B2 (en) 2002-03-27 2008-04-29 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
US20040014744A1 (en) 2002-04-05 2004-01-22 Fortuna Haviv Substituted pyridines having antiangiogenic activity
GB0209715D0 (en) 2002-04-27 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1388535A1 (en) 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
US20040110802A1 (en) 2002-08-23 2004-06-10 Atli Thorarensen Antibacterial benzoic acid derivatives
GB0224084D0 (en) 2002-10-16 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1554260A1 (en) 2002-10-22 2005-07-20 Glaxo Group Limited Aryloxyalkylamine derivatives as h3 receptor ligands
MXPA05004384A (es) 2002-10-23 2005-10-18 Johnson & Johnson Piperacinil y diacepanil benzamidas y benztioamidas.
US7332508B2 (en) 2002-12-18 2008-02-19 Novo Nordisk A/S Substituted homopiperidine, piperidine or pyrrolidine derivatives
KR100897642B1 (ko) * 2002-12-20 2009-05-14 글락소 그룹 리미티드 신경 장애 치료용 벤즈아제핀 유도체
DE602004009905T2 (de) * 2003-03-07 2008-08-28 Eli Lilly And Co., Indianapolis 6-substituierte nikotinamidderivate als opioidrezeptorantagonisten
CN1812981A (zh) 2003-06-27 2006-08-02 万有制药株式会社 杂芳氧基含氮饱和杂环衍生物
KR20060054392A (ko) 2003-07-29 2006-05-22 노보 노르디스크 에이/에스 피리다지닐-피페라진 및 히스타민 ｈ３ 수용체 리간드로서그들의 사용
WO2005023247A1 (en) 2003-09-03 2005-03-17 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
GB0324159D0 (en) 2003-10-15 2003-11-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CA2561791A1 (en) 2004-03-31 2005-10-20 Janssen Pharmaceutica, N.V. Non-imidazole heterocyclic compounds
PT1948607E (pt) 2005-09-16 2010-06-02 Janssen Pharmaceutica Nv Ciclopropilaminas como moduladores do receptor h3 de histamina
KR20080087833A (ko) 2005-12-21 2008-10-01 쉐링 코포레이션 히스타민 ｈ３ 길항제로서 유용한 페녹시피페리딘 및 이의유사체
JP2009530274A (ja) 2006-03-15 2009-08-27 ワイス ヒスタミン−３アンタゴニストとしてのｎ−置換−アザシクリルアミン化合物
JP5285603B2 (ja) 2006-05-30 2013-09-11 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒスタミンｈ３受容体のモジュレーターとしての置換ピリジルアミド化合物
US20080045507A1 (en) 2006-06-29 2008-02-21 Allison Brett D Substituted benzamide modulators of the histamine h3 receptor

Also Published As

Publication number Publication date
US20140107105A1 (en) 2014-04-17
CN101495456B (zh) 2014-03-19
JP5285603B2 (ja) 2013-09-11
US20070281923A1 (en) 2007-12-06
CA2653940A1 (en) 2007-12-13
WO2007143422A3 (en) 2008-02-07
AU2007256931B2 (en) 2013-01-24
US20100267701A1 (en) 2010-10-21
KR20090018670A (ko) 2009-02-20
TW200815397A (en) 2008-04-01
AR061419A1 (es) 2008-08-27
ZA200810855B (en) 2010-02-24
EA200870585A1 (ru) 2009-06-30
EP2032536B1 (en) 2015-05-06
IL195514A0 (en) 2009-09-01
KR101372941B1 (ko) 2014-03-14
TWI393715B (zh) 2013-04-21
WO2007143422A2 (en) 2007-12-13
AU2007256931A1 (en) 2007-12-13
US8940731B2 (en) 2015-01-27
CR10544A (es) 2009-05-04
EP2032536A2 (en) 2009-03-11
JP2009538928A (ja) 2009-11-12
MY146506A (en) 2012-08-15
NI200800314A (es) 2012-11-27
NO20085029L (no) 2009-01-28
MX339668B (es) 2016-06-02
US9321729B2 (en) 2016-04-26
US7777031B2 (en) 2010-08-17
IL195514A (en) 2015-03-31
ECSP088926A (es) 2009-01-30
MX2008015365A (es) 2008-12-16
NO341679B1 (no) 2017-12-18
NZ573028A (en) 2011-11-25
US20150087635A1 (en) 2015-03-26
CN101495456A (zh) 2009-07-29
HK1130471A1 (en) 2009-12-31
CA2653940C (en) 2015-07-14
EA015555B1 (ru) 2011-08-30
US8637520B2 (en) 2014-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0711873A2 (pt) compostos de piridil amida substituìdos como moduladores de receptor de histamina h3, composição farmacêutica, métodos de fabricação dos referidos compostos e uso dos mesmos
US20090131417A1 (en) Substituted pyridyl amide compounds as modulators of the histamine h3 receptor
AU2007265242A1 (en) Substituted benzyl amine compounds
AU2007265240A1 (en) Substituted aminomethyl benzamide compounds
AU2008326561B2 (en) Cycloalkyloxy-and heterocycloalky-loxypyridine compounds as modulators of the histamine H3 receptor
AU2007265239A1 (en) Butyl and butynyl benzyl amine compounds
TR201902858T4 (tr) Histamin H3 reseptörü modülatörlerinin preparasyonu için işlem.
HK1130471B (en) Substituted pyridyl amide compounds as modulators of the histamine h3 receptor
US20090131416A1 (en) Substituted pyrazinyl amide compounds as modulators of the histamine h3 receptor
HK1147994B (en) Cycloalkyloxy-and heterocycloalkyloxypyridine compounds as modulators of the histamine h3 receptor

Legal Events

Date Code Title Description
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B06T Formal requirements before examination [chapter 6.20 patent gazette]
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001

B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B11B Dismissal acc. art. 36, par 1 of ipl - no reply within 90 days to fullfil the necessary requirements