DE817911C

DE817911C - Verfahren zur Darstellung von in 6-Stellung basisch substituierten Pyridin-3-carbonsaeureamiden

Info

Publication number: DE817911C
Application number: DEC1232D
Authority: DE
Inventors: Adolf Dr Phil Nat Lendle
Original assignee: Chemische Fabrik Tempelhof Preuss and Temmler
Current assignee: Chemische Fabrik Tempelhof Preuss and Temmler
Priority date: 1947-12-16
Filing date: 1947-12-16
Publication date: 1951-10-22

Description

Verfahren zur Darstellung von in 6-Stellung basisch substituierten Pyridin-3-carbonsäureamiden Es ist bekannt, daß sich N-substituierte Amide der Pyridin-3-carbonsäure durch Wirkung auf den Kreislauf auszeichnen. Es wurde nun gefunden, daß man durch Einführung einer substituierten oder nichtsubstituierten Aminogruppe in 6-Stellung des Pyridinkerns solcher Amide zu Verbindungen gelangt, die nicht nur eine mindestens gleich große Kreislaufwirkung ausüben, sondern darüber hinaus äußerst günstige periphere Wirkungen entfalten und eine geringere Giftigkeit als die in 6-Stellung unsubstituierten Pyridin-3-carbonsäureamide aufweisen.
Zu derartigen Verbindungen kann man von solchen Abkömmlingen der leicht zugänglichen 6-Halogenpyridin-3-carbonsäure aus gelangen, die, wie die Ester, Anhydride oder Halogenide, leicht in substituierte oder unsubstituierte Amine überzuführen sind. Man kann dabei je eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe gleichzeitig in die Carboxylgruppe und in die 6-Stellung einführen oder auch die, z. B. durch partielle Umsetzung-mit Ammoniak bzw. primären oder sekundären Aminen, zunächst erhältlichen 6-Halogenpyridin-3-carbonsäureamide durch erneute Behandlung mit Ammoniak bzw. primären oder sekundären Aminen in N-substituierte oder N-nichtsubstituierte 6-Aminopyridin-3-carbonsäureamide überführen. Während man bei der ersten Arbeitsweise zu 6-Aminopyridin-3-carbonsäureamiden gelangt, welche in der 6-Stellung und in der 3-ständigen Amidgruppe am Stickstoff die gleichen Substituenten enthalten, sind durch die zweite Methode 6-Aminopyridin-3-carbonsäureamide zugänglich, die an der 6-ständigen Aminogruppe andere Substituenten besitzen als am Stickstoff der Säureamidgruppe.
Die auf beide Weisen erhältlichen 6-Aminopyridin-3-carbonsäureamide lassen sich in üblicher Art, z. B. durch Acylierung oder Alkylierung, gegebenenfalls weiter substituieren. Es ergab sich, daß nicht nur die Alkylderivate, sondern auch die durch Acylierung erhältlichen Polyamide hinreichend wasserlöslich sind, um die Herstellung genügend konzentrierter, wirksamer Lösungen zu ermöglichen.
Die N-substituierten und N-unsubstituierten 6-Aminopyridin-3-carbonsäureamide sollen als Heilmittel oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln dienen. Beispiel i 17,5 g (1 Mol) 6-Chlorpyridin-3-carbonsäurechlorid werden in 5o ccm Schwerbenzol gelöst und 29,2 g (4 Mol) Diäthylamin hinzugegeben. Wenn die zunächst bei gewöhnlicher Temperatur beginnende Umsetzung nachläßt, wird, gegebenenfalls nach Zugabe von 0,2 g Kupfersulfat, unter Druck auf igo° erhitzt; nach etwa Stunden ist die Umsetzung beendet. Aus dem Umsetzungsgemisch wird nach Abdampfen des Schwerbenzols und Behandeln des Rückstandes mit Alkalicarbonat das 6-Diäthylaminopyridin-3-carbonsäurediäthylamid, Kp4184 bis i85°, erhalten.
Beispiel 2 12 g 6-Chlorpyridin-3-carbonsäurediäthylamid werden im Bombenrohr mit 20 ccm konzentriertem Ammoniak 8 Stunden auf igo bis 2oo° erhitzt. Nach dem Erkalten wird die Lösung mit festem Kaliumhydroxyd gesättigt und mit Benzol ausgeschüttelt. Die benzolische Lösung wird auf 120 ccm eingeengt, worauf nach Erkalten Kristallisation eintritt. Das erhaltene 6-Aminopyridin-3-carbonsäurediäthylamid kann durch Umkristallisieren aus Benzol weiter gereinigt werden und schmilzt dann bei iio bis iii°; es bildet farblose Kristalle, die in Wasser und Alkohol leicht, in anderen organischen Lösungsmitteln fast unlöslich sind. Beispiel 3 20 g 6-Chlorpyridin-3-carbonsäurediäthylamid werden mit 15 ccm konzentrierter wäßriger Methylaminlösung unter Zusatz von etwas Kupfersulfat im Druckgefäß 7 Stunden auf 1g5° erhitzt. Der Inhalt wird mit ioo ccm Benzol übergossen und mit konzentrierter Natronlauge ausgeschüttelt. Die benzolische Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und das Benzol abdestilliert. Den Rückstand unterwirft man der Vakuumdestillation. Bei 4 bis 6 mm geht zwischen 194 und 2o2° ein schwach gelbes 01 über, das in der Kälte erstarrt und aus einem Benzol-Benzin-Gemisch umkristallisiert werden kann. Das so erhaltene 6-Monomethylaminopyridin-3-carbonsäurediäthylamid schmilzt bei 84 bis 86°. Es ist leicht löslich in Benzol, Wasser und Alkohol, unlöslich in Benzin. Beispiel 4 5 g 6-Aminopyridin-3-carbo_isäurediäthylamid werden in 50 ccm Benzol suspendiert. Nach Zugabe von 4 9 Pyridin fügt man eine Lösung von 4 g Acetylchlorid in io ccm Benzol zu. Nach der Umsetzung wird der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Soda verrieben und mit Benzol extrahiert. Aus der benzolischen Lösung kristallisiert nach dem -Einengen das 6-Acetylaminopyridin-3-carbonsäurediäthylamid aus, das nach der Reinigung durch Umkristallisieren aus Benzol bei i32° schmilzt. Farblose Kristalle, unlöslich in Äther, schwer löslich in kaltem Benzol, löslich in Alkohol und Wasser. Beispiel 48g 6-Chlorpyridin-3-carbonsäurediäthylamid werden mit 85 ccm wasserfreiem Diäthylamin und o,5 g gepulvertem Kupfersulfat 6 Stunden im Druckgefäß auf igo° erhitzt. Nach dem Erkalten wird die kristalline Masse mit warmem Alkohol herausgelöst und der Alkohol abgedampft.
Der Rückstand wird mit Soda verrieben und mit warmem Benzol extrahiert. Das Benzol wird abdestilliert und der Rückstand der fraktionierten Destillation im Vakuum unterworfen. Bei 4 bis 5 mm gehen zwischen 183 und 185° 41 g eines gelben Öles, nämlich des 6 - Diäthylaminopyridin - 3 - carbonsäurediäthylamids, über, das nach nochmaliger Destillation bei 184 bis 185° und demselben Druck analysenrein ist. Es ist bei Raumtemperatur flüssig, löst sich leicht in Wasser und Alkohol, schwerer in Benzol. Beispiel 6 17,5 g (1 Mol) 6-Chlorpyridin-3-carbonsäurechlorid werden in ioo ccm Schwerbenzol gelöst und 14,7 g (2 Mol) Diäthylamin bei Raumtemperatur zugegeben. Nach dem Abtrennen des Diäthylaminhydrochlorids wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand im Vakuum destilliert. 6-Chlorpy#ridin-3-carbonsäurediäthylamid, Kp, i56. Beispiel 7 4 Teile 6-Monomethylaminopyridin-3-carbonsäurediäthylamid werden in einem Gemisch von 2o Teilen Äther und 4 Teilen Pyridin suspendiert. Hierauf läßt man unter Kühlung zu dieser Suspension 3,1 Teile Acetylchlorid in io Teilen Äther zutropfen. Von dem entstehenden Kristallbrei wird das Lösemittel abdestilliert, der Rückstand wird mit Soda alkalisiert und mit Benzol ausgezogen. Das nach dem Einengen der benzolischen Lösung zurückbleibende 6- Acetylmethylaminopyridin-3-carbonsäurediätliylamid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus einem Benzol-Benzin-Gemisch zwischen 8o und 81". Beispiel 8 Man trägt 2o Teile Pyridin-3-carbonsäurechloridhydrochlorid in Anteilen in eine Suspension von 17 Teilen 6-Aminopyridin-3-carbonsäurediäthylamid in 300 Teilen Benzol und 3o Teilen Pyridin ein. Nach einigem Stehen werden die ausfallenden Kristalle abgesaugt, mit der doppelten Menge wasserfreier Soda verrieben und mit Benzol extrahiert. Man destilliert das Benzol im Vakuum ab und kristallisiert den Rückstand mehrmals aus Wasser um. Hierbei erhält man das in der Aminogruppe durch einen Pyridin-3-carbonsäurerest substituierte 6-Aminopyridin-3-carbonsäurediäthylamid in Form langer seidiger Nadeln, die nach dem Trocknen zwischen iio und 1122 schmelzen. Die Verbindung ist leicht löslich in Alkohol, löslich in Benzol und fast unlöslich in kaltem Wasser.
Beispiel 9 2o Teile 6-Brompyridin-3-carbonsäurediäthylamid und 2o Teile frisch destilliertes Anilin werden im Druckgefäß unter Zugabe von Kupferoxyd 6 Stunden bei einer wenig über 200° liegenden Temperatur gehalten. Nach dem Erkalten wird der Inhalt des Gefäßes mit Soda verrieben irnd mit Benzol erschöpfend extrahiert. Beim Abkühlen des Benzols tritt Kristallisation ein. Die kristalline Masse wird durch Umkristallisierung aus Isopropylalkohol gereinigt, wobei man das 6-Phenylaminopyridin-3-carbonsäurediäthylamid in Form farbloser Nädelchen vom Schmelzpunkt 196 bis 197° erhält. Es ist in Benzol und Wasser ziemlich schwer löslich. Beispiel io 3o Teile (etwa 1/, Mol) 6-Chlorpyridin-3-carbonsäureäthylester erhitzt man im Autoklaven mit 25 Teilen Methylamin in 33°/oiger alkoholischer Lösung (etwa 5/,S Mol) 14 Stunden auf 18o°. Hierauf wird das Gemisch an der Wasserstrahlpumpe eingeengt, der Rückstand mit der gleichen Menge Soda verrieben und im Soxhletapparat mit Benzol extrahiert. Die benzolische Lösung wird mit Benzin gefällt, der Niederschlag nach dem Abgießen des Lösungsmittels wieder mit Benzol aufgenommen und nochmals gefällt. Durch Umkristallisieren aus einem Alkohol-Benzin-Gemisch erhält man das 6-Monomethylaminopyridin-3-carbonsäuremonomethylamid in perlmutterartig glänzenden Kristallen, die in Benzin unlöslich, in Benzol schwerlöslich und in Alkohol leichtlöslich sind. Schmelzpunkt 195 bis 197°. Beispiel ii 15 Teile 6-Brompyridin-3-carbonsäurediäthylamid werden mit überschüssigem alkoholischen Äthylendiamin io Stunden im Druckgefäß auf 195° erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Umsetzungsgemisch mit wasserfreier Soda alkalisiert und mit Benzol ausgekocht. Das Lösemittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand mit Benzol aufgenommen und mit Benzin gefällt. Die schmierige Fällung wird im Vakuum destilliert (KP; 238 bis 241°). Das gewonnene gelbliche 0l wird in Methanol gelöst, dann wird gasförmige Salzsäure eingeleitet, das Erzeugnis mit Äther gefällt und durch Umkristallisieren aus Isopropylalkohol gereinigt. Man erhält das Dihydrochlorid des 6-ß-Aminoäthylaminopyridin-3-carbonsäurediäthylamids vom Schmelzpunkt 198 bis 199°. Beispiel 12 14,89 (1/" Mol) 6-Chlorpyridin-3-carbonsäureanhydrid (Schmelzpunkt 174 bis 176°) werden in ioo ccm Benzol mit ii g (3/2o Mol) Diäthylamin versetzt. Unter Selbsterwärmung des Benzols tritt Lösung ein. Nachdem die Lösung noch 21/2 Stunden zum Sieden erhitzt wurde, läßt man sie erkalten, wäscht mit Wasser und destilliert das Benzol im Vakuum. 6-Chlorpyridin-3-carbonsäurediäthylamid, Kpl,, 134 bis i36°. Ausbeute fast quantitativ.
Beispiel 13 Zu i3 g einer 33°/oigen benzolischen Natriumamid-Suspension und 20o ccm Benzol wird bei 70° unter Rühren anteilsweise eine warme Lösung von 20,79 6-Methylaminopyridin-3-carbonsäurediäthylamid in Benzol gegeben. Nach einigen Minuten fällt die hellgelbe Natriumverbindung aus. Sobald keine Ammoniakentwicklung mehr wahrzunehmen ist, wird unter Zugabe von 14g Benzylchlorid i Stunde zum Sieden erhitzt; dann wird vom abgeschiedenen Natriumchlorid abfiltriert, das Benzol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand fraktioniert destilliert. Das 6-Methylbenzylaminopyridin-3-carbonsäurediäthylamid geht bei 3 mm Druck zwischen 230 und 232° als gelbes, dickflüssiges Öl über. Nach mehrtägigem Stehen erstarrt es kristallin. Schmelzpunkt 55 bis 56°. Ausbeute 20 g. In der gleichen Weise erhält man bei Verwendung von 14,5 g Methyljodid an Stelle des BenzylcWorids 6-Dimethylaminopyridin-3-carbonsäurediäthylamid; gelbes 01, Kp2,s 167,5°. Ausbeute i9 g. Beispiel 14 Zu 9 g einer 33°/oigen benzolischen Natriumamidsuspension und 200 ccin Benzol wird bei 7o bis 8o° unter Rühren eine benzolische Lösung von 15 g 6-Diäthylaminopyridin-3-carbonsäureamid (Schmelzpunkt 1331 gegeben. Sobald die Ammoniakentwicklung beendet ist, läßt man in das Gemisch ii g Benzoylchlorid, eintropfen. Unter Auflösung der Natriumverbindung färbt sich die Lösung gelblich. Sobald sich Natriumchlorid abzuscheiden beginnt, wird noch i Stunde zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird mit Sodalösung durchgerührt, die benzolische Lösung von der Sodalösung getrennt und das Benzol nach Waschen mit Wasser und kurzem Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird fraktioniert destilliert. Bei i mm Druck geht in guter Ausbeute zwischen ioo und iio' das 6-Diäthylaminopyridin-3-carbonsäurebenzcylamid über.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Darstellung von in 6-Stellung basisch substituierten Pyridin-3-carbonsäureamiden, dadurch gekennzeichnet, daß man Abkömmlinge von 6-Halogenpyridin-3-carbonsäuren, wie Ester, Anhydride oder Halogenide, mit Ammoniak, primären oder sekundären Aminen in einer Menge, die, gegebenenfalls nach Neutralisation der bei der Umsetzung gebildeten Säure mindestens 2 Mol auf i Mol 6-Halogenpyridin-3-carbonsäure beträgt, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Aminopyridincarbonsäureamide in 6- und/oder 3-Stellung in üblicher Weise, z. B. durch Alkylierung oder Acylierung, am Stickstoff weiter substituiert.
2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß die Abkömmlinge der 6-Halogenpyridin-3-carbonsäuren, wie Ester, Anhydride oder Halogenide, durch Behandeln mit Ammoniak, primären oder sekundären Aminen in einer Menge, die, gegebenenfalls nach Neutralisation der bei der Umsetzung frei werdenden Säure, etwa i Mol auf i Mol 6-Halogenpyridin-3-carbonsäure beträgt, zunächst in N-substituierte oder N-unsubstituiette 6-Halogenpyridin-3-carbonsäureamide übergeführt werden, worauf diese dann durch eine nochmalige Behandlung mit Ammoniak, primären oder sekundären Aminen in N-substituierte oder N-unsubstituierte 6 Aminopyridin-3-carbonsäurcamide umgewandelt und diese gegebenenfalls in üblicher Weise in 6- und/oder 3-Stellung am Stickstoff weiter substituiert werden.