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MX2008008337A - Fenoxipiperidinas y sus analogos utiles como antagonistas de histamina h3. - Google Patents

Fenoxipiperidinas y sus analogos utiles como antagonistas de histamina h3.

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MX2008008337A
MX2008008337A MX2008008337A MX2008008337A MX2008008337A MX 2008008337 A MX2008008337 A MX 2008008337A MX 2008008337 A MX2008008337 A MX 2008008337A MX 2008008337 A MX2008008337 A MX 2008008337A MX 2008008337 A MX2008008337 A MX 2008008337A
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MX
Mexico
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compound
alkyl
group
obesity
mmol
Prior art date
Application number
MX2008008337A
Other languages
English (en)
Inventor
Younong Yu
Junying Zheng
Henry A Vaccaro
Xiaohong Zhu
Robert G Aslanian
Michael Y Berlin
Kevin D Mccormick
Mwangi W Mutahi
Christopher W Boyce
Lera Ruiz Manuel De
Daniel M Solomon
Biju J Purakkattle
Wei Zhou
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
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Abstract

Se describen compuestos de la fórmula (ver fórmula (I)) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: M es CH o N; U y W son cada uno CH, o uno de U y W es CH y el otro es N; X es un enlace, alquileno, -C(O)-, C(N-OR5)-, -C(N-OR5)-CH(R6)-, -CH(R6)-C(N-OR5)-, -O-, -OCH2-, -CH2O- o -S(O)-0-2; y es -O-, -(CH2)2-, -C(=O)-, -C(=NOR7)- o SO0-2-, Z es un enlace, alquileno opcionalmente sustituido o alquileno interrumpido por un heteroátomo o grupo heterocíclico; R1 es alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, o bencimidazolilo opcionalmente sustituido o un derivado de los mismos; R2 es alquilo, alquenilo arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, y las variables restantes son como se define en la especificación; composiciones y métodos para tratar una respuesta de vías aéreas inducida por alergia, congestión, diabetes, obesidad, un trastorno relacionado con obesidad, síndrome metabólico y un trastorno de déficit de cognición utilizando dichos compuestos, solos o en combinación con otros agentes.

Description

FENOXIPIPERIDINAS Y SUS ANALOGOS UTILES COMO ANTAGONISTAS DE HISTAMINA Hg CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a fenoxipiperidinas y sus análogos útiles como antagonistas de la histamina H3- La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y a su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, afecciones alérgicas, diabetes, obesidad, un trastorno relacionado con la obesidad, síndrome metabólico, un trastorno de déficit de cognición, trastornos del sistema cardiovascular y del sistema nervioso central. La invención también se refiere al uso de una combinación de antagonistas de la histamina H3 de esta invención con compuestos de histamina ?t para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y afecciones alérgicas, así como también el uso de un combinación de un antagonista de la histamina H3 de esta invención con otros agentes activos útiles para tratar la diabetes, obesidad, un trastorno relacionado con la obesidad, síndrome metabólico o un trastorno de déficit de la cognición. También se contemplan composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación de por lo menos un compuesto novedoso antagonista de la histamina H3 de la invención con por lo menos un compuesto de histamina Hi o por lo menos un compuesto útil para tratar la diabetes, obesidad, un trastorno relacionado con la obesidad, síndrome metabólico o un trastorno de déficit de la cognición.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los receptores de la histamina, H2, H3 y H4 han sido caracterizados por su comportamiento farmacológico. Los receptores son aquellos que intervienen en la respuesta antagonizada por antihistaminas convencionales. Los receptores están presentes, por ejemplo, en el íleo, la piel, y el músculo liso bronquial de los seres humanos y de otros mamíferos. Las respuestas mediadas por el receptor H2 más prominentes son la secreción de ácido gástrico en mamíferos y el efecto cronotropico en atrios mamíferos aislados. Los receptores H4 son expresados principalmente en eosinófilos y en mastocitos y se ha demostrado que están involucrados en la quimiotaxis de ambos tipos celulares. En la periferia, los sitios de receptores H3 se encuentran en nervios simpáticos, donde modulan la neurotransmisión simpática y atenúan una variedad de respuestas orgánicas finales bajo el control del sistema nervioso simpático. Específicamente, la activación de los receptores H3 por histamina atenúa el flujo de norepinefrina a vasos de resistencia y capacitancia, causando la vasodilatación. Adicionalmente, en roedores, los receptores H3 periféricos son expresados en tejido adiposo marrón, sugiriendo que pueden estar involucrados en la regulación de la termogénesis.
Los receptores H3 están también presentes en el SNC. La expresión de los receptores H3 es observada en la corteza cerebral, la formación hipocampal, el hipotálamo y otras partes del cerebro humano y animal. Los receptores H3 son expresados en neuronas histaminérgicas y, como hetero-receptores, en las neuronas involucradas en otros sistemas neurotransmisores, donde la activación de receptores H3 da como resultado la inhibición presináptica de la liberación de neurotransmisores. En el caso en particular de las neuronas histaminérgicas, los receptores H3 han sido implicados en la regulación del tono hipotalámico de histamina, el cual a su vez ha sido asociado con la modulación de procesos del sueño, alimenticios y cognitivos en el cerebro humano (véase, por ejemplo, Leurs et al., Nature Reviews, Drug Discovery, 4, (2005), 107). También es sabido y ha sido descrito en la bibliografía técnica que la histamina está involucrada en la regulación de procesos cognitivos y de la memoria en el cerebro humano (véase, por ejemplo, Life Sciences, 72, (2002), 409-414). Por consiguiente, la modulación indirecta de la función cerebral histaminérgica a través de los receptores H3 centrales puede ser un medio para modular estos procesos. Se han descrito diferentes clases de ligandos de receptores H3 y se ha sugerido su utilización para enfermedades neurológicas y siquiátricas (véase, por ejemplo, Publicación de Patente De E.U.A. No. 20040224953, Publicación Internacional No. WO2004089373 y Publicación Internacional No. WO2004101546). Los antagonistas de los receptores H3 pueden ser útiles para tratar diversas afecciones neurosiquiátricas, donde los déficits cognitivos son una parte integral de la enfermedad, específicamente ADHD, esquizofrenia y enfermedad de Alzheimer (véase, por ejemplo, Hancock, A.; Fox, G. in Drug Therapy (ed. Buccafusco, J.J.). (Birkhauser, Basel, 2003). Los antagonistas de los receptores H3 de imidazol son bien conocidos en la técnica. Más recientemente, los antagonistas de los receptores H3 no imidazol han sido descritos en las Patentes De E.U.A. 6,720,328 y 6,849,621 , y en las Solicitudes Publicadas De E.U.A. 2004/0097483, 2004/0048843 y 2004/0019099. US 5,869,479 describe composiciones para el tratamiento de los síntomas de la rinitis alérgica utilizando una combinación de por lo menos un antagonista del receptor histamina l·\^ y por lo menos un antagonista del receptor de la histamina H3.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I): (I) y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, donde: a es 0, 1 , 2, 3 o 4; b es 0, 1 , 2 o 3; M es CH, n es 1 o 2, y p es 0, 1 o 2; o M es N, n es 2, y p es 1 o 2; U y W son cada uno CH, o uno de U y W es CH y el otro es N; X es un enlace, alquileno, -C(O)-, -C(N-OR5)-, -C(N-OR5)-CH(R6)-, -CH(R6)-C(N-OR5)-, -O-, -OCH2-, -CH2O-, -CH(OH)-, -S-, -S(O)- o -S(0)2-; Y es -O-, -CH2-, -(CH2)2-, -C(=0)-, -C(=NOR7)-, -S-, -S(O)- o - S02-, siempre y cuando M es N, Y es -CH2-, -(CH2)2-, -C(=0)-, -S-, -S(O)- o -S02-; Z es un enlace, -CH(R9)-(R10-alquileno Ci-C5), -CH(R9)-CH(R9)-O-, -CH(R9)-CH(R9)-N-, -CH(R9)-C(R9a)=C(R9a)-, -CH(R9)-C(R9a)=C(R9a)-(R10-alquileno C1-C3) o R8-alquileno interrumpido por un grupo cicloalquileno o heterocicloalquileno, siempre y cuando Z es R8-alquileno interrumpido por un grupo heterocicloalquileno unido a través de un nitrógeno en el anillo, la porción alquileno del grupo Z tiene 2-4 átomos de carbono entre el anillo al cual está unido y dicho nitrógeno; R1 es R1 -alquilo, R11-cicloalquilo, R11-arilo, R11-arilalquilo, R11- (heteroarilo de 6 miembros), R 1-(heteroarilo de 6 miembros)alquilo, R1 1-(heteroarilo de 5 miembros), R11-(heteroarilo de 5 miembros)alquilo, R1 -heterocicloalquilo, . N . donde representa un átomo de nitrógeno en el lugar de cualquiera de los cuatro átomos de carbono en el anillo no fusionados, y ^ representa dos átomos de nitrógeno en el lugar de cualquiera de dos de los cuatro átomos de carbono en el anillo no fusionados, siempre y cuando R1 esté unido a X por un átomo de nitrógeno, X es un enlace o alquileno; k es 0, 1 , 2, 3 o 4; k1 es 0, 1 , 2 o 3; k2 es 0, 1 o 2; Q es O u S; R2 es R13-alquilo, R13-alquenilo, R13-arilo, R13-arilalquilo, R13- heteroarilo, R13-heteroarilalquilo, R13-cicloalquilo o R13-heterocicloalquilo; cada R3 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, halo, -OH, alcoxi, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -NO2, -CO2R14, - N(R1 )2, -CON(R14)2, -NHC(O)R14, -NHSO2R14, -SO2N(R 4)2 y -CN; cada R4 se selecciona independientemente del grupo formado por H, halo, alquilo, haloalquilo, -OH, alcoxi, -CF3 y -CN; R5 es H, alquilo, haloalquilo, R 5-arilo, R15-heteroarilo, R15-cicloalquilo, R15-heterocicloalquilo, R 5-arilalquilo, -CF3 o -CH2CF3; R6 es H o alquilo; R7 es H, alquilo, haloalquilo, R15-arilo o R 5-heteroarilo; R8 es 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por H, R15-cicloalquilo, R15-heterocicloalquilo, R15-arilo, R15-heteroarilo y haloalquilo, siempre y cuando el sustituyente R8 esté en el carbono unido al átomo de nitrógeno del anillo que contiene M, R8 está unido a través de un átomo de carbono en el anillo; R9 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo y haloalquilo; R9a se selecciona independientemente del grupo formado por H, fluoro, alquilo y haloalquilo; R10 es 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por H, R15-cicloalquilo, R15-heterocicloalquilo, R15-arilo, R15-heteroarilo, halo, haloalquilo, -CN, -OH, alcoxi, -OCF3, -NO2, y -N(R6)2; R1 es 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por H, halo, alquilo, haloalquilo, -OH, alcoxi, alquiltio, R 5-cicloalquilo, R15-heterocicloalquilo, R15-arilo, R15-arilalquilo, R15-heteroarilo, R15-heteroarilalquilo, ariloxi, -OCF3, -OCHF2) -NO2, -CO2R12, - N(R12)2, -CON(R12)2, -NHC(O)R12, -NHSO2R12, -SO2N(R12)2 y -CN; R11a es H, alquilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio, R15-cicloalquilo, R15-heterocicloalquilo, R15-arilo, R15-arilalquilo, R 5-cicloalquilo, R15-heterocicloalquilo, R15-heteroarilo, R15-heteroarilalquilo, R 5-ariloxi, -OCF3, -OCHF2, -N(R12)2 o -SCF3; R12 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, haloalquilo, R15-arilo, R15-heteroarilo, R15-arilalquilo, R15-cicloalquilo y R15-heterocicloalquilo; R 3 es 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por H, halo, alquilo, haloalquilo, -OH, alcoxi, R15-arilo, R15-ariloxi, -OCF3, -OCHF2, -N02, -C02R14, -N(R1 )2, -CON(R14)2, -NHC(O)R14, -NHSO2R14, -SO2N(R14)2 y -CN; R14 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, haloalquilo, R 5-arilo, R15-heteroarilo, R15-cicloalquilo y R15-heterocicloalquilo; R 5 es 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por H, alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, -N(R18)2) -alquileno-N(R18)2, -CN, -OCF3 y -OCHF2; R 6 se selecciona independientemente del grupo formado por alquilo, halógeno, haloalquilo, alquenilo, OH, alcoxi, -SO0.2-alquilo y -OCF3; R17 es H, alquilo, hidroxi(C2-C6)alquil-, haloalquil-, haloalcoxialquil-, alcoxialquil-, R15-arilo, R15-arilalquil-, R15-heteroarilo, R15-heteroarilalquil-, R15-cicloalquilo o R15-cicloalquilalquilo; y R18 se selecciona independientemente del grupo formado por H y alquilo. Esta invención proporciona además métodos para tratar: alergia; una respuesta de las vías aéreas (por ejemplo, vías aéreas superiores) inducida por la alergia, incluyendo aunque sin limitarse a, pruritis, estornudo, rinorrea e inflamación de la mucosa (véase, por ejemplo, McLeod, JPET, 305 (2003) 1037); congestión, tal como congestión nasal; hipotensión; una enfermedad cardiovascular; una enfermedad del tracto gastrointestinal; hiper-e hipo-motilidad y secreción ácida del tracto gastrointestinal, tal como GERD; síndrome metabólico; obesidad; un trastorno relacionado con la obesidad; un trastorno del sueño tal como hipersomnio, somnolencia, insomnio o narcolepsia; hipo- e hiperactividad del sistema nervioso central, tal como agitación y depresión del SNC; diabetes, incluyendo diabetes mellitus Tipo I y Tipo II; un trastorno del SNC, tal como migraña, mal de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), o un trastorno del déficit de la cognición (por ejemplo, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), Enfermedad de Alzheimer (EA) o esquizofrenia); (cada una de las enfermedades/ trastornos antes descritos son una "afección") que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula (I). La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula (I) y un portador farmacéuticamente aceptable. En un aspecto, las composiciones comprenden además uno o más agentes adicionales útiles para tratar la obesidad, diabetes, un trastorno relacionado con la obesidad, síndrome metabólico o un trastorno de déficit de cognición. En un aspecto, las composiciones comprenden además uno o más antagonistas de los receptores -\. Las composiciones son útiles para tratar una afección. La invención proporciona además métodos para tratar la obesidad, un trastorno relacionado con la obesidad, síndrome metabólico o un trastorno de déficit de cognición que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad eficaz de una combinación de al menos un compuesto de fórmula (I) y al menos un otro compuesto útil para tratar la obesidad, un trastorno relacionado con la obesidad, síndrome metabólico o un trastorno de déficit de cognición. La invención también proporciona métodos para el tratamiento de la obesidad o un trastorno relacionado con la obesidad en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula (I) y un agente anti-diabético. La presente invención también proporciona métodos para el tratamiento de la alergia, una respuesta de las vías respiratorias inducida por la alergia o congestión que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 y una cantidad eficaz de un antagonista de receptor La presente invención proporciona además métodos para tratar la diabetes en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1. La invención también proporciona equipos que comprenden un envase único el cual contiene: (i) un contenedor que contiene una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), y (ii) otro contenedor que contiene una composición farmacéutica que comprende un antagonista del receptor Hi . También se proporcionan equipos que comprenden un envase único el cual contiene: (i) un contenedor que contiene una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), y (ii) otro contenedor que contiene una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto por separado útil para tratar la obesidad, un trastorno relacionado con la obesidad, síndrome metabólico o un trastorno de déficit de cognición.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I), composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de fórmula (I), y métodos para la utilización de al menos un compuesto de fórmula (I) para tratar o prevenir una afección.
Definiciones y Abreviaturas Como se utiliza en esta invención, los siguientes términos tienen los siguientes significados, a menos que se indique lo contrario: Un "paciente" es un mamífero humano o no humano. En una modalidad, un paciente es un ser humano. En otra modalidad, un paciente es un mamífero no humano, incluyendo, aunque sin limitarse a, un mono, perro, babuino, rhesus, ratón, rata, caballo, gato o conejo. En otra modalidad, un paciente es un animal de compañía, incluyendo aunque sin limitarse a un perro, gato, conejo, caballo o hurón. En una modalidad, un paciente es un perro. En otra modalidad, un paciente es un gato. "Alquilo" (incluyendo, por ejemplo, las porciones alquilo de arilalquilo y alcoxi) se refiere a cadenas de carbono rectas y ramificadas y contiene entre uno y seis átomos de carbono. "Alquileno" se refiere a una cadena alquilo recta o ramificada divalente, por ejemplo, metileno (-CH2-) o propileno (-CH2CH2CH2-). "Haloalquilo" o "haloalcoxi" se refiere a cadenas alquilo o alcoxi según lo definido anteriormente donde uno o más átomos de hidrógeno son reemplazados por átomos de halógeno, por ejemplo, -CF3, CF3CH2CH2-, CF3CF2- o CF3O-. "Arilo" (incluyendo la porción arilo de arilalquilo) se refiere a un grupo carbocíclico que contiene entre 6 y 15 átomos de carbono y que tiene al menos un anillo aromático (por ejemplo, arilo es un anillo de fenilo o naftilo), con todos los átomos de carbono sustituibles disponibles del grupo carbocíclico como puntos posibles de unión. "Arilalquilo" se refiere a un grupo arilo, según lo definido anteriormente, unido a un grupo alquilo, según lo definido anteriormente, donde dicho grupo alquilo es el punto de unión. "Cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillos mono- o multicíclico no aromático que comprende aproximadamente de 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono. En una modalidad, un cicloalquilo contiene entre aproximadamente 5 y aproximadamente 10 átomos de carbono. En una modalidad, los anillos cicloalquilo contienen aproximadamente 3 y aproximadamente 7 átomos en el anillo. Los ejemplos no limitativos de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y similares. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1 -decalinilo, norbornilo, adamantilo y similares. "Halógeno" o "halo" se refiere a -F, -Cl, -Br, o -I. "Heteroarilo" se refiere a grupos cíclicos, con 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S o N, interrumpiendo dicho heteroátomo una estructura de anillo carbocíclico y que tiene una cantidad suficiente de electrones pi deslocalizados para proporcionar carácter aromático. En una modalidad, los grupos heterocíclicos aromáticos contienen entre 2 y 14 átomos de carbono. Los anillos no contienen átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes. Ejemplos incluyen, aunque sin limitarse a, anillos de 5 miembros tales como isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, furazanilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, furanilo (furilo), pirrolilo y pirazolilo, y anillos de 6 miembros tales como piranilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piridilo (por ejemplo, 2-, 3-, o 4-piridilo), N-óxido de piridilo (por ejemplo, N-óxido de 2-, 3-, o 4-piridilo) y triazinilo, y grupos bicíclicos tales como pteridinilo, ¡ndolilo (benzopirrolilo), piridopirazinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, naftiridinilo. Todos los átomos de carbono y nitrógeno sustituibles disponibles pueden ser sustituidos según lo definido. "Heterocicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico saturado que contiene entre 3 y 15 átomos de carbono. En una modalidad, entre 4 y 6 átomos de carbono, dicho anillo carbocíclico está interrumpido por 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre -O-, -S-, -SO-, -S02 o -NR40- donde R40 representa H, alquilo d a C6, arilalquilo, -C(O)R30, -C(0)OR30, o -C(O)N(R30)2 (donde cada R30 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, fenilo y bencilo). Los anillos no contienen átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes. Ejemplos incluyen, aunque sin limitarse a, 2- o 3-tetrahidrofuranilo, 2- o 3- tetrahidrotienilo, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 2- o 3-pirrolidinilo, 2- o 3-piperizinilo, 2- o 4-dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,3,5-tritianilo, pentametilensulfuro, perhidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, óxido de trimetileno, azetidinilo, 1 -azacicloheptanilo, 1 ,3-ditianilo, 1 ,3,5-trioxanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1 ,4-t¡oxanilo, y 1 ,3,5-hexahidrotriazinilo, tiazolidinilo, tetrahidropiranilo.
"Cicloalquileno" se refiere a un anillo de cicloalquilo divalente, por ejemplo "Heterocicloalquileno" se refiere a un anillo de heterocicloalquilo divalente, por ejemplo por lo tanto, cuando R alquileno se dice que está interrumpido cicloalquileno o heterocicloalquileno, se contemplan grupos tales como representa un átomo de nitrógeno que está ubicado en una de las 4 posiciones no fusionadas del anillo, es decir, posiciones 4, 5, 6 o 7 indicadas más abajo: Similarmente, significa que dos nitrógenos están ubicados en cualesquiera dos de las 4 posiciones no fusionadas del anillo, por ejemplo las 4 y 6 posiciones, las 4 y 7 posiciones, o las 5 y 6 posiciones. También, como se utiliza en esta invención, "vías respiratorias superiores" generalmente significa el sistema respiratorio superior, es decir, la nariz, garganta y estructuras asociadas. "Cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" tiene el propósito de describir una cantidad de compuesto o una composición de la presente invención eficaz para inhibir las enfermedades antes señaladas y así producir el efecto terapéutico, atenuador, inhibidor o preventivo deseado. Una línea dibujada en un anillo significa que el enlace indicado puede estar unido a cualquiera de los átomos de carbono en el anillo sustituible. El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado se reemplaza con una selección del grupo indicado, siempre que la valencia normal del átomo designado bajo las circunstancias existentes no sea excedida, y que la sustitución da como resultado un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solamente si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables. El término "compuesto estable" o "estructura estable" tiene el propósito de describir un compuesto que es suficientemente fuerte para sobrevivir aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y formulación en un agente terapéutico eficaz. Cuando M es CH y un sustituyente R4 está presente en el anillo (es decir, b es 1 , 2 o 3), el sustituyente R4 puede reemplazar el H en dicho carbono, por ejemplo, el anillo puede ser: El término "sustituido opcionalmente" significa la sustitución opcional con los grupos, radicales o porciones especificados. El término "purificado", "en forma purificada" o "en forma aislada y purificada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de ser aislado a partir de un procedimiento sintético o fuente natural o una combinación de los mismos. Por lo tanto, el término "purificado", "en forma purificada" o "en forma aislada y purificada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de ser obtenido a partir de un procedimiento o procedimientos de purificación descritos en este documento o bien conocidos por los expertos en la técnica, en pureza suficiente para ser caracterizable mediante técnicas analíticas estándares descritas en este documento o bien conocidas por los expertos en la técnica. También debe señalarse que cualquier carbono así como también heteroátomo con valencias no satisfechas en el texto, esquemas, ejemplos y cuadro 1 de la presente invención se presume que tiene la cantidad suficiente de átomo(s) de hidrógeno para satisfacer las valencias. Cuando un grupo funcional en un compuesto es denominado "protegido", esto significa que el grupo está en forma modificada para evitar reacciones colaterales no deseadas en el sitio protegido cuando el compuesto es sometido a una reacción. Los grupos protectores adecuados serán reconocidos por aquellos con conocimientos normales en la técnica así como también por referencia a libros de textos convencionales tales como, por ejemplo, T. W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991 ), Wiley, Nueva York. Cuando cualquier variable (por ejemplo, arilo, heterociclo, R2, etc.) se presenta más de una vez en cualquier constituyente o en la fórmula (I), su definición en cada presentación es independiente de su definición en cada una de las otras presentaciones. Como se utiliza en la presente invención, el término "composición" tiene el propósito de abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como también cualquier producto el cual es el resultado, directo o indirecto, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención también son contemplados en esta invención. Una discusión de profármacos es provista en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 de la Serie de Simposio A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press. El término "profármaco" significa un compuesto (por ejemplo, un precursor farmacológico) que es transformado in vivo para rendir un compuesto de fórmula (I) o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto. La transformación puede ocurrir mediante diversos mecanismos (por ejemplo, por procesos metabólicos o químicos), tales como, por ejemplo, a través de hidrólisis en sangre. Una descripción del uso de profármacos es proporcionada por T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 del A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987. Por ejemplo, si un compuesto de fórmula (I) o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto contiene un grupo funcional ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster formado mediante el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo ácido con un grupo tal como, por ejemplo, alquiloíC-i-Cs), alcanoi!(C2-Ci2)-oximetilo, 1 -(alcanoiloxi)etilo con entre 4 y 9 átomos de carbono, 1-metil-1 -(alcanoilox¡)-etilo que tiene entre 5 y 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono, 1 -(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene entre 4 y 7 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene entre 5 y 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene entre 3 y 9 átomos de carbono, 1 -(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo que tiene entre 4 y 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-alquilamino(Ci-C2)alquilo(C2-C3) (tal como ß-dimetilaminoetilo), carbamoil-alquilo(CrC2), N,N-di alquil(Ci-C2) carbamoil-alquilo(C C2) y piperidino-, pirrolidino- o morfolinoalquilo(C2-C3), y similares. Similarmente, si un compuesto de fórmula (I) contiene un grupo funcional alcohol, un profármaco puede ser formado mediante el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo tal como, por ejemplo, alcanoiloximetiloíC Ce), 1 -(alcanoiloxi(CrC6))-etilo, 1 -metil-1 -(alcanoiloxi(C C6))etilo, alcoxicarboniloximetilo(CrC6), N-alcoxi(Ci-C6)carbonilaminometilo, succinoilo, alcanoilo(C C6), a-aminoalcanilo(C C4), arilacilo y a-aminoacilo, o a-aminoacil-a-aminoacilo, donde cada grupo a-aminoacilo se selecciona independientemente entre L-aminoácidos de presentación natural, P(O)(OH)2, -P(O)(O(CrC6)alquilo)2 o glicosilo (el radical es el resultado de la remoción de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un carbohidrato), y similares. Si un compuesto de fórmula (I) incorpora un grupo funcional amina, un profármaco puede ser formado mediante el reemplazo de un átomo de hidrógeno en el grupo amina con un grupo tal como, por ejemplo, R"-carbonilo, RO-carbonilo, NR"R"'-carbonilo donde R" y R'" son cada uno independientemente alquilo(C Cio), cicloalquilo(C3-C7), bencilo, o R"- carbonilo es un a-aminoacilo natural o -aminoacilo natural, -C(OH)C(0)OY1 donde Y1 es H, alquilo(d-C6) o bencilo, -C(OY2)Y3 donde Y2 es alquilo(Ci-C4) e Y3 es alqu¡lo(C C6), carboxi alqu¡lo(Ci-C6), aminoalquilo(Ci-C4) o mono-N- o di-N,N-alqu¡laminoalquilo(Ci-C6)f -C(Y )Y5 donde Y4 es H o metilo y Y5 es mono-N- o d¡-N,N-alqu¡lamino(Ci-C6) morfolino, piperidin-1 -ilo o pirrolidin-1 -ilo, y similares. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de solvente. Esta asociación física involucra grados variables de enlace iónico y covalente, incluyendo enlace de hidrógeno. En ciertas instancias, el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo cuando una o más moléculas de solvente se incorporan en el reticulado cristalino del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto solvatos en fase de solución como aislables. Los ejemplos no limitativos de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos, y similares. "Hidrato" es un solvato donde la molécula de solvente es H2O. Los compuestos de fórmula (I) pueden formar sales las cuales se encuentran también dentro del alcance de esta invención. La referencia a un compuesto de fórmula (I) en esta invención se entiende que incluye la referencia a sus sales, a menos que se indique lo contrario. El término "sal(es)", según se emplea en esta invención, denota sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como también sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Adicionalmente, cuando un compuesto de fórmula (I) contiene tanto una porción básica, tal como, aunque sin limitarse a una piridina o imidazol, y una porción ácida, tal como, aunque sin limitarse a, un ácido carboxílico ("sales internas") puede formarse y se incluyen dentro del término "sal(es)" según se utiliza en este documento. En una modalidad, una sal es una sal farmacéuticamente aceptable (es decir, no tóxica, fisiológicamente aceptable), si bien también son útiles otras sales. Pueden formarse sales de los compuestos de la fórmula (I), por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I) con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el cual la sal precipita o en un medio acuoso seguido por liofilización. Las sales de adición de ácido ejemplares incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, canforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos) y similares. Adicionalmente, los ácidos los cuales son generalmente considerados adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos son descritos, por ejemplo, por P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1 ) 1 -19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201 -217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nueva York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio en Internet). Estas descripciones se incorporan en este documento por referencia a las mismas. Las sales básicas ejemplares incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y de magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como diciclohexilaminas, t-butilaminas, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Grupos que contienen nitrógeno básicos pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, y butilo), dialquilsulfatos (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, y dibutilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros. Todas esas sales de ácido y sales de base tienen el propósito de ser sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales de ácido y de base son consideradas equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los propósitos de la invención. Los ésteres farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos incluyen los siguientes grupos: (1 ) ésteres de ácido carboxilico obtenidos mediante esterificación de los grupos hidroxi, en los cuales la porción no carbonilo de la porción de ácido carboxilico del agrupamiento éster se selecciona entre alquilo de cadena recta o ramificada (por ejemplo, acetilo, n-propilo, t-but¡lo, o n-butilo), alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido con, por ejemplo, halógeno, alquiloC^, o alcoxiCi-4 o amino); (2) ésteres de sulfonato, tales como alquil- o aralquiisulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo); (3) ésteres de aminoácido (por ejemplo, L-valilo o L-isoleucilo); (4) ésteres de fosfonato y (5) mono-, di- o trifosfato. Los ésteres de fosfato pueden ser adicionalmente esterificados mediante, por ejemplo, un alcohol C1.20 o su derivado reactivo, o mediante un 2,3-diacil(C6-24)gl¡cerol. Uno o más compuestos de la invención también pueden existir como, o convertirse opcionalmente en, un solvato. La preparación de solvatos es generalmente conocida. Por lo tanto, por ejemplo, M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601 -61 1 (2004) describen la preparación de los solvatos del fluconazol antifúngico en acetato de etilo así como también a partir de agua. Preparaciones similares de solvatos, hemisolvato, hidratos y similares se describen en E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1 ), artículo 12 (2004); y A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001 ). Un procedimiento típico, no limitativo, involucra disolver el compuesto de la invención en cantidades deseadas del solvente deseado (orgánico o agua o mezclas de los mismos) a una temperatura superior a la temperatura ambiente, y enfriar la solución a una velocidad suficiente para formar cristales los cuales son luego aislados mediante métodos convencionales. Las técnicas analíticas tales como, por ejemplo espectroscopia I. R., muestran la presencia del solvente (o agua) en los cristales como un solvato (o hidrato). Los compuestos de fórmula (I), y sus sales, solvatos, ésteres y profármacos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como una amida o imino éter). Todas esas formas tautoméricas son contempladas en esta invención como parte de la presente invención. Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo aquellos de las sales, solvatos, ésteres y profármacos de los compuestos así como también las sales, solvatos y ésteres de los profármacos), tales como aquellos los cuales pueden existir debido a carbonos asimétricos en diversos sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (las cuales pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros, y formas diastereoméricas, son contempladas dentro del alcance de esta invención, como son los isómeros posicionales (tales como, por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo). Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden estar, por ejemplo, sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden mezclarse, por ejemplo, como racematos o con todos los otros estereoisómeros u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R según lo definido por las Recomendaciones IUPAC 1974. El uso de los términos "sal", "solvato", "éster", "profármaco" y similares, tiene el propósito de ser aplicable igualmente a la sal, solvato, éster y profármaco de los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros posicionales, racematos o proíármacos de los compuestos de la invención. Las formas polimórficas de los compuestos de fórmula (I), y de las sales, solvatos, ésteres y profármacos de los compuestos de fórmula (I), tienen el propósito de ser incluidas en la presente invención. La frase "al menos un compuesto de fórmula (I)" significa que uno a tres compuestos diferentes de fórmula (I) pueden utilizarse en una composición farmacéutica o método de tratamiento. En una modalidad se utiliza un compuesto de fórmula (I). Similarmente, "al menos un antagonista del receptor Hi" o "al menos un otro compuesto (o agente) para tratar la obesidad, un trastorno relacionado con la obesidad, síndrome metabólico o un trastorno de déficit de cognición" significa que uno a tres antagonistas de Hi diferentes u otros compuestos pueden utilizarse en una composición farmacéutica o método de tratamiento. En una modalidad, un antagonista de H o un otro compuesto para tratar la obesidad, un trastorno relacionado con la obesidad, síndrome metabólico o un trastorno de déficit de cognición se utiliza en las combinaciones. El término "obesidad" como se utiliza en esta invención, se refiere a un paciente que tiene sobrepeso y que tiene un índice de masa corporal (IMC) de 25 o más. En una modalidad, un paciente obeso tiene un IMC de 25 o más. En otra modalidad, un paciente obeso tiene un IMC entre 25 y 30. En otra modalidad, un paciente obeso tiene un IMC superior a 30. En aun otra modalidad, un paciente obeso tiene un IMC superior a 40. El término "trastorno relacionado con la obesidad" como se utiliza en esta invención se refiere a cualquier trastorno el cual es el resultado de un paciente que tiene un IMC de 25 o más. Ejemplos no limitativos de un trastorno relacionado con la obesidad incluyen edema, falta de aire, apnea del sueño, trastornos cutáneos y presión sanguínea elevada. El término "síndrome metabólico" se refiere a una combinación de factores de riesgo de enfermedad cardiovascular (CVD) identificados en el informe de Panel III de Tratamiento de Adultos del Programa de Educación sobre el Colesterol Nacional. Véase por ejemplo la discusión por Grundy et al en Circulation, 109 (2004), 433-438. Los componentes del síndrome metabólico son: 1 ) obesidad abdominal; 2) dislipidemia aterogénica; 3) presión sanguínea elevada; 4) resistencia a la insulina; 5) estado pro-inflamatorio; y 6) estado protrombótico. A menos que se indique lo contrario, las siguientes abreviaturas, como se utilizan en esta invención, tienen los siguientes significados: Me=metilo; Et=etilo; Bn=bencilo; Bu=butilo; Pr=propilo; Ph=fenilo; t-BOC=ter-butoxicarbonilo; Ac=acetilo; BINAP=2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 'binaftilo; DCE= 1 ,2-dicloroetano; DCM= dicloro-metano; DEAD= dietilazodicarboxilato; DIPEA= A/,A/-diisopropiletilamina (base de Hunig); DMF=dimetilformamida; EDC= 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; HOBT= 1 -hidroxibenzotriazol; NaBH(Oac)3= triacetoxiboro-hidruro de sodio; hexafluorfosfato de PyBOP=benzotriazol-1 -iloxitri-pirrolidinofosfonio; TA= temperatura ambiente; TFA=ácido trifluoracético; THF=tetrah¡drofurano; TEMPO=2,2,6,6-tetrametil-1 -piperidiniloxi, radical libre; TLC=cromatografía de capa delgada; EM=Espectrometría de Masas; nM de Disociación para complejo sustrato/ receptor.
Los Compuestos de Fórmula (I) La invención proporciona compuestos que tiene la fórmula: (i) y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, donde R1, R2, R3, R4, M, U, W, X, Y, Z, a, b, n y p son definidos anteriormente para los compuestos de fórmula (I). En una modalidad, R1 es R1 1-arilo, R11-(heteroarilo de 6 miembros), En una modalidad, R1 es R 1-arilo, arilo es fenilo y R11 es de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por H, halo, alquilo, haloalquilo o -CN. En otra modalidad, R1 1 es uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre H y halo, o R 1 sustituyente seleccionado entre el grupo formado por -CF3, -CHF2 y -CN En otra modalidad, R1 es R11-(heteroarilo de 6 miembros), el heteroarilo de 6 miembros es piridilo y R1 1 es 1 -3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por H, halo, alquilo, haloalquilo y -CN. En otra modalidad, R1 es R 1-(heteroarilo de 6 miembros), el heteroarilo de 6 miembros es piridilo es uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por H y halo, o R11 es un sustituyente seleccionado entre el grupo formado por -CF3, -CHF2 y -CN. En una modalidad, R es R11 a es alquilo C C3, haloalquilo(CrC3), alcoxi C C3¡ alquiltio C C3, R 5-fenilo o R15-heteroarilo; R15 es 1 -3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por H, halo, alquilo, haloalquilo, -OCF3, -CHF2 o -CN; R 6 es según lo definido anteriormente; y k, k1 y k2 son cada uno 0, 1 o 2. En otra modalidad, R es donde R1 a es alquilo(Ci-C3), alcoxi C C3, alquiltio C1-C3, R15-fen¡lo o R15-piridilo; R15 es 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por H, halo, alquilo y haloalquilo; R16 es según lo definido anteriormente; y k1 es 0 o 1. En otra modalidad, R1 es donde R1 a es -C2F5, -CF3) C2H5-O-, CH3-O-, C2H5-S-, CH3-S-, R 5-fenilo o R 5-piridilo; R15 es 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por H, F, Cl, -CH3) y -CF3; k1 es 0 o 1 ; y R16 es F, Cl o -CF3. En una modalidad, M es CH. En otra modalidad, M es N. En aun otra modalidad, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo, fluoro y -OH. En una modalidad adicional, M es CR4, donde R4 es H o fluoro.
En una modalidad, n es 2 y p es 1 . En otra modalidad, a y b son cada uno independientemente O o 1. En otra modalidad, a y b son cada uno 0. En aun otra modalidad, tanto U como W son CH. En una modalidad adicional, X es y un enlace único o -C(N-OR5)-, donde R5 es H o alquilo. En una modalidad, X es un enlace único. En otra modalidad, Y es -O- o -C(=O)-, En otra modalidad, Y es -O-. En aún otra modalidad, Z es alquileno C1 -C3, -CH(R9)-(R10-alquileno d-C5)-, -CH(R9)-C(R9a)=C(R9a)-, -(CH2)2-O- o alquileno CrC3 interrumpido por un grupo cicloalquileno, donde R9 y R9a son cada uno H y R10 es halo. En otra modalidad, Z es -CH2-, -(CH2)3-, -CH2-CH=CH-, -(CH2)2- CH(F)-, -CH2-CH(F)-CH2-, -(CH2)2-O- o En una modalidad, Z es -CH2-. En una modalidad, R2 es R13-heteroarilo o R13-heterocicloalquilo. En otra modalidad, R2 es un R13-(heteroarilo de 5 o 6 miembros) o un R13-(heterocicloalquilo de 4, 5 o 6 miembros).
En aún otra modalidad, R2 es R13-piridilo, R13-pirimid¡lo, R 3-piradazinilo, R13-tetrahidropiranilo, R13-azetidinilo, R13-oxazolilo o R13-tiazolilo. En una modalidad adicional, cuando R2 es R13-piridilo, R13-pirimidilo, R13-piradazinilo, R13-oxazolilo o R13-tiazolilo, R13 es 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por H, -CH3, -NH2 y -NHCH3. En una modalidad, cuando R2 es R 3-tetrahidropiranilo o R13-azetidinilo, R13 es 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por H y -CH3. En otra modalidad, R2 es 2-aminopiridilo, 2-aminooxazolilo, 2-amino tiazolilo, 1 -metil-azetidinilo o tetrahidropiranilo. En una modalidad, R2 es 2-aminopiridilo. En una modalidad, los compuestos de fórmula (I) tienen la fórmula (IA): y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, donde M es CH o N; W es CH o N; X es un enlace único, -CH2-, -C(O)-, -C(=NOR)-, -CH(OH)-; Y es -O-, -S-, -SO2-, -C(O)- o -CH2-, de modo que cuando M es N, Y es -S-, -SOr, -C(O)- o -CH2-; Z es un enlace único; R1 es -arilo, -heteroarilo, -heterocicioalquilo, donde un grupo arilo puede estar sustituido con hasta 2 grupos seleccionados entre alquilo, halo o -CN; un heterocicioalquilo puede ser sustituido con hasta grupos seleccionados entre alquilo y heteroarilo; y un grupo heteroarilo puede ser sustituido con hasta 2 grupos seleccionados entre -halo, alquilo y alcoxi; R2 es -heterocicioalquilo, heteroarilo, -CH(G)-arilo, -CH(G)-heteroarilo, cada aparición de R3 es independientemente -halo; R1 1a es -H, -S-alquilo, heteroarilo, arilo, -CF2(CF3) o R16 es -H, -halo, alquilo C C6; o alquenilo; R19 es -H o alquilo; R20 es -H o -alquilo; G es -H o -alquilo; Q es O u S; V es CH o N; a es 0, 1 o 2; y k es 0 o 1. En una modalidad, M es CH. En otra modalidad, M es N. En una modalidad, W es CH. En otra modalidad, W es N. En una modalidad, X es un enlace. En otra modalidad, X es -CH2-. En otra modalidad, X es -C(O)-.
En aun otra modalidad, X es -C(=NOR)-. En una modalidad adicional, X es -CH(OH)-.
En una modalidad, Y es -O-. En otra modalidad, Y es -CH2-. En otra modalidad, Y es -C(O)-. En aun otra modalidad, Y es -S-. En una modalidad adicional, Y es -S02-. En una modalidad, M es CH e Y es -O-. En otra modalidad, M es CH e Y es -CH2-.
En aun otra modalidad, M es CH e Y es -C(O)-.
En otra modalidad, M es CH e Y es -S-. En aun otra modalidad, M es CH e Y es -SO2-.
En una modalidad, M es N e Y es -O-. En otra modalidad, M es N e Y es -CH2-. En aun otra modalidad, M es N e Y es -C(O)-.
En una modalidad, R1 es arilo. En otra modalidad, R1 es heteroarilo. En otra modalidad, R1 es heterocicloalquilo.
En aun otra modalidad, R1 es: una modalidad, R es fenilo. En otra modalidad, R es piridilo. En otra modalidad, R1 es pirimidinilo. En aun otra modalidad, R1 es tiofenilo. En una modalidad adicional, R1 es /V-piperazinilo.
En una modalidad, R1 es /V-piperidinilo. En otra modalidad, R1 es A/-pirrolidinilo. En aun otra modalidad, R1 es /V-morfolinilo. En otra modalidad, R1 es /V-azetidinilo. En una modalidad adicional, R1 es ?/-[1 ,4]-diazapanilo.
En una modalidad, R1 es: En otra modalidad, R1 donde k es 0 o 1 y R16 es -Cl, -F, -Br, n-propilo o -CH=CHCH3 En aún otra modalidad, R1 es: donde k es 0 o 1 y R16, cuando está presente, es -Cl, -F, -Br, n-propilo o -CH=CHCH3. En una modalidad, R2 es -heteroarilo. En otra modalidad, R2 es -heterocicloalquilo. En otra modalidad, R2 es -CH2-heteroa lo. En aún otra modalidad, R2 es -CH2- eterocicloalquilo. En otra modalidad, R2 es -CH(G)-arilo. En aún otra modalidad, R2 es -CH(G)-heteroarilo. En aún otra modalidad, R2 es: En una modalidad, R2 otra modalidad, R2 En otra modalidad, R2 es: En una modalidad adicional, R2 es tetrahidropiranilo.
En otra modalidad, R2 es tiazolilo. En una modalidad, R2 es -CH2-arilo. En otra modalidad, R2 es -CH(CH3)-arilo. En otra modalidad, R2 es -CH2-heteroarilo. En aun otra modalidad, R2 es -CH(CH3)-heteroarilo.
En una modalidad, R2 es -CH2-fenilo.
En una modalidad, R2 es: En otra modalidad, R2 es -CH(CH3)-piridilo. En aún otra modalidad, R2 es: En una modalidad, a es 1 y R3 es -F. En otra modalidad, a es 2 y cada aparición de R3 es En una modalidad, M es N, Z es un enlace y R2 es: modalidad, R1 Compuestos ilustrativos de fórmula (I) incluyen, aunque sin limitarse a, los compuestos de fórmulas 1 A-16A, 16B, 17A-81 A, 81 B y 82A- 116A según lo ilustrado en a continuación en la sección de Ejemplos.
Métodos para Preparar los compuestos de fórmula (I) Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos de esta invención son en su mayoría típicamente preparados a través del ensamble inicial de la parte central de la molécula (fragmento BC - ver el Esquema 1 ), seguido por la unión de los fragmentos A y D correspondientes. En el esquema 1 , R', R" y R'" son según lo definido en el Esquema; Pr es un grupo protector tal como BOC; X' es, por ejemplo un grupo halógeno, aldehido, amino o nitro; y las variables remanentes son según lo definido anteriormente para la fórmula (I).
ESQUEMA 1 La conexión entre los anillos B y C en los casos (1 ), donde Y es -O- y M es CH, se logra a través de una reacción de Mitsunobu del fenol basado en el anillo B, o alternativamente, a través de una sustitución nucleófila aromática en un anillo B sustituido con halógeno mediante el alchol del anillo C. En los casos (2), donde Y es C=O y M es CH, la conexión entre los anillos B y C se establece a través de la adición de un nucleófilo organometálico (un reactivo de Grignard o de organolitio), derivado de uno de los fragmentos, a un electrófilo a base de carbonilo derivado del otro fragmento, seguido por el ajuste del estado de oxidación del ligante, si es necesario. En casos (3), donde Y es C=O y M es N, la conexión entre los anillos B y C se establece más fácilmente a través de acoplamiento de amida del ácido benzoico del anillo B correspondiente y piperazina de anillo C o diazepina. La instalación o formación del anillo A es más convenientemente lograda sacando ventaja de una funcionalidad preinstalada en el anillo B (X' -véase el Esquema 1 ), incluyendo, aunque sin limitarse a un aldehido, un grupo amino, un grupo nitro o un halógeno. Por ejemplo, los compuestos sustituidos con halógeno y aldehido se utilizan para proporcionar compuestos donde R1 es arilo o heteroarilo, y compuestos sustituidos con nitro y amino se utilizan para preparar compuestos donde R1 es benzimidazolilo. Algunos enfoques generales se muestran en el Esquema 2. En el esquema 2, Ar es un grupo arilo sustituido con NO2 o un precursor sintético para el mismo, que luego puede elaborarse en un benzimidazol según lo descrito en los procedimientos específicos, que aparecen más abajo. R1 se selecciona de modo de proporcionar R1 luego de la transformación mostrada en el esquema. Pr es un grupo protector, Hal y Met son según lo definido en el esquema, y las variables remanentes son según lo definido para la fórmula (I).
ESQUEMA 2 Si bien los grupos funcionales preinstalados juegan un rol clave en el establecimiento de la conectividad entre los anillos A y B, la elaboración final del anillo A puede requerir varios pasos adicionales conocidos por los expertos en la técnica. Ejemplos de fragmentos D, así como también métodos prácticos empleados en la adición de fragmentos D sobre la porción ABC de la molécula han sido previamente descritos para diferentes series estructurales (por ejemplo, Patente de los Estados Unidos No. 6,720,378 y Patente de los Estados Unidos No. 2004/0097483). En el Esquema 3, Z' es según lo descrito más adelante y las variables remanentes son según lo definido para la fórmula (I).
En el caso más simple, el D-electrófilo es un aldehido de un carbono o haluro de alquilo unido al grupo R2 (Z' es un enlace en D -Esquema 3), aunque también puede ser un epóxido u otro electrófilo de cadena más larga en casos donde Z es un grupo alquilo Ci a C5 o alquenilo opcionalmente sustituido. Los compuestos son sintetizados a través de extensión de cadena de D-aldehídos de partida de un carbono (descrito previamente o disponible comercialmente) mediante diversos métodos conocidos por los expertos en la técnica. Esos métodos incluyen, aunque sin limitarse a, las reacciones de aldehidos de partida con reactivos alquilmetálicos, reactivos de carbono-fósforo (conocidos por los expertos en la técnica como reacciones Wittig y reacciones Horner-Emmons), y también incluyen reacciones con otros nucleófilos de carbono, seguido por elaboración funcional apropiada, conduciendo a compuestos del tipo D, donde Z' es un grupo alquenilo o alquilo Ci a C5 apropiadamente sustituido. Alternativamente, en el caso en particular cuando R2 es un arilo o heteroarilo, el fragmento D correspondiente con el Z' alargado se prepara mediante el acoplamiento de un haluro de arilo con un reactivo metálico de alquilo o alquenilo apropiado (por ejemplo, Li o MgX, donde X es un halógeno), opcionalmente en presencia de un catalizador de metal de transición apropiado (por ejemplo, Cu, Ni). Alternativamente, los compuestos descritos en esta invención se preparan en varios pasos de derecha a izquierda: C + D, seguido por B + CD, seguido por A + BCD, utilizando los mismos enfoques sintéticos según lo descrito anteriormente, aunque en una secuencia diferente. También, cuando el proceso de formación de enlace entre cualquiera de los dos fragmentos es generalmente compatible con el resto de la molécula, los compuestos son sintetizados a través de un enfoque por pasos de izquierda a derecha: A + B, seguido por AB + C, seguido por ABC + D.
Usos de los compuestos de fórmula (I) Los compuestos de fórmula (I) son útiles para tratar o prevenir una afección. Por consiguiente, la presente invención provee métodos para tratar o prevenir una afección en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula (I) o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, los compuestos de fórmula (I) son útiles para tratar la congestión, síndrome metabólico, obesidad, un trastorno relacionado con la obesidad o un trastorno de déficit de cognición. En otra modalidad, los compuestos de fórmula (I) son útiles para tratar la obesidad o un trastorno relacionado con la obesidad. En otra modalidad, los compuestos de fórmula (I) son útiles para tratar la diabetes. Existen dos formas principales de diabetes: diabetes tipo I (también llamada diabetes insulino-dependiente o NIDDM) y diabetes tipo II (también llamada diabetes no insulino-dependiente o NIDDM). En una modalidad, los compuestos de fórmula (I) son útiles para tratar la diabetes tipo I. En otra modalidad, los compuestos de fórmula (I) son útiles para tratar la diabetes tipo II.
Terapia de Combinación Los presentes métodos para tratar o prevenir una afección pueden comprender además administrar uno o más agentes terapéuticos adicionales además de al menos un compuesto de fórmula (I). Los agentes terapéuticos adicionales útiles en los presentes métodos incluyen, aunque sin limitarse a, antagonistas del receptor Hi, agentes de pérdida de peso, inhibidores de HMG-CoA reductasa, inhibidores de la absorción de esterol, agentes antidiabéticos, cualquier agente útil para tratar la obesidad, un trastorno relacionado con la obesidad, cualquier agente útil para tratar el síndrome metabolico, cualquier agente útil para tratar un trastorno de déficit de cognición, o cualquier combinación de dos o más de estos agentes terapéuticos adicionales. En una modalidad, los compuestos de fórmula (I) pueden combinarse con un antagonista del receptor (es decir, los compuestos de fórmula (I) pueden combinarse con un antagonista del receptor en una composición farmacéutica, o los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse con un antagonista del receptor H^. Se sabe que numerosas sustancias químicas tienen actividad antagonista del receptor histamina H-\ y pueden utilizarse, por lo tanto, en los métodos de esta invención. Los antagonistas del receptor Hi representativos incluyen, sin limitación: astemizol, azatadina, azelastina, acrivastina, bromfeniramina, cetirizina, clorfeniramina, clemastina, ciclizina, carebastina, ciproheptadina, carbinoxamina, descarboetoxiloratadina, difenhidramina, doxilamina, dimetindeno, ebastina, epinastina, efletirizina, fexofenadina, hidroxizina, ketotifeno, loratadina, levocabastina, meclizina, mizolastina, mequitazina, mianserina, noberastina, norastemizol, picumast, pirilamina, prometazina, terfenadina, tripelennamina, temelastina, trimeprazina y triprolidina. Otros compuestos pueden evaluarse fácilmente para determinar la actividad en receptores ?t mediante métodos conocidos, incluyendo el bloqueo específico de la respuesta contráctil a histamina de íleo de conejillo de Indias aislado. Véase por ejemplo, WO98/06394 publicada el 1 9 de febrero, 1 998.
Los expertos en la técnica apreciarán que el antagonista del receptor ?t se utiliza como su dosis terapéuticamente eficaz conocida, o el antagonista del receptor H, se utiliza como su dosificación normalmente recetada. En una modalidad, dicho antagonista del receptor Hi se selecciona entre: azatadina, bromfeniramina, cetirizina, clorfeniramina, carebastina, descarboetoxi-loratadina, difenhidramina, ebastina, fexofenadina, loratadina, o norastemizol. En otra modalidad, dicho antagonista de ?t se selecciona entre loratadina, descarboetoxiloratadina, fexofenadina o cetirizina. En una modalidad, en las combinaciones anteriores de antagonistas de H3 y H1 t se trata la congestión nasal. Los agentes para la pérdida de peso incluyen supresores del apetito, potenciadores de la tasa metabólica e inhibidores de la absorción de nutrientes. Los agentes supresores del apetito útiles para tratar la obesidad o el síndrome metabólico incluyen antagonistas del receptor 1 cannabinoides (CB^ o agonistas inversas (por ejemplo, rimonabant); antagonistas de Neuropéptido Y (NPY1 , NPY2, NPY4 y NPY5); antagonistas del receptor del subtipo 5 de glutamato metabotrópico (mGluR5) (por ejemplo, 2-metil-6-(feniletinil)-piridina y 3[(2-metil-1 ,4-tiazol-4-il)etinil]piridina); antagonistas del receptor de la hormona concentradora de melanina (MCH1 R y MCH2R); agonistas del receptor de melanocortina (por ejemplo, agonistas de Melanotan-ll y Mc4r); inhibidores de la captación de serotonina (por ejemplo, dexfenfluramina y fluoxetina); inhibidores del transporte de serotonina (5HT) (por ejemplo, paroxetina, fluoxetina, fenfluramina, fluvoxamina, sertalina y imipramina); inhibidores del transporte de norepinefrina (NE) (por ejemplo, desipramina, talsupram y nomiíensina); antagonistas de grelina; leptina o derivados de los mismos; antagonistas opioides (por ejemplo, nalmefeno, 3-metoxinaltrexona, naloxona y nalterxona); antagonistas de orexina; agonistas del subtipo 3 del receptor de bombesina (BRS3); agonistas de colecistokinina-A (CCK-A); factor neurotrofico ciliar (CNTF) o sus derivados (por ejemplo, butabindide y axokine); inhibidores de la recaptación de monoamina (por ejemplo, sibutramina); agonistas del péptido 1 del tipo glucagones (GLP-1 ); topiramato; y compuesto phytopharm 57. Los potenciadores de la tasa metabólica incluyen inhibidores de acetil-CoA carboxilasa-2 (ACC2); agonistas del receptor 3 beta adrenérgico (ß3); inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa (DGAT1 y DGAT2); inhibidores de sintasa de ácido graso (FAS) (por ejemplo, Cerulenina); inhibidores de fosfodiesterasa (PDE) (por ejemplo, teofilina, pentoxifilina, zaprinast, sildenafil, amrinone, milrinone, cilostamida, rolipram y cilomilast); agonistas de la hormona tiroide ß; activadores de la proteína de desacoplamiento (UCP-1 ,2 o 3) (por ejemplo, ácido fitánico, ácido 4-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrametil-2-naftalenil)-1 -propenil]benzoico y ácido retinoico); acil-estrógenos (por ejemplo, oleoil-estrona); antagonistas de glucocorticoides; inhibidores de 1 1 -beta hidroxil esteroide deshidrogenasa tipo 1 ( 1 1 ß HSD-1 ); agonistas del receptor de melanocortina-3 (Mc3r); y compuestos de estearoíl-CoA desaturasa-1 (SCD-1 ). Inhibidores de la absorción de nutrientes incluyen inhibidores de lipasa (por ejemplo, orlistat, lipstatina, tetrahidrolipstatina, saponina del té y dietilumbeliferil fosfato); inhibidores del transportador de ácido graso; inhibidores del transportador de dicarboxilato; inhibidores del transportador de glucosa; e inhibidores del transportador de fosfato. Los compuestos específicos para utilizar en la combinación para tratar la obesidad y el síndrome metabólico incluyen rimonabant, 2-metil-6-(feniletinil)-piridina, 3[(2-metil-1 ,4-tiazol-4-il)etinil]piridina, Melanotan-ll, dexfenfluramina, fluoxetina, paroxetina, fenfluramina, fluvoxamina, sertalina, imipramina, desipramina, talsupram, nomifensina, leptina, nalmefeno, 3-metoxinaltrexona, naloxona, nalterxona, butabindide, axokina, sibutramina, topiramato, fitofarm compuesto 57, cerulenina, teofilina, pentoxifilina, zaprinast, sildenafii, amrinona, milrinona, cilostamida, rolipram, cilomilast, ácido titánico, ácido 4-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrametil-2-naftalenil)-1 -propenil]benzoico, ácido retinoico, oleoil-estrona, orlistat, lipstatina, tetrahidrolipstatina, saponina del té y dietilumbeliferil fosfato. En una modalidad, los compuestos para utilizar en la combinación para tratar la obesidad y el síndrome metabólico incluyen rimonabant, dexfenfluramina, fenfluramina, fentermina, leptina, nalmefeno, axokine, sibutramina, topiramato, fitofarm compuesto 57, oleoil-estrona y orlistat. En otra modalidad, la invención provee combinaciones de al menos un compuesto de fórmula (I) y uno o más inhibidores de HMG-CoA reductasa y/o uno o más inhibidores de la absorción de esterol de ß-lactama sustituido o azetidinona sustituida para tratar el síndrome metabólico o la obesidad. Los inhibidores de H G-CoA reductasa típicos incluyen a las estatinas tales como lovastatina, simvastatina, pravastatina, atorvastatina, fluvastatina, resuvastatina, cerivastatina, rivastatina y pitavastatina. En una modalidad, el inhibidor de HMG-CoA reductasa es simvastatina. Como se utiliza en esta invención, "inhibidor de la absorción de esterol" significa un compuesto capaz de inhibir la absorción de uno o más esteróles, incluyendo aunque sin limitarse a colesterol, fitosteroles (tales como sitosterol, campesterol, stigmasterol y avenosterol), 5a-estanoles (tales como colestanol, 5a-campestanol, 5a-sitostanol), y/o sus mezclas, cuando se administran en una cantidad terapéuticamente eficaz (esterol y/o inhibidora de la absorción de 5 -estanol) a un mamífero o ser humano. Los ejemplos no limitativos de azetidinonas sustituidas adecuadas y métodos de preparación de las mismas incluyen aquellas descritas en las Patentes de E.U.A. Nos. RE 37,721 , 5,306,817, 5,561 ,227, 5,618,707, 5,624,920, 5,631 ,365, 5,656,624, 5,627, 176, 5,633,246, 5,661 ,145, 5,688,785, 5,688,787, 5,688,990, 5,698,548, 5,728,827, 5,739,321 , 5,744,467, 5,756,470, 5,767, 1 15, 5,846,966, 5,856,473, 5,886,171 , 5,919,672, 6,093,812, 6,096,883, 6, 133,001 , 6,207,822, 6,627,757, 6,632,933, Publicaciones de Patentes De E.U.A. Nos. 2003/0105028, 2004/0180860, 2004/01 80861 , y 2004/0198700, N-sulfonil-2-azetidinonas tales como las descritas en la Patente de los Estados Unidos No. 4,983,597, 4-(2-oxoazetidin-4-il)fenox¡- alcanoatos de etilo tales como los descritos en Ram et al., Indian J. Chem. Sect. B. 29B, 12 (1990), p. 1 134-7, y difenil azetidinonas y derivados descritos en las Publicaciones de Patentes de E.U.A. Nos. 2002/0039774, 2002/0128252, 2002/0128253 y 2002/0137689, y Solicitudes Publicadas PCT Nos. WO 2002/066464, WO 04/000805, WO 04/005247, WO 04/000804, WO 04/000803, WO 04/014947, WO 04/087655, WO 05/009955, WO 05/023305, WO 05/021495, WO 05/021497, WO 05/044256, WO 05/042692, WO 05/033100, WO 05/030225, WO 05/047248, WO 05/046662, WO 05/061451 , WO 05/061452, WO 05/062824, WO 05/02897, WO 05/000353, cada una de las cuales se incorpora como referencia en esta invención. Un ejemplo de un compuesto de azetidinona sustituida adecuado es representado mediante la Fórmula (A) (ezetimibe) que aparece a continuación: o las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del compuesto de Fórmula (A). El compuesto de Fórmula (A) puede estar en forma anhidra o hidratada. Un producto que contiene compuesto ezetimibe está disponible comercialmente como formulación de ezetimibe ZETIA® de MSP Pharmaceuticals.
Los compuestos típicos para utilizar en combinación con un antagonista de H3 de esta invención para el tratamiento de un trastorno de déficit de cognición son atomoxetina y dexmetilfenidato para el tratamiento de ADHD, olanzapina, risperidona o aripiprazol para el tratamiento de la esquizofrenia, y donepezil, heptilfisostigmina, tacrina, rivastigmina o galantamina para el tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer. En una modalidad, los compuestos de fórmula (I) pueden ser coadministrados con un agente antidiabético para tratar la diabetes. Los ejemplos de agentes antidiabéticos útiles en los presentes métodos para tratar la diabetes incluyen sulfonilureas, sensibilizadores de insulina (tales como agonistas de PPAR, inhibidores de DPPIV, inhibidores de PTP-1 B y activadores de glucoquinasa), inhibidores de -glucosidasa, secretagogos de insulina, compuestos que reducen la producción de glucosa hepática, agentes contra la obesidad, agentes antihipertensivos, meglitinidas, composiciones de insulina y que contienen insulina. En una modalidad, el agente antidiabético es un sensibilizador de insulina o una sulfonilurea. Los ejemplos no limitativos de sulfonilureas incluyen glipizida, tolbutamida, gliburida, glimepirida, clorpropamida, acetohexamida, gliamilida, gliclazida, glibenclamida y tolazamida. Los sensibilizadores de insulina incluyen agonistas de PPAR-? descritos en detalle más arriba. En una modalidad, los agonistas de PPAR-? útiles son troglitazona, rosiglitazona, pioglitazona y englitazona; biguanidinas tales como metformina y fenformina; inhibidores de DPPIV tales como sitagliptina, saxagliptina, denagliptina y vildagliptina; inhibidores de PTP-1 B; y activadores de glucoquinasa. Los inhibidores de a-glucosidasa que pueden ser útiles en el tratamiento de la diabetes tipo II incluyen miglitol, acarbosa, y voglibosa. Los fármacos que reducen la producción de glucosa hepática incluyen Glucophage y Glucophage XR. Los secretagogos de insulina incluyen sulfonilurea y fármacos no de sulfonilurea tales como GLP-1 , exendina, GIP, secretina, glipizida, clorpropamida, nateglinida, meglitinida, glibenclamida, repaglinida y glimepirida. Insulina incluye todas las formulaciones de insulina, incluyendo formas de insulina de acción prolongada y de corta acción. Los ejemplos no limitativos de agentes contra la obesidad útiles en los presentes métodos para tratar la diabetes incluyen a los antagonistas de CB1 o agonistas inversos tales como rimonabant, antagonistas de neuropéptido Y, agonistas de MCR4, antagonistas del receptor de MCH, antagonistas del receptor Histamina H3 o agonistas inversos, leptina, supresores del apetito tales como sibutramina, e inhibidores de lipasa tales como xenical. Los ejemplos no limitativos de agentes antihipertensivos útiles en los presentes métodos para el tratamiento de la diabetes incluyen bloqueadores ß y bloqueadores del canal de calcio (por ejemplo diltiazem, verapamil, nifedipina, amlopidina, y mibefradil), inhibidores de ACE (por ejemplo captopril, lisinopril, enalapril, espirapril, ceranopril, zefenopril, fosinopril, cilazopril, y quinapril), antagonistas del receptor AT-1 (por ejemplo losarían, irbesartan, y valsartan), inhibidores de renina y antagonistas del receptor de endotelina (por ejemplo sitaxsentan). Los ejemplos no limitativos de meglitinidas útiles en los presentes métodos para tratar la diabetes incluyen repaglinida y nateglinida. Los ejemplos no limitativos de sensibilizadores de insulina incluyen biguanidas, tales como metformina y tiazolidindionas. En una modalidad, el sensibilizador de insulina es una tiazolidindiona. Los ejemplos no limitativos de agentes antidiabéticos que hacen más lenta o bloquean la ruptura de almidones y de ciertos azúcares y son adecuados para utilizar en las composiciones y métodos de la presente invención incluyen inhibidores de alfa-glucosidasa y ciertos péptidos para incrementar la producción de insulina. Los inhibidores de alfa-glucosidasa ayudan al cuerpo a reducir el azúcar en sangre retardando la digestión de carbohidratos ingeridos, dando como resultado de ese modo un incremento más pequeño en la concentración de glucosa en sangre luego de las comidas. Los ejemplos no limitativos de inhibidores de alfa-glucosidasa adecuados incluyen acarbosa; miglitol; camiglibosa; ciertas poliaminas según lo descrito en WO 01/47528 (incorporada aquí como referencia); voglibosa. Los ejemplos no limitativos de péptidos adecuados para aumentar la producción de insulina incluyendo amlintide (CAS Reg. No. 122384-88-7 de Amylin; pramlintide, exendina, ciertos compuestos que tienen actividad agonista del péptido 1 del tipo glucagón (GLP-1 ) según lo descrito en WO 00/07617 (incorporada en esta invención como referencia). Los ejemplos no limitativos de insulina administrable por vía oral y composiciones que contienen insulina incluyen AL-401 de Autolmmune, y las composiciones descritas en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,579,730; 4,849,405; 4,963,526; 5,642,868; 5,763,396; 5,824,638; 5,843,866; 6,153,632; 6,191 ,105; y Publicación Internacional No. WO 85/05029, cada una de las cuales se incorpora en esta invención como referencia. En una modalidad, los compuestos de fórmula (I) pueden ser coadministrados con un agente antidiabético para tratar la obesidad o un trastorno relacionado con la obesidad. Los agentes antidiabéticos útiles en los presentes métodos para tratar la obesidad o un trastorno relacionado con la obesidad incluyen, aunque sin limitarse a los agentes antidiabéticos mencionados anteriormente en esta invención. En las terapias de combinación de la presente invención, el al menos un compuesto de fórmula (I) y uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden administrarse simultáneamente (al mismo tiempo, en una forma de dosificación única o en formas de dosificación separadas) o consecutivamente (primero una y después otra, etc. . . durante un período de tiempo) en cualquier orden.
Composiciones farmacéuticas y administración Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos por esta invención, los portadores inertes, farmacéuticamente aceptables, pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y tabletas pueden estar compuestos por entre aproximadamente 5 y aproximadamente 95 por ciento de ingrediente activo. Los portadores sólidos adecuados son conocidos en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Las tabletas, polvos, sellos y cápsulas pueden utilizarse como formas de dosificación sólidas para la administración oral. Los ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables y métodos de fabricación para diversas composiciones pueden encontrarse en A. Gennaro (ed.), The Science and Practice of Pharmacy, 20 a Edición, (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo puede mencionarse agua o soluciones de agua-propilenglicol para inyección parenteral o adición de edulcorantes y agentes de la opacidad para soluciones orales, suspensiones y emulsiones. Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para la administración intranasal. Las preparaciones en aerosol adecuadas para la inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, las cuales pueden estar en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, tal como un gas comprimido inerte, por ejemplo, nitrógeno.
También se incluyen preparaciones en forma sólida las cuales tienen el propósito de ser convertidas, brevemente antes de su utilización, en preparaciones en forma líquida, para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden ser incluidas en un parche transdérmico del tipo matriz o depósito de la manera convencional en la técnica para este propósito. En una modalidad, el compuesto de fórmula (I) es administrado por vía oral. En una modalidad, la preparación farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria. En esa forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias con tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para lograr el propósito deseado. La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede variar o ajustarse entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 150 mg. En una modalidad, la cantidad por cada dosis unitaria es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 75 mg. En una modalidad, la cantidad por cada dosis unitaria es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, de acuerdo con la aplicación en particular. La dosis real empleada puede variar dependiendo de los requerimientos del paciente y de la gravedad de la afección que se está tratando. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación en particular está dentro del conocimiento de la técnica. Por razones de conveniencia, la dosificación diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día según lo requerido. La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o sus sales farmacéuticamente aceptables serán regulados de acuerdo con el criterio del médico clínico interviniente considerando factores tales como la edad, el estado y el porte del paciente así como también la severidad de los síntomas que se están tratando. Un régimen de dosificación diaria recomendado típico para la administración oral puede oscilar entre aproximadamente 1 mg/día y aproximadamente 300 mg/día. En una modalidad la dosificación diaria es de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 75 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas. Cuando la invención comprende una combinación de compuestos antagonistas de H3 y antagonistas de ??, los dos componentes activos pueden ser administrados en forma conjunta y simultánea o consecutiva, o puede administrarse una composición farmacéutica única que comprende un antagonista de H3 y un antagonista de ?t en un portador farmacéuticamente aceptable. Los componentes de la combinación pueden administrarse individualmente o en forma conjunta en cualquier forma de dosificación convencional tal como cápsula, tableta, polvo, sello, suspensión, solución, supositorio, pulverización nasal, etc. La dosificación del antagonista de Hi puede determinarse a partir de material publicado, y puede oscilar entre aproximadamente 1 y aproximadamente 1000 mg por cada dosis. En una modalidad, cuando se utilizan en combinación, los niveles de dosificación de los componentes individuales son inferiores a las dosificaciones individuales recomendadas debido al efecto ventajoso de la combinación. Cuando se deben administrar composiciones farmacéuticas antagonistas de H3 y por separado, las mismas pueden proporcionarse en un equipo que comprende en un paquete único, un contenedor que comprende un antagonista de H3 en un portador farmacéuticamente aceptable, y un contenedor separado que comprende un antagonista de - ^ en un portador farmacéuticamente aceptable, estando presente los antagonistas de H3 y H<¡ en cantidades tales que la combinación es terapéuticamente eficaz. Un equipo es ventajoso para administrar una combinación cuando, por ejemplo, los componentes deben ser administrados en diferentes intervalos de tiempo o cuando están en formas de dosificación diferentes. Similarmente, cuando la invención comprende una combinación de antagonista de H3 y otro compuesto para tratar la obesidad, un trastorno relacionado con la obesidad, síndrome metabólico o un trastorno de déficit de cognición, los dos componentes activos pueden ser administrados en forma conjunta simultánea o consecutivamente, o una única composición farmacéutica que comprende un antagonista de H3 y puede administrarse otro compuesto en un portador farmacéuticamente aceptable. Los componentes de la combinación pueden administrarse en forma individual o conjunta en cualquier forma de dosificación convencional tal como cápsula, tableta, polvo, sello, suspensión, solución, supositorio, pulverización nasal, etc. La dosificación del otro compuesto para tratar la obesidad, un trastorno relacionado con la obesidad, síndrome metabolico o un trastorno de déficit de cognición puede determinarse de material publicado, y puede oscilar entre aproximadamente 1 y aproximadamente 1000 mg por dosis.
Equipos Cuando deben administrarse composiciones farmacéuticas separadas que comprenden una antagonista de H3 y otro compuesto para tratar la obesidad, un trastorno relacionado con la obesidad, síndrome metabolico o un trastorno de déficit de cognición, pueden proporcionarse en un equipo que comprende en un envase único, un contenedor que comprende un antagonista de H3 en un portador farmacéuticamente aceptable, y un contenedor por separado que comprende un compuesto para tratar la obesidad, un trastorno relacionado con la obesidad, síndrome metabolico o un trastorno de déficit de cognición en un portador farmacéuticamente aceptable, con los antagonistas de H3 y otros compuestos que están presentes en cantidades tales que la combinación es terapéuticamente eficaz. Un equipo es ventajoso para administrar una combinación cuando, por ejemplo, los componentes deben ser administrados en diferentes intervalos de tiempo o cuando están en formas diferentes de dosificación. Los compuestos de fórmula (I) pueden ser preparados mediante los métodos generales delineados anteriormente. Los compuestos específicamente ejemplificados se prepararon según lo descrito en los ejemplos que aparecen más adelante, a partir de materiales de partida conocidos en la técnica o preparados según lo descrito más adelante. Estos ejemplos son provistos para ilustrar más aun la presente invención. Son brindados con fines ilustrativos solamente; el alcance de la invención no se debe considerar limitado de ninguna manera por los mismos.
EJEMPLOS Métodos Generales Los materiales de partida y reactivos utilizados en la preparación de los compuestos descritos están disponibles de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Wisconsin, USA) y Acros Organics Co. (Nueva Jersey, USA) o se prepararon utilizando métodos bien conocidos por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. Todos los solventes y reactivos adquiridos en el mercado fueron utilizados según se recibieron. El análisis de LCMS se realizó utilizando un espectrómetro de masas Applied Biosystems API-100 equipado con una columna Shimadzu SCL-10A LC: Altech platinum C18, 3 µ?t?, 33 mm X 7 mm ID; flujo de gradiente: 0 minutos, 10% CH3CN; 5 minutos, 95% CH3CN; 7 minutos, 95% CH3CN; 7.5 minutos, 10% CH3CN; 9 minutos, detención. La cromatografía en columna instantánea se realizó utilizando gel de sílice instantánea Selecto Scientific instantánea silica gel, malla de 32-63. La TLC analítica y preparativa se realizó utilizando placas Analtech Silica gel GF. HPLC quiral se realizó utilizando un sistema Varían PrepStar equipado con una columna Chiralpak OD (Chiral Technologies).
EJEMPLO 1 Preparación de Compuesto 1 A Paso 1 : A una suspensión agitada del compuesto 2 (20.1 g, 0.100 mol) en ter-butanol (120 mi) se agregó en porciones ter-butóxido de potasio (9.5 g, 0.084 mol). La mezcla se calentó bajo reflujo durante 30 min, proporcionando una solución homogénea, la cual se enfrió hasta 35 °C, y a la cual se agregó el compuesto 1 (12.7 g, 0.09 mol) en una sola porción. Una reacción exotérmica elevó la temperatura interna hasta 68 °C. Cuando la exotermia había cesado, la mezcla se calentó hasta reflujo durante 30 min. El solvente se eliminó bajo vacío, y el residuo se trató con agua helada, lo cual dio la formación de una fracción insoluble. El producto crudo 3 se aisló mediante filtración del sólido insoluble. El 3 en bruto (21 g, 0.0672 mol) se trató con una mezcla de HCI 2N y EtOAc, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. El material insoluble se filtró y se lavó completamente con agua y EtOAc para proporcionar 18.1 g de la sal HCI de compuesto 3, pf 287-289 °C. La sal HCI se agitó en una mezcla de NaOH 1 N (150 mi) y DCM (250 mi) hasta que todos los sólidos se disolvieron. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y se secó (MgS04 anhidro). El agente de secado se filtró, y el filtrado se separó del solvente bajo vacío para dar 15.7 g de la forma de base libre del compuesto 3 como un sólido beige.
Paso 2 Una solución de compuesto 3 (9.0 g, 28.8 mmol) en DMF caliente (40 mi) se diluyó con EtOH (120 mi). La solución se enfrió hasta temperatura ambiente, y a ello se agregó media cucharadita de pasta de níquel Raney (50% de agua). La mezcla resultante se hidrogenó a 238 kPa (35 psi) hasta que se niveló la captación de hidrógeno. El catalizador gastado se filtró a través de una almohadilla de celite, y el filtrado se concentró bajo vacío. El residuo se repartió entre agua y Et2O:EtOAc (1 :1 ). El extracto orgánico se lavó con agua, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró bajo vacío para proporcionar 7.8 g del compuesto 4 como jarabe, el cual se utilizó sin purificación en el siguiente paso.
Paso 3 Una mezcla agitada del compuesto 4 (3.5 g, 12.4 mmol), K2CO3 anhidro (1 .87 g, 13.5 mmol) y 2-cloro-3-nitropiridina (1 .97 g, 12.4 mmol) en tolueno anhidro (50 mi) se calentó bajo reflujo durante 18 h. La TLC reveló una mezcla de material de partida y producto. Por lo tanto, se introdujeron cantidades adicionales de 2-cloro-3-nitropiridina (0.5 g) y K2CO3 anhidro (0.5 g), y calentamiento bajo reflujo se continuó durante otras 18 h. Después de enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla se trató con agua helada y se extrajo con tolueno. Los extractos de tolueno combinados se lavaron sucesivamente con NaOH acuoso 0.5N y agua, y luego se trataron con HCI 0.5N (200 mi). El precipitado rojo el cual se formó se filtró para proporcionar 3.3 g de la sal HCI en bruto del compuesto 5. La fase acuosa ácida se separó, se lavó con EtOAc y se basificó con NaOH acuoso al 10%. El precipitado rojo resultante se filtró y se lavó con agua para proporcionar 1 .3 g de la forma de base libre del compuesto 5. Una mezcla de sal HCI (3.2 g) y base libre (1 .3 g) se repartió entre NaOH 0.5N y DCM. La fase orgánica se lavó con agua y se secó (MgS04 anhidro). El agente de secado se filtró, y el filtrado se concentró bajo vacío para proporcionar 4.5 g de la forma de base libre del compuesto 5, la cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación.
Paso 4 Una solución de compuesto 5 (2.2 g, 5.5 mmol) en DMF caliente (30 mi) se diluyó con EtOH (60 mi). La solución se enfrió hasta temperatura ambiente, y a ello se agregó media cucharadita de pasta de níquel Raney (50% de agua). La mezcla resultante se hidrogenó a 299.2 kPa (44 psi) hasta que se niveló la captación de hidrógeno. El catalizador gastado se filtró a través de una almohadilla de célite, y el filtrado se concentró bajo vacío. El aceite residual se repartió entre agua y EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró bajo vacío para producir un sólido que se trituró con hexano. La filtración dio 1 .58 g del compuesto 6. MH+ 375 Paso 5 A una solución agitada del compuesto 6 (0.59 g, 1 .58 mmol) en 90% EtOH (35 mi) se agregó disulfuro de carbono (0.5 mi). La solución resultante se calentó bajo reflujo durante 18h, y luego se concentró bajo vacío hasta un residuo sólido, el cual se trituró con agua y se filtró. El producto en bruto se cristalizó a partir de EtOH para proporcionar 0.139 g del compuesto del título. MH+ 417 EJEMPLO 2 Preparación del compuesto 2A A una solución agitada del compuesto 1 A (0.1 g, 0.24 mmol) y NaOH en polvo (24 mg, 0.6 mmol) en MeOH (10 mi) se agregó dimetilsulfato (38 mg, 0.3 mmol). Luego de agitar a temperatura ambiente durante 1 8 h, la mezcla de reacción se diluyó con agua y el sólido rosado insoluble se filtró. El sólido se cristalizó a partir de EtOAc-hexano (incluyendo tratamiento con carbono de decoloración) para proporcionar 38 mg del compuesto del título como un sólido de color crema. MH+ 431 EJEMPLO 3 Preparación del compuesto 3A Paso 1 A una solución enfriada con hielo y agitada del compuesto 6 (0.73 g, 1 .95 mmol) y Et3N (2.0 mi) en DCM seco (30 mi) se agregó clorhidrato de cloruro de picolinoílo (0.38 g, 2.15 mmol) en unas pocas porciones. La agitación a ~5 °C se mantuvo durante 5 min, luego se continuó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se trató con agua helada, y la fase orgánica se separó y se lavó con agua, se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y se concentró hasta un residuo viscoso, el cual contenía material de partida no cambiado significativo, de acuerdo con TLC. Por lo tanto, este residuo (0.85 g) se disolvió en DCM seco (30 mi), y a esta solución se agregaron clorhidrato de cloruro de picolinoílo (0.38 g, 2.15 mmol) y Et3N (1 mi). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se trató con agua, y la fase orgánica se separó y se lavó con agua, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró hasta un residuo viscoso, el cual se purificó utilizando cromatografía en columna instantánea en gel de sílice, eluyendo con DC -MeOH (95:5) para proporcionar el compuesto 7 como un vidrio (810 mg). MH+ 480 Paso 2 A una solución agitada del compuesto 7 (0.55 g, 1 .15 mmol) en EtOH (20 mi) se agregó por goteo H2SO4 concentrado (2.5 mi). La solución se calentó bajo reflujo durante 18 h, y luego se vertió en agua helada, se basificó con NaOH acuoso al 25% y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron (MgS04 anhidro) y se filtraron. El filtrado se concentró bajo vacío para proporcionar un residuo viscoso, que se purificó utilizando cromatografía en columna instantánea en gel de sílice, eluyendo con EtOAc-MeOH (97:3) para proporcionar compuesto del título como un sólido beige (140 mg). MH 62 EJEMPLO 4 Preparación del compuesto 4A A una mezcla agitada de ter-butóxido de potasio (19 g, 0.169 mol) y compuesto 8 (32.7 g, 0.162 mol) en ter-butanol (200 mi) a 50 °C se agregó el compuesto 1 (25.2 g, 0.178 mol) en una porción. Luego de calentamiento bajo reflujo durante 0.5 h, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con éter y se trató con agua. La fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre MgS04 anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró hasta obtener un sólido el cual se trituró con hexano y se filtró para dar 42 g del compuesto 9.
Paso 2 Una suspensión del compuesto 9 (20 g, 0.062 mol) en DMF (40 mi) y EtOH (130 mi) se mezcló con media cucharadita de níquel Raney al 50% (suspensión acuosa) y se hidrogenó a 258.4 kPa (38 psi) durante 0.5 h. El catalizador gastado se separó por filtración, y el filtrado se concentró hasta obtener un sólido el cual se trituró con éter-hexano (1 :2) y se filtró para producir 17 g del compuesto 10.
Paso 3: Una mezcla agitada del compuesto 10 (sal HCI) (4.28 g, 13 mmol), carbonato de potasio anhidro (3.87 g, 28 mmol), 2-cloro-3-nitropiridina (2.06 g, 13 mmol) y Nal (0.1 g) en tolueno (80 mi) se calentó bajo reflujo durante 48 h. Luego de enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla se trató con agua y se extrajo con éter. Los extractos de éter se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO4 anhidro, y se filtraron. El filtrado se concentró hasta obtener un sólido el cual se trituró con éter- hexano (1 :2) y se filtró para dar 5 g del compuesto 11.
Paso 4 Una solución de compuesto 11 (5 g, 12 mmol) en THF (60 mi) y ter-butanol (40 mi) se hidrogenó en presencia de 3 g de Níquel Raney al 50% a 170 kPa (25 psi) durante 18 h. El catalizador gastado se separó por filtración, y el filtrado se concentró hasta obtener un sólido que se purificó utilizando cromatografía en gel de sílice con EtOAc-CH2CI2 (1 .5:8.5) para producir 3 g del compuesto 12.
Paso 5 A una solución agitada del compuesto 12 (1 1 .87 g, 4.87 mmol) y Et3N (1 .5 mi) en DCM (30 mi) se agregó clorhidrato de cloruro de picolinoílo (0.87 g, 4.87 mmol) en unas pocas porciones. Luego de agitación a temperatura ambiente durante 18 h, la mezcla se trató con agua y la fase orgánica se separó. La solución orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y se concentró hasta obtener un residuo vitreo (2.4 g, ESI-MS: MH+ 490). Este residuo (1 g, 2.05 mmol) en EtOH- H2SO4 conc. (5:1 , 24 mi) se calentó bajo reflujo durante 18 h, se diluyó con agua helada, se basificó con NaOH acuoso al 50% y se extrajo con DCM. Se concentraron los extractos orgánicos hasta un vidrio, que se purificó utilizando cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con amoníaco metanólico 7N -DCM (3:47) para producir 0.47 g del compuesto 23 (como un vidrio).
Paso 6: Una mezcla del compuesto 13 (0.43 g, 1.16 mmol), N-BOC-2-aminopiridina-4-carbaldehidoaldehído (para la preparación, véase WO2002032893) (0.284 g, 1 .28 mmol) y NaBH(OAc)3 (0.81 g, 3.84 mmol) en DCM anhidro (40 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla se trató con agua, y la fase orgánica se separó y se concentró hasta sequedad in vacuo. El residuo sólido se trituró con una mezcla de EtOAc y una solución acuosa al 1 % de ácido maleico (40 mi). Los sólidos insolubles se filtraron y se lavaron con EtOAc y agua para proporcionar 0.31 g de la sal maleato del compuesto 4.
Paso 7 Una solución de la sal maleato de 14 (300 mg, 0.432 mmol) en una mezcla de DCM (2 mi) y TFA (2 mi) se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, y luego se concentró bajo vacío. El residuo viscoso se basificó con NaOH 0.1 N, y el sólido insoluble resultante se cristalizó a partir de 5% MeOH- DCM y éter para proporcionar 0.138 g del compuesto del título. MH+ 478 EJEMPLO 5 Preparación del compuesto 5A Una mezcla agitada del compuesto 10 (sal HCI) (12.0 g, 41 mmol), carbonato de potasio anhidro (6.80 g, 49 mmol) y 2.5- dífluoronitrobenceno (7.17 g, 45 mmol) en tolueno secado con tamiz molecular (120 mi) se calentó bajo reflujo durante 48 h. Luego de enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla se trató con agua helada y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre MgS04 anhidro, se filtraron y concentraron bajo vacío hasta un jarabe, el cual se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice. La elución con DCM, seguida por DCM-MeOH (98:2) proporcionó 4.5 g del compuesto 15 como un jarabe rojo.
Paso 2: 15 - FO TL 66 NH2 Una solución de compuesto 15 (4.4 g, 12 mmol) en DMF caliente (20 mi) se diluyó con EtOH (80 mi). La solución se enfrió en un baño de agua helada, y a ello se agregó media cucharadita de pasta de níquel Raney (50% de agua). La mezcla resultante se hidrogenó a 224.4 kPa (33 psi) durante 18 h. El catalizador gastado se separó por filtración y el filtrado se concentró bajo vacío. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con éter. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre gS04 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró bajo vacío hasta obtener un residuo sólido, el cual se trituró con hexano. La filtración proporcionó 3.4 g del compuesto 16.
Paso 3 Una solución de compuesto 16 (1 .85 g, 4.6 mmol) y tiocarbonildiimidazol (90%; 1 .0 g, 5 mmol) en THF anhidro (30 mi) se calentó bajo reflujo durante 18 h. El solvente se eliminó bajo vacío. El residuo se trituró con 5% HCI en un baño de agua helada. El sólido insoluble se filtró, se disolvió en EtOH (300 mi), se lavó con agua y se secó (MgSO anhidro). El agente de secado se filtró, y el filtrado se separó del solvente bajo vacío. El residuo sólido se trituró con hexano y se filtró para proporcionar 1 .98 g del compuesto 17.
Paso 4 A una mezcla agitada del compuesto 17 (1 g, 2.25 mmol) y NaOH en polvo (0.185 g, 4.6 mmol) en MeOH (20 mi) se agregó dimetilsulfato (0.29 g, 2.3 mmol). Luego de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla de reacción se repartió entre agua y éter de dietilo. Los extractos combinados se lavaron sucesivamente con 5% NaOH acuoso y agua, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se separó del solvente in vacuo para proporcionar 1 g del compuesto 28 como un vidrio.
Paso 5 Una solución de compuesto 18 (1 g, 2.19 mmol) y TFA (10 mi) en DCM (15 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío. El residuo se repartió entre NaOH acuoso 0.5N y éter de dietilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y se secaron sobre MgSO4 anhidro. El agente de secado se filtró, y el filtrado se separó del solvente bajo vacío para proporcionar 0.88 g del compuesto 19 como un jarabe.
Paso 6 A una solución agitada del compuesto 19 (0.15 g, 0.42 mmol) en DCM anhidro (20 mi) se agregó 2-aminopirimidina-5-carbaldehído (véase WO2002032893) (0.062 g, 0.5 mmol), seguido por NaBH(Oac)3 (0.32 g, 1 .5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante ~5 días y luego se repartió entre NaOH acuoso 0.5 N y DCM. El extracto orgánico se concentró in vacuo hasta un residuo sólido, que se purificó utilizando cromatografía en columna instantánea en gel de sílice, eluyendo con DCM-MeOH (96:4) para proporcionar el compuesto del título como un vidrio (102 mg). Una solución de esta forma de base libre del compuesto del título (0.215 mmol) en EtOAc se mezcló con una solución de ácido maleico (25 mg, 0.215 mmol) en EtOAc. La mezcla se enfrió en un baño de agua helada. El precipitado resultante se filtró para proporcionar la forma de sal maleato del compuesto del título. MH+ 465 EJEMPLO 6 Preparación del compuesto 6A 6A El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 5, paso 6, excepto que piridazina-4-carbaldehído (ver WO2002032893) se utlizó en lugar de 2-aminopirimidina-5-carbaldehído. MH+ 450 EJEMPLO 7 Preparación del compuesto 7A Paso 1 El compuesto 20 se preparó a partir del compuesto 10 y 2.5-dicloro-3-nitropirid'ina utilizando el método expuesto en el ejemplo 6, paso 1 .
Paso 2 El compuesto 20 se convirtió en el compuesto del título utilizando los métodos expuestos en el Ejemplo 5, pasos 2-5, seguido por procedimientos del Ejemplo 4, pasos 6 y 7.
EJEMPLO 8 Preparación del compuesto 8A Paso 1 Una solución de óxido de trifenilfosfina (2.8 g, 10 mmol) en DCE seco (15 mi) se enfrió hasta 0 °C en un baño de agua helada, y a eso se agregó, por goteo con agitación, una solución de anhídrido tríflico (0.85 mi, 5 mmol) en DCE seco (15 mi). Se formó un precipitado, y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 15 min antes de agregar una solución de ácido picolínico (0.3 g, 2.5 mmol) y compuesto 16 (0.8 g, 2 mmol) en DCE seco (10 mi), junto con unas pocas gotas de Et3N. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min, luego a temperatura ambiente durante 18 h. antes de vertido en agua y basificar con NaHCO3 acuoso 5%. La mezcla acuosa se extrajo con DCM. El extracto orgánico se lavó con agua y se secó sobre MgS04 anhidro. El agente de secado se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró bajo vacío hasta un jarabe verde oscuro, el cual se sometió a cromatografía en columna instantánea en gel de sílice, eluyendo primero con EtOAc-hexano (1 :1 ) (para eliminar el óxido de trifenilfosfina), luego con DCM-amoníaco metanólico 7N (97:7) para proporcionar un producto parcialmente purificado. Este material se sometió nuevamente a cromatografía instantánea, eluyendo con DCM-amoníaco metanólico 7N (95:5) para proporcionar 230 mg del compuesto 21 como un vidrio.
Paso 2: El compuesto 21 se convirtió en el compuesto del título utilizando el procedimiento del Ejemplo 5, paso 6. MhT 496 EJEMPLO 9 Preparación del compuesto 9A 9A Paso 1 A una suspensión agitada de triíenilfosíina soportada por polímero (8.0 g, 24 mmol) en DCM anhidro (80 mi) a 0 °C se agregó DEAD (3.2 g, 18 mmol) por goteo durante ~3 min. Esto fue seguido por la adición por goteo durante 30 min de una solución de 4-ciano-4'-hidroxibifenilo (3.2g, 15 mmol) y 8 (3.15 g, 15 mmol) en DCM anhidro (100 mi). El baño de enfriamiento se eliminó, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El material insoluble se eliminó mediante filtración a través de una almohadilla de célite. El filtrado se concentró bajo vacío. El residuo se trató con NaOH acuoso 0.5N y DCM, y la emulsión resultante se filtró para proporcionar dos fases separables. La capa orgánica se separó y se lavó con agua, se secó (MgSO4 anhidro) y se filtró. El filtrado se concentró bajo vacío para proporcionar un residuo viscoso el cual se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice. La elución con DCM proporcionó 2.81 g del compuesto 22.
Paso 2 El compuesto 22 se convirtió en el compuesto del título utilizando procedimientos del Ejemplo 5, pasos 5 y 6. MH+ 386 EJEMPLO 10 Preparación del compuesto 10A Paso 1 A una mezcla enfriada con hielo, agitada de 4,6-dicloro-5-nitropirimidina (5.30 g, 27.4 mmol) y K2CO3 (7.56 g, 54.8 mmol) en THF (60 mi) se agregó lentamente una solución de compuesto 10 en THF (60 mi) durante 20 min. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 h. Luego, la mezcla de reacción se trató con DCM (60 mi) y agua (20 mi). El material insoluble se filtró, y las capas del filtrado se separaron. La capa acuosa se extrajo con una segunda porción de DCM (40 mi). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (30 mi), se secaron sobre MgS04 anhidro, se filtraron y concentraron bajo vacío. El residuo se purificó utilizando cromatografía instantánea, eluyendo con DCM-EtOAc (8:1 ) para proporcionar 9.82 g del compuesto 23 como un sólido naranja brillante.
Paso 2 A una solución de compuesto nitro 23 (1 1.5 g, 25.5 mmol) en EtOH (250 mi) se agregó catalizador de hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (1 .5 g), y la mezcla resultante se hidrogenó durante 16 h en un aparato agitador Parr a una presión inicial de 272 kPa (40 psi). El catalizador se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró bajo vacío para proporcionar un sólido gris oscuro, el cual se trituró con EtOH. La filtración proporcionó -7.9 g del compuesto 24 en forma de un sólido gris considerado suficientemente puro para utilizar en el siguiente paso.
Paso 3 A una solución agitada del compuesto 24 (5.0 g, 13.0 mmol) y Et3N (3.6 mi, 26.0 mmol) en DCM (50 mi), mantenido a 0 °C en un baño de agua helada, se agregó lentamente por medio de embudo de goteo anhídrido pentafluorpropiónico (2.66 mi, 13.6 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 h, luego a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío, y el residuo se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con DCM-amoníaco metanolico 2N (12:1 ), para proporcionar 6.53 g del compuesto 25 como un sólido marrón oscuro, que contenía algo de Et3N, aunque suficientemente puro para utilizar en el siguiente paso.
Paso 4: Una mezcla agitada del compuesto 25 (6.00 g, 1 1 .3 mmol) y reactivo de Eaton (7.7% en peso de P205 en ácido metanosulfónico) (50 mi) se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo (-30 g) y se basificó hasta pH 10 mediante lenta adición de NaOH acuoso al 50%. La mezcla alcalina se extrajo con DCM (2 x 200 mi). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (100 mi) y se secaron sobre MgS0 anhidro. Se filtró el agente de secado, y el filtrado se separó del solvente bajo vacío. El residuo se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con DCM-amoníaco metanolico 2N (12:1 ), para proporcionar 2.84 g del compuesto 26 como un sólido amarillo.
Paso 5 Una solución de compuesto 26 (200 mg, 0.484 mmol) y N-BOC- 2-aminop¡ridina-4-carbaldehidoaldehído (ver WO2002032893) (129 mg, 0.581 mmol) en DCM (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h antes de agregar NaBH(Oac)3 (205 mg, 0.968 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, y luego se lavó sucesivamente con NaOH acuoso 1 N (10 mi) y salmuera (10 mi). Los extractos combinados se secaron sobre MgS04 anhidro. Se filtró el agente de secado, y el filtrado se separó del solvente bajo vacío. El residuo se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con DCM-amoníaco metanólico 2N (20:1 ), para proporcionar 315 mg del compuesto 27 como un sólido amarillo.
Paso 6 A una solución agitada del compuesto 27 (300 mg, 0.484 mmol) en DCM anhidro (8 mi) se agregó TFA (2.0 mi), y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 mi) y se trató con una mezcla 1 :1 (v/v) de NH4OH concentrado y agua (6 mi). Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con DCM (8 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y concentraron bajo vacío. El residuo se purificó utilizando cromatografía instantánea, eluyendo con DCM-amoníaco metanólico 2N (16:1 ), para proporcionar 175 mg de la forma de base libre del compuesto del título en forma de un sólido de color crema. Esta base libre se disolvió en EtOH (0.5 mi), solución a la cual se agregó ácido maleico (75 mg, 2 eq). La solución resultante se concentró in vacuo, y el residuo se cristalizó a partir de EtOH para proporcionar la forma de sal de bis-maleato del compuesto del título en forma de un sólido blancuzco. MH+ 520 EJEMPLO 11 Preparación del compuesto 11 A 11 A Paso 1 : A una mezcla agitada de ter-butóxido de potasio (1 1 .8 g, 105 mol) y compuesto 8 (22.5 g, 1 10 mol) en ter-butanol (150 mi) a 50 °C se agregó 3.4.5-trifluornitrobenceno (18.0g, 102 mmol) en una porción. La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con éter (400 mi) y se trató con agua (250 mi). Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con un segundo volumen (200 mi) de éter. Los extractos combinados se lavaron con salmuera (200 mi), se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y concentraron hasta un residuo que se purificó utilizando cromatografía instantánea, eluyendo con EtOAc-hexanos (1 :4), para proporcionar 33.2 g del compuesto 28 como un sólido amarillo claro. Paso 2 A una solución de compuesto nitro 28 (30.0 g, 83.8 mmol) en EtOH (100 ml)-THF (300 mi) se agregó níquel Raney (2800; suspensión en agua; 10 g), y la mezcla resultante se hidrogenó durante 16 h en un aparato agitador Parr a una presión inicial de 238 kPa (35 psi). El catalizador se eliminó mediante filtración y se lavó con EtOH. El filtrado y los enjuagues se combinaron y concentraron bajo vacío, y el residuo se purificó utilizando cromatografía instantánea, eluyendo con EtOAc-hexanos (1 : 1 ) para proporcionar 26.8 g del compuesto 29 como un sólido blanco.
Paso 3 Una mezcla de 2-cloro-3-nitropir¡dina (3.95 g, 25 mmol), compuesto 29 (8.20g, 25 mmol], K2C03 (6.90 g, 50 mmol), acetato de paladio (224 mg, 1 mmol) y BINAP (622 mg, 1 mmol) en tolueno (80 mi) se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió entre EtOAc (300 mi) y agua (150 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con una segunda porción de EtOAc (100 mi). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (150 mi), se secaron sobre MgS04 anhidro, se filtraron y concentraron bajo vacío. El residuo se purificó utilizando cromatografía instantánea, eluyendo con EtOAc-hexanos (1 :4) para proporcionar 9.23 g de compuesto nitro 30 como un sólido naranja brillante.
Paso 4 A una solución de compuesto nitro 30 (9.20 g, 20.4 mmol) en EtOH (50 ml)-THF (200 mi) se agregó níquel Raney (2800; suspensión en agua; 3.0 g), y la mezcla resultante se hidrogenó durante 16 h en un aparato agitador Parr a una presión inicial de 272 kPa (40 psi). El catalizador se eliminó por filtración, y se lavó con EtOH. El filtrado y los enjuagues se combinaron y concentraron bajo vacío, y el residuo se purificó utilizando cromatografía instantánea, eluyendo con EtOAc-hexanos (1 : 1 ) para proporcionar 6.02 g del compuesto 31 como un sólido rojo suficientemente puro para utilizar en el siguiente paso.
Paso 5: A una mezcla agitada del compuesto 31 (2.50 g, 5.95 mmol) y Et3N (1.66 mi, 7.15 mmol) en DCM (30 mi), mantenida a 0 °C en un baño de agua helada, se agregó en pequeñas porciones clorhidrato de cloruro de 2-picolinoílo (1 .28 g, 7.15 mmol). La mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 mi), se lavó sucesivamente con NaOH acuoso 1 N (20 mi) y salmuera (20 mi), se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y concentró bajo vacío. El residuo se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con EtOAc-hexanos (3:4), para proporcionar 2.70 g del compuesto 32 en forma de un sólido tostado claro.
Paso 6 Se agregó H2SO4 concentrado (1 mi) a una solución de compuesto 32 en EtOH (5 mi). La mezcla de reacción se agitó en un baño de aceite mantenido a 85 °C durante 20.5 h, tiempo en el cual se agregó una segunda porción de H2SO concentrado (1 mi). La agitación a 85 °C se mantuvo durante 19.5 h adicionales. Luego, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se trató con NaOH acuoso al 50% (25 mi) y se extrajo con DCM (2 x 20 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto en bruto 33, que se purificó utilizando cromatografía instantánea, eluyendo con DCM-amoníaco metanólico 2N (12:1 ) para proporcionar 150 mg del compuesto 33 como un sólido de color crema suficientemente puro para utilizar en el siguiente paso.
Paso 7 El compuesto 33 se convirtió en el compuesto del título utilizando procedimientos del Ejemplo 10, pasos 5 y 6. MH+ 514 EJEMPLO 12 Preparación del compuesto 12A 12A Paso 1 : A una solución agitada del compuesto 31 y Et3N (2.0 mi, 14.3 mmol) en DCM (40 mi), mantenida a 0 °C en un baño de agua helada, se agregó anhídrido trifluoracético (1.15 g, 8.58 mmol). La mezcla de reacción se concentró bajo vacío, y el residuo se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con EtOAc-hexanos (3:2), para proporcionar 3.56 g del compuesto 34 como un sólido espumoso rojo.
Paso 2 El compuesto 35 se convierte en el compuesto del título utilizando los procedimientos del Ejemplo 10, pasos 4 - 6. MH+ 505 EJEMPLO 13 Preparación del compuesto 13A 13A Una solución de diamina 12, ácido 3.5-difluorpicolínico (1 .14 g, 7.16 mmol), HOBT (1 .32 g, 9.75 mmol), EDC (1 .86 g, 9.75 mmol) y DIPEA (5.0 mi, 28.7 mmol) en DCM (50 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Luego, la mezcla de reacción se lavó sucesivamente con NaOH acuoso 1 N (30 mi) y salmuera (30 mi) y se secó (MgSO4 anhidro). El agente de secado se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró bajo vacío. El residuo se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con EtOAc-hexanos (3:4), para proporcionar 3.30 g del compuesto 35 como un sólido pardo.
Paso 2 Una mezcla agitada del compuesto 35 (800 mg, 1 .52 mmol) y etilenglicol (8 mi) en un recipiente de presión de vidrio sellado (Chemglass) se calentó a 120 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y luego se repartió entre EtOAc (50 mi) y agua (40 mi). La capa acuosa se extrajo con un segundo volumen de EtOAc (30 mi). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4 anhidro. Se filtró el agente de secado, y el filtrado se separó del solvente bajo vacío. El residuo se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con un gradiente escalonado de DCM-acetona (20:1 -> 6:1 ), para proporcionar 210 mg del compuesto 36 como un sólido espumoso amarillo claro.
Paso 3 A una solución agitada del compuesto 36 (210 mg, 0.414 mmol) en DCM anhidro (4 mi) se agregó TFA (1 .0 mi), y la agitación continuó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 mi) y se trató con una mezcla 1 :1 (v/v) de NH4OH concentrado y agua (6 mi). Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con DCM (6 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró bajo vacío para proporcionar 167 mg del compuesto 37 como un sólido espumoso blanco.
Paso 4 El compuesto 37 se convirtió en el compuesto del título utilizando los procedimientos del Ejemplo 10, pasos 5 y 6. MH+ 514 EJEMPLO 14 Preparación del compuesto 14A 14A A una solución agitada de er-butilnitrito (55.2 mi, 466 mmol) y Cu(M)CI2 anhidro (50.0 g, 372 mmol) en CH3CN (500 mi), mantenida a 70 °C, se agregó 2-amino-5-cloro-3-nitrobenceno 38 (53.6 g, 310 mmol) en porciones durante 30 min. La mezcla pasó de tener un color verdoso a marrón, y se observó evolución se gas. La agitación a 70 °C se continuó durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre HCI acuoso al 20% (400 mi) y éter de dietilo (1 I). Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (500 mi). Los extractos combinados se lavaron sucesivamente con HCI acuoso al 20% (200 mi) y salmuera (300 mi), se secaron sobre MgS04 anhidro, se filtraron y concentraron bajo vacío. El residuo se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con EtOAc-hexanos (1 :4), para proporcionar 17.3 g del compuesto 39 como un aceite amarillo, el cual cristalizó espontáneamente luego de reposo a temperatura ambiente.
Paso 2: Una mezcla de derivado de piridina 39 (15.0 g, 78.1 mmol), compuesto 10, K2CO3 (21 .5 g, 156 mmol) y Kl (1 g) en tolueno (200 mi) se calentó a 1 10 °C durante 8 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió con DCM (500 mi) y agua (400 mi). Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con una segunda porción de DCM (300 mi). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (250 mi), se secaron sobre MgSO anhidro, se filtraron y concentraron bajo vacío para proporcionar 35.3 g del compuesto 40 como un sólido rojo oscuro.
Paso 3 El compuesto 40 se convirtió en el compuesto del título utilizando la siguiente secuencia de procedimientos: Ejemplo 1 1 , pasos 4 y 5, seguido por el Ejemplo 13, pasos 2 y 3, seguido por el Ejemplo 10, pasos 5 y 6. MH+ 512 EJEMPLO 15 Preparación del compuesto 15A 15A Paso 1 A una solución de N-BOC-piperazina 41 (3.8 g, 20.6 mmol) y 4-acetilpiridina 42 (2.0 g, 16.5 mmol) en CICH2CH2CI (15 mi) se agregaron Ti(OPr)4 (5.9 g, 20.6 mmol) y tamices moleculares de 3Á. Después de agitar a temperatura ambiente bajo N2 durante 2h y a 60°C durante otras 2h, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se agregaron Na(OAc)3BH (4.9 g, 21 .4 mmol) y CICH2CH2CI (85 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 72h. Se agregó solución saturada acuosa de NaHCO3 a la mezcla para formar el sólido. Luego la mezcla se filtró a través de célite, el filtrado se extrajo con DCM, se secó sobre Na2S04, se concentró en vacío, y se purificó utilizando cromatografía instantánea para dar 3.0 g de 43.
Paso 2 A una solución de 43 (3.0 g, 10.3 mmol) en DCM (60 mi) se agregó HCI 4N en 1 .4-dioxano (15.4 mi, 61 .8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20h. El solvente se eliminó en vacío para dar 3.6 g de 44 en bruto.
Paso 3 A una solución de 44 (0.66 g, 2.2 mmol) en DCM (20 mi) se agregaron ácido bifenil-4-carboxílico (0.42 g, 2.0 mmol), DIPEA (1 .75 mi, 10.0 mmol), y PyBOP (1 .04 g, 2.0 mmol). Después de agitación a temperatura ambiente bajo N2 durante 20h, la mezcla se extrajo con DCM y NaHC03 acuoso saturado. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se concentraron en vacío, y se purificaron utilizando cromatografía instantánea para dar 0.7 g del compuesto del título. MH+ 372 EJEMPLO 16 Preparación de compuestos 16A y 16B 45 Una mezcla de fenol 45 (0.61 g, 5.0 mmol), piperldinol 8 (1 .00 g, 5.0 mmol), 1 ,1 '-(azodicarbonil)dipiper¡d¡na (1 .77 g, 7.0 mmol) y tributilfosfina (1.74 ml, 7.0 mmol) se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sometió a elaboración acuosa - extracción con EtOAc, seguido por cromatografía instantánea (DCM) para producir 0.36 g del compuesto 46 como un aceite incoloro.
Paso 2: Una solución de 2-bromo-5-fluorpiridina (0.29 g, 1 .63 mmol) en tolueno (6 ml) se agregó lentamente a una solución de n-BuLi (2.5M en hexanos; 0.7 mi, 1 .75 mmol) en tolueno (10 mi) enfriada hasta -78 °C y la mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min. Se agregó una solución de aldehido 46 (0.36 g, 1 .16 mmol) en tolueno (5 mi) y la mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 2 h. Se templó con AcOH a -78 °C y se diluyó con agua. El producto se extrajo con DCM y la capa orgánica se secó sobre Na2S0 . La purificación por cromatografía instantánea (0-1 % MeOH/DCM) proporcionó 0.30 g de alcohol 47 como un aceite amarillo.
Paso 3 A una solución de alcohol 47 (0.30 g, 0.74 mmol) en DCM (6 mi) se agregó solución acuosa saturada de NaHCO3 (0.75 g, 0.89 mmol) y NaBr (0.004 g, 0.037 mmol). La mezcla se enfrió hasta 0 °C y se agregó TEMPO (0.001 g, 0.007 mmol) seguido por 0.7 M (2.5 mi, 1 .48 mmol) blanqueador comercial (NaOCI) en porciones durante 15 min. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min y se templó con solución acuosa saturada de Na2S2O3. El producto se extrajo con DCM y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. La purificación por cromatografía instantánea (0-0.5% MeOH/DCM) proporcionó 0.20 g de 48 como un sólido blanco.
Paso 4 A una solución de 48 (0.19 g, 0.47 mmol) en piridina (1 mi) se agregó clorhidrato de metoxilamina (0.072g; 0.095 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante toda la noche. Se eliminó la piridina y se agregó solución acuosa saturada de NaHCO3. El producto se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar 0.2038 g (100%) del producto en bruto (mezcla de oximas 49A y 49B) como un sólido amarillento. La separación de dos isómeros se realizó por HPLC (OD chiralpak; 5 % IPA/hexanos con 0.1 DEA; 15 ml/min) para producir 0.044 g de E-oxima 49A como un aceite transparente y 0.056 g de Z-oxima 49B como un sólido blanco.
Paso 5 Los compuestos 49A y 49B se convirtieron en los compuestos 16A (MH+ 436) y 16B (MH+ 436), respectivamente, utilizando los procedimientos del Ejemplo 13, paso 3, seguido por el Ejemplo 10, pasos 5 y 6.
EJEMPLO 17 Preparación del compuesto 17A 17A Paso 1 : El compuesto 50 se preparó a partir de 2-bromopiridina y metil 4-formilbenzoato utilizando el procedimiento del Ejemplo 16A, paso 2, excepto que THF se utilizó en lugar del tolueno como el solvente. A una solución de 50 (1 .3 g; 5.33 mmol) en dioxano (50 mi) se agregó MnO2 (2.32 g, 26.6 mmol) y H2SO4 conc. (0.2 mi). La mezcla de reacción se agitó a 75°C durante toda la noche, se enfrió, se diluyó con MeOH y se filtró. El precipitado se lavó repetidamente con MeOH y DCM, y el filtrado se combinó y concentró para producir 0.50 g de cetona 51.
Paso 2: Una mezcla de 51 (0.50 g, 2.1 mmol) y monohidrato de LiOH (0.12 g, 2.9 mmol) en dioxano - agua se agitó durante toda la noche a 70°C. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad para producir 52 en bruto, el cual se utilizó sin purificación en el siguiente paso.
Paso 3 El compuesto 53 se preparó según lo descrito en WO2002032893. Los compuestos 52 y 53 se hicieron reaccionar siguiendo el procedimiento del Ejemplo 13, paso 1 , para proporcionar el compuesto del título. MH+ 402 EJEMPLO 18 Preparación del compuesto 18A El compuesto del título se preparó a partir del compuesto 17A utilizando el procedimiento del Ejemplo 16A, paso 4. MH+ 431 EJEMPLO 19 Preparación del compuesto 19A 19A El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-benzoilbenzoico y el compuesto 53 utilizando el procedimiento del Ejemplo 13, paso 1 . MH+ 401 EJEMPLO 20 Preparación del compuesto 20A 20A A una solución del compuesto 19A (0.1 Og; 0.25 mmol) en MeOH (20 mi) se agregó NaBH4 (0.029 g, 0.75 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, se acidificó con HCI 4 N en dioxano, se filtró y concentró in vacuo. El residuo se redisolvio en 10% MeOH/DCM con NH4OH acuoso al 0.5%. La solución se filtró y concentró, y el residuo se trató con HCI 4 N en dioxano para producir, después de concentración, 0.12 g de sal HCI del compuesto del título como un sólido blancuzco. MH+ 403 EJEMPLO 21 Preparación del compuesto 21 A 21 A Paso 1 Se agregó en porciones LiAIH4 (10.0 g, 0.264 mol, 1 .24 eq) a una solución de metil-2-cloro-6-metilpiridin-4-carboxilato 54 (39.62 g, 0.213 mol) en THF seco (800 mi) a temperatura ambiente, con agitación, durante un período de 1.4 h. Se agitó la mezcla resultante durante 1 h y se templó con agua. Luego, se agregó NaOH acuoso al 15% (100 mi), seguido por tartrato de potasio-sodio acuoso (1 I). Se agitó la mezcla resultante durante otra 1 .25 h y se extrajo con DCM (2 x 1 I) para dar, después de la concentración, (2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-metanol 55 (31 .06 g, 93%) como un sólido amarillo.
Paso 2 Se cargó una bomba con 55 (30.0 g, 0.190 mol) y NH3 conc. acuoso (225 mi) y se calentó la mezcla resultante a 210 °C durante 20 h. El sistema se enfrió hasta temperatura ambiente, se eliminaron los volátiles bajo vacío y el residuo se purificó utilizando cromatografía en columna (DCM: MeOH/NH3 0.4N 9:1 ) para dar (2-amino-6-metilpiridin-4-il)-metanol como una mezcla de base libre y sal clorhidrato, la cual se redisolvió en DCM: i-PrOH 1 :1 (1 I) y se trató con NaOH acuoso al 20% (500 ml). Las capas se separaron y la fase orgánica se extrajo con DCM: i-PrOH 1 :1 (1 x 1 I). La fase orgánica combinada se secó y el solvente se evaporó para dar (2-amino-6-metilpiridin-4-¡l)-metanol 56 (15.51 g, 59%) como cristales de color naranja pálido.
Paso 3 Se agregó di-rer-butildicarbonato (105.75 g, 0.485 mol, 4.33 eq) a una solución agitada de 56 (15.51 g, 0.1 12 mol) en alcohol fer-butílico (500 ml) a temperatura ambiente. Se calentó la mezcla resultante a 95°C durante 19 h bajo una atmósfera de N2, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó el solvente bajo vacío. El aceite marrón resultante se purificó utilizando cromatografía en columna (EtOAc:hexanos 1 :1 ) para dar el aminoalcohol desprotegido (38.25 g) como un sólido amarillo. Luego, se agregó NaOH acuoso al 25% (150 ml) a una solución del material antes mencionado en MeOH (500 ml) durante un período de 10 min. Se agitó la mezcla resultante durante 1 h, se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con DCM (2 x 750 ml) para dar 57 (21 .0 g, 79% en dos pasos) como una espuma naranja.
Paso 4 Se agregó en porciones peryodinano Dess-Martin (50.0 g, 0.1 18 mol, 1 .34 eq) a una solución de 57 (21 .0 g, 0.088 mol) en DCM:piridina 10:1 (1.1 I). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego, se agregó agua (700 mi). La mezcla se agitó durante otros 5 min, luego las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM (1 x 11), la fase orgánica combinada se secó y el solvente se evaporó para dar un sólido marrón que se purificó utilizando cromatografía en columna (EtOAc: hexano 1 :2) para dar 58 (20.5 g, 99%) como un sólido naranja pálido.
Paso 5 El compuesto 59 se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 10, paso 5. El compuesto 59 se convirtió en el compuesto del título utilizando el procedimiento del Ejemplo 10, paso 6.
MH+ 492 EJEMPLO 22 Preparación del compuesto 22A 22A A una solución agitada de 4-bromofenol (8.52 g, 0.049 mol), 18 (8.25g, 0.041 mol), PPh3 (12.9g, 0.049 mol) en THF seco (100 mi) se agregó DEAD (8.57g, 0.049 mol) lentamente. La mezcla se dejó agitando en un frasco sellado a 50°C durante 12h. La mezcla se diluyó con éter, se lavó con NaOH 1 N (2X), salmuera, se secó y se concentró in vacuo. La cromatografía instantánea (EtOAc:Hexanos/1 :9) dio 60 (8.50 g, 48% de rendimiento).
Paso 2 61 La mezcla de 69 (800 mg, 2.25 mmol), Pd2(dba)3 (206 mg, 0.225 mmol), P(tBu)3 (10 % en peso en hexanos, 730 mg, 0.36 mmol), NaOtBu (324 mg, 3.37 mmol) y N-met¡lp¡perazina (337 mg, 3.37 mmol) se agitó a temperatura ambiente en tolueno (6 mi) durante 48 h. La mezcla se diluyó con DCM y se filtró. La cromatografía instantánea (MeOH:DCM 1 :20) proporcionó un aceite marrón. El aceite se disolvió en DCM (5 mi) y TFA (5 mi). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se concentró in vacuo. El residuo resultante se agitó en DCM y NaOH 1 N durante 10 min. La capa de DCM se lavó con salmuera y se concentró in vacuo para dar la amina 61 (550 mg, 89%).
Paso 3 El compuesto 61 se convirtió en el compuesto del título utilizando el procedimiento del Ejemplo 10, pasos 5 y 6. MH+ 382 Utilizando el método antes descrito, se prepararon los compuestos 23A-69A: EJEMPLO 23 Preparación del compuesto 70A 70A Paso 1 A una mezcla agitada de ter-butóxido de potasio (12.8 g, 1 15 mmol) y el compuesto 8 (22.0 g, 1 10 mmol) en fer-butanol (150 mi), mantenida a 50°C, se agregó 2-cloro-5-nitropiridina (19.0 g, 120 mmol) en una porción. Luego de calentarse a 50 °C durante 16 h, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con Et20 (300 mi) y se trató con agua (200 mi). Se extrajo la fase acuosa con una segunda porción (200 m) de Et20. Los extractos combinados se lavaron con salmuera (200 mi), se secaron sobre MgSO anhidro, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó utilizando cromatografía instantánea, eluyendo con DCM-EtOAc (-4.5:1 ) para proporcionar 31 .6 g del compuesto 62 como un sólido amarillo claro.
Paso 2 Se agregó níquel Raney (10 g (W.R. Grace; 2800; suspensión en agua)) a una solución de compuesto 62 (31 .5 g, 97.5 mmol) en THF (450 ml)-EtOH (150 mi), y la mezcla resultante se hidrogenó a una presión inicial de 204 kPa (30 psi) durante 16 h. El catalizador gastado se separó por filtración y se lavó con EtOH. El filtrado combinado y los enjuagues se concentraron bajo vacío para producir producto en bruto 63 como un sólido de color crema claro el cual se utilizó sin más tratamiento en el siguiente paso.
Paso 3 A una mezcla agitada, enfriada con hielo de 4,6-dicloro-5-nitropirimidina (4.00 g, 20.6 mmol) y K2CO3 (5.40 g, 39.2 mmol) en THF (30 mi) se agregó lentamente una solución de 63 (5.75 g, 19.6 mmol) en THF (30 mi) durante 20 min. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla de reacción luego se trató con agua (100 mi) y se extrajo con EtOAc (2 x 200 mi). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (150 mi), se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y concentraron bajo vacío. El residuo se purificó utilizando cromatografía instantánea, eluyendo con EtOAc- hexanos (1 :3) para proporcionar 5.82 g del compuesto 64 en forma de un sólido de color limón.
A una mezcla de 65 (5.80 g, 12.9 mmol) en EtOH (100 ml)-THF (100 mi) se agregó catalizador de hidróxido de paladio sobre carbón al 20% (0.60 g), y la mezcla resultante se hidrogenó durante 16 h en un aparato agitador Parr a una presión inicial de 272 kPa (40 psi). El catalizador se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró bajo vacío para proporcionar un residuo negro, que se purificó utilizando cromatografía instantánea, eluyendo con DCM-amoníaco metanólico 2N (12:1 ) para proporcionar 4.61 g del compuesto 65 en forma de un sólido gris.
Paso 5 A una solución agitada de 66 (2.3g, 5.80 mmol) y Et3N (1 .61 mi, 1 1 .6 mmol) en DCM (50 mi), mantenida a 0 °C en un baño de agua helada, se agregó lentamente por medio de embudo de goteo cloruro de 3,4-difluorbenzoílo (0.877 mi, 6.97 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 h, luego a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con solución de NaOH 1 N (25 mi) y salmuera (25 mi), y luego se secó sobre MgSO4 anhidro. Se filtró el agente de secado y el filtrado se concentró bajo vacío. El residuo se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con DCM-amoníaco metanólico 2N (20:1 ), para proporcionar 2.21 g del compuesto 66 como un sólido amarillo.
Paso 6 El compuesto 66 se convirtió en el compuesto del título utilizando los métodos expuestos en el Ejemplo 10, Pasos 4-6. MH+ 515 EJEMPLO 24 Preparación del compuesto 71 A Paso 1 : Una mezcla agitada de 2-cloro-3-nitropiridina (4.75 g, 30 mmol), K2CO3 (8.28 g, 60 mmol), Kl (150 mg) y 67 (8.80 g, 30 mmol) se calentó a 1 10 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió, se trató con agua (100 m) y se extrajo con EtOAc (1 x 200; 1 x 100 mi). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (100 mi), se secaron sobre MgS04 anhidro, se filtraron y concentraron bajo vacío. El residuo se purificó utilizando cromatografía instantánea, eluyendo con DCM-acetona (20:1 ) para proporcionar 7.1 g de 67 en forma de un sólido naranja brillante.
Paso 2 A una solución de compuesto nitro 67 (7.10 g, 17.1 mmol) en EtOH (50 ml)-THF (150 mi) se agregó catalizador de níquel Raney (2.4 g (W.R. Grace; 2800; suspensión en agua)), y la mezcla resultante se hidrogenó durante 16 h en un aparato agitador Parr a una presión inicial de 272 kPa (40 psi). El catalizador se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró bajo vacío para proporcionar 6.16 g de 68 como un sólido marrón claro.
Paso 3 El compuesto 68 se convirtió en el compuesto del título utilizando los métodos expuestos en el Ejemplo 10, Pasos 3-6. MH+ 520 EJEMPLO 25 Preparación del compuesto 72A Paso 1 Una solución de 68 (1 .65 g, 4.28 mmol) y tiocarbonildiimidazol (90%; 1.91 g, 9.63 mmol) en THF anhidro (22.5 mi) se calentó a -72 °C en un tubo sellado durante 22 h. El solvente se eliminó bajo vacío. El residuo se trituró con EtOAc (-100 mi). El sólido insoluble se filtró y purificó utilizando cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con DCM-MeOH -amoníaco (97:3:0.25), para proporcionar 832 mg de 69 en forma de un sólido gris claro.
Paso 2: A una mezcla agitada de 69 (500 mg, 1 .17 mmol) y K2C03 en polvo (193 mg, 1 .40 mmol) en DMF (14 mi) se agregó CH3I (76.8 µ?; 175 mg, 1 .23 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en un tubo sellado hasta que se consumió la tiona de partida, según lo juzgado por TLC (<16 h). La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró bajo vacío. El residuo se purificó utilizando cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con DCM-MeOH-amoníaco (98:2:0.25), para proporcionar 489 mg de 70 en forma de un sólido blanco espumoso.
Paso 3 Una solución de 71 (485 mg, 1.10 mmol) y TFA (813 µ?; 1 .25 g, 10.9 mmol) en DCM (8 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 23 h. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío. El residuo se repartió entre DCM (25 mi) y agua (2 mi)- Na2CO3 acuoso 2M (2 mi)- NaOH 6N (2 mi). La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 5 mi). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (2 mi) y se filtraron a través de MgSO4 anhidro. El filtrado se separó del solvente bajo vacío para proporcionar 344 mg de 71 en forma de un sólido blanco amorfo, el cual era suficientemente puro para utilizar en el siguiente paso.
Paso 4 El compuesto 71 se convirtió en el compuesto del título utilizando los métodos expuestos en el Ejemplo 10, Pasos 5-6. MH+ 448 EJEMPLO 26 Preparación del compuesto 73A Paso 1 A una solución de 2-bromo-5-fluorpiridina (500 mg, 2.84 mmol) y í-butil-1 .4-diazepina-1 -carboxilato 72 (1.7 g, 8.52 mmol) en DMF (5 mi) se agregó K2C03 en polvo anhidro (3 g). La mezcla se agitó a 120°C durante 12 h bajo N2. La mezcla se filtró y se concentró para eliminar DMF. La cromatografía instantánea (EtOAc/Hexanos, 1 :4) dio un aceite amarillo como separó, se secó sobre MgS04, se filtró y concentró para dar la amina 73 (260 mg). , 1 .92 mmol) en DCM (5 mi) se agregó HOAc (0.1 mi). La mezcla se agitó durante 10 min, luego se agregó NaBH(OAc)3 (426 mg, 1 .92 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con NaOH 1 N, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y concentró in vacuo. La cromatografía instantánea (MeOH/DCM, 1 :10) proporcionó un aceite amarillo. El aceite se agitó en TFA (5 mi) y DCM (5 mi) durante 30 min, luego se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en DCM, se agregó NaOH 1 N y la mezcla se agitó durante 10 min. Se separó la capa de DCM, se secó sobre MgSO4, se filtró y concentró para dar la amina 74 (170 mg). Paso 3: Se preparó el compuesto 75 a partir del 2-aminotiazol-5-carbaldehído comercialmente disponible mediante un procedimiento estándar ((BOC)2O, DCM, temperatura ambiente).
Se preparó el compuesto 75 a partir del 2-aminotiazol-5-carbaldehído comercialmente disponible mediante un procedimiento estándar ((BOC)2O, DCM, temperatura ambiente). Utilizando el procedimiento del Ejemplo 10, Paso 5, 76 se preparó a partir de 74 y 75.
Paso 4 El compuesto 76 se convirtió en el compuesto del título utilizando el procedimiento del Ejemplo 10, Paso 6. MH+ 497 EJEMPLO 27 Preparación del compuesto 74A Se agregó NaH (64mg, 1 .6mmol) a una mezcla del compuesto 14 (465mg, 0.8mmol, se preparó utilizando el método descrito en los pasos 1 -6 del ejemplo 4) en DMF anhidro (5 mi). La reacción resultante se dejó agitando a 45°C durante 30 min, luego se agregó yodoetano (78 µ?, 0.96 mmol), y la reacción se calentó a 60 °C y se dejó agitando a esta temperatura durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se agregaron EtOAc (30 mi) y agua (30 mi), y la fase acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc (20 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mi), se secaron sobre MgSO anhidro, y se concentraron in vacuo. El residuo resultante se purificó utilizando cromatografía en columna instantánea en gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2-MeOH (25:1 ) para proporcionar el compuesto 77 como un sólido beige (266 mg).
Paso 2 El compuesto 77 se convirtió en el compuesto del título utilizando el método expuesto en el ejemplo 4, paso 8. MH+ 506 EJEMPLO 28 Preparación del compuesto 75A Paso 1 Una mezcla de 4-nitro benzaldehído (20.0 g, 129 mmol) y 1 -Boc piperazina (20.0 g, 107 mmol) en DCM (500 mi) se dejó agitando a temperatura ambiente durante 1 .5h, luego se agregó Na(OAc)3BH (45.3g, 214 mmol) y la reacción resultante se dejó agitando a temperatura ambiente durante 3h adicionales. La mezcla de reacción se lavó secuencialmente con NaOH 1 N (250 mi) y salmuera (250 mi), se secó sobre MgSO anhidro, y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto 78 como un sólido naranja claro (35.1 g).
Paso 2 79 A una solución de compuesto 78 (35 g, 1 10 mmol) en una mezcla de THF (300 mi) - EtOH (100 mi) se agregó níquel Raney al 50% (12 g, suspensión acuosa), y la mezcla se colocó en un Agitador Parr y se hidrogenó a P0 - 272 kPa (40Psi) durante 16h. El catalizador gastado se separó por filtración, y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo resultante se purificó utilizando cromatografía en columna instantánea en gel de sílice, eluyendo con CH2CI2-MeOH (25: 1 ) para proporcionar el compuesto 79 en forma de un sólido amarillo claro (24.1 g).
Paso 3 80 A una mezcla de 2-cloro-3-nitropiridina (6.3 g, 40 mmol) en tolueno (100 mi) se agregó el compuesto 79 (1 1 .6 g, 40 mmol), seguido por K2CO3 sólido (1 1 g, 80 mmol), y la reacción resultante se calentó hasta 1 10°C y se dejó agitando a esta temperatura durante 16h. Se agregaron a continuación BINAP (500mg, 2% mol) y Pd(OAc)2 (180 mg, 2% mol) a la mezcla de reacción y la reacción se dejó agitando durante 4 h más a 1 10°C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, luego se agregaron EtOAc (250 mi) y agua (200 mi), y la solución resultante se filtró a través de Celite para eliminar cualquier material insoluble. El filtrado se separó y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (200 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (300 mi), se secaron sobre MgSO4 anhidro, y se concentraron in vacuo. El residuo resultante se purificó utilizando cromatografía en columna instantánea en gel de sílice, eluyendo con EtOAc-Hexano (1 :1 ) para proporcionar el compuesto 80 en forma de un sólido rojo (24.1 g). 81 El compuesto 80 ( 5.8 g, 38 mmol) se convirtió en el compuesto 81 utilizando el método expuesto en el paso 2. El compuesto 81 en forma de un sólido gris claro (1 1.8 g).
Paso 5 Una solución de compuesto 81 (3.83 g, 10 mmol) en DCM (60 mi) y Et3N (4 mi) se enfrió hasta 0 °C, luego se agregó cloruro de 2-picolinoílo (2.14 g, 12 mmol), y la reacción resultante se dejó agitando a 0°C durante 1 h, luego a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se lavó secuencialmente con NaOH 1 N (40 mi), y salmuera (40 mi), se secó sobre MgSO4 anhidro, y se concentró in vacuo. El residuo resultante se purificó utilizando cromatografía en columna instantánea en gel de sílice, eluyendo con CH2CI2-MeOH (50:1 ) para proporcionar el compuesto 82 en forma de espuma amarilla (4.41 g).
Paso 6 Una mezcla del compuesto 82 (2.20 g, 4.5 mmol) en etilenglicol (15 mi) se calentó hasta 170°C y se dejó agitando a esta temperatura durante 16h. Se agregaron EtOAc (60 mi) y agua (30 mi) a la mezcla enfriada y la capa acuosa se extrajo una vez más con EtOAc (60 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mi), se secaron sobre MgSO4 anhidro, y se concentraron in vacuo. El residuo resultante se purificó utilizando cromatografía en columna instantánea en gel de sílice, eluyendo con CH2CI2-MeOH (13:1 ) para proporcionar el compuesto 83 en forma de un sólido amarillo claro (0.41 g).
Paso 7 El compuesto 83 se convirtió en el compuesto del título utilizando los métodos expuestos en el Ejemplo 4, pasos 6-7.
MH 77 EJEMPLO 29 Preparación del compuesto 76A 84 Una solución de 4-hidroxi-N-Boc piperidina (2.01 g, 10 mmol) en DCM (30 mi) y Et3N (2.80 mi, 20 mmol) se enfrió hasta 0 °C, y se agregó lentamente cloruro de metanosulfonilo. La reacción se dejó agitando a 0°C durante 2h y luego se concentró in vacuo. El residuo resultante se purificó utilizando cromatografía en columna instantánea en gel de sílice, eluyendo con EtOAc-Hexano (1 :1 ) para proporcionar el compuesto 84 en forma de un sólido blanco (2.76 g).
Paso 2 Se agregó en porciones NaH (9.2 g, 230 mmol) durante un período de 30 min a una solución de compuesto 84 (43 g, 153 mmol) en DMF (400 mi). La reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante 2h, luego se agregó 4-aminobencenotiol (23 g, 184 mmol). La reacción resultante se dejó agitando a temperatura ambiente durante 16h y luego se vertió en agua (400 mi), se extrajo con EtOAc (500 mi x 2), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (500 mi), se secaron sobre MgS04 anhidro, y concentraron in vacuo. El residuo resultante se purificó utilizando cromatografía en columna instantánea en gel de sílice, eluyendo con EtOAc-Hexano (3:4) para proporcionar el compuesto 85 en forma de un sólido amarillo claro (38.8 g).
Paso 3 El compuesto 85 se convirtió en el compuesto del título utilizando los procedimientos de los pasos 3-6 del Ejemplo 1337450, seguido por los pasos 6-7 del Ejemplo 4. MH+ 494 EJEMPLO 30 Preparación del compuesto 77 A 77A Paso 1 86 Una solución de N-Boc piperazina (14.4 g, 77.4 mmol) en DCM (300 mi) y Et3N (21.6 mi, 155 mmol) se enfrió hasta 0 °C y se agregó en porciones cloruro de p-nitrobencensulfonilo (20.5 g, 93 mmol) a la solución enfriada. La reacción resultante, se dejó agitando a 0°C durante 1 h, luego a temperatura ambiente durante 16h. La mezcla de reacción se lavó secuencialmente con NaOH 1 N (50 mi) y salmuera (50 mi), y la fase orgánica se secó sobre MgS04 anhidro, y se concentró in vacuo. El residuo resultante se purificó utilizando cromatografía en columna instantánea en gel de sílice, eluyendo con EtOAc-Hexano (1 :1 ) para proporcionar el compuesto 86 en forma de un sólido amarillo claro (28.0 g).
Paso 2 El compuesto 86 se convirtió en el compuesto del título utilizando los métodos expuestos en los pasos 2-6 del Ejemplo 75, seguido por los pasos 6-7 del Ejemplo 4. MH+ 527 EJEMPLO 31 Preparación del compuesto 78A Una solución de compuesto 12 (2.40 g, 6.2 mmol, preparada según lo descrito en los pasos 1 -4 del Ejemplo 4) en DCM (60 mi) y Et3N (1 .3 mi, 9.3 mmol) se enfrió hasta 0 °C y, se agregó a la solución enfriada cloruro de 1 .3-tiazol-2-carbonilo (1 .00 g, 6.8 mmol). La reacción resultante se dejó agitando a 0°C durante 1 h, luego a temperatura ambiente durante 1 6h. La mezcla de reacción se lavó secuencialmente con NaOH 1 N (30 mi), y salmuera (30 mi), luego la fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, y se concentró in vacuo. El residuo resultante se purificó utilizando cromatografía en columna instantánea en gel de sílice, eluyendo con DCM-Acetona (12: 1 ) para proporcionar el compuesto 87 en forma de un sólido tostado (2.95 g).
Paso 2 Una mezcla del compuesto 87 (1 g, 2.08 mmol) en etilenglicol (6 mi) se calentó hasta 150 °C y se dejó agitando a esta temperatura durante 16h, donde los espectros de masas confirmaron la desaparición del material de partida. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, luego se diluyó con EtOAc (60 mi) y agua (60 mi). La capa acuosa se separó, y se extrajo una vez más con EtOAc (30 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 anhidro, se concentraron in vacuo, y el residuo se purificó utilizando cromatografía en columna instantánea en gel de sílice, eluyendo con DCM-acetona (15:1 ) para proporcionar el compuesto 88 en forma de un sólido tostado (0.362 g).
Paso 3 Se agregó ácido triíluoracético (1 mi) a una solución de compuesto 88 (360 mg, 0.755 mmol) en DCM (4 mi), y la reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante 16h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 mi), se basificó utilizando 50% NH4OH (v/v, 6 mi), luego se extrajo la fase acuosa una vez más con DCM (10 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 anhidro, y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto 89 en forma de un sólido de color rosa claro (0.265 g).
Paso 4 El compuesto 89 se convirtió en el compuesto del título utilizando los métodos expuestos en los pasos 6-7 del Ejemplo 4. MH+ 484 EJEMPLO 32 Preparación del compuesto 79A 79A Paso 1 A una solución de compuesto 90 (25 g, 1 17 mmol) en una mezcla de THF (300 mi) - EtOH (100 mi) se agregó níquel Raney al 50% (5 g, suspensión acuosa), y la mezcla se colocó en un Agitador Parr y se hidrogenó a P0 = 272 kPa (40Psi) durante 16h. El catalizador gastado se separó por filtración, y el filtrado se pasó a través de Celite, luego se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto 91 en forma de un sólido amarillo claro (22.3 g)- Paso 2 92 Una solución de compuesto 91 (22 g, 120 mmol) en DCM (500 mi) y Et3N (10.5 mi, 143 mmol) se enfrió hasta 0 °C, luego se agregó anhídrido trifluoracético a la solución enfriada por medio de un embudo de adición durante un período de 20 min. La reacción resultante se dejó agitando a 0 °C durante 1 h, luego a temperatura ambiente durante 2h. La mezcla de reacción luego se concentró in vacuo y el residuo resultante se purificó utilizando cromatografía en columna instantánea en gel de sílice, eluyendo con DCM-acetona (9: 1 ) para proporcionar el compuesto 92 como un sólido amarillo (25.8 g).
Paso 3 93 A una mezcla del compuesto 92 (25 g, 89.2 mmol) en ácido acético (180 mi) se agregó PtO2 (3 g), y el recipiente de reacción se colocó en un agitador Parr y se hidrogenó a P0 = 272 kPa (40 Psi) durante 16h. La mezcla de reacción luego se filtró para eliminar el catalizador y el filtrado se lavó con MeOH (100 mi), luego se pasó a través de una almohadilla de Celite y se concentró in vacuo. El residuo resultante se disolvió en MeOH (100 mi), y la solución resultante se vertió en Et2O (600 mi). El precipitado blanco se formó y se filtró, se lavó con Et2O, y se secó para proporcionar el compuesto 93 en forma de un sólido blanco (30.0 g).
Paso 4 94 Una mezcla del compuesto 93 (30.0 g, 86.7 mmol) en DCM (500 mi) se enfrió hasta 0 °C, luego se agregó lentamente Et3N (18 mi, 130 mmol). A la solución resultante se agregó una solución de Boc2O (20.0 g, 95.4 mmol) en DCM (100 mi) por medio de un embudo de goteo durante un período de 10 min. La reacción resultante se dejó agitando a 0°C durante 2h, luego se agregó NaOH (2N, 50 mi) a la reacción, y la reacción resultante se dejó agitando a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se separó y la capa orgánica se lavó con salmuera (100 mi), se secó sobre MgSO4 anhidro, y se concentró in vacuo. El residuo resultante se purificó utilizando cromatografía en columna instantánea en gel de sílice, eluyendo con EtOAc-Hexano (1 :4) para proporcionar el compuesto 94 en forma de un sólido blanco (30.1 g).
Paso 5 95 Se agregó K2CO3 (solución acuosa 2N, 150 mi) a una solución de compuesto 94 (30.0 g, 78 mmol) en MeOH (300 mi), y la reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante 16h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo resultante se extrajo con DCM (300 mi x 2). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro, y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto 95 en forma de un jarabe marrón claro el cual solidificó en un sólido tostado luego de reposo (24.6 g).
El compuesto 96 se preparó a partir del compuesto 95 y 2-cloro-3-nitropiridina utilizando el método expuesto en el ejemplo 75, paso 3.
Paso 7 El compuesto 96 se convirtió en el compuesto del título utilizando los métodos expuestos en los pasos 1 -3 del Ejemplo 78, seguido por los pasos 6-7 del Ejemplo 4. MH+ 476 EJEMPLO 33 Preparación del compuesto 80A Una solución de compuesto 97 (250 mg, 0.513 mmol, preparada utilizando el método expuesto en el ejemplo 75) en DCM se enfrió en un baño de hielo seco- isopropanol, y a la solución enfriada se agregó ácido m- cloroperbenzoico (1 14 mg, 0.513 mmol). La reacción se dejó agitando en el baño de enfriamiento durante 3h y la mezcla de reacción se lavó a continuación consecutivamente con NaOH 1 N (6 mi) y salmuera (6 mi), se secó sobre MgSO4 anhidro, y se concentró in vacuo. El residuo resultante se purificó utilizando cromatografía en columna instantánea en gel de sílice, eluyendo con DCM-MeOH (1 :45) para proporcionar el compuesto 98 en forma de una espuma blanca (236 mg).
Paso 2 El Compuesto 98 se convirtió en el compuesto del título utilizando los métodos expuestos en el paso 7 del Ejemplo 78, seguido por los pasos 6-7 del Ejemplo 4. MH+ 510 EJEMPLO 34 Preparación del compuesto 81 A y 81 B Una solución de compuesto 97 (250 mg, 0.513 mmol, preparada utilizando el método expuesto en el ejemplo 1337450) en DCM se enfrió en un baño de hielo seco- isopropanol, y a la solución enfriada se agregó ácido m- cloroperbenzoico (1 14 mg, 0.513 mmol). La reacción se dejó agitando en el baño de enfriamiento durante 3h y la mezcla de reacción se lavó luego secuencialmente con NaOH 1 N (6 mi) y salmuera (6 mi), se secó sobre MgSO4 anhidro, y se concentró in vacuo. El residuo resultante se purificó utilizando cromatografía en columna instantánea en gel de sílice, eluyendo con DCM-MeOH (1 :45) para proporcionar el compuesto 98 en forma de un sólido amarillo claro (85 mg) y 99 como una espuma de color amarillo claro (131 mg).
Paso 2 Los compuestos 98 y 99 se convirtieron en los compuestos del título 81 A y 81 B, respectivamente, utilizando los métodos expuestos en los pasos 6-7 del Ejemplo 4.
EJEMPLO 35 Preparación del compuesto 82A Paso 1 100 101 A una solución de 2-cloro-3-nitropiridina (4.75 g, 30 mmol) y compuesto 100 (4.95 g, 30 mmol) en tolueno (150 mi) se agregó K2CO3 (8.28 g, 60 mmol), Nal (0.15g, 1 mmol), BINAP (0.37g, 0.6mmol), y Pd(OAc)2 (0.14 g, 0.6 mmol). La reacción resultante se calentó hasta 1 10 °C y se dejó agitando a esta temperatura durante 20h. La mezcla de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente, se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas se lavaron con agua, se secaron sobre Na2SO4, se concentraron in vacuo. El residuo resultante se purificó utilizando cromatografía instantánea utilizando 10% de EtOAc/hexano para proporcionar el compuesto 101 en forma de un sólido de color naranja. Rendimiento: 6.5 g, 75%.
Paso 2 101 102 A una solución de compuesto 101 (5.5 g, 19.1 mmol) en EtOH (100 mi) (en una botella de hidrogenación de 500 mi) se agregó Ra-Ni ( 1 .9 g). La mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente a 340 kPa (50 psi) bajo H2 durante 20h. La mezcla de reacción se filtró a continuación a través de celite, y el filtrado se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto 102. Rendimiento: 4.7 g, 95%.
Paso 3 A una solución de compuesto 102 (2.2 g, 8.6 mmol) y Et3N (3.6 mi, 25.8 mmol) en CH2CI2 (40 mi) se agregó lentamente clorhidrato de cloruro de picolinoilo (2.0 g, 10.3 mmol). La reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante 1 .5h, después de lo cual la mezcla de reacción se extrajo con CH2CI2 y agua. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04l se concentraron in vacuo, y se purificaron utilizando cromatografía instantánea para proporcionar el compuesto 103. Rendimiento: 2.6 g, 84%.
Una solución de compuesto 103 (2.6 g, 7.2 mmol) en ácido acético (20 mi) se calentó hasta 120 °C bajo N2 y se dejó a esta temperatura durante 20h. La mezcla de reacción luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto 104. Rendimiento: 2.5 g, 99%.
Paso 5 A una suspensión del compuesto 104 (1 .0 g, 2.9 mmol) en una mezcla 1 :1 de MeOH/agua (20 mi) se agregó LiOH H20 (1 .9 g, 4.4 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 60°C y se dejó agitando a esta temperatura durante 1 .5h, después de lo cual la reacción se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto 105. Rendimiento: 1 .0 g, 100%.
A una solución de compuesto 105 ( 1.0 g, 3.1 mmol) y 1 -Boc-piperazina (0.58 g, 3.1 mmol) en DMF ( 10 mi) a 25°C, se agregó DEC (0.89 g, 4.7 mmol) y HOBT (0.63 g, 4.7 mmol). La reacción se calentó hasta 60°C y se dejó agitando a esta temperatura durante 20h, después de lo cual se agregó una solución acuosa de 5% de NaOH. La solución resultante se extrajo con CH2CI2, se lavó secuencialmente con agua (3x) y salmuera, se secó sobre Na2SO4, luego se filtró. El filtrado se concentró in vacuo y se purificó utilizando cromatografía instantánea para proporcionar compuesto 106. Rendimiento: 1 .3 g, 87%.
A una solución de compuesto 106 (1 .3 g, 2.7 mmol) en CH2CI2 (20 mi) se agregó CF3COOH (6 mi). La reacción resultante se dejó agitando a temperatura ambiente durante 20h, después de lo cual se agregó NH4OH concentrado hasta que la solución estaba a pH 1 1 -12. La mezcla resultante se extrajo con CH2CI2, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y concentró in vacuo para proporcionar compuesto 107. Rendimiento: 1.0 g, 96%.
Paso 8 A una solución de compuesto 107 (0.2 g, 0.52 mmol) y N-Boc-2- aminopiridina-4-carbaldehído (véase WO2002032893) (0.14 g, 0.62 mmol) en CH2CI2 (10 mi) se agregó Na(OAc)3BH (0.44 g, 2.08 mmol). La reacción resultante se dejó agitando a temperatura ambiente durante 20h. La mezcla de reacción se extrajo luego con CH2CI2 y las fases orgánicas se lavaron con solución acuosa de NaHCO3 saturada y luego salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron in vacuo. El residuo resultante se purificó utilizando cromatografía instantánea para proporcionar compuesto 108. Rendimiento: 0.1 1 g, 36%.
Paso 9 El Compuesto 108 se convirtió en el Compuesto 82A utilizando el método descrito en el paso 7 de este ejemplo. MH+ 491 Utilizando los métodos expuestos anteriormente, se prepararon los compuestos 83A-112A: 113A 109 A una solución a 0 °C de cloruro de 4-bromobenzoílo (1 1 .0 g; 50 mmol) en 200 mi de CH2CI2 se agregó 1 -Boc-piperazina (9.3 g; 50 mmol), seguido por Et3N (20.9 mi; 150 mmol). La reacción se dejó agitando a 0 °C durante aproximadamente 1 hora, luego a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo resultante se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua, luego con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo. El producto en bruto obtenido se purificó utilizando cromatografía instantánea para proporcionar el compuesto intermedio 109 (15.8 g).
Paso 2 109 110 A una solución a 0 °C del compuesto 109 (10.0 g; 27.2 mmol) en 60 mi de CH2CI2 se agregó por goteo TFA (15 mi). La reacción se dejó agitando a 0 °C durante aproximadamente 1 hora, luego a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo resultante se repartió entre acetato de etilo y NaHC03 acuoso. La fase orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, luego se secó y concentró in vacuo para proporcionar el compuesto intermedio 110 (4.6 g), el cual se utilizó sin purificación.
Paso 3 El Compuesto 1 10 se convirtió en 111 utilizando el método descrito en el Ejemplo 35, paso 8.
Paso 4 El Compuesto 111 se convirtió en 112 utilizando el método descrito en el paso 2 del presente ejemplo.
Paso 5 112 Una solución de compuesto 1 12 (150 mg; 0.4 mmol), ácido 3-fluor-4-piridinaborónico (169 mg; 1 .2 mmol), [1 . l '-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaladio(ll) (82 mg; 0.1 mmol) y Na2CO3 (254 mg; 2.4 mmol) en 2 mi DME/agua (4: 1 ) se colocó en un recipiente de microondas, de desgasificó y calentó hasta 120 °C durante 12 minutos en un aparato de microondas EMRY. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, luego se repartió entre acetato de etilo (20 mi) y 10 mi de agua (10 mi). La capa orgánica se separó, se secó y se concentró in vacuo y el residuo resultante se purificó utilizando cromatografía instantánea para proporcionar el compuesto 1 13A. MH+ 392 Utilizando el método expuesto anteriormente, se prepararon los compuestos 114A-116A EJEMPLO 37 Procedimiento general para ensayo de unión al receptor de H3 La fuente de los receptores H3 en este experimento fue cerebro de Conejillo de Indias. Alternativamente, la fuente de receptores H3 fue receptor humano recombinante, expresado en células HEK-293 (riñon embriónico humano). Los animales pesaban 400-600 g. Se homogeneizó el tejido cerebral con una solución de Tris 50 mM, pH 7.5. La concentración final de tejido en el buffer de homogeneizacion fue 10% p/v. Los homogenados se centrifugaron a 1 ,000 x g durante 10 min. a fin de retirar las masas de tejido y restos. Los sobrenadantes resultantes se centrifugaron, a continuación a 50,000 x g durante 20 min. a fin de sedimentar las membranas, las cuales luego se lavaron tres veces en buffer de homogeneización (50,000 x g durante 20 min. cada uno). Las membranas se congelaron y almacenaron a -70°C hasta ser necesarias. Todos los compuestos a ser ensayados se disolvieron en DMSO y luego se diluyeron en el buffer de unión (Tris 50 mM, pH 7.5) de modo que la concentración final fue de 2 pg/ml con 0.1 % DMSO. Luego, se agregaron las membranas (400 pg de proteína, 5 pg en el caso de receptor humano recombinante) a los tubos de reacción. La reacción se inició mediante la adición de 3 nM de [3H]R-a-metil histamina (8.8 Ci/mmol) o 3 nM de [3H]Na -metil histamina (80 Ci/mmol) y continuó bajo incubación a 30°C durante 30 min. El ligando unido se separó del ligando no unido mediante filtración, y se midió la cantidad de ligando radiactivo unido a las membranas mediante espectrometría de centelleo líquido. Todas las incubaciones se realizaron por duplicado y el error estándar fue siempre inferior a 10%. Los compuestos que inhibieron más del 70% de la unión específica de ligando radiactivo al receptor se diluyeron en serie para determinar una K¡ (nM). Los compuestos de fórmula (I) tienen una K¡ dentro del rango de aproximadamente 0.6 a aproximadamente 600 nM en el receptor de H3 humano recombinante y de aproximadamente 18 nM a aproximadamente 400 nM en el receptor de cerebro de conejillo de Indias. El Compuesto 69A tiene una Kj de 0.6 nM en el ensayo del receptor humano recombinante y una K¡ de 18 nM en el ensayo de receptor de conejillo de Indias.
EJEMPLO 38 Efectos de los compuestos de la invención sobre la obesidad inducida por la dieta en ratones Ratones delgados (machos, de aprox. 5 semanas de edad, adquiridos en The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) se mantuvieron en jaulas individuales a 22 °C en un ciclo de luz/ oscuridad de 12:12 hr. A los ratones "tratados" (N=12) se les administró un Derivado de Tiazol (10 mg/kg) por alimentación por sonda esofágica una vez al día durante cuatro días consecutivos. A los ratones controles (N=12) se les administró vehículo solamente, una vez al día durante cuatro días. Tanto los ratones controles como los ratones tratados fueron alimentados con una dieta de alto contenido graso desde el día 0 hasta 4 y se controló diariamente el peso corporal y la ingesta de alimento. El porcentaje de inhibición para el aumento de peso y la ingesta de alimento se calculó comparando el incremento de aumento de peso y la ingesta de alimento en los ratones tratados con el incremento del aumento de peso y la ingesta de alimento en los ratones controles. El cuadro 1 muestra los efectos de compuestos ilustrativos de la invención sobre la obesidad inducida por la dieta en ratones. Los números de compuestos corresponden a la numeración de los compuestos expuestos en la especificación.
CUADRO 1 La presente invención no se encuentra limitada en su alcance por las modalidades específicas descritas en los ejemplos los cuales tienen el propósito de ser ilustraciones de unos pocos aspectos de la invención y cualquier modalidad que sea funcionalmente equivalente se encuentra dentro del alcance de esta invención. De hecho, diversas modificaciones de la invención además de aquellas mostradas y descritas en esta invención serán evidentes para aquellos expertos en la técnica relevante y tienen el propósito de caer dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Se han citado una cantidad de referencias, cuyas descripciones en su totalidad se han incorporado en esta invención.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1 .- Un compuesto que tiene la fórmula: ( o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, donde: a es 0, 1 , 2, 3 o 4; b es 0, 1 , 2 o 3; M es CH, n es 1 o 2, y p es 0, 1 o 2; o M es N, n es 2, y p es 1 o 2; U y W son cada uno CH, o uno de U y W es CH y el otro es N; X es un enlace, alquileno, -C(O)-, -C(N-OR5)-, -C(N-OR5)-CH(R6)-, -CH(R6)-C(N-OR5)-, -O-, -OCH2-, -CH2O-, -CH(OH)-, -S-, -S(O)- o -S(O)2-; Y es -O-, -CH2-, -(CH2)2-, -C(=0)-, -C(=NOR7)-, -S-, -S(O)- o -S02-, siempre y cuando es N, Y es -CH2-, -(CH2)2-, -C(=O)-, -S-, -S(O)- o -S02-; Z es un enlace, -CH(R9)-(R10-alquileno C C5), -CH(R9)-CH(R9)-0-, -CH(R9)-CH(R9)-N-, -CH(R9)-C(R9a)=C(R9a)-, -CH(R9)-C(R9a)=C(R9a)-(R10-alquileno C C3) o R8-alquileno interrumpido por un grupo cicloalquileno o heterocicloalquileno, siempre y cuando Z es R8-alquileno interrumpido por un grupo heterocicloalquileno unido a través de un nitrógeno en él anillo, la porción alquileno del grupo Z tiene 2-4 átomos de carbono entre el anillo al cual está unido y dicho nitrógeno; R1 es R11-alquilo, R 1-cicloalquilo, R 1-arilo, R1 1-arilalquilo, R11-(heteroarilo de 6 miembros), R11-(heteroarilo de 6 miembros)alquilo, R11-(heteroarilo de 5 miembros), R11-(heteroarilo de 5 miembros)alquilo, R11-heterocicloalquilo, siempre y cuando R1 esté unido a X por un átomo de nitrógeno, X es un enlace o alquileno; k es 0, 1 , 2, 3 o 4; k1 es 0, 1 , 2 o 3; k2 es 0, 1 o 2; Q es O u S; R2 es R13-alquilo, R13-alquenilo, R 3-arilo, R13-arilalquilo, R13-heteroarilo, R13-heteroarilalquilo, R13-cicloalquilo o R13-heterocicloalquilo; cada R3 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, halo, -OH, alcoxi, -CF3> -OCF3, -OCHF2, -N02, -CO2R14, -N(R14)2, -CON(R1 )2) -NHC(O)R14, -NHSO2R14, -SO2N(R14)2 y -CN; cada R4 se selecciona independientemente del grupo formado por H, halo, alquilo, haloalquilo, -OH, alcoxi, -CF3 y -CN; R5 es H, alquilo, haloalquilo, R15-arilo, R15-heteroarilo, R15-cicloalquilo, R15-heterocicloalquilo, R15-arilalquilo, -CF3 o -CH2CF3; R6 es H o alquilo; R7 es H, alquilo, haloalquilo, R 5-arilo o R15-heteroarilo; R8 es 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por H, R15-cicloalquilo, R 5-heterocicloalquilo, R15-arilo, R15-heteroarilo y haloalquilo, siempre y cuando el sustituyente R8 esté en el carbono unido al átomo de nitrógeno del anillo que contiene M, R8 está unido a través de un átomo de carbono en el anillo; R9 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo y haloalquilo; R9a se selecciona independientemente del grupo formado por H, fluoro, alquilo y haloalquilo; R10 es 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por H, R15-cicloalquilo, R15-heterocicloalquilo, R15-arilo, R15-heteroarilo, halo, haloalquilo, -CN, -OH, alcoxi, -OCF3, -NO2, y -N(R6)2; R11 es 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por H, halo, alquilo, haloalquilo, -OH, alcoxi, alquiltio, R15-cicloalquilo, R 5-heterocicloalquilo, R15-arilo, R15-arilalquilo, R15-heteroarilo, R15-heteroarilalquilo, ariloxi, -OCF3, -OCHF2, -NO2, -CO2R12, -N(R12)2, -CON(R 2)2, -NHC(O)R12, -NHSO2R12, -SO2N(R12)2 y -CN; R11a es H, alquilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio, R 5-cicloalquilo, R15-heterocicloalquilo, R15-arilo, R 5-arilalquilo, R15-cicloalquilo, R15-heterocicloalquilo, R15-heteroarilo, R15-heteroarilalquilo, R15-ariloxi, -OCF3, -OCHF2, -N(R12)2 o -SCF3; R12 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, haloalquilo, R15-arilo, R15-heteroarilo, R15-arilalquilo, R15-cicloalquilo y R15-heterocicloalquilo; R 3 es 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por H, halo, alquilo, haloalquilo, -OH, alcoxi, R15-arilo, R15-ariloxi, -OCF3, -OCHF2, -NO2, -CO2R14, -N(R14)2, -CON(R14)2, -NHC(O)R14, -NHSO2R14, -SO2N(R14)2 y -CN; R14 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, haloalquilo, R15-arilo, R15-heteroarilo, R15-cicloalquilo y R 5-heterocicloalquilo; R15 es 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por H, alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, -N(R18)2, -alquileno-N(R18)2, -CN, -OCF3 y -OCHF2; R16 se selecciona independientemente del grupo formado por alquilo, halógeno, haloalquilo, alquenilo, OH, alcoxi, -SO0-2-alquilo y -OCF3; R17 es H, alquilo, alquilo(C2-C6)hidroxilo-sustituido-, haloalquil-, haloalcoxialquil-, alcoxialquil-, R15-arilo, R15-arilalquil-, R15-heteroarilo, R 5-heteroarilalquil-, R15-cicloalquilo o R15-cicloalquilalquilo; y R18 se selecciona independientemente del grupo formado por H y alquilo. 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque M es CH, n es 2 y p es 1. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque ambos U y W son CH. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es un enlace único o -C(N-OR5)- y donde R5 es H o alquilo. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es -O- o -C(=O)-. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z es alquileno de C C3, -CH(R9)-(R10-alquileno CrC5)-, -CH(R9)-C(R9a)=C(R9a)-, -(CH2)2-O- o alqu¡lenoC C3 interrumpido por un grupo cicloalquileno, donde R9 y R9a son cada uno H, y R10 es halo. 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque Z es -CH2-, -(CH2)3-, -CH2-CH=CH-, -(CH2)2-CH(F)-, -CH2-CH(F)-CH2-, -(CH2)2-O- o 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque M es CH, n es 2, p es 1 , a y b son cada uno 0, X es un enlace único o -C(N-OR5)-, Y es -O-, y Z es -CH2-. 9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado adema sporque R2 es un R 3-heteroarilo de 5 o 6 miembros o un R 3-heterocicloalquilo de 4, 5 o 6 miembros. 10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque R2 se selecciona de grupo formado por R13-piridilo, R13-pirimidilo, R13-piradazinilo, R13-tetrahidropiranilo, R13-azetidinilo, R13-oxazolilo y R13-tiazolilo, donde R13 es 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por H, -CH3, -NH2 y -NHCH3. 1 1 . - El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque R2 es 2-amino piridilo, 2-amino oxazolilo, 2-amino tiazolilo, 1 -metil-azetidinilo o tetrahidropiranilo. 12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es R11-arilo, R11-(heteroarilo de 6 miembros), 13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R es R1 -fenilo o R11-piridilo, y R es 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por H, halo, alquilo, haloalquilo y -CN. 14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es donde R1 1a es alquilo CrC3, haloalquilo(CrC3), alcoxi C1-C3, alquiltio C C3, R 5-fenilo o R15-piridilo; R15 es 1 -3 sustituyentes seleccionados independientemente entre H, halo, alquilo, haloalquilo, -OCF3, -CHF2 y k, k1 y k2 son cada uno 0, 1 o 2. 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque R1 es donde R11a es alquilo (C C3), alcoxi C1 -C3, alquiltio C C3, R15-fenilo o R15-piridilo; R15 es 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre H, halo, alquilo y haloalquilo; y k1 es 0 o 1 . 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque R es donde R11a es -C2F5, -CF3, C2H5-O-, CH3-0-, C2H5-S-, CH3-S-, R 5-fenilo o R15-piridilo; R15 es 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre H, F, Cl, -CH3, y -CF3; y k1 es 0, o k1 es 1 y R16 es H, F, Cl o -CF3. 17.- Un compuesto que tiene la estructura: o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable. 18. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable. 19. - La composición de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque comprende adicionalmente una cantidad eficaz de por lo menos un antagonista del receptor H 20.- La composición de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque comprende adicionalmente una cantidad eficaz de por lo menos un otro compuesto útil para tratar la obesidad, un trastorno relacionado con la obesidad, síndrome metabólico o un trastorno de déficit de cognición. 21 . - La composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque por lo menos uno otro compuesto útil para tratar la obesidad, un trastorno relacionado con la obesidad o síndrome metabólico se selecciona del grupo formado por agentes supresores del apetito, agentes antidiabéticos, agentes potenciadores de la velocidad metabólica, inhibidores de la absorción de nutrientes, inhibidores de HMG-CoA reductasa, azetidinonas sustituidas e inhibidores de la absorción de esterol de ß-lactama sustituido, y el otro compuesto útil para tratar un trastorno de déficit de cognición se selecciona del grupo formado por atomoxetina, dexmetilfenidato, olanzapina, risperidona, aripiprazol, donepezil, heptilfisostigmina, tacrina, rivastigmina y galantamina. 22. - La composición de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque por lo menos uno otro compuesto es un supresor del apetito. 23. - La composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque por lo menos uno otro compuesto útil para tratar la obesidad, un trastorno relacionado con la obesidad o síndrome metabólico es rimonabant. 24.- La composición de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 es un compuesto de la reivindicación 17. 25.- La composición de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada además porque comprende adicionalmente al menos un inhibidor de HMG-CoA reductasa. 26. - La composición de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada además porque por lo menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa se selecciona del grupo formado por lovastatina, simvastatina, pravastatina, atorvastatina, fluvastatina, resuvastatina, cerivastatina, rivastatina y pitavastatina. 27. - La composición de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada además porque por lo menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa comprende simvastatina. 28. - El uso de por lo menos un comuesto de conformidad con la reivindicación 1 , para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de alergia, una respuesta de las vías respiratorias inducida por la alergia, congestión, hipotensión, una enfermedad cardiovascular, una enfermedad del tracto gastrointestinal, hipermotilidad del tracto gastrointestinal, hipomotilidad del tracto gastrointestinal, secreción ácida del tracto gastrointestinal, síndrome metabólico, obesidad, un trastorno relacionado con la obesidad, un trastorno del sueño, hipo o hiperactividad del sistema nervioso central, un trastorno de déficit de cognición, o migraña en un paciente. 29. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 28, en donde el medicamento es útil para el tratamiento de una respuesta de las vías respiratorias inducida por alergia, congestión nasal, síndrome metabólico, obesidad, un trastorno relacionado con la obesidad o un trastorno de déficit de cognición. 30. - El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , y una cantidad efectiva de un antagonista del receptor H1 ( para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de alergia, una respuesta de las vías respiratorias inducida por alergia o congestión en un paciente. 31 . - El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y una cantidad efectiva de por lo menos otro compuesto útil para el tratamiento de obesidad, un trastorno relacionado con la obesidad, síndrome metabólico o un trastorno de déficit de cognición, para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de obesidad, un trastorno relacionado con la obesidad, un síndrome metabólico o un trastorno de déficit de cognición en un paciente. 32.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 31 , en donde por lo menos un compuesto útil para tratar la obesidad, un trastorno relacionado con la obesidad o un síndrome metabólico se selecciona del grupo formado por supresores del apetito, potenciadores de la velocidad metabólica e inhibidores de la absorción de nutrientes. 33.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 32, en donde los supresores del apetito se seleccionan del grupo formado por antagonistas del receptor 1 cannabinoide o agonistas inversos, antagonistas del neuropéptido Y, antagonistas del receptor del subtipo 5 de glutamato metabotrópico, antagonistas del receptor de la hormona concentradora de melanina, agonistas del receptor de melanocortina, inhibidores de la captación de serotonina; inhibidores del transporte de serotonina; inhibidores del transporte de norepineírina; antagonistas de grelina; leptina o derivados de los mismos; antagonistas opioides; antagonistas de orexina; agonistas del subtipo 3 del receptor de bombesina; agonistas de colecistokinina-A; factor neurotrófico ciliar o sus derivados; inhibidores de la recaptación de monoamina; agonistas del péptido 1 del tipo glucagones; topiramato; y compuesto fitofarm 57; los potenciadores de la tasa metabólica se seleccionan del grupo formado por inhibidores de acetil-CoA carboxilasa-2; agonistas del receptor 3 beta adrenérgico; inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa; inhibidores de sintasa de ácido graso; inhibidores de fosfodiesterasa; agonistas de la hormona tiroide ß; activadores de la proteína de desacoplamiento; antagonistas de glucocorticoides; inhibidores de 1 1 -beta hidroxil esferoide deshidrogenasa tipo 1 ; agonistas del receptor de melanocortina-3; y compuestos de estearoíl-CoA desaturasa-1 ; y los inhibidores de la absorción de nutrientes se seleccionan del grupo formado por inhibidores de lipasa; inhibidores del transportador de ácido graso; inhibidores del transportador de dicarboxilato; inhibidores del transportador de glucosa; e inhibidores del transportador de fosfato. 34.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 31 , en donde el compuesto útil para tratar la obesidad o un síndrome metabólico se selecciona del grupo formado por rimonabant, 2-metil-6-(feniletinil)-piridina, 3[(2-metil-1.4-tiazol-4-il)etinil]piridina, Melanotan-ll, agonistas Mc4r, dexfenfluramina, fluoxetina, paroxetina, fenfluramina, fluvoxamina, sertalina, imipramina, desipramina, talsupram, nomifensina, leptina o derivados de los mismos; nalmeíeno, 3-metoxinaltrexona, naloxona, nalterxona, butabindide, axokina, sibutramina, topiramato, fitofarm compuesto 57, cerulenina, teofilina, pentoxiíilina, zaprinast, sildenafil, amrinona, milrinona, cilostamida, rolipram, cilomilast, ácido titánico, ácido 4-[(E)-2-(5.6.7.8-tetrametil-2-naftalenil)-1 -propenil]benzoico, ácido retinoico, oleoil-estrona, orlistat, lipstatina, tetrahidrolipstatina, saponina del té y dietilumbeliferil fosfato. 35.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 34, en donde el compuesto útil para tratar la obesidad o un síndrome metabolico es rimonabant. 36. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 31 , en donde el compuesto útil para tratar un trastorno de déficit de cognición se selecciona del grupo formado por atomoxetina, dexmetilfenidato, olanzapina, risperidona, aripiprazol, donepezil, heptilfisostigmina, tacrina, rivastigmina y galantamina. 37. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 31 , en donde el medicamento está adaptado para ser administrable con por lo menos un compuesto adicional seleccionado entre: un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de la absorción de azetidinona sustituida o de esterol de ß-lactama sustituida. 38. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 37, en donde por lo menos un compuesto adicional es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa. 39. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 38, en donde por lo menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa se selecciona del grupo formado por lovastatina, simvastatina, pravastatina, atorvastatina, fluvastatina, resuvastatina, cerivastatina, rivastatina y pitavastatina. 40. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 39, en donde por lo menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa comprende simvastatina. 41.- La composición de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque comprende adicionalmente una cantidad eficaz de por lo menos un agente antidiabético. 42. - La composición de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizada además porque por lo menos un agente antidiabético se selecciona entre: una sulfonilurea, un sensibilizador de insulina, un inhibidor de -glucosidasa, un secretagogo de insulina, un agente anti-obesidad, una meglitinida, insulina o una composición que contiene insulina. 43. - El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de diabetes en un paciente. 44. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 43, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable con por lo menos un agente antidiabético. 45. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 44, en donde por lo menos un agente antidiabético se selecciona entre: una sulfonilurea, un sensibilizador de insulina, un inhibidor de a-glucosidasa, un secretagogo de insulina, un agente anti-obesidad, una meglitinida, insulina o una composición que contiene insulina. 46. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 45, en donde por lo menos un agente anti-diabético comprende un sensibilizador de insulina o una sulfonilurea. 47. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 46, en donde el sensibilizador de insulina es un activador de PPAR. 48. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 47, en donde el activador de PPAR es una tiazolidinadiona. 49. - El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y una cantidad efectiva de por lo menos un agente anti-diabético, para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de obesidad o un síndrome metabólico en un paciente. 50. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 49, en donde por lo menos un agente antidiabético se selecciona entre: una sulfonilurea, un sensibilizador de insulina, un inhibidor de a-glucosidasa, un secretagogo de insulina, un agente anti-obesidad, una meglitinida, insulina o una composición que contiene insulina. 51 . - El uso como el que se reclama en la reivindicación 50, en donde por lo menos un agente anti-diabético comprende un sensibilizador de insulina o una sulfonilurea. 52. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 51 , en donde el sensibilizador de insulina es un activador de PPAR. 53. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 52, en donde el activador de PPAR es una tiazolidinadiona. 54. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 43, en donde la diabetes es diabetes tipo I. 55. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 43, uso como el que se reclama en la diabetes es diabetes tipo II. 56.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 31 , en donde el medicamento es útil para el tratamiento de la obesidad. 57. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 28, en donde el por lo menos un compuesto es un compuesto de la reivindicación 17. 58. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 30, en donde el por lo menos un compuesto es un compuesto de la reivindicación 17. 59. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 31 , en donde el por lo menos un compuesto es un compuesto de la reivindicación 17. 60. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 43, en donde el por lo menos un compuesto es un compuesto de la reivindicación 17. 61.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 49, en donde el por lo menos un compuesto es un compuesto de la reivindicación 17. 62.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de la reivindicación 17 y un portador farmacéuticamente aceptable. 63.- La composición de conformidad con la reivindicación 62, caracterizada además porque comprende adicionalmente una cantidad eficaz de por lo menos un antagonista del receptor Hi . 64.- La composición de conformidad con la reivindicación 62, caracterizada además porque comprende adicionalmente una cantidad eficaz de por lo menos uno otro compuesto útil para tratar la obesidad, un trastorno relacionado con la obesidad, síndrome metabólico o un trastorno de déficit de cognición. 65.- Un compuesto que tiene la fórmula: y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, donde M es CH o N; W es CH o N; X es un enlace único, -CH2-, -C(O)-, -C(=NOR)-, -CH(OH)-; Y es -O-, -S-, -S02-, -C(O)- o -CH2-, de modo que cuando M es N, Y es -S-, -S02-, -C(O)- o -CH2-; Z es un enlace único; R es -arilo, -heteroarilo, -heterocicloalquilo, donde un grupo arilo puede estar sustituido con hasta 2 grupos seleccionados entre alquilo, halo o -CN; un heterocicloalquilo puede ser sustituido con hasta grupos seleccionados entre alquilo y heteroarilo; y un grupo heteroarilo puede ser sustituido con hasta 2 grupos seleccionados entre -halo, alquilo y alcoxi; R2 es -heterocicloalquilo, heteroarilo, -CH(G)-arilo, -CH(G)-heteroarilo, cada aparición de R3 es independientemente -halo; R1 1 a es -H, -S-alquilo, heteroarilo, arilo, -CF2(CF3) o -CF3; R16 es -H, -halo, alquilo Ci -CG] o alquenilo; R19 es -H o alquilo; R20 es -H o -alquilo; G es -H o -alquilo; Q es O u S; V es CH o N; a es 0, 1 o 2; y k es 0 o 1 .
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