TWI379680B - - Google Patents

Description

1379680 九、發明說明·· 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於含有一般式（I)表示之吲哚啉衍生物或其 藥理學上容許之鹽作為有效成分之輸尿管結石症治療用 藥。 ’、 「化1 ,

(式中’ R為亦可具有1個以上之鹵素原子、羥基、低級 烷氧基、羧基、低級烷氧羰基、環烷基或芳基當作取代基 且有時具有不飽和鍵之脂肪族酿基、㈣基、脂肪族酿= 烷基，具有低級烷氧基、羧基、低級烷氧羰基、芳基取代 低級烷氧羰基、胺曱醯基、單或二烷基取代胺甲醯基或氰 基當作取代基之低級烷基，可具有丨個以上之齒素原子當 鲁作取代基以香㈣基，定幾 基；RU氰基或胺甲酿基；R2為可具有i個以上之齒素原 子、氰基或芳基當作取代基之低級燒基。） 更詳言之，本發明係關於含有（一）-1- (3 — _丙美） :5_((2R)-2-{[2-({2-[(2，U-三氟乙基）M]苯 基}氧基）乙基]胺基}丙基）_ 2 , 3 _二氫_ 1H…引噪基— 7-叛基醯胺（-般名稱：西樂多新（Sil〇d〇sin))或其^理 學上容許之鹽等作為有效成分，可有用於舒緩因輸尿管結 石引起之疼痛、促進輸尿管結石之排出、減輕腎水腫、減 95143355 5 1379680 輕插入輸尿管鏡時之阻力等之醫藥。 【先前技術】 輸尿官1結石症传沾替彡士"7* # . -石之症狀，洛入輸尿管f而在輸尿管有 腎直為疼痛、血呆、無尿、腎水腫及 腎孤火荨（參妝非專利文獻1)。 之療已有使用結石溶解劑、疼痛發作時

CESWL Λ / ^ ^ ^ ^ W 石…對於輸尿管結 之暫時性對症療;:故;=== 療。又，抗膽驗劑等之鎮痙劑之效果亦未必 大之抑制輸尿管收縮作用緩解疼痛、並同時促 進輸尿官結石排出之藥劑。 夂 I-腎上腺素受體（以下簡稱為「ar」）已知有〜、 等亞型’由於在人體輸尿管平滑肌中…· ί ，蛋白It表現多於“ “R及“ AR之義

又 故一般涊為輸尿管收縮功能主要盥α 1dAR =參照⑽利文獻2)ι,於臨床對於輸尿管結石症 心者之結石排出及疼痛，有報告指出iAr阻斷劑之鹽酸 坦索蘿新（Tamsui〇sin Hydr〇chl〇ride)、特拉:嗪 (TeraZ〇sln)及健諾心（DQXazQsin)係屬有效，而此等之藥 效認為係屬於aiDAR輯作用（參照非專利文獻3、4)。 又广aar存在於前列腺，但ai〇AR不僅存在於前列腺， 亦大夏存在於灰管（參照非專利文獻5)，此等與收縮功能 95143355 1379680 ，關（參照非專利文獻6)。實際上，已 麻醉狗方面較卜佧一姐斗，,了、± 孤n m m牡 0 舨式（1)表不之化合物表現強大之血 Μ減低作用（表昭非直 …、、非專敎獻7)。因此，使用鹽酸坦索蘿 新於治療輸尿管結石時，切Α 叶⑽馮將對循裱态官之作用造成問 題0 趟上述-般式（I)表示之化合物或其等之藥理學上容許之 鹽’已報告有表現選擇性之aiAAR阻斷作用（參照非專利 •文獻8)，具有㈣尿道平滑肌㈣作用，可作為伴隨前 參列腺肥大之排尿因難的治療劑等（參照專利文獻卜… 但“AR阻斷作用與輸尿管結石之關係尚未知。又 化合物能夠抑制輸尿管收縮、可作為輸尿管結石症之治 劑的情形亦未知，且尚無任何揭示或教示。 ％、 專利文獻1:曰本專利特開平06_ 220015號公報 專利文獻2 :國際公開99 - 15202號說明冊 專利文獻3 :國際公開〇〇 — 247998號說明冊 .專利文獻4 .國際公開〇 5 - 8 519 5號說明冊 非專利文獻1 :標準泌尿器科學（第6版）、醫學書院、 2〇〇2 年 5 月 15 日、p.229 - 237 ㈢① 非專利文獻 2 . Neurourol. Urodyn.、2005 年、第 24 卷、P. 142 - 148 非專利文獻3 : J. Urol .、2003年、第170卷、 P. 2202 - 2205 非專利文獻4: J. Urol.、2005年、第173卷、 P. 201 0 - 2012 95143355 7 1379680 非專利文獻 5 : J. Pharmacol. Exp. Ther.、1 995 年、 第 275 卷、p. 1 035 - 1 042 非專利文獻 6 : Eur. J. Pharmacol.、1996 年、第 318 卷、P. 117 - 122 非專利文獻7 : Int. J. Urol.、2001年、第8卷、 P. 177 - 183 非專利文獻 8 : J. Pharmacol. Exp. Ther.、1 999 年、 苐 291 卷、p. 81 - 91 【發明内容】 (發明所欲解決之問題） 本發明以提供輸尿管結石症之治療用藥為課題。 (解決問題之手段）

w，伞赞明為有關於： 徘出、辅助輸尿管鏡插入等，遂完月 +赞明為有關於： '般式（I )表示之吲哚啉衍生物或其 [1]含有一般式（1)表示之吲哚^ 許之鹽作為有效成分之輸尿管結 藥理學上容 「化1」 石症之治療用醫藥；

R

95143355 8 1379680 (式中，R為可具有1個以上之鹵素原子、羥基、低級烧 氧基、缓基、低級炫•氧系基、壤统基或芳基當作取代基且 有時具有不飽和鍵之脂肪族醯基、羥烷基、脂肪族醯氧烧 基，具有低級烷氧基、羧基、低級烷氧羰基、芳基取代低 級烷氧羰基、胺甲醯基、單或二烷基取代胺曱醯基或氰基 當作取代基之低級烧基，具有1個以上之函素原子當作取 代基之芳香族醯基，呋喃甲醯基或吼啶羰基；Rl為氰基或 胺曱醯基；R2為可具有1個以上之鹵素原子、氰基或芳基 >當作取代基之低級烷基；） i [2]如上述第Π]項記載之醫藥’其中，十朵啉衍 西 樂多新； 巧如上述第[1]或[2]項記載之醫藥，係應用於舒緩因輸 二官：f引起之疼痛、促進輸尿管結石之排出、減輕腎水 腫、減輕插入輸尿管鏡時之阻力等； 匕]如上述第[1]〜[3]項任一項記 管收縮抑制劑。 你屬於輸尿 (發明效果） 二 =:::大:抑:輸尿管收縮作用，可用. 的上述-般式⑴表本發明之醫藥之有效成分 性較高於對“R選擇性之；屬於對“R選擇 …可成為對德:二==文㈣’ 藥。 ^ ^ I鞠尿ΐ結石症治療 f實施方式】 95143355 9 1379680 於上述一般式（I)，低級烷基為碳原子數1〜6之直鏈狀 或支鏈狀烷基；羥烷基為具有羥基，但該羥基為存在於〇 位以外之位置的碳原子數2〜6之直鏈狀或支鏈狀烷基； 低級烧氧基為碳原子數丨〜6之直鏈狀或支鏈狀烷氧基； 環烷基為5〜7員環之環狀烷基。又，芳基為苯基、萘基 等芳香族烴；芳香族醯基為具有與上述相同定義之芳基的 羧酸之醯基；有時具有不飽和鍵之脂肪族醯基為由碳原子 數2〜7形成之直鏈狀或支鏈狀烷基羧酸或碳原子數3〜7 形成之直鏈狀或支鏈狀的烯基羧酸之醯基；脂肪族醯氧基 為具有以上述脂肪族醯基取代之羥基，但該脂肪族醯氧基 存在於α位以外之位置的碳原子數4〜a之燒幾基氧基 烷基再者，呋喃曱醯基為2-呋喃甲醯基、3 _呋喃曱 酿基.；吼錢基為2— D比啶羰基、3_吡啶羰基、卜吡啶 氣基’ 素原子為氟原子、氯原子、漠原子。又，以一般 表示之吲哚啉衍生物可依專利文獻1所記載之方法 製—造’作為該吲哚啉衍生物，則以上述之西樂多新、即 1—一(3:經丙基）-5 - ((2R)- 2 - U2- U2- A^_2, 2 一氟乙基）氧基]苯基}氧基）乙基]胺基}丙 :，3 一氫_ 1H -吲哚基_ 7 ~羧基醯胺（以下亦稱 為化合物1 )較佳。 且;1述引'卞啉何生物之藥理學上容許之鹽，可舉例如 ::羧基之化合物之與如鈉、鉀、鈣等無機鹼之鹽，或與 =其^㈣機胺之鹽。又’在啊琳衍生物中，屬於 i 4取代或未取代t酿基或吱,南曱醯基之化合 95143355 1379680 物可舉例如鹽酸、溴化氫酸、硫酸、曱磺酸、苯磺酸、 對甲2磺酸、醋酸、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸、2,4-二 本”酉夂、2, 4, 6 -二甲基苯續酸、（+)_樟腦讀酸、 (f )-樟腦磺酸、4_氯苯磺酸、2_萘磺酸、丨—7:烷磺 酉欠、反丁烯二酸、麩醯胺酸、天冬醯胺酸等之單酸加成鹽。 在^㈣^生物中，屬於取代基R為取代烧基或吼 疋叛基之化合物，可舉例如鹽酸、溴化氫酸、硫酸、甲磺 酸、對甲苯磺酸、2,4 —二甲基苯磺酸、2,5_二甲基苯磺 酉^2,4,6 一三曱基苯磺酸、（+)-樟腦磺酸、（一）一樟 細二=4 ~氣苯磺酸、2 -萘磺酸、1 _ 丁烷磺酸.、反丁 烯一駄、麵醯胺酸、天冬醯胺酸等之單酸加成鹽。 物之醫藥’係將上述—般式⑴表示之琳衍生 ☆二’、之賦形劑、崩塊劑、黏合劑、潤滑劑、稀釋劑、 ，:劑、等滲透壓劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、 ^疋溶劑等之製劑載體予以適當混合或稀釋•溶 解，依㊉法可製造各種劑型。 七2之面藥之投藥形態，可舉例如散劑、顆粒劑、細 ，丨乾糖漿劑、錠劑、膠囊劑等經口投藥劑，注射劑、 、^检塞劑等非經口投藥.劑，並以經口投藥齊 上述一般式主- I )表不之吲哚啉衍生物之投藥量可因庫串 :之體重、年齡、性別、疾病程度而適當決應： 成人之投藥量’係經口投藥為卜1〇〇mg/日範圍/士對 〜㈣/日範圍較佳。西樂多新對成人之服用量 投藥為2〜32mg/日範圍，並以4〜16心日 ^。口 95143355 1379680 曰投藥量可；[攻月g田々\ 里J 1人服用或分2次以上服 由於本發明之醫率矣 輸尿管結石症之治ΓΓ:尿管收縮作用，故可用於 使用超音波檢二^*，尿管結石症，除 影、CT(電腦斷層掃晦)等進行:斷:：性 痛、血尿、無尿而診斷為輸尿管結石症者二二：見' ::治:肩)包，為舒緩因輸尿管結石引起之:尿:(: :疼痛)、促進輸尿管結石之排出、減輕腎水腫、 用工人輸尿官鏡時之阻力等之輸尿管收縮抑制劑 用0 [實施例] 以下依據實驗例更詳細說明本發明，但本發明不受直内 容之限定。 '、 [參考例1]倉鼠（hamster)輸尿管中mRNA表現量之定量 摘取雄性8週齡Syrian品系倉鼠之兩側輸尿管，用 IS0GEN(NipP〇n Gene、富山）進行RNA萃取。作為選殖3 亞型〇；1((2 13、〇：113、〇：1(1) —八1^〇0财用，則摘取雄性8週齡 syr i an品系倉鼠之心臟及大動脈，同樣進行萃取。 探針（probe)設計係參考倉鼠aibAR(j〇4〇84)、鼠（rat) auAR(NM_017191)、鼠 aldAR(NM_024483)之序列資訊， 使用 Primer Express Primer 2. 0(Applied Biosystems、

千葉）進行設計。所製作之引子（Pr imer )係如序列編號1、 2( a u)，序列編號3、4( a ib)及序列編號5、6( a id)所示。 取倉鼠之心臟及大動脈之total RNA(l#g)，使用RT 95143355 12 1379680 reagent mixture(Two- step RT- PCR RT Reaction Mix、 . Applied Biosystems)進行 cDNA 合成。隨後，以 PCR reagent mixture(AccuPrime(註冊商標）Taq DNA Polymerase High Fidelity、Invitrogen)將 cDNA 放大， 再使用pCRII - Τ0Ρ0(註冊商標）載體（vector)製作部分之 a u—ARs質體。此質體使用作為即時（real time) RT - PCR 定量之標準。倉鼠a ia— ARs序列（sequence)之Taq Man primer and probe(引子及探針）則使用 Primer Express φ Primer(Applied Biosystems)進行設計。所製作之引子 (Primer)如序列編號7、8( a u)、序列編號10、11 ( a ib) 及序列編號13、14( α 1 d)所示，而探針（probe)則如序列 編號9(〇;1〇，序列編號12(〇：11〇及序列編號15(〇：1〇所 示。各 total RNA 以 RT reagent mixture(Tw〇- step RT - PCR RT Reaction Mix、Applied Biosystems)進行 cDNA之合成。以此cDNA為模板（template)，使用Taq Man Universal PCR Master mix(Applied Biosystems)進行解 ® 析。所有樣品均以2重複（dupl icate)進行。 結果如表1所示，倉鼠輸尿管中α ! — AR各亞型之mRNA 表現量以a ld-AR之88. 1%為最多。 95143355 13 1379680 [表1] 亞型 mRNA表現量 (copies/ng total RNA) 表現率（％) CL 1 a 30. 8 + 7. 5 10. 7 CL lb 3. 5 + 1.3 1.2 a id 254. 5 + 1 13. 0 88. 1 [參考例2 ] 依下述實施例1相同之方法，調查各種ai — AR阻斷劑 之抑制輸尿管收縮作用。所使用藥劑為鹽酸坦索蘿新 (Tamsulosin HydrochlorideK n丨dAR 阻斷劑）、 心口让(^办1(心^阻斷劑）1鮮_7378(11^^斷劑） 及氣乙基二乙苯胺咪啶（Chlorethylclonidine 〇：1DAR阻

斷劑）。結果如表2所示，化合物I雖屬於選擇 阻斷劑，但表現高pA2值。 A

[表2] a i — AR阻斷劑 亞型選擇性 PA2 化合物I a ία 9. 44 鹽酸坦索蘿新、 CL 1A/1D 9. 85 Naphthopidy1 a ID 6. 54 BMY- 7378 CL id 「5. 75 ' Chlorethylclonidine Οί IB <5 95143355 14 ^/9680 [實施例1] —在乙醚麻醉下將倉鼠放血致死後，摘取左右兩側輸尿 e。在Krebs(克雷布斯）溶液中去除輸尿管結締組織，分 別由左右輸尿管製作輸尿管標本。將此輸尿管標本懸吊於 通入95%〇2與5%C〇2混合氣體、注滿了加溫至之 Krebs(克雷布斯）溶液之器官槽（〇rgan ^让）中，負載約 〇. 之靜張力（Static tension)。張力透過張力轉換器 以等距性（lsometric)導出，並記錄於筆寫記錄器。負載 後，將化合物I之各濃度進行處理，約經3〇 *鐘後將脫 經腎上腺素（Phenylephrine)由IxlG—7nu)l/L以效力比3 2性地添加，製成遠度-反應曲線。將添加脫經腎上腺 h之收縮程度設為〇,添加lxl(rW/L職腎上 =收縮程度設為職。結果如圖丨所示，化合物！由 濃度依賴性將倉鼠摘取輸尿管中之脫經腎上腺 反應曲線向右方平行移動。亦即，由於化合物！ 有用辰=賴性地抑制脫經腎上腺素之輸尿管收縮，顯示1 =舒緩因輸尿管結石引起之疼痛、促進輸尿管結石： 二述結果’顯示化合物1所代表之上述一般式⑴表 =丨。朵琳衍生物或其藥理學上容 ：)二 ===广之輸尿管收縮， ： s、名〇石引起之疼痛、促進輪 利冰 (產業上之可利用性）輸尿官結石之排出等。 本發明之醫藥作為輸尿管結石症之治療用醫藥極為有 95143355 15 1379680 用。 [序列表] 〈序列編號1 > 序列編5虎1為選殖對倉鼠α 1 a —腎上腺素受體之部分序列 所使用之5引子（priraer)序列。 <序列編號2 > 序列編號2為選殖對倉鼠a u —腎上腺素受體之部分序列 所使用之3 ’引子序列。 <序列編號3 > 序列編號3為選殖對倉鼠α lb —腎上腺素受體之部分序列 所使用之5 ’引子序列。 <序列編號4 > 序列編號4為選殖對倉鼠α 1 b —腎上腺素受體之部分序列 所使用之3 ’引子序列。 — <序列編號5 > 序列編號5為選殖對倉鼠α ld 一腎上腺素受體之部分序列 所使用之5引子序列。 <序列編號6 > 序列編號1為選殖對倉鼠α ld —腎上腺素受體之部分序列 所使用之^引子序列。 <序列編號7 > 序列編號7為用於定量倉鼠a,a—腎上腺素受體爪抓八而 於即時（realtime)定量PCR所使用之TaqMan(註冊商標） 之5 ’引子序列。 95143355 16 1379680 <序列編號8 > 序列編號8為用於定量倉鼠—瞥 —真 疋里启执au月上腺素党體mRNA而 於即時定直PCR所使用之TaqMan(註冊商標）之3,引子序 列0 <序列編號9 > 鼠au—腎上腺素受體mRNA而 TaqMan(註冊商標）探針（pr〇be) 序列編5虎9為用於定量倉 於即時定量PCR所使用之 序列。 _ <序列編號10 > 序列編號1 〇為用於定量倉鼠α lb_瞥μ始主/ 曰 疋里启执α丨b月上腺素党體mRNA而 於即時定莖PCR所使用之TaqMan(註冊商標）之$引子序 列。 <序列編號11 > 鼠aib—腎上腺素受體mRNA而 TaqMan(註冊商標）之3.引子序 序列編號11為用於定量倉 於即時疋里PCR所使用之 列。

<序列編號12 > 序列編號12為用於定量倉鼠aib—腎上 0 跟京叉體mRNA而 於即時定直PCR所使用之TaqMan(註冊商標）探針 <序列編號13 > 歹, 鼠aid腎上腺素受體mRNA而 TaqMan(註冊商標）之5,引子序 序列編號13為用於定量倉 於即時定量PCR所使用之 列0 <序列編號14 > 95143355 17 1379680 序列編號14為用於定量会 於即砗定詈腎上腺素受體mRNA而 Γ 所使用之T—商標）之3’引子序 夕1J ° <序列編號15 > 序列編號15為用於定量倉鼠 认如# —旦τ^η 月上腺素文體mRNA而 ，即時疋罝⑽所使用之TaqMan(註冊商標 【圖式簡單說明】 、圖1為表示化合物ί之抑制輸尿管收縮作用。橫座 ^羥腎上腺素濃度（l〇gM)，縱座標為輸尿管收縮程度 “）。圖中，曲線分別表示c〇ntr〇1 (對照組）（白色圓形 〇）、以化合物I之3x1 (Γ 1()mol/L(黑色方形_ )、 lxl〇-9m〇l/L(黑色三角形▲)、3xl0-9mol/L(黑色圓形鲁） 處理之脫羥腎上腺素濃度-反應曲線。

95143355 18 1379680 <110〉 SEQUENCE LISTING Kissei Pharmaceutical Co.. Ltd. <120〉 Medicine for treatment of ureteral stone <130> JP-A0561-TW <150> <151> JP2005/339188 2005-11-24 <160> 15 <170〉 Patent In version 3.1 . <210〉 赢 <211〉 W <212> <213〉 1 18 DNA Hesocricetus auratus <400> 1 gggctactgg gcctttgg 18 <210〉 2 <211> <212> <213〉 24 DNA Mesocricetus auratus <400〉 2 ggagcatggg tatatgatag ggtt 24 赢 <210〉 3 • <211〉 <212〉 <213〉 19 DNA Mesocricetus auratus <400> 3 cgagcaactc cacactgcc 19 <210〉 4 ‘ <211〉 <212> <213> 21 DNA Mesocricetus auratus <4〇〇> 4 95143355 19 1379680 ctcttggcca cgatgtagac c

<210> 5 <211〉 23 <212> DNA <213> Mesocricetus auratus <400〉 5

gccactatgg aggttctagg ctt <210> 6 <211> 22 <212> DNA <213> Mesocricetus auratus <400> 6

cgggttcaca cagctattga ag <210> 7 <211〉 23 <212〉 DNA <213> Mesocricetus auratus <400〉 7

cctcaagacg gacaagtcag act <210> 8 <211〉 17 <212> DNA <213> Mesocricetus auratus <400> 8 cctgccggga cgttttt

<210〉 9 <211〉 27 <212> DNA <213〉 Mesocricetus auratus . <400〉 9 cgagcaagtg actcttcgta tccaccg 95143355 1379680

<210〉 10 <211〉 30 <212> DNA <213> Hesocricetus auratus <400> 10 gttccatagc tgtcaaactt tttaagttct <210〉 11 <211〉 23 <212> DNA. <213> Hesocricetus auratus <400〉 11 aagatgaaca ttccgaccac aat

<210〉 12 <211〉 28 <212> DNA <213> Mesocricetus auratus <400〉 12 cagggaaaag aaagcagcca aaaccttg

<210〉 13 <211〉 22 <212> DNA <213> Mesocricetus auratus <400〉 13 ccttagcctc tgcaccatct ct <210〉 14 <211〉 23 <212> DNA <213〉 Mesocricetus auratus

<400〉 14 ggtcataatg gctgggtact tga

<210〉 15 <211〉 19 <212> DNA 95143355 1379680 <213> Mesocricetus auratus <400> 15 accggtacgt gggcgtgcg 95143355

Claims (1)

1379680 十、申請專利範圍^ 1 · 一種輸尿管結石症之治療用醫藥，其特徵為含有西樂 多新（Silodosin)或其藥理學上容許之鹽作為有效成分。 2. 如申請專利範圍第}項之醫藥，係用於舒緩因輸 結石引起之疼痛、促進輸尿管結石之排出 減輕插入輸尿管鏡時之阻力等。 减輕月水腫、 3. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥… 抑制劑。 ’、你為輸尿管收縮 95143355 23 1379680 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（1 )圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 益 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

95143355 4