TW200803843A - Pharmaceutical for use in the treatment of ureterolithiasis - Google Patents

Description

200803843 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於含有一般式（丨）表示之吲哚啉衍生物或其 本理學上谷許之鹽作為有效成分之尿道結石症治療用 「化 1| ^

Η Ν

(式中’R為亦可具有i個以上之函素原子、羥基、低級 烧氧基、絲、低級燒氧幾基、環烧基或芳基當作取代基 ^有時具有不飽和鍵之脂肪族酿基、㈣基、㈣族 烷基，具有低級烷氧基、羧基、低級烷氧羰基、芳基取代 低級烧氧㈣、胺甲酿基、單或二烧基取代胺甲醯基或氛 基當作取代基之低級烷基’可具有i個以上之函素原子； 作取代基之芳香賴基"夫嗔f絲㈤⑽）或 = 基^為氰基或胺甲醯基；r為可具有^以上之幽素原: 子、氰基或芳基當作取代基之低級烷基。） 、 更詳言之，本發明係關於含有（_) 一 氟乙基）氧基]苯 5 -（(2R) - 2- {[2-（{2 - [(2,2,2- 基}氧基）乙基]胺基}丙基）-2,3_二氫-1}1_啊其 7-竣基酸胺(一般名稱：西樂多新(Sil〇d〇sin))或其二 學上容許之鹽等作為有效成分，可有用於舒緩因尿道: 引起之疼痛、促進尿道結石之排出、減輕腎水腫、^插 312XP/發明說明書(補件)/96·03/95143355 5 200803843 入尿道鏡時之阻力等之醫藥。 【先前技術】 :道：石症係指腎結石落入尿道中而在尿道有 ;正、，八主要症狀為疼痛、血 等(參照非專利文獻υ。 ‘，，、尿0水腫及腎盂炎 尿道尨石症之治療已有使用結石、^ γ劑等之㈣治療方法，

=WL)、⑽鏡碎錢料雜治療枝。對於尿道^ =要症狀之耗似止錢或鎮痙财理 :是對疼痛之暫時性對症療法，故不能期待根本二： 療。又’抗膽驗劑等之鎮痙劑之效果亦未必充分。因此， 期望有以强大之抑㈣道收縮作用緩解 尿道結石排出之藥劑。 才促進 I -腎上腺素受體（以下簡稱為「AR」）已知有“、“ 亞型’由於在人體尿道平滑肌中， •及受體蛋白質之表現多於^省及“…之_Α及受體 f白質，故一般認為尿道收縮功能主要與aiDAR有關（參 照非專利文獻2)。又，於臨床對於尿道結石症患者之結 石排出及疼痛，有報告指出a 阻斷劑之鹽酸坦索蘿新 (Tamsulosin Hydrochloride)、特拉唑嗪（Teraz〇sin)及 健諾心（Doxazosin)係屬有效，而此等之藥效認為係屬於 a idAR阻斷作用（參照非專利文獻3、4)。 又’ a iaAR存在於前列腺，但α 1dar不僅存在於前列腺， 亦大量存在於血管（參照非專利文獻5)，此等與收縮功能 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143355 6 200803843 麻醉狗’方〇專利文獻6)。實際上’已知鹽酸坦索蘿新在 壓面較上述—般式⑴表示之化合物表現強大之血 新於、、i溶=(參知非專利文獻7)。因此’使用鹽酸坦索蘿 題。、<、w結石時，認為將對循環器官之作用造成問 上述-般式⑴表示之化合物或其等之藥理學上容 鹽’已報告有表現選擇性之auAR p且斷仙（參照非專 文獻8)，具有抑制尿道平滑肌收縮仙，可作為伴 列腺肥大之排尿困難的治療劑等（參照專利文獻卜則 但“AR阻斷作用與尿道結石之關係尚未知。又，此 合物能夠抑制尿道收縮、可作為尿道結石症之治療劑的^ 形亦未知，且尚無任何揭示或教示。 月 專利文獻1:日本專利特開平06 — 22〇〇15號公報 專利文獻2 ··國際公開99 — 152〇2號說明冊 專利文獻3 ··國際公開〇〇— 247998號說明冊 ⑩專利文獻4 ··國際公開〇5 - 85195號說明冊 非專利文獻1 ··標準泌尿器科學（第6版）、醫學書院 2〇〇2 年 5 月 15 日、ρ· 229 - 237 '凡、 非專利文獻 2 · Neurourol· Urodyn.、2005 年、第 卷、P. 142 - 148 24 非專利文獻3 ·· J· Urol·、2003年、第17〇卷 P· 2202 - 2205 " 非專利文獻4 : J. Urol·、2005年、第173卷 P· 2010 - 2012 ' 7 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143355 200803843 非專利文獻 5 : J· Pharmacol. Exp· Ther·、1 995 年、 & 第 275 卷、ρ· 1035 - 1042 • 非專利文獻 6 ·· Eur. J· Pharmacol.、1996 年、第 318 卷、ρ· 117 -122 非專利文獻7 : Int. J. Urol.、2001年、第8卷、 ρ·177 - 183 非專利文獻 8 : J· Pharmacol· Exp· Ther·、1 999 年、 第 2 91 卷、p. 81 - 91 •【發明内容】 (發明所欲解決之問題） 本發明以提供尿道結石症之治療用藥為課題。 (解決問題之手段） 本發明者等對於上述課題細心研究，結果驚訝地發現， 幾乎不具有a dAR阻斷作用之西樂多新具有強大之抑制尿 道收縮作用，可用於尿道結石疼痛之舒缓、促進尿道結石 0之排出、辅助尿道鏡插入等，遂完成本發明。 亦即，本發明為有關於： [1 ]含有一般式（I)表示之吲哚琳衍生物或其藥理學上容 許之鹽作為有效成分之尿道結石症之治療用醫藥； 「化1 f

312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143355 8 200803843 (，式中，？為可具# i個以上之函素原子、經基、低級烷 氧基、羧基、低級烷氧羰基、環烷基或芳基當作取代基且 有時具有不飽和鍵之脂肪族醯基、羥烷基、脂肪族醯氧烷 基，具有低級烷氧基、羧基、低級烷氧羰基、芳基取代低 級燒氧幾基、胺甲醯基、單或二燒基取代胺甲醯基或氮基 當作取=基之低級烧基，具有丨個以上之鹵素原子當作取 代基之芳香族醯基’ π夫喃甲醯基H定㈣；以氛基或 ，甲醯基^為可具有“固以上之齒素原子、氰基或芳基 §作取代基之低級烷基；） [2] 如上述第⑴項記載之醫藥，其中，十㈣衍生 樂多新； [3] 如上述弟[丨]或[2]項記載之醫藥，係應用於舒緩因尿 這結石引起之疼痛、促進尿道結石之排出、減輕腎水腫、 減輕插入尿道鏡時之阻力等； [4] 如上述第⑴〜[3]項任—項記載之醫藥，係屬於尿道 收縮抑制劑。 (發明效果） 本發明之醫藥係表現強大之抑制尿道收縮作用，可用於 ，道結石症之治療等。又’本發明之醫藥之有效成分的上 二―般式⑴表示之化合物’由於屬於對UR選擇性較 尚於對UR選擇性之阻斷劑（參照非專利文獻 故切 為可成為對循環ϋ官作用較少之尿道結石症治療藥。〜 【實施方式】 ’/ ' 於上述一般式（I)，低級烷基為碳原子數i〜6之直 312XP/發明說明書(補件)/96·〇3/95143355 9 200803843 鏈狀或支鏈狀烷基；羥烷基為具有羥基，但該羥基為存在 於α位以外之位置的碳原子數2〜6之直鏈狀或支鏈狀烷 基；低級烧氧基為碳原子數1〜6之直鏈狀或支鏈狀烧氧 基；環烷基為5〜7員環之環狀烷基。又，芳基為苯基、 萘基等芳香族烴；芳香族醯基為具有與上述相同定義之芳

基的羧酸之基，有時具有不飽和鍵之脂肪族醯基為由碳 原子數2〜7形成之直鏈狀或支鏈狀烷基羧酸或碳原子數 3〜7形成之直鏈狀或支鏈狀的烯基羧酸之醯基；脂肪族 醯氧基為具有以上述脂肪族醯基取代之羥基，但該脂肪族 醯氧基存在於α位以外之位置的碳原子數4〜13之烷羰 基氧基烧基。再者"夫喃甲酿基》2—料甲酿基、3—Α 呋喃甲醯基；吡啶羰基為2 ~吡啶羰基、3 —吡啶羰基、4 比定羰基，鹵素原子為氟原子、氯原子、溴原子。又， 以-般式（I)表示之十㈣衍生物可依專利文獻1所記载 之方法製造，作為該衍生物，則以上述之西樂多 新、即（一）—1 — (3 - 經丙基）-5 -（（2R) - 2 - {[2 - Π2- [(2, 2, 2 -三氟乙基）氧基]苯基丨氧基）乙基]胺基} ^基）2, 3 一氫——吲哚基-7 -羧基醯胺（以下亦 稱為化合物1)較佳。 作為上述，朵琳衍生物之藥理學上容許之鹽，可舉例如 具有幾基之化合物之與如鈉、鉀、舞等無機驗之鹽，或與 啭、派咬等有機胺之鹽。又，在料琳衍生物中，屬ς :代基R為取代或未取代之醯基或呋喃甲醯基之化合 ’可舉例如鹽酸、溴化氫酸、硫酸、甲磺酸、苯磺酸、 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96·〇3/95_分 200803843 對甲苯磺酸、醋酸、擰檬酸、琥珀酸、酒石酸、2, 4 -二 甲基苯磺酸、2, 4, 6 -三甲基苯磺酸、（+ )-樟腦磺酸、 (一）—樟腦磺酸、4 -氯苯磺酸、2 -萘磺酸、1 - 丁烷磺 酸、反丁烯二酸、麩醯胺酸、天冬醯胺酸等之單酸加成鹽。 再者’在叫丨哚啉衍生物中，屬於取代基R為取代烷基或吡 啶羰基之化合物，可舉例如鹽酸、溴化氫酸、硫酸、曱磺 酸、對曱苯磺酸、2, 4 -二曱基苯磺酸、2, 5 -二甲基苯磺 酸、2, 4, 6 -三甲基苯磺酸、（+ )—樟腦磺酸、（一）—樟 腦磺酸、4 —氯苯磺酸、2 -萘磺酸、1- 丁烷磺酸、反丁 烯二酸、麩醯胺酸、天冬醯胺酸等之單酸加成鹽。 本發明之醫藥，係將上述一般式（1)表示之吲哚啉衍生 物與必要之賦形劑、崩塊劑、黏合劑、潤滑劑、稀釋劑、 緩衝劑、等滲透壓劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、 安定化劑、助溶劑等之製劑載體予以適當混合或稀釋•溶 解，依常法可製造各種劑型。 本發明之醫藥之投藥形態，可舉例如散劑、顆粒劑、細 粒』、乾糖槳肩、錠劑、膠囊劑等經口投藥劑，注射 貼附劑、栓塞劑等非經口投藥劑，並以經口投藥劑較 上述又式（I)表示之π弓卜朵琳衍生物之投藥量 者之體重1年齡、性別、疾病程度而適當衫。例如1 成人之才又樂置’係經口投藥為卜⑽呢/日範圍 、 〜_/日範圍較佳。西樂多新對成人之服 投藥為2〜32mg/日笳囹、， 係經口 日γ筚旦可】a乾圍，亚以4〜16mg/日範圍較佳。卫 1 _人服用或分2次以上服用。 312XP/發明說明書(補件)/96-〇3/95143355 11 200803843 由於本發明之醫藥表現抑制尿道收縮作用，故可用於尿 道結石症之治療。在本說明書中之尿道結石症，除使用超 音波檢查、腹部單純攝影、靜脈性尿道顯影攝影、ct (電 腦斷層掃瞄）等進行診斷以外，亦包含表現疼痛、血尿、 無尿而診斷為尿道結石症者。又，尿道結石症之治療，包 含作為舒緩因尿道結石引起之疼痛（包括疼痛、純痛）、促 進尿道結石之排出、減輕腎水腫、減輕插入尿道鏡時之p且 力等之尿道收縮抑制劑的使用。 •[實施例] 以下依據實驗例更詳細說明本發明，但本發明不受其内 容之限定。 [參考例1]倉鼠（hamster)尿道中mRNA表現量之定量 摘取雄性8週齡Syrian品系倉鼠之兩侧尿道，用 IS0GEN(Nippon Gene、富山）進行RNA萃取。作為選殖3 亞型ai(au、aib、aid) — ARscDNA用，則摘取雄性8週齡 赢Syrian品系倉鼠之心臟及大動脈，同樣進行RNA萃取。

W

探針（probe)設計係參考倉鼠CKibAR(J04084)、鼠（rat) alaAR(丽_017191)、鼠 a1(iAR(〇L〇24483)之序列資訊， 使用 Primer Express Primer 2. 0(Appl ied Biosystems、 千葉）進行設計。所製作之引子（Pr imer )係如序列編號1、 2( a ia)，序列編號3、4( a ib)及序列編號5、6( a id)所示。 取倉鼠之心臟及大動脈之total RNA(l//g)，使用RT reagent mixture(Two - step RT - PCR RT Reaction Mix、 Applied Biosystems)進行 cDNA 合成。隨後，以 PCR 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143355 12 200803843 reagent mixture(AccuPrime(註冊商標）Taq DNA Polymerase High Fidelity、Invitrogen)將 cDNA 放大， 再使用pCRII - Τ0ΡΌ(註冊商標）載體（vector)製作部分之 a ARs質體。此質體使用作為即時（real time) RT - PCR 定量之標準。倉鼠a ia—ARs序列（sequence)之Taq Man primer and probe(引子及探針）則使用 Primer Express Primer(Applied Biosystems)進行設計。所製作之引子 (Primer)如序列編號7、8( a ia)、序列編號10、11 ( a ib) ⑩及序列編號13、14 ( α 1 d)所示，而探針（probe)則如序列 編號9(ala)，序列編號12(alb)及序列編號15(αΗ)所 示。各 total RNA 以 RT reagent mixture(Two- step RT-PCR RT Reaction Mix、Applied Biosystems)進行 cDNA之合成。以此cDNA為模板（template)，使用Taq Man Universal PCR Master mix(Applied Biosystems)進行解 析。所有樣品均以2重複（dupl icate)進行。 ⑩ 結果如表1所示’倉鼠尿道中αι — AR各亞型之mRNA 表現量以ald—AR之88.1%為最多。 [表1] 亞型 mRNA表現量 (copies/ng total RNA) 表現率（％ ) (X la 30. 8±7. 5 10. 7 CL ib 3· 5±1·3 1. 2 CL Id 254. 5+1 13.0 88. 1 [參考例2] 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143355 13 200803843 依下述實施例1相同之方法，調查各種ai_AR阻斷劑 之抑制尿道收縮作用。所使用藥劑為鹽酸坦索蘿新 (Tamsulosin Hydrochl〇ride)( a ia/idAR 阻斷劑）、 如?让(^丨(171(〇^1^1^阻斷劑）、別丫-7378(〇^1^1^阻斷劑） 及氯乙基一乙苯胺咪咬（Chl〇rethy Iclonidine a idAR p且 斷劑）。結果如表2所示，化合物ϊ雖屬於選擇性α "μ 阻斷劑，但表現高pA2值。 [表2]

ChlorethyIclonidine [實施例1] •在乙醚麻醉下將倉鼠放血致死後，摘取左右兩側尿道。 在Krebs(克雷布斯）溶液中去除尿道結締組織，分別由左 右尿道製作尿道標本。將此尿道標本懸吊於通入95%〇2與 5%C〇2混合氣體、注滿了加溫至3rc之Krebs(克雷布斯） 溶液之器官槽（Organ bath)中，負載約〇. lg之靜張力 (Static tension)。張力透過張力轉換器以等距性 (isometric)導出，並記錄於筆寫記錄器。負載後，將化 合物I之各濃度進行處理，約經3〇分鐘後將脫羥腎上腺 素（Phenylephrine)由以效力比3累積性地 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143355 14 200803843 添加，製成濃度-反應曲線。將添加㈣f上腺素前之收 縮程度設為0,添加lxl(r3m〇i/L脫羧腎上腺素時之收縮 程度設為麵。結果如圖！所示，化合物j由低濃度以 遭度依賴性將倉鼠摘取尿道中之脫㈣上腺素濃度-反 應曲線向右方平行移動。亦即，由於化合物j以淨产依賴 性地抑制脫經腎上腺素之尿道收縮，顯示其有用於^缓因 尿這結石引起之疼痛、促進尿道結石之排出等。 由上述結果，顯示化合物丨所代表之上述—般式（I)表 示之吲哚啉衍生物或其藥理學上容許之鹽，能夠以濃产依 賴性抑制脫羥腎上腺素之尿道收縮，有用於舒緩因尿^結 石引起之疼痛、促進尿道結石之排出等。 (產業上之可利用性） 極為有用。 本發明之醫藥作為尿道結石症之治療用醫藥 [序列表] <序列編號1> _序列編號1為選殖對倉鼠α la一腎上腺素受體之部分序列 所使用之5’引子（primer)序列。 <序列編號2 > 序列編號2為選殖對倉鼠α la一腎上腺素受體之部分序列 所使用之3’引子序列。 <序列編號3 > 序列編號3為選殖對倉鼠aib—腎上腺素受體之部分序列 所使用之5’引子序列。 <序列編號4 > 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143355 15 200803843 序列編號4為選殖對倉鼠α lb 一腎上腺素受體之部分序列 所使用之3 ’引子序列。 <序列編號5 > 序列編號5為選殖對倉鼠α ld一腎上腺素受體之部分序列 所使用之5’引子序列。 <序列編號6 > 序列編號1為選殖對倉鼠α η —腎上腺素受體之部分序列 所使用之3’引子序列。 •〈序列編號7 > 序列編號7為用於定量倉鼠a ia —腎上腺素受體mRNA而 於即時（realtime )定量PCR所使用之TaqMan(註冊商標） 之5 ’引子序列。 <序列編號8 > 序列編號8為用於定量倉鼠a ia—腎上腺素受體mRNa而 於即時定量PCR所使用之TaqMan(註冊商標）之3 ’引子序 _列。 <序列編號9 > 序列編號9為用於定量倉鼠a ia —腎上腺素受體而 於即時定量PCR所使用之TaqMan(註冊商標）探針（pr〇be) 序列。 <序列編號10 > 序列編號ίο為用於定量倉鼠腎上腺素受體mRNA而 於即時定量PCR所使用之TaqMan(註冊商標）之5，引子序 列0 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143355 16 200803843 <序列編號11 > 序列編號11為用於定量倉鼠α lb —腎上腺素受體而 於即時定量PCR所使用之TaqMan(註冊商標）之3，引子序 列。 <序列編號12 > 序列編號12為用於定量倉鼠α lb—腎上腺素受體瓜⑽入而 於即時定量PCR所使用之TaqMan(註冊商標）探針序列。 <序列編號13 > •序列編號13為用於定量倉鼠aid—腎上腺素受體祕⑽而 於即時定量PCR所使用之TaqMan(註冊商標）之5，引子序 列。 <序列編號14 > 序列編號14為用於定量倉鼠aid—腎上腺素受體mRM而 於即時定量PCR所使用之TaqMan(註冊商標）之3，引子序 列。 0〈序列編號15 > 序列編號15為用於定量倉鼠a !d—腎上腺素受體mRNA而 於即時定量PCR所使用之TaqMan(註冊商標）探針序列。 【圖式簡單說明】 圖1為表示化合物I之抑制尿道收縮作用。橫座標為脫 羥腎上腺素濃度（logM)，縱座標為尿道收縮程度（％)。圖 中，曲線分別表示Control (對照組）（白色圓形〇）、以化 合物 I 之 3x10—1Gmol/L(黑色方形)、ixl0-9m〇1/L(黑色 三角形▲)、3x10—9mol/L(黑色圓形⑩）處理之脫羥腎上腺 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143355 17 200803843 素濃度-反應曲線。

312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143355 200803843

SEQUENCE LISTING <110> Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. <120> Medicine for treatment of ureteral stone

<130> JP-A0561-TW <150> JP2005/339188 〈151〉 2005-11-24 <160〉15 <170> Patent In version 3.1

<210〉1 <211〉 18 <212〉 DNA

<213> Hesocricetus auratus <400> 1 gggctactgg gcctttgg

<210> 2 <211> 24 <212> DNA <213> Mesocricetus auratus <400> 2

ggagcatggg tatatgatag ggtt <210〉3 〈211〉 19 <212> DNA <213> Mesocricetus auratus <400> 3 cgagcaacto cacactgcc <210> 4 <211> 21 〈212> DNA 〈213〉 Mesocricetus auratus <400〉 4 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143355 19 200803843 ctcttggcca cgatgtagac c <210〉 5 <211〉 23 〈212〉 DNA 〈213> Mesocricetus auratus <400> 5

gccactatgg aggttctagg ctt 〈210〉 6 <211> 22 <212> DNA <213> Mesocr i cetus auratus 〈400〉 6 cgggttcaca cagctattga ag <210> 7 <211> 23 〈212〉 DNA 〈213〉 Mesocricetus auratus <400> 7

cctcaagacg gacaagtcag act 〈210〉 8 〈211〉 17 <212> DNA <213> Mesocr i cetus auratus <400〉 8 cctgccggga cgttttt

〈210〉 9 〈211〉 27 <212〉 DNA <213> Mesocricetus auratus <400> 9 cgagcaagtg actcttcgta tccaccg 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143355 200803843

<210> 10 <211〉 3〇 <212> DNA <213> Mesocr i cetus auratus 〈400〉 10 gttccatagc tgtcaaactt tttaagttct

<210> 11 〈211〉 23 〈212〉 DNA <213> Mesocricetus auratus <400> 11 aagatgaaca ttccgaccac aat <210〉 12 〈211> 28 <212〉 DNA <213〉 Mesocricetus auratus

<400> 12 cagggaaaag aaagcagcca aaaccttg

〈210〉 13 <211〉 22 <212> DNA <213〉 Mesocricetus auratus <400〉 13 ccttagcctc tgcaccatct ct 〈210〉 14 <211> 23 <212> DNA 〈213〉 Mesocricetus auratus 〈400〉 14 ggtcataatg gctgggtact tga

〈210〉 15 <211〉 19 <212〉 DNA 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143355 19 200803843 <213> Mesocricetus auratus <400> 15 accggtacgt gggcgtgcg

312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143355 22

Claims (1)

1. 200803843 十、申請專利範圍： 1. 一種尿道結石症之治療用醫藥，其特徵為含有以一般 式（I)表示之吲哚啉衍生物或其藥理學上容許之鹽作為有 效成分；

   U中，R為亦可具有丨個以上之函素原子、羥基、低級 燒氧基、羧基、低級烷氧羰基、環烷基或芳基當作取代基 且有時具有不飽和鍵之脂肪族醯基，羥烷基，脂肪族醯氧 烷基，具有低級烷氧基、綾基、低級烷氧羰基、芳基取代 低級烷氧羰基、胺甲醯基、單或二烷基取代胺甲醯基或氰 基當作取代基之低級烷基，可具有丨個以上之_素原子^ 鲁作取代基之芳香族醯基，呋喃甲醯基（fur〇yl)或吡啶羰 基；為氰基或胺甲醢基；R2為可具有丨個以上之鹵素原 子、氰基或芳基當作取代基之低級烷基）。 、2.如申請專利範圍第丨項之醫藥，其中，吲哚啉衍生物 為西樂多新（Silodosin)。 产如申請專利範圍第！ $ 2項之醫#，係用於舒緩因尿 這結石引起之疼痛、促進尿道結石之排出、減輕腎水廬、 減輕插入尿道鏡時之阻力等。 4·如申#專利範圍第1或2項之醫藥D尿道收縮抑 312XP/發明說明書(補件)/96__5143355 23 200803843 制劑。 ^ 5·如申請專利範圍第3項之醫藥，係為尿道收縮抑制 • 劑。 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-03/95143355 24