BRPI0618996A2 - produto farmacêutico para utilização no tratamento de ureterolitìase - Google Patents

Abstract

PRODUTO FARMACêUTICO PARA UTILIZAçAO NO TRATAMENTO DE URETEROLITìASE O objeto da presente invenção é o fornecimento de um produto farmacêutico útil para a remissão de uma dor causada por ureterolitíase, a aceleração da remoção de um cálculo presente no ureter do organismo ou semelhantes. é apresentado um produto farmacêutico terapêutico para ureterolitíase, que possui um potente efeito inibitório na contração do ureter e compreende um derivado da indolina representado pela fórmula geral (I) ou um seu sal como um princípio-ativo: (I) na qual R representa uma acila alifática que pode possuir um substituinte e pode possuir uma ligação insaturada, uma hidroxialquila, uma aciloxialquila alifática, uma alquila inferior que pode possuir um alcóxi inferior, um carbóxi, uma alcoxicarbonila inferior, uma alcoxicarbonila inferior substituída com arila, uma carbamoila, uma carbamoila substituida com monoalquila ou dialquila ou um ciano como um substituinte, uma acila aromática que pode ser substituída, uma furoila ou uma piridilcarbonila; R^ 1^ representa um ciano ou carbamoila; e R^ 2^ representa uma alquila inferior que pode possuir um halogênio, um ciano ou uma arila como um substituinte.

Description

"PRODUTO FARMACÊUTICO PARA UTILIZAÇÃO NO TRATAMENTO DE URETEROLITÍASE"

DESCRIÇÃO

1.CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção está relacionada com composi- ções farmacêuticas para o tratamento de litiase ureteral, que compreende como um principio-ativo, derivados da indoli- na representados pela fórmula geral:

<formula>formula see original document page 2</formula>

na fórmula, R representa um grupo acila alifática insaturada ou saturada que pode possuir como um substituinte um ou mais átomos, de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi inferior, um grupo carbóxi, um grupo alcoxicarbonila inferior, um grupo cicloalquila, ou um grupo arila; um grupo hidroxialquila; um grupo aciloxialquila alifática; um grupo alquila inferior, que possua como um substituinte um grupo alcóxi inferior, um grupo carbóxi, um grupo alcoxicarbonila inferior, um grupo alcoxicarbonila inferior substituído com arila, um grupo carbamoila, um grupo carbamoila substituído com mono ou di (alquila inferior) substituído ou um grupo ciano; um grupo acila aromática, que pode possuir como um substituinte um ou mais átomos de halogênio; um grupo furoila ou um grupo piridilcarbonila; R1 representa um grupo ciano ou um grupo carbamoila; e R2 representa um grupo alquila inferior que pode possuir como um substituinte um ou mais átomos de halogênio, um grupo ciano ou um grupo arila; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e semelhantes.

Mais particularmente, a presente invenção está re- lacionada com composições farmacêuticas úteis para o alivio de dor causada por cálculo ureteral, facilitando a exclusão do cálculo ureteral, aliviando a hidronefrose ou reduzindo a resistência durante a inserção do ureteroscópio e semelhan- tes, que compreende como um principio-ativo (-) - 1 - (3 - hidroxipropil) - 5 - ( (2R) - 2 - { [2 - ( {2 - [ (2, - 7 - 2, 2 - trifluoroetil) oxi] fenil} oxi) etil] amino) propil) - 2, 3 - diidro -IH- indol - 7 - carboxamida (nome genéri- co: silodosina) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou semelhantes, e semelhantes.

2.ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

A litiase ureteral significa uma condição na qual um cálculo renal em processo de eliminação está presente no ureter. Os sintomas principais são cólica, hematúria, anú- ria, hidronefrose e nefropielite (consultar, por exemplo, Non-patent Reference 1).

O tratamento da litiase ureteral inclui terapias com drogas, tais como drogas litotripticas e analgésicas em crise colicativa e semelhantes, e terapias cirúrgicas, tais como litotripsia com onda de choque extra-corpóreo (ESWL), litotripsia com a utilização de um endoscópio e semelhantes. Drogas analgésicas e drogas anti-espasmódicas são prescritas para dor, que é o principal sintoma, no caso de litiase ure- teral. Contudo, a utilização da droga analgésica é um trata- mento sintomático temporário da dor e não se pode esperar um tratamento radical com essa droga.

Além disso, o efeito de drogas espasmódicas, tais como um agente anti-colinérgico não é necessariamente sufi- ciente. Portanto, é desejado um agente, que facilite a ex- clusão do cálculo ureteral e alivie a dor, através do seu forte efeito inibitório contra a contração ureteral.

Com referência ao αι-adrenoreceptor (AR) , são co- nhecidos os sub-tipos α ia, oíiB e oíid. Já que mRNA e a proteína de oíid - AR são mais altamente expressadas do que aquelas de Otia - e oíib - ARs na musculatura lisa ureteral humana, con- clui-se que, principalmente, oíid - AR contribua para a função contrátil ureteral (consultar Non - patent Reference 2). A- lém disso, tem sido relatado que os antagonistas do ai - AR, cloridrato de tamsulosina, terazosina e doxazosina são efi- cazes para a exclusão do cálculo para o alívio da dor em pa- cientes com cálculo ureteral. É considerado que os efeitos foram produzidos por antagonismo em oíiD - ARs (consultar Non - patent References 3 e 4).

O oíia-AR está presente na próstata, ao passo que oíid - AR está abundantemente presente nos vasos sangüíneos assim como na próstata (consultar Non - patent Reference 5). Os dois sub-tipos do receptor participam na função contrátil (consultar Non - patent Reference 6). De fato, sabe-se que o cloridrato de tamsulosina diminui a pressão sangüínea mais fortemente do que o composto representado pela fórmula geral acima (I) em cães anestesiados (consultar Non - patent Refe- rence 7). Portanto, é considerado que a aplicação do clori- drato de tamsulosina para o tratamento de cálculo ureteral dê origem a um problema no sistema cardiovascular.

Tem sido relatado que o composto representado pela fórmula geral acima (I) ou um seu sal farmaceuticamente a- ceitável exerce um efeito seletivo bloqueador de oíia - AR (consultar Non - patent Reference 8), possua um efeito ini- bitório contra a contração da musculatura lisa ureteral e seja útil como um agente para o tratamento de disúria acom- panhada por hiperplasia benigna da próstata e semelhantes (por exemplo, consultar Patent Reference 1 a 4). Contudo, não é conhecida qualquer relação entre o efeito bloqueador de oíia - AR e o cálculo ureteral. Além disso, nem se tem co- nhecimento e nem foi sugerido que esses compostos inibam a contração ureteral ou sejam úteis como um agente para o tra- tamento de litiase ureteral.

Patent Reference 1: Japanese Patent Publication H6-220015;

Patent Reference 2: International publication No. 99-15202 pamphlet;

Patent Reference 3: International publication No. 00-247998 pamphlet;

Patent Reference 4: International publication No. 05-85195 pamphlet; Non-patent Reference 1: Hyojun Hinyokikagaku (Standard urology), the 6th edition, Igakusyoin, May 15, 2202, pp. 229-237;

Non-patent Reference 2: Neurourol Urodyn, 2005, Vol.24, pp. 142-148;

Non-patent Reference 3: J. Urol. , 2003, Vol. 170, pp. 2202-2205;

Non-patent Referenee 4: J. Urol. , 2005, Vol. 173, pp. 2010-2012;

Non-patent Referenee 5: J. Pharmaeol. Exp. Ther. , 1995, Vol. 275, pp. 1035-1042;

Non-patent Referenee 6: Eur. J. Pharmaeol., 1996, Vol. 318, pp. 117-122 ;

Non-patent Referenee 7: Int. J. Urol. , 2001, Vol. 8, pp. 177-183;

Non-patent Referenee 8: J. Pharmaeol. Exp. Ther. , 1999, Vol. 291, pp. 81-91.

3.APRESENTAÇÃO DA INVENÇÃO

PROBLEMA A SER SOLUCIONADO PELA INVENÇÃO

O objeto da presente invenção é o fornecimento de composições farmacêuticas para o tratamento de litiase ure- teral.

MEIOS PARA A SOLUÇÃO DOS PROBLEMAS

Os presentes inventores têm estudado ativamente os problemas citados acima, e concluíram surpreendentemente que a silodosina possui um pequeno efeito bloqueador de a1D-AR, possui um forte efeito inibitório contra a contração urete- ral e é útil para o alívio da dor causada pelo cálculo ure- teral, facilitando a exclusão do cálculo ureteral ou atuando como suporte na inserção do ureteroscópio, de tal modo, cri- ando a base da presente invenção.

Isto é, a presente invenção está relacionada com:

[1] uma composição farmacêutica para o tratamento de litiase ureteral, que compreende como um principio-ativo um derivado da indolina representado pela fórmula geral:

<formula>formula see original document page 7</formula>

na fórmula, R representa um grupo acila alifática insaturada ou saturada que pode possuir como um substituinte um ou mais átomos de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi inferior, um grupo carbóxi, um grupo alcoxicarbonila inferior, um grupo cicloalquila, ou um grupo arila; um grupo hidroxialquila; um grupo aciloxialquila alifática; um grupo alquila inferior, que possua como um substituinte um grupo alcóxi inferior, um grupo carbóxi, um grupo alcoxicarbonila inferior, um grupo alcoxicarbonila inferior substituído com arila, um grupo carbamoila, um grupo carbamoila substituído com mono ou di(alquila inferior) ou um grupo ciano; um grupo acila aromática, que pode possuir como um substitu- inte um ou mais átomos de halogênio; um grupo furoi- la ou um grupo piridilcarbonila; R1 representa um grupo ciano ou um grupo carbamoila; e R2 representa um grupo al- quila inferior que pode possuir como um substituinte um ou mais átomos de halogênio, um grupo ciano ou um grupo arila; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;

[2] uma composição farmacêutica conforme descrito acima em [1] na qual o derivado da indolina é a silodosina;

[3] uma composição farmacêutica conforme descrito acima em [1] ou [2] , na qual a composição farmacêutica é u- tilizada para o alivio da dor causada pelo cálculo ureteral, facilitando a exclusão do cálculo ureteral, aliviando a hi- dronefrose ou reduzindo a resistência durante a inserção do ureteroscópio;

[4] uma composição farmacêutica conforme descrito em qualquer um dos itens acima de [1] a [3], que seja um a- gente utilizado na inibição da contração ureteral;

[5] um método para o tratamento de litiase urete- ral, que compreenda a administração de uma quantidade eficaz de um derivado da indolina representado pela fórmula acima (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;

[6] um método conforme descrito acima em [5], no qual o derivado da indolina é a silodosina;

[7] um uso de um derivado da indolina representado pela fórmula geral acima (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para a fabricação de uma composição farmacêutica para o tratamento de litiase ureteral;

[8] um uso conforme descrito acima em [7], no qual o derivado da indolina é a silodosina; e semelhantes. 4.EFEITO DA INVENÇÃO

As composições farmacêuticas da presente invenção exercem um forte efeito inibitório contra a contração urete- ral e são úteis para o tratamento de litiase ureteral ou se- melhantes. Além disso, os compostos representados pela fór- mula geral acima (I) de um princípio-ativo da composição farmacêutica da presente invenção são inibidores altamente seletivos para aia - AR comparado com oíid - AR (consultar Non patent Reference 8), e dessa forma, considera-se que eles possam ser um agente para o tratamento de litiase ureteral, que possui um menor efeito cardiovascular.

5.DESCRIÇÃO BREVE DOS DESENHOS

<formula>formula see original document page 9</formula>

A figura 1 mostra o efeito inibitório contra a contração ureteral. Os eixos horizontal e vertical mostram concentrações de fenilefrina (log M) e concentração ureteral (%), respectivamente. Na figura, cada curva mostra a curva resposta de concentração para a fenilefrina (Controle: grupo controle) (circulo aberto) , na presença de 3 χ IO"10 mol/L (quadrado fechado), 1 χ IO"9 mol/L (triângulo fechado) ou 3 χ 10-9 mol/L (circulo fechado) do composto 1. 6.MELHOR FORiyiA DE COLOCAR EM PRÁTICA A INVENÇÃO

Na fórmula geral (I) acima, o termo "alquila infe- rior" significa alquila ramificada ou de cadeia reta possu- indo de 1 a 6 átomos de carbono; o termo "hidroxialquila" significa alquila ramificada ou de cadeia reta possuindo de 2 a 6 átomos de carbono e um grupo hidroxila com a condição de que o grupo hidroxila esteja em uma posição senão α - po- sição, o termo "alcóxi inferior" significa alcóxi ramificado ou de cadeia reta possuindo de 1 a 6 átomos de carbono; e o termo "cicloalquila" significa alquila cíclica de 5 a 7 mem- bros, respectivamente. Além disso, o termo "arila" significa um grupo hidrocarboneto aromático, tal como fenila, naftila ou semelhantes; o termo "acila aromática" significa acila de ácido carboxílico possuindo uma arila que possui o mesmo significado, conforme definido acima; o termo "acila alifá- tica insaturada ou saturada" significa acila de ácido al- quilcarboxílico ramificado ou de cadeia reta possuindo de 2 a 7 átomos de carbono ou acila de ácido alquenilcarboxílico de cadeia reta ou ramificado possuindo de 3 a 7 átomos de carbono; e o termo "aciloxila alifática" significa uma al- quilcarboniloxialquila possuindo um grupo hidroxila substi- tuída pelo grupo acila alifática acima e 4 a 13 átomos de carbono com a condição que o grupo aciloxila alifática este- ja em uma posição senão α - posição, respectivamente. Além disso, o termo "furoila" significa 2 -furoila ou 3 - furoi- la; o termo "piridilcarbonila" significa 2 - piridilcarboni- la, 3 - piridilcarbonila ou 4 -piridilcarbonila; e o termo "átomo de halogênio" significa um átomo de flúor, um átomo de cloro ou um átomo de bromo, respectivamente. Além disso, os derivados da indolina da fórmula geral (I) podem ser preparados através de método descrito na Patente de Re- ferência 1. Como os derivados da indolina, a silodosina con- forme mencionado acima, isto é, (-) - 1 - (3 -hidroxipropil) - 5 - ( (2R) - 2 - { [2 - ( {2 - [2, 2, 2 trifluoroetil) o- xi] fenil} oxi) etil] amino} propil) - 2, 3 - diidro -IH- indol - 7 - carboxamida (ocasionalmente, nas partes que se- guem referenciado como "Composto 1") é de preferência.

Como o sal farmaceuticamente aceitável do derivado da indolina acima, por exemplo, no caso de um composto pos- suindo um grupo carbóxi, um sal com uma base inorgânica, tal como sódio, potássio, cálcio ou semelhantes, um sal com uma amina orgânica, tal como morfolina, piperidina ou semelhan- tes pode ser exemplificado. Além disso, entre os derivados da indolina, no caso de um composto no qual o substituinte R é um grupo acila substituído ou não substituído ou um grupo furoila, um sal de adição com um mono - ácido, tal como áci- do clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido me- tanosulfônico, ácido benzenosulfônico, ácido ρ - toluenosul- fônico, ácido acético, ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido 2, 4 - dimetilbenzenosulfônico, ácido 2, 4, 6 - trimetilbenzenosulfônico, ácido (-) - canforsulfônico, ácido (+) - canforsulfônico, ácido 4 - clorobenzenosulfôni- co, ácido 2 - naftalenosulfônico, ácido 1 - butanosulfônico, ácido fumárico, ácido glutâmico, ácido aspártico e semelhan- tes podem ser exemplificados. Além disso, entre os deri- vados da indolina, no caso de um composto, no qual o substituinte R é um grupo alquila substituída ou um grupo piridilcarbonila, um sal de adição com um mono - ácido, tal como ácido clorídico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, á- cido metanosulfônico, ácido ρ - toluenosulfônico, ácido 2, 4 - dimetilbenzenosulfônico, ácido 2, 5 - dimetilbenzenosulfô- nico, ácido 2, 4, 6 -trimetilbenzenosulfônico, ácido (+) - canforsulfônico, ácido (-) - canforsulfônico, ácido 4 - clo- robenzenosulfônico, ácido 2 - naftalenosulfônico, ácido 1 - butanosulfônico, ácido fumário, ácido glutâmico, ácido as- pártico e semelhantes podem ser exemplificados.

[0016]

A composição farmacêutica da presente invenção po- de ser preparada misturando adequadamente com ou diluindo e dissolvendo com um excipiente farmacêutico apropriado, tal como excipientes, desintegrantes, ligantes, lubrificantes, diluentes, tampões, agentes de isotonicidade, antissépticos, agentes umidificantes, emulsificantes, agentes dispersantes, agentes de estabilização, auxiliares de dissolução e seme- lhantes, e formulado a mistura de acordo com métodos conven- cionais .

Como uma forma de dosagem da composição farmacêu- tica da presente invenção, por exemplo, uma formulação para administração oral, tal como pós, grânulos, grânulos finos, xaropes desidratados, comprimidos, cápsulas e semelhantes; uma formulação para administração parenteral, tal como inje- ções, adesivos dérmicos, supositórios e semelhantes podem ser exemplificados, e uma formulação para administração oral é a formulação de preferência. A dosagem de um derivado da indolina representado pela fórmula geral (I) acima, pode ser obtida de forma apro- priada dependendo do peso corporal, idade, sexo e grau de doenças de cada paciente. Por exemplo, uma dosagem em humano adulto está dentro da faixa de 1 a 100 mg por dia, preferen- cialmente de 1 a 50 mg por dia no caso de administração o- ral. A dosagem de silodosina em humano adulto está dentro da faixa de 2 a 32 mg por dia, preferencialmente de 4 a 16 mg por dia no caso de administração oral. A dose diária pode ser dividida na faixa de uma a duas ou mais doses por dia e administrada.

As composições farmacêuticas da presente invenção exercem um efeito inibitório contra contração ureteral, e dessa forma, são úteis para o tratamento de litiase urete- ral. Na presente descrição, a litiase ureteral inclui litia- se ureteral diagnosticada por causa de presença de dor, pre- sença de sangue na urina e anúria, assim como litiase urete- ral diagnosticada utilizando ultra-sonografia, radiografia do plano abdominal, urografia intravenosa, CT ou semelhan- tes. Além disso, o tratamento de litiase ureteral inclui uma utilização como um inibidor de contração ureteral para o a- livio de dor causada por cálculo ureteral, incluindo cólica e dor surda igualmente, facilitando a exclusão de cálculo ureteral, aliviando a hidronefrose ou reduzindo a resistên- cia durante a inserção de ureteroscópio e semelhantes.

EXEMPLOS

A presente invenção é, além disso, exemplificada com maiores detalhes via os seguintes Exemplos de Referência e Exemplo. Contudo, a presente invenção não está limitada a isso .

[EXEMPLO DE REFERÊNCIA 01] QUANTIFICAÇÃO DE EX- PRESSÃO DE mRNA EM URETER DE HAMSTER

Os ureteres bilaterais foram isolados de hamster Sirio macho com idade de 8 semanas e o RNA foi extraído uti- lizando-se ISOGEN (Nippon Gene, Toyama). 0 coração e aorta foram isolados do hamster Sírio macho com idade de 8 semanas e mRNA foram extraídos para clonagem de cDNA dos três sub- tipos de ai (aia, aib, aid) - ARs.

Os iniciadores foram desenvolvidos com base da in- formação de seqüência para Oiib - AR de hamster (J04084), aia - AR de rato (NM-017191) e aid - AR de rato (NM- 024483), uti- lizando Primer Express Primer 2.0 (Applid Biosystems, Chi- ba) . Os iniciadores preparados são apresentados como seqüên- cia N0 1 e 2 (oíia) , N0 3 e 4 (aib) e N0 5 e 6 (aid) . cDNAs fo- ram sintetizados do RNA total (Ιμς) no coração e aorta, uti- lizando-se mistura de reagente à temperatura ambiente (Two- Step RT-PCR RT Reaction Mix, Applied Biosystems). Desde en- tão, cDNAs foram amplificados com mistura de reagente PCR (AccuPrime (Marca Comercial Registrada) Taq DNA Polymerase High Fidelity, Invitrogen) . Os plasmídeos de ai - AR parci- ais foram preparados utilizando pCRII-TOPO (Marca Comercial Registrada) e foram utilizados como padrão em PCR à tempera- tura ambiente quantitativo em tempo real. Iniciadores e son- das Taq Man para seqüências de ai - AR de hamster foram de- senvolvidas utilizando Primer Express Primer (Applied Bi- osystems) . Os iniciadores preparados são mostrados como se- qüência N0 7 e 8 (aia), N0 10 e 11 (oiib) e N0 13 e 14 (aid) e as sondas foram mostradas como seqüência N0 9 (aia) , N0 12 (aib) e N0 15 (oíid) · cDNAs foram sintetizados a partir do RNA total com mistura de reagente à temperatura ambiente (Appli- ed Biosystems; Two-Step RT-PCR RT Reaction Mix) . Os cDNAs foram utilizados como moldes e foram medidos utilizando-se mistura Universal PCR Master Taq Man (Applied Biosystems). Todas as amostras foram medidas em duplicata.

Os resultados são mostrados na Tabela 1. A expres- são de mRNA de Qtid -AR (88.1%) foi o mais abundante dos três sub-tipos de ai - AR no ureter do hamster.

[0022] [Tabela 1]

<table>table see original document page 15</column></row><table>

[EXEMPLO DE REFERÊNCIA 2]

Os efeitos inibitórios de vários antagonistas de o1-AR foram testados utilizando-se o mesmo método conforme no Exemplo 1, mencionado posteriormente. Foram utilizados o cloridato de tamsulosina (antagonista de cxia/id ~ AR) , naftopidil (antagonista de oíid-AR) , BMY-7378 (antago- nista de oíid - AR) e cloroetilclonidina (antagonista de o1B - AR). Como um resultado, surpreendentemente, embora o Compos- to 1 seja um antagonista seletivo de a1A - AR, ele exibiu um alto valor de pA2, conforme apresentado na Tabela 2. [Tabela 2]

<table>table see original document page 16</column></row><table>

[EXEMPLO 1]

Os hamsters foram sacrificados através de exsan- güinação rápida sob anestesia com éter e ambos os ureteres direito e esquerdo foram isolados. Os ureteres direito e es- querdo foram removidos do tecido conjuntivo em solução de Krebs, e foram transformados em preparações tubulares. A preparação ureteral foi submetida à suspensão em banho de órgão contendo solução de Krebs mantida à temperatua de 37°C e gaseificada continuamente com uma mistura de gás de 95% de oxigênio e 5% de dióxido de carbono. Uma tensão de repouso inicial de cerca de 0,lg foi estabelecida. A tensão foi me- dida isometricamente com um trasdutor de força e foi regis- trada com um poligrafo. Após a tensão ter sido estabelecida, a preparação foi tratada com cada concentração do Composto 1. Cerca de 30 minutos depois, a fenilefrina (1 χ IO-7 mol/ L e maior) foi adicionada de forma cumulativa em acréscimo de 0.5 - Iog e as curvas de resposta de concentração foram obtidas. A contração antes da adição da fenilefrina na con- centração de 1 χ IO-7 mol/L e após a adição de fenilefrina na concentração de 1 χ IO-3 mol/L foi expressada como 0% e 100%, respectivamente. Conforme apresentado na Figura 1, o Composto 1 de baixas concentrações provocou uma mudança pa- ralela para a direita dependente da concentração na curva resposta da concentração para fenilefrina no uréter isolado do hamster. Isto é, o Composto 1 inibiu a contração ureteral induzida pela fenilefrina de forma dependente da concentra- ção, mostrando que o Composto 1 foi útil para o alivio da dor e facilitando a exclusão do cálculo ureteral e semelhan- tes.

Conforme mencionado acima, foi mostrado que o de- rivado da indolina representado pela fórmula geral (I) aci- ma, conforme tipificado pelo Composto 1 ou seus sais farma- ceuticamente aceitáveis, inibe a contração ureteral induzida pela fenilefrina de forma dependente da concentração e é ú- til para o alivio da dor causada pelo cálculo ureteral, fa- cilitando a exclusão do cálculo ureteral ou semelhantes.

7.APLICABILIDADE INDUSTRIAL

As composições farmacêuticas da presente invenção são extremamente úteis como um agente para o tratamento de litiase ureteral e semelhantes.

8.LISTA DE SEQÜÊNCIA SEM TEXTO

< Seqüência N0 1 > Seqüência N0 1 representa a se- qüência de 5' - iniciador utilizada na clonagem da seqüência parcial correspondendo ao Oiia - adrenoreceptor do hamster.

< Seqüência N0 2 > Seqüência N0 2 representa a se- qüência de 3' - iniciador utilizada na clonagem da seqüência parcial correspondendo ao aia - adrenoreceptor do hamster. < Seqüência N0 3 > Seqüência N0 3 representa a se- qüência de 5' - iniciador utilizada na clonagem da seqüência parcial correspondendo ao αη> ~ adrenoreceptor do hamster.

< Seqüência N0 4 > Seqüência N0 4 representa a se- qüência de 3' - iniciador utilizada na clonagem da seqüência parcial correspondendo ao Oiib - adrenoreceptor do hamster.

< Seqüência N0 5 > Seqüência N0 5 representa a se- qüência de 5' - iniciador utilizada na clonagem da seqüência parcial correspondendo ao Oiid - adrenoreceptor do hamster.

< Seqüência N0 6 > Seqüência N0 6 representa a se- qüência de 3' - iniciador utilizada na clonagem da seqüência parcial correspondendo ao Qiid - adrenoreceptor do hamster.

< Seqüência N0 7 > Seqüência N0 7 representa a se- qüência de 5' - iniciador Taq Man (uma marca comercial re- gistrada) utilizada em PCR à temperatura ambiente quantita- tivo em tempo real para mRNA de Oiia - adrenoreceptor quanti- tativo de hamster.

< Seqüência N0 8 > Seqüência N0 8 representa a se- qüência de 3' - iniciador Taq Man (uma marca comercial re- gistrada) utilizada em PCR à temperatura ambiente quantita- tivo em tempo real para mRNA de Otia - adrenoreceptor quanti- tativo de hamster.

< Seqüência N0 9 > Seqüência N0 9 representa a se- qüência de sonda Taq Man (uma marca comercial registrada) utilizada em PCR à temperatura ambiente quantitativo em tem- po real para mRNA de Ofia - adrenoreceptor quantitativo de hamster. < Seqüência N0 10 > Seqüência N0 10 representa a seqüência de 5'- iniciador Taq Man (uma marca comercial re- gistrada) utilizada em PCR à temperatura ambiente quantita- tivo em tempo real para mRNA de Otib - adrenoreceptor quanti- tativo de hamster.

< Seqüência N0 11 > Seqüência N0 11 representa a seqüência de 3'- iniciador Taq Man (uma marca comercial re- gistrada) utilizada em PCR à temperatura ambiente quantita- tivo em tempo real para mRNA de aib - adrenoreceptor quanti- tativo de hamster.

< Seqüência N0 12 > Seqüência N0 12 representa a seqüência de sonda Taq Man (uma marca comercial registrada) utilizada em PCR à temperatura ambiente quantitativo em tem- po real para mRNA de Oiib - adrenoreceptor quantitativo de hamster.

< Seqüência N0 13 > Seqüência N0 13 representa a seqüência de 5' - iniciador Taq Man (uma marca comercial re- gistrada) utilizada em PCR à temperatura ambiente quantita- tivo em tempo real para mRNA de Oiid - adrenoreceptor quanti- tativo de hamster.

< Seqüência N0 14 > Seqüência N0 14 representa a seqüência de 3' - iniciador Taq Man (uma marca comercial re- gistrada) utilizada em PCR à temperatura ambiente quantita- tivo em tempo real para mRNA de Oiid - adrenoreceptor quanti- tativo de hamster.

< Seqüência N0 15 > Seqüência N0 15 representa a seqüência de sonda Taq Man (uma marca comercial registrada) utilizada em PCR à temperatura ambiente quantitativo em tem- po real para mRNA de a1d - adrenoreceptor quantitativo de hamster. LISTAGEM DE SEQÜÊNCIA

<110> Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.

<120> Medicamento para o tratamento de cálculo ureteral

<130> PCT-A0633-00

<150> JP2005/339188

<151> 2005-11-24

<160> 15

<170> Patente na versão 3.1

<210> 1

<211> 18

<212> DNA

<213> Mesocricetus auratus

<400> 1

gggctactgg gcctttgg

<210> 2 <211> 24 <212> DNA

<213> Mesocricetus auratus <400> 2

ggagcatggg tatatgatag ggtt

<210> 3

<211> 19

<212> DNA

<213> Mesocricetus auratus

<400> 3

cgagcaactc cacactgcc

<210> 4

<211> 21

<212> DNA

<213> Mesocricetus auratus

<400> 4 ctcttggcca cgatgtagac c

<210> 5

<211> 23

<212> DNA

<213> Mesocricetusauratus

<400> 5

gccactatgg aggttctagg ctt

<210> 6 <211> 22 <212> DNA

<213> Mesocricetusauratus <400> 6

cgggttcaca cagctattga ag

<210> 7

<211> 23 <212> DNA

<213> Mesocricetusauratus

<400> 7

cctcaagacg gacaagtcag act

<210> 8 <211> 17 <212> DNA

<213> Mesoerieetus auratus <400> 8

cctgccggga cgttttt

<210> 9

<211> 27

<212> DNA

<213> Mesoerieetus auratus

<400> 9

cgagcaagtg actcttcgta tccaccg <210> 10 <211> 30 <212> DNA

<213> Mesocricetusauratus <400> 10

gttccatagc tgtcaaactt tttaagttct

<210> 11 <211> 23 <212> DNA

<213> Mesocricetusauratus <400> 11

aagatgaaca ttccgaccac aat

<210> 12 <211> 28 <212> DNA

<213> Mesocricetusauratus <400> 12

cagggaaaag aaagcagcca aaaccttg

<210> 13 <211> 22 <212> DNA

<213> Mesocricetusauratus <400> 13

ccttagcctc tgcaccatct ct

<210> 14 <211> 23 <212> DNA

<213> Mesoerieetus auratus <400> 14

ggtcataatg gctgggtact tga

<210> 15 <211> 19 <212> DNA <213> Mesocricetus auratus

<400> 15

accggtacgt gggcgtgcg

Claims (8)

1. Composição farmacêutica para o tratamento de litiase ureteral, CARACTERIZADA pelo fato de compreender co- mo um principio-ativo, um derivado da indolina representado pela fórmula geral: [Chem. 1] na fórmula, R representa um grupo acila alifática insaturada ou saturada que pode possuir como um substituinte um ou mais átomos de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi inferior, um grupo carbóxi, um grupo alcoxicarbonila inferior, um grupo cicloalquila, ou um grupo arila; um grupo hidroxialquila; ura grupo aciloxialquila alifática; um grupo alquila inferior, que possua como um substituinte um grupo alcóxi inferior, um grupo carbóxi, um grupo alcoxicarbonila inferior, um grupo alcoxicarbonila inferior substituído com arila, um grupo carbamoila, um grupo carbamoila substituído com mono ou di(alquila inferior) ou um grupo ciano; um grupo acila aromática, que pode possuir como um substituinte um ou mais átomos de halogênio; um grupo furoila ou um grupo piri- dilcarbonila; R1 representa um grupo ciano ou um grupo car- bamoila; e R2 representa um grupo alquila inferior que pode possuir como um substituinte um ou mais átomos de halogênio, um grupo ciano ou um grupo arila; ou um seu sal farmaceuti- camente aceitável.

2. Composição farmacêutica, de acordo com a rei- vindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato do derivado da indoli- na ser silodosina.

3. Composição farmacêutica, de acordo com a rei- vindicação 1 ou reivindicação 2, CARACTERIZADA pelo fato da composição farmacêutica ser para o alivio da dor causada pe- Io cálculo ureteral, facilitando a exclusão' do cálculo ure- teral, aliviando a hidronefrose ou reduzindo a resistência durante a inserção do ureteroscópio.

4. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 até a reivindicação 3, CARACTERIZADA pelo fato de ser um agente para a inibição de contração ureteral.

5. Método para o tratamento de litiase ureteral, CARACTERIZADO pelo fato de compreender a administração de uma quantidade eficaz de um derivado da indolina representa- do pela fórmula geral: - [Chem. 2] na fórmula, R representa um grupo acila alifática insaturada ou saturada que pode possuir como um substituinte um ou mais átomos de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo alcoxi inferior, um grupo carbóxi, um grupo alcoxicarbonila inferior, um grupo cicloalquila, ou um grupo arila; um grupo hidroxialquila; um grupo aciloxialquila alifática; um grupo alquila inferior, que possua como um substituinte um grupo alcoxi inferior, um grupo carbóxi, um grupo alcoxicarbonila inferior, um grupo alcoxicarbonila inferior substituído com arila, um grupo carbamoila, um grupo carbamoila substituído com mono ou di(alquila inferior) ou um grupo ciano; um grupo acila aromática, que pode possuir como um substituinte um ou mais átomos de halogênio; um grupo furoila ou um grupo piri- dilcarbonila; R1 representa um grupo ciano ou um grupo car- bamoila; e R2 representa um grupo alquila inferior que pode possuir como um substituinte um ou mais átomos de halogênio, um grupo ciano ou um grupo arila; ou um seu sal farmaceuti- camente aceitável.

6. Método, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato do derivado da indolina ser silodosina.

7. Uso de um derivado da indolina representado pela fórmula geral: [Chem. 3] na fórmula, R representa ura grupo acila alifática insaturada ou saturada que pode possuir como um substituinte um ou mais átomos de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi inferior, um grupo carbóxi, um grupo alcoxicarbonila inferior, um grupo cicloalquila, ou um grupo arila; um grupo hidroxialquila; um grupo aciloxialquila alifática; um grupo alquila inferior, que possua como um substituinte um grupo alcóxi inferior, um grupo carbóxi, um grupo alcoxicarbonila inferior, um grupo alcoxicarbonila inferior substituído com arila, um grupo carbamoila, um grupo carbamoila substituído com mono ou di(alquila inferior) ou um grupo ciano; um grupo acila aromática, que pode possuir como um substituinte um ou mais átomos de halogênio; um grupo furoila ou um grupo piri- dilcarbonila; R1 representa um grupo ciano ou um grupo car- bamoila; e R2 representa um grupo alquila inferior que pode possuir como um substituinte um ou mais átomos de halogênio, um grupo ciano ou um grupo arila; ou um seu sal farmaceuti- camente aceitável CARACTERIZADO pelo fato de ser para fabri- cação de uma composição farmacêutica para o tratamento de litíase ureteral.

8. Uso, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato do derivado da indolina ser silodosina.