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TWI358406B - Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as - Google Patents

Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as Download PDF

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TWI358406B
TWI358406B TW094129125A TW94129125A TWI358406B TW I358406 B TWI358406 B TW I358406B TW 094129125 A TW094129125 A TW 094129125A TW 94129125 A TW94129125 A TW 94129125A TW I358406 B TWI358406 B TW I358406B
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TW
Taiwan
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ethoxy
mmol
etoac
fluorophenyl
group
Prior art date
Application number
TW094129125A
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English (en)
Other versions
TW200621715A (en
Inventor
Jingrong Jean Cui
Lee Andrew Funk
Lei Jia
Pei-Pei Kung
Jerry Jialun Meng
Mitchell David Nambu
Mason Alan Pairish
Hong Shen
Michelle Bich Tran-Dube
Original Assignee
Pfizer
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Publication date
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Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of TW200621715A publication Critical patent/TW200621715A/zh
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Description

1358406 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 一般而言，本發明係關於新穎化學化合物與方法。更特 定言之，本發明係提供鏡像異構上純胺基雜芳基化合物， 特別是胺基吡啶類與胺基吡畊類，具有蛋白質酪胺酸激酶 活性，及合成與使用此種化合物之方法。較佳化合物為可 用於治療異常細胞生長（譬如癌症）之c-Met抑制劑。 【先前技術】 • 肝細胞生長因子（HGF)受體（c-MET或HGFR)受體酪胺酸激 酶（RTK)已在許多人類癌症中被証實係涉及腫瘤生成，具有 經加強細胞能動性與侵入之腫瘤進展，以及轉移（參閱，例 如 Ma，P.C., Maulik, G·，Christensen，J· & Salgia，R. (2003b). Cawcer Metastasis Rev, 22, 309-25 ； Maulik, G., Shrikhande, A., Kijima, T., Ma, P.C., Morrison, P. T. & Salgia, R. (2002b). Cytokine Growth Factor Rev, 13, 41-59)。c-MET (HGFR)可在各種人類癌症中，包括小細胞肺癌 (SCLC)，經由過度表現或突變而被活化（Ma，P.C.，Kijima，T.， ® Maulik, G., Fox, E.A., Sattler, M., Griffin, J.D., Johnson, B.E. & Salgia, R. (2003a). 63, 6272-6281)。 c-MET為受體酪胺酸激酶，其係被Met原致癌基因編碼， 並轉導肝細胞生長因子（HGF)之生物學作用，該因子亦被稱 為擴散因子（SF)。Jiang 等人，CWi. i?ev. 价膨to/. 2P : 209-248 (1999)。c-MET與HGF係在許多組織中表現，惟其表現通常 主要係被局限於個別之上皮與間葉來源之細胞中。c-MET 與HGF係為正常哺乳動物發育所需要，且已被証實在細胞 103094 ⑧ 1358406 潛移、細胞增生與存活、形態發生分化及3-次元管狀結構 (例如腎管細胞、腺形成等）之機體形成上，係為重要的。 除了其對於上皮細胞之作用以外，HGF/SF已被報告係為一 種血管原因子’且在内皮細胞上之c-MET發出訊息可誘發血 管生成所必須之許多細胞回應（增生、能動性、侵入）。
其配位體HGF亦已被証實係於高含量下共表現於多種人類 癌症（特別是肉瘤）中。但是，由於此受體與配位體經常藉 由不同細胞類型表現，故c—MET發出訊息最常藉由腫瘤·基 貝（腫瘤-宿主）交互作用調節。再者，c MET基因放大作用、 犬變及重排已被發現於人類癌症之子集中。具有會活化 酶之胚細胞系突變型之族群，係易患多重腎臟腫 瘤以及在其他組織中之腫瘤。許多研究已使得& 及/ 或HGF/SF之表現與不同癌症類型之疾病進展狀態產生關聯 (包括肺臟、結腸、到总 ^ =1 , 孔居、則列腺、肝臟、胰臟、腦部、腎
已証實c-MET受體係被表現於許多 15巢月皮膚及骨癌）。再者，c-MET或HGF之過度 t現已被註實與不良預後及在許多主要人類癌症中之疾病 决變有關聯，包括肺臟、 . T贓肝蜮、月及乳房。c-MET亦已直接 牽涉癌症，而益忐从、、人Λ ‘”、>σ療服用法，譬如胰癌、神經膠質瘤 及肝細胞癌。 叫抑制劑、其合成及 年2月26曰提出申这 貰例Ί ,閱 題為”作為蛋白質:國專利申請案序號10/786,610 ’ 2004 ^ 2 3 26 S '抑制劑之胺基雜芳基化合物π 2υυ4午2月之6日提出 太 %之相同標題之相應國際申 103094 1358406 PCT/US2004/005495 , 考0 其揭示内容均以其全文併於本文供參 -般期望有新賴c•廳(HGFR)抑制劑，及使用此種抑制劑 以治療異常細胞生長（譬如癌症）之方法。 【發明内容】
化合物
其中： Y 為 N 或 CR12 ;
Rl係選自氫、鹵素、C6-12芳基、5_12員雜芳基、（^^環 烧基、3-12 員雜脂環族、_0(CR6R7)nR4、_c(〇)r4、c(〇)〇r4、 -CN、-N〇2、_S(〇)mR4、_s〇2Nr4r5 ' _c(〇)nr4r5、视4c(〇)r5、 -c(=m6)NR4R5、（：卜8烷基、C2-8烯基及C2 8炔基；且⑴中之 各氫係視情況被一或多個R3基團取代； R2為氫、i素、（：卜12烷基' C2M2烯基、c2-12炔基、C3-12 環燒基、C6_i2芳基、3-丨2員雜脂環族、5·ΐ2員雜芳基、 _S(〇)m R4、-SO〗 NR4 R5、-S(0)2 OR4、-N〇2、-NR4 R5、-(CR6 R7 )n OR4、 -CN、_C(〇)R4、_〇C(〇)R4、_〇(CR6R7)nR4、视4(：(〇)115、 -(CR6R7)nC(〇)〇R4 、 .(CR6R7)nNCR4R5 、 .C(=NR6 )NR4 R5 、 103094 NR C(〇)NR5R6、娜 s(〇)pR5 或 厚4r5，且 r2 中之各氯係 視情況被R8取代； 各R3係獨立為齒素、Ci丨2烷基、C2丨2烯基、C2 12炔基、 C3-12%院基、c6.12芳基、3·12員雜脂環族、512員雜芳基、 S(0)mR、、s(〇)2C)r4、_Ν〇2、视4&5、（CR6R7)n〇R4、 CN ' _C(0)R4 ' -〇C(0)R4 . -〇(CR6R7)nR4 ^ -NR4C(〇)R5 . -(CR6R7)nC(0)〇R4 , -(CR6R7)n〇R4 , -(CR6R7)nC(0)NR4R5 .
-(CR R )nNCR4R5. -C(=NR6)nr4r5 , _NR4C(0)NR5R6 > -NR4S(0)pR5 或C(0)NR R，r巾之各氣係視情況被r8取代，且相鄰原子 上之R3基團可合併而形成芳基、5-12員雜芳基、c3i2 環烷基或3-12員雜脂環族基團；
各R，R，R6及R7係獨立為氫、_素、CH2烧基、稀 基、=2-12块基、C3.12環烷基、C6 i2芳基、3_12員雜脂環族、 5-12貝雜芳基； <任兩個結合至相同氮原子之R4，R5，hR7 可與。其所結合之氮—起合併，以形成⑴？員雜脂環族或 5-12員雜芳基，視情況含有1JL3個其他選㈣、◦及$之雜 原子；或*兩個結合至相同碳原子之r4，r5，r<^r、M 而形成C3-〗2i衣烧基、C612芳基、3_12員雜脂環族或5々員 雜芳基；且RmR7中之各氫係視情況被尺8取代；、 各R k獨立為南素、Ch2貌基、稀基、^ 12块基、 C3-12%烷基、c6_l2芳基' 3_12員雜脂環族、π員雜芳基' ,、-CN、_0H、_〇_Ci 12 烧基、_〇(CH2)nC3i2 環烧基、 -a(CH2)nc6_12 芳基、_〇_(CH2)n(3_i2 員雜脂環族）或 -〇-(ch2 )n (5-12員雜芳基）；且r8中之各氫係視情況被ri】取 103094 各R9與R1。係獨立為氫、鹵素、Ch2烷基、c3 "環烷基、 c6-丨2芳基' 3-12員雜脂環族、5_12員雜芳基' _s(〇)mR4、 -S02NR4R5 . -S(〇)2〇r4 x _n〇2 λ .NR4R5 , .(CR6R7)n〇R4 , ,CN , -C(0)R4 ， -0C(0)R4 , -NR4C(0)R5 ' -(CR6R7)nC(0)0R4 ^ -(CR6R7)nNCR4R5 . -NR4C(0)NR5R6 ^ -NR4 S(0)p R5 ^-C(0)NR4 R5 ； R或R可與A之環原子或A之取代基合併以形成c3_12環烧 基、3-12員雜脂環族、芳基或稠合至八之5_12員雜芳基 環；且R9與Rio中之各氫係視情況被r3取代； 各R11係獨立為鹵素、Cl i2烷基、Ci 12烷氧基、q丨2環 烷基、C6-12芳基、3-12員雜脂環族、5_12員雜芳基' _〇_Ci i2 烷基、-〇-(CH2)nC3-12 環烷基、_〇_(CH2)nC6 i2 芳基、 -〇-(CH2)n(3-i2員雜脂環族）、办叫以542員雜芳基）或_cn， 且R11中之各氫係視情況被鹵素、_〇H、_CN、可經部份或完 全鹵化之-Ch2烷基、可經部份或完全卤化之_〇_Ci_i2烷 基、-C0、-SO 或-S〇2 取代； R12為氫、鹵素、Cm2烧基、C2 i2稀基、c2 i2炔基、C3 i2 環烧基、Ckn芳基' 3-12員雜脂環族、5_12員雜芳基、 -S(0)mR4、-S02NR4R5、-S(0)20R4、_N〇2、_鳳4尺5、_(CR6R7)n〇R4、 -CN > -C(0)R4 ^ -0C(0)R4 ^ -0(CR6R7)nR4 ^ -NR4C(0)R5 ^ -(CR6R7)nC(0)0R4、-(CR6R7)nNCR4R5、<(=νκ6)νκ4ιι5、 -NR4 C(〇)NR5 R6、_NR4 s(0)p r5 或 _c(〇)nr4 r5，且 Rl 2 中之各氫係 視情況被R3取代； 各R13係獨立為鹵素、C1M2烷基、C212烯基、c2•丨2炔基、 103094 1358406
C3-12環烷基、（:6-12芳基、3-12員雜脂環族、5-12員雜芳基' -S(0)mR4、-S02NR4R5、-S(0)20R4、-N〇2、-NR4R5、-(CR6R7)n〇R4、 -CN、-C(0)R4、-0C(0)R4、-0(CR6R7)nR4、-NR4C(0)R5、 -(CR6R7)nC(0)0R4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6 R? )n C(0)NR4 R5、 -(CR6 R7 )n NCR4 R5' -C(=NR6 )NR4 R5 > -NR4 C(0)NR5 R6 ^ -NR4 S(0)p R5 、-C(0)NR4R5、-(CR6R7)n(3-12 員雜脂環族）、_(CR6R7)n(c3 12 環烧基）、-(CR6R7)n(C6·丨2 芳基）、_(CR6R7)n(5_i2 員雜芳基）、 -(CR6R7)nC(0)NR4R5 或-(CR6R7)nC(0)R4，於相鄰原子上之 r13 基團可合併而形成Clu芳基、5_12員雜芳基、c3i2環烷基 或3-12員雜脂環族，且Ri3中之各氫係視情況被r3取代； 各m係獨立為〇, 1或2 ; 各η係獨立為〇, 1，2,3或4 ; 各ρ係獨立為1或2 ; 或其藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。 方面，R2為氫。
在此項具體實施例之特定 在此項具體實施例之另一 在此項具體實施例之另一 在此項具體實施例之另一 在此項具體實施例之另一 Η 個特定方面’ γ為Ν。 個特定方面，Υ為Ν且R2為氫。 個特定方面，Υ為CR12。 個特定方面’ ¥為〇112且R!2為 杜此㈣體實施例之另—個特定方面，且併 並非不-致之特定方面’ R、咳喃，塞 ： 咯、四氫吡咯 '二氧伍園、 各一 了唑、嚜唑、咪唾、_ 四氫咪唑、吡唑、二氫吡唑、 一虱’· 四虱吡唑、異呤唑、異un 103094
• 11- 1358406 可一。坐、二唾、，塞二唾H说咬、六氣口比咬、二氧陸 馬福林—硫陸園、硫代嗎福淋、塔喷H 口比啡、 、氫U — P井 '二硫陸圜或笨基’且Rl中各氫係視情況 被一或多個R3基團取代。 在此項具體實施例之另-個特定方面，且併用任何其他 ，非不-致m面，R1為經祸合環雜芳基且ri中各 氣係視情況被—或多個R3基團取代。
、在此項具體實施例之另-個特定方面，幻㈣任何其他 並非不一致之特定方面，R1為氫。 、在此項具體實施例之另-個特定方面，且併用任何其他 教非不一致之特定方面，R1為鹵素。 於另一項《實施例中，本發明係提供式城像異構上 純化合物
其中： Y為N或CH ; R1為p夫鳴、p塞吩、p比σ各、 圜' $。坐、噻唑、咪唑、二氫畔 m ^ , 虱木唑、四虱咪唑、吡唑、 la 氧p比洛、四氫？比π各、二氧伍 唑、三唑、嘍 陸圜、嗎福Β林、二硫 氫被峻、四氫吡唑、異呤唑、異p塞唾、〇号 二。坐、旅。南、P比咬、六氫P比。定、 103094 -12-
1358406 陸圜、硫代嗎福I»林、cr荅U并、喊咬、0比P井、六氫P比σ并、三P井、 三硫陸圜、一氮四圜或苯基；且尺丨申之各氫係視情況被以 取代； 各R3係獨立為鹵素、c丨· 12烷基、c2_丨2烯基、c2_丨2炔基、 C3-丨2%烧基、C6·丨2芳基' 3-12員雜脂環族、5-12員雜芳基、 -S(0)mR4、-S02NR4R5、-S(〇)2〇r4、·Ν〇2、撕⑼、_(CR6R7)n〇R4、
-CN、-C(0)R4、_0C(0)R4、_〇(CR6R7)nR4、视4c(〇)r5、 -(CR6R7)nC(0)〇R4 . -(CR6R7)n〇R4 , -(CR6 R7 )n C(〇)NR4 r5 . -(CR6 R7 )n NCR4 R5 x -C(=NR6 )NR4 R5 ^ -NR4 C(0)NR5 R6 ^ -NR4 S(0)p R5 或-c(o)NR4R5，r3中之各氯係視情況被R8取代，且相鄰原子 上之R3基團可合併而形成C6·!2芳基、5-12員雜芳基、C312 環烧基或3-12員雜脂環族基團； 各R，R，R6及R7係獨立為氫、_素、Ch2烧基、Cm稀 基^二块基、（W裒院基、C6.i2芳基、3·12員雜脂環族、 員雜芳基，或任兩個結合至相同氮原子之r4，Μ，r6及π 可與其所結合之氮一起合併’以形成3至12員雜脂環族或 5-12貝雜芳基’視情況含有⑴個其他選自ν、〇及§之雜 原子；或任兩個結合至相同碳原子2R4，r5，r6 而形成c3_]2環烷A、Γ >且， J σ併 3 ]2U基C6.12方基、3_12員雜脂環族或5_ 雜芳基，·且R4 R5 R6及R7中之久气、 、 ，及R中之各虱係視情況被R8取代· 各R8係獨立為Μ、Γ 。 U取代， C ”其 Η2虎基、C2·12稀基、。2-12块基、 二2、衣二、C6·12芳基、3-12員雜脂環族、5-12員雜芳基、 __π领'况卜㈤基、_α(αί2)‘2環烧基、 6·12芳基、部糾3·12員雜腊環族）或 103094
-13· 1358406 -〇-(CH2)n(5-l2 員雜芳基）； 代； 且R8中之各氫係視情況被R11取
各R9與R10係獨立主_ ώ * 朴 為虱、鹵素、丨2烷基、C3·丨2環烷基 C6-i2芳基、3-12員雜脂環族、5·12員雜芳基、_s(〇)mR4 S〇2NR R5、_S(〇)2〇R4、-n〇2、-NR4R5、-(CR6R7)n〇R4、_CN
"C(〇)R4 ' '〇C(〇)R4 ' -NR4C(0)R5 . -(CR^R^)nC(0)0R4 . -(CR6R7)nNCR4R5 . , -NR^S(0)pR55il-C(〇)NR4R5 ; R9或R丨。可與A之環原子或A之取代基合併以形成c3 "環烷 基、3-12員雜脂環族' Q…芳基或經稠合至八之5_12員雜芳 基裒，且R與Rl 0中之各氫係視情況被r3取代； 各Rn係獨立為鹵素、Cl-12烷基、Ch2烷氧基、〇312環 烧基、C6-12芳基、3_12員雜脂環族、512員雜芳基、_〇-Ci i2 烧基、-〇-(CH2)nC3.12 環烷基、_0_(CH2)nC6 i2 芳基、 -a(CH2)n(3-i2員雜脂環族）、_〇_(CH2)n(5_12員雜芳基）或謂， 且Rl 1十之各氫係視情況被鹵素、-OH、-CN '可經部份或完
全齒化之-C卜12烷基、可經部份或完全鹵化之-O-C! _丨2烧 基、-CO、-so 或-S〇2 取代； 各R係獨立為鹵素、〇卜丨2烧基、C2 - 1 2烯基、C2 - 1 2块基、 C3_u環烷基、c6_12芳基、3-12員雜脂環族、5-12員雜芳基、 -S(0)mR4 ' -S02NR4R5' -S(0)20R4 ^ -N〇2 ' -NR4R5' -(CR6R7)n〇R4 , -CN ^ -C(〇)R4 . -〇C(0)R4 > -0(CR6R7)nR4 ' -NR4C(0)R5 . -(CR6R7)nC(0)〇R4、-(CR6R7)n〇R4、-(CR6R7)nC(0)NR4R5、 -(CR6R7)nNCR4R5 ' -C(=NR6)NR4R5 、 -NR4 C(0)NR5 R6 、 -NR4S(0)PR5、-C(0)NR4R5、-(CR6R7)n(3-12 員雜脂環族）、 103094 1358406 -(CR6 R7 )n (C3 -, 2 環烷基）、_(CR6 R7 )n (C6 -, 2 芳基）、-(CR6 R7 )n (5_12 員雜芳基）、-(CR6R7)nC(0)NR4R5 或-(CR6R7)nC(0)R4，於相鄰原 子上之R13基團可合併而形成C6^2芳基、5-12員雜芳基、 Cm環烷基或3-12員雜脂環族，且R13中之各氫係視情況被 R3取代； 各m係獨立為〇, 1或2 ; 各η係獨立為〇, 1, 2, 3或4 ; 各ρ係獨立為1或2 ; 或其藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。 於另一項具體實施例中，本發明係提供鏡像異構上純化 合物’選自包括5-溴基-3-[(R)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基]· ^井-2-基胺；5-碘基-3-[(R)-l-(2,6-二氣-3·氟苯基）-乙氧基]_吡啶 -2-基胺；5-溴基-3-[l(R)-(2,6-二氣-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶_2·基 胺’ 4-{5-胺基-6-[(R)-l-(2,6-二氣-3-氣苯基）-乙氧基]比ρ井_2_基 笨曱酸；（4-{5-胺基-6-[(R)-l-(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙氧基]-吡畊 -2-基}-苯基）_六氫吡畊小基-甲酮；4_(4七胺基 氯-3-氟苯基）-乙氧基]-吡畊_2-基}-苯甲醯基）_六氫吡畊_丨_叛酸 第二-丁酯；3-[(lR)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基]_5_[4_(六氫吡 畊-1-基羰基）笨基]桃啶-2-胺；4-{6-胺基-5-[(lR)-l-(2,6-二氯-3-氟 本基）乙氧基]ρ比。定_3·基}-N-〇(二曱胺基）乙基]_n_甲基苯曱醢 胺；（4-{6-胺基-5-[(lR)-l-(2,6-二氣·3-氟苯基）乙氧基风啶_3_基} 苯基）甲醇；4-{6-胺基-5-[(lR)-l-(2,6-二氯-3-氟笨基）乙氧基]吡啶 -3-基}-N-[3-(二甲胺基）丙基]_N_曱基笨曱醯胺；4_(4_{6_胺基 -5-[(lR)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基]吡啶_3_基}苯曱醯基）六 103094 •15-
1358406 氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯；3-[(R)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧 基]曱基-六氫p比咬-4-基）-1Η-ρ比坐-4-基]比咬-2-基胺； 1-[4-(4-{6-胺基-5-[(R)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基]-Ρ比咬-3-基}_ 吡唑-1-基）-六氫吡啶-1-基]-2-經基-乙酮；3-[(R)-l-(2,6-二氯-3-氟笨基）-乙氧基]-5-(1-六氫峨咬-4-基-1H-P比。坐-4-基）-ρ比咬-2-基 胺；3-[(R)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基)-乙氧基]·5-(ι·六氫p比咬-4-基-1H-峨嗤-4-基）-吡啶-2-基胺：3-[(R)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧 _ 基]-5-(1-六氫 ρ比咬-4-基-lH-p比嗤-4-基）-P比畊-2-基胺；3-[(R)-l-(2,6- 一氯-3-氟本基）-乙氧基]_5·(1Η-Ρ比σ坐_4_基）-ρ比11 井-2-基胺； 1_[4-(4·{5-胺基-6-[(11)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙氧基]-Ρ比畊·2·基卜 峨。坐-1-基）-六氫吡啶-1—基]_2_經基_乙酮；3_[⑻小(2,6_二氣_3· 氟苯基）-乙氧基]-5-[1-(1-甲基-六氫吡啶_4_基）_1Η‘唑_4_基]吡 啩-2-基胺；1-[4-(4-{5-胺基 _6-[(R)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基]_ 外匕喷-2-基}-峨唾-1-基六氩吡啶小基]_2_二甲胺基-乙酮； 3-[(R)-l-(2-氣基-3,6-二氟-苯基）·乙氧基]_5_(1_六氫吡啶斗基_1H_ φ 吡唑斗基吡啶_2_基胺；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物 或水合物。 於另一項具體實施例中，本發明係提供一種醫藥組合物， 其包含任何本發明之化合物，及藥學上可接受之載劑。此 種組合物之實例係描述於下文。 本發明之較佳化合物，包括具有如藉由％。、幻或抑制 百刀比（/〇1)之任一個或多個所$義之。挪丁抑制活性者。熟 諳此藝者可容易地藉由；隹α , 精田進仃適當檢測，測定一種化合物是 否具有此種活性，且jf接〜.η, 此種仏測之說明係示於本文實例段落 103094 ⑧ -16- 1358406 中。於一項具體實施例中，特佳化合物係具有cMETKi低於 ，或低於2乘’或低於，或低於福或低於 200nM或低於ΐοΟηΜ。於另一項具體實施例中’特佳化合物 係具有在1 下之c-MET抑制為至少10%或至少2〇%或至少 30。/。或至少慨或至少篇或至少·。或至少或至少8〇% 或至少9〇%。度量C_MET/HGFR活性之方法係描述於本文實例 中。 、 於另-項具體實施例巾，本發明係提供一種在哺乳動物 包括人類中治療異常細胞生長之方法，此方法包括對該哺 乳動物投予任何本發明之醫藥組合物。 在任何本文中所述本發明方法之一項特殊具體實施例 中，異常細胞生長係為癌症，包括但不限於肺癌、骨癌、 胰癌、皮膚癌、頭部或頸部之癌症、皮膚或眼球内黑色素 瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區域之癌症、胃癌、 結腸癌、乳癌、子宮癌、輸印管癌、子宮内膜癌、子宮頸 癌、陰道癌、女陰癌、霍奇金（H〇dgkin)氏疾病、食道癌、小 腸癌、内分泌系統之癌症、甲狀腺之癌症'、甲狀旁腺之癌 症、腎上腺之癌症、柔軟組織之肉瘤、尿道癌、陰莖癌、 七歹j腺癌L性或急性白血病、淋巴球淋巴瘤、膀胱癌、 腎臟或輸尿管之癌症、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統 (CNS)之贅瘤、原、發性CNS淋巴瘤、脊趙轴腫瘤、腦幹神經 膠瘤、垂體腺瘤或一或多種前述癌症之組合。於該方法之 另—項具體實施例中，該異常細胞生長為良性增生疾病， 包括但不限於牛皮癖、良性前列腺肥大或再狹窄。 103094 1358406 於另一項具體實施例中，本發明係提供在哺乳動物包括 人類中治療HGFR所媒介病症之方法，此方法包括對該哺乳 動物投予任何本發明之醫藥組合物。
在任何本文中所述本發明方法之進一步特殊具體實施例 中，此方法進一步包括對該哺乳動物投予一數量之一或多 種物質，選自抗腫瘤劑、抗jk管生成劑、訊息轉導抑制劑 及抗增生劑，其量係一起有效治療該異常細胞生長。此種 物質包括在PCT公報案號WO 00/38715, WO 00/38716, WO 00/38717, WO 00/38718, WO 00/38719, WO 00/38730, WO 00/38665, WO 00/37107及WOOO/38786中所揭示者，其揭示内容均以其全文 併於本文供參考。
抗腫瘤劑之實例包括有絲分裂抑制劑，例如長春花生物 驗衍生物，譬如長春花驗威諾賓（vinorelbine)、長春花素及長 春新鹼；秋水仙素、別秋水仙素、哈利軟骨素、N-苯甲醢 基三曱基-曱基醚秋水仙素酸、多拉制菌素10、美坦生 (maystansine)、利坐素（rhizoxin)，紅豆杉烧類，譬如紅豆杉醇（培 克里他索（paclitaxel))、多謝他索（docetaxel)(紅豆杉帖里 (Taxotere))、2，-N-P-(二甲胺基）丙基]麩胺酸酯（紅豆杉醇衍生 物），硫基秋水仙素（thiochoichicine) '三苯甲基半胱胺酸、天 尼苷（teniposide)、胺曱喋呤、硝基脒唑硫嘌呤、氟基尿酸、 胞嘧啶阿拉伯糖茫、2'2'-二氟脫氧胞苷（真西塔賓 (gemcitabine))、亞德里亞霉素及米他霉素（mitamycin)。烷基化 劑’例如順氯胺鉑、碳氣胺鉑、草酸鉑、衣普氣胺鉑 (iproplatin)、N-乙醯基-DL-肉胺醯基-L-白胺酸之乙酯（Asaley或 103094 ⑧ 1358406
Asalex)、1，4-環己二烯-1，4-二胺曱基酸、2,5-雙（1-氮丙啶基）-3,6-二酮基-二乙酯（迪阿濟目昆（diaziquone))、1，4-雙（曱烧續酿氧基） 丁烧（雙硫凡（bisulfan)或白硫凡（leucosulfan))、p比葡亞确脲 '克 洛美松（clomesone)、氱基嗎福琳基多克索紅菌素、環代松 (cyclodisone)、二脫水半乳糖醇、氟多潘、庚蘇況（hepsulfam)、 絲裂霉素C、海肯西霉素（hycantheonemitomycin) C、絲裂坐酿 胺（mitozolamide)、1-(2-氣乙基）-4-(3-氯基丙基）-六氫ρ比畊二鹽酸 鹽、六氫吡畊二酮、雙溴丙基哌畊、曱基絲裂霉素、螺乙 内酿脉芥、提洛西隆（teroxirone)、四氣胺翻（tetraplatin)、ρ塞替 哌（thiotepa)、三乙烯三聚氰胺、尿嘧啶氮芥、雙（3-曱烷磺醯 基氧基丙基)胺鹽酸鹽、絲裂霉素，亞硝基脲劑，譬如環己 基-氣乙基亞硝基脲、甲基環己基-氣乙基亞硝基脲、1-(2-氯 乙基）-3-(2,6-二酮基-3-六氫吡啶基）-1-亞硝基-月尿、雙（2-氣乙基） 亞硝基脲、甲基芊肼、氮烯咪胺，氮芥相關化合物，譬如 曱氯乙胺、環磷醯胺、愛弗沙醯胺（ifosamide)、苯丙胺酸氮 芬、苯丁酸氮芬（chlorambucil)、雌氮芬（estramustine)構酸鈉、 史普托坐因（strptozoin)及提莫坐酷胺（temozolamide)。DNA抗新 陳代謝劑，例如5-氟尿嘧啶、阿拉伯糖胞苷、羥基膽、2-[(3-羥基-2-吡啶基）亞甲基]-肼碳硫醯胺、脫氧氟基脲嘧啶核苷、 5-羥基-2-甲醯基吡啶縮胺基硫脲、α-2’-脫氧-6-硫基鳥嘌呤核 糖嘗、阿菲地可林（aphidicolin)甘胺酸酯、5_氮脫氧胞嘧。定核 嘗、/3-硫基鳥°票吟脫氧核糖核嘗、環胞誓、胍。坐、肌:y：經 基乙二搭、麥貝辛（macbecin) II、p比嗤咪唑、克拉利賓（dadribine) 、戊托制菌素（pentostatin)、硫基鳥嘌呤、巯基嘌呤、博來霉 103094 -19-
1358406 素、2-氯基脫氧腺甞，胸甞化物合成酶之抑制劑，譬如瑞 提崔斯得（raltitrexed)與佩美催西得（pemetrexed)二納、可洛法拉 賓（clofarabine)、5-氟脫氧尿芬及弗達拉賓（fludarabine)。DNA/ Rna抗代謝物，例如l-亞硝基羥基丙胺酸、5-氮胞：y：、阿西 文辛（acivicin)、胺基嗓吟及其衍生物，譬如N-[2-氯基-5-[[(2,4-二胺基-5-甲基-6-喹唑啉基）甲基]胺基]苯甲醯基]_L-天門冬胺 酸、N-[4-[[(2,4-二胺基-5-乙基-6-p奎〇坐琳基）甲基]胺基]苯甲酿 基]-L-天門冬胺酸、Ν-[2-氣基-4-[[(2,4-二胺基喋啶基）甲基]胺 基]苯甲醯基]-L-天門冬胺酸、可溶性Baker氏安替弗（antifol)、 一氯稀丙基.2·經（基）-1，4·茶自昆、布瑞奎那（brequinar)、弗托拉弗 (ftoraf)、二氫_5_氮胞省：、胺甲喋呤、N_(膦酸基乙醯基）_L_天 門冬胺酸四鈉鹽、吡唑并呋喃、胺三甲喋呤（trimetrexate)、普 利卡霉素 '放線菌素D、隱藻素及類似物，譬如隱藻素_52， 或例如揭示於歐洲專利申請案239362中之較佳抗新陳代謝 劑之一，譬如队(5_队(3,4_二氫_2_甲基斗酮基喹唑啉各基曱 基）-N-甲胺基]-2-嘧吩甲醯基）_L_麩胺酸；生長因子抑制劑； ”’田I循環抑制劑，炎入抗生素，例如亞德里亞霉素與博來 霉素；蛋白質’例如干擾素；及抗-激素，例如抗雖激素， 譬如NolvadexTM(他摩西吩(tam〇xifen))，或例如抗雄性激素劑， 譬如Cas〇dexTM(4'-氰基_3_(4_氟苯基磺醯基）_2_羥基_2曱基 -3H三氟甲基）丙酿苯胺）。此種共同治療可藉由同時、相繼 或個別服用個別治療成份之方式達成。 才g生成训包括MMP·2 (間質金屬蛋白酶2)抑制劑、 MMP_9(間質金屬蛋白酶9)抑制劑及c〇xn(環氧化酶I!)抑 103094 ⑧ -20- 1358406 制劑。可使用COX-ΙΙ抑制劑之實例包括CELEBREXTM(阿里庫 西比（alecoxib))、維德庫西比（valdecoxib)及羅費庫西比 (rofecoxib)。可使用間質金屬蛋白酶抑制劑之實例係描述於 WO 96/33172 (1996 年 10 月 24 曰公告）,WO 96/27583 (1996 年 3 月 7 曰公告），歐洲專利申請案97304971.1 (1997年7月8日提出申 請）,歐洲專利申請案99308617.2 (1999年10月29日提出申請）， WO 98/07697 (1998 年 2 月 26 日公告）,WO 98/03516 (1998 年 1 月 29 曰公告），WO 98/34918 (1998 年 8 月 13 曰公告），WO 98/34915 (1998 年8月13日公告）,WO 98/33768 (1998年8月6日公告）, WO 98/30566 (1998年7月16日公告），歐洲專利公報606,046 (1994 年7月13曰公告），歐洲專利公報931/788 (1999年7月28曰公 告），WO 90/05719 (1990 年 5 月 31 日公告），WO 99/52910 (1999 年 10 月 21 日公告），WO 99/52889 (1999 年 10 月 21 日公告），WO 99/29667 (1999年6月17曰公告），PCT國際申請案PCT/IB98/01113 (1998年 7月21日提出申請），歐洲專利申請案99302232.1 (1999年3月25 曰提出申請），英國專利申請案9912961.1 (1999年6月3日提出 申請），美國臨時申請案60/148,464 (1999年8月12曰提出申請）, 美國專利5,863,949(1999年1月26日頒予），美國專利5,861，510 (1999年1月19曰頒予）及歐洲專利公報780,386 (1997年6月25 曰公告），其全部均以其全文併於本文供參考。較佳MMP-2 與MMP-9抑制劑係為具有極少或無抑制MMP-1之活性者。更 佳係為相對於其他間質金屬蛋白酶（意即MMP-1，MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 及MMP-13)，會選擇性地抑制MMP-2及/或MMP-9者。 103094 •21 -
1358406 MMP 抑制劑之實例包括 AG-3340, R032-3555, RS13-0830，及下 列化合物：3-[[4-(4-氟-苯氧基）-苯磺醯基]-(1-羥基胺曱醯基-環戊基）-胺基]-丙酸；3-外向-3-[4-(4-氟-苯氧基）-苯磺醯胺基]-8-氧-雙環并[3.2.1]辛烷-3-羧酸羥基醯胺；（2R，3R)l-[4-(2-氣基-4-l-爷氧基）-笨績醯基]-3-經基-3-甲基-六氫峨咬-2-缓酸經基 醯胺；4-[4-(4-氟-苯氧基）-苯磺醯胺基]-四氫-u底喃_4_羧酸羥基 醯胺；3-[[4-(4-氟-苯氧基）_苯磺醯基]_(1-羥基胺甲醯基-環丁 基）-胺基]-丙酸；4-[4-(4-氣-苯氧基）-苯磺醯胺基]-四氫-喊喃-4-敌酸經基酿胺，3-[4-(4-氣-苯氧基）-苯確酿胺基]-四氮底。南-3_ 羧酸羥基醯胺；（2R，3R)l-[4-(4-氟基-2-甲基-爷氧基）-苯磺醯 基]-3-羥基-3-曱基-六氫吡啶_2_羧酸羥基醯胺；3-[[4_(4-氟-苯氧 基）-苯磺醯基]-〇羥基胺甲醯基_1_甲基-乙基）_胺基]_丙酸； 3-[[4-(4-氟-苯氧基）-苯續驢基]-(4-經基胺甲醯基-四氫-P底喃_4_ 基）-胺基]-丙酸；3-外向-3-[4-(4-氯-苯氧基）-苯磺醯胺基]-8-氧-雙環并[3.2.1]辛烷-3-羧酸羥基醯胺；3-内向-3-[4-(4-氟-苯氧基）-苯磺醯胺基]-8-氧-雙環并[3.2.1]辛烷-3-羧酸羥基醯胺；3-[4-(4-氣-本氧基）-本㉖酿胺基]-四風_ρ夫u南_3_敌酸經基臨胺；及其藥 學上可接受之鹽、溶劑合物及水合物。 訊息轉導抑制劑之實例包括可抑制EGFR(表皮生長因子 受體）回應之藥劑，譬如EGFR抗體、EGF抗體及EGFR抑制 劑之分子；VEGF (血管内皮生長因子）抑制劑；及erbB2受體 抑制劑’譬如會結合至erbB2受體之有機分子或抗體，例如 HERCEPTIN (Genentech 公司，South San Francisco, California, USA)。 EGFR抑制劑係描述於例如w〇 95/19970 (1995年7月27日公 •22· 103094
1358406 告），WO 98/14451 (1998 年 4 月 9 曰公告），WO 98/02434 (1998 年 1 月 22日公告）及美國專利5,747,498 (1998年5月5曰頒予）中。 EGFR-抑制劑包括但不限於單株抗體C225與抗-EGFR22Mab (Imclone 系統公司，New York, New York, USA)、化合物 ZD-1839 (AstraZeneca) ' BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim) ' MDX-447 (Medarex 公司，Annandale，New Jersey, USA)及 OLX-103 (Merck 公司，Whitehouse Station, New Jersey, USA)、VRCTC-310 (Ventech 研究）及 EGF 融合毒 素（Seragen 公司，Hopkinton, Massachusetts) 0 VEGF 抑制劑，例如 SU-5416 與 SU-6668 (Sugen 公司，South San Francisco, California, USA)，亦可與該組合物合併或共同投藥。 VEGF抑制劑係描述於例如WO 99/24440 (1999年5月20曰公 告），PCT國際申請案PCT/IB99/00797 (1999年5月3曰提出申請）, WO 95/21613 (1995 年 8 月 17 曰公告），WO 99/61422 (1999 年 12 月 2 曰公告），美國專利5,834,504(1998年11月10日頒予）， WO 98/50356 (1998 年 11 月 12 日公告），美國專利 5,883,113 (1999 年 3月16日頒予），美國專利5,886,〇2〇 (1999年3月23曰頒予），美國 專利 5,792,783 (1998 年 8 月 11 日頒予），WO 99/10349 (1999 年 3 月 4 日公告），WO 97/32856 (1997 年 9 月 12 日公告）,WO 97/22596 (1997 年6月26曰公告），WO 98/54093 (1998年12月3曰公告）， WO 98/02438 (1998 年 1 月 22 日公告），WO 99/16755 (1999 年 4 月 8 曰公告）及WO 98/02437 (1998年1月22曰公告）中，其全部均以 其全文併於本文供參考。一些專一 VEGF抑制劑之其他實例 為 IM862 (Cytran 公司，Kirkland，Washington，USA);抗-VEGF 單株抗 體貝發西馬伯（bevacizuniab)(Genentech 公司，South San Francisco, 103094 -23- 1358406
California);及血管酵素，一種合成核糖酵素，得自Ribozyme (Boulder, Colorado)與 Chiron (Emeryville, California) 〇
ErbB2 受體抑制劑，譬如 GW-282974 (Glaxo Wellcome pic)，及 單株抗體 AR-209 (Aronex 醫藥公司，Woodlands, Texas, USA)與 2B-1 (Chiron)可併用該組合物一起投藥。此種erbB2抑制劑包 括在 WO 98/02434 (1998 年 1 月 22 日公告），WO 99/35146 (1999 年 7 月 15 日公告）,WO 99/35132 (1999 年 7 月 15 日公告），WO 98/02437 (1998年1月22曰公告），WO 97/13760 (1997年4月17曰公告）, WO 95/19970 (1995 年 7 月 27 日公告），美國專利 5,587,458 (1996 年 12月24日頒予）及美國專利5,877,305 (1999年3月2曰頒予）中 所述者，其每一個均以其全文併於本文供參考。可用於本 發明之ErbB2受體抑制劑亦描述於1999年1月27日提出申請 之美國臨時申請案60/117,341中，及在1999年1月27日提出申 請之美國臨時申請案60/117,346中，此兩案均以其全文併於 本文供參考。 可使用之其他抗增生劑包括酵素法呢基蛋白質轉移酶之 抑制劑，與受體酪胺酸激酶PDGFr之抑制劑，包括在下列美 國專利申請案中揭示與請求之化合物：09/221946 (1998年12 月28日提出申請）；09/454058 (1999年12月2日提出申請）； 09/501163 (2000 年2 月 9 曰提出申請）；09/539930 (2000 年 3 月 31 曰提出申請）；09/202796 (1997年5月22曰提出申請）；09/384339 (1999年8月26曰提出申請）；及09/383755 (1999年8月26曰提出 申請）；及在下列美國臨時專利申請案中揭示與請求之化合 物：60/168207(1999 年 11 月 30 曰提出申請）；60/170119 (1999 年 12 103094 •24- ⑧ 1358406 月ίο日提出中請）；6G/謂8(獅年！月2i日提出申請）， 60/^68217 (1999 年 11Θ30 日提出_請）及 6G/2_34 (200()年 5 月 1 日提出申請)。各前述專利申請案與臨時專利申請案均以其 全文併於本文供參考。 本發明之組合物亦可與其他可用於治療異常細胞生長或 癌症之藥劑—起使用，包括但不限於能夠加強抗腫瘤免疫 回應之藥齊j，譬如CTLA4 (細胞毒性淋巴細胞抗原句抗體，
及其他能夠阻斷CTLA4之藥劑；及抗增生劑，譬如其他法 呢基蛋白質轉移酶抑制劑。可用於本發明之專一ctlA4抗 體，包括在美國臨時申請案60/113 647(1998年12月幻曰提出 申明）中所述者，其係以全文併於本文供參考。 定義 " 除非另有述及，否則於本專利說明書與請求項巾使用之 下述術語具有下文所討論之意義。在本段落中定義之變數， 譬如R、X ' η等’係僅供此段落内參考，並非意謂具有如 可使用於此定義段落外之相同意義。再者此處定義之許 多基團可視情況經取代。於此定義段落中典型取代基之清 單係為舉例’ &㈣欲限制本專利說明書與請求項内別處 所定義之取代基。 烧基"係指飽和脂族烴基團 佳為1至12個碳原子，更佳為}至8個碳原子 原子，或1至4個碳原子之直鏈與分枝鏈基團 包括1至20個碳原子，較 ，或1至6個碳 。'’低碳烷基" 係特別指具有1至4個碳原 基 '乙基、丙基、2-丙基、 子之烷基。烷基之實例包括甲 正-丁基、異丁基、第三-丁基' 103094 25·
1358406 戊基等。炫基可為經取代或未經取代。典型取代基包括環 烧基、芳基、雜芳基、雜脂環族、經基、烧氧基、芳氧基、 巯基、烷硫基、芳基硫基、氰基、齒基、羰基、硫代羰基、 0-胺曱醯基、N-胺曱醯基、〇_硫代胺甲醯基、队硫代胺曱醯 基、C-醯胺基、N-醯胺基、C_綾基、〇_羧基、硝基、矽烷基、 胺基及，其中！^與！^係獨立選自包括氫、烷基、環
烷基、芳基、羰基、乙醯基、磺醯基、三氟甲烷磺醯基及 合併之五-或六-員雜脂環族環。
%烷基’’係指3至8員全碳單環狀環，全碳5•員/6_員或6_ 員/6-員經稠合之雙環狀環，或多環狀稠合環（||經稠合"環系 統係意謂在此系統中之每—個環係與此系統中之各其他環 共有個相鄰碳原子對）基團，其中一或多個環可含有一或 多個雙鍵，但此等環均未具有完整共軛7Γ -電子系統。環烷 基之實例ίΤ、為（但不限於）環丙烧、環丁烧、環戍炫、環戊 稀％义己貌、电己二稀、金剛烧、環庚烧、環庚三稀等。 環烧基^經取代或未經取代。典型取代基包括縣、芳 基、雜方基、雜脂環族、經基、烧氧基、芳氧基H 烧硫基、芳基硫基、氰基、鹵基、隸、硫代Μ基、C-緩 I 〇,羧基、〇-胺曱醯基、N-胺甲醯基、。醢胺基、Ν_醯胺 &石肖基 '胺基及’其中^與Ry係如上文定義。環 烷基之說明例係衍生自（但不限於)下列： 103094
• 26 - 1358406
”烯基"係指如本文中定義之㈣，包含至少兩個碳原子 及至少一個碳_碳雙鍵。代表性實例包括但不限於乙烯基、 卜丙烯基、2-丙烯基、丨-^或弘丁烯基等。 土 ”炔基"係指如本文中定義之烷&，包含至少兩個碳原子 及至少一個碳_碳參鍵。代表性實例包括但不限於乙炔基、 1-丙炔基、2-丙炔基、丨-,2·或3·丁炔基等。 ”芳基"係指6至12個碳原子之全碳單環狀或稠合環多環 基：’具有完整共軛；Γ-電子系統。芳基之實例係為但不限 於笨基萘基及蒽基。芳基可為經取代或未經取代。典型 取代基包括南基、三齒甲基、垸基、經基、烧氧基、芳氧 基、疏基、燒硫基、芳基硫基、氰基、墙基、幾基、硫代 羰基、C-缓基、〇_m基、〇·胺甲醯基、N_胺甲醯基、〇·硫代 胺甲醯基、N硫代胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、亞磺醯 基、磺醯基、胺基及·NRXRy，其中^與矽係如上文定義。 "雜芳基，，係指5至12個環原子之單環狀或稠合環，含有 一、二、三或四個選自N、〇及5之環雜原子，其餘環原子 為C，且此外，具有完整共軛冗_電子系統。未經取代雜芳 基之實例係為但不限於吡咯、呋喃、嘧吩、咪唑、噚唑、 嘧唑、吡唑、吡啶、嘧啶、喳啉、異喳啉、嘌呤、四唑、 103094 -27- 1358406 三畊及咔唑。雜芳基可為經取代或未經取代。典型取代基 包括炫基、環炫基、齒基、三齒甲基、經基、院氧基、芳 氧基、疏基、烧硫基、芳基硫基、氰基、頌基、羰基、硫 代羰基 '磺醯胺基' c_羧基、〇-羧基、亞磺醯基、磺醯基、 〇-胺甲醯基、N-胺甲醯基、〇-硫代胺甲醯基、N-硫代胺甲醯 基、C-醯胺基、N-醯胺基、胺基及-NRxRy，其中Rx與Ry係如 上文定義。
藥學上可接受之雜芳基係為足夠安定以被連接至本發明 之化合物，被調配成醫藥組合物，及隨後被投予有需要之 病患者。
典型單環狀雜芳基之實例包括但不限於 〇 呋喃 (呋喃基） 0 °号唑 (°号唑基） 0 ύ ρ塞吩 (噻吩基） ύ 異嗟嗤 (異ρ塞唾基） °米《坐 (咪唑基)
ό 叶匕Β各 (<比哈基）
CN 異τ号唑 (異呤唑基)
N-N 1，3,4-三〇坐 (1，3,4-三唑基） Ν-Ν 1-氧-3,4-二氮。坐 (1-氧 _3,4·二唑基) 1-氧-2,3-二氮唑 (1-氧-2,3-二唑基) ύ 1_硫—氣。坐 (1-硫-2,3-二唑基) 6 Ρ比β坐 〇比唑基） 0 ρ塞吐基 («塞唑基) 1-氧-2,4-二氮唑 (1-氧-2,4-二唑基) 1~硫-2,4-二氮唾 (1-硫-2,4-二。坐基) 1，2,3-三《坐 (1，2,3-三唾基） 1-氧-2,5-二氮唑 (1-氧-2,5-二唑基) 1-硫-2,5-二氮唑 (1-硫-2,5-二。坐基) 103094 •28· 1358406
,SV
N-N 0 0 0 1-硫-3,4-二氮唑 四哇 (1-硫-3,4-二唑基）（四唑基) »比咬 (ρ比咬基） 嗒哜 (嗒喑基） (嘧啶基）
N 吡"井 (吡畊基） 適當稠合環雜芳基之實例包括但不限於
苯并咪唑 叫卜坐 (苯并味°坐基）（4丨唾基） 本并咬痛 本弁p塞吩 卜朵 (苯并呋喃基）(苯并噻吩基）（<哚基） α> Η 苯并三唑 (苯并三唑基）
11比洛并[2,3-b]〇比咬 p比洛并[2,3-c]i>比咬 峨各并[3,2-印比咬 (»比咯并[2,3-b>比啶基）0比洛并[2,3-c>比咬基）（》比>!§•并[3,2-c]»比啶基）
p比略并[3,2-b>比咬 咪°坐并[4,5-b]»比咬 17米。坐并[4,5-£：]1>比咬 吨°坐并[4,3-(1]1>比咬 (口比咯并[3,2-b]吡啶基）（咪唑并[4,5-b>比啶基）（味唑并[4,5-c>比啶基）（>比唑并G，3-d]吡啶基）
C6
NH 晚0i并[4,3-(^比咬 吡唑并[3,4-c>比咬 》比唑并[3,4-b]吡咬 異吲嗓 〇比嗤并[4,3-c]〇比咬基）〇>比吐并[3,4-c]〇比咬基）（I比唾并[3,4-b]毗咬基）（異-¾丨嘴基）
> CO CD CO
啕唑 嘌呤 吲哨· 咪唑并[l，2-a]吡啶 咪唑并[l，5-a]吡啶 (吲唑基）（嘌呤基）畊基）（咪唑并[l，2-a]吡啶基）（咪唑并[l，5-a]吡啶基） 103094 •29- α> ς〇 〇L> ，唑并[l，5-a]吡啶 吡咯并[l，2-b]嗒喑 咪唑并Π 2-cl碟p (峨也并[l，5-a]吡啶基）（吡咯并[l，2-b]嗒啡基）（咪唑并^基）
〇奎》林 (4 林基）
〇奎》号琳 (P奎P号》林基）
1,8-^0¾ (1，8-嗉啶基)
異〇|·»林 (異峻<r林基）
0D °太"井 (呔畊基)
1，5-»奈咬 (1，5-嗓咬基) 唓》林 (唓淋基）
1,6-咕咬 (1，6-啼啶基）
2,6-口奈咬 (2,6-喑啶基） 0奎嗓》林 (氮>1 奎峻《林）
1,7-嗉咬 (I，7-味啶基)
2,7-喑啶 (2,7-嗉啶基)
H并[y-d]嘧啶 吡咬并[4,3-d]嘧啶 吡啶并以-山嘧咜 (峨疋开[3,2-d]嘴咬基）㈣啶并[4,3_d]嘧啶基）（峨啶并口，4」]嘧啶基）
“ /N、 ^ Μ
錢 t并并[2,3-b]命井 俩并[4,5-d]喷 (癌疋开[5,4-_咬基）⑽口井并[2,3_b>比喷基）（錢并[4,5_j]〇^基） 雜月曰環族"或"雜環"係指單環狀或稠合環，具有3至12 個裱原子在環中，其中一或兩個環原子係為選自N、0及 s(0)n (其中η為0、1或2)之雜原子，其餘環原子為C。此等 103094
•30. 1358406 環亦可具有一或多個雙鍵。但是，此等環並未具有完整共 軛7Γ-電子系統》適當飽和雜脂環族基團之實例包括但不限
於： 八 △ A □° J α ό 環氧乙烷 環硫乙烷 氮丙啶 (環氧乙烷基）（環琉乙烷基）（氮丙啶基） 環氧丙炫 環硫丙烧 一氮四圊 四氫吱喃 (環氧丙烷基）（環硫丙烷基）（一氮四園基）（四氫呋喃基) ό ό 0 0 四氫塞吩 四氫卩比嘻 四氫喊味 四氫硫代哌喃 (四氫噻吩基） （四氫吡咯基） （四氫11 底喃基） （四氫硫代11 底喃基) 0 1,4-.—硫陸園 (1，4-二硫陸圜基)
Ο Ο Λ 0 六氫吡啶 1,4-二氧陸圜 1,4-氧硫陸圜 嗎福啉 (六氫吡啶基）（1，4-二氧陸園基）（1,4-氧硫陸圜基）（嗎福啉基)
六氫吡畊 1，4-氮硫陸圜 環氧己烷 硫七園 (六氫吡畊基）（1，4-氮硫陸圜基）（環氧己烷基） （硫七圜基) 一氛七圜烧 (一氮七圜烷基)
1，4-二氧七圜 (1,4-二氧七圜基) 0 1，4-氧硫七圜 (1,4_氧硫七園基)
1,4-氧氮七圜 (1,4-氧氮七園基)
1，4-二硫七圜 (1，4-二硫七圜基)
1，4-硫氮七圜 1，4-二氮七園烷 (1，4-硫氮七圜基） （1，4-二氮七園烷基) 適當部份不飽和雜脂環族基團之實例包括但不限於： 103094 -31 · 1358406 Ο ο ο 3,4-二氫-2Η-喊喃 5,6-二氫-2Η-哌喃 2Η-呱喃 (3,4-二氫-2Η-派喃基）（5,6-二氫-2Η-哌喃基）（2Η-哌喃基）
1’2,3,4-四風p比咬 1，2,5,6-四氣？比咬 (1，2,3,4-四氫吡啶基）（1,2,5,6-四氫吡啶基） 雜環基團係視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立 選自鹵基、低碳烷基、被羧基取代之低碳烷基、酯羥基或 單或二烷胺基。 ”羥基"係指-OH基團。 烷氧基’’係指-〇-(烷基）或-〇-(未經取代環烷基）兩者。代 表性實例包括但不限於曱氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、 環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。 鹵烷氧基”係指-〇-(鹵烷基）。代表性實例包括但不限於 三氟甲氧基、三溴曱氧基等。 "芳氧基"係指如本文定義之_〇_芳基或_〇_雜芳基。代表性 實例包括但不限於苯氧基m氧基、吱喃基氧基、喧 吩基氧基、嘧啶基氧基、吡畊基氧基等，及其衍生物。 "毓基"係指-SH基團。 ”烷硫基，|係指各(烧基）或-s_(未經取代環烷基）。代表性實 例包括但不限於甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、環丙 硫基、環丁硫基、環戊硫基、環己硫基等。 ”芳基硫基"係指如本文定義之各芳基或各雜芳基。代表 103094 •32- 1358406 性實例包括但不限於笨硫基、吡啶基硫基、呋喃基硫基、 嚙吩基硫基、嘧啶基硫基等，及其衍生物。 "醯基”或”羰基"係指-C(0)R"基團，其中R"係選自包括 氫、低碳烷基、三i甲基、未經取代之環烷基，芳基，視 情況被一或多個，較佳為一、二或三個取代基取代，取代 基選自包括低破烷基、三鹵甲基、低碳烷氧基、自基及 -NRxRy基團，雜芳基（經過環碳結合），視情況被一或多個， 較佳為一、二或三個取代基取代，取代基選自包括低碳烷 基、三鹵烷基、低碳烷氧基、齒基及—NRXRy基團，及雜脂 環族（經過環碳結合），視情況被一或多個，較佳為一、二 或二個取代基取代，取代基選自包括低碳烷基、三函烷基、 低碳院氧基、_基及-NRxRy基團，代表性醯基包括但不限 於乙醯基、三氟乙醯基、苯甲醯基等。 "醛”係指醯基，其中R"為氫。 硫醯基'’或’’硫代羰基"係指-C(S)R"基團，其申R"如上文 定義。 ”硫代羰基”係指-C(S)R”基團，其中R”如上文定義。
He·羧基”係指_C(〇)〇R"基團，其中R”如上文定義。 羧基，，係指-〇C(0)R"基團，其中R”如上文定義。 "酯"係指-C(0)0R"基團，其中R”如本文定義，惟R”不能 為氫。 "乙醯基”係指_C(〇)CH3基團。 鹵基係指氟、氣、溴或碘，較佳為氟或氣。 一鹵曱基”係指具有三個_基取代基之曱基，譬如三氟 103094
33· 1358406 甲基。 ”氰基"係指-CsN基團。 •I亞磺醯基”係指-S(0)R"基團，其中除了如上文定義以外， R"亦可為羥基。 ••磺醯基”係指-S(0)2R”基團，其中除了如上文定義以外， R"亦可為羥基。 "S-磺醯胺基"係指-S(0)2NRxRy基團，其中Rx與RY如上文定 義。 ΠΝ-續醯胺基”係指-NRxS(0)2Ry基團，其中Rx與於如上文定 義。 '·0-胺甲醯基''係指-0C(0)NRxRy基團，其中Rx與Ry如上文 定義。 "N-胺曱醯基”係指Ry〇C(0)NRx-基團，其中Rx與Ry如上文 定義。 "〇-硫代胺甲醯基”係指-〇C(S)NRxRy基團，其中Rx與Ry如上 文定義。 "N-硫代胺甲醯基”係指Ry〇C(S)NRx-基團，其中Ry與Rx如 上文定義。 ”胺基π係指N-NRxRy基團，其中Rx與Ry均為氫。 nC-醯胺基”係指-C(0)NRxRy基團，其中Rx與Ry如上文定義。 ”N-醯胺基”係指RxC(0)NRy-基團，其中Rx與Ry如上文定 義。 ”硝基π係指-no2基團。 π鹵烷基"係意謂烷基，較佳為低碳烷基，其係被一或多 103094 -34- 個相同或不同鹵基原子取代，例如_CH2C1、_CF3、CH2CF3、 •ch2cci3 等。 备烧基係意謂烧基’較佳為低碳炫基，其係被一、二 或二個羥基取代；例如羥曱基、1或2_羥乙基、1，2_，丨，3或2,3_ 二羥基丙基等。 ”芳烷基”係意謂烷基，較佳為低碳烷基，其係被如上文 定義之芳基取代；例如-CH2苯基、_(CH2)2苯基、_(CH2)3苯基、 CH3CH(CH3)CH2苯基等，及其衍生物。 "雜芳烷基"係意謂烷基，較佳為低碳烷基，其係被雜芳 基取代；例如-0¾吡啶基、-(CH2)2嘧啶基、_(Ch2)3咪唑基等， 及其衍生物。 "單烷胺基”係意謂基團-NHR，其中R為烷基或未經取代 之％烷基，例如甲胺基、（丨_甲基乙基）胺基、環己胺基等。 一烷胺基"係意謂基團小况反，其中各R係獨立為烷基或 未經取代之環烷基；二甲胺基、二乙胺基、（1•甲基乙基）_ 乙胺基、環己基曱胺基、環戊基甲胺基等。 選用"或”視情況”係意謂隨後所述之事件或狀況可以 但未必發生，且該描述係包括其中發生該事件或狀況之情 况，及其中未發生之情況。例如，，，視情況被烷基取代之雜 王衣基係忍謂該烷基可以但未必存在，且該描述係包括其中 雜％基被烷基取代之狀況，及其中雜環基未被烷基取代之 狀況。 ，醫藥組合物"係指一或多種本文中所述之化合物，或其 生理學上/藥學上可接受之鹽、溶劑合物水合物或前體藥 103094 物，與其他化學成份譬如生理 予上/樂子上可接受之載 賦形劑之混合物。醫藥組合物 目的係為幫助化合物對生 物體之投藥。 ’ _于工,樂學上可接受之載劑"係指 载劑或稀釋劑不會對生物體诰出 丁王物骽每成顯者刺激，且不會消除所 才又予化合物之生物學活性與性質。 "藥學上可接受之賦形劑"係指被加入醫藥組合物中以進
一步幫助化合物投藥之惰性物質。賦形劑之實例包括但不 限於碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖類與澱粉類型、纖維素衍生 物、明膠、植物油及聚乙二醇。 於本文中使用之"藥學上可接受之鹽"一詞係指會保持母 體化合物之生物有效性與性質之鹽。此種鹽包括：
⑴酸加成鹽，其可經由母體化合物之自由態鹼，與無機 酉欠類，譬如鹽酸、氫溴酸、硝酸、磷酸、硫酸及過氣酸等， 或與有機酸類，譬如醋酸、草酸、（D)或⑹蘋果酸順丁烯 二酸、曱烷磺酸、乙烷磺酸、對_甲苯磺酸、柳酸、酒石酸、 柃檬酸、琥珀酸或丙二酸等之反應而獲得；或 (2)當存在於母體化合物中之酸性質子，無論是被金屬離 子例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子置換；或與有 機驗譬如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、丁三醇胺、沁甲 基葡萄糖胺等配位時所形成之鹽。 "PK"係指受體蛋白酪胺酸激酶(RTK)、非受體或"細胞，，路 胺酸激酶（CTK)及絲胺酸-蘇胺酸激酶（STK)。 調制作用"或"調制”係指RTK、CTK及STK催化活性之改 103094 1358406 變。特定言之，調制係指RTK、CTK及STK催化活性之活化 作用，較佳為RTK、CTK及STK催化活性之活化或抑制，依 RTK、CTK或STK所曝露之化合物或鹽之濃度而定，或更佳 為RTK ' CTK及STK催化活性之抑制。 "催化活性"係指酪胺酸於RTK及/或CTK之直接或間接影 響下之磷醯化作用速率，或絲胺酸與蘇胺酸於STK之直接 或間接影響下之磷醯化作用。
接觸”係指致使本發明化合物與標的PK在
係致使化合物可影響PK之催化活性，無論是直接，意即經 由與激酶本身交互作用，或間接，意即經由與激酶之催化 活性所依賴之另一種分子交互作用。此種"接觸"可於”活體 外達成，意即在試管、陪替氏培養孤或其類似物中。於試 官中，接觸可僅涉及化合物與吾人感興趣之Ρκ，或其可涉 及全細胞。細胞亦可被保持或生長於細胞培養皿中，並與 化合物在該環境中接觸。就此而論，特定化合物影響ρκ相 關病症之能力’意即下文定義之化合物IC5。，可在;匕合物 使用之前於活體内測^ ’其中係企圖使用較複雜有生命生 物體。對於生物體外之細胞’有多種方法存在，且為熟諳 此藝者m，以致㈣與化合物接觸，包括但不陳直 接細胞顯微注射與多種跨膜載體技術。 活體外係指在人造環境中進行 枉斤，譬如但不限於 在試管或培養基中。 "活體内"係指在有生命生物體内進行之程序，馨如作不 限於老鼠、大白鼠或兔子。 103094 ⑧ •37- 1358406 "PK相關病症"、"PK驅動病症"及"異常PK活性，•全部均指 種症狀’其特徵為不適當’意即不足’或較常為過度之 ΡΚ催化活性，其_特定ΡΚ可為RTK、CTK或STK。不適當 催化活性可來自以下任一結果：⑴ρκ表現於通常不會表現 ΡΚ之細胞中’（2)增加之ΡΚ表現，導致不期望之細胞增生、 分化及/或生長，或（3)降低之ρκ表現，導致細胞增生、分 化及/或生長上之不期望降低。ΡΚ之過度活性係指無論是 使特定ΡΚ編碼之基因之放大，或某一程度ρΚ活性之產生， 其可與細胞增生、分化及/或生長病症相互關聯（意即，當 ΡΚ之含量增加時，細胞病症之一或多種病徵之嚴重性會增 加）β活性不足當然係為相反情況，其中當ΡΚ活性之程度 降低時’細胞病症之一或多種病徵之嚴重性會增加。 冶療、處理"及"治療作業"係指減輕或消除Ρκ所媒介 細胞病症及/或其附帶病徵之方法。特別是關於癌症，此等 術語僅只是意謂患有癌症個體之預期壽限將被增加，或此 疾病之一或多種病徵將被降低。 ’’生物體”係指包含至少一個細胞之任何有生命實體。有 生命之生物體，可簡單如單一真核細胞，或複雜如哺乳動 物，包括人類。 "治療上有效量，，係指所投予化合物之量，其將使被治療 病症之一或多種病徵舒解達某種程度。關於癌症之治療， 〜療上有效量係指該量具有至少一種下列作用： (1) 降低腫瘤大小； (2) 抑制（意即，減慢至某種程度，較佳為停止）腫瘤轉移； 103094 • 38 · 1358406 (3) 抑制腫瘤生長達某種程度（意即，減慢至某種程度， 較佳為停止）及 (4) 使與癌症有關聯之一或多種病徵，舒解達某種程度 (或較佳為消除）β ^測係意謂觀察或偵測使化合物與會表現ρκ之細胞 接觸之作用。經觀察或偵測之作用可為在細胞表現型上， 在ΡΚ催化/舌性上之改變，或在ΡΚ與天然結合配對物之交互 作用上之改變。觀察或偵測此種作用之技術係為此項技藝 中所習知。該作用係選自細胞表現型上之改變或無改變， 该蛋白質激酶之催化活性上之改變或無改變，或在本發明 最後方面中，該蛋白質激酶與天然結合配對物之交互作用 上之改變或無改變。 ”’田胞表現型係指細胞或組織或細胞或組織之生物學功 能之朝外之外觀。細胞表現型之實例係為但不限於細胞大 小、細胞生長、細胞增生、細胞分化、細胞存活率、細胞 凋零及營養物吸收與利用。此種表現型特徵可藉由此項技 藝中所習知之技術度量。 天然結合配對物”係指在細胞中結合至特定ρκ之多肽。 天然結合配對物可在ΡΚ所媒介訊息轉導過程中之傳播訊 息上扮演一項角色。於天然結合配對物與ρκ之交互作用上 之改變，可顯現為經增加或降低濃度之ρκ/天然結合配對物 複合物，結果係在ΡΚ媒介訊息轉導能力之可觀察改變上。 於本文中使用之術語"光學上純”、"鏡像異構上純"、” 純鏡像異構物，，及"光學上純鏡像異構物”係意謂一種組成 103094 -39· 1358406
物，其包含化合物之-種鏡像異構物，且實質上不含該化 合物之相反鏡像異構物。典型光學上純化合物係包含大於 約_%該化合物之一種鏡像異構物，與低於約2〇重量 %該化合物之相反鏡像異構物，更佳係大於約如重量％該 化合物之一種鏡像異構物，與低於約1〇重量％該化合物： 相反鏡像異構物，又更佳係大於約95重量％該化合物之一 種鏡像異構物，與低於約5重量％該化合物之相反鏡像里構 物，而最佳係大於約97重量％該化合物之—種鏡像異構物， 與低於約3重量％該化合物之相反鏡像異構物。 詳細說明 關於合成本發明化合物之-般圖式，可參閱本文實例段 落。 又 有些-般程序係關於合成其中i你二氯_3_氟苯基)乙氧 基部份基團為純⑻·異構物之化合物顯示，而一些係關於其 中》亥f/j基團為外消旋混合物之化合物顯心應明瞭的是， 本文之％序可經由選擇相應之外消旋或鏡像異構上純起始 物質’用以製造外消旋化合物或鏡像異構上純(R)異構物。 於本文中所示之程序可用以產生極多種鏡像異構上純化 合物，其方式是選擇適當鏡像異構上鈍起始物質。除了本 文中所示之化合物以外，本發明亦提供鏡像異構上純化合 物其係相應於3-[1-(2,6-二氣-3-氟苯基）_乙氧基]_吡啶_2_基胺 與3-[1-(2,6-二氱·3_氟苯基）_乙氧基]_吡畊_2基胺化合物，經顯 示於美國專利申請案序號10/786,610 (PCTAJS2004/005495)中；於 2004年8月26日提出申請而被歸屬之美國專利申請案序號， 103094 ⑧ -40- 1358406 作為蛋白質激酶抑
基雜芳基化合物％此等文件之揭示内容均以其全文併於本 案件目錄編號PC 32546中，且其標題為" 制劑之吡唑并取代之胺基雜芳基化合物 文供參考。 除非另有指明，否則本文對於本發明化合物之所有指稱， 係包括指稱其鹽、溶劑合物、水合物及複合物，且指稱其 鹽之溶劑合物、水合物及複合物，包括其多晶型物、立體 異構物及以同位素方式標識之變型。 藥學上可接受之鹽包括酸加成與驗鹽（包括雙鹽）^適當 酸加成鹽係製自會形成無毒性鹽之酸。實例包括醋酸鹽、 天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽 '重碳酸鹽/碳酸鹽、酸 性硫酸鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、乙烷 二磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、曱酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖 酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、高苯甲 酸鹽、鹽酸鹽/氣化物 '氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化 物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙 二酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、2-莕磺酸鹽、 菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽 '棕櫚酸鹽、雙羥 萘酸鹽、磷酸鹽/氫磷酸鹽/二氫磷酸鹽、蔗糖酸鹽、硬脂 酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟醋酸鹽。 適當驗鹽係製自會形成無毒性鹽之鹼。實例包括鋁、精 胺酸、亨星（benzathine)、舞、膽鹼、二乙胺、二醇胺、甘胺 103094 -41 - 1358406 酸、離胺酸、鎂、葡甲胺、油胺、辨、鈉、丁三醇胺及鋅 鹽。 關於適當鹽之回顧，可參閱”醫藥鹽手冊··性質、選擇及 用途"，由 Stahl 與 Wermuth 著（Wiley-VCH，Weinheim, Germany, 2002) ，其揭示内容係以其全文併於本文供參考。 本發明化合物之藥學上可接受鹽可容易地經由將化合物 與所要酸或鹼之溶液混合在一起，按適當方式製備。此鹽 可自溶液沉澱，並藉過濾收集，或可藉溶劑之蒸發而回收。 於鹽中之離子化程度可從完全離子化改變至幾乎未經離子 化。 本發明化合物可以未溶劑化合與溶劑化合兩種形式存 在。”溶劑合物”一詞係被使用於本文中，以描述包含本發 明化合物與一或多種藥學上可接受之溶劑分子（例如乙醇） 之分子複合物。當溶劑為水時，係採用”水合物”一詞。根 據本發明之藥學上可接受溶劑合物，包括水合物及其中結 晶化作用之溶劑可以同位素方式取代之溶劑合物，例如 D2O、dg-丙胴、（^-DMSO。 亦被包含在本發明之範圍内者為複合物，譬如籠合物， 藥物-宿主夾雜複合物，與前文所提及之溶劑合物對照，其 中藥物與宿主係以化學計量或非化學計量之量存在。亦包 括含有兩種或多種有機及/或無機成份之藥物複合物，該成 份可呈化學計量或非化學計量之量。所形成之複合物可為 離子化、部份離子化或未經離子化。關於此種複合物之回 顧，可參閱 JPharmSci，狂(8), 1269-1288，由 Haleblian 著（1975 年 8 103094 42 · 1358406 月），其揭示内容係以其全文併於本文供表考。 亦在本發明之範圍内者為本發明化合物之多晶型物、前 體藥物及異構物（包括光學、幾何及互變異構異構物）。 本發明化合物之衍生物，其本身可具有極少或無藥理學 活性’但當被投予病患時’可被轉化成本發明化合物，： 如藉由水解分裂。此種衍生物係被稱為"前體藥物"。關於 前體藥物用途之進-步訊息’可參閱„作為新穎傳輸系統之 前體藥物”，第14卷，ACS論集系列⑽即咖與wstdia)，與 在藥物設計中之生物可逆載劑"，Pergam〇n出版社，丨987 (EBRoche編著，美國醫藥協會），其揭示内容均以其全文併 於本文供參考。 根據本發明之前體藥物可例如經由以某些部份基團置換 存在於本發明化合物中之適當官能基而製成，該部份基團 係被熟諳此藝者稱為，，前部份基團，，，如在由HBundgaard著之 ’’前體藥物設計"（Elsevier，1985)中所述者，其揭示内容係以其 全文併於本文供參考。 根據本發明前體藥物之一些實例包括： (1)在化合物含有羧酸官能基（-COOH)之情況中，為其酯， 例如以（Ci -C8)烷基置換氫； (ii)在化合物含有醇官能基（-OH)之情況中’為其醚，例如 以（Ci -C6)燒酿氧基甲基置換氫；及 (ui)在化合物含有一級或二級胺基官能基（__2或， 其中R # Η)之情況中’為其醯胺，例如以（c丨_Ci 〇)烷醯基置 換^一或兩個氣。 103094 •43· 1358406 根據 他實例 前文實例及其他前體藥物類 ，可參閱前文所提及之參考 型實例之置換基 資料。 團之其 最後，某些本發明化合物本身 之前體藥物。 可充作其他本發明化合物
含有-或多個不對稱碳原子之本發明化合物可以兩種或 多種立體異構物存在4本發明化合物含有烯基或次婦基 之情況中，幾何順/反（或Z/E)異構物係為可能。在化合物含 有例如酮基或肟基或芳族部份基團之情況中，互變異構之 異構現象(，，互變異構現象”)可發生。單一化合物可顯：超過 —種類型之異構現象。 被包含在本發明之範圍者為本發明化合物之所有立體異 構物、幾何異構物及互變異構形式，包括顯示超過—種類 型之異構現象之化合物，及其一或多種之混合物。亦包含 者為酸加成或鹼鹽，其中抗衡離子為光學活性，例如〇_乳 酸酯或L-離胺酸，或外消旋，例如DL_酒石酸酯或〇1精胺酸。
順/反異構物可藉熟諳此藝者所習知之習用技術分離，例 如層析與分級結晶。 關於製備/單離個別鏡像異構物之習用技術，包括自適當 光干上純先質之鏡像性合成，或外消旋物（或鹽或衍生物之 外消旋物）之解析，使用例如鏡像性高壓液相層析法。 或者’外消旋物（或外消旋先質）可與適當光學活性化合 物例如醇反應，或在化合物含有酸性或鹼性部份基團之情 泥中，係與酸或鹼譬如酒石酸或1_苯基乙胺反應。所形成 之非對映異構混合物可藉層析及/或分級結晶分離，及非對 103094 -44 - 1358406 映異構物之-或兩者，藉熟諳此藝者所習知之方式被轉 化成其相應之純鏡像異構物。 本發明之鏡像性化合物（及其鏡像性先質）可使用層析， 典型上為HPLC ’於不對稱樹脂上’使用包含烴之流動相， 典型上為庚&或己院，含有〇至5〇%異丙醇，典型上為2至 20。/。，與〇至5%院基胺，典型上為〇ι%二乙胺，以鏡像異構 上富含形式獲得。溶離液之濃縮獲得富含混合物。 立體異構物堆集體可藉熟諳此藝者已知之習用技術分 離；參閱，例如由ELEliel著之"有機化合物之立體化學" (職y，New York’簡）。其揭示内容係以其全文併於本文供來 考。 / 本發明亦包括以同位素方式標識之本發明化合物，其中 :或多個原子係被一種具有相同原子序，但原子質量或質 ®數不同於通常在天然中發現之原子質量或質量數之原子 置換。適合加入本發明化合物中之同位素實例包括以；同 位素，氫，譬如2f^3H，碳，譬如nc、^及^ ,氯， 譬如36C1 ’氟，譬如"F ’碘，譬如丨231與1251，氮，譬如 "N與15N，氧，譬如15〇、17〇及18〇 ’ 4，譬如及 硫，譬如％。某些以同位素方式標識之本發明化合物，例 如併入放射性同位素者，可詩藥物及/或受質組織分佈研 究中。放射性同位素氣㈣與碳_14(14c)，繁於其易於併入 與待命_裝置，故特別可用於此項目的。以較重質同位 素譬如氖阳取代，可提供由於較大代謝安定性所造成之 某些治療利益，例如增加之活體内半生期或降低之劑量需 】03094
Vs) -45- 1358406 要量’且因此在一些情況中可能較佳 名·辟，丨】 ,0 乂防电子發射同位 素言如1C、丨8F、丨5〇及丨3N取代， 用於陽電子發射表面 形態（PET)研究，以檢視受質受體佔領。 =素方式標識之本發明化合物，可一般性地藉熟諳 藝者已知之習用技術’或藉由類似本文中所述之方法， 使用適當地以同位素方式標識之試 田+ + #代在其他情況下採 之未、·.!·標識試劑製成。
根據本發明之藥學上可接受溶劑合物包括其 用之溶劑可以同位素方式取代者，例如⑽ d6-DMSO 〇 中結晶 、d6-丙 化作 酮、 欲併W藥用途之本於明外人从 或其混合物投予。=:Γ以結晶性或非晶質產: /、糟由言如沉澱作用、結晶化作用 /東乾、噴霧乾燥或蒸發性教焯 於太以… 以例如固體柱狀物 …獲得。微波或射頻乾燥可供此項目的使用。
=合物可單獨或併用—或多種其他本發明化合物，或名 他藥物(：以其任何組合)投藥。一般而言， 荜。”賦或多種樂學上可接受之賦形劑’以配方拍 賦形劑-詞係於本文中用以描述本發明化合物以外 =任何成份1形叙選㈣依_些㈣Μ 度’譬如特定投藥模式、賦形劑料溶解度 2 用及劑型之性質。 心汪之作 將：用a:傳輸本發明化合物之醫藥組合物’及其製法，均 、…曰此藝者所立即明瞭。樣組合物
例如氏醫藥科學"，第19版_出版公司，鄉Z 103094
•46- 1358406 揭示内容係以其全文併於本文供參考。 口服投藥 本發明化合物可以口服方式投藥。口服投藥可涉及吞 服，以致使化合物進入胃腸道，或可採用面頰或舌下投藥 化合物係藉其直接從口部進入血流。 適於口服投藥之配方包括固體配方，譬如片劑、含有微 粒子之膠囊、液體或粉末、錠劑（包括液體充填）、咀嚼物、 多重-與毫微-微粒子、凝膠、固熔體、微脂粒、薄膜（包括 黏液-黏著劑）、卵狀小體、噴霧劑及液體配方。 液體配方包括懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。此種配方可 在軟或硬膠囊中作為填料使用，且典型上包含載劑，例如 水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或適當油，及 一或多種乳化劑及/或懸浮劑。液體配方亦可藉由固體（例 如得自小藥囊）之重配而製成。 本發明化合物亦可以快速溶解、快速崩解劑型使用，罄 如在治療專利上之專家見解，鄕)，981986,㈣與^ ♦所述者。其揭示内容係以其全文併於本文供參考。 關於片劑劑型，依齊！量而定，藥物可構成該劑型之上重 量％至广重量％’更典型上為該劑型之5重量％至6〇重量。心 除了藥物以外，片劑通常含有崩解劑。崩解劑之實例包括 殿粉經基乙酸銅、幾甲基纖維素納、缓甲基纖維素舞、交 如緩甲基纖維素納、交聯波威_ 卿。、聚乙稀基四 風峨洛酮、甲基纖維素、微晶性纖維素、低碳烧基取代之 經丙基纖維素、I粉、預凝膠化殿粉及海藻酸納。一般而 103094 ⑧ -47- 1358406 言’崩解劑將佔該劑型 量％至20重量％。 黏合劑一般係用以對片劑配方賦予内聚品質。適當黏合 劑包括微晶性纖維素、明膠、糖類1乙二醇、天然與合 成膠質、聚乙烯基四氫吡咯酮、預凝膠化澱粉、羥丙基纖 維素及經丙甲基纖維素。片劑亦可含有稀釋劑，譬如乳糖 (，水合物、‘喷霧乾燥單水合物' 無水等）、甘露醇、木糖
*右旋It $糖、花楸醇、微晶性纖維素、殿粉及二鹽 基性磷酸鈣二水合物。 片劑亦可視情況包含表面活性劑，譬如月桂基硫酸鋼與 =花楸酸賴，及助流劑，譬如二氧切與滑石。當存在 T表面活f生劑之昼典型上為片劑之〇 2重量％至5重量％ ’ 而助流劑典型上為片劑之0 2重量％至i重量％。
之1重量％至25重量％，較佳為5重 片劑一般亦含有潤滑劑，譬如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬 脂酸鋅'硬脂基反丁烯二酸鈉，及硬脂酸鎂與月桂基硫酸 鈉之混合物。潤滑劑一般係以片劑之025重量％至10重量 /〇，較佳為0.5重量％至3重量％之量存在。 其他習用成份包括抗氧化劑、著色劑、矯味劑、防腐劑 及味覺掩蔽劑。 舉例之片劑含有至咼約8〇重量％藥物，約丨〇重量％至約 90重量。/。黏合劑，約0重量％至約％重量％稀釋劑，約2重 S %至約10重量％崩解劑及約〇 25重量％至約1〇重量％潤滑 劑。 片劑摻合物可直接或藉由滾筒壓縮以形成片劑。片劑摻 103094 1358406 〇物或邛伤摻合物可替代地在製藥片之前經濕式、乾式 _或熔體粒化’熔體凍凝或壓出。最後配方可包含一或多層， 且可絰塗覆或未經塗覆；或經包覆。 片劑配方係詳細討論於"醫藥劑型：片劑，第1卷·,， H. Lieberman ^ L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 〇 8247 6918·Χ) ’其揭示内容係以其全文併於本文供參考。 供口服投藥之固體配方可經調配成為立即及/或經修正 • 釋出。經修正釋出之配方包括延遲-、持續-、脈衝-、受控- 、標的及程式化釋出。 適當經修正釋出配方係描述於美國專利6,1 〇6,864中。其他 適田釋出技術之細節，譬如高能量分散液及滲透與塗覆粒 子，可參閱Venna等人，醫藥技術線上，25⑺，Μ4(2〇〇ι^利用 口香糖以達成夂控釋出，係描述於w〇 中。此等表 考資料之揭示内容，均以其全文併於本文供參考。^ 非經腸投藥 ^ 本發明化合物亦可直接投藥至血流中，至肌肉中，或至 内臟器官中。供非經腸投藥之適當方式，包括靜脈内、動 脈内、腹膜腔内、勒内、室内、尿道内、胸骨内、顱内、 肌内及皮下。供非經腸投藥之適當裝置包括針頭(包括微針 頭）注射器、無針頭注射器及灌注技術。 非經腸配方典型上為水溶液，其可含有賦形劑，譬如鹽、 碳水化合物及緩衝劑（較佳為pH3至9)，但對於—些應用而 言，其可更適當地被調配成無菌非水性溶液，或作成乾燥 形式，欲搭配適當媒劑一起使用，譬如無菌、不含熱原之 103094 49- 1358406 水。 非經腸配方於無菌條件下之製備，例如藉由凍乾，可容 易地使用熟諳此藝者所習知之標準醫藥技術達成。 被使用於製備非經腸溶液之本發明化合物之溶解度，可 利用適當配方技術而被增加，譬如摻入溶解度增強劑。 供非經腸投藥之配方可經調配成為立即及/或經修正釋 出。經修正釋出之配方包括延遲_、持續·、脈衝·、受控·、
標的及程式化釋出 半固體或觸變液體 合物之經修正釋出 PGLA微球體。 。因此，本發明化合物可被調配成固體、 ，作成植入積貯以供投藥，提供活性化 。此種配方之實例包括藥物塗覆支架與 局部投藥
本發明化合物亦可以局部方式投予皮膚或黏膜，意即 皮膚方式或經皮方式。供此項目的使用之典型配方，包: 凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、撒粉、敷料( 泡沫物、薄膜、皮膚貼藥、扁片、植入物、海綿、纖維 繃帶及微乳化液。亦可使用微脂粒。典型載劑包括醇、水 礦油、液體石蠟油、白蠟油、甘油、聚乙二醇及丙二醇 可摻入浸透增強劑；參_ ’例如JPh_ Sci，娜)，⑽5;
Finnin與M〇rgan(1999年1〇月）。局部投藥之其他方式包括料i 電擊穿孔、離子電渗法、立 曰 ◊次a子電滲、聲波電滲及微針頭^ 無針頭（例如POWderjectTM ' Bi〇jectTM等）注射傳輸。此等參， 資料之揭示内容均以其全文併於本文供參考。 供局部投藥之配方可經調配成為立即及/或經修正率 103094 -50- 1358406 出。經修正釋出配方包括延遲-、持續_、脈衝·、受控_、 標的及程式化釋出。 翌入/鼻内柃手
本發明化合物亦可以鼻内方式或藉吸入投藥，典型上呈 乾粉形式（無論是單獨作成混合物，例如在與乳糖之乾摻合 物中或作成混合成份粒子，例如與鱗脂譬如填脂酿膽驗 /“）來自乾粉吸入器，或作成氣溶膠噴霧劑，來自加壓 合益泵貝霧裔、霧化器（較佳為使用電流體動力學以產 生微細霧氣之霧化器)或霧化罐，使用或未使用適當推進 劑，譬如1,1，1,2-四顧其7.)^*+、11 四乳基乙坑或认⑵处七1基丙烧。對鼻 内用途而言，粉末可包含决 3生物黏者劑’例如脫乙醯殼多糖 7/口 /坠谷 赁務盗、霧化器或霧化罐係含有本發明 化合物之溶液或懸浮液， 、……… 含例如乙醇、乙醇水溶液或 適虽替代作用齊卜供活性物 lt_ ^ 刀放、增溶或延長釋出， 作為溶劑之推進劑，及選用夕臾 k用之界面活性劑，嬖如二酸 楸聚糖酯、油酸或寡乳酸。 ° —油鲛化 在使用於乾粉或懸浮液配 化至適合藉吸人傳輸之大小（之別，㈣產物係經微粉 任何適當粉碎方法達成，” W氐於5微米 >這可藉由 研磨、超臨界流體處理 所磨机體床喷射 霧乾燥。 〉成毫微粒子，高壓均化或噴 供使用於吸入 發泡藥及藥筒 器或吹入器 ，可經調配 之膠囊（例如製自明膠或HPMC) 以包含本發明化合.物’適當粉 103094 1358406 末基料譬如乳糖或澱粉，及性能改質劑譬如ι_白胺酸、甘露 醇或硬脂酸鎂之粉末混合物。乳糖可為無水或呈單水合物 形式，較佳為後者。其他適當賦形劑包括葡聚醣、葡萄糖、 麥芽糖、花楸醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。 供使用於霧化器中，使用電流體動力學以產生微細霧氣 之適當溶液配方，每次引動可含有丄微克至2〇毫克本發明化 合物’且引動體積可從！微升改變至i⑻微升一種典型配 方係包3本發明化合物、丙二醇、無菌水 '乙醇及氣化鈉。 可使用以代替丙二醇之替代溶劑包括甘油與聚乙二醇。 適w續未劑，譬如蓋醇與左旋茧醇，或增甜劑，譬如糖 精或糖精鈉，可被添加至欲供吸入/鼻内投藥之本發;配方 中。 供吸入/鼻内投藥之配方可經調配成為立即及/或經修正 釋出，使用例如聚（DL_乳酸-共乙醇酸）(PGLA)。經修正釋出 配方包括延遲-、持續、脈衝-、受控_、標的及程式化釋 出。 在乾粉吸入器與氣溶膠之情況中，劑量單位係利用閥测 定，其會傳輸經計量之量。根據本發明之單元典型上係經 安排，以投予經計量之劑量或含有所要本發明化合物量之,, 噴煙"。整體日服劑量可以單一劑量或更通常以整天之分離 劑量投予。 直腸/陰道內捋j 本發明化合物可以直腸方式或以陰道方式投予，例如呈 栓劑、子宮托或灌腸劑形式。可可豆脂為傳統栓劑基料’ 103094 -52· ⑽406 但可使用各種替代物，按適當方式。 立即及/或經修正 、脈衝-、受控-、 供直腸/陰道投藥之配方可經調配成為 釋出。經修正釋出配方包括延遲-、持續_ 標的及程式化釋出。 歷睛招·藥 炎直接投予眼睛或耳朵，典型上係呈等 2:·:-調f無菌鹽水中之微粉化懸浮液或溶液之液滴
Mm"!。眼#與耳部投藥之其他配方包括軟1、生物可 降解（例如可吸收凝膠海綿、 石夕氧)植入物… 勝原)與生物不可降解(例如聚 〇A 、鏡片及微粒子或泡囊狀系統，嬖如尼 =體或㈣粒。聚合體’譬如經交聯之聚丙烯酸:聚乙 玻尿酸，纖維素聚合體，例如㈣f基纖維辛、_ 乙基纖維素或甲基纖維素，或雜多醣聚合體，例如膠膏膠： τ與防腐劑譬如氯化爷院氧錄一起穆入。此種配方亦可藉 由離子電滲法傳輸。 曰 供眼。p /耳部投藥之配方可經調配成為 :出。經修正釋出配方包括延遲·'持續_、脈衝· =·正 ;^的或程式化釋出。 本發明化合物可併用可溶性巨分子實體，譬如環糊精及 f適當衍生物，或含聚乙二醇之聚合體，以改良其溶解度、 冷解速率、味覺掩蔽、生物利用率及/或安定性， 任何前文所提及之投_式巾。 、、 例如，已發現藥物_環糊精複合物係一般性地可用於大部 103094 1358406 :劑型與投藥途徑中。可使用夾雜與非夹雜複合物兩者。 =樂物直接複合之一種替代方式’可使用環糊精作為 =助添加劑，t即作為載劑、稀釋劑或増溶劑。最常用用 於此等目的者為〇：•、尽及7•環糊精，1 ,州萌具實例可參閱PCT公 ㈣〇削1172, wo 94細8及w嶋5148，其揭示内料以其 全文併於本文供參考。 ' 劑量
时所投予活性化合物之量係依被治療病患、病症或症狀之 嚴重性、投藥速率、化合物之配置及指定醫師之判斷而定。 但是，有~效劑量典型上係在每公斤體重每天約〇〇〇1至約ι〇〇 毫克之範圍内，較佳為約0 01至約35毫克/公斤/天在單一 或分離劑量甲。對70公斤人類而言，這相當於約〇〇71約 7000毫克/天，較佳為約〇.7至約25〇〇毫克/天。於一些情況 中，低於前述範圍下限之劑量程度可能較為適當，而在其 他情況中，可使用又較大劑量，而不會造成任何有害副作
用’其中此種較大劑量典型上被區分成數個較小劑量供整 天之投藥。 由於可能期望投予活性化合物之組合，例如為了達成治 療特定疾病或症狀之目的，故在本發明範圍内，兩種或多 種醫藥組合物，其中至少一種含有根據本發明之化合物， 可合宜地合併在適合共同投予此等組合物之套組形式中。 因此’本發明之套組係包含兩種或多種個別醫藥組合物， 其中至少一種含有本發明化合物，及用以個別地保持該組 103094 • 54- 1358406 合物之裝置，譬如容器、分隔瓶或分隔箔小包。此種套組 之實例為用於包裝片劑、膠囊等之熟悉氣泡包裝。 本發明之套組係特別適合投予不同劑型，例如口服與非 經腸，在不同劑量間隔下用於投予個別組合物，或針對彼 此調整個別組合物。為幫助順應性，套組典型上包含關於 投藥之指示，且可備有記憶輔助。 【實施方式】 實例 於下述實例中，”Et"係意謂乙基，"Ac"係意謂乙醯基，"Me” 係意謂甲基，"Ms"係意謂甲烷磺醯基（CH3 S02)，"iPr”係意謂 異丙基，”HATU”係意謂六氟磷酸2-(7-氮-1H-苯并三唑-1-基）-1，1,3,3-四甲基錁，”Ph"係意謂苯基，"Boc"係意謂第三-丁 氧羰基，"EtOAc"係意謂醋酸乙酯，"HOAc”係意謂醋酸，”NEt3" 或”Et3N”係意謂三乙胺，ΠΤΗΡ係意謂四氫呋喃，”DIC"係意 謂二異丙基碳化二亞胺，”HOBt”係意謂羥基苯并三唑， "MeOH"係意謂曱醇，ni-PrOAc”係意謂醋酸異丙酯，"KOAc" 係意謂醋酸鉀，”DMSO”係意謂二甲亞颯，"AcCl”係意謂氯 化乙醯，”CDC13 "係意謂氘化氣仿，”MTBE”係意謂曱基第三 -丁基醚，”DMFn係意謂二甲基曱醯胺，”Ac20”係意謂醋酸 酐，''Me3 SOF係意謂碘化三曱基硫鑕，"DMAP”係意謂4-二曱 胺基吡啶，"dppf'係意謂二苯基膦基二環戊二烯鐵，"DME" 係意謂乙二醇二曱基醚（1，2-二曱氧基乙烷），HOBt係意謂1-羥基苯并三唑，EDC係意謂1-乙基-3-(3-二曱胺基丙基）-碳化 二亞胺。 103094 -55-
1358406 給予下述實例係為說明本發明。但應明瞭的是，本發明 並不受限於此等實例中所述之特定條件或細節。 試劑可按本文中所示合成，或可得自商業來源（例如 Aldrich, Milwaukee, WI ； Acros, Morris Plains, NJ ； Biosynth International, Naperville, IL ； Frontier Scientific, Logan, UT ； TCI America, Portland OR ； Combi-Blocks, San Diego, CA ； Matrix Scientific, Columbia, SC ； Acros, Morris Plains, NJ ; Alfa Aesar，Ward Hill, MA; Apollo Scientific, UK;等） 或可藉由此項技藝中已知之程序合成。 數種特定試劑之合成係顯示於2004年2月26日提出申請 之美國專利申請案序號10/786,610中，其標題為·•作為蛋白質 激酶抑制劑之胺基雜芳基化合物"，及2004年2月26日提出 申請之相同標題之相應國際申請案PCT/US2004/005495中。其 他試劑可藉由修改其中之程序合成，且熟諳此藝者可容易 地修改此等程序以產生所要之化合物。再者，此等參考資 料包含製備大數目雜芳基胺基化合物之一般程序與特殊實 例，且熟諸此藝者可容易地修改此種程序與實例，以製備 本發明化合物。此等參考資料之揭示内容均以其全文併於 本文供參考。 當一般或舉例之合成程序被引用時，熟諳此藝者可容易 地決定適當試劑’若未指示’則自此一般或舉例之程序外 推。給予一些一般程序，係作為製備特定化合物之實例。 熟諳此藝者可容易地修改此種程序，以合成其他化合物。 應明瞭的是，於一般程序中所顯示之R基團係意謂—般性 與非限制性，且不相應於此文件中別處R基團之定義。各 103094 -56- 1358406
此種R基團係表示一或多種化學部份基團，其可與其他亦 以相同R符號表示之化學部份基團相同或不同。熟諳此藝 者可容易地明瞭舉例合成中適當R基團之範圍。再者，於 一般程序中所顯示或指稱結構内未經取代位置之表示，係 為方便起見，而未排除如本文別處所述之取代。對於可能 存在之特定基團，無論是作為一般程序中之R基團或作為 未不出之選用取代基，係指此文件其餘部份中之描述，包 括請求項、發明内容及詳細說明。 有些一般程序係關於合成其中丨#^二氣_3_氟苯基）乙氧 基邛伤基團為純（R)_異構物之化合物顯示，而一些係關於其 令該部份基團為外消旋混合物之化合物顯示。應明瞭的 是，本文之程序.可經由選擇相應之外消旋或鏡像異構上純 起始物質，用以製造外消旋化合物或鏡像異構上純(R)異構 物0
於本文中所不之程序可用以產生極多種鏡像異構上純化 合物，其方式是選擇適當鏡像異構上純起始物質。除了本 文中所示之化合物以外’本發明亦提供鏡像異構上純化合 物，其係相應於3-[1-(2,6-二氣-3-氟苯基）·乙氧基]_吡啶_2_基胺 與3-[1-(2,6·二氣-3-氟苯基）-乙氧基]_吡畊_2_基胺化合物，經顯 示於美國專利申請案序號1〇/786,61〇 (pcT/us2__495)中；於 2004年8月26日提出中請而被歸屬之美國專利中請案序號， 案件目錄編號PC32546巾，且其標題為”作為蛋白f激酶抑 制劑之吡唑并取代之胺基雜芳基化合物，，；及在2〇〇4年8月 申請案序號，案件目錄 26曰提出申請而被歸屬之美國專利 103094 -57- 1358406 編號PC 32548中， 基雜芳基化合物 文供參考。 且其標題|作為蛋白質激酶抑制劑之胺 。此等文件之揭示内容均以其全文併於本 選擇起始物皙 溴基-3-丨1-(2,6-二氣-3-氟笨某、_ 7. S並1 _.丨. ----2-某胺（外消
Br
Cl CHq
NH〇
1. 於〇°C下，使用冰浴，將2,6-二氣-3_氟基笨乙酮（15克， 0.072莫耳）在THF(150毫升，0.5Μ)中攪拌10分鐘。慢慢添加 氫化鋰鋁（2.75克，0.072莫耳）。將反應物於環境溫度下攪拌 3小時。使反應物於冰浴中冷卻，並逐滴添加水（3毫升）， 接著慢慢地添加15% NaOH (3毫升）。將混合物於環境溫度下 攪拌30分鐘。添加15%NaOH(9毫升）、MgS〇4，並過渡混合 物，以移除固體。將固體以THF (50毫升）洗滌，並使濾液濃 縮’而得1-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙醇（14.8克，950/。產率），為 黃色油。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 1.45 (d，3H)，5_42 (m，2H), 7.32 (m, 1H), 7.42 (m, 1H). 2. 於三苯膦（8·2克，0_03莫耳）與DEAD (13.65毫升，曱苯中 之40%溶液）在THF(200毫升）中之經攪拌溶液内，在0°c下， 添加1-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙醇（4.55克，0.021莫耳）與3-羥基_ 硝基吡啶（3.35克，0.023莫耳）在THF (200毫升）中之溶液。將 所形成之鮮明橘色溶液於氮大氣及環境溫度下授拌4小時， 103094 • 58· 1358406 此時所有起始物質已被消耗。移除溶劑，並將粗製物質乾 裝填至矽膠上，並以醋酸乙酯-己烷（2〇 : 8〇)溶離，而產生 3-(2,6-二氣-3-氟-芊氧基）-2-硝基-吡啶（6.21克，0.021莫耳， 98%) ’ 為粉紅色固體。iHNMR(CDCl3,3〇〇MHz) 3 i 85 (d， 3H), 6.0-6.15 (q, 1H), 7.0-7.1 (t, 1H), 7.2-7.21 (d, 1H), 7.25-7.5 (m, 2H), 8.0-8.05 (d, 1H). 3. 使AcOH (650毫升）與EtOH (500毫升）之經攪拌混合物懸 浮於3-(2,6-二氣-3-氟-爷氧基）-2-硝基-p比咬（9.43克，0_028莫耳） 與鐵碎片（15.7克，0.28莫耳）上。將反應物慢慢地加熱至回 流’並將其攪拌1小時。使反應物冷卻至室溫，然後添加乙 醚（5〇〇毫升）與水（500毫升）。藉由添加碳酸鈉，小心地使溶 液中和。將合併之有機萃液以飽和NaHC03 (2 X 100毫升）、 H2〇(2xl〇〇毫升）及鹽水（lxl00毫升）洗滌，接著脫水乾燥 (NadO4) ’過濾，及在真空下濃縮至乾涸，而產生3_(2,6_二 氣·3-氟-爷氧基）-吡啶-2-基胺（9.04克，0.027莫耳，99%)，為淡 粉紅色固體。iHNMRCCDCl^OO MHz) (5 1.8-1.85(d，3H)，4.9-5.2 (brs, 2H), 6.7-6.84 (q, 1H), 7.0-7.1 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 1H), 7.6-7.7 (m5 1H). 4. 利用冰浴，使3-(2,6-二氯-3-氟-字氧基）_吡啶_2_基胺（9〇7 克’ 0.03莫耳）在乙腈中之正在檀拌溶液冷卻至〇。匸。於此溶 液中’分次添加N-漠基琥轴醯亞胺（NBS) (5.33克，〇.〇3莫耳）。 將反應物在0°C下攪拌15分鐘。使反應物在真空下濃縮至乾 涸。使所形成之暗色油溶於EtOAc (500毫升）中，並經由矽膠 層析純化。然後在真空中移除溶劑，而產生5_溴基_3_(2,6_二 氣-3-氣^氧基）-p比咬-2-基胺（5.8克’ 0.015莫耳，51%)，為白 103094 •59- 1358406 色結晶性固體。4^411(€〇(：13,300]\^2)(5 1.85-1.95 ((1,3印,4.7-5.0 (brs, 2H), 5.9-6.01 (q, 1H), 6.8-6.95 (d, 1H), 7.01-7.2 (t, 1H), 7.4-7.45 (m5 1H), 7.8-7.85 (d, 1H). 二氣-3-氟笨基）-乙氣基吡啶-2-基胺（外洁絲 物）··
於3-[1·(2,6·二氯-3-氟苯基）_乙氧基]-吡啶_2·基胺（1〇.〇克，33.2 宅莫耳）在乙腈（600毫升）與醋酸（120毫升）中之溶液内，添 加Ν-碘基琥珀醯亞胺（ιι·2克，49.8毫莫耳）。將混合物於室 溫下攪拌4小時，並以Na2S205溶液使反應淬滅。於蒸發後， 使殘留物於醋酸乙酯與水之間作分液處理。將有機層以 2NNaOH溶液、鹽水洗滌’並以Na2s〇4脫水乾燥。使粗產物 於矽膠管柱上純化，以提供5-碘基_3-[1-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基]比啶基胺（7.1克，5〇〇/。產率）。MS油似[M+1] 1HNMR (400 MHz, DMSO-D6) <5 ppm 1,74 (d, J = 6.57 Hz, 3H) 5.91-5.99 (m, 3H) 6.82 (d, J = 1.26 Hz, 1H) 7.46 (t, J = 8.72 Hz, 1H) 7.56 (dd, J = 8.97, 4.93 Hz, 1H) 7.62 (d, J = 1.52 Hz, 1H). 5->臭基-3-fl-O—氯-3-1笨I 乙氣某p比_ _2_基胺（外洁旋 物）： 103094 -60-
1358406 1. 於0 C下，使用冰浴’將2,6-二氣-3-氟基苯乙酮（15克， 0.072莫耳）在THF (150毫升，〇_5 M)中攪拌1〇分鐘。慢慢添加 氫化鋰鋁（得自Aldrich，Z75克’ 0.072莫耳）。將反應物於環 境溫度下搜拌3小時。使反應物於冰浴中冷卻，並逐滴添加 水（3毫升）’接著慢慢地添加15% NaOH (3毫升）。將混合物 於環境溫度下攪拌30分鐘。添加15% NaOH (9毫升）、MgS04， 並過濾混合物，以移除固體。將固體以THF (5〇毫升）洗滌， 並使濾液濃縮，而得1-(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙醇（14_8克，95% 產率），為黃色油。iHNMR(400MHz,DMSO-d6) 5 1.45(d，3H)， 5.42 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.42 (m, 1H). 2. 5->臭基-3-[l-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基]·P比畊_2_基胺係按 照下文程序9，製自1-(2,6-二氣-3-氟笨基）-乙醇與3,5-二溴-吡 畊-2-基胺。iHNMR(400MHz，DMSO-D6) <5 1.74(d,3H)，6.40(m， 1H), 6.52 (brs, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.56 (s, 1H) ； MS m/z 382 (M+l). 鏡像異構上純起始物皙 PLE為由Roche製造之酵素，且經由生物催化劑公司，以 得自豬肝之粗製酯酶製劑銷售，一般稱為PLE-AS (以ICR-123 購自生物催化，以硫酸銨懸浮液銷售）。此酵素在CAS註冊 中係被分類為"羧醋水解酶，CAS編號9016-18-6'，。其相應之 酵素分類號碼為EC 3.1.1.1。已知此酵素具有寬廣受質專一 103094 -61 - 性，針對純圍自旨類之水解作^脂肪酶活性係使用以丁 曰在pH滴弋态中之水解作用為基礎之方法測定。 (月曰肪酶單位)係為在攻，剛2下，每分鐘釋出^微莫 耳可滴定丁酸之醏去旦丄+ 、 素里。此處所報告之製劑（PLE-AS，為懸 浮液）經常以不透明褐綠色液體運輸具有宣告之活^ >45LU/毫克(蛋白質含量約仙毫克，毫升）。
—於下文圖式中，以化合物（^)顯示之（1S>H2,6-二氯-3-氟 苯土）乙醇係、藉由外消旋1_(2,6·二氣-3-氟苯基）醋酸乙酉旨之 酵素X解^化作用及化學水解作用並根據圖之逆轉 、且口而I成。外消旋42,6•二氣_3_敦苯幻醋酸乙醋㈠匕合 物A2)係根據圖式a製成。
圖式A
Η2^Ξι·1ί·:1Α^Αΐ^ 醇（A1):將硼氫化鈉（90 毫克，2.4 毫 莫耳）添加至2，6 _二氯-3·-氟-苯乙酮（Aldrich,目錄#52,294-5) (207 毫克’ 1毫莫耳）在2毫升無水CH3 〇H中之溶液内。將反應混 D物在至溫下攪拌1小時，然後蒸發，而得無色油殘留物。 使殘留物藉急驟式層析純化（以己烷中之〇— 1〇% Et〇Ac溶 離）’而得化合物A1 ’為無色油（18〇毫克；〇 88毫莫耳；86 5〇/〇 產率）；MS (APCI) (M-H)_ 208 ; 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) 5 ppm 103094 -62· 1358406 1.64 (d, J = 6.82 Hz, 3H) 3.02 (d, J = 9.85 Hz, 1H) 6.97-7.07 (m, 1H) 7.19-7.33 (m, 1H). 1-(2,6-二氯-3-氟苯基）醋酸乙g旨（A2):胳醋酸酐（1.42毫升， 15毫莫耳）與吡啶（1.7毫升，21毫莫耳）相繼地添加至化合物 Α1(2·2克，1〇·5毫莫耳）在20毫升CH2C12中之溶液内。將反應 混合物在室溫下攪拌I2小時，然後蒸發，而得帶黃色油殘 留物。使殘留物藉急驟式層析純化（以己烧十之7_^9% EtOAc 溶離）’而得化合物A2，為無色油（2.26克；9.0毫莫耳；85.6% 產率），iHNMRGOOMHz,氣仿-d) δ ppmi_88(d，J = 6.82Hz, 3H) 2.31 (s，3H) 6.62 (q，J = 6.82 Hz，1H) 7.25 (t, J = 8.46 Hz, 1H) 7.49 (dd，J = 8.84, 5.05 Hz, 1H).
圖式B
於裝有pH電極、架空攪拌器及鹼添加管線〇 M Na〇H)之5〇 103094 *63-
1358406 毫升有夹套燒瓶中，添加1.2毫升100 mM碌酸鉀緩衝劑pH 7.0 與0.13毫升PLE AS懸浮液。然後，逐滴添加化合物A2 (0.13 克，0.5毫莫耳，1.00當量），並將所形成之混合物於室溫下 攪拌20小時，使用1 MNaOH，使反應物之pH值保持恒定於 7.0下。反應之轉化率與ee值兩者係藉rp-HPLC監測，並於 50°/◦起始物質被消耗後停止（在此等條件下，大約17小時）。 然後，將混合物以10毫升醋酸乙酯萃取三次，以回收酯與 醇兩者，為R-1與S-2之混合物。 於氮大氣下，將氣化甲烷磺醯（〇.〇6毫升，0.6毫莫耳）添加 至R-1與S-2之混合物（0.48毫莫耳）在4毫升吡啶中之溶液 内。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，然後蒸發，獲得油。 將水（20毫升）添加至混合物中，接著添加Et〇Ac (2〇毫升X 2) 以萃取水溶液。合併有機層，脫水乾燥，過濾，及蒸發， 而得R-3與S-2之混合物。將此混合物使用於下_-步驟反應 中’無需進一步純化。1HNMR(400MHz,氯仿-d) 5 ppm 1.66(d， J = 7.1 Hz, 3H) 1.84 (d, J = 7.1 Hz, 3H) 2.09 (s, 3H) 2.92 (s, 3H) 6.39 (q, J = 7.0 Hz, 1H) 6.46 (q, J = 6.8 Hz, 1H) 6.98-7.07 (m, 1H) 7.07-7.17 (m, 1H) 7.23-7.30 (m, 1H) 7.34 (dd, J = 8.8, 4.80 Hz, 1H). 於氣大氣下’將醋酸鉀（0.027克，0.26毫莫耳）添加至r_3 與S-2 (0·48毫莫耳）在4毫升DMF中之混合物内。將反應混合 物加熱至100t ’歷經12小時。將水（2〇毫升）添加至反應混 合物中’並添加EtOAc (20毫升X 2)以萃取水溶液。使合併之 有機層脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得S_2之油狀物（72亳克， 61%產率’在兩個步驟中）。鏡像性ee: 97.6%. WNMR (400 MHz, 103094
-64- 1358406 氯仿-d) 5 ppm 1.66 (d，J = 7.1 Hz，3H) 2.09 (s，3H) 6.39 (q，J = 6.8 Hz， 1H) 7.02 (t, J = 8.5 Hz, 1H) Ί.22-130 (m, 1H). 於氮大氣及0°C下，將甲醇鈉（19毫莫耳；0.5 M，在曱醇 中）慢慢添加至化合物S-2 (4.64克，18_8毫莫耳）中。將所形 成之混合物於室溫下攪拌4小時。蒸發溶劑，並添加H20 (100 毫升）。使已冷卻之反應混合物以醋酸鈉·醋酸緩衝溶液中 和至pH 7。添加醋酸乙酯（1〇〇毫升χ2)以萃取水溶液。使合 併之有機層以Na2 S04脫水乾燥，過濾，並蒸發，以獲得白 色固體（4.36 克，94.9% 產率）；SFC-MS : 97%ee. 1H NMR (400 MHz， 氣仿-d) 5 ppm 1.65 (d, J = 6.8 Hz，3H) 5.58 (q，J = 6.9 Hz, 1H) 6.96-7.10 (m，1H) 7.22-7.36 (m，1H). 3-KlR)-l-(2,6-二氣-3-氟茉某）己氳基1-2-硝甚毗哈
於氮大氣下，將3-羥基-2-硝基吡啶（175毫克，1.21毫莫耳） 與三苯膦（440毫克，1.65毫莫耳）相繼地添加至（18)小(2,6_二氣 -3-氟苯基）乙醇（229.8毫克’ U毫莫耳）在THF (1〇毫升）中之經 攪拌溶液内。將反應混合物在室溫下保持1小時，然後於 0C下，添加偶氮基-二敌酸二異丙酯（〇 34毫升，1 65毫莫耳）。 將混合物再擾拌12小時。使反應混合物在真空下蒸發，而 得油狀物。使殘留物藉急驟式層析純化（以己烷中之2〇— 25% EtOAc溶離）’而得標題化合物，為白色固體（32ι 5毫克； 0.97 耄莫耳，88_3% 產率）；MS (APCI) (M+H)+331; SFC-MS: 99.5%ee. 103094 -65·
1358406 1 H NMR (400 MHz,氣仿-d) 5 ppm 1.85 (d，J = 6.6 Hz，3H) 6.10 (q，J = 6.6 Hz, 1H) 7.04-7.13 (m, 1H)7.21 (dd, J = 8.5, 1.14 Hz, 1H) 7.30 (dd, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H) 7.37 (dd, J = 8.6, 4.6 Hz, 1H) 8.04 (dd, J = 4.6,1.3 Hz, 1H).
於〇°C下，將鐵（365毫克）添加至3-[(lR)-l-(2,6-二氯-3-氟苯 基）乙氧基]-2-硝基吡啶（321毫克，0.97毫莫耳）在EtOH (2毫升） 與2MHC1 (0.2毫升）之混合物中之經攪拌溶液内。將所形成 之溶液加熱至85T：，歷經2小時。將矽藻土（〇.5克）添加至已 冷卻之反應混合物中。使此混合物於矽藻土床上過濾，並 蒸發’而得標題化合物，為暗色油。MS (APCI；)(M+H)+301. 么-溴基-3-『l(RM2,6-二氣-3-氟苯某V乙氧基1-毗啶-2·某胺：
鏡像異構上純R異構物係按上文關於外消旋物所述，但 使用上述鏡像異構上純起始物質製成。1HNMR(400ΜΗζ， DMSO-D6) 5 1.74 (d, 3H), 6.40 (m, 1H), 6.52 (brs, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.56 (s, 1H) ； MS m/z 382 (M+l). 5-碘基-3-f(R)l-(2,6-二氣-3-氟笨基V乙氣基1-吡嘧某胺： 103094 -66 - 1358406
將過碘酸(60毫克，0.24毫莫耳）、碘（130毫克，0.5毫莫荨） 及（〇.〇3毫升）相繼地添加至3-[(lR)-l-(2,6-二氯·3-氟苯基）乙氧 基]p比咬-2-胺（0.97毫莫耳）在醋酸（3毫升）與Η20 (0·5毫升）之 混合物中之經攪拌溶液内。將所形成之溶液加熱至8(rc， 歷經5小時。以Na2 S03 (80毫克）使已冷卻之反應混合物泮 滅’並以飽和Na2CO3(2xl00毫升）鹼化至PH7。添加CH2C12 (2 X 50毫升）以萃取水溶液。使合併之有機層以s〇4脫水 乾燥，然後過濾’及在真空下濃縮。使殘留物藉急驟式層 析純化（以己烷中之35—40% EtOAc溶離），而得標題化合物， 為黃色油（254毫克；0.6毫莫耳；61.6%產率）；MS (ΑΡ(：Ι；ΚΜ+Η)+ 426. 1 H NMR (400 MHz,氣仿-d) (5 ppm 1.81 (d，J = 6.8 Ηζ，3Η) 4.86 (s，
2H) 5.9S (q, J = 6.57 Hz, 1H) 6.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H) 7.08 (dd, J = 9.0, 8.0 Hz, 1H)7.31 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 1H) 7.78 (d, J= 1.8 Hz, 1H). 5二溴基-3-丨(R)-l-(2,6-二氣-3-氤装某V乙氣某1-吡畊-2-某胺：
標題化合物係根據程序2製自（lS)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙 醇》1H NMR (400 MHz，DMSO-D6) <5 7.53 (s，1H), 7.48 (m，1H)，7.39 (t， 1H), 6.48 (s, 2H), 6.41 (q, 1H), 1.74 (d3H) ； LCMS ： 381 [M+l] ； c-Met Ki ： 0.796 μΜ. 103094 •67· 1358406 二Α·1_.式I關於5-芳基-3-(經取代苄氧基）-吡啶-2-基胺⑹之合 成：
1關於5-溴基-3-(經取代苄氧基）-P比啶-2-基胺（5)之合 成： 1· 3-(經取代芊氧基>2_琐基_p比啶（3)之製備：於Cs2c〇3(1 〇 莫耳當量）在DMF (0.2 Μ)中，含有3-羥基-4-硝基-吡啶（Aldrich， 莫耳當量）之經攪拌溶液内，於叫大氣下，添加經取代 之漠化苄（1.0莫耳當量）^將混合物於環境溫度下授拌6小 時。然後將反應物以EtOAc稀釋，並以吒0分配。將水層以 EtOAc萃取兩次《接著合併有機層，以h2〇及鹽水洗滌，以 NasSO4脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮至乾涸，而產生 3-(經取代之-爷氧基）_2_硝基·峨啶（3)，為固體。 2. 3-(經取代苄氧基）_吡啶冬基胺⑷之製備：使Ac〇h與 EtOH (1.3 : 1)之混合物懸浮3·(經取代芊氧基_2_硝基啶Q 〇 莫耳田1，1Μ)與鐵碎片（ι_〇莫耳當量）中。將反應物慢慢 地加熱至回流，並將其攪拌丨小時。使反應物冷卻至室溫，
吆〇及鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及在真空下濃 103094 •68· (S) 1358406
溴基琥珀醯亞胺（Aldrich， -〇 C。於此溶液中，分次添加N_ L0莫耳當量）。將反應物在0〇C下 授摔15分鐘°使反應物在真空下濃縮至乾酒。使所形成之 暗色油溶於Et〇Ac中’並以h2〇分配。然後，將有機物以飽 和NaHC03洗蘇兩次，及以鹽水一次。冑活性炭添加至有機 層，並溫熱至回流。接著使溶液冷卻至室溫，並經過矽藻 土墊過濾。然後使有機物在真空下濃縮乾燥成原先體積之 二分之一。接著濾出固體，而產生5_溴基·3•(經取代苄氧基）_ 叶匕σ定-2-基胺（5)，為固體。 二式11關於5_芳基-3-(經取代芊氧基）-吡畊-2-基胺之合成
二^^序2關於5·溴基-3_(經取代苄氧基）-吡畊-2-基胺之合成
於經取代之芊醇（1.〇莫耳當量）與無水四氫呋喃（014M)之 冰冷溶液内，在氮大氣下，慢慢地添加氫化鈉（1〇莫耳當 量）。於攪拌30分鐘後，經由添液漏斗，在快速逐滴速率下， 添加四氫呋喃（0.56 M)中之3,5-二溴基吡喑-2-基胺（1〇莫耳當 量）。一旦添加完成後’移除冰浴，並使反應物於氮氣下回 103094 -69- ⑧ 1358406 流’及藉由逆相HPLC監測。18小時後，HPLC顯示大部份起 始3,5-二溴基p比畊-2-基胺已被消耗，並使反應物冷卻至室 溫。使反應混合物濃縮，以醋酸乙酯稀釋，並以鹽水洗務。 將有機層以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在真空中濃縮。將粗 產物使用矽膠純化，以1 : 1醋酸乙酯/二氣甲烷溶離，而產 生5-漠基-3-(經取代爷氧基）-P比井-2-基胺，為白色固體，6〇_9〇〇/0 產率。
二般程序3關於5-芳基-3-(經取代苄氧基）_吡啶_2_基胺與5_芳 基-3-(經取代芊氧基）-峨畊_2·基胺之合成
Y:CH 或 N 芳基 芳基二羥基硼烷
R
PdtPPhafeCij DME/Na2C〇3/H20 80°C
使5-溴基-3-(經取代；氧基）-吡啶_2_基胺或5_演基_3_(經取 代卞氧基）-吡畊-2-基胺（1莫耳當量）、芳基二羥基硼烷或酯 (1.2莫耳當量）、氣化雙（三苯膦）纪11(0.03莫耳當量）及碳酸鈉 (3_〇莫耳當量）在乙二醇二曱基醚與水（1〇 : 〇 5，〇 〇3 M)中之 混合物脫氣，並裝填氮三次，然後於氮氣下加熱至回淥過 仗。使反應物冷卻至環境溫度’並以醋酸乙酯稀釋。將混 合物以水、鹽水洗滌，以NhSO4脫水乾燥，並於矽膠管柱 上純化，而得5-芳基-3-(經取代苄氧基）-吡啶·2·基胺或5芳基 -3-(經取代芊氧基）_吡畊_2_基胺。 二L般程序4_關於6-胺基-5-(經取代芊氧基）_吡啶_3_基]-苯甲酸 之醯胺化反應： 103094 1358406
於6-胺基_5-(經取代苄氧基）_吡啶_3_基]_苯甲酸（丨莫耳當 畺）、1-·基苯并三唑水合物（H〇Bt，1.2莫耳當量）及1_(3_二 曱胺基丙基)-3_乙基破化二亞胺鹽酸鹽（EDC，1.2莫耳當量） 在DMF (0.2 M)中之溶液内，添加胺（1 2莫耳當量）。將反應溶 液於至皿下攪拌過夜，然後以Et〇Ac稀釋，並以％ 〇分配。 分離有機物，並以Et0Ac萃取水溶液。合併有機層，以飽和 NaHC〇3洗滌，及在真空下濃縮至乾涸。將物質使用管柱層 析純化（矽膠，99 : 1至95 : 5 O^Cb/MeOH)。使含有產物之 浴離份於真空下濃縮，而產生醯胺產物。 —~紅產關於3-(經取代苄氧基）-5-(3-二烷胺基甲基_1H_啕 嗓-5-基）-吡啶_2-基胺之製備：
於笨并三唾（1.0莫耳當量）在二氯曱烷（02 M)中之溶液内， 添加胺（1_0莫耳當量）。將反應物在室溫下攪拌5分鐘，然後 杰加甲搭（37%重量，1〇莫耳當量），並將反應物加蓋，及於 103094 •71 - 1358406 至恤下攪拌3小呤。一旦(1〇%醋酸乙酯：二氯甲烷）顯 示起始苯并—唾被’，肖耗，使反應物以無水硫酸鎮（川克）脫 水乾燥’過;慮，及在真空中濃縮。使粗產物以石夕膠管柱純 化，以1: 1醋酸乙酯：二氯甲烷溶離，而產生所要之產物， 為白色固體。
於胺基曱基苯并三唑中間物（1〇莫耳當量）在二氯甲烷 (0.43 M)中之溶液内，添加氯化鋁（2.〇莫耳當量），接著為 3-(2,6-二氣-爷氧基）_5·(1Η-吲哚_5•基）_吡啶_2_基胺丨莫耳當 量）。將反應物加蓋，及加熱至4〇t，並攪拌3_4小時。然後 將反應物移離熱，並使其冷卻至室溫。將反應混合物以氫 氧化納（0.2 M)與氯仿稀釋，再加蓋，並於室溫下激烈搜拌， 以使殘留物溶解於小玻瓶中。使氣仿萃取離開水溶液，以 無水硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。使粗產物以矽膠 管柱純化，首先以1: 1醋酸乙酯：二氣曱烷溶離，以溶離 較低極性不純物，然後使產物以90 : 9 : 1氣仿：甲醇：氮 氧化銨溶離（產率10-67%)。 —般程序立關於使用3-(3-曱氧基-节氧基>5•苯基·晚啶冬基胺 合成3-(經取代爷氧基）-5-苯基-P比u定-2·基胺：
103094 •72 1358406 於3-芊氧基-5-苯基-峨啶-2-基胺（實例1-87，3.27克，11.8毫 莫耳）在曱醇（30毫升）中之溶液内，添加Pd(OH)2(2.5克，2.37 毫莫耳）。使混合物脫氣，並裝填氫三次，然後於氫氣瓶下 攪拌5小時。使反應物經過Celite®墊片過濾，以甲醇洗滌， 並冷凝。於高真空乾燥後，獲得2-胺基-5-苯基-吡啶-3-醇（2.04 克，93%產率）。MSm/zl87[M+l]· 於2-胺基-5-苯基-吡啶-3-醇（2.04克，10.95毫莫耳）在THF (無 水’ 30毫升）中之溶液内，慢慢地添加NaH (1·31克，32.85毫 莫耳）。將混合物於氮氣下攪拌20分鐘，然後添加氯化三苯 甲烷（3.66克，13.14毫莫耳）。將反應物在室溫及氮氣下攪拌 過夜。蒸發溶劑，並使殘留物溶於二氣曱院中，以水洗蘇， 並以Naz S〇4脫水乾燥。在過濾與冷凝後，使粗產物於石夕膠 管柱上純化，以EtOAc-己烷（1 : 10)溶離，以提供5-苯基-2-(三 苯曱基-胺基 X。定-3-醇（1.〇9 克，23% 產率）。MS m/z 427 [M+1]. 於5-苯基-2-(三苯曱基-胺基）-p比。定-3-醇（100毫克，〇·24毫莫 耳）在THF(3毫升）中之溶液内，添加Cs2C〇3(79毫克，0.24毫 莫耳）。將混合物於室溫下攪拌20分鐘，然後添加3_曱氧基 溴化芊（0.037毫升，〇·26毫莫耳）。將反應物在室溫下授拌過 伩’以二氣曱烧（5毫升）稀釋，並過濾以移除鹽。蒸發溶劑， 並使殘留物溶於二氯曱烷中之10%三氟醋酸（2毫升）内。將 反應物授拌2小時，並蒸發。使殘留物溶於二氯曱烧中，葬 由飽和NaHC〇3洗滌，並以Na2S〇4脫水乾燥。在過濾與濃縮 後，使粗產物於矽膠管柱上純化，以甲醇-二氣甲烧（3%至 15°/。梯度液）溶離，以提供3_(3_甲氧基_芊氧基）_5_苯基_吡啶·2_ 103094 ⑧ -73 · 1358406
基-卞氧基）-吡啶-2-基胺以合成3_(經取代芊氧基芳基·桃 啶-2-基胺：
/〇 於2-胺基_5-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基苯基]•吡啶_3_醇（根 據美國專利申請案序號10/786,61〇(pCT/US2〇〇4/〇〇5495)之實例 1-88中關於2-胺基·5-苯基-吡啶_3_醇之程序製成）(45·5毫克， 0.14毫莫耳）在DMF(3毫升）中之溶液内，在〇它下添加ν&η (60%，於油中）（5.6毫克，〇14毫莫耳），並將混合物在下 攪拌20分鐘。然後，添加1-溴基曱基-3-硝基-苯，並將混合 物在0 C下授掉1小時，及在荤溫下2小時。添加冷1 n hci 水浴液（0.1毫升），並於減壓下移除溶劑。使殘留物以矽膠 層析純化（CH2C12 : MeOH : NH4〇H= 100 : 3 : 0.3)，而得 5-[4-(2- 嗎福琳基-乙氧基）-苯基]-3-(3-硝基-爷氧基）-吡啶_2_基胺，為 黃色固體（44毫克，68%)。 二_般程序8_關於使用{4-[6-胺基-5-(4-氟基-2-三氟甲基_爷氧 基）^比咬-3-基]-本基}_[(2R)-2-四氫p比洛-1-基甲基_四氫p比嘻 基]-曱酮以合成{4-[6-胺基-5-(經取代字氧基）-p比咬基]-苯 基H(2R)-2-四氫ϋ比洛-1-基甲基_四氫p比u各小基]_甲酮： 103094 ⑧ •74·
1· 6-胺基-5-芊氧基-終鹼酸係根據程序3，製自3_苄氧基_5_ /臭-咐咬-2-基胺與4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-苯 曱酸。MSm/z321 〇4+1). 2· [4-(6-胺基-5-苄氧基-P比咬-3-基）-苯基]-[(2R)-2-四氫吡咯-1-基曱基-四氫吡咯-1-基]-甲酮係按照程序4，使用6-胺基-5-芊 氧基-菸鹼酸與（2R)-四氫吡咯-1·基甲基-四氫吡咯（以美國專
利申請案序號10/786,610 (PCT/US2004/005495)之實例1-39中製 成）製成。MS m/z 457 (M+1). 3.於[4-(6-胺基-5-芊氧基比啶-3-基）-苯基]_[(2R)_四氫吡咯-1-基甲基-四氫吡咯-1-基]-甲酮（2.28克，5.00毫莫耳）在曱醇（25 毫升）中之溶液内，添加10% Pd/C (100毫克）。使混合物脫氣， 並裝填虱二次’然後在1氣瓶下搜掉過夜。使反應物經過 Celite®墊片過滤’以甲醇洗務，並冷凝。於高真空乾燥後， 獲得[4-(6-胺基-5-經基-ρ比咬-3-基）-苯基]-[(2R)-2-四氫p比0各-1-基 曱基-四氫吡咯-1-基]-曱酮（1.74克，95%產率）。iHNMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 7.79 (s, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.46 (m, 2H), 7.14 (s, 103094 -75- 1358406 1H), 5.68 (s, 2H), 4.22 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.52 (m, 4H), 1.96 (m, 2H), 1.84 (m, 3H), 1.64 (m, 4H) ； MS m/z 367 (M+l). 4.於[4-(6-胺基-5-經基-P比咬-3-基）-苯基]-[(2R)-2-四氫p比略 基曱基-四氫吡咯-1-基]-甲酮（100毫克，0.27毫莫耳）在無水 DMF(15毫升）中之經攪拌溶液内，在n2大氣及〇。(：下，添加 氫化鈉（在礦油中之60%分散液，11毫克，0.49毫莫耳）。將 混合物在0°C下攪拌30分鐘。添加1-(溴基甲基）_4-說基_2_(三 氟甲基）苯（〇_〇46毫升，〇_27毫莫耳）。將混合物於室溫下授拌 2小時。將反應物以EtOAc稀釋，並以Η2 Ο分配。將水層以 EtOAc (2 X 25毫升）萃取。合併有機層，以％ 〇 (丨x ls毫升）、 鹽水（lx 15毫升）洗滌，以MgS04脫水乾燥’過濾，濃縮，並 於矽膠管柱上純化，而產生{4-[6-胺基-5-(4-氟基-2-三氟曱基_ 爷氧基）-吡啶-3-基]-苯基}-[(2R)-2-四氫吡咯-1·基甲基四氫叶匕 ρ各-1-基]-甲酮，為灰白色結晶。 二般程序9關於使用2-二乙胺基-乙烷磺酸{4-[6-胺基-5-(2-氣 基-3,6-二氟-爷氧基）_吡啶_3_基]-苯基卜醯胺以合成2_二烷胺 基-乙烷磺酸[6-胺基-5-(經取代芊氧基）_吡啶_3_基]-苯基-醯胺 103094
•76·
1358406 1.於4-(4,4,5,5-四甲基仰批氧硼伍圜_2基）苯胺（5克，22 8 毫莫耳）在一氯甲烷（12〇毫升）中之溶液内，添加N甲基嗎福 啉（7.5毫升’68.4毫莫耳）。使此混合物在氮大氣^冷卻至〇 c °然後逐滴添加二氯甲烷（6〇毫升）中之氯化2氯乙烷磺醯 (2_5毫升，23.9毫莫耳）’並攪拌。一旦添加完成後，將燒瓶 在〇c下授拌卜j、時’接著在室溫下，同時藉TLC^ : i醋酸 乙酯.己烷）監測，並以水和第三酮染色。於4小時攪拌後， 些起始一羥基硼烷酯仍然留下，故於室溫下逐滴添加二 氯甲烷（25毫升）中之另外〇 2當量（〇 5毫升）氯化2氯乙烷磺 醯。1小時後，二羥基硼烷酯已被消耗，如藉由TLC所示， 並經由迴轉式蒸發，使總反應體積減少達一半。將内含物 以醋酸乙酯（200毫升）稀釋，以50%鹽水（2 χ 1〇〇毫升）洗滌， 以無水硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。將粗產物使用 矽膠（120克）純化，並以ι〇〇/ο醋酸乙酯、二氯曱烷溶離，而 產生乙烯磺酸[4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）_苯基]_ 蕴胺’為白色固體（6.2克，20.2毫莫耳，89%產率）。1 η NMR (CDC13,300 MHz) (5 7.76 (d, J = 8.4, 2H), 7.12 (d, J = 8.45, 2H) 6.65 (s, 1H), 6.55 (dd, J = 9.77, 6.7, 1H), 6.31 (d, J = 16.54, 1H), 5.96 (d, J = 9.8, 1H), 1.33 (s, 12H). 2.於乙烯磺酸[4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜·2_基）·苯 基]-醯胺（0.500克，1_6毫莫耳）在甲醇（5毫升）中之溶液内， 添加甲醇（5毫升）中之二乙胺（0.707克’ 4.0毫莫耳），並將反 應物在室溫下攪拌，及藉TLC (1 : 1醋酸乙酯：己烷）監測。 2小時後，使反應物在真空中濃縮，並使殘留物於醋酸乙酯 103094 • 77·
1358406 (50毫升）與水（50毫升）之間作分液處理。然後，將醋酸乙酯 以50%鹽水（1 X 50毫升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾， 及在真空中濃縮。將粗產物使用10克預先裝填之矽膠管柱 純化，以1 : 1醋酸乙酯：二氣甲烷溶離，以提供2_二乙胺 基-乙烷磺酸[4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-苯基]-廳胺，為白色固體（0.346克’ 0.90毫莫耳，56%)。1H NMR (CDC13,300 MHz) 5 7.78 (d,J = 6.65, 2H) 7.15 (d,J = 6.66, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 2.55 (q, J = 7.15, 7.16, 4H), 1.34 (s, 12H), 1.05 (t, J = 7.19, 6H). 3. 2-一乙胺基-乙烧績酸{4-[6-胺基-5-(2-氯基-3,6-二-爷氧 基）-nl： °定-3-基]-苯基}-醯胺係按照一般Suzuki偶合程序3，製 自5-溴基-3-(2.氯基-3,6-二氟-苦氧基）-ρ比咬-2-基胺，與在部份2 中製成之2-二乙胺基-乙烷磺酸[4-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼 伍圜-2-基）-苯基]-醯胺，為白色固體，60%產率。 一般程庠10 : 1:使4-(4,4,5,5-四甲基1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯胺p克，〇.〇13 莫耳）溶於二氯甲烷（350毫升）中，於其中添加吡啶（1,02克， 0.013莫耳）與氯甲酸4-硝基苯酯。在TLC分析顯示所有起始 物質均被消耗之情況下，將反應物攪拌13小時。將溶液以 飽和NaHCO3(3x50毫升）、水（3x50毫升）及鹽水（3x50毫升） 洗滌。使有機層以Na2S04脫水乾燥，並移除溶劑，而產生 白色結晶性固體，[4_(4,4,5,5_四曱基-[1，3,2]二氧硼伍圜_2_基）_ 笨基]-胺甲基酸苯酯，4.45 克，91%。WNMR^CDClhSOOMHz；) (5 1.4 (s, 12H), 7.1 (brs5 1H), 7.3 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.8 (d, 2H), 8.3 (d, 2H). 103094 -78-
1358406
2·使[4-(4,4,5,5-四曱基屮别二氧硼伍園_2基）苯基]胺甲基 I苯知（500毫克’ 1.3毫莫耳）溶於無水r t甲炫（〇 5毫升）與 三乙胺（0.187毫升，U毫莫耳）中。於此經攪拌溶液中，添 加1-甲基六氫吡啩（或任何其他胺）（0144毫升，丨3毫莫耳）。 溶液立即轉變成黃色，且tlc分析顯示所有起始物質均被消 耗。將反應物以水(3 x500毫升）、飽和碳酸氫鈉（2χ2〇〇毫升） 洗滌，並在真空中移除溶劑之前，經脫水乾燥。使用此二 羥基硼烷酯，無需純化。 3 .於2.1毫升DME與2_8毫升2 NNa2C03之混合物中，添加 1〇〇毫克溴化物骨架、1當量二羥基硼烷及5莫耳％Pd(PPh3)4。 將反應物授拌，並於80。(：下，在二達蘭小玻瓶中加熱過夜。 使粗製混合物經過石夕藻土過濾，並以Et〇Ac (2 χ 1〇〇毫升）萃 取。將合併之萃液以NaHC〇3 (1 X 100毫升），接著水（i χ 1〇〇毫 升）然後以飽和鹽水（1 X 100毫升）洗滌。使所形成之混合物 在真空中濃縮。使殘留物溶於己烷中，並經由管柱層析純 化0 103094 -79- 1358406
一般程序11 :
1.於3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]·ρ比啶_2_基胺（1〇〇克， 33.2毫莫耳）在乙腈（6〇〇毫升）與醋酸（12〇毫升）中之溶液内， 添加N-碘基琥珀醯亞胺（11·2克，49.8毫莫耳）。將混合物於 至溫下攪拌4小時，並以Nas S2〇5溶液使反應淬滅。於蒸發 後，使殘留物於醋酸乙酯與水之間作分液處理。將有機層 以2NNaOH溶液、鹽水洗滌，並以Na2S〇4脫水乾燥。使粗產 物於矽膠管柱上純化，以提供二氣·3_氟苯基）乙氧
基]-5-埃-咐咬-2-基胺（7_1 克，50% 產率）。MS m/z 427 [Μ+1] 2 .於3-[l-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基]破比咬_2_基胺（7 j 克’ 16.6毫莫耳）與丙炔基-胺甲基酸第三_丁酯（3丨克，〇 毫莫耳）在THF(60毫升）與Et3N(60毫升）中之溶液内，添加 Cul(63毫克，〇_3毫莫耳）與Pd(PPh3)4(384毫克，〇.3毫莫耳）。 將混合物於氮氣下攪拌，並藉TLC監測，直到反應完成為 止。將混合物以EtOAc萃取，並藉由水洗滌。使粗產物於矽 膠管柱上純化’以己烷中之20-40% EtOAc溶離，以提供（3_{6_ 103094 -80- 1358406 胺基-5-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基）-胺甲基酸第三-丁酯（2.2克’ 29%產率）。 3 :將（3-{6-胺基-5-[l-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基]比咬_3_基}_ 丙-2-炔基）-胺甲基酸第三-丁酯在二氣曱烷中之25% TFA内之 溶液攪拌2小時，然後藉由2NNaOH'水（兩次）、鹽水洗條， 以NajO4脫水乾燥。在過濾與蒸發後，獲得5-(3-胺基-丙小 快基）-3-[1-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基]-P比咬_2_基胺，93%產 率〇 4 :於5-(3-胺基-丙-1-快基）-3-[1-(2,6-二氣-3-氟苯基）_乙氡基]· 比啶-2-基胺(0.282毫莫耳，1當量）與氣甲酸4·硝基苯酯（丨當 量）在無水二氣曱烷（10毫升）中之溶液内，添加吡咬（1當 量）。將反應物於氣氣下授摔4小時’然後添加所選定之胺 (1當量）與三乙胺（1當量）。使混合物回流5分鐘，並冷卻至 室溫。將反應混合物以水洗滌。使有機層蒸發，並於矽膠 笞柱上純化，以二氣甲烧中之〇_2〇%甲醇，在預先裝填之石夕 膠管柱上溶離。最後產率係在24%與71%之間改變。 103094 二~般程序12 :
:於5-(3-胺基-丙小炔基）_H1_(2,6_二氯_3_氟苯基乙氧基] 吡啶么基胺（程序11中製成）(4〇〇毫克，U毫莫耳）在二氣"曱 燒(17毫升）中之溶液内，添加氣化氣乙酸(153毫克，Μ毫莫
•81 · 1358406 耳）。將反應物在室溫下攪拌，並以jLC監測反應完成。於 完成後，蒸發溶劑，而得粗產物。 2 :於Ν-(3-{6·胺基-5·[1-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基]-峨啶-3- 基}-丙-2-炔基）-2-氯-乙醯胺（1當量）在乙腈（5當量）中之溶液 内’添加個別胺（5當量）。使混合物於氮氣下回流過夜。於 蒸發溶劑後’使殘留物於矽膠管柱上純化，以二氣曱烷中 之1-10%曱醇溶離’以提供產物，其中產率係在47〇/〇至97〇乂 之間改變。 一般程序13 :
1·於2-胺基-3-笮氧基吡啶（42.0克，〇·21莫耳）在CH3 CN(600 毫升）中之經攪拌溶液内’在〇°C下，添加N-溴基琥珀醯亞 胺（37.1克’ 0.21莫耳），歷經30分鐘。將混合物攪拌〇.5小時， 然後將反應物以EtOAc (900毫升）稀釋，並以η2 Ο (900毫升） 分配。將有機層以鹽水洗滌，並脫水乾燥（Na2S〇4)，過濾， 及在真空下濃縮至乾涸，而產生3-苄氧基-5-溴-吡啶-2-基胺 (31.0 克，0.11莫耳，53%)。WNMR^CDClh 300 MHz) (5 4.63-4.78 (brs, 2H), 5.04 (s, 2H), 7.07 (d, 1H, J, 1.8 Hz), 7.33-7.42 (m, 5H), 7.73 (d, 1H, J, 1.8 Hz). 103094 -82 - 1358406 2_於3-爷氧基-5-漠-p比咬-2-基胺（31_0克，o.ii莫耳）在dme (600毫升）與H2〇(600毫升）混合物中之經攪拌混合物内，添 加4-羧甲基二羥基硼烷（29.9克，0.11莫耳）、Pd(PPh3)4(64克， 5‘55毫莫耳）及Na] C03 (82.0克，0.78莫耳）。將反應物慢慢地 加熱至回流’並將其擾拌3小時使反應物冷卻至室溫，然後 以CH2 (¾ (1 _5升）稀釋，並以Η2 Ο (700毫升）分配》將有機層以 飽和NaHC〇3(700毫升）洗滌，脫水乾燥（Na2s〇4)，過遽，及 在真空中濃縮。使粗製物質藉管柱層析純化（石夕膠，1 : 1 至4 · 1 EtOAc :己烧），並合併含有產物之溶離份，及在真 空中濃縮，而產生4-(6-胺基-5-芊氧基-峨啶_3_基）-苯甲酸甲酯 (29.4 克，0.086 莫耳，79%)。iHNMR(CDCl3,300MHz)53.92(s， 3H), 4.82-4.94 (brs, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.22 (d, 1H, J, 1.8 Hz), 7.33-7.42 (m, 5H), 7.54 (d, 2H, J, 8.6), 7.98 (d, 1H, J, 1.8 Hz), 8.06 (d, 2H, J, 8.6 Hz). 3. 於4-(6-胺基-5-爷氧基-P比咬-3-基）-苯甲酸甲酯（lo o克，〇 〇3 莫耳）在EtOH : Η? Ο (95 : 5 ’ 600毫升）中之正在攪拌溶液内， 添加Pd/C (15.9克’ 0.015莫耳）（使反應物在真空下脫氣）。將 溶液於H2大氣下攪拌22小時。使溶液經過潮濕矽藻土過濾， 並將矽藻土以EtOH洗滌。使濾液在真空下濃縮，而產生‘(6-胺基-5-羥基-p比啶-3-基）-苯曱酸甲酯（2.3克，9.3毫莫耳，31%)。 1H NMR(MeOD, 300 MHz) <5 3.90 (s, 3H), 7.21 (d, 1H, J, 1.9 Hz), 7.62 (d, 2H, J, 8.5 Hz), 7.76 (d, 1H, J, 1.9 Hz), 8.04 (d, 2H, J, 8.5 Hz). 4. 於4-(6-胺基-5-羥基-峨啶-3_基）_苯甲酸曱酯（2.3克，9 3毫 莫耳）在CH2C12(180毫升）中之正在攪拌溶液内，添加N，N_: 異丙基乙胺（3.2毫升，〇·〇19莫耳）、氣化4-曱基-苯磺醯（2.66 103094 •83 ·
1358406 克，0.0H莫耳）及PS_DMAP(催化量）。將反應物於環境溫度 下攪拌6小時，然後過濾以移除樹脂。將樹脂以Cl^ci2(3 χ 2〇 毫升）洗滌，並將合併之離份以1〇%檸檬酸（1〇〇毫升）、飽和 NaCl(100毫升）洗滌，脫水乾燥，並過濾，及在真空 中濃縮。使所形成之粗製物質藉管柱層析純化（矽膠，1〇〇% ¢:¾¾至95 : 5 CH2C12 : MeOH) ’並合併含有所要產物之溶離 份，及在真空中濃縮，而產生4_[6_胺基_5_(曱苯_4_項醯氧基）_ 峨咬-3-基]-苯甲酸甲酯（3.3克，8 2毫莫耳，88%)。1hnmr (CDC13,300 MHz) d 2.47 (s,3H), 3.93(s, 3H), 4.81-4.88 (brs,2H), 7.36- 7.44 (m, 5H), 7.81 (d, 2H , J, 8.3 Hz), 8.05 (d, 2H, J, 8.4 Hz), 8.19-8.27 (brs, 1H). 5.於1-(3-氟基-2-三氟甲基-苯基）_乙醇（2〇克，96毫莫耳）在 無水DMF (500毫升）中之經攪拌溶液内，在〇〇c及n2大氣下， 添加NaH(0.38克，9.6毫莫耳）。將反應物攪拌〇 5小時。將4_[6_ 胺基-5-(甲苯-4-磺醯氧基）-吡啶_3_基]_苯甲酸甲酯（3 8克，9 6 毫莫耳）在無水DMF (30毫升）中之溶液添加至反應混合物 中，使其慢慢地回復至環境溫度，並在此溫度下攪拌2丨小 時。將反應物以EtOAc與玛〇 (1〇〇毫升）(5〇〇毫升）稀釋。分離 出有機層’並將水溶液進一步以Et〇Ac (丨χ 2〇〇毫升）萃取。 合併有機層’並以鹽水（1 χ 100毫升）洗滌，以Na2 s〇4脫水乾 燥’及在真空下濃縮至乾涸。使粗製混合物藉管柱層析純 化（矽膠，40: 60至70·· 30Et〇Ac:己烷），並合併含有產物 之溶離份’及在真空中濃縮，而產生4_{6_胺基_5-[1-(3-氟基-2-二氣甲基-苯基）-乙氧基]_峨。定_3_基卜苯甲酸甲酯（1 4克，3.2 103094 • 84.
1358406 毫莫耳，34%)。1HNMR(CDCl3,300MHz) (5 1.73(d，3H，J,6.2Hz), 3.91 (s，3H)，4.87-4.64 (brs，2H)，5.81 (q，1H，J, 6.1，6.3 Hz)，6.92 (d，1H，J， 1.8 Hz), 7.38 (d, 2H, J, 8.5 Hz), 7.46-7.66 (m, 3H), 7.93 (d, 1H, J, 1.8 Hz), 8.02 (d, 2H, J, 8.5 Hz). 6.於4-{6-胺基-5-[l-(3-說基-2-三氟曱基-苯基）-乙氧基]比咳 -3-基}-苯甲酸甲酯（1.4克’ 3.2毫莫耳）在溫熱IPA (72毫升）中 之經攪拌溶液内，添加含有LiOH (0.68克，16.2毫莫耳）之h2〇 (38毫升）。將反應物加熱至回流，歷經3.5小時。在冷卻時， 中和反應物’並以EtOAc (200毫升）稀釋，及萃取。將有機層 以鹽水（50毫升）洗蘇，以Na〗S〇4脫水乾燥，及在真空下濃縮， 而產生4-{6-胺基-5-[l-(3-氟基-2-三氟甲基-苯基）-乙氧基]_吡咬 -3-基}-苯曱酸（1.2 克，2.8 毫莫耳，88%)。iHNMROVIeOD， 300 MHz) (5 1.75 (d，3H，J，6_2 Hz), 4.88-4.93 (m，lH)，7.01 (d，lH,J，1.8
Hz), 7.39 (d, 2H, J, 8.3 Hz), 7.52-7.67 (m, 3H), 7.80 (d, 1H, J, 1.8 Hz), 7.97 (d, 2H , J} 8.3 Hz). 7·醯胺化合物之製備：將4_{6_胺基6+(3-氟基_2•三氟甲基 -苯基）-乙氧基]-吡啶-3—基卜苯甲酸（5〇毫克，〇12毫莫耳）、edc (27·〇毫克，0.13毫莫耳）及HOBt(18 〇毫克，〇13毫莫耳）在〇娜 (2毫升）中之正在攪拌溶液，添加至含有_見1尺2 (〇 12毫莫 耳）之二達蘭小玻瓶中。將反應物在室溫下攪拌18小時。然 後將反應物以CH2C12(3毫升）稀釋，並以氏〇分配。分離有 機物，以飽和NaCl(lx2毫升）與飽和NaHC〇3(lx2毫升）洗務。 使有機物在真空下濃縮至乾酒。將物f使用管柱層析純物 化（矽膠，"：丨至95:仰说她㈣。使含有產物之溶離 103094
•85- 1358406 伤於真空下濃縮，而產生醯胺化合物。 I-般鋥庠14 :
1 :於1-(2-氣乙基）四氫吡咯鹽酸鹽（2〇〇毫克，毫莫耳）
與4-[4-(4,4,5’5-四甲基-[⑽二氧園_2_基）_苯基]_ih_吨唉 (229毫克，1.19毫莫耳）在DMF (6毫升）中之混合物内，添加 ChCCb。將混合物於室溫下攪拌過夜。然後將水（1〇毫升） 添加至混合物中。將產物以Et〇Ac(3xl〇毫升）萃取。接著將 δ併之萃液以鹽水（5 X 10毫升）洗滌，以移除DMp，然後以 NadO4脫水乾燥，及濃縮（142毫克，41%產率）。
2 .於3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）_乙氧基]_5_埃_?比咬_2_基胺（2〇〇 毫克，0.468毫莫耳）' 品吶可二羥基硼烷酯（12當量）、Na2(：〇3 (M9毫克，1.41毫莫耳）在水（1.25毫升）與二甲基乙基二醇 (3.75毫升’ 〇.1 M)中之混合物内，在微波反應容器中，添加 Pd(PPh3 h (¾ (16毫克，0.020毫莫耳）。使系統脫氣，並裝填氮。 將混合物於160°C下，在微波裝置中攪拌15分鐘。使混合物 冷卻至室溫’接著添加水（10毫升）。將產物以Et〇Ac (3 X 2〇 毫升）萃取，以Na2S04脫水乾燥，及濃縮。使粗產物藉逆相 HPLC，以水與乙腈中之〇.i〇/0 TFA純化。 103094 •86·
1358406 一般程序15 :
1 :於3H-喝唑并[4,5-b]吡啶-2-酮（13.6克，100毫莫耳）在乙腈 (600耄升）與醋駿（12〇毫升）中之溶液内；添加N_溴基琥珀醯 亞胺（21.4克，120毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌4小時， 並以Na2S2〇5溶液使反應淬滅。於蒸發後，使殘留物於醋酸 乙酯與水之間作分液處理。將有機層以2 NNa〇H溶液、鹽 水洗滌’並以Nas S〇4脫水乾燥。使粗產物於矽膠管柱上純 化，以提供6-溴基-3H-呤唑并[4,5-b]吡啶-2-酮（11.5克，55°/〇產 率）。 2 :使6-溴基-3H-噚唑并[4,5-b]吡啶-2-S同（21.5克，1〇〇毫莫耳） 懸浮於NaOH溶液（2 N，250毫升，500毫莫耳）中。使混合物 回流過夜，並獲得透明溶液。於冷卻至室溫後，使反應溶 液中和至pH〜7。釋出大量C〇2，且亦發現沉澱物。過濾產物， 以水洗滌，並在高真空下乾燥，以提供2_胺基_5_溴-吡啶各 醇’為灰白色固體（17.8克，98%產率）。 3 :於2-胺基-5-溴-峨啶-3-醇（3%毫克，丨89毫莫耳）在DMp (8 毫升）中之溶液内，添加CS2C〇3(620毫克，189毫莫耳）。將 混合物於室溫及氮氣下攪拌丨小時◦於反應混合物中，慢慢 地添加DMF(5毫升）中之溴化合物（0.9當量）^將反應溶液於 氮氣下攪拌五小時，然後於水與醋酸乙酯之間作分液處理。 將有機層以鹽水洗滌三次，以MgS〇4脫水乾燥。使粗產物於 103094 87- 1358406 矽膠管柱上純化，以己烷-醋酸乙酯（4 : 1)溶離，以提供產 物，具有70%-80%產率。 二般程序16傕用美國專利申請案序號10/786,610 (PCT/US2004/ 005495)之實例 1-488 :
CSyCOa dme/h2o
1. 於3-苄氧基-5-溴-峨啶-2-基胺（1克，3.58毫莫耳）在二曱亞 砜（7毫升）中之溶液内，相繼地添加雙（品吶可基）二硼烷（1〇 克，3.94毫莫耳）、醋酸鉀（1.05克，10.7毫莫耳）、與二氣曱 烧複合之[1,1'-雙（二笨基膦基）二環戊二烯鐵]二氣鈀（Ιΐχι : G (146毫克’ 0.18毫莫耳）。將混合物加熱至80°C，歷經16小時， 然後冷卻至室溫。將反應混合物以醋酸乙酯（5〇毫升）稀釋， 及過濾。將濾液以水（2 X 50毫升）洗滌，並以硫酸鎂脫水乾 燥。在真空中濃縮’產生粗製二羥基硼烷酯，為褐色固體
(1.13 克，97%)。iHNMR(CDCl3) (5 1.32(s，12H)，5.08(s，2H)，5.44 (brs, 2H), 7.33-7.42 (m, 6H), 8.03 (s, 1H). 2. 於18毫升反應容器中裝填粗製3_芊氧基_5_(4,4,5,5_四甲 基-[1，3,2]二氧硼伍圜_2-基）-吡啶-2-基胺（161毫克，0.49毫莫 耳）、二甲氧基乙烷（3毫升）及2-溴基吡啶（117毫克，〇_74毫 莫耳）。於此溶液中添加與二氣甲烷複合之[u，_雙（二苯基膦 基）一環戊一稀鐵]一乳纪(Π) (1 : 1) (2〇毫克，〇·〇5毫莫耳）及 碳酸絶在水中之2M溶液（0.75毫升，1.5毫莫耳）。使反應器 在氮大氣下溫熱至8(TC，歷經66小時，然後冷卻至室溫。 103094 -88· 1358406 使反應混合物於醋酸乙酯（5毫升）與水（5毫升）之間作分液 處理。將有機層以另外之水（5毫升）洗滌，並以二甲基甲醯 胺（5毫升）稀釋。將聚合體結合之磺酸（〇 5克，2.1毫莫耳） 添加至有機溶液中，並將所形成之混合物溫和地攪拌2小 時。過據樹脂’並以二甲基甲醯胺、甲醇及二氣甲烷（各溶 劑3 X 5毫升）洗滌。然後使聚合體與曱醇中之2 μ氨反應1小 時°過渡樹脂，並以另外之甲醇中之2 μ氨（2 X 5毫升）洗蘇， 並使合併之攄液在真空中濃縮。使粗產物藉急驟式管柱層 析純化’產生52.2毫克產物，為黃褐色固體（38%產率）。
• 1.於3_(2-氯基-3,6-二氟-辛氧基）-5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧 硼伍圜-2-基）_吡啶_2_基胺（程序16)(1〇.〇克，2今3毫莫耳）在第 二-丁基醇（50毫升）中之溶液内添加b〇c酐（5 83克，％ 7毫莫 耳）’並將反應物在室溫下攪拌過夜。添加另外之b〇c酐（225
克，10.3毫莫耳），並將反應物再攪拌過夜。使物質濃縮成 黏稍黑色油’並以本身使用。 2.將THF (150毫升）中之粗製二羥基硼烷酯（理論上％ 3毫 莫耳）添加至碳酸氫鈉（16.3克，194毫莫耳）在水（15〇毫升）與 丙酮（23毫升）中之溶液内。使混合物冷卻至，並慢慢地 103094 -89- 1358406
添加生氧劑（oxone) (13.5克，21.9毫莫耳），保持溫度低於8t：。 於添加完成時，將反應物攪拌5分鐘，然後，以水（28毫升） 中之亞硫酸氫鈉（14.2克）使反應淬滅。添加醋酸乙酯（2〇〇毫 升），並分離液層。使水層以6NHC丨中和，並以醋酸乙酯 (2 X 200毫升）萃取。將合併之有機物質以水（2 5 〇毫升）與鹽水 (250毫升）洗滌，脫水乾燥（να%)，及濃縮成粗製黑色油。 矽膠層析（醋酸乙酯/己烷），獲得產物，為淡褐色泡沫物 (4·78 克，49.0%)。lHNMR(CDCl3)(5 ㈣匕哪 口叫邱二乃 (q, 1H), 6.61 (d, 1H), 76.89 (dt, 1H), 6.94-7.04 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 8.19 (bs, 1H). MS m/z 401 (M+H)+. 3.於2達蘭小玻瓶中之碳酸鉋内，添加無水DMp(i毫升） 中之[3-(2-氣基-3,6-二I夺氧基>5_經基_p比咬士基]_胺甲基酸 第三^丁醋（1〇0毫克’ 0.25毫莫耳），接著為演化爷（89 2微升， 0.75毫莫耳）。將小玻瓶加蓋，並於9〇t下攪拌過夜。使反 應物經過以水（3.5毫升）預潤濕之5毫升管過渡，並 以i醋酸乙醋：二氯甲烧溶離。在部份濃縮後，添加二 氧陸圜中之4NHC1(1-2毫升），並使溶液濃縮。逆相層析 (水：乙腈，〇.〇5%通），㈣為冷束乾燥，獲得所要之產 物’為灰白色非晶質固體(25.3毫克，则％)與雙加成產物， 為黃褐色非晶質固體（35.2毫克，23.7%)。 一般裎序1R :
A2 103094 •90- 1358406 於氮大氣下，將硼氫化鈉（15莫耳當量）添加至酮（3 89毫 莫耳）在1〇毫升乙醇中之溶液内。將所形成之混合物於室溫 下授拌12小哙。然後將混合物置於冰浴中並以稀HC1水溶 液使反應淬減。蒸發乙醇，並添加Et〇Ac以萃取水溶液。使
Et〇Ac層以Na2S〇4脫水乾燥。濾出¥〇4，並使濾液蒸發， 而得油殘留物，化合物Α5β使用此殘留物，而無需進一步 純化。 將3-羥基-2-硝基吡啶（1.1莫耳當量）與三苯膦（15莫耳當 量）添加至化合物A5(l.l毫莫耳）在10毫升THF中之溶液内。 然後將反應混*合物置於冰浴中，並添加偶氮二羧酸二異丙 酉曰（1.5莫耳g 1 )。移除冰浴，並將混合物於室溫下授拌a 小時。蒸發溶劑，而得黃色油殘留物。使殘留物藉矽膠層 析純化（己烷中之EtOAc溶離），而得化合物A1。 將2 M HC1 (0.2毫升）添加至化合物A1 (〇 97毫莫耳）在2毫 升乙醇中之溶液内。然後將混合物置於冰浴中，並慢慢添 加Fe粉末（365毫克）。將反應物加熱至8yc，歷經1小時，並 冷卻至室溫。添加矽藻土（0.5克）且攪拌，並使所形成之混 合物經過矽藻土床過濾，及以乙醇沖洗。蒸發濾液，而得 褐色油殘留物’化合物A2。使用此殘留物，而無需進一步 純化。 將過碘酸（0.25莫耳當量）、碘（〇.5莫耳當量）、H2〇 (〇 5毫升） 及濃硫酸（0.03毫升）添加至化合物A2在3毫升醋酸中之溶 液内。將反應）wj合物加熱至85 C ’歷經5小時。然後使反庚 混合物在冰浴中冷卻’並以飽和Na2 C03水溶液驗化至pH值 103094 •91 · 1358406 3-4。添加醋酸乙酯以萃取水溶液。使EtOAc層以Na2 S04脫水 乾燥。濾出Na2S04，並蒸發濾液，而得褐色油殘留物。使 殘留物藉矽膠層析純化（以EtOAc與己烷溶離），而得所要之 產物，化合物A3。 一般裎庠〗9 :
將二羥基硼烷酯或二羥基硼烷（〇莫耳當量）添加至化合 物A3(0.47毫莫耳）在5毫升DME中之溶液内。將混合物以氮 滌氣數次，然後添加二氣雙（三苯基膦基）鈀⑼（〇 〇5莫耳當 量）。將1毫升氏0中之碳酸鈉（3莫耳當量）添加至反應混合 物中’並將所形成之溶液加熱至85。(：，歷經12小時。將水 添加至反應混合物中，以使反應淬滅。接著添加Et〇Ac以萃 取水溶液。使EtOAc層以NaJO4脫水乾燥。濾出Na2S〇4，並 ?备發濾液，而得深褐色油殘留物。使殘留物藉矽膠層析純 化（以0¾ OH、CH2 (¾、EtOAc及己烷溶離），而得所要之產 物，化合物A4。 一般裎庠20 :
化合物A6係使用一般程序19製成。於氮大氣下，將五說 103094 •92. 1358406 化填0-(7-氮苯并三吐·丨_基）·Ν，Ν，Ν，，Ν,_四甲基錁（^丁切（u莫耳 當量）、二異丙基乙胺（5莫耳當量）及胺（1 3莫耳當量）添加 至化合物A6 (0.17毫莫耳）在3毫升DMF中之溶液内。將反應 物在室溫下攪拌12小時。將飽和NaHC〇3添加至反應混合物 中，以使反應泮滅。然後添加Et〇Ac以萃取水溶液。使Et〇Ac 層以NasSO4脫水乾燥。濾出Ν々5〇4，並使濾液蒸發，而得 褐色油殘留物。使殘留物藉矽膠層析純化（以Et〇Ac與己烷
溶離），而得所要之醯胺產物，化合物A7，為黃色油。 一般裎戽21 :
於室溫下，將酸（16莫耳當量或較少）添加至化合物Μ (0.13毫莫耳）中。將所形成之溶液於室溫下攪拌，或加熱至 60。(： ’歷經12小時。蒸發反應昆合物，並使殘留物藉石夕膠 層析純化（以CH3〇H、EtOAc及¢:¾¾溶離），而得所^之酿 胺產物，化合物A8 ’為帶黃色至白色固體。
將二碳酸二、第三_丁 莫耳當量）添加至化 化合物A9係使用一般程序19製成。 酯（3莫耳當量）與4-(二曱胺基）吡啶（〇 14 103094 -93-
1358406
合物A9(3毫莫耳）在20毫升DMF _之溶液内。將反應混合物 於室溫下檀拌12小時。將水添加至反應混合物中，以使反 應淬滅。然後添加EtOAc以萃取水溶液。使Et〇Ac層以Na2 s〇4 脫水乾燥。濾出Na] SO4，並蒸發濾液，而得褐黃色油殘留 物。使殘留物藉矽膠層析純化（以己烷中之25—30% EtOAc溶 離），而得所要之產物，化合物A10，為帶黃色油（87 8。/〇產 率）。於-78 C下’使臭氧起泡通過化合物A10在50毫升CH2 Cl2 中之溶液，並添加硫化二甲烷，以使反應淬滅。將飽和氯 化鈉添加至反應混合物中，並添加Et〇Ac以萃取水溶液。使 合併之EtOAc層以NadO4脫水乾燥。濾出Na2s〇4，並蒸發濾 液’而得黃色油殘留物。使殘留物藉矽膠層析純化（以己烷 中之35—4(mEtOAc溶離），而得所要之產物，化合物A11， 為帶黃色油（58.4%產率）。
一般程序23 :還原胺化柞田
於氮大氣下’將胺鹽酸鹽（12莫耳當量）、醋酸鈉（2莫耳 當量，對該胺鹽酸鹽）添加至化合物An (〇 45毫莫耳）在4毫 升CHgOH中之溶液内。將分子篩（〇 5克）添加至反應混合物 中’然後添加氰基硼氫化鈉（2莫耳當量）。將所形成之混合 物於室溫及氮大氣下攪拌12小時。使反應混合物經過矽藻 土床過濾，並使濾液蒸發，及藉矽膠層析純化（CH3〇H、Et〇Ac 及ci^ci2溶離），而得所要之產物，化合物A12，為油狀物 103094 •94- ⑧ 1358406 (52.6%產率）。於室溫下，將酸（16莫耳當量或較少）添加至 化合物A12(0.17毫莫耳）中。將所形成之溶液於室溫下授掉， 或加熱至60t，歷經12小時。蒸發反應混合物，並使殘留 物藉矽膠層析純化（以CH3〇h、EtOAc&CH2Ci2溶離），而得 所要之產物，化合物A13。 二般裎戽24:
將0-苯基二胺（1.2莫耳當量）與亞硫酸氫鈉（21莫耳當量） 添加至化合物All (0.41毫莫耳）在5毫升DMA中之溶液内。將 所形成之溶液加熱至11(TC，歷經12小時。將水添加至反應 混合物中，以使反應淬滅。然後添加Et〇Ac以萃取水溶液。 使EtOAc層以NazSO4脫水乾燥。濾出Na2S〇4，並蒸發濾液，
而得褐色黃色油殘留物。使殘留物藉矽膠層析純化（以己烷 中之EtOAc溶離），而得所要之產物，化合物A14。於室溫下， 將酸（16莫耳當量或較少）添加至化合物AM (〇16毫莫耳） 中。將所形成之溶液於室溫下攪拌，或加熱至6(rc，歷經 12小時。蒸發反應混合物，並使殘留物藉矽膠層析純化（以 CHsOH、EtOAc及(2¾¾溶離），而得所要之醯胺產物，化合 物 A15。
103094 1358406 _一般程序25 :
將二碳酸二-第三-丁酯（3莫耳當量）、4-(二曱胺基）吡啶 (0.14莫耳當量）添加至化合物A3b (2毫莫耳）在1〇毫升DMp 中之溶液内。將反應混合物於室溫下攪拌12小時。將水添 加至反應混合物中，以使反應淬滅。然後添加EtOAc以萃取 水溶液。使EtOAc層以Naz SO4脫水乾燥。濾出Na2 S04，並蒸 發渡液，而得褐黃色油殘留物（化合物al6)。使用此殘留物， 而無需進一步純化。 將雙（品吶可基）二硼（1.2莫耳當量）與醋酸鉀（3·4莫耳當 量）添加至化合物A16在4毫升DMS0中之溶液内。將混合物 以鼠蘇氣數次，然後添加一氣雙（三苯基膦基）把（I〗)（0.05莫 耳當量）。將所形成之溶液加熱至肋它，歷經12小時。將水 添加至反應遇合物中’以使反應淬滅。接著添加Et〇Ac以萃 取水溶液。使EtOAc層以叫犯4脫水乾燥。濾出叫抑，並 蒸發遽液’而得深褐色油殘留物。使殘留物藉謂層析純 化（以己&中之3〇%EtOAc溶離），而得所要之產物，化合物 則胤產率）。將HC1(5莫耳當量）添加至化合物㈣㈣毫 103094 -96·
1358406 莫耳）在4毫升Ch2C12中之溶液内。將所形成之混合物加熱 至50 C ’歷經12小時。將飽和NaHC03添加至反應混合物中， 以中和反應。然後添加EtOAc以萃取水溶液。使EtOAc層以 Na2S〇4脫水乾燥。濾出Na2S04，並蒸發濾液，而得所要之 產物（化合物A18)，為黃色固體（75%產率）。 二般程庠26 :
將化合物ΑΠ (L3莫耳當量）添加至芳基鹵化物（〇 %毫莫 耳）在3毫升DME中之溶液内。將混合物以氮滌氣數次，然 後添加二氯雙（三笨基膦基）纪（Π) (0.05莫耳當量）。將〇.8毫升 H2 0中之碳酸鈉（3莫耳當量）添加至反應混合物中，並將所 形成之溶液加熱至8坨，歷經12小時。將水添加至反應混 合物中，以使反應淬滅。接著添加Et〇Ac以萃取水溶液。使 E^OAc層以叫叫脫水乾燥。據出施㈣，並蒸發渡液，而 付冰褐色油殘留物1殘留物藉⑪㈣析純化（以己烧中之 Et〇AC溶離）’而得所要之產物，化合物Α19(74·4%產率）。將 Η'(5莫耳當量)添加至化合物AW，毫莫耳)在10毫升異 丙醇中之溶液内。將所形成之混合物加熱至机，歷經η 小時。蒸發溶劑，而得所要之產才勿，化合物Α20。 103094 •97· 1358406 一般裎戽27 :
將化合物A18 (1.3莫耳當量）添加至芳基鹵化物（〇21毫莫 耳）在3毫升DMEt之溶液内。將混合物以氮蘇氣數次，然 後添加一氯雙（三苯基膦基)銘（11)(〇〇5莫耳當量）。將〇6毫升 • H2〇中之碳酸鈉（3莫耳當量）添加至反應混合物中，並將所 形成之溶液加熱至85。。，歷經12小時。將水添加至反應混 5物中，以使反應泮滅。然後添加Et〇Ac以萃取水溶液。使 Et0Ac層以Ν^〇4脫水乾燥。濾出Na2S〇4，並蒸發濾液，而 得深褐色油殘留物。使殘留物藉矽膠層析純化（以CH30H、 CH2C12、EtOAc及己烷溶離），而得所要之產物，化合物八21 ^ 一般程序28 :
將胺（1_5莫耳當量）與K2C〇3(l.5莫耳當量）添加至4_鹵苄基 鹵化物（1.0莫耳當量）在2毫升曱苯中之溶液内。將所形成之 混合物使用Smithsynthesizer微波（150°C，1小時）。將水添加至 反應混合物中’以使反應淬滅。然後添加Et〇Ac以萃取水溶 液。使EtOAc層以NaJO4脫水乾燥。濾出]^δ〇4，並蒸發擴 -98- 103094
1358406 液’而得所要之產物’化合物A23。將殘留物使用於程序u 中’無需進一步純化，以合成化合物A22。 二般卷^29 :
於氮大氣下，將胺（1.2莫耳當量）與二異丙基胺（5莫耳當 量）添加至氯化4-溴苯磺醯（0.77毫莫耳）在5毫升CHCl3中之 溶液内。將所形成之混合物於室溫下攪拌4小時。將水添加 至反應混合物中，以使反應淬滅。然後添加Εί〇Ας以萃取水 溶液。使EtOAc層以NadO4脫水乾燥。濾出Ν^〇4，並蒸發 濾液’而得所要之產物，化合物Α25。將殘留物使用於程序 11中，無需進一步純化，以合成化合物Α24。 一般程庠30 ：
於氮大氣下，將二羥基硼烷酯或二羥基硼烷（1.2莫耳當 里）添加至1-氣基-4-破本（0.84毫莫耳）在1〇毫升江>με)中之溶 液内。將混合物以氮滌氣數次’然後添加二氣雙（三苯基鱗 基）鈕（II) (0.05莫耳當量）》將1.8毫升氏0中之碳酸鈉（3莫耳 103094 -99· ⑧ 1358406 田量）添加至反應混合物中’並將所形成之溶液加熱至85 〇C >屏 ’此經12小時。將水添加至反應混合物中，以使反應淬 滅。接著添加Et〇Ac以萃取水溶液。使Et〇Ac層以Na2S〇4脫 水乾燥°遽'出Na2S〇4，並蒸發濾液，而得深褐色油殘留物。 使殘留物藉矽膠層析純化（以CH3OH、CH2C12、EtOAc及己烷 /合離）’而得所要之產物，化合物A27。將化合物A27使用 於程序11中，以合成化合物A26。 ~~盤程序31二.關於外消旋物之對·掌性分雜： 外消旋試樣係使用預備之超臨界流體層析SFC-MS純化。. 舉例之純化條件：管柱_ chiralpak AD_H，25〇χ21毫米，5微米， 100A管柱（管柱# : ADHocjmo〗）；柱溫35〇c ;流動相％%甲 醇（具有0·1%異丙胺）-修正之C02 ;預備之流率52毫升/分 鐘；等壓在120巴下。 二L般程序3HJ吏用（4-{6-胺基·5-[1-(3-三氟曱基-苯基）_乙氧基]_ 叶匕咬-3-基卜苯基）_(3,5-二甲基-六氫吡畊_；[_基曱酮
當場 於4-[4-(6-胺基-5-羥基-峨啶-3-基）-苯甲醯基]_2,6-二甲基-六 氫吡畊-1-缓酸第三-丁酯（1〇〇毫克，0.23毫莫耳）與丨-(1•漠_乙 基)-3-三氟曱基-苯（64毫克，0.25毫莫耳）在DMF (2毫升）中之 混合物内’在0°C下，添加NaH (12毫克，0Λ7毫莫耳）^將混 合物授拌過夜。LCMS顯示反應完成，移除DMF與水。將 103094 -100-
1358406 TTA(2毫升）添加至殘留物中，並於室溫下授掉3小時。移除 TFA，接著添加f醇。使殘留物藉預備之化而得 (4·{6-胺基-5-[K3-三氟甲基-苯基）_乙氧基]_吡啶_3•基卜笨 基)-(3,5·二甲基-六氫咐Ρ井小基)_甲酮(3〇毫克，產率25 %。 一-般程序33 :使用（4气6_胺基_5-[1-(2-三氟甲基-苯基）-乙氧基]_
吡啶-3-基}•苯基）-(3,5·二甲基_六氫吡畊小基）·甲 H3C Ο _ -^ONBu
%ch9
CsjCOg (aq) ^35^N^-〇t-Bu N J^ch3
TPA 酮
>NH 當場
於4-[4-(6-胺基-5-羥基-吡啶_3_基苯甲醯基]_2,6·二甲基六 氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（50毫克，〇12毫莫耳）與Kl_溴-乙 基）-2-三氟甲基-苯（32毫克，〇.丨2毫莫耳）在DMF (2毫升）中之 混·合物内，添加2MCS2C〇3(〇.18毫升，0.35毫莫耳），接著為 水（0.5毫升），將混合物攪拌過夜，然後在7〇t：下加熱8小時， LCMS顯示反應完成。移除DMF與水。將TFA(2毫升）添加至 殘留物中’並於至；jel下授掉3小時。移除TFA，接著添加甲 醇。使殘留物藉預備之HPLC純化，而得（4-{6-胺基 氟甲基-苯基）-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基）-(3,5-二曱基_六氯叶匕 畊-1-基）-甲酮（20毫克，產率34.2%)。 一般程序34 用{4_[6-胺基-5-(2-曱基-爷氧基）-吡咬基]-苯 基}-(3,5-二曱基-六氫吡畊-1-基）_曱酮 103094 • 101 -
1358406
當場 於（2R，6S)-4_[4-(6-胺基-5-羥基-峨啶-3-基）-苯甲醯基]_2,6·二曱
基-六H Β比°井-1-敌酸第三-丁酯（1〇〇毫克，〇 23毫莫耳）與1-漠 基甲基-2-曱基-苯（47毫克，0.25毫莫耳）在DMF (2毫升）中之 混合物内，添加2MCS2C〇3(〇.35毫升，〇.7毫莫耳），接著為 水（0.5毫升）。將混合物於室溫下攪拌過夜。LCMS顯示反應 完成’移除DMF，接著添加二氧陸園中之4n HC1 (2毫升）， 並將反應物在室溫下攪拌3小時。移除揮發性物質，接著添 加甲醇。使此溶液藉預備之HPLC純化，而得{4-[6-胺基-5-(2-曱基-卞氧基）-吡啶-3-基]-苯基}·(3,5-二曱基-六氫吡畊小基）_ 甲酮（47毫克，產率46.6%)。
1粒.程序35:使用（6-胺基-3-氮-雙環并[3.1.0]己-3-基）-(4-{6-胺基 -5-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙氧基]-吡啶_3·基卜苯基）_甲酮' 众Μ 〇 上 Ν·>ν 〇*·〇 + Λ^οι νη；
1) Pd(dppf)2ci2 CS2CO3 DME NH2 2) HCI/二氡陸团 於[3-(4-蛾-苯甲醯基）-3-氮-雙環并[3丄〇]己·6·基]_胺甲基酸 第二-丁酯（100毫克’ 0.234毫莫耳）與3-[1-(2,6-二氣-3-氟苯基）_ 乙氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜_2_基）-吡啶-2-基胺 (100毫克’ 0.234毫莫耳）在DME (2毫升）中之混合物内，添加 Pd(dppf)2 Cl2 _CH2 Cl2 (10 毫克，0.012 毫莫耳）與 Cs2 C〇3 (351 毫克， 103094 -102-
1358406
0.702毫莫耳）。以ι使混合物起泡ι〇分鐘，然後於15〇。〇下 微波30分鐘^ LCMS確認反應已完成。將粗製反應混合物以 醋酸乙自旨稀釋’接著以水與鹽水洗務β使溶液以Mg；§〇4脫水 乾燥。藉預備之HPLC純化，獲得固體。將固體在室溫下與 4 N HC1/二氧陸圜（3宅升）一起授拌3小時。移除揮發性物 質，獲致殘留物，使其藉預備之HPLC純化，而得（6_胺基_3_ 氮-雙環并[3.1.0]己-3_基）-(4-{6-胺基-5-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基）_乙 氧基]-峨°定-3-基}-苯基）-甲酮（3〇毫克，產率26%)。 二_般程序36 :使用5-[1-(2,6_二氣-3-氟笨基）-乙氧基]·6，_(2_嗎福 琳-4-基-乙氧基）-[3,3’]聯p比咬基-6-基胺
0〇
於6’-胺基-5’-[l-(2,6-二氣氟苯基）_乙氧基]_[3,3，]聯吡啶基·卜 醇（78毫克，0.20毫莫耳）、三苯膦（63毫克，〇24毫莫耳）及2· 嗎福啉-4-基-乙醇（0.026毫升，〇·22毫莫耳）之混合物中，添加 DEAD (0.034毫升，0.22毫莫耳）。於攪拌過夜後，添加更多 PPh3(63宅克，0.24毫莫耳）與更多DEAD (〇 〇34毫升，〇 22毫莫 耳）。數小時後，添加更多醇（0.026毫升，〇 22毫莫耳）^再 數小時後’添加更多PPh3(63毫克，〇 24毫莫耳）與更多DEad (0.034毫升，0.22毫莫耳卜於攪拌過夜後，使混合物於二氣 甲统與半飽和鹽水之間作分液處理。分離液相，並將水相 以一氣甲烷萃取。使合併之有機相以NhSO4脫水乾燥，及 103094 -103-
’使用二氯 53%)。 離液，而得5·[1·(2,6-二氯-3-氟苯基）_乙氧 乙氧基）-[3,3·]聯吡啶基_6_基胺（53毫克， —使用美國專利申請案序號10/786,610 (PCT/US2004/ 005495)之實例 1-650
3-(2,6-二氣-3-氟-宇氧基)_5·ρ塞唾_2_基_p比唆·2_基胺：於裝有 攪拌棒之微波管件中，添加碘比啶基起始物質（3〇〇毫克， 7〇2毛莫耳）、肆（二笨膦）纪⑼(4〇毫克，$莫耳％)及四氫吱 喃（無水，6毫升）。將小玻瓶加蓋，並以氮滌氣5分鐘。然 後經由注射器添加2-遽唾基溴化鋅（〇·5 μ，在THF中，1.4毫 莫耳，2.8毫升）。將小玻瓶在微波中加熱至12〇<t，歷經1〇 分鐘。丁LC (1 : 1醋酸乙酯：二氣甲烷）顯示大量起始物質殘 留。添加另外之2-p塞唑基溴化鋅（0.5 Μ，在THF中，500微升）， 並將小玻瓶在微波中加熱至12〇°C，歷經20分鐘。TLC (1 : 1 醋酸乙酯：二氯甲烷）顯示大量起始物質仍然留下。添加另 外之2-嚙唑基溴化辞（〇·5 Μ，在THF中，500微升），並將小 玻瓶在微波中加熱至120t：，歷經60分鐘。TLC (1 : 1醋酸乙 酉曰.一氣曱炫*)又再顯示大量起始物質仍然殘留，而且已變 得極混亂。將小玻瓶内含物倒入飽和NH4CI溶液（10毫升） 中，並將此溶液以醋酸乙酯（2 X 30毫升）萃取。使合併之睹 103094 -104- 1358406 酸乙酯層以NasSO4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。將 粗產物裝填至10克預先裝填之矽膠管柱上，並使用1: 1醋 酸乙酯：二氱曱烷溶離所要之產物（4〇毫克，15%)。 二般程序38:使用美國專利申請案序號10/786,610(pct/US2004/ 005495)之實例 1-652
I
F 3-[1-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基]甲基_m_咪唑_2基）吡 啶-2-基胺：於50毫升圓底燒瓶中，使Ν·甲基咪唑（92毫克， 1.1毫莫耳）溶於四氫呋喃（無水，4毫升）内。在氮大氣下， 以乾冰/丙酮浴使燒瓶冷卻。經由注射器，以1〇〇微升部份 添加Ν-丁基鋰（2·5Μ，562微升，14毫莫耳），歷經5分鐘。 將反應物於俄下攪拌30分鐘。添加固體氯化辞（無水，如 毫克’ 2.8毫莫耳），並將反應物授拌15分鐘。，然後移除冰 冷，亚使反應物溫熱至室溫。一旦所有氯化辞在室溫下均 溶解於溶液及反應物中，添加四氫呋喃（無水，4毫升）中之 蛾基骨架（彻毫克，0·936毫莫耳），接著為三苯麟）纪⑼ (108毫克’ 1G莫耳％)，及將反應物加熱至回流。藉由腹s 監測反應，直到所有起始碘基骨架被消耗為止。使反應物 冷卻’然後以飽和NH4C1溶液(20毫升）稀釋。將此溶液㈣ 酸乙醋（2x5G毫升）萃取。使合併之醋酸乙g旨層以n⑽脫 水乾燥’ m在真空巾濃縮1粗產物裝填至1〇克預 先裝填之石夕勝管柱，並使用1〇%甲醇：醋酸乙醋溶離所 103094 -105- 1358406 要之產物（25毫克，7%)。 一般裎庠39:使用美國專利申請案序號10/786,610 (PCT/US2004/ 005495)之實例 1-657
於〇°C下，使70毫升無水曱醇中之6-胺基-5-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙氧基]-於鹼腈（400毫克，1.23毫莫耳）以HC1氣體起 泡3分鐘。於3°C下攪拌過夜。移除揮發性物質，並以乙醚 洗滌固體，而定量地產生醯亞胺酸酯。於4毫升曱醇中之200 毫克醯亞胺酸酯内，在〇°C下，添加THF中之2 N曱胺（837微 升）。將其在0°C下攪拌約1小時，然後溫熱至室溫過夜。移 除揮發性物質，並使殘留物以10-20%曱醇/二氯曱烷層析， 而產生70毫克產物。
1. 6-硝基-5-羥基菸鹼酸(B2):於5-羥基菸鹼酸（B1) (7.0克，50 毫莫耳）在濃H2 S04中之溶液内，添加9毫升發煙HN〇3 (90%) (9毫升）。將反應混合物於55-60°C下，在密封管中.攪拌四天。 103094 -106· 1358406 然後將混合物倒入冰中，並將pH值以50% NaOH調整至3。 將MgS〇4添加至飽和含水混合物中，接著將其以異丙醇 (4\45毫升）萃取。在減壓下移除異丙醇後，獲得5 93克（64〇/〇 產率）B2’ 為黃色固體。撕（处(：1)，(]^+«〇+185.111^111〇3]\48〇 d6) δ 8.01 (d, 1H, Ar-H), 8.41 (d, 1H, Ar-H). 2. 2,6-二氯芊基_6-硝基-5-[(2,6-二氣芊基）氧基]终鹼酸鹽 (B3):於250毫升圓底燒瓶中，使6_硝基_5_羥基菸鹼酸(B2) (3 4 克’ 18.5毫莫耳）、2,6-二氣溴化苄（8.88克，37毫莫耳）、DIPEA (5.5克，42.5宅莫耳）溶於DMF (25毫升）内，並將反應物在室 溫下授拌4.5小時’然後在減壓下濃縮。將所形成之混合物 倒入冰中，並過濾。使已收集之固體在減壓下乾燥，而得 4.25 克（46% 產率）B3。MS (APCI) (M+H)+503.1HNMR (DMSO-d6) δ 5.47 (s, 2Η, ArCH2 Ο), 5.71 (s, 2H, ArCH2 O), 7.24-7.43 (m, 6H, Ar-H), 8.26 (d, 1H, Ar-H), 8.66 (d, 1H, Ar-H). 3. 2,6-二氯卞基-6-胺基-5·[(2,6-二氣芊基）氧基]於驗酸鹽 (Β4):將2,6-二氯芊基·6-硝基·5-[(2,6-二氯苄基）氧基]终鹼酸鹽 (Β3) (5.5克，10.96毫莫耳）、鐵粉（0.92克，16.43毫莫耳）、冰 醋酸（20毫升）及甲醇（17毫升）之混合物，於85°c下攪拌三小 時。使反應混合物浪縮至幾乎乾酒，並添加氫氧化銨（3〇〇/〇) 以中和混合物。添加最少量之DMF以溶解反應混合物，使 其藉由急驟式管柱層析儀純化（溶離劑·· Et〇Ac-EtOH，9: 1)， 而得4.5克（87%) B4 ’為淡黃色固體。MS (处⑺（m+h)+473 4. 6-胺基-5-[(2,6-二氯苄基）氧基]终鹼酸(B5):將2,6_二氯苄基 -6-胺基-5-[(2,6-二氯苄基）氧基]菸鹼酸鹽（B4) (3 5克，7 4毫莫 103094 -107-
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耳）、氫氧化鋰（0·41克，17毫莫耳）、水（22毫升）及曱醇（30 毫升）之混合物攪拌，並於85°C下回流5小時。使混合物在 減壓下濃縮至乾涸。使所形成之殘留物溶於水中，以Et20/ 己烷（1 : 1，4 X 25毫升）混合物萃取，以1 N HC1中和，以形 成白色沉澱作用，將其過濾，並在減壓下乾燥，以提供1.83 克（79%)B5，為白色固體。1^(处(：1)(]\4+11)+313.1111^111(〇]^80-d6) δ 5.26 (s, 2H, ArCH2 Ο), 6.37 (s, 2H, NH2 ), 7.43-7.48 (t, 1H, Ar-H), 7.54 (s, 2H, Ar-H), 7.56 (s, 1H, Ar-H), 8.18 (s, 1H, Ar-H). COOH CONR'R*' fj HATU, DMF 丫 70 〇C, 2hr Cl A, + R，RnNH _iV〇V V"CI NHz F 在96-井板中，於一陣列400微升不同胺類在DMF中之0.2 M 溶液内，添加400微升（0.2 Μ，在DMF中）4-[6-胺基-5-(2,6-二氯 -3-氟·苄氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸、80微升三乙胺（1 Μ，在DMF 中）及160微升HATU (0_5 Μ，在DMF中），並將反應物於70°C 下攪拌2小時。使用SpeedVac裝置移除溶劑，並使粗製反應 混合物再溶解於DMSO中，及使用液體處理器轉移至1毫升 96-井板中，而得最後理論濃度〜10 mM。分析反應物，並使 用LC/MS施行正產物確認。將母份稀釋至50 nM，並在50 nM 下檢測c-MET之抑制百分比。 一般程序41 : 9OOH HATU, DMF Cl (TS 70 〇C. 2hr ^oV + R.R_,NH - NH2
CONR_R" 103094 -108-
1358406 在96-井板中，於一陣列400微升不同胺類在DMF中之0.2 Μ 溶液内，添加400微升（0.2 Μ，在DMF中）6-胺基-5-[(2,6-二氣芊 基）氧基]菸鹼酸、80微升三乙胺（1Μ，在DMF中）及160微升 HATU(0.5 Μ，在DMF中），並將反應物於70。。下攪拌2小時。 使用SpeedVac裝置移除溶劑，並使粗製反應混合物再溶解於 DMSO中，及使用液體處理器轉移至1毫升96-井板中，而得 最後理論濃度〜10 mM。分析反應物，並使用LC/MS施行正產 物確認。將母份稀釋至1 nM並檢測。
一般程序42使用2-(4-{6-胺基-5-[l-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基]-叶匕°定-3-基}-?比吐-1-基）-N-(3-二甲胺基-丙基）-異丁酿胺
103094
於4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-1Η-吡唑（5克， •109-
1358406 25.77毫莫耳）與2-溴基-2-甲基-丙酸曱酯（12.6克，27.06毫莫 耳）在DMF (85毫升）中之溶液内，添加Cs2 C03 (12.6克，38.65 毫莫耳）。將反應混合物於油浴中加熱至90°C過夜。使反應 溶液冷卻至室溫’並於水與醋酸乙酯之間作分液處理。將 合併之醋酸乙酯溶液以水洗滌五次，以Na2 S04脫水乾燥， 及濃縮，而得產物2-甲基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍 圜-2-基）-p比唾-1-基]丙酸曱酯（4.776克，63%產率）。於3-[ 1-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基]-5-破-P比唆-2-基胺（6.363克，14_901毫莫 耳）與2-甲基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜·2·基）-吡唑 -1-基]丙酸甲酯（4.6克，15.64毫莫耳）在DME (27毫升）中之溶 液内’添加CsF (6_79克，44.7毫莫耳）在水（9.3毫升）中之溶液。 使反應混合物以N2脫氣3次。添加Pd(dppf)CH2Cl2，並使反應 混合物以N2脫氣3次。將反應物於微波中加熱至i2〇°c (接著 在30分鐘間隔内添加Pd ’直到反應已完成）。添加水，並將 反應物以EtOAc萃取’以Na〗SO4脫水乾燥，及濃縮，而得 2-(4-{6-胺基-5-[l-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基]比咬_3-基}-p比。坐 -1-基）-2-甲基-丙酸甲酯》使粗產物藉由矽膠管柱層析純化， 使用25%-50%£幻八(：/己烷梯度液，以提供2-(4-{6-胺基-5-[1-(2,6- 二氯-3-氟苯基）-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唾-1-基）-2-甲基-丙酸甲 酯（1.46 克，21% 產率），具有 Rf〇.ll (50% EtOAc/ 己烧）。 於甲S旨（2.92克’ 6.25毫莫耳）在MeOH (31宅升）中之溶液 内’添加LiOH (450毫克，18.76毫莫耳）在水（6.25毫升）中之溶 液。將反應物加熱至60°C，直到LCMS顯示完成水解作用為 止（約45分鐘）。於真空中移除MeOH，並添加]\4eOH (2.5毫升） 103094 -110- € 1358406 與水（1毫升）。將pH值以1NHC1調整至pH5，於其中沉澱析 出產物。在過濾後，獲得2-(4-(6-胺基-5-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-I»比啶_3_基}-p比唑-1-基）-2- f基-丙酸產物（2.825克，定 量）。 於2-(4-(6-胺基-5-[l-(2,6-二氯-3·氟苯基）-乙氧基]比咬_3_基卜 吡唑-1_基）-2-曱基-丙酸（1.00克，2.20毫莫耳）在DMF(5_5毫升） 中之溶液内，添加HOBt (300毫克，2.20毫莫耳）、EDC (633毫 克，3.30毫莫耳）及N，N-二甲基-丙烧-1,3-二胺（225毫克，2.20 宅莫耳）。將反應物在室溫下授拌過夜。然後，使反應物藉 由逆相C-18預備之HPLC純化，以具有0.1%醋酸之乙腈/水溶 離，而得2-(4-{6-胺基-5-[1-(2,6-二氣-3-氟苯基)-乙氧基]_p比啶_3_ 基卜比°坐-1-基）-N-(3_ 一甲胺基-丙基）-異丁醯胺（170毫克，14% 產率）。 二般程序43使用3-[1·(2,6-二氣-3-氟苯基)-乙氧基]_5_(3_甲基_吡 唑-1-基）-吡啶-2-基胺
於3-[1-(2,6-二氯-3_氟苯基）_乙氧基]_5_蛾·ρ比啶_2_基胺⑼〇毫 克，0.23毫莫耳）與3-曱基-1Η_吡唑（59毫克，〇 7〇毫莫耳）在 DMSO (1毫升）中之經攪拌溶液内，添加κ3ρ〇^ι〇ι毫克，〇们
103094 • 111 - 1358406
毫升，0.07毫莫耳）及碘化銅（CuI) (14毫克，〇 〇7毫莫耳）。以 氮使溶液起泡5分鐘，然後於15(rc下以微波輻射2小時’ LCMS確認反應已完成，使混合物藉預備之純化以 留下3-[1-(2,6-二氣-3-氟笨基）_乙氧基]_5_(3·甲基_吡唑_丨_基）吡 啶-2-基胺（30毫克），產率34 2%
一般裎庠44
使2,5-二 >臭基p比啶（1莫耳當量）溶於無水甲苯(〇 〇85 μ^中， 並冷卻至-78t。慢慢添加n_BuLi(1_2莫耳當量），歷經5分鐘， 然後將所形成之混合物於_78t下攪拌。2小時後，添加 h c〇R2(i.3莫耳當量），並將溶液保持於_78<t下。丨小時後， 添加飽和NHjCl水溶液，並使溶液溫熱至室溫。將產物以 EtOAc (3X)萃取，並合併有機萃液，脫水乾燥s〇j，濃 知百，及藉管柱層析純化（10% Et〇Ac/己烷_1〇〇% Et〇Ac),而得粗 產物。將其直接使用於一般程序27中，而得25。 二般裎戽45
103094 112 1358406 於3-[1-(2,6-·一氣-3-鼠苯基）-乙氧基]-ρ比咬-2-基胺（1.8克，6.04 毫莫耳）、氰化鋅98%(2.07克，12.07毫莫耳）及ι，ι，_雙（二苯基 膦基）·二環戊二烯鐵97%(〇.4克，0.712毫莫耳）在DMF(48毫 升）中之溶液内，添加與二氣曱烷複合之[1，1'·雙（二苯基膦 基）-二環戊二烯鐵]二氣鈀(11)(1: 1)(0.25克，〇.3〇毫莫耳）。將 反應混合物在氮大氣下加熱至15〇。(：過夜。將反應物以
EtOAc(50 毫升）稀釋’以4: 1: 4飽和 NH4Cl/28%NH4OH/H2〇
(2x28毫升）洗滌，以1^23〇4脫水乾燥。使粗製混合物以矽 膠管柱純化，以25%-50%(EtOAc/己烷）之線性梯度溶離液， 以k供2-[1-(2-胺基-p比。定-3-基氧基）-乙基]-3-氣-4-二甲胺基-苯 甲腈’為黃色固體（37%產率）與2-[1-(2-胺基-P比咬_3-基氧基）-乙基]-4-二甲胺基-間苯二腈’為深褐色固體（33%產率）。 二般程序仏 〇
Br
Ot-Bu KOH，K2C03
Bu4NBr
DCM 於4-溴-味唑（995毫克，6.77毫莫耳）、氫氧化鉀（38〇毫哀， 6.77毫莫耳）、碳酸鉀（936毫克，677毫莫耳）及四-正-丁基溴 化銨（109毫克，0.339毫莫耳）在二氯甲烷（7毫升）中之混合物 内，添加溴基醋酸第三-丁酯（0.50毫升，3.4毫莫耳）。於攪 掉過夜後，過濾反應物。使濾液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾， 及藉迴轉式蒸發濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化，使用二 氣曱烷、醋酸乙酯之梯度溶離液，而得（4_溴_味唑小基）醋 酸第三·丁酯（696毫克，79%)。 103094 -113- 1358406 二JS：程序47
將鹽酸在二氧陸圜中之4M溶液（0.22毫升，0.89毫莫耳） 添加至（M6-胺基-5-Π-(2,6-二氯-3_氟苯基）_乙氧基吡啶士基
咪唑小基）-醋酸第三-丁酯（86毫克，〇·18毫莫耳）在二氣曱烷 (2毫升）中之(谷液内。在授拌兩天後，使反應物藉迴轉式蒸 發濃縮，並使殘留物溶於最少量之甲醇中。將此溶液逐滴 添加至醚中，並使所形成之混合物靜置過夜。過濾混合物， 並將沉澱物以醚洗滌，及風乾’而得（4_{6_胺基_5_[Κ2,6•二氯 -3-氟笨基）_乙氧基]_吡啶_3_基咪唑_丨基醋酸⑻毫克， 93%)。 一般程序4只
Η-C丨广。 CS2CO3 DMF b卜 0° 將4-溴-咪唑（217毫克，1_48毫莫耳）與碳酸鉋（875毫克，2 69 毫莫耳）在二甲基曱醯胺（5毫升）中之混合物攪拌3〇分鐘。 添加4-(2-氯-乙基）_嗎福啉鹽酸鹽（25〇毫克，134毫莫耳），並 將混合物加熱至5(TC ^在加熱過夜後，使反應物藉迴轉式 蒸發濃縮。使殘留物懸浮於二氣曱烷與甲醇之混合物中， 及過濾使濾液藉迴轉式蒸發濃縮。.使殘留物藉矽膠層析 103094 •114· 純化，使用二氯甲烷、甲醇之梯度溶離液，而得4[2(4溴· 咪唑-1-基）-乙基]-嗎福啉（148毫克，42%)。 一般程庠49 將異11亏唑（0_64毫升，1〇毫莫耳）添加至N—碘基琥珀醯亞胺 (2.3克，10毫莫耳）在三氟醋酸（2〇毫升）中之溶液内。於攪 拌過夜後，將水（5〇毫升）、己烷（5〇毫升）及亞硫酸氫鈉添加 至反應物中。分離液相，並使有機相以Na2 s〇4脫水乾燥， 過壚，及藉迴轉式蒸發濃縮，而得4_蛾_異吟吐（2丨8毫克， 11%)。 一般裎庠50
將二氟醋酸（5毫升）添加至6，_溴基二氣_3_氟苯基）_ 乙氧基]-[3,3']聯p比啶基-6-基-雙第三_丁氧羰基）_胺（1·3克，2 〇 毫莫耳）在二氯甲烷（15毫升）中之溶液内。3小時後，添加 相等部份之水與飽和碳酸氫鈉水溶液。分離液相，並將水 相以二氣甲虎萃取。使合併之有機相以Na2 s〇4脫水乾燥， 及藉迴轉式蒸發濃縮，而得6，-溴基-5-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙氧基]-[3,3']聯吡啶基·6·基胺（968毫克，1〇6%)。 於管件中裝填6，-溴基-5-[l-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基]_[3,3，] 103094 -115· 1358406 聯吡啶基-6-基胺（92毫克，0.20毫莫耳） ^ ^ 晃旲斗）、4-四氫吡咯小基_六 氳口比咬（0.62克’ 4.0毫莫耳）及n甲发 ^ 、） 尹基四虱吡咯酮（〇 8毫升）。 將管件密封，並將混合物在8〇〇Γ 口物在8〇C下加熱過夜。使溫度增加 至100C，歷經5.5小時，鈇後停士 …、知止加熱。使反應物於醋酸乙
醋與水之間作分液處理。分離液相，並將水相以醋酸乙醋 卒取。使合併之有機相以_〇4脫水乾燥，及藉迴轉式墓發 漠縮。使殘留物藉料層析純化，使用m、甲醇、 =化叙梯度㈣™基 > 乙氧 (53毫克，5〇%)。 風 2HH3 W，_基胺 一般裎戽51
Br
HO
NH Ο
NH SN
Br
NaH
DMSO
Br 將氫化鋼（56毫方，9 «5立e
•毫莫耳）添加至六氫吡啶-4·醇（214
毫克 Η毫莫耳）在DMSO f 8暮44-、rK 八接V，, 0 (毫升）中之溶液内。於攪拌30 刀4里後’添加2,5-二連装α a . k 七 、基吡°疋。在攪拌24小時後，添加氩化 鈉（56毫克，2.3毫箪互、s 風化 、）。再攪拌24小時後，使反應物於萨 酸乙酯與水之間作分 、曰 .gt K . 处。为離液相，並將水相以醋酸 乙酉曰萃取。使合併之古 有機相以MgS〇4脫水乾燥，及藉迴轉式 洛發/農縮。使殘留物難 > ^ θ夕膠層析純化，使用二氣曱烷、甲 醇、氫氧化銨之梯戶、^ 甲 ^ 度冷離液，而得5-溴基-2-(六氫吡啶_4_基 氧基^定（316毫克， 疋4基 103094 二般程戽52
Boc 於管件中裝填2,5-二溴基吡啶（024克，1_〇毫莫耳）、4_胺基 -六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯（0.22克，1.1毫莫耳）、二_異丙基 乙胺（0.19耄升，1.1毫莫耳）及N-甲基四氫叶1：»各酮（1〇毫升）。 將官件密封’並將混合物在8〇°C下加熱過夜。使溫度增加 至120°C ’並加熱過夜。使反應物於醋酸乙酯與水之間作分 液處理。分離液相，並將水相以醋酸乙酯萃取。使合併之 有機相以MgS〇4脫水乾燥，及藉迴轉式蒸發濃縮。使殘留物 藉石夕膠層析純化，使用醋酸乙酯與己烷之梯度溶離液，而 得4-(5-溴-p比啶-2-基胺基）-六氫说。定小羧酸第三-丁酯（36毫 克，10%)。
4-(4-{6-胺基-5-[l-(2,6-二氯-3-乙氧基苯基乙氧基]-吡啶_3_ 基}-苯曱醯基）-六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯：於4毫升DMS0 中’添加0.124毫升乙醇，接著為32毫克NaH。於攪拌3〇分 鐘後，添加250毫克4-(4-(6-胺基_5-[1-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧 基]-叶bσ疋-3-基}-本甲酸基）-六氫？比p井叛酸第三_丁酯，並將 103094 -117· 1358406 反應物加熱至40°C。三小時後，使反應物冷卻，並倒入水 中以沉澱。於中和至pH6後’分離200毫克黃褐色固體， 77%。 一般程序54 OMe
(4-{6-胺基-5-[l-(2,6-二氣-3-經基-苯基）-乙氧基]-p比咬_3_基}_ 苯基）-六氫吡畊-1-基-甲酮：於140毫克4-[4-(6-胺基-5-{l-[2,6-二 氣-3-(2,4,6-三甲氧基-爷氧基）-苯基]-乙氧基}-吡啶_3_基苯甲 醯基]-六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（得自一般程序53)中，添加 1毫升TFA，溶液立即轉變成帶紅色，3秒後，接著添加100 微升三乙基矽烷。溶液轉變成黃色。在攪拌四小時後，添 加5毫升甲苯，並於真空中移除溶劑。以i〇〇/〇MeOH/CH2Cl2 至 0.5% 至 1% NH4OH/9.5 至 9% MeOH/90°/。CH2 Cl2 層析，獲致 55 毫 克白色固體，62%產率。 ：-般裎庠55 103094
A18 118· 1358406 g-(4-濞棊_2·曱氧某裟氳基）乙醇（8a):於袼性大氣下，將碳 酸鉀（1.4克，10毫莫耳）添加至碳酸乙烯酯（18克，2〇毫莫耳） 與4-溴基-2-甲氧基酚（1.〇5克，5毫莫耳）在5毫升曱笨中之溶 液内。將反應物於115°C下加熱12小時。將水（50毫升）與醋 酸乙酯（2 X 100毫升）添加至反應混合物中，以攪拌。合併有 機層，脫水乾燥，過濾及蒸發，而得黃色油殘留物。使殘 留物藉急驟式層析純化（以己烷中之40— 45% EtOAc溶離）， 而得化合物8a ’為淡褐黃色油（1克；413毫莫耳；82.6%產 率）；MS (APCI) (M+H)+ 246. 1 H NMR (400 MHz,氣仿-d) 5 ppm 2.83 (t, J = 6.3 Hz, ΓΗ) 3.84 (s, 3H) 3.89-4.01 (m, 2H) 4.03-4.13 (m, 2H) 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 6.99 (d, 1H) 7.02 (d, 1H). i:读棊-H2·氯基乙氣某）-2-甲氣基茉:俗冰浴中，將二 氣化亞硫醯（0.3毫升）添加至化合物丨在丨毫升吡啶中之溶 液内。將反應物在冰浴中攪拌10分鐘，然後加熱至1〇〇t， 歷經2小時。使反應物冷卻至室溫，並以稀HC1(1M)中和。 添加CH2C12(2x100毫升）以萃取水溶液。使合併之有機層以 N^SO4脫水乾燥，然後在真空下濃縮。使殘留物藉急驟式 層析純化（以己烷中之10—15%Et〇Ac溶離），而得化合物肋， 為無色油（485毫克；1.84毫莫耳；50.3%產率）；Ms (Αρα) (M+H)+ 264_ 1 Η 腿(400 驗，氣仿 _d) 5 ppm 3 81 (t，】=6 2 电 2h) 3必 & 3H) 4.23 (t, J = 6.2 Hz, 2H) 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H). ik金物9:式9化合物可藉由按照下述舉例之程序形成: 將化合物A18 (1.3莫耳當量）添加至芳基鹵化物（〇 51毫莫耳） 在7毫升DME中之溶液内。將混合物以氮條氣數次，然後添 -119- 103094
1358406 加二氯雙（三苯膦基）纪(II)(005莫耳當量）。將15毫升玛〇中 之碳酸鈉（3莫耳當量）添加至反應混合物中，並將所形成之 溶液加熱至85°C，歷經12小時。將水（20毫升）添加至反應混 合物中，以使反應淬滅。接著添加Et〇Ac(5〇毫升χ2)以萃取 水溶液。jEtOAc層以NadO4脫水乾燥。濾出恤2犯4，並蒸 發濾液，而得深褐色油殘留物。使殘留物藉矽膠層析純化 “^«^(^、《^(^、^(^(:及己烷溶離卜而得所要之產物， 化合物9。 dL·合物10: 一式10化合物可藉由下述舉例之程序形成：將 胺（7莫耳當量）添加至化合物9(〇17毫莫耳）在3毫升2_甲氧 基乙醇中之溶液内。將所形成之溶液加熱至85<>c，歷經12 小日τ。將水（20毫升）添加至反應混合物中，以使反應淬滅。 然後，著添加EtOAc(50毫升x2)以萃取水溶液。使扮〇&層以 Na] SO#脫水乾燥。濾出Nas SO#，並蒸發濾液，而得淡褐色 油殘留物。使殘留物藉石夕膠層析純化（以C% 〇H、CH2 Cl2、 EtOAc及己烷溶離），而得所要之產物，化合物1〇。 103094 1358406
二般裎庠56
也^111_式14化合物可藉由下述舉例之程序形成：將 六甲基二矽氮化鋰（1_2莫耳當量；1M，在_中）添加至醇 (1毫莫耳）在2毫升THF中之溶液内。將混合物在室溫及氮 大氣下攪拌30分鐘，然後添加5_溴基_2_氣基嘧啶（1莫耳當 量）。將所形成之溶液加熱至75°C，歷經12小時。將水（2〇 毫升）添加至反應混合物中，以使反應淬滅。接著添加Et〇Ac
(50毫升x2)以萃取水溶液。使Et〇Ac層以ν&28〇4脫水乾燥。 濾出NasSO4，並蒸發濾液，而得油狀殘留物。使殘留物藉 矽膠層析純化（以己烷中之Et0Ac溶離），而得所要之產物， 化合物14。 物11 :將化合物A18 (1_3莫耳當量）添加至f溴基_2_氯 基嘧啶或化合物14(1毫莫耳）在24毫升DME中之溶液内。將 混合物以氮滌氣數次，然後添加二氣雙（三苯基膦基）把贝) (0.05莫耳當量）^將3毫升Η2〇中之碳酸鈉（3莫耳當量）添加 至反應混合物中，並將所形成之溶液加熱至85<t，歷經12 103094 -121 · 1358406 小時。將水（50毫升）添加至反應混合物t，以使反應淬滅。 接著添加EtOAc (100毫升X 2)以萃取水溶液。使Et〇Ac層以 Naz SO4脫水乾燥。濾出Nas SO4，並蒸發濾液，而得深褐色 油殘留物。殘留物係藉急驟式層析純化（以己烧中之4〇— 55% EtOAc溶離），而得化合物η。
-ib ^^12：將胺（2莫耳當量）添加至化合物^在3毫升正_ 丁醇中之溶液内。使反應混合物於微波中，在12〇〇c下照射 30分鐘《將所形成之混合物倒入h2〇與Et〇Ac之混合物（1〇〇 毫升；v: v: 1: 1)中。使有機層脫水乾燥，過濾，並蒸發， 而得淡褐色油殘留物。使殘留物藉矽膠層析純化（以 CH3 OH、0¾¾、EtOAc及己烷溶離），而得所要之產物，化 合物12。
化合物13:於室溫下，將酸（16莫耳當量或較少）添加至化 合物12 (0·14毫莫耳）中。將所形成之溶液於室溫下攪拌或 加熱至60 C，歷經12小時。蒸發反應混合物，並使殘留物 藉矽膠層析純化（以CH3〇H、EtOAc及0¾¾溶離），而得所 要之醯胺產物，化合物13，為帶黃色至白色固體。 一般程序57
(匕+ 4勿15 :將氫化鈉（1.3莫耳當量）與ι〇((11莫耳當量）添 加至2-胺基-5-溴基吡啶（0.84毫莫耳）在3毫升_中之溶液 103094 州 1358406 内。使反應混合物於微波中，在10(TC下照射20分鐘。將所 形成之混合物倒入H20與EtOAc之混合物（100毫升；V: V: 1 : 1) 中。使有機層脫水乾燥’過濾，並蒸發，而得淡褐色油殘 留物。使殘留物藉矽膠層析純化（以Ch3 0H、Ch2 Cl2、Et〇Ac 及己院溶離），而得所要之產物，化合物15。 也.合物將化合物A18 (1.3莫耳當量）添加至化合物15 (0_25毫莫耳）在5毫升DME中之溶液内。將混合物以氮滌氣 φ 數次，然後添加二氯雙（三苯基膦基）把（II) (0.05莫耳當量）。 將0.8毫升吒0中之碳酸鈉（3莫耳當量）添加至反應混合物 中’並將所形成之溶液加熱至85°C，歷經12小時。將水（50 毫升）添加至反應混合物中，以使反應淬滅。接著添加Et〇Ac (100毫升X 2)以萃取水溶液。使Et0Ac層以s〇4脫水乾燥。 濾出Na2S〇4，並蒸發濾液，而得深褐色油殘留物。使殘留 物藉急驟式層析純化（以CH3〇H、CH2%、Et〇Ac及己烧溶 離），而得所要之產物，化合物16。 • 室溫下，將酸（16莫耳當量或較少）添加至化 合物16(0.114毫莫耳）中。將所形成之溶液於室溫下攪拌， 或加熱至60t，歷經丨2小時。蒸發反應混合物，並使殘留 物藉矽膠層析純化（以CH3 OH、EtOAc及(:¾¾溶離），而Γ 所要之醯胺產物，化合物17，為帶黃色至白色固體。 103094 -123- 般程庠58
使1-(第三-丁氧羰基）一氮四圜_3_羧酸(以）（AXL016917，1000 1358406 毫克’ 4.97毫莫耳）溶於MeOH(5毫升）/甲苯（20毫升）中，然 後冷卻至0〇C。接著逐滴添加TMSCHNN (三曱基矽烷基重氮 甲烧）（7.45毫莫耳）’歷經15分鐘，並發現部份起泡。顏色 開始透明’並慢慢轉變成黃色。將溶液在0°C下攪拌10分鐘， 然後溫熱至室溫，歷經30分鐘，接著使溶液濃縮，並泵送 以移除甲苯’而得1〇55克一氮四圜_丨，3_二羧酸丨第三-丁基3_ 甲3曰（Iz2)，將其直接使用於下一步驟中，無需純化（99%粗 產率）。 使一氮四圜-1，3-二羧酸丨_第三·丁基3甲酯（1〇55毫克，4 9〇 毫莫耳）溶於THF (17毫升）中，然後冷卻至。相繼地添加 MeOH (〇,397毫升，9.80毫莫耳）與LiBH4 (14 7毫莫耳）。使反應 物溫熱至室溫，歷經3小時。接著添加1〇%酒石酸鉀鈉四水 合物水溶液（Rochelle氏鹽）（3〇毫升）與Et〇Ac (3〇毫升），並將 ⑧ 1358406 溶液於室溫下攪拌30分鐘。分離有機層， ㈣叫，及濃縮，而得674毫克3_(經甲基）一 然後脫水乾燥 氮四圜-1-羧酸 ㈣’ ^產物（透明油）。將產物直接使用於下 一步驟中，無需純化。
★使3-(經T基）一氮四圜小缓酸第三_丁醋（674 $克，36〇毫 莫耳）溶於CH2C!2(13毫升，〇·25Μ)中，然後在〇t：下，相繼 地添加Eb N (1.0毫升，7.20毫莫耳）、DMAp (44毫克，〇 36〇毫 莫耳）及氯化曱烷磺醯（0.31毫升，3 %毫莫耳），並慢慢地進 行添加Msa。使溶液溫熱至室溫，歷經丨小時。15小時後， 添加飽和NaHC〇3水溶液（50毫升），接著將產物以CH2Cl2 (2 X 50毫升）萃取，並將合併之有機萃液以鹽水（5〇毫升）洗 滌，脫水乾燥（Na2S〇4)，濃縮，並藉急驟式層析純化(Bi〇tage
Horiaon -10% EtOAc/ 己烧-100% EtOAc)，而得 962 毫克(1-4)，為 油狀物（定量）。 於N2及室溫下，將NaH (95%，96毫克，3.99毫莫耳）在DMF (10毫升）合併。然後添加4-溴基吡唑（533毫克，3.63毫莫耳）， 並將混合物於室溫下攪拌。30分鐘後，添加（u)，並將溶 液加熱至95°C。2小時後，添加飽和nh4ci水溶液（5〇毫升）， 接著為EtOAc(50毫升）。使有機萃液脫水乾燥（]^23〇4)，及 濃縮，然後通過矽膠短墊片，使用50% EtOAc/己烷，而得846 毫克粗製（U)，將其直接使用於下一步驟（74%粗產率）。 將（13(846毫克，2.68毫莫耳）、（MK815毫克，3.21毫莫 耳）、[UL雙（二苯基膦基)-二環戊二烯鐵]二氣鈀（108毫克， 0.133毫莫耳）及KOAc (893毫克，9_10毫莫耳）在DMSO (10毫 103094 •125· 1358406 升，以N2滌氣10分鐘）中合併，然後使溶液溫熱至8(TC。16 小時後，使溶液經過矽藻土過濾，接著添加H20 (50毫升） 與EtOAc (50毫升）。萃取有機相，並脫水乾燥（Na2S04)，濃 縮，然後通過矽膠填充柱，使用50% EtOAc/己烷。使溶劑濃 縮，而得1.22克粗製（hi)，直接使用於下一步驟中。 將二羥基硼烷酯(hi) (4144毫克，11.4毫莫耳）、（M) (2890 毫克，7.60毫莫耳）、二氣雙（三苯膦）鈀（II) (534毫克，0.760 毫莫耳）、DME(40毫升，以N2脫氣30分鐘）及1 NNa2CO3(40 毫升，以N2脫氣30分鐘）合併，並加熱至80°C。16小時後， 使反應物冷卻至室溫，並添加EtOAc (80毫升）。使溶液經過 矽藻土過濾，然後添加水（80毫升）。分離有機層，脫水乾 燥（Na2 S04)，及濃縮。使產物藉急驟式層析純化，而得1486 毫克（M)，為黃褐色固體（36%)。 1克DOWEX 50WX2-400離子交換樹脂係經由將其以H20 (500 毫升）、1 : 1 H20/Me0H、MeOH(5 x250 毫升）、CH2C12(500 毫升）及己烷（5〇0毫升）洗滌而製成。然後，使DOWEX於真 空烘箱中，在40°C下乾燥1天。使（M)溶於MeOH中，接著 添加DOWEX (588毫克，1.096毫莫耳）。將此溶液在室溫下攪 拌2小時。然後過濾溶液，並將樹脂以MeOH (3 x200毫升） 洗滌，並拋棄洗液。接著將樹脂以3.5 MNH3/MeOH洗滌，並 收集。然後使溶液濃縮，而得374毫克〔1-10)，為膠黏固體 (78%)。 可按照下述舉例之程序以形成式(1-11)化合物。使1莫耳 當量（1迴）溶於DMF或CH2C12中，然後添加鹼（3莫耳當量）及 103094 -126- 1358406 /或偶合試劑（1.5莫耳當量）。於溶液中，添加X-R(l.l莫耳當 量），其中 X 為例如 Cl、Br ' I、OMs、COC1、CO、COOH、 乙烯或碳酸酯，且R為所要之基團，譬如於本文實例中所 示者，或類似基團。將所形成之溶液在室溫下攪拌4小時。 添加H20與EtOAc，並萃取有機相，脫水乾燥（Na2S04)，及 濃縮。粗產物可藉預備之HPLC或其他此項技藝中所習知之 方法純化，而得產物（ϋ)。 一般程序59
Pd(OH)2/C OH OH /\ (BochO/^Ny^ MeS02Cl OMs Λ MeOH/H2 55 psi V EtOH — V H HC1 Boc Et3N/DMAP — CH2C12 N Boc 2^2(52%) Μ (52%) 2^(91%) I I—NBoc 丄 2-5 N-N 2J.
V
Pd(dppf)2Ch2Cl2
KOAc/DMSO/80°C
NaH/DMF/ 110°C (98%) vP滅 〇.Β·〇 μ ArU - Pd(n)(PPh3)2a2/ M (97%) Na2C〇3/DME/85°C
3-—氮四圜醇使N-二苯甲基一氮四圜-3-醇HC1鹽（2.76 克，10.0毫莫耳）與氫氧化鈀20%Pd(乾燥為基礎）於C(400毫 克）上，在50毫升MeOH中之反應混合物，於55 psi下氫化48 小時。使反應混合物經過矽藻土墊過濾，並以MeOH充分洗 103094 -127- 1358406 蘇。使遽液於真空下，在室溫水浴下濃縮。將殘留物以醚 (3 X 30毫升）處理’並將溶劑傾析。使固體風乾，而得571毫 克HC1鹽產物M)，為白色固體（52%產率）。1 HNMR(400 MHz， DMSO-d6) δ ppm 3.33 (s, 1H) 3.63-3.80 (m, 2H) 3.93-4.09 (m, 2H) 4.40-4.58 (m, 1H) 6.18 (d, J = 6.32 Hz, 1H). 3-¾基一 II四圜-1-羧酸第三-丁酯QJ):於化合物（2=2) (570 毫克’ 5.20毫莫耳）在1〇毫升Et〇H中之冷（〇它浴液）經攪拌溶 液内’添加Ε4Ν(1.8毫升，丨3,0毫莫耳）與二碳酸二-第三·丁 酷（1.702克’ 7.38毫莫耳）。將所形成之透明溶液混合物於室 溫下攪拌過夜。使反應混合物藉真空濃縮。使殘留物在 EtOAc (200毫升）與〇.5 N檸檬酸溶液（3〇毫升）、鹽水（3〇毫升） 之間分配。使有機層脫水乾燥，然後藉真空濃縮， 而得899毫克(2d)，為透明油（52%)。iHNMR(4〇〇MHz，氣仿七) δ ppm 1.42 (s, 9H) 3.78 (dd, J = 9.47, 4.42 Hz, 2H) 4.13 (dd, J = 9.35, 6.57 Hz, 2H) 4.49-4.63 (m, 1H). 3-曱烷磺醯氧基-一氮四圜-i_羧酸第三·丁酯（μ):於化合 物（2=2)(466毫克；2.69毫莫耳）與Et3N(0.75毫升；5.38毫莫耳） 及4-(二甲胺基）-吡啶（33毫克，〇 269毫莫耳）在1〇毫升CH2Cl2 中之溶液内，在〇t下，添加氣化曱烷磺醯（〇 25毫升，3 23 毫莫耳）。將所形成之褐色溶液混合物在〇。^至室溫下授袢 過夜。以NaHC〇3使反應混合物淬滅，然後於CH2cl2(2〇〇毫升） 與飽和NaHC〇3溶液（50毫升）之間作分液處理。使有機層脫 水乾燥（Na2 SO4) ’接著經過矽膠墊過濾，以己烷：Et〇Ac/1 : 1溶離；使濾液藉真空濃縮，而得614毫克（L幻，為黃色油 103094 •128· 1358406 (91% 產率）。1 HNMR(400 MHz，氯仿-d) 5 ppm 1.43 (s，9H) 3.05 (s， 3H) 4.08 (dd, J = 10.36,4.29 Hz, 2H) 4.26 (dd, J = l〇-36, 6.82 Hz, 2H) 5.11-5.26 (m, 1H). 1-(3—氮四圜-1-缓酸第三-丁酯）-4-漠基吡唑:於5毫升 微波管件中裝填化合物（^)(304毫克，1.21毫莫耳）；4-溴基 吡唑’ 178毫克，1_21毫莫耳）及礦油中之60%NaH(73毫 克’ 1.82毫莫耳）與2毫升DMF。使所形成之混合物於11(TC 下微波30分鐘。使反應混合物於Et〇Ac (200毫升）與飽和 NaHC〇3溶液(2x50毫升）；鹽水（50毫升）之間作分液處理。使 有機層脫水乾燥（Na2S04)，然後藉真空濃縮，而得360毫克 ’ 為黃色油（98%)。WNMRGOOMH^DMSO-dG) 3ppmi.36-1.43 (m, 9H) 4.08 (s, 2H) 4.18-4.31 (m, 2H) 5.12-5.22 (m, 1H) 7.67 (s, 1H) 8.14 (s, 1H). 3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1，3-二酮基硼伍圜-2-基）_ih-吡唑-i_基]一 氮四圜-1-羧酸第三-丁酯（M):將化合物（^) (225毫克，〇 74 毫莫耳）及雙（品吶可酸酯）二硼（U，227毫克，0.89毫莫耳） 與KOAC (247毫克，2.52毫莫耳）在3毫升DMSO中之反應混合 物，以Ν2滌氣is分鐘，然後添加pdCL (dppf)2 ch2 Cl2 (3〇毫克， 2.52宅莫耳）。將所形成之混合物於80°C及N2下攪拌過夜。 在使其冷卻至室溫後，使混合物經過矽藻土墊過濾，並以 EtOAc充分洗滌。將濾液以H2〇(2x5〇毫升）、鹽水（5〇毫升） 萃取。使有機層脫水乾燥（NasSO4)，然後藉真空濃縮。接著 使殘留物經過矽膠墊過濾，以己烷：Et〇Ac/3: 2溶離β使濾 液藉真空濃縮，而得250毫克（Μ)，為透明油（97%產率）。 •129- 103094
1358406 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) 6 ppm 1.18-1.27 (m，9H) 1.28-1.34 (m, 6H) 1.41-1.49 (m, 6H) 4.22-4.33 (m, 2H) 4.36 (t, J = 8.59 Hz, 2H) 4.98-5.13 (m, 1H) 7.83 (s, 2H). 3-(4-{6-胺基-5-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]p比咬-3-基 吡唑-1-基）一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯(2-10):將化合物（23) (459毫克；1.31毫莫耳）與3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]-5-碘基吡啶-2-胺（2=2) (374毫克；0.88毫莫耳）在13毫升無水乙二 醇二甲基醚(DME)中之反應混合物，以N2滌氣15分鐘，然後 添加Pd(II) (PPh3)2Cl2(46毫克，0.07毫莫耳），並持續以N2再滌 氣15分鐘。在以N2滌氣15分鐘後，添加另一份l.〇NNa2C03 溶液（3.9毫升；3.9毫莫耳）。將所形成之混合物於85°C及N2 下攪拌過夜。使反應混合物經過矽藻土墊過濾，並以MeOH 充分洗滌。使濾液藉真空濃縮。使殘留物於EtOAc (200毫升） 與飽和NaHC03溶液(2 X 50毫升）；鹽水（50毫升）之間作分液處 理。使有機層脫水乾燥（Na2S04)，然後藉真空濃縮。使殘留 物藉由 Biotage 系統（25M，100%CH2C12 ; 100%CH2C12 至 90% CH2 CL與10% MeOH)純化，收集所要之溶離份，而得421毫克 ，為褐色油脂（92%產率）。^NMRGOOMHz，氣仿-d) 5 ppm 1.17-1.26 (m, 9H) 1.80-1.87 (m, 3H) 4.04-4.18 (m, 2H) 4.20-4.33 (m, 2 H) 4.34-4.41 (m, 1H) 4.79 (s, 2H) 5.02 (d, J = 7.58 Hz, 1H) 7.04 (t, J = 8.46 Hz, 1H) 7.33-7.41 (m, 1H) 7.44-7.52 (m, 1H) 7.53-7.58 (m, 1H) 7.59-7.65 (m，1H) 7.72-7.78 (m，1H);對 C2 4 H2 6 Cl2 FN5 03 (M+H)之 LCMS 計算 值523,實測值523. 5-(1-—氮四園-3-基-1H-吡唑-4-基）-3-[l-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙 103094 -130- 1358406 氧基> 比啶-2-胺Qzli):將化合物（_)(421毫克；0.81毫莫耳） 與二氧陸圜中之4.0MHC1(2.0毫升；8.1毫莫耳）在5毫升 CH2C12中之反應混合物，於室溫下攪拌2.0小時《使反應混 合物藉真空濃縮。將殘留物以EtOAc處理。將已沉澱之固體 濾出，並以EtOAc、己烷充分洗滌，然後在真空下乾燥，而 得275毫克Qiil)，為HC1鹽之砂色固體（81%產率）。iHNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.79-1.89 (m, 3H) 3.56 (s, 1H) 4.35 (s, 4H) 5.40 (s, 1H) 6.23 (d, J = 6.57 Hz, 2H) 7.09 (s, 1H) 7.40-7.54 (m, 1H) 7.59 (dd, J = 8.84, 5.05 Hz, 1H) 7.73-7.83 (m, 1H) 7.86 (s, 1H) 8.12 (s, 1H) 9.20 (s, 1H).對(：丨 9氏 8 Cl2 FN5 Ο (M+H)之 LCMS 計算值 423,實測值 423. 式.2-12_化合物可藉由下述舉例之程序製成：於化合物 QiU) (1.0當量）與Et3N (2.0當量）在2.0毫升DMF中之反應混合 物，在室溫下，添加烷基溴化物（1.1當量）。將所形成之混 合物於N2及室溫下攪拌過夜。使反應混合物於EtOAc(200毫 升）與飽和NaHC03溶液（2 X 50毫升）、鹽水（50毫升）之間作分 液處理。使有機層脫水乾燥（Na2S04)，然後藉真空濃縮。使 殘留物藉由 Dionex 系統（5% 至 95% MeCN : Η2 Ο w 0.1% HOAc 緩 衝劑）純化，收集所要之溶離份而得(2-12)。 或者，式化合物可藉由下述舉例之程序製成：於烷 基胺（1.0當量）與iPi"2EtN(二異丙基乙胺）(3.0當量）在2.0毫升 DMF中之反應溶液内，添加HATU(1.5當量）。於攪拌3〇分鐘 後’添加化合物（2JJJ (1.0當量）。將所形成之混合物於室溫 下擾拌過夜。使反應混合物於EtOAc (200毫升）與飽和 NaHC〇3溶液(2 X 50毫升）及鹽水（50毫升）之間作分液處理。 103094 -131 -
1358406 使有機層脫水乾燥（Na2S04)，及藉真空濃縮。使殘留物藉由 Dionex 系統（5% 至 95% McCN : H20 w 0.1% HOAc)純化，收集所 要之產物，而得(2-12)。 一般程序60 : "NBoc
MqSOI cr
NaH/DMSO 3*1 i^^NBoc * 3-3 Ω ^ OH I (IJ V^NBoc
W-C\ NH2 3^(69%) OH N-广
NaH/DMF/ 90°C
OH
Pd(n)(PPh3)2Cl2/ Na2C〇3/DME/85°C
k^NBoc 4MHC1/二氧陸囿 Ν ΝΗ2 CH2C12
Cl CH故: Μ (89%) Ν*Ν
Ν ΝΗΖ 3£7(63%) Μ (68%)
1-氧-6-氮螺[2.5]辛烷-6-羧酸第三丁酯Q^):二甲基硫鑌鹽 甲基化物之溶液係於N2下製自NaH在礦油中之60%分散液 (440毫克；11.0毫莫耳）與5毫升無水DMSO中之碘化三甲基 硫鑌（2.421克；11.0毫莫耳）。逐滴添加另一份l-Boc-4-酮基-1-六氫吡啶羧睃（ϋ，1.993克；10.0毫莫耳）在5毫升DMSO中 之溶液。將所形成之混合物於55°C下攪拌6小時。將已冷卻 之反應混合物倒入冰-H20中，並以EtOAc(2x200毫升）萃取。 將合併之有機層以H20 (50毫升）、鹽水（50毫升）洗滌，然後 脫水乾燥（Na2 S04)，接著藉真空濃縮，而得1.4791克（^)， 為黃色油（69% 產率）。1HNMR(400MHz，氣仿-d) ά ppm 1.37-1.52 (m, 11H) 1.71-1.84 (m, 2H) 2.63-2.72 (m, 2H) 3.35-3.49 (m, 2H) 3.62-3.78 103094 -132- 1358406 (m, 2H). 4-羥基-4-{[4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）-1Η-吡唑 -1-基]甲基}六氫p比咬-1-羧酸第三·丁酯(3-4):將化合物QzZ) (214毫克；1·〇毫莫耳）及4_(4,4,5,5_四甲基_ι，3,2-二氧硼伍圜-2-基）-1Η-吡唑(H，194毫克；1.0毫莫耳）與NaH在礦油中之60% 分散液(60毫克；1.5毫莫耳）在3毫升DMF中之反應混合物， 於90°C下攪拌3小時。使反應混合物於EtOAc (200毫升）與飽 和NaHC〇3溶液（50毫升）及鹽水（5〇毫升）之間作分液處理。使 有機層脫水乾燥（Na2S04)，及藉真空濃縮，而得361毫克 (Id)，為黃色油脂（89%產率）。^NMRGOOMHz，氣仿-d) 5 ppm 1.21-1.34 (m, 12H) 1.39-1.50 (m, 9H) 1.56-1.78 (m, 4H) 3.14 (s, 2H) 3.72-3.91 (m, J = 32.34 Hz, 2H) 4.05 (s, 2H) 7.65 (s, 1H) 7.80 (s, 1H) 8.00 (s, 1H). 對(：2〇玛4 8]^〇5(]\4+11)之1^]^計算值4〇8，實測值4〇8.扭>0：純 度 85%. 4-[(4-{6-胺基-5-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]峨啶_3·基卜m_ 峨唑-1-基）甲基]-4-經基六氫吡啶-1-羧酸第三_丁酯Q^):將化 合物（M) (361毫克；0.89毫莫耳）與3-[1-(2,6-二氯_3_氟苯基)乙 氧基]-5-硪基吡啶-2-胺（M) (378毫克；〇_89毫莫耳）在9 〇毫升 無水乙一醇一甲基醚（DME)中之反應混合物，以叫蘇氣μ 分鐘’然後添加Pd(II)(PPh3)2Cl2(32毫克，〇.05毫莫耳），並持 續以N2再蘇氣15分鐘。在以N2滌氣15分鐘後，添加另一份 l.ONN^CO3溶液（3.9毫升；3.9毫莫耳）。將所形成之混合物 於85°C及N2下攪拌過夜》使反應混合物經過矽藻土塾過遽， 並以MeOH充分洗滌《使濾液藉真空濃縮。使殘留物於 103094 -133 - 1358406
EtOAc (200毫升）與飽和NaHC03溶液(2 x 50毫升）、鹽水(50毫 升）之間作分液處理。使有機層脫水乾燥（Na2S04)，然後藉 真空濃縮。使殘留物藉由Dionex系統（25%至95% MeCN : H2 〇 w 0.1% HOAc緩衝劑）純化，收集所要之溶離份，而得147 毫克（M)，為白色固體（28% 產率）。1 H NMR (4〇0 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34-1.39 (m, 9H) 1.70-1.77 (m, 2H) 1.79 (d, J = 6.57 Hz, 3H) 3.06 (d, J = 12.63 Hz, 2H) 3.62 (s, 2H) 4.03 (s, 2H) 4.79 (s, 1H) 5.66 (s, 2H) 6.08 (d, J = 6.82 Hz, 1H) 6.86 (d, J = 1.52 Hz, 1H) 7.44 (t, J = 8.72 Hz, 1H) 7.51-7.58 (m, 2H) 7.58-7.65 (m, 2H) 7.73 (d, J = 1.52 Hz, 1H) 7.78 (s, 1H). 對 C27H32C12 ；FN504(M+H)之 LCMS 計算值 581，實測值 581. HPLC 純度87%. 4_[(4-{6-胺基-5-[l-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基]p比咬-3-基}-1Η· Ρ比。坐 -1-基）甲基]六氫吡啶-4-醇（Μ):將化合物（Μ) (145毫克； 0.25毫莫耳）與二氧陸圜中之4.0 M HC1 (2.0毫升；8.1毫莫耳） 在5毫升CH2C12中之反應混合物，於室溫下攪拌2.0小時。使 反應混合物藉真空濃縮。使殘留物藉由Dionex系統（5%至 95°/〇 MeCN : H2 O w 0_ 1% HOAc緩衝劑）純化，收集所要之容離 份，而得76毫克（M)，為黃色油脂（63%產率）。iHNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41-1.55 (m, 2Η) 1.59-1.71 (m5 2Η) 1.81 (d, J = 6.57 Hz, 3H) 2.88-3.00 (m, 2H) 3.02-3.14 (m, 2H) 4.08 (s, 2H) 5.17 (s, 2H) 6.14-6.27 (m, J = 6.57 Hz, 1H) 7.05 (s, 1H) 7.40-7.49 (m, J = 8.72, 8.72 Hz, 1H) 7.51-7.60 (m, J = 9.09, 4.80 Hz, 1H) 7.63 (s, 1H) 7.76 (s, 1H)7.91 (s，1H) 8.51 (s，1H) 8.81 (s，1H).對 C22H24C12FN502(M+H)之 LCMS 計 算值 481，實測值 481.HPLC 純度 98%.分析（C22H24C12FN502x 103094 •134· 1358406 2.2HOAcx2.3H2 O) C, Η, N. 一般程序61 :
PdCdppfJjCl^Clj 4^3 (74%) KOAc/DMSO/SO^C l nn^^〇'CH3V ^ Br _ V σΒ*ο *从 44(98%) Ο ch3
4-5
•0 2N NaOH
Pd(n)(PPh3)2Cl2/ Na2C〇3/DME/85°C 9 CH.
广N
MeOH NH2 CHa
rN
4-7 (92%) N NH2
P 8 4-
OH 2-[(4-溴基-1H-吡唑-1-基）甲基]環丙烷羧酸乙酯（4zl):於2-(羥 甲基）環丙烷羧酸乙酯（4二i) (577毫克；4.0毫莫耳）與Et3N (1.1 毫升；8.0毫莫耳）及DMAP (49毫克；0.4毫莫耳）在12毫升 CH2C12中之反應溶液内，在0°C下，添加氣化曱烷磺醯（0.4 毫升；4.8毫莫耳）。將所形成之褐色懸浮混合物在0°C至室 溫及N2下攪拌過夜。以NaHC03使反應混合物淬滅，然後於 CH2C12(200毫升）與飽和NaHC03溶液(50毫升）、鹽水(50毫升） 之間作分液處理。使有機層脫水乾燥（Na2S04)，然後經過矽 103094 •135- 1358406 膠墊過濾，以己烷：EtOAc/l : 1溶離。使濾液藉真空濃縮， 而得880毫克2-{[(曱磺醯基）氧基]甲基}環丙烷羧酸乙酯，為 黃色油（99% 產率）。iHNMR(400 MHz,氣仿-d) 5 ppm 0.91-1.02 (m, 1H) 1.26 (q, J = 6.99 Hz, 3H) 1.29-1.36 (m, 1H) 1.63-1.74 (m, 1H) 1.79-1.92 (m, 1H) 3.02 (s, 3H) 3.99-4.24 (m, 4H). 使2-{[(曱磺醯基）氧基]曱基}環丙烷羧酸乙酯（880毫克；4.0 毫莫耳）、4-溴基说°坐(4-2，588毫克’ 4.0毫莫耳）及礦油中 之60% NaH (240毫克，6_0毫莫耳）與3,0毫升DMF之反應混合 物形成。將所形成之混合物於90°C及N2下授拌四小時《使 反應混合物於EtOAc (200毫升）與飽和NaHC03溶液（2 X 50毫 升）、鹽水（50毫升）之間作分液處理。使有機層脫水乾燥 (NadOJ ’然後藉真空濃縮，而得812毫克(43)，為黃色油 (74%)。1 H NMR (400 MHz，氣仿-d) 6 ppm 〇_85 (dd，J = 7.96, 3.16 Hz， 1H) 0.88-0.98 (m, 1H) 1.18-1.29 (m, 3H) 1.56-1.71 (m, 1H) 1.79-1.94 (m, 1H) 3.96-4.08 (m, 2H) 4.07-4.17 (m, 2H) 7.45 (d, J = 3.79 Hz, 2H). 對 C! 〇 氏 3 BrN2 02 (M+H)之 LCMS 計算值 274,實測值 274. HPLC 純 度 95%. 2-{[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3·二酮基硼伍圜_2·基）·1Η_吡唑j•基] 甲基}環丙烷羧酸乙酯:將化合物（4^1) (812毫克，2.97毫 莫耳）及雙（品吶可酸酯）二硼（906毫克，3.57毫莫耳）與KOAc (991毫克，10.10毫莫耳）在1〇 〇毫升DMS〇中之反應混合物， 以N2滌氣15分鐘，然後添加PdCi2 (dpp〇2 CH2 cl2 (122毫克，〇 15 毫莫耳）。將所形成之混合物於8〇°c及n2下攪拌過夜。在冷 卻至室溫後，使混合物經過矽藻土墊過濾，並以Et〇Ac充分 103094 •136· 1358406
洗滌。將濾液以(2 χ 50毫升）、鹽水（5〇毫升）萃取。使有 機層脫水乾燥（NaaSO4)，然後藉真空濃縮。然後使殘留物經 過石夕膠塾過濾，並以己烧：EtOAc/3 : 1溶離。使滤液藉真空 濃縮，而得945毫克（^4) ’為黃色油（98%產率）。1 η NMR (400 ΜΗζ，氯仿-d) 5 ppm 0.85 (dd，J = 7.83, 3.03 Ηζ，1Η) 0.90-0.96 (m， 1H) 1.20-1.24 (m, 3H) 1.29-1.34 (m, 12H) 1.62-1.71 (m, 1H) 1.84-1.97 (m, 1H) 3.96-4.07 (m, 1H) 4.06-4.14 (m, 2H) 4.15-4.23 (m, J = 14.27, 6.44 Hz, 1H) 7.73 (s, 1H) 7.77 (s, 1H). 2-[(4-{6-胺基-5-[l-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基]p比咬_3_基卜 叶b »坐-1-基）甲基]環丙烷羧酸乙酯(4-6):將化合物(4-4) (643毫 克’ 2.01毫莫耳）與3-[1-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基]_5·峨基p比啶 -2-胺（4zi) (572毫克；1J4毫莫耳）在20.0毫升無水乙二醇二曱 基醚（DME)中之反應混合物，以n2滌氣15分鐘，然後添加 Pd(II) (PPI13 h (¾ (71毫克，〇_1毫莫耳），並持續以％再滌氣15 分鐘。在以&滌氣15分鐘後，添加另一份丨〇 n Na2 C03溶液 (6.0毫升，6.0毫莫耳）^將所形成之混合物於85。〇及％下授 拌過仪。使反應混合物經過妙藻土塾過滤，並以Me〇H充分 洗滌。使濾液藉真空濃縮。使殘留物於Et〇Ac(2〇〇毫升）與飽 和NaHC〇3溶液（2 X 50毫升）、鹽水（5〇毫升）之間作分液處理。 使有機層脫水乾燥（Na2 S〇4 )，然後藉真空濃縮。使殘留物藉 由 Biotage 系統（25 M CH2C12 100〇/〇 ; CH2C12 100% 至 90% CH2C12 : 10% MeOH)純化，收集所要之溶離份，而得6〇〇毫克座❾，為 褐色油脂（91% 產率）。111灿111(400廳4〇1^0-(16)(5??111〇.96- 1.10 (m, 2H) 1.15 (t, J = 7.07 Hz, 2H) 1.74 (s, 3H) 1.79 (d, J = 6.57 Hz, 3H) 103094 -137- 1358406 3.95-4.14 (m, 4H) 5.66 (s, 2H) 6.08 (d, J = 6.57 Hz, 1H) 6.88 (s, 1H) 7.43 (t, J = 8.72 Hz, lil) 7.49-7.62 (m, 2H) 7.73 (s, 1H) 7.88 (s, 1H). 對 C2 3 H2 3 Cl2 FN4 03 (M+H)之 LCMS 計算值 494,實測值 494. HPLC 純度95%. 2-[(4-{6-胺基-5-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]吡啶-3-基}-1Η-吡唑-1-基）甲基]環丙烷羧酸(仝刀：於化合物（生名)（377毫克， 0_76毫莫耳）在5_0毫升MeOH中之反應溶液内，在室溫及n2 下，添加另一份2.0NNaOH(2)(1.5毫升，3.04毫莫耳）之溶液。 將所形成之混合物於80°C下攪拌3小時《使反應混合物藉真 空濃縮，以移除大部份MeOH，並藉由2 M HC1酸化至pH 4.0。 將混合物以CH2C12(2 x200毫升）萃取；將有機層以鹽水（5〇毫 升）洗滌’並脫水乾燥（Na2 S04)，及藉真空濃縮，而得324 毫克(4z2)，為黃色固體。（92%產率）。4^111(400廳2,〇]^0-d6) (5 ppm 0.92-1.04 (m, 2H) 1.57-1.72 (m, 2H) 1.76-1.90 (m5 3H) 3.98-4.18 (m, 2H) 6.46 (s, 2H) 6.89-7.02 (m, 1H) 7.29-7.52 (m, 2H) 7.52-7.63 (m, 2H) 7.73 (d, J = 1.52 Hz, 1H) 7.94 (s, 1H) 12.19 (s, 1H).
對 C21 9 C12FN4 03 (M-H)之 LCMS 計算值 463,實測值 463. HPLC 純度87%. 2-[(4-{6-胺基-5-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]p比σ定_3_基卜ih_ 吡唑-1-基）曱基]-N-甲基環丙烷羧醯胺（以）(R = Me > R' = H)： 於(土2) (1·〇當量）與iPi^EtN (2.0當量）在l.o毫升DMF中之反應 溶液内，添加HATU (1.5當量）。於攪拌30分鐘後，添加烷基 胺（1.1當量）。將所形成之混合物於室溫下攪拌過夜。使反 應混合物於EtOAc (200毫升）與飽和NaHC〇3溶液（2 χ 5〇毫升） 103094 -138· 1358406 及鹽水（50毫升）之間作分液處理。使有機層脫水乾燥 (Na2S04)，及藉真空濃縮。藉由在EtOAc (200毫升）與飽和 NaHC03溶液（50毫升）及鹽水（50毫升）之間分配，使試樣自由 鹼化。使有機層脫水乾燥（Na2S04)，及藉真空濃縮。將殘留 物以1.0毫升Η2 Ο處理，並凍乾，而得（M)。
於臭基-3-[(R)-l-(2,6-二鼠-3-氣苯基）-乙氧基]-ρ比π定-2-基胺 (12.83克，33.76毫莫耳）在無水DMF (100毫升）中之溶液内， 添加二碳酸二-第三-丁酯（21.25克，197.35毫莫耳）與4-二曱胺 基吡啶（0.793克，6.49毫莫耳）。將反應物於環境溫度及氮氣 下攪拌18小時。於混合物中，添加飽和NaHC03溶液（300毫 103094 -139-
1358406 升）’並以EtOAc (3 x 25〇毫升）萃取。將合併之萃液以水（5 x loo 毫升）、飽和NaHC03及鹽水洗滌，然後以Na2 S04脫水乾燥。 在過濾、蒸發及高真空乾燥後，獲得二-boc保護之5-溴基 -3-[(R)-l-(2,6-二氯-3-氣苯基）-乙氧基]-p比咬-2-基胺，為灰白色 泡沫固體（19.59 克，100% 產率）》hNMR^DMSO-c^jOOMHz) 5 8.18 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.48 (t, 1H), 6.25 (q, 1H), 1.75 (d, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.19 (s, 9H). 於二-boc保護之5-溴基-3-[(R)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基]· p比咬-2-基胺（19.58克’ 33.76毫莫耳）在DMSO (68毫升）中之溶 液内’添加酷酸鉀（11.26克，114.78毫莫耳）與雙（品响可基） 二硼（10.29克，40.51毫莫耳）。使混合物脫氣，並裝填氮三 次，然後添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.38克，1.69毫莫耳）。使反 應混合物脫氣，並裝填氮三次，接著於80。(：油浴下，在氮 氣下攪拌12小時。使反應物冷卻至環境溫度，以醋酸乙酯 稀釋（100毫升）’並經過以醋酸乙酯洗滌過之矽藻土塾過 濾。將合併之醋酸乙酯溶液（700毫升）以水（5 X 1〇〇毫升）、鹽 水（100毫升）洗滌，並以Nas S04脫水乾燥。在過濾與濃縮後， 使殘留物於矽膠管柱上純化，以EtOAc/己烷（0°/❶-50%)溶離， 提供二-boc保護之3-[(R)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基]_5_ (4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-吡啶-2-基胺，為泡沫固 體（20.59 克 ’ 97% 產率）。1 HNMR (DMSO-d6，400 MHz) d 8·20 (d， 1Η), 7.70 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.47 (t, 1H), 6.20 (q, 1H), 1.73 (d, 3H), 1.50-1.13(m, 30H). 於二-boc保護之3-[(R)-l-(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙氧基]_5_ 103094 -140- ⑧ 1358406 (4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧棚伍圜-2-基）-p比咬-2-基胺（20.34克， 32.42毫莫耳）在CH2 (¾ (80毫升）中之溶液内，添加二氧陸園 中之無水HC1(4N，40.5毫升，162毫莫耳）溶液。將反應溶 液於40°C油浴下，在氮氣下攪拌12小時。使反應混合物冷 卻至環境溫度，以EtOAc (400毫升）稀釋，然後小心但迅速地 以飽和NaHC〇3洗滌，直到水層為鹼性（pH>8)。將有機層以 鹽水洗蘇’並以Na〗S〇4脫水乾燥。在過渡、蒸發及高真空 乾燥後，獲得3-[(R)-l-(2,6-二氯-3·氟苯基）-乙氧基]_5_(4,4,5,5_四 曱基-[1,3,2]二氧硼伍園-2-基）-吡啶-2-基胺，為灰白色泡沐固 體（13.48 克，97% 產率）。iHNMRpMSO-d^OOMHz) 5 8.01 (d， IH) , 7.27 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.12 (q, 1H), 5.08 (bs, 2H), 1.81 (d, 3H), 1.30 (s, 6H), 1.28 (s, 6H). 於3-[(R)-l-(2,6- 一氣-3-氟本基）-乙氧基]_5_(4,4,5,5_四曱基 -[1，3,2]二氧棚伍圜-2-基）-p比咬_2·基胺（4.27ΐι克，ι〇·〇毫莫耳） 與4·(4·溴比唑小基）_六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯（參閱程序 II) (3.9628克’ 12.0毫莫耳）在DME (40毫升）中之經擾拌溶液 内，添加Naz CO3 (3.1787克，30.0毫莫耳）在水（1〇毫升）中之溶 液。使溶液脫氣，並裝填氮三次。於此溶液中，添加 Pd(PPh3 )2 Cl2 (351宅克，0.50宅莫耳）。使反應溶液脫氣，並再 裝填氮三次。將反應溶液於87。(：油浴下攪拌約16小時（或直 到硼烷品吶可酯被消耗為止），冷卻至環境溫度，並以 EtOAc (200毫升）稀釋。使反應混合物經過矽藻土塾過渡，並 以EtOAc洗滌。將EtOAc溶液以鹽水洗滌，以Ν々3〇4脫水乾 燥，及濃縮。使粗產物於矽膠管柱上純化，以Et〇Ac/己烧 103094 • 141 - 1358406 系統（0°/〇EtOAc 至 100% EtOAc)溶離，而得 4-(4-(6-胺基-5-[(R)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙乳基]-p比咬-3-基}-ρ比唾-1-基）-六氫p比咬 -1-羧酸第三-丁酯（3.4167克，65%產率，~95%純度），具有Rf 為 0.15 (50% EtOAc/ 己烷）。MS m/e 550 (M+l)+.
於 4-(4-{6-胺基-5-[(R)-l-(2,6-二氯-3-1 苯基）-乙氧基]-P比咬-3-基}-吡唑-1-基）-六氫吡啶小羧酸第三-丁酯（566.7毫克，1.03毫 莫耳）在曱醇（5毫升）或二氣甲烷（30毫升）中之溶液内，添加 4NHC1/二氧陸圜（15毫升）。將溶液攪拌約1小時，或直到去 除保護完成為止。蒸發溶劑，並使殘留物溶於曱醇中，及 於逆相C-18預備之HPLC上純化，以具有0.1%醋酸之乙腈/ 水，從5%至30%，以線性梯度溶離。於凍乾後，獲得 3-[(R)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基]-5-(1-六氫叶b咬-4-基-ΙΗ-ρ比 唑-4-基）-吡啶-2-基胺醋酸鹽，為白色固體（410毫克，78%產 率，100%HPLC 純度，96.4%ee)。iHNMRpMSO-c^JOOMHz)
δ 7.84 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.37 (t, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.02 (q, 1H), 5.57 (bs, 2H), 4.09 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.73 (d, 3H), 1.70 (m, 2H). MS m/e 450 (M+l)+. 一般裎庠63 :
在作成HC1鹽之3-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙氧基]-5-(1-六氫 103094 .142- (B) 1358406 吡啶·4_基-1H-吡唑-4-基）-峨啶·2·基胺（程序6) (15〇毫克，〇 288 毫莫耳）於CH2 (¾ (2毫升）中之懸浮液内，添加ν% (〇 121毫 升，0.863毫莫耳），並在室溫下攪拌3〇分鐘。使反應物冷卻 至0C，並添加醋酸氣羰基甲酯，及在室溫下攪拌丨小時。 藉LC-MS監測反應，並在完全轉化成所要之產物後，添加 水（2毫升）。將反應物以EtOAc(4x 10毫升）萃取，以Na2S〇4 脫水乾燥，及濃縮，而得定量產率之醋酸2_[4_(4-{6-胺基 -5-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基）_乙氧基]-吡啶士基}_吡哇_ι_基）·六氫 p比咬-1-基]-2-酮基-乙g旨（164毫克，定量）。 於醋酸2-[4-(4-{6-胺基-5-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙氧基p比啶 -3-基}-0比°坐-1-基）-六風p比咬-1-基]-2-嗣基-乙g旨（164毫克，0.298 毫莫耳）在MeOH (4毫升）中之溶液内，添加已溶於1毫升水 中之LiOH (7毫克’ 0.298毫莫耳）。將反應物在室溫下擾拌3〇 分鐘’其中LC-MS顯示完全轉化成i-[4-(4-{6-胺基-5-[l-(2,6-二 鼠-3-氟本基）-乙氧基]-P比β定_3_基ρ比β坐_ι_基）_六氫？比。定_ι_ 基]-2-經基-乙酮》使產物於逆相C-18預備之HPLC上純化，以 具有0.1%醋酸之乙腈/水，從10%至40%溶離。 一般程序64 :
使具有攪拌棒之100毫升燒瓶在烘箱中乾燥，並於乾燥氮 103094 -143 - 1358406 大氣中冷卻。將燒瓶裝上橡膠注射器罩蓋。使燒瓶於氮氣 下浸沒在冰水浴中’並引進1.6毫升（1.6毫莫耳）10 μ硼烷在 THF中之溶液。然後，引進無水thf (lo毫升）中之2_(4_{5_胺 基-6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙氧基]-吡畊_2_基}_吡唑小基）_2_ 甲基-丙酸（程序5)(0.1克’ 0.221毫莫耳）。將所形成之混合物 於環境溫度及氮氣下攪拌5小時，並慢慢添加6nHC1(1.1毫 升）’接著引進H20(1.1毫升）與MeOH(7.4毫升）。將反應混合 物持續攪拌過夜。在真空中蒸發大部份溶劑，然後使用1 N NaOH溶液，以調整pH至11。添加水，並將溶液以EtOAc (3 X 30 毫升）萃取，及以Na2S04脫水乾燥》在過濾與濃縮後，使粗 產物以逆相預備HPLC純化，以含有0.1%醋酸之乙腈/水，從 10°/〇至60%溶離。於純溶離份凍乾後，獲得醋酸2-(4-{6-胺基 -5-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基）-2-甲 基-丙-1-醇酯，為白色固體（21毫克，22%產率）。 一般程戽65 ：
於4_羥基-六氫吡啶小羧酸第三-丁酯（7.94克’ 39.45毫莫耳） 103094 -144- 1358406 在CH2C12(100毫升）中，已冷卻至ot之經攪拌溶液内慢慢 添加NEt3(5_54毫升，39.45毫莫耳），接著為氯化f烷磺醯（3〇6 毫升，39.45毫莫耳）與DMAP(48毫克，〇_39毫莫耳）。將混合 物於室溫下搜拌過夜。於混合物中，添加水（30毫升）^以 CH2C12(3x30毫升）萃取，接著脫水乾燥，並在真空 中移除溶劑’獲得4-甲烧績醯氧基-六氫吡啶·羧酸第三_丁 S旨為白色固體（11.00 克，>99%產率）。iHNMR(CDC13,400MHz) δ 4.89 (m, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.46 (s, 9H). 於4-溴比嗤（10.44克，71.03毫莫耳）在無水DMF (96毫升） 中，已冷卻至0°C之經攪拌溶液内，慢慢添加NaH(60%，在 礦油中）（3.13克，78.133毫莫耳）。將溶液在〇°c下攪拌1小時。 慢慢添加4-甲烧續醯氧基_六氩吡啶小羧酸第三_丁酯（19 82 克’ 71.03毫莫耳）’並將反應物加熱至過夜，或直到 藉由NMR传知p比唾被消耗為止。使反應物冷卻至室溫，並 添加水（2〇毫升），接著以Et0Ac萃取。將合併之萃液以飽和 NaCl水溶液（4 X 20毫升）洗滌，以Na2 S04脫水乾燥及濃縮， 而得4-(4-溴-p比唑-1-基）·六氫吡啶小羧酸第三_丁酯，為橘色 油。將此油使用石夕膠層析純化，以Et〇Ac/己烷至25〇/〇 EtOAc/己烧溶離，提供4-(4-溴-P比唾-1-基）_六氫？比0定_1_缓g曼第 二-丁醋’為白色固體（10.55克，45%產率），具有Rf= 0.4 (250/〇 EtOAc/己烧，使用峨作為著色料）。1 H (CDCi3，4〇〇 δ 7.46 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.23 (m, 3H), 2.88 (m3 2H), 2.10 (m, 2H), 1.88 (m, 2H),1.47 (s, 9H). 103094 •145· 1358406 於4-(4-肩-峨唾·!.基)_六氯咐咬心·繞酸第三丁醋（⑽毫克， 1.515毫莫耳）在CH2Cl2(3毫升）中之溶液内，添加b㈣ 升）。將反應物在室溫下捷拌，直到LCMS顯示反應已完成。 在真空中移除溶劑’並使殘留物溶於MeOH(15毫升）中。將 溶液之PH值以氣氧化物樹脂調整至9，而得4_(4如比〇坐·L 基）-六氫p比啶。
於4-(4-溴-p比唑+基）_六氫吡啶（375毫克，163毫莫耳）在 DMF (3.26笔升）中之溶液内，添加吗㈣微升，⑹毫莫 耳），亚攪拌5分鐘。添加碘化甲烷（MeI)(1纪毫升，， 在DMF中，剛製成），並將反應物在室溫下攪拌過夜。添加 水，亚將溶液以EtOAc(4xl〇毫升）萃取。將有機溶液以鹽水 洗滌，以NasSO4脫水乾燥，濃縮，並在真空中乾燥，而得 4-(4-邊Hi•基）小曱基_六氫吡啶（251毫克，63%產率）。 一般程庠66 :
於3-[(R)-l-(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙氧基]-5-(1Η-ρ比。坐-4-基）_p比 畊-2-基胺（295毫克，0.80毫莫耳）在無水DMF (4毫升）中之溶 液内，添加NaH (60%，在礦油中，30.7毫克’ 0.80毫莫耳）。 將混合物於環境溫度及氮氣下攪拌0.5小時，然後引進4_甲 烧續醯氧基-六氫p比啶-1-羧酸第三-丁酯（223.5毫克，〇.8〇毫莫 103094 1358406 耳）。將反應混合物於氮氣下，在油浴中加熱至9〇°c，歷經 0.5小時，並冷卻至環境溫度。將水慢慢添加至混合物中， 將其以EtOAc萃取，以鹽水洗滌，並以Na2S〇4脫水乾燥。使 粗產物於矽膠管柱上純化，提供4-(4-{5-胺基-6-[(R)-1-(2,6-二氯 -3-氟苯基）-乙氧基]-峨哨 -2-基}·(»比嗤·1·基)_六氫p比咬缓酸第 三-丁酯，為白色固體（265毫克，59%產率）。 於4-(4-{5-胺基-6-[l-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基]-吡畊_2•基）_ 吡唑-1-基）-六氫吡啶-1-缓酸第三-丁酯（265毫克，〇.48毫莫耳） 在CI^Cl2中之溶液内，添加4NHC1/二氧陸圜（4毫升）。將混 合物於環境溫度下攪拌一小時。於蒸發後，使殘留物溶於 曱醇（2.5毫升）中，並於逆相C_18預備之hplc純化，以含有 0.1%醋酸之乙腈/水，使用10%_4〇%之線性梯度溶離。在束 乾後，獲得3-_-1-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基；)_5_(1•六氫吡啶 -4-基-1H-吡唑-4-基）-吡畊-2-基胺醋酸鹽，為白色固體（125毫 克，51%產率）。 一般程序67 :
將五氣化填0-(7-氮笨并三。坐小基）_ν，ν，ν',Ν’-四曱基錁(haTU) (66毫克，〇_17毫莫耳）添加至2-(4-{6-胺基-5-[1-(2,6-二氣-3-氟苯 基）-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑_1_基丙酸（69毫克，〇 16毫莫 103094 •147· 1358406 耳）、三乙胺（0.024毫升，0.17毫莫耳）及3_二曱胺基-丙胺（〇 〇22 毫升，0.17毫莫耳）在1.6毫升DMF中之溶液内。在攪拌3小 時後，使反應物藉迴轉式蒸發濃縮。使殘留物藉石夕移層析 純化，使用二氯甲烷、甲醇、氫氧化銨之梯度溶離液，獲 得2-(4-{6-胺基-5-[1_(2,6-二氯-3_氟苯基）_乙氧基比啶_3_基卜比 嗤-1-基）-N-C3-二曱胺基-丙基）_丙醯胺。⑷毫克，5〇〇/〇)。 一般程序68 :
將偶氮.二羧酸二乙酯（〇 48毫升，
3.1毫莫耳）添加至三苯膦 (_克，3Λ毫莫耳）在通（20毫升）中之吖溶液内。在搜摔 5分鐘後，添加4如比婦30毫克，2〇毫莫耳）。再授拌5 分鐘後，添加(2_經乙基)甲f胺甲基酸第三_ 丁轉45克， 毫莫耳）。使反mm並轉過夜。使反應物 冷卻至叱，及過滤。使遽液藉迴轉式蒸發濃縮。使殘留物 藉矽膠層析純化，使用二氣曱烷、 獲得[2-(4-溴-P比唾-1-基）_乙基]_甲基 毫克，87%)。 西普酸乙酯之梯度溶離液， -胺曱基酸第三-丁酯（541 一般程序69 : 103094 •148-
1358406 將氫化鈉（0.12克，4.9毫莫耳）添加至4-溴基“Η-吡唑（0.60 克，4.1毫莫耳）在DMF(1〇毫升）中之溶液内。在攪拌1〇分鐘 後，添加2-氯-丙酸曱酯在DMF中之溶液（4毫升）。在攪拌4 小時後，使反應物於醋酸乙酯與水之間作分液處理。分離 液相，並將水相以醋酸乙酯萃取。使合併之有機相以MgS〇4 脫水乾燥，及藉迴轉式蒸發濃縮。使殘留物藉石夕膠層析純 化’使用醋酸乙酯與己烷之梯度溶離液，獲得2_(4_溴^比唑 -1-基）-丙酸曱酯（733毫克，77%)。 一般裎庠70 :
將LiOH(34毫克’ 1.4毫莫耳）在水（0.4毫升）中之溶液添加 至2-(4-{6-胺基-5-[l-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基]—比咬_3-基}-?比 唑-1-基）-丙酸甲酯（70毫克，0.15毫莫耳）在THF (1.5毫升）與 MeOH (0.4毫升）之混合物中之溶液内。於授拌過夜後，使反 應物於二氣曱烧與半飽和鹽水之間作分液處理。添加少量 乙醇，並將pH值以1 MHC1調整至7。分離液相，並將水相 103094 •149· ⑧ 1358406 以二氯甲烧萃取。使合併之有機相以咖抑脫水乾燥，過 遽及藉迴轉式蒸發濃縮，而得2例6·胺纟邱_(2,6_二氯錢
苯基）-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑小基）丙酸（69毫克，1〇〇%)。 一般裎戽71 :
於4-(3-{6-胺基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟笨基）乙氧基p比啶·3·基卜 吡唑-1-基）-四氫吡咯_2_羧酸曱酯（1〇5毫克，0 21毫莫耳）在 THF (5毫升）十之經授择溶液内，添加thf中之2 M CH3 ΝΗ^ (1.06毫升，2.12毫莫耳），將混合物攪拌，並於55°c下加熱 18小時，LCMS確認反應已完成，移除THF，使殘留物藉預 備之HPLC純化，留下4-(4-{6-胺基-5-[l-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙 氧基]-吡啶-3-基）-吡唑-1-基）-四氫吡咯-2-羧酸甲基醯胺（30毫 克），產率28.6%。 一般程戽72 :
21>4 X = Br,I L = Br( OMs 103094 -150- 1358406 4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜_2•基）_出_吡唑_丨_羧酸第 三-丁酯（Iki):將二碳酸二-第三丁酯（7 2莫耳當量）、4_(二甲 胺基 >比咬（0.84莫耳當量）添加至4,4,5,5四甲基_2_(1H-吡唑-4_ 基）-1，3,2-二氧硼伍園（6毫莫耳）在4〇毫升DMF中之溶液内。 將反應混合物在室溫下攪拌12小時。將水添加至反應混合 物中，以使反應淬滅。然後添加Et〇Ac以萃取水溶液。使 EtOAc層以Naa SO4脫水乾燥。濾出Na2 s〇4，並使濾液蒸發， 而得褐黃色油殘留物，為化合物21-1 Π.32克；4.56毫莫耳； 76%)。iHNMRGOO MHz，氯仿 _d) 5 ppm ! 32 (s，12H) j 63 (s, 9H) 7.91 (s，1H) 8.37 (s，1H)。將殘留物用於下一步驟反應中，無需 進一步純化。 化合物Ιϋ ’以3-[1-(2,6-二氣_3_氟苯基）乙氧基]_5_(1Η•吡唑 -4-基）吡啶-2-胺（21^)之特殊實例顯示：
N-NH
將化合物Ud_(l.〇莫耳當量）添加至化合物化合物 2H，具有R取代基，而得2,6_二氯_3_氟苯基）（192毫莫耳） 在20毫升DME中之溶液内。將混合物於室溫及氮大氣下攪 拌30分鐘，然後添加二氣雙（三苯基膦基）鈀贝)（〇 〇5莫耳當 量）。將4毫升氏0中之碳酸鈉（3莫耳當量）添加至反應混合 物中，並將所形成之溶液加熱至85〇c ,歷經12小時。所使 用之#代鹼為CsF與Cs2 CO3 ’使用1或2當量之二羧基硼院 酯，及在室溫下（CsF)或80t (全部）。將水添加至反應混合 103094 -151 - 1358406 物中，以使反應泮滅。然後添加Et〇Ac (150毫升χ 2)以萃取水 溶液。使EtOAc層以Naz SO4脫水乾燥。濾出叫s〇4，並蒸發 濾液，而得深褐色油殘留物。使殘留物藉矽膠層析純化（以 醋酸乙酯中之〇~M0% MeOH溶離），而得所要之產物，化合 物 2,l-3a_(2.05 克 ’ 53.6% 產率）。i HNMR (400 MHz，氣仿-d) 5 ppm 1.60 (s, 1H) 1.84 (d, J = 6.57 Hz, 3H) 5.07 (s, 2H) 6.06 (q, J = 6.57 Hz, 1H) 6.89 (d, J = 1.77 Hz, 1H) 6.96-7.06 (m, 1H) 7.22-7.33 (m, 1H) 7.67 (s, 2H) 7.80 (d,J=1.52 Hz, 1H). 可使用下述舉例之程序以製造式化合物：將氫化鈉 (1_2莫耳當量）添加至化合物21-3 Γ0.87毫莫耳）在10毫升DMF 中之溶液内。將混合物在室溫及氮大氣下攪拌3〇分鐘，然 後添加化合物2H(1莫耳當量）^將所形成之溶液加熱至 85-90°C ’歷經12小時。將水（20毫升）添加至反應混合物中， 以使反應淬減。然後添加Et〇Ac (5〇毫升χ 2)以萃取水溶液。 使EtOAc層以Na2S04脫水乾燥。濾出Na2S〇4，並使濾液蒸發。 使殘留物藉矽膠層析純化（以己烷中之Et〇Ac溶離），而得所 要之產物，化合物21-4 ί；20'50ο/η產率）。 二般裎序73 :
22J. 22-3 L = Br，Cl，COOH，COC1，OMs,碳酸乙烯酯，醛 103094
152. 1358406
式化合物可藉由下述舉例之程序製成：將化合物 22ζ2_(1.2莫耳當量）添加炱化合物22-1 ro.24毫莫耳）與鹼（3_5 莫耳當量）及/或偶合試劑（1莫耳當量）在5毫升DMF中之溶 液内。將混合物在氮大氣下攪拌12小時。將水（2〇毫升）添 加至反應混合物中，以使反應淬滅。然後添加Et〇Ac(5〇亳 升X 2)以萃取水溶液。使EtOAc層以Na2 SO*脫水乾燥。濾出 NhSO4，並使濾液蒸發。使殘留物藉矽膠層析純化（以 CH3〇H、CI^Cl2、EtOAc及己烷溶離），而得所要之產物，化 合物22-3 〇 一般鋥序74 : 下述程序可用以製備六氫吡啶比唑么胺基吡啶衍生物。
103094
-153 - 1358406
X « Br. I
Ra-L' 23-8
4-(4-峨基-1H-吡唑-1-基）六i.吡啶-1-羧酸第三丁酯（23-la、
於4°C下’將NaH (1.2當量，0.68毫莫耳）分次添加至4-碘基 吡唑（0.57毫莫耳）在DMF (2升）中之經攪拌溶液内。將所形成 之混合物於4t：下攪拌1小時，然後添加化合物23-4 Π.1當 量’ 0.63毫莫耳）。將所形成之混合物加熱至i〇0°c，歷經12 小時。以H20使反應淬滅，並以EtOAc萃取數次。使合併之 有機層脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得橘色油。使殘留物 藉矽膠層析純化（以戊炫中之5% EtOAc溶離），而得化合物 21-L ’為白色固體（140克，66%)。 !f4-(4,4.5.5-四甲基-1,3,2-二氣硼伍園-2-某V1H-吡唑-1-基1六氫
酸第三-丁K23-1W 將雙（品吶可基）二硼（1.4當量，134克，0.52莫耳）與醋酸鉀 (4當量，H5克，1.48莫耳）相繼地添加於化合物23-la 040克， 0.37莫耳）在15升DMSO中之溶液内。將混合物以氮滌氣數 次’然後添加二氣雙（三苯基膦基）把（II) (〇.〇5當量，12.9克， 103094 -154· 1358406 0.018莫耳）。將所形成之混合物在8〇<^下加熱2小時。使反 應混合物冷卻至室溫，並經過矽藻土床過濾，及以Et〇Ac 洗滌。將濾液以飽和NaCl(500毫升X2)洗滌，以Na2S04脫水 乾燥，過濾’及濃縮《使殘留物藉矽膠層析純化（以己烷中 之5% EtOAc溶離），而得化合物23-ib，為白色固體（55克， 40%)。 將化合物㈡立(1.〇莫耳當量）添加至化合物23-lb Π.3莫耳 當量）在15毫升DME中之溶液内。將混合物以氮滌氣數次， 然後添加二氯雙（三苯基膦基）飽（H) (〇 〇5莫耳當量）。將4毫 升Η? 0中之碳酸铯（3莫耳當量）添加至反應混合物中，並將 所形成之溶液加熱至85°C，歷經12小時。將水（10毫升）添加 至反應混合物中以使反應淬滅。接著添加EtOAc (150毫升χ2) 以萃取水溶液。使Et0Ac層以Na2S〇4脫水乾燥。濾出Na2S〇4， 並蒸發渡液，而得深褐色油殘留物。使殘留物藉石夕膠層析 純化（以己烷中之75_100% Et〇Ac溶離），而得化合物23-3ai61% 產率）。 將鹽酸鹽（19當量，12毫莫耳）添加至化合物21^(〇·63毫 莫耳）在MeOH (4毫升）中之溶液内。將混合物於室溫下攪拌 12小時。蒸發溶劑，並添加H2O(10毫升）。添加飽和NaHC03 (水溶液）以中和溶液至pH7。添加醋酸乙酯（1〇〇毫升χ2)以 萃取水溶液。使合併之有機層以Na2S04脫水乾燥，過濾， 並蒸發’而得化合物23-5a，為固體殘留物（0.6毫莫耳，95% 產率）。 式2^化合物可根據下述一般程序形成：將化合物23-8 103094 -155- 1358406 (1.2莫耳當量）添加至化合物23-5a (0.24毫莫耳）與鹼（3-5莫耳 當量）及/或偶合試劑（1莫耳當量）在5毫升DMFt之溶液 内。將混合物在氮大氣下攪拌12小時。將水（2〇毫升）添加 至反應混合物中，以使反應淬滅。然後添加Et〇Ac (5〇毫升 X2)以萃取水溶液。使Et0Ac層以NasSO4脫水乾燥。濾出 Na2 S〇4，並瘵發濾液，而得油狀殘留物。使殘留物藉矽膠 層析純化（以CH3〇H、0¾¾、EtOAc及己烷溶離），而得所 要之產物，化合物23-7a。 一般程序75 :
氟基化合物。於4毫升DMS0中，添加0.124毫升乙醇，接著 為32毫克NaH。於攪拌30分鐘後，添加250亳克逆土，並將 反應物加熱至40°C。三小時後，使反應物冷卻，並倒入水 中沉澱。於中和至pH 6後，分離產物24-2。 一般程序76 :
103094 -156- 1358406 於 3-[l-(2,6-—氣-3-氟苯基)-乙氧基]-5·[1-(2,2-二甲基-[1，3]二氧 伍圜-4-基曱基）-1Η•吡唑_4_基]_吡啶_2·基胺（15〇毫克，〇 31毫莫 耳）在THF(3毫升）與η20(2毫升）中之經攪拌溶液内，在〇〇c 下’添加TFA (2毫升），將混合物搜拌，並溫熱至室溫，然 後在50°C下加熱5小時，LCMS確認反應已完成，移除THF， 使殘留物藉預備之HPLC純化，留下3-(4-{6-胺基-5-[l-(2,6-二氯 氟苯基）_乙氧基]-峨咬-3-基}-?比唾-1-基）-丙院-l，2-二醇（1〇2 毫克），產率74.2%。 一般裎庠77 : H 〇 NaH ? ^Br + DMF ^ 1¾
Br 於4-溴基-lH-p比。坐在DMF中之經授拌溶液内，在室溫下， 添加氫化鈉。將混合物攪拌30分鐘，添加[1，3]二氧伍圜-2-酮，將混合物攪拌，並慢慢地溫熱至室溫。藉TLC監測反 應。於反應完成後，添加EtOAc，以飽和NaHC03、水及鹽水 洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾及濃縮。使殘留物藉由矽 膠純化，溶離劑EtOAc與DCM 10%，而得2-(4-溴-吡唑-1-基）-乙醇 0.22 克，產率 34%。1H NMR (400 MHz，氯仿-d) 5 ppm 7.49 (s， 1H) 7.46 (s, 1H) 4.18-4.23 (m, 2H) 3.93-3.98 (m, 2H) 3.09 (s, 1H). 實例1: 5-漠基-3-[(R)-l-(2,6-二氯-3-敗苯基）-乙氧基]-p比v井-2-基胺 103094
-157-
1358406 標題化合物係根據程序2，製自（lS)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基） 乙醇。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 7.53 (s，1H), 7.48 (m，1H)，7.39 (t, 1H), 6.48 (s, 2H), 6.41 (q, 1H), 1.74 (d, 3H) ； LCMS ： 381 [M+l]； c-MetKi ： 0.796 μΜ. t倒2 : 4-{5-胺基-6-[(R)-1-(2,6-二氣-3-氟笨基）乙氧基]-吡畊-2- 基}-苯曱酸
標題化合物係根據程序3製成。iHNMRGOOMHADMSO^) δ 8.16 (s, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.37 (t, 1H), 6.64 (s, 2H), 6.53 (q, 1H), 1.78 (d, 3H) ； LCMS ： 422 [M+l] ； c-MetKi ： 0.154 μΜ. 實例_3 : (4-{5-胺基-6-[(RH-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基]-吡畊-2-基}•苯基）-六氫p比p井-1-基-甲酮
標題化合物係根據程序4製成。iHNMR(400MHz，DMSO-d6) (5 8.11 (s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.31 (d, 2H), 6.55 103094 -158- 1358406 (m, 3H), 3.51 (br, 2H), 3.32 (br, 2H), 2.67 (br, 4H), 1.77 (d, 3H) ； LCMS ： 490 [M+l] ； c-MetKi ： 0.027 μΜ. 實例4 : 4-(4-{5-胺基-6-[(R)-1-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基]-吡畊 -2-基}-苯甲醯基）-六氫〃比併·ι·叛酸第三_丁酯
標題化合物係根據程序16，接著為20製成。iHNMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.12 (s, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.33 (t, 3H), 6.55 (m, 3H), 3.51 (br, 2H), 3.39 (m, 3H), 3.32 (br, 3H), 1.77 (d, 3H), 1.40 (s,9H) ； LCMS ： 590 [M+l] ； c-MetKi ： 0.335 μΜ. 貫例5 · 3-[(lR)-l-(2,6-二氣-3_IL苯基）乙氧基]_5_[4-(六氫u比啡_ι_ 基幾基）苯基]p比咬-2-胺
標題化合物係根據程序20，接著為21，以外消旋混合物 製成’具有實例119之相應S鏡像異構物，接著藉對掌性層 103094 -159· 1358406 析分離。標題化合物亦以鏡像異構上純化合物，自對掌性 起始物質開始而製成。1HNMR(400MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.83 (d, J = 6.57 Hz, 3H) 3.35 (s, 4H) 3.69 (s, 4H) 6.24 (q, J = 6.57 Hz, 1H) 6.91-7.08 (m, 2H) 7.10 (d, J = 1.26 Hz, 1H) 7.46 (t, J = 8.72 Hz, 1H) 7.50 (s, 4H) 7.58 (dd, J = 8.97, 4.93 Hz, 1H) 7.91 (d, J = 1.77 Hz, 1H) 9.35 (s, 2H)； LCMS ： 490 [M+l] ； c-MetKi ： 0.01 μΜ. 實例6 : 4-{6-胺基-5-[(lR)-l-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基 >比啶-3-基}善[2-(二曱胺基）乙基]-N-曱基笨曱醯胺
標題化合物係根據程序20製成。4她111(400_2,〇]^〇-d6) δ ppm 1.80 (d, J = 6.82 Hz, 3H) 1.97 (s, 3H) 2.19 (s, 3H) 2.30-2.42 (m, J = 1.77 Hz, 2H) 2.93 (s, 3H) 3.22-3.29 (m, 1H) 3.44-3.61 (m, 1H) 5.95 (s, 2H) 6.14 (q, J = 6.57 Hz, 1H) 6.98 (d, J = 1.01 Hz, 1H) 7.30-7.39 (m, 2H) 7.40-7.47 (m, 3H) 7.51-7.62 (m,lH) 7.87 (d,J= 1.77 Hz, 1H) ； LCMS ： 506 [M+l] ； c-MetKi ： 0.01 μΜ. 實例7 : (4-{6-胺基-5-[(lR)-l-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基风啶-3-基}苯基）曱醇 103094 -160·
1358406
標題化合物係根據程序27
d6) δ ppm 1.84 (d, J = 6.57 Hz, 3H) 4.49 (d, J = 5.81 Hz, 2H) 5.20 (t, J = 5.81 Hz, 1H) 6.25 (q, J = 6.57 Hz, 1H) 6.46-6.88 (m, 2H) 7.04 (d, J = 1.52 Hz, 1H) 7.34 (s, 4H) 7.46 (t, J = 8.72 Hz, 1H) 7.59 (dd, J = 8.97, 4.93 Hz, 1H) 7.76 (d,J = 1.52 Hz, 1H) ； LCMS ： 408 [M+l] ； c-MetKi ： 0.051 μΜ. 實例8 : 4-f6-胺基-5-[(lR)-l-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]吡啶-3-基}-N_[3-(二曱胺基）丙基]-N-曱基苯曱醯胺
標題化合物係根據程序27製成。1111^111(400%1^，〇]\^〇-d6) δ ppm 1.60-1.73 (m,2H) 1.80 (d,J = 6.57 Hz, 3Η) 1.94 (s,3H) 2.13 (s, 3H) 2.20-2.29 (m, 2H) 2.92 (s, 3H) 3.36-3.50 (m, 2H) 5.96 (s, 2H) 6.14 (q, J = 6.57 Hz, 1H) 6.98 (s, 1H) 7.37 (s, 2H) 7.40-7.51 (m, 3H) 7.55 (dd, J = 8.84, 4.80 Hz, 1H) 7.86 (d, J = 1.77 Hz, 1H) ； LCMS ： 520 [M+l]； c-MetKi ： 0.01 μΜ. 103094 -161 - 1358406 實例9: 4-(446-胺基-5-[(lR)-l-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]吡啶-3-基}苯曱醯基）六氫吡。并小羧酸第三-丁酯
標題化合物係根據程序20製成。1HNMR(400MHz，氯仿-d) δ ppm 1.46 (s, 9H) 1.86 (d, J = 6.82 Hz, 3H) 3.30-3.89 (m, 8H) 4.90 (s, 2H) 6.11 (q, J = 6.57 Hz, 1H) 6.98 (d, J = 1.52 Hz, 1H) 7.01-7.10 (m, 1H) 7.30 (dd, J = 8.97, 4.93 Hz, 1H) 7.35-7.43 (m, 4H) 7.88 (d, J = 1.77 Hz, 1H)； LCMS ： 590 [M+l] ； c-MetKi ： 0.03 fM. i±Ll£i_3-|XR)-l-(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙氧基]-5-[l-(l-甲基-六氫 吡啶-4-基）·1Η-吡唑-4-基]-吡啶-2-基胺
標題化合物係根據程序62，使用3-[(R)-l-(2,6-二氣-3-氟苯 基）-乙氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-吡啶-2-基fe與4-(4-溴-P比唾-i_基）_1_甲基-六氫峨咬（根據一般程序η 製成）製成。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.65 (s, 1H), 7.55 (s, 1H),
103094 -162· 1358406 7.50 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.08 (m, 1H), 5.50 (bs, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 2.20 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 1.86 (d, J 8 Hz, 3H) ； LCMS ： 464 [M+l] ； c-Met Ki ： 0.01 μΜ· 實例11 : 1-Γ4-Γ446-胺基-5-[(R)-l-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡 咬-3-基卜p比σ坐-1-基）-六氮p比唆-1-基]-2-經基-乙嗣
標題化合物係根據程序63製成。^NMRGOOMHaCDC^) δ 7.72 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.86 (s，1H)，6.08 (m，1H)，5.00 (bs，2H)，4.70 (m，1H)，4.36 (m，1H)，4.21 (s，1H)， 3.70 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.223 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.86 (d,J8Hz,3H)； LCMS： 508 [M+l] ； c-Met Ki ： 0.004 /zM. 實例12 : 3-「(R)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基]-5-(1-六氫吡啶-4-基-1H-吡唑-4-基）·吡啶-2-基胺 103094 163- ⑧. 1358406
標題化合物係根據程序62，使用二氯_3_氟苯 基）_乙氧基]-5-(4,4,5,5·四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜_2_基）·吡啶_2_ 基胺與4-(4-溴-吡唑小基）小環戊基-六氫吡啶（根據一般程序 11 使用漠.基戍烧作為烧基化試劑製成）製成。1 η NMR (400MHz3CDC13) (5 7.73 (s,lH), 7.55 (s,lH), 7.48 (s,lH), 7.31 (m,lH), 7.07 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.08 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.86 (d, J 8 Hz, 3H), 1.73 (m, 2H) ； LCMS ： 435 [M+l] ； c-Met Ki ： 0.02 μΜ. 倾.13 : 3-[(R)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基]-5-(1-六氫吡啶-4-基-1H-P比嗤-4-基）比咬-2-基胺
標題化合物係根據程序62製成。丨1^>^1(400_2，€0(：13) δ 7.69 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.87 103094 -164·
1358406 (m, 1H), 6.07 (m, 1H), 5.25 (bs, 2H), 4.30 (m, 1H), 3.41 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.86 (d, J 8 Hz, 3H) ； LCMS ： 450 [M+l]； c-MetKi ： 0.003 實例14 : 3-『(RVl-(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙氧基]-5-(1-六氫吡啶斗 基唾-4-基）-ι»比17井-2-基胺
標題化合物係根據程序66製成。111>^11(400]\4抱，〇]^〇-d6) δ 7.86 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.37 (t, 1H), 6.46 (q, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.85 (s, 2H), 1.75 (d, 3H), 1.67 (dd, 1H) ； LCMS ： 451 [M+l] ； c-MetKi ： 0.010 μΜ.
實例J5 : 3-[(R)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基]-5-(lH-吡唑-4-基）-吡畊-2-基胺
N—NH
標題化合物係根據程序3，使用5_溴基二氯_3_ 103094 1358406 氟苯基）-乙氧基]-吡畊-2-基胺與4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼 伍圜-2·基）·吡唑-1-羧酸第三·丁酯製成。iHNMR(400MHz， DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.36 (t, 1H), 6.48 (q, 1H), 6.12 (s, 2H), 1.75 (d, 3H) ； LCMS ： 368 [M+l] ； c-MetKi ： 0.065 ^M. 實例 16 : l-[4-(4-{5-胺基-6-[(R)-l-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡 畊-2-基}-ρ比唑-1-基）-六氫p比啶-1-基]_2_經基-乙酮
標題化合物係根據程序62與63，使用5-溴基-3-[(R)-l-(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙氧基]-吡畊-2-基胺作為起始物質製成。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1Η), 7.76 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.36 (t, 1H), 6.46 (q, 1H), 6.15 (s, 2H), 4.57 (br, 1H), 4.40 (m, 2H), 4.12 (br, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.43 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 1.75 (d,3H) ； LCMS ： 509 [M+l] ； c-MetKi ： 0.015 μΜ. 實例17 : 3-「g〇-l-(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙氧基]-5-[l-(l-甲基-六氫 吡啶-4-基）-1Η-吡唑-4-基]-吡畊-2-基胺 103094 -166-
1358406 標題化合物係根據程序62，使用5-溴基-3-[(R)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基]-吡畊_2_基胺與4-(4-溴-吡唑-1-基）-1-甲基-六 氫吡啶（根據一般程序U製成）製成。旧>^^11(4〇0厘112,〇]^0-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.76 (S} 1H), 7.64 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.36 (t, 1H), 6.46 (q, 1H), 6.15 (s, 2H), 4.02 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.00 (m, 4H), 1.85 (m, 3H), 1.75 (d, 3H) ； LCMS ： 465 [M+l] ； c-MetKi ： 0.03 μΜ. 實.例 18 : l-[4-(4-{5-胺基-6-[(R)-l-(2,6-二氣-3-氟笨基)-乙氧基；μ比 啡-2-基}-吡唑-ΐ_基）·六氫吡啶+基]_2_二曱胺基_乙酮
標題化合物係根據程序63製成，使用3-[(R)-l-(2,6_二氣·3-氟笨基）-乙氧基]-5-(1-六氫吡啶-4-基-1Η-吡唑-4-基）-吡畊_2_基 胺’與二甲胺基醋酸偶合，於HOBt/EDC/三乙胺存在下，在 DMF中，按程序5中所述，使用5-溴基-3-[(R)-l-(2,6-二氯_3·氣 103094 •167- 1358406 苯基)-乙氧基]-吡畊-2-基胺作為起始物質。iHNMRGOOMHz， DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.36 (t, 1H), 6.47 (q, 1H), 6.15 (s, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.19 (s, 6H), 2.01 (m, 2H), 1.88 (s, 1H), 1.75 (d, 3H) ； LCMS ： 536 [M+l] ； c-MetKi ： 0.015 μΜ. 實例19 : 3-丨(RVl-(2-氦基-3,6-二氟-苯基）-乙氧基]-5-(1-六氫吡啶 -4-基-1H~p比β坐-4-基）-ι»比咬-2-基胺
標題化合物係根據程序62，使用5-溴基-3-[(R)-l-(2-氯基-3,6-一氣-本基）_乙氧基]比咬-2-基胺作為起始物質（根據關於得 自3丫11〇^111公司之（3)-1-(2-氣基-3,6-二氟-苯基）-乙醇，以合成5-溴基-3-[l-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基]-吡啶·2-基胺之方法）製 成。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 7.88 (s，1Η)，7.70 (s，1Η)，7.50 (s， 1H), 7.38 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.88 (m, 1H), 5.48 (bs, 2H), 4.08 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.45 (m3 1H), 1.89 (m, 1H), 1.80 (m, 4H)，1.67 (m，4H) ; LCMS : 434 [M+l] ; c-MetKi : 0.09 両· 生物學實例 應明瞭的是，在任何特定系列化合物中，生物學活性之 範圍將被發現。在其目前較佳方面，本發明係關於能夠調 103094 -168· 1358406 制、調節及/或抑制蛋白質激酶活性之新穎化合物。可採用 下述檢測以選擇展現最適宜程度之所要活性之化合物。 檢測程序 下述活體外檢測可用以測定本發明之不同化合物對於一 或多種pk之活性與作用之程度。類似檢測可使用此項技藝 中所習知之技術，沿著關於任何PK之相同路線設計。提供 文獻參考資料（Technikova-Dobrova Z，Sardanelli AM, Papa S FEBS Lett. 1991 Nov 4 ; 292 : 69-72) » 一般程序係如下述：將化合物與激酶檢測試劑引進試驗 井中。檢測係藉由添加激酶而引發。酵素抑制劑會降低所 度量之酵素活性。 在連續偶合分光光度測定檢測中，ADP藉由激酶之時間 依賴性生產，係藉由分析NADH之消耗速率而測得，其方式 是度量340毫微米下之吸光率降低。當PK產生ADP時，其係 經由與丙酮酸磷酸烯醇酯及丙酮酸激酶反應，被再轉化成 ATP。丙酮酸酯亦在此反應中產生。丙酮酸酯係接著經由 與乳酸脫氫酶反應而被轉化成乳酸酯，其同時使NADH轉化 成NAD。NADH在340毫微米下具有可度量吸光率，然而NAD 則否。 關於對特定PK進行連續偶合分光光度測定實驗之目前 較佳擬案，係提供於下文。但是，此擬案之修改以測定化 合物針對其他RTK以及CTK與STK之活性，係良好地在熟諳 此藝者之知識範圍内。 HGFR連續偶合分光光度測定檢測 103094 -169- 1358406 此項檢測係分析HGFR對於Met-2受質肽之酪胺酸激酶活 性，該肽為一種衍生自HGFR活化作用圈環之肽。 物料與試劑： 1. 得自Upstate之HGFR酵素（Met，活性）目錄# 14-526
2. Met-2 肽（HGFR 活化作用圈環）Ac-ARDMYDKEYYSVHNK (MW = 1960)。溶解於 200 mM HEPES，pH 7.5 中，在 10 mM 儲備液下。 3_ 1MPEP(丙酮酸磷醯基-烯醇酯）在2〇〇mMHEPES，pH7.5中 4. 100mMNADH(B-菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸，還原形式） 在 200 mM HEPES，pH 7.5 中 5. 4MMgCl2(氣化鎂）在 ddH20 中 6· 1MDTT(二硫基蘇糖醇）在 200mMHEPES,pH7.5 中 7. 15單位/毫升LDH(乳酸脫氫酶） 8. 15單位/毫升PK (丙酮酸激酶） 9. 5MNaCl，已溶於 ddH20 中 10. Tween-20 (蛋白質級）10%溶液 11. 1 MHEPES缓衝劑：（N-[2-氫乙基]六氫吡畊-N-[2-乙烷磺 酸])鈉鹽。溶解於ddH20中，調整pH至7.5，使體積達1 升。在0.1微米下過濾。 12. HPLC 級水；Burdick 與 Jackson #365-4, 1 X 4 升（或當量） 13· 100% DMSO (Sigma) 14. Costar #3880 -黑色透明平底半面積板，供IQ測定與％抑制 15. Costar #3359- 96井聚丙烯板，圓形底部，供連續稀釋 16. Costar #3635 - UV-板，透明平底板，供％抑制 103094 -170- 1358406 17. Beckman DU-650 w/微細胞保持器 18. Beckman 4-位置微細胞比色杯 程序： 製備稀緩衝液（DB)供酵素用（提供30毫升製劑） 1. DB 最後濃度為 2 mM DTT, 25 mM NaCl2，5 mM MgCl2，0.01% Tween-20 及 50 mM HEPES 緩衝劑，pH 7.5。 2_藉由添加1.5毫升1 MHEPES至28.1毫升ddH20中，構成 50 mM HEPES。添加其餘試劑。於50毫升圓錐形小玻瓶 中，添加60微升1 MDTT，150微升5MNaCl2, 150微升 1 M MgCl2及30微升10% Tween-20，而得總體積30毫升。 3. 渦動5-10秒。 4. 取出DB液份，在1毫升/管件下，並將管件標識為 "DB HGFR" 5. 注意：這可預先製備與儲存。 6. 將未使用之液份在微離心管中，於-20°C冷凍庫中冷 凍。 製備化合物 1. 對化合物稀釋板，添加4微升10 mM儲備液至板之直行 1中，並以100% DMSO使體積達100微升。 2. 設立精密（Presion) 2000稀釋法。最後濃度為200 /zM化合 物在 50% DMSO, 100 mMHEPES 中（1 : 2 連續稀釋）。 製備偶合酵素緩衝劑： 1.於檢測中之最後濃度： 103094 • 171 - 1358406 試劑（儲備液濃度） a. PEP (1 Μ) b. NADH(lOOmM) c. MgCl2(4M) d. DTT (1 M) e. ATP (500 mM) f. HEPES 200 mM (pH 7.5) g. 丙酮酸激酶（PK) h. 乳酸脫氫酶（LDH) i. Met-2 肽（10 mM)
j. HGFR 2. 關於10毫升反應緩衝劑，係將10微升1 M PEP, 33微升 100mMNADH,50 微升 4MMgCl2,20 微升 1MDTT，6 微升 500 mM ATP 及 500微升 10 mM Met-2肽添加至 100 mM HEPES緩衝劑pH 7.5中，並渦動/混合。 3. 添加偶合酵素、LDH及PK至反應混合物中。藉由溫和 倒置進行混合。 操作試樣
於檢測中之最後濃度 1 mM 300 μΜ 20 mM 2mM 300 μΜ 100 mM 15單位/毫升 15單位/毫升 0.500 mM 50 nM 1. 分光光度計設定： i. 吸光率波長U ) : 340毫微米 ii. 誘導時間： 10分鐘 iii. 操作時間： 10分鐘
iv. 溫度： 37°C 2. 添加85微升CE反應混合物至檢測板之各井中。 3. 添加5微升經稀釋化合物至檢測板之井中。 4. 添加5微升供負對照組用之50% DMSO至檢測板之最後 直行中。 103094 -172- 1358406 5. 以多通道移液器或軌道振盪器混合。 6. 在37°C下預培養10分鐘。 7. 添加10微升500nMHGFR至檢測板之各井中；最後 HGFR濃度為50 nM，在總最後體積為100微升中。 8. 在λ = 340毫微米與37°C下，度量活性10分鐘。 下述活體外檢測可用以測定本發明不同化合物對於一或 多種PK之活性與作用之程度。類似檢測可使用此項技藝中 所習知之技術，沿著關於任何PK之相同路線設計。 數種本文中所述之檢測係在ELISA (酵素連結免疫吸著插 入檢測）格式中進行（Voller等人，1980, ”酵素連結免疫吸著檢 測"，臨床免疫學手冊，第2版，Rose與Friedman，Am. Soc. Of Microbiology, Washington, D.C.,第 359-371 頁）。一般程序係如下 述：將化合物引進會表現試驗激酶之細胞中，無論是以自 然方式或以重組方式，歷經所選定之時間，然後，若試驗 激酶為受體，則添加已知會活化該受體之配位體。使細胞 溶解，並將溶胞產物轉移至ELISA板之井中，該板係預先塗 覆會辨識酵素磷醯化反應受質之專一抗體。將細胞溶胞產 物之非受質成份洗離，而在受質上構薩化作用之量係以專 一性地辨識磷酸酪胺酸之抗體偵測，與未和待測化合物接 觸之對照細胞比較。 對於特定PK進行ELISA實驗之目前較佳擬案，係提供於 下文。但是，此等擬案之修改，以測定化合物針對其他RTK 以及CTK與STK之活性，係良好地在熟諳此藝者之知識範圍 内。
103094 -173 - 1358406 於本文中所述之其他檢測係度量回應試驗激酶之活化作 用所製成DNA之量，其係為增生回應之一般度量方式。關 於此項檢測之一般程序係如下述：將化合物引進會表現試 驗激酶之細胞中，無論是以自然方式或以重組方式，歷經 所選定之時間，然後，若試驗激酶為受體，則添加已知會 活化該受體之配位體。於培養至少過夜後，添加DNA標識 試劑，譬如5-溴脫氧尿甞（BrdU)或H3 -胸:y：。經標識DNA之量 係以無論是抗-BrdU抗體，或藉由度量放射活性彳貞測，並與 未和待測化合物接觸之對照細胞比較。 MET轉磷醯化作用檢測 此項檢測係用以度量對於聚（麩胺酸：酪胺酸4 : 1)受質 之磷酸酪胺酸含量，作為確認受質之met轉磷醯化作用之催 動劑/拮抗劑之一種方式。 物料與試劑： 1. Coming 96-井 ELISA 板，Coming 目錄 #25805-96。 2. 聚（glu-tyr)，4 : 1，Sigma 目錄編號；P 0275。
3· PBS，Gibco 目錄 $450-1300EB
4. 50mMHEPES 5. 阻斷緩衝劑：使25克牛血清白蛋白，Sigma目錄編號 A-7888，溶解於500毫升PBS中，經過4微米濾器過濾。 6. 含有Met激酶功能部位之經純化GST融合蛋白質， SUGEN公司 7. TBST緩衝劑。 8. 10% 含水（MilliQue H2 0) DMSO。 103094 -174- 1358406 9. 10 mM含水（dH2 0)腺甞-5'-三磷酸鹽，Sigma目錄編號 A-5394。 10. 2X激酶稀緩衝液：對100毫升，將10毫升1MHEPES在 pH 7.5下，與0.4毫升5% BSA/PBS、0.2毫升0.1 Μ正釩酸 鈉及1毫升5Μ氯化鈉在88.4毫升dH20中混合。 11. 4X ATP反應混合物：對10毫升，將0.4毫升1 Μ二氯化 錳與0.02毫升0.1 Μ ΑΤΡ在9.56毫升dH20中混合。 12. 4X負對照組混合物：對10毫升，將0.4毫升1 Μ二氯化 錳在9.6毫升dH20中混合。 13. NUNC 96-井V型底部聚丙烯板，應用科學公司目錄 #S-72092 14. 500mMEDTA。 15. 抗體稀緩衝液：對100毫升，將10毫升5% BSA/PBS、在 PBS中之0.5毫升5% Carnation®即溶奶粉及在88.4毫升 TBST中之0.1毫升0.1 Μ正釩酸鈉混合。 16. 兔子多株抗磷酸酪胺酸抗體，SUGEN公司 17. 山羊抗兔子辣根過氧化酶共輛抗體，Biosource公司 18. ABTS溶液：對1升，將19.21克檸檬酸、35.49克Na2HP04 及500毫克ABTS，與足量dH2 Ο混合，以造成1升。 19. ABTS/H202 :在使用之前五分鐘，將15毫升ABST溶液 與2微升H202混合。 20. 0.2 M HC1 程序： 1.以在100微升PBS中之2微克聚（Glu-Tyr)塗覆ELISA板， 103094 -175 -
1358406 於4°C下保持過夜。 2. 以150微升5% BSA/PBS，將板阻斷60分鐘。 3. 以PBS洗蘇板兩次，然後以50 mM Hepes緩衝劑pH 7.4洗 務一次。 4. 添加50微升經稀釋之激酶至所有井（經純化之激酶係 以激酶稀緩衝液稀釋。最後濃度應為10毫微克/井）。
5. 添加25微升待測化合物（在4% DMSO中）或供對照組用 之單獨DMSO(4°/。，在dH20中）至板。 6. 將激酶/化合物混合物培養15分鐘。 7. 添加25微升40mMMnCl2至負對照井。 8. 添加25微升ATP/MnCl2混合物至所有其他井（惟負對照 組除外）。培養5分鐘。 9. 添加25微升500 mM EDTA以終止反應。 10. 以TBST洗蘇板3x。 11. 添加以1: 10,000稀釋於抗體稀緩衝液中之100微升兔子 多株抗-Ptyr至各井。在室溫下培養一小時，並振盪。 12. 以TBST洗滌板3x。 13. 將Biosource HRP共軛抗-兔子抗體以1 : 6,000稀釋於抗體 稀缓衝液中。每井添加100微升，並在室溫下培養一 小時，且振盪。 14. 以PBS洗滌板IX。 15. 添加100微升ABTS/H202溶液至各井中。 16. 若必要，則每井添加100微升0.2 MHC1，終止反應之發 展。 103094 -176- 1358406 17.在具有試驗濾光鏡在410 nM下與參考濾光鏡在630 nM 下之Dynatech MR7000 ELISA讀取器上讀取板。
BrdU併入檢測 下述檢測係使用經設計以表現所選擇受體之細胞，然後 評估吾人感興趣之化合物對於配位體所引致DNA合成活性 之作用，其方式是測定BrdU併入DNA中。 下述物料、試劑及程序對各下述BrdU併入檢測係為一般 性。於特定檢測中之變異係被指出。 一般物料與試劑： 1. 適當配位體。 2. 經適當設計之細胞。 3. BrdU標識試劑：10 mM，在PBS中，pH 7.4 (Roche分子生 物化學品，Indianapolis, IN)。 4. FixDenat ··固定溶液（Roche分子生物化學品，Indianapolis, IN) ° 5. 抗-BrdU-POD :與過氧化酶共軛之老鼠單株抗體 (Chemicon, Temecula, CA) ° 6. TMB受質溶液：四甲基聯苯胺（TMB，立即可用，Roche 分子生物化學品，Indianapolis, IN)。 7· PBS 洗滌溶液：IX PBS，pH 7.4。 8.牛白蛋白（BSA)，部份V粉末（Sigma化學公司，USA)。 一般程序： 1.細胞係於8000個細胞/井下，在10°/。CS，2 mM Gin在 DMEM中，接種於96井板中。細胞係於37°C，5% C02 103094 -177- 1358406 中培養過夜。 2. 24小時後，將細胞以PBS洗滌，然後在不含血清之培 養基（0% CS而具有0.1% BSA之DMEM)中經血清耗乏24 小時。 3·於第3天，將適當配位體與待測化合物同時添加至細 胞中。負對照井係接受不含血清而僅具有0.1% BSA之 DMEM ;正對照組細胞係接受配位體，但無待測化合 物。待測化合物係在不含血清而具有配位體之DMEM 中製備於96井板中，並連續性地稀釋，提供7種試驗 濃度。 4. 配位體活化18小時後，添加經稀釋之BrdU標識試劑 (1: 100，在 DMEM 中，0.1°/〇BSA)，並將細胞與BrdU (最 後濃度為10 //M) —起培養1.5小時。 5. 與標識試劑一起培養後，藉由傾析移除培養基，並使 已倒置之板在紙巾上放液。添加FixDenat溶液（50微升/ 井），並將板在室溫下，於板振盪器上培養45分鐘。 6. 藉由傾析移除FixDenat溶液，並將已倒置之板，於紙巾 上放液。添加牛乳（5%脫水奶粉在PBS中，200微升/井） 作為阻斷溶液，並將板在室溫下，於板振盪器上培養 30分鐘。 7. 藉由傾析移除阻斷溶液，並將井以PBS洗滌一次。添 加抗-BrdU-POD 溶液（1: 200 稀釋於 PBS，1%BSA 中，50 微升/井），並將板在室溫下，於板振盪器上培養90分 鐘。 103094 -178- 1358406 8. 藉由傾析移除抗體共軛物，並以PBS沖洗井5次，及藉 由倒置與放液於紙巾上使板乾燥。 9. 添加™B受質溶液（100微升/井），並在室溫下，於板 振盪器上培養20分鐘，直到顏色發展足供光度計偵測 為止。 10. 試樣之吸光率係在410毫微米下（於"雙波長”模式 中，具有在490毫微米下讀取之濾光鏡，作為參考波 長）於Dynatech ELISA板讀取器上度量。 HGF-引致之BrdU併入檢測 物料與試劑： 1. 重組人類HGF (目錄編號249-HQ R&D系統公司，USA)。 2. BxPC-3 細胞（ATCC CRL-1687)。 其餘物料與試劑均如上述。 程序： 1.將細胞於9000個細胞/井下，在RPMI10%FBS中，接種 於96井板中。細胞係於37°C，5% C02中培養過夜。 2_ 24小時後，將細胞以PBS洗滌，然後在100微升不含血 清之培養基（RPMI，具有0.1% BSA)中血清耗乏24小時。 3. 於第3天，含有配位體（於1微克/毫升下，在具有0.1% BSA之RPMI中製成；最後HGF濃度為200毫微克/毫升） 與待測化合物之25微升量添加至細胞中。負對照井係 接受25微升不含血清而僅具有0.1% BSA之RPMI ;正對 照組細胞係接受配位體（HGF)但無待測化合物。待測化 合物係於5倍其最後濃度下，在不含血清而具有配位 103094 -179-
1358406 體之RPMI中’於96井板中製成，並連續性地稀釋，以 獲得7種試驗濃度。典型上，待測化合物之最高最後 濃度為100/zM，且使用1: 3稀釋液（意即，最後待測 化合物濃度範圍為0.137-100 。 4. 於配位體活化18小時後，將12·5微升經稀釋之扮^^標 識試劑（1 : 100在RPMI，〇.1%BSA中）添加至各井中，並 將細胞與BrdU (最後濃度為〖〇 _ 一起培養丨小時。 5. 與一般程序相同。 6. 與一般程序相同。 7. 藉由傾析移除阻斷溶液，並將井以pBS洗蘇—次。添 加抗-BrdU-POD 溶液（1 : 1〇〇 稀釋於 PBS，1% BSA 中）(1〇〇 微升/井），並將板在室溫下，於板振盪器上培養9〇分 鐘。 8. 與一般程序相同。 9. 與一般程序相同。 10. 與一般程序相同。 細胞HGFR自鱗酿化作用檢測 將A549細胞（ATCC)使用於此項檢測中。細胞係於生長培 養基(RPMI+10%FBS)中，接種至96井板中，並在37°C下培養 過夜，以供連附。使細胞曝露至飢餓培養基（RPMI + 0.05% BSA)。將抑制劑之稀釋液添加至板，並在37°C下培養1小 時。然後，藉由添加40毫微克/毫升HGF，使細胞刺激15分 鐘。將細胞以HBSS中之1 mMNa3 V04洗滌一次，然後溶解。 將溶胞產物以HBSS中之1 mMNa3V04稀釋，並轉移至96井山 103094 • 180 · 1358406
羊抗-兔子塗覆板（Pierce)，該板係預先塗覆抗-HGFR抗體 (Zymed實驗室）。將板於4°C下培養過夜，並以PBS中之1% Tween 20洗務七次。將HRP-PY20 (Santa Cruz)稀釋，並添加至板， 歷經30分鐘培養。然後，將板再一次洗滌，並添加TMB過 氧化酶受質（Kirkegaard & Perry)，且培養10分鐘。接著，藉由 添加0.09NH2S04，使反應停止。將板在OD-450毫微米下， 使用分光光度計度量。IC50值係藉由曲線吻合，使用四參 數分析計算。 本發明化合物係針對HGFR抑制活性進行度量；數據係示 於各實例中。Ki數據係使用HGFR連續偶合分光光度測定檢 測獲得，而IC50數據係使用細胞HGFR自磷醯化作用檢測獲 得，此兩者均描述於上文。
雖然本發明已參考特定與較佳具體實施例加以說明，但 熟諳此藝者將明瞭可經過例行實驗與本發明之實施，施行 變型與修正。因此，本發明並不意欲受限於前述說明，而 是被隨文所附之請求項及其等效事物所界定。 本文中所引用之所有參考資料，包括任何先前文件，.均 據此以其全文併於本文供參考。

Claims (1)

1358406 公 告本 十、1rwy利範圍： 第094129125號專利申請案 中文申請專利範圍替換本Q00年1〇月）
其中： Y 為 N 或 CR12 ;
R1係選自齒素、Cku芳基及5-12員雜芳基；且]^中之各 氫係視情況被一或多個R3基團取代； R2為氫； 各R3係獨立為函素、Cl.12烧基、〇312環院基、312員雜 中之各氫係視情況被圮取代，且相鄰原子上之R3基團可合
併而形成C6_12芳基、5_12員雜芳基、C312環烧基或3_12員 雜脂環族； 各R4’R5，R6及R7係獨立為氫、Ci 12烷基、烯基、 c2-12炔基、03.12環燒基、c6_12芳基、3_12員雜脂環族或5_12 員雜芳基；或任兩個結合至相同氮原子之圮，汉5，圮及汉7可 與其所結合之氮-起合併，以形成視情況含有⑴個選 自N、0及S之額外雜原子的咖員雜脂環族；或任兩個 結合至相同碳原子之R4 R5 P6 B p7 7人u 5 ，R及11可合併而形成（:3-12環 烧基、C6.12芳基、3_12M雜脂環族或512員雜芳基；且 ΟΛ103\103094-1001007.doc 1358406 R4，R5, R6及R7中之各氫係視情況被118取代； 各R8為C卜丨2烷基； R12為氫； 各n係獨立為0, 1，2, 3或4 ; 其中5-12員雜芳基係選自呋喃、噻吩、吡咯、哼唑、嘧 唾、°米°坐、ρ比。坐、異11号吐、異*»塞°坐、ρ号二。坐、三°坐、ρ塞二 D坐、ρ比咬、塔11井、0^咬、<*比11井及三喷，3-12員雜脂環族係 選自二氫吡咯、四氫吡咯、二氧伍圜、二氫咪唑、四氫咪 。坐、二氫p比唾、四氫'»比°圭、成喃、六氫？比唆、二氧陸圜、 嗎福淋、二硫陸圜、硫代嗎福琳、六氫P比喷、三硫陸圜及 一氮四圜，且C6_12芳基係苯基。 或其藥學上可接受之鹽。 2.如請求項1之化合物，其具有式1
其中： Y 為 CH ; R1為吱喃、11塞吩、地洛、二氫π各、四氫p比洛、二氧伍 圜、P号嗤、p塞啥、咪也、二氫味嗅、四氫味U坐、P比嗤、二 氫p比嗤、四氫p比唾、異P号β坐、異p塞唾、P号二吐、三唾、P塞 二唑、哌喃、吡啶、六氫吡啶、二氧陸圜、嗎福淋、二硫 103094-1001007.doc -2- 陸園、硫代嗎福啉、嗒啡、嘧啶、吡畊、六氫吡畊、三畊、 二硫陸圜、一氮四圜或苯基；且R1中之各氫係視情況被R3 取代； 各R3係獨立為鹵素、C!-丨2烷基、c3 -丨2環烷基、3-12員雜 脂環族、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(〇)〇R4 或-C(〇)NR4R5，R3 中之各氫係視情況被R8取代’且相鄰原子上之R3基團可合 併而形成Q-〗2芳基、5-12員雜芳基、（：3-12環烷基或3-12員 雜脂環族； 各R4，R5，R6及R7係獨立為氫、C丨·12烷基、C2i2烯基、 〇2-〗2炔基、Cm環烷基、（：6·!2芳基、3-12員雜脂環族或5_12 員雜芳基；或任兩個結合至相同氮原子之R4，R5，R6及R?可 與其所結合之氮一起合併，以形成視情況含有丨至3個選 自N、〇及S之額外雜原子的3至12員雜脂環族；或任兩個 結合至相同碳原子之r4，r5，r6&r7可合併而形成q U環 燒基、CVi2芳基、3-12員雜脂環族或5-12員雜芳基；且 R4，R5’R6及R7中之各氫係視情況被R8取代； 各R8為C丨.12烷基； R12為氫； 各η係獨立為〇,1，2,3或4; 或其藥學上可接受之鹽。 3·如請求項丨之化合物，其係選自包括5漠基小卜二氯 :氟苯基）-乙氧基]-吡畊-2-基胺；5·碘基-3-[(R)l-(2,6-二氣_3_ 氟苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺；5-溴基_3-[l(R)-(2,6-二氯·3·氟笨 基）-乙氧基]-吡啶-2-基胺；4-{5-胺基-6-[(R)-l-(2,6-二氯_3_氟笨 103094-1001007.doc 1358406 基)-乙氧基]-吡哺-2-基}-苯甲酸；（4-{5-胺基-6-[(R)-l-(2,6-二氯 -3-氟苯基）-乙氧基]-吡p井-2-基}-苯基）-六氫吡畊-1-基-甲酮； 4-(4-{5-胺基-6-[(R)-M2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基]-p比》»井-2-基}-笨甲醯基）-六氫吡畊-1-羧酸第三·丁酯；3-[(lR)-l-(2,6-二氯-3-I苯基）乙氧基]-5-[4-(六氫p比p井-1-基幾基）苯基]u比咬_2•胺； 4-{6-胺基-5-[(lR)-l-(2,6-二氣-3-氟笨基）乙氧基]吡啶-3-基}-N-[2-(二曱胺基）已基]-N-甲基苯甲醯胺；（4-{6-胺基 -5-[(lR)-l-(2,6-二氯-3-氟笨基）乙氧基]tr比咬-3-基}苯基）甲醇； 4-{6-胺基-5-[(lR)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基]吡啶·3_ # 基}-Ν·[3-(二甲胺基）丙基]-Ν-甲基苯甲醯胺；4-(4-{6-胺基 -5-[(lR)-l-(2,6-二氣-3-氟笨基）乙氧基ρ比咬_3-基}苯曱醯基）六 氫峨畊-1-羧酸第三-丁酯；3-[(R)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧 基]-5-[l-(l-甲基-六氫吡啶-4-基）-1Η-吡唑-4-基]-p比咬-2-基胺； 1-[4-(4-{6-胺基-5-[(R)-l-(2,6·二氯-3-氟苯基）-乙氧基]-吡啶 _3_ 基}-吡唑-1-基）-六氫吡啶-1-基]-2-羥基-乙酮；3-[(R)-l-(2,6-二氯 -3-氟苯基）-乙氧基]-5-(1-六氫吡啶-4-基-1H-吡唑-4-基）-吡啶-2-基胺；3-[(R)-l-(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙氧基]_5-(1_六氫吡啶_4_ 修 基-1H-吡唑-4-基）-吡〃井-2-基胺；3-[(R)-l-(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙氧基]-5-(1Η-吡唑-4-基）-吡畊-2-基胺；1-[4-(4-{5-胺基 •6-[(R)-l-(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙氧基]·ρ比呼_2_基卜峨唾小基）· 六氫比咬-1-基]-2-羥基-乙酮；6_二氯_3_氟苯基）乙 氧基]-5-[l-(l-甲基-六氫吡啶_4_基）_1H_吡唑_4_基 >吡畊·2基 胺；1-[4-(4-{5-胺基-6-[(R)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基比畊 -2_基}-p比吐-1-基）·六氫吡啶基]_2二甲胺基乙酮； 103094-1001007.doc 1358406, 3 [(R) 1 (2-氯基-3,6- 一亂-苯基）-乙氧基]-5-(1-六氫p比咬_4•基 _1H_P比唾_4·基）·吡啶-2-基胺；或其藥學上可接受之鹽。 4. 如清求項3之化合物，其係3-[(R)-l_(2,6-二氣-3·氟苯基)·乙氧 基]_5-(1_六氫吡啶-4-基-1H·吡唑-4-基）·吡啶-2-基胺或其藥學 上可接受之鹽。 5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其係用於在哺乳動物中 治療異常細胞生長。 _ 6·如凊求項5之化合物，其中該異常細胞生長為癌症。 7. —種如請求項1至4中任一項之化合物或其鹽於藥劑製造上 之用途，該藥劑係在哺乳動物中治療異常細胞生長。 8·如。月求項7之用途’其中該異常細胞生長為癌症。 種醫藥組合物’其包含如請求項1至4中任一項之化合物 或其鹽及藥學上可接受之載劑。
103094-10〇l〇〇7.d〇,
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