MX2013009551A - Compuestos que contienen fosforo como inhibidores de proteina cinasa. - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con compuestos representados por la Fórmula (I), los cuales pueden modular la actividad de proteínas cinasas. La invención también se relaciona con una composición que contiene un compuesto de Fórmula (I), y un método para sintetizar y usar ese compuesto para prevenir o tratar trastornos o condiciones mediadas por ALK o cMet.

Description

COMPUESTOS QUE CONTIENEN FOSFORO COMO INHIBIDORES DE PROTEINA CINASA CAMPO TECNICO Esta invención está dirigida a compuestos que modulan actividades de proteina cinasa y por lo tanto son útiles en la prevención y tratamiento de trastornos relacionados con la proteina cinasa. De manera más particular, esta invención proporciona compuestos que contienen fósforo que modulan actividades de cinasa de linfoma anaplásico (ALK) y cinasa cMet, métodos de síntesis, y uso de tales compuestos para prevenir o tratar trastornos o condiciones mediadas por ALK o cMet.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las cinasas son una superfamilia de enzimas que transfieren un grupo fosfato del ATP a proteínas blanco. Existen más de 518 cinasas codificadas en el genoma humano, incluyendo 90 tirosina cinasas, 388 serina/treonina cinasas y 40 cinasa atípicas ( anning, G., D. B. Whyte, et al. (2002), "The protein kinase complement of the human genome" Science 298(5600): 1912-1934). Ellas juegan papeles vitales en la activación, proliferación, diferenciación, migración celular, permeabilidad vascular, etc. La disfunción de las cinasas ha sido implicada en varias enfermedades como el cáncer, inflamación, enfermedades cardiovasculares, diabetes y trastornos neuronales. Han sido desarrollados varios inhibidores de cinasa para el tratamiento de cánceres, incluyendo, pero sin limitarse, al imatinib, dasatinib, nilotinib, gefitinib, erlotinib, lapatinib, sunitinib, sorafenib, pazopanib, evrolimus, trastuzumab, cetuximab, panitumumab, bevacizumab ( night, Z. A., H. Lin, et al. (2010) . "Targeting the cáncer kinome through polipharmacology" Nat . Rev. Cáncer 10(2): 130-137).

La cinasa del linfoma anaplásico (ALK) es un receptor de tirosina cinasa en la familia de receptores de la insulina. Otros miembros de la familia incluyen la tirosina cinasa linfocitica, cinasa receptora de insulina, cinasa receptora de IGF-1, cinasa receptora de neutrofina RTK y factor del crecimiento/diseminación de los hepatocitos (Met) . La ALK, la cual fue descubierta inicialmente clonando el gen de fusión de proteína nucleolar nucleofosfina (NPM) -ALK en linfomas anaplásicos de células, es codificada por un sitio genómico en la banda cromosomal 2p23 en el humano (Morris, S. ., M. N. Kirstein, et al. (1994). "Fusión of a kinase gene, ALK, to a nucleolar protein gene, NPM, in non-Hodgkin ' s lymphoma" Science 263(5151): 1281-1284; Shiota, M. , J. Fujimoto, et al. (1994). "Hyperfosforilation of a novel 80 kDa protein-tirosine kinase similar to Ltk in a human Ki-1 lymphoma cell line, AMS3" Oncogene 9(6): 1567-1574). Los genes que codifican par las formas del receptor de longitud completa, nativas, de ALK en humano y ratón fueron clonadas en 1997 (Iwahara, T., J. Fujimoto, et al. (1997). "Molecular characterization of ALK, a receptor tirosine kinase expressed specifically in the nervous system" Oncogene 14(4): 439-449; Morris, S. . , C. Naeve, et al. (1997). "ALK, the chromosome 2 gene locus altered por the t(2;5) in non-Hodgkin ' s lymphoma, encodes a novel neural receptor tirosine kinase that es highly related to leukocyte tirosine kinase (LTK) " Oncogene 14(18): 2175-2188). La cadena única de la proteina ALK nativa consiste de 1620 aminoácidos con modificaciones postraslacionales, formando dominios transmembranales y catalíticos LDL-A, MAM, ricos en glicina. Existen tres residuos de tirosina (Tyrl278, Tyrl282 y Tyrl283) formando el motivo de auofosforilación YxxxYY en el lazo de activación, una característica estructural común encontrada en la cinasas receptoras de insulina y IGF1. La fosforilación secuencial de este triplete de tirosina regula la actividad de la cinasa. Recientemente fueron determinadas por rayos X las estructuras cristalinas del dominio catalítico de ALK en apo, ADP-, o formas unidas al inhibidor (Bossi, R. T., M. B. Saccardo, et al. (2010) . "Crystal structures of anaplastic lymphoma kinase in complex con ATP competitive inhibitors." Biochemistry 49(32): 6813-6825; Lee, C. C, Y. Jia, et al. (2010) . "Crystal structure of the ALK (anaplastic lymphoma kinase) catalytic domain" Biochem J 430(3): 425-437; Mctigue, M. , Y . Deng, et al. (2010). "Structure of the human anaplastic lymphoma kinase in complex with crizotinib (PF-02341066)" Protein datábase (2XP2) ) . La ALK comparte la arquitectura y topología del dominio de tirosina cinasa básico. Un lóbulo N-terminal pequeño es conectado a un lóbulo C-terminal grande por un lazo referido como la región bisagra, en la cual E1197 y 1199 forman enlaces de hidrógeno importantes con ATP/ADP e inhibidores. El lazo de activación, el cual consiste de 1270-1299 residuos, comienza con el motivo DFG y finaliza con los residuos PPE. El lazo catalítico, el cual consiste de 1247-1254 residuos, se ubica entre alfa E y la primera hebra de la hoja beta de 2 hebras. Las estructuras revelan interacciones importantes entre los residuos del sitio activo y los inhibidores, y cómo afectan los mutantes estructurales la actividad de la cinasa.

La ALK nativa es expresada de manera dominante en el sistema nervioso central y periférico durante el desarrollo (Iwahara, T., J. Fujimoto, et al. (1997). "Molecular characterization of ALK, a receptor tyrosine kinase expressed specifically in the nervous system" Oncogene 14(4): 439-449; Morris, S. W., C. Naeve, et al. (1997). "ALK, the chromosome 2 gene locus altered by the t(2;5) in non-Hodgkin's lymphoma, encodes a novel neural receptor tyrosine kinase that is highly related to leukocyte tyrosine kinase (LTK) " Oncogene 14(18): 2175-2188). De acuerdo a lo reportado por Iwahara et al., el ARNm de ALK fue detectado en el tálamo, hipotálamo, mesencéfalo, ganglios de la raíz dorsal y bulbo olfatorio en ratones desde el día 11. Sin embargo, el nivel expresado disminuyó cerca de la gestación, y se volvió escasamente detectable en ratones adultos. La expresión de ALK fue observada únicamente en células neurales dispersas raras, células endoteliales y pericitos en el sistema nervioso en tejidos adulto y humano (Iwahara, T., J. Fujimoto, et al. (1997) . "Molecular characterization of ALK, a receptor tyrosine kinase expressed specifically in the nervous system" Oncogene 14(4): 439-449; Pulford, K. , L. Lamant, et al. (1997). "Detection of anaplastic lymphoma kinase (ALK) and nucleolar protein nucleophosmin (NPM) -ALK proteins in normal and neoplastic cells with the monoclonal antibody ALK1" Blood 89(4): 1394-1404). El patrón de expresión tisular restringido sugiere que la ALK juega un papel importante en el desarrollo y función del sistema nervioso. De manera consistente, el receptor de ALK fue demostrado como el receptor para los factores del crecimiento pleitrofina y midcina para la excrecencia de neutrina (Stoica, G. E . , A. Kuo, et al. (2001). "Identification of anaplastic lymphoma kinase as a receptor for the growth factor pleiotrophin" J. Biol. Chem. 276(20): 16772-16779; Stoica, G. E . , A. Kuo, et al. (2002). "Midkine binds to anaplastic lymphoma kinase (ALK) and acts as a growth factor for different cell types" J. Biol . Chem. 277(39): 35990-35998; Yanagisawa, H . , Y . Komuta, et al. (2010). "Pleiotrophin induces neurite outgrowth and up-regulates growth-associated protein (GAP)-43 mRNA through the ALK/GSK3beta/beta-catenin signaling in developing mouse neurons" Neurosci. Res. 66(1): 111-116). Todos los ratones knockout presentaron un tiempo de lucha incrementado en la prueba de suspensión de la cola y la prueba de nado de Porsolt y un mejor desempeño en la prueba de reconocimiento de objetos nuevos (Bilsland, J. G., A. Wheeldon, et al. (2008) . "Behavioral and neurochemical alterations in mice deficient in anaplastic lymphoma kinase suggest therapeutic potential for psychiatric indications" Neuropsychopharmacology 33(3): 685-700). Se observó un incremento en la proliferación progenitora hipocámpica basal de la edad, similar al observar después del tratamiento crónico con antidepresivos. Además de eso, los animales de desarrollaron normalmente sin anormalidades anatómicas y una vida plena. Colectivamente, esos resultados sugieren que la ALK podría ser un nuevo blanco terapéutico para indicaciones psiquiátricas, como la esquizofrenia y depresión.

La sobreexpresión, mutación y proteínas de fusión de la ALK han sido implicadas en varios cánceres, incluyendo pero sin limitarse a neuroblastoma, linfoma anaplásico de células grandes (ALCL) , cáncer pulmonar de células no pequeñas (NSCLC) y tumor miofibroblástico inflamatorio (IMT). Cuando la actividad de la cinasa es mejorada constitutivamente por mutación puntual, la amplificación o el rearreglo de los genes correspondientes, la ALK se vuelve un activador oncogénico, que activa numerosas vías de señalización para promover la tumorigénesis (Palmer, R. H., E. Vernersson, et al. (2009) . "Anaplastic lymphoma kinase: signalling in development and disease" Biochem. J. 420(3): 345-361) . Las vías de señalización incluyen aquéllas que implican Ras y proteina cinasa activada por nitrógeno (MAPK) , fosfatidilinotisol 3-cinasa (PI3K), proteina cinasa B (Akt), y el blanco de rapamicina (TOR) , erizo sónico (Shh) , fosfolipasa Cy (PLCy), cinasa JUN, cinasa de Janus (JAK) y transductor de señales y activador de la transcripción (STAT) .

El neuroblastoma es un tumor embrional del sistema nervioso simpático periférico, que contribuye a aproximadamente el 15% de todas las muertes debidas al cáncer infantil. La sobreexpresion y mutaciones puntuales de la ALK de longitud completa juega un papel importante en la patogénesis del neuroblastoma (Chen, Y., J. Takita, et al. (2008) . "Oncogenic mutations of ALK kinase in neuroblastoma" Nature 455(7215): 971-974; George, R. E., T. Sanda, et al. (2008). "Activating mutations in ALK provide a therapeutic target in neuroblastoma" Nature 455(7215).: 975-978; Janoueix-Lerosey, Lequin et al . 2008. "Somatic and germline activating mutations of the ALK kinase receptor in neuroblastoma" Nature 455(7215): 967-970; Mosse, Y. P., M. Laudenslager , et al. (2008) . "Identification of ALK as a major familial neuroblastoma predisposition gene" Nature 455(7215): 930-935; Passoni, L., L. Longo, et al. (2009). " utation-independent anaplastic lymphoma kinase overexpression in poor prognosis neuroblastoma patients." Cáncer Res. 69(18): 7338-7346). Existen incrementos en el número de copias de ALK en más del 25% y mutaciones sin sentido en el 6-8% de los neuroblastomas primarios. Los mutantes identificados incluyen pero no se limitan a F1174L, R1257Q, G1128A, M1166R, I1171N, F1174I, R1192P, F1245C, F1245V, I1250T, I1250V, T1087I, K1062 y Y1278S. Entre ellos, el F1174L es el mutante somático más frecuente, identificado en aproximadamente el 4% de los tumores primarios. El R1257Q es el mutante identificado en tumores familiares y esporádicos. La mayoría de las mutaciones apuntan hacia regiones crípticas del dominio de cinasa y son activadoras oncogénicas. Las proteínas ALK mutantes son sobreexpresadas , hiperfosforiladas y muestran actividad de cinasa constitutiva en neuroblastomas primarios. La caída de la expresión de ALK o la inhibición de la ALK por inhibidores de moléculas pequeñas en células con ALK mutante, y en líneas celulares que sobreexpresan una ALK natural, condujo a una disminución notable de la proliferación celular. En conjunto, los datos disponibles identifican a la ALK como un protagonista crítico en el desarrollo de neuroblastoma, y puede representar un blanco terapéutico muy atractivo para el tratamiento de esta enfermedad que aún es frecuentemente fatal con los tratamientos actuales.

La ALCL es una forma rara de linfoma no Hodgkin's indolente que afecta a las células T. Esta es más común en niños y hombres. La ALCL con frecuencia afecta a los nodos linfáticos, piel, hígado, pulmones, y médula ósea. Esta enfermedad puede ser sistemática o cutánea. Aproximadamente 60-80% de las ACLC es positivo a ALK (Morris, S. W., M. N. Kirstein, et al. (1994) . "Fusión of a kinase gene, ALK, to a nucleolar protein gene, NPM, in non-Hodgkin ' s lymphoma" Science 263(5151): 1281-1284). La proteína de fusión de ALK más frecuente es NPM-ALK, que se encuentra en 75-80% de todos los pacientes de ALCL positivos a ALK. Otras proteínas de fusión de ALK incluyen pero no se limitan a TP 3-, ATIC-, CLTC-, TFGL-, TFG-, TMP4-ALK. The CLTC-, NPM- o TMP3-ALK (Webb, T. R. , J. Slavish, et al. (2009). "Anaplastic lymphoma kinase: role in cáncer pathogenesis and small-molecule inhibitor development for therapy" Expert Rev Anticancer Ther. 9(3): 331-356). Las proteínas de fusión de ALK también son encontradas en casos raros de linfoma de células B grandes difuso e histiocitosis sistémica. Las proteínas de fusión de ALK median la oncogénesis activando la vía de la tirosina cinasa receptora clásica, y de manera más relevante, la fosforilación y activación de STAT3. Los ratones transgénicos que expresan NPM-ALK desarrollan linfoma de células grandes con un fenotipo de células T y expresión frecuente del antigeno CD30. Se ha mostrado que la ALK es un blanco terapéutico válido para la ALCL.

El cáncer pulmonar es la causa principal de mortalidad por cáncer en todo el mundo hoy en día.

Aproximadamente el 85% de los cánceres pulmonares son cánceres pulmonares de células no pequeñas (NSCLC) . El arreglo del gen de ALK fue identificado en un subconjunto pequeño (6-7%) de pacientes con NSCLC, que implica una pequeña inversión dentro del cromosoma 2p para formar un gen de fusión que comprende fusiones del gen similar de la proteína 4 asociado con los microtúbulos del microdermo (E L4) y el gen de ALK gene (Rikova, K., A. Guo, et al. (2007) . "Global survey of phosphotyrosine signaling identifies oncogenic kinases in lung cáncer" Cell 131(6): 1190-1203; Soda, M. , Y. L. Choi, et al. (2007). "Identification of the transforming EML4-ALK fusión gene in non-small-cell lung cáncer" Nature 448(7153): 561-566). En el cáncer pulmonar, las proteínas de fusión de ALK parecen estar restringidas a pacientes con adenocarcinoma, principalmente en pacientes con historia de fumar mínima o nula. Las anormalidades de la ALK parecen ser mutuamente excluyentes para las mutaciones de EGFR y KRAS . Otras proteínas de fusión en el NSCLC incluyen pero no se limitan a TGF-ALK, KIF5B-ALK. La autofosforilación de EML4-ALK activa las vías de PI3K-AKT y RAS- APK, conduciendo al crecimiento, proliferación, sobrevivencia celular, y el progreso del ciclo celular. El potencial oncogénico de EML4-ALK fue confirmado en ratones transgénicos que desarrollaron cientos de nodulos de adenocarcinoma en ambos pulmones, y la carga tumoral fue reducida efectivamente por la administración de un inhibidor de ALK potente (Soda, M . , S. Takada, et al. (2008). "A mouse model for EML4-ALK-positive lung cáncer" Proc. Nati. Acad. Sci. ü. S. A. 105(50): 19893-19897). Además, la inhibición de ALK en el cáncer pulmonar por administración oral de crizotinib, un inhibidor de ALK/c et, dio como resultado la contracción del tumor o una enfermedad estable en la mayoría de los pacientes. En conjunto, la ALK es un blanco terapéutico atractivo para el NSCLC NSCLC (Kwak, Bang et al. 2010. "Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cáncer" N. Engl. J. ed. 363(18): 1693-1703).

Las IMT son lesiones no comunes compuestas de miofibroblastos ahusados dentro de un fondo variado de colágeno y células inflamatorias. La frecuencia de expresión de ALK en las IMT varía del 36 al 62%. Fueron identificadas varias proteínas de fusión de ALK en pacientes con IMT, como TP 3-, TPM4-, CLTC-, ATIC-, CARS-, RANBP2- y SEC31L1-ALK (Webb, T. R., J. Slavish, et al. (2009). "Anaplastic lymphoma kinase: role in cáncer pathogenesis and small-molecule inhibitor development for therapy" Expert Rev. Anticancer Ther. 9(3): 331-356). Otros tumores con el arreglo del gen de ALK incluyen, pero no se limitan a, linfoma no Hodking de células B, carcinoma esofágico de células escamosas e histiocitosis sistémica (Webb, T. R., J. Slavish, et al. (2009). "Anaplastic lymphoma kinase: role in cáncer pathogenesis and small-molecule inhibitor development for therapy" Expert Rev. Anticancer Ther. 9(3): 331-356). Con ensayos más específicos y más sensibles para la detección de ALK, se espera que la ALK pueda jugar un papel en más tumores que aquéllos identificados hasta ahora.

Varios inhibidores de moléculas pequeñas de ALK, han sido reportados en otra parte, por ejemplo, el crizotinib, (PF-02341066) está actualmente bajo desarrollo clínico para el cáncer pulmonar; ALCL e IMT (Ardini, E., P. Magnaghi, et al. (2010) . "Anaplastic Lymphoma Kinase: role in specific tumours, and development of small molecule inhibitors for cáncer therapy" Cáncer Lett. 299(2): 81-94; Milkiewicz, K. L. and G. R. Ott (2010) . "Inhibitors of anaplastic lymphoma kinase: a patent review." Expert Opin. Ther. Pat. 20(12): 1653-1681). El crizotinib inhibe las actividades de ALK y se mete en la proliferación de varias líneas celulares de cáncer positivas a ALK. El crizotinib es positivo en modelos de cáncer de xenoinjerto. Es digno de hacerse notar que se reportó que el crizotinib es un inhibidor del citocromo P450 3A4 que depende del tiempo, que causa interacciones clínicas fármaco-fármaco. En la fase 1 de estudio reportada, el crizotinib fue efectivo contra cánceres pulmonares de células no pequeñas avanzados que contienen ALK activada. El porcentaje de respuesta total fue de 57% y el porcentaje de enfermedad estable fue del 33%. La tasa de respuesta es impresionante, en comparación con la tasa de respuesta de aproximadamente el 10% en aquellos cánceres que fueron tratados con quimioterapia de la segunda línea, sin embargo, fueron observadas dos mutaciones resistentes a fármacos secundarios en el dominio catalítico, L1196 y C1156Y, en un paciente que tiene una fuerte respuesta clínica inicial al crizotinib (Choi, Y. L., M. Soda, et al. (2010). "EML4-ALK mutations in lung cáncer that confer resistance to ALK inhibitors" . Engl. J. Med. 363(18): 1734-1739). Cada mutación se desarrolló independientemente en subclonas del tumor y confirió una resistencia marcada a los dos diferentes inhibidores de ALK. La aparición de mutaciones de resistencia al crizotinib indica que se requerirán inhibidores de ALK adicionales para los mutantes EML4-ALK blanco que son insensibles al crizotinib en un escenario clínico (Hallberg, B. and R. H. Palmer (2010) . "Crizotinib—latest champion in the cáncer wars?" N. Engl. J. Med. 363(18): 1760-1762). cMet es un receptor del factor del crecimiento de los hepatocitos (HGF) de alta afinidad. La señalización de cMet/HGF/SF es esencial para la proliferación celular, migración, angiogénesis, embriogénesis, organogénesis y regeneración tisular normales (Danilkovitch-Miagkova, A. and B. Zbar (2002) . "Dysregulation of Met receptor tyrosine kinase activity in invasive tumors" J. Clin. Invest. 109(7): 863-867; Christensen, J. G., J. Burrows, et al. (2005). "c- et as a target for human cáncer and characterization of inhibitors for therapeutic intervention" Cáncer Lett. 225(1): 1-26) . La señalización de cMet/HGF/SF aberrante, resultante de la mutación o sobreexpresión del protooncogen de C-Met y HGF, juega un papel principal en la tumorigénesis , invasión y metástasis en muchos tumores humanos. cMet es expresada altamente en numerosos cánceres y la expresión se correlaciona con un pobre pronóstico del paciente. Las mutaciones puntuales que activan cMet en el dominio de la cinasa están implicadas como la causa de carcinoma renal papilar hereditario y también fueron detectadas en carcinoma renal papilar esporádico, cánceres pulmonares, cánceres de cabeza y cuello, carcinoma hepatocelular infantil, y cáncer gástrico. Además, la amplificación del sitio del gene de cMet fue detectada en pacientes con cáncer gástrico, colorrectar metastásico, y adenocarcinoma esofágico. cMet es un blanco terapéutico atractivo para el tratamiento del cáncer (Christensen, J. G., J. Burrows, et al. (2005). "c-Met as a target for human cáncer and characterization of inhibitors for therapeutic intervention" Cáncer Lett . 225(1): 1-26).

En consecuencia, la identificación de moléculas pequeñas que modulan específicamente la actividad de cinasa, particularmente cinasa ALK y/o cMet, sirve como método terapéutico para el tratamiento de cánceres, inflamación, enfermedades cardiovasculares y metabólicas, trastornos psicológicos y neurológicos.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En un aspecto, los compuestos son de la fórmula (I) : donde W1, W2, L1, L2, Y, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen más abajo. Las sales, solvatos, hidratos, y metabolitos de esos compuestos también están dentro del alcance de la invención.

En otro aspecto, los compuestos son de la fórmula da) da) donde W2, L2, Ra, R3, R4 y R5 son como se definen más abajo. Las sales, solvatos, hidratos, y metabolitos de esos compuestos también están dentro del alcance de la invención.

En otro aspecto más, los compuestos son de la fórmula ( Ic) : (Ic) donde W1 es arilo de C6-i2 sustituido con tres sustituyentes ; 2 es seleccionado del grupo que consiste de arilo e C6-12 no sustituido o sustituido con y heteroarilo de 3 a 12 miembros no sustituido o sustituido; R1 es hidrógeno; R2 y R3 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo no sustituido o sustituido; y R4 y R5 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de -OR6, y alquilo no sustituido o sustituido, donde R6 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, y alquilo de C1-12 no sustituido o sustituido.

En otro aspecto más, la presente descripción proporciona métodos para la prevención y tratamiento de enfermedades asociadas con las actividades de ALK o cMet .

En otro aspecto más, la presente descripción proporciona métodos para preparar el compuesto de fórmula (I) · Además de los compuestos proporcionados aquí, la presente descripción proporciona una composición que contiene uno o más de esos compuestos.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Esta invención se relaciona de manera general con compuestos que modulan la actividad de proteína tirosina cinasa, métodos de síntesis, y el uso de tales compuestos en métodos terapéuticos.

Cuando se describan los compuestos, composiciones, métodos y procesos de esta descripción, los siguientes términos tienen los siguientes significados, a menos que se indique otra cosa.

El término "halógeno" o "halo" significa un átomo de cloro, bromo, yodo o flúor.

El término "alquilo" significa un grupo de hidrocarburo que puede ser lineal, cíclico, o ramificado o una combinación de los mismos que tenga el número de átomos de carbono designado (es decir que, C2-12 significa de dos a doce átomos de carbono) . Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclohexilo, ciclopentilo, (ciclohexil)metilo, ciclopropilmetilo, biciclo [2.2.1] heptano, biciclo [2.2.2 ] octano, etc. Los grupos alquilo pueden estar sustituidos o no sustituidos, a menos que se indique otra cosa. Los ejemplos de grupos alquilo sustituidos incluyen haloalquilo, tioalquilo, aminoalquilo, y similares.

El término "alquenilo" significa un grupo de hidrocarburo que contiene al menos un enlace doble carbono a carbono. Los grupos alquenilo pueden incluir, por ejemplo, grupos alilo, 1-butenilo, 2-hexenilo y 3-octenilo. El término "alquinilo" significa un grupo de hidrocarburo que contiene al menos un enlace triple de carbono a carbono. Los grupos alquinilo pueden incluir, por ejemplo, etinilo, propargilo, y 3-hexinilo. Los grupos alquenilo y alquinilo pueden estar sustituidos o no sustituidos, a menos que se indique otra cosa.

El término "arilo" significa un grupo de hidrocarburo aromático, poliinsaturado que tiene 5-10 átomos y que forma un solo anillo (monociclico, preferiblemente con 6 átomos como fenilo) o anillos múltiples (biciclicos (preferiblemente con 10 átomos como naftilo) o policiclicos ) , los cuales pueden estar fusionados juntos o enlazados covalentemente . Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo y naftalen-l-ilo, naftalen-2-ilo, bifenilo y similares. Los grupos arilo pueden estar sustituidos o no sustituidos, a menos que se indique otra cosa.

El término "heteroarilo" significa un grupo aromático que contiene 5-10 átomos y al menos un heteroátomo (como S, N, O, Si) , donde el grupo heteroarilo puede ser monocíclico (preferiblemente con 5 o 6 átomos) o bicíclico (preferiblemente con 9 o 10 átomos) . Los ejemplos incluyen piridilo, piridacinilo, piracinilo, pirimidinilo, triacinilo, piralinilo, piraxalinilo, quinazolinilo, quinolinilo, ftalacinilo, benzotriacinilo, purinilo, benzimidazolilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, isobenzofurilo, isoindolilo, indolicinilo, benzotriacinilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, imidazopiridinas , benzotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, piralilo, isopiralilo, isotiazolilo, pirazolilo, indazolilo, pteridinilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, tiazolilo, furilo o tienilo.

El término "cicloalquilo" se refiere a grupos de hidrocarburo monocíclico, bicíclico u otros policíclicos saturados. Cualquier átomo puede ser sustituido, por ejemplo, por uno o más sustituyentes . Un anillo de carbono sirve como el punto de conexión de un grupo cicloalquilo a otra porción. Los grupos cicloalquilo pueden contener anillos fusionados. Los anillos fusionados son anillos que comparten un átomo de carbono en común. Las porciones de cicloalquilo pueden incluir, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, y norbornilo (biciclo [2.2.1] heptilo) .

El término "aralquilo" se refiere a una porción alquilo en la cual un átomo de hidrógeno del alquilo es reemplazado por un grupo arilo. Uno de los carbonos de la porción alquilo sirve como el punto de conexión del grupo alquilo a otra porción. Aralquilo incluye grupos en los cuales más de un átomo de hidrógeno sobre una porción alquilo ha sido reemplazado por un grupo arilo. Cualquier átomo del anillo o cadena puede ser sustituido por ejemplo, por uno o más sustituyentes . Los ejemplos no limitantes de "aralquilo" incluyen bencilo grupos, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, benzhidril (difenilmetilo) , y tritil ( trifenilmetilo) .

El término "heteroaralquilo" se refiere a una porción alquilo en la cual un átomo de hidrógeno del alquilo es reemplazado por a grupo heteroarilo. Uno de los carbonos de la porción alquilo sirve como el punto de conexión del grupo alquilo a otra porción. Heteroaralquilo incluye grupos en los cuales más de un átomo de hidrógeno sobre una porción alquilo ha sido reemplazado por a grupo heteroarilo.

.Cualquier átomo del anillo o cadena puede ser sustituido por ejemplo, por uno o más sustituyentes . Heteroaralquilo pueden incluir, por ejemplo, 2-piridiletilo .

Los términos "heterociclilo" o "heterocíclico" , los cuales son sinónimos como se usan aquí, significan un anillo no aromático saturado o insaturado que contiene al menos 5-10 átomos (preferiblemente 5 o 6) y al menos un heteroátomo (típicamente de 1 a 5 heteroátomos) seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. El anillo de heterciclilo puede ser monocíclico (preferiblemente con 5 o 6 átomos) o bicíclico (preferiblemente con 9 o 10 átomos) . El sistema anular tiene 1-4 heteroátomos si es monocíclico, 1-8 heteroátomos si es bicíclico, o 1-10 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos seleccionados de O, N, o S (y mono y dióxidos de los mismos, por ejemplo, N?0~, S(0), S02) . Los grupos heterociclilo pueden contener anillos fusionados. Los anillos fusionados son anillos que comparten un átomo de carbono en común. Los ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen pirrolidina, piperidina, imidazolidina, pirazolidina, butirolactama, valerolactama, imidazolidinona, hidantoina, dioxolano, ftalimida, piperidina, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolin-S-óxido, tiomorfolin-S,S-dióxido, piperacina, pirano, piridone, 3-pirrolina, tiopirano, pirosona, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, quinuclidina y similares.

El término "anillo" significa un compuesto cuyos átomos se arreglan en fórmulas en forma de un ciclo. El compuesto del anillo puede ser carbociclico o heterociclico .

El término "alcoxi" se refiere a un radical -0-alquilo. El término "mercapto" se refiere a un radical SH. El término "tioalcoxi" se refiere a un radical -S-alquilo. Los términos "ariloxi" y "heteroariloxi" se refieren a un radical -0-arilo y un radical -O-heteroarilo, respectivamente. Los términos "tioariloxi" y "tioheteroariloxi" se refieren a un radical -S-arilo y un radical -S-heteroarilo, respectivamente.

Los términos "aralcoxi" y "heteroaralcoxi" se refieren a un radical -O-aralquilo y un radical -0-heteroaralquilo, respectivamente. Los términos "tioaralcoxi" y "tioheteroaralcoxi" se refieren a un - radical S-aralquilo y un radical -S-heteroaralquilo, respectivamente. El término "cicloalcoxi" se refiere a un radical -O-cicloalquilo . Los términos "cicloalqueniloxi" y "heterocicloalqueniloxi" se refieren a un radical -O-cicloalquenilo y radical -0-heterocicloalquenilo, respectivamente. El término "heterocicliloxi" se refiere a un radical -O-heterociclilo . El término "tiocicloalcoxi" se refiere a un radical -S-cicloalquilo . Los términos "tiocicloalqueniloxi" y "tioheterocicloalqueniloxi" se refieren a un radical -S-cicloalquenilo y un radical -S-heterocicloalquenilo, respectivamente. El término "tioheterocicliloxi" se refiere a un radical -S-heterociclilo .

El término "cicloalquenilo" se refiere a grupos de hidrocarburo monocíclicos , biciclicos u otros policiclicos parcialmente insaturados. Un anillo de carbono (por ejemplo, saturado o insaturado) es el punto de conexión del sustituyente cicloalquenilo. Cualquier átomo puede ser sustituido por ejemplo, por uno o más sustituyentes . Los grupos cicloalquenilo pueden contener anillos fusionados. Los anillos fusionados son anillos que comparten un átomo de carbono en común. Las porciones cicloalquenilo pueden incluir, por ejemplo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, o norbornenilo .

El término "heterocicloalquenilo" se refiere a grupos de hidrocarburo monocíclicos, biciclicos u otros policiclicos parcialmente insaturados que tienen 1-4 heteroátomos si son monocíclicos, 1-8 heteroátomos si son biciclicos, o 1-10 heteroátomos si son tricíclicos, los heteroátomos seleccionados de O, N, o S (y mono y dióxidos de los mismos, por ejemplo, N?0", S (O) , SO2) (por ejemplo, átomos de carbono y 1-4, 1-8, o 1-10 heteroátomos de N, O, o S si son monocíclicos, biciclicos, o tricíclicos, respectivamente) . Un anillo de carbono (por ejemplo, saturado o insaturado) o heteroátomo es el punto de conexión del sustituyente heterocicloalquenilo. Cualquier átomo puede ser sustituido, por ejemplo, por uno o más sustituyentes . Los grupos heterocicloalquenilo pueden contener anillos fusionados. Los anillos fusionados son anillos que comparten un átomo de carbono en común. Los grupos heterocicloalquenilo pueden incluir, por ejemplo, tetrahidropiridilo, dihidropiranilo, 4 , 5-dihidrooxazolilo, 4 , 5-dihidro-lH-imidazolilo, 1, 2, 5, 6-tetrahidro-pirimidinilo, y 5,6-dihidro-2H- [1, 3] oxacinilo.

El término "sustituyente" se refiere a un grupo "sustituido" sobre, por ejemplo, un grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, heteroaral-quilo, heterociclilo, heterocicloalquenilo, cicloalquenilo, aril, heteroarilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, arilhetero-ciclilo, heteroarilheterociclilo, arilheterocicloalquenilo, o heteroarilheterocicloalquenilo en cualquier átomo se ese grupo. En un aspecto, el (los) sustituyente ( s ) (por ejemplo, Ra) sobre un grupo son independientemente cualquier átomo o grupo de átomos individual, o cualquier combinación de dos o más de los átomos o grupos of átomos delineados para ese sustituyente. En otro aspecto, a sustituyente puede en si ser sustituido por cualquiera sustituyentes anteriores (por ejemplo, R6) .

En general, y a menos que se indique otra cosa, los nombres prefijos del sustituyente (radical) son derivados del hidruro original ya sea (i) reemplazando el "ano" en el hidruro original con los sufijos "ilo," "diilo," "triilo," "tetrailo," etc.; o (ii) reemplazando la "e" en el hidruro original con los sufijos "ilo," "diilo," "triilo," "tetrailo," etc. (aquí al (los) átomo (s) con la valencia libre, cuando se especifique, se le (les) dan números tan bajos como sea consistente con cualquieras numeración establecida del hidruro original) . Los nombres adoptados aceptados, por ejemplo, adamantilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, furilo, piridilo, isopiralilo, piralilo, y piperidilo, y los nombres triviales, por ejemplo, vinilo, alilo, fenilo, y tienilo también son usados aqui. Los sistemas de numeración/asignación de letras también son usados para la numeración de sustituyentes y la nomenclatura de anillos, biciclicos, triciclicos, policiclicos fusionados.

En general, cuando una definición para una variable particular variable incluye posibilidades con hidrógeno y sin hidrógeno (halo, alquilo, arilo etc.), el término "sustituyente ( s ) diferentes al hidrógeno" se refiere colectivamente a las posibilidades sin hidrógeno para esa variable particular.

Todos los términos anteriores (por ejemplo, "alquilo," "arilo" "heteroarilo" etc.), en algunas modalidades, incluyen formas sustituidas y no sustituidas de los grupos indicados. Esos grupos pueden estar sustituidos múltiples veces, cuando sea químicamente factible.

El término "composición" como se usa aquí pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación of los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. "Farmacéuticamente aceptable" significa que el soporte, diluente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no dañinos para el receptor de los mismos.

Las composiciones farmacéuticas para la administración de los compuestos of esta invención pueden ser presentadas, de manera conveniente, en forma de dosis unitaria y puede ser preparadas por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Todos los métodos incluyen el paso de poner el ingrediente activo en asociación con el soporte que constituye uno o más de los ingredientes accesorios. En general, las composiciones farmacéuticas son preparadas poniendo el ingrediente activo uniforme e íntimamente en asociación con un soporte líquido o un soporte sólido finamente dividido, o ambos, y entonces, si es necesario, formar el producto en la formulación deseada. En la composición farmacéutica el compuesto activo objetivo es incluido en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o condición de las enfermedades.

Las composiciones farmacéuticas que contiene el ingrediente activo puede estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como tabletas, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas y oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones y autoemulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones que se pretende sirvan para uso oral puede ser preparadas de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la preparación de composiciones farmacéuticas. Esas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados de agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes para proporcionar composiciones farmacéuticas elegantes y agradables. Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con otros excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos los cuales son adecuados para la preparación de tabletas. Esos excipientes puede ser, por ejemplo, diluentes inertes como celulosa, dióxido de silicio, óxido de aluminio, carbonato de calcio, carbonato de sodio, glucosa, manitol, sorbitol, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido alginico; agentes aglutinantes, por ejemplo PVP, celulosa, PEG, almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden no estar recubiertas o puede ser recubiertas entéricamente por técnicas conocidas para retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar por lo tanto una acción sostenida durante un periodo prolongado. Por ejemplo, puede ser empleado un material retardante como el monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo.

Las formulaciones para uso oral también pueden ser presentadas como cápsulas de gelatina dura donde el ingrediente activo es mezclado con un diluente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o kaolín, o como cápsulas de gelatina blanda donde el ingrediente activo es mezclado con agua o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina liquida, o aceite de oliva.

Adicionalmente, las emulsiones pueden ser preparadas con un ingrediente no miscible en agua como aceites y estabilizadas con tensoactivos como mono'diglicéridos , ésteres de PEG y similares.

Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la preparación de suspensiones acuosas. Esos excipientes son agentes suspensores, por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; los agentes dispersantes o humectantes puede ser un fosfátido natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grados y un hexitol como monooleato de polioxietilen sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilen sorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más preservativos, por ejemplo etilo, o n-propilo, p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes edulcorantes, como sucrosa o sacarina.

Las suspensiones oleosas pueden ser formuladas suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco, o en un aceite mineral como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden ser agregados agentes edulcorantes como aquellos expuestos anteriormente, y agentes saborizantes para proporcionar una preparación oral agradable. Esas composiciones pueden ser preservadas mediante la adición de un antioxidante como el ácido ascórbico.

Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, agente suspensor y uno o más preservativos. Los agentes dispersantes y humectantes y los agentes suspensores adecuados son ejemplificados por aquellos ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes.

Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones aceite en agua. La fase oleosa puede ser a aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuate, o un aceite mineral, por ejemplo parafina liquida o mezclas de esos. Los agentes emulsificantes adecuados puede ser gomas naturales, por ejemplo goma de acacia o goma de tragacanto, fosfátidos naturales, por ejemplo soya, lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán, y productos de condensación de los ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilen sorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y saborizantes .

Los jarabes y elixires puede ser formulados con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilen glicol, sorbitol o sucrosa. Esas formulaciones también pueden contener un demulcente, un preservativo, y agentes saborizantes y colorantes. Las soluciones orales pueden ser preparadas en combinación con, por ejemplo, ciclodextrina, PEG y tensoactivos .

Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa y oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede ser formulada de acuerdo con la técnica conocida usando aquellos agentes dispersantes o humectantes adecuados que ya han sido mencionados anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluente solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo como una solución en 1,3-butan diol. Entre los vehículos y solventes aceptables que puede ser empleados están el agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, convencionalmente son empleados aceites reducidos estériles como solvente o medio de suspensión. Para este propósito puede ser empleado cualquier aceite fijo blando incluyendo monoglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.

Los compuestos de la presente invención también pueden ser administrados en forma de supositorios para la administración rectal del principio activo. Esas composiciones pueden ser preparadas mezclando el principio activo con un excipiente no irritante adecuado el cual es sólido a temperaturas comunes pero liquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el principio activo. Esos materiales son manteca de cacao y polietilen glicoles. Adicionalmente, los compuestos pueden ser administrados via liberación ocular por medio de soluciones o ungüentos. Más aún, la liberación transdérmica de los compuestos objetivo puede ser lograda por medio de parches iontoforáticos y similares.

Para uso tópico se emplean cremas, ungüentos, jaleas, soluciones o suspensiones que contiene los compuestos de la presente invención. Como se usa aqui, aplicación tópica también significa que incluye al menos el uso de enjuagues bucales y gárgaras.

Las composiciones farmacéuticas y métodos de la presente invención pueden comprender además otros compuestos terapéuticamente activos como se hace notar aqui, como aquellos aplicados en el tratamiento de las condiciones patológicas mencionadas anteriormente.

Un soporte, diluente, o excipiente "farmacéuticamente aceptable" es un soporte, diluente, o excipiente compatible con los otros ingredientes de la formulación y no dañino para el receptor de los mismos.

"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal la cual es aceptable para la administración a un paciente, como un mamífero (por ejemplo, sales que tienen seguridad aceptable para un mamífero para un régimen de dosis dado) . Esas sales puede be derivadas de bases inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables y de ácidos inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables, dependiendo de los sustituyentes particulares encontrados sobre los compuestos descritos aquí. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente ácidas, las sales de adición de base pueden ser obtenidas poniendo en contacto la forma neutra de esos compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea pura o en un solvente inerte adecuado. Las sales derivadas de bases inorgánicas farmacéuticamente aceptable incluyen las de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, de litio, magnesio, mangánicas, manganosas, de potasio, sodio, zinc y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias, terciarias y cuaternarias, incluyendo aminas sustituidas, aminas cíclicas, aminas naturales y similares, como la arginina, betaína, cafeína, colina, ?,?'-dibenciletilndiamina, dietilamina, 2-dietilamino etanol, 2-dimetilamino etanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperacina, piperidina, poliamma resinas, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente básicas, las sales de adición de ácido sales puede ser obtenido poniendo en contacto la forma neutra de esos compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea puro o en un solvente inerte adecuado. Las sales derivadas de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen acético, ascórbico, bencensulfónico, benzoico, canfosulfónico, cítrico, etansulfónico, fumárico, glucónico, glucorónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, mandélico, metansulfónico, múcico, naftalensulfónico, nicotínico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluensulfónico y similares.

También se incluyen las sales de aminoácidos como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos como los ácidos glucurónico o galacturónico y similares (véase, por ejemplo, Berge, S. ., et al, "Pharmaceutical Salts", J. Pharmaceutical Science, 1977, 66:1-19). Ciertos compuestos específicos de la presente invención contienen funcionalidades básicas y ácidas que permiten que los compuestos sean convertidos en sales de adición de base o ácido .

Las formas neutras de los compuestos pueden ser regeneradas poniendo en contacto la sal con una base o ácido y aislando el compuesto original de manera convencional. La forma original del compuesto difiere de las diferentes formas de la sal en ciertas propiedades físicas, como la solubilidad en solventes polares, pero en otras circunstancias las sales son equivalentes a la forma original del compuesto para los propósitos de la presente invención.

"Sal de los mismos" se refiere a un compuesto formado cuando el hidrógeno de un ácido es reemplazado por un catión, como un catión de metal o un catión orgánico y similares. Preferiblemente, la sal es una sal farmacéuticamente aceptable, aunque este no es un requisito para sales de compuestos intermediarios, las cuales no se pretende que sean administradas a un paciente. Las sales son especialmente las sales farmacéuticamente aceptables sales de compuestos de fórmula (I).

Además de las formas salinas, la presente invención proporciona compuestos los cuales están en forma de profármaco. Los profármacos de los compuestos descritos aquí son aquellos compuestos que experimentan fácilmente cambios químicos bajo condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la presente invención. Adicionalmente, los profármacos pueden ser convertidos a los compuestos de la presente invención por métodos químicos o bioquímicos en un ambiente ex vivo. Por ejemplo, los profármacos pueden ser convertidos lentamente a los compuestos de la presente invención cuando sean colocados en un reservorio en forma de parche transdérmico con una enzima o reactivo químico adecuado .

El término "metabolito" se refiere al intermediario y producto del metabolismo.

"Cantidad terapéuticamente efectiva " se refiere a una cantidad suficiente para efectuar un tratamiento cuando de administre a un paciente que necesite del tratamiento.

"Tratar" o "tratamiento" como se usan aquí se refiere a tratar o al tratamiento de una enfermedad o condición médica (como un cáncer) en un paciente, como un mamífero (particularmente un humano o un animal de compañía) el cual incluye: aliviar la enfermedad o condición médica, es decir que, eliminar o causar la regresión de la enfermedad o condición médica en un paciente; suprimir la enfermedad o condición médica, es decir que, desacelerar o detener el desarrollo de la enfermedad o condición médica en un paciente; o aliviar los síntomas de la enfermedad o condición médica en un paciente.

Ciertos compuestos de la présente invención pueden existir en formas no solvatadas así como formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, se pretende que ambas formas solvatadas y formas no solvatadas sean abarcadas dentro del alcance de la presente invención.

Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas cristalinas o amorfas múltiples (es decir que, como polimorfos) . En general, todas las formas físicas son equivalentes paras los usos contemplados por la presente invención y se pretende que estén dentro del alcance de la presente invención.

Ciertos compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o enlaces dobles; se pretende que los racematos, diastereómeros, isómeros geométricos e isómeros individuales (por ejemplo, enantiómeros separados) sean todos abarcados dentro del alcance de la presente invención.

Los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyan esos compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden ser marcados radioactivamente con isótopos radioactivos, como por ejemplo tritio ('3?) , yodo-125 (125I) o carbono-14 (14C) . Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, sean radiactivas o no, pretenden ser abarcadas dentro del alcance de la presente invención.

Un compuesto de fórmula (I) puede ser administrado solo o en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos, tomando la posible combinación terapéutica la forma de combinaciones fijas o siendo la administración de un compuesto de la invención y uno o más de otros agentes terapéuticos escalonada o dados independientemente uno del otro, o la administración combinada de las combinaciones fijas y uno o más de otros agentes terapéuticos.

Un compuesto de acuerdo con la invención no es solo para el manejo de humanos, sino también para el tratamiento de otros animales de sangre caliente, por ejemplo de animales comercialmente útiles. Ese compuesto también puede ser usado como un estándar de referencia en los sistemas de prueba descritos anteriormente para permitir una comparación con otros compuestos.

En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) : donde Y es N, o CR6; L1 y L2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de un enlace, -0-, -N (H) - , -S-, -0R6-, -SR6-, -NR6-, -R6NR7-, -R6OR7- -C(0)N(R6)-, -NR6C(0)-, -C(0)NR6-, -R6S(0)2-, -R6S(0)rR7-, -R6S(0)2NR7-, -NR6S (O) 2R7-, -C(0)R6-, -OC(0)NR6-, alquilo no sustituido o sustituido, alquenilo no sustituido o sustituido, alquinilo no sustituido o sustituido, no sustituido o sustituido con C6-12 arilo no sustituido o sustituido con C3-12 carbociclico, no sustituido o sustituido con heterociclilo de 3 a 12 miembros, y no sustituido o sustituido con heteroarilo de 3 a 12 miembros; donde L1 y L2 pueden unirse en cualquier posición del grupo; y donde r es un número entero de 0-2; W1 es seleccionado del grupo que consiste de carbociclico de C3_i2 no sustituido o sustituido, no sustituido o sustituido con arilo de C6-12 no sustituido o sustituido con heterociclilo de 3 a 12 miembros, y no sustituido o sustituido con heteroarilo; cuando arilo o heteroarilo de C6-12 esté sustituido con solo dos sustituyentes , los dos sustituyentes no están en posiciones para; W2 es seleccionado del grupo que consiste de arilo de C6-12 no sustituido o sustituido con y heteroarilo de 3 a 12 miembros no sustituido o sustituido; R1 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo no sustituido o sustituido, no sustituido o sustituido con alquenilo, no sustituido o sustituido con alquinilo, -SR6, -S(0)R6, -S(0)2R6, -S(0)2NR6R7, -NO2, -NR6R7, -CN, -C(0)R6, -OC(0)R6, -0R6, -C(0)NR6R7, - NR6C(0)R7, no sustituido o sustituido con cicloalquilo de C3_ 12, no sustituido o sustituido con arilo de C6-12 no sustituido o sustituido con heterociclico de 3 a 12 miembros, y no sustituido o sustituido con heteroarilo de 5 a 12 miembros; R2 y R3 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo no sustituido o sustituido, no sustituido o sustituido con carbociclico, no sustituido o sustituido con arilo de C6-12, heterociclico de 3-12 miembros no sustituido o sustituido, y heteroarilo de 5-12 miembros no sustituido o sustituido; o R2 y R3 pueden combinarse con un átomo o átomos a los cuales estén unidos para formar cicloalquilo de C3-12 no sustituido o sustituido heterociclico de 3 a 12 miembros, no sustituido o sustituido, arilo de Cs_i2 no sustituido o sustituido o heteroarilo de 5 a 12 miembros no sustituido o sustituido; y R4 y R5 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de -0R6, -NR6, alquilo no sustituido o sustituido, no sustituido o sustituido con alquenilo, no sustituido o sustituido con alquinilo, y cicloalquilo no sustituido o sustituido de C3-C10; o R4 y R5 junto con el (los) átomo (s) a los cuales estén unidos forman un anillo de 3 a 12 miembros no sustituido o sustituido; donde R6 y R7 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, no sustituido o sustituido con alquilo de C1-12, no sustituido o sustituido con alquenilo de C2-i2, no sustituido o sustituido con alquinilo de C2-i2í no sustituido o sustituido con cicloalquilo de C3-12, no sustituido o sustituido con arilo de e-12, no sustituido o sustituido con heterociclico de 3-12 miembros, y no sustituido o sustituido con heteroarilo de 5-12 miembros.

En una modalidad, 1 está sustituido con 0 a 4 sustituyentes Ra. En una modalidad, W2 está sustituido con 0 a 4 sustituyentes Rb. Ra y Rb son seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CN, -N02, -0R6, -SR6, -N(R6)R7, -C(0)NR6R7, -NR6C(0)R7, -S(0)2R6, -R6S02NR7, -R6NR7S02, -C(0)R6, -OC(0)NR6, -NR6C(0)NR7, alquilo no sustituido o sustituido, no sustituido o sustituido con alquenilo, y no sustituido o sustituido con alquinilo. Los sustituyentes junto con los átomos a los cuales estén unidos, pueden formar un anillo de 3 a 12 miembros no sustituido o sustituido, el cual contiene 0-3 miembros seleccionados del grupo que consiste de N, 0, S, P(0), S(0), y S(0)2.

En algunas modalidades, W1 y W2 están, independientemente, no sustituidos o sustituidos con heteroarilo. El heteroarilo comprende 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de O, N, P(0) y S(0)r.

En algunas modalidades, W1 es fenilo sustituido con 0-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CN, -N02, -0R6, -SR6, -N(R6)R7, -C(0)NR6R7, -NR6C(0)R7, -S(0)2R6, - S02NR6R7, -R6NS02R7, -C (O) R6, -OC(0)NR6R7, alquilo no sustituido o sustituido, no sustituido o sustituido con alquenilo, y no sustituido o sustituido con alquinilo.

Preferiblemente, W1 es fenilo sustituido con 0-3 halógenos .

En algunas modalidades, 2 es arilo de C6-i2 sustituido o heteroarilo sustituido. 2 tiene de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, y -0R6.

En algunas modalidades, 2 es seleccionado del grupo que consiste de fenilo no sustituido o sustituido, piridilo no sustituido o sustituido, pirazol no sustituido o sustituido, imidazol no sustituido o sustituido, pirrol no sustituido o sustituido, tetrazol, oxazol no sustituido o sustituido, oxadiazol no sustituido o sustituido, tiazol no sustituido o sustituido, pirimidilo no sustituido o sustituido, y naftalenilo no sustituido o sustituido.

En una modalidad, L1 es seleccionado del grupo que consiste de un enlace, -O-, -N (H) -, -S-, y alquilo no sustituido o sustituido. En una modalidad, L1 es un enlace.

En algunas modalidades, L2 es seleccionado del grupo que consiste de un enlace, -O-, alquilo no sustituido o sustituido, -OR6-, -NR6-, -R6N(R7)-, -C(0)Rs-, -C(0)N(R6)-, - NR6C(0)R7-, -NR6C(0)NR7-,-R6S(0)2-, arilo de C6-i2 no sustituido o sustituido y heterociclilo de 3 a 12 miembros no sustituido o sustituido.

Preferiblemente, L2 es seleccionado del grupo que consiste de un enlace, fenilo no sustituido o sustituido, piperacinilo no sustituido o sustituido, y piperidinilo no sustituido o sustituido.

En una modalidad, Y es N. En otra modalidad, Y es CR6. En una modalidad preferida, Y es CH.

En una modalidad, R1 es hidrógeno.

En una modalidad, R2 y R3 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo no sustituido o sustituido. Preferiblemente, al menos uno de R2 y R3 es alquilo de Ci_6 no sustituido o sustituido con. Preferiblemente, al menos uno de R2 y R3 es hidrógeno. En una modalidad, R2 es hidrógeno, y R3 es metilo.

En una modalidad, R4 y R5 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo no sustituido o sustituido, y -OR6. En una modalidad, R4 y R5 son metilo. En una modalidad, R4 y R5 son -OH. En una modalidad, R4 y R5 son -OC2H5.

En algunas modalidades, -W2-L2-P (O) R3R4 es seleccionado del grupo que consiste de: 44 En un aspecto, esta invención se relaciona con cualquiera de los compuestos específicos que contienen fósforo delineados aquí (por ejemplo, como se muestra en los ejemplos 1-29) .

En ciertas modalidades, cuando L1 es un enlace y R1 es hidrógeno, el compuesto es de fórmula (la): formula (la) donde W1, W2, L2, Y, R2, R3, R4 y R5 son como se definieron anteriormente.

En ciertas modalidades, cuando i es fenilo sustituido con 1-3 Ra, Li es un enlace, Y es CH, y Ri y R2 son hidrógeno, el compuesto es de fórmula (Ib): (Ib) donde W2, L2, R3, R4 y R5 son como se definieron anteriormente .

Ert ciertas modalidades, el compuesto es de fórmula (le) donde W1 es arilo de C6-i2 sustituido con tres sustituyentes; W2 es seleccionado del grupo que consiste de arilo de Ce-12 n° sustituido o sustituido y heteroarilo de 3 a 12 miembros no sustituido o sustituido; R1 es hidrógeno; R2 y R3 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo no sustituido o sustituido; y R4 y R5 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de -0R6, y alquilo no sustituido o sustituido, donde R6 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, y alquilo de C1-12 no sustituido o sustituido con.

En una modalidad, Ra es halógeno. Preferiblemente, Ra es cloro o flúor.

En una modalidad, R3 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo no sustituido o sustituido, y cicloalquilo no sustituido o sustituido. En una modalidad, R3 es metilo.

En una modalidad, R4 y R5 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo no sustituido o sustituido, y -OR6. Preferiblemente, R4 y R5 son metilo, -OH, o -OC2H5.

En una modalidad, W2 es seleccionado del grupo que consiste de fenilo no sustituido o sustituido, piridilo no sustituido o sustituido, pirazol no sustituido o sustituido con pirazol, imidazol no sustituido o sustituido, pirrol no sustituido o sustituido, tetrazol, oxazol no sustituido o sustituido, oxadiazol no sustituido o sustituido, tiazol no sustituido o sustituido, pirimidilo no sustituido o sustituido, y naftalenilo no sustituido o sustituido.

En una modalidad, . L2 es seleccionado del grupo que consiste de un enlace, -0-, alquilo no sustituido o sustituido, -OR6-, -NR6-, -C(0)R6-, -C(0)N(R6)-,-R6S(0)2-, arilo de C6-i2 no sustituido o sustituido y heterociclilo de 3 a 12 miembros no sustituido o sustituido.

En una modalidad, L2 es seleccionado del grupo que consiste de un enlace, fenilo no sustituido o sustituido, piperacinilo no sustituido o sustituido, y piperidinilo no sustituido o sustituido.

En una modalidad, la presente descripción proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste de 3- [1- (2, 6-dicloro-3-fluoro-fenil) etoxi] -5- (4-dimetil-fosforilfenil) piridin-2-amina; 3- [1- (2, 6-dicloro-3-fluoro-fenil) etoxi] -5- [1- [1- (dimetilfosforilmetil) -4-piperidil] -pirazol-4-il] piridin-2-amina; 3- [ 1- (2 , 6-dicloro-3-fluoro-fenil) etoxi] -5- [1- (dimetilfosforilmetil) pirazol-4-il]piridin- 2-amina; 5- [4- [ (bis (dimetilfosforilmetil) amino) metil] fenil] - 3- [1- (2, 6-dicloro-3-fluoro-fenil ) etoxi] piridin-2-amina; 3- [1-(2, 6-dicloro-3-fluoro-fenil) etoxi] -5- [4- [ (dimetilfosforil-metilamino)metil] fenil] piridin-2-amina; 3- [1- (2, 6-dicloro-3-fluoro-fenil ) etoxi] -5- ( 5-dimetilfosforil-3-piridil) piridin-2-amina; 3- [ 1- (2 , 6-dicloro-3-fluoro-fenil) etoxi] -5- [4- (dimetil-fosforiloximetil) fenil] piridin-2-amina; 3- [1- (2, 6-dicloro-3-fluoro-fenil ) etoxi] -5- ( 4-dimetilfosforil-2-metoxi-fenil) -piridin-2-amina; 3- [1- (2, 6-dicloro-3-fluoro-fenil) etoxi] -5- (4-dimetilfosforil-l-naftil) iridin-2-amina; 3- [1- (2, 6 dicloro-3-fluoro-fenil) etoxi] -5- ( -dimetilfosforil-2-fluoro-5-metoxi-fenil) piridin-2-amina; 3- [1- (2, 6-dicloro-3-fluoro fenil) etoxi] -5- ( 4-dimetilfosforilfenil ) piracin-2-amina; 3- [1 (2, 6-dicloro-3-fluoro-fenil) etoxi] -5- (4-dimetilfosforil-3-metoxi-fenil) piridin-2-amina; 3- [1- (2, 6-dicloro-3-fluoro fenil) etoxi] -5- ( 4-dimetilfosforil-2-fluoro-fenil) piridin-2-amina; 3- [1- (2, 6-dicloro-3-fluoro-fenil) etoxi] -5- (4-dimetil fosforil-3-fluoro-fenil ) piridin-2-amina; 3- [1- (2, 6-dicloro-3 fluoro-fenil ) etoxi] -5- [4-dimetilfosforil-2- (trifluorometil ) -fenil] piridin-2-amina; 3- [1- (2, 6-dicloro-3-fluoro-fenil) etoxi] -5- ( 6-dimetilfosforil-3-piridil ) piridin-2-amina; 2- [6 amino-5- [1- (2, 6-dicloro-3-fluoro-fenil ) etoxi] -3-piridil] -5-dimetilfosforil-fenol ; 3- [1- (2, 6-dicloro-3-fluoro-fenil) etoxi] -5- (5-dimetilfosforil-2-piridil) piridin-2-amina; 5- (2 cloro-4-dimetilfosforil-fenil) -3- [í- (2, 6-dicloro-3-fluoro-fenil) etoxi] piridin-2-amina; 3- [1- (2, 6-dicloro-3-fluoro fenil) etoxi] -5- [4-dimetilfosforil-2- (trifluorometoxi) fenil] -piridin-2-amina; 3- [1- (2, 5-diclorofenil) etoxi] -5- (4-dimetil fosforilfenil) piridin-2-amina; 3- [1- (2-cloro-5-fluoro-fenil) etoxi] -5- (4-dimetilfosforilfenil) piridin-2-amina; 3- [ (IR) -1 (2, 6-dicloro-3-fluoro-fenil) etoxi] -5- (4-dimetilfosforil-fenil) piridin-2-amina; 3- [ (IR) -1- (2, 6-dicloro-3-fluoro fenil) etoxi] -5- (4-dimetilfosforil-2-metoxi-fenil) piridin-2-amina; 3- [ (IR) -1- (2, 6-dicloro-3-fluoro-fenil) etoxi] -5- (4 dimetilfosforil-2-fluoro-fenil) piridin-2-amina; 3- [1-2- (2-cloro-5-fluoro-fenil) etoxi] -5- ( 4-dietoxifosforilfenil) -piridin-2-amina; ácido [4- (6-amino-5- [1- (2-cloro-5-fluoro-fenil) etoxil] -3-piridil] fenil] fosfónico; 3- [ (IR) -1-2- (2, 6-dicloro-3-fluoro-fenil) etoxi] -5- ( 4-dietoxifosforilfenil ) -piridin-2-amina; y ácido [4- (6-amino-5- [ (IR) -1- (2, 6-dicloro-3-fluoro-fenil) etoxil] -3-piridil] fenil] fosfónico .

En un aspecto, esta invención presenta una composición farmacéutica, la cual incluye un compuesto de fórmula (I) (incluyendo cualquier subgénero o compuestos específicos de los mismos) o una sal (por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable) o un profármaco de los mismos y un adyuvante, soporte o diluente farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, la composición puede incluir una cantidad efectiva del compuesto o la sal de los mismos. En algunas modalidades, la composición puede incluir además un agente terapéutico adicional.

En un aspecto la invención está dirigida al uso de cualquiera de los compuestos inventivos descritos aquí en la preparación de un medicamento, el cual es útil en el tratamiento de una enfermedad medida por la actividad de cinasa ALK/cMet, como el cáncer.

Los compuestos descritos aquí pueden ser sintetizados de acuerdo con los métodos descritos aquí (o variaciones de los mismos) y/o métodos de síntesis de química orgánica convencionales a partir de materias primas y reactivos comercialmente y reactivos que pueden ser preparados de acuerdo con métodos de síntesis de química orgánica convencionales. Los compuestos descritos aquí pueden ser separados de una mezcla de reacción y ser purificados adicionalmente por un método como la cromatografía en columna, cromatografía de líquidos de alta presión, o recristalización. Como puede ser apreciado por el experto, métodos de síntesis adicionales de los compuestos de las fórmulas de la presente serán evidentes a aquellos expertos en la técnica. Adicionalmente, los diferentes pasos de síntesis puede ser efectuados en una secuencia u orden alternativo para dar los compuestos deseados. Las transformaciones químicas sintéticas y las metodologías de grupos protectores (protección y desprotección) útiles para sintetizar los compuestos descritos aquí son conocidas en la técnica e incluyen, por ejemplo, aquéllas descritas en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. . Greene y P.G.M. uts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley y Sons (1991); L. Fieser y M. Fieser, Fieser y Fieser's Reagentes for Organic Synthesis, John Wiley y Sons (1994); y L. Paquette, ed., Enciclopedia of Reagentes for Organic Synthesis, John Wiley y Sons (1995), y ediciones posteriores de los mismos.

En algunas modalidades, los compuestos descritos aquí pueden ser preparados de acuerdo los Esquemas de reacción 1-4, donde, R1 a R5, Ra, Rb, L1, L2, W1 y W2 son seleccionados de grupos definidos anteriormente. De manera general, puede ser introducido un grupo P(0)R4R5 sobre porción arilo o heteroarilo por la reacción de un haluro de arilo o haluro de heteroarilo (1) con P(0)HR4R5 en presencia de un catalizador de paladio como Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, y similares. Los solventes adecuados para usarse en los procesos anteriores son THF, glima, dioxano, dimetoxietano, DMF, D SO, MeCN, y similares. El proceso anterior puede ser llevado a cabo a temperaturas entre la temperatura ambiente y 140°C. El proceso anterior es llevado acabo preferiblemente bajo reflujo de MeCN.

En una preparación típica, un compuesto de bromuro 2 puede hacerse reaccionar con un par de acoplamiento adecuado (bis (pinacolato) diboro o pinacolborano) en un solvente adecuado bajo catálisis con paladio para dar éster borónico 3. Los solventes adecuados para usarse en este proceso son THF, glima, dioxano, dimetoxietano, DMF, DMSO, MeCN, y similares. Si se desea, pueden ser usadas mezclas de esos solventes; sin embargo, un solvente preferido es el dioxano. El proceso anterior puede ser llevado a cabo a temperaturas entre la temperatura ambiente y 140 °C. El proceso anterior es llevado a cabo preferiblemente aproximadamente a presión atmosférica aunque pueden ser usadas presiones mayores o menores.

En una preparación típica de compuestos de Formula I, un compuesto de fórmula 4 se hace reaccionar con un éster borónico adecuado (Esquema de reacción 1) en un solvente adecuado vía procedimientos de acoplamiento de Suzuki típicos. Los solventes adecuados para usarse en los procesos anteriores incluyen THF, dioxano, dimetoxietano, DMF, MeCN, MeOH, EtOH, isopropanol, diclorometano, cloroformo, y similares. Si se desea, pueden ser usadas mezclas de esos solventes; sin embargo, los solventes preferidos son dimetoxietano/agua . El proceso anterior puede ser llevado a cabo a temperaturas entre 0°C y 120°C. Preferiblemente, la reacción es llevada a cabo bajo reflujo de dimetoxietano/agua. El acoplamiento de Suzuki es llevado acabo preferiblemente bajo una atmósfera de nitrógeno. De manera alternativa, el óxido de fosfina 7 pueden ser preparado por la reacción de PH(0)R4R5 con ácido borónico 6 como se expuso anteriormente y el compuesto 5 puede ser preparados por una reacción de acoplamiento entre ácido borónico 7 y bromuro 4 bajo las condiciones de acoplamiento de Suzuki normales. Si el compuesto 5 es éster de fosfonato, el ácido correspondiente es obtenido por hidrólisis del éster. Los grupos de éster de fosfonato pueden ser escindidos usando bromotrimetilsilano (BTMS) o yodotrimetilsilano (ITMS) en un solvente polar como diclorometano. El proceso anterior puede ser llevado a cabo a temperaturas entre 0°C y 60°C.

Esquema de reacción 1 Como se muestra en el Esquema de reacción 2, las amidas de fórmula 10 pueden ser preparadas por la reacción de amina 8 con cloruro de fórmula 9. La reacción puede ser llevada a cabo en solventes orgánicos inertes como cloruro de metileno, acetonitrilo, dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano, y similares. La reacción es típicamente llevada a cabo en presencia de una base adecuada como diisopropiletilamina, trietilamina, N- metilmorfolina, y similares. Igualmente, los fosfinatos 12 pueden ser preparados por la reacción de alcohol 11 con 9 en solventes orgánicos inertes como cloruro de metileno, acetonitrilo, dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano, y similares. La reacción es típicamente también llevada a cabo en presencia de una base adecuada como diisopropiletilamina, trietilamina, N- metilmorfolina, y similares.

Esquema de reacción 2 11 12 De acuerdo con el Esquema de reacción 3, los compuestos de fórmula 14, 15 y 17 pueden ser preparados por un proceso de alquilación. La alquilación de amina 8 con un agente alquilante 13 proporciona _ los compuestos monoalquilados de fórmula 14 y/o compuestos dialquilados de fórmula 15. De manera alternativa, la alquilación de pirazol 16 con el agente alquilante 13 da los compuestos de fórmula 17. La reacción de alquilación puede ser llevada a cabo en solventes orgánicos inertes como cloruro de metileno, acetonitrilo, dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano, y similares. La reacción es típicamente llevada a cabo en presencia de una base adecuada como diisopropiletilamina, trietilamina, N- metilmorfolina, carbonato de potasio, hidruro de sodio, y similares.

Esquema de reacción 3 El bromuro 4 puede ser preparado como se muestra en el Esquema de reacción 4. La nitración del compuesto 18 a 0 ~ 25 ° C puede dar la mononitración del producto 19. El OH de fórmula 19 y un alcohol bencílico pueden hacerse reaccionar con trifenilfosfina (PPh3) y diisopropilazodicarboxilato (DIAD) para formar el éter de fórmula 20. La reducción de 20 en presencia de metal de hierro puede proporcionar las anilinas 4.

Esquema de reacción 4 20 Los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos y de este modo ocurren como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros individuales, diasterómeros individuales y mezclas diasteroméricas . Todas esas formas isométricas de esos compuestos son incluidas expresamente en la presente invención. Los compuestos de esta invención también pueden contener enlaces (por ejemplo, enlaces carbono-carbono., enlaces carbono-nitrógeno como enlaces amida) donde la rotación del enlace es restringida alrededor de ese enlace particular, por ejemplo la restricción resultante de la presencia de un anillo o un enlace doble. En consecuencia, todos los isómeros cis/ trans y E/Z e isómeros rotacionales son incluidos expresamente en la presente invención. Los compuestos de esta invención también pueden ser representados en formas tautoméricas múltiples, en esos casos la invención incluye expresamente todas las formas tautoméricas de los compuestos descritos aquí, aún cuando únicamente pueda ser representada una sola forma tautomérica (por ejemplo, la alquilación de un sistema anular puede dar como resultado la alquilación en sitios múltiples, la invención incluye expresamente todos esos productos de reacción) . Todas las formas isoméricas de esos compuestos son incluidas expresamente en la presente invención.

Los compuestos de esta invención incluyen los compuestos en si, asi como sus sales y sus profármacos, si es aplicable. Una sal, por ejemplo, puede ser formada entre un anión y un sustituyente cargado positivamente (por ejemplo, amino) sobre un compuesto descrito aquí. Los aniones adecuados incluyen cloruro, bromuro, ioduro, sulfato, nitrato, fostafo, citrato, metasulfonato, trifluoracetato, y acetato. De igual modo, una sal también puede ser formada entre un catión y un sustituyente cargado negativamente (por ejemplo, carboxilato) sobre un compuesto descrito aquí. Los cationes adecuados incluyen el ion sodio, potasio, ion magnesio, ion calcio, y un catión amonio, como el ion tetrametilamonio . Los ejemplos de profármaco incluyen esteres y otros derivados farmacéuticamente aceptables, los cuales, tras la administración a un sujeto, son capaces de proporcionar compuestos activos.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellas derivadas de ácidos y bases inorgánicas y orgánicas farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de sales de ácido adecuadas incluyen acetato, adipato, alginato, espartato, benzoato, bencelsulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforosulfonato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, formiato, fumarato, glucoheptanoato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, palomato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropinato, fostfato, picrato, pivalato, propinato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y un decanoato. Otros ácidos, como el oxálico, aunque en si no son farmacéuticamente aceptables, pueden ser empleados en la preparación de sales útiles como intermediarios para la obtención de los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales derivadas de las bases apropiadas incluyen sales de metal alcalino (por ejemplo, sodio) metal alcalino tierra (por ejemplo, magnesio), amonio y N- (alquil) ¿¡+ . Esta invención también contempla la cuaternización de cualquier grupo que contenga nitrógeno básico de los compuestos descritos aqui. Los productos dispersables en agua o solubles en aceite pueden ser obtenidos por esa cuaternización. Las formas salinas de los compuestos de cualquier fórmula de la presente pueden ser sales de aminoácido de grupos carboxi (por ejemplo, sales de L-arginina, -lisina, -histidina) .

El término "soporte o adyuvante farmacéuticamente aceptable" se refiere a un soporte o adyuvante que puede ser administrado a un sujeto (por ejemplo, un paciente), junto con un compuesto de esta invención y que no destruye la actividad farmacéutica del mismo y no es tóxico cuando se administra en dosis suficientes para proporcionar una cantidad terapéutica del compuesto.

Los soportes, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden ser usados en las composiciones de esta invención incluyen pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de liberación de fármacos autoemulsificantes (SEDDS) como el succinato de d-a-tocoferol polietilenglicol 1000, tensoactivos usados en formas de dosificación farmacéuticas como los Tweens u otras matrices de liberación polimérica similares, proteínas de suero, albúmina de suero humano, sustancias amortiguadoras como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas parciales de glicerina de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, como sulfato de protamina, fosfato ácido disódico, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetil celulosa sódica, polietilatos , ceras, polímeros de bloques de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana. Las ciclodextrinas como la a-,ß-, y ?- ciclodextrina, o derivados modificados químicamente como las hidroxialquilciclo-dextrinas, incluyendo las 2- y 3-hidroxipropil-p-ciclo-dextrinas, u otros derivados solubilizados también pueden ser usados de manera ventajosa para mejorar la liberación de los compuestos de las fórmulas descritas aquí.

En general, los compuestos descritos aquí pueden ser usados por ejemplo, para tratar, inhibir, controlar, aliviar, disminuir, prevenir, retardar la aparición de, o reducir el riesgo de desarrollar una o más enfermedades, trastornos, condiciones o síntomas mediados por PT cinasas.

Ensayo de la actividad enzimática de ALK: La cinasa ALK fue comprada de Millipore Company (Billerica, MA, E.U.A.). La HTRF®KinEASE® fue comprada de Cisbio Company (Bedfor, MA, E.U.A.). El ensayo fue conducido de acuerdo con el procedimiento proporcionado del equipo de ensayo. De manera breve, se llevo a cabo una incubación en el amortiguador de cinasa que contenia ALK (0.3ng^L) ATP (25 µ?) , sustrato de TK-biotina (10 µ?) , DTT (lmM), MgCl2 (5 mM9, MnCl2 (5 mM)en presencia de los artículos probados a varias concentraciones en una placa de 384 pozos a 30°C durante 30 minutos. La reacción fue interrumpida mediante la adición de Sa-XL665 en solución de EDTA, y el sustrato fosforilado fue detectado con un anticuerpo monoclonal específico de fosfo patentado marcado con Eu3+-Criptato y un sustrato de cinasa biotinilado patentado detectado usando estreptavidina marcada con X1665. el valor de la IC50 calculado usando el método de efecto mediano (Chou 2006) . El valor de la IC50 para los compuestos ejemplares se muestra en la Tabla 1.

Las actividades de ALK natural, sus mutantes F1174L, R1275Q, L1196M y EML4-ALK, NPM1-ALK también fueron determinadas usando ensayos de cambio de movilidad fuera de chip en Carna Biosciences (Chuo-ku, Kobe, Japón) . De manera breve, se prepararon 5 µL de solución de compuesto x4, 5 de solución de sustrato/ATP/metal 4x y 10 µL de solución de cinasa x2 con un amortiguador de ensayo (20 mM DTT, Tritón X-100 al 0.01%, 2 mM DTT, pH 7.5) y se mezclaron e incubaron en un pozo de una microplaca de 384 pozos de polipropileno durante 1 a 5 horas (dependiendo de la enzima) . La concentración de ATP usada en la reacción fue de 50 µ? de ALK natural, mutante F1174L, EML4-ALK y NPM1-ALK, y 100 µ de R1275Q y 72 µ? de L1196M. Se agregó una alícuota de 60 µL de amortiguador terminador QuickScout Screening Assist MSA, Carna Biosciences) a cada pozo para terminar las reacciones. La mezcla de reacción fue aplicada al sistema LabChip3000 (Caliper Life Science) , y los picos del producto y péptido del sustrato fueron separados y cuantificados . La reacción de cinasa fue evaluada por la relación de producto calculada de las alturas de los picos de producto (P) y péptidos de sustrato (S) (P/(P+S)). El valor de CI50 fue calculado de las curvas de concentración contra % de inhibición ajustando a una curva logística de cuatro parámetros. El valor de CI50 para los ejemplos 24 y 25 fue menor de 0.05 µ? para ALK natural, sus mutantes F1174L, R1275Q, L1196M y EML4-ALK, NPM1-ALK.

Tabla 1 valores de CI50 para la inhibición de la actividad de cinasa ALK y proliferación de la línea celular de cáncer Karpas299, SU-DHL-1 y H2228*.

*A para CI50 < 0.1 µ ; B para CI50 >0.1 µ? ~ 0.5 µ?; C para CI50 >0.5 µ? ~ 1.0 µ?; D para de CI50 > 1 µ? ~ 5 µ?: N/A; no disponible; # para ALK natural, sus imitantes F1174L, R1275Q, L1196M y EML4-ALK, NPM1-ALK.

Ensayo de proliferación celular: las células Karpas299 y SU-DLH-1 fueron compradas de Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen (Alemania) . H2228 fue comprado de American Type Culture Collection (EUA) . Todas las células fueron cultivadas en el medio y concentración de suero recomendados. Las células fueron mantenidas a 37 °C en una atmósfera humidificada con 5% de CO2- Para la fosforilación de la cinasa ALK, las células fueron sembradas en placas de 96 pozos durante la noche en medio suplementado con 10% de suero bovino fetal (PBS) . Después de 24 horas, el medio fue removido y las células fueron cultivadas en medio sin suero a 37°C en presencia de varias concentraciones de los artículos de prueba durante 1 hora. Después de la incubación con los artículos probados, las células fueron lavados una vez con HBSS suplementado con lmM de Na3V04 y fueron generados lisados de proteína. Posteriormente, la fosforilación de ALK fue evaluada por el método de ELISA tipo emparedado usando un anticuerpo anti-ALK total inmovilizado y un anticuerpo anti-fosfo-ALK (??1604) como un anticuerpo de detección. El valor de CI50 fue calculado usando el efecto mediano. (Chou 2006) . Para la inhibición de la fosforilación de ALK, los ejemplosl, 8, 23, 24 y 25 mostraron un valor de CI50 de < 0.1 µ? en células Karpas299, los ejemplos 8, 23, 24 y 25 mostraron un valor de CI50 de < 0.05 µ? en células Sü-DHL-1, y los ejemplos 23, 24 y 25 mostraron un valor de CI50 de < 0.05 µ? y los ejemplos 1 y 2 tuvieron un valor de CI50 de < 0.5 µ? .

Para el ensayo de proliferación celular, las células fueron sembradas en placas de 96 pozos a una densidad baja 37°C en medio suplementado con 10% dentro de FBS y después de 24 horas fueron cambiadas a medio bajo en suero (2% de FBS) . Las células fueron incubadas adicionalmente en presencia de los artículos de prueba a varias concentraciones a 37 °C durante 72 horas. Fueron empleados dos ensayos para determinar los números relativos de células. Uno es un ensayo con 3- (4, 5-dimetiltiazol-2-il ) -5- ( 3-carboxilmetoxifenil ) -2-( 4-sulfofenil ) -2H-tetrazol (MTS) usando un equipo de proliferación celular No Radiactivo Acuosos CellTiter 96® (Promega) , Y el otro es un ensayo que incorpora BrdU usando un equipo de proliferación celular DELFIA® (Perkin Elmer) . El valor de CI50 fue calculado usando el método mediano (Chou 2006) . El valor de CI50 para los compuestos ejemplares se muestra en la Tabla 1. n Ensayo faimacocine ico : Los artículos probados fueron dados a ratas Sprague-Dawley o perros mestizos por administración intravenosa y oral. Fueron preparadas muestras de plasma de muestras de sangre de las cuales fueron recolectadas a varios puntos de lectura. Las concentraciones de plasma en los artículos probados fueron determinadas por métodos analíticos de LC-MS/MS específicos. Los parámetros farmacocinéticos fueron calculados con WinBonlin®. Los Ejemplos 1, 8 y 13 una biodisponibilidad oral de > 20% y ti2 > 3 horas después de la administración oral en ratas o perros .

Estudios de Xenoinjerto: El modelo de Xenoinjerto fue desarrollado en ratones atímicos (ratón desnudo/nud) con la linea celular de cáncer pulmonar H2228 comprada de la American Type Culture Collection Company (Manassas, VA, EUA) . De manera breve, las células H2228 (1 x 107) fueron implantadas s.c. el la región del flanco posterior de cada ratón y se dejaron crecer hasta el tamaño designado (c.a. 150-200 mm3) antes de la administración de los artículos probados. Los artículos probados fueron dados oralmente a varios niveles de dosis dos veces al dia durante 10-14 días. El volumen del tumor y el peso corporal fueron medidos durante los experimentos. Los valores de regresión del tumor fueron determinados usando el método estándar.

Los ejemplos 24 y 25 redujeron el tamaño del tumor en aproximadamente 80% después de 14 días de una dosis oral de 60 mg/kg (BID) . El tumor desapareció en algunos animales. La inhibición del crecimiento del tumor comparada con el control con vehículo fue del 79% y 93% para el ejemplo 24 a 20 y 60 mg/kg, 46%, 73% y 93% para el ejemplo 25 a 6, 20 y 60 mg/kg. Respectivamente.

Ejemplos de Compuestos Los compuestos de la descripción pueden ser preparados usando la metodología sintética convencional. Los ejemplos de los métodos que pueden ser tomados para sintetizar esos compuestos se muestran a continuación. No obstante, un experto en la técnica reconocerá que pueden ser empleados métodos alternativos para sintetizar los compuestos objetivo de la descripción, y que los métodos descritos dentro del cuerpo del documento no son exhaustivos, sino que proporcionan rutas ampliamente aplicables y prácticas para los compuestos de interés.

Ciertas moléculas reclamadas en esta patente pueden existir en diferentes formas enantioméricas y diastereoméricas y todas esas variantes de esos compuestos están dentro del alcance de la invención.

La descripción detallada del procedimiento experimental usado para sintetizar compuestos clave en este texto conduce a moléculas que son descritas por los datos físicos que los identifican así como por las descripciones estructurales asociadas con ellos.

Los expertos en la técnica también reconocerán que durante los procedimientos de trabajo estándar en la química orgánica, con frecuencia son usados ácidos y bases. Las sales de los compuestos originales son algunas veces producidas, si poseen la acidez o basicidad intrínseca necesaria, durante los procedimientos experimentales descritos dentro de esta patente.

Ejemplo 1 3- [1- (2 , 6-dicloro-3-fluoro-fenil) etoxi] -5- (4-dimetil- fosforilfenil) piridin-2-amina Paso 1: Síntesis de ( 4-brom-fenil) -dimetil-fosfinóxido Una solución de 1, 4-dibromobenceno (2.35 g, 10 mmol), óxido de dimetilfosfina (0.78 g, 10 mmol), y tetracis (trifenilfosfin) paladio (0) (0.5 g) en CH3CN purgado con nitrógeno (20 mL) y trietilamina (5 mL) fue calentada a reflujo durante la noche. Entonces, la mezcla de reacción fue concentrada y el residuo fue sometido a cromatografía sobre gel de sílice (0-20 por ciento de MeOH/DCM) para dar el producto (600 mg, 26 %) como un sólido incoloro; """H NMR (CD3OD) : d 7.80-7.70 (m, 4 H) , 1.75 (d, 6 H) .

Paso 2: Síntesis de [2- [4- (Dimetilfosforil) fenil] - 4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolano Un matraz de 50 mL fue cargado con óxido de (4-brom-fenil) -dimetil-fosfina (0.46 g, 2.0 mmol), bis (pinacolato) diboro (1.10 g, 4.0 mmol), KOAc (1.0 g, 10.6 mmol) y complejo de PdCl2(dppf) CH2C12 (206 mg, 0.26 mmol) bajo nitrógeno. Se agregó 1,4-dioxano seco (10 mL) y la mezcla fue calentada a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción fue enfriada, filtrada sobre celite, y el solvente fue removido. Un cuarto del residuo fue usado para la siguiente reacción sin mayor purificación.

Paso 3: Una mezcla del éster borónico del paso 2, 5-bromo-3- [ (2, 6-dicloro-3-fluoro-fenil ) -etoxi] -piridin-2-ilamina (0.19 g, 0. 5 mmol) , diclorobis (trifenilfosfin) -paladio(II) (150 mg, 0.21 mmol), DME (20 mL) , agua (5 mL) , y a2C03 (0.4 g) fue desgasificada durante 10 minutos con nitrógeno y entonces calentada a reflujo. Después de 2 horas, la reacción fue enfriada a temperatura ambiente. Se agregaron EtOAc (80 mL) y agua (80 mL) . La capa orgánica fue separada, secada sobre a2S04, y concentrada. El producto fue purificado por HPLC (agua/metanol, 10-100%) para dar 105 mg del compuesto del titulo como un sólido blanco (46%) . ES S: m/z 453 (M+H)+.

Ejemplo 2 3- [1- (2 , 6-dicloro-3-fluoro-fenil) etoxi] -5- [1- [1- (dimetil fosforilmetil) -4-piperidil]pirazol-4-il]piridin-2-amina Una mezcla de 3- ( 1- (2 , 6-dicloro-3-fluoro-fenil) etoxi) -5- ( l-piperidin-4-il-lH-pirazol-4-il) -piridin-2-amina (6 mg, 0.013 mmol) , óxido de clorometil-dimetil-fosfina (100 mg, 0.79 mmol), y carbonato de potasio (0.2 g) in DMF (5 mL) fue calentada a 80 °C durante la noche. El sólido fue removido y el residuo fue purificado por HPLC (agua/metanol, 10-100%) para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco mate (3 mg, 40%); ESMS: m/z 540 (M+H)+.

Ejemplo 3 3- [1- (2 , 6-dicloro-3-fluoro-fenil) etoxi] -5- [1- (dimetil- fosforilmetil) pirazol-4-il]piridin-2-amina El compuesto del titulo fue preparado a partir de 3- [1- (2, 6-dicloro-3-fluoro-fenil) -etoxi] -5" ( lH-pirazol-4-il ) -piridin-2-ilamina y óxido de clorometil-dimetil-fosfina siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2. ESMS: m/z 457 (M+H)+.

Ejemplo 4 5- [4- [ (bis (dimetilfosforilmetil) amino)metil] fenil] -3- [1- (2 , 6- dicloro-3-fluoro-fenil) etoxi]piridin-2-amina Paso 1: Fue preparada 5- [4- (aminometil) fenil] -3- [1-(2, 6-dicloro-3-fluoro-fenil) etoxi] piridin-2-amina a partir de 5-bromo-3- [ (2, 6-dicloro-3-fluoro-fenil) -etoxi] -piridin-2-ilamina y ácido 4- (aminometil ) fenilborónico siguiendo el mismo procedimiento que en el Paso 3 del Ejemplo 1 como un sólido blanco mate, ESMS: m/z 406 (M+H)+.

Paso 2: El compuesto del titulo (producto de dialquilación) fue preparado a partir de 5-[4-(aminometil) fenil] -3- [1- (2, 6-dicloro-3-fluoro-fenil ) etoxi] piridin-2-amina y óxido de clorometil-dimetil-fosfina siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2. ESMS: m/z 584 (M+H)+.

Ejemplo 5 3- [1- (2 , 6-dicloro-3-fluoro-fenil) etoxi] -5- [4- [ (dimetilfosforilmetilamino)metil] fenil]piridin-2-amina El compuesto ' del título (producto de monoalquilación) también fue asilado del Paso 2 del Ejemplo 4; ESMS: m/z 496 (M+H)+.

Ejemplo 6 3- [1- (2 , 6-dicloro-3-fluoro-fenil) etoxi] -5- (5-dimetilfosforil- 3-piridil) iridin-2-amina El compuesto del titulo fue preparado a partir de 5-bromo-3- [ (2, 6-dicloro-3-fluoro-fenil ) -etoxi] -piridin-2-ilamina, 3-bromo-5- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-iljpiridina, y óxido de dimetilfosfina siguiendo los mismos procedimientos que en el Paso 1 y el Paso 3 del Ejemplo 1; ESMS: m/z 454 (M+H)+.

Ejemplo 7 3- [1- (2 , 6-dicloro-3-fluoro-fenil) etoxi] -5- [4- (dimetil- fosforiloximetil) fenil]piridin-2-amina Paso 1: Fue preparado [4- [ 6-amino-5- [ 1- (.2 , 6-dicloro-3-fluoro-fenil ) etoxi] -3-piridil] fenil ] metanol a partir de 5-bromo-3- [ (2, 6-dicloro-3-fluoro-fenil) -etoxi] -piridin-2-ilamina y ácido 4- (hidroximetil) fenilborónico siguiendo el mismo procedimiento que en el Paso 3 del Ejemplo 1 como un sólido blanco mate. ESMS: m/z 407 (M+H)+.

Paso 2: Una mezcla de [4- [6-amino-5- [1- (2, 6-dicloro-3-fluoro-fenil) etoxi] -3-piridil] enil] metanol (15 mg, 0.037 mmol) , cloruro de dimetilfosforilo (50 mg, 0.45 mmol), y trietilamina (0.5 mL) en diclorometano (10 mL) fue agitada a temperatura ambiente durante 1.5 horas. El solvente fue removido y el residuo fue purificado por HPLC (agua/metanol, 10-100%) para dar el compuesto del titulo (2 mg, 11%) . ESMS: m/z 483 (M+H)+.

Ejemplo 8 (2 , 6-dicloro-3-fluoro-fenil) etoxi] -5- (4-dimetilfosforil 2-metoxi-fenil) piridin-2-amina El compuesto del titulo fue preparado a partir de 5-bromo-3- [1- (2, 6-dicloro-3-fluoro-fenil) -etoxi] -piridin-2- ilamina, ácido 4-bromo-2-metoxifenilborónico, y óxido de dimetilfosfina siguiendo los mismos procedimientos que en el Paso 1 y el Paso 3 del Ejemplo 1; ESMS: m/z 483 (M+H)+.

Ejemplo 9 (2 , 6-dicloro-3- luoro-fenil) etoxi] -5- (4-dimetilfosforil 1-naftil) piridin-2-amina El compuesto del titulo fue preparado a partir de 5-bromo-3- [1- (2, 6-dicloro-3-fluoro-fenil) -etoxi] -piridin-2-ilamina, l-bromo-4- (dihidroxiboril) naftaleno, y óxido de dimetilfosfina siguiendo los mismos procedimientos que en el Paso 1 y el Paso 3 del Ejemplo 1. ESMS: m/z 503 (M+H)\ Ejemplo 10 (2 , 6-dicloro-3-fluoro-fenil) etoxi] -5- (4-dimetilfosforil- 2-fluoro-5-metoxi- enil) piridin-2-amina El compuesto del titulo fue preparado a partir de 5-bromo-3- [1- (2, 6-dicloro-3-fluoro-fenil ) -etoxi] -piridin-2-ilamina, 4-bromo-2-fluoro-5-metoxifenilácido borónico, y óxido de dimetilfosfina siguiendo los mismos procedimientos que en el Paso 1 y el Paso 3 del Ejemplo 1. ES S: m/z 501 (M+H)+.

Ejemplo 11 3- [1- (2 , 6-dicloro-3-fluoro-fenil) etoxi] -5- (4-dimetilfosforil- enil) piracin-2-amina El compuesto del titulo fue preparado a partir de 5-bromo-3- [1- (2, 6-dicloro-3-fluoro-fenil ) -etoxi] -piracin-2-ilamina, ácido 4-bromofenilborónico, y óxido de dimetilfosfina siguiendo los mismos procedimientos que en el Paso 1 y el Paso 3 del Ejemplo 1; ESMS: m/z 454 (M+H)+.

Ejemplo 12 (2 , 6-dicloro-3-fluoro-fenil) etoxi] -5- (4-dimetilfos oril 3-metoxi-fenil) iridin-2-amina El compuesto del título fue preparado a partir de 5-bromo-3- [1- (2, 6-dicloro-3-fluoro-fenil ) -etoxi] -piridin-2-ilamina, ácido 4-bromo-3-metoxifenilborónico, y óxido de dimetilfosfina siguiendo los mismos procedimientos que en el Paso 1 y el Paso 3 del Ejemplo 1; ESMS: m/z 483 (M+H) ".

Ejemplo 13 3- [1- (2 , 6-dicloro-3-fluoro-fenil) etoxi] -5- (4-dimetilfosforil- 2-fluoro- enil) piridin-2-amina El compuesto del título fue preparado a partir de 5-bromo-3- [1- (2, 6-dicloro-3-fluoro-fenil) -etoxi] -piridin-2-ilamina, ácido 4-bromo-2-fluoro-fenilborónico, y óxido de dimetilfosfina siguiendo los mismos procedimientos que en el Paso 1 y el Paso 3 del Ejemplo 1; ESMS: m/z 471 (M+H)+.

Ejemplo 14 3- [1- (2 , 6-dicloro-3-fluoro-fenil) etoxi] -5- (4-dimetilfosforil- 3-fluoro-fenil) piridin-2-amina El compuesto del titulo fue preparado a partir de 5-bromo-3- [1- (2, 6-dicloro-3-fluoro-fenil ) -etoxi] -piridin-2- ilamina, ácido 4-bromo-3-fluoro-fenilborónico, y óxido de dimetilfosfina siguiendo los mismos procedimientos que en el Paso 1 y el Paso 3 del Ejemplo 1; ESMS: m/z 471 (M+H)+.

Ejemplo 15 (2 , 6-dicloro-3-fluoro-fenil) etoxi] -5- [4-dimetilfos oril El compuesto del título fue preparado a partir de 5-bromo-3- [1- (2, 6-dicloro-3-fluoro-fenil) -etoxi] -piridin-2-ilamina, ácido 4-bromo-2-trifluorometil-fenilborónico, y óxido de dimetilfosfina siguiendo los mismos procedimientos que en el Paso 1 y el Paso 3 del Ejemplo 1; ESMS : m/z 521 (M+H)+.

Ejemplo 16 3- [1- (2 , 6-dicloro-3-fluoro-fenil) etoxi] -5- (6-dimetilfosforil3-piridil)piridin-2-amina El compuesto del título fue preparado a partir d 5-bromo-3- [1- (2, 6-dicloro-3-fluoro-fenil) -etoxi] -piridin-2 ilamina, ácido 6-bromo-3-piridinilborónico, y óxido de dimetilfosfina siguiendo los mismos procedimientos que en Paso 1 y el Paso 3 del Ejemplo 1; ESMS: m/z 454 (M+H)+.

Ejemplo 17 2- [6-amino-5- [1- (2 , 6-dicloro-3-fluoro-fenil) etoxi] -3- piridil] -5-dimetilfos oril-fenol Una mezcla de 3- [ 1- (2 , 6-dicloro-3-fluoro-fenil) etoxi] -5- ( -dimetilfosforil-2-metoxi-fenil) piridin-2-amina (30 mg) y sal de piridina HCL (0.5 g) fue calentada a ~205 °C durante 30 minutos bajo N2. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y purificada por HPLC en fase inversa (agua/metanol, 10~100%) como un sólido gomoso (4 mg) ; ESMS: m/z 469 (M+H)+.

Ejemplo 18 3- [1- (2 , 6-dicloro-3-fluoro-fenil) etoxi] -5- (5-dimetilfosforil- 2-piridil) piridin-2-amina El compuesto del titulo fue preparado a partir de 5-bromo-3- [1- (2, 6-dicloro-3-fluoro-fenil) -etoxi] -piridin-2-ilamina, ácido 5-bromo-2-piridinilborónico, y óxido de dimetilfosfina siguiendo los mismos procedimientos que en el Paso 1 y el Paso 3 del Ejemplo 1; ESMS: m/z 454 (M+H)+.

Ejemplo 19 (2-cloro-4-dimetilfosforil-fenil) -3- [1- (2 , 6-dicloro-3 fluoro-fenil) etoxi]piridin-2-amina El compuesto del titulo fue preparado a partir de 5-bromo-3- [1- ( 2 , 6-dicloro-3-fluoro-fenil ) -etoxi ] -piridin-2-ilamina, ácido 4-bromo-2-clorofenilborónico, y óxido de dimetilfosfina siguiendo los mismos procedimientos que en el Paso 1 y el Paso 3 del Ejemplo 1; ESMS: m/z 487 (M+H)+.

Ejemplo 20 (2 , 6-dicloro-3-fluoro-fenil) etoxi] -5- [4-dimetilfosforil 2- (trifluorometoxi) fenil]piridin-2-amina El compuesto del titulo fue preparado a partir de 5-bromo-3- [1- (2, 6-dicloro-3-fluoro-fenil) -etoxi] -piridin-2-ilamina, ácido 4-bromo-2-trifluorometoxifenilborónico, y óxido de dimetilfosfina siguiendo los mismos procedimientos que en el Paso 1 y el Paso 3 del Ejemplo 1; ESMS : m/z 537 (M+H)+.

Ejemplo 21 3- [1- (2 , 5-diclorofenil) etoxi] -5- (4-dimetilfosforilfenil) - piridin-2-amina El compuesto del titulo fue preparado a partir de 5-bromo-3- [1- (2, 5-dicloro-fenil) -etoxi] -piridin-2-ilamina, ácido 4-bromofenilborónico, y óxido de dimetilfosfina siguiendo los mismos procedimientos que en el Paso 1 y el Paso 3 del Ejemplo 1; ESMS: m/z 435 (M+H)+.

Ejemplo 22 3- [1- (2-cloro-5-fluoro-fenil) etoxi] -5- (4-dimetilfos orilenil) piridin-2-amina El compuesto del título fue preparado a partir de 5-bromo-3- [1- (2-cloro5-fluoro-fenil ) -etoxi] -piridin-2-il-amina, ácido 4-bromofenilborónico, y óxido de dimetilfosfina siguiendo los mismos procedimientos que en el Paso 1 y el Paso 3 del Ejemplo 1; ESMS: m/z 418 (M+H)+.

Ejemplo 23 3- [ (IR) -1- (2 , 6-dicloro-3-fluoro-fenil) etoxi] -5- (4-dimetil- fosforilfenil) piridin-2-amina Paso 1: Síntesis de 5-bromo-3-hidroxil-2-nitropiridina Fue disuelta 5-Bromo-3-hidroxilpiridina (2 g, 0.011 mol) en ácido sulfúrico concentrado (6 mL) , se agregó ácido nítrico fumante (0.52 mL, 0.011 mol) enfriando bajo hielo, y la mezcla fue agitada durante 20 horas. La mezcla de reacción fue vertida suavemente en agua de hielo y la mezcla fue agitada. El sólido precipitado fue filtrado y lavado con agua para dar el producto objetivo como un sólido amarillo pálido (2.2 g, rendimiento del 90%) .' Paso 2: Síntesis de 5-bromo-3- [ (IR) -1- (2, 6-dicloro-3-fluorofenil) etoxi] -2-nitropiridina A una solución bajo agitación de trifenil fosfina (9.4 g, 0. 036 mol) y DIAD (7.2 g. 0.036 mol) en THF (100 mL) a 0 °C se agregó una solución de (S) -1- (2, 6-dicloro-3-fluorofenil) etanol (4.55 g, 0. 021 mol) y 5-bromo-3-hidroxi- 2-nitropiridina (3. 35 g, 0. 023 mol) en THF (200 mL) . La solución anaranjada brillante resultante fue agitada bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 4 horas, punto en el cual todos los materiales iniciales hablan sido consumidos. El solvente fue removido, y el material crudo fue cargado seco sobre gel de sílice, y eluido con acetato de etilo-hexano (20:80) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (8.6 g, 85%) .

Paso 3: Síntesis de 5-bromo-3- [1- (R) - (2, 6-dicloro- 3-fluoro-fenil ) -etoxi] -piridin-2-ilamina A una mezcla de AcOH (150 mL) y EtOH (150 mL) , bajo agitación, fue suspendida en 5-bromo-3- [ ( IR) -1- (2, 6-dicloro-3-fluorofenil ) etoxi ] -2-nitropiridina (6.6 g, 0.016 mol) y limadura de hierro (8.8 g, 0.16 mol). La reacción fue calentada lentamente a reflujo y se dejó agitar durante 1 hora. La reacción fue enfriada a temperatura ambiente y entonces se agregó dietil éter (100 mL) y agua (100 mL) . La solución fue neutralizada cuidadosamente mediante la adición de carbonato de sodio. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con NaHC03 saturado (2 x 100 mL) , H20 (2 x 100 mL) y salmuera (1 x 100 mL) y entonces secados sobre Na2S04, filtrados y concentrados hasta sequedad bajo vacío para el compuesto del título como un sólido blanco (5.0 g, 84%).

Paso 4: El compuesto del título fue preparado a partir de 5-bromo-3- [ (IR) -1- (2, 6-dicloro-3-fluoro-fenil) -etoxi] -piridin-2-ilamina, ácido 4-bromofenil borónico, y óxido de dimetilfosfina siguiendo los mismos procedimientos que en el Paso 1 y el Paso 3 del Ejemplo 1; ESMS: m/ z 453 (M+H)+; pureza quiral 99.87% (columna AD-H 4.6*250 mm 5 um; solvente: hexano/isopropanol) .

Ejemplo 24 3- [ (IR) -1- (2 , 6-dicloro-3-fluoro-fenil) etoxi] -5- (4-dimetil- fosforil-2-metoxi-fenil)piridin-2-amina El compuesto del título fue preparado a partir de 5-bromo-3- [ (IR) -1- (2, 6-dicloro-3-fluoro-fenil ) -etoxi] -piridin-2-ilamina, ácido 4-bromo2-metoxi-fenil borónico, y óxido de dimetilfosfina siguiendo los mismos procedimientos que en el Paso 1 y el Paso 3 del Ejemplo 1; ESMS: m/z 483 (M+H)+; pureza quiral 99.82% (columna AD-H 4.6*250 mm 5 um; solvente: hexano/isopropanol ) .

Ejemplo 25 3- [ (IR) -1- (2 , 6-dicloro-3-fluoro-fenil) etoxi] -5- (4-dimetil- fosforil-2-fluoro-fenil) piridin-2-amina El compuesto del título fue preparado a partir de 5-bromo-3- [ (IR) -1- (2, 6-dicloro-3-fluoro-fenil ) -etoxi] -piridin-2-ilamina, ácido 4-bromo-2-fluoro-fenilborónico, y óxido de dimetilfosfina siguiendo los mismos procedimientos que en el Paso 1 y el Paso 3 del Ejemplo 1; ESMS: m/z 471 (M+H)+; pureza quiral 93.12% (columna AD-H 4.6*250 mm 5 um; solvente: hexano/isopropanol).

Ejemplo 26 3- [1-2- (2-cloro-5-fluoro-fenil) etoxi] -5- (4-dietoxi- fosforilfenil) iridin-2-amina El compuesto del titulo fue preparado a partir de 5-bromo-3- [1- ( 2-cloro-5-fluoro-fenil ) -etoxi] -piridin-2-ilamina, 4-bromo-fenilo ácido borónico, y dietil fosfito siguiendo los mismos procedimientos que en el Paso 1 y el Paso 3 del Ejemplo 1; ESMS: m/z 479 ( +H)+.

Ejemplo 27 Acido [4- (6-amino-5- [1- (2-cloro-5-fluoro-fenil) etoxil] -3- piridil] fenil] fosfónico Una solución de 3- [ 1-2- ( 2-cloro-5-fluoro-fenil) etoxi ] -5- ( 4-dietoxifosforilfenil ) piridin-2-amina (0.045 g, 0.094 mmol), bromotrimetilsilano (0.4 mL, 4.70 mmol) , y CH2CI2 (10 mL) fue agitada durante 30 minutos y entonces se agregó HMDS (1 mL, 47.96 mmol). La mezcla resultante fue agitada durante la noche y entonces concentrada al vacio. Se agregaron aproximadamente 5 mL de MeOH y posteriormente se removió al vacío. Este procedimiento fue repetido 2 veces. El material crudo fue purificado por HPLC preparativa (agua/metanol, 10-100%) usando metanol y amortiguador de TFA acuoso para dar el compuesto del título como un polvo blanco (15 mg) ; ESMS : m/z 422 (M+H)+.

Ejemplo 28 3- [ (IR) -1-2- (2 , 6-dicloro-3-fluoro-fenil) etoxi] -5- (4-dietoxi- fosfor±lfen±l)p±ridin-2-amina El compuesto del título fue preparado a partir de 5-bromo-3- [1 (R) -1- (2, 6-dicloro-3-fluoro-fenil ) -etoxi] -piridin-2-ilamina, ácido 4-bromo-fenilborónico, y dietil fosfito siguiendo los mismos procedimientos que en el Paso 1 y el Paso 3 del Ejemplo 1; ESMS : m/z 513 (M+H)+.

Ejemplo 29 Acido [4- (6-amino-5- [ (IR) -1- (2 , 6-dicloro-3-fluoro- fenil) etoxil] -3-piridil] fenil] fosfónico El compuesto del titulo fue preparado a partir de 3- [ (IR) -1-2- (2, 6-dicloro-3-fluoro-fenil) etoxi] -5- (4-dietoxi-fosforilfenil ) piridin-2-amina siguiendo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 27; ESMS: m/z 457 ( +H)+.

Claims (36)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato de los mismos, caracterizado porque Y es N, o CR ; L1 y L2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de un enlace, -O-, -N(H)-, -S-, -OR6-, -SR6-, -NR6-, -R6NR7-, -R6OR7- -C(0)N(R6)-, -NR6C(0)-, -C(0)NR6-, -R6S(0)2-, -R6S(0)rR7-, -R6S (0)2NR7-, -NR6S (0) 2R7-, -C(0)R6-, -OC(0)NR6-, alquilo no sustituido o sustituido, alquenilo no sustituido o sustituido, alquinilo no sustituido o sustituido, no sustituido o sustituido con C6-i2 arilo no sustituido o sustituido con C3-12 carbociclico, no sustituido o sustituido con heterociclilo de 3 a 12 miembros, y no sustituido o sustituido con heteroarilo de 3 a 12 miembros; donde L1 y L2 pueden unirse en cualquier posición del grupo; y donde r es un número entero de 0-2; W1 es seleccionado del grupo que consiste de carbociclico de C3-12 no sustituido o sustituido, no sustituido o sustituido con arilo de C6-i2 no sustituido o sustituido con heterociclilo de 3 a 12 miembros, y no sustituido o sustituido con heteroarilo; cuando arilo o heteroarilo de Cg-12 esté sustituido con solo dos sustituyentes, los dos sustituyentes no están en posiciones para; W2 es seleccionado del grupo que consiste de arilo de C6-12 no sustituido o sustituido con y heteroarilo de 3 a 12 miembros no sustituido o sustituido; R1 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo no sustituido o sustituido, no sustituido o sustituido con alquenilo, no sustituido o sustituido con alquinilo, -SR6, -S(0)R6, -S(0)2R5, -S(0)2NR6R7, -N02, -NR6R7, -CN, -C(0)R6, -OC (O) R6, -OR6, -C(0)NR6R7, NR6C(0)R7, no sustituido o sustituido con cicloalquilo de C3_ 12, no sustituido o sustituido con arilo de C6-12 no sustituido o sustituido con heterociclico de 3 a 12 miembros, y no sustituido o sustituido con heteroarilo de 5 a 12 miembros; R2 y R3 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo no sustituido o sustituido, no sustituido o sustituido con carbociclico, no sustituido o sustituido con arilo de C6-12, heterociclico de 3-12 miembros no sustituido o sustituido, y heteroarilo de 5-12 miembros no sustituido o sustituido; o R2 y R3 pueden combinarse con un átomo o átomos a los cuales estén unidos para formar cicloalquilo de C3-12 no sustituido o sustituido heterociclico de 3 a 12 miembros, no sustituido o sustituido, arilo de C5_i2 no sustituido o sustituido o heteroarilo de 5 a 12 miembros no sustituido o sustituido; y R4 y R5 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de -0R6, -NR6, alquilo no sustituido o sustituido, no sustituido o sustituido con alquenilo, no sustituido o sustituido con alquinilo, y cicloalquilo no sustituido o sustituido de C3-C10; o R4 y R5 junto con el (los) átomo (s) a los cuales estén unidos forman un anillo de 3 a 12 miembros no sustituido o sustituido; donde R6 y R7 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, no sustituido o sustituido con alquilo de C1-12, no sustituido o sustituido con alquenilo de C2-12, no sustituido o sustituido con alquinilo de C2-12, no sustituido o sustituido con cicloalquilo de C3-12, no sustituido o sustituido con arilo de C6-12, no sustituido o sustituido con heterociclico de 3-12 miembros, y no sustituido o sustituido con heteroarilo de 5-12 miembros.

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato de los mismos, caracterizado porque W1 es arilo de C6-i2 sustituido o heteroarilo sustituido y donde W1 tiene de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CN, -N02, -0R6, -SR6, -N(R6)R7, -C(0)NR6R7, -NR6C(0)R7, -S(0)2R6, - R6S02NR7, -C(0)R6, - OC(0)NR6R7, alquilo no sustituido o sustituido, alquenilo no sustituido o sustituido, y alquinilo no sustituido o sustituido.

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato de los mismos, caracterizado porque W1 tiene tres sustituyentes.

4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato de los mismos, caracterizado porque W1 es fenilo sustituido con al menos dos halógenos.

5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato de los mismos, caracterizado porque W1 es 2, 6-dicloro-3-fluoro-fenilo .

6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato de los mismos, caracterizado porque 2 es arilo de C6-12 sustituido o heteroarilo sustituido donde W2 tiene de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CN, -N02, -0R6, -SR6, -N(R6)R7, -C(0)NR6R7, -NR6C(0)R7, -S(0)2R6, -C (0) R6, -OC(0)NR6R7, alquilo no sustituido o sustituido, alquenilo no sustituido o sustituido, y alquinilo no sustituido o sustituido.

7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente .aceptable, solvato o hidrato de los mismos, caracterizado porque W2 es arilo de Ce-12 sustituido o heteroarilo sustituido y donde 2 tiene de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, y -0R6.

8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato de los mismos, caracterizado porque W2 es seleccionado del grupo que consiste de fenilo no sustituido o sustituido, piridilo no sustituido o sustituido, pirazol no sustituido o sustituido con pirazol, imidazol no sustituido o sustituido, pirrol no sustituido o sustituido, tetrazol, oxazol no sustituido o sustituido, oxadiazol no sustituido o sustituido, tiazol no sustituido o sustituido, pirimidilo no sustituido o sustituido, y naftalenilo no sustituido o sustituido .

9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato de los mismos, caracterizado porque W2 es seleccionado del grupo que consiste de fenilo no sustituido o sustituido.

10. El compuesto de · conformidad con la reivindicación 9, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato de los mismos, caracterizado porque W2 es seleccionado del grupo que consiste de fenilo, 2-metoxi- fenilo, y 2-fluoro-fenilo.

11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato de los mismos, caracterizado porque L1 y L2 son un enlace.

12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato de los mismos, caracterizado porque Y es CR6.

13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato de los mismos, caracterizado porque R es hidrógeno .

14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato de los mismos, caracterizado porque R1 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo no sustituido o sustituido, -SR6, -S(0)R6, -S(0)2R5, -S(0)2NR6R7, -N02, -NR6R7, -CN, -C(0)R6, -OC(0)R6, -OR6, -CONR6R7, y -NR6C(0)R7.

15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato de los mismos, caracterizado porque R1 es hidrógeno.

16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato de los mismos, caracterizado porque R2 y R3 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo no sustituido o sustituido.

17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato de los mismos, caracterizado porque al menos uno de R2 y R3 es hidrógeno.

18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato de los mismos, caracterizado porque al menos uno de R2 y R3 es no sustituido o sustituido con Ci-6 alquilo .

19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato de los mismos, caracterizado porque al menos uno de R2 y R3 es metilo.

20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato de los mismos, caracterizado porque R2 es hidrógeno, y R3 es metilo.

21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato de los mismos, caracterizado porque el compuesto tiene más forma R que forma S.

22.. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato de los mismos, caracterizado porque R4 y R5 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo no sustituido o sustituido, y -0R6; y donde R6 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo no sustituido o sustituido.

23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato de los mismos, caracterizado porque R4 y R5 son metilo.

24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato de los mismos, caracterizado porque R6 es hidrógeno.

25. Un compuesto de fórmula (Ic), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato de los mismos, C :c) caracterizado porque W1 es C6-12 arilo de sustituido con tres sustituyentes ; W2 es seleccionado del grupo que consiste de no sustituido o sustituido con C6-12 arilo y no sustituido o sustituido con heteroarilo de 3 a 12 miembros; R1 es hidrógeno; R2 y R3 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo no sustituido o sustituido; y R4 y R5 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de -0R6, y alquilo no sustituido o sustituido, donde R6 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, y no sustituido o sustituido con C1-12 alquilo.

26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque W1 es fenilo sustituido con tres halógenos.

27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque R4 y R5 son metilo.

28. Un compuesto, caracterizado porque tiene una formula seleccionada del grupo que consiste de: 100 101

29. Un compuesto tiene una formula seleccionada del grupo que consiste de:

30. Un metabolito de cualquier compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 29, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato de los mismos.

31. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende cualquier compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 29, y un soporte farmacéuticamente aceptable .

32. Un método para tratar una condición o una enfermedad de crecimiento celular anormal en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente activa de cualquier compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-29, o la sal, o hidrato o solvato de los mismos.

33. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque la condición o la enfermedad es cáncer .

34. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque el cáncer es implicado por disfunción de ALK o cMet.

35. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el crecimiento celular anormal es mediado por una proteína de fusión E L4-ALK que tienen al menos una mutación.

36. El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque la mutación es seleccionada del grupo que consiste de L1196M, R1275Q y F1174L.