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KR20230026418A - 아릴설포닐 유도체 및 무스카린성 아세틸콜린 수용체 m5 억제제로서의 이의 용도 - Google Patents

아릴설포닐 유도체 및 무스카린성 아세틸콜린 수용체 m5 억제제로서의 이의 용도 Download PDF

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KR20230026418A
KR20230026418A KR1020237001705A KR20237001705A KR20230026418A KR 20230026418 A KR20230026418 A KR 20230026418A KR 1020237001705 A KR1020237001705 A KR 1020237001705A KR 20237001705 A KR20237001705 A KR 20237001705A KR 20230026418 A KR20230026418 A KR 20230026418A
Authority
KR
South Korea
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sulfonyl
benzo
thiazol
carboxamide
piperidinecarboxamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
KR1020237001705A
Other languages
English (en)
Inventor
앤드류 에스. 펠츠
창호 한
로리 에이. 캡스틱
더글러스 엘. 오르시
데이비드 엘. 홈블
크레이그 더블유. 린드슬리
피. 제프리 콘
Original Assignee
반더빌트유니버시티
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 반더빌트유니버시티 filed Critical 반더빌트유니버시티
Publication of KR20230026418A publication Critical patent/KR20230026418A/ko
Withdrawn legal-status Critical Current

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Abstract

카복사미도-피페리딘, -피롤리딘 및 -아제티딘의 아릴설폰아미드, 및 이의 유도체는 무스카린성 아세틸콜린 수용체 M5(mAChR M5)의 경쟁적 및 비경쟁적 억제제이고, 정신의학 장애, 예컨대 물질 관련된 오용, 물질 관련된 장애 재발, 불안, 우울증 및 정신병의 치료에서 유용성을 갖는다.

Description

아릴설포닐 유도체 및 무스카린성 아세틸콜린 수용체 M5 억제제로서의 이의 용도
관련 출원
본 출원은 2020년 6월 19일에 출원된 미국 가출원 제63/041,477호의 우선권을 주장하고, 이것은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
기술분야
본 개시내용은 무스카린성 아세틸콜린 수용체 아류형 5 기능이상과 연관된 장애 또는 무스카린성 아세틸콜린 수용체 아류형 5의 억제로부터 이익을 얻는 장애를 치료하는 화합물, 조성물, 및 방법에 관한 것이다.
물질 관련된 장애, 예를 들면 오피에이트 사용 장애(OUD: opiate use disorder), 알코올 사용 장애(AUD: alcohol use disorder), 코카인 사용 장애(CUD: cocaine use disorder) 및 니코틴 사용 장애(NUD: nicotine use disorder)는 강박적인 약물 사용의 기간, 이어서 의존성 및 이어서 자제의 기간 후 반복된 재발 사례를 수반하는 악화하는 신경정신의학 질환이다. 현재, OUD는 전세계 유행병이다. 처방 오피오이드 진통제는 효과적인 통증 약제이지만; 오피오이드 진통제의 사용은 또한 이의 강한 보상 효과로 인한 오용, 의존성 및 과용량의 높은 위험과 연관된다. 게다가, 모든 추정된 약물 관련된 과용량 사망 중 대다수는 오피오이드를 수반하고, 이들의 거의 절반은 처방 통증 약제에 기인한다. OUD에 대한 FDA 허가된 치료는 없다.
약물 자가 투여를 포함하는 동기화된 행동에서 M5 무스카린성 아세틸콜린 수용체(M5 mAChR)에 최근에 주의가 집중되고 있고, 따라서 이 수용체의 억제는 다수의 남용 물질의 강화 효과의 감소 또는 봉쇄에 대한 대안적인 전략을 나타낼 수 있다.
아세틸콜린(ACh)에 의해 활성화된 5개의 mAChR 아류형(M1 내지 M5) 중에서, M5 mAChR은 매우 제한된 CNS 발현을 갖고, 복측 피개 영역(VTA: ventral tegmental area) 및 흑질 치밀부(SNc: substantia nigra pars compacta)를 포함하는 복측 중뇌에서 도파민 뉴런에서 발현된 유일한 아류형이다. VTA 도파민성 뉴런은 규범적 중변 연계 경로로서도 공지된 측좌핵으로 돌출한다. 오피오이드 및 자극제를 포함하는 모든 남용 물질은 측좌핵에서의 도파민 방출 및 약물 추구 행동을 증가시킨다. 이의 국소화로 인해, M5 수용체는 생리학적 조건 하에 및 남용 물질에 대한 노출 후 중뇌 도파민성 뉴런 활성의 중요한 제어를 제공한다. 이 추정과 일치하게, μ-오피오이드 효능제 몰핀에 의해 유도된 측좌핵에서의 세포외 DA 유출물의 증가는 M5 넉아웃 [KO] 마우스에서 부재하였다. 더욱이, M5 KO 마우스는 코카인뿐만 아니라 오피오이드 장소 선호의 상당히 감소된 강화 효과를 보여주었다. 추가적으로, 날록손 유도된 몰핀 금단 증후군의 중증도는 M5 KO 마우스에서 또한 감소되었다. 이와 대조적으로, 몰핀의 급성 진통 효과 및 이 효과에 대한 내성의 발생은 야생형 대조군 마우스에 비해 M5 KO 마우스에서 변경없이 유지되었다.
따라서, 개별 mAChR, 예컨대 M5에 대한 더 선택적인 프로파일을 보유하는 화합물은 물질 사용 장애뿐만 아니라, 다른 신경정신의학 장애에서 이점을 제공할 수 있다. 예를 들면, 일부 연구는 M5 mAChR 아류형이 우울증 및 불안에서 치료 역할을 할 수 있다는 것을 시사했지만; 고도로 선택적인 M5 길항제의 결여는 그 분야를 방해하였다.
일 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고:
[화학식 I]
Figure pct00001
(상기 식 중,
m은 0 또는 1이고;
p는 1 또는 2이고;
각각의 "
Figure pct00002
"은 선택적인 사이클로프로판의 단일 결합을 나타내고, 선택적인 사이클로프로판은 m이 1이고 p가 1일때 선택적으로 존재하고;
G1은 9원 내지 10원 전체 방향족 이환식 헤테로아릴이고, G1은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 함유하고, G1은 이환식 헤테로아릴의 6원 고리에서 제1 고리 탄소 원자에서 부착되고, 이환식 헤테로아릴의 제1 고리 탄소 원자 및 고리 연결부 원자는 1개의 고리 원자에 의해 분리되고, G1은 옥소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR1a, -NR1aR1b, -SR1a, -NR1aC(O)R1c, 시아노, -C(O)OR1a, -C(O)NR1aR1b, -C(O)R1c, -SO2R1d, -SO2NR1aR1b, G1a, -C1-3알킬렌-G1a 및 -C1-3알킬렌-Y1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
G2는 각각이 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 옥소, -OR2a, -NR2aR2b, -SR2a, -NR2aC(O)R2c, 시아노, -C(O)OR2a, -C(O)NR2aR2b, -C(O)R2c, -SO2R2d, -SO2NR2aR2b, G2a, -C1-3알킬렌-G2a 및 -C1-3알킬렌-Y2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 6원 내지 12원 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이고;
R1a, R1b, R1c, R2a, R2b 및 R2c는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬 또는 -C1-3알킬렌-C3-8사이클로알킬이고, R1a, R1b, R1c, R2a, R2b 및 R2c에서의 C3-8사이클로알킬은 C1-4알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R1d 및 R2d는 각각 독립적으로 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬 또는 -C1-3알킬렌-C3-8사이클로알킬이고, R1d 및 R2d에서의 C3-8사이클로알킬은 C1-4알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
G1a 및 G2a는, 각각의 경우에, 독립적으로 C3-8사이클로알킬, 4원 내지 12원 헤테로사이클릴, 6원 내지 12원 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이고, G1a 및 G2a는 할로겐, C1-4알킬, -OC1-4알킬, -OC1-4할로알킬, OH, NH2, -NHC1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, 시아노, -C(O)OC1-4알킬, -C(O)NH2, -C(O)NHC1-4알킬 및 -C(O)N(C1-4알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
Y1 및 Y2는, 각각의 경우에, 독립적으로 -OC1-4알킬, -OC1-4할로알킬, OH, NH2, -NHC1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, 시아노, -C(O)OC1-4알킬, -C(O)NH2, -C(O)NHC1-4알킬 또는 -C(O)N(C1-4알킬)2이고;
R3은 수소, C1-6알킬, -C1-3알킬렌-OC1-4알킬, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬렌-C3-8사이클로알킬, -C(O)C1-6알킬, -C(O)C1-3알킬렌-OC1-4알킬, -C(O)C3-8사이클로알킬 또는 -C(O)-C1-6알킬렌-C3-8사이클로알킬이고, R3에서의 C3-8사이클로알킬은 C1-4알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R5는, 각각의 경우에, 독립적으로 할로겐, 시아노, 옥소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR5a 또는 C3-8사이클로알킬이고;
R5a는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬 또는 -C1-6알킬렌-C3-8사이클로알킬이고, R5a에서의 C3-8사이클로알킬은 C1-4알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5임);
단, 화합물은
N-5-벤조티아졸릴-1-[[3-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
N-[2-[(2-메틸-1-옥소프로필)아미노]-5-벤조티아졸릴]-1-(2-티에닐설포닐)-4-피페리딘카복사미드;
N-(2-메틸-5-벤조티아졸릴)-1-[[3-(메틸설포닐)페닐]설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
N-5-벤조티아졸릴-1-[(4-메틸페닐)설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
N-(2-메틸-5-벤조티아졸릴)-1-[[2-(메틸설포닐)페닐]설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
N-(2-메틸-5-벤조티아졸릴)-1-[[4-(메틸설포닐)페닐]설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
N-(2-메틸-5-벤조티아졸릴)-1-[[2-(메틸티오)페닐]설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
N-5-벤조티아졸릴-1-[(4-메톡시페닐)설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
N-(2-메틸-5-벤조티아졸릴)-1-[[4-(메틸티오)페닐]설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
N-5-벤조티아졸릴-1-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
N-5-벤조티아졸릴-1-[(4-플루오로페닐)설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
N-5-벤조티아졸릴-1-(2-티에닐설포닐)-4-피페리딘카복사미드;
N-5-벤조티아졸릴-1-[(5-클로로-2-티에닐)설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
1-[(4-클로로페닐)설포닐]-N-(2-메틸-5-벤조티아졸릴)-4-피페리딘카복사미드;
N-(2-메틸-5-벤조티아졸릴)-1-[(4-메틸페닐)설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
1-[(4-플루오로페닐)설포닐]-N-(2-메틸-5-벤조티아졸릴)-4-피페리딘카복사미드;
1-[(4-메톡시페닐)설포닐]-N-(2-메틸-5-벤조티아졸릴)-4-피페리딘카복사미드;
1-[(5-클로로-2-티에닐)설포닐]-N-(2-메틸-5-벤조티아졸릴)-4-피페리딘카복사미드;
N-(2-메틸-5-벤조티아졸릴)-1-(2-티에닐설포닐)-4-피페리딘카복사미드;
1-(2-나프탈레닐설포닐)-N-3-퀴놀리닐-4-피페리딘카복사미드;
1-[(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)설포닐]-N-[2-(트리플루오로메틸)-5-벤족사졸릴]-4-피페리딘카복사미드;
1-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)설포닐]-N-[1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-5-일]-4-피페리딘카복사미드;
N-(2-메틸-5-벤족사졸릴)-1-[(5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐)설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
1-[(3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-7-일)설포닐]-N-[1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-4-피페리딘카복사미드;
N-(2-사이클로프로필-6-벤조티아졸릴)-1-[(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
1-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)설포닐]-N-1H-인다졸-5-일-4-피페리딘카복사미드;
1-[(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)설포닐]-N-[2-(디메틸아미노)-6-퀴놀리닐]-4-피페리딘카복사미드;
1-[(3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-7-일)설포닐]-N-(1-프로필-1H-인돌-5-일)-4-피페리딘카복사미드;
1-[(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)설포닐]-N-(2-메틸-5-벤족사졸릴)-4-피페리딘카복사미드;
N-(2-사이클로프로필-5-벤족사졸릴)-1-[(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
N-(2-메틸-5-벤족사졸릴)-1-(2-나프탈레닐설포닐)-4-피페리딘카복사미드;
1-[(3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-7-일)설포닐]-N-(2-메틸-6-벤조티아졸릴)-4-피페리딘카복사미드;
N-[1-(1-메틸에틸)-1H-인다졸-6-일]-1-(2-나프탈레닐설포닐)-4-피페리딘카복사미드;
5-[[[1-(2-나프탈레닐설포닐)-4-피페리디닐]카보닐]아미노]-벤조[b]티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르;
1-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)설포닐]-N-(2-메틸-6-벤조티아졸릴)-4-피페리딘카복사미드;
N-[2-(디메틸아미노)-6-퀴놀리닐]-1-(2-나프탈레닐설포닐)-4-피페리딘카복사미드;
1-[(3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-7-일)설포닐]-N-6-퀴놀리닐-4-피페리딘카복사미드;
1-[(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)설포닐]-N-[1-(1-메틸에틸)-1H-인다졸-6-일]-4-피페리딘카복사미드;
N-(2-메틸-6-벤조티아졸릴)-1-[(5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐)설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
N-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-1-[(5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐)설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
N-(2-사이클로부틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-1-[(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
1-[(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)설포닐]-N-2-퀴놀리닐-4-피페리딘카복사미드;
1-(2,1,3-벤조티아디아졸-4-일설포닐)-N-(2-메틸-6-벤조티아졸릴)-4-피페리딘카복사미드;
1-[(3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-7-일)설포닐]-N-(2-메틸-5-벤족사졸릴)-4-피페리딘카복사미드;
N-[1-(1-메틸에틸)-1H-인다졸-6-일]-1-[(5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐)설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
1-[(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)설포닐]-N-[2-(1,1-디메틸에틸)-5-벤족사졸릴]-4-피페리딘카복사미드;
N-(2-메틸-6-벤조티아졸릴)-1-(2-나프탈레닐설포닐)-4-피페리딘카복사미드;
1-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)설포닐]-N-3-퀴놀리닐-4-피페리딘카복사미드;
N-(1-에틸-1H-인다졸-6-일)-1-[(5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐)설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
1-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)설포닐]-N-(2-에틸-5-벤족사졸릴)-4-피페리딘카복사미드;
N-[1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-5-일]-1-(2-나프탈레닐설포닐)-4-피페리딘카복사미드;
N-[1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-(2-나프탈레닐설포닐)-4-피페리딘카복사미드;
N-1,2-벤즈이소티아졸-5-일-1-(2-나프탈레닐설포닐)-4-피페리딘카복사미드;
1-[(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)설포닐]-N-(1-에틸-1H-인다졸-6-일)-4-피페리딘카복사미드;
1-[(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)설포닐]-N-(1-에틸-1H-인돌-5-일)-4-피페리딘카복사미드;
N-[1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-[(5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐)설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
1-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)설포닐]-N-[1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-4-피페리딘카복사미드;
N-(1-에틸-1H-인다졸-6-일)-1-(2-나프탈레닐설포닐)-4-피페리딘카복사미드;
1-[(3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-7-일)설포닐]-N-2-퀴놀리닐-4-피페리딘카복사미드;
1-[(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)설포닐]-N-(1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-4-피페리딘카복사미드;
1-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)설포닐]-N-6-퀴놀리닐-4-피페리딘카복사미드; 또는
1-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)설포닐]-N-(1-에틸-1H-인돌-5-일)-4-피페리딘카복사미드가 아니다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 대상체는 mAChR M5의 억제로부터 이익을 얻을 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 mAChR M5를 억제하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물을 정신의학 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 정신의학 장애의 치료 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 정신의학 장애의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 mAChR M5를 억제하는 데 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 정신의학 장애의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물의 용도를 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 mAChR M5의 억제를 위한 약제의 제조에서의, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물의 용도를 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물, 및 사용 설명서를 포함하는 키트를 제공한다.
무스카린성 아세틸콜린 수용체 M5(mAChR M5)의 길항제인 화합물, 화합물의 제조 방법, 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 화합물 및 약제학적 조성물을 사용하여 장애를 치료하는 방법이 본원에 개시된다.
1. 정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 상충되는 경우, 정의를 포함한 본 문서가 지배할 것이다. 본원에 기재된 것들과 유사한 또는 동등한 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 재료는 하기에 기재된다. 본원에서 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 다른 참고 문헌은 그 전문이 참조로 포함된다. 본원에 개시된 재료, 방법 및 실시예는 단지 예시적인 것이며 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "포함한다", "포함하다", "갖는", "갖다", "할 수 있다", "함유하다" 및 이의 파생어는 추가적인 행위 또는 구조의 가능성을 배제하지 않는 개방형 전환부 어구, 용어 또는 단어인 것으로 의도된다. 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥상 명확하게 달리 지시하지 않는 한 복수의 언급 대상을 포함한다. 본 명세서는, 명백하게 기재되는지 또는 아닌지와 상관없이, 본원에서 제시된 구현예 또는 요소 "~를 포함하는", "~로 구성된" 및 "~로 본질적으로 구성된" 다른 구현예를 또한 고려한다.
수량과 관련되어 사용된 수식어 "약"은 명시된 값이 포함되며 문맥에 의해 결정된 의미를 갖는다(예를 들어, 적어도 특정 수량의 측정과 관련된 오차 정도를 포함한다). 수식어 "약"은 또한 양 종점의 절대값에 의해 정의된 범위를 개시하는 것으로 고려되어야 한다. 예를 들어, 표현 "약 2부터 약 4까지"는 또한 범위 "2부터 4까지"를 개시한다. 용어 "약"은 표시된 수의 ±10%를 지칭할 수 있다. 예를 들어, "약 10%"는 9% 내지 11%의 범위를 표시할 수 있고, "약 1"은 0.9 내지 1.1을 의미할 수 있다. "약"의 다른 의미는, 반올림과 같이, 문맥으로부터 명백할 수 있어서, 예를 들어, "약 1"은 0.5부터 1.4까지를 의미할 수 있다.
특정 작용기 및 화학 용어의 정의는 하기에서 더 자세히 기재된다. 본 명세서의 목적을 위해, 화학 원소는 원소의 주기율표, CAS 버전, 문헌[Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., 안쪽 커버]에 따라 식별되며, 특정 작용기는 일반적으로 그 안에 기재된 바와 같이 정의된다. 추가적으로, 유기 화학의 일반적인 원리뿐만 아니라 특정 기능 모이어티(moiety) 및 반응성은 문헌[Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987]에 기재되어 있고; 이들 각각의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시"는 -O-알킬 기를 지칭한다. 알콕시의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시 및 3차-부톡시를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소를 의미한다. 용어 "저급 알킬" 또는 "C1-C6-알킬"은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 용어 "C1-C4-알킬"은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 본원에 정의된 바와 같은 알콕시 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시플루오로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 플루오로알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 본원에 정의된 바와 같은 알콕시 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬렌"은 1개 내지 3개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소로부터 유도된 2가의 기를 지칭한다. 알킬렌의 대표적인 예는 -CH2-, -CD2-, -CH2CH2-, -C(CH3)(H)-, -C(CH3)(D)-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- 및 -CH2CH2CH2CH2CH2-를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬아미노"는 적어도 하나의 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기가 본원에 정의된 바와 같은 아미노 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아미드"는 -C(O)NR- 또는 -NRC(O)-를 의미하며, 여기서 R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 알케닐 또는 헤테로알킬일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아미노알킬"은 적어도 하나의 본원에 정의된 바와 같은 아미노 기가 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아미노"는 -NRxRy를 의미하며, 여기서 Rx 및 Ry는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 알케닐 또는 헤테로알킬일 수 있다. 아미노가 2개의 다른 모이어티를 함께 부착하는 아미노알킬 기 또는 임의의 다른 모이어티의 경우, 아미노는 -NRx-일 수 있으며, 여기서 Rx는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 알케닐 또는 헤테로알킬일 수 있다.
본원에 사용된 것과 같은 용어 "아릴"은 페닐, 또는 모 분자 모이어티에 부착되고 사이클로알칸 기(예를 들면, 아릴은 인단-4-일일 수 있음)에 융합된, 6원 아렌 기(즉, 아릴은 나프틸임)에 융합된, 또는 비-방향족 헤테로사이클(예를 들면, 아릴은 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일일 수 있음)에 융합된 페닐을 지칭한다. 용어 "페닐"은 치환기를 지칭할 때 사용되고, 용어 6원 아렌은 융합된 고리를 지칭할 때 사용된다. 6원 아렌은 단환식(예를 들면, 벤젠 또는 벤조)이다. 아릴은 단환식(페닐) 또는 이환식(예를 들면, 9원 내지 12원 융합된 이환식 시스템)일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "시아노알킬"은 적어도 하나의 -CN 기가 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "시아노플루오로알킬"은 적어도 하나의 -CN 기가 본원에 정의된 바와 같은 플루오로알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "사이클로알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 것과 같은 용어 "사이클로알킬" 또는 "사이클로알칸"은 고리 구성원으로서 모든 탄소 원자 및 0의 이중 결합을 함유하는 포화 고리계를 지칭한다. 용어 "사이클로알킬"은 치환기로서 존재할 때 사이클로알칸을 지칭하도록 본원에 사용된다. 사이클로알킬은 단환식 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로프로필), 융합된 이환식 사이클로알킬(예를 들면, 데카하이드로나프탈레닐), 또는 2개의 비인접한 고리 원자가 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소 원자의 알킬렌 가교에 의해 연결된 가교된 사이클로알킬(예를 들면, 바이사이클로[2.2.1]헵타닐)일 수 있다. 사이클로알킬의 대표적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 아다만틸 및 바이사이클로[1.1.1]펜타닐을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 것과 같은 용어 "사이클로알케닐" 또는 "사이클로알켄"은 고리 구성원으로서 모든 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 바람직하게는 고리마다 5개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 비방향족 단환식 또는 다환식 고리계를 의미한다. 용어 "사이클로알케닐"은 치환기로서 존재할 때 사이클로알켄을 지칭하도록 사용된다. 사이클로알케닐은 단환식 사이클로알케닐(예를 들면, 사이클로펜테닐), 융합된 이환식 사이클로알케닐(예를 들면, 옥타하이드로나프탈레닐), 또는 2개의 비인접한 고리 원자가 1개, 2개, 3개 또는 4개 탄소 원자의 알킬렌 가교에 의해 연결된 가교된 사이클로알케닐(예를 들면, 바이사이클로[2.2.1]헵테닐)일 수 있다. 예시적인 단환식 사이클로알케닐 고리는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 또는 사이클로헵테닐을 포함한다. 예시적인 단환식 사이클로알케닐 고리는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 또는 사이클로헵테닐을 포함한다.
용어 "카보사이클릴"은 "사이클로알킬" 또는 "사이클로알케닐"을 의미한다. 용어 "카보사이클"은 "사이클로알칸" 또는 "사이클로알켄"을 의미한다. 용어 "카보사이클릴"은 치환기로서 존재할 때 "카보사이클"을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "플루오로알킬"은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개의 수소 원자가 불소로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다. 플루오로알킬의 대표적인 예는 2-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 및 3,3,3-트리플루오로프로필과 같은 트리플루오로프로필을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "플루오로알콕시"는 적어도 하나의 본원에 정의된 바와 같은 플루오로알킬 기가 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 것을 의미한다. 플루오로알콕시의 대표적인 예는 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 Cl, Br, I 또는 F를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "할로알킬"은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "할로알콕시"는 적어도 하나의 본원에 정의된 바와 같은 할로알킬 기가 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "할로사이클로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬 기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로알킬"은 하나 이상의 탄소 원자가 S, O, P 및 N으로부터 선택되는 이종원자로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다. 헤테로알킬의 대표적인 예는 알킬 에테르, 2차 및 3차 알킬 아민, 아미드 및 알킬 설파이드를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 것과 같은 용어 "헤테로아릴"은 방향족 단환식 이종원자 함유 고리(단환식 헤테로아릴) 또는 적어도 하나의 단환식 헤테로방향족 고리를 함유하는 이환식 고리계(이환식 헤테로아릴)를 지칭한다. 용어 "헤테로아릴"은 치환기로서 존재할 때 헤테로아렌을 지칭하도록 본원에 사용되며, 용어 "헤테로아렌"은 고리 융합의 경우에 사용된다. 단환식 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 이종원자(예를 들면, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 이종원자)를 함유하는 5원 또는 6원 고리이다. 5원 방향족 단환식 고리는 2개의 이중 결합을 갖고, 6원 방향족 단환식 고리는 3개의 이중 결합을 갖는다. 이환식 헤테로아릴은 8원 내지 12원 고리계이고, 융합된 이환식 헤테로방향족 고리계(즉, "전체 방향족" 10π 전자 시스템), 예컨대 6원 아렌에 융합된 단환식 헤테로아릴 고리(예를 들면, 퀴놀린-4-일, 인돌-1-일), 단환식 5원 내지 6원 헤테로아렌에 융합된 단환식 헤테로아릴 고리(예를 들면, 나프티리디닐) 및 단환식 5원 내지 6원 헤테로아렌에 융합된 페닐(예를 들면, 퀴놀린-5-일, 인돌-4-일)을 포함한다. 이환식 헤테로아릴/헤테로아렌 기는 4개의 이중 결합 및 전체 방향족 10π 전자 시스템에 독립 전자 쌍을 주는 적어도 하나의 이종원자를 갖는 9원 융합된 이환식 헤테로방향족 고리계, 예컨대 고리 연결부에서 질소 원자를 갖는 고리계(예를 들면, 이미다조피리딘) 또는 벤족사디아졸릴을 포함한다. 이환식 헤테로아릴은 또한 1개의 헤테로방향족 고리 및 1개의 비방향족 고리, 예컨대 단환식 카보사이클릭 고리에 융합된 단환식 헤테로아릴 고리(예를 들면, 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리디닐), 또는 단환식 헤테로사이클에 융합된 단환식 헤테로아릴 고리(예를 들면, 2,3-디하이드로푸로[3,2-b]피리디닐)로 이루어진 융합된 이환식 고리계를 포함한다. 이환식 헤테로아릴은 방향족 고리 원자에서 모 분자 모이어티에 부착된다. 헤테로아릴의 다른 대표적인 예는 인돌릴(예를 들면, 인돌-1-일, 인돌-2-일, 인돌-4-일), 피리디닐(피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일을 포함), 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴(예를 들면, 피라졸-4-일), 피롤릴, 벤조피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴(예를 들면, 트리아졸-4-일), 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴(예를 들면, 티아졸-4-일), 이소티아졸릴, 티에닐, 벤즈이미다졸릴(예를 들면, 벤즈이미다졸-5-일), 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 푸라닐, 이소인돌릴, 퀴녹살리닐, 인다졸릴(예를 들면, 인다졸-4-일, 인다졸-5-일), 퀴나졸리닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐(예를 들면, 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일), 나프티리디닐, 피리도이미다졸릴, 티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일 및 티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 것과 같은 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"은 단환식 헤테로사이클, 이환식 헤테로사이클 또는 삼환식 헤테로사이클을 의미한다. 용어 "헤테로사이클릴"은 치환기로서 존재할 때 헤테로사이클을 지칭하도록 본원에 사용된다. 단환식 헤테로사이클은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 이종원자를 함유하는 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 고리이다. 3원 또는 4원 고리는 0개 또는 1개의 이중 결합 및 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 이종원자를 함유한다. 5원 고리는 0개 또는 1개의 이중 결합 및 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 이종원자를 함유한다. 6원 고리는 0개, 1개 또는 2개의 이중 결합 및 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 이종원자를 함유한다. 7원 및 8원 고리는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 이중 결합 및 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 이종원자를 함유한다. 단환식 헤테로사이클릴의 대표적인 예는 아제티디닐, 아제파닐, 아지리디닐, 디아제파닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디티올라닐, 1,3-디티아닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 2-옥소-3-피페리디닐, 2-옥소아제판-3-일, 옥사디아졸리닐, 옥사디아졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 옥세타닐, 옥세파닐, 옥소카닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로티에닐, 티아디아졸리닐, 티아디아졸리디닐, 1,2-티아지아닐, 1,3-티아지나닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐(티오모르폴린 설폰), 티오피라닐 및 트리티아닐을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 이환식 헤테로사이클은 6원 아렌에 융합된 단환식 헤테로사이클 또는 단환식 사이클로알칸에 융합된 단환식 헤테로사이클 또는 단환식 사이클로알켄에 융합된 단환식 헤테로사이클 또는 단환식 헤테로사이클에 융합된 단환식 헤테로사이클 또는 단환식 헤테로아렌에 융합된 단환식 헤테로사이클, 또는 스피로 헤테로사이클 기, 또는 고리의 2개의 비인접한 원자가 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소 원자의 알킬렌 가교에 의해 연결된 가교된 단환식 헤테로사이클 고리계, 또는 2개, 3개 또는 4개의 탄소 원자의 알케닐렌 가교이다. 이환식 헤테로사이클릴은 비방향족 고리 원자(예를 들면, 인돌린-1-일)에서 모 분자 모이어티에 부착된다. 이환식 헤테로사이클릴의 대표적인 예는 크로만-4-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-2-일, 2,3-디하이드로벤조티엔-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일, 2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일, 아자바이사이클로[2.2.1]헵틸(2-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일을 포함), 아자바이사이클로[3.1.0]헥사닐(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일을 포함), 2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일, 이소인돌린-2-일, 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤릴, 옥타하이드로피롤로피리디닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 헥사하이드로-2H-사이클로펜타[b]푸라닐, 2-옥사스피로[3.3]헵타닐 및 3-옥사스피로[5.5]운데카닐을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 삼환식 헤테로사이클은 6원 아렌에 융합된 이환식 헤테로사이클, 또는 단환식 사이클로알칸에 융합된 이환식 헤테로사이클, 또는 단환식 사이클로알켄에 융합된 이환식 헤테로사이클, 또는 단환식 헤테로사이클에 융합된 이환식 헤테로사이클, 또는 이환식 고리의 2개의 비인접한 원자가 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소 원자의 알킬렌 가교, 또는 2개, 3개 또는 4개의 탄소 원자의 알케닐렌 가교에 의해 연결된 이환식 헤테로사이클에 의해 예시된다. 삼환식 헤테로사이클의 예는 옥타하이드로-2,5-에폭시펜탈렌, 헥사하이드로-2H-2,5-메타노사이클로펜타[b]푸란, 헥사하이드로-1H-1,4-메타노사이클로펜타[c]푸란, 아자-아다만탄(1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸) 및 옥사-아다만탄(2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸)을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 단환식, 이환식 및 삼환식 헤테로사이클릴은 비방향족 고리 원자에서 모 분자 모이어티에 연결된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "하이드록실" 또는 "하이드록시"는 -OH 기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "하이드록시알킬"은 적어도 하나의 -OH 기가 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "하이드록시플루오로알킬"은 적어도 하나의 -OH 기가 본원에 정의된 바와 같은 플루오로알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 것을 의미한다.
"알킬", "사이클로알킬", "알킬렌" 등과 같은 용어는 특정한 사례에 기에 존재하는 원자의 수를 나타내는 표시가 선행될 수 있다(예를 들면, "C1-4알킬," "C3-6사이클로알킬," "C1-4알킬렌"). 이 지칭은 당해 분야에 일반적으로 이해되는 바와 같이 사용된다. 예를 들면, 표현 "C"에 뒤따른 아래첨자 숫자는, 뒤에 있는 기에 존재하는 탄소 원자의 수를 표시한다. 따라서, "C3알킬"은 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기(즉, n-프로필, 이소프로필)이다. "C1-4"에서처럼, 범위가 주어지는 경우, 뒤에 있는 기의 구성원은 인용된 범위 내에 해당하는 임의의 탄소 원자 수를 가질 수 있다. "C1-4알킬"은 예를 들면 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖지만 배열된(즉, 직쇄 또는 분지쇄) 알킬 기이다.
용어 "치환된"은 하나 이상의 비수소 치환기로 추가로 치환될 수 있는 기를 지칭한다. 치환기는 할로겐, =O(옥소), =S(티옥소), 시아노, 니트로, 플루오로알킬, 알콕시플루오로알킬, 플루오로알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알킬렌, 아릴옥시, 페녹시, 벤질옥시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 설포닐아미노, 설피닐아미노, 설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, -COOH, 케톤, 아미드, 카바메이트 및 아실을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본원에 기재된 화합물에 대해, 기 및 그의 치환기는 원자 및 치환기의 허용된 원자가에 따라 선택될 수 있어, 선택 및 치환은, 예를 들어, 재배열, 고리화, 제거 등에 의한 것과 같은 변형을 자발적으로 겪지 않는, 안정한 화합물을 야기한다.
본원에 사용된 것과 같은 용어 "mAChR M5 수용체 음성 알로스테릭 조절제"는 M5 수용체에서 알로스테릭 부위에 결합하고, 아세틸콜린, 예를 들면 비경쟁적 억제제의 친화도 및/또는 효능을 감소시키는 제제를 지칭한다.
본원에 사용된 것과 같은 용어 "알로스테릭 부위"는 오르토스테릭 결합 부위와 지형학적으로 구별되는 리간드 결합 부위를 지칭한다.
본원에 사용된 것과 같은 용어 "오르토스테릭 부위"는 그 수용체에 대한 내인성 리간드 또는 효능제에 의해 인식된 수용체에서의 1차 결합 부위를 지칭한다. 예를 들면, mAChR M5 수용체에서의 오르토스테릭 부위는 아세틸콜린이 결합하는 부위이다. 본 발명의 화합물은 M5 억제의 경쟁적 방식 및 비경쟁적 방식 둘 모두를 나타낸다.
본원에서 수치 범위의 열거에 대해, 그 사이의 동일한 정밀도를 갖는 각각의 중간 수가 명시적으로 고려된다. 예를 들어, 6 내지 9의 범위에 대해, 수 7 및 8은 6 및 9에 더하여 고려되며, 6.0 내지 7.0의 범위에 대해, 수 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9 및 7.0이 명시적으로 고려된다.
2. 화합물
일 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물(여기서, G1, G2, R3, R5, m, n 및 p는 본원에 정의된 것과 같음)을 제공한다. 하기에, 본 발명의 구현예가 개시된다.
비치환된 또는 치환된(즉, 선택적으로 치환된) 고리, 예컨대 아릴, 헤테로아릴 등은 고리계 및 고리계의 선택적인 치환기 둘 모두로 이루어진다. 따라서, 고리계는 이의 치환기와 독립적으로 정의될 수 있어서, 고리계만을 재정의하는 것은 존재하는 임의의 이전의 선택적인 치환기를 남긴다. 예를 들면, 선택적인 치환기를 갖는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 5원 내지 12원 헤테로아릴의 고리계가 5원 내지 6원 헤테로아릴(즉, 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리계)임을 지칭함으로써 추가로 정의될 수 있고, 이 경우에 5원 내지 12원 헤테로아릴의 선택적인 치환기는 달리 명확히 표시되지 않는 한 여전히 5원 내지 6원 헤테로아릴에 존재한다.
제1 구현예는 E1로 표시되고, 하기 구현예는 E1.1로 나타내고, 다음 구현예는 E2로 나타내고, 기타 등등이다.
E1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서,
[화학식 I]
Figure pct00003
(상기 식 중,
m은 0 또는 1이고;
p는 1 또는 2이고;
각각의 "
Figure pct00004
"은 선택적인 사이클로프로판의 단일 결합을 나타내고, 선택적인 사이클로프로판은 m이 1이고 p가 1일때 선택적으로 존재하고;
G1은 9원 내지 10원 전체 방향족 이환식 헤테로아릴이고, G1은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 함유하고, G1은 이환식 헤테로아릴의 6원 고리에서 제1 고리 탄소 원자에서 부착되고, 이환식 헤테로아릴의 제1 고리 탄소 원자 및 고리 연결부 원자는 1개의 고리 원자에 의해 분리되고, G1은 옥소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR1a, -NR1aR1b, -SR1a, -NR1aC(O)R1c, 시아노, -C(O)OR1a, -C(O)NR1aR1b, -C(O)R1c, -SO2R1d, -SO2NR1aR1b, G1a, -C1-3알킬렌-G1a 및 -C1-3알킬렌-Y1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
G2는 각각이 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 옥소, -OR2a, -NR2aR2b, -SR2a, -NR2aC(O)R2c, 시아노, -C(O)OR2a, -C(O)NR2aR2b, -C(O)R2c, -SO2R2d, -SO2NR2aR2b, G2a, -C1-3알킬렌-G2a 및 -C1-3알킬렌-Y2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 6원 내지 12원 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이고;
R1a, R1b, R1c, R2a, R2b 및 R2c는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬 또는 -C1-3알킬렌-C3-8사이클로알킬이고, R1a, R1b, R1c, R2a, R2b 및 R2c에서의 C3-8사이클로알킬은 C1-4알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R1d 및 R2d는 각각 독립적으로 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬 또는 -C1-3알킬렌-C3-8사이클로알킬이고, R1d 및 R2d에서의 C3-8사이클로알킬은 C1-4알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
G1a 및 G2a는, 각각의 경우에, 독립적으로 C3-8사이클로알킬, 4원 내지 12원 헤테로사이클릴, 6원 내지 12원 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이고, G1a 및 G2a는 할로겐, C1-4알킬, -OC1-4알킬, -OC1-4할로알킬, OH, NH2, -NHC1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, 시아노, -C(O)OC1-4알킬, -C(O)NH2, -C(O)NHC1-4알킬 및 -C(O)N(C1-4알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
Y1 및 Y2는, 각각의 경우에, 독립적으로 -OC1-4알킬, -OC1-4할로알킬, OH, NH2, -NHC1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, 시아노, -C(O)OC1-4알킬, -C(O)NH2, -C(O)NHC1-4알킬 또는 -C(O)N(C1-4알킬)2이고;
R3은 수소, C1-6알킬, -C1-3알킬렌-OC1-4알킬, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬렌-C3-8사이클로알킬, -C(O)C1-6알킬, -C(O)C1-3알킬렌-OC1-4알킬, -C(O)C3-8사이클로알킬 또는 -C(O)-C1-6알킬렌-C3-8사이클로알킬이고, R3에서의 C3-8사이클로알킬은 C1-4알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R5는, 각각의 경우에, 독립적으로 할로겐, 시아노, 옥소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR5a 또는 C3-8사이클로알킬이고;
R5a는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬 또는 -C1-6알킬렌-C3-8사이클로알킬이고, R5a에서의 C3-8사이클로알킬은 C1-4알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5임);
단, 화합물은
N-5-벤조티아졸릴-1-[[3-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
N-[2-[(2-메틸-1-옥소프로필)아미노]-5-벤조티아졸릴]-1-(2-티에닐설포닐)-4-피페리딘카복사미드;
N-(2-메틸-5-벤조티아졸릴)-1-[[3-(메틸설포닐)페닐]설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
N-5-벤조티아졸릴-1-[(4-메틸페닐)설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
N-(2-메틸-5-벤조티아졸릴)-1-[[2-(메틸설포닐)페닐]설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
N-(2-메틸-5-벤조티아졸릴)-1-[[4-(메틸설포닐)페닐]설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
N-(2-메틸-5-벤조티아졸릴)-1-[[2-(메틸티오)페닐]설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
N-5-벤조티아졸릴-1-[(4-메톡시페닐)설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
N-(2-메틸-5-벤조티아졸릴)-1-[[4-(메틸티오)페닐]설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
N-5-벤조티아졸릴-1-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
N-5-벤조티아졸릴-1-[(4-플루오로페닐)설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
N-5-벤조티아졸릴-1-(2-티에닐설포닐)-4-피페리딘카복사미드;
N-5-벤조티아졸릴-1-[(5-클로로-2-티에닐)설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
1-[(4-클로로페닐)설포닐]-N-(2-메틸-5-벤조티아졸릴)-4-피페리딘카복사미드;
N-(2-메틸-5-벤조티아졸릴)-1-[(4-메틸페닐)설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
1-[(4-플루오로페닐)설포닐]-N-(2-메틸-5-벤조티아졸릴)-4-피페리딘카복사미드;
1-[(4-메톡시페닐)설포닐]-N-(2-메틸-5-벤조티아졸릴)-4-피페리딘카복사미드;
1-[(5-클로로-2-티에닐)설포닐]-N-(2-메틸-5-벤조티아졸릴)-4-피페리딘카복사미드;
N-(2-메틸-5-벤조티아졸릴)-1-(2-티에닐설포닐)-4-피페리딘카복사미드;
1-(2-나프탈레닐설포닐)-N-3-퀴놀리닐-4-피페리딘카복사미드;
1-[(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)설포닐]-N-[2-(트리플루오로메틸)-5-벤족사졸릴]-4-피페리딘카복사미드;
1-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)설포닐]-N-[1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-5-일]-4-피페리딘카복사미드;
N-(2-메틸-5-벤족사졸릴)-1-[(5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐)설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
1-[(3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-7-일)설포닐]-N-[1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-4-피페리딘카복사미드;
N-(2-사이클로프로필-6-벤조티아졸릴)-1-[(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
1-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)설포닐]-N-1H-인다졸-5-일-4-피페리딘카복사미드;
1-[(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)설포닐]-N-[2-(디메틸아미노)-6-퀴놀리닐]-4-피페리딘카복사미드;
1-[(3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-7-일)설포닐]-N-(1-프로필-1H-인돌-5-일)-4-피페리딘카복사미드;
1-[(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)설포닐]-N-(2-메틸-5-벤족사졸릴)-4-피페리딘카복사미드;
N-(2-사이클로프로필-5-벤족사졸릴)-1-[(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
N-(2-메틸-5-벤족사졸릴)-1-(2-나프탈레닐설포닐)-4-피페리딘카복사미드;
1-[(3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-7-일)설포닐]-N-(2-메틸-6-벤조티아졸릴)-4-피페리딘카복사미드;
N-[1-(1-메틸에틸)-1H-인다졸-6-일]-1-(2-나프탈레닐설포닐)-4-피페리딘카복사미드;
5-[[[1-(2-나프탈레닐설포닐)-4-피페리디닐]카보닐]아미노]-벤조[b]티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르;
1-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)설포닐]-N-(2-메틸-6-벤조티아졸릴)-4-피페리딘카복사미드;
N-[2-(디메틸아미노)-6-퀴놀리닐]-1-(2-나프탈레닐설포닐)-4-피페리딘카복사미드;
1-[(3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-7-일)설포닐]-N-6-퀴놀리닐-4-피페리딘카복사미드;
1-[(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)설포닐]-N-[1-(1-메틸에틸)-1H-인다졸-6-일]-4-피페리딘카복사미드;
N-(2-메틸-6-벤조티아졸릴)-1-[(5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐)설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
N-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-1-[(5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐)설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
N-(2-사이클로부틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-1-[(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
1-[(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)설포닐]-N-2-퀴놀리닐-4-피페리딘카복사미드;
1-(2,1,3-벤조티아디아졸-4-일설포닐)-N-(2-메틸-6-벤조티아졸릴)-4-피페리딘카복사미드;
1-[(3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-7-일)설포닐]-N-(2-메틸-5-벤족사졸릴)-4-피페리딘카복사미드;
N-[1-(1-메틸에틸)-1H-인다졸-6-일]-1-[(5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐)설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
1-[(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)설포닐]-N-[2-(1,1-디메틸에틸)-5-벤족사졸릴]-4-피페리딘카복사미드;
N-(2-메틸-6-벤조티아졸릴)-1-(2-나프탈레닐설포닐)-4-피페리딘카복사미드;
1-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)설포닐]-N-3-퀴놀리닐-4-피페리딘카복사미드;
N-(1-에틸-1H-인다졸-6-일)-1-[(5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐)설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
1-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)설포닐]-N-(2-에틸-5-벤족사졸릴)-4-피페리딘카복사미드;
N-[1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-5-일]-1-(2-나프탈레닐설포닐)-4-피페리딘카복사미드;
N-[1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-(2-나프탈레닐설포닐)-4-피페리딘카복사미드;
N-1,2-벤즈이소티아졸-5-일-1-(2-나프탈레닐설포닐)-4-피페리딘카복사미드;
1-[(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)설포닐]-N-(1-에틸-1H-인다졸-6-일)-4-피페리딘카복사미드;
1-[(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)설포닐]-N-(1-에틸-1H-인돌-5-일)-4-피페리딘카복사미드;
N-[1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-[(5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐)설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
1-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)설포닐]-N-[1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-4-피페리딘카복사미드;
N-(1-에틸-1H-인다졸-6-일)-1-(2-나프탈레닐설포닐)-4-피페리딘카복사미드;
1-[(3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-7-일)설포닐]-N-2-퀴놀리닐-4-피페리딘카복사미드;
1-[(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)설포닐]-N-(1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-4-피페리딘카복사미드;
1-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)설포닐]-N-6-퀴놀리닐-4-피페리딘카복사미드; 또는
1-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)설포닐]-N-(1-에틸-1H-인돌-5-일)-4-피페리딘카복사미드; 또는
이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 아닌, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E1.1. E1에 있어서, G1은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR1a, -NR1aR1b, -SR1a, -NR1aC(O)R1c, 시아노, -C(O)OR1a, -C(O)NR1aR1b, -C(O)R1c, -SO2R1d, -SO2NR1aR1b, G1a, -C1-3알킬렌-G1a 및 -C1-3알킬렌-Y1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환된, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E2. E1 또는 E1.1에 있어서, G1의 9원 내지 10원 이환식 헤테로아릴의 고리계는 페닐 또는 피리디닐에 융합된 5원 헤테로아렌인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염. 본원에 제공된 정의에 따르면, G1의 9원 내지 10원 이환식 헤테로아릴 고리계는 페닐 또는 피리디닐에서 부착되고, 5원 헤테로아렌은 E3, E4, E5 및 E6에 예시된 것과 같이 이것에 융합된다.
E3. E2에 있어서, G1의 9원 내지 10원 이환식 헤테로아릴의 고리계는
Figure pct00005
이고; X1, X3 및 X4는 독립적으로 탄소 또는 질소 원자이고; X2는 황, 산소 또는 질소 원자인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염. G1에서, 1개의 고리 원자에 의해 분리된 제1 고리 탄소 원자 및 고리 연결부 원자는 하기 주석화된 구조에 예시되어 있다:
Figure pct00006
.
E4. E3에 있어서, G1의 9원 내지 10원 이환식 헤테로아릴의 고리계는
Figure pct00007
인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E5. E2에 있어서, 9원 내지 10원 이환식 헤테로아릴 고리계는 1H-벤조[d]이미다졸-5-일, 벤조[d]티아졸-5-일, 벤조[d]티아졸-6-일, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 벤조[d][1,2,3]티아디아졸-5-일 또는 티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E6. E2에 있어서, G1은
Figure pct00008
Figure pct00009
인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E6.1. E6에 있어서, G1은
Figure pct00010
Figure pct00011
인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E7. E6에 있어서, G1은
Figure pct00012
인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E8. E1 또는 E1.1에 있어서, G1의 9원 내지 10원 이환식 헤테로아릴의 고리계는 페닐 또는 피리디닐에 융합된 6원 헤테로아렌인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염. 본원에 제공된 정의에 따르면, G1의 9원 내지 10원 이환식 헤테로아릴 고리계는 페닐 또는 피리디닐에서 부착되고, 6원 헤테로아렌은 E9 및 E10에 예시된 것과 같이 이것에 융합된다.
E9. E8에 있어서, G1에서의 9원 내지 10원 헤테로아릴의 고리계는 퀴놀린-6-일 또는 퀴놀린-7-일인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E10. E9에 있어서, G1은
Figure pct00013
인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E11. E1 내지 E5 또는 E8 내지 E9 중 어느 것에 있어서, G1은 C1-4알킬로 선택적으로 치환된, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E11.1. E11에 있어서, G1은 메틸로 선택적으로 치환된, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E12. E1 내지 E11.1 중 어느 것에 있어서, G2는 6원 내지 12원 아릴인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E13. E12에 있어서, G2의 6원 내지 12원 아릴의 고리계는 9원 내지 12원 아릴 고리계인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E14. E13에 있어서, 9원 내지 12원 아릴 고리계는 인단-5-일, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-5-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-7-일, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일 또는 크로만-6-일인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E15. E12 내지 E14 중 어느 것에 있어서, G2는 할로겐 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E15.1. E15에 있어서, G2는 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E16. E15에 있어서, G2는
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E16.1. E16에 있어서, G2는
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염. G2에서,
Figure pct00021
은
Figure pct00022
일 수 있다.
E17. E1 내지 E11.1 중 어느 것에 있어서, G2는 5원 내지 12원 헤테로아릴인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E18. E17에 있어서, G2의 5원 내지 12원 헤테로아릴의 고리계는 1개 내지 3개의 이종원자를 함유하는 9원 내지 10원 이환식 헤테로아릴 고리계인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염. 1개 내지 3개의 이종원자는 산소, 질소 또는 황 중 임의의 것일 수 있다.
E19. E18에 있어서, G2의 9원 내지 10원 이환식 헤테로아릴 고리계는 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일, 1H-벤조[d]이미다졸-5-일, 벤조트리아졸-5-일, 벤조티아졸-6-일, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸-4-일, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-일, 퀴놀린-5-일 또는 퀴놀린-6-일인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E20. E17 내지 E19 중 어느 것에 있어서, G2는 C1-4알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E20.1. E20에 있어서, G2는 메틸 및 클로로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E21. E20에 있어서, G2는
Figure pct00023
Figure pct00024
인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E21.1. E21에 있어서, G2는
Figure pct00025
Figure pct00026
인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E22. E12에 있어서, G2의 6원 내지 12원 아릴의 고리계는 페닐 고리인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E23. E22에 있어서, 페닐 고리는 할로겐, C1-4알킬, C1-4플루오로알킬, 시아노, -OR2a 및 G2a로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고, G2a는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 이종원자를 함유하는 5원 헤테로아릴(예를 들면, 이속사졸릴, 예컨대 이속사졸-5-일)인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E23.1. E23에 있어서, 1개 내지 5개의 선택적인 치환기는 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오로, 클로로, 시아노 및 이속사졸-5-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E23.2. E22 내지 E23.1 중 어느 것에 있어서, G2는 1개 내지 2개의 선택적인 독립적인 치환기로 선택적으로 치환된, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E24. E23에 있어서, G2는
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E24.1. E24에 있어서, G2는
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E25. E17에 있어서, G2의 5원 내지 12원 헤테로아릴의 고리계는 5원 내지 6원 단환식 헤테로아릴 고리계인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E25.1. E25에 있어서, 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리계는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 고리 이종원자를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E25.2. E25.1에 있어서, 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리계는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 고리 이종원자를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E26. E25에 있어서, 5원 내지 6원 단환식 헤테로아릴 고리계는 피리디닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴 또는 티에닐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E26.1. E26에 있어서, 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리계는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피라졸-4-일, 이속사졸-4-일, 티아졸-5-일, 이미다졸-4-일, 티엔-2-일 또는 티엔-3-일인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E27. E25 내지 E26.1 중 어느 것에 있어서, 5원 내지 6원 단환식 헤테로아릴 고리계는 할로겐, C1-4알킬, C1-4플루오로알킬 및 -OR2a로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E27.1. E27에 있어서, 5원 내지 6원 단환식 헤테로아릴 고리계는 메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 메톡시, 트리플루오로메톡시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E27.2. E27 또는 E27.1에 있어서, 5원 내지 6원 단환식 헤테로아릴 고리계는 1개 내지 2개의 선택적인 독립적인 치환기로 선택적으로 치환된, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E28. E27에 있어서, G2는
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E28.1. E28에 있어서, G2는
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E28.2. E28에 있어서, G2는
Figure pct00041
인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E28.3. E28에 있어서, G2는
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E28.4. E28.3에 있어서, G2는
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E28.5. E28.3에 있어서, G2는
Figure pct00048
인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E29. E1 내지 E28.5 중 어느 것에 있어서, R3은 수소, C1-4알킬 또는 -C(O)C1-4알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E29.1. E29에 있어서, R3은 수소, 메틸 또는 -C(O)CH3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E29.2. E29.1에 있어서, R3은 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E30. E1 내지 E29.2 중 어느 것에 있어서, 각각의 R5는 독립적으로 할로겐, C1-4알킬, C1-4플루오로알킬, OH 또는 -OC1-4알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E30.1. E30에 있어서, 각각의 R5는 독립적으로 플루오로 또는 메틸인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E30.2. E30.1에 있어서, 각각의 R5는 독립적으로 플루오로인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E30.3. E30.1에 있어서, 각각의 R5는 독립적으로 메틸인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E31. E1 내지 E30.3 중 어느 것에 있어서, n은 1 또는 2인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E32. E1 내지 E30.3 중 어느 것에 있어서, n은 0인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E33. E1 내지 E32 중 어느 것에 있어서, m은 1이고, p는 1인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E34. E1 내지 E32 중 어느 것에 있어서, m은 0이고, p는 1인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E35. E1 내지 E32 중 어느 것에 있어서, m은 1이고, p는 2인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E36. E1 내지 E32 중 어느 것에 있어서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-A, 화학식 I-B, 화학식 I-C, 화학식 I-D, 화학식 I-E, 화학식 I-F, 화학식 I-G, 화학식 I-H, 화학식 I-J 또는 화학식 I-K를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 I-A]
Figure pct00049
[화학식 I-B]
Figure pct00050
[화학식 I-C]
Figure pct00051
[화학식 I-D]
Figure pct00052
[화학식 I-E]
Figure pct00053
[화학식 I-F]
Figure pct00054
[화학식 I-G]
Figure pct00055
[화학식 I-H]
Figure pct00056
[화학식 I-J]
Figure pct00057
또는
[화학식 I-K]
Figure pct00058
.
화학식 I-C는 R5에서의 트랜스 또는 시스 상대 입체화학 및 (3R,4R), (3S,4S), (3R,4S) 또는 (3S,4R) 입체화학을 갖는 키랄 형태를 포함하여 화학식 I-C1, I-C2, I-C3 또는 I-C4에서처럼 C(O)N(R3)G1을 가질 수 있다.
[화학식 I-C]
Figure pct00059
[화학식 I-C1]
Figure pct00060
[화학식 I-C2]
Figure pct00061
[화학식 I-C3]
Figure pct00062
[화학식 I-C4]
Figure pct00063
화학식 I-D는 R5에서의 트랜스 또는 시스 상대 입체화학 및 (2R,4R), (2S,4S), (2R,4S) 또는 (2S,4R) 입체화학을 갖는 키랄 형태를 포함하여 화학식 I-D1, I-D2, I-D3 또는 I-D4에서처럼 C(O)N(R3)G1을 가질 수 있다.
[화학식 I-D]
Figure pct00064
[화학식 I-D1]
Figure pct00065
[화학식 I-D2]
Figure pct00066
[화학식 I-D3]
Figure pct00067
[화학식 I-D4]
Figure pct00068
화학식 I-F는 화학식 I-F1 또는 I-F2에서처럼 (R) 또는 (S) 입체화학을 가질 수 있다.
[화학식 I-F]
Figure pct00069
[화학식 I-F1]
Figure pct00070
[화학식 I-F2]
Figure pct00071
화학식 I-G는 R5에서의 시스 또는 트랜스 상대 입체화학 및 (3R,4R), (3S,4S), (3R,4S) 또는 (3S,4R) 입체화학을 갖는 키랄 형태를 포함하여 화학식 I-G1, I-G2, I-G3 또는 I-G4에서처럼 C(O)N(R3)G1을 가질 수 있다.
[화학식 I-G]
Figure pct00072
[화학식 I-G1]
Figure pct00073
[화학식 I-G2]
Figure pct00074
[화학식 I-G3]
Figure pct00075
[화학식 I-G4]
Figure pct00076
E37. 표 5로부터의 임의의 화합물로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E38. 구현예 E1 내지 E36 중 어느 것에 있어서, 할로알킬은 플루오로알킬일 수 있다.
E39. 구현예 E1 내지 E36 또는 E38 중 어느 것에 있어서, R1a, R1b, R1c, R2a, R2b 및 R2c는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, -CH2-사이클로프로필 또는 -CH2-사이클로부틸일 수 있다. 구현예 E1 내지 E36 또는 E38 중 어느 것에 있어서, R1d 및 R2d는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, -CH2-사이클로프로필 또는 -CH2-사이클로부틸일 수 있다.
화합물 명칭 및/또는 구조는 CHEMDRAW® ULTRA의 일부로서 Struct=Name 명칭 알고리즘을 사용하여 배정/결정될 수 있다.
화합물은 비대칭 또는 키랄 중심이 존재하는 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 입체이성질체는 키랄 탄소 원자 주위의 치환기의 배치에 따라 "R" 또는 "S"이다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "R" 및 "S"는 문헌[Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30] 내의 부문 E, 기초 입체화학을 위한 IUPAC 1974 권장 사항에 정의된 배치이다. 본 명세서는 다양한 입체이성질체 및 이의 혼합물을 고려하고, 이들은 명확히 본 발명의 범위 내에 포함된다. 입체이성질체는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 포함한다. 화합물의 개별적인 입체이성질체는 비대칭 또는 키랄 중심을 함유하는 상업적으로 이용 가능한 출발 물질로부터 합성적으로 제조되거나 또는 라세믹 혼합물의 제조 후 뒤따르는 당업자에게 잘 알려진 분해 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 분해 방법은 (1) 문헌[Furniss, Hannaford, Smith, and Tatchell, "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry," 5th edition (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England]에 기재된, 키랄 보조제에 거울상이성질체 혼합물의 부착, 생성된 부분입체이성질체 혼합물의 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 분리, 및 보조제로부터 광학적으로 순수한 생산물의 선택적인 유리, 또는 (2) 키랄 크로마토그래피 칼럼 상에서 광학적 거울상이성질체 혼합물의 직접 분리, 또는 (3) 분별 재결정화 방법에 의해 예시된다.
화학식 I의 화합물, 및 이의 하위화학식에서, 임의의 "수소" 또는 "H"는, 구조에서 명확히 기재되거나 암묵적이든, 수소 동위원소 1H(경수소) 및 2H(중수소)를 포괄한다.
본 명세서는 하나 이상의 원자가 일반적으로 자연에서 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된다는 사실을 제외하고는, 화학식 I에 열거된 것과 동일한, 동위원소로 표지된 화합물을 또한 포함한다. 본 발명의 화합물에 포함시키기에 적합한 동위원소의 예로는 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl과 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소가 있지만, 이에 한정되지는 않는다. 중수소, 즉 2H와 같은 더 무거운 동위원소로 치환하는 것은 더욱 큰 대사 안정성, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 필요 투여량에 기인한 일정 치료학적 장점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서는 바람직할 수 있다. 화합물은 수용체의 분포를 결정하기 위한 의료 영상 및 양전자 방출 단층 촬영(PET) 연구를 위하여 양전자 방출 동위원소를 포함할 수 있다. 화학식 I의 화합물에 포함될 수 있는 적합한 양성자 방출 동위원소는 11C, 13N, 15O 및 18F이다. 동위원소로 표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 동위원소로 표지되지 않은 시약 대신 적절한 동위원소로 표지된 시약을 사용하여 동반된 실시예에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.
a. 약제학적으로 허용 가능한 염
개시된 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 존재할 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 수용성 또는 유용성 또는 분산성이고, 과도한 독성, 자극 및 알레르기 반응이 없이 장애의 치료에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하며 목표로 하는 용도에 효과적인 화합물의 염 또는 양쪽성 이온을 지칭한다. 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안, 또는 화합물의 아미노 기를 적합한 산과 반응시킴으로써 별도로 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 메탄올 및 물과 같은, 비제한적인 예로서, 적합한 용매에 용해될 수 있으며, 염산과 같은 적어도 1 당량의 산으로 처리될 수 있다. 생성된 염은 침전하여 여과에 의해 단리되고 감압 하에 건조될 수 있다. 대안적으로, 용매 및 과량의 산이 감압 하에 제거되어 염을 제공할 수 있다. 대표적인 염으로는, 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 포르메이트, 이세티오네이트, 푸마레이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 나프틸렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 옥살레이트, 말레에이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 글루타메이트, 파라-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 하이드로클로릭, 하이드로브로믹, 설푸릭, 포스포릭 등이 포함된다. 화합물의 아미노 기는 또한 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 라우릴, 미리스틸, 스테아릴 등과 같은 알킬 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드로 4차화될 수 있다.
염기 부가염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 또는 알루미늄과 같은 금속 양이온, 또는 유기 1차, 2차 또는 3차 아민의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염과 같은 적합한 염기와 카르복실기의 반응에 의해 개시된 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 제조될 수 있다. 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디사이클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질페네틸아민, 1-에페나민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘, 피페라진 등으로부터 유도된 것과 같은 4차 아민 염이 제조될 수 있다.
b. 일반적 합성
화학식 I의 화합물은 합성 공정에 의해 또는 대사 과정에 의해 제조될 수 있다. 대사 과정에 의한 화합물의 제조에는 인간 또는 동물의 체내에서(생체내) 일어나는 것들 또는 시험관내에서 일어나는 과정들이 포함된다.
약어:
Boc는 tert-부틸옥시카보닐이고; DIPEA는 디이소프로필에틸아민이고; DMF는 N,N-디메틸포름아미드이고; HATU는 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트이고; Pd2(dba)3은 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)이고; tBu 카바메이트는 tert-부틸 카바메이트, 즉 NH2COOC(CH3)3이고; tBuXPhos는 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐이고; TFA는 트리플루오로아세트산이고; THF는 테트라하이드로푸란이다.
화학식 I의 화합물은 하기 반응식에 도시된 바와 같이 합성될 수 있다.
일반 반응식 1.
Figure pct00077
반응식 1은 화합물 H를 제공하기 위한 합성 경로를 예시한다. 적합하게 치환된 설포닐 클로라이드 E는 염기성 조건 하에 적합하게 치환된 아민 C와 반응하여 화합물 F를 제공할 수 있다. 화합물 F는 비누화 조건으로 처리되어 중간체 G를 생성할 수 있다. 중간체 G는 적합한 산 활성화 시약(예를 들면, HATU)을 사용하여 화합물 D와 커플링되어 최종 생성물 H를 제공할 수 있다.
일반 반응식 2.
Figure pct00078
반응식 2는 화합물 H를 제공하기 위한 대안적인 합성 경로를 예시한다. 적합하게 치환된 카복실산 I는 적합한 산 활성화 시약(예를 들면, HATU)을 사용하여 화합물 D와 커플링되어 화합물 J를 제공할 수 있다. 화합물 J는 적합한 산성 조건으로 처리되어 아민 중간체 K를 생성할 수 있다. 화합물 K는 적합하게 치환된 설포닐 클로라이드 B와 반응하여 최종 생성물 H를 제공할 수 있다.
일반 반응식 3.
Figure pct00079
반응식 3은 신규의 설포닐 클로라이드 E를 형성하기 위한 반응 조건을 예시한다. 단환식 또는 이환식 방향족 또는 헤테로사이클릭 출발 재료 L은 SO3·DMF, 이어서 SOCl2로 처리되어 설포닐 클로라이드 E를 형성할 수 있다.
일반 반응식 4.
Figure pct00080
반응식 4는 신규의 치환된 디하이드로벤조푸란 또는 치환된 아자-디하이드로벤조푸란 L-1을 형성하기 위한 합성 경로를 예시한다. 오르토-브롬화된 페놀 M은 적합한 염기성 조건 하에 알킬화, 이어서 라디칼 고리화 공정을 겪어 중간체 O를 통해 화합물 L-1을 제공할 수 있고, 이는 본 발명의 추가 화합물을 제공하기 위해 신규의 설포닐 클로라이드를 형성하도록 사용될 수 있다.
일반 반응식 5.
Figure pct00081
반응식 5는 신규의 디하이드로벤조푸란 또는 아자-디하이드로벤조푸란 L-2를 형성하기 위한 합성 경로를 예시한다. 오르토-할로겐화된 페놀 M은 적합한 염기성 조건 하에 이중 알킬화 공정을 겪어 중간체 P를 통해 화합물 L-2를 제공할 수 있고, 이는 본 발명의 추가 화합물을 제공하기 위해 신규의 설포닐 클로라이드를 형성하도록 사용될 수 있다.
일반 반응식 6.
Figure pct00082
반응식 6은 화합물 D-1을 형성하기 위한 합성 경로를 예시한다. 적합한 화합물 Q는 적합한 교차 커플링 공정을 겪어 Boc-보호된 중간체 R을 제공할 수 있다. 화합물 R은 적합한 산성 조건으로 처리되어 Boc-탈보호된 화합물 D-1을 생성할 수 있고, 이는 본 발명의 추가 화합물을 형성하도록 사용될 수 있다.
일반 반응식 7.
Figure pct00083
반응식 7은 Boc-탈보호된 중간체 I를 형성하기 위한 합성 경로를 예시한다. 화합물 S는 적합한 비누화 조건으로 처리되어 중간체 I를 생성할 수 있다.
일반 반응식 8.
Figure pct00084
반응식 8은 최종 생성물 T를 형성하기 위한 합성 경로를 예시한다. 화합물 H는 적합한 염기성 조건 하에 적합하게 치환된 알킬 할라이드 또는 아실 클로라이드와 반응하여 최종 생성물 T를 제공할 수 있다.
화합물 및 중간체는 유기 합성 분야의 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 단리 및 정제될 수 있다. 화합물을 단리 및 정제하는 통상적인 방법의 예로는, 예를 들어, 문헌[Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry," 5th edition (1989), by Furniss, Hannaford, Smith, and Tatchell, pub. Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England]에 기재된 바와 같이, 실리카 겔, 알루미나 또는 알킬실란기로 유도체화된 실리카와 같은 고체 지지체 상에서의 크로마토그래피, 활성탄을 이용한 선택적인 전처리를 갖는 고온 또는 저온에서의 재결정화에 의한 것, 박층 크로마토그래피, 다양한 압력에서의 증류, 진공 하에서의 승화 및 분쇄가 포함될 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다.
개시된 화합물은 적어도 하나의 염기성 질소를 가질 수 있어, 이로써 화합물은 산으로 처리되어 원하는 염을 형성할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 실온 이상에서 산과 반응되어 원하는 염을 제공할 수 있으며, 이는 축적되고, 냉각 후 여과에 의해 수집된다. 반응에 적합한 산의 예는 타르타르산, 락트산, 석신산 뿐만 아니라, 만델산, 아트로락트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산, 벤젠설폰산, 카본산, 푸마르산, 말레산, 글루콘산, 아세트산, 프로피온산, 살리실산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 시트르산, 하이드록시부티르산, 캄포르설폰산, 말산, 페닐아세트산, 아스파르트산, 또는 글루탐산 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
각각의 개별 단계에 대한 반응 조건 및 반응 시간은 이용된 특정 반응물 및 사용된 반응물에 존재하는 치환기에 따라 달라질 수 있다. 구체적인 절차는 실시예 부문에서 제공된다. 반응은 통상적인 방식으로, 예를 들어, 잔류물로부터 용매를 제거함으로써 발전될 수 있고, 결정화, 증류, 추출, 분쇄 및 크로마토그래피와 같은, 비제한적인 예로서, 당업계에 일반적으로 알려진 방법론에 따라 추가로 정제될 수 있다. 달리 기재되지 않는 한, 출발 물질 및 시약은 상업적으로 이용 가능하거나 또는 화학 문헌에 기재된 방법을 사용하여 상업적으로 이용 가능한 물질로부터 당업자에 의해 제조될 수 있다. 만일 상업적으로 이용 가능하지 않다면, 출발 물질은 표준 유기 화학 기술, 공지되고 구조적으로 유사한 화합물의 합성과 유사한 기술, 또는 상기 기재된 반응식 또는 합성 실시예 부문에 기재된 절차와 유사한 기술로부터 선택된 절차에 의해 제조될 수 있다.
반응 조건, 시약 및 합성 경로의 순서의 적절한 조작, 반응 조건과 양립할 수 없는 임의의 화학적 기능성의 보호, 및 방법의 반응 순서 중 적합한 시점에서의 탈보호를 포함하는, 일상적인 실험은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 적합한 보호기 및 이러한 적합한 보호기를 사용하여 상이한 치환기를 보호 및 탈보호하는 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있고; 이의 예는 문헌[PGM Wuts and TW Greene, in Greene's book titled Protective Groups in Organic Synthesis (4th ed.), John Wiley & Sons, NY (2006)]에서 찾을 수 있으며, 이의 전문이 참조로 본원에 포함된다. 본 발명의 화합물의 합성은 상기 본원에 기재된 합성 반응식 및 구체적 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 달성될 수 있다.
개시된 화합물의 광학적 활성 형태가 요구되는 경우, 이는 광학적 활성 출발 물질(예를 들어, 적합한 반응 단계의 비대칭 유도에 의해 제조됨)을 사용하여 본원에 기재된 절차 중 하나를 수행함으로써, 또는 표준 절차(예를 들어, 크로마토그래피 분리, 재결정화 또는 효소적 분해)를 사용한 화합물 또는 중간체의 입체이성질체 혼합물의 분해에 의해 수득될 수 있다.
유사하게, 화합물의 순수한 기하 이성질체가 요구되는 경우, 출발 물질로서 순수한 기하 이성질체를 사용하여 상기 절차 중 하나를 수행함으로써, 또는 크로마토그래피 분리와 같은 표준 절차를 사용한 화합물 또는 중간체의 기하 이성질체 혼합물의 분해에 의해 수득될 수 있다.
기재된 합성 반응식 및 구체적 실시예는 예시적이며, 본 발명의 범위는 첨부된 청구항에 정의되어 있으므로, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 읽혀서는 안된다고 이해될 수 있다. 합성 방법 및 구체적 실시예의 모든 대안, 변형 및 등가물은 청구항의 범위 내에 포함된다.
3. 약제학적 조성물
본 발명의 화합물은 대상체(예컨대, 인간 또는 비인간일 수 있는 환자)에 투여하기에 적합한 약제학적 조성물 내로 포함될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 분무-건조 분산 제형과 같은 제형으로서 제공될 수 있다.
약제학적 조성물은 제제의 "치료학적 유효량" 또는 "예방학적 유효량"을 포함할 수 있다. "치료학적 유효량"은 단일 또는 다수의 투여량에서 및 필요한 시간 기간 동안, 목적하는 치료 결과를 달성하기에 효과적인 양을 지칭한다. 조성물의 치료학적 유효량은 당업자에 의해 결정될 수 있으며, 개인의 질병 상태, 나이, 성별 및 체중, 및 개인에서 목적하는 반응을 유도하는 조성물의 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 치료학적 유효량은 또한 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)의 임의의 독성 또는 유해 효과보다 치료학적 유익 효과가 더 큰 것이다. "예방학적 유효량"은 필요한 투여량에서 및 기간 동안, 목적하는 예방 결과를 달성하기에 효과적인 양을 지칭한다. 전형적으로, 예방학적 용량은 질병의 초기 단계 이전에 대상체에서 사용되기 때문에, 예방학적 유효량은 치료학적 유효량보다 더 적을 것이다.
약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 임의의 유형의 비독성, 불활성의 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 제형 보조제를 의미한다. 약제학적으로 허용 가능한 담체로 사용할 수 있는 물질의 일부 예는, 락토스, 글루코스 및 수크로스와 같은, 비제한적인 예로서, 당류; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은, 비제한적인 예로서, 전분; 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트와 같은, 비제한적인 예로서, 셀룰로스 및 이의 유도체; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 코코아 버터 및 좌제 왁스와 같은, 비제한적인 예로서, 부형제; 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은, 비제한적인 예로서, 기름; 프로필렌 글리콜과 같은; 글리콜; 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같은, 비제한적인 예로서, 에스테르; 아가; 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은, 비제한적인 예로서, 완충제; 알긴산; 발열원 없는 물; 등장성 식염수; 링거 용액; 에틸 알코올 및 포스페이트 완충 용액뿐만 아니라, 황산 라우릴 나트륨 및 스테아르산마그네슘과 같은, 비제한적인 예로서, 다른 비독성의 양립 가능한 활택제, 및 제형 제조자의 판단에 따라, 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미료 및 방향제, 보존제 및 산화방지제가 조성물에 또한 존재할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 고형 투여, 점안제, 국소 유성 제형, 주사제, 흡입제(입 또는 코를 통해), 임플란트, 또는 경구, 버컬(buccal), 비경구, 또는 직장 투여에 의한 투여를 위하여 제형화될 수 있다. 기술 및 제형은 일반적으로 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences," (Meade Publishing Co., Easton, Pa.)]에서 찾을 수 있다. 치료 조성물은 전형적으로 제조 및 보관 조건 하에서 멸균 및 안정해야 한다.
본 발명의 화합물이 투여되는 경로 및 조성물의 형태는 사용될 담체의 유형을 결정할 것이다. 조성물은 예를 들어, 전신 투여(예를 들어, 경구, 직장, 코, 설하, 버컬, 임플란트 또는 비경구) 또는 국소 투여(예를 들어, 피부, 폐, 코, 귀, 안구, 리포좀 전달 시스템 또는 이온도입법)에 적합한 다양한 형태일 수 있다.
전신 투여용 담체로는 전형적으로 희석제, 활택제, 결합제, 붕해제, 착색제, 향미료, 감미제, 산화방지제, 보존제, 유동화제, 용매, 현탁제, 습윤제, 계면활성제, 이의 조합 및 기타 중 적어도 하나가 포함된다. 모든 담체는 조성물에서 선택적이다.
적합한 희석제로는, 글루코스, 락토오스, 덱스트로스 및 수크로스와 같은 당류; 프로필렌 글리콜과 같은 디올; 탄산칼슘; 탄산나트륨; 글리세린과 같은 당 알코올; 만니톨; 및 소르비톨이 포함된다. 전신 또는 국소 조성물 중의 희석제(들)의 양은 전형적으로 총 조성물 중량의 약 50 중량% 내지 약 90 중량%이다.
적합한 활택제로는 실리카, 활석, 스테아르산 및 그의 마그네슘염 및 칼슘염, 황산칼슘; 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 액체 활택제 및 땅콩유, 면실유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 테오브로마 기름과 같은 식물성 기름이 포함된다. 전신 또는 국소 조성물 중의 활택제(들)의 양은 전형적으로 총 조성물 중량의 약 5 중량% 내지 약 10 중량%이다.
적합한 결합제로는 폴리비닐 피롤리돈; 규산 마그네슘 알루미늄; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 젤라틴; 트라가칸트; 및 셀룰로스 및 그 유도체, 예를 들어, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로스가 포함된다. 전신 조성물 중의 결합제(들)의 양은 전형적으로 총 조성물 중량의 약 5 중량% 내지 약 50 중량%이다.
적합한 붕해제로는 아가, 알긴산 및 이의 나트륨염, 포화제, 크로스카르멜로스, 크로스포비돈, 나트륨 카르복시메틸 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 점토 및 이온 교환 수지가 포함된다. 전신 또는 국소 조성물 중의 붕해제(들)의 양은 전형적으로 총 조성물 중량의 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%이다.
적합한 착색제로는 FD&C 염료와 같은 착색제가 포함된다. 사용될 때, 전신 또는 국소 조성물 중의 착색제의 양은 전형적으로 총 조성물 중량의 약 0.005 중량% 내지 약 0.1 중량%이다.
적합한 향미료로는 멘톨, 페퍼민트 및 과일 향미가 포함된다. 사용될 때, 전신 또는 국소 조성물 중 향미료(들)의 양은 전형적으로 총 조성물 중량의 약 0.1 중량% 내지 약 1.0 중량%이다.
적합한 감미제로는 아스파르탐 및 사카린이 포함된다. 전신 또는 국소 조성물 중의 감미제(들)의 양은 전형적으로 총 조성물 중량의 약 0.001 중량% 내지 약 1 중량%이다.
적합한 산화방지제로는 부틸화된 하이드록시아니솔("BHA"), 부틸화된 하이드록시톨루엔("BHT") 및 비타민 E가 포함된다. 전신 또는 국소 조성물 중의 산화방지제(들)의 양은 전형적으로 총 조성물 중량의 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%이다.
적합한 보존제로는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸 파라벤 및 소듐 벤조에이트가 포함된다. 전신 또는 국소 조성물 중 보존제(들)의 양은 전형적으로 총 조성물 중량의 약 0.01 중량% 내지 약 5 중량%이다.
적합한 유동화제로는 이산화규소가 포함된다. 전신 또는 국소 조성물 중의 유동화제(들)의 양은 전형적으로 총 조성물 중량의 약 1 중량% 내지 약 5 중량%이다.
적합한 용매로는 물, 등장성 식염수, 에틸 올레에이트, 글리세린, 하이드록실화된 피마자유, 에탄올과 같은 알코올 및 인산 완충 용액이 포함된다. 전신 또는 국소 조성물 중의 용매(들)의 양은 전형적으로 총 조성물 중량의 약 0 중량% 내지 약 100 중량%이다.
적합한 현탁제로는 AVICEL RC-591(펜실베니아주 필라델피아의 FMC Corporation 제품) 및 나트륨 알지네이트가 포함된다. 전신 또는 국소 조성물 중의 현탁제(들)의 양은 전형적으로 총 조성물 중량의 약 1 중량% 내지 약 8 중량%이다.
적합한 계면활성제로는 레시틴, 폴리소르베이트 80 및 황산 라우릴 나트륨, 및 델라웨어주 윌밍턴의 Atlas Powder Company의 TWEENS가 포함된다. 적합한 계면활성제로는 문헌[C.T.F.A. Cosmetic Ingredient Handbook, 1992, pp.587-592; Remington's Pharmaceutical Sciences, 22th Ed. 2013; 및 McCutcheon's Volume 1, Emulsifiers & Detergents, 1994, North American Edition, pp. 236-239]에 개시된 것들이 포함된다. 전신 또는 국소 조성물 중의 계면활성제(들)의 양은 전형적으로 총 조성물 중량의 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%이다.
전신 조성물에서의 성분의 양이 일반적으로 제조된 전신 조성물의 유형에 따라 변할 수 있지만, 전신 조성물은 총 조성물 중량의 0.01 중량% 내지 50 중량%의 활성 화합물(예를 들면, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염) 및 총 조성물 중량의 50 중량% 내지 99.99 중량%의 하나 이상의 담체를 포함한다. 비경구 투여를 위한 조성물은 전형적으로 총 조성물 중량의 0.1 중량% 내지 10 중량%의 활성제 및 총 조성물 중량의 90 중량% 내지 99.9 중량%의, 희석제 및 용매를 포함하는 담체를 포함한다.
경구 투여를 위한 조성물은 다양한 투여 형태를 가질 수 있다. 예를 들면, 고체 형태는 정제, 캡슐, 과립 및 벌크 분말을 포함한다. 이 경구 투여 형태는 안전하고 효과적인 양, 보통 총 조성물 중량의 적어도 약 5 중량% 및 더 특히 총 조성물 중량의 약 25 중량% 내지 약 50 중량%의 활성제를 포함한다. 경구 투여 조성물은 총 조성물 중량의 약 50 중량% 내지 약 95 중량% 및 더 특히 총 조성물 중량의 약 50 중량% 내지 약 75 중량%의 담체를 포함한다.
정제는 압축, 정제 분쇄, 장용-코팅, 당-코팅, 필름-코팅 또는 다중-압축될 수 있다. 정제는 전형적으로 활성 성분, 및 희석제, 활택제, 결합제, 붕해제, 착색제, 향미료, 감미제, 유동화제, 및 이의 조합으로부터 선택되는 성분을 포함하는 담체를 포함한다. 구체적인 희석제로는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 만니톨, 락토스 및 셀룰로스가 포함된다. 구체적인 결합제로는 전분, 젤라틴 및 수크로스가 포함된다. 구체적인 붕해제로는 알긴산 및 크로스카르멜로스가 포함된다. 구체적인 활택제로는 스테아르산마그네슘, 스테아르산 및 활석이 포함된다. 구체적인 착색제는 외관을 위해 첨가될 수 있는 FD&C 염료이다. 츄어블 정제는 바람직하게는 아스파르탐 및 사카린과 같은 감미제, 또는 멘톨, 페퍼민트, 과일 향미, 또는 이의 조합과 같은 향미료를 함유한다.
캡슐(임플란트, 지속적 방출 및 서방 제형 포함)은 전형적으로 활성 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 a) 및 젤라틴을 포함하는 캡슐 내에 상기 개시된 하나 이상의 희석제를 포함하는 담체를 포함한다. 과립은 전형적으로 개시된 화합물, 및 바람직하게는 유동 특성을 개선하는 이산화규소와 같은 유동화제를 포함한다. 임플란트는 생분해성 또는 비생분해성 유형의 것일 수 있다.
경구 조성물용 담체 중 성분의 선택은 맛, 비용 및 저장 안정성과 같은 2차 고려 사항에 의존하며, 이는 본 발명의 목적에 중요하지 않다.
고형 조성물은 통상적인 방법에 의해, 전형적으로는 pH 또는 시간-의존성 코팅제로 코팅되어, 개시된 화합물이 목적하는 용도의 근방의 위장관에서 방출되거나 원하는 작용을 연장시키는 다양한 지점 및 시간에 방출될 수 있다. 코팅은 전형적으로 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 에틸 셀룰로스, EUDRAGIT® 코팅제(독일 에센의 Evonik Industries로부터 이용 가능), 왁스 및 셀락으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 포함한다.
경구 투여용 조성물은 액체 형태를 가질 수 있다. 예를 들어, 적합한 액체 형태로는 수용액, 유화액, 현탁액, 비발포성 과립으로 재구성된 용액, 비발포성 과립으로 재구성된 현탁액, 발포성 과립으로 재구성된 발포제, 엘릭시르, 팅크, 시럽 등이 포함된다. 액체 경구 투여 조성물은 전형적으로 개시된 화합물 및 담체, 즉, 희석제, 착색제, 향미료, 감미제, 보존제, 용매, 현탁제 및 계면활성제로부터 선택되는 담체를 포함한다. 경구용 액체 조성물은 바람직하게는 착색제, 향미료 및 감미제로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 포함한다.
대상 화합물의 전신 전달을 달성하는 데 유용한 다른 조성물로는 설하, 버컬 및 코 투여 형태가 포함된다. 이러한 조성물은 전형적으로, 수크로스, 소르비톨 및 만니톨을 포함하는 희석제와 같은 하나 이상의 가용성 충전제 물질; 및 아카시아, 미정질 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스와 같은 결합제를 포함한다. 이러한 조성물은 활택제, 착색제, 향미료, 감미제, 산화방지제 및 유동화제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 국소 투여될 수 있다. 피부에 국부적으로 도포될 수 있는 국소 조성물은 고체, 용액, 오일, 크림, 연고, 젤, 로션, 샴푸, 그대로 두는 및 헹궈 내는 헤어 컨디셔너, 밀크, 클렌저, 보습제, 스프레이, 피부 패치 등을 포함하는 임의의 형태일 수 있다. 국소 조성물은: 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염) 및 담체를 포함한다. 국소 조성물의 담체는 바람직하게는 화합물의 피부 내로의 침투를 돕는다. 담체는 하나 이상의 선택적인 성분을 추가로 포함할 수 있다.
개시된 화합물과 함께 이용되는 담체의 양은 화합물의 단위 용량당 투여를 위한 실질적인 양의 조성물을 제공하기에 충분하다. 본 발명의 방법에서 유용한 투여 형태를 제조하기 위한 기술 및 조성물은 다음의 참조문헌에 기재되어 있다: Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10, Banker & Rhodes, eds. (1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); and Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2nd Ed., (1976).
담체는 단일 성분 또는 둘 이상의 성분의 조합을 포함할 수 있다. 국소 조성물에서, 담체는 국소 담체를 포함한다. 적합한 국소 담체로는 인산 완충 식염수, 등장성 물, 탈이온수, 단일작용기 알코올, 대칭성 알코올, 알로에 베라 젤, 알란토인, 글리세린, 비타민 A 및 E 오일, 광유, 프로필렌 글리콜, PPG-2 미리스틸 프로피오네이트, 디메틸 이소소르바이드, 피마자유, 이의 조합 등으로부터 선택되는 하나 이상의 성분이 포함된다. 더욱 구체적으로는, 피부 도포를 위한 담체는 프로필렌 글리콜, 디메틸 이소소르바이드 및 물, 더욱 더 구체적으로는, 인산 완충 식염수, 등장성 물, 탈이온수, 단일작용기 알코올 및 대칭성 알코올을 포함한다.
국소 조성물의 담체는 연화제, 추진제, 용매, 습윤제, 증점제, 분말, 향료, 안료 및 보존제로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 추가로 포함할 수 있으며, 이들 모두는 선택 사항이다.
적합한 연화제로는 스테아릴 알코올, 글리세릴 모노리시놀레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 프로판-1,2-디올, 부탄-1,3-디올, 밍크 오일, 세틸 알코올, 이소프로필 이소스테아레이트, 스테아르산, 이소부틸 팔미테이트, 이소세틸 스테아레이트, 올레일 알코올, 이소프로필 라우레이트, 헥실 라우레이트, 데실 올레에이트, 옥타데칸-2-올, 이소세틸 알코올, 세틸 팔미테이트, 디-n-부틸 세바케이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 스테아레이트, 부틸 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 라놀린, 참깨유, 코코넛유, 땅콩유, 피마자유, 아세틸화된 라놀린 알코올, 석유, 광유, 부틸 미리스테이트, 이소스테아르산, 팔미트산, 이소프로필 리놀레에이트, 라우릴 락테이트, 미리스틸 락테이트, 데실 올레에이트, 미리스틸 미리스테이트, 및 이의 조합이 포함된다. 피부를 위한 구체적인 연화제로는 스테아릴 알코올 및 폴리디메틸실록산이 포함된다. 피부-기반의 국소 조성물 중의 연화제(들)의 양은 전형적으로 총 조성물 중량의 약 5 중량% 내지 약 95 중량%이다.
적합한 추진제로는 프로판, 부탄, 이소부탄, 디메틸 에테르, 이산화탄소, 아산화 질소, 및 이의 조합이 포함된다. 국소 조성물 중 추진제(들)의 양은 전형적으로 총 조성물 중량의 약 0 중량% 내지 약 95 중량%이다.
적합한 용매로는 물, 에틸 알코올, 메틸렌 클로라이드, 이소프로판올, 피마자유, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디메틸설폭사이드, 디메틸 포름아미드, 테트라하이드로푸란, 및 이의 조합이 포함된다. 구체적인 용매로는 에틸 알코올 및 호모토픽(homotopic) 알코올이 포함된다. 국소 조성물 중의 용매(들)의 양은 전형적으로 총 조성물 중량의 약 0 중량% 내지 약 95 중량%이다.
적합한 습윤제로는 글리세린, 소르비톨, 소듐 2-피롤리돈-5-카르복실레이트, 가용성 콜라겐, 디부틸 프탈레이트, 젤라틴, 및 이의 조합이 포함된다. 구체적인 습윤제로는 글리세린이 포함된다. 국소 조성물 중의 습윤제(들)의 양은 전형적으로 총 조성물 중량의 약 0 중량% 내지 약 95 중량%이다.
국소 조성물 중의 증점제(들)의 양은 전형적으로 총 조성물 중량의 약 0 중량% 내지 약 95 중량%이다.
적합한 분말로는 베타-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 사이클로덱스트린, 백악, 활석, 백토, 카올린, 전분, 검, 콜로이드성 이산화규소, 나트륨 폴리아크릴레이트, 테트라 알킬 암모늄 스멕타이트, 트리알킬 아릴 암모늄 스멕타이트, 화학적으로 개질된 마그네슘 알루미눔 실리케이트, 유기적으로 개질된 몬모릴로나이트 점토, 수화된 알루미눔 실리케이트, 흄드(fumed) 실리카, 카르복시비닐 폴리머, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 및 이의 조합이 포함된다. 국소 조성물 중의 분말(들)의 양은 전형적으로 총 조성물 중량의 약 0 중량% 내지 약 95 중량%이다.
국소 조성물 중의 향료의 양은 전형적으로 총 조성물 중량의 약 0 중량% 내지 약 0.5 중량%, 구체적으로는, 약 0.001 중량% 내지 약 0.1 중량%이다.
적합한 pH 조절 첨가제로는 국소 약제학적 조성물의 pH를 조절하기에 충분한 양의 HCl 또는 NaOH가 포함된다.
4. 치료 방법
개시된 화합물, 약제학적 조성물 및 제형은 무스카린성 아세틸콜린 수용체 기능이상과 연관된 정신의학 장애와 같은 장애의 치료를 위한 방법에 사용될 수 있다. 개시된 화합물 및 약제학적 조성물은 포유류에서의 무스카린성 아세틸콜린 수용체 활성의 길항작용을 위한 방법 및 포유류에서의 물질 사용 장애(SUD)의 예방 및/또는 치료를 위한 방법에 또한 사용될 수 있다. 상기 방법은 인지 치료 또는 행동 치료의 맥락에서 치료 결과를 개선하기 위한 병용치료학적 치료법(cotherapeutic therapy)을 추가로 포함한다. 본원에 기재된 사용 방법에서, 추가 치료제(들)는 개시된 화합물 및 조성물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
a. 장애의 치료
개시된 화합물, 약제학적 조성물 및 제형은 무스카린성 아세틸콜린 수용체 기능이상과 연관된 정신의학 장애 및 신경학적 장애와 같은 장애, 또는 M5 활성을 억제함으로써 조절될 수 있는 DA 뉴런 신호전달의 변화의 치료를 위한 방법에 사용될 수 있다. 치료 방법은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 물질 사용 장애(SUD)의 예방 및/또는 치료를 위한 방법을 제공한다.
본원에 개시된 화합물 및 조성물은 선택적인 mAChR M5 수용체 억제와 연관된 다양한 장애의 위험을 치료하거나 예방하거나 완화하거나 조절하거나 감소시키는 데 유용할 수 있다. 예를 들면, 치료는 콜린성 활성에 영향을 미치기에 효과적인 정도로 선택적인 mAChR M5 수용체 억제를 포함할 수 있다. 장애는 콜린성 활성, 예를 들면 콜린성 기능항진과 연관될 수 있다. 장애는 또한 도파민성 활성과 연관될 수 있다. 예를 들면, 남용 물질에 대한 노출 후 중변연계 도파민성 보상 경로에서 관찰된 도파민성 기능항진이 있다. 게다가, 중변연계 경로 및 흑질-선조체 경로 둘 모두의 도파민성 기능항진은 다수의 다른 정신의학 장애 및 신경학적 장애에 기여할 수 있다. 이들은 조현병 및 관련된 정신의학 장애와 연관된 정신병, 신경퇴행성 장애, 예컨대 알츠하이머병 및 기타와 연관된 정신증, 강박 장애, 뚜렛 증후군, 헌팅턴 무도병, 지연성 운동장애, L-DOPA 또는 DA 수용체 효능제 유도된 운동장애, 근육긴장이상 및 다른 운동과잉 또는 반복 이동 장애를 포함한다.
따라서, 대상체에서 장애를 치료하기에 효과적인 양으로 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 적어도 하나의 개시된 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 장애를 치료하거나 예방하는 방법이 제공된다.
치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 mAChR M5 수용체 활성과 연관된 하나 이상의 장애의 치료를 위한 방법이 또한 제공된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 유효량의 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 무스카린성 아세틸콜린 수용체 기능이상 또는 뇌 보상 경로에서의 도파민성 신호전달의 기능이상과 연관된 장애의 치료를 위한 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 개시된 화합물 및 조성물은 하기 질환 또는 질병 중 하나 이상을 포함하는 mAChR M5 수용체와 연관된 다양한 정신의학 장애를 예방하고/하거나 치료하는 데 유용성을 갖는다: 물질 관련된 장애, 오피오이드 관련된 장애, 알코올 관련된 장애, 진정제, 수면제 또는 항불안제 관련된 장애, 자극제 관련된 장애, 카나비스 관련된 장애, 환각제 관련된 장애, 흡입제 관련된 장애, 담배 관련된 장애, 주요 우울 장애(major depressive disorder)를 포함하는 우울 장애(단일 또는 재발성 에피소드; 경증, 중등도, 중증, 정신병적 특징을 가짐, 부분 관해의, 완전 관해의, 명시되지 않음), 지속성 우울 장애(기분변조), 불안 장애, 조현병, 정신병적 장애 NOS, 단기 정신병적 장애, 정신분열형 장애, 분열정동 장애, 망상 장애, 공유 정신병적 장애, 파국적 조현병, 산후 정신병, 정신병적 우울증, 정신 착란(psychotic break), 지연성 정신병, 점액수종 정신병, 직업적 정신병, 월경 정신병, 속발성 정신병적 장애, 정신병적 특징을 갖는 양극성 I 장애 및 물질 유도된 정신병적 장애. 일부 구현예에서, 정신병적 장애는 주요 우울 장애, 정동 장애, 양극성 장애, 전해질 장애, 외상후 스트레스 장애로부터 선택된 병과 연관된 정신병이다.
일부 구현예에서, 장애는 물질 사용 장애, 물질 유도된 장애, 알코올 사용 장애, 다른 알코올 유도된 장애, 명시되지 않은 알코올 관련된 장애, 카페인 관련된 장애, 다른 카페인 유도된 장애, 명시되지 않은 카페인 관련된 장애, 카나비스 관련된 장애, 카나비스 사용 장애, 다른 카나비스 유도된 장애, 명시되지 않은 카나비스 관련된 장애, 환각제 관련된 장애, 펜시클리딘 사용 장애, 다른 환각제 사용 장애, 환각제 지속 인지 장애, 다른 펜시클리딘 유도된 장애, 다른 환각제 유도된 장애, 명시되지 않은 펜시클리딘 관련된 장애, 명시되지 않은 환각제 관련된 장애, 흡입제 관련된 장애, 흡입제 사용 장애, 다른 흡입제 유도된 장애, 명시되지 않은 흡입제 관련된 장애, 오피오이드 관련된 장애, 오피오이드 사용 장애, 다른 오피오이드 유도된 장애, 명시되지 않은 오피오이드 관련된 장애, 진정제, 수면제 또는 항불안제 관련된 장애, 진정제, 수면제 또는 항불안제 사용 장애, 다른 진정제, 수면제 또는 항불안제 유도된 장애, 명시되지 않은 진정제, 수면제 또는 항불안제 관련된 장애, 자극제 관련된 장애, 자극제 사용 장애, 다른 자극제 유도된 장애, 명시되지 않은 자극제 관련된 장애, 담배 관련된 장애, 담배 사용 장애, 다른 담배 유도된 장애, 명시되지 않은 담배 관련된 장애, 다른(또는 미지의) 물질 관련된 장애, 다른(또는 미지의) 물질 사용 장애, 다른(또는 미지의) 물질 유도된 장애, 명시되지 않은 다른(또는 미지의) 물질 관련된 장애, 비-물질 관련된 장애, 도박 장애로부터 선택된 물질 관련된 장애이다.
일부 구현예에서, 장애는 파괴적 기분조절 부전 장애, 주요 우울 장애(주요 우울 장애(단일 또는 재발성 에피소드; 경증, 중등도, 중증, 정신병적 특징을 가짐, 부분 관해의, 완전 관해의, 명시되지 않음), 지속성 우울 장애(기분변조), 월경전 불쾌 장애, 물질/약제 유도된 우울 장애, 다른 의학 질환으로 인한 우울 장애, 다른 명시된 우울 장애, 명시되지 않은 우울 장애, 우울 장애에 대한 명시자로부터 선택된 우울 장애이다. 일부 구현예에서, 우울 장애는 일반 의학 질환으로 인한 것이고, 물질 유도되거나 약물 유도된다(펜시클리딘, 케타민 및 다른 해리성 마취약, 암페타민 및 다른 정신자극제 및 코카인).
일부 구현예에서, 장애는 분리 불안 장애, 선택적인 무언증, 특정 공포증, 사회 불안 장애(사회 공포증), 공황 장애, 공황 발작 명시자, 광장공포증, 범용 불안 장애, 물질/약제 유도된 불안 장애, 다른 의학 질환으로 인한 불안 장애, 다른 명시된 불안 장애, 명시되지 않은 불안 장애를 포함하는 주요 불안 장애 아류형으로부터 선택된 불안 장애이다. 일부 구현예에서, 불안 장애는 일반 의학 질환으로 인한 것이고, 물질 유도되거나 약물 유도된다(펜시클리딘, 케타민 및 다른 해리성 마취약, 암페타민 및 다른 정신자극제 및 코카인).
일부 구현예에서, 장애는 조현병, 단기 정신병적 장애, 정신분열형 장애, 분열정동 장애, 망상 장애 및 공유 정신병적 장애로부터 선택된 정신병적 장애이다. 일부 구현예에서, 조현병은 파국적 조현병, 긴장증적 조현병, 피해망상적 조현병, 잔류 조현병, 해체형 조현병 및 미분화형 조현병으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 장애는 분열성 인격 장애, 조현형 성격 장애 및 피해망상적 성격 장애로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 정신병적 장애는 일반 의학 질환으로 인한 것이고, 물질 유도되거나 약물 유도된다(펜시클리딘, 케타민 및 다른 해리성 마취약, 암페타민 및 다른 정신자극제 및 코카인).
일부 구현예에서, 본 개시내용은 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 물질 관련된 장애를 예방하고/하거나 치료하는 방법을 제공한다. DSM-V에 의해 지정된 것처럼, 물질 관련된 장애는 알코올; 카페인; 카나비스; 환각제(펜시클리딘[또는 유사하게 작용하는 아릴사이클로헥실아민] 및 다른 환각제에 대한 별개의 카테고리로); 흡입제; 오피오이드; 진정제, 수면제 및 항불안제; 자극제(암페타민-유형 물질, 코카인 및 다른 자극제); 담배; 및 다른(또는 미지의) 물질의, 10개의 별개의 약물의 분류를 포함한다. 이 10개의 분류는 명확히 구별되지 않는다. 과량으로 취해진 모든 약물은 약물 추구 행동 및 물질 남용의 강화에 관여된 중변연계 도파민성 보상 경로의 공통 직접 활성화를 공유한다. 모든 약물의 과도한 섭취의 조건 하에, 정상 활성의 무시를 야기할 수 있는 이 보상 경로의 강하고 직접적인 활성화가 있다. 약물의 각각의 분류가 보상을 생성하는 약리학적 기전이 상이하지만, 남용 약물은 전형적으로 대개 "고조"라 지칭하는 기쁨의 느낌을 생성시키는 이 보상 경로를 활성화한다. DSM-IV에 이전에 기재된 것처럼, 물질 사용 장애(SUD)는 "남용 약물(알코올을 포함)의 섭취와 관련된" 물질 관련된 장애 하에 DSM-V에 정의된 더 넓은 장애 분류의 일부로서 현재 포괄된다. 주요 또는 부수 물질 관련된 장애는 물질 사용 장애, 물질 유도된 장애, 알코올 사용 장애, 다른 알코올 유도된 장애, 명시되지 않은 알코올 관련된 장애, 카페인 관련된 장애, 다른 카페인 유도된 장애, 명시되지 않은 카페인 관련된 장애, 카나비스 관련된 장애, 카나비스 사용 장애, 다른 카나비스 유도된 장애, 명시되지 않은 카나비스 관련된 장애, 환각제 관련된 장애, 펜시클리딘 사용 장애, 다른 환각제 사용 장애, 환각제 지속 인지 장애, 다른 펜시클리딘 유도된 장애, 다른 환각제 유도된 장애, 명시되지 않은 펜시클리딘 관련된 장애, 명시되지 않은 환각제 관련된 장애, 흡입제 관련된 장애, 흡입제 사용 장애, 다른 흡입제 유도된 장애, 명시되지 않은 흡입제 관련된 장애, 오피오이드 관련된 장애, 오피오이드 사용 장애, 다른 오피오이드 유도된 장애, 명시되지 않은 오피오이드 관련된 장애, 진정제, 수면제 또는 항불안제 관련된 장애, 진정제, 수면제, 또는 항불안제 사용 장애, 다른 진정제, 수면제 또는 항불안제 유도된 장애, 명시되지 않은 진정제, 수면제 또는 항불안제 관련된 장애, 자극제 관련된 장애, 자극제 사용 장애, 다른 자극제 유도된 장애, 명시되지 않은 자극제 관련된 장애, 담배 관련된 장애, 담배 사용 장애, 다른 담배 유도된 장애, 명시되지 않은 담배 관련된 장애, 니코틴 사용 장애, 다른(또는 미지의) 물질 관련된 장애, 다른(또는 미지의) 물질 사용 장애, 다른(또는 미지의) 물질 유도된 장애, 명시되지 않은 다른(또는 미지의) 물질 관련된 장애, 비-물질 관련된 장애, 도박 장애를 포함한다. 당업자는 정신 장애에 대한 대안적인 명명법, 질병분류학 및 분류 시스템이 있고, 이들 시스템이 의학 및 과학 진행에 따라 진전한다는 것을 인식할 것이다. 따라서, 용어 "물질 관련된 장애"는 다른 진단학적 출처에 기재된 유사한 장애를 포함하도록 의도된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 우울 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 문헌[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-V) (2013, American Psychiatric Association, Washington D.C.)]의 제5판은 개인이 작용하는 능력에 상당히 영향을 미치는 신체 변화 및 인지 변화를 동반하는 슬픈 분위기, 공허한 분위기 또는 자극적 분위기의 존재의 특징을 공유하는 장애를 포함하는 "우울 장애"에 대한 진단학적 도구를 제공한다. 우울 장애의 상이한 아류형의 차이는 지속기간의 규모, 시기 또는 추정된 병인에 기초한다. DSM-IV와 대조적으로, "우울 장애"는 "양극성 및 관련된 장애"와 분리된다. 주요 우울 장애 아류형은 파괴적 기분조절 부전 장애, 주요 우울 장애, 지속성 우울 장애(기분변조), 월경전 불쾌 장애, 물질/약제 유도된 우울 장애, 다른 의학 질환으로 인한 우울 장애, 다른 명시된 우울 장애, 명시되지 않은 우울 장애, 우울 장애에 대한 명시자를 포함한다. 당업자는 정신 장애에 대한 대안적인 명명법, 질병분류학 및 분류 시스템이 있고, 이들 시스템이 의학 및 과학 진행에 따라 진전한다는 것을 인식할 것이다. 따라서, 용어 "우울 장애"는 다른 진단학적 출처에 기재된 유사한 장애를 포함하도록 의도된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 불안 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 문헌[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-V) (2013, American Psychiatric Association, Washington D.C.)]의 제5판은 과도한 두려움 및 불안 및 관련된 행동 장애의 특징을 공유하는 불안 장애에 대한 진단학적 도구를 제공한다. 공황 발작은 주로 불안 장애 내에서 두려움 반응의 유형으로 특징지어진다. 공황 발작은 불안 장애로 제한되지 않고, 오히려 다른 정신 장애에서 관찰될 수 있다. 주요 불안 장애 아류형은 분리 불안 장애, 선택적인 무언증, 특정 공포증, 사회 불안 장애(사회 공포증), 공황 장애, 공황 발작 명시자, 광장공포증, 범용 불안 장애, 물질/약제 유도된 불안 장애, 다른 의학 질환으로 인한 불안 장애, 다른 명시된 불안 장애, 명시되지 않은 불안 장애를 포함한다. 당업자는 정신 장애에 대한 대안적인 명명법, 질병분류학 및 분류 시스템이 있고, 이들 시스템이 의학 및 과학 진행에 따라 진전한다는 것을 인식할 것이다. 따라서, 용어 "불안 장애"는 다른 진단학적 출처에 기재된 유사한 장애를 포함하도록 의도된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 조현병 또는 정신병을 치료하는 방법을 제공한다. 특정한 조현병 또는 정신병 병리학은 피해망상적, 해체형, 긴장증적 또는 미분화형 조현병 및 물질 유도된 정신병적 장애이다. DSM-IV-TR은 피해망상적, 해체형, 긴장증적, 미분화형 또는 잔류 조현병, 및 물질 유도된 정신병적 장애를 포함하는 진단 도구를 제공한다. DSM-V는 조현병의 아류형을 제거하였고, 대신에 정신병적 장애를 갖는 개체에 걸쳐 표현된 증상 유형 및 중증도의 비균질성을 포착하도록 조현병의 중심 증상에 대한 중증도를 순위화하는 치수 접근법을 포함한다. 본원에 사용된 것과 같은, 용어 "조현병 또는 정신병"은 DSM-IV-TR 또는 DSM-V에 기재된 것과 같은 이 정신 장애의 치료를 포함한다. 당업자는 정신 장애에 대한 대안적인 명명법, 질병분류학 및 분류 시스템이 있고, 이들 시스템이 의학 및 과학 진행에 따라 진전한다는 것을 인식할 것이다. 따라서 용어 "조현병 또는 정신병"은 다른 진단학적 출처에 기재된 유사한 장애를 포함하도록 의도된다.
화합물 및 조성물은 본원에서 언급된 질병, 장애 및 질환의 예방, 치료, 조절, 경감 또는 이의 위험의 감소를 위한 방법에 추가로 유용할 수 있다. 화합물 및 조성물은 다른 제제와 조합하여 전술한 질병, 장애 및 질환의 예방, 치료, 조절, 경감 또는 이의 위험의 감소를 위한 방법에 추가로 유용할 수 있다.
mAChR M5의 억제를 요하는 질환의 치료에서, 적절한 투여량 수준은 매일 환자 체중 kg당 약 0.01 mg 내지 500 mg일 수 있고, 이는 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 투여량 수준은 매일 약 0.1 mg/kg 내지 약 250 mg/kg, 또는 매일 약 0.5 mg/kg 내지 약 100 mg/kg일 수 있다. 적합한 투여량 수준은 매일 약 0.01 mg/kg 내지 250 mg/kg, 매일 약 0.05 mg/kg 내지 100 mg/kg, 또는 매일 약 0.1 mg/kg 내지 50 mg/kg일 수 있다. 이 범위 내에서 투여량은 매일 0.05 mg/kg 내지 0.5 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 5 mg/kg, 또는 5 mg/kg 내지 50 mg/kg일 수 있다. 경구 투여를 위해, 조성물은 치료되는 환자에 대한 투여량의 증후성 조정을 위해 활성 성분의 1.0 밀리그램 내지 1000 밀리그램, 특히 활성 성분의 1.0, 5.0, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900, 또는 1000 밀리그램을 함유하는 정제의 형태로 제공될 수 있다. 화합물은 매일 1회 내지 4회, 바람직하게는 매일 1회 또는 2회의 섭생으로 투여될 수 있다. 이 투여량 섭생은 최적 치료 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 그러나, 임의의 특정한 환자에 대한 특정한 용량 수준 및 투여량의 빈도가 변할 수 있고, 사용된 특정한 화합물의 활성, 그 화합물의 대사 안정성 및 작용의 시간, 연령, 체중, 일반적 건강, 성별, 식이, 투여의 방식 및 시간, 배설의 속도, 약물 조합, 특정한 질환의 중증도 및 치료법을 받는 숙주를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라진다고 이해될 것이다.
따라서, 일부 구현예에서, 본 개시내용은 적어도 하나의 세포에서 mAChR M5를 활성화하기에 효과적인 양으로 적어도 하나의 세포를 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 개시된 방법의 적어도 하나의 생성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 적어도 하나의 세포에서 mAChR M5 수용체 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 세포는 포유류, 예를 들어, 인간이다. 일부 구현예에서, 세포는 접촉 단계 전에 대상체로부터 단리된다. 일부 구현예에서, 접촉은 대상체에 대한 투여를 통해서이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 mAChR M5 활성을 억제하기에 효과적인 투여량 및 양으로 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 개시된 방법의 적어도 하나의 생성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 mAChR M5 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 대상체는 포유류, 예를 들어, 인간이다. 일부 구현예에서, 포유류는 투여 단계 전에 mAChR M5 길항작용이 필요하다고 진단된다. 일부 구현예에서, 포유류는 투여 단계 전에 mAChR M5 활성화가 필요하다고 진단된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 추가로 mAChR M5 길항작용을 필요로 하는 대상체를 확인하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 포유류에서 장애를 치료하기에 효과적인 투여량 및 양으로 개시된 방법의 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 적어도 하나의 생성물을 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 선택적인 mAChR M5 억제와 연관된 장애, 예를 들면 뇌 보상 시스템과 연관된 정신의학 장애의 치료를 위한 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 포유류는 인간이다. 일부 구현예에서, 포유류는 투여 단계 전에 장애의 치료를 필요로 하는 것으로 진단되었다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 장애의 치료를 필요로 하는 대상체를 확인하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 장애는 물질 관련된 장애, 물질 사용 장애, 물질 유도된 장애, 알코올 사용 장애, 다른 알코올 유도된 장애, 명시되지 않은 알코올 관련된 장애, 오피오이드 관련된 장애, 오피오이드 사용 장애, 다른 오피오이드 유도된 장애, 명시되지 않은 오피오이드 관련된 장애, 자극제 관련된 장애, 자극제 사용 장애, 다른 자극제 유도된 장애, 명시되지 않은 자극제 관련된 장애, 담배 관련된 장애, 담배 사용 장애, 다른 담배 유도된 장애, 명시되지 않은 담배 관련된 장애, 다른(또는 미지의) 물질 관련된 장애, 다른(또는 미지의) 물질 사용 장애, 다른(또는 미지의) 물질 유도된 장애, 명시되지 않은 다른(또는 미지의) 물질 관련된 장애, 비-물질 관련된 장애, 불안과 연관된 물질 관련된 장애, 우울 장애와 연관된 물질 관련된 장애, 조현병 또는 정신병과 연관된 물질 관련된 장애로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 장애는 우울 장애, 파괴적 기분조절 부전 장애, 주요 우울 장애, 지속성 우울 장애 (기분변조), 월경전 불쾌 장애, 물질/약제 유도된 우울 장애, 물질 관련된 장애와 연관된 우울증으로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 장애는 정신병, 조현병, 행실 장애, 파괴적 행동 장애, 양극성 장애, 불안의 정신병적 에피소드, 정신병과 연관된 불안, 중증 주요 우울 장애와 같은 정신병적 분위기 장애; 정신병적 장애와 연관된 분위기 장애, 급성 조증, 양극성 장애와 연관된 우울증, 조현병과 연관된 분위기 장애로부터 선택될 수 있다.
b. 무스카린성 아세틸콜린 수용체 활성의 억제
본 발명의 화합물은 M5 수용체의 전통적인 길항작용에 의해, M5 수용체의 음성 알로스테릭 조절에 의해 또는 역 효현작용을 통해, 즉 구성적으로 활성인 M5 수용체의 차단을 통해 M5 수용체를 약물학적으로 조절할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 유효량의 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 무스카린성 아세틸콜린 수용체 활성의 억제를 위한 방법에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 무스카린성 아세틸콜린 수용체 활성의 억제는 무스카린성 아세틸콜린 수용체 활성을 감소시키고/시키거나 뇌 보상 시스템을 감소시키고/시키거나 중변연계 도파민 보상 경로 활성을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 무스카린성 아세틸콜린 수용체 활성의 억제는 무스카린성 아세틸콜린 수용체의 부분 길항작용이다. 일부 구현예에서, 무스카린성 아세틸콜린 수용체 활성의 억제는 무스카린성 아세틸콜린 수용체의 음성 알로스테릭 조절이다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 mAChR M5의 효능제 반응(예를 들면, 아세틸콜린)을 억제한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 존재 하에 효능제의 근사 최대 농도(예를 들면, Ach의 EC80))에 대한 mAChR M5 반응을 감소시킨다. mAChR M5 활성의 억제는 당해 분야에 공지된 방법론에 의해 입증될 수 있다. 예를 들면, mAChR M5 활성의 활성화는 Ca2+-민감 형광 염료(예를 들면, Fluo-4)가 로딩된 세포에서 효능제, 예를 들면 아세틸콜린에 대한 반응에서 칼슘 유입의 측정에 의해 결정될 수 있다. 일 구현예에서, 칼슘 유입은 형광 정적 비율의 증가로서 측정되었다. 일 구현예에서, 경쟁적 및 비경쟁적 길항제 활성은 EC80 아세틸콜린 반응(즉, 최대 반응의 80%를 생성시키는 아세틸콜린의 농도에서의 mAChR M5의 반응)의 농도 의존적 감소로서 분석되었다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 존재 하에 mAChR M5 형질감염된 CHO-K1 세포의 칼슘 형광의 감소로서 mAChR M5 반응을 억제한다.
본 발명의 화합물은 화합물의 부재 하의 아세틸콜린에 대한 반응과 비교하여 화합물의 존재 하의 mAChR M5로 형질감염된 CHO-K1 세포에서의 아세틸콜린의 비최대 농도에 대한 반응의 감소로서 아세틸콜린에 대한 mAChR M5 반응의 경쟁적 및 비경쟁적 길항작용을 나타낼 수 있다.
일부 구현예에서, 투여된 화합물은 약 10 μM 미만, 약 5 μM 미만, 약 1 μM 미만, 약 500 nM 미만 또는 약 100 nM 미만의 IC50으로 mAChR M5의 억제를 나타낸다. 일부 구현예에서, 투여된 화합물은 약 10 μM 내지 약 1 nM, 약 1 μM 내지 약 1 nM, 약 100 nM 내지 약 1 nM, 또는 약 10 nM 내지 약 1 nM의 IC50으로 mAChR M5의 억제를 나타낸다.
일부 구현예에서, 포유류는 인간이다. 일부 구현예에서, 포유류는 투여 단계 전에 무스카린성 아세틸콜린 수용체 활성의 억제를 필요로 하는 것으로 진단되었다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 무스카린성 아세틸콜린 수용체 활성의 억제를 필요로 하는 포유류를 확인하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 무스카린성 아세틸콜린 수용체 활성의 억제는 포유류에서 무스카린성 아세틸콜린 수용체 활성과 연관된 장애를 치료한다.
일부 구현예에서, 무스카린성 아세틸콜린 수용체 활성의 억제는 포유류에서 무스카린성 아세틸콜린 수용체 활성과 연관된 장애를 예방한다. 일부 구현예에서, 무스카린성 아세틸콜린 수용체는 mAChR M5이다.
일부 구현예에서, 포유류는 인간이다. 일부 구현예에서, 포유류는 투여 단계 전에 무스카린성 아세틸콜린 수용체 활성의 억제를 필요로 하는 것으로 진단되었다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 무스카린성 아세틸콜린 수용체 활성의 억제를 필요로 하는 포유류를 확인하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 무스카린성 아세틸콜린 수용체 활성의 억제는 포유류에서 뇌 보상 시스템과 연관된 정신의학 장애를 치료한다. 일부 구현예에서, 무스카린성 아세틸콜린 수용체 활성의 억제는 포유류에서 뇌 보상 시스템과 연관된 정신의학 장애를 예방한다. 일부 구현예에서, 무스카린성 아세틸콜린 수용체는 mAChR M5이다.
일부 구현예에서, 포유류에서의 무스카린성 아세틸콜린 수용체 활성의 억제는 무스카린성 수용체 기능이상과 연관된 정신의학 장애, 예컨대 본원에 개시된 신경학적 장애 또는 정신의학 장애의 치료와 연관된다. 일부 구현예에서, 무스카린성 수용체는 mAChR M5이다.
일부 구현예에서, 포유류에서의 무스카린성 아세틸콜린 수용체 활성의 억제는 뇌 보상 시스템과 연관된 정신의학 장애, 예컨대 본원에 개시된 정신의학 장애의 치료와 연관된다. 일부 구현예에서, 무스카린성 수용체는 mAChR M5이다.
일부 구현예에서, 포유류에서의 무스카린성 아세틸콜린 수용체 활성의 억제는 뇌 보상 시스템과 연관된 정신의학 장애, 예컨대 본원에 개시된 정신의학 장애의 예방과 연관된다. 일부 구현예에서, 무스카린성 수용체는 mAChR M5이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 세포를 유효량의 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 무스카린성 아세틸콜린 수용체 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 세포는 포유류(예를 들어, 인간)이다. 일부 구현예에서, 세포는 접촉 단계 전에 포유류로부터 단리된다. 일부 구현예에서, 접촉은 포유류에 대한 투여를 통해서이다.
본 발명의 화합물에 대한 생체내 효능은 다수의 전임상 행동 모델에서 측정될 수 있다. 효능은 신호 유도된 반응성의 역전으로 지칭되는 강제 절제 후 포유류에서의 옥시코돈 자가 투여의 역전 또는 옥시코돈 약물 추구 행동의 신호 유도된 재발의 억제에 의해 측정될 수 있다(Gould et al. ACS Chem Neurosci (2019) 10: 3740-37502019). 본 발명의 화합물은 옥시코돈 유도된 과잉행동의 역전으로 지칭되는, 옥시코돈의 급성 용량의 전신 투여에 의해 유도된 로코모터 과잉행동 반응을 역전시킬 수 있다.
c. 물질 관련된 오용의 억제
일부 구현예에서, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의 개시된 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 다형을 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 물질 관련된 오용의 예방을 위한 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 포유류는 인간이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 포유류에서 물질 관련된 오용을 예방하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 물질 관련된 오용 예방에 대한 필요는 무스카린성 수용체 기능이상과 연관된다. 일부 구현예에서, 무스카린성 수용체는 mAChR M5이다. 일부 구현예에서, 물질 관련된 오용 예방에 대한 필요는 중변연계 도파민 보상 경로를 포함하는 뇌 보상 시스템의 기능이상과 연관된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의 개시된 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 다형을 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 오피오이드 관련된 오용의 예방을 위한 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 포유류는 인간이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 포유류에서 오피오이드 관련된 오용을 예방하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 오피오이드 관련된 오용 예방에 대한 필요는 무스카린성 수용체 기능이상과 연관된다. 일부 구현예에서, 오피오이드 관련된 오용 예방에 대한 필요는 중변연계 도파민 보상 경로를 포함하는 뇌 보상 시스템의 기능이상과 연관된다. 일부 구현예에서, 무스카린성 수용체는 mAChR M5이다.
일부 구현예에서, 오피오이드 관련된 오용의 예방은 설치류에서 오피오이드 자가 투여의 통계학적으로 유의미한 예방이다. 일부 구현예에서, 오피오이드 관련된 오용의 예방은 약물 사용 스크리닝 항목-개정(DUSI-R: Drug Use Screening Inventory-Revised)에서의 통계학적으로 유의미하게 감소된 오피오이드 오용이다.
d. 물질 관련된 장애 재발의 억제
일부 구현예에서, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의 개시된 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 다형을 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 물질 관련된 장애의 재발을 억제하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 포유류는 인간이다. 일부 구현예에서, 포유류는 투여 단계 전에 물질 관련된 장애의 억제를 필요로 하는 것으로 진단되었다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 물질 관련된 장애 억제를 필요로 하는 포유류를 확인하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 물질 관련된 장애 재발의 억제에 대한 필요는 무스카린성 수용체 기능이상과 연관된다. 일부 구현예에서, 물질 관련된 장애 재발의 억제에 대한 필요는 중변연계 도파민 보상 경로를 포함하는 뇌 보상 시스템의 기능이상과 연관된다. 일부 구현예에서, 무스카린성 수용체는 mAChR M5이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의 개시된 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 다형을 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 오피오이드 관련된 장애의 재발을 억제하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 포유류는 인간이다. 일부 구현예에서, 포유류는 투여 단계 전에 오피오이드 관련된 장애의 억제를 필요로 하는 것으로 진단되었다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 오피오이드 관련된 장애 억제를 필요로 하는 포유류를 확인하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 오피오이드 관련된 장애의 재발의 억제에 대한 필요는 무스카린성 수용체 기능이상과 연관된다. 일부 구현예에서, 오피오이드 관련된 장애의 재발의 억제에 대한 필요는 중변연계 도파민 보상 경로를 포함하는 뇌 보상 시스템의 기능이상과 연관된다. 일부 구현예에서, 무스카린성 수용체는 mAChR M5이다.
일부 구현예에서, 오피오이드 관련된 장애의 재발의 억제는 오피오이드 자가 투여 또는 오피오이드 자가 투여의 신호 유도된 재발의 통계학적으로 유의미한 감소이다. 일부 구현예에서, 오피오이드 관련된 장애의 재발의 억제는 약물 사용 스크리닝 항목-개정(DUSI-R)에서의 통계학적으로 유의미하게 감소된 오피오이드 남용이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의 개시된 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 다형을 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 알코올 관련된 장애의 재발을 억제하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 포유류는 인간이다. 일부 구현예에서, 포유류는 투여 단계 전에 알코올 관련된 관련된 장애의 억제를 필요로 하는 것으로 진단되었다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 알코올 관련된 장애 억제를 필요로 하는 포유류를 확인하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 알코올 관련된 장애의 재발의 억제에 대한 필요는 무스카린성 수용체 기능이상과 연관된다. 일부 구현예에서, 알코올 관련된 장애의 재발의 억제에 대한 필요는 중변연계 도파민 보상 경로를 포함하는 뇌 보상 시스템의 기능이상과 연관된다. 일부 구현예에서, 무스카린성 수용체는 mAChR M5이다.
일부 구현예에서, 알코올 관련된 장애의 재발의 억제는 설치류에서의 알코올 음용 또는 알코올 음용의 신호 유도된 재발의 통계학적으로 유의미한 감소이다. 일부 구현예에서, 알코올 관련된 장애의 재발의 억제는 약물 사용 스크리닝 항목-개정(DUSI-R) 또는 성인 물질 사용 조사(ASUS: Adult Subsetance Use Survey)에서의 통계학적으로 유의미하게 감소된 알코올 사용이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의 개시된 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 다형을 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 담배 관련된 장애의 재발을 억제하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 포유류는 인간이다. 일부 구현예에서, 포유류는 투여 단계 전에 담배 관련된 장애의 억제를 필요로 하는 것으로 진단되었다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 담배 관련된 장애 억제를 필요로 하는 포유류를 확인하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 담배 관련된 장애의 재발의 억제에 대한 필요는 무스카린성 수용체 기능이상과 연관된다. 일부 구현예에서, 담배 관련된 사용 장애의 재발의 억제에 대한 필요는 중변연계 도파민 보상 경로를 포함하는 뇌 보상 시스템의 기능이상과 연관된다. 일부 구현예에서, 무스카린성 수용체는 mAChR M5이다.
일부 구현예에서, 담배 관련된 장애의 억제는 설치류에서의 니코틴 자가 투여 또는 니코틴 자가 투여의 신호 유도된 재발의 통계학적으로 유의미한 감소이다. 일부 구현예에서, 담배 관련된 장애의 억제는 니코틴 의존성에 대한 페이거스트롬 시험(Fagerstrom Test for Nicotine Dependence)에서의 통계학적으로 유의미하게 감소된 담배 또는 니코틴 사용이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의 개시된 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 다형을 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 코카인 관련된 장애의 재발을 억제하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 포유류는 인간이다. 일부 구현예에서, 포유류는 투여 단계 전에 코카인 관련된 장애의 억제를 필요로 하는 것으로 진단되었다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 코카인 관련된 장애 억제를 필요로 하는 포유류를 확인하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 코카인 관련된 장애의 재발의 억제에 대한 필요는 무스카린성 수용체 기능이상과 연관된다. 일부 구현예에서, 코카인 관련된 장애의 재발의 억제에 대한 필요는 중변연계 도파민 보상 경로를 포함하는 뇌 보상 시스템의 기능이상과 연관된다. 일부 구현예에서, 무스카린성 수용체는 mAChR M5이다.
일부 구현예에서, 코카인 관련된 장애의 재발의 억제는 설치류에서의 코카인 자가 투여 또는 코카인 자가 투여의 신호 유도된 재발의 통계학적으로 유의미한 감소이다. 일부 구현예에서, 코카인 관련된 장애의 재발의 억제는 약물 사용 스크리닝 항목-개정(DUSI-R)에서의 통계학적으로 유의미하게 감소된 코카인 사용이다.
e. 불안의 억제
일부 구현예에서, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의 개시된 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 다형을 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 불안을 억제하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 포유류는 인간이다. 일부 구현예에서, 포유류는 투여 단계 전에 불안의 억제를 필요로 하는 것으로 진단되었다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 불안 억제를 필요로 하는 포유류를 확인하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 불안 억제에 대한 필요는 무스카린성 수용체 기능이상과 연관된다. 일부 구현예에서, 무스카린성 수용체는 mAChR M5이다.
일부 구현예에서, 불안의 억제는 설치류에서 고가형 십자 미로 업무(elevated plus maze task)의 오픈 아암에서 소요된, 통계학적으로 유의미하게 증가된 시간이다. 일부 구현예에서, 불안의 억제는 벡 불안 항목(BAI: Beck Anxiety Inventory)에서의 불안 척도의 통계학적으로 유의미한 감소이다.
f. 우울증의 억제
일부 구현예에서, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의 개시된 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 다형을 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 우울증을 억제하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 포유류는 인간이다. 일부 구현예에서, 포유류는 투여 단계 전에 우울증의 억제를 필요로 하는 것으로 진단되었다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 우울증 억제를 필요로 하는 포유류를 확인하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 우울증 억제에 대한 필요는 무스카린성 수용체 기능이상과 연관된다. 일부 구현예에서, 무스카린성 수용체는 mAChR M5이다.
일부 구현예에서, 우울증의 억제는 설치류에서 강제된 수영 업무 또는 꼬리 매달기에서의 부동화(immobilization)의 통계학적으로 유의미한 감소이다. 일부 구현예에서, 정신병의 억제는 해밀턴 우울증 순위 척도(HAM-D: Hamilton Depression Rating Scale)의 통계학적으로 유의미한 기분 개선이다.
g. 정신병의 억제
일부 구현예에서, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의 개시된 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 다형을 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 정신병을 억제하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 포유류는 인간이다. 일부 구현예에서, 포유류는 투여 단계 전에 정신병의 억제를 필요로 하는 것으로 진단되었다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 정신병 억제를 필요로 하는 포유류를 확인하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 정신병 억제에 대한 필요는 무스카린성 수용체 기능이상과 연관된다. 일부 구현예에서, 무스카린성 수용체는 mAChR M5이다.
일부 구현예에서, 정신병의 억제는 암페타민 유도된 과잉활성의 통계학적으로 유의미한 감소이다. 일부 구현예에서, 정신병의 억제는 양성 및 음성 증후군 척도(PANSS: Positive and Negative Syndrome Scale) 또는 단순 정신의학 순위 척도(BPRS: Brief Psychiatric Rating Scale)의 양성 증후군 척도의 통계학적으로 유의미한 감소이다.
h. 공동치료 방법
본원에 기재된 사용 방법에서, 추가 치료제(들)는 개시된 화합물 및 조성물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적인 투여는 개시된 화합물 및 조성물 전의 또는 후의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 추가 치료제 또는 치료제들은 개시된 화합물과 동일한 조성물에서 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 추가 치료제 및 개시된 화합물의 투여 사이에 시간의 간격이 있을 수 있다. 일부 구현예에서, 개시된 화합물과 추가 치료제의 투여는 다른 치료제의 더 낮은 용량 및/또는 덜 빈번한 간격의 투여를 허용할 수 있다. 하나 이상의 다른 활성 성분과 조합되어 사용될 때, 본 발명의 화합물 및 다른 활성 성분은 각각 단독으로 사용될 때보다 더 낮은 용량으로 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물 이외에 하나 이상의 다른 활성 성분을 함유하는 것을 포함한다. 상기 조합은 본 발명의 화합물과 1종의 다른 활성 화합물뿐만 아니라, 2종 이상의 다른 활성 화합물의 조합을 포함한다.
개시된 화합물은 화합물 또는 다른 약물이 유용성을 갖는 상기 언급된 질병, 장애 및 질환의 치료, 예방, 조절, 경감 또는 이의 위험의 감소에서 단일 제제로서 또는 하나 이상의 다른 약물과 조합되어 사용될 수 있고, 여기서 약물의 조합은 함께 약물 단독보다 더 안전하거나 더 효과적이다. 다른 약물(들)은 이에 대해 흔히 사용되는 경로에 의해 그리고 양으로 개시된 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 개시된 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용될 때, 이러한 약물 및 개시된 화합물을 함유하는 단위 투여형의 약제학적 조성물을 사용할 수 있다. 그러나, 조합 치료법은 또한 겹치는 스케줄로 투여될 수 있다. 하나 이상의 활성 성분 및 개시된 화합물의 조합이 단일 제제로서보다 더 효율적일 수 있다고 또한 고안된다. 따라서, 하나 이상의 다른 활성 성분과 조합되어 사용될 때, 개시된 화합물 및 다른 활성 성분은 각각 단독으로 사용될 때보다 더 낮은 용량으로 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물 및 방법은 상기 언급된 병리학적 질환의 치료에서 보통 적용되는 본원에 기재된 바와 같은 다른 치료학적 활성 화합물을 추가로 포함할 수 있다.
상기 조합은 1종의 다른 활성 화합물뿐만 아니라 2종 이상의 다른 활성 화합물과 개시된 화합물의 조합을 포함한다. 마찬가지로, 개시된 화합물은 개시된 화합물이 유용한 질병 또는 질환의 예방, 치료, 조절, 경감 또는 이의 위험의 감소에 사용되는 다른 약물과 조합되어 사용될 수 있다. 이러한 다른 약물은 이에 대해 흔히 사용되는 경로에 의해 그리고 양으로 본 발명의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용될 때, 개시된 화합물 이외에 이러한 다른 약물을 함유하는 약제학적 조성물이 바람직하다. 따라서, 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 하나 이상의 다른 활성 성분을 또한 함유하는 것을 포함한다.
개시된 화합물 대 제2 활성 성분의 중량비는 달라질 수 있으며, 각각의 성분의 유효 용량에 의존할 것이다. 일반적으로, 각각의 유효 용량이 사용될 것이다. 따라서, 예를 들어, 본 발명의 화합물이 또 다른 제제와 조합되는 경우, 개시된 화합물 대 다른 제제의 중량비는 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000, 바람직하게는 약 200:1 내지 약 1:200의 범위일 것이다. 본 발명의 화합물과 다른 활성 성분의 조합은 일반적으로 상기 언급된 범위 내에 또한 있을 것이지만, 각각의 경우 각각의 활성 성분의 유효 용량이 사용되어야 한다.
이러한 조합에서, 개시된 화합물 및 다른 활성제는 개별적으로 또는 함께 투여될 수 있다. 추가적으로, 하나의 요소의 투여는 다른 제제의 투여 전, 투여와 동시에 또는 투여 후가 될 수 있다.
일부 구현예에서, 화합물은 알펜타닐 IV; 브프레노르핀(협측 필름, 필름/정제, IV/IM, SubQ, 패치, IV); 브토르파놀 경구; 코데인 경구; 덱스트로메토르판 경구; 디하이드로코데인 경구; 펜타닐(협측 또는 SL 정제, 로젠지/트로키, 필름 또는 경구 스프레이, 비강 스프레이, 패치, IV, 경막외, 척추강내); 하이드로코돈 경구; 하이드로모르폰(경막외, IV, 경구/직장); 레보르파놀(IV 및 경구); 로페라미드(경구), 메페리딘(IV 및 경구); 메타돈(경구, IV); 몰핀(IV, 경막외, 척추강내, 경구/직장); 날부핀 IV; 오피움 경구; 옥시코돈 경구; 옥시모르폰 IV; 옥시모르폰 경구; 펜타조신(IV 및 경구); 레미펜타닐 IV; 수펜타닐(IV 및 경막외); 타펜타돌 경구; 트라마돌 경구를 포함하는 오용 또는 재발의 예방을 위한 하나 이상의 흔히 처방된 오피오이드 진통제와 조합되어 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 화합물은 알코올; 카페인; 카나비스; 환각제(펜시클리딘[또는 유사하게 작용하는 아릴사이클로헥실아민] 및 다른 환각제에 대한 별개의 카테고리로); 흡입제; 오피오이드; 진정제, 수면제 및 항불안제; 자극제(암페타민 유형 물질, 코카인 및 다른 자극제); 및 담배를 포함하는, 오용 또는 재발의 예방을 위한 물질 관련된 장애와 흔히 연관된 약물의 하나 이상의 분류와 조합되어 단독으로 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 화합물은 날록손(IV, IM, SC, 기관내, 설하, 설내, 턱아래 및 비강 투여), 날트렉손, 아캄프로세이트, 디설피람, 토피라메이트 가바펜틴, 부프리오피온, 부프로피온/날트렉손, 바레니클린, 니코틴 대체물(검, 패치, 로젠지), 벤조디아제핀, 호르몬 치료법, 부프레노르핀(단독, 날록손과 조합됨, 달마다의 주사, 설하 정제), 가바펜틴, 토피라메이트, 바레니클린, 인지-행동 치료법(CBT)을 포함하는 행동 치료법을 포함하는, 물질 관련된 장애의 재발의 예방에 사용된 흔히 연관된 약물의 하나 이상의 분류와 조합되어 단독으로 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 화합물은 이부프로덴 경구, 나프록센 경구, 케토롤락(경구, IM, IV), 디아클로데낙(경구, 국소 겔), 에토돌락 경구, 멜록시캄 경구, 메틸 살리실레이트/멘톨(국소)을 포함하는 NSAIDS(비스테로이드 소염 약물); 스테로이드(경구, 관절내, 신경주위, 경막외, IM, IV); 가바펜틴 및 프레가발린 경구를 포함하는 항경련제; 둘록세틴 및 밀나시프란을 포함하는 SNRI; 아미트립틸린, 노르트립틸린 및 데시프라민을 포함하는 삼환식 항우울제; 리도카인(국소 크림/패치, IM, IV) 멕실리틴, 토피라메이트를 포함하는 나트륨 채널 차단제; 캡사이신(국소 크림/패치, 연고)을 포함하는 TRPV1 이온 채널 차단제; 케타민 IV, 메만틴 경구, 덱스트로메토르판을 포함하는 NMDA 길항제; 사이클로벤자프린, 티자니딘, 바클로펜, 디아제팜, 로라제팜을 포함하는 진경제; 아세타미노펜 경구; 클로니딘(경구, 패치), 덱스메데토미딘 IV, 구안파신 경구를 포함하는 알파 효능제를 포함하는 하나 이상의 흔히 처방된 비오피오이드 진통제 비오피오이드 통증 약제와 조합되어 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 화합물은 페노티아진, 티옥산텐, 헤테로사이클릭 디벤자제핀, 부티로페논, 디페닐부틸피페리딘 및 신경이완제의 인돌론 분류로부터의 화합물과 조합되어 사용될 수 있다. 페노티아진의 적합한 예는 클로르프로마진, 메소리다진, 티오리다진, 아세토-페나진, 플루페나진, 페르페나진 및 트리플루오페라진을 포함한다. 티옥산텐의 적합한 예는 클로르프로틱센 및 티오틱센을 포함한다. 디벤자제핀의 예는 클로자핀이다. 부티로페논의 예는 할로페리돌이다. 디페닐부틸피페리딘의 예는 피모지드이다. 인돌론의 예는 몰린돌론이다. 다른 신경이완제는 록사핀, 술피라이드 및 리스페리돈을 포함한다. 신경이완제가 본 화합물과 조합되어 사용될 때 약제학적으로 허용 가능한 염, 예를 들면 클로르프로마진 하이드로클로라이드, 메소리다진 베실레이트, 티오리다진 하이드로클로라이드, 아세토페나진 말레에이트, 플루페나진 하이드로클로라이드, 플루루페나진 에나테이트, 플루페나진 데카노에이트, 트리플루오페라진 하이드로클로라이드, 티오틱센 하이드로클로라이드, 할로페리돌 데카노에이트, 록사핀 숙시네이트 및 몰린돈 하이드로클로라이드의 형태로 있을 수 있다고 이해될 것이다. 페르페나진, 클로르프로틱센, 클로자핀, 할로페리돌, 피모지드 및 리스페리돈은 비염 형태로 흔히 사용된다. 따라서, 본 화합물은 아세토페나진, 알렌테몰, 아리피프라졸, 아미술프리드, 벤즈헥솔, 브로모크립틴, 비페리덴, 클로르프로마진, 크로르프로틱센, 클로자핀, 디아제팜, 페놀도팜, 플루페나진, 할로페리돌, 레보도파, 레보도파와 벤세라지드, 레보도파와 카르비도파, 리술리드, 록사핀, 메소리다진, 몰린돌론, 낙사골리드, 올란자핀, 페리골리드, 페르페나진, 피모지드, 프라미펙솔, 쿠에티아핀, 리스페리돈, 술피리드, 테트라베나진, 트리헥시페니딜, 티오리다진, 티오틱센, 트리플루오페라진 또는 지프라시돈과 조합되어 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 화합물은 노르에피네프린 재흡수 억제제(3차 아민 삼환식 및 2차 아민 삼환식을 포함), 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 모노아민 산화효소 억제제(MAOI), 모노아민 산화효소의 가역적 억제제(RIMA), 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제(SNRI), 코르티코트로핀 방출 인자(CRF) 길항제, 알파-아드레노수용체 길항제, 뉴로키닌-1 수용체 길항제, 비전형적 항우울제, 벤조디아제핀, 5-HTlA 효능제 또는 길항제, 특히 5-HTlA 부분 효능제, 및 코르티코트로핀 방출 인자(CRF) 길항제를 포함하는 항우울제 또는 항불안제와 조합되어 사용될 수 있다. 특정한 제제는 아미트립틸린, 클로미프라민, 독세핀, 이미프라민 및 트리미프라민; 아목사핀, 데시프라민, 마프로틸린, 노르트립틸린 및 프로트립틸린; 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴 및 세르트랄린; 이소카르복사지드, 페넬진, 트라닐사이프로민 및 셀레길린; 모클로베미드; 벤라팍신; 둘록세틴; 아프레피탄트; 부프로피온, 리튬, 네파조돈, 트라조돈 및 빌록사진; 알프라졸람, 클로르디아제폭시드, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 할라제팜, 로라제팜, 옥사제팜 및 프라제팜; 부스피론, 플레시녹산, 게피론 및 입사피론, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
i. 투여 방식
투여 방법은 개시된 조성물을 투여하는 임의의 수의 방식을 포함할 수 있다. 투여 방식은 정제, 환제, 당의정, 경질 및 연질 겔 캡슐, 과립제, 펠릿, 수성, 지질, 유성 또는 다른 용액, 수중유 에멀션과 같은 에멀션, 리포솜, 수성 또는 유성 현탁액, 시럽, 엘릭시르, 고체 에멀션, 고체 분산액 또는 분산성 산제를 포함할 수 있다. 경구 투여를 위한 약제학적 조성물의 제조를 위해, 제제는, 예를 들어, 아라비아 검, 활석, 전분, 당(예를 들어, 만니토스, 메틸 셀룰로스, 락토스 등), 젤라틴, 계면활성제, 스테아르산마그네슘, 수성 또는 비수성 용매, 파라핀 유도체, 가교결합제, 분산제, 유화제, 활택제, 보존제, 향미제(예를 들어, 에테르성 오일), 용해도 증진제(예를 들어, 벤질 벤조에이트 또는 벤질 알코올) 또는 생체이용률 증진제(예를 들어, GelucireTM)와 같은 흔히 공지되고 사용되는 보조제 및 부형제와 혼합될 수 있다. 약제학적 조성물에서, 제제는 또한 마이크로입자, 예를 들어, 나노미립자 조성물에서 분산될 수 있다.
비경구 투여를 위해, 제제는 예를 들어, 물, 완충제, 가용화제 함유 또는 비함유 오일, 계면활성제, 분산제 또는 유화제와 같은 생리학적으로 허용되는 희석제 중에 용해되거나 현탁될 수 있다. 예를 들어, 제한 없이, 오일로서, 올리브유, 땅콩유, 면실유, 대두유, 피마자유 및 참깨유를 사용할 수 있다. 더 일반적으로 말해서, 비경구 투여를 위해, 제제는 수성, 지질, 유성 또는 다른 종류의 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있거나, 심지어 리포솜 또는 나노-현탁액의 형태로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "비경구로"는 정맥내, 근육내, 복강내, 흉골내, 피하 및 관절내 주사 및 주입을 포함하는 투여 방식을 지칭한다.
경피 투여를 위해, 제제는 접착제 중 단층 약물(여기서, 시스템의 접착제 층은 제제를 함유함) 또는 접착제 중 다층 약물(여기서, 하나의 층은 약물의 즉시 방출을 위해 작용하고, 다른 층은 약물 분자의 막 투과성 및 확산에 의존하는 방출로 저장소로부터 약물의 방출을 제어함); 0차수 방출 속도가 가능하게 하는 접착제 층에 의해 분리된 제제 용액 또는 현탁액을 함유하는 별개의 액체 구획을 갖는 저장 경피 시스템; 및 제제 용액 또는 현탁액을 함유하는 반고체 매트릭스의 층 및 둘러싼 접착제 층을 갖는 매트릭스 시스템(모노리스 장치)을 포함하는 상기 전달 시스템 적용 중 하나를 사용하여 제형화될 수 있다.
5. 키트
일 양태에서, 본 개시내용은 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물, 및
(a) mAChR M5 활성을 감소시키는 것으로 알려진 적어도 하나의 제제;
(b) 본원에 기재된 장애와 같은 mAChR M5와 연관된 장애를 치료하는 것으로 알려진 적어도 하나의 제제;
(c) 본원에 기재된 장애와 같은 뇌 보상 시스템과 연관된 장애를 치료하는 것으로 알려진 적어도 하나의 제제; 및
(d) 화합물을 투여하기 위한 지침
중 하나 이상을 포함하는 키트를 제공한다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 개시된 화합물 및 적어도 하나의 제제는 함께 제형화된다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 개시된 화합물 및 적어도 하나의 제제는 함께 포장된다. 키트는 또한 다른 성분과 함께 포장되고, 함께 제형화되며/되거나 함께 전달되는 화합물 및/또는 제품을 포함할 수 있다. 예를 들어, 약물 제조자, 약물 재판매업자, 의사, 조제소 또는 약사는 개시된 화합물 및/또는 제품 및 환자에게 전달하기 위한 또 다른 성분을 포함하는 키트를 제공할 수 있다.
개시된 키트는 개시된 사용 방법과 관련되어 사용될 수 있다.
키트는 키트의 사용이 포유동물(특히 인간)의 의학 질환에 대한 치료를 제공할 것이라는 정보, 지침 또는 둘 모두를 추가로 포함할 수 있다. 정보 및 지침은 글, 그림 또는 둘 모두 등의 형태일 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 키트는 화합물, 조성물 또는 둘 모두; 및 화합물, 또는 조성물, 바람직하게는 포유동물(예를 들어, 인간)의 의학 질환을 치료 또는 예방하는 이익을 갖는 것의 적용 방법에 관한, 정보, 지침 또는 둘 모두를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 공정은 다음의 실시예를 참조하여 더욱 잘 이해될 것이며, 이는 본 발명의 예시로서 의도되며, 본 발명의 범위에 대한 한정이 아니다.
6. 실시예
모든 NMR 스펙트럼은 400 MHz AMX Bruker NMR 분광계 상에서 기록하였다. 1H 화학적 이동은 중수소 함유 용매를 내부 표준물질로 하여 다운필드의 ppm으로 나타난 δ 값으로 보고된다. 데이터는 다음과 같이 보고된다: 화학적 이동, 다중도(s = 단일선, bs = 넓은 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, dd = 이중선의 이중선, m = 다중선, ABq = AB 사중선), 커플링 상수, 적분. 역상 LCMS 분석은 탈가스기를 갖는 바이너리 펌프, 고성능 자동샘플러, 자동 온도 조절되는 칼럼 구획, C18 칼럼, 다이오드-어레이 검출기(DAD)로 구성된 Agilent 1200 시스템 및 Agilent 6150 MSD를 사용하여 다음의 파라미터로 수행하였다. 구배 조건은 1.4분 동안 수중의 수상 0.1% TFA를 갖는 5% 내지 95% 아세토니트릴이었다. 샘플을 Waters Acquity UPLC BEH C18 칼럼(1.7 ㎛, 1.0 x 50 mm) 상에서 0.5 ㎖/min으로 칼럼 및 용매 온도를 55℃로 유지하면서 분리하였다. DAD는 190 nm 내지 300 nm에서 스캔하도록 설정하였고, 사용된 시그널은 220 nm 및 254 nm(모두 4 nm의 대역폭을 가짐)이었다. MS 검출기는 전기분무 이온화 소스로 구성되었으며, 저해상도 질량 스펙트럼은 0.13 사이클/초에서 0.2 AMU의 단계 크기 및 0.008분의 피크 폭으로 140에서 700 AMU까지 스캐닝함으로써 수집하였다. 건조 가스 유량은 300℃에서 분당 13 리터로 설정하였고 분무기 압력은 30 psi로 설정하였다. 모세관 바늘 전압은 3000 V로 설정하였고, 프래그멘터 전압은 100 V로 설정하였다. Agilent Chemstation 및 Analytical Studio Reviewer 소프트웨어를 사용하여 데이터 수집을 수행하였다.
a. 약어
aq.는 수성이다
atm은 분위기(들)이다
Boc는 tert-부틸옥시카보닐이다
Boc2O는 디-tert-부틸 디카보네이트이다
DCE는 1,2-디클로로에탄이다
DCM은 디클로로메탄이다
Deoxo-Fluor®는 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드이다
DIPEA는 N,N-디이소프로필에틸아민이다
DMF는 N,N-디메틸포름아미드이다
DMS는 디메틸설파이드이다
DMSO는 디메틸설폭사이드이다
eq 또는 equiv는 당량(들)이다
EtOAc는 에틸 아세테이트이다
EtOH는 에탄올이다
Et3N은 트리에틸아민이다
HATU는 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트이다
h 또는 h.는 시간(들)이다
hex는 헥산이다
IPA 또는 iPA는 이소프로필 알코올이다
m-CPBA는 메타-클로로퍼옥시벤조산이다
LCMS는 액체 크로마토그래피 질량 분광법이다
MeCN은 아세토니트릴이다
MeOH는 메탄올이다
min 또는 min.은 분(들)이다
NaOMe는 나트륨 메톡사이드이다
NMP는 N-메틸-2-피롤리돈이다
Pd2(dba)3은 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)이다
Pd(dppf)Cl2는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)이다
RP-HPLC는 역상 고성능 액체 크로마토그래피이다
rt, RT, 또는 r.t.는 실온이다
sat.는 포화이다
SelectfluorTM는 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)이다
TFA는 트리플루오로아세트산이다
THF는 테트라하이드로푸란이다
b. 중간체의 제조
중간체 실시예 1. 6-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-5-설포닐 클로라이드
Figure pct00085
황 트리옥사이드 디메틸포름아미드 착체(133 mg, 0.87 mmol, 1.2 eq)를 N2 하에 DCE(1 ㎖) 중의 6-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란(100 mg, 0.72 mmol, 1.0 eq)의 슬러리에 첨가하였다. 반응물을 밤새 85℃까지 가열하고, 이후 실온까지 냉각시켰다. 단계 2. 티오닐 클로라이드(63 ㎕, 0.87 mmol, 1.2 eq)를 적가하고, 반응물을 1시간의 과정에 걸쳐 75℃까지 천천히 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, DCM(2 ㎖) 및 H2O(1 ㎖)를 첨가하였다. 유기 층을 추출하고, 상 분리기를 통해 여과시키고 농축시켜 표제 화합물의 미정제 혼합물(171 mg)을 제공하고, 이것을 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 - 7.70 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 10.4, 1.7 Hz, 1H), 4.78 (td, J = 9.1, 1.1 Hz, 2H), 3.31 - 3.22 (m, 2H). ES-MS [M-Cl]+ = 201.
표 1에 기재된 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 상기 기재된 화합물과 유사하게 제조할 수 있다.
[표 1]
Figure pct00086
중간체 실시예 2. (rac)-3-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란
Figure pct00087
단계 A. 1-(알릴옥시)-2-브로모벤젠. 2-브로모페놀(0.34 ㎖, 2.89 mmol, 1.0 eq)을 아세톤(15.5 ㎖)에 용해시켰다. 이 반응 혼합물에, K2CO3(1013 mg, 7.23 mmol, 2.5 eq) 및 알릴 브로마이드(0.37 ㎖, 4.05 mmol, 1.4 eq)를 첨가하고, 생성된 용액을 밤새 60℃에서 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(15 ㎖)와 H2O(4 ㎖)에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc(3 x 15 ㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(595.5 mg, 96%)을 생성시켰다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 6.90 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 6.84 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 6.07 (ddt, J = 17.2, 10.3, 5.0 Hz, 1H), 5.49 (dq, J = 17.3, 1.4 Hz, 1H), 5.31 (dq, J = 10.6, 1.4 Hz, 1H), 4.62 (dt, J = 5.0, 1.6 Hz, 2H). * 원하는 질량은 LC-MS에 의해 검출되지 않았다.
Figure pct00088
단계 B. (rac)-3-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란. 건조된 환저 플라스크에 1-알릴옥시-2-브로모-벤젠(300 mg, 1.41 mmol, 1.0 eq), 벤젠(13 ㎖), 트리부틸주석 하이드라이드 용액(0.57 ㎖, 2.11 mmol, 1.5 eq) 및 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오닐니트릴)(23 mg, 0.14 mmol, 0.1 eq)을 충전하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하고, 이 시간 후 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 10% aq. KF 용액(3 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 2상 혼합물을 3.5시간 동안 격렬히 교반하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(15 ㎖)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 10% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(180.5 mg, 95%)을 생성시켰다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.87 (td, J = 7.4, 0.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 1H), 3.55 (h, J = 7.0 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H). * 원하는 질량은 LC-MS에 의해 검출되지 않았다.
표 2에 기재된 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 상기 기재된 화합물과 유사하게 제조할 수 있다.
[표 2]
Figure pct00089
중간체 실시예 3. 2,3-디하이드로벤조푸란-2,2,3,3-d 4
Figure pct00090
단계 A. 1-브로모-2-(2-브로모에톡시-1,1,2,2-d 4 )벤젠. 2-브로모페놀(0.2 ㎖, 1.73 mmol, 1.0 eq)을 아세톤(8 ㎖)에 용해시켰다. 이 반응 혼합물에 K2CO3(729 mg, 5.2 mmol, 3.0 eq) 및 1,2-디브로모에탄-d4(0.37 ㎖, 2.6 mmol, 1.5 eq)를 첨가하고, 생성된 용액을 밤새 60℃에서 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(15 ㎖)와 H2O(4 ㎖)에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc(3 x 15 ㎖)로 추출하고, 합한 유기물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 10% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(422 mg, 85%)을 생성시켰다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 6.93 - 6.85 (m, 2H). * 원하는 질량은 LC-MS에 의해 검출되지 않았다.
Figure pct00091
단계 B. 2,3-디하이드로벤조푸란-2,2,3,3-d 4 . THF(5 ㎖) 중의 1-브로모-2-(2-브로모-1,1,2,2-테트라듀테리오-에톡시)벤젠(200 mg, 0.70 mmol, 1.0 eq)의 용액을 -78℃까지 냉각시키고, 헥산 중의 1.6 M N-부틸리튬의 용액(0.48 ㎖, 0.77 mmol, 1.1 eq)을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 이 시간 후 반응 혼합물을 0℃까지 가온시켰다. 반응 혼합물을 H2O(3 ㎖)로 켄칭하고, 수성 상을 에테르로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(69.5 mg, 79%)을 생성시켰다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (dd, J = 7.3, 1.0 Hz, 1H), 7.11 (td, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.84 (td, J = 7.4, 0.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H). * 원하는 질량은 LC-MS에 의해 검출되지 않았다.
중간체 실시예 4. 7-요오도-2,3-디하이드로벤조푸란-5-설포닐 클로라이드
Figure pct00092
반응 바이알에 쿠마린-5-설포닐 클로라이드(200 mg, 0.92 mmol, 1 eq)를 첨가하였다. 트리플루오로아세트산(4 ㎖)을 주사기를 통해 첨가하고, 이후 N-요오도숙신이미드(206 mg, 0.92 mmol, 1 eq)를 1 부분으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이때에 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc를 갖는 실리카의 플러그를 통해 통과시켰다. 표제 화합물의 미정제 혼합물을 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다(315 mg). * 원하는 질량은 LC-MS에 의해 검출되지 않았다.
중간체 실시예 5. 6-메틸벤조[d]티아졸-5-아민 하이드로클로라이드
Figure pct00093
단계 A. tert-부틸 (6-메틸벤조[d]티아졸-5-일)카바메이트. 5-브로모-6-메틸-1,3-벤조티아졸(100 mg, 0.44 mmol, 1 eq), tBuXPhos(16.8 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq), tert-부틸 카바메이트(61.6 mg, 0.53 mmol, 1.2 eq), 나트륨 tert-부톡사이드(59 mg, 0.61 mmol, 1.4 eq) 및 Pd2(dba)3(12 mg, 0.0132 mmol, 0.03 eq)을 마이크로파 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 두고 밀봉하였다. 톨루엔(2.2 ㎖)을 주사기를 통해 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트의 플러그를 통해 여과시키고, EtOAc로 세척하였다. 합한 유기물을 sat. aq. NH4Cl, sat. aq. NaHCO3 및 이어서 염수로 세척하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 40% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(98 mg, 84%)을 생성시켰다. ES-MS [M+H]+ = 265.
Figure pct00094
단계 B. 6-메틸벤조[d]티아졸-5-아민 하이드로클로라이드. tert-부틸 N-(6-메틸-1,3-벤조티아졸-5-일)카바메이트(98 mg, 0.37 mmol, 1 eq)를 반응 바이알에 첨가하였다. 1,4-디옥산 중의 HCl의 4 N 용액(1.9 ㎖, 7.54 mmol, 20 eq)을 첨가하고, 반응이 LCMS에 의해 완료되는 것으로 결정될 때까지 반응물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(69 mg, 92%)을 제공하고, 이것을 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다. ES-MS [M+H]+ = 165.
표 3에 기재된 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 상기 기재된 화합물과 유사하게 제조할 수 있다.
[표 3]
Figure pct00095
중간체 실시예 6. 1-( tert -부톡시카보닐)-4-플루오로피페리딘-4-카복실산
Figure pct00096
에틸 N-Boc-4-플루오로피페리딘-4-카복실레이트(150 mg, 0.55 mmol, 1 eq)를 반응 바이알에 첨가하였다. 1,4-디옥산(3.7 ㎖), 이어서 H2O 중의 NaOH의 2 N 용액(0.55 ㎖, 1.09 mmol, 2 eq)을 첨가하였다. 반응이 LCMS에 의해 완료되는 것으로 결정될 때까지 반응 혼합물을 80℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, H2O 중의 2 N HCl을 사용하여 pH 4 내지 5로 중화시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 이후 DCM 중의 5% MeOH의 용액에 재용해시켰다. 생성된 염을 여과시켜 무기 불순물을 제거하고, 여과액을 농축시켜 표제 생성물의 미정제 혼합물(134 mg, 99%)을 제공하고, 이것을 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다. ES-MS [M+H-tBu]+ = 192.4.
c. 상업용 출발 재료
[표 4]
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
d. 대표적인 화합물의 제조
실시예 1. 1-((2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)설포닐)- N -(2-메틸벤조[ d ]티아졸-5-일)피페리딘-4-카복사미드(화합물 91)
Figure pct00104
단계 A. 에틸 1-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일설포닐)피페리딘-4-카복실레이트. 에틸 피페리딘-4-카복실레이트(1.4 g, 8.9 mmol, 1 eq) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(4.7 ㎖, 26.7 mmol, 3 eq)을 DCM(57.5 ㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 쿠마란-5-설포닐 클로라이드(2.34 g, 10.7 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이 시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 50% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(2.7 g, 89%)을 생성시켰다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.05 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.58 - 3.48 (m, 2H), 3.22 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.40 (td, J = 11.4, 3.0 Hz, 2H), 2.20 (tt, J = 10.7, 4.0 Hz, 1H), 1.91 (dd, J = 13.5, 3.9 Hz, 2H), 1.75 (dtd, J = 14.3, 10.8, 3.9 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H). ES-MS [M+H]+ = 340.4.
Figure pct00105
단계 B. 1-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일설포닐)피페리딘-4-카복실산. 에틸 1-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일설포닐)피페리딘-4-카복실레이트(2.7 g, 8.0 mmol, 1 eq)를 1,4-디옥산(40 ㎖)에 용해시켰다. NaOH의 2 N 수성 용액(8 ㎖, 15.9 mmol, 2 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이 시간 후 반응 혼합물을 2 N HCl의 수성 용액으로 pH 5로 중화시켰다. 이후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 후, 5% MeOH/DCM에 용해시켰다. 유기 층을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물의 미정제 혼합물(2.36 g, 95%)을 생성시키고, 이것을 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.61 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.57 (dt, J = 11.7, 3.2 Hz, 2H), 3.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.47 (td, J = 11.5, 2.8 Hz, 2H), 2.29 (tt, J = 10.8, 4.0 Hz, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 2H), 1.72 (dtd, J = 14.8, 10.9, 3.9 Hz, 2H). ES-MS [M+H]+ = 312.3.
Figure pct00106
단계 C. 1-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일설포닐)- N -(2-메틸-1,3-벤조티아졸-5-일)피페리딘-4-카복사미드. 1-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일설포닐)피페리딘-4-카복실산(10 mg, 0.032 mmol, 1 eq) 및 5-아미노-2-메틸벤조티아졸(6.3 mg, 0.039 mmol, 1.2 eq)을 DMF(0.4 ㎖)에 용해시켰다. 이 반응 혼합물에, N,N-디이소프로필에틸아민(11 ㎕, 0.064 mmol, 2 eq) 및 HATU(15 mg, 0.039 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 역상 HPLC(0.1% TFA를 함유하는 H2O 중의 5% 내지 95% CH3CN)에 의해 정제하여 표제 화합물(11.6 mg, 78%)을 생성시켰다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 3H), 7.32 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.82 - 3.71 (m, 2H), 3.28 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.49 (td, J = 11.3, 3.2 Hz, 2H), 2.26 (td, J = 10.4, 5.1 Hz, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 4H). ES-MS [M+H]+ = 458.4.
실시예 2. 트랜스-(rac)- N -(벤조[ d ]티아졸-5-일)-1-((2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)설포닐)-3-플루오로피페리딘-4-카복사미드(실시예 86)
Figure pct00107
단계 A. 트랜스-(rac)- tert -부틸-4-(1,3-벤조티아졸-5-일카바모일)-3-플루오로-피페리딘-1-카복실레이트. 트랜스-(rac)-1-tert-부톡시카보닐-3-플루오로-피페리딘-4-카복실산(100 mg, 0.40 mmol, 1 eq) 및 5-아미노벤조티아졸(73 mg, 0.49 mmol, 1.2 eq)을 DMF(2.4 ㎖)에 용해시켰다. 이 반응 혼합물에, N,N-디이소프로필에틸아민(282 ㎕, 1.62 mmol, 4 eq), 이어서 HATU(185 mg, 0.49 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이 시간 후 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, 수성 층을 DCM(x2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물의 미정제 혼합물(153 mg)을 생성시키고, 이것을 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다. ES-MS [M+H-tBu]+ = 324.3.
Figure pct00108
단계 B. 트랜스-(rac)- N -(1,3-벤조티아졸-5-일)-3-플루오로-피페리딘-4-카복사미드; 2,2,2-트리플루오로아세트산. 트랜스-(rac)-tert-부틸-4-(1,3-벤조티아졸-5-일카바모일)-3-플루오로-피페리딘-1-카복실레이트(153 mg, 0.40 mmol, 1 eq)를 DCM(4 ㎖)에 용해시켰다. 이 반응 혼합물에, TFA(309 ㎕, 4 mmol, 10 eq)를 적가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이 시간 후 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물의 TFA 염(158 mg)을 생성시키고, 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.25 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 5.15 (dtd, J = 44.9, 6.5, 3.2 Hz, 1H), 3.77 (ddd, J = 23.5, 13.1, 3.2 Hz, 1H), 3.48 (dddd, J = 12.5, 8.3, 3.7, 1.7 Hz, 1H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 3.19 (ddd, J = 16.2, 7.5, 3.7 Hz, 1H), 3.11 (dt, J = 11.5, 5.8 Hz, 1H), 2.34 (ddt, J = 15.3, 8.4, 4.1 Hz, 1H), 2.12 (dtd, J = 14.8, 7.2, 3.8 Hz, 1H). ES-MS [M+H]+ = 280.4.
Figure pct00109
단계 C. 트랜스-(rac)- N -(1,3-벤조티아졸-5-일)-1-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일설포닐)-3-플루오로-피페리딘-4-카복사미드. 트랜스-(rac)-N-(1,3-벤조티아졸-5-일)-3-플루오로-피페리딘-4-카복사미드; 2,2,2-트리플루오로아세트산(15 mg, 0.04 mmol, 1 eq) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(114 ㎕, 0.11 mmol, 3 eq)을 DCM(0.3 ㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 쿠마란-5-설포닐 클로라이드(10 mg, 0.05 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이 시간 후 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(0.1% TFA를 함유하는 H2O 중의 30% 내지 60% CH3CN)에 의해 정제하여 표제 화합물(7.6 mg, 43%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.75 - 7.64 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 11.5, 3.2 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.90 (dtd, J = 47.8, 9.6, 5.0 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.12 (dt, J = 11.1, 6.0 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.30 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.51 - 2.32 (m, 3H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 2.09 - 1.91 (m, 1H). ES-MS [M+H]+ = 462.2.
실시예 3. N -(벤조[ d ]티아졸-5-일)-1-((2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)설포닐)- N -메틸피페리딘-4-카복사미드(화합물 84)
Figure pct00110
THF(0.3 ㎖) 중의 N-(1,3-벤조티아졸-5-일)-1-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일설포닐)피페리딘-4-카복사미드(5 mg, 0.01 mmol, 1 eq)의 용액에 NaH(1 mg, 0.01 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에, 요오도메탄(1 ㎕, 0.01 mmol, 1.2 eq)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. sat. aq. NH4Cl(0.1 ㎖)을 이후 첨가하고, 수성 층을 EtOAc(3 x 2 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 상 분리기를 통해 통과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 역상 HPLC(0.1% TFA를 함유하는 H2O 중의 5% 내지 95% CH3CN)에 의해 정제하여 표제 화합물(4.2 mg, 81%)을 제공하였다. ES-MS [M+H]+ = 458.
실시예 4. N -아세틸- N -(벤조[ d ]티아졸-5-일)-1-((2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)설포닐)피페리딘-4-카복사미드(화합물 85)
Figure pct00111
THF(0.3 ㎖) 중의 N-(1,3-벤조티아졸-5-일)-1-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일설포닐)피페리딘-4-카복사미드(5 mg, 0.01 mmol, 1 eq)의 용액에 NaH(1 mg, 0.01 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에, 아세틸 클로라이드(1 ㎕, 0.01 mmol, 1.2 eq)를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이후, sat. aq. NH4Cl(0.1 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3 x 2 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 상 분리기를 통해 통과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 역상 HPLC(0.1% TFA를 함유하는 H2O 중의 5% 내지 95% CH3CN)에 의해 정제하여 표제 화합물(2.6 mg, 47%)을 제공하였다. ES-MS [M+H]+ = 486.
표 5에 기재된 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 상기 기재된 화합물과 유사하게 제조할 수 있다.
[표 5]
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
생물학적 활성
무스카린성 아세틸콜린 수용체 활성의 세포 기반 기능적 검정
모든 기능적 세포 기반 검정은 본질적으로 이전에 기재된 것처럼 수행되었다(Marlo et al., Mol.Pharm. 2009, 75(3), 577-588; Brady et al., J. Pharm. & Exp. Ther. 2008, 327, 941-953). 초기, 단일 점(10 μM) 경쟁적 및 비경쟁적 억제제 규명은 인간 M5 수용체를 구성적으로 발현하는 안정한 중국 햄스터 난소(CHO) 세포주에서 수행되었다. 이것을 10% FBS 및 20 mM HEPES가 보충된 Ham F12 배지에서 Greiner 384웰 검정 벽의 TC-처리된 투명 바닥 플레이트(Fisher)에서 웰당 20 ㎕당 15,000개의 세포로 플레이팅하였다. 세포를 5% CO2하에 37℃에서 밤새 항온처리하였다. 다음날, 배지를 검정 완충액(20 mM HEPES 및 2.5 mM 프로베네시드가 보충된 Hank 균형 염 용액, pH 7.4)과 교환하여 각각의 웰에서 20 ㎕의 검정 완충액이 남았다. 이후에 검정 완충액(최종 농도 1.15 μM) 중의 20 ㎕의 2.3 μM의 Fluo-4 AM(Invitrogen)을 첨가하였다. 이후 세포를 5% CO2 하에 37℃에서 50분 항온처리하였다. 검정 완충액과 염료를 이후 새로운 검정 완충액과 교환하여 각각의 웰에서 20 ㎕의 부피가 남았다. 시험 화합물을 칼럼 1, 2, 23 및 25에서 일치하는 DMSO 농도로 칼럼 3 내지 칼럼 22에서 0.2% 디메틸설폭사이드(DMSO) 중의 2X (20 μM) 농도로 검정 완충액에 희석하고; 화합물을 10 μM의 최종 농도 및 0.1%의 최종 DMSO 농도가 되도록 검정에 첨가하였다. 아세틸콜린(Sigma-Aldrich)을 삼중 첨가 검정에서 EC20, EC80 및 ECmax의 5X 농도를 제공하도록 준비하여서, 아세틸콜린 반응의 효현작용, 강화 및 억제를 검토하기 위한 신호 윈도우뿐만 아니라 최대 아세틸콜린 반응을 정규화하기 위한 수단을 제공한다.
FDSS(Hamamatsu) 또는 Panoptic(WaveFront Biosciences) 키네틱 이미징 플레이트 판독기 중 어느 하나를 검정 실행 및 칼슘 유입의 측정에 사용하였다. 기준선 형광을 확립한 후, 시험 화합물(20 ㎕)을 판독기의 통합 피펫터를 사용하여 세포에 첨가하고, 외부 2개의 칼럼에서 선택된 DMSO 단독 웰에서 비히클과 함께 아세틸콜린의 EC20 농도(10 ㎕)의 첨가 전에 140초 동안 평형화되게 하였다. 아세틸콜린의 EC80 농도(10 ㎕)를 제2 첨가에서 비히클을 받는 웰에서 ECmax 농도와 함께 EC20 첨가 후 125초에 첨가하였다. 각각의 웰로부터의 원시 형광 데이터를 상응하는 초기 형광 판독(정적 비)으로 정규화하였다. 각각의 첨가 후 최대 형광 값은 결정되고, 동일한 기간 내의 최소 값은 각각의 웰에 대해 공제되었고, 이후 ECmax 최대-최소 반응의 평균으로 정규화되어 각각의 웰에 대해 각각의 첨가에 대한 %AChmax 값을 제공한다. 단일 점 값은 달리 기술되지 않는 한 3중 또는 초과에서 수행된 적어도 3회의 독립적 결정으로부터 얻은 EC80 첨가 기간 내에 결정된 평균 값(오차 막대는 +/- SEM을 나타냄)을 의미한다.
경쟁적 및 비경쟁적 억제제 화합물의 추가의 규명(화합물 효력 및 mAChR 아류형-선택도)은 이전에 기재된 것과 같이(Marlo et al., 2009; Brady et al., 2008) 수행된 칼슘 이동 검정으로 동일한 시약을 사용하여 상기 기재된 것과 유사한 형식으로 FDSS에서 수행되었다. hM1, hM2/Gqi5, hM3, hM4/Gqi5, hM5, rM1, rM2/Gqi5, rM3, rM4/Gqi5 또는 rM5을 안정하게 발현하는 CHO 세포를 상기 기재된 방식으로 플레이팅하였다. 시험 화합물의 10점 농도 범위를 2X 최종 농도로 검정 완충액에서 연속 희석하고, 아세틸콜린을 경험적으로 결정된 EC20 및 EC80 농도의 5X 및 5X 최대(2 mM 최종 농도) 스톡 농도로 검정 완충액에서 희석하였다. FDSS 프로토콜을 상기 기재된 것처럼 수행하고; 정적 비가 계산되고, 최소 반응은 각각의 첨가의 기간 내의 최대 반응으로부터 공제되었다. 이 최대-최소 반응은 이후 최대 아세틸콜린 반응으로 정규화되었다. IC50의 계산은 Dotmatics 데이터 관리 소프트웨어의 Vortex 및 Studies 모듈을 통해 EC80 첨가에 대해 퍼센트 최대 아세틸콜린 반응을 사용하여 수행되었다. 결과는 Dotmatics 데이터베이스에 저장되고, 이의 분석에 대한 임의의 변화의 감사 추적이 생성된다. 기재된 데이터는 달리 기술되지 않는 한 3중 또는 초과에서 수행된 적어도 3회의 독립적 결정으로부터 얻은 평균 값(오차 막대는 ± SEM을 나타냄)을 나타낸다.
[표 6]
mAChR M5 세포 기반 검정에서의 화합물의 활성
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143

Claims (42)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서,
    [화학식 I]
    Figure pct00144

    (상기 식 중,
    m은 1 또는 0이고;
    p는 1 또는 2이고;
    각각의 "
    Figure pct00145
    "은 선택적인 사이클로프로판의 단일 결합을 나타내고, 선택적인 사이클로프로판은 m이 1이고 p가 1일때 선택적으로 존재하고;
    G1은 9원 내지 10원 전체 방향족 이환식 헤테로아릴이고, G1은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 함유하고, G1은 이환식 헤테로아릴의 6원 고리에서 제1 고리 탄소 원자에서 부착되고, 이환식 헤테로아릴의 제1 고리 탄소 원자 및 고리 연결부 원자는 1개의 고리 원자에 의해 분리되고, G1은 옥소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR1a, -NR1aR1b, -SR1a, -NR1aC(O)R1c, 시아노, -C(O)OR1a, -C(O)NR1aR1b, -C(O)R1c, -SO2R1d, -SO2NR1aR1b, G1a, -C1-3알킬렌-G1a 및 -C1-3알킬렌-Y1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    G2는 각각이 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 옥소, -OR2a, -NR2aR2b, -SR2a, -NR2aC(O)R2c, 시아노, -C(O)OR2a, -C(O)NR2aR2b, -C(O)R2c, -SO2R2d, -SO2NR2aR2b, G2a, -C1-3알킬렌-G2a 및 -C1-3알킬렌-Y2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 6원 내지 12원 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이고;
    R1a, R1b, R1c, R2a, R2b 및 R2c는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬 또는 -C1-3알킬렌-C3-8사이클로알킬이고, R1a, R1b, R1c, R2a, R2b 및 R2c에서의 C3-8사이클로알킬은 C1-4알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R1d 및 R2d는 각각 독립적으로 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬 또는 -C1-3알킬렌-C3-8사이클로알킬이고, R1d 및 R2d에서의 C3-8사이클로알킬은 C1-4알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    G1a 및 G2a는, 각각의 경우에, 독립적으로 C3-8사이클로알킬, 4원 내지 12원 헤테로사이클릴, 6원 내지 12원 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이고, G1a 및 G2a는 할로겐, C1-4알킬, -OC1-4알킬, -OC1-4할로알킬, OH, NH2, -NHC1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, 시아노, -C(O)OC1-4알킬, -C(O)NH2, -C(O)NHC1-4알킬 및 -C(O)N(C1-4알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
    Y1 및 Y2는, 각각의 경우에, 독립적으로 -OC1-4알킬, -OC1-4할로알킬, OH, NH2, -NHC1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, 시아노, -C(O)OC1-4알킬, -C(O)NH2, -C(O)NHC1-4알킬 또는 -C(O)N(C1-4알킬)2이고;
    R3은 수소, C1-6알킬, -C1-3알킬렌-OC1-4알킬, C3-8사이클로알킬, -C1-6알킬렌-C3-8사이클로알킬, -C(O)C1-6알킬, -C(O)C1-3알킬렌-OC1-4알킬, -C(O)C3-8사이클로알킬 또는 -C(O)-C1-6알킬렌-C3-8사이클로알킬이고, R3에서의 C3-8사이클로알킬은 C1-4알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R5는, 각각의 경우에, 독립적으로 할로겐, 시아노, 옥소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR5a 또는 C3-8사이클로알킬이고;
    R5a는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬 또는 -C1-6알킬렌-C3-8사이클로알킬이고, R5a에서의 C3-8사이클로알킬은 C1-4알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5임);
    단, 화합물은
    N-5-벤조티아졸릴-1-[[3-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
    N-[2-[(2-메틸-1-옥소프로필)아미노]-5-벤조티아졸릴]-1-(2-티에닐설포닐)-4-피페리딘카복사미드;
    N-(2-메틸-5-벤조티아졸릴)-1-[[3-(메틸설포닐)페닐]설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
    N-5-벤조티아졸릴-1-[(4-메틸페닐)설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
    N-(2-메틸-5-벤조티아졸릴)-1-[[2-(메틸설포닐)페닐]설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
    N-(2-메틸-5-벤조티아졸릴)-1-[[4-(메틸설포닐)페닐]설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
    N-(2-메틸-5-벤조티아졸릴)-1-[[2-(메틸티오)페닐]설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
    N-5-벤조티아졸릴-1-[(4-메톡시페닐)설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
    N-(2-메틸-5-벤조티아졸릴)-1-[[4-(메틸티오)페닐]설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
    N-5-벤조티아졸릴-1-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
    N-5-벤조티아졸릴-1-[(4-플루오로페닐)설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
    N-5-벤조티아졸릴-1-(2-티에닐설포닐)-4-피페리딘카복사미드;
    N-5-벤조티아졸릴-1-[(5-클로로-2-티에닐)설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
    1-[(4-클로로페닐)설포닐]-N-(2-메틸-5-벤조티아졸릴)-4-피페리딘카복사미드;
    N-(2-메틸-5-벤조티아졸릴)-1-[(4-메틸페닐)설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
    1-[(4-플루오로페닐)설포닐]-N-(2-메틸-5-벤조티아졸릴)-4-피페리딘카복사미드;
    1-[(4-메톡시페닐)설포닐]-N-(2-메틸-5-벤조티아졸릴)-4-피페리딘카복사미드;
    1-[(5-클로로-2-티에닐)설포닐]-N-(2-메틸-5-벤조티아졸릴)-4-피페리딘카복사미드;
    N-(2-메틸-5-벤조티아졸릴)-1-(2-티에닐설포닐)-4-피페리딘카복사미드;
    1-(2-나프탈레닐설포닐)-N-3-퀴놀리닐-4-피페리딘카복사미드;
    1-[(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)설포닐]-N-[2-(트리플루오로메틸)-5-벤족사졸릴]-4-피페리딘카복사미드;
    1-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)설포닐]-N-[1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-5-일]-4-피페리딘카복사미드;
    N-(2-메틸-5-벤족사졸릴)-1-[(5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐)설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
    1-[(3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-7-일)설포닐]-N-[1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-4-피페리딘카복사미드;
    N-(2-사이클로프로필-6-벤조티아졸릴)-1-[(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
    1-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)설포닐]-N-1H-인다졸-5-일-4-피페리딘카복사미드;
    1-[(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)설포닐]-N-[2-(디메틸아미노)-6-퀴놀리닐]-4-피페리딘카복사미드;
    1-[(3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-7-일)설포닐]-N-(1-프로필-1H-인돌-5-일)-4-피페리딘카복사미드;
    1-[(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)설포닐]-N-(2-메틸-5-벤족사졸릴)-4-피페리딘카복사미드;
    N-(2-사이클로프로필-5-벤족사졸릴)-1-[(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
    N-(2-메틸-5-벤족사졸릴)-1-(2-나프탈레닐설포닐)-4-피페리딘카복사미드;
    1-[(3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-7-일)설포닐]-N-(2-메틸-6-벤조티아졸릴)-4-피페리딘카복사미드;
    N-[1-(1-메틸에틸)-1H-인다졸-6-일]-1-(2-나프탈레닐설포닐)-4-피페리딘카복사미드;
    5-[[[1-(2-나프탈레닐설포닐)-4-피페리디닐]카보닐]아미노]-벤조[b]티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르;
    1-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)설포닐]-N-(2-메틸-6-벤조티아졸릴)-4-피페리딘카복사미드;
    N-[2-(디메틸아미노)-6-퀴놀리닐]-1-(2-나프탈레닐설포닐)-4-피페리딘카복사미드;
    1-[(3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-7-일)설포닐]-N-6-퀴놀리닐-4-피페리딘카복사미드;
    1-[(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)설포닐]-N-[1-(1-메틸에틸)-1H-인다졸-6-일]-4-피페리딘카복사미드;
    N-(2-메틸-6-벤조티아졸릴)-1-[(5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐)설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
    N-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-1-[(5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐)설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
    N-(2-사이클로부틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-1-[(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
    1-[(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)설포닐]-N-2-퀴놀리닐-4-피페리딘카복사미드;
    1-(2,1,3-벤조티아디아졸-4-일설포닐)-N-(2-메틸-6-벤조티아졸릴)-4-피페리딘카복사미드;
    1-[(3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-7-일)설포닐]-N-(2-메틸-5-벤족사졸릴)-4-피페리딘카복사미드;
    N-[1-(1-메틸에틸)-1H-인다졸-6-일]-1-[(5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐)설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
    1-[(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)설포닐]-N-[2-(1,1-디메틸에틸)-5-벤족사졸릴]-4-피페리딘카복사미드;
    N-(2-메틸-6-벤조티아졸릴)-1-(2-나프탈레닐설포닐)-4-피페리딘카복사미드;
    1-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)설포닐]-N-3-퀴놀리닐-4-피페리딘카복사미드;
    N-(1-에틸-1H-인다졸-6-일)-1-[(5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐)설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
    1-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)설포닐]-N-(2-에틸-5-벤족사졸릴)-4-피페리딘카복사미드;
    N-[1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-5-일]-1-(2-나프탈레닐설포닐)-4-피페리딘카복사미드;
    N-[1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-(2-나프탈레닐설포닐)-4-피페리딘카복사미드;
    N-1,2-벤즈이소티아졸-5-일-1-(2-나프탈레닐설포닐)-4-피페리딘카복사미드;
    1-[(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)설포닐]-N-(1-에틸-1H-인다졸-6-일)-4-피페리딘카복사미드;
    1-[(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)설포닐]-N-(1-에틸-1H-인돌-5-일)-4-피페리딘카복사미드;
    N-[1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-1-[(5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐)설포닐]-4-피페리딘카복사미드;
    1-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)설포닐]-N-[1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]-4-피페리딘카복사미드;
    N-(1-에틸-1H-인다졸-6-일)-1-(2-나프탈레닐설포닐)-4-피페리딘카복사미드;
    1-[(3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-7-일)설포닐]-N-2-퀴놀리닐-4-피페리딘카복사미드;
    1-[(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)설포닐]-N-(1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-4-피페리딘카복사미드;
    1-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)설포닐]-N-6-퀴놀리닐-4-피페리딘카복사미드; 또는
    1-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)설포닐]-N-(1-에틸-1H-인돌-5-일)-4-피페리딘카복사미드가 아닌, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서, G1의 9원 내지 10원 이환식 헤테로아릴의 고리계는 페닐 또는 피리디닐에 융합된 5원 헤테로아렌인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제2항에 있어서, G1의 9원 내지 10원 이환식 헤테로아릴의 고리계는
    Figure pct00146
    이고;
    X1, X3 및 X4는 독립적으로 탄소 또는 질소 원자이고;
    X2는 황, 산소 또는 질소 원자인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제3항에 있어서, G1의 9원 내지 10원 이환식 헤테로아릴의 고리계는
    Figure pct00147
    인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제2항에 있어서, 9원 내지 10원 이환식 헤테로아릴 고리계는 1H-벤조[d]이미다졸-5-일, 벤조[d]티아졸-5-일, 벤조[d]티아졸-6-일, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 벤조[d][1,2,3]티아디아졸-5-일 또는 티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제2항에 있어서, G1은
    Figure pct00148

    Figure pct00149
    인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제6항에 있어서, G1은
    Figure pct00150
    인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항에 있어서, G1의 9원 내지 10원 이환식 헤테로아릴의 고리계는 페닐 또는 피리디닐에 융합된 6원 헤테로아렌인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제8항에 있어서, G1에서의 9원 내지 10원 이환식 헤테로아릴의 고리계는 퀴놀린-6-일 또는 퀴놀린-7-일인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제9항에 있어서, G1은
    Figure pct00151
    인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항 내지 제5항, 제8항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, G1은 C1-4알킬로 선택적으로 치환된, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, G2는 6원 내지 12원 아릴인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제12항에 있어서, G2의 6원 내지 12원 아릴의 고리계는 9원 내지 12원 아릴 고리계인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제13항에 있어서, 9원 내지 12원 아릴 고리계는 2,3-디하이드로벤조푸란-5-일, 인단-5-일, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-7-일, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일 또는 크로만-6-일인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, G2는 할로겐 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제15항에 있어서, G2는
    Figure pct00152

    Figure pct00153
    인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, G2는 5원 내지 12원 헤테로아릴인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제17항에 있어서, G2의 5원 내지 12원 헤테로아릴의 고리계는 1개 내지 3개의 이종원자를 함유하는 9원 내지 10원 이환식 헤테로아릴 고리계인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  19. 제18항에 있어서, G2의 9원 내지 10원 이환식 헤테로아릴 고리계는 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일, 1H-벤조[d]이미다졸-5-일, 벤조트리아졸-5-일, 벤조티아졸-6-일, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸-4-일, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-일, 퀴놀린-5-일 또는 퀴놀린-6-일인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, G2는 C1-4알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  21. 제20항에 있어서, G2는
    Figure pct00154

    Figure pct00155
    인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  22. 제12항에 있어서, G2의 6원 내지 12원 아릴의 고리계는 페닐 고리인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  23. 제22항에 있어서, 페닐 고리는 할로겐, C1-4알킬, C1-4플루오로알킬, 시아노, -OR2a 및 G2a로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고, G2a는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 이종원자를 함유하는 5원 헤테로아릴인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  24. 제23항에 있어서, G2는
    Figure pct00156

    Figure pct00157
    인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  25. 제17항에 있어서, G2의 5원 내지 12원 헤테로아릴의 고리계는 5원 내지 6원 단환식 헤테로아릴 고리계인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  26. 제25항에 있어서, 5원 내지 6원 단환식 헤테로아릴 고리계는 피리디닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴 또는 티에닐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, 5원 내지 6원 단환식 헤테로아릴 고리계는 할로겐, C1-4알킬, C1-4플루오로알킬 및 -OR2a로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  28. 제27항에 있어서, G2는
    Figure pct00158

    Figure pct00159
    인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소, C1-4알킬 또는 -C(O)C1-4알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R5는 독립적으로 할로겐, C1-4알킬, C1-4플루오로알킬, OH 또는 -OC1-4알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1 또는 2인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  32. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, m은 1이고, p는 1인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  34. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, m은 0이고, p는 1인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  35. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, m은 1이고, p는 2인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  36. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-F, 화학식 I-A, 화학식 I-B, 화학식 I-C, 화학식 I-D, 화학식 I-E, 화학식 I-G, 화학식 I-H, 화학식 I-J 또는 화학식 I-K를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 I-F]
    Figure pct00160

    [화학식 I-A]
    Figure pct00161

    [화학식 I-B]
    Figure pct00162

    [화학식 I-C]
    Figure pct00163

    [화학식 I-D]
    Figure pct00164

    [화학식 I-E]
    Figure pct00165

    [화학식 I-G]
    Figure pct00166

    [화학식 I-H]
    Figure pct00167

    [화학식 I-J]
    Figure pct00168

    [화학식 I-K]
    Figure pct00169
    .
  37. 제1항에 있어서,
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)설포닐)피페리딘-4-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-(벤조[d]티아졸-6-일설포닐)피페리딘-4-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-(퀴놀린-6-일설포닐)피페리딘-4-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)피페리딘-4-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((6-클로로피리딘-3-일)설포닐)피페리딘-4-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-(티오펜-3-일설포닐)피페리딘-4-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((4-클로로-3-시아노페닐)설포닐)피페리딘-4-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)피페리딘-4-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)설포닐)피페리딘-4-카복사미드;
    N-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-((2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)설포닐)피페리딘-4-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)설포닐)피롤리딘-3-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)설포닐)아제티딘-3-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((3,5-디메틸이속사졸-4-일)설포닐)피페리딘-4-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-(피리딘-3-일설포닐)피페리딘-4-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((2-메틸-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)설포닐)피페리딘-4-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)설포닐)피페리딘-4-카복사미드;
    1-(벤조[c][1,2,5]티아디아졸-4-일설포닐)-N-(벤조[d]티아졸-5-일)피페리딘-4-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)설포닐)-3-메틸아제티딘-3-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-3-((2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)설포닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-카복사미드;
    (R)-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)설포닐)피롤리딘-3-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)설포닐)피페리딘-4-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)설포닐)피페리딘-4-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)설포닐)피페리딘-4-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-(m-톨릴설포닐)피페리딘-4-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((3,4-디플루오로페닐)설포닐)피페리딘-4-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-(o-톨릴설포닐)피페리딘-4-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((3-메톡시페닐)설포닐)피페리딘-4-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((6-클로로-5-메틸피리딘-3-일)설포닐)피페리딘-4-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)설포닐)피페리딘-4-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((3-메틸이속사졸로[5,4-b]피리딘-5-일)설포닐)피페리딘-4-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-(피리딘-3-일설포닐)피롤리딘-3-카복사미드;
    (R)-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-(피리딘-3-일설포닐)피롤리딘-3-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-3-(피리딘-3-일설포닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((6-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)설포닐)피페리딘-4-카복사미드;
    (R)-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((6-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)설포닐)피롤리딘-3-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-3-((6-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)설포닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-(퀴놀린-5-일설포닐)피페리딘-4-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((2-메틸벤조[d]티아졸-6-일)설포닐)피페리딘-4-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)설포닐)피페리딘-4-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((6-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)설포닐)피페리딘-4-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-(크로만-6-일설포닐)피페리딘-4-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((3-시아노페닐)설포닐)피페리딘-4-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((2-메톡시페닐)설포닐)피페리딘-4-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((2-(트리플루오로메톡시)페닐)설포닐)피페리딘-4-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)피페리딘-4-카복사미드;
    (S)-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)설포닐)피롤리딘-3-카복사미드;
    (S)-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((6-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)설포닐)피롤리딘-3-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((4-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)설포닐)피페리딘-4-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((4-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)설포닐)피페리딘-4-카복사미드;
    (R)-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((4-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)설포닐)피롤리딘-3-카복사미드;
    (R)-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((4-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)설포닐)피롤리딘-3-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((5-클로로벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-일)설포닐)피페리딘-4-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((4-메톡시-2-메틸페닐)설포닐)피페리딘-4-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((3-플루오로페닐)설포닐)피페리딘-4-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)피페리딘-4-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((2-클로로페닐)설포닐)피페리딘-4-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-(피리딘-2-일설포닐)피페리딘-4-카복사미드;
    시스-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)설포닐)-3-플루오로피페리딘-4-카복사미드;
    시스-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-(벤조[d]티아졸-6-일설포닐)-3-플루오로피페리딘-4-카복사미드;
    시스-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((6-클로로피리딘-3-일)설포닐)-3-플루오로피페리딘-4-카복사미드;
    시스-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-3-플루오로-1-(피리딘-3-일설포닐)피페리딘-4-카복사미드;
    시스-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-3-플루오로피페리딘-4-카복사미드;
    (R)-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((7-요오도-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)설포닐)피롤리딘-3-카복사미드;
    시스-1-(벤조[c][1,2,5]티아디아졸-4-일설포닐)-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-3-플루오로피페리딘-4-카복사미드;
    (R)-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((6-클로로피리딘-3-일)설포닐)피롤리딘-3-카복사미드;
    트랜스-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-(벤조[d]티아졸-6-일설포닐)-3-플루오로피페리딘-4-카복사미드;
    (3R,4R)-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)설포닐)-4-메틸피롤리딘-3-카복사미드;
    트랜스-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((6-클로로피리딘-3-일)설포닐)-3-플루오로피페리딘-4-카복사미드;
    트랜스-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-3-플루오로피페리딘-4-카복사미드;
    트랜스-1-(벤조[c][1,2,5]티아디아졸-4-일설포닐)-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-3-플루오로피페리딘-4-카복사미드;
    트랜스-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-3-플루오로-1-(피리딘-3-일설포닐)피페리딘-4-카복사미드;
    (R)-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((7-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)설포닐)피롤리딘-3-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)설포닐)-N-메틸피페리딘-4-카복사미드;
    N-아세틸-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)설포닐)피페리딘-4-카복사미드;
    트랜스-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)설포닐)-3-플루오로피페리딘-4-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((2-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)설포닐)피페리딘-4-카복사미드;
    (3R)-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((2-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)설포닐)피롤리딘-3-카복사미드;
    1-((2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)설포닐)-N-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)피페리딘-4-카복사미드;
    1-((2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)설포닐)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피페리딘-4-카복사미드;
    1-((2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)설포닐)-N-(2-메틸벤조[d]티아졸-5-일)피페리딘-4-카복사미드;
    시스-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)설포닐)-3-메틸피페리딘-4-카복사미드;
    시스-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-(벤조[d]티아졸-6-일설포닐)-3-메틸피페리딘-4-카복사미드;
    시스-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((6-클로로피리딘-3-일)설포닐)-3-메틸피페리딘-4-카복사미드;
    시스-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-3-메틸피페리딘-4-카복사미드;
    시스-1-(벤조[c][1,2,5]티아디아졸-4-일설포닐)-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-3-메틸피페리딘-4-카복사미드;
    시스-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)설포닐)-2-메틸피페리딘-4-카복사미드;
    시스-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-2-메틸피페리딘-4-카복사미드;
    시스-1-(벤조[c][1,2,5]티아디아졸-4-일설포닐)-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-메틸피페리딘-4-카복사미드;
    N-(벤조[d][1,2,3]티아디아졸-5-일)-1-((2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)설포닐)피페리딘-4-카복사미드;
    1-((2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)설포닐)-N-(6-메틸벤조[d]티아졸-5-일)피페리딘-4-카복사미드;
    1-((2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)설포닐)-N-(티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)피페리딘-4-카복사미드;
    시스-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-3-메틸-1-(피리딘-3-일설포닐)피페리딘-4-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)설포닐)-4-메틸피페리딘-4-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-(벤조[d]티아졸-6-일설포닐)-4-메틸피페리딘-4-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((6-클로로피리딘-3-일)설포닐)-4-메틸피페리딘-4-카복사미드;
    1-(벤조[c][1,2,5]티아디아졸-4-일설포닐)-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-4-메틸피페리딘-4-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-(벤조[d]티아졸-6-일설포닐)-4-플루오로피페리딘-4-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4-플루오로피페리딘-4-카복사미드;
    1-((2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)설포닐)-N-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피페리딘-4-카복사미드;
    (3R,4S)-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)설포닐)-4-메틸피롤리딘-3-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4-메틸피페리딘-4-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)설포닐)-4-플루오로피페리딘-4-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-4-플루오로-1-(피리딘-3-일설포닐)피페리딘-4-카복사미드;
    1-(벤조[c][1,2,5]티아디아졸-4-일설포닐)-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-4-플루오로피페리딘-4-카복사미드;
    트랜스-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)설포닐)-3-메틸피페리딘-4-카복사미드;
    트랜스-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-(벤조[d]티아졸-6-일설포닐)-3-메틸피페리딘-4-카복사미드;
    트랜스-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((6-클로로피리딘-3-일)설포닐)-3-메틸피페리딘-4-카복사미드;
    트랜스-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-3-메틸-1-(피리딘-3-일설포닐)피페리딘-4-카복사미드;
    트랜스-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((6-클로로피리딘-3-일)설포닐)-2-메틸피페리딘-4-카복사미드;
    트랜스-1-(벤조[c][1,2,5]티아디아졸-4-일설포닐)-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-메틸피페리딘-4-카복사미드;
    트랜스-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)설포닐)-2-메틸피페리딘-4-카복사미드;
    트랜스-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-2-메틸피페리딘-4-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((6-메틸피리딘-3-일)설포닐)피페리딘-4-카복사미드;
    (R)-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((6-메틸피리딘-3-일)설포닐)피롤리딘-3-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((3,3-디메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)설포닐)피페리딘-4-카복사미드;
    (R)-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((3,3-디메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)설포닐)피롤리딘-3-카복사미드;
    (3R,4R)-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((3,3-디메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)설포닐)-4-메틸피롤리딘-3-카복사미드;
    (3R,4S)-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((3,3-디메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)설포닐)-4-메틸피롤리딘-3-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-3-((3,3-디메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)설포닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((3-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)설포닐)피페리딘-4-카복사미드;
    (3R)-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((3-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)설포닐)피롤리딘-3-카복사미드;
    (3R,4R)-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-4-메틸-1-((3-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)설포닐)피롤리딘-3-카복사미드;
    트랜스-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-(벤조[d]티아졸-6-일설포닐)-2-메틸피페리딘-4-카복사미드;
    1-((2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)설포닐)-N-(퀴놀린-7-일)피페리딘-4-카복사미드;
    (R)-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-(벤조[d]티아졸-6-일설포닐)피롤리딘-3-카복사미드;
    (R)-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)피롤리딘-3-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)설포닐)-3,3-디메틸피페리딘-4-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((2,3-디하이드로벤조푸란-5-일-2,2,3,3-d4)설포닐)피페리딘-4-카복사미드;
    (R)-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((2,3-디하이드로벤조푸란-5-일-2,2,3,3-d4)설포닐)피롤리딘-3-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-(벤조[d]티아졸-6-일설포닐)-3,3-디메틸피페리딘-4-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((6-클로로피리딘-3-일)설포닐)-3,3-디메틸피페리딘-4-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-3,3-디메틸피페리딘-4-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((6-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)설포닐)-3,3-디메틸피페리딘-4-카복사미드
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((3,6-디메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)설포닐)피페리딘-4-카복사미드;
    (3R)-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((3,6-디메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)설포닐)피롤리딘-3-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-3,3-디플루오로-1-((6-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)설포닐)피페리딘-4-카복사미드;
    (3R,4S)-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((2,3-디하이드로벤조푸란-5-일-2,2,3,3-d4)설포닐)-4-메틸피롤리딘-3-카복사미드;
    (R)-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((3-메틸이속사졸로[5,4-b]피리딘-5-일)설포닐)피롤리딘-3-카복사미드;
    (R)-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)설포닐)피롤리딘-3-카복사미드;
    (R)-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((3,5-디메틸이속사졸-4-일)설포닐)피롤리딘-3-카복사미드;
    (R)-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-(퀴놀린-6-일설포닐)피롤리딘-3-카복사미드;
    (R)-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((4-메톡시-2-메틸페닐)설포닐)피롤리딘-3-카복사미드;
    (R)-1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일설포닐)-N-(벤조[d]티아졸-5-일)피롤리딘-3-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((2-(이속사졸-5-일)페닐)설포닐)피페리딘-4-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((2-플루오로페닐)설포닐)피페리딘-4-카복사미드;
    N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)설포닐)피페리딘-4-카복사미드;
    (R)-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)설포닐)피롤리딘-3-카복사미드;
    트랜스-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-1-((5-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-3-플루오로피페리딘-4-카복사미드; 및
    트랜스-N-(벤조[d]티아졸-5-일)-3-플루오로-1-((2-메틸티아졸-5-일)설포닐)피페리딘-4-카복사미드;
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  38. 약제학적 조성물로서, 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  39. 정신의학 장애를 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제38항의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  40. 제39항에 있어서, 정신의학 장애는 물질 관련된 장애, 오피오이드 관련된 장애, 알코올 관련된 장애, 진정제, 수면제 또는 항불안제 관련된 장애, 자극제 관련된 장애, 카나비스 관련된 장애, 환각제 관련된 장애, 흡입제 관련된 장애, 담배 관련된 장애, 우울 장애, 지속성 우울 장애(기분변조), 불안 장애, 조현병, 정신병적 장애 NOS, 단기 정신병적 장애, 정신분열형 장애, 분열정동 장애, 망상 장애, 공유 정신병적 장애, 파국적 조현병, 산후 정신병, 정신병적 우울증, 정신 착란(psychotic break), 지연성 정신병, 점액수종 정신병, 직업적 정신병, 월경 정신병, 속발성 정신병적 장애, 정신병적 특징을 갖는 양극성 I 장애 및 물질 유도된 정신병적 장애로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
  41. mAChR M5를 억제하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제38항의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  42. 정신의학 장애의 치료에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제38항의 약제학적 조성물.
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