TWI232101B - Treatment of neurotic disorders - Google Patents

Description

1232101 A7 B7 五、發明說明（/ ) 發明領域 本發明相關於化合物艾西塔洛能(escitalopram)之用途 (INN-名稱），其爲已知的抗憂鬱藥西塔洛能(citalopram) 之S-鏡像物，即(S)-l-[3-(二曱基胺）丙烷基]-1- (4-氟苯基 )-1-3-二氫-5-異苯呋喃碳亞硝酸鹽，或其醫藥上可接受的 鹽類，以製備治療包括焦慮狀態和恐慌性攻擊之神經官能 症之藥劑。 發明背景 西塔洛能爲目前市場上已知多年的抗憂鬱藥，其具有 下列的結構： ------------·裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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式I 它是一種具選擇性的，主要作爲血淸素（5-羥基色胺 ;5-ΗΤ)再吸收抑制劑，因此其具有抗憂鬱的活性。此化合 物的抗憂鬱活性已被發表在數種刊物中，如I. Hyttel，Prog. Neuro-Psychopharmacol & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 和 A· Gravem，Acta Psychiatr. Scand·，1987，75，478_486，且 目前已被銷售以作爲憂鬱症和恐荒症的治療。此化合物亦 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232101 A7 B7 五、發明說明（〆） 進一步被揭露出在癡呆和腦血管疾病的治療方面所顯示的 效用，於EP-A 474580中。 於US專利No 4,943,590中揭露艾西塔洛能及其製備 方法。西塔洛能具立體選擇性’如S-鏡像物具有5-HT-再 吸收之抑制作用’因此’使得所述鏡像物的抗憂鬱效用亦 被揭露。S-西塔洛能目前正被發展作爲抗憂鬱藥。 硏究顯示罹患包括焦慮症之神經官能症’尤其是一般 性的焦慮，和恐慌性攻擊’特別是伴隨有陌生環境恐怖症 之患者，相較於發現於有酒精中毒、精神分裂症或人格方 面的疾病之患者中所發現的失能狀況’其具有相等或較高 之生命損傷的特質。再者，目前的治療並不一定總是有效 的或會造成不可接受的副作用。 因此，對於有效治療神經官能症的替代療法有一需求 〇 目前已發現到艾西塔洛能在之神經官能症的模型中具 有有效的效果如減輕焦慮效果，而在恐慌性攻擊及強迫妄 想症的治療上則具有顯著的效果。 發明說明 根據本發明，一種新穎艾西塔洛能的用途，亦即用於 製備治療神經官能症之藥劑被提供。 在專利說明書和申請專利範圍全文中，神經官能症一 詞是用於指明一群精神性疾病，包括焦慮狀態，特別是一 般性焦慮症和社交性焦慮症，後外傷壓力症，強迫妄想症 和恐慌性攻擊。 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Λ w I I —---------·裝--------訂--------- s (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1232101 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 A7 五、發明說明（>) 一般性焦慮症，社交性焦慮症，後外傷壓力症，強迫 妄想症和恐慌性攻擊之名詞是被定義於DSM IV ° ，，恐慌性攻擊”一用語係預期任何疾病的治療，其與恐 慌性攻擊有關，包括恐慌症，特殊的恐懼症，社交恐懼症 和恐慌性攻擊發生時之陌生環境恐怖症。此些疾病是被進 一步定義於DSM IV。恐慌性攻擊具有間歇性週期’其在劇 烈的恐懼、害怕或驚駭時會有突如其來的攻擊行爲，通常 伴隨有瀕臨死亡的感覺。於攻擊的期間，會呈現如心悸、 神經緊張、發抖、呼吸窘迫的感覺、窒息的感覺、胸痛或 不舒服、噁心、感覺頭暈目眩、虛幻感、喪失控制或將要 發狂的恐懼、死亡的恐懼 '皮膚感覺異常和寒顫或熱脹紅 〇 對於具有持續不安之週期性突如其來的恐慌性攻擊爲 恐懼症的特徵。恐慌性攻擊的事件中，陌生環境恐怖症是 對於可能有困難逃離或其中可能無法獲得幫助之地方或情 況而感到焦慮或避免之。特殊恐慌症和社交恐慌症（從前 一起稱爲普通的恐慌）之特徵在於具有顯著且持續之過度 或不合理的恐慌，其係由對特殊物體或情況（飛行，高度 ，動物，看見血等）或社交表現的情況的存在或預期而得 到暗示。 發生恐慌性攻擊之疾病可藉由攻擊發生的可預測性來 區別，舉例而言，於恐慌症中攻擊並不可預測且不與任何 特殊的事件相關，反之在特殊的恐懼症中特殊的刺激可引 起攻擊行爲。 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---·---------·裝--------訂--------- Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1232101 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（+) 片語“恐慌症的治療“意指攻擊之次數降低或預防和/ 或攻擊的嚴重性之減輕。類似地，一般性焦慮症、社交焦 慮症、後外傷壓力症和強迫妄想症的治療包括這些疾病的 治療或預防或其等症狀的減輕。 根據本發明，艾西塔洛能可作爲化合物的鹼或作爲其 醫藥上可接受之酸加成鹽或這類鹽的無水物或水合物。使 用於本發明中之化合物的鹽類爲與非毒性有機或無機酸所 形成之鹽類，特別是草酸鹽。 於“成年大鼠足部電擊-誘導之超音波有聲化之抑制作 用測試，“小鼠黑白測試“的建立，及劇渴測試中，已 發現艾西塔洛能顯示具有不同於消旋物效果之顯著效果。 分別地對於紆解焦慮作用和恐慌性攻擊的效用及對於強迫 妄想症而言，這些模式爲標準之動物模式。 根據本發明，艾西塔洛能或其醫藥上可接受的鹽類可 以任何合宜的方式如口服或非經腸道地施用，且其可能以 任何合宜的形式來施用，如錠劑、膠囊、粉末、糖漿或溶 液或分散液來注射。較佳地，與本發明的目的一致，本發 明之化合物係以固型體醫藥的實體之形式施用，合宜的是 以錠劑或膠囊或懸浮液、溶液或分散液以供注射。 固體醫藥製劑之製備方法係爲此技藝中習知的。因此 錠劑可藉由將活性成份與一般佐藥和/或稀釋液混合，且其 次以簡便型打錠機擠壓混合物的方式製備。佐藥或稀釋液 的實例包括：玉米澱粉、乳糖、滑石、硬脂酸鎂、明膠、 乳糖、膠及其類似物。若與活性成份相容時，如著色劑、 6 -------------·裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232101 A7 B7 五、發明說明（f) 香料、防腐劑等之其它任一佐藥或添加劑亦可被使用。 本發明之化合物最簡便地以顆粒或膠囊之單位劑量形 式經口服施用，其包含單位劑量中活性成份約爲1·〇 mg至 50 mg，較佳地爲5 mg/日至40 mg/日，最佳地爲10 mg/曰 至20 mg/日。 艾西塔洛能的草酸鹽可以於US專利案號4,943,590中 所述被製備，且其鹼和其它醫藥上可接受的鹽類可能由標 準步驟來自其中獲得。 因此根據本發明酸所使用之酸加成鹽製備，可利用於 惰性溶劑中以酸處理艾西塔洛能後，接著利用已知方法中 之沈澱、分離和合宜的再結晶作用，且需要時利用濕式或 乾式或其他簡便的方法將結晶狀產物微粒化，或由溶劑-乳 化方法製備顆粒。 藥理試驗 艾西塔洛係採用公認且可信賴的測試模式測試其對於 神經官能症之影響。西塔洛能-外消旋物則以比較爲目的而 被包括在內。 成年大鼠之足部電擊-誘導之有聲化測試 成年大鼠之足部電擊_誘導之有聲化測試（詳細描述於 SSnchez C.，成年雄性大鼠之足部電擊-誘導之超音波有聲 化之血淸素能藥物之效用。Behav. Pharmacol· 1993;4:267-277)可作爲紆解焦慮和抗恐慌效用之一種測試。 實驗步驟 本硏究開始時係使用重量爲150-175g之雄性大鼠( 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） ---.---------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1232101 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（b)

Wistar WU，查理斯河，德國）。簡要地，所使用的測試籠 (22 cm><22 cmx22cm)是由灰色珀斯珮有機玻璃(Perspex)製 作且裝配有金屬鐵柵的地板。足部電擊是由兩極刺激物傳 送且放置對超音波靈敏度範圍爲20-30 kHz的麥克風於測 試籠蓋子的中心。超音波由麥克風傳送至前置擴大器並把 訊號整流器內的AC訊號轉成DC訊號。記錄累積的時間， 其中整流訊號的伏特數是較大於先前所決定閥値水平的伏 特數。 初次測試期之前二十四小時準備動物。每一測試籠中 放置一隻大鼠，且在此之後緊接地接受每次爲期10秒且具 有5秒內電擊區間的四次1.0 mA不可避免之足部電擊。在 最後電擊之後，動物是被留置於測試籠內6分鐘。在測試 日，於測試之前30分鐘投與藥物或鹽液。在每10秒期間 ，大鼠接受四次1.0 mA不可避免的足部電擊。內電擊區間 爲5秒。超音波有聲化的記錄是於最後電擊之後的1分鐘 開始並持續5分鐘。花費於有聲化的總時間需被記錄。一 星期的洗出期之後，大鼠是被使用於新的測試期。大鼠共 使用7-8週。在每一個測試期，動物群被隨機配置並以鹽 或測試藥物處理。每一期包括了由8個動物構成的一治療 群，一種鹽液及2-4種藥物治療群。每種藥物係以重疊劑 量於至少兩個分別的試驗中被測試。 結果 此實驗顯示西塔洛能-外消旋物之最大效果爲60-70% 的抑制作用，而艾西塔洛能則能完全地抑制有聲化。 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .II----------·裝!——7 —訂--------- Φ (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) A7 1232101 五、發明說明（1 ) 黑及白箱測試 這是一個紆解焦慮效果的測試。此測試模式進一步被 描述於 Sdnchez，C. ( 1995) Pharmacol. 77, 71-78。 測試步驟 將重量爲30-35g的雄性小鼠（Lundeck品系，查理斯 河，德國）於顛倒的12小時日/夜週期（光線於7 p.m·關閉 )以馬口龍形式II的籠子分4組飼養。在測試前小鼠需適 應於顛倒的光/暗週期至少3週。以自動化控制室溫（21±2 °C)，相對溼度（55士5%)，及空氣交換（每小時16次） 。動物採自由攝取商品化食物九及水。 所設計的測試籠是由S^chez ( 1995) (supra)所描述 。簡要地，測試籠(45 cm><27 cmx27cm)爲開頂式且利用隔 板區分爲二個隔間（比率爲2:3)，其面向黑色隔間的一邊 是黑色的和面向白色隔間的一邊爲白色的。較小的房室是 以黑色的珀斯珮有機玻璃製作。除最低的7.5cm之外，較 大的房室則以白色的珀斯珮有機玻璃製作，此部分是以透 明的珀斯珮有機玻璃（外牆）和黑色的珀斯珮有機玻璃（ 隔板）製作。白色隔間是利用7.5 cmx7.5cm之開放隔板與 黑色隔間連結。白色隔間的地板是被區分爲9個區域，而 黑色的地板是被區分爲6個區域。白色隔間係利用相對於 560 Lux白光強度之Schott KL 1500電子燈以散發冷光的方 法照亮。老鼠測試系統係利用橫向2排11種及縱向1排 16種（較低的一排）的紅外燈光源和光電管完全自動控制 。光電管較低的一排（高於籠子地板2 cm)是用來偵測水 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --.---------裝-----I--訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232101 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（Γ) 平移動的活動（每個隔間的通過，進入時間），反之光電 管的上排（高於籠子地板5 cm)是用來偵測後方的活動。 同時地由4個測試箱記錄每1分鐘區間所累積之數據並貯 存於Paradox數據庫中。 測試盒是被放置於黑暗且安靜的房間中。於測試前將 小鼠轉移至測試房內之暗盒約2小時。測試房利用黑色帷 幔區分爲兩部份。於使用最小量紅光之房間中的一部份進 行藥物處理。按劑量給藥之後，將小鼠個別置於馬口龍形 式II的籠子直到測試爲止。預處理時間爲30分鐘。測試 盒是放置於房中的另一部份。把老鼠放置於面向開口於黑 色隔間之具有明亮光源的白色隔間中心後開始進行測試。 測試期間爲5分鐘，在黑白隔間內之一些交錯於方格間之 後端及線，進入黑色隔間的一些通道和在白色隔間所花費 的時間皆需被評估。 結果 在此模式中艾西塔洛能顯示具有顯著的效應。 計畫性-誘導劇渴 曝露於周期性地傳送食物的程序之喪失食物的大鼠將 視給予的機會與否而喝大量的水。此行爲現象稱爲計畫性-誘導劇渴且可被視爲一種正常行爲的過度表現。計畫性-誘 導劇渴是被視爲強迫妄想症的一種模式（Woods等1993 ) 〇 測試步驟 雄性wistar大鼠(M0llegird)以配對飼養並在開始測試 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --,---------裝--------訂---------^^^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1232101

五、發明說明（1 ) 前二週及整個測試期維持食物限制之飮食（正常 80%)。爲了誘導劇渴，將老鼠置放測試房內’此測試房 內之顆粒九狀物之投與爲每60秒自動投與一顆60 mg食$ 九。於測試房內則隨時皆可獲得水。大鼠每週測試4·5 ^ ，於3-4週訓練後之70%的大鼠每30分鐘測試期可 10ml 〇 一旦大鼠達到能持續喝水的程度，化合物即可被'測試 。西塔洛能（40 mg/kg)或 Lu 26-054 ( 20 mg/kg)被建議 在測試前60分鐘而非測試日則在10:00 口服施用。水攝取 量是以預備劑量（基線）標準的百分比表示之。 結果 艾西塔洛能係產生水攝取量之顯著降低，反之西塔洛 能則不會有此效果。 這些硏究皆顯示艾西塔洛能具有有效的抗神經官能症 之效果，特別是紆解焦慮的效果和對恐慌性攻擊及強迫妄 想症的效果。 · 裝--- C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--- S— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1. A8B8C8D8 1232101 六、申請專利範圍 12. 根據申請專利範圍第1〇項之醫藥組成物，其特徵 在於該組成物是使用在特殊的恐怖症之治療。 13. 根據申請專利範圍第10項之醫藥組成物，其特徵 在於該組成物是使用在社交恐懼症之治療。 14. 根據申請專利範圍第1〇項之醫藥組成物，其特徵 在於該組成物是使用在陌生環境恐怖症之治療。

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8 修止 搞見 六、申請專利範圍 1. 一種用於治療神經官能症之醫藥組成物，其包含一* 有效量之作爲活性成分的艾西塔洛能或其醫藥上可接受的 鹽類。 2·根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其特徵在 於該組成物是以單位劑量來施用。 3.根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其特徵在 於該單位劑量包含1.0 mg至50 mg含量的活性成份。 4·根據申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其中該單 位劑量包含5 mg/日至40 mg/日含量的活性成份。 5·根據申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其中該單 位劑量包含10 mg/日至20 mg/日含量的活性成份。 6. 根據申請專利範圍第1至5項中任一項之醫藥組成 物，其特徵在於該組成物是用在一般性焦慮性疾病之治 療。 7. 根據申請專利範圍第1至5項中任一項之醫藥組成 物，其特徵在於該組成物是用在社交性焦慮症之治療。 8. 根據申請專利範圍第1至5項中任一項之醫藥組成 物，其特徵在於該組成物是用在後外傷壓力症之治療。 9. 根據申請專利範圍第1至5項中任一項之醫藥組成 物，其特徵在於該組成物是用在強迫妄想症之治療。 10. 根據申請專利範圍第1至5項中任一項之醫藥組成 物，其特徵在於該組成物是用在恐慌性攻擊之治療。 1U艮據申請專利範圍第10項之醫藥組成物，其特徵 在於該組成物是用在恐懼症之治療。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)， ,ιτί