SK82002A3 - Use of the escitalopram and pharmaceutically acceptable salt thereof - Google Patents

Description

Predkladaný vynález sa týka použitia zlúčeniny escitalopramu (INN-meno), ktorým je S-enantiomér dobre známeho antidepresívneho liečiva citalopramu, t.j. (S)-1-[3-(dimetylamino)propyl]-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu, alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na výrobu lieku ria liečenie neurotických porúch, vrátane stavov úzkosti a záchvatov paniky.

Doterajší stav techniky

Citalopram je dobre známe antidepresívne liečivo, ktoré je na trhu už niekoľko rokov a má nasledujúcu štruktúru

d)

Citalopram je selektívny, centrálne pôsobiaci inhibítor reabsorpcie serotonínu (5-hydroxytryptamín; 5-HT) a preto má antidepresívne účinky. Antidepresívna účinnosť tejto látky sa opisuje vo viacerých publikáciách, napríklad v J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277 až 295 a A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75,478 až 486 a teraz je predávaný na liečenie depresie a panickej poruchy. Táto zlúčenina sa ďalej opisuje v EP-A 474 580 ako látka, ktorá je účinná na liečenie demencie a mozgovo-cievnych porúch.

Escitalopram a spôsob jeho prípravy sú opísané v US patente č. 4 943 590. Tam je tiež opísaná stereoselektivita citalopramu, t.j. 5-HT-reabsorpčná inhibícia

-2.pre S-enantiomér, a antidepresívny účinok uvedeného enantioméru. S-citalopram je teraz vo vývoji ako antidepresívum.

Štúdie ukázali, že pacienti, ktorí trpia neurotickými poruchami, vrátane poruchy úzkosti, najmä všeobecnej úzkosti a záchvatov paniky, najmä v spojení

I ’’ s agora-fóbiou, mali kvalitu· života zhoršenú porovnatéľne alebo viac ako pri nespôsobilosti pozorovanej u pacientov s alkoholizmom, schizofréniou alebo poruchami osobnosti. Okrem toh, súčasné terapie nie sú vždy efektívne alebo spôsobujú nežiadúce vedľajšie účinky.

V dôsledku toho, je tu potreba alternatívnych terapií vhodných na liečenie neurotických porúch.

Teraz bol nájdený escitalopram, aby sa prejavili silné účinky v modeloch neurotických porúch, ako je napríklad anxiolytický účinok a významný účinok pri liečení záchvatov paniky a obsedantno-kompulzívnych porúch.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je použitie escitalopramu na výrobu lieku na liečenie neurotických porúch.

V tomto opise a patentových nárokoch, je termín neurotických porúch použitý na označenie skupiny mentálnych porúch, zahrnujúcich stavy úzkosti, najmä všeobecné poruchy úzkosti a sociálne poruchy úzkosti, posttraumatické stresové poruchy, obsedantno-kompulzívne poruchy a záchvaty paniky.

Termíny všeobecná porucha úzkosti, sociálna porucha úzkosti, posttraumatická stresová porucha a obsedantno-kompulzívna porucha sú definované v DSM IV.

Slovné spojenie „záchvaty paniky“ uvažuje o liečení niektorej choroby, ktorá je spojená so záchvatmi paniky vrátane panickej poruchy, špecifickej fóbie, sociálnej fóbie a agorafóbie, v ktorých sa záchvaty paniky vyskytnú. Tieto poruchy sú ďalej definované v DSM IV. Záchvat paniky je určité obdobie, v ktorom je náhly nápor intenzívneho strachu, bojazlivosti alebo hrôzy, často spojený s pocitmi blížiacej sa smrti. Počas záchvatu sú prítomné symptómy, ako je napríklad búšenie srdca, potenie, chvenie, zdanie skráteného dychu, pocit škrtenia, bolesť na hrudníku alebo zármutok, nevoľnosť, pocit závratu, pocity nereálnosti, strach zo straty kontroly alebo stávajúci šialený, strach z úmrtia, parestézia a triaška alebo návaly tepla.

Panické poruchy sú charakterizované striedavými neočakávanými záchvatmi paniky, kvôli ktorým je neustála obava. Agorafóbia je úzkosť z, alebo vyhýbanie sa, miestam alebo situáciám, z ktorých môže byť obtiažny únik alebo, v ktorých nemôže byť dosiahnutá pomoc v prípade záchvatu paniky. Špecifická fóbia a sociálna fóbia (kedysi spolu jednoduchá fóbia) sú charakterizované výrazným a trvalým strachom, ktorý je prehnaný alebo neprimeraný, podnietený prítomnosťou alebo očakávaním špecifickej veci alebo situácie (lietanie, výšky, zvieratá, videnie krvi atd’.) alebo sociálnej problémovej situácie.

Poruchy, v ktorých sa záchvaty paniky rozlišujú navzájom predpoveďou výskytu záchvatov, napríklad, v panickej poruche sú záchvaty nepredvídateľné a nie sú spojené s konkrétnou udalosťou, zatiaľ čo v špecifickej fóbii sa záchvaty spúšťajú konkrétnymi stimulmi.

Slovné spojenie „liečenie panickej poruchy“ znamená zmiernenie množstva alebo prevenciu záchvatov a/alebo uľahčenie vážnosti záchvatov. Podobne, liečenie všeobecnej poruchy úzkosti, sociálnej poruchy úzkosti, posttraumatickej stresovej poruchy a obsedantno-kompulzívnej poruchy zahrnujú liečenie alebo prevenciu týchto chorôb, alebo uľahčenie ich symptómov.

Podľa tohto vynálezu, môže byť escitalopram použitý ako báza zlúčeniny alebo ako jej farmaceutický prípustná adičná soľ s kyselinou alebo ako bezvodá soľ alebo hydrát tejto soli. Soli zlúčeniny použité v tomto vynáleze sú soli tvorené s netoxickými organickými alebo anorganickými kyselinami, výhodný je oxalát.

Bol nájdený escitalopram, ktorý má vynikajúce účinky, ktoré sú rozdielne od účinkov racemátu pomocou testu „Inhibícia ultrazvukovou vokalizáciou vyvolanou šokom do nohy u dospelých potkanov“, a „Test bielych a čiernych myší“ a pomocou polydipsia testu. Tieto modely sú štandardné zvieracie modely na zistenie anxiolytického účinku alebo účinku na záchvaty paniky a na obsedantnokompulzívne poruchy.

Podľa tohto vynálezu, escitalopram alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môžu byť podávané akoukoľvek vhodnou cestou, napríklad orálne alebo parenterálne, a môžu byť poskytnuté v akejkoľvek forme na takého podávanie, ako

-hnapríklad vo forme tabliet, kapsúl, práškov, sirupov alebo roztokov alebo roztokov pre injekcie. Výhodne v súlade s predkladaným vynálezom sa zlúčenina podľa vynálezu podáva vo forme tuhej farmaceutickej entity, výhodne ako tableta alebo kapsula alebo vo forme suspenzie, roztoku alebo roztoku pre injekcie.

i Spôsoby výroby tuhých farmaceutických prípravkov sú v danej oblasti techniky dobre známe. Tablety sa môžu teda vyrobiť miešaním účinných zložiek s bežnými prísadami a/alebo riedidlami a následným lisovaním zmesi v bežnom tabletovacom zariadení. Príklady prísad alebo riedidiel zahŕňajú: kukuričný škrob, laktózu, mastenec, stearan horečnatý, želatínu, laktózu, gumy a podobne. Možno použiť ďalej akúkoľvek prísadu alebo pomocnú látku na farbenie, úpravu chuti, konzerváciu za predpokladu, že sú tieto látky zlučiteľné s účinnou zložkou.

Zlúčenina podľa toho vynálezu sa najvýhodnejšie podáva orálne v jednotkovej dávkovej forme, napríklad ako tablety alebo kapsuly, obsahujúce účinnú zložku v dávke od okolo 1,0 mg až 50 mg, výhodne 5 mg/deň až 40 mg/deň, najvýhodnejšie 10 mg/deň až 20 mg/deň.

Oxalát escitalopramu môže byť pripravený ako je opísané v US patente č. 4,943,590 a báza a ďalšie farmaceutický prijateľné soli môžu byť získané z neho štandardnými spôsobmi.

Teda adičné soli kyselín použité podľa vynálezu sa môžu získať spracovaním escitalopramu s kyselinou v inertnom rozpúšťadle, po čom nasleduje vyzrážanie, oddelenie a voliteľne znovu rekryštalizácia známymi spôsobmi a ak je požadované mikronizácia kryštalického produktu mokrým alebo suchým mletím alebo ďalším vhodným spôsobom, alebo príprava častíc z rozpúšťacieho emulzifikačného spôsobu.

Farmakologický test

Účinky escitalopramu na neurotické poruchy sa testovali na uznávaných a spoľahlivých testovacích modeloch. Racemát citalopramu bol zahrnutý na porovnávacie účely.

-5Vokalizačný test vyvolaný šokom do nohy u dospelých potkanov

Vokalizačný test vyvolaný šokom do nohy u dospelých potkanov (podrobnejšie opísaný v Sánchez C., Effect of serotonergic drugs on footshockinduced ultrasonic vocalization in adult malé rats. Behav. Pharmacol., 1993, 4, 267277) je test na anxiolytické a'antipanické účinky.

Experimentálny postup

Na začiatku štúdie sa použili samice potkanov (Wistar WU, Charles River, Nemecko), vážiace 150 až 175 g.

Boli použité testovacie klietky (22 cm x 22 cm x 22 cm) vyrobené zo sivého plexiskla a vybavené kovovým mriežkovaným dnom. Šoky do nohy sa dodali z dvojpólového prístroja na budenie elektrických šokov a mikrofón citlivý na ultrazvuky v rozsahu 20 až 30 kHz sa umiestnil v strede vrchnáku testovanej klietky. Ultrazvuky sa vysielali z mikrofónu na predzosilňovač a premenili sa z AC signálov na DC signály v usmerňovači signálov. Zaznamenal sa akumulovaný čas, v ktorom napätie usmerneného signálu bolo vyššie ako napätie predtým určenej prahovej úrovne.

Dvadsaťštyri hodín pred prvým testovacím obdobím boli zvieratá primárne imunizované. Do každej testovacej klietky sa umiestnil potkan, ktorý dostal okamžite potom štyri 1,0 mA šoky do nohy, každý v trvaní 10 sekúnd s 5 sekundovým intervalom medzi nimi. Zvieratá sa ponechali v testovacej klietke 6 minút po poslednom šoku. V testovacích dňoch, sa podal liek alebo fyziologický roztok 30 minút pred testom. Potkany dostali štyri 1,0 mA šoky do nohy, každý v trvaní 10 sekúnd. Interval medzi šokmi bol 5 sekúnd. Zaznamenanie ultrazvukovej vokalizácie sa začalo 1 minútu po poslednom šoku a pokračovalo 5 minút. Zaznamenal sa celkový čas použitý na vokálizáciu. Po vymývacej perióde jedného týždňa boli potkany použité v novom testovacom období. Potkany boli použité celkovo počas až 8 týždňov. V každom testovacom období, boli zvieracie skupiny náhodne rozdelené na liečenie s fyziologickým roztokom alebo testovaným liekom. Každá liečená skupina pozostávala z 8 zvierat, a v každom období bola jedna skupina liečená fyziologickým roztokom a 2 až 4 skupiny liečené liekom. Každý liek sa testoval aspoň v dvoch oddelených pokusoch s prekrývajúcimi sa dávkami.

-6Výsledky

Experimenty ukázali, že maximálny účinok bol 60 až 70% inhibícia pre citalopram-racemát zatiaľ čo escitalopram bol schopný inhibovať vokalizáciu úplne.

Test čierneho a bieleho boxu' '

To je test na anxiolytické účinky. Testovaný model je podrobne opísaný v Sánchez, C., 1995, Pharmacol. Toxicol., 77, 71 až 78.

Spôsob testovania

Samice myši (rasa Lundbeck, Charles River, Nemecko) vážiace 30 až 35 g sa umiestnili do skupín po 4 v makrolónových klietkach typu II za obráteného 12 h cyklu deň/noc (svetlá vypnuté o 17,00). Myši sa prispôsobovali obrátenému cyklu svetlo/tma aspoň 3 týždne pred testovaním. Teplota miestnosti (21 ± 2 °C), relatívna vlhkosť (55 ± 5 %) a výmena vzduchu (16 krát za hodinu) sa automaticky riadili. Zvieratá mali voľný prístup k bežným potravinovým peletám a vode.

Použitý testovací box sa označil ako je opísané v Sánchez (1995) (supra). V krátkosti, testovací box (45 cm x 27 cm x 27 cm) sa otváral z hora a bol rozdelený na dve oddelenia (pomer 2:3) priečkou, ktorá bola čierna na strane čierneho oddelenia a biela na strane bieleho oddelenia. Menšia komora bola zhotovená z čierneho plexiskla. Väčšia komora bola zhotovená z bieleho plexiskla až na najnižších 7,5 cm. Táto časť bola zhotovená z priesvitného plexiskla (vonkajšie steny) a čierneho plexiskla (priečka). Biele oddelenie bolo spojené s čiernym oddelením 7,5 cm x 7,5 cm otvorom v priečke. Dno bieleho oddelenia sa rozdelilo na 9 polí a dno čierneho sa rozdelilo na 6 polí. Biele oddelenie sa osvetlené prostriedkami Schott KL 1500 elektronickej lampy vyžarujúcej chladné svetlo zodpovedajúce svetelnej intenzite 560 Luxov. Myšací testovací systém bol plne automatizovaný 2 radmi po 11 infračervených svetelných zdrojov a fotóniek v priečnom smere a 1 radom po 16 v pozdĺžnom smere (nižší rad). Nižší rad fotóniek (2 cm nad dnom klietky) zisťoval horizontálnu pohybovú činnosť (prechod, vstupy a čas v každom oddelení), zatiaľ čo vyšší rad fotóniek (5 cm nad dnom klietky) zisťoval stavanie sa na zadné nohy. Nazbierané údaje pre 1 minútové intervaly sa zaznamenali zo 4 testovacích boxov súbežne a uložili v databáze Paradox.

7Testovacie boxy sa umiestnili v tmavej a tichej miestnosti. Myši sa prepravili do testovanej miestnosti v zatemnenom kontajneri asi 2 hodiny pred testom. Testovacia miestnosť sa rozdelila na dve časti pomocou čierneho závesu. Ošetrenie liekom sa uskutočnilo v jednej časti miestnosti použitím minima červeného svetla. Po podaní dávky, sa myši umiestnili jednotlivo v makrolónových klietkach typu II áž do testu. Čas predošetrenia bol 30 minút. Testovacie boxy sa umiestnili v ďalších častiach miestnosti. Test sa začal umiestnením myši do stredu jasne osvetleného bieleho oddelenia smerom k otvoru do čierneho oddelenia. Test trval 5 minút a stanovil sa počet stavaní sa na zadné nohy a počet priamych krížení medzi štvorcami v oboch oddeleniach čiernom a bielom, množstvo vstupov do čierneho oddelenia a čas strávený v bielom oddelení.

Výsledky

Escitalopram vykazoval významné účinky v tomto modeli.

Rozvrhom vyvolaná polydipsia

Potkany, ktorým bola odoprená potrava, a ktoré sa podrobili procedúre, v ktorej sa potrava dodávala prerušovane, budú piť veľké množstvo vody ak bude príležitosť tak urobiť. Tento fenomén správania sa nazýva rozvrhom stimulovaná polydipsia a môže byť považovaná ako prehnané vyjadrenie normálneho správania. Rozvrhom stimulovaná polydipsia sa považuje ako model obsedantno-kompulzívnej poruchy (Woods a ďalší 1993).

Spôsob testovania

Samice potkanov Wistar (Mollegárd) sa umiestnili v pároch a ponechali sa na potravou obmedzenej diéte (80 % normálnej telesnej hmotnosti) počas 2 týždňov pred začatím testovania a v priebehu trvania testovania. Aby sa vyvolala polydipsia potkany sa umiestnili v testovacích komorách, kde dávkovač pelet automaticky každých 60 sekúnd naplnil jednu 60 mg potravinovú peletu. Voda bola k dispozícii v každom čase v testovacej komore. Potkany sa testovali 4 až 5 krát za týždeň, po 3 až 4 týždňoch tréningu 70 % potkanov vypilo >10 ml za 30 minútové testovacie obdobie.

-8Len čo potkany dosiahli stabilnú úroveň pitia, zlúčeniny mohli byť testované. Citalopram (40 mg/kg) alebo Lu 26-054 (20 mg/kg) sa podali orálne 60 minút pred testovaním a o 10:00 v netestovacie dni. Odber vody bol vyjadrený ako percento predbežne dávkovacej (základnej) úrovne.

Výsledky

Escitalopram vyvolal významné zníženie v odbere vody, zatiaľ čo citalopram bol bez účinku.

Všetky tieto štúdie ukázali, že escitalopram má významné antineurotické účinky, najmä anxiolytické účinky a účinky na záchvaty paniky a obsedantnokompulzívne poruchy.

Claims (12)

1. Použitie escitalopramu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na výrobu lieku na liečenie neurotických porúch.

. . ' ' ' '

2. Použitie podľa nároku 1, kde liek je podávaný ako jednotková dávka.

3. Použitie podľa nároku 1 alebo 2, kde jednotková dávka obsahuje účinnú látku v množstve od 1,0 mg do 50 mg, výhodne 5 mg/deň až 40 mg/deň, najvýhodnejšie 10 mg/deň až 20 mg/deň.

4. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde liek je na liečenie všeobecnej poruchy úzkosti.

5. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde liek je na liečenie sociálnej poruchy úzkosti.

6. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde liek je na liečenie posttraumatickej stresovej poruchy.

7. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde liek je na liečenie obsedantno-kompulzívnych porúch.

8. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde liek je na liečenie záchvatov paniky.

9. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde liek je na liečenie panickej poruchy.

10. Použitie podľa ktoréhokoľvek v nárokov 1 až 3, kde liek je na liečenie špecifických fóbií.

-10'

11. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde liek je na liečenie sociálnej fóbie.

12. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde liek je na liečenie