BG110466A - Treatment of neurotic disorders - Google Patents
Treatment of neurotic disorders Download PDFInfo
- Publication number
- BG110466A BG110466A BG11046609A BG11046609A BG110466A BG 110466 A BG110466 A BG 110466A BG 11046609 A BG11046609 A BG 11046609A BG 11046609 A BG11046609 A BG 11046609A BG 110466 A BG110466 A BG 110466A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- treatment
- disorder
- test
- day
- disorders
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 title abstract description 11
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 title abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 abstract description 19
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 abstract description 13
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 abstract description 9
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 abstract description 8
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 abstract description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N escitalopram Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 14
- 229960004341 escitalopram Drugs 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 206010036067 polydipsia Diseases 0.000 description 5
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 3
- 206010014405 Electrocution Diseases 0.000 description 3
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 201000001716 specific phobia Diseases 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010008469 Chest discomfort Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- 229920005439 Perspex® Polymers 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002426 anti-panic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000009837 dry grinding Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- -1 i.e. Chemical compound 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000011819 intense anxiety Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000003762 serotonin receptor affecting agent Substances 0.000 description 1
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
Description
ЛЕЧЕНИЕ НА НЕВРОТИЧНИ РАЗСТРОЙСТВА
Област на приложение
Настоящото изобретение се отнася до използването на съединението есциталопрам (INN-име), което е S-енантиомера на известния антидепресивен лекарствен препарат циталопрам, т.е., (S)-1 - [3 -(диметил-амино)пропил]-1 -(4-флуоро-фенил)-1,3 дихидро-5-изобензофуранкарбонитрил, или на негова фармацевтично приемлива сол за получаването на медикаменти за лечението на невротични разстройства, включващи тревожни състояния и панически атаки.
Предшестващо състояние на техниката
Циталопрамът е известно антидепресивно лекарствено средство, което е в търговската мрежа от няколко години и има следната структура:
СНа сн3
Той е селективен, централно действащ инхибитор на повторното поемане на серотонин (5-хидрокситриптамин; 5-НТ) • 9
• · и съответно притежаващ антидепресивни активности. За антидепресивната активност на съединението се съобщава в няколко публикации, например J. Hyttel, Prog. NeuroPsychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 и A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-486 и сега се предлага на пазара за лечение на депресия и панически разстройства. Допълнително беше разкрито, че съединението проявява ефекти при лечението на деменция и мозъчно-съдови разстройства, ЕР-А 474580.
Есциталопрам и метод за неговото получаване са разкрити в патент на САЩ № 4,943,590. Описани са също и стереоселективността на циталопрама, т.е., инхибирането на 5-НТповторното поемане в S-енантиомера и, в съответствие с това, антидепресивния ефект на споменатия енантиомер. Понастоящем
S-циталопрамът е в стадий на разработка като антидепресант.
Изследванията са показали, че пациенти, страдащи от невротични разстройства, включващи тревожни разстройства, по-специално генерализирано тревожно разстройство и панически атаки, по-специално заедно с агорафобия, са с влошено качеството на живот, сравнимо или по-лошо от това на пациенти, страдащи от алкохолизъм, шизофрения или личностни разстройства. Освен това съвременните лечения не винаги са ефективни или предизвикват неприемливи странични ефекти.
Следователно съществува необходимост от алтернативни терапии, полезни при лечението на невротични разстройства.
Сега беше установено, че есциталопрамът показва мощни ефекти в модели на невротични разстройства, като анхиолитичен ефект и забележителен ефект при лечението на панически атаки и обсесивно компулсивно разстройство.
• · ·
Техническа същност на изобретението
Съгласно настоящото изобретение се предоставя ново приложение на есциталопрам, а именно за получаване на медикамент, който е полезен за лечение на невротични разстройства.
Навсякъде в описанието и претенциите терминът невротични разстройства се използва за обозначаване на група ментални разстройства, включващи състояния на тревожност, поспециално генерализирано тревожно разстройство и социално тревожно разстройство, пост-травматично стресово разстройство, обсесивно компулсивно разстройство и панически атаки.
Термините генерализирано тревожно разстройство и социално тревожно разстройство, пост-травматично стресово разстройство и обсесивно компулсивно разстройство са дефинирани в DSM IV.
Изразът панически атаки предполага лечението на всяко заболяване, което е свързано с панически атаки, включително паническо разстройство, специфични фобии, социална фобия и агорафобия, при които настъпват панически атаки. Тези разстройства са допълнително дефинирани в DSM IV. Паническата атака е дискретен период, в който става внезапна поява на силна тревога, страх или ужас, често свързани с чувство за надвиснала опасност. По време на атака се появяват симптоми като учестено сърцебиене, изпотянате, треперене, усещане за недостиг на въздух, чувство на задушаване, болка в гърдите или дискомфорт, гадене, чувство на обърканост, чувство за нереалност, страх от загуба на контрол или полудяване, страх от смърт, парестезии и студени тръпки или горещи вълни.
• «.
Паническите разстройства се характеризират с рекурентни внезапни панически атаки, за които е на лице непрекъснат интерес. Агорафобията е страх от или избягване на места или ситуации, от които може трудно да излезеш, или при които не може да намериш помощ в случай на паническа атака. Специфичната фобия и социалната фобия (заедно наричани порано просто фобия) се характеризират със значителен и непрекъснат страх, който е екстремен или безпричинен, загатнат от присъствието или в очакване на специфичен обект или ситуация (летене, височини, животни, виждане на кръв и др.) или на социални прояви.
Разстройствата, при които настъпват панически атаки, се различават помежду си по предсказуемостта на появата на атаките, например, при паническото разстройство атаките са непредсказуеми и не са свързани с каквото и да е определено събитие, докато при специфичната фобия атаките се предизвикват от специфични стимули.
Изразът лечение на паническо разстройство означава намаляване броя или предотвратяване на атаките и/или облекчаване тежестта на атаките. Подобно на това, лечението на генерализирано тревожно разстройство, на социално тревожно разстройство, на пост-травматично стресово разстройство и на обсесивно компулсивно разстройство включва лечението или превенцията на тези болести или отстраняване на техните симптоми.
Съгласно изобретението есциталопрамът може да бъде използван под формата на основното съединение, или като негова фармацевтично приемлива киселинно присъединителна сол, или като анхидрид или хидрат на такава сол. Солите на • · ·
съединението, използвани в изобретението са соли, получени с нетоксични органични или неорганични киселини, по-специално оксалата.
Беше установено, че есциталопрамът показва значителни ефекти, различни от ефектите па рацемата, при теста “Провокиране на вокализация чрез удар с електрически ток по стъпалото на възрастни плъхове”, при “Тестване на мишки в черно-бял опитен модел” и тестване за полидипсия. Тези модели са стандартни модели на животни за анхиолитичен ефект и еефект върху панически атаки и върху обсесивно компулсивно разстройство, респективно.
Съгласно изобретението, есциталопрамът или неговата фармацевтично приемлива сол могат да бъдат въвеждани по всеки подходящ начин, например перорално или парентерално, и могат да бъдат представени във всяка подходяща за такова въвеждане форма, например под формата на таблетки, капсули, прахове, сиропи или разтвори или дисперсии за инжектиране. За предпочитане и в съответствие с целите на настоящото изобретение съединенията от изобретението се прилагат под формата на твърда фармацевтична единица, съответно като таблетка или капсула или под формата на суспензия, разтвор или дисперсия за инжектиране.
Методите за получаване на твърди фармацевтични препарати са известни в тази област. Таблетките могат да бъдат получени чрез смесване на активните ингредиенти с обичайните адюванти и/или разредители и впоследствие компресиране на сместа на подходяща таблетираща машина. Примерите за адюванти и разредители включват: царевично нишесте, лактоза, талк, магнезиев стеарат, желатин, смоли и други подобни. Могат • · · • ♦
да бъдат използвани също и всякакви други адюванти и добавки като оцветители, променящи вкуса средства, консерванти и др., при условие, че са съвместими с активните ингредиенти.
Съединенията от изобретението най-често се прилагат орално в единични дозирани форми като таблетки или капсули, съдържащи активния ингредиент в дозировка от около 1.0 mg до 5 0 mg, за предпочитане 5 mg/ден до 40 mg/ден, най-добре 10 mg/ден до 20 mg/ден.
Оксалатът на есциталопрама може да бъде получен както е описано в патент на САЩ № 4,943,590 и по стандартни методи от него могат да бъдат получени базата му и другите фармацевтично приемливи соли.
И така, използваните съгласно изобретението киселинно присъединителни соли могат да бъдат получени чрез третиране на есциталопрам с киселината в инертен разтворител, последвано от утаяване, изолиране и евентуална прекристализация по известните методи и, при желание, микронизация на кристалния продукт чрез мокро или сухо смилане или по друг конвенционален метод или получаване на частици по метода на емулсификация на разтвор.
Фармакологични тестове
Есциталопрам е изпитан в познатите и достъпни опитни модели за ефекти върху невротични разстройства. За сравнение е включен рацемат на циталопрама.
Тест на провокиране на вокализация чрез удар с електрически ток по лапата на възрастни плъхове.
Тестът с провокиране на вокализация чрез удар с електрически ток по лапата на възрастни плъхове (описан
·· ·· подробно в Hanchez С., Effect of serotonergic drugs on footshockinduced ultrasonic vocalization in adult male rats. Behav. Pharmacol. 267-277) е тест за анксиолитичните и антипанически ефекти.
Експериментална процедура
Използвани са мъжки плъхове (Wistar WU, Charles River, Germany) c тегло при започване на експеримента 150-175 g.
Накратко, използвани са клетки (22 cm х 22 cm х 22 cm), изработени от сив Perspex, снабдени с метален решетъчен под. Ударите с електрически ток по стъпалата се получават от двуполюсно шоково устройство, а в центъра на капака на опитната клетка е позициониран микрофон, чувствителен на ултразвук в диапазона 20-30 kHz. От микрофона ултразвуците се изпращат към предусилвател и се превръщат от АС в DC сигнали в сигнален токоизправител. Записва се акумулираното време, през което напрежението на изправения сигнал е по-голямо от напрежението на предварително определеното прагово ниво.
Двадесет и четири часа преди първия опитен сеанс животните са нахранени обилно. Във всяка тестова клетка е поставен плъх и веднага след това плъхът получава четири 1.0 mA неизбежни удара по ходилото, всеки с времетраене 10 секунди и с интервал между ударите 5 секунди. След последния удар животните се оставят в продължение на 6 минути в тестовата клетка. В опитните дни 30 минути преди теста на животните се дава лекарство или физиологичен разтвор. Плъховете получават четири 1.0 mA неизбежни удара по ходилото, всеки с времетраене 10 секунди. Интервалът между ударите е 5 секунди. Записът на ултразвуковата вокализация започва 1 минута след последния удар и е с времетраене 5 минути. Записва се общото време на вокализация.
• · · • · 9 · ·
След едноседмичен период за елиминиране на лекарството от тялото, животните се използват в нов опитен сеанс. Плъховете се използват общо 7-8 седмици. При всеки опитен сеанс групите от животни са произволно разпределени за третиране с физиологичен разтвор или с тестваното лекарство. Всяка третирана група се състои от 8 животни, като във всеки сеанс участват една третирана с физиологичен разтвор и 2-4 третирани с лекарство групи. Всяко лекарство се тества най-малко в два отделни експеримента с припокриващи се дози.
Резултати
Експериментите показват, че максималният ефект е 60-70% за рацемата на циталопрам, докато есциталопрамът е в състояние да инхибира изцяло вокализацията.
Тест с черна и бяла кутия
Това е тест за анксиолитични ефекти. Опитният модел е допълнително описан в Sanchez, С. (1995) Pharmacol. Toxicol. 77, 71-78.
Опитна процедура
Мъжки мишки (щам на Lundbeck, Charles River, Germany) c тегло 30-35 g се поставят на групи по 4 в клетки от макролон, тип II при повтарящ се цикъл 12 часа ден/нощ (изключване на осветлението в 19 часа). Мишките се оставят да се адаптират към повтарящия се цикъл светло/тъмно поне три седмици преди тестването. Стайната температура (21 ± 2°С), относителна влажност (55 ± 5%) и въздушният обмен (16 пъти на час) се контролират автоматично. Животните имат свободен достъп до гранули готова храна и вода.
Използваната опитна кутия е конструирана както е описано от Sanchez (1995) (supra). Накратко, опитната кутия (45 cm х 27 cm х 27 cm) е отворена отгоре и е разделена на две отделения (съотношение 2:3) с преграда, която е черна от страната с лице към черното отделение и бяла от страната с лице към бялото отделение. От черен плексиглас е направена по-малка камера. По-голямата камера е изработена от бял плексиглас с изключение на най-долните 7.5 cm. Тази част е направена от прозрачен плексиглас (външните стени) и черен плексиглас (преградата). Бялото отделение е свързано с черното отделение с отвор в преградата 7.5 cm х 7.5. Подът на бялото отделение е разделен на 9 полета, а подът на черното е разделен на 6 полета. Бялото отделение е осветено посредством електронна лампа Schott KL 1500, която излъчва студена светлина, съответстваща на светлинен интензитет 560 Lux. Системата за тестване на мишките е напълно автоматизирана с 2 редици от 11 източника на инфрачервена светлина и фотоклетки в напречната посока и 1 редица от 16 в надлъжната посока (по-ниската редица). Пониската редица от фотоклетки (2 cm над пода на клетката) отчита хоризонталната локомоторна активност (пресичане, влизания и време на престой във всяко отделение), докато по-горната редица от фотоклетки (5 cm над пода на клетката) отчита активността на изправяне. На едноминутни интервали се записват едновременно акумулираните данни от 4 опитни кутии и се съхраняват в база данни Paradox.
Опитните кутии се поставят в тъмна и тиха стая. Мишките се транспортират до опитната стая в затъмнен контейнер около 2 часа преди теста. Опитната стая е разделена на две части с черна завеса. Третирането с лекарство се прави в едната част на стаята, като се използва възможно най-слаба червена светлина. След даването на дозата мишките се Поставят поотде^нд ;в*^летка от • · · · · ····· · ··· • · ·· · · · ф макролон тип II до провеждането на Fecra.·· Времето на предварително третиране е 30 минути. Опитните кутии се поставят в другата част на стаята. Тестът започва чрез поставяне на мишката в центъра на ярко осветеното бяло отделение с лице към отвора към черното помещение. Опитното време е 5 минути, като се определя броят на изправянията и пресичанията на линията между квадратите както в черното, така и в бялото отделение, броят на Близанията в черното отделение и времето, прекарано в бялото отделение.
Резултати
Есциталопрамът показва забележими ефекти при този модел.
Провокирана по схема полидипсия
Лишени от храна плъхове, подложени на процедура, при която храната се подава периодично, изпиват големи количества вода, ако съществува такава възможност. Този поведенчески феномен се нарича провокирана по схема полидипсия и може да се счита за абнормена експресия на нормалното поведение. Провокираната по схема полидипсия се разглежда като модел на обсесивно компулсивно разстройство (Woods et al. 1993).
Опитна процедура:
Мъжки плъхове Wistar (Mollegard), поставени по двойки и държани на диета с огранечина храна (80% от нормалното телесно тегло) в продължение на 2 седмици преди началото и по време на изследването. За провокиране на полидипсия плъховете се поставят в опитни камери, където диспенсер за гранули автоматично освобождава една хранителна гранула от 6.0 mg на
4
всеки 6.0 секунди. През цялото време в опитната камера има вода на разположение. Плъховете се тестват 4-5 пъти седмично и след 3-4 седмици подготовка 70% от плъховете изпиват > 10 ml за 30 минути опитен сеанс.
Щом като изпитата от плъховете вода достигне постоянно ниво, могат да бъдат тествани съединенията. Циталопрам (40 mg/kg) или Lu 26-054 (20 mg/kg) се въвежда орално 60 минути преди тестването и в 10:00 часа в дните, в които не се извършва тестване. Приемът на вода се представя като процент от предварителното дозираното количество (базовата линия).
Резултати:
Есциталопрамът предизвиква значително намаление на приема на вода, докато при циталопрама няма ефект.
Всичките тези изследвания показват, че есциталопрамът притежава мощно действие върху невротичните заболявания, поспециално анксиолитични ефекти и ефекти върху панически атаки и обсесивно компулсивно разстройство.
Claims (5)
- Патентни претенции1. Използване наесциталопрам или на негова фармацевтично приемлива сол като единствен активен ингредиент за получаването на медикамент, полезен при лечението на обсесивно компулсивно разстройство.
- 2. Използване съгласно претенция 1, при което медикаментът е предназначен за приемане под формата на единична доза.
- 3. Използване съгласно претенция 1 или 2, при което единичната доза съдържа активния ингредиент в количество от 5 mg/ден до 40 mg/ден, най-добре от 10 mg/ден до 20 mg/ден.
- 4. Използване съгласно претенция 3, при което единичната доза съдържа активния ингредиент в количество 10 mg/ден,
- 5. Използване съгласно претенция 3, при което единичната доза съдържа активния ингредиент в количество 5 mg/ден.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA199900991 | 1999-07-08 | ||
| PCT/DK2000/000377 WO2001003694A1 (en) | 1999-07-08 | 2000-07-07 | Treatment of neurotic disorders |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG110466A true BG110466A (en) | 2010-01-29 |
Family
ID=8099796
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG106279A BG106279A (bg) | 1999-07-08 | 2002-01-04 | Лечение на нервни разстройства |
| BG11046709A BG110467A (en) | 1999-07-08 | 2002-01-04 | Treatment of neurotic disorders |
| BG11046609A BG110466A (en) | 1999-07-08 | 2002-01-04 | Treatment of neurotic disorders |
| BG11046809A BG110468A (en) | 1999-07-08 | 2002-01-04 | Treatment of neurotic disorders |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG106279A BG106279A (bg) | 1999-07-08 | 2002-01-04 | Лечение на нервни разстройства |
| BG11046709A BG110467A (en) | 1999-07-08 | 2002-01-04 | Treatment of neurotic disorders |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG11046809A BG110468A (en) | 1999-07-08 | 2002-01-04 | Treatment of neurotic disorders |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US7271194B2 (bg) |
| EP (4) | EP1440690A3 (bg) |
| JP (1) | JP4773011B2 (bg) |
| KR (1) | KR100604176B1 (bg) |
| CN (1) | CN1198610C (bg) |
| AR (1) | AR021155A1 (bg) |
| AT (1) | ATE339955T1 (bg) |
| AU (6) | AU782514B2 (bg) |
| BG (4) | BG106279A (bg) |
| BR (1) | BR0011578A (bg) |
| CA (4) | CA2687396A1 (bg) |
| CL (3) | CL2008003939A1 (bg) |
| CO (1) | CO5190674A1 (bg) |
| CY (1) | CY1105806T1 (bg) |
| CZ (1) | CZ200270A3 (bg) |
| DE (1) | DE60030861T2 (bg) |
| DK (1) | DK1200081T3 (bg) |
| EA (1) | EA006555B1 (bg) |
| ES (1) | ES2272298T3 (bg) |
| HK (1) | HK1048069B (bg) |
| HR (1) | HRP20010820A2 (bg) |
| HU (1) | HUP0201791A3 (bg) |
| IL (5) | IL146131A0 (bg) |
| IS (1) | IS6137A (bg) |
| ME (2) | MEP2508A (bg) |
| MX (1) | MXPA01011626A (bg) |
| MY (1) | MY143278A (bg) |
| NO (4) | NO329021B1 (bg) |
| PL (1) | PL352030A1 (bg) |
| PT (1) | PT1200081E (bg) |
| SI (1) | SI1200081T1 (bg) |
| SK (1) | SK82002A3 (bg) |
| TR (4) | TR200402277T2 (bg) |
| TW (1) | TWI232101B (bg) |
| UA (1) | UA77645C2 (bg) |
| WO (1) | WO2001003694A1 (bg) |
| YU (1) | YU78701A (bg) |
| ZA (1) | ZA200108856B (bg) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR021155A1 (es) | 1999-07-08 | 2002-06-12 | Lundbeck & Co As H | Tratamiento de desordenes neuroticos |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| EA005621B1 (ru) | 2000-07-21 | 2005-04-28 | Х.Лундбекк А/С | Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов транспортера глицина |
| JP2004527551A (ja) * | 2001-05-01 | 2004-09-09 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | エナンチオ純粋なエスシタロプラムの使用方法 |
| WO2003011278A1 (en) | 2001-07-31 | 2003-02-13 | H. Lundbeck A/S | Crystalline composition containing escitalopram |
| AU2003237524A1 (en) * | 2002-07-08 | 2004-01-23 | University Of Florida | Use of ssri inhibitors to prevent or ameliorate trauma-related psychological disorders |
| US20050137255A1 (en) * | 2002-12-23 | 2005-06-23 | H. Lundbeck A/S | Crystalline escitalopram hydrobromide and methods for preparing the same |
| EP1578738B1 (en) * | 2002-12-23 | 2008-03-12 | H. Lundbeck A/S | Escitalopram hydrobromide and a method for the preparation thereof |
| AU2003223105A1 (en) * | 2003-03-24 | 2004-10-18 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate |
| US20090093461A1 (en) * | 2003-07-02 | 2009-04-09 | Astrazeneca Ab | Methods of Treating Anxiety and Mood Disorders |
| EP2272514A1 (en) * | 2003-12-02 | 2011-01-12 | PharmaNeuroBoost N.V. | Use of low dose pipamperone and a second active compound in the treatment of neurodegenerative diseases |
| US7884096B2 (en) * | 2003-12-02 | 2011-02-08 | Pharmaneuroboost N.V. | Method of treating mental disorders using of D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists |
| US7855195B2 (en) * | 2003-12-02 | 2010-12-21 | Pharmaneuroboost N.V. | Method of treating mental disorders using D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists |
| EP1954257A4 (en) | 2005-10-14 | 2009-05-20 | Lundbeck & Co As H | METHOD FOR TREATING DISORDERS OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM WITH A LOW-DOSED COMBINATION OF ESCITALOPRAM AND BUPROPION |
| US20070134322A1 (en) * | 2005-12-14 | 2007-06-14 | Forest Laboratories, Inc. | Modified and pulsatile release pharmaceutical formulations of escitalopram |
| FR2912057B1 (fr) * | 2007-02-07 | 2009-04-17 | Sanofi Aventis Sa | Composition pharmaceutique contenant en association le saredutant et un inhibiteur selectif de la recapture de la serotonine ou un inhibiteur de la recapture de la serotonine/norepinephrine |
| TW200817003A (en) * | 2006-07-31 | 2008-04-16 | Sanofi Aventis | Pharmaceutical composition comprising, in combination, saredutant and a selective serotonin peuptake inhibitor or a serotonin/norepinephrine reuptake inhibitor |
Family Cites Families (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1143703A (bg) * | 1965-03-18 | |||
| GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| US4439545A (en) | 1981-11-19 | 1984-03-27 | Societe D "Expansion Scientifique "Expansia" | Acrylic copolymers of N-acryloylpolymethyleneimines or N-acryloyldialkylamides, N,N'-acryloyldiaminoalcanes and N-acryloylaminoacids (or esters) their preparation and use as cation exchangers |
| GB8419963D0 (en) * | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| GB8607313D0 (en) * | 1986-03-25 | 1986-04-30 | Ici Plc | Pharmaceutical compositions |
| GB8814057D0 (en) | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| US4902710A (en) * | 1988-12-14 | 1990-02-20 | Eli Lilly And Company | Serotonin and norepinephrine uptake inhibitors |
| US5114976A (en) * | 1989-01-06 | 1992-05-19 | Norden Michael J | Method for treating certain psychiatric disorders and certain psychiatric symptoms |
| US4962128A (en) * | 1989-11-02 | 1990-10-09 | Pfizer Inc. | Method of treating anxiety-related disorders using sertraline |
| DK213290D0 (da) | 1990-09-06 | 1990-09-06 | Lundbeck & Co As H | Treatment of cerebrovascular disorders |
| US5296507A (en) * | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
| US5708035A (en) * | 1991-02-04 | 1998-01-13 | Sepracor Inc. | Methods of use and compositions of R(-) fluoxetine |
| WO1992018005A1 (en) | 1991-04-16 | 1992-10-29 | National Institutes Of Health | Method of treating trichotillomania and onychophagia |
| EP0612242B1 (en) | 1991-11-15 | 2003-07-09 | Sepracor Inc. | Use of the pure s(+) isomer of fluoxetine for the preparation of a medicament against migraine headache |
| EP0714663A3 (en) | 1994-11-28 | 1997-01-15 | Lilly Co Eli | Potentiation of drug responses by serotonin 1A receptor antagonists |
| US5627196A (en) * | 1995-01-17 | 1997-05-06 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| AU4918796A (en) * | 1995-02-10 | 1996-08-27 | Eli Lilly And Company | Methods of treating or preventing psychiatric disorders |
| US5554383A (en) * | 1995-04-06 | 1996-09-10 | Trustees Of Tufts College | Veterinary method for clinically modifying the behavior of dogs exhibiting canine affective aggression |
| SE9501567D0 (sv) * | 1995-04-27 | 1995-04-27 | Astra Ab | A new combination |
| PT759299E (pt) | 1995-08-16 | 2000-09-29 | Lilly Co Eli | Potenciacao da resposta de serotonina |
| US5846982A (en) * | 1996-06-14 | 1998-12-08 | Eli Lilly And Company | Inhibition of serotonin reuptake |
| US5912256A (en) * | 1996-06-20 | 1999-06-15 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| US5747494A (en) * | 1996-06-28 | 1998-05-05 | U C B S.A. | Pharmaceutical compositions for the treatment of depressive disorders |
| US5958429A (en) * | 1996-08-16 | 1999-09-28 | Eli Lilly And Company | Potentiation of serotonin response |
| ZA977967B (en) * | 1996-09-23 | 1999-03-04 | Lilly Co Eli | Combination therapy for treatment of psychoses |
| US5776969A (en) * | 1997-02-27 | 1998-07-07 | Eli Lilly And Company | Treatment of sleep disorders |
| US6069177A (en) * | 1997-07-08 | 2000-05-30 | The Hong Kong University Of Science And Technology | 3-Hydroxy-propanamine derived neuronal reuptake inhibitors |
| SE9703375D0 (sv) * | 1997-09-18 | 1997-09-18 | Astra Ab | A new combination |
| SE9703379D0 (sv) * | 1997-09-18 | 1997-09-18 | Astra Ab | New compounds |
| ES2149734T3 (es) * | 1997-11-11 | 2003-02-16 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram. |
| DK0957099T3 (da) * | 1998-04-15 | 2003-03-17 | Pfizer Prod Inc | Heterocykliske carboxamider |
| JP2002519321A (ja) * | 1998-06-30 | 2002-07-02 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | セロトニン関連系に効果を有するピロリジン、及び、ピロリン誘導体 |
| EP1096926B1 (en) | 1998-07-13 | 2007-02-28 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compounds for treating depression |
| CA2337507A1 (en) | 1998-07-16 | 2000-01-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Composition for treatment of stress |
| US6579899B1 (en) | 1998-07-16 | 2003-06-17 | Massachusetts Institute Of Technology | Composition for treatment of stress |
| US6150376A (en) * | 1998-08-05 | 2000-11-21 | Georgetown University | Bi- and tri-cyclic aza compounds and their uses |
| SE9803158D0 (sv) * | 1998-09-16 | 1998-09-16 | Astra Ab | A new composition |
| SE9803157D0 (sv) | 1998-09-16 | 1998-09-16 | Astra Ab | A new composition |
| WO2000023431A1 (en) * | 1998-10-20 | 2000-04-27 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| AR021509A1 (es) * | 1998-12-08 | 2002-07-24 | Lundbeck & Co As H | Derivados de benzofurano, su preparacion y uso |
| KR100604156B1 (ko) * | 1999-04-14 | 2006-07-25 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 시탈로프람의 제조방법 |
| AR021155A1 (es) * | 1999-07-08 | 2002-06-12 | Lundbeck & Co As H | Tratamiento de desordenes neuroticos |
| US6333357B1 (en) * | 1999-11-05 | 2001-12-25 | Be Able, Llc | Behavior chemotherapy |
| UA77650C2 (en) * | 1999-12-06 | 2007-01-15 | Lundbeck & Co As H | Use of serotonin reuptake inhibitor in combination with deramcyclane |
| GB2357762B (en) * | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
| WO2001080845A2 (en) * | 2000-04-24 | 2001-11-01 | Aryx Therapeutics | (2-aminoethyl) oxime derivatives for the treatment of depression |
| JP2002361405A (ja) * | 2000-09-25 | 2002-12-18 | Showa Denko Kk | 熱交換器の製造方法 |
| JP2004527551A (ja) * | 2001-05-01 | 2004-09-09 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | エナンチオ純粋なエスシタロプラムの使用方法 |
-
2000
- 2000-07-06 AR ARP000103442A patent/AR021155A1/es unknown
- 2000-07-07 CA CA2687396A patent/CA2687396A1/en not_active Abandoned
- 2000-07-07 HU HU0201791A patent/HUP0201791A3/hu unknown
- 2000-07-07 TR TR2004/02277T patent/TR200402277T2/xx unknown
- 2000-07-07 PT PT00943692T patent/PT1200081E/pt unknown
- 2000-07-07 EP EP04007521A patent/EP1440690A3/en not_active Withdrawn
- 2000-07-07 TR TR2002/00014T patent/TR200200014T2/xx unknown
- 2000-07-07 SK SK8-2002A patent/SK82002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2000-07-07 BR BR0011578-9A patent/BR0011578A/pt active Search and Examination
- 2000-07-07 DK DK00943692T patent/DK1200081T3/da active
- 2000-07-07 YU YU78701A patent/YU78701A/sh unknown
- 2000-07-07 EP EP00943692A patent/EP1200081B1/en not_active Revoked
- 2000-07-07 CN CNB008100292A patent/CN1198610C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-07 SI SI200030910T patent/SI1200081T1/sl unknown
- 2000-07-07 TR TR2004/02275T patent/TR200402275T2/xx unknown
- 2000-07-07 CA CA002373757A patent/CA2373757C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-07 DE DE60030861T patent/DE60030861T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-07 EP EP04007520A patent/EP1440689A3/en not_active Withdrawn
- 2000-07-07 UA UA2001128286A patent/UA77645C2/uk unknown
- 2000-07-07 ME MEP-25/08A patent/MEP2508A/xx unknown
- 2000-07-07 IL IL14613100A patent/IL146131A0/xx unknown
- 2000-07-07 PL PL00352030A patent/PL352030A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-07-07 JP JP2001508974A patent/JP4773011B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-07 WO PCT/DK2000/000377 patent/WO2001003694A1/en not_active Ceased
- 2000-07-07 CA CA2687394A patent/CA2687394A1/en not_active Abandoned
- 2000-07-07 CO CO00051031A patent/CO5190674A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-07-07 MX MXPA01011626A patent/MXPA01011626A/es not_active Application Discontinuation
- 2000-07-07 HR HR20010820A patent/HRP20010820A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-07-07 ME MEP-2008-25A patent/ME00032B/me unknown
- 2000-07-07 AT AT00943692T patent/ATE339955T1/de active
- 2000-07-07 CZ CZ200270A patent/CZ200270A3/cs unknown
- 2000-07-07 CA CA2687392A patent/CA2687392A1/en not_active Abandoned
- 2000-07-07 AU AU58061/00A patent/AU782514B2/en not_active Expired
- 2000-07-07 TR TR2004/02276T patent/TR200402276T2/xx unknown
- 2000-07-07 ES ES00943692T patent/ES2272298T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-07 MY MYPI20003122A patent/MY143278A/en unknown
- 2000-07-07 HK HK03100231.6A patent/HK1048069B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-07-07 EA EA200200137A patent/EA006555B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-07-07 EP EP04007522A patent/EP1440691A3/en not_active Withdrawn
- 2000-07-07 KR KR1020017016006A patent/KR100604176B1/ko not_active Ceased
- 2000-07-28 TW TW089115110A patent/TWI232101B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-23 IL IL146131A patent/IL146131A/en active IP Right Grant
- 2001-10-26 ZA ZA200108856A patent/ZA200108856B/xx unknown
- 2001-10-30 IS IS6137A patent/IS6137A/is unknown
- 2001-12-12 US US10/021,126 patent/US7271194B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-01-04 BG BG106279A patent/BG106279A/bg unknown
- 2002-01-04 BG BG11046709A patent/BG110467A/bg unknown
- 2002-01-04 BG BG11046609A patent/BG110466A/bg unknown
- 2002-01-04 BG BG11046809A patent/BG110468A/bg unknown
- 2002-01-07 NO NO20020062A patent/NO329021B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-08-07 US US10/637,820 patent/US7265151B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-07 US US10/637,822 patent/US20040029958A1/en not_active Abandoned
- 2003-08-07 US US10/637,821 patent/US20040029957A1/en not_active Abandoned
- 2003-08-20 US US10/644,143 patent/US6960613B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-06-20 AU AU2005202684A patent/AU2005202684B2/en not_active Ceased
- 2005-06-20 AU AU2005202685A patent/AU2005202685B2/en not_active Ceased
- 2005-06-20 AU AU2005202686A patent/AU2005202686B2/en not_active Expired
- 2005-08-09 IL IL170192A patent/IL170192A/en unknown
- 2005-08-09 IL IL170193A patent/IL170193A/en unknown
- 2005-08-09 IL IL170194A patent/IL170194A/en unknown
-
2006
- 2006-11-27 CY CY20061101706T patent/CY1105806T1/el unknown
-
2007
- 2007-08-10 US US11/837,317 patent/US20070276035A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-12-24 AU AU2008264182A patent/AU2008264182A1/en not_active Withdrawn
- 2008-12-24 AU AU2008264188A patent/AU2008264188A1/en not_active Withdrawn
- 2008-12-30 CL CL2008003939A patent/CL2008003939A1/es unknown
- 2008-12-30 CL CL2008003938A patent/CL2008003938A1/es unknown
- 2008-12-30 CL CL2008003941A patent/CL2008003941A1/es unknown
-
2010
- 2010-03-10 NO NO20100334A patent/NO20100334L/no not_active Application Discontinuation
- 2010-03-10 NO NO20100335A patent/NO20100335L/no not_active Application Discontinuation
- 2010-03-10 NO NO20100333A patent/NO20100333L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20070276035A1 (en) | Treatment of neurotic disorders | |
| EA008373B1 (ru) | Применение эсциталопрама для лечения расстройства, связанного с посттравматическим стрессом | |
| EA008372B1 (ru) | Применение эсциталопрама для лечения расстройства, связанного с социальной тревогой |