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JP2002519321A - セロトニン関連系に効果を有するピロリジン、及び、ピロリン誘導体 - Google Patents

セロトニン関連系に効果を有するピロリジン、及び、ピロリン誘導体

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Publication number
JP2002519321A
JP2002519321A JP2000556781A JP2000556781A JP2002519321A JP 2002519321 A JP2002519321 A JP 2002519321A JP 2000556781 A JP2000556781 A JP 2000556781A JP 2000556781 A JP2000556781 A JP 2000556781A JP 2002519321 A JP2002519321 A JP 2002519321A
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JP
Japan
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alkyl
phenyl
halo
alkylthio
alkoxy
Prior art date
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Withdrawn
Application number
JP2000556781A
Other languages
English (en)
Inventor
ラリー・ウェイン・ハーテル
ヤオ−チャン・シュ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of JP2002519321A publication Critical patent/JP2002519321A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

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Abstract

(57)【要約】 本発明は式(Ｉ)の化合物、及び、セロトニンの再取り込みを阻害し、５-ＨＴ1 A受容体をアンタゴナイズし、そして、５-ＨＴ2A受容体をアンタゴナイズする方法であって、このような処置を必要とする患者に有効量の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 医薬の研究者らは、近年、モノアミンを含む脳のニューロンが、多くの心理学
的過程、及び、同様に人格に影響を及ぼす過程に強く影響する多数の生理的な過
程において非常に重要であることを発見した。特に、セロトニン(５-ヒドロキシ
プタミン;５-ＨＴ)が生理学的、及び、心理学的な機能の両方に影響する非常に
多数の過程における鍵であることが発見された。脳内のセロトニンの機能に影響
する薬物はそれゆえに非常に重要であり、現在、驚くほど多数の異なる治療にお
いて用いられている。
【０００２】 初期のセロトニンに影響する薬物は、機構的、及び、治療上の観点の両方から
考えて、様々な異なる生理学的機能を持つ傾向があった。例えば、多くの三環系
抗鬱薬が、セロトニン、及び、ノルエピネフリン再取り込みの阻害剤として活性
であり、そしてまた、抗コリン作動性、抗ヒスタミン性、または、抗α-アドレ
ナリン作動性活性を有することが現在では知られている。より最近では、イン・
ヴィトロ、または、エクス・ビボにおいて個々の受容体での薬物の機能を研究す
ることが可能となってきており、無関係の活性機構を有さない治療薬が患者に都
合のよいことも認識されてきた。よって、本研究の目的は、セロトニンの機能に
のみ作用する薬剤を発見することである。
【０００３】 本発明は、セロトニン-１A受容体、及び、セロトニン-２A受容体のアンタゴニ
スト、及び、部分的アゴニストとしての選択的活性、並びに、セロトニン再取り
込みの阻害剤としての活性を有する化合物を提供する。後者の効き目を有する最
もよく知られた医薬はフルオキセチンであり、その鬱病、及び、他の症状の処置
における使用の重要性は非常によく記録され、公表されている。最近の科学文献
では、例えば、Artigas(TIPS,14,262(1993年))は、再取り込み阻害剤の効力をセ
ロトニン-１A受容体の活性化により減ずることができ、結果としてセロトニンニ
ューロンの刺激割合が減少することを示唆した。よって、中枢神経系における本
研究は、再取り込み阻害剤を５-ＨＴ1A受容体に作用する化合物と組合せること
による効果に焦点を絞る。さらに、５-ＨＴ2A受容体アンタゴニストが、典型的
なセロトニン再取り込み阻害剤よりも少ない副作用の鬱病の処置を提供するであ
ろうことが示されてきた。
【０００４】 セロトニン再取り込み阻害剤活性、及び、５-ＨＴ1Aアンタゴニスト活性の両
方を示す化合物が、例えば、1996年11月19日に発行された米国特許第5,576,321
号に記載されている。本発明の化合物が、強力なセロトニン再取り込み阻害剤、
５-ＨＴ1A受容体のアンタゴニスト、及び、５-ＨＴ2A受容体のアンタゴニストで
あることが見つけられた。
【０００５】 本発明は、式Ｉ：
【化１１】 (式中、ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ、Ｓ(＝Ｏ)、または、Ｓ(＝Ｏ)2であり；Ｙは、−Ｃ(
＝Ｏ)−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ2−、−Ｃ(＝ＮＯＲ)、ＣＨＮＲ7Ｒ、Ｓ、Ｓ
Ｏ、または、ＳＯ2であり；
【化１２】 は、単結合、または、二重結合を表し；ｎは１、２、３、または４であり；Ｒは
、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、及び、Ｒ2は、各々独
立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ
、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、フェニル、ＮＯ2、−Ｎ
Ｒ7Ｒ8、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ7Ｃ(＝Ｏ)Ｒ8、ＣＮ、または、Ｆ、Ｃｌ、
Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アル
キル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、フェニル、ＮＯ2、ＮＨ2、若しくは、ＣＮから
なる群より選択される1〜3個の置換基により置換されたフェニルであり；Ｒ3は
、Ｈ、ＯＨ、ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アル
コキシ、または、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオであり；Ｒ4は、アリール、複素環、
Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキ
ル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、
フェニル、ＮＯ2、ＮＨ2、若しくは、ＣＮからなる群より選択される1〜3個の置
換基により置換されたアリール、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6 アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル
チオ、フェニル、ＮＯ2、ＮＨ2、若しくは、ＣＮからなる群より選択される1〜3
個の置換基により置換された複素環であり；Ｒ5は、アリール、複素環、Ｃ3〜Ｃ 8 シクロアルキル、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1 〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(
Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、フェニル、ＮＯ2、ＮＨ2、若しくは、ＣＮからなる群
より選択される1〜3個の置換基により置換されたアリール、または、Ｆ、Ｃｌ、
Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ 6 )アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、フェニル、Ｎ
Ｏ2、ＮＨ2、若しくは、ＣＮからなる群より選択される1〜3個の置換基により置
換された複素環であり；Ｒ6a、及び、Ｒ6bは、各々独立してＨ、または、Ｃ1〜
Ｃ3アルキルであり；Ｒ7、及び、Ｒ8は、各々独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
アリール、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ア
ルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、フェニル、ＮＯ 2 、ＮＨ2、若しくは、ＣＮからなる群より選択される1〜3個の置換基により置換
されたアリールである） の化合物、及び、その医薬的に許容される塩を提供する。
【０００６】 本発明はまた、セロトニンの再取り込みを阻害し、５-ＨＴ1A受容体をアンタ
ゴナイズする方法であって、このような処置を必要とする患者に、有効量の式Ｉ
の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０００７】 さらに、本発明はセロトニンの再取り込みを阻害し、５-ＨＴ1A受容体をアン
タゴナイズし、そして、５-ＨＴ2A受容体をアンタゴナイズする方法であって、
このような処置を必要とする患者に、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含
む方法を提供する。
【０００８】 より詳しくは、本発明は、タバコ、若しくは、ニコチンの使用中止、または、
部分的使用中止により引き起こされる症状を緩和する方法；不安症を処置する方
法；並びに、鬱病、緊張亢進症、認識障害、精神病、睡眠障害、胃運動機能障害
、性的不全、脳外傷、記憶喪失、食餌障害及び肥満、物質濫用、強迫神経症、恐
慌性障害、及び、偏頭痛からなる群より選択される症状を処置する方法であって
、このような処置を必要とする患者に、有効量の式Ｉの化合物を投与することを
含む方法を提供する。
【０００９】 さらに、本発明はセロトニン再取り込み阻害剤の作用を強化する方法であって
、このような処置を必要とする患者に、有効量の式Ｉの化合物をセロトニン再取
り込み阻害剤と組合せて投与することを含む方法を提供する。
【００１０】 さらに、活性成分として式Ｉの化合物を、医薬的に許容される担体、希釈剤、
または、賦形剤と組合せて含む、その水和物を含む式Ｉの化合物の医薬組成物を
提供する。本発明はまた、式Ｉの新規中間体、及び、その合成方法を包含する。
【００１１】 別の態様によると本発明は、セロトニンの再取り込みを阻害し、５-ＨＴ1A受
容体をアンタゴナイズし、及び、５-ＨＴ2A受容体をアンタゴナイズするための
薬剤の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００１２】 さらに、本発明は、セロトニンの再取り込みの阻害、５-ＨＴ1A受容体のアン
タゴナイズ、及び、５-ＨＴ2A受容体のアンタゴナイズにおける、式Ｉの化合物
の使用を提供する。
【００１３】 明細書中で使用されるように、非環式、若しくは、環式アセタール、または、
ケタールは以下：
【化１３】 のように表され、そして、例えば、以下の群：
【化１４】 に対応する。
【００１４】 本明細書中の「Ｐｇ」という用語は、化合物上の他の官能基を反応させる間、
アミンを一般にブロック、または、保護するために採用されるアミノ上の保護基
を指す。アミノ基を保護するのに用いられる保護基(Ｐｇ)、及び、その製造方法
の例は、T.W.Greeneの"Protective Groups in Organic Synthesis"(John Wiley
& Sons,(1981年)第218〜287頁)に開示される。用いられる保護基の選択は、保護
される置換基、及び、保護が必要とされる続いての反応工程で用いられるであろ
う条件に依存するであろうし、当業者の知識の範囲内にある。好ましい保護基は
、ＢＯＣ保護基としても知られるｔ-ブトキシカルボニル、及び、ベンゾイルオ
キシカルボニルである。
【００１５】 本明細書中の「ハロ」、「ハロゲン」、または、「Ｈａｌ」という用語は、他
に特定されない限り、塩素、臭素、ヨウ素、または、フッ素原子を表す。
【００１６】 本明細書中の「Ｍｅ」という用語はメチル基を指し、「Ｅｔ」という用語はエ
チル基を指し、「Ｐｒ」という用語はプロピル基を指し、「ｉＰｒ」という用語
はイソプロピル基を指し、「Ｂｕ」という用語はブチル基を指し、そして、「Ｐ
ｈ」という用語はフェニル基を指す。
【００１７】 本明細書中の「セロトニン」という用語は、「５-ＨＴ」、または、「５-ヒド
ロキシトリプタミン」という用語と同義であり、交換することができる。
【００１８】 本明細書中の「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」という用語は、1個から6個の炭素原子の直
鎖状、または、分枝状の一価の、飽和脂肪族鎖を指し、これらに限定されるわけ
ではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ｔ-ブチル、ペンチル、イソペンチル、及び、ヘキシルを含む。「Ｃ1〜Ｃ6アル
キル」という用語は、その定義内に「Ｃ1〜Ｃ4アルキル」を含む。
【００１９】 本明細書中の「ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル」という用語は、1、2若しくは3個の
ハロゲン原子が結合した、1個から6個の炭素原子の直鎖状、または、分枝状のア
ルキル鎖を指す。典型的な「ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル」には、クロロメチル、２
-ブロモエチル、１-クロロイソプロピル、３-フルオロプロピル、２,３-ジブロ
モブチル、３-クロロイソブチル、ヨード-ｔ-ブチル、トリフルオロメチル等が
含まれる。「ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル」という用語は、その定義内に「ハロ(Ｃ1 〜Ｃ4)アルキル」という用語を含む。
【００２０】 本明細書中の「(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ」という用語は、硫黄原子に結合した
1個から6個の炭素原子の直鎖状、または、分枝状のアルキル鎖を指す。典型的な
(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ基には、−ＳＣＨ3、−ＳＣＨ2ＣＨ3、−Ｓ(ＣＨ2)2Ｃ
Ｈ3、−Ｓ(ＣＨ2)3ＣＨ3、−Ｓ(ＣＨ2)4ＣＨ3、−Ｓ(ＣＨ2)5ＣＨ3等が含まれる
。「(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ」という用語は、その定義内に「(Ｃ1〜Ｃ4)アルキ
ルチオ」という用語を含む。
【００２１】 本明細書中の「Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合した1個
から6個の炭素原子の直鎖状、または、分枝状のアルキル鎖を指す。典型的なＣ1 〜Ｃ6アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、
ブトキシ、ｔ-ブトキシ、ペントキシ等が含まれる。「Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ」と
いう用語は、その定義内に「Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ」という用語を含む。
【００２２】 本明細書中の「ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル」という用語は、水酸基が結合
した、1個から6個の炭素原子の直鎖状、または、分枝状のアルキル鎖を指す。典
型的なヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基には、ヒドロキシメチル、２-ヒドロキ
シエチル、１-ヒドロキシイソプロピル、２-ヒドロキシプロピル、２-ヒドロキ
シブチル、３-ヒドロキシイソブチル、ヒドロキシ-ｔ-ブチル、１-ヒドロキシペ
ンチル、１-ヒドロキシへキシル等が含まれる。「ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキ
ル」という用語は、その定義内に「ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル」という用語
を含む。
【００２３】 本明細書中の「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」という用語は、3個から8個の炭素原
子を含む飽和炭化水素環構造を指す。典型的なＣ3〜Ｃ8シクロアルキル基には、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チル、シクロオキシル等が含まれる。
【００２４】 本明細書中の「アリール」という用語は、フェニル、または、ナフチル基を指
す。
【００２５】 本明細書中の「複素環」という用語は、飽和、若しくは、不飽和の炭素原子、
並びに、窒素、酸素、または、硫黄からなる群から選択される1〜3個のヘテロ原
子からなり、場合により窒素、及び、硫黄へテロ原子が酸化されていてもよく、
場合により窒素ヘテロ原子が４級化されていてもよい、安定な5〜7員の単環式、
または、7〜10員の二環式複素環を指し、先に定義したヘテロ環のいずれかがベ
ンゼン環に結合された二環式基を含む。複素環リングは、安定な構造を与えるい
ずれかのヘテロ原子、または、炭素原子で結合していてもよい。
【００２６】 このようなヘテロ環の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、ピ
ロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾ
リニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニ
ル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、
モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル
、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミ
ダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾアゾリ
ル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチ
エニル、チアモルホリニル、チアモルホリニル-スルホキシド、チアモルホリニ
ルスルホン、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロキノリニル、テト
ラヒドリイソキノリニル等が含まれる。
【００２７】 本明細書中の以下の番号付方法が、以下：
【化１５】 のように、式Ｉの二環式部分に適用される。
【００２８】 さらに、式Ｉには以下の：
【化１６】 の構造が包含されることが、当業者には理解されるであろう。
【００２９】 本発明は、式Ｉの化合物の水和物、及び、医薬的に許容される塩を含む。本発
明の化合物は、医薬的に許容される塩を形成するのに、多数の無機、及び、有機
酸のいずれとも反応できる十分に塩基性の官能基を有することができる。
【００３０】 本明細書中の「医薬的に許容される塩」という用語は、生きた生物に実質的に
非毒性の式Ｉの化合物の塩を指す。典型的な医薬的に許容される塩には、本発明
の化合物を医薬的に許容される無機酸、または、有機酸と反応させることにより
製造した塩が含まれる。このような塩はまた、酸付加塩としても知られる。
【００３１】 酸付加塩を形成するのに一般に用いられる酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水
素酸、硫酸、リン酸等の無機酸、及び、ｐ-トルエンスルホン酸、メタンスルホ
ン酸、シュウ酸、ｐ-ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、
安息香酸、酢酸等の有機酸である。このような医薬的に許容される塩の例は、硫
酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素
塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩
、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、塩酸塩
、ジ塩酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シ
ュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩
、マレイン酸塩、ブチン-１,４-ジオエート、ヘキシン-１,６-ジオエート、安息
香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキ
シ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル
プロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ｇ-ヒドロキシ酪酸塩
、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナ
フタレン-１-スルホン酸塩、ナフタレン-２-スルホン酸塩、マンデル酸塩等であ
る。好ましい医薬的に許容される酸付加塩は、塩酸、及び、臭化水素酸等の無機
酸、並びに、マレイン酸、シュウ酸、及び、メタンスルホン酸等の有機酸と形成
されるものである。
【００３２】 本発明のいずれかの塩の部分を形成する特定の対イオンは、通常、塩が全体と
して医薬的に許容され、対イオンが塩の全体としての望ましくない性質の一因と
ならない限り、厳密なものではないことが理解される。さらに、このような塩が
水和物として存在し得ることが理解される。
【００３３】 本明細書中の「立体異性体」という用語は、同じ原子が同じ結合により形成さ
れるが、互換性のない3次元構造を有する化合物を指す。3次元構造は、原子配置
と呼ばれる。本明細書中の「エナンチオマー」という用語は、その分子が、互い
に重ね合わせることができない鏡像である2つの立体異性体を指す。「キラル中
心」という用語は、4つの異なる基が結合された炭素原子を指す。本明細書中の
「ジアステレオマー」という用語は、エナンチオマーでない立体異性体を指す。
さらに、1つのキラル中心でのみ異なる配置を有する2つのジアステレオマーは、
本明細書中で「エピマー」と呼ばれる。「ラセミ体」、「ラセミ混合物」、また
は、「ラセミ変態(racemic modification)」という用語は、エナンチオマーの等
しい割合の混合物を指す。
【００３４】 本明細書中の「エナンチオマー富化(enantiomeric enrichment)」という用語
は、他方と比べた一方のエナンチオマーの量の増加を指す。達成されたエナンチ
オマーの富化を表現する便利な方法は、エナンチオマー過剰率、または、「ｅｅ
」の概念であり、以下の等式：
【化１７】 (式中、Ｅ1は第1のエナンチオマーの量であり、そして、Ｅ2は第2のエナンチオ
マーの量である) を用いて得られる。従って、本発明のラセミ混合物のように、2つのエナンチオ
マーの最初の割合が50：50であり、最終的な割合50：30となるようなエナンチオ
マー富化が達成されると、最初のエナンチオマーに対するｅｅは25％である。し
かしながら、最終的に割合が90：10であれば、最初のエナンチオマーに対するｅ
ｅは80％である。90％より大きいｅｅが好ましく、95％より大きいｅｅが最も好
ましく、99％より大きいｅｅが特に最も好ましい。エナンチオマー富化は、キラ
ルカラムを用いたガスクロマトグラフィー、または、高速液体クロマトグラフィ
ー等の標準的な技術、及び、方法を用いて当業者により容易に決定される。エナ
ンチオマー対を分離させるのに必要な、適当なキラルカラム、溶離剤、及び、条
件の選択は、当業者の知識の範囲内にある。さらに、式Ｉ、または、Ｉａの化合
物のエナンチオマーは、当業者により、J.Jacquesらの『Enantiomers,Racemates
, and Resolutions』(John Wiley and Sons,Inc.(1981年))に記載の方法等の当
分野において周知の標準的な技術を用いて分離することができる。分離法の例に
は、再結晶化技術、または、キラルクロマトグラフィーが含まれる。
【００３５】 本発明の化合物のうちの幾つかは、1、またはそれ以上のキラル中心を有し、
多様な立体異性構造で存在し得る。これらのキラル中心のため、本発明の化合物
はラセミ体、エナンチオマー混合物、及び、個々のエナンチオマー、そして、同
様にジアステレオマー、及び、ジアステレオマーの混合物として存在する。これ
らのラセミ体、エナンチオマー、及び、ジアステレオマーの全てが、本発明の範
囲内にある。
【００３６】 本明細書中の「Ｒ」及び「Ｓ」という用語は、一般に有機化学において、キラ
ル中心の特定の構造を示すのに用いられる。「Ｒ」(レクタス)という用語は、最
も低い順位の基の結合に向かって眺めた場合に、基の順位(最も高いものから、2
番目に低いものへ)の関係が時計回りであるキラル中心の構造を指す。「Ｓ」(シ
ニスター)という用語は、最も低い順位の基の結合に向かって眺めた場合に、基
の順位(最も高いものから、2番目に低いものへ)の関係が反時計回りであるキラ
ル中心の構造を指す。基の順位は、その原子番号に基づく(原子番号の減少する
順)。順位の部分的な表、及び、立体化学についての論考が『Nomenclature of O
rganic Compounds: Principles and Practice』(J.H.Fletcherら編(1974年))の
第103〜120頁に含まれる。
【００３７】 本明細書中の「ＳＲＩ」という用語は、セロトニン再取り込み阻害剤を指す。
【００３８】 式Ｉの化合物は、例えば、以下の反応式に記載の工程等の、当業者に容易に利
用可能な技術、及び、工程により製造することができる。これらの反応式は、本
発明を如何なる意味でも限定することを目的とするものではない。他に指示がな
い限り、全ての置換基は先に定義された通りである。試薬、及び、出発物質は当
業者により容易に入手可能である。反応式Ｉは、構造(８)の化合物の合成法を提
供する。
【化１８】
【００３９】 反応式Ｉの工程Ａでは、当分野で周知の条件下で、構造式(１)の化合物を構造
式(２)の化合物でアルキル化する。例えば、化合物(１)を、ジメチルホルムアミ
ド(ＤＭＦ)、または、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)等の適当な有機溶媒中に溶解
する。化合物(１)の例には、２-ブロモチオフェノール、２-ブロモフェノール、
２-ブロモ-３-フルオロフェノール、２-ブロモ-４-フルオロフェノール、２-ブ
ロモ-５-フルオロフェノール、２-クロロ-４-(１,１-ジメチルエチル)フェノー
ル、２-ブロモ-５-クロロフェノール、３-ブロモ-４-ヒドロキシベンゾニトリル
、２-クロロ-４-(ｔｅｒｔ-フェニル)フェノール、２-クロロ-５-(トリフルオロ
メチル)フェノール、３-クロロ-４-ヒドロキシベンゾトリフルオライド、２-ク
ロロ-４-ニトロフェノール、３-クロロ-４-ビフェノール、３-ブロモ-４-ヒドロ
キシビフェニル、２-クロロ-４-フルオロチオフェノール、２-クロロ-４-メチル
フェノール、２-クロロ-４-メトキシフェニル、２-クロロ-５-メトキシフェノー
ル、２-ブロモ-４-メチルフェノール、２-クロロ-５-メチルフェノール、４-ブ
ロモレゾルシノール、４-クロロレゾルシノール、２-ブロモ-４-クロロフェノー
ル等が含まれる。反応式Ｉの、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、または、Ｉのみを表し、そ
して、ＸはＳ、Ｏ、または、ＮＲを表す。溶液を、炭酸カリウム、または、水素
化ナトリウム等の適当な塩基のやや過剰量で処置した後、化合物(２)の約1.05〜
約1.20当量を添加する。化合物(２)の例には、ブロモアルデヒドジエチルアセタ
ール、２-ブロモメチル-１,３-ジオキソラン等が含まれる。その後、反応混合物
を室温から還流温度で、約1〜7時間攪拌する。その後、生成物を抽出技術、及び
、クロマトグラフィーにより単離、及び、精製する。例えば、反応物を水で希釈
し、酢酸エチル等の適当な有機溶媒で抽出する。有機抽出物を一緒にし、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。その後、残余物をシリカ
ゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで、酢酸エチル／ヘキサン等の適当な溶
離剤を用いて精製し、化合物(３)を得る。
【００４０】 反応式Ｉの工程Ｂでは、化合物(３)を酸性条件下で、構造式(４)の化合物に環
化する。例えば、化合物(３)を、クロロベンゼンの適当な有機溶媒中に溶解し、
ポリリン酸、及び、クロロベンゼン等の還流している混合物に、その溶液を滴下
する。反応混合物を還流状態で2〜5時間加熱した後、室温まで冷却する。その後
、化合物(４)を当分野において周知の技術により単離、及び、精製する。例えば
、反応混合物を、１Ｎの水酸化ナトリウムでやや塩基性にした後、酢酸エチル等
の適当な有機溶媒で抽出する。有機抽出物を一緒にし、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濾過し、真空下で乾燥する。その後、残余物をシリカゲル上のフラッシ
ュクロマトグラフィーで、ヘキサン、または、酢酸エチル／ヘキサン等の適当な
溶離剤を用いて精製し、化合物(４)を得る。
【００４１】 反応式Ｉの工程Ｃでは、グリニャール型条件(例えば、J.March,"Advanced Org
anic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure",第2版,McGraw-Hill,
836〜841(1977年)参照)等の当分野において周知の標準条件下で、化合物(４)を
構造式(５)のピロリドンとアルドール反応させ、構造式(６)のアルコールを得る
。例えば、化合物(４)をジエチルエーテル等の適当な有機溶媒中に溶解し、約2
当量のマグネシウムが懸濁されたジエチルエーテルの混合物に溶液を滴下する。
必要であれば、その後、約1当量のジブロモエタンを添加し、反応物を約1〜5時
間、還流するまで加熱する。その後、反応物を室温まで冷却し、約1当量のピロ
リドン(５)を調製したグリニャール試薬に添加する。その後、反応物を室温で5
〜18時間攪拌する。反応を水を添加して止め、アルコール(６)を当分野において
周知の技術により単離、精製する。例えば、反応を止めた反応物を、ジエチルエ
ーテル等の適当な有機溶媒で抽出し、有機抽出物を一緒にし、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。その後、残余物をシリカゲル上のフ
ラッシュクロマトグラフィーで、酢酸エチル／ヘキサン等の適当な溶離剤を用い
て精製し、アルコール(６)を得る。
【００４２】 反応式Ｉの工程Ｄでは、アルコール(６)を当分野において周知の標準的な条件
下で脱保護、及び、脱水し、構造式(７ａ)、及び、(７ｂ)のピロリンを得る。脱
保護、及び、脱水を順次、いずれかの順番で、または、同時に行い得ることが当
業者には理解される。例えば、工程Ｄは、アルコール(６)をトルエン、または、
塩化メチレン等の適当な有機溶媒中へ溶解すること、及び、ｐ-トルエンスルホ
ン酸、または、トリフルオロ酢酸等の過剰な適当な酸で溶液を処置することを同
時に行うことにより行われる。反応物を約1〜4時間還流させながら加熱した後、
冷却し、1Ｎ水酸化ナトリウム等の適当な塩基で溶液を塩基性にする。その後、
ピロリン(７ａ)、及び、(７ｂ)を当分野において周知の技術により単離、精製す
る。例えば、酢酸エチル等の適当な有機溶媒で溶液を抽出し、有機抽出物を一緒
にし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして、真空下で濃縮する。そ
の後、残余物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで、酢酸エチル／
ヘキサン等の適当な溶離剤を用いて精製し、ピロリン(７ａ)、及び、(７ｂ）を
得る。ピロリン(７ａ)、及び、(７ｂ)は、フラッシュクロマトグラフィー、また
は、高速液体クロマトグラフィー等の標準的な分離技術を用い、当業者により分
離され得る。
【００４３】 反応式Ｉの工程Ｅでは、当分野において周知の条件下でピロリン(７ａ)、また
は、(７ｂ)を水素化して、構造式(８)のピロリジンを得ることができる。例えば
、ピロリン(７ａ)、または、(７ｂ)を無水エタノール等の適当な有機溶媒中に溶
解し、10％の炭素に担持されたパラジウム等の適当な水素化触媒で処置する。そ
の後、反応混合物を過剰量のギ酸アンモニウムで処置し、約2〜4時間還流させな
がら加熱する。その後、反応混合物を冷却し、触媒を除くために濾過し、濾物を
真空下で濃縮し、ピロリジン(８)を得る。ピロリジン(８)は、シリカゲル上のフ
ラッシュクロマトグラフィーで、酢酸エチル／ヘキサン等の適当な溶離剤を用い
て精製できる。その代りとして、残余物をメタノール中に溶解し、1当量のシュ
ウ酸で処置した後、真空下で溶液を濃縮することにより、残余物をシュウ酸塩等
の医薬的に許容される塩に転換することができる。その後、固体をジエチルエー
テル等の適当な有機溶媒から再結晶することにより精製し、精製されたピロリジ
ン(８)のシュウ酸塩を得る。
【００４４】 反応式ＩＡは、化合物(４)の製造のための別の合成法を提供する。
【化１９】
【００４５】 反応式ＩＡの工程Ａでは、上記反応式Ｉの工程Ａの方法と類似の方法により、
化合物(１)を構造式(９)の化合物でアルキル化し、構造式(１０)のアルキル化さ
れた化合物を得る。反応式ＩＡのＨａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、または、Ｉのみを表し
、そして、ＸはＳ、Ｏ、または、ＮＲを表す。例えば、化合物(１)を、テトラヒ
ドロフラン等の適当な有機溶媒、及び、炭酸カリウム等の適当な塩基のやや過剰
量中に溶解する。その後、混合物を、エチル２-ブロモプロピオネート等の約1.0
5〜1.2当量の化合物(９)、及び、触媒量のヨウ化カリウムで処置し、反応物を約
2〜5時間還流させながら加熱する。その後、反応物を冷却し、水で希釈し、酢酸
エチル等の適当な有機溶媒で抽出する。有機抽出物を一緒にし、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濾過し、そして、真空下で濃縮する。残余物をシリカゲル上の
フラッシュクロマトグラフィーで、酢酸エチル／ヘキサン等の適当な溶離剤を用
いて精製し、アルキル化された化合物(１０)を得る。
【００４６】 反応式ＩＡの工程Ｂでは、当分野において周知の条件下で、アルキル化された
化合物(１０)を構造式(１１)のアルデヒドに還元する。例えば、アルキル化され
た化合物(１０)をトルエン等の適当な有機溶媒中に溶解し、約−78℃に冷却する
。その後、冷却した溶液を、トルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウム等の
適当な還元剤の約1.00〜1.05当量を滴下する。その後、反応物を約20〜60分、−
78℃で攪拌した後、メタノールで反応を止める。室温まで温めた後、反応物を飽
和酒石酸ナトリウムで処置し、約30分間攪拌する。その後、混合物を酢酸エチル
等の適当な有機溶媒で抽出する。有機抽出物を一緒にし、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し、濾過し、そして、真空下で濃縮しアルデヒド(１１)を得る。
【００４７】 反応式ＩＡの工程Ｃでは、上述の反応式Ｉの工程Ｂに記載の方法と類似の方法
で、アルデヒド(１１)を構造式(４)の化合物に環化する。
【００４８】 反応式IIは、化合物(７)の別の合成法を提供する。
【化２０】
【００４９】 反応式IIの工程Ａでは、当分野において周知の条件下で、保護化されたピペリ
ドン(５)をスズ誘導体(１２)に転換する。例えば、テトラヒドロフラン等の適当
な有機溶媒中に、ジイソプロピルアミンを溶解し、溶液を約0℃に冷却する。当
量のｎ-ブチルリチウムを添加し、反応物を約15分から1時間攪拌する。その後、
1当量の水素化トリ-ｎ-ブチルスズを溶液に滴下し、約1時間反応混合物を攪拌し
た後、約−78℃に冷却する。この反応混合物に、テトラヒドロフラン中に溶解し
た約0.85当量の保護化されたピペリドン(５)を滴下する。その後、反応物を約1
〜5時間、−78℃で攪拌した後、緩衝液(ｐＨ6)で反応を止める。反応混合物を、
酢酸エチル等の適当な有機溶媒で抽出し、有機抽出物を一緒にし、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濾過し、そして、真空下で濃縮する。残余物をシリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフィーで、酢酸エチル／ヘキサン等の適当な溶離剤を
用いて精製し、誘導体(１２)を得る。
【００５０】 反応式IIの工程Ｂでは、標準条件下で、スズ誘導体(１２)をピロリン(１３ａ)
、及び、(１３ｂ)に脱水する。例えば、スズ誘導体(１２)を塩化メチレン等の適
当な有機溶媒中に溶解し、溶液を約0℃に冷却する。トリエチルアミンの過剰量
、及び、塩化メタンスルホニルの約2.0当量を溶液に添加し、0℃で約4〜20時間
攪拌する。反応混合物を室温まで温め、真空下で濃縮する。残余物をシリカゲル
上のフラッシュクロマトグラフィーで、酢酸エチル／ヘキサン等の適当な溶離剤
を用いて精製し、ピロリン(１３ａ)、及び、(１３ｂ)を得る。当業者であれば、
ピロリン(１３ａ)、及び、(１３ｂ)をフラッシュクロマトグラフィー、または、
高速液体クロマトグラフィー等の標準的な分離技術を用いて、容易に分離するこ
とができる。
【００５１】 反応式IIの工程Ｃでは、ピロリン(１３ａ)、または、（１３ｂ)を反応式Ｉで
製造された化合物(４)と結合させ構造式(１４ａ)、または、(１４ｂ)の化合物を
得る。例えば、1当量の化合物(４)と、1当量のピロリン(１３ａ)、または、(１
３ｂ)をトルエン等の適当な有機溶媒中で一緒にする。触媒量の２,６-ジ-ｔｅｒ
ｔ-ブチル-４-メチルフェノール、及び、触媒量のテトラキス(トリフェニルホス
フィン)パラジウム(０)を添加し、反応混合物を約15〜20時間、還流させながら
加熱する。その後、反応混合物を冷却し、真空下で濃縮し、残余物をシリカゲル
上のフラッシュクロマトグラフィーで、酢酸エチル／ヘキサン等の適当な溶離剤
を用いて精製し、化合物(１４ａ)、または、(１４ｂ)を得る。
【００５２】 反応式IIの工程Ｄでは、当分野において周知の条件下で化合物(１４ａ)、また
は、(１４ｂ)を脱保護し、構造式(７ａ)、または、(７ｂ)の化合物を得る。例え
ば、化合物(１４ａ)、または、(１４ｂ)をトルエン等の適当な有機溶媒中に溶解
し、ｐ-トルエンスルホン酸等の適当な酸で処置する。反応物を約1〜2時間還流
させながら加熱した後、室温に冷却する。混合物を、酢酸エチル等の適当な有機
溶媒で希釈し、水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し、濾過し、濃縮し、化合物(７ａ)、または、(７ｂ)を得る。
【００５３】 反応式IIIは、構造式(２０)のアルデヒドの合成法を提供する。
【化２１】
【００５４】 反応式IIIの工程Ａでは、当分野において周知の条件下で、構造式(１５)の化
合物を構造式(１６)の化合物でアルキル化し、構造式(１７)の化合物を得る。例
えば、Ｇが水素で、Ｒ4が２-ピリジル、３-ピリジル、または、４-ピリジルであ
る場合、ｎ-ブチルリチウム等の塩基を、化合物(１６)と反応させる対応するア
ニオンを製造するのに用いる。例えば、化合物(１５)をテトラヒドロフラン等の
適当な有機溶媒中に溶解し、約−78℃に冷却する。約1.1当量のｎ-ブチルリチウ
ムを冷却した溶液に添加した後、1時間かけて室温まで温める。その後、溶液を
約−78℃に再冷却し、テトラヒドロフラン中に溶解した構造式(１６)の化合物を
約1.05当量滴下する。[構造式１６の化合物は、Brornidge,S.M.ら,Synthetic Co
mmunications,23(4),487〜494(1993年)に記載の方法に一般に従って、当業者に
より容易に製造される。] その後、反応物を室温まで温め、約20〜40時間攪拌す
る。その後、反応混合物を水、及び、約ｐＨ12に維持された希釈酸で希釈する。
その後、反応を止めた反応物を、塩化メチレン等の有機溶媒で抽出し、有機抽出
物を一緒にし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。残
余物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで、酢酸エチル／ヘキサン
等の適当な溶離剤を用いて精製し、化合物(１７)を得る。
【００５５】 代りに、例えば、ＧがＣｌ、または、Ｂｒ、及び、Ｒ4がアリールの場合、グ
リニャール試薬を、当分野において周知の技術、及び、方法を用いて、ジエチル
エーテル、または、テトラヒドロフラン等の適当な有機溶媒中のマグネシウムか
ら必要に応じて還流して、調製する。その後、得られたグリニャール試薬を化合
物(１６)と一緒にし、化合物(１７)を得る。
【００５６】 反応式IIIの工程Ｂでは、当分野において周知の条件下で、化合物(１７)を構
造式(１８)の化合物でアルキル化し、構造式(１９)の化合物を得る。反応式III
の目的にかなうよう、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、または、Ｉである。例えば、化合物
(１７)を適当な有機溶媒中に溶解し、適当な塩基で処置する。適当な有機溶媒は
テトラヒドロフラン、メチルスルフォキシド、ジメチルホルムアミド、メチルス
ルフォキシド/テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド/テトラヒドロフラン
等である。適当な塩基の例はｔｅｒｔ-ブトキシドカリウム、ｎ-ブチルリチウム
、水素化ナトリウム等である。例えば、化合物(１７)をテトラヒドロフラン中に
溶解し、テトラヒドロフラン中の水素化ナトリウムの1.4当量の冷却懸濁液(0℃)
に溶液を滴下する。反応物を室温まで温め、約2〜4時間攪拌する。その後、1.5
当量の化合物(１８)を反応物に添加した後、約16時間還流させながら加熱する。
その後、反応物を水で希釈し、ジエチルエーテル等の適当な溶離剤で抽出し、有
機抽出物を一緒にし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮す
る。残余物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで、酢酸エチル／ヘ
キサン等の適当な溶離剤を用いて精製し、化合物(１９)を得る。
【００５７】 反応式IIIの工程Ｃでは、当分野において周知の条件下で、化合物(１９)を加
水分解し、構造式(２０)のアルデヒドを得る。例えば、化合物(１９)を、アセト
ン等の適当な有機溶媒中に溶解し、3ＮのＨＣｌ等の適当な過剰量の酸で処置す
る。反応物を約10〜20時間、室温で攪拌する。その後、1Ｎ水酸化ナトリウム等
の適当な塩基で中和する。中和した混合物をその後、酢酸エチル等の適当な有機
溶媒で抽出し、有機抽出物を一緒にし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し
、真空下で濃縮しアルデヒド(２０)を得る。
【００５８】 反応式IVは、式ＩａからＩｄまでの化合物の合成法を提供する。他に指定がな
い限り、全ての置換基は上で定義した通りである。試薬、及び、出発材料は当業
者に容易に入手可能である。
【化２２】
【００５９】 反応式IVの工程Ａでは、J.Marchの"Advanced Organic Chemistry: Reactions,
Mechanisms and Structure"第2版(McGraw-Hill(1978年))第819〜820頁等に開示
される当分野において周知の条件下で、上述の反応式Ｉで製造した化合物(７ａ)
、(７ｂ)、または、(８)を、上述の反応式IIIで製造した化合物(２０)との還元
的アルキル化に付し、式(Ｉａ)の化合物を得る。例えば、反応式IVの工程Ａでは
、化合物(７ａ)、(７ｂ)、または、(８)のいずれか約1当量を、塩化メチレン等
の適当な有機溶媒中で1当量の化合物(２０)と一緒にする。この溶液に約2.5当量
の酢酸、及び、約1.3当量のトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加する。
反応物を室温で約4〜24時間攪拌した後、1Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にする。
その後、混合物を塩化メチレン等の適当な有機溶媒で抽出し、一緒にした有機抽
出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、式Ｉａの粗化
合物を得る。この材料は、当分野において周知の技術により精製することができ
る。例えば、粗材料をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで、酢酸エ
チル／ヘキサン等の適当な溶離剤を用いて精製する。その後、精製された式Ｉａ
の化合物を、メタノール中に溶解し、1当量のシュウ酸で処置することによりシ
ュウ酸塩等の医薬的に許容される塩に転換することができる。その後、溶媒を真
空下で除き、式Ｉａのシュウ酸塩を得る。シュウ酸塩はさらに、塩化メチレン、
及び、ヘキサン等の適当な有機溶媒から再結晶化することにより精製することが
できる。
【００６０】 代りに、式Ｉａの粗化合物を、粗遊離塩基からシュウ酸塩等の医薬的に許容さ
れる塩への直接の転換、並びに、塩化メチレン、及び、ヘキサン等の適当な有機
溶媒からの再結晶化により精製することができる。
【００６１】 反応式IVの工程Ｂでは、当分野において周知の条件下で式Ｉａを水素化するこ
とにより、式Ｉｂの化合物を得る。例えば、式Ｉａの化合物を純粋エタノールに
溶解し、10％の炭素に担持されたパラジウムで処置する。反応物を水素雰囲気下
で約1〜24時間攪拌する。その後、反応物を触媒を除くために濾過し、濾物を真
空下で濃縮する。上述の工程Ａで記載の方法等、当分野において周知の技術によ
り、残余物を精製し、式Ｉｂの化合物を遊離塩基、または、医薬的に許容される
塩として得る。
【００６２】 反応式IVの工程Ｄでは、当分野において周知の条件下で、式Ｉｂをさらに還元
し、式Ｉｃの化合物を得る。例えば、式Ｉｂの化合物を塩化メチレン等の適当な
有機溶媒中に溶解し、約−78℃に冷却し、約3当量の水素化ジイソブチルアルミ
ニウム、または、水素化アルミニウムリチウム等の適当な還元剤で処置する。そ
の後、反応物を約2時間かけて、ゆっくりと室温まで温めた後、室温で約16時間
攪拌する。その後、反応物を酒石酸カリウムナトリウム飽和水溶液で希釈し、塩
化メチレンで抽出する。有機抽出物を一緒にし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
、濾過し、真空下で濃縮する。残余物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラ
フィーで、酢酸エチル／ヘキサン等の適当な溶離剤を用いて精製し、式Ｉｃの化
合物の遊離塩基を得る。工程Ａで説明したように、その後、遊離塩基をシュウ酸
塩等の医薬的に許容される塩に転換することができる。
【００６３】 反応式IVの工程Ｃでは、上述の工程Ｄで説明した方法と類似の方法で、式Ｉａ
の化合物を式Ｉｄの化合物に還元する。さらに、式Ｉｄの遊離塩基を、上述の工
程Ａで説明した方法と類似の方法で医薬的に許容される塩に転換する。
【００６４】 反応式Ｖは、式Ｉｅの化合物の合成法を提供する。
【化２３】
【００６５】 反応式Ｖの工程Ａでは、当分野において周知の条件下で、構造式(２１)の化合
物を構造式(２２)の化合物でアルキル化し、構造式(２３)の化合物を得る。例え
ば、Ｇが水素であり、Ｒ4が２-ピリジル、３-ピリジル、または、４-ピリジルの
場合、ｎ-ブチルリチウム等の塩基を化合物(２２)と反応させる対応するアニオ
ンを製造するのに用いる。例えば、化合物(２１)をＴＨＦ等の適当な有機溶媒中
に溶解し、ｎ-ブチルリチウム等の適当な塩基により約−78℃で処置する。混合
物を室温まで温めた後、−78℃まで再冷却し、約1.05当量の化合物(２２)で処置
し、ここで、反応式Ｖの目的にかなうのはＨａｌがＣｌ、Ｂｒ、または、Ｉを表
すものである。反応物を室温まで温め、10〜20時間室温で攪拌する。その後、還
流するまで約2〜24時間加熱した後、室温まで冷却する。その後、溶媒を真空下
で除き、残余物を酢酸エチル等の適当な有機溶媒中に溶解し、続いて水を添加す
る。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を一緒にし、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。残余物をシリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフィーで、酢酸エチル／ヘキサン等の適当な溶離剤を
用いて精製し、化合物(２３)を得る。
【００６６】 代りに、例えば、ＧがＣｌまたはＢｒであり、そして、Ｒ4がアリールの場合
には、当分野において周知の技術を用いて、ジエチルエーテル、または、テトラ
ヒドロフラン等の適当な有機溶媒中のマグネシウムから、必要に応じて還流して
グリニャール試薬を調製する。その後、標準的な条件下で、得られたグリニャー
ル試薬を化合物(２２)と一緒にし、化合物(２３)を得る。ハロゲン化アルキルを
有機金属試薬と結合する、付加的な条件は、J.Marchの"Advanced Organic Chemi
stry:Reactions, Mechanisms and Structure"第2版(McGraw-Hill(1978年))第409
〜412頁に見られる。
【００６７】 反応式Ｖの工程Ｂでは、反応式IIIの工程Ｂに記載の方法と類似の方法により
、化合物(２３)を化合物(１８)でアルキル化し、構造式(２４)の化合物を得る。
ここで、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、または、Ｉのみを表す。
【００６８】 反応式Ｖの工程Ｃでは、反応式IIIの工程Ｃに記載の方法と類似の方法により
、酸性条件下で化合物(２４)を加水分解し、構造式(２５)のアルデヒドを得る。
【００６９】 反応式Ｖの工程Ｄでは、反応式IVの工程Ａに記載の方法と類似の方法により、
化合物(２５)を化合物(７ａ)、(７ｂ)[上述の反応式ＩまたはIIで調製]、または
、化合物(８)[上述の反応式Ｉで調製]で還元的にアルキル化するために用い、式
Ｉｅの化合物を得る。
【００７０】 式Ｉ中のＸがＳ(＝Ｏ)、または、Ｓ(＝Ｏ)2である化合物は、周知の技術及び
方法を用いて、当業者により容易に製造される。例えば、ＸがＳである式Ｉａか
らＩｅの化合物は、ｍ-クロロ過安息香酸により処置等の標準的な条件下で酸化
し、対応するスルホン[Ｓ(＝Ｏ)2]、または、スルホキシド[Ｓ(＝Ｏ)]を得る。
【００７１】 構造式(２０ａ)の中間体アルデヒドは、以下の反応式VIに記載のように調製す
ることができる。アルデヒド(２０ａ)を、アルデヒド(２０)と類似の方法により
還元的にアミノ化し、式Ｉの化合物を得る。試薬、及び、出発材料は当業者には
容易に入手可能である。
【化２４】
【００７２】 反応式VIの工程Ａでは、当分野において周知の条件下で、アルデヒド(２６)を
適当な有機金属試薬(２７)と一緒にし、アルコール(２８)を得る。適当な有機金
属試薬には、グリニャール試薬、アルキルリチウム試薬等が含まれる。グリニャ
ール試薬が好ましい。典型的なグリニャール試薬の例については、J.Marchの"Ad
vanced Organic Chemistry:Reactions, Mechanisms and Structure"第2版(McGra
w-Hill(1977年))第836〜841頁を参照。より具体的には、アルデヒド(２６)を、
テトラヒドロフラン等の適当な有機溶媒中に溶解し、約−5℃に冷却し、約1.1〜
1.2当量の、ＭがＭｇＣｌ、または、ＭｇＢｒである式(２７)のグリニャール試
薬で処置する。反応物を約1〜2時間攪拌した後、反応を止め、アルコール(２８)
を単離する。例えば、反応混合物を氷冷1Ｎ ＨＣｌ上に流し、反応を止めた混合
物をトルエン等の適当な有機溶媒で抽出し、有機抽出物を無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、アルコール(２８)を得る。
【００７３】 反応式VIの工程Ｂでは、J.Marchの"Advanced Organic Chemistry:Reactions,
Mechanisms and Structure"第2版(McGraw-Hill(1977年))第1082〜1084頁に記載
のもの等、当分野において周知の標準的な条件下で、アルコール(２８)を酸化し
て、ケトン(２９)を得る。例えば、アルコール(２８)を塩化メチレン等の適当な
有機溶媒中に溶解し、溶液を湿式の冷アセトン浴槽中で冷却し、2.5〜3.0当量の
ジメチルスルフォキシドで処置する。約30分間攪拌した後、反応物を約1.8当量
のＰ2Ｏ5で処置する。反応物を約3時間攪拌した後、約30分かけて、トリエチル
アミン等の適当なアミン約3.5当量で処置する。その後、冷却槽を取り除き、反
応物を約8〜16時間攪拌する。その後、当分野に周知の標準的な抽出技術により
ケトン(２９)を単離する。
【００７４】 反応式VIの工程Ｃでは、ケトン(２９)を適当な塩基で処置し、続いて、Ｘが適
当な脱離基であるアルケン(３０)を添加し、化合物(３１)を得る。例えば、ケト
ン(２９)を、テトラヒドロフラン等の適当な有機溶媒中の過剰量のアルケン(３
０)と一緒にし、湿式氷アセトン浴槽で冷却する。適当な脱離基の例は、Ｃｌ、
Ｂｒ、Ｉ等である。好ましい脱離基は、Ｃｌ、及び、Ｂｒである。カリウムｔｅ
ｒｔ-ブトキシド等の適当な塩基を約1.1当量添加し、反応物を約2時間、室温で
攪拌する。その後、反応を水性の酸で止め、化合物(３１)をヘプタンを用いた抽
出により単離する。ヘプタン抽出物を重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、化合物(３１)を得る。
【００７５】 反応式VIの工程Ｄでは、化合物(３１)を適当な酸化剤で処置し、アルデヒド(
２０ａ)を得る。オゾンが好ましい酸化剤である。適当な酸化剤、及び、条件の
例は、.Marchの"Advanced Organic Chemistry:Reactions, Mechanisms and Stru
cture"第2版(McGraw-Hill(1977年))第1090〜1096頁に記載されている。例えば、
化合物(３１)をメタノール等の適当な有機溶媒中に溶解し、少量のスーダンIII
を添加し、溶液を約−20℃に冷却する。溶液にオゾンを約4時間、ピンク色が薄
黄色に変わるまで、吹き込む。その後、Ｍｅ2Ｓを混合物に添加し、冷却槽を取
り除く。反応混合物の真空下での濃縮により、アルデヒド(２０ａ)のジメチルア
セタール中間体を得る。このジメチルアセタールは、標準的酸性条件下で容易に
加水分解され、アルデヒド(２０ａ)が得られる。代りの、粗反応混合物の直接的
な酸性処理によりアルデヒド(２０ａ)が得られる。
【００７６】 式Ｉｆ、及び、Ｉｇの化合物は、反応式VIIに記載のように製造され得る。他
に指定のない限り、全ての置換基は先に定義された通りである。試薬、及び、出
発材料は当業者には容易に入手可能である。
【化２５】
【００７７】 反応式VIIの工程Ａでは、当分野において周知の条件下で、式Ｉｅの化合物を
対応する式Ｉｆのオキシムに転換する。例えば、式Ｉｅの化合物をエタノール/
水等の適当な溶媒、または、溶媒混合物中に溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン等
の過剰量の適当なヒドロキシルアミンで処置する。反応混合物を、還流させなが
ら16〜24時間加熱した後、式Ｉｆの化合物を、抽出技術、及び、フラッシュクロ
マトグラフィー等の標準的な技術、及び、方法を用いて単離、及び、精製する。
例えば、冷却した反応物を酢酸エチル等の適当な有機溶媒で希釈し、有機相を分
離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、
粗オキシムを得た。その後、粗材料をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ
ィーで、メタノール／酢酸エチル等の適当な溶離剤を用いて精製し、精製された
式Ｉｆの化合物を得ることができる。
【００７８】 反応式VIIの工程Ｂでは、式Ｉｆの化合物を標準条件下で還元し、式Ｉｇの化
合物を得る。例えば、式Ｉｆの化合物を、ジエチルエーテル等の適当な有機溶媒
中に溶解し、水素化アルミニウムリチウム等の適当な還元剤で処置する。反応物
を、およそ室温から還流するまでの温度で、約3〜24時間攪拌する。その後、反
応を1Ｎの水酸化ナトリウムで止め、所望の式Ｉｇの化合物を、標準的な技術、
及び、方法を用いて単離、及び、精製する。例えば、反応を止めた反応混合物を
酢酸エチル等の適当な有機溶媒で抽出し、有機抽出物を一緒にし、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して粗材料を得る。その後、粗材料を
シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで、アンモニアを添加したメタノ
ール／塩化メチレン等の適当な溶離剤を用いて精製し、精製された式Ｉｇの化合
物を得る。遊離塩基を、当業者に周知の標準的な方法を用いて、対応する医薬的
に許容される塩に転換する。
【００７９】 以下の実施例は、上に一般化して記載される式Ｉの化合物の典型的な合成法を
表す。これらの実施例は、単なる例示であり、発明の如何なる意味でも限定する
ものではない。試薬、及び、出発材料は当業者には容易に入手可能である。本明
細書中の用語は次に示す意味である：「ｅｑ」は当量を表し；「ｇ」はグラムを
表し；「ｍｇ」はミリグラムを表し；「Ｌ」はリットルを表し；「ｍＬ」はミリ
リットルを表し；「μＬ」はマイクロリットルを表し；「ｍｏｌ」はモルを表し
；「ｍｍｏｌ」はミリモルを表し；「ｐｓｉ」は平方インチ当りのポンド数；「
ｍｉｎ」は分を表し；「ｈ」は時間を表し；「℃」は摂氏温度を表し；「ＴＬＣ
」は薄層クロマトグラフィーを表し；「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィ
ーを表し；「Ｒf」は保持要因を表し；「Ｒt」は保持時間を表し；「δ」はテト
ラメチルシランから磁場が何ｐｐｍ下がったかを表し；「ＴＨＦ」はテトラヒド
ロフランを表し；「ＤＭＦ」はＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドを表し；「ＤＭＳＯ
」はメチルスルフォキシドを表し；「ＬＤＡ」はリチウムジイソプロピルアミド
を表し；「ａｑ」は水性を表し；「ｉＰｒＯＡｃ」は酢酸イソプロピルを表し；
そして、「ＲＴ」は室温を表す。
【００８０】 実施例１ａ ３-(７-ベンゾ(ｂ)チオフェン-２-ピロリニル)-１-シクロヘキシル-２-(２-ピリ
ジル)ブタン-１-オン蓚酸塩の製造。
【化２６】
【００８１】 ２-(２-ブロモフェニルチオ)アセトアルデヒドジエチルアセタールの製造。
【化２７】 反応式Ｉ，工程Ａ：５００ｍＬの丸底フラスコに無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）、
２-ブロモチオフェノール（１０.０ｇ，５２.８８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（
１１.０ｇ，７９.５９ｍｍｏｌ）、及び、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセ
タール（８.３５ｍＬ，５５.５ｍｍｏｌ）を満たした。反応物を室温で５時間攪
拌した。その後、水（５０ｍＬ）、及び、酢酸エチルを混ぜながら添加した。層
を分離し、有機層を水で洗浄し（５×５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過して、真空下で濃縮し２-(２-ブロモフェニルチオ)アセトアルデヒドジ
エチルアセタール（１３.７８ｇ，８５％）を得た。
【００８２】 ７−ブロモベンゾ(ｂ)チオフェンの製造。
【化２８】 反応式Ｉ，工程Ｂ：塩化ベンゼン（１００ｍＬ）、及び、ポリリン酸（３０.
４ｇ，ＰＰＡ）を一緒にし、加熱還流した。塩化ベンゼン（２０ｍＬ）中の２-(
２-ブロモフェニルチオ)アセトアルデヒドジエチルアセタール（１３.７ｇ，４
４.８ｍｍｏｌ，上の反応式Ｉの工程Ａ）を２０分にわたって還流混合物に滴下
した。反応物を４時間還流した後、冷却した。溶媒を残渣からデカントして、ト
ルエン（２×５０ｍＬ）を残渣に加え、攪拌し、デカントした。塩化ベンゼン/
トルエン抽出物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル、及び、水に溶解した。有
機相を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し
、濃縮して７-ブロモベンゾ(ｂ)チオフェン（８.９１ｇ，９３％）を得た。
【００８３】 １-(ｔ-ブトキシカルボニル)-３-(７-ベンゾ(ｂ)チオフェン)-３-ヒドロキシピ
ロリジンの製造。
【化２９】 反応式Ｉ，工程Ｃ：７−ブロモベンゾ(ｂ)チオフェン（３.０１ｇ，１４.１ｍ
ｍｏｌ，上の工程Ｂで製造）をジエチルエーテル（２０ｍＬ）に溶解し、溶液を
ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中のマグネシウム（０.６９ｇ，２８.３ｍｍｏｌ
）の懸濁液に滴下する。その後、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中のジブロモエ
タン（１.２２ｍＬ，１４.１ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下し、その後、３時間
加熱還流する。その後、反応物を室温まで冷却して１-(ｔ-ブトキシカルボニル)
-３-ピロリドン（１４.１ｍｍｏｌ，Synlett.、1,55〜57(1995)に記載の方法に
従って製造）を加える。反応物を室温で一晩攪拌する。その後、反応物に水を加
え、混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機層を一緒にし、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製（ヘキサン：酢酸エチル，７：３，シリカゲル）し、１-(ｔ-ブ
トキシカルボニル)-３-(７-ベンゾ(ｂ)チオフェン)-３-ヒドロキシピロリジンを
得る。
【００８４】 ７-ベンゾ(ｂ)チオフェン-３-(２-ピロリン)[Ａ]、及び、７-ベンゾ(ｂ)チオフ
ェン-３-(３-ピロリン)[Ｂ]の製造。
【化３０】 反応式Ｉ，工程Ｄ：１-(ｔ-ブトキシカルボニル)-４-(７-ベンゾ(ｂ)チオフェ
ン)-３-ヒドロキシピロリジン（３.４５ｍｍｏｌ，上の工程Ｃで製造）をトルエ
ン（５０ｍＬ）、及び、ｐ-トルエンスルホン酸（１.６４ｇ，８.６３ｍｍｏｌ
）と一緒にする。混合物を２時間加熱還流した後、冷却する。反応混合物を１Ｎ
水酸化ナトリウムで塩基性にした後、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を一緒
にし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して標題化合物の
混合物を得て、フラッシュクロマトグラフィーで分離する。
【００８５】 ７-ベンゾ(ｂ)チオフェン-３-(２-ピロリン)[Ａ]、及び、７-ベンゾ(ｂ)チオフ
ェン-３-(３-ピロリン)[Ｂ]の別の製法。１-(ｔ-ブトキシカルボニル)-３-ヒドロキシ-３-トリブチルスタニルピロリジン
の製造。
【化３１】 反応式II，工程Ａ：無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（２
５.２ｍＬ，０.１８ｍｏｌ）を０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中の
１.６Ｍ溶液１１２.５ｍＬ）を２０分間にわたり冷却溶液に滴下する。反応混合
物を０℃にてさらに１５分間攪拌した後、トリ−ｎ−ブチルスズハイドライド（
４８.４ｍＬ，０.１８ｍｏｌ）を３０分間にわたって滴下する。その後、反応混
合物を一時間攪拌し、−７８℃に冷却する。その後、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の
Ｎ-(ｔ-ブトキシカルボニル)-３-ピロリドン（０.１５ｍｏｌ）を１時間にわた
って冷却溶液に滴下する。添加が完了した後、反応物を−７８℃で２時間攪拌し
た、緩衝液（ｐＨ６）でクエンチする。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出
物を一緒にし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して真空下で濃縮する。残
渣をフラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、１
-(ｔ-ブトキシカルボニル)-３-ヒドロキシ-３-トリブチルスタニルピロリジンを
得る。
【００８６】１-(ｔ-ブトキシカルボニル)-３-トリブチルスタニル-２-ピロリン [Ａ]、及び、
１-(ｔ-ブトキシカルボニル)-３-トリブチルスタニル-３-ピロリン [ｂ]の製造。
【化３２】 反応式II，工程Ｂ：１-(ｔ-ブトキシカルボニル)-３-ヒドロキシ-３-トリブチ
ルスタニルピロリジン（７３.４ｍｍｏｌ，上の反応式IIの工程Ａで製造）を塩
化メチレン（２５０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却する。トリエチルアミン（３
０.７ｍＬ，２２０ｍｍｏｌ）、及び、メタンスルフォニルクロリド（８.５６ｍ
Ｌ，１１０ｍｍｏｌ）を溶液に加え、室温まで温め、４時間攪拌する。さらにメ
タンスルフォニルクロリド（４.２８ｍＬ）、及び、トリエチルアミン（１５.３
ｍＬ）を追加し、反応物を室温でさらに攪拌する。その後、反応混合物を冷凍庫
中で一晩保存する。その後、粗反応混合物を真空下で濃縮する。その後、残渣を
フラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン，シリカゲル）で精
製し、標題化合物を得、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより分
離することが出来る。
【００８７】１-(ｔ-ブトキシカルボニル)-３-(７-ベンゾ(ｂ)チオフェン)-２-ピロロリンの
製造。
【化３３】 反応式II，工程Ｃ：７-ブロモベンゾ(ｂ)チオフェン（０.２５ｇ，１.１７ｍ
ｍｏｌ）、及び、１-(ｔ-ブトキシカルボニル)-３-ヒドロキシ-３-トリブチルス
タニル−２−ピロリン（１.１７ｍｍｏｌ，上の反応式IIの工程Ｂで製造）、２,
６-ジ-tert-ブチル-４-メチルフェノール（２５ｍｇ）、及び、テトラキス(トリ
フェニルフォスフィン)パラジウム(Ｏ)（０.０４６ｇ，０.０４ｍｍｏｌ）をト
ルエン中で一緒にする。反応混合物を１６時間還流しながら加熱する。その後、
冷却し、濾過して真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５
％酢酸エチル／ヘキサン，シリカゲル）で精製し標題化合物を得る。
【００８８】 ７-ベンゾ(ｂ)チオフェン-３-(２-ピロリン)の製造。
【化３４】 反応式II，工程Ｄ：１-(ｔ-ブトキシカルボニル)-３-(７-ベンゾ(ｂ)チオフェ
ン)-２-ピロリン（０.７３ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）中のｐ-トルエ
ンスルホン酸と一緒にし、１時間加熱還流する。反応物を室温に冷却して、酢酸
エチル（５０ｍＬ）で稀釈する。その後、混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム（３×
２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下
で濃縮し、標題化合物を得る。
【００８９】 １-シクロヘキシル-２-(２-ピリジル)エタン-１-オンの製造。
【化３５】 反応式III，工程Ａ：１００ｍＬの丸底フラスコに２-ピコリン（１.０９ｍＬ
，１１.０２ｍｍｏｌ）、及び、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）を入れた。反応物を−
７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中の１.６Ｍ溶液７.６ｍＬ，１２
.１２ｍｍｏｌ）を冷却溶液に滴下した。滴下が終了した後、反応混合物を１時
間かけて室温まで温め、−７８℃に再冷却した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ-メ
トキシ-Ｎ-メチル-シクロヘキシルアミド（２.０ｇ，１１.６８ｍｍｏｌ）を反
応混合物に滴下した。滴下が終了した後、反応物を１時間かけて室温まで温め、
４０時間攪拌した。その後、反応混合物を水、及び、１Ｎ ＨＣｌで（ｐＨをお
よそ１２に保ちながら）処理した。その後、反応混合物を塩化メチレン（３×２
０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濾過し、真空下で濃縮し、オレンジ色の油状物を得、フラッシュクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：ヘキサン，３：７，シリカゲル）で精製し、１-シクロヘキ
シル-２-(２-ピリジル)エタン-１-オン（２.０６ｇ）を得た。
【００９０】１-シクロヘキシル-３(２-(１,３-ジオキソラン))-２-(２-ピリジル)プロパン-
１-オンの製造。
【化３６】 反応式III，工程Ｂ：２５０ｍＬの丸底フラスコに無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）、
及び、水素化ナトリウム（６０％分散液の０.５６ｇ，１４.０ｍｍｏｌ）を入れ
た。懸濁液を０℃に冷却し、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１-シクロヘキシル-２-(２
-ピリジル)エタン-１-オン（２.０３ｇ，１０ｍｍｏｌ）を懸濁液に滴下した。
滴下が完了した後、反応物を室温で２.５時間攪拌した。その後、２-ブロモメチ
ル-１,３-ジオキソラン（１.５５ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１６時
間還流しながら加熱した。その後、反応混合物を水でクエンチし、ジエチルエー
テル（４×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（
酢酸エチル：ヘキサン，３：７，シリカゲル）で精製し、１-シクロヘキシル-３
-(２-(１,２-ジオキソラン))-２-(２-ピリジル)プロパン-１-オン（１.７９ｇ，
６２％）を黄色の油状物として得た。
【００９１】 １-シクロヘキシル-２-(２-ピリジル)ブタン-１-オン-４-アールの製造。
【化３７】 反応式III，工程Ｃ：１-シクロヘキシル-３-(２-(１,３-ジオキソラン))-２-(
２-ピリジル)プロパン-１-オン（０.４０ｇ，１.３８ｍｍｏｌ，上で製造）をア
セトン（１０ｍＬ）中に溶解し、３Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理し、室温で１
６時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性（ｐＨ＝８〜９）
にし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾
過し、真空下で濃縮して１-シクロヘキシル-２-(２-ピリジル)ブタン-１-オン-
４-アールを得、これを精製をせずに次の工程で用いた。
【００９２】最終標題化合物の製造。 反応式IV，工程Ａ：１-シクロヘキシル-２-(２-ピリジル)ブタン-１-オン-４-
アール（１.３８ｍｍｏｌ，上の反応式IIIの工程Ｃで製造）を酢酸（０.１１ｍ
Ｌ，１.９５ｍｍｏｌ）、及び、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（
０.３７ｇ，１.７６ｍｍｏｌ）と共に、塩化メチレン（２０ｍＬ）中の７-ベン
ゾ(ｂ)チオフェン-３-(２-ピロリン）（０.６５ｍｍｏｌ，上の反応式Ｉの工程
Ｄまたは反応式IIの工程Ｄで製造）と一緒にする。反応混合物を室温で１８時間
攪拌する。その後、１Ｎ水酸化ナトリウムで処理し、塩化メチレンで抽出する。
一緒にした有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して真空下で濃縮
する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１：１ヘキサン：酢酸エチル，シ
リカゲル）で精製し、標題化合物を得る。
【００９３】 実施例１ｂ ３-(７-ベンゾ(ｂ)チオフェン-３-ピロリニル)-１-シクロヘキシル-２-(２-ピリ
ジル)ブタン-１-オン蓚酸塩の製造。
【化３８】 反応式IV，工程Ａ：１０ｍｌの塩化メチレン、及び、４ｍｌの３Ｎ塩酸中の３
-(２-ピリジル)-４-シクロヘキシル-４-ケト-ブチルアルデヒドエチレンケター
ル（０.２３１ｇ，０.０００８モル）を室温で一晩攪拌した。固体の酢酸ナトリ
ウムでｐＨを５.２に調整し、塩化メチレン層を分離した。さらにもう一度塩化
メチレンで抽出した。有機物を一緒にし、およそ１グラムの硫酸ナトリウムを加
えた後、１０ｍｌの塩化メチレンを用いてＮ-(Ｈ)-３,４-ジヒドロ-(７-ベンゾ
チオフェン)-ピロリジン（０.１１８ｇ，０.０００５モル）を加える。室温で１
.２５時間攪拌した後、固体のナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（０.
２８６ｇ，０.００１３５モル）を加える。室温で１時間攪拌した後、氷／１Ｎ
ＮａＯＨ中に流し込み、塩化メチレンで３回抽出し、抽出物を硫酸ナトリウム上
で抽出する。蒸発して２７５ｍｇの黒色の泡状物を得た。酢酸エチル中の１％メ
タノールで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、標題化
合物の精製された遊離塩基（０.０８５ｇ，２４％）を油状物として得た。該油
状物（０.８５ｇｍ，０.０００２ｍｏｌｅ）をおよそ５ｍＬのアセトニトリル中
に流し込み、（２.４ｍＬの２Ｎ ＨＣｌ，０.０００４４モル）を加えた。これ
を凍結乾燥して標題化合物（８２ｍｇ）を得た。質量分析 ESI+M+1=431.4(分子
量=430.2 1Ｈ ＮＭＲ（300ＭＨｚＤＭＳＯ）δ1.04〜1.95(4Ｈ,ｍ);2.49(10Ｈ,
ｓ);3.20〜4.80(8Ｈ,ｍ);6.53(1Ｈ,ｓ);7.39〜8.65(9Ｈ,ｍ）.
【００９４】 実施例２ ３-(７-ベンゾ(ｂ)チオフェン-２-ピロリニル)-１-シクロヘプチル-２-(２-ピリ
ジル)ブタン-１-オンの製造。
【化３９】
【００９５】 Ｎ-メトキシ-Ｎ-メチルシクロヘプチルアミドの製造。
【化４０】 シクロヘプタンカルボン酸（２５.０ｇ，０.１７６ｍｏｌ）を塩化メチレン（
１００ｍＬ）中に溶解し、溶液に塩化オキサリル（２３ｍＬ，０.２６４ｍｏｌ
）を滴下した。反応混合物を室温で３０分間攪拌をした後、真空下で濃縮し黄色
の油状物としてシクロヘプタンカルボン酸の酸クロライドを得た。
【００９６】 Ｎ,Ｏ-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１８.０３ｇ，０.１８５ｍｏｌ）
を塩化メチレン（２００ｍＬ）中に懸濁し、トリエチルアミン（４９.１ｍＬ，
０.３５ｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１５分間攪拌した後、０℃に冷却
した。塩化メチレン(３０ｍＬ)中に溶解した上で形成したシクロヘプタンカルボ
ン酸の酸クロライドを冷却した溶液に滴下した。添加が完了した後、混合物を室
温まで温め、１７時間攪拌した。その後、混合物を水（２００ｍＬ）に流し込ん
だ。層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮してＮ
-メトキシ-Ｎ-メチルクロロヘプチルアミドを得た。
【００９７】 １-シクロヘプチル-２-(２-ピリジル)エタン-１-オンの製造。
【化４１】 反応式III，工程Ａ：１００ｍＬの丸底フラスコに２-ピコリン（２.５２ｍＬ
，２５.５ｍｍｏｌ）、及び、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）を入れた。溶液を−７８
℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中の１.６Ｍ溶液１７.５ｍＬ，２８.
０５ｍｍｏｌ）を溶液に滴下した。滴下を完了した後、反応物を１時間かけてゆ
っくりと室温まで温めた後、−７８℃に再冷却した。反応物にＮ-メトキシ-Ｎ-
メチル-シクロヘプチルアミド（５.０ｇ，２７.０３ｍｍｏｌ，上で形成）を加
えた。反応混合物を一晩攪拌しながら室温まで温めた。反応を注意深く水でクエ
ンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：
ヘキサン，３：７，シリカゲル）で精製し、１-シクロヘプチル-２-(２-ピリジ
ル)エタン-１-オン（５.０３ｇ，９１％）を得た。
【００９８】 １-シクロヘプチル-３-(２-(１,３-ジオキソラン))-２-(２-ピリジル)プロパン-
１-オンの製造。
【化４２】 反応式III，工程Ｂ：無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に１-シクロヘプチル-２-(２-
ピリジル)エタン-１-オン（５.０ｇ，２３.０ｍｍｏｌ，上の反応式IIIの工程Ａ
で製造）を溶解し、０℃に冷却した無水ＤＭＦ中の水素化ナトリウム（６０％分
散液１.２９ｇ，３２.２ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下した。その後、反応混合物を
室温まで温め、１時間攪拌した。その後、２-ブロモメチル-１,３-ジオキソラン
（３.５８ｍＬ，３４.５ｍｍｏｌ）、及び、ヨウ化カリウム（０.５ｇ，粉砕）
を加え、反応混合物を還流しながら１６時間加熱した。水を加え、混合物を酢酸
エチルで抽出した。有機抽出物を一緒にし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾
過して、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル
／ヘキサン，３／７，シリカゲル）で精製し、１-シクロヘプチル-３-(２-(１,
３-ジオキソラン))-２-(２-ピリジル)プロパン-１-オン（４.５２ｇ，６５％）
を得た。
【００９９】 １-シクロヘプチル-２-(２-ピリジル)ブタン-１-オン-４-アールの製造。
【化４３】 反応式III，工程Ｃ：１-シクロヘプチル-３-(２-(１,３-ジオキソラン))-２-(
２-ピリジル)プロパン-１-オン（０.５１ｇ，１.６８ｍｍｏｌ）をアセトン（１
０ｍＬ）中に溶解し、３Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理し、室温で１６時間攪拌
した。反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）で中和し、酢酸エチルで
抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮
して１-シクロヘプチル-２-(２-ピリジル)ブタン-１-オン-４-アールを得た。
【０１００】最終標題化合物の製造 反応式IV，工程Ａ：１-シクロヘプチル-２-(２-ピリジル)ブタン-１-オン-４-
アール（０.３１ｇ，１.１９ｍｍｏｌ，上の反応式IIIの工程Ｃで製造）を、酢
酸（０.１７ｍＬ，２.９８ｍｍｏｌ）、及び、ナトリウムトリアセトキシボロハ
イドライド（０.３３ｇ，１.５５ｍｍｏｌ）と共に塩化メチレン（１０ｍＬ）中
の７-ベンゾ(ｂ)チオフェン-３-(２-ピロリン)（１.１９ｍｍｏｌ，実施例１の
反応式Ｉ工程Ｄで製造）と合せる。反応混合物を室温で５時間攪拌する。その後
、１Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にし、塩化メチレンで抽出する。一緒にした有
機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。残渣を
フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン，１：１，シリカゲル）
で精製し、最終標題化合物を得る。
【０１０１】 実施例３ ３-(７-ベンゾ(ｂ)チオフェン-２-ピロリニル)-４-(７-ベンゾ(ｂ)チオフェン)- １-シクロペンチル-２-(２-ピリジル)ブタン-１-オンの製造。
【化４４】
【０１０２】１-シクロペンチル-２-(２-ピリジル)ブタン-１-オンの製造。
【化４５】 反応式III，工程Ａ：１００ｍＬの丸底フラスコに２−ピコリン（２.９７ｍＬ
，３０.０５ｍｍｏｌ）、及び、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）を入れた。溶液を−７
８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中の１.６Ｍ溶液２０.７ｍＬ，３３
.１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をゆっくりと室温まで温めた後、１時間
攪拌した。その後、反応混合物を−７８℃に再冷却し、Ｎ-メトキシ-Ｎ-メチル-
シクロペンチルアミド（５.０ｇ，３１.８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を
攪拌しながら一晩室温まで温めた後、０.１Ｎ ＨＣｌでｐＨ９にクエンチした。
その後、混合物を塩化メチレンで抽出し、有機抽出物を一緒にし、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：ヘキサン，３：７，シリカゲル）で精製し、１-シクロペ
ンチル-２-(２-ピリジル)エタン-１-オン（４.３５ｇ，７７％）を得た。
【０１０３】 １-シクロペンチル-３-(２-(１,３-ジオキソラン))-２-(２-ピリジル)プロパン-
１-オンの製造。
【化４６】 反応式III，工程Ｂ：５００ｍＬの丸底フラスコに６０％水素化ナトリウム（
１.２７ｇ，３１.９ｍｍｏｌ）、及び、無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）を入れた。懸濁
液を０℃に冷却し、１-シクロペンチル-２-(２-ピリジル)エタン-１-オン（４.
３０ｇ，２２.８ｍｍｏｌ，上の反応式IIIの工程Ａで製造）を無水ＤＭＦに溶解
して懸濁液に滴下した。反応混合物を室温まで温め、１時間攪拌した。その後、
２-ブロモメチル-１,３-ジオキソラン（３.５４ｍＬ，３４.２ｍｍｏｌ）、及び
、ヨウ化カリウム（０.２ｇ，粉砕）を加え、反応混合物を還流しながら６時間
加熱した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、１６時間攪拌した。水を加え
、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を一緒にし、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濾過して、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル／ヘキサン，３：７，シリカゲル）で精製し、１-シクロペンチ
ル-３-(２-(１,３-ジオキソラン))-２-(２-ピリジル)プロパン-１-オン（１.４
３ｇ）を得た。
【０１０４】 １-シクロペンチル-２-(２-ピリジル)ブタン-１-オン-４-アールの製造。
【化４７】 反応式III，工程Ｃ：１-シクロペンチル-３-(２-(１,３-ジオキソラン))-２-(
２-ピリジル)プロパン-１-オン（０.４８ｇ，１.７５ｍｍｏｌ，上の反応式III
の工程Ｂで製造）を３Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、及び、アセトン（１０ｍＬ）と
合わせ、混合物を室温で一晩攪拌した。その後、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリ
ウム（３０ｍＬ）で中和し、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を一緒に
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して１-シクロペン
チル-２-(２-ピリジル)ブタン-１-オン-４-アール（０.１６５ｇ）を得た。
【０１０５】最終標題化合物の製造。 反応式IV，工程Ａ：１-シクロペンチル-２-(２-ピリジル)ブタン-１-オン-４-
アール（０.３８ｇ，１.６４ｍｍｏｌ，上の反応式IIIの工程Ｃで製造）を、酢
酸（０.２３ｍＬ，４.１ｍｍｏｌ）、及び、ナトリウムトリアセトキシボロハイ
ドライド（０.４５ｇ，２.１ｍｍｏｌ）と共に、塩化メチレン中の７-ベンゾ(ｂ
)チオフェン-３-(２-ピロリン)（１.６４ｍｍｏｌ，実施例１の反応式Ｉ工程Ｄ
で製造）と一緒にする。反応混合物を室温で１６時間攪拌する。その後、１Ｎ水
酸化ナトリウムで塩基性にし、塩化メチレン（２０ｍＬ）で抽出する。有機抽出
物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して真空下で濃縮する。残渣をフラッ
シュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン，６：４，シリカゲル）で精製
し、最終標題化合物を得る。
【０１０６】 実施例４ ３-(７-ベンゾ(ｂ)チオフェン-２-ピロリジニル)-１-シクロヘキシル-２-(２-ピ
リジル)ブタン-１-オンの製造。
【化４８】
【０１０７】 Ｎ-ＢＯＣ-３-ピロロジノールの製造。
【化４９】 無水塩化メチレン７５ｍＬ中の３-ピロリジノール（１０ｇ，０.１２モル）と
トリエチルアミン（２４.２４ｇ，０.２４モル）を窒素下で一緒にした。氷浴で
冷却し、＋１５℃より低い温度に保ちながら、４０ｍＬの無水塩化メチレン中の
ジ-tert-ブチルジカルボネート（３１.３９ｇ，０.１４４モル）を滴下する。室
温で週末かけて攪拌する。氷を加え、飽和クエン酸溶液で酸性にする。塩化メチ
レンによる抽出により油状物として粗生成物２２.６９ｇを得た。ヘキサン中の
２０％〜７５％の酢酸エチルを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフ
ィーにより、精製された標題化合物（１７.７ｇ，７９％）を油状物として得た
。質量分析ESI+,M+1=188.4(分子量=187.237) 1Ｈ ＮＭＲ（300ＭＨｚ ＣＤＣｌ 3 ）δ1.46(9Ｈ,ｓ);1.56(2Ｈ,ｓ);1.924〜2.006(2Ｈ,ｍ);3.367〜3.505(3Ｈ,ｍ)
;4.449〜4.465(1Ｈ,ｍ).
【０１０８】 Ｎ-ＢＯＣ-３-ピロリドンの製造。
【化５０】 ５０ｍＬの無水塩化メチレン中のＮ-ＢＯＣ-３-ピロロジノール（１７.１９２
ｇ，０.０９２モル）を室温で水槽に漬けた３００ｍＬの無水塩化メチレン中の
ビリジンクロロメート溶液（６０ｇ，０.２７６モル）に加えた。室温で４時間
攪拌した後、ピリジンクロロメートをさらに（６０ｇ，０.２７６モル）加え、
反応物を一晩攪拌した。翌朝には反応が完了し、４００ｍＬジエチルエーテルで
稀釈し、十分に洗浄するために過剰のジエチルエーテルを用いセライト５２１フ
ィルターのパッドを用い濾過した。蒸発により黒色の油状物を得、ヘキサン中の
４０％酢酸エチルにより溶出するシリガケルフラッシュクロマトグラフィーにか
け、標題化合物（１２.５ｇ，７１％）を油状物として得た。質量分析FD+MI=184
.9 (分子量=185) 1Ｈ ＮＭＲ（300ＭＨｚ ＣＤＣｌ3）δ1.49(9Ｈ,ｓ);2.56〜2
.61(2Ｈ,ｔ);3.75〜3.80(4Ｈ,ｔ).
【０１０９】 Ｎ-Ｂｏｃ-３-ヒドロキシ-３-(７-ベンゾチオフェン)ピロリジンの製造。
【化５１】 反応式Ｉ，工程Ｃ：１０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中のマグネシウム細片
（７０３ｍｇ，０.０２８９モル）に、３０ｍＬ無水テトラヒドロフラン中の７-
ブロモベンゾチオフェン（６.１６ｇ，０.０２８９モル）の溶液の一部を添加し
た。混合物を還流させ、グリニャール反応が始まった時、加熱用の包みを取り除
いて発泡を制御した。還流をゆるく保つ程度の速度でベンゾチオフェンの残りを
添加し、さらに１時間還流させた。反応物を２５℃に冷却し、２０ｍＬの無水テ
トラヒドロフラン中のＮ-ｂｏｃ-３-ピロリドン（５.３４ｇ，０.０２８９モル
）を加えた。反応物を１時間還流した後、室温で一晩攪拌した。氷槽中でその反
応物を冷却し、粒状の沈殿が形成されるまで飽和塩化アンモニアを滴下した。沈
殿を濾過し、追加のテトラヒドロフランを用いて洗浄した。蒸発により、油状物
として粗材料９.９ｇを得、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーに
かけた。ヘキサン中の２０％酢酸エチルを用いた溶出により、標題化合物（１.
００４ｇ，１１％）を白色の泡状物として得た。質量分析 ESI+,M+1=320.2(分子
量=319.4) 1Ｈ ＮＭＲ（300ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ1.48(9Ｈ,ｓ);2.17〜2.23(3Ｈ
,ｍ);3.71〜3.94(4Ｈ,ｍ);7.33〜7.81(5Ｈ,ｍ).
【０１１０】 ３,４-ジヒドロ-３-(７-ベンゾチオフェン)-ピロリジンＨＣｌの製造。
【化５２】 反応式Ｉ，工程Ｄ：氷槽を用いて１５℃に冷却した無水塩化メチレン１８ｍＬ
中の（０.９３２ｇ，０.００２９モル）のＮ-ｂｏｃ-３-ヒドロキシ-３-(７-ベ
ンゾチオフェン)-ピロリジンに、１５℃より低い温度を保ちながら２ｍＬのトリ
フルオロ酢酸を滴下した。氷槽を取り除き、室温で３時間攪拌した。蒸発により
油状物１.５４６ｇを得た。これをvydacカラム（２.２×２５ｃｍ）を用いた分
取高速液体クロマトグラフィーにかけた。試料をアセトニトリル／塩酸に溶解し
、カラムから試料を溶出するためアセトニトリルの増加グラジエントにかけた。
分析用逆相高速液体クロマトグラフィーのプロフィールに基づいて、画分をvyda
cＣ18（０.４６×２５ｃｍ）カラムに載せた。試料を凍結乾燥し、標題化合物（
０.４０２ｇ，５８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（500ＭＨｚ ＤＭＳＯ）δ4.26(2Ｈ,
ｓ);4.50(2Ｈ,ｓ);6.52(1Ｈ,ｓ);7.38(1Ｈ,ｓ);7.44(1Ｈ,ｓ);7.55(1Ｈ,ｓ);7.8
6(1Ｈ,ｓ);7.92(1Ｈ,ｓ);9.68(2Ｈ,ｓ).
【０１１１】 ７-ベンゾ(ｂ)チオフェン-３-ピロリジンの製造。
【化５３】 反応式Ｉ，工程Ｅ：７-ベンゾ(ｂ)チオフェン-３-(２-ピロリン)（３.５mmol
，実施例１の反応式Ｉ工程Ｄで製造）をエタノール（２５ｍＬ）に溶解する。炭
素上の１０％パラジウム（２.２５ｇ）を加え、反応物を室温で一晩６０ｐｓｉ
の水素下で攪拌する。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し標題化合物を得る。
【０１１２】 最終標題化合物の製造。 反応式IV，工程Ａ：１-シクロヘキシル-２-(２-ピリジル)ブタン-１-オン-４-
アール（０.２０ｇ，０.８３ｍｍｏｌ，実施例１の反応式III工程Ｃで製造）を
、酢酸（０.０９ｍＬ，１.５ｍｍｏｌ）、及び、ナトリウムトリアセトキシボロ
ハイドライド（０.１７ｇ，０.７８ｍｍｏｌ）と共に、７-ベンゾ(ｂ)チオフェ
ン-３-ピロリジン（０.６０ｍｍｏｌ，上の反応式Ｉの工程Ｅで製造）と一緒に
する。反応混合物を室温で一晩攪拌する。その後、１Ｎ水酸化ナトリウムで塩基
性にし、塩化メチレンで抽出する。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
、濾過して、真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（メタノ
ール：酢酸エチル，シリカゲル）で精製し、最終標題化合物を得る。
【０１１３】 実施例５ ３-(７-ベンゾ(ｂ)フラン-２-ピロリニル)-１-シクロヘキシル-２-(２-ピリジル
)ブタ-１-オンの製造。
【化５４】
【０１１４】 ２-(２-ブロモフェノール)アセトアルデヒドジエチルアセタールの製造。
【化５５】 反応式Ｉ，工程Ａ：２-ブロモフェノール（２２.６５ｇ，０.１３ｍｏｌ）を
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、１５分間かけて０℃で、無水ＤＭＦ（９０
ｍＬ）中の水素化ナトリウム（５.７６ｇの６０％分散液，０.１４ｍｏｌ）の懸
濁液に加えた。反応物をさらに１５分間攪拌し、ブロモアセトアルデヒドジエチ
ルアセタール（３８.４ｇ，０.１９５ｍｏｌ）を加えた。その後、反応を還流し
ながら２時間加熱した。その後、反応混合物を水（１００ｍＬ）中に流し込み、
酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、水（５×１
００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し
て黄色の油状物を得た。その後、該油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル，９：１，シリカゲル）で精製し、２-(２-ブロモフェノー
ル)アセトアルデヒドジエチルアセタールを黄色の油状物として得た。
【０１１５】 ７-ブロモベンゾ(ｂ)フランの製造。
【化５６】 反応式Ｉ，工程Ｂ：ポリリン酸（６０ｇ）、及び、塩化ベンゼン（１００ｍＬ
）を一緒にし、還流するまで加熱した。還流している混合物に１５分間にわたっ
て塩化ベンゼン（２０ｍＬ）中に溶解した２-(２-ブロモフェノール)アセトアル
デヒドジエチルアセタール（２７ｇ，０.０９３ｍｏｌ，反応式Ｉの工程Ａで製
造）を滴下した。還流しながら反応混合物を２時間加熱した後、室温まで冷却し
た。１Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した
。その後、反応混合物をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機抽
出物を一緒にし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。
残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン，シリカゲル）で精製し、７-
ブロモベンゾ(ｂ)フラン（１３.４ｇ，７３％）を透明な油状物として得た。
【０１１６】 １-(ｔ-ブトキシカルボニル)-３-(７-ベンゾ(ｂ)フラン)-３-ヒドロキシピロリ
ジンの製造。
【化５７】 反応式Ｉ，工程Ｃ：５００ｍＬの丸底フラスコに無水ＴＨＦ、及び、７-ブロ
モベンゾ(ｂ)フラン（１３.０ｇ，０.０６６ｍｏｌ，上の反応式Ｉの工程Ｂで製
造）を入れ、溶液を−７８℃に冷却する。ｎ−ブチルリチウム，ＴＨＦ中の１.
６Ｍ溶液４１.２ｍＬ，０.０６６ｍｏｌ）を３分間かけて加えた後、１-(ｔ-ブ
トキシカルボニル)-３-ピロリドン（０.０６３ｍｏｌ）を加える。その後、反応
混合物を攪拌しながら１８時間かけて室温まで温める。その後、反応を水（４ｍ
Ｌ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を一緒にし、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し黄褐色の油状物を得る。黄褐色の
油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，２回）で精製し、標題化
合物を得る。
【０１１７】 ７-ベンゾ(ｂ)フラン-３-(２-ピロリン)[Ａ]、及び、７-ベンゾ(ｂ)フラン-３-(
３-ピロリン)[Ｂ]の製造。
【化５８】 反応式Ｉ，工程Ｄ：５００ｍＬの丸底フラスコに１-(ｔ-ブトキシカルボニル)
-３-(７-ベンゾ(ｂ)フラン)-３-ヒドロキシピロリジン（０.０４１ｍｏｌ，上の
反応式Ｉの工程Ｃで製造）、ｐ-トルエンスルホン酸（１９.６３ｇ，０.１０ｍ
ｏｌ）、及び、トルエン（１００ｍＬ）を入れる。その後、反応混合物を還流し
ながら３時間加熱し、その間水をDean-Starkトラップに集める。その後、反応混
合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮して褐色の油状物を得る。飽和炭酸カリウ
ム溶液を加えて塩基性にし、混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出する
。有機抽出物を一緒にし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃
縮し標題化合物を得、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより分離す
ることが出来る。
【０１１８】 最終標題化合物の製造。 反応式IV，工程Ａ：１-シクロヘキシル-２-(２-ピリジル)ブタン-１-オン-４-
アール（０.４０ｇ，１.６３ｍｍｏｌ，実施例１の反応式III工程Ｃで製造）を
、酢酸（０.２０ｍＬ，３.４２ｍｍｏｌ）、及び、ナトリウムトリアセトキシボ
ロハイドライド（０.４５ｇ，２.１２ｍｍｏｌ）と共に、７-ベンゾ(ｂ)フラン-
３-(２-ピロリン)（１.６３ｍｍｏｌ，上の反応式Ｉの工程Ｄで製造）と一緒に
する。その反応混合物を室温で２.５時間攪拌する。その後、１Ｎ水酸化ナトリ
ウムで塩基性にし、塩化メチレン（２×５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を一
緒にし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して真空下で濃縮する。残渣をクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル，シリカゲル）で精製し、標題化合物を得る。
【０１１９】 実施例６ ３-(７-ベンゾ(ｂ)フラン-２-ピロリニル)-１-フェニル-２-フェニル-ブタン-１
-オンの製造。
【化５９】
【０１２０】 １-フェニル-３-(２-(１,３-ジオキソラン))-２-フェニル-プロパン-１-オンの
製造。
【化６０】 反応式III，工程Ｂ：攪拌したリチウムジイソプロピルアミド溶液（１０ｍＬ
のＴＨＦ中６.２ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、０℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）中の
デオキシベンゾイン（１.１０ｇ，５.６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２
時間攪拌した後、１２時間還流しながら加熱した。標題化合物を標準的な方法に
より分離し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１.１７ｇ（７４％
）を得た。
【０１２１】 １-フェニル-２-フェニル-ブタン-１-オン-４-アールの製造。
【化６１】 反応式III，工程Ｃ：５００ｍＬの丸底フラスコに１-フェニル-３-(２-(１,３
-ジオキソラン))-２-フェニル-プロパン-１-オン（２.５０ｇ，８.８５ｍｍｏｌ
，上の反応式IIIの工程Ｂで製造）、アセトン（１００ｍＬ）、及び、２Ｎ ＨＣ
ｌ（１００ｍＬ）を入れた。その後、反応物を室温で６時間攪拌し、１Ｎ Ｎａ
ＯＨでやや塩基性（ｐＨ１０）にした。その後、反応物を真空下で少し濃縮し、
水層／残渣をジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を一
緒にし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して１-フェニ
ル-２-フェニル-ブタン-１-オン-４-アールを得た。
【０１２２】最終標題化合物の製造 反応式IV，工程Ａ：１-フェニル-２-フェニル-ブタン-１-オン-４-アール（０
.５０ｇ，２.１ｍｍｏｌ，上の反応式IIIの工程Ｃで製造）、酢酸（０.２５ｍＬ
，４.２ｍｍｏｌ，実施例５の反応式Ｉ工程Ｃで製造）をナトリウムトリアセト
キシボロハイドライド（０.５８ｇ，２.７ｍｍｏｌ）と一緒にし、室温で１６時
間攪拌する。その後、反応物を１Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍＬ）で処理し、塩化
メチレンで抽出する。有機抽出物を一緒にし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濾過し、真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標
題化合物を得る。
【０１２３】 実施例７ ３-(７-ベンゾ(ｂ)フラン-２-ピロリニル)-１-シクロペンチル-２-(２-ピリジル
)ブタン-１-オンの製造。
【化６２】 反応式IV，工程Ａ：１-シクロペンチル-２-(２-ピリジル)ブタン-１-オン-４-
アール（０.１６ｇ，０.６９ｍｍｏｌ，実施例３の反応式III工程Ｃで製造）、
７-ベンゾ(ｂ)フラン-３-(２-ピロリン)（０.７６ｍｍｏｌ，実施例５の反応式
Ｉ工程Ｄで製造）、塩化メチレン（１０ｍＬ）、及び、酢酸（０.０８ｍＬ，１.
３９ｍｍｏｌ）を一緒にし、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（０.
１９ｇ，０.９０ｍｍｏｌ）で処理する。反応物を室温で３時間攪拌した後、１
Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍＬ）で塩基性にする。その後、反応混合物を塩化メチ
レンで抽出し、有機抽出物を一緒にし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下
で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル，シリカゲル）
で精製し、標題化合物を得る。
【０１２４】 実施例８ ３-(７-ベンゾ(ｂ)フラン-２-ピロリニル)-１-シクロヘプチル-２-(２-ピリジル
)ブタン-１-オンの製造。
【化６３】 反応式IV，工程Ａ：１-シクロヘプチル-２-(２-ピリジル)ブタン-１-オン-４-
アール（０.５０ｇ，１.９３ｍｍｏｌ，実施例２の反応式III工程Ｃで製造）、
７-ベンゾ(ｂ)フラン-３-(２-ピロリン)（２.１２ｍｍｏｌ，実施例５の反応式
Ｉ工程Ｄで製造）、塩化メチレン（２０ｍＬ）、及び、酢酸（０.２８ｍＬ，４.
８３ｍｍｏｌ）を一緒にし、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（０.
５３ｇ，２.５１ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を室温で３.５時間攪拌をし
た後、１Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍＬ）で塩基性にする。その後、反応混合物を
塩化メチレンで抽出し、有機抽出物を一緒にし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
、濾過して真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル，シリカゲル）で精製し、最終標題化合物を得る。
【０１２５】 実施例９ ３-(５-フルオロ-７-ベンゾ(ｂ)フラン-２-ピロリニル)-１-シクロヘキシル-２-
(２-ピリジル)ブタン-１-オンの製造。
【化６４】
【０１２６】 ２-(２-ブロモ-４-フルオロフェノール)アセトアルデヒドジエチルアセタールの
製造。
【化６５】 反応式Ｉ，工程Ａ：５００ｍＬの丸底フラスコに水素化ナトリウム（８.６９
ｇの６０％分散液，０.２１７ｍｏｌ）、及び、無水ＤＭＦ（１３０ｍＬ）を入
れ、懸濁液を０℃に冷却した。冷却し攪拌している懸濁液に、無水ＤＭＦ（２０
ｍＬ）中に溶解した２-ブロモ-４-フルオロフェノール（３９.５ｇ，０.２０７
ｍｍｏｌ）を添加した。添加した後、反応物を３０分間攪拌し、ブロモアセトア
ルデヒドジエチルアセタール（４２.８ｇ，０.２１７ｍｏｌ）を加えた。その後
、反応物を還流しながら２.５時間加熱し、室温まで冷却し、２４時間攪拌した
。その後、反応混合物を水中に流し入れ、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出
した。有機抽出物を一緒にし、水（５×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフ
ィーで精製し、２-(２-ブロモ-４-フルオロフェノール)アセトアルデヒドアセタ
ール（５３.３ｇ）を得た。
【０１２７】 ５-フルオロ-７-ブロモ(ｂ)フランの製造。
【化６６】 反応式Ｉ，工程Ｂ：５００ｍＬの丸底アラスコに塩化ベンゼン（１２０ｍＬ）
、及び、ポリリン酸（４０.０ｇ）を入れ、混合物を還流するまで加熱した。還
流している混合物に、塩化ベンゼン（６０ｍＬ）中に溶解した２-(２-ブロモ-４
-フルオロフェノール）アセトアルデヒドジエチルアセタール（４８.３ｇ，０.
１６ｍｏｌ，上の反応式Ｉの工程Ａで製造）を滴下した。室温で２時間還流した
後、反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム中に流し込んだ。その
後、反応混合物を１６時間攪拌し、ジエチルエーテルで抽出し、有機抽出物を一
緒にし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン，シリカゲル）で精製し、５-フルオロ-
７-ブロモ-ベンゾ(ｂ)フラン（９.３ｇ）を透明な油状物として得た。
【０１２８】 １-(ｔ-ブトキシカルボニル)-４-(５-フルオロ-７-ベンゾ(ｂ)フラン)-３-ヒド
ロキシピロリジンの製造。
【化６７】 反応式Ｉ，工程Ｃ：２００ｍＬの丸底フラスコに無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）、
５-フルオロ-７-ブロモ-ベンゾ(ｂ)フラン（２.２ｇ，０.０１ｍｏｌ）、及び、
１-(ｔ-ブトキシカルボニル)-３-ピロリドン（０.０１１ｍｏｌ）を入れる。溶
液を−７８℃に冷却し、sec−ブチルリチウム（シクロヘキサン中の１.３Ｍ溶液
８.３ｍＬ，０.０１１ｍｏｌ）で処理する。その後、反応混合物をゆっくりと室
温まで温め、１６時間攪拌する。その後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エ
チル（２×１００ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を一緒にし、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、濾過して真空下で濃縮し標題化合物を得る。
【０１２９】 ５-フルオロ-７-ベンゾ(ｂ)フラン-３-(２-ピロリン)[Ａ]、及び、５-フルオロ-
７-ベンゾ(ｂ)フラン-３-(３-ピロリン)[Ｂ]の製造。
【化６８】 反応式Ｉ，工程Ｄ：１-(ｔ-ブトキシカルボニル)-３-(５-フルオロ-７-ベンゾ
(ｂ)フラン)-３-ヒドロキシピロリジン（１２.４２ｍｍｏｌ，上の反応式Ｉの工
程Ｃで製造）をトルエン（１２０ｍＬ）に溶解し、ｐ-トルエンスルホン酸（５.
９１ｇ，３１.０４ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を３時間加熱還流した後
、室温まで冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にする。層分離を行い、有機
相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。残渣を酢酸エ
チルに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して標題化合物を得、フラッシュクロ
マトグラフィーで分離することが出来る。
【０１３０】 別の製造法： １-(ｔ-ブトキシカルボニル)-３-(５-フルオロ-７-ベンゾ(ｂ)フラン)-３-(２-
ピロリン)の製造。
【化６９】 反応式II，工程Ｃ：５-フルオロ-７-ブロモ-ベンゾ(ｂ)フラン（５.４０ｇ，
２５.１３ｍｍｏｌ，上の反応式Ｉの工程Ｂで製造）を１-(ｔ-ブトキシカルボニ
ル)-３-トリブチルスタニル-２-ピロリン（２５.１３ｍｍｏｌ，実施例１の反応
式II工程Ｂで製造）、及び、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(
Ｏ)（０.９９ｇ，０.８５ｍｍｏｌ）と一緒にする。反応混合物を２０時間加熱
還流した後、室温まで冷却し、水でクエンチする。その後、反応混合物を酢酸エ
チルで抽出し、その有機抽出物を一緒にし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾
過して真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン，酢
酸エチル，９：１，シリカゲル）で精製し、標題化合物を得る。
【０１３１】 ５-フルオロ-７-ベンゾ(ｂ)フラン-３-(２-ピロリン)の製造。
【化７０】 反応式II，工程Ｄ：１-(ｔ-ブトキシカルボニル)-３-(５-フルオロ-７-ベンゾ
(ｂ)フラン-２-ピロリン（２０.４ｍｍｏｌ，上の反応式Ｉの工程Ｃで製造）を
ｐ-トルエンスルホン酸（１１.６５ｇ，６１.２ｍｍｏｌ）、及び、トルエン（
２００ｍＬ）と一緒にする。反応混合物を１.５時間還流しながら加熱する。そ
の後、酢酸エチル（３００ｍＬ）で稀釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム（３×２００
ｍＬ）で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で
濃縮する。残渣を０.２Ｎ ＨＣｌに溶解し、水溶液をジエチルエーテル（３×２
００ｍＬ）で洗浄した後、水溶液を５Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にする。その
後、水溶液をジエチルエーテルで抽出し、有機抽出物を一緒にし、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して標題化合物を得る。
【０１３２】 １-シクロヘキシル-２-(２-ピリジル)ブタン-１-オン-４-アールの製造。 反応式III，工程Ｃ：１-シクロヘキシル-３-(２-(１,３-ジオキソラン))-２-(
２-ピリジル)プロパン-１-オン（０.５０ｇ，１.７３ｍｍｏｌ，実施例１の反応
式III工程Ｂで製造）をアセトン（１０ｍＬ）、及び、３Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）
と一緒にした。反応混合物を室温で１８時間攪拌した後、１Ｎ水酸化ナトリウム
（３０ｍＬ）で中和した。その後、中和した混合物をジエチルエーテルで抽出し
、有機抽出物を一緒にし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃
縮して１-シクロヘキシル-２-(２-ピリジル)ブタン-１-オン-４-アール（０.２
２ｇ）を得た。
【０１３３】 最終標題化合物の製造。 反応式IV，工程Ａ：１-シクロヘキシル-２-(２-ピリジル)ブタン-１-オン-４-
アール（０.２２ｇ，上の反応式IIIの工程Ｃで製造）、５-フルオロ-７-ベンゾ(
ｂ)フラン-３-(２-ピロリン)（０.９０ｍｍｏｌ，上の反応式Ｉの工程Ｄまたは
反応式IIの工程Ｄで製造）、塩化メチレン（１０ｍＬ）、及び、酢酸（０.１５
ｍＬ，２.７ｍｍｏｌ）を一緒にし、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライ
ド（０.２５ｇ，１.１７ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を室温で３時間攪拌
した後、１Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍＬ）で塩基性にする。その後、反応混合物
を塩化メチレンで抽出し、有機抽出物を一緒にし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過し、真空下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーで精製し、目的とす
る標題化合物を得る。
【０１３４】 実施例１０ ３-(２-メチル-５-フルオロ-７-ベンゾ(ｂ)フラン-２-ピロリニル)-１-シクロヘ
キシル-２-(２-ピリジル)ブタン-１-オンの製造。
【化７１】
【０１３５】 エチル２-(２'-ブロモ-４'-フルオロフェノキシ）プロピオネートの製造。
【化７２】 反応式ＩＡ，工程Ａ：２-ブロモ-４-フルオロフェノール（１５.０ｇ，７８.
５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）中に溶解し、炭酸カリウム（１３.０ｇ，
９４.２ｍｍｏｌ）、及び、２-ブロモプロピオネート（１１.２ｍＬ，８６.４ｍ
ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を還流しながら３時間加熱した。ヨウ化カリウ
ム（０.１ｇ）を加え、反応混合物を還流しながらさらに２時間攪拌した。その
後、反応物を冷却し、水で稀釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を一緒に
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮してエチル２-(２'-
ブロモ-４'-フルオロフェノキシ）プロピオネートを得た。
【０１３６】 ２-(２'-ブロモ-４'-フルオロ)フェノキシプロピオンアルデヒドの製造。
【化７３】 反応式ＩＡ，工程Ｂ：エチル２-(２'-ブロモ-４'-フルオロフェノキシ）プロ
ピオネート（１９.４ｇ，６６.７ｍｍｏｌ，上の反応式ＩＡの工程Ａで製造）を
無水のトルエン（４００ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。その後、冷却し
た溶液にジイソブチルアルミニウムハイドライド（トルエン中の１Ｍ溶液１００
ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）を３５分間かけて滴下処理した。その後さらに２０分間
攪拌し、−７８℃でメタノールによりクエンチした。室温まで加温めた後、飽和
酒石酸ナトリウムで３０分間稀釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を
一緒にし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、２-(２'-
ブロモ-４'-フルオロ)フェノキシプロピオンアルデヒド（１６.９ｇ）を得る。
【０１３７】 ２-メチル-５-フルオロ-７-ブロモ-ベンゾ(ｂ)フランの製造。
【化７４】 反応式ＩＡ，工程Ｃ：２-(２'-ブロモ-４'-フルオロ)フェノキシプロピオンア
ルデヒド（１６.５ｇ，６６.８ｍｍｏｌ，上の反応式ＩＡの工程Ｂで製造）を塩
化ベンゼンに溶解し、還流している塩化ベンゼン（３００ｍＬ）中のポリリン酸
（６０ｇ）混合物に滴下した。滴下が完了した後、反応混合物を還流しながら３
時間加熱した後、一晩かけて室温まで冷却した。その後、反応混合物を稀薄な水
酸化ナトリウム溶液中に流し込み、３０分間攪拌した。混合物を酢酸エチル（３
×３００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を一緒にし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過し、真空下で濃縮した。黒色の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（
ヘキサン，シリカゲル）で精製し２-メチル-５-フルオロ-７-ブロモ-ベンゾ(ｂ)
フラン（５.２ｇ）を得る。
【０１３８】 １-(ｔ-ブトキシカルボニル)-３-(２-メチル-５-フルオロ-７-ベンゾ(ｂ)フラン
)-３-ヒドロキシピロリンの製造。
【化７５】 反応式Ｉ，工程Ｃ：２-メチル-５-フルオロ-７-ブロモ-ベンゾ(ｂ)フラン（３
.７０ｇ，１６.１６ｍｍｏｌ，上の反応式ＩＡの工程Ｃで製造）を、無水ＴＨＦ
（１００ｍＬ）に溶解し、溶液を−７８℃に冷却した後、ｎ−ブチルリチウム（
ＴＨＦ中の１.６Ｍ溶液１１.１２ｍＬの，１７.７４ｍｍｏｌ）で処理する。添
加が完了した後、反応物を−７８℃でさらに１０分間攪拌し、１-(ｔ-ブトキシ
カルボニル)-３-ピロリドン（１７.７８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を一晩
かけて室温まで温めたのち水でクエンチする。その後、クエンチした反応物を酢
酸エチルで抽出し、一緒にした抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し
、真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し標題化合物
を得る。
【０１３９】 ２-メチル-５-フルオロ-７-ベンゾ(ｂ)フラン-３-(２-ピロリン)の製造。
【化７６】 反応式Ｉ，工程Ｄ：１-(ｔ-ブトキシカルボニル)-４-(２-メチル-５-フルオロ
-７-ベンゾ(ｂ)フラン)-３-ヒドロキシピロリジン（１０.５４ｍｍｏｌ，上の反
応式Ｉの工程Ｃで製造）をトルエン（５０ｍＬ）に溶解し、ｐ-トルエンスルホ
ン酸（８.０２ｇ，４２.１８ｍｍｏｌ）で処理する。反応物を還流しながら１.
５時間加熱した後、室温まで冷却し、濃縮する。半固体を酢酸エチルに懸濁し、
１Ｎ水酸化ナトリウム（５×５０ｍＬ）で洗浄する。その後、有機相を無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して標題化合物を得る。
【０１４０】 最終標題化合物の製造。 反応式IV，工程Ａ：１-シクロヘキシル-２-(２-ピリジル)ブタン-１-オン-４-
アール（０.３２ｇ，１.３１ｍｍｏｌ，実施例１の反応式III工程Ｃで製造）、
２-メチル-５-フルオロ-７-ベンゾ(ｂ)フラン-３-(２-ピロリン)（０.９２ｍｍ
ｏｌ，上の反応式Ｉの工程Ｄで製造）、塩化メチレン（１０ｍＬ）、及び、酢酸
（０.２２ｍＬ，３.９３ｍｍｏｌ）を一緒にし、ナトリウムトリアセトキシボロ
ハイドライド（０.３６ｇ，１.７０ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を室温で
５時間攪拌した後、１Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍＬ）で塩基性にする。その後、
反応混合物を塩化メチレンで抽出し、有機抽出物を一緒にし、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、濾過して真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ーで精製し、標題化合物を得る。
【０１４１】 実施例１１ ３-(７-ベンゾ(ｂ)フラン-２-ピロリニル)-１-フェニル-２-フェニル-ブタン-１
-オールの製造。
【化７７】 反応式IV，工程Ｃ：５０ｍＬの丸底フラスコに３-(７-ベンゾ(ｂ)フラン-２-
ピロリニル)-１-フェニル-２-フェニル-ブタン-１-オン（０.５９ｍｍｏｌ，実
施例６で製造）、及び、塩化メチル（１０ｍＬ）を入れる。溶液を−７８℃に冷
却し、ジイソブチルアルミニウムハイドライド（トルエン中の１Ｍ溶液１.７６
ｍＬ，１.７６ｍｍｏｌ）で滴下処理する。その後反応混合物を、２時間かけて
ゆっくりと室温まで温め、その後１６時間攪拌する。その後、反応混合物を飽和
酒石酸ナトリウムカリウムで稀釈し、塩化メチレンで抽出する。有機抽出物を一
緒にし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して真空下で濃縮する。残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得る。
【０１４２】 実施例１２ ３-(４-フルオロ-７-ベンゾ(ｂ)フラン-２-ピロリニル)-１-シクロヘキシル-２-
(２-ピリジル)ブタンの製造。
【化７８】
【０１４３】 ２-ピリジル-１-シクロヘキシルエタンの製造。
【化７９】 反応式Ｖ，工程Ａ：２-ピコリン（５ｇ，５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍ
Ｌ）中に溶解し、−７８℃に冷却する。Ｎ-ブチルリチウム（ＴＨＦ中の１.６Ｍ
溶液４０ｍＬ，６４.３ｍｍｏｌ）を１０分間かけて溶液に添加した。その後、
反応混合物を室温で５分間温め、−７８℃に再冷却した。その後シクロヘキシル
メチル臭化物（１０ｇ，５７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温まで温め、一晩攪
拌した。その後、反応物を還流しながら６時間加熱し、室温まで冷却した。真空
下で溶媒を除いた後、水及び酢酸エチルを残渣に加えた。層を分離し、水相を酢
酸エチルで抽出した。有機抽出物を一緒にし、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
、濾過し、濃縮して黒色の油状物を得た。油状物をフラッシュクロマトグラフィ
ーで精製し、２-ピリジル-１-シクロヘキシルエタン（９ｇ，８９％）を得た。
【０１４４】 ２-ピリジル-３-シクロヘキシル-ブチルアルデヒドジエチルアセタールの製造。
【化８０】 反応式Ｖ，工程Ｂ：２-ピリジル-１-シクロヘキシルエタン（２ｇ，１０.６ｍ
ｍｏｌ，上で製造）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。Ｎ
-ブチルリチウム（ＴＨＦ中の１.６Ｍ溶液１３ｍＬ，２１.２ｍｍｏｌ）を冷却
した溶液に加えた。１０分間攪拌した後、冷却槽を除き、１０分後に反応物が室
温に達した時点で−７８℃に再冷却した。その後、ブロモアセトアルデヒドシジ
エチルアセタール（２.１ｇ，１０.６ｍｍｏｌ）を加え、１時間後に冷却槽を除
いた。１.５時間後にｎ−Ｂｕ4ＮＢｒを加えた後、反応物を一晩攪拌した。その
後、水を加え、クエンチした反応物を酢酸エチルで抽出（３回）した。有機抽出
物を一緒にし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。残
渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し２-ピリジル-３-シクロヘキシル-ブ
チルアルデヒドジエチルアセタールの（１.５ｇ，４６％）を得た。
【０１４５】 ４-シクロヘキシル-３-(２-ピリジル)-ブチルアルデヒドの製造。
【化８１】 反応式Ｖ，工程Ｃ：２-ピリジル-３-シクロヘキシル-ブチルアルデヒドジエチ
ルアセタール（６５０ｍｇ）をアセトン（１０ｍＬ）中に溶解し、ＨＣｌ（濃Ｈ
Ｃｌ溶液２.５ｍＬ、及び、水７.５ｍＬの溶液）で処理し、室温で一晩攪拌した
。その後、１Ｎ水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）を加え、中和した反応混合物を酢
酸エチルで抽出（２回）した。有機抽出物を一緒にし、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して４-シクロヘキシル-３-(２-ピリジル)-ブ
チルアルデヒド（４８０ｍｇ）を油状物として得た。
【０１４６】 ２-(２-ブロモ-５-フルオロフェノール)アセトアルデヒドジエチルアセタールの
製造。
【化８２】 反応式Ｉ，工程Ａ：２-ブロモ-５-フルオロフェノール（１５ｇ，７８.５ｍｍ
ｏｌ）、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（１６.２ｇ，８２.５ｍｍ
ｏｌ）、及び、水素化ナトリウム（３.８ｇの６０％分散液，９４.２ｍｍｏｌ）
を実施例１の反応式Ｉ工程Ａで記載した方法と同様の方法によってＤＭＦ（１０
０ｍＬ）と一緒にし、２-(２-ブロモ-５-フルオロフェノール)アセトアルデヒド
ジエチルアセタール（２１.８ｇ，９０％）を得た。
【０１４７】 ４-フルオロ-７-ブロモ-ベンゾ(ｂ)フランの製造。
【化８３】 反応式Ｉ，工程Ｂ：２-(２-ブロモ-５-フルオロフェノール)アセトアルデヒド
ジエチルアセタール（２１ｇ，上で製造）を、実施例９の反応式Ｉ工程Ｂで記載
した方法と同様の方法によってポリリン酸（５０ｇ）、及び、塩化ベンゼン（２
５０ｍＬ）と一緒にし、４-フルオロ-７-ブロモ-ベンゾ(ｂ)フラン（８ｇ）を得
た。
【０１４８】 １-(ｔ-ブトキシカルボニル)-３-(４-フルオロ-７-ベンゾ(ｂ)フラン)-３-ヒド
ロキシピロリジンの製造。
【化８４】 反応式Ｉ，工程Ｃ：４-フルオロ-７-ブロモ-ベンゾ(ｂ)フラン（５.５８ｇ，
２６ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中のマグネシウム（１.２
６ｇ，５２ｍｍｏｌ）と一緒にし、混合物を３０分間攪拌する。その後、１,２-
ジブロモエタン（０.５ｍＬ）を加える。１５分後に１,２-ジブロモエタンの追
加量（１.７ｍＬ）を２時間かけて加える。その後、ゆるやかに還流させながら
１時間加熱し、室温まで冷却する。その後、ジエチルエーテル中に溶解した１-(
ｔ-ブトキシカルボニル)-３-ピロリドン（２３.６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加
え、一晩反応物を攪拌する。その後、酢酸エチル（１００ｍＬ）、及び、水（２
００ｍＬ）を加え、続いて層が分離するまで１Ｎ ＨＣｌを添加する。層を分離
し、水相を酢酸エチルで抽出（２回）する。有機抽出物を一緒にし、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して標題化合物を得る。
【０１４９】 ４-フルオロ-７-ベンゾ(ｂ)フラン-３-(２-ピロリン)[Ａ]、及び、４-フルオロ-
７-ベンゾ(ｂ)フラン-３-(３-ピロリン)[Ｂ]の製造。
【化８５】 反応式Ｉ，工程Ｄ：１-(ｔ-ブトキシカルボニル)-４-(４'-フルオロ-７-ベン
ゾ(ｂ)フラン)-３-ヒドロキシピロリン（２８.８ｍｍｏｌ）、ｐ-トルエンスル
ホン酸（１２.０ｇ，６３ｍｍｏｌ）、及び、トルエン（２００ｍＬ）を、実施
例９の反応式Ｉ工程Ｄに記載の方法と同様の方法で一緒にし標題化合物を得る。
【０１５０】 最終標題化合物の製造。 反応式Ｖ，工程Ｄ：４-フルオロ-７-ベンゾ(ｂ)フラン-３-(２-ピロリン)、４
-シクロヘキシル-３-(２-ピリジル)-ブチルアルデヒド（２０１ｍｇ，０.８２ｍ
ｍｏｌ）、酢酸（０.１４ｍＬ，２.４６ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシ
ボロハイドライド（２２６ｍｇ，１.０６７ｍｍｏｌ）、及び、塩化メチレン（
１０ｍＬ）を、実施例９の反応式Ｉ工程Ｄに記載の方法と同様の方法により一緒
にし、フラッシュクロマトグラフィーにかけた後、標題化合物を得る。
【０１５１】 実施例１３ ３-(５-フルオロ-７-ベンゾ(ｂ)フラン-ピロリジニル)-１-シクロヘキシル-２-(
２-ピリジル)ブタン-１-オンの製造。
【化８６】
【０１５２】 ４-フルオロ-７-ベンゾ(ｂ)フラン-３-ピロリジンの製造。
【化８７】 反応式Ｉ，工程Ｅ：５-フルオロ-７-ベンゾ(ｂ)フラン-３-(２-ピロリン)（３
.２３ｍｍｏｌ，実施例９の反応式Ｉ工程Ｄで製造）を無水エタノール（３０ｍ
Ｌ）に溶解し、炭素上の１０％パラジウム（０.２１ｇ）、及び、ＮＨ4ＣＯ2（
０.７１ｇ，１１.３１ｍｏｌ）で処理する。反応混合物を３時間加熱還流し、冷
却した後、室温で１６時間攪拌する。その後、反応混合物をセライト（ケイソウ
土）を通して濾過し、濾液を真空下で濃縮し、標題の化合物を得る。
【０１５３】 最終標題化合物の製造。 反応式IV，工程Ａ：１-シクロヘキシル-２-(２-ピリジル)ブタン-１-オン-４-
アール（０.４２ｇ（５０％純度），０.８６ｍｍｏｌ，実施例１の反応式III工
程Ｃで製造）、４-フルオロ-７-ベンゾ(ｂ)フラン-３-ピロリジン（０.８７ｍｍ
ｏｌ，上の反応式Ｉの工程Ｅで製造）、塩化メチレン（１５ｍＬ）、及び、酢酸
（０.１５ｍＬ，２.６ｍｍｏｌ）を一緒にし、ナトリウムトリアセトキシボロハ
イドライド（０.２４ｇ，１.１２ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を室温で１
８時間攪拌した後、１Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍＬ）で塩基性にする。その後、
反応混合物を塩化メチレンで抽出し、有機抽出物を一緒にし、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、濾過して真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ーで精製し、標題化合物を得る。
【０１５４】 次の表Ｉに、さらなる本発明の化合物を示す。次の化合物は今迄に記載した方
法と同様の方法で当業者により容易に製造される。
【表１−１】
【表１−２】
【表１−３】
【表１−４】
【０１５５】 実施例２８ １-シクロヘキシル-２-フェニルプロパノールの製造。
【化８８】 反応式ＶＩ，工程Ａ：−５℃で、２５ｍＬのＥｔ2Ｏ、及び、４０ｍＬのＴＨ
Ｆ中のシクロヘキシルマグネシウムクロリド（５０ｍｍｏｌ）溶液に、１０ｍＬ
のＴＨＦ中の２-フェニルプロパンアルデヒド（５.３６ｇ，４０ｍｍｏｌ）溶液
を加えた。反応混合物は発熱して５℃になった。室温で７５分間攪拌した後、溶
液を氷冷１Ｎ ＨＣｌ中に流し入れ、トルエンで抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、
濃縮して標題化合物を無色の油状物として標題化合物（６.１５ｇ，７０％）を
得た。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6-ＤＭＳＯ）δ：7.23-7.30(ｍ,2Ｈ,フェニルＣＨ),7.15-
7.22(ｍ,3Ｈ,フェニルＣＨ),4.17-4.51(ｂｒｓ,1Ｈ,−ＯＨ),3.23-3.33(ｍ,1Ｈ,
Ｒ2ＣＨＯＨ),2.78(ｄｑ,Ｊ＝7.0Ｈｚ,Ｊ＝7.1Ｈｚ,1Ｈ,−ＣＨ(ＣＨ3)Ｐｈ),1.
23-1.83(ｍ,6Ｈ,シクロヘキシルＣＨ),1.20(ｄ,Ｊ＝6.9Ｈｚ,3Ｈ,−ＣＨ(ＣＨ 3)
Ｐｈ),0.88-1.18(ｍ,5Ｈ,シクロヘキシルＣＨ).
【０１５６】 シクロヘキシル１-フェニルエチルケトンの製造。
【化８９】 反応式ＶＩ，工程Ｂ：ＤＭＳＯ（１１８ｍＬ，１.６６７４ｍｏｌ）を、１７
３７ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の１-シクロヘキシル-２-フェニルプロパノール１２６.
４２ｇ（０.５７９ｍｏｌ）の溶液（氷アセトン浴で冷却）に添加した。２９分
後、１４７.９３ｇ（１.０４２２ｍｏｌ）のＰ2Ｏ3を加えた。１１分後、冷却槽
を除いた。Ｅｔ3Ｎでクエンチした試料では、室温で３時間内に反応が終了した
。反応混合物を氷アセトン浴で冷却した。Ｅｔ3Ｎ（２８２ｍＬ，２.０２６５ｍ
ｏｌ）を３０分間にわたり、冷却した反応混合物に滴下した。冷却槽を除き、混
合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物に５００ｍＬの３Ｎ ＨＣｌ(水溶液)（
ｐＨ＝０）を滴下してクエンチした。分液漏斗中で振盪した後、水相を除いた。
有機相を５００ｍＬの３Ｎ ＨＣｌ(水溶液)（ｐＨ＝０）で洗浄し、１ＬのＫ2Ｃ
Ｏ3(水溶液)（ｐＨ＝１２.１２）で２回洗浄し、５００ｍＬのＮａＯＣｌ(水)溶
液で３回洗浄し、１Ｌの水で洗浄し、１Ｌの２５％ＮａＣｌ(水溶液)で洗浄し、
ＭｇＳＯ4上で乾燥し、重力濾過し、Ｍｅ2Ｓを集めるドライアイストラップを用
いて真空下で濃縮した。標題化合物の琥珀色の油状物（１０７.０１ｇ，８５.４
３７％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6-ＤＭＳＯ）：δ7.30-7.37(ｍ,2Ｈ,フェニル
ＣＨ),7.21-7.28(ｍ,3Ｈ,フェニルＣＨ),4.08(ｑ,Ｊ＝6.9Ｈｚ,1Ｈ,−ＣＨ(ＣＨ 3 )Ｐｈ),2.40-2.49(ｍ,1Ｈ,シクロヘキシルＣＨ),1.82-1.84(ｍ,1Ｈ,シクロヘキ
シル−ＣＨ2),1.67-1.69(ｍ,1Ｈ,シクロヘキシル−ＣＨ2),1.52-1.63(ｍ,1Ｈ,シ
クロヘキシル−ＣＨ2),1.34-1.43(ｍ,1Ｈ,シクロヘキシル−ＣＨ2),1.26(ｄ,Ｊ
＝6.9Ｈｚ,3Ｈ,−ＣＨ(ＣＨ 3)Ｐｈ),1.01-1.24(ｍ,4Ｈ,シクロヘキシル−ＣＨ2)
【０１５７】 ２-フェニル-２-メチル-４-ペンテノイルシクロヘキサンの製造。
【化９０】 反応式ＶＩ，工程Ｃ：１００ｍｌのＴＨＦ中の３１.３９ｇ（０.２７９７ｍｏ
ｌ）ｔ-ＢｕＯＫ溶液を、１３６ｍｌのＴＨＦ中の５５.００ｇ（０.２５４３ｍ
ｏｌ）のシクロヘキシル１-フェニルエチルケトン、及び、２６.４ｍＬ（０.３
０５２ｍｏｌ）の臭化アリルの溶液（氷アセトン浴中に冷却）に滴下した。反応
混合物にＴＨＦ洗浄液（１６ｍＬ）を加えた。添加後、冷却槽を除いた。反応完
了（２時間）後、反応混合物を３００ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ＝０）でクエン
チし、３００ｍＬのヘプタンで抽出した。ヘプタン抽出物を１０％ＮａＨＣＯ3(
水溶液)（ｐＨ＝９）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、重力濾過し、真空下で濃
縮して５９.７０ｇ（９１.５８％）の標題化合物を琥珀色の油状物として得た： 1 Ｈ ＮＭＲ（ｄ6-ＤＭＳＯ）：δ7.32-7.42(ｍ,2Ｈ,フェニルＣＨ),7.24-7.31(
ｍ,3Ｈ,フェニルＣＨ),5.34-5.47(ｍ,1Ｈ,−ＣＨ＝ＣＨ2),5.02(ｄｄ,Ｊ＝17.1
Ｈｚ,Ｊ＝2.1Ｈｚ,1Ｈ,−ＣＨ＝ＣＨ−Ｈ(トランス)),4.97(ｄｄｄ,Ｊ＝10.2Ｈ
ｚ,Ｊ＝2.2Ｈｚ,Ｊ＝1.0Ｈｚ,1Ｈ,−ＣＨ＝ＣＨ−Ｈ(シス,Ｗ-カップリング)),2
.66(ｄｄｄ,Ｊ＝14.2Ｈｚ,Ｊ＝6.9Ｈｚ,Ｊ＝1.0Ｈｚ,1Ｈ,−ＣＨ 2ＣＨ＝ＣＨ2),
2.59(ｄｄｄ,Ｊ＝14.2Ｈｚ,Ｊ＝7.3Ｈｚ,Ｊ＝1.0Ｈｚ,1Ｈ,−ＣＨ 2ＣＨ＝ＣＨ2)
,2.38-2.49(ｍ,1Ｈ,シクロヘキシルＣＨ),1.48-1.69(ｍ,4Ｈ,シクロヘキシル-Ｃ Ｈ 2 ),1.46(ｓ,3Ｈ,−ＣＨ(ＣＨ 3)Ｐｈ),1.36-1.44(ｍ,1Ｈ,シクロヘキシル-ＣＨ 2 ),0.82-1.36(ｍ,5Ｈ,シクロヘキシル−ＣＨ 2).
【０１５８】 ４-シクロヘキシル-３-メチル-４-オキソ-３-フェニルブチルアルデヒドの製造。
【化９１】 反応式ＶＩ，工程Ｄ：２２０ｍＬのＭｅＯＨ中の２-フェニル-２-メチル-４-
ペンテノイルシクロヘキサン、及び、少量（〜１０ｍｇ）のスーダンIIIの不透
明な混合物（ドライアイスを含むアセトン浴で−２０℃に冷却）に、ピンク色が
薄黄色に変わるまで、４時間オゾンを吹き込んだ。すべてのオレフィンが使われ
た後、Ｍｅ2Ｓ（５０ｍＬ）を反応混合物に加えた。冷却槽を除いた。発熱によ
り３８℃になり、発熱が終るまで冷却槽で混合物を冷却した。その後、冷却槽を
除き、混合物を一晩攪拌した。過剰のＭｅ2Ｓを集めるためにドライアイスのト
ラップを用い、反応溶液を真空下で濃縮して８３.６５ｇの粗４-シクロヘキシル
-３-メチル-４-オキソ-３-フェニルブチルアルデヒドジメチルアセタールをピン
ク色の油状物として得た：1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6-ＤＭＳＯ）：δ7.34-7.39(ｍ,2Ｈ,
フェニルＣＨ),7.24-7.30(ｍ,3Ｈ,フェニルＣＨ),3.99(ｄｄ,Ｊ＝4.2Ｈｚ,Ｊ＝5
.9Ｈｚ,1Ｈ,ＣＨ(ＯＣＨ3)2),3.14(ｓ,3Ｈ,ＣＨ(ＯＣＨ 3)2),3.06(ｓ,3Ｈ,ＣＨ(
ＯＣＨ 3)2),2.34-2.43(ｍ,1Ｈ,シクロヘキシルＣＨ),2.10-2.20(ｍ,2Ｈ,-Ｈ 2Ｃ
Ｈ(ＯＣＨ 3)2),1.55-1.67(ｍ,1Ｈ,シクロヘキシル−ＣＨ 2),1.53(ｓ,3Ｈ,Ｒ2Ｃ(
ＣＨ3)Ｐｈ),0.80-1.52(ｍ,9Ｈ,シクロヘキシル−ＣＨ 2).
【０１５９】 ５３９ｍＬのアセトン中の８２.６５ｇ（６６.２９ｇ，０.２１７７ｍｏｌ）
の４-シクロヘキシル-３-メチル-４-オキソ-３-フェニルブチルアルデヒドジメ
チルアセタール溶液に、５３９ｍＬの３Ｎ ＨＣｌ(水溶液)を室温で添加した。
反応完了後（２時間）、混合物を４２６.５ｇ（または１／３容量）の残渣に濃
縮した(室温〜40℃)。残渣は大部分が水（ｐＨ＝０）であり、３００ｍＬのＭＴ
ＢＥで２回抽出した。ＭＴＢＥ抽出物を３００ｍＬの２５％ＮａＣｌ(水溶液)で
洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、重力濾過し、濃縮して５４.９２ｇ（９７.６５
％）の標題化合物をピンク色の油状物として得た：1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6-ＤＭＳＯ）
：δ9.54(ｔ,Ｊ＝2.0Ｈｚ,1Ｈ,−ＣＨＯ),7.36-7.45(ｍ,2Ｈ,フェニルＣＨ),7.2
8-7.35(ｍ,3Ｈ,フェニルＣＨ),2.95(ｄｄ,Ｊ＝16.6Ｈｚ,Ｊ＝1.9Ｈｚ,1Ｈ,ＣＨ 2 ＣＨＯ),2.85(ｄｄ,Ｊ＝16.6Ｈｚ,Ｊ＝1.7Ｈｚ,1Ｈ,ＣＨ 2ＣＨＯ),2.41-2.49(ｍ
,1Ｈ,シクロヘキシルＣＨ),1.72(ｓ,3Ｈ,Ｒ2Ｃ(ＣＨ3)Ｐｈ),0.85-1.66(ｍ,10Ｈ
,シクロヘキシル−ＣＨ2).
【０１６０】 表IIに列挙した化合物は、実施例２８で製造したアルデヒドを用い、例えば上
述の方法と同様の方法により当業者が容易に製造することができるものである。
【表２−１】
【表２−２】
【表２−３】
【０１６１】 実施例３７
【化９２】 反応式ＶＩＩ，工程Ａ：３-(７-ベンゾ(ｂ)チオフェン-２-ピロリニル)-１-シ
クロヘキシル-２-(２-ピリジル)ブタン-１-オン（０.４５ｍｍｏｌ，実施例１で
製造）、及び、ヒドロキシアミン塩酸塩（０.３１ｇ，４.５ｍｍｏｌ）を水（７
ｍＬ）、及び、エタノール（３０ｍＬ）と一緒にする。反応混合物を約２４時間
還流しながら加熱した後、部分的に濃縮する。その後、反応混合物を酢酸エチル
で稀釈し、有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過
して真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，５
％メタノール／酢酸エチル）で精製し、標題化合物のオキシムを得る。
【０１６２】 実施例３８
【化９３】 反応式ＶＩＩ，工程Ｂ：オキシム（０.６５ｍｍｏｌ，実施例３７で製造）を
ジエチルエーテル（５０ｍＬ）に溶解し、水素化アルミニウムリチウム（０.１
０ｇ，２.６１ｍｍｏｌ，ＬＡＨ）で処理する。反応物を約１８時間攪拌し、さ
らにＬＡＨ（０.１ｇ，２.６１ｍｍｏｌ）を添加する。その後、反応混合物を約
５時間還流しながら加熱し、冷却し、酒石酸ナトリウムカリウム飽和溶液（５０
ｍＬ）でクエンチする。その後、混合物を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機
抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して真空下で濃縮する。残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，５％メタノール／塩化メチレン，２
ＭＮＨ3）で精製し、精製された遊離塩基を得る。遊離塩基を蓚酸で処理し、標
題化合物を得る。
【０１６３】 実施例３９
【化９４】
【０１６４】 次のアルデヒド：
【化９５】 （０.２０ｇ，０.６９ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２０ｍＬ）中の７-ベンゾ(
ｂ)チオフェン-３-ピロリジン（０.７６ｍｍｏｌ，実施例４で製造）と一緒にし
、２０分間攪拌する。その後、反応混合物を酢酸（０.０６ｍＬ，１.０４ｍｍｏ
ｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（０.１９ｇ，０.９０ｍ
ｍｏｌ）で処理し、２時間攪拌する。その後、反応を１Ｎ水酸化ナトリウムでク
エンチし、塩化メチレンで抽出する。有機抽出物を一緒にし、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、濾過して真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカゲル，５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物の遊離塩基
を得る。遊離塩基を標準条件下で蓚酸で処理し、標題化合物のスルホンを得る。
【０１６５】セロトニン-１A受容体、及び、セロトニン-２A受容体活性 本発明の化合物は、セロトニン-１A受容体、及び、セロトニン-２A受容体にお
いて特に受容体のアンタゴニスト、及び、部分的アゴニストとして活性であろ、
その選択性により区別される。その活性を有する従来公知の化合物は、典型的に
は、他の非セロトニン関連中枢神経系活性をも有するという不都合があった。現
在では、薬理学者、及び、医者には、単一の生理的な活性を持つか、または、所
望の活性がその他のその活性よりもずっと活性である医薬が、同じ用量で複数の
活性を有する化合物よりも、治療においてはずっと望ましいことがよく理解され
ている。
【０１６６】 本発明の化合物の５-ＨＴ1A受容体結合力、及び、５-ＨＴ2a受容体結合力を、
当分野において周知の技術により測定する。例えば、５-ＨＴ1A受容体結合力は
、Taylorら(J.Pharmacol.Exp.Ther. 236,118〜125(1986年))、及び、Wongら(Pha
rm.Biochem.Behav. 46,173〜77(1993年))に記載の結合分析を改変したものによ
り測定される。結合分析の膜は、雄のSprague-Dawleyラット(150〜250ｇ)から調
製する。断頭により動物を殺し、脳を素早く凍結し、切開して海馬を得る。海馬
由来の膜は、その日のうち調製するか、または、調製する日まで海馬を凍結して
(−70℃)保存する。組織を40容量の氷冷Ｔｒｉｓ-ＨＣｌ緩衝液(50ｍＭ,22℃で
ｐＨ7.4)中で、ホモジェナイザーを15秒間用いて、ホモジェナイズすることによ
り調製し、ホモジェネートを39800×ｇで10分間遠心する。その後、得られたペ
レットを同じ緩衝液中に懸濁し、遠心、及び、再懸濁工程を3回繰り返して膜を
洗浄する。2回目、及び、3回目の洗浄の間に、内生のリガンドの除去を容易にす
るために、再懸濁した膜を37℃で10分間インキュベートする。最終ペレットを、
67ｍＭ Ｔｒｉｓ-ＨＣｌ(ｐＨ7.4)中に、200μｌ中に組織の最初の湿重量2ｍｇ
の濃度で再懸濁する。このホモジェネートを、結合分析の日まで、凍結して貯蔵
(−70℃)する。結合分析のための各チューブは、最終容量800μｌを有し、以下
のものを含む：Ｔｒｉｓ-ＨＣｌ-(50ｍＭ)、パルギリン(10μＭ)、ＣａＣｌ2(3
ｍＭ)、[3Ｈ]8-ＯＨ-ＤＰＡＴ(1.0ｎＭ)、所望の薬剤の適当な希釈物、及び、最
終ｐＨ7.4で、最初の組織湿重量2ｍｇと当量の膜懸濁液。分析用チューブは10分
、または、15分間、37℃でインキュベートした後、ＧＦ/Ｂフィルター(0.5％ポ
リエチレンイミンで前処置)で濾過し、続いて、氷冷緩衝液1ｍｌで4回洗浄する
。フィルターにより捉えられた放射活性を液体シンチレーション分析器で定量し
、[3Ｈ]８-ＯＨ-ＤＰＡＴの５-ＨＴ１Ａ部位への特異的結合は、10μＭ ５-ＨＴ
の存在下、及び、不在下での結合された[3Ｈ]８-ＯＨ-ＤＰＡＴ間の差として定
義した。
【０１６７】 ＩＣ５０値、即ち結合の50％を阻害するのに必要とされる濃度は、12ポイント
の競合曲線から、非線形回帰(ＳＹＳＴＡＴ、SYSTAT,Inc.、Evanston,II)を用い
て決定した。ＩＣ５０値は、Cheng-Prusoff方程式(Biochem.Pharmacol.,22,3099
〜3108(1973年))を用いて、Ｋｉ値に変換した。
【０１６８】 本発明のいくつかの化合物のさらなる結合分析は、海馬膜ではなく、セロトニ
ン-１Ａ-受容体を発現するクローン化されたセルラインを用いた分析方法により
行われる。このようなクローン化されたセルラインは、FarginらのJ.Bio.Chem., 264 ,14848〜14852(1989年)、AuneらのJ.Immunology,151,1175〜1183(1993年)、
及び、RaymondらのNaunyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol.,346,127〜137(1992
年)に記載されてきた。セルライン分析の結果は実質的に、海馬膜分析の結果と
一致している。
【０１６９】 R.L.WeinshankらのWO93/14201号に報告されたように、５-ＨＴ１Ａ受容体は、
５-ＨＴ１Ａ受容体でトランスフェクトされたＮＩＨ３Ｔ３細胞でのフォルスコ
リンにより刺激されるｃＡＭＰ産生を阻害するセロトニン、及び、セロトニン作
動性薬物の能力により測定されるように、機能的にＧ蛋白質に連結している。ア
デニル酸シクラーゼ活性は、標準的な技術を用いて測定される。極大効果は、セ
ロトニンにより達成される。Ｅmaxは、試験化合物の阻害を極大効果で割ってパ
ーセント阻害を求めることにより決定される(N.Adhamら、上述；R.L.Weinshank
ら,Proceedings of the National Academy of Sciences(USA),89,3630〜3634(19
92年)、及び、その中の参考文献)。
【０１７０】[35Ｓ]ＧＴＰγＳ結合方法 Ｇ蛋白質結合受容体のアゴニストによる活性化は、Ｇ蛋白質のγ-サブユニッ
トからのＧＤＰ(グアノシン-５'-二リン酸)の放出、及び、続いてのＧＴＰ(グア
ノシン-５'-三リン酸)の結合を起こす。安定なアナログ[35Ｓ]ＧＴＰγＳ(グア
ノシン５'-Ｏ-[３-チオ三リン酸])の結合を、この受容体の活性化の指標として
用いることができる(Wieland,T.Jakobs,K.H."Measurement of receptor-stimula
ted guanosine 5'-O-(γ-thio)triphosphate binding by G proteins",Methods
Enzymol.,237,3〜13(1994年)参照)。ＥＣ50、及び、効力(Ｅmax)値を決定できる
。同様に、アンタゴニストは、アゴニストにより刺激された[35Ｓ]ＧＴＰγＳ結
合を阻害するであろう。これらの実験から、解離定数、例えば、Ｋi、及び、効
力(Ｅmax)値に転換したＩＣ50値が当業者により決定され得る。
【０１７１】ｃＡＭＰ形成の測定 トランスフェクトしたＮＩＨ３Ｔ３細胞(一点競合試験から見積もられたＢmax
＝488ｆｍｏｌ/ｍｇ蛋白質)を、ＤＭＥＭ、5ｍＭテオフィリン、10ｍＭ ＨＥＰ
ＥＳ(４-[２-ヒドロキシエチル]-１-ピペラジンエタンスルホン酸)、及び、10μ
Ｍパルギリン中、37℃、5％二酸化炭素で20分間インキュベートする。その後、
薬物用量-効果曲線を、6種の異なる濃度で薬物を添加し、続いて即座にフォルス
コリン(10ｍＭ)を添加することにより導く。続いて、細胞を37℃、5％二酸化炭
素で、さらに10分間インキュベートする。培地を吸引し、反応を100ｍＭ塩酸を
添加することにより止める。競合的拮抗を立証するために、５-ＨＴの用量応答
曲線を、固定した用量のメチオテピン(methiothepin)(0.32ｍｍ)を用いて同時に
測定する。プレートを4℃で15分間保存した後、細胞性デブリスをペレット化す
るために500×ｇで5分間遠心し、ｃＡＭＰ形成の放射免疫分析(ｃＡＭＰ放射免
疫分析キット;Advaced Magnetics,Cambridge,MA)による評価を行うまで、上清を
アリコートし−２０℃で保存する。放射活性は、データ換算ソフトウェアを備え
たPackard COBRA Auto Gammaカウンターを用いて定量した。代表的な化合物を５
-ＨＴ1A受容体アンタゴニスト活性について、ｃＡＭＰ分析で試験した。
【０１７２】５ＨＴ1aアンタゴニスト、イン・ビボ試験 ａ)５ＨＴ1aアンタゴニズム皮下試験 化合物を、８-ＯＨ-ＤＰＡＴにより誘導される行動、及び、低体温を妨害する
活性について、ある範囲にわたる皮下用量で試験した。下唇収縮(ＬＬＲ)、及び
、平伏し体勢(ＦＢＰ)が雄のSprague Dawleyラット(〜250グラム,Harlan Spragu
e Dawleyより)で記録された。ＬＬＲ、及び、ＦＢＰの両方を0〜3の等級で測定
した(Wolffら、1997年)。ＬＬＲ行動分析で、「０」は通常の唇位置を指し、「
１」は唇のやや離れた状態を指し、「２」は歯が少し見えるまで唇が開いた状態
を指し、「３」は前歯の全部が見えるくらい唇が完全に開いた状態を指す。ＦＢ
Ｐ分析では、「０」という評点は通常の体勢を指し、「１」は腹が床に着き、背
中は通常の丸まった姿勢の状態を指し、「２」は腹が床に着いた状態で背中が真
直ぐになり、肩から尻にかけて上向きの状態を指し、「３」は腹が床に押しつけ
られ、背中が平らで肩と尻とが平行の状態を指す。体の中心温度を、行動測定の
直後に5.0ｃｍ挿入された直腸プローブにより測定する。スコアリングの35分前
に、ラットに化合物（0、0.3、1.0及び3.0ｍｇ/ｋｇで）を皮下注射し、そして
、スコアリングの20分前に８-ＯＨ-ＤＰＡＴ（0.1ｍｇ/ｋｇ皮下）を注射する。
【０１７３】ｂ）５ＨＴ1aアゴニスト皮下試験 化合物をまた、それらが５ＨＴ1aアゴニスト様低体温を誘導するか否かを調べ
るため、10ｍｇ/ｋｇ皮下の高用量で単独で試験する。
【０１７４】 本発明の化合物のセロトニンの再取り込みを阻害する効力を、その有用性がWo
ngらのNeuropsychopharmacology,8,23〜33(1993年)に述べられる、パロキセチン
結合分析により測定する。ラット大脳皮質のシナプトソーム調製物を、断頭して
殺した100〜150ｇのSprague-Dawleyラットの脳から調製する。大脳皮質を、0.32
Ｍショ糖、及び、20μＭグルコースを含む9容量の培地中でホモジェナイズする
。50容量の冷反応培地(50μＭ塩化ナトリウム、50μＭ塩化カリウム、ｐＨ7.4)
中でホモジェナイズし、50,000ｇで10分間遠心した後、調製物を再懸濁した。工
程を2回繰り返し、2回目と3回目の洗浄の間、37℃で10分間インキュベートした
。得られたペレットを使用するまで、−70℃で貯蔵した。3Ｈ-パロキセチンの５
-ＨＴ取り込み部位への結合は、適当な薬物濃度、0.1ｎＭ 3Ｈ-パロキセチン、
及び、大脳皮質膜(50μｇ蛋白質/チューブ)を含む2ｍｌの反応培地中で行われる
。試料を37℃で30分間インキュベートし、1μＭフルオキセチンを含むものを3Ｈ
-パロキセチンの非特異的結合を測定するのに用いた。インキュベーション後、
チューブを使用前に1時間0.05％ポリエチレンイミンに浸漬したWhatman GF/Bフ
ィルターで、細胞ハーベスターを用い、約4ｍｌの冷Ｔｒｉｓ緩衝液(ｐＨ7.4)を
添加し、吸引して、チューブをさらに3回洗浄して濾過した。その後、フィルタ
ーを10ｍｌのシンチレーション溶液を含むシンチレーションバイアル中に入れ、
放射活性を液体シンチレーション分光光度計で測定した。
【０１７５】 すぐ上に記載の薬理学活性は、本明細書中の化合物の医薬としての有用性の機
構的根拠を提供する。多数の医薬としての有用性を以下に記載する。
【０１７６】 本明細書中で、処置されるヒト、または、動物は「患者」として記載され、最
も好ましい患者がヒトであることが理解される。しかしながら、非ヒト動物の中
枢神経系での有害な性質はやっと始まったばかりであり、このような処置のいく
つかの事例が用いられるようになるであろうことに留意しなければならない。例
えば、フルオキセチン、及び、おそらくその他のセロトニン再取り込み阻害剤が
、イヌ等のコンパニオン動物の習性的な問題等を処置するのに用いられつつある
。よって、非ヒト動物における本発明の化合物の使用も意図される。
【０１７７】 他の動物での用量範囲は、必然的にヒトに投与される用量と全く異なり、よっ
て、以下のタバコの使用中止の欄に記載される用量範囲は計算しなおさねばなら
ないことは理解されるであろう。例えば、小さなイヌは典型的なヒトの１/10の
大きさしかないかも知れず、従って、より少ない用量で用いることが必要かもし
れない。或る非ヒト動物における有効量の決定は、以下に説明するヒトの場合と
同じ方法により行われ、獣医はそのような決定に習熟している。
【０１７８】 化合物のセロトニン-１A受容体での活性は、セロトニン-１A受容体に作用する
方法であって、このような処置を必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物を投与
することを含む方法を提供する。セロトニン-１A受容体に作用することが必要な
理由は以下に詳述されるが、全ての場合、セロトニン-１A受容体への効果は、受
容体への化合物のアンタゴニスト、または、部分的アゴニストとしての効能によ
りなし遂げられる。５-ＨＴ1A受容体の効果の改変を必要とする患者は、1つ、若
しくは、それ以上の以下に記載される特異的な症状、及び、問題を有するか、ま
たは、現在ではまだ５-ＨＴ1A受容体の不均衡、若しくは、機能不全により生じ
るとは認識されない症状、若しくは、問題を有する者である。何故なら、中枢神
経系についての研究は現在でも多くの分野にわたって進められており、受容体、
及び、治療の必要性との間の新たに発見される関係が、引き続き発見されている
からである。全ての場合、生理学的、または、治療的な効果を作り出すセロトニ
ン１A受容体に作用する化合物の能力による。
【０１７９】 セロトニン-１A受容体に作用する有効量の化合物は診断されるか、または、処
置される患者において所望の効果を生じる化合物の量、または、用量である。一
般に、投与される化合物の有効量は、約1〜約200ｍｇ/日であり、通常、日用量
は、その症例を扱う医師の判断に応じ、単一のボーラスで、または、分けた用量
で投与されることができる。より好ましい用量の範囲は、約5〜約100ｍｇ/日で
あり、或る場合に好ましいその他の用量範囲は約10〜約50ｍｇ/日、約5〜50ｍｇ
/日、約10〜25ｍｇ/日であり、そして、特に好ましい範囲は約20〜約25ｍｇ/日
である。
【０１８０】 量は個別に決定されるものであり、医師は患者の観察に基づいて医薬の有効量
を調整するのに習熟している。本発明の化合物の有効量を、以下に、タバコの使
用中止の症状の処置についての論議中でいくらか詳細に検討し、その論議は、類
似の方法により、全ての処置方法における有効量の決定で適用可能である。
【０１８１】 上述の方法と同様に、セロトニン-２A受容体での化合物の活性は、セロトニン
-２A受容体に作用する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効
量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１８２】 さらに、式Ｉの化合物のセロトニンの再取り込みにおける阻害活性は、セロト
ニンの再取り込みを阻害する方法であって、そのような処置を必要とする患者に
、その構造の化合物の有効量を投与することを含む方法を提供する。セロトニン
の再取り込みを阻害する化合物の有効量は、診断されるか、または、処置される
患者において所望の効果を提供する化合物の量、または、用量である。量は個別
に決定されるものであり、医師は患者の観察に基づいて医薬の有効量を調整する
のに習熟している。セロトニンの再取り込みを阻害する薬物の投与により多数の
生理学的、及び、治療的な効果が得られることが、現在では知られている。フル
オキセチンをリーダーとするクラスの薬物による鬱病の処置は、おそらく、過去
10年の最も大きな医学におけるブレークスルーとなった。式Ｉの化合物の投与に
より行われる多数の他の処置方法を、以下に詳細に述べる。さらに、セロトニン
再取り込みの阻害、または、再取り込みの阻害に依存した特異的な治療方法のた
めの化合物の有効量は、喫煙の中止の標題以下に記載される方法と同様に決定さ
れる。
【０１８３】 本発明の化合物の持つ、５-ＨＴ1A受容体活性、５-ＨＴ2A受容体活性、及び、
セロトニン再取り込み阻害というユニークな組合せは、この構造式の化合物の単
一の投与により両方の生理学的活性を患者に提供する方法を提供する。本発明の
化合物が、1つの薬剤で3つの生理学的効果全てを提供する点で有利であると信じ
られる。式Ｉの化合物の投与の結果が、現在公知のセロトニン再取り込み阻害剤
により提供される典型的な生理的、及び、治療的な処置方法を、より高められた
効力、より早い活性の開始、及び、減少された副作用で提供すると現在信じられ
ている。
【０１８４】 式Ｉの化合物の５-ＨＴ1A受容体、５-ＨＴ2A受容体、及び、再取り込み阻害に
おける活性は同じような強さを有するので、セロトニン-１A受容体、セロトニン
-２A受容体に作用、または、セロトニンの再取り込みを阻害するための上述の単
一な有効量が、患者におけるセロトニン-１A受容体、セロトニン-２A受容体に作
用、及び、セロトニンの再取り込みの阻害に作用するのに十分である。
【０１８５】 式Ｉの化合物の活性により提供される具体的な治療方法、並びに、それにより
有利に処置される疾病、及び、症状についてのさらなる議論を以下に示す。
【０１８６】タバコ、または、ニコチンの使用中止 ニコチンの慢性投与が、耐性、そして結局は依存性へとつながることがよく知
られている。全ての国々で、その全ての形体でのタバコの使用によるよく知られ
た有害な効果にも係らず、タバコの使用は非常に広まっている。従って、タバコ
の使用が、常用癖でないまでも、非常に習慣性を有し、その使用による強烈な長
期にわたる有害な効果を使用者が完全に承知していても、使用者に気持ちよく、
ありがたい感覚を与える。
【０１８７】 むしろ最近になって、タバコの使用に反対する勢力的な運動が行われ、喫煙の
中止により、いらいら、不安、落ち着かなさ、集中力の欠如、朦朧さ、不眠、ふ
るえ、空腹感の増加、及び、体重増加、並びに、もちろんタバコへの渇望を含む
多数の不愉快な使用中止症状を起こすことは現在では一般常識である。
【０１８８】 現時点では、タバコの使用の中止を助けるのにおそらく最も広く使用されてい
る治療は、ニコチンチューインガム、または、ニコチン供給経皮パッチの使用に
よるニコチン置換である。しかしながら、ニコチン置換が習慣を変更する心理的
処置、及び、訓練なしではあまり効果がないことが広く知られている。
【０１８９】 従って、タバコ、若しくは、ニコチンの使用の中止、若しくは、部分的な中止
により引き起こされる症状を予防する、または、緩和する本発明の方法は、先に
論議したセロトニン-１A受容体に作用する方法であって、処置方法が、式Ｉのセ
ロトニン-１A受容体活性化合物の1つの有効量の患者への投与を含む方法を含む
。本発明の方法は、タバコ、または、ニコチンの使用を止めるか、または、減ら
したいヒトを補助するのに広く有用である。最も一般的には、タバコの使用の形
体は喫煙であり、最も一般的には紙巻きタバコを吸うことである。しかしながら
、本発明はまた、かぎタバコ、噛みタバコ等の使用はもちろん、全ての型のタバ
コの喫煙の習慣を破るのを補助するのに有用である。本方法はまた、タバコの使
用をニコチン置換治療により置換、または、部分的に置換したヒトにも有用であ
る。従って、このような患者は全ての形体のニコチンへの依存を減らし、完全に
排除することさえ助力され得る。
【０１９０】 本発明の化合物による独特の恩恵は、タバコ、若しくは、ニコチンの使用を減
ずること、または、使用を中止することにより非常にしばしば起こる体重の増加
の排除、または、減少である。
【０１９１】 本発明が、タバコ、若しくは、ニコチンの使用を排除、または、減らそうとす
る患者を悩ます使用中止症状を予防、または、緩和するのに有用であることが理
解される。このような人々の一般的な使用中止症状には、少なくとも、いらいら
、不安、落ち着かなさ、集中力の欠如、不眠、神経性のふるえ、空腹感の増加、
及び、体重増加、朦朧さ、並びに、タバコ、または、ニコチンへの渇望を含む。
患者のタバコ、若しくは、ニコチンの使用の中止、または、使用を減らしたこと
により症状が起きた場合、または、それと関連して起きた場合、このような症状
の予防、または、緩和は、本発明の所望の成果であり、重要な局面である。
【０１９２】 本発明は、式Ｉの化合物の有効量を、タバコ、若しくは、ニコチンの使用を減
らすか、または、止めることが必要な患者に投与することにより行われる。
【０１９３】 或る患者における有効量が常に、携わる医師の判断により設定され、患者の大
きさ、患者が細身であるか、または、太っているかの性質、選択された特定の化
合物の特性、患者のタバコの習慣の強度、患者の使用中止症状の強度、及び、患
者の生理的な反応に影響し得る心理的な要因に基づいて、用量が変更されること
が理解されるであろう。従って、有効量とは、処置される患者の使用中止、若し
くは、部分的な使用中止の症状を予防、または、緩和するのに必要とされる量で
ある。
【０１９４】 本明細書中に記載のように患者の処置を行うには、式Ｉの化合物を経口、若し
くは、非経口経路を含む、化合物を有効量生物学的に利用可能にする、いずれか
の形体、または、形式で投与することができる。例えば、式Ｉの化合物を経口、
皮下、筋肉内、静脈内、経皮、鼻腔内、直腸へ投与することができる。経口投与
が、式Ｉの化合物の好ましい経路である。
【０１９５】 化合物の、ニコチンの使用中止の症状を緩和する効果は、以下のように行われ
る、ラットにおける聴覚刺激試験により評価される。
【０１９６】ニコチン使用中止試験の手順 動物： 雄のLong Evansラットを個別に、12時間の明-暗周期に調節された環
境に収容し、餌(Purina Rodent Chow)、及び、水を自由に取れるようにする。全
ての処置グループは、8〜10匹のラットを含む。
【０１９７】 慢性ニコチン処置： ラットをハロセインで麻酔し、Alzet浸透ミニポンプ(Al
za Corporation,Palo Alto,CA Model 2ML2)を皮下に移殖する。ジ酒石酸ニコチ
ンを生理学的塩水に溶解する。ポンプは、ジ酒石酸ニコチン(6ｍｇ/ｋｇ塩基/日
)、または、生理学的塩水で満たす。ポンプの移殖から12日目に、ラットをハロ
セインで麻酔し、ポンプを取り除く。
【０１９８】 聴覚刺激応答： 個々のラットの感覚運動性反応[聴覚刺激応答(最高振幅Ｖma
x)]を、San Diego Instruments刺激チャンバー(San Diego,CA)を用いて記録する
。刺激期間は、バックグラウンドのノイズレベルが70±3ｄＢＡでの5分間の順応
段階にすぐ続いての8秒の間隔で与えられる、25回の聴覚刺激(120±2ｄＢＡノイ
ズ、継続時間 50ｍｓ)の提示からなる。その後、最高刺激振幅を、各期間の全25
回の刺激の提示について平均化する。聴覚刺激への応答を毎日、ニコチンの使用
中止に続く1〜4日目に24時間の間隔で評価する。
【０１９９】 再取り込み阻害剤との組合せ 式Ｉの化合物のさらなる応用は、セロトニン再取り込み阻害剤との組合わせに
おいて使用し、それらの薬物の作用を、薬剤の組合わせが投与される患者の脳内
でのセロトニン、そしてまたノルエピネフリン、及び、ドパミンの利用可能性を
増加させることにより高めることである。典型的な、そして、適当な再取り込み
阻害剤(ＳＲＩ)は、フルオキセチン、デュロキセチン、ベンラファキシン、ミル
ナシプラン、シタロプラム、フルボキサミン、及び、パロキセチンである。よっ
て、本発明は、特にフルオキセチン、デュロキセチン、ベンラファキシン、ミル
ナシプラン、シタロプラム、フルボキサミン、及び、パロキセチンからなる群の
1つであるセロトニン再取り込み阻害剤の脳内のセロトニン、ノルエピネフリン
、及び、ドパミンの利用可能性の増加における作用を高める方法であって、該セ
ロトニン再取り込み阻害剤を式Ｉの化合物と組合せて投与することを含む方法を
提供する。本発明はまた、セロトニン再取り込み阻害剤を式Ｉの化合物と組合せ
て含む医薬的組成物、及び、セロトニン、ドパミン、若しくは、ノルエピネフリ
ンの利用可能性の減少により作られた、または、減少に依存する病理学的症状を
処置する方法であって、このような処置を必要とする患者に同じ補助的治療を投
与することを含む方法を提供する。
【０２００】 式Ｉの化合物が単独で、セロトニン再取り込み阻害剤、及び、セロトニン-１
Ａアンタゴニスト、及び、セロトニン-２Ａアンタゴニストの組合わせた利益を
提供するが、セロトニン再取り込み阻害を高めることにおいて、さらに増大され
た結果を得るために、式Ｉの化合物を慣用のセロトニン再取り込み阻害剤と組合
せて投与することが完全に可能であることが理解されるであろう。代表的なセロ
トニン再取り込み阻害剤の例には、これらに限定されるわけではないが、以下の
ものが含まれる： フルオキセチン、即ちＮ-メチル-３-(ｐ-トリフルオロメチルフェノキシ)-３-
フェニルプロピルアミンは、塩酸塩形体、及び、その2つのエナンチオマーのラ
セミ混合物として市販されている。米国特許第4,314,081号がその化合物につい
ての初期の参考文献である。Robertsonら(J.Med.Chem.,31,1412(1981年))は、フ
ルオキセチンのＲおよびＳエナンチオマーの分離について教示し、そのセロトニ
ン再取り込み阻害剤としての活性が互いに似ていることを示した。本明細書では
、「フルオキセチン」という用語はいかなる酸付加塩または遊離塩基をも、そし
て、ラセミ混合物またはＲ及びＳエナンチオマーのどちらかを含むことを意味す
る。 デュロキセチン、即ちＮ-メチル-３-(１-ナフタレニルオキシ)-３-(２-チエニ
ル)プロパンアミンは、塩酸塩及び(＋)エナンチオマーとして通常投与される。
それは、その高い力価を示す米国特許第4,956,388号で初めて教示された。本明
細書中において「デュロキセチン」という用語は、その分子のいかなる酸付加塩
または遊離塩基をも指す。 ベンラファキシンは文献中に記載されており、その合成方法、並びに、セロト
ニン及びノルエピネフリン吸収の阻害剤としての活性は米国特許第4,761,501号
に記載されている。該特許中、ベンラファキシンは化合物Ａとして同定されてい
る。 ミルナシプラン(Ｎ,Ｎ-ジエチル-２-アミノメチル-１-フェニルシクロプロパ
ンカルボキシアミド)は、米国特許第4,478,836号に教示されており、その実施例
４において製造されている。該特許はその化合物を抗鬱薬として記載している。
Moretら(Neuropharmacology,24,1211〜19(1985年))は、その薬理活性について記
載している。 シタロプラム、即ち１-[３-(ジメチルアミノ)プロピル]-１-(４-フルオロフェ
ニル)-１,３-ジヒドロ-５-イソベンゾフランカルボニトリルは、米国特許第4,13
6,193号にセロトニン再取り込み阻害剤として開示されている。その薬理作用はC
hristensenら(Eur.J.Pharmacol.,41,153(1977年))に開示され、そしてその鬱病
における臨床効果についての報告は、Dufourら(Int.Clin.Psychopharmacol.,2,2
25(1987年))、及び、Timmermanら(同書、239)に見られる。 フルボキサミン、即ち５-メトキシ-１-[４-(トリフルオロメチル)フェニル]-
１-ペンタノン Ｏ-(２-アミノエチル)オキシムは、米国特許第4,085,225号に教
示されている。薬剤についての科学的な記事が、Claassenら(Brit.J.Pharmacol.
,60,505(1977年))、及び、DeWildeら(J.Affective Disord.,4,249(1982年))、及
び、Benfieldら(Drugs,32,313(1986年))により報告されている。 セルトラリン、即ち１-(３,４-ジクロロフェニル)-４-メチルアミノテトラリ
ンは、米国特許第4,536,518号に開示される。 パロキセチン、即ちトランス-(−)-３-[(１,３-ベンゾジオキソール-５-イル
オキシ)メチル]-４-(４-フルオロフェニル)ピペラジンは、米国特許第3,912,743
号及び第4,007,196号に見られる。薬物の活性についての報告は、Lassenら(Eur.
J.Pharmacol.,47,351(1978年))、Hassanら(Brit.J.Clin.Pharmacol.,19,705(198
5年))、Laursenら(Acta Psychiat.Scand.,71,249(1985年))、及び、Battegayら( Neuropsychobiology ,13,31(1985年))である。
【０２０１】 本発明で使用される化合物と関連して上で挙げられた全ての米国特許文献は、
本明細書の一部を構成する。
【０２０２】 フルオキセチンまたはデュロキセチンが、式Ｉの化合物、及び、ＳＲＩを組合
せた医薬組成物、及び、対応する処置方法における好ましいＳＲＩである。
【０２０３】 本発明に用いられる化合物の全てが塩形成し得、そして遊離塩基と比べて塩形
体のものの方がしばしば容易に結晶化及び精製されるので、塩形体の医薬が一般
に使用されることが、当業者には理解されるであろう。全ての場合において、上
述の医薬の塩としての使用は本明細書中において意図され、しばしば好ましい。
そして、全化合物の医薬的に許容され得る塩はその名称中に含まれる。
【０２０４】 本発明の組合せ中で用いられる薬物の用量は、つまるところ、その薬物につい
ての知識、臨床試験において決定された組合せとしての薬物の性質、医師がその
患者を処置している以外の病気を含めた患者の特性を考慮して、その事例に携わ
る医師により設定されねばならない。用量の一般的概略、そして好ましい用量を
与える。薬物のいくつかについては、まず別々に用量ガイドラインを与える。い
かなる所望の組合せについてもガイドラインを作るためには、各成分薬物につい
てのガイドラインを選択できる。
【０２０５】 フルオキセチン： 約1〜約80ｍｇを日に1回、好ましくは、約10〜約40ｍｇを
日に1回、病的飢餓及び強迫性障害については好ましくは、約20〜約80ｍｇを日
に1回； デュロキセチン： 約１〜約30ｍｇを日に1回、好ましくは、約5〜約20ｍｇを
日に1回； ベンラファキシン： 約10〜約150ｍｇを日に1〜3回、好ましくは、約25〜約1
25ｍｇを日に3回； ミルナシプラン: 約10〜約100ｍｇを日に1〜２回、好ましくは、約25〜約50
ｍｇを日に2回； シタロプラム： 約5〜約50ｍｇを日に1回、好ましくは、約10〜約30ｍｇを日
に1回； フルボキサミン： 約20〜約500ｍｇを日に1回、好ましくは、約50〜約300ｍ
ｇを日に1回； パロキセチン： 約5〜約100ｍｇを日に1回、好ましくは、約50〜約300ｍｇを
日に1回。
【０２０６】 一般的に、上述のガイドラインの精神に従ってＳＲＩの用量を選択し、そして
式Ｉの化合物の用量を上述の範囲から選択して、本発明の組合せを製造するであ
ろう。
【０２０７】 本発明の補助剤による治療は、体内で同時に2つの化合物の有効レベルが提供
されるようないずれかの方法で、ＳＲＩを式Ｉの化合物と一緒に投与するこによ
り達成される。関係する全ての化合物は、経口で利用可能であり、通常経口投与
されるので、補助剤の組合せの経口投与が好ましい。それらは、単一用量形体と
して一緒に、または別々に投与することができる。
【０２０８】 しかしながら、経口投与は単一の経路ではなく、単一の好ましい経路ですらな
い。例えば、忘れっぽい、または経口薬を摂取するのを嫌う患者では、経皮的な
投与が非常に好ましい。ある場合には、薬物の一方を、経口等の1つの経路によ
り投与し得、そして他方を経皮、皮膚、静脈、筋肉内、鼻腔内または直腸内経路
により投与し得る。薬物の物理的性質、並びに、患者及び介護人の便宜に制限さ
れて、投与経路はいかなるようにも多様であり得る。
【０２０９】 しかしながら、補助剤の組合せが単一の医薬組成物として投与されることが特
に好ましいので、ＳＲＩ及び式Ｉの化合物の両方を含有する医薬組成物は、本発
明の重要な態様である。そのような組成物は、医薬的に許容され得るいかなる物
理的形体をも取り得るが、経口使用できる医薬組成物が特に好ましい。このよう
な補助剤の医薬組成物は、投与される化合物の1日当りの用量と関連した有効量
で両方の化合物を含む。各補助剤の用量単位は、両方の化合物の1日分の用量、
または、用量の3分の1等の、1日分の用量の部分を含み得る。代りに、各用量単
位は、一方の化合物の全用量及び、他方の化合物の用量の一部を含み得る。この
ような場合、患者は組合せ用量単位を1つ、及び、他方の化合物のみを含む1つま
たはそれより多い単位を毎日摂取するであろう。各用量単位に含まれる各薬物の
量は、治療に選択される薬物の本体、及び、何のためにその補助剤治療が行われ
るのか等のその他の因子に依存する。
【０２１０】 上述のように、補助剤治療の長所は、ＳＲＩによって起こされるセロトニン、
ノルエピネフリン及びドパミンの有効性の増加をさらに増し、それにより以下に
より詳細に述べる種々の症状の処置について増進された活性が得られる、という
能力にある。セロトニンの有効性の増加は特に重要であり、そして本発明の好ま
しい側面である。さらに、本発明は、ＳＲＩ単独での処置により通常提供される
よりも速い活性の開始を提供する。
【０２１１】 本明細書中に開示される方法によって処置されるのが好ましい病理学状の症状
には、鬱病、病的飢餓、強迫性障害及び肥満が含まれる。好ましくはデュロキセ
チン、またはベンラファキシン及びミルナシプランを含む、より特定の組合せに
好ましい他の症状は、尿失禁である。
【０２１２】 様々な様相の鬱病が、以前よりも一般大衆の目につきやすくなってきた。現在
では、非常に有害な疾患で、人口のうち驚くほど多くの部分を悩ませていること
が認識されている。自殺が最も極端な鬱病の症状であるが、そこまでひどく悩ま
されていない多数の人々が、苦悩、及び、部分的または完全な無用感で生き、彼
等の苦悩によって家族をも苦しめている。フルオキセチンの導入は、鬱病の治療
におけるブレークスルーであり、抑鬱者は、10年前よりも診断及び処置しやすく
なった。デュロキセチンは鬱病の処置の臨床試験段階にあり、その目的で市販さ
れる薬剤となるであろう。
【０２１３】 鬱病はしばしば、他の病気及び症状と関連しているか、または、そのような他
の症状によって引き起こされる。例えば、それはパーキンソン病、ＨＩＶ、アル
ツハイマー病、タンパク同化ステロイドの濫用と関連している。鬱病はまた、い
かなる物質の濫用とも関連し得、また、脳傷害、精神薄弱若しくは卒中によって
、または、それと伴って起こる行動問題と関連し得る。あらゆる種類の鬱病が、
本発明の補助的治療方法、及び、組成物による処置の好ましい標的である。
【０２１４】 強迫性障害は、非常に多様な程度及び症状で現れ、一般的に患者の抑制するこ
とができない、不用で儀式的な行動への衝動と組み合わさっている。合理的な必
要性、または、理論的根拠を超えた、獲得、注文、洗う等の行動が病気の外面的
な特徴である。ひどく患っている患者は、病気により要求される儀式を行う以外
のことはできないかもしれない。フルオキセチンは米国及び他の国々で、強迫性
障害の処置において認可されており、効果があることが認められている。
【０２１５】 肥満はアメリカ人の間ではよくある症状である。フルオキセチンが肥満した患
者が体重を落すのを可能にし、患者の血液循環及び心臓の状態、並びに、一般的
な幸福及び行動力に利益をもたらす。
【０２１６】 尿失禁は、制御の効かない括約筋によるか、または、膀胱筋の過活動によるの
かのその根本的な原因に依存して、ストレス性または刺激性失禁に分類される。
デュロキセチンは両方の型の失禁を、または、両方の型を一度に制御するので、
この厄介で、そして不具にする疾患を患う多くの人々に重要である。
【０２１７】 本発明の組合せは以下のように、その他多くの疾病、疾患及び症状を処置する
のに有用である。ここで言及される多くの疾病は、American Psychiatric Assoc
iation (DSM)により公表された『International Classification of Disease』
第9版(ICD)、または、『Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disord
ers』第3改定版に分類される。その場合、以下にＩＣＤ及びＤＳＭコード番号を
読者の便宜のために記載する。 鬱病、ＩＣＤ296.2及び296.3、ＤＳＭ296、294.80、293.81、293.82、293
.83、310.10、318.00、317.00 偏頭痛 痛み、特に神経痛 病的飢餓、ＩＣＤ307.51、ＤＳＭ307.51 月経前症候群または後黄体期症候群、ＤＳＭ307.90 アルコール中毒、ＩＣＤ305.0、ＤＳＭ305.00及び303.90 タバコの濫用、ＩＣＤ305.1、ＤＳＭ305.10及び292.00 恐慌性障害、ＩＣＤ300.01、ＤＳＭ300.01及び300.21 不安症、ＩＣＤ300.02、ＤＳＭ300.00 外傷後症候群、ＤＳＭ309.89 記憶喪失、ＤＳＭ294.00 加齢痴呆症、ＩＣＤ290 社会的恐怖症、ＩＣＤ300.23、ＤＳＭ300.23 注意欠陥多動障害、ＩＣＤ314.0 分裂行動障害、ＩＣＤ312 衝動調節障害、ＩＣＤ312、ＤＳＭ312.39及び312.34 境界パーソナリティー、ＩＣＤ301.83、ＤＳＭ301.83 慢性疲労症候群 早漏、ＤＳＭ302.75 勃起障害、ＤＳＭ302.72 神経性無食欲症、ＩＣＤ307.1、ＤＳＭ307.10 睡眠障害、ＩＣＤ307.4 自閉症 無言症 トリコチロマニー
【０２１８】 さらに、式Ｉの化合物は、セロトニン再取り込み阻害剤と組合せて投与された
場合、特に喫煙の中止、または、ニコチンの使用中止による症状を緩和するのに
有用である。この処置方法、並びに、投与方法及び製剤に用いられるＳＲＩは上
述されている。本発明の化合物とＳＲＩとの使用は、タバコまたはニコチンの使
用を中止しようと努力する患者での使用により、これらの患者における、いらい
ら、怒りっぽさ、渇望、過剰食欲、不安、いろいろな形での鬱、集中力の欠如等
を含む一般的な痛ましく、そして、有害な症状が驚くほど完全に緩和される。タ
バコ、若しくは、ニコチンの使用の中止、または、使用の減少をしている患者に
おける体重増加の調節、または、排除は、本化合物のＳＲＩと組合せた使用の特
に有用で、好ましい利益である。
【０２１９】治療における適用 式Ｉの化合物は、ＳＲＩとの組合せ、及び、ニコチンの使用中止または禁煙中
止の場合と同様、その他の重要な治療目的において有用である。特に、化合物は
セロトニン１Ａ受容体に結合し、ブロックし、若しくは、改変するのに、セロト
ニン２Ａ受容体に結合し、ブロックし、若しくは、改変するのに有用であり、並
びに、これらの受容体の不完全な機能により引き起こされるか、または、影響さ
られる症状の処置、または防御するのに有用である。特に、化合物は、セロトニ
ン-１Ａ受容体、及び、セロトニン-２Ａ受容体をアンタゴナイズするのに有用で
あり、結果として、これらの受容体の過剰な活性により引き起こされるか、また
は、影響される症状の処置、または、予防において用いられる。
【０２２０】 より詳しくは式Ｉの化合物は不安症、鬱病、緊張亢進、認知障害、精神病、睡
眠障害、胃運動機能障害、性的不全、脳外傷、記憶喪失、食欲障害及び肥満、物
質濫用、強迫性障害、恐慌性障害、並びに、偏頭痛の処置において有用である。
【０２２１】 本発明の化合物と関連して、不安症、及び、それにしばしば付随する恐慌性障
害を特に挙げることができる。その実体は、不安症を300.02として分類するAmer
ican Psychiatric Associationにより出版される『Statistical Manual of Ment
al Disorders』に念入りに説明されている。本発明の方法にまた、以下の特定の
疾患も含まれることが理解される；「全身性不安症(generalized anxxiety diso
rder)」、「恐慌性障害」、「社会的恐怖症」、「外傷後ストレス障害」、「急
性ストレス障害」、「一般的健康症状による不安症」、「物質誘導不安症」、及
び、「それ以外に特定されない不安症」。さらに、特に明記される疾患は、上の
ＳＲＩによる補助的治療の議論の中で議論された鬱病、及び、鬱病-関連疾患の
群である。不安症という用語の範囲にさらに含まれるのは、当業者に理解される
ように「社会的関係(social functioning)」である。
【０２２２】 式Ｉの化合物の持つ医薬的特性の独特の組合せは、それらの化合物を不安症、
及び、鬱病を同時に処置する方法に使用することを可能にする。複合的な症状の
不安症部分は、化合物の５ＨＴ-１A受容体作用特性により攻撃されると考えられ
ており、症状の鬱病部分は再取り込み阻害特性により取り組まれていると考えら
れている。従って、上述と同様の方法により決定される有効量の、式Ｉの化合物
の投与により、不安症、及び、鬱病を同時に処置する方法が提供されるであろう
。
【０２２３】医薬組成物 投与のための医薬を、用量の調節、並びに、製品の出荷及び貯蔵における安定
性を提供するよう製剤することが通例であり、そして、通常な製剤方法を式Ｉの
化合物に適用することができる。少なくとも1つの医薬的に許容され得る担体を
含むそのような組成物は、その中に存在する式Ｉの化合物のため貴重で、そして
新規である。薬剤師は、医薬を製剤する多くの効果的な方法、そして、本発明の
化合物にどの技術が適用できるか十分に認識してはいるが、読者の便宜のため、
ここでそれについて吟味する。
【０２２４】 医薬科学で通常用いられる製剤方法、及び、錠剤、噛むことができる錠剤、カ
プセル、液剤、非経口液剤、鼻腔内スプレー剤及び粉剤、トローチ、坐剤、経皮
パッチ、並びに、懸濁剤を含む通常の組成物の型を用い得る。一般的に、組成物
は使用される組成物の所望の用量及び型に依存して、化合物を総量で約0.5％〜
約50％含む。しかしながら、化合物の量は有効量、即ち、そのような処置を必要
とする患者において所望の用量を供給する化合物の量として最もよく定義される
。化合物の活性は組成物の性質には依存しないので、組成物はその便利さ、及び
、経済性により選択され、製造される。いかなる化合物を、いかなる所望の形体
の組成物に製剤し得る。異なる組成物についての説明の後、典型的な製剤につい
て述べる。
【０２２５】 カプセルは、化合物を適当な希釈剤と混合し、適正量混合物をカプセルに満た
すことによって製造される。通常な希釈剤には、種々の澱粉、粉末化セルロース
、特に結晶性及び微晶質セルロース、フルクトース、マンニトール及びショ糖等
の糖、穀物小麦、並びに、類似の食用性の粉末等の不活性な粉末化された物質が
含まれる。
【０２２６】 錠剤は、直接的な圧縮、湿式顆粒化、または、乾式顆粒化により製造される。
これらの製剤は通常、化合物に加えて希釈剤、結合剤、潤滑剤、及び、崩壊剤を
含む。典型的な希釈剤には、例えば種々の型の澱粉、ラクトース、マンニトール
、カオリン、リン酸または硫酸カルシウム、塩化ナトリウム等の無機塩、及び、
粉末化した糖が含まれる。粉末化したセルロース誘導体もまた有用である。典型
的な錠剤結合剤は、澱粉、ゼラチン、及び、ラクトース、フルクトース、グルコ
ース等の糖等の物質である。アラビアゴム、アルギン酸塩、メチルセルロース、
ポリビニルピロリドン等を含む、天然及び合成ゴムもまた適する。ポリエチレン
グリコール、エチルセルロース、及び、ワックスも結合剤として役に立つ。
【０２２７】 錠剤製剤中、錠剤と押し抜き具がダイ中でくっつかないようにするために、潤
滑剤が必要である。潤滑剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びステアリ
ン酸カルシウム、ステアリン酸、並びに、硬化植物油等の粘着性の固体から選択
される。
【０２２８】 錠剤崩壊剤は湿ると膨張して錠剤を壊し、そして化合物を放出させるものであ
る。それらには、澱粉、粘土、セルロース、アルギン及びゴムが含まれる。より
詳しくは、例えばコーン及び馬鈴薯澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイ
ト、木材セルロース、粉末化した天然海綿、カチオン交換樹脂、アルギン酸、グ
アールガム、柑橘類パルプ、カルボキシメチルセルロース、並びに、ラウリル硫
酸ナトリウムを用いることができる。
【０２２９】 腸溶性製剤がしばしば、活性成分を胃の強酸性の内容物から守るために用いら
れる。そのような製剤は、固体の用量形体を酸性環境下では不溶性で、塩基性環
境下では可溶性の高分子のフィルムで被覆することにより製造される。フィルム
の例は、セルロースアセテートフタラート、ポリビニルアセテートフタラート、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、及び、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースアセテートスクシネートである。
【０２３０】 錠剤はしばしば、調味料及びシーラントとして糖、または、錠剤の溶解特性を
修飾するためにフィルム形成保護剤により被覆される。化合物はまた、現在定着
しているように、マンニトール等の好ましい味の物質を製剤中で大量に用いるこ
とにより、噛むことのできる錠剤として製剤され得る。即座に溶解する錠剤用製
剤もまた、患者が用量形体を飲むことを確実にし、そして、一部の患者を悩ます
固形物を飲み込む困難さを避けるため、現在頻繁に用いられている。
【０２３１】 組合せを坐剤として投与することが望ましい場合、通常の基体を用い得る。コ
コアバターはありきたりの坐剤基体であり、融点をわずかに上げるためにワック
スを添加することにより改変し得る。特に種々の分子量のポリエチレングリコー
ルを含む水混和性の坐剤基体もまた、広く使用できる。
【０２３２】 経皮パッチは、最近評判がよくなってきた。典型的にはそれらは、薬物が溶解
、または、部分的に溶解する樹脂製の組成物を含み、組成物を保護するフィルム
によって皮膚と接触するように保たれる。該分野の特許が最近、多数出されてい
る。別の、もっと複雑なパッチ組成物、特に、薬物が浸透圧の作用によりそこか
ら押し出される無数の孔があけられた膜を持つものが用いられている。
【０２３３】 以下の典型的な製法は、薬剤師への情報のために提供される。
【０２３４】 製剤例１ 以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセルを製造する： 量(ｍｇ／カプセル)
実施例＃１ ２０ｍｇ 澱粉、乾燥 ２００ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ 総量 ２３０ｍｇ
【０２３５】 特定の包括的な有用性を有する構造的に関連した化合物のいずれかの群でも、
式Ｉの化合物について、或る群、及び、配置のものが好ましい。
【０２３６】 Ｘに関しては、ＸがＯ、または、Ｓである式Ｉの化合物が好ましい。Ｙに関し
ては、Ｙが−Ｃ(＝Ｏ)−である式Ｉの化合物が好ましい。Ｒ1a、Ｒ1b、及び、Ｒ 1c に関しては、Ｒ1a、Ｒ1b、及び、Ｒ1cがＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ4 アルキル、または、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシである式Ｉの化合物が好ましい。Ｒ2に
関しては、Ｒ2がＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルである式Ｉの化合物が好ましい。Ｒ3に関
しては、Ｒ3がＨ、または、メチルである式Ｉの化合物が好ましい。Ｒ4に関して
は、Ｒ4がフェニル、ナフチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２-ピリジル
、３-ピリジル、または、４-ピリジルである式Ｉの化合物が好ましい。Ｒ5に関
しては、Ｒ5がフェニル、ナフチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２-ピリ
ジル、３-ピリジル、または、４-ピリジルである式Ｉの化合物が好ましい。Ｒ6a 、及び、Ｒ6bに関しては、Ｒ6a、及び、Ｒ6bがＨ、または、メチルである式Ｉの
化合物が好ましい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/20 Ａ６１Ｐ 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 405/14 Ｃ０７Ｄ 405/14 409/04 409/04 409/14 409/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 ヤオ−チャン・シュ アメリカ合衆国46038インディアナ州フィ ッシャーズ、ティンバー・スプリングズ・ ドライブ・イースト10815番 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB01 CC76 CC94 DD04 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC05 BC10 BC17 GA02 GA04 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA05 ZA12 ZA18 ZC42

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 (式中、ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ、Ｓ(＝Ｏ)、または、Ｓ(＝Ｏ)2であり；Ｙは、−Ｃ(
    ＝Ｏ)−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ2−、−Ｃ(＝ＮＯＲ)、ＣＨＮＲ7Ｒ、Ｓ、Ｓ
    Ｏ、または、ＳＯ2であり； 【化２】 は、単結合、または、二重結合を表し；ｎは１、２、３、または４であり；Ｒは
    、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、及び、Ｒ2は、各々独
    立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ
    、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、フェニル、ＮＯ2、−Ｎ
    Ｒ7Ｒ8、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ7Ｃ(＝Ｏ)Ｒ8、ＣＮ、または、Ｆ、Ｃｌ、
    Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アル
    キル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、フェニル、ＮＯ2、ＮＨ2、若しくは、ＣＮから
    なる群より選択される1〜3個の置換基により置換されたフェニルであり；Ｒ3は
    、Ｈ、ＯＨ、ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アル
    コキシ、または、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオであり；Ｒ4は、アリール、複素環、
    Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキ
    ル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、
    フェニル、ＮＯ2、ＮＨ2、若しくは、ＣＮからなる群より選択される1〜3個の置
    換基により置換されたアリール、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6 アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル
    チオ、フェニル、ＮＯ2、ＮＨ2、若しくは、ＣＮからなる群より選択される1〜3
    個の置換基により置換された複素環であり；Ｒ5は、アリール、複素環、Ｃ3〜Ｃ 8 シクロアルキル、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1 〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(
    Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、フェニル、ＮＯ2、ＮＨ2、若しくは、ＣＮからなる群
    より選択される1〜3個の置換基により置換されたアリール、または、Ｆ、Ｃｌ、
    Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ 6 )アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、フェニル、Ｎ
    Ｏ2、ＮＨ2、若しくは、ＣＮからなる群より選択される1〜3個の置換基により置
    換された複素環であり；Ｒ6a、及び、Ｒ6bは、各々独立してＨ、または、Ｃ1〜
    Ｃ3アルキルであり；Ｒ7、及び、Ｒ8は、各々独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
    アリール、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ア
    ルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、フェニル、ＮＯ 2 、ＮＨ2、若しくは、ＣＮからなる群より選択される1〜3個の置換基により置換
    されたアリールである） の化合物、及び、その医薬的に許容される塩。
  2. 【請求項２】 ＸがＯである、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ＸがＳである、請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ2がＨである、請求項２に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ2がＨである、請求項３に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ｎが２である、請求項４に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 ｎが２である、請求項５に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ6a、及び、Ｒ6bがＨである、請求項７に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｙが−Ｃ(＝Ｏ)−である、請求項８に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 5がシクロヘキシル、または、フェニルである、請求項９
    に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ3がＨ、または、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである、請求項１０
    に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ4が２-ピリジル、３-ピリジル、または、フェニルであ
    る、請求項１１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ1a、Ｒ1b、及び、Ｒ1cがＨである、請求項１２に記載の
    化合物。
  14. 【請求項１４】 セロトニンの再取り込みを阻害し、５-ＨＴ1A受容体をア
    ンタゴナイズする方法であって、このような処置を必要とする患者に、有効量の
    式： 【化３】 (式中、ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ、Ｓ(＝Ｏ)、または、Ｓ(＝Ｏ)2であり；Ｙは、−Ｃ(
    ＝Ｏ)−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ2−、−Ｃ(＝ＮＯＲ)、ＣＨＮＲ7Ｒ、Ｓ、Ｓ
    Ｏ、または、ＳＯ2であり； 【化４】 は、単結合、または、二重結合を表し；ｎは１、２、３、または４であり；Ｒは
    、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、及び、Ｒ2は、各々独
    立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ
    、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、フェニル、ＮＯ2、−Ｎ
    Ｒ7Ｒ8、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ7Ｃ(＝Ｏ)Ｒ8、ＣＮ、または、Ｆ、Ｃｌ、
    Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アル
    キル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、フェニル、ＮＯ2、ＮＨ2、若しくは、ＣＮから
    なる群より選択される1〜3個の置換基により置換されたフェニルであり；Ｒ3は
    、Ｈ、ＯＨ、ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アル
    コキシ、または、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオであり；Ｒ4は、アリール、複素環、
    Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキ
    ル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、
    フェニル、ＮＯ2、ＮＨ2、若しくは、ＣＮからなる群より選択される1〜3個の置
    換基により置換されたアリール、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6 アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル
    チオ、フェニル、ＮＯ2、ＮＨ2、若しくは、ＣＮからなる群より選択される1〜3
    個の置換基により置換された複素環であり；Ｒ5は、アリール、複素環、Ｃ3〜Ｃ 8 シクロアルキル、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1 〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(
    Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、フェニル、ＮＯ2、ＮＨ2、若しくは、ＣＮからなる群
    より選択される1〜3個の置換基により置換されたアリール、または、Ｆ、Ｃｌ、
    Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ 6 )アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、フェニル、Ｎ
    Ｏ2、ＮＨ2、若しくは、ＣＮからなる群より選択される1〜3個の置換基により置
    換された複素環であり；Ｒ6a、及び、Ｒ6bは、各々独立してＨ、または、Ｃ1〜
    Ｃ3アルキルであり；Ｒ7、及び、Ｒ8は、各々独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
    アリール、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ア
    ルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、フェニル、ＮＯ 2 、ＮＨ2、若しくは、ＣＮからなる群より選択される1〜3個の置換基により置換
    されたアリールである) の化合物、または、その医薬的に許容される塩を投与することを含む方法。
  15. 【請求項１５】 セロトニン再取り込み阻害剤の作用を強化する方法であっ
    て、このような処置を必要とする患者に式、 【化５】 (式中、ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ、Ｓ(＝Ｏ)、または、Ｓ(＝Ｏ)2であり；Ｙは、−Ｃ(
    ＝Ｏ)−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ2−、−Ｃ(＝ＮＯＲ)、ＣＨＮＲ7Ｒ、Ｓ、Ｓ
    Ｏ、または、ＳＯ2であり； 【化６】 は、単結合、または、二重結合を表し；ｎは１、２、３、または４であり；Ｒは
    、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、及び、Ｒ2は、各々独
    立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ
    、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、フェニル、ＮＯ2、−Ｎ
    Ｒ7Ｒ8、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ7Ｃ(＝Ｏ)Ｒ8、ＣＮ、または、Ｆ、Ｃｌ、
    Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アル
    キル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、フェニル、ＮＯ2、ＮＨ2、若しくは、ＣＮから
    なる群より選択される1〜3個の置換基により置換されたフェニルであり；Ｒ3は
    、Ｈ、ＯＨ、ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アル
    コキシ、または、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオであり；Ｒ4は、アリール、複素環、
    Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキ
    ル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、
    フェニル、ＮＯ2、ＮＨ2、若しくは、ＣＮからなる群より選択される1〜3個の置
    換基により置換されたアリール、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6 アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル
    チオ、フェニル、ＮＯ2、ＮＨ2、若しくは、ＣＮからなる群より選択される1〜3
    個の置換基により置換された複素環であり；Ｒ5は、アリール、複素環、Ｃ3〜Ｃ 8 シクロアルキル、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1 〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(
    Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、フェニル、ＮＯ2、ＮＨ2、若しくは、ＣＮからなる群
    より選択される1〜3個の置換基により置換されたアリール、または、Ｆ、Ｃｌ、
    Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ 6 )アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、フェニル、Ｎ
    Ｏ2、ＮＨ2、若しくは、ＣＮからなる群より選択される1〜3個の置換基により置
    換された複素環であり；Ｒ6a、及び、Ｒ6bは、各々独立してＨ、または、Ｃ1〜
    Ｃ3アルキルであり；Ｒ7、及び、Ｒ8は、各々独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
    アリール、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ア
    ルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、フェニル、ＮＯ 2 、ＮＨ2、若しくは、ＣＮからなる群より選択される1〜3個の置換基により置換
    されたアリールである) の化合物、または、その医薬的に許容される塩を投与することを含む方法。
  16. 【請求項１６】 鬱病を処置する方法であって、処置を必要とする患者に有
    効量の式： 【化７】 (ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ、Ｓ(＝Ｏ)、または、Ｓ(＝Ｏ)2であり；Ｙは、−Ｃ(＝Ｏ)−
    、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ2−、−Ｃ(＝ＮＯＲ)、ＣＨＮＲ7Ｒ、Ｓ、ＳＯ、また
    は、ＳＯ2であり； 【化８】 は、単結合、または、二重結合を表し；ｎは１、２、３、または４であり；Ｒは
    、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、及び、Ｒ2は、各々独
    立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ
    、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、フェニル、ＮＯ2、−Ｎ
    Ｒ7Ｒ8、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ7Ｃ(＝Ｏ)Ｒ8、ＣＮ、または、Ｆ、Ｃｌ、
    Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アル
    キル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、フェニル、ＮＯ2、ＮＨ2、若しくは、ＣＮから
    なる群より選択される1〜3個の置換基により置換されたフェニルであり；Ｒ3は
    、Ｈ、ＯＨ、ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アル
    コキシ、または、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオであり；Ｒ4は、アリール、複素環、
    Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキ
    ル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、
    フェニル、ＮＯ2、ＮＨ2、若しくは、ＣＮからなる群より選択される1〜3個の置
    換基により置換されたアリール、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6 アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル
    チオ、フェニル、ＮＯ2、ＮＨ2、若しくは、ＣＮからなる群より選択される1〜3
    個の置換基により置換された複素環であり；Ｒ5は、アリール、複素環、Ｃ3〜Ｃ 8 シクロアルキル、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1 〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(
    Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、フェニル、ＮＯ2、ＮＨ2、若しくは、ＣＮからなる群
    より選択される1〜3個の置換基により置換されたアリール、または、Ｆ、Ｃｌ、
    Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ 6 )アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、フェニル、Ｎ
    Ｏ2、ＮＨ2、若しくは、ＣＮからなる群より選択される1〜3個の置換基により置
    換された複素環であり；Ｒ6a、及び、Ｒ6bは、各々独立してＨ、または、Ｃ1〜
    Ｃ3アルキルであり；Ｒ7、及び、Ｒ8は、各々独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
    アリール、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ア
    ルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、フェニル、ＮＯ 2 、ＮＨ2、若しくは、ＣＮからなる群より選択される1〜3個の置換基により置換
    されたアリールである) の化合物、及び、その医薬的に許容される塩を投与することを含む方法。
  17. 【請求項１７】 請求項１に記載の化合物の有効量を、医薬的に許容される
    担体、希釈剤、または、賦形剤と共に含む医薬組成物。
  18. 【請求項１８】 式： 【化９】 (式中、ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ、Ｓ(＝Ｏ)、または、Ｓ(＝Ｏ)2であり； 【化１０】 は、単結合、または、二重結合を表し；Ｒは、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり
    ；Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、及び、Ｒ2は、各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ
    Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜
    Ｃ6)アルキルチオ、フェニル、ＮＯ2、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、−Ｎ
    Ｒ7Ｃ(＝Ｏ)Ｒ8、ＣＮ、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル
    、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、フ
    ェニル、ＮＯ2、ＮＨ2、若しくは、ＣＮからなる群より選択される1〜3個の置換
    基により置換されたフェニルであり；Ｒ6a、及び、Ｒ6bは、各々独立してＨ、ま
    たは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルであり；Ｒ7、及び、Ｒ8は、各々独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ6 アルキル、アリール、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
    Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、フェ
    ニル、ＮＯ2、ＮＨ2、若しくは、ＣＮからなる群より選択される1〜3個の置換基
    により置換されたアリールである) の化合物、及び、その医薬的に許容される塩。
  19. 【請求項１９】 セロトニン再取り込みを阻害し、５-ＨＴ1A受容体をアン
    タゴナイズし、そして、５-ＨＴ2A受容体をアンタゴナイズするための薬剤の製
    剤における請求項１に記載の化合物の使用。
  20. 【請求項２０】 セロトニン再取り込みを阻害し、５-ＨＴ1A受容体をアン
    タゴナイズし、そして、５-ＨＴ2A受容体をアンタゴナイズするための請求項１
    に記載の化合物の使用。
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