TWI294421B - Methods of preparing indazole compounds - Google Patents

Description

.1294421 (1) 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明主張於2004年十一月2日提出之美國專利臨時 申請案第60/624,635號，及2005年九月I4日提出申請、有 效申請日爲2005年九月14日且標題爲”製備吲唑化合物類 之方法”之美國專利臨時申請案之優先權益，此兩者全部 倂此以爲參考。 • 本發明係關於製備吲唑化合物類及其中間體之方法， 此等化合物類可用來作爲蛋白質激酶調節劑及/或抑制劑 【先前技術】 本發明係關於製備吲唑化合物類及其中間體之方法， 此等化合物類可用來作爲蛋白質激酶抑制劑。美國專利第 6，5 3 4,5 24號及第6,5 31，491號（此兩者全部倂此以爲參考）係 針對能調節及/或抑制特定蛋白質激酶活性之吲唑化合物 類，該等蛋白質激酶有例如VEGF-R(血管內皮細胞生長因 子受體）、FGF-R(纖維母細胞生長因子受體）、CDK(細胞 週期蛋白依賴性激酶）複合物、CHK1、LCK(亦以淋巴球-特異性酪胺酸激酶爲人所知）、TEK(亦以Tie-2爲人所知） 、FAK(原始病灶黏附激酶）及/或磷酸化酶激酶。此等化合 物類可用於治療癌症及其他蛋白質激酶媒介之血管生成及 細胞增殖疾病。於美國專利第6,53 4，5 24號討論之一種吲 唑化合物類群可用下式表示： -6 - (2) 1294421

雖然製備此等化合物類之方法稍早已述於美國專利第 6,54,524號及第6,531，491號中，不過此技術領域仍需要有 效且成本效益高之新穎合成途徑。 在此納入本發明技術背景之討論以解釋本發明內容。 此舉並非承認任何在此參考之資料在任一項申請專利範圍 之優先權日以前已於任何國家公開、已知或成爲一般常識 的一部份。 【發明內容】 本發明係關於一種製備式1化合物或其藥學可接受之 鹽類或溶劑化物之方法：

其中，R1爲CH = CH-R4或CH = N-R4’且Ri被〇到4個r5基 團取代；R2爲（Ci-C!2)垸基、（C3-C12)環院基、5到12 -昌雜 環烷基、C6-C12芳基、5到12-員雜芳基、（Cl_Ci2)院氧基 (3) -1294421 、<：6-(：12芳氧基、c3-c12 環烷氧基、NH-(C!-C8 烷基）、NH-(C6-C12芳基）、NH-(5到12-員雜芳基）、NKHJCrCn烷基 )、NH(C = 0)R5或NH2，且R2被0到4個R5基團取代；各R3 分別爲氫、鹵素或Ci-C8院基，且該Ci-Cs院基被0到4個 R5基團取代；R4爲（CrCu)烷基、（c3-Cl2)環烷基、5到 12-員雜環烷基、C6-Ci2芳基、5到12-員雜芳基且R4被〇到 4個R5基團取代；且各R5分別爲鹵素、（Cl-C8)烷基、-0H _、-N02、-CN、-C02H、烷基）、（c6-c12)芳基、 芳基（Ci-C8)烷基、-C〇2CH3、-C0NH2、-OCH2CONH2、-NH2、-S02NH2、鹵素（CrC12)烷基、或-ο-鹵素（Cl-C12)烷 基；該方法包含令式2化合物與式R 1 η化合物反應，

(其中X爲經活化之取代基）以形成式1化合物。於一具體 例中，R1爲CH = CH-(5至12員）雜芳基。於再一具體例中， 於R1中該（5至12-員）雜芳基爲吡啶基。於另一具體例中， R2爲（C^-Cu)烷基。於再一具體例中R2爲甲基。於再一具 體例中，各個R3皆爲氫。於一具體例中，如上所述之反 應係在含有觸媒之條件下進行。於一具體例中，該觸媒爲 Pd或Cu。於再一具體例中，該觸媒爲Pd(0A〇2，且反應 條件進一步地包含能與該Pd觸媒錯合之配體。於一具體 -8 - (4) 1294421 例中，該配體爲Ρ(〇·τ〇ι)3。於再一具體例中反應條件進 一步地包括以二甲基乙醯胺爲溶劑，質子海綿爲鹼，LiBr 爲添加劑，且反應係在11 (Tc下進行。 本發明之另一態樣係關於一種製備式1 -a化合物或其 藥學可接受之鹽類或溶劑化物之方法，

該方法包含令式2-a化合物與式6化合物反應，

以形成式Ι-a化合物。於一特別具體例中，該反應係在含 有Pd或Cu觸媒的條件下進行。於一具體例中，該觸媒 爲Pd(0Ac)2，且反應條件進一步地包含能與該Pd觸媒錯 合之P(o-Tol)3配體。於再一具體例，該反應條件進一步. 地包括以質子海綿爲鹼，LiBr爲添加劑，且以二甲基乙 醯胺或N-甲基-2-吡咯啶酮爲溶劑，且該反應係在溫度1〇〇 到1 20 °C下進行。於一具體例中，該反應係在11 0 °C下進行 (5)1294421 本發明亦關於一種式2化合物

(其中R2、R3及X定義如上）或其藥學上可接受之鹽類或 溶劑化物。本發明另一具體例爲一種式2a化合物

2a 或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物。 本發明亦關於一種製備式2化合物或其藥學可接受之 鹽類或溶劑化物之方法，其包含令式3化合物與式4化合物 反應，

其中R2、R3及X定義如上。於一具體例中，R2爲（CrCn) 烷基。於再一具體例中R2爲甲基。於另一特定具體例中 -10 - (6) .1294421 ，各個R3皆爲氫。於再一特定具體例中各個X皆爲碘。 於再一具體例中，反應係在含有觸媒之條件下進行。於一 特定具體例中，該觸媒爲P d或C \1。於再一具體例中，該 觸媒爲Pd2(dba)3，且反應條件進一步地包含能與該pd觸 媒錯合之配體。於一具體例中，該配體爲杉特膦 (Xantphos)。於再一具體例中，該反應條件進—步地包括 以二甲基甲醯胺爲溶劑，CsOH爲鹼，且反應係在70 °C下 進行。 本發明之再一態樣係關於一種製備式2a化合物或其 藥學可接受之鹽類或溶劑化物之方法，該方法包含令式3-a化合物與式4 - a化合物反應

。於再一具體例中，該反應係在含有Pd或Cu觸媒之條 件下進行。於再一具體例中，該觸媒爲Pd2(dba)3，且反 應條件進一步地包含能與該 Pd觸媒錯合之杉特膦 (Xantphos)配體。於再一具體例中該反應條件進—步地包 括以CsOH爲鹼，二甲基乙醯胺或N-甲基-2-吡咯π定酮爲 溶劑，且反應係在6 0到8 0 °C下進行。例如，該反應可於7 0 °C下進行。 本發明進一步地關於一種製備式4 - a化合物或其藥學 -11- (7) •1294421 可接受之鹽類或溶劑化物之方法，其包含令式5 - a化合物 與12反應。

本發明另一態樣係關於一種式7化合物

(其中R2、R3及X定義如上，且R7爲適當的保護基） 或其藥學可接受之鹽類或溶劑化物。其一特別的具體 例爲式7 - a化合物

2^ (其中RP爲ΤΗΡ或Boc) 或其藥學可接受之鹽類或溶劑化物。其再一具體例爲 式^化合物（其中Rp爲THP)。於再一具體例中Rp爲Boc -12· (8)1294421 本發明進一步地關於一種式8化合物

(其中Ri、r2、r3及Rp定義如上）或其藥學可接受之鹽類 或溶劑化物。本發明一特佳具體例係關於一種式8_a化合 物

受之鹽類或溶劑 。於再〜特定具 (其中RP爲適當的保護基）或其藥學可接 化物。於一特定具體例中Rp爲四氫哌喃 體例中RP爲Boc。 或其藥擧 本發明另一態樣係關於一種製備式1化合物 可接受之鹽類或溶劑化物之方法， -13- .1294421 Ο)

其中R1、R2及R3定義如上，該方法包含脫去式8化合物之 保護基，

其中RP爲適當的保護基。其一特殊的具體例爲一種製備 式1 -a化合物或其藥學可接受之鹽類或溶劑化物之方法，

-14- (10) (10).1294421 其中RP爲適當的保護基。於一具體例中Rp爲THP。於再 一具體例中RP爲Boc。於再一具體例中，脫保護係於含 有T s Ο Η及M e Ο Η的條件下進行。於再一具體例中，脫保 護係在含有三氟醋酸之條件下進行。 本發明之另一態樣爲一種製備式8化合物或其藥學可 接受之鹽類或溶劑化物之方法，

其中R1、R2、R3及Rp定義如上，該方法包含令式7化合 物與式WH化合物反應

(其中X爲活性取代基）以形成式8化合物。其一特殊的具 體例爲一種製備式8 - a化合物或其藥學可接受之鹽類或溶 劑化物之方法， -15- (11) 1294421

(其中Rp爲適當的取代基） 該方法包含令式7-a化合物與式6化合物反應

於一特定具體例中Rp爲四氫哌喃。於再一特定具體例中 RP爲Boc。於再一特定具體例中，該反應係在含有觸媒的 條件下進行。於再一特定具體例中，該觸媒爲Pd或Cu。 於再一特定具體例中，該觸媒爲Pd(OAc)2，且反應條件 進一步地包含能與該Pd觸媒錯合之配體。於再一特定具 體例中，該配體爲P(〇-T〇l)3。於再一具體例中反應條件 進一步地包括以二甲基甲醯胺爲溶劑，（i-P〇2NEt爲鹼， 且反應係在100 °C下進行。於再一具體例中該觸媒爲 Pd(0Ac)2，且其中反應條件進一步包含能與該Pd觸媒錯 合之P(o-Tol)3配體，以二甲基甲醯胺或N-甲基-2-吡咯啶 酮爲溶劑，（i-P〇2NEt爲鹼且反應係在90到110°C下進行。 本發明另一態樣係關於一種製備式7化合物或其藥學 -16- (12) .1294421 可接受之鹽類或溶劑化物之方法，

其中R2、R3、Rp及X定義如上，該方法包含把適當的保 Φ 護基RP加到式2化合物上，

其一特殊的具體例爲一種製備式7-a化合物或其藥學 可接受之鹽類或溶劑化物之方法，

(其中RP爲適當的保護基） 該方法包含以適當的保護基來保護式2-a化合物， -17- (13) (13).1294421

於一具體例中RP爲四氫哌喃。於再一特定具體例該保遵 步驟係在含有二氫哌喃、TsOH及EtOAc的條件下進行。 於另一特定具體例中Rp爲Boc。於再一特定具體例中該 B〇c保護基係在含有DMAP及DMF的情況下被添加上去 〇 本發明之另一態樣係關於一種式10化合物

(其中116爲CsC-R4，R6任意地被0到4個R5取代基所取代 且R2、R3及R5定義如上） 或其藥學可接受之鹽類或溶劑化物。另一特殊具體例 爲一種式ΙΟ-a化合物

(14) 1294421 或其藥學可接受之鹽類或溶劑化物。 本發明之另一態樣係關於一種式i i化合物

(其中R1、R2及R3定義如上且於Ri取代基內其雙鍵的立 體化學性係設計成Z向位） 或其藥學可接受之鹽類或溶劑化物。其一特殊具體例爲一 種式11-a化合物

或其藥學可接受之溶劑化物。 本發明之另一態樣係關於一種製備式10化合物或_ _ 學可接受之鹽類或溶劑化物之方法，

10 -19- (15) .1294421 (其中r6、r2、R3及RP定義如上） 該方法包含令式2化合物與式R6H化合物反應

(其中X爲經活化之取代基） 以形成式10化合物。其一特殊具體例爲一種製備式ΐο-a化 合物或其藥學可接受之鹽類或溶劑化物之方法，

該方法包含令式2-a化合物與式9化合物反應，

於一特定具體例中該反應係在含有Pd(PPh3)2Cl2/CiiI及 -20- (16) 1294421 D M F的條件下進行。 本發明之另一態樣爲一種製備式1化合物或其藥學可 接受之鹽類或溶劑化物之方法，

(其中R1、R2及R3定義如上） 該方法包含令氫化劑與式1 〇化合物反應

(其中R6定義如上）。 於一特定具體例中該氫化劑爲HzNNH2。於再一具體^巾 ，於式1化合物之R1取代基內之雙鍵的立體化學性係採Ε 向位。於再一特定具體例中，於式1化合物之Ri取代 之雙鍵的立體化學性係採Ζ向位。 本發明之再一特殊具體例爲一種製備式Ι-a化 其藥學可接受之鹽類或溶劑化物之方法， -21 - (17) (17).1294421

該方法包含令氫化劑與式1 〇 - a化合物反應

以製備式Ι-a化合物。 於一特定具體例中該氬化劑爲H2NNH2。 本發明之再一特殊具體例爲一種製備式11-a化合物或 其藥學可接受之鹽類或溶劑化物之方法，

該方法包含令氫化劑與式1 〇 - a化合物反應 -22- • 1294421

以製備式ll-a化合物。於一特定具體例中該氫化劑爲 H2NNH2 〇 本發明之另一態樣係關於一種製備式1化合物或其藥 學可接受之鹽類或溶劑化物之方法，

(其中1^、1^及R3定義如上且於式1化合物之R%代基內 之雙鍵的立體化學性係設計成E向位）該方法包含令式 合物（其於R1取代基內之雙鍵的立體化學性係設計成z向 位）曝露在紫外線或熱下。其一特殊具體例爲一種製備式 1 -a化合物或其藥學可接受之鹽類或溶劑化物之方法，

-23- (19) 1294421 下0 該方法包含令式H a化合物曝露在紫外線$ _

本發明之另一態樣係關於一種製備式2_a 藥學可接受之鹽類或溶劑化物之方法， 化合物或其

該方法包含令式12化合物與12反應，

以製造式2-a化合物。於一具體例中該反應係 溶劑之條件下進行。於再一具體例中，該鹼爲 溶劑爲N-甲基-2-吡咯啶酮。 本發明之再一態樣爲一種式1 2化合物 -24- 在含有鹼及 KOH且該 (20) •1294421

或其藥學可接受之鹽類或溶劑化物。 本發明之另一態樣係關於一種製備式1 2化合物或其藥 學可接受之鹽類或溶劑化物之方法，該方法包含令式3 - a 化合物與式5-a化合物反應

以製備式12化合物。於一特定具體例中，該反應係在含有 Pd或Cu觸媒的條件下進行。於再一具體例中，該觸媒爲 Pd2(dba)3，且反應條件進一步地包含能與該Pd觸媒錯合 之杉特膦（Xantphos)配體。於再一特定具體例中，該反應 條件進一步地包括以CsOH爲鹼，二甲基乙醯胺或N-甲 基-2-吡咯啶酮爲溶劑，且反應係在70到90 °C下進行。於 一特定具體例中該反應係在80°C下進行。 本發明之另一態樣係關於一種減少有機相內鈀含量之 方法，該方法包含令該有機相與1，2-二胺基丙烷及 DIPH0S接觸，而使得所產生之有機相內之鈀含量低於該 有機相與該1，2-二胺基丙烷及DIPH0S接觸以前之鈀含量 -25- (21) .1294421 。於一特定具體例中，該有機相與該1，2-二胺基丙烷及 DIPHOS接觸以後其鈀含量係低於1000 ppm。更特殊地， 該納含量係低於500 ppm，低於300 ppm，低於1〇〇 ppm， 低於5 0 p p m，或低於1 0 p p m。於一特定具體例中，該有機 相包括式1 -a化合物及鈀。於再一具體例中，當有機相與 該1，2-二胺基丙烷及DIPHOS接觸以後，該方法還包括如 下步驟：a)令該有機相與1，2-二胺基丙烷及DIPHOS接觸 # 以後產生之溶液與選自甲醇及四氫呋喃之溶劑接觸；及 b)從有機相中分離出固體物質。 除非另有說明，否則在專利說明書及申請專利範圍中 所使用之如下術語具有如下討論之意義。於一般取代基之 定義部份所列示之取代基係舉例用且並不意圖用來限制此 ' 專利說明書及申請專利範圍其他地方定義之取代基。 _ 在此使用時，術語”包含”及”包括”係以開放、非限制 性的意涵來使用。 # 術語”反應”在此使用時係指一或多種化學過程，其係 讓一或多種反應劑彼此接觸以產生化學性變化或轉變。例 如，當反應劑A與反應劑B彼此接觸而產生新的一或多 種化學物質C時，則稱A已與B發生反應而生成C。 術語”保護”在此使用時係指用一種非反應性的官能基 將化合物內之一個官能基選擇性地掩蔽起來以令選擇性反 應發生在該化合物的其他地方。此等非反應性官能基在此 稱爲“保護基”。例如，術語“羥基保護基”在此使用時係 指該等可以選擇性地掩蔽羥基（-0H)反應性之基團。術語 -26- (22) .1294421 “適當的保護基”在此使用時係指可用來製備本發明化合 物之該等保護性基團。此等基團一般可採用溫和的反應條 件來選擇性引入及移除且不會干擾目標化合物的其他部份 。適合用於本發明過程及方法之保護性基團爲熟悉此技術 者所習知。此等保護基之化學性質，其引入及移除之方法 可見於例如 T. Greene and P. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(3rd ed.)，John Wiley & Sons，N Y (1 9 9 9 n )。術語”脫保護”、”已脫保護”或”脫保護劑”在此使用時 係意指將保護基從化合物中除去之過程。脫去保護基之方 法，包括適當的條件及反應劑，爲熟悉此技術者所習知。 術語“活性取代基基團”在此使用時係指一種允許其 依附之原子發生取代反應之化學性官能基。例如，於芳基 • 碘中該碘基團一般就被稱爲活性取代基基團，因爲其容許 . 芳基碳發生取代反應。適當的活性取代基爲人習知，且包 括鹵化物（氯化物、溴化物、碘化物）、活性羥基（如 0 triflate、甲磺醯酸鹽及甲苯磺酸鹽）、及重氮鹽類。 術語“質子海綿”係指具有如下結構之N，N，N’，Nf-四 甲基-萘-1，8-二胺：

溶劑化物，，意指一種特定化合物之藥學可接受之溶 -27- (23) 1294421 劑化物的形式，且該溶劑化物的形式仍保有該特定化合物 之生物活性。溶劑化物之實例包括但不限於本發明化合物 與水、異丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亞颯（DM SO)、醋酸 乙酯、醋酸、乙醇胺或其混合物之組合。 在此使用時，以下縮寫定義如後：“ Et”意指乙基， “Ac”意指乙醯基，“Me”意指甲基，“Ph”意指苯基，“ Cy”意指環己基，“（PhO)2POCl”意指氯二苯基磷酸鹽，“ HC1”意指鹽酸，“ EtOAc”意指醋酸乙酯，“ Na2C03”意指 碳酸鈉，“ NaOH”意指氫氧化鈉，“ NaCl”意指氯化鈉， “ NEt3”意指三乙胺，“ THF”意指四氫呋喃，“ DIC”意指 二異丙基碳二亞胺，“ HOBt”意指羥基苯並三唑，“ H20” 意指水，“ NaHC03”意指碳酸氫鈉，“ K2C03”意指碳酸鉀 ’ “ MeOH”意指甲醇，“ i-PrOAc”意指醋酸異丙酯，“

MgS04”意指硫酸鎂，“ DMSO”意指二甲基亞.颯，“AcCl” 意指乙醯基氯，“ CH2C12”意指二氯甲烷，“ MTBE”意指 甲基第三丁基醚，“ DMF”意指 N，N-二甲基甲醯胺，“ DMA”意指N，N-二甲基乙醯胺，“ S0C12”意指硫醯基氯， “ h3po4”意指磷酸，“ CH3S03H”意指甲烷磺酸，“ Ac20” 意指醋酸酐，“ CH3CN”意指乙腈，“ KOH”意指氫氧化鉀 ，“ P(o-Tol)3”意指三-鄰位-甲苯基膦，“ΤΗΡ”意指四氫 哌喃，“ Boc”意指第三丁氧羰基，“（i-P〇2NEt”意指二 異丙基乙胺，“ Pd2(dba)3”意指三（二亞苯甲基丙酮）二鈀 (0)， “ TsOH”意指對位-甲苯磺酸，“杉特膦（Xantphos) ”意指9,9-二甲基-4,5-雙（二苯基膦基）咕噸，“DIPHOS” -28- (24) .1294421 意指1，2-雙（二苯基膦基）乙烷，“NMP”意指N-甲基-2-吡 咯啶酮及“DMAP”意指4-二甲胺基吡啶。 在此使用時，術語“C^-Cu烷基，，係指含有1到12個碳 原子之直鏈或分支之飽和烴，其可無取代或被一或多個取 代基取代。Ci-C]2烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基等。類似地，術 語“ CpC8烷基”係指含有1到8個碳原子之直鏈或分支之飽 φ 和烴，其可無取代或被一或多個取代基取代。 術語“ C2-C8烯基”在此係指含有至少一個碳·碳雙鍵 之2到8個碳原子之垸基團。於此基團中該碳-碳雙鍵可位 於該2至8個碳原子鏈上的任一處位置且形成穩定的化合物 。此等基團包括該烯基團之E及Z異構物。此等基團之 • 實例包括但不限於乙烯基、丙烯基、丁燦基、烯丙基及戊 . 烯基。該術語“嫌丙基”在此使用時意指-CH2CH = CH2基團 〇 φ 在此使用時，術語“ CyCs炔基”係指含有至少一個 碳-碳參鍵之2到8個碳原子之烷基團。於此基團中該碳-碳 參鍵可位於該2至8個碳原子鏈上的任一處位置且形成穩定 的化合物。此等基團之實例包括但不限於乙炔基、丙炔基 、1 - 丁炔基、2 - 丁炔基、1 -戊炔基、2 -戊炔基、1 —己炔基 、2-己炔基及3-己炔基。 “ C^-Cn環烷基”係指3-到12-員全碳單環，全碳之5_ 員/6-員或6-員/6-員稠合二環，或稠合多環（“稠合，，環系 統係指於該環系統之各個環係與系統中的另一個環分享著 -29- (25) (25)•1294421 +目鄰的碳原子對），其中該一或多個此等環可含有一或多 個1雙鍵，但不屬於芳香族系。該c3-c12環烷基之非限制性 實例有環丙烷、環丁烷、環戊烷、環戊烯、環己烯、環己 二燒、金剛烷、環庚烷、環庚三烯等等。環烷基團可經取 β或未取代。環烷基之示範性實例係衍生自（但不限於）如 下基團：

術語“ C6-C12芳基，，在此使用時係指衍生自6到12個碳 原子之芳香族烴之基團。此等基團之實例包括但不限於苯 基或萘基。術語“ Ph”及“苯基，，在此使用時係指-C6H5基 團。術語“苯甲基，，在此使用時係指_CH2C6h5基團。 術語“ 5-12員雜芳基”，在此使用時，係指環系統內 總共有5到12個原子（其中含有2到11個碳原子及1到4個分 別選自〇、S及N之雜原子）之芳香族雜環，惟該等基團 並不包含兩個相鄰的〇原子或兩個相鄰的S原子。該等 雜環基包括與苯稠合之環系統。芳香族雜環基之實例包括 吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四 唑基、呋喃基、噻嗯基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異 -30- (26) •1294421 噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑 基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲哚嗪基、酞嗪基、 噠嗪基、三嗪基、異吲哚基、喋啶基、嘌呤基、噁二唑基 、噻二唑基、呋咱基、苯並呋咱基、苯並噻吩基、苯並噻 唑基、苯並噁唑基、喹唑啉基、喹噁琳基、萘啶及呋喃並 吡啶。只要可能，該<：5到C12雜芳基可用〇依附或用N-依附。例如，衍生自吡咯之基團可爲吡咯-1·基（N-依附）或 # 吡咯-3-基（C-依附）。再者，衍生自咪唑之基團可爲咪唑-1-基（N-依附）或咪D坐-3-基（C-依附）。 典型的單環雜芳基之實例包括但不限於：

ό ύ ύ ό Η 吡咯 呋喃 噻吩 吡唑 咪唑 (吡咯基） .(呋喃基） (噻吩基） (吡唑基） (咪唑基） · ύ 0 ύ ύ ώ 異曝卩坐 (異噁唑基） 噁唑 嗎唑基） 異噻唑 (異噻唑基） 噻唑 (噻唑基） 1,2,3-三唑 (1，2,3-三唑基)

N-N 1，3,4-三唑 (1，3,4-三唑基) 0 1-嚼-2,3-二唑 (1·卩惡-2,3-二唑基) Ον 1-噁-2,4-二唑 (1-噁-2,4-二唑基)

1-噁-2,5-二唑 (1-德-2,5-二唑基)

1-口惡-3,4-二唑 (1-噁-3,4-二唑基)

Ν—Ν 1-噻-3,4-二唑 (1-噻-3,4-二唑基) Ο 1-噻-2,3·二唑 1-噻-2,4 二唑 (1-噻-2,3-二嗤基）（1-噻-2,4-二唑基）ώ 0 〇 四唑 吡啶 噠嗪 (四唑基） （吡啶基） （噠嗪基) Ο 1-噻-2,5-二唑 (1-噻-2,5-二唑基)0 嘧啶 (嘧啶基） -31 - (27) .1294421

卩比D秦 (吡嗪基） 適當的稠合環雜芳基實例包括但不限於：

α;

苯並呋喃 苯並噻吩 吲哚 苯並咪唑 吲唑 (苯並呋喃基）（苯並噻吩基）（吲哚基）（苯並咪唑基）丨卩坐甚） α> ςο α> α> 苯並三唑 吡咯並[2,3-b]吡啶 吡咯並[2,3-c]吡啶 (苯並三唑基）（吡咯並[2,3-b]吡啶基）（毗咯並[2,3-c]吡啶基）（卩比咯並[3,2-c]卩比卩定基） (¾ σ>

▼ Oi 吡哇並[4,3-c]吡啶 吡哩並[3,4-c]吡啶 吡哩並[3,4-b]吡啶 異吲哚 (吡唑並[4,3-c]吡啶基）（吡唑並[3,4-c]吡啶基）（吡唑並[3,4-b]吡啶基） （異吲哚基） CD 00 (J&； A

D引唑 (吲唑基）

咪唑並[l，2-c]嘧啶 (咪唑並[l，2-c]嘧D定基) 〇> c〇 吡口坐並[1,5-a]吡啶 (口比唑並[l，5-a]吡Π定基) 吡咯並[l，2-b糜嗪 (吼咯並[1,2-b]噠嗪基)基)

喹啉基 (喹啉基）

異喹啉基 (異喹啉基）

噌啉基 (噌啉基）

喹唑啉基 (喹唑啉基） 32- (28) •1294421

D奎噁啉基 (喹噁啉基） 00 酿嗪 (酿嗪基)

1，6-萘啶 (1，6-萘啶基)

1，7-萘啶 (1，7·萘啶基)

1，8-萘啶 (1，8-萘啶基)

1，5-萘啶 (1,5-蔡D定基)

2,6·萘啶 (2,6-蔡啶基)

2,7-萘啶 (2,7-萘啶基)

吡啶並[3,2-d]嘧啶 (吼啶並[3,2-dp密啶基)

吡啶並[4,3-d]嘧啶 (吼啶並[4,3-dP密啶基)

吡啶並[3,4-d]嘧啶 (批啶並[3,4-d]嘧啶基)

C0

吡啶並[2,3-dP密啶 吡陡並[2J-b]吡嗪 吡D定並[3,4-b]吡嗪 (¾啶並[2,3-d]嘧D定基）（吡啶並[2,3-b]吡嗪基）（_定並[3,43-bi吡嗪基)

嘧啶並[4,5-d]嘧啶 (喃啶並[4,54-d]嘧D定基) 嘧啶並[5,4-d]嘧啶 吡嗪並[2,3七]吡嗪 幡啶並[5,4-d]嘧啶基）（吡嗪並[2,3-b]吡嗪基) 術語“ 5-至12-員雜環烷基”，在此使用時，係指環系 統內總共有5到12個原子（其中含有2到11個碳原子及1到4 個分別選自0、S及N之雜原子）之非芳香族之單環、二 環、三環或四環基團，惟該等基團不包含.兩個相鄰的〇 原子或兩個相鄰的S原子。再者，此等5至12-員雜環烷基 可於任何能生成穩定化合物之適當原子上具有酮取代基。 例如，此等基團可在任何適當的碳或氮原子上具有側氧原 子。若具有化學上的可行性，則此等基團可含有一個以上 的酮取代基。此外應瞭解地，當此等5 -至1 2 _員雜環院基 含有硫原子時，該硫原子可與一或兩個氧原子氧化而生成 亞礪或礪。4 _員雜環基之一個實例爲吖丁啶基（衍生自吖 -33- (29) 1294421 丁啶）。5-員雜環基之一個實例爲噻唑基及ι〇_員雜環基之 一個實例爲喹啉基。此等5-至12-員雜環燒基之更多實例 包括但不限於吡咯啶基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫 嚷嗯基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、四氫噻哌喃基、哌啶 基、嗎啉基、_嗎啉基、噻Π惡院基、脈嗪基、卩丫丁 0定基、 噁丁環基、噻丁環基、局哌Π定基、Π惡庚環基、噻庚環基、 嚼卩丫庚因基、二吖庚因基、噻吖庚因基、r，2,3,6_四氫吡 Π疋基、2 -卩比略啉基、3 -卩比咯啉基、卩引卩朵啉基、2 Η -哌喃基 、4Η-哌喃基、二噁烷基、ι，3-二噁茂烷基、吡唑啉基、 二噻烷基、二噻茂烷基、二氫哌喃基、二氫噻嗯基、二氫 呋喃基、卩J± d坐π定基、咪η坐啉基、咪υ坐晚基、3 _吖二環並 [3.1.0]己烷基、3-吖二環並[4.1.0]庚烷基、3Η-吲哚基及 喹嗪基。 術目吾 c 1至C 1 2院氧基”係指-〇 - ( C !至C 1 2院基）基團， 其中該 C 1至C 1 2院基”定義如上。其代表性之實例包括但 不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基及丁氧基。 術語“c6至c12芳氧基”係指-〇-((：6至c12芳基）基團， 其中該“ c6至c12芳基”定義如上。其代表性之實例包括但 不限於苯氧基。 術語“c3至C12環烷氧基”係指-0-(C3至c12環烷基）基 團，其中該“ C3至c12環烷基”定義如上。其代表性之實例 包括但不限於環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基及環己氧基 〇 術語“鹵，，及/或“鹵素”係指氟、氯、溴或碘。 -34· 、1294421 • (30) 術語“ 3-至12-員雜環基，，係指全部含有3到12個環原 子[其中有1到4個環原子係選自N、Ο及S(0)n(其中η爲〇 、1或2)且剩下的環原子皆爲C]之非芳香族的單環或稠合 環，惟該此環系統不包含兩個相鄰的Ο原子或兩個相鄰 的S原子。該等環亦可具有一或多個雙鍵。再者，若可能 ，此等基團可透過碳原子或雜原子結合到本發明化合物之 其他部份。適當的飽和雜環基團之實例包括但不限於··

(!) 四氫呋喃 (四氫呋喃基) 八 π惡丙環 (噁丙環基) 八 噻丙環 (噻丙環基) 入 吖丙啶 (吖丙啶基) D0 噁丁環 (噁丁環基) □s 噻丁環 南丁環基) d 吖丁啶 (吖丁啶基) ό ό Ο 0 四氫噻吩 毗咯啶 四氫哌喃 四氫噻哌喃 (四氫噻吩基） （吡咯啶基） （四氫哌喃基）（四氫噻哌喃基) 0 1，4-二噻烷 (1,4-二噻烷基) ο ο ο ό

1，4-二噁烷 1,4-噁噻烷 嗎啉 (哌喃基）（l，4-二噁烷基）（M·噁噻烷基）（嗎啉基)

哌嗪 cm嗪基) ό ο 〇 6 •吖噻烷 噁庚環 噻庚環 uYmm ]丫噻烷基） （噁庚環基） （噻庚環基） (DYI&* 0 1，4·二噁庚環 (],4·二噁庚環基) 0 1，4-噁噻庚環 (]，4-噁噻庚環基)

噁吖庚環 α4·噁吖庚環基) 〇 1，4·二噻庚環 (1,4-二噻庚環基) (31) 1294421

1，4·噻吖庚環 Μ-二吖庚環 (1,4-噻吖庚環基） （1,4-二吖庚環基) 此等雜環基任意地可被一或兩個取代基所取代。 本發明詳細說明 如下製程係在顯示本發明製備吲唑化合物類蛋白質激 酶抑制劑之方法。本發明亦涵蓋在此所述製法中所產生之 新穎中間體。本發明方法製備之化合物可調節及/或抑制 特定蛋白質激酶的活性。此等化合物類可用於治療與蛋白 質激酶調節之血管生成或細胞增殖相關癌症或其他疾病。 除非另有說明，否則根據如下方法所用化合物之替代 性可變物質定義於此。在此未詳細說明合成方法或僅參照 已公開文獻來提供其合成方法之起始物質或爲市面飯售者 或爲使用熟悉此技術者習知之方法即可製得。根據熟悉此 技術人士習知之方式亦可對合成方法作某些修正。 本發明藥學可接受之鹽類亦包括酸加成鹽及鹼鹽（包 括二鹽）。適當的酸加成鹽係從可形成無毒鹽類之酸形成 。實例包括醋酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、 碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸 鹽、檸檬酸鹽、乙底酸鹽、esyl ate、甲酸鹽、富馬酸鹽、 葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、 h i b e n z a t e、氫氯化物/氯化物、氫溴化物/溴化物、氫碘化 物/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽 -36- (32) (32)1294421 、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸 鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、 雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、糖二酸鹽、 硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟醋酸 適當的鹼鹽係從可形成無毒鹽類之鹼形成。實例包括 鋁、精胺酸、苄星、鈣、膽鹼、二乙胺、二醇胺、甘油、 離胺酸、鎂、葡甲胺、醇胺、鉀、鈉、胺基丁三醇及鋅鹽 〇 關於適當鹽類之總論可見於Stahl and Wermuth之“ Handbook of Pharmaceutical Salts : Properties，Selection ，and Use”（Wiley-VCH，Weinheim，德國，2002)，其揭 示全部倂此以爲參考。 本發明化合物之藥學可接受鹽類可藉由將化合物及適 當所需酸或鹼之溶液混合在一起而輕易地製得。可將該鹽 類從溶液中沉澱出來且過濾收集或藉由揮發掉溶劑來回收 。鹽的離子化程度可於徹底離子化到近乎無離子化間變化 而有所不同。 於固體反應劑的情況下，熟悉此技術之人士應瞭解本 發明該等化合物類、反應劑及鹽類可呈不同結晶或多晶形 式，所有此等形式皆涵蓋在本發明及具體指定之化學式的 範圍內。 含有一或多種非對稱性碳原子之本發明化合物可具有 兩或多種立體異構形式。當本發明化合物含有烯基或伸烯 -37- (33) 1294421 基時，則還可能具有幾何性順式/反式（或Z/E)異構物。當 化合物含有例如酮或肖弓基團或芳香族基團時’則可能具互 變異構形式（互變異構現象）。單一化合物可具有一種以上 的立體異構形式。本發明化合物之所有立體異構物、幾何 異構物及互變異構形式皆涵蓋在本發明範圍內’此等化合 物包含具有一種以上異構形式之化合物類，以及一或多種 此等化合物之混合物。 本發明之一態樣爲一種製備式1之吲唑化合物類之方 法，其可用如下方案Α來說明： ^

方案A 於如上顯示之方案A之化合物中，多種不同取代基 之定義如下：R1爲CH = CH-R4或CH = N-R4，且R1任意地被 1到4個R5基團取代；烷基、（C3_Ci2)環烷基 、5到12-員雜環烷基、C6-C12芳基、5到12-員雜芳基、 -38- (34) (34)-1294421 (C1-C12)院氧基、C6-C12芳氧基、C3_C12環院氧基、 NI^C^Cs 烷基）、NH(C6-C]2 芳基）、NH(5 到 12-員雜芳基） 、N = CH-(CrC12 烷基）、NH(C = 0)R5 或 NH2，且 R2 任意地 被1到4個R5基團取代；各R3分別爲氫、鹵素或d-Cs院 基；各R4分別爲（CrCu)烷基、（C3-C12)環烷基、5到12-員雜環烷基、C6-C12芳基、5到12-員雜芳基且R4任意地被 1到4個R5基團取代；且各R5分別爲鹵素、（C^Cu)烷基、 (Ci-Ci2)院氧基、（C3-C12)環院基、C6-Ci2芳基、3到12-員 雜環基、5到12-員雜芳基、-O-d-Cu烷基）、-〇(CH2)n(C3 到 C12環烷基）、-〇(CH2)n(C6-C12芳基）、-0(CH2)n(3 至 12-員雜環基）、-〇(CH2)n(5至12-員雜芳基）或-CN，且於R5中 各個氫可任意地被一或多個選自鹵素、-OH、-CN、（^到 C12烷基（其可部份或全部鹵化）、-CKCdU C12烷基）（其可部 份或全部鹵化）、-CO、-SO及-S02之基團所取代；η爲0、 1、2、3或4 ;且各X分別爲活性取代基。 於如上方案Α之第一步驟中，式4化合物可藉著令具 有活性取代基之式5化合物於存在鹼及適當溶劑下反應來 製得。可使用之鹼包括pKa値大於7之鹼。適當的溶劑包 括極性非質子溶劑。例如，鹼可爲KOH且溶劑可爲DMF 。活性取代基之實例包括鹵素如碘。此反應可於-20到30 °C下進行。例如，反應可藉著將反應燒瓶置於冰/水浴中 於0 °C下進行。式5化合物可採用此技術習知之標準反應如 山米爾（S a n d m e y e r )反應以市售的起始物質來製得。例如 ，爲了製備式5化合物（其中X爲1，6·胺基吲唑）（其可從市 -39 - (35) .1294421 面購得），可於山米爾反應中以碘化鉀作爲碘源。 然後式2化合物可藉著令式4化合物與式3化合物反應 來製備。式3化合物爲可商業性購得者。於式3化合物之特 定具體例中，R3爲氫且112爲烷基。例如，R2可爲 甲基。發生在式4化合物及式3化合物之間且可生成式2化 合物之偶合反應係於存在觸媒、鹼及適當溶劑之條件下進 行。熟悉此技術者將瞭解有多種市售觸媒如Cu或Pd觸 # 媒可用於此步驟。使用鈀或銅觸媒來把芳基亞颯偶合到含 有活性取代基X之芳基化合物上之方法乃爲習知。例如 ，可用於如上偶合反應之鈀觸媒包括但不限於 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2、Pd[(P(t-Bu)3)]2、Pd(PCy3)2Cl2、 ?(1(卩（鄰位-甲苯基）3)2(：】2、[?(1(?(0?11-2,4 4-611))2<：1]2、 FibreCatTM1007(PCy2-fibre/Pd(OAc)2)、 - FibreCat™l026(PCy2-fibre/PdCl2/CH3CN) '

FibreCatTM1001(PPh2-fibre/Pd(OAc)2)、Pd(dppf)Cl2、 _ Pd(dppb)Cl2、Pd(dppe)Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)Cl2等等 。如上轉變反應可用之其他觸媒還包括額外地與鈀觸媒錯 合在一起之一或多種配體（特別是膦配體），例如··錯合在 像是2-(第三丁基2-膦基）聯苯基之膦配體上之Pd2(dba)3 ; 錯合在9,9-二甲基-4,5-雙（二苯基膦基）咕噸（杉特膦 (Xantphos))上之 Pd2(dba)3 ;錯合在 P(t-Bir)3 之 Pd(dba)2 ; 錯合在（鄰位-聯苯基）P(t-Bu)2上之pd(0Ac)2 ;及錯合在（ 鄰位-聯苯基）P(t-Cy)2上之Pd2(dba)3。可用於如上偶合反 應之銅觸媒包括該銅係與一或多種配體錯合在一起之觸媒 -40 - (36) (36).1294421 ，其包括但不限於Cul/乙二醇錯合物、CuBr/DBU錯合物 、（:u(PPh3)Br及額外地錯合在1，1〇-菲繞啉或新銅因 (neocuproline)上之 Cu(PPh3)Br(如分別爲 Cu(菲繞啉 )(PPh3)Br 及 Cu(新銅因）（PPh3)B〇等等。 可用於如上偶合反應之鹼包括但不限於碳酸鉀、碳酸 鈉、碳酸絶、氫氧化鉋、第三丁氧化鈉、第三丁氧化鉀、 苯氧化鉀、三乙胺等，或其混合物。可用於此等偶合反應 之溶劑包括但不限於甲苯、二甲苯、二甘醇二甲醚、四氫 呋喃、二甲基乙二醇、DMF等，或其混合物。此反應可 於溫度50到90 °C間進行。例如，此反應可於溫度70 °C下進 行。 一般來說，式4化合物內之活性取代基X應具有足夠 的比反應性來與式3化合物反應以製得式2化合物。例如， 當X爲I時，則可發現位於吲唑第6 ·位置之碘基較位於第 3-位置之碘基對氧化加成反應具有更高反應性。先製得含 有此等活性取代基之式4化合物，加以分離及/或純化，且 接著與式3化合物反應。另一選擇地，係製得含有適當活 性取代基之式4化合物且未經分離或進一步純化即用來與 式3化合物反應以生成式2化合物。可當作X之適當活性 取代基有鹵素（如氯、溴及碘）；衍生化羥基（如triflate、 甲磺醯酸鹽及甲苯磺酸鹽）；及重氮鹽類。其他的適當活 性取代基爲已知且可見於例如美國專利第5,5 76，4 60號及 Humphrey，J，Μ . ； Chamberlin，A · R · Chem · Re v · 97， 2243(1997) ; Comprehensive Organic Synthesis ； Trost， -41 - (37) .1294421 Β· Μ.，Ed. ； Pergamon · New York，（1991) ; Vo 1. 6，pp 3 01-434 ； and Comprehensive Organic Transformations ; Larock，R.C . ； VCH : Ne w York，（ 1 98 9)，Chapter 9。 此偶合步驟製得之化合物（以式2來表示）爲式1化合物 合成過程之新穎中間體。本發明涵括此等中間體，以及其 對應之藥學可接受之鹽類及溶劑化物。於一特定具體例中 ，此偶合步驟可如下般進行：

方案A之最終步驟涉及漢克（Heck)反應且係令式2之鹵素 化合物與WH之烷烯類反應以製得式1化合物。如前文所 顯示般，烷烯R1爲CH = CH-R4或CH = N-R4。例如，R1可爲 R1爲CH = CH-(5至12-員雜芳基）。進一步地，該R1之5至 12-員雜芳基可爲吡啶基。於一特定具體例中，R1爲2-乙 烯基吡啶。 漢克反應涉及C-C鍵的催化性偶合，其中乙烯系氫被 乙嫌基、芳基或苯甲基取代，且後者係以鹵化物、重氮鹽 、芳基trifl ate或高價數碘化合物來引入。 R" =/ R*-X + R"

—► /=/ + HX

Rf/ -42 - (38) (38)^ 1294421 R、乙烯基、芳基、雜芳基或苯甲基 χ =陰離子性離基 呈Pd(II)鹽類或錯合物及Pd(〇)形式且具有1-5%莫耳 濃度之鈀爲此等類型反應中最廣泛使用之金屬觸媒。還需 要具適當強度之鹼如無機鹼或有機鹼（如有機胺）來中和游 離酸。亦可使用有利的添加劑如LiBr。可用於漢克反應 之典型觸媒包括但不限於Pd(dPPf)Cl2-CH2Cl2、 [Pd(OAc)2]3、反式-PdCl2(CH3CN)2、Pd(C”H140)及 ?(1(0)-膦錯合物如？(}(??113)4及反式-?(1(：12(??113)或就地合 成（丨118“11)觸媒如？(1(0六〇:)2/??113等。具有較大咬合角度 之螯合膦類如Cp2Fe(PPh2)2及Ph2P(CH2)2_4PPh2可與觸媒 如 Pd(OAc)2、（;r -烯丙基）Pd 錯合物、Pd2(dba)3、 ?(1((^&)2及PdCl2等一起使用。膦類的存在可”穩定”此等 觸媒。一般地，此等類型的反應係在極性非質子基質（σ 供體類型之溶劑如乙腈、Ν，Ν-二甲基甲醯胺、二甲基亞颯 或二甲基乙醯胺）中進行。反應時間及溫度視欲活化之有 機鹵化物的性質而定。碘衍生物最具活性且故而可無需輔 助性配體（膦類）。於此等情況中，以使用極性溶劑如Ν，Ν-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺及Ν-甲基吡咯啶並組合醋 酸鈉當作鹼爲特佳。 所以，如以上方案Α所顯示般，式1化合物可用漢克 反應來製備且其涉及式R3H化合物（其含有乙烯系氫）及式 2化合物（其含有乙烯基、芳基、雜芳基或苯甲基且係用鹵 -43- (39) •1294421 化物、重氮鹽、芳基trifl ate或高價數碘化合物來取代）。 於一特定具體例中，2-(3-碘-1H-吲唑-6-基硫烷基）_ N-甲基-苯醯胺（2-a)及2-乙燃基吡啶之間的漢克反應係於 存在觸媒如醋酸鈀（n)(Pd(OAc)2)，配體如三-鄰位-甲苯基 膦，適當的鹼如質子海綿（心1^，1^’，；^’-四甲基萘-1，8-二胺） /適當添加劑如LiBr，溶劑如NMA或NMP下加熱此等 反應劑以製得 N-甲基-2-[3-(2·吡啶-2-基·乙烯基）-1Η-吲 Φ 唑基硫烷基]-苯醯胺（Ι-a)，如下所述。

• 當以上任一反應步驟使用鈀觸媒時，除去剩下的鈀爲 一件重要的事情。此等鈀之去除可如2004年11月2曰提出 申請之美國專利臨時申請案第60/624,719號（其標題爲 Methods for the Removal of Heavy Metals)所述般，藉由 使用10 %半胱胺酸-矽石來達成，該申請案全部倂此以爲 參考。除去鈀之最終步驟可結合令合成之化合物以多種多 晶形式結晶出來的條件。例如當製備如下式i化合物（其中 Ri爲2 -乙烯基吡Π定’ R2爲甲基且r3皆爲氫）時，被稱爲第 IV型之多晶形式可藉著以THF、DMF及MeOH回流，接 -44- (40) (40).1294421 著加入HO Ac及二甲苯來製得。第IV型多晶形及其他多 晶形之形成及其特性界定於2004年11月2日提出之美國專 利臨時申請案第60/624，6 65號（標題爲Polymorphic Forms of 6-[2-(methylcarboamoyl)phenylsulfanyl]-3-E-[2-(pyridine-2-yl)ethenyl]indazole)有更詳細的討論，且其全 部倂此以爲參考。此等鈀去除過程及多晶形控制步驟於如 下實施例11中有更詳細的描述。 鈀去除亦可單獨或組合使用1，2-二胺基丙烷或 DIPHOS作爲降低有機相內鈀含量之鈀清除劑來達成。於 加入鈀清除劑如1，2-二胺基丙烷及/或DIPHOS以後，可再 用適當的溶劑如甲醇或四氫呋喃清洗接著過濾以進一步降 低鈀含量。使用1，2-二胺基丙烷及DIPHOS降低鈀含量於 如下實施例14中有更詳細的說明。 本發明之另一態樣爲一種製備式1化合物之方法，其 可用如下方案B來說明： -45- (41) .1294421

方案B 方案B中所述之製法步驟與先前方案a所述很類似 ，惟保護步驟係在把R1取代基加到式2化合物以前進行， 且於其中係將保護基實質地除去以生成式1化合物。於如 上方案B所示之化合物中，取代基係如方案a般定義。 根據方案B，式7之中間體化合物係將適當的保護基（Rp) 加到式2化合物之吲唑環的N，1位置上來製得。而後該保 護基可在加上R】取代基以後，使用先前方案A所述之漢 克反應除去。 -46- • 1294421 (42) 適當的氮保護基RP爲於式7化合物與式R〗H化合物反 應生成式8化合物之反應條件下具有穩定性之保護基。進 一步地，所選用的此等保護基在爾後步驟中應得以實質地 去除以提供式1化合物。 適當的氮保護基乃爲習知，且可採用任何能用於或可 用於製備本發明化合物之方法之保護基。氮保護基之示範 性實例包括矽烷基、經取代之矽烷基、烷基醚、胺基甲酸 • 酯、脲、醯胺、醯亞胺、烯胺、烷烯基、磺醯基、硝基、 亞硝基、氧化物、膦基、磷基、甲矽烷基、有機金屬、亞 硼酸（borinic acid)及硼酸基團。此等基團之各個實例，使 用此等基團來保護氮基之方法及從氮基團移除此等基團之 方法已由T.Greene and P.Wuts(出處同上）揭示。 ' 所以，可用來作爲RP之適當的氮保護基包括但不限 - 於矽烷保護基（如 SEM :三甲砂烷基乙氧甲基，TBDMS : 第三丁基二甲矽烷基），·烷基醚保護基如環烷基醚（如THP _ :四氫呋喃）；胺基甲酸酯保護基如烷氧羰基（如Boc :第 三丁氧羰基），芳氧羰基（如Cbz :苯甲氧羰基，及FMOC :芴-9-甲氧羰基），烷氧羰基（如甲氧羰基），烷羰基或芳 羰基，經取代之烷基，特別是芳烷基（如三苯甲基、苯甲 基及經取代之苯甲基）等。 若RP爲矽烷保護基（如SEM :三甲矽烷基乙氧甲基 ’ TBDMS :第三丁基二甲矽烷基），此等基團可於習知條 件下施加及然後移除。例如，此等基團可經由氯化矽烷（ 如SEMC1 :三甲矽烷基乙氧甲基氯，TBDMSC1 :第三丁 -47- (43) (43).1294421 基二甲矽烷基氯），於存在適當鹼（如碳酸鉀）、觸媒（如4-二甲胺基吡啶（DMAP))，及溶劑（如Ν，Ν·二甲基甲醯胺）來 依附到氮基團及羥基團上。此等矽烷保護基可藉由將目標 化合物曝露在氟化物離子源（如使用有機氟化物鹽類如氟 化四烷銨鹽類或無機氟化物鹽類）下被切除掉。適當的氟 化物離子源包括但不限於氟化四甲銨、氟化四乙銨、氟化 四丙銨、氟化四丁銨、氟化鈉及氟化鉀。另一選擇地，此 等矽烷保護基可使用有機酸或礦物酸（有或無使用緩衝劑） 於酸性條件下切除。舉例來說，適當的酸包括但不限於氫 氟酸、氫氯酸、硫酸、硝酸、檸檬酸及甲烷磺酸。此等矽 烷保護基亦可使用適當的路易斯酸切除。舉例來說，適當 的路易斯酸包括但不限於二甲基溴硼烷、四氟硼酸三苯甲 酯及特定的Pd(II)鹽類。此等矽烷保護基可使用適當的有 機或無機鹼性化合物於鹼性條件下切除。例如，此等鹼性 化合物包括但不限於碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫 鉀、氫氧化鈉及氫氧化鉀。 矽烷保護基之切除可於適當溶劑中進行，該溶劑需與 所選用之特殊反應條件相容且不會干擾所需的轉變反應。 此等適當的溶劑有例如烷基酯、烷芳基酯、芳基酯、烷基 醚、芳基醚、烷芳基酯、環狀醚、烴、醇、鹵化溶劑、烷 基腈、芳基腈、烷基酮、芳基酮、烷芳基酮或非質子性雜 環化合物。舉例來說，適當的溶劑包括但不限於醋酸乙酯 、醋酸異丁酯、醋酸異丙酯、醋酸正丁酯、甲基異丁基酮 、二甲氧基乙烷、異丙醚、氯苯、二甲基甲醯胺、二甲基 -48 - (44) 1294421 乙醯胺、丙腈、丁腈、特戊醇 '醋酸、乙醚、甲基丁基醚 、苯醚、甲基苯基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1，4-二噁烷、戊烷、己烷、庚烷、甲醇、乙醇、1·丙醇、2-丙 醇、特丁醇、正丁醇、2-丁醇、二氯甲烷、氯仿、l，2-二 氯乙烷、乙腈、苯腈、丙酮、2-丁酮、苯、甲苯、茴香醚 、二甲苯及吡啶，或如上溶劑之任何混合物。此外，若需 要可使用水作爲此轉變反應之共溶劑。最後，此等反應視 > 所用之特殊反應劑可於-20 °C到100 °C之適當溫度下進行。 進一步的適當反應條件可見於T.Greene and P.Wuts之文. 獻（出處同上）。 若RP爲環狀醚保護基（如四氫呋喃（ΤΗΡ)基團），此等 基團可於習知條件下施加及移除。例如，此等環狀醚可透 過其烯醇醚（如二氫哌喃（DHP))於存在適當酸（如對位-甲 苯磺酸或甲烷磺酸）及溶劑（如二氯甲烷）依附到氮基團及 羥基團上。此等環狀醚可藉著使用有機或無機酸或路易斯 I 酸處理目標化合物而被切除掉。特殊反應劑之選擇將視存 在之醚類型及其他反應條件而定。適當反應劑包括但不限 於氫氯酸、硫酸、硝酸、對位-甲苯磺酸、甲烷磺酸或路 易斯酸如三氟化硼醚酸。若Rp爲胺甲酸基之保護基如烷 氧羰基（像是Boc :第三丁氧羰基），或芳氧羰基（如Cbz : 苯甲氧羰基）時，保護基的切除係在不含水的酸性條件下 進行’否則會生成胺基甲酸，然後失去C02而再生成胺基 。用來脫去例如胺甲酸基團之保護基的適當酸包括但不限 於三氟醋酸、氯化氫、TsOH及MsOH。 -49- (45) (45).1294421 此等反應可於與所選用之特殊反應條件相容且不會干 擾所需轉變反應之溶劑中進行。此等適當的溶劑有例如烷 基酯、烷芳基酯、芳基酯、烷基醚、芳基醚、烷芳基酯、 環狀醚、烴、醇、鹵化溶劑、烷基腈、芳基腈、烷基酮、 芳基酮、烷芳基酮或非質子性雜環化合物。舉例來說，適 當的溶劑包括但不限於醋酸乙酯、醋酸異丁酯、醋酸異丙 酯、醋酸正丁酯、甲基異丁基酮、二甲氧基乙烷、異丙醚 、氯苯、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、丙腈、丁腈、特 戊醇、醋酸、乙醚、甲基丁基醚、苯醚、甲基苯基醚、四 氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1，4-二噁烷、戊烷、己烷、庚 烷、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、特丁醇、正丁醇、2-丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、苯腈、丙 酮、2-丁酮、苯、甲苯、茴香醚、二甲苯及吡啶，或如上 溶劑之任何混合物。此外，若需要可使用水作爲此轉變反 應之共溶劑。最後，此等反應視所甩之特定反應劑可於· 20°C到lOOt：之適當溫度下進行。進一步的適當反應條件 可見於1\6^61^311(1?.\¥1^之文獻（出處同上）。 於一特定具體例中，式2-a化合物係於該吲唑環之N-1位置用四氫哌喃（THP)保護以生成如下氮受到保護之式7-a化合物： -50- (46) .1294421

於再一特定具體例中，式RiH化合物可如先前 案A中所討論般透過漢克反應加到式7-a化合物上。 ，當IH化合物爲2-乙烯基吡啶時，使用N-1受保護 7-a吲唑進行之漢克反應可如下般達成： 於方 例如 之式

用如 於再一特定具體例中，所得之式8-a化合物可採 下條件脫去N-1位置之保護基而生成式Ι-a化合物：

-51 - (47) (47):1294421 於一特定具體例中，式2 · a化合物於吲唑環的N · 1位 置可用Boc基團保護以生成如下氮受到保護之式7-b化合 物：

於再一特定具體例中，式LH化合物可如先前於方 案A中所討論般透過漢克反應加到式7-a化合物上，且然 後脫保護。例如，當LH化合物爲2-乙烯基吡啶時，使用 受保護之式7-b吲唑進行之漢克反應及後續以三氟醋 酸進行之脫保護作用可如下般達成··

本發明之另一態樣爲一種製備式1化合物之方法，其 可用如下方案C來說明： - 52· (48)1294421

i

方案C 於如上方案C所顯示之方案中，該等取代基係如方案 A般定義，且R6爲C三C-R4，其中R6可任意地被1到4個 R5基團取代。方案C之前兩個用以生成式2化合物之步驟 係與先前方案A所示相同。然後令式R6H化合物與式2化 合物反應以生成式10化合物，爾後其中R6之參鍵會被還 原成雙鍵以生成式1化合物。於式1化合物內產生之雙鍵可 呈Z或E向位。 將R6H添加到式2化合物上之加成反應係透過莎諾加 希拉（Sonogashira)偶合反應來達成，該偶合反應爲熟悉此 技術者所習知（見於 Sonogashira et al.Tetrahedron Lett·， -53- (49) • 1294421 4467(1 975) ; Rossi et al.Org· Prep.Proceed.Int，27，129-1 60(1995))。此偶合反應可於存在適當觸媒如 、 Pd(PPh3)2Cl2，添加劑如Cul及適當溶劑如DMF、THF、 二噁烷、二甲氧乙烷或甲苯下進行。 於一特定具體例中，係如下般將2 -乙炔基吡啶加到式 2-a化合物上以生成式l〇-a化合物：

R6取代基含有參鍵之式1 0化合物可使用熟悉此技術者 習知的標準氫化還原條件來還原。舉例來說，參鍵還原成 雙鍵之還原作用可透過氫化反應採用Pd觸媒如林德勒 (Lindlar’s)觸媒生成Z-烯烴，或採用Li/NH3生成E-烯烴 。從Z-烯烴變成E-烯烴的轉化作用或從E-烯烴變成Z·烯 烴的轉化作用可採用熟悉此技術者習之之步驟（參考例如 Okamura et al.J.Am.Chem.Soc.107，1034-1041(1985))來 進行。 於一特定具體例中，於式化合物內之參鍵可如下 般被還原成Z-烯烴而生成式ΙΙ-a化合物： -54- (50) .1294421

於再一具體例中，於式l〇-a化合物內之參鍵可如下般 被還原成E-烯烴而生成式Ι-a化合物：

如前文討論般Z-烯烴之式1化合物可被轉化成E-烯烴 。例如，於一特定具體例中，式11 -a化合物可如下般被轉 化成式Ι-a化合物。此等異構體之轉化反應爲熟悉此技術 者所習知。 -55- (51) (51).1294421

於本發明另一態樣中，式2 - a化合物可採用如下方案 D製備：

方案D 發生於式5化合物及式3-a化合物之間且用以生成式12 化合物之偶合反應係於存在觸媒、鹼及適當溶劑下進行。 熟悉此技術者將瞭解有多種市售觸媒如Cu或Pd觸媒可 用於此步驟。使用鈀和銅觸媒來把含有活性取代基之芳基 亞礪偶合到芳基化合物之方法乃爲習知。例如，可用於如 上偶合反應之鈀觸媒包括但不限於Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2、 Pd[(P(t-Bu)3)]2、Pd(PCy3)2Cl2、Pd(P(鄰位-甲苯基）3)2C12 、[Pd(P(OPh-2,4-t-Bu))2Cl]2、FibreCatTM1007(PCy2-fibre/Pd(OAc)2)、FibreCatTM1026(PCy2-fibre/PdCl2/CH3CN)、F i b r e C a t ™ 1 0 0 1 (P P h 2- -56- (52) 1294421 fibre/Pd(0Ac)2)、Pd(dppf)Cl2、Pd(dppb)Cl2、Pd(dppe)CI2 、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)Cl2等等。如上轉變反應可用之其 他觸媒還包括額外地與鈀觸媒錯合在一起之一或多種配體 (特別是膦配體），例如：錯合在像是2-(第三丁基2-膦基） 聯苯基之膦配體上之Pd2(dba)3;錯合在9,9-二甲基-4,5-雙 (二苯基膦基）咕噸（杉特膦（Xantphos))上之Pd2(dba)3;錯 合在P(t-Bu)3之Pd(dba)2;錯合在（鄰位-聯苯基）P(t-Bu)2 上之Pd(OAc)2 ;及錯合在（鄰位-聯苯基）p(t-Cy)2上之 Pd2(dba)3。可用於如上偶合反應之銅觸媒包括該銅係與一 或多種配體錯合在一起之觸媒，其包括但不限於Cul/乙二 醇錯合物、CuBr/DBU錯合物、Cu(PPh3)Br及額外地錯合 在1，10-菲繞啉或新銅因（neocuproline)上之Cu(PPh3)Br(如 分別爲Cu(菲繞啉）（PPh3)Br及Cu(新銅因）（PPh3)Br)等等 〇 可用於如上偶合反應之鹼包括但不限於碳酸鉀、碳酸 鈉、碳酸鉋、氫氧化鉋、第三丁氧化鈉、第三丁氧化鉀、 苯氧化鉀、三乙胺等，或其混合物。可用於此等偶合反應 之溶劑包括但不限於甲苯、二甲苯、二甘醇二甲醚、四氫 呋喃、二甲基乙二醇、DMF、NMP等，或其混合物。此 反應可於溫度50到90 °C間進行。於如上方案D中，特佳 的反應條件包括X爲I，以錯合到杉特膦之Pd2(dba)3爲觸 媒，以CsOH爲鹼，NMP爲溶劑且於溫度80°C下進行反應 〇

如上方案D之最終反應步驟係以具有活性取代基X -57- (53) -1294421 之式1 2化合物來反應。此反應可採用適當鹼及適當溶劑於 室溫進行。例如，可使用Κ Ο Η爲鹼及Ν Μ P爲溶劑。特佳 地，活性取代基X爲I。 【實施方式】 實施例 於以下所述之實施例中，除非另有說明否則於此等說 明中所有溫度係以攝氏（°C )來表示且除非另有說明否則所 有份數及百分率係以重量來表示。 不同的起始物質及其他反應劑係購自不同的供應商， 例如 Aldrich Chemical Company、Regis Chemical Company 及 SAI Lifescience，EM Science，且除非另有說 明否則可無需進一步純化來使用。 如下所述之反應係在氮或氬氣或乾燥管之正壓力下， 於周圍溫度（除非另有說明）及無水溶劑中進行。分析性薄 層層析係於玻璃-支持之矽膠60 °F 25 4平板（Anl tech (0.25 mm))以適當的溶劑比率（v/v)洗脫來進行。此等反應可用 高壓液相層析（HPLC)或薄層層析（TLC)檢定且根據起始物 質消耗的情形來判斷而加以終止。該TLC平板可用UV、 磷鉬酸染色或碘染色顯像。 h-NMR光譜係以Bruker儀器於300 MHz操作下記錄 且13C-NMR光譜係以75 MHz記錄。NMR光譜係於DMSO-(16或CDC13溶液（以ppm表示），使用氯仿（7.25 ppm及 77.00 ppm)或 DMSO-d6(2.50 ppm 及 39.52 ppm)作爲參考標 -58- (54) •1294421 準來測定。依需要亦可使用其他NMR溶劑。在記述峰多 重性時，會使用如下縮寫：s =單譜線，d =雙譜線，t =三譜 線，m =多譜線，br =擴展，dd =雙重雙譜線，dt =雙重三譜 線。當提供偶合常數時係以赫茲（Hertz)來表示。 紅外線光譜係於Perkin-Elmer FT-IR光譜計以純淨油 類、KBr顆粒或CDC13溶液記錄，且記錄時係以波數（cm· ”表示。質譜係使用LC/MS或APCI測得。所有熔點皆未 經校正。 所有終產物皆具有大於95%純度（以HPLC於波長220 n m 及 2 5 4 II m 測定）。 如下提供之實施例及製法進一步地顯示及示範本發明 之方法。應瞭解地於任何情況下本發明之範疇並不受限於 如下實施例之範圍。 實施例1 : 6-[2-(甲基胺甲醯基）苯基硫烷基]-3-Ε·[2-(吡啶- 2-基）乙烯基]吲唑之製備

Pd(OAc)2l P(o-ToI)3 質子海綿·ΙϋΒ「 DMA,110*C

把2-(3-碘-1H-吲唑-6-基硫烷基）-N-甲基苯醯胺（239.19 g) 、2-乙烯基吡啶（75.7 mL，702 Mmol)、Pd(OAc)2(5.56 g) 、Ρ(ο-Το1)3(23·12 g)、質子海綿（187.82 g)、LiBr(314.59 -59- (55) 1294421 g)及DMA(3.1 L，3·5 mL/g)加到配備有機械攪拌器及溫度 探針之5公升3·頸燒瓶內。混合物藉著交替地連通到室真 空及氮氣脫氣三次。然後將混合物於1小時內加熱到11〇。〇 且令溫度維持在110 °C下24小時，在這段時間內所有的2-(3-碘-1H·吲唑-6-基硫烷基）-N-甲基苯醯胺會全部消耗掉 (HPLC)。等混合物冷卻以後，將混合物移到22公升提取 器中且接著加入5.5 1^(：112(：12、5.5 1^水及275 1111^37%鹽 酸水溶液。於攪拌及相分離之後，有機相用2 L水及100 mL 3 7% HC1萃取兩次。於此階段，有機相內並不含任何 顯著份量之終產物（HPLC)，所以可將其丟棄。合倂水層 且用2.2 L甲苯處理，接著（透過添加漏斗）以45分鐘的時 間加入1·〇5 L 28% NH4OH。於此階段會形成濃稠沉澱物。 令所得混合物攪拌約4 8小時。然後過濾混合物且抽吸乾。 濾餅用3.5 L甲苯硏製、攪拌隔夜、過濾且抽吸乾。然後 將濾餅移到玻璃皿上且於室真空下以50°C乾燥隔夜而生成 160.20 g終產物。 NMR，300 MHz，（DMSO-D6)，ppm ： 13·35(1Η，s)， 8·61(1Η，d，J = 3.8Hz)，8·39(1Η，q，J = 4.4Hz)，8·21(1Η ，d，J = 8.8Hz)，7.96(1H，d，J = 16.4Hz) > 7·85_7·76(1Η， m)，7·66(1Η，d，J = 7.8Hz)，7·61(1Η，s)，7·58(1Η，d， J = 16.5Hz)，7·50(1Η，dd，J = 5.7Hz)，7·36-7·23(3Η，m)， 7.192(1H，dd，J = 8.4，1·2Ηζ)，7·05(1Η，dd，J = 7.5， 1.5Hz)，2·78(3Η，d，J = 4.5Hz) 〇 實施例2 : 2-(3-碘-1H-吲唑-6-基硫烷基甲基苯醯胺之 -60- (56)1294421 製備

CsOH DMF,70*C

先把3,6-二碘吲唑（250.00 g)、2-锍基-N-甲基苯 (118.48 g)、Pd2(dba)3(9.28 g)、杉特膦（11.73 DMF(2.5 L，10 mL/g)加到配備有機械攪拌器及溫虔 之5公升4-頸燒瓶內，接著加入CsOH。然後攪拌反健 物。深色混合物藉著交替地先連通到室真空及爾後責 氣三次。然後以30分鐘的時間把混合物加熱到70°C J 在同樣溫度下4小時，在這段時間內液份樣之HPLC 顯示3,6-二碘吲唑含量低於3%。等混合物冷卻以後， 合物傾倒到22公升提取器內之7.5 L水，Γ.25 L甲 1·25 L二氯甲烷之混合物中。令反應混合物於室溫· 隔夜。隔天形成濃稠沉澱物。將混合物過濾且濾餅; 。讓濾餅於35t室真空下再乾燥6小時而生成216 g ； 。然後母液用1·5 L EtOAc萃取。於相分離後，將; 棄。有機層用2 L水清洗兩次且濃縮。殘餘物用250 氯甲烷處理且儲存隔夜。隔天形成濃稠沉澱物。將; 過濾且濾餅抽吸乾。讓濾餅於3 5 °C室真空下再乾燥f 生成24.7 1 g終產物。合倂產量爲24 1 g終產物。該^ 示出令人滿意的純度且無需進一步純化即可用於次- 醯胺 g)及 :探針 (混合 ，氣脫 .維持 分析 將混 苯及 ‘攪拌 I吸乾 •產物 .層丟 ml 二 ;合物 夜而 質顯 步驟 -61 - (57) (57)•1294421 】H NMR，300 MHz，DMSO ppm ·· 1 3 · 5 3 (s，1 H)，8 · 3 5 (q， J = 4.7Hz，1H)，7.56(s，lH)，7.51，7.40(m，2H)，7.36-7.23(m，3H)，7_13(dd，J = 8.5，1·3Ηζ，1H)，7.06-7.〇l(m ，1H)，2.76(d，J = 4.7Hz，3H) 〇 實施例3 : 3,6-二碘吲唑之製備

藉著把13·6 g固體NaHS03加到250 ml之DI水中並強烈 攪拌而製得NaHS03水溶液。先將6-碘吲唑（30.0 g)加到配 備有機械攪拌器、溫度探針及1〇〇 ml滴液漏斗之500毫升 3-頸燒瓶內，接著再加入DMF(60 ml)。等到攪拌開始以 後，將燒瓶浸漬在冰/水浴中。於30分鐘以後，將整份 KOH加入，且所得混合物再攪拌30分鐘。將54.3 g碘於50 ml DMF之溶液（總體積71 ml)裝到滴液漏斗且開始試著滴 入。於30分鐘後，已將42 ml溶液加到反應混合物中。停 止添加，採取樣本液份且用HPLC分析（TFASH方法），其 顯示仍有6-碘吲唑存在。等再加入10 ml碘/DMF溶液以後 ，第二次取樣且樣本液份顯示起始的6-碘吲唑已被消耗完 畢。把1 3.6 g N a H S Ο 3於DI水之溶液緩緩加到反應混合物 中。於此階段深色溶液變成黃色懸浮液。攪拌1小時以後 -62- (58) 1294421 ，過濾、混合物且濾餅用2 Ο 0 m 1水及2 Ο 0 m 1己院清洗。將 濾餅抽吸乾且進一步地於真空烤箱（25英吋真空/60°C )乾燥 18小時而生成38.60 g終產物呈棕褐色固體。 ]H NMR 300 MHz，DMSO ppm ： 7 · 9 6 ( s，1 Η )，7 · 4 6 (d， J = 8.4Hz，1H)，7.24(d，J = 8.4Hz，1H)，3.33(s，1H)。 實施例4:製備6-[2·(甲基胺甲醯基）苯基硫烷基]-3-Ε·[2-( 吡啶-2·基）乙烯基]吲唑之最終脫保護步驟.

將Ν-1 ΤΗΡ 6-[2-(甲基胺甲醯基）苯基硫烷基]-3-Ε-[2-(吡 啶-2-基）乙烯基]吲唑（355 g)懸浮在2485 ml甲醇中，然後 加入對位-甲苯磺酸單水合物（718 g)。混合物而後於氬氣 下加熱到65°C (硬回流）4小時，同時以HPLC(gluco方法） 監測反應。繼續加熱直到只剩下少於1 % N -1 THP保護之 起始物質爲止。然後移除加熱且令反應冷卻至室溫。濾出 固體且濕濾餅用甲醇（2倍體積，710 ml)清洗，然後固體 用醋酸乙酯（2倍體積，710 ml)沖洗。將濕濾餅移到含有 碳酸氫鈉（126.84 g)、去離子水（1800 ml)及醋酸乙酯（975 ml)之反應槽中，然後於20 °C下攪拌2小時。濾出固體且先 用5倍體積之去離子水（1800 ml)清洗，然後用2倍體積之 -63- (59) 1294421 醋酸乙酯（760 ml)清洗，且於40 °C真空烤箱中乾燥16小時 。此反應分離出的產率爲92.5 % (274 g)。分離出之物賓經 鑑定爲第ΙΠ型游離鹼（0.5醋酸乙酯溶劑化物）結晶。 ]H NMR，300 MHz，（DMSO-D6)，ppm : 13·35(1Η，s)， 8.60(1H，d，J = 3.8Hz)，8·39(1Η，m)，8·23(1Η，d， J = 8.5Hz)，7.9 5 (1H ’ d，J = 16.4Hz)，7.82(1H，ddd，

J = 7.7，7.6，1.8Hz)，7.67(1H，d，J = 7.8Hz)，7.60(1H， s)，7.57(1H，d，J = 16.4Hz)，7.49(1H，dd，J = 7.1，1·6Ηζ) ，7·35-7·26(3Η，m)，7·19(1Η，d，J = 8.4Hz)，7.04(1H， d，J = 7.8Hz)，2.77(3H，d，J = 4.6Hz) 〇 13C NMR，75 MHz，（DMSO-D6) ppm : 168.23，155.18， 149.81，142.35，142.22，137.31，136.00，13 2.89， 130.64，130.36，129.5 1，128.14，126.50，125.93， 124.08 ， 123.01 ， 122.85 ， 122.12 ， 120.642 ， 115.08 ， 26.45 ° 實施例5 :使用四氫哌喃基保護基製備6-[2-(甲基胺甲醯基 )苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基）乙烯基]吲唑

Pd(OAc)2l P(〇T〇1)3 (/-Pr^NEt DMF, 100°C

將N-l THP 2-(3-碘-1H-吲唑-6-基硫烷基）-N-甲基苯醯胺 -64 - (60) •1294421 (21.77 g)、2-乙烯基吡啶（5·92 ml，54.9 mmol)、 Pd(OAc)2(0.96 g)、Ρ(ο-Το1)3(3·42 g)、（i-P〇2NEt(11.3 ml ，64· 9 mmol)及N，N-二甲基甲醯胺（550 ml)加到配備有機 械攪拌器及溫度探針之1公升3-頸燒瓶中。然後混合物藉 由交替地接通到室真空及氮氣脫氣三次。把混合物加熱到 100 °C且令溫度維持在100 °C隔夜，此時所有的起始物質已 被消耗完畢（HPLC)。等冷卻以後，將混合物傾倒到800 ml 飽和碳酸氫鈉中且加入4〇0 ml EtOAc。將混合物攪拌30分 鐘，此時會形成濃稠沉澱物。濾除固體且令濾液進行相分 離。相分離以後，水層用300 ml EtO Ac萃取兩次。合倂 有機層且用水清洗兩次，用硫酸鎂脫水及濃縮。令殘餘物 靜置於室溫下結晶。固體用20 ml EtO Ac處理且過濾。令 濾餅於空氣中乾燥隔夜且生成1 7.6 6 g終產物。 實施例6: N- THP保護之2“3-碘-1H-吲唑-6-基硫烷基）-N· 甲基苯醯胺之製備

TsOH,EtOAc 了 S v p CONHCH3 ΤΗΡ 將2-(3-碘-1Η-吲唑·6_基硫烷基甲基苯醯胺（24·65 g)、 二氫哌喃（5.50 ml，60·3 mmol)及 TsOH · Η20(1·146 g) 於600 ml Et0Ac之混合物於6(rC下加熱隔夜。等混合物 冷卻以後，將混合物用500 ml EtOAc稀釋，以碳酸氫鈉 -65- (61) 1294421 清洗（2 Ο 0 m I)，硫酸鎂脫水且而後於真空濃縮。將殘餘物 預吸附在矽膠上，採用己烷類/EtOAc(2 : 1，1 : 1，1 : 2 ，1 : 3)進行驟層析而生成21.77 g終產物。

]H NMR，300 MHz，DMSO ά 8.35(q，J = 4.5Hz，1H)， 7,92(s，1H)，7.53-7.41(m，2H)，7·34·7·22(ηι，2H)， 7.17(dd，J = 8.4，1·5Ηζ，1H)，7.97(dd，J = 7.1，1·9Ηζ， 1H)，5.87(dd，J = 9.6，2.1Hz，1H)，3.93-3.79(m，1H)， 3.79-3.65(m，1H)，2.77(d，J = 4.8Hz，3H)，2·44-2·23(πι ，1H)，2.08-1.89(m，2H)，1.82-1.62(m，1H)，1.62-1.48(m，2H)。 實施例7:使用第三丁氧羰基保護基製備6-[2-(甲基胺甲醯 基）苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基）乙烯基]吲唑

CONHCH3 Boc

2) Pd(OAc)2f P(〇-TgI)3 DMF, 100eC 3)TFA

將N-l Boc 2-(3-碘-1H-吲唑-6-基硫烷基）-N-甲基苯醯胺 (510 mg)及2-乙烯基吡啶（〇·14 ml，1·3 mmol)加到配備有 機械攪拌器及溫度探針之100毫升3-頸燒瓶中。然後混合 物藉由交替地接通到室真空及氮氣脫氣三次。令混合物攪 拌2小時，採取一樣本液份用HPLC分析，其顯示僅存在 -66- (62) 1294421 起始物質。最早，係使用Pd[P-(t-Bu)3]2作觸媒（9·28 g)， 並加入 20 ml DMF 及 124 ml Cy2NMe(711 mmol)於室溫下 反應2小時，但是反應並未發生。接著我們發現到以 Pd(OAc)2作觸媒且倂用P(o-Tol)3時，會產生反應。不過 ，並無法排除卩(1[?-(1-611)3]2觸媒於整個反應的作用。據 此，將 22 mg Pd[P-(t-Bu)3]2及 91 mg P(o-Tol)3加到燒瓶中 且混合物藉由交替地接通到室真空及氮氣脫氣三次。把混 合物加熱到l〇〇°C且令溫度維持在l〇〇°C隔夜，此時所有的 起始物質已被消耗完畢（HPLC)。加入TFA(1.0 ml，13.0 mmol)以除去Boc保護基。等冷卻以後，將混合物傾倒到 100 ml水及100 ml EtOAc之混合物中。相分離以後，水 層用50 ml EtOAc萃取兩次。合倂有機層且用水清洗兩次 ，用硫酸鎂脫水及濃縮。將殘餘物預吸附在矽膠上且接受 梯度驟層析（己烷類/EtOAc，1 : 3，1 : 4，EtOAc， EtOAc/MeOH，100 : 1，50/1)而生成 155 mg 終產物。 實施例8: N-1 Boc 2-(3-碘-1H-吲唑-6-基硫烷基）-N-甲基 苯醯胺之製備

CONHCH3

DMAP, DMF 了 S v p CONHCH3 Boc 將（Boc)20(1.18 g)分數小份加到2-(3-碘-1H-吲唑-6-基硫 烷基）-N-甲基苯醯胺（2.20 g)、二甲胺基吡啶（66 mg)及 -67- (63) 1294421 Ν，Ν·二甲基甲醯胺（22 ml)之溶液，該溶液係冷卻在冰-水 浴中。添加完畢以後，樣本液份的HPLC分析顯示所有的 2-(3·硕-1H -卩引嗤-6-基硫院基）甲基苯醯胺已消耗完畢 。將反應混合物傾倒到100 ml水及100 ml EtOAc之混合 物中。相分離以後，水層用50 ml EtOAc再萃取兩次。合 倂有機層且用水清洗兩次，用硫酸鎂脫水及濃縮。殘餘物 使用己烷類/EtOAc(l : 1，1 : 2，1 : 4，0 : 1)層析而生成 1·35 g終產物。 4 NMR，300 MHz，CDC13 (5 8 ·06(s，1 Η)，7 · 68 -7 ·5 6 (m ，1Η)，7.43-7.20(m，5H)，6.60(d，J = 4.2Hz，1H)， 2.92(d，J = 5.1Hz，3H)，1.62(s，9H)。 實施例9 : 6-[2-(甲基胺甲醯基）苯基硫烷基]-3-[2-(吡啶-2- 基）乙炔基]吲唑之製備

把2-(3-碘-1H-吲唑-6-基硫烷基甲基苯醯胺（2·3〇 g)、 2-乙炔基吡啶（0.25 mL)、Pd(PPh3)2ci2(128 mg)、Cul(64 mg)、（i-Pr)2NEt(0.50 ml)及 N，N-二甲基甲醯胺（15 爪“加 到配備有機械攪拌器及溫度探針之50毫升3-頸燒瓶內。 混合物藉著交替地連通到室真空及氮氣脫氣三次，且於66 -68 - (64) 1294421 °C加熱1小時。於溫混合物中加入〇 . 1 6 m 1 2 -乙炔基吡啶及 0·30 ml(i-P〇2NEt。令所得混合物於66°C下攪拌.隔夜，此 時HPLC顯示所有的起始物質已被消耗掉。等混合物冷卻 以後，將混合物用100 ml CH2C12稀釋且用水清洗。於有 機層中加入10 g矽石且劇烈攪拌。然後過濾混合物且把濾 液丟棄。該矽石而後用四氫呋喃/二氯甲烷（丟棄）清洗且接 著用純四氫呋喃清洗。將該四氫呋喃溶液於真空濃縮而生 成0.95 g終產物。 4 NMR，300 MHz，DMSO δ ·· 1 3 · 6 6 ( s，1 Η)，8 · 6 5 (d， J = 4.7 Hz，1H)，8.34(q，J = 4.9 Hz，1H)，7·94-7·81(πι， 2H)，7.76(d，j + 7.9 Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.53· 7.41(m，2H)，7.38-7.26(m，2H)，7.22(dd，J = 8.7，1.5 Hz ，1H)，2.76(d，J = 4.5 Hz，3H)。 實施例10 : 6-[2-(甲基胺甲醯基）苯基硫烷基]-3-Z-[2-(肶 啶-2-基）乙烯基]吲唑之製備

於含有0.95 g 6-[2-(甲基胺甲醯基）苯基硫烷基卜3-[2-(吡 啶-2-基）乙炔基]吲唑之100 ml 3-頸燒瓶中加入2·5 g二醋 酸苯基碘及接著加入1·〇 ml Η2ΝΝΗ2 · H20。等到冒泡現象 -69- (65) 1294421 停息下來以後，將更多二醋酸苯基碘及H2NNH2 · H2〇分 數小份加入，直到LC/MS分析顯示已無6-[2-(甲基胺甲醯 基）苯基硫烷基]-3-[2-(吡啶-2-基）乙炔基]吲唑存在且形成 6-[2·(甲基胺甲醯基）苯基硫烷基]-3-Z-[2-(吡聢-2-基）乙烯 基]吲唑。 NMR，500 MHz，CD2C12 δ 8.8 9 (d，J = 2 · 4 Η ζ，1 Η )， 7.90(s，1Η)，7.86-7.90(m，1Η)，7.82(d，J = 8.8 Hz，1Η) • ，7.56(d，J = 6.6 Hz，1H)，7.51(d，J = 8.3 Ηζ，1Η)，7·5· 7.40(m，1H)，7.23-7.30(m，2H)，7.21(d，J = 6.6 Hz，1H) ，7.15(d，J = 8.3 Hz，1H)，7.04(d，J = 13.3 Hz)，6.70(d， J = 12.6 Hz，1H)，6.30(s，1H)，2.92(d，J = 4.5 Hz，1H) 〇 ^ 實施例11 :鈀的去除及6-[2-(甲基胺甲醯基）苯基硫院基]- - 3-E-[2-(吡啶-2-基）乙烯基]吲唑之多晶形控制

在配備有機械攪拌器之12公升3-頸燒瓶中加入160.20 g 6·[2·(甲基胺甲醯基）苯基硫烷基]-3-Ε-[2·(吡啶-2-基）乙 炔基]吲唑及1·6公升DMA及1.6公升THF。攪拌20分鐘以 -70- (66) (66)-1294421 後，混合物變得均質。在澄清溶液中加入8 Ο 0.9 9 g 1 Ο %半 胱胺酸-矽石且令所得混合物於室溫下攪拌隔夜。 該混合物用基質燒結之玻璃熔塊漏斗過濾，且濾餅用 500 ml DMA及500 ml THF之溶液清洗。該濾餅進一步地 用2.0公升THF清洗且濾液用另一燒瓶收集。後一濾液之 揮發性部份用真空去除且把殘餘物與主濾液合倂在一起。 將合倂的濾液再裝回12公升燒瓶中，接著加入800 g 10% 半胱胺酸-矽石。於燒瓶上加裝機械攪拌器且於室溫下攪 拌一個週末。 而後將該混合物用基質燒結之玻璃熔塊漏斗過濾，且 矽石用500 ml DMA及500 ml THF之溶劑混合物清洗，接 著再用3 · 0 L THF清洗。該濾液之揮發性部份用真空除去‘ 且把剩下的溶液移到22公升之3-頸燒瓶中且用12公升水（ 以20分鐘時間加入）處理，此階段會形成濃稠沉澱物。於 攪拌隔夜以後，將混合物過濾且濾餅用2.0公升水清洗且 抽吸乾。 把濾餅裝到5公升3-頸燒瓶中，接著加入1.6公升THF 及160毫升DMF。在燒瓶上加裝機械攪拌器，回流冷凝器 且混合物於回流下加熱8小時。令混合物隔夜冷卻以後， 該混合物用鯊皮濾紙過濾且抽吸乾。 把濾餅裝到5公升3-頸燒瓶中且加入1.6公升MeOH。 在燒瓶上加裝機械攪拌器、水冷凝器且將內容物加熱到回 流6小時。令混合物隔夜冷卻以後，該混合物用鯊皮濾紙 過濾且抽吸乾。 -71 - (67) •1294421 在旋轉式揮發器之水浴的溫和加熱輔助下使濾餅溶解 在1·6公升HO Ac內。溶液用#3濾紙過濾且用旋轉式揮發 器於60°C/60 mmHg下使濾液總體積縮減成約5〇0 ml。於 此階段，混合物整體仍維持著黃色溶液且只有少量沉澱物 形成。於燒瓶中裝入500 ml二甲苯（形成沉澱）且用旋轉式 揮發器於60°C/60 mmHg下使濾液總體積縮減成約500 ml 。此步驟再重覆兩次。等混合物冷卻以後，過濾混合物， 濾餅用5 00 ml二甲苯清洗且抽吸乾。將濾餅移到玻璃皿內 進一步地用80 °C /27英吋真空乾燥隔夜。 該濾餅顏色呈灰白色且重量爲108.38 g。X-光繞射分 析顯示存在有結晶形式，該結晶被稱爲結晶第IV型且經 鑑定具有以下粉末X-光繞射型式：其峰値具有大約如下 之繞射角度（20): 8.9， 12.0， 14.6， 15.2， 15.7， 17.8， 19.2 ， 20.5 ， 21.6 ， 23.2 ， 24.2 ， 24.8 ， 26·2及 27·5 。 實施例12 : 2-(3-碘-1Η-吲唑-6-基硫烷基）-Ν-甲基苯醯胺 之製備

NMP, 80eC, 18h l2 (2 eq.), KOH (4 eq〇 NMP, rt,3h

於5公升3-頸燒瓶上加裝機械攪拌器、溫度探針及氮 -72- (68) (68).1294421 進氣口。燒瓶中先裝入6-碘吲唑（200 g)，接著依序裝入2-毓基-N-甲基苯醯胺（144 g)、Pd2(dba)3(3.75 g)、杉特膦 (4·74 g)、ΝΜΡ(1·2 L)及 50%CsOH 水溶液（150 ml)。接著 進行攪拌。該深色反應混合物藉著交替地連通到室真空及 氮氣脫氣三次。然後以30分鐘的時間把混合物加熱到80 °C 且維持在同樣溫度下18小時。反應用HPLC監測。注意當 6-二碘吲唑含量低於3%時應停止加熱。令反應混合物冷卻 至室溫。

NaHS03水溶液係把90 g固體NaHS03加到.1.5公升去 離子水且劇烈攪拌後製得。然後將此溶液靜置在一旁直到 需進行如下所述之反應淬熄步驟爲止。將5公升燒瓶內之 反應混合物置於冰·水浴中直到內溫達到0.9 °C爲止。然後 加入一整份KOH(183 g)且令所得混合物於冰水浴中攪拌 30分鐘（輕微放熱反應，溫度最高點爲4.0 °C )。將碘（417 g)置於另一燒瓶中並攪拌以溶解於NMP(420 ml)。一旦確 定碘已徹底溶解以後，即將該深色混合物裝到1公升添加 漏斗中。 然後將碘/NMP溶液以1小時時間逐滴加到反應混合物 中（注意··該添加爲放熱反應，所以反應內溫除了藉由控 制添加速度來控制以外，還必需透過外部冷卻來控制；該 內溫必需保持在〇 °C到1 6 · 8 °C之間）。添加完成時的終溫度 爲 14.5°C。 然後把燒瓶移出水浴且內溫於70分鐘內會達到2 1 · 1 °C 。令混合物於室溫下攪拌3小時，此時樣本液份之分析顯 -73- (69) .1294421 示反應已完成（剩餘量<3%)。當確定反應完成以後（HPLC) ，再將燒瓶浸漬在冰水浴中。把先前所述般製得之 N a H S 0 3水溶液以4 0分鐘的時間透過添加漏斗緩緩加入（注 意：該添加爲放熱反應’所以反應內溫除了藉由控制添加 速度來控制以外，還必需透過外部冷卻來控制；該內溫必 需保持在低於1 5 · 7 °C之間）。完成添加以後，反應爲淺黃 色固體之漿液。令混合物於室溫下攪拌隔夜。 過濾收集固體產物。將濕濾餅裝回該5公升燒瓶中且 漏斗用1.5公升水沖洗，亦把該沖洗液裝回該5公升燒瓶中 。將混合物攪拌1小時且過濾。將濕濾餅裝回該5公升燒瓶 中且漏斗用1.5公升甲醇沖洗，亦把該沖洗液裝回該5公升 燒瓶中。混合物於45 °C加熱2小時，然後任其冷卻。過濾 混合物且濾餅用500 ml Me 0H清洗且抽吸乾。將產物（濾 餅）置於60°C真空烤箱處理18小時而生成317 g 2-(3-碘-1H-吲唑·6-基硫烷基）-N-甲基苯醯胺。 實施例13 : 6-[2气甲基胺甲醯基）苯基硫烷基]-3-Ε-[2-(吡 啶-2-基）乙烯基]吲唑之製備

Pd(OAc)2, P(〇-Tol)3 質子海綿挪 NMP, 110*C

於3公升3 -頸燒瓶上加裝機械攪拌器、溫度探針及氮 -74- (70) (70)•1294421 進氣口。如實施例12般製備2-(3-碘-1H-吲唑-6-基硫烷基 甲基苯醯胺（200 g)，將該2-(3-碘-1Η-吲唑-6-基硫烷 基）-N-甲基苯醯胺裝到燒瓶中，接著裝入Pd(OAc)2(5.48 g)、P(o-tol)3(19.3 g)、質子海綿及 ΝΜΡ(1·0 L)。注意： 剛開始攪拌作用爲輕微的吸熱反應，且溫度會從22.8 t掉 到 20.9〇C。 開始攪拌以後，加入LiBr(262 g)。此添加作用爲放 熱反應且溫度會在15分鐘內從20.9°C升到68°C，然後開始 下降。接著加入2-乙烯基吡啶（69 ml)。混合物藉著交替地 連通到室真空及氮氣脫氣三次。然後以1小時的時間把混 合物加熱到ll〇°C且維持在110°C下18小時。反應用HPLC 監測直到所有的2-(3-碘-1H-吲唑-6-基硫烷基）-N-甲基苯 醯胺消耗掉爲止。接著停止加熱且令反應冷卻至室溫。 於另一個別操作中，把250 ml濃鹽酸（0.25 L)小心地 添加到2750 ml去離子水中以製得所需之3.0 L 1.0N鹽酸 水溶液以用於次一步驟。於反應混合物中加入1N鹽酸水 溶液（2 L)，同時持續地攪拌。注意，添加鹽酸爲溫和放 熱反應。 接著加入甲基·異丁基酮（MIBK，2 L)且將混合物劇烈 攪拌（300-400 rpm)2小時。於此相分離步驟中，會形成一 些固體。該等固體可透過1”塞里塑料墊的過濾作用濾出。 濾餅用IN HC1(200 mL)及MIBK(200 mL)清洗。注意，此 過濾作用可能按比例擴增地很緩慢。於目前的尺度下，約 2.5+ L液體通過2 L燒結玻璃漏斗需時約少於4分鐘。所 -75- (71) 1294421 收集的固體大多爲質子海綿且以HPLC測定爲二聚性雜質 。如同標準預防措施般，該等固體在棄置前應先用HPLC 確認成份。 濾液以強烈的機械性攪拌攬動且然後令其分離成有機 層（上層）及水層（下層）。將下方水層排出（約3.6 L)且有機 層用IN HC1(500 mL然後300 mL)萃取兩次。將酸性的水 性萃取物合倂且用MIBK(1 L)清洗一次。下方水層之終體 積爲約4.3 L ;上方MIBK層體積爲約1.1 L。基於後續實 驗，故而建議不應繼續攪拌，因爲如前文所述般此時已達 到相混合。進一步攪拌會需要更多時間以讓諸相重新分離 開來，所以並不需要。最早的MIBK萃取物顏色可能與水 相顏色很接近且難以區別；所測得之體積如上所述。 在合倂的水層中加入甲苯（1 L)且把混合物移到配備 有頂端攪拌器及pH測量計之反應燒瓶中。將混合物快速 攪拌（400 rpm)且以20到30分鐘的時間透過添加漏斗緩慢 加入28% NH4OH(300 mL)。目標pH値爲9，因爲可能需要 稍多或稍少的鹼以達到所需的pH終點値，所以手邊應有 額外的反應劑。需緩慢地加入NH4OH以防止膠狀黏性（無 法過濾）固體的形成；甲苯可溶解鹼化期間沉積的質子海 綿而有助於防止此等黏性產物之形成。然後過濾收集固體 。濾餅用水（1 L)及甲苯（400 ml)清洗。注意，在2 L燒結-玻璃布區納（Buchner)漏斗上，初始過濾及清洗(總體積約 7 ·5 L)係在9分鐘內完成。然後將濾餅移到玻璃皿且於60 °C 室真空下乾燥24小時以生成148.2 g(78 %產率）粗製的6-[2- -76- (72) 1294421 (甲基胺甲酿基）苯基硫院基卜3 - E — [2 ** (卩比D定-2 -基）乙燒基]D引 口坐呈淺橘色固體。 注意’反應係在透過Η P L C監測（T F A S Η方法，細節 包含於其中）。樣本係如下製備：將1滴反應混合物用1 ml 甲醇稀釋且加入1 ml 80/20 0·1Ν HC1/ACN ;搖晃樣本。產 物檢定係如上用〇·5 mg樣本進行。一般純度爲83 -87%。 產物含有NMP，其可用】HNMR看出來。 實施例1 4 :鈀的去除

CONHCH3 1) ]，2-二胺基丙烷，DIPHOS，NMP 2) MeOH;濾器 3) THF,65〇c;濾器 4) MeOH,640C:濾器

、s CONHCH3 在25 0毫升於氮氣氛之圓底燒瓶中加入粗製6-[2-(甲基 胺甲醯基）苯基硫烷基]-3-E-[ 2 _(吡啶-2-基）乙烯基]吲唑（35 g，如實施例13般製備），DIPHOS，NMP(175mL)及接著加 入1，2-二胺基丙烷，並進行機械性攪拌。約10分鐘以後混 合物開始變成橘色溶液。然後將該溶液於室溫攪拌2.5小 時。 其次以5到10分鐘的時間把甲醇（1400 mL)加到該混合 物中。甲醇添加期間溶液變得混濁。數分鐘後有沉澱形成 。繼續攪拌（250 rpm或以較緩慢、較溫和的攪拌率）18小 時。注意，在加入MeOH以後讓粒化作用進行18小時。實 -77- (73) 1294421 驗顯示採用較短粒化時間會降低產率。採用較長粒化時間 並不會增加產率，不過如此操作並不會有任何負作用。 接著過濾收集粒狀固體，固體用105 ml(3倍體積） Me OH清洗。固體在濾器上透過抽吸作用吸乾。將濾餅移 到玻璃皿上且於65t室真空下乾燥18小時以生成26 g 6· [2-(甲基胺甲醯基）苯基硫烷基]-3·Ε-[2-(吡啶-2-基）乙烯基 ]吲唑呈灰白色粒狀固體（74%回收率以重量計；以純度-校 丨正後，回收率爲89%)。產物以HPLC(TFASH方法）測定純 度爲97 + %，但含有DIPHOS，其可用NMR察覺且於爾後 步驟中除去。如此得到的產物含有1 6 ppm殘餘的鈀金屬（ 在處理前原始的Pd含量爲1189 ppm)。 將一部份產物（21.2 g)裝到燒瓶內且於氮氣氛下加入 四氫呋喃（210 mL，10 mL/g)。將該混合物加熱到65°C， 同時於約250 rpm下攪拌15小時。在整個重製成漿液的過 程中該混合物皆維持著固體懸浮液的狀態。將混合物冷卻 > 至室溫並攪拌3小時。過濾收集固體，用42 ml (2倍體積 )THF清洗，接著於濾器上透過抽吸作用吸乾。注意，因 爲THF似乎會把一些產物沖洗到濾液中，所以僅採用少 量體積的THF清洗液。我們建議不宜使用超過2倍體積的 清洗液來清洗或沖洗前述物質。 接著把固體置於65 °C真空烤箱中乾燥1 8小時。所得白 色固體秤重後重量爲16 g(76 %回收率以重量計；以純度校 正後回收率爲77%)且以HPLC(TFASH方法）分析純度爲 98 + %。Pd 含量爲 7 ppm。 -78 - (74) 1294421 將一部份產物（13 g)裝到燒瓶內且於氮氣氛攪拌下加 入甲醇（130 mL)。將該混合物加熱到65 °C且機械性攪拌1〇 小時。在整個重製成漿液的過程中該混合物皆維持著固體 懸浮液的狀態。注意，在MeOH加入約5到10分鐘之後會 發生顯著的物理形式變化，混合物會從稀薄的漿液極快速 地變成在室溫下無法攪動的極濃稠漿液（該漿液本身並沒 有真的變稠，而是新形成的固體爲類似針狀的結晶且其體 積擴增極快）。加熱混合物有助於快速攪拌且該混合物會 變成在高溫下及冷卻回25 °C以後皆可輕易攪動的漿液。 接著將混合物冷卻到室溫且攪拌3小時。過濾收集固 體且於濾器上藉抽吸作用吸乾。濾餅不經過沖洗。該固體 於65 °C真空烤箱中乾燥1 8小時。所得白色固體秤重後重量 爲12.2 g(94%回收率以重量計；以純度校正後回收率爲 95%)且以HPLC(TFASH方法）分析純度爲99 + %。Pd含量 爲 7 ppm 〇 雖然本發明已參考特殊及較佳具體例來顯示，不過熟 悉此技術人士應瞭解透過尋常試驗即可進行多種變化及修 正來實施本發明。所以本發明並不受限於前述說明，而係 以後附申請專利範圍及其均等物來界定。 -79-

Claims (1)

1. I2WS --Try-3 十、申請專利範圍 附件2A : 第94 1 37922號專利申請案 中文申請專利範圍替換本i 民國9 6年8月22日修正 1 ·一種製備式1 - a化合物或其藥學可接受之鹽類或溶 劑化物之方法，

   該方法包含令式2 - a化合物與式6化合物反應

   以形成該式l-a化合物。 2.如申請專利範圍第1項之方法，其中該反應係於含 有Pd或Cu觸媒之條件下進行。 3 .如申請專利範圍第2項之方法，其中該觸媒爲 (2) 1294421 Pd(OAc)2且反應條件進一步地含有能與該Pd觸媒錯合之 P(o-Tol)3 配體。 4.如申請專利範圍第3項之方法，其中該反應條件進 一步地包括以質子海綿（Proton Sponge)爲鹼，LiBr爲添加 劑及N-甲基-2-吡咯啶酮爲溶劑，且該反應係在溫度100到 120°C下進行。 5 . —種式2 a化合物，

   或其藥學可接受之鹽類或溶劑化物。 6·—種製備式2-a化合物或其藥學可接受之鹽_或溶 劑化物之方法，

   該方法包含令式12化合物 -2- (3) 1294421

   與12反應以形成該式2-a化合物。 7.如申請專利範圔第6項之方法，其中該反應係在含

   有鹼及溶劑之條件下進行。 其中該鹼爲KOH且 8·如申請專利範圍第7項之方法 該溶劑爲N-甲基-2-吡咯啶酮。 9 . 一種式1 2化合物，

   或其藥學可接受之鹽類或溶劑化物。 I可接受之鹽類或溶 10·—種製備式12化合物或其_ 劑化物之方法， (4) 1294421

   該方法包含令式3-a化合物與式5-a化合物反應

   以形成該式12化合物。 11.如申請專利範圍第1 〇項之方法，其中該反應係於 含有Pd或Cu觸媒之條件下進行。 1 2.如申請專利範圍第1 1項之方法，其中該觸媒爲 Pd2(dba)3且反應條件進一步地含有能與該Pd觸媒錯合之 杉特膦（X a n t p h 〇 s)配體。 1 3 .如申請專利範圍第1 2項之方法，其中該反應條件 進一步地包括以CsOH爲鹼，以二甲基乙醯胺或N-甲基-2-吡咯啶酮爲溶劑，且該反應係在溫度7〇到90 °C下進行。 1 4 . 一種減少有機相內鈀含量之方法，其中該有機相 包含式Ι-a化合物及鈀’該方法包括令該有機相與1，2-二 胺基丙烷及DIPHOS接觸’經如此處理之有機相內鈀含量 係低於該有機相與1，2_二胺基丙烷及DIPH0S接觸以前之 (5) 1294421 鈀含量。。 1 5 .如申請專利範圍第1 4項之方法，其中該有機相與 1,2-二胺基丙烷及DIPHOS接觸以後，進一步地還包括以 下步驟_· a) 令所得溶液與選自甲醇及四氫呋喃之溶劑接觸；及 b) 從有機相中分離出固體物質。