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CN118201924A - 杂环化合物及其用途 - Google Patents

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CN118201924A
CN118201924A CN202280074234.3A CN202280074234A CN118201924A CN 118201924 A CN118201924 A CN 118201924A CN 202280074234 A CN202280074234 A CN 202280074234A CN 118201924 A CN118201924 A CN 118201924A
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aryl
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heteroaryl
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J·伯奇
L·费德
M-O·波利
M·圣-翁奇
S·多里奇
F·夏农
G·杜雷特
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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，其中环A、R1、R2、R3和m在本文描述。本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体在治疗cGAS‑相关的疾病和障碍中的用途。

Description

杂环化合物及其用途
相关申请
本申请要求2021年11月8日提交的美国临时申请第63/276,927号的优先权和权益，其内容通过引用整体结合于此。
技术领域
本公开内容涉及环状GMP-AMP合酶的抑制剂。本文所述的抑制剂可用于治疗与环状GMP-AMP合酶相关的疾病或病症。具体而言，本公开涉及抑制环状GMP-AMP合酶的化合物和药物组合物、治疗与环状GMP-AMP合酶相关的疾病或病症的方法以及合成这些化合物的方法。
背景技术
胞质DNA的异常积累会诱导I型干扰素和其他细胞因子，这些因子对抗菌防御很重要，但也会诱导自身免疫。这种DNA信号通路需要干扰素基因刺激因子(STING)衔接蛋白和转录因子NF-κB和IRF3，但DNA感应的机制直到最近还不清楚。现在已经知道，在DNA而不是RNA存在的情况下，哺乳动物胞质提取物在体外从ATP和GTP合成环状GMP-AMP(cGAMP)(WO2014099824)。哺乳动物细胞的DNA转染或DNA病毒感染也触发cGAMP的产生。cGAMP与STING结合，导致IRF3激活并诱导干扰素β(IFNβ)。因此，cGAMP是后生动物中的第一个环状二核苷酸，并且cGAMP作为内源性第二信使发挥作用，诱导响应胞质DNA的干扰素产生。
cGAMP合酶(cGAS)是一种干预环状GMP-AMP合成的酶，属于核苷酸转移酶家族。cGAS的过表达激活转录因子IRF3并以STING依赖的方式诱导IFNβ。cGAS的敲除通过DNA转染或DNA病毒感染抑制IRF3激活和IFNβ诱导。cGAS与细胞质中的DNA结合并催化cGAMP的合成。这些发现表明cGAS是一种胞质DNA传感器，通过产生第二信使cGAMP来诱导干扰素。
已经在不同的病原细菌、病毒和逆转录病毒中确定了cGAS在胞质DNA感应中的关键作用(US20210155625)。此外，cGAS在各种其他生物学过程中是必不可少的，例如细胞衰老和在潜在癌细胞的监测中识别破裂的微核。
需要靶向CGA的治疗剂。对cGAS有特异性的小分子抑制剂在治疗由不适当的cGAS活性和由此产生的不希望的I型干扰素活性引起的疾病中具有很大的价值。本公开旨在满足与当前cGAS抑制疗法相关的未满足的需求。
发明内容
在一些方面，本发明提供式(I)的化合物:
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，其中:
环A为5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基；
R1为H、-SR4、-S(O)R4、-S(O)2R4、-N(R4)2、-CN、C1-C6烷基、C6-C10芳基或5-至10-元杂芳基，其中所述烷基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个R5，条件是当环A为1-异喹啉基时R1不为吡啶基；
R2为H或C1-C6烷基；
各个R3独立地为卤素、-CN、-OR8、-NH2、-NH(R6)、-N(R6)(R7)、-NHC(O)R8、-CO(OR8)、-C(O)R8、-C(O)N(R8)2、-SR8、-S(O)2R8、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选取代有一个或多个R6，或
两个R3，与它们连接的原子一起，形成C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基，其中所述环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选取代有一个或多个R7，或
两个孪位R3，与它们连接的碳原子一起，形成氧代；
R4为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基；
各个R5独立地为-OH、卤素、-C(O)OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选取代有卤素、OH或NH2；
各个R6独立地为卤素、-OH、-CO(OR8)、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选取代有卤素、-OH、-NH2、-NHC(O)OR8、-(CH2)n-NHC(O)R8、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8、-(CH2)n-NHR8、-(CH2)n-NHS(O)R8、-(CH2)n-NHS(O)2R8、-(CH2)n-C(O)R8、-(CH2)n-C(O)OR8、-(CH2)n-OR8、-(CH2)nO(CH2)nC(O)NHR8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基、3-至10-元杂环基或–(C1-C6烷基)-(C6-C10芳基)，或
两个R6，与它们连接的原子一起，形成C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基，或
两个孪位R6，与它们连接的碳原子一起，形成氧代；
各个R7独立地为卤素、-OH、-C(O)OR8、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基，或
两个R7，与它们连接的原子一起，形成C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基，或
两个孪位R7，与它们连接的碳原子一起，形成氧代；
R8为H、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基或杂芳基任选取代有一个或多个R9；
R9为-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR10、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选取代有卤素、-OH、-NH2、-NHC(O)OR10、-(CH2)n-NHC(O)R10、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR10、-(CH2)n-NHR10、-(CH2)n-NHS(O)R10、-(CH2)n-NHS(O)2R10、-(CH2)n-C(O)R10、-(CH2)n-C(O)OR10、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基、3-至10-元杂环基或–(C1-C6烷基)-(C6-C10芳基)；
R10为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基或芳基任选取代有一个或多个卤素、-OH、-CO(OH)、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3-至10-元杂环基、5-至10-元杂芳基或C6-C10芳基；
m为整数0至4；
n为整数0至6；且
p为整数0至6。
在一些方面，本发明提供药物组合物，其包含式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体和药学上可接受的载体。该药物可接受的载体可进一步包括赋形剂，稀释剂，或表面活性剂。
在一些方面，本发明提供治疗与调节cGAS相关的疾病或障碍的方法，其中所述方法包括向需要的受试者给药式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，或其药物组合物。
在一些方面，本发明提供抑制cGAS的方法，其中所述方法包括向需要的受试者给药式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，或其药物组合物。
在一些方面，本发明提供治疗或预防本文公开的疾病或障碍的方法，其中所述方法包括向需要的受试者给药式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，或其药物组合物。
在一些方面，本发明提供在需要的受试者中治疗本文公开的疾病或障碍的方法，包括向受试者给药治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，或本发明的药物组合物。
在一些方面，本发明提供式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，或其药物组合物，且用于制备抑制cGAS的药物。
在一些方面，本发明提供式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，或其药物组合物，且用于制备治疗或预防本文公开的疾病或障碍的药物。
在一些方面，本发明提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体在制备用于治疗本文公开的疾病或障碍的药物中的用途。
在一些方面，本发明提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，其用于治疗或预防本文公开的疾病或障碍。
在一些方面，本发明提供a本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，其用于治疗本文公开的疾病或障碍。
在一些方面，本公开提供了如本文所述的中间体，其适用于制备如本文所述的化合物的方法中(例如，该中间体选自实施例中所述的中间体)。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。在说明书中，单数形式也包括复数形式，除非上下文另有明确规定。尽管在本公开的实践或测试中可以使用类似于或等同于本文所述的方法和材料，但是合适的方法和材料在下文中描述。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献均引入本文作为参考。本文引用的参考文献不被认为是所要求保护的公开内容的现有技术。在冲突的情况下，包括定义在内的本说明书将起控制作用。此外，材料、方法和实施例仅仅是说明性的，而不是限制性的。在本文公开的化合物的化学结构和名称之间有冲突的情况下，以化学结构为准。
从下面的发明详述和权利要求中，本公开的其他特征和优点将变得显而易见。
发明详述
本公开涉及能够抑制cGAS的化合物和组合物。本公开的特征在于通过向有需要的患者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、标记同位素或互变异构体来治疗、预防或改善cGAS在其中起作用的疾病或障碍的方法。通过抑制cGAS的活性，本发明的方法可用于治疗多种cGAS介导的疾病和障碍。本公开还涉及这些化合物的制备方法、包含它们的药物组合物以及它们在治疗与cGAS有关的疾病中的用途，所述疾病包括但不限于炎症、自体免疫疾病、癌症、感染、中枢神经系统疾病或障碍、代谢疾病、心血管疾病、呼吸道疾病、肾病、肝疾病、眼病、皮肤病、淋巴疾病、风湿性疾病、心理疾病，移植物抗宿主疾病，或异常性疼痛。
在一些方面，本发明提供式(I)的化合物:
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，其中环A，R1，R2，R3和m在本文描述。
本公开的细节在以下所附描述中阐述。尽管类似于或等同于本文所描述的方法和材料可以用于对本公开的实践或测试，但是现在将对说明性方法和材料进行描述。本公开的其它特征、目的和优点将从本说明书和权利要求书显而易见。在说明书和所附权利要求中，除非上下文另外明确规定，否则单数形式还包含复数形式。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。本说明书中引用的所有专利和出版物以全文引用的方式并入本文中。
定义
在本公开中使用冠词“一个/种(a/an)”来指代一个或多于一个(即，至少一个)的所述冠词的语法对象。通过举例，“要素”意指一个要素或多于一个要素。
除非另有说明，否则在本公开中，术语“和/或”用于意指“和”或“或”。
术语“任选取代的”被理解为意指给定的化学部分(例如，烷基)可以(但不要求)与其它取代基(例如，杂原子)键合。例如，任选地被取代的烷基可以是完全饱和的烷基链(即，纯烃)。可替代地，相同的任选取代的烷基可以具有不同于氢的取代基。例如，它可以在沿着链的任何点与卤素原子、羟基或本文所描述的任何其它取代基结合。因此，术语“任选取代的”是指给定的化学部分可能含有其它官能团，但不一定具有任何另外的官能团。用于所描述的基团的任选取代的合适的取代基包含但不限于卤素、氧代、-OH、-CN、-COOH、-CH2CN、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-O-(C2-C6)烯基、-O-(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-OC(O)O(C1-C6)烷基、-NH2、-NH((C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)2、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-S(O)2(C1-C6)烷基、-S(O)NH(C1-C6)烷基和S(O)N((C1-C6)烷基)2。取代基本身可以被任选地取代。如本文所用，“任选取代的”也指经取代或未经取代的，其含义如下所描述。
如本文所用，术语“取代的”意指指定的基团或部分带有一个或多个合适的取代基，其中所述取代基可以在一个或多个位置处与指定的基团或部分连接。例如，被环烷基取代的芳基可以指示环烷基通过键而与芳基的一个原子连接或通过与芳基稠合并共享两个或更多个共同原子。
如本文所用，术语“未取代的”是指指定的基团不带有取代基。
除非另有具体定义，术语“芳基”是指具有1至3个芳香族环的环状芳香烃基团，包含单环或双环基团，如苯基、联苯基或萘基。在含有两个芳香族环(双环等)的情况下，芳基的芳香族环可以在单点连接(例如，联苯基)，或者稠合(例如，萘基)。芳基可以任选地在任何连接点处被一个或多个取代基，例如1至5个取代基取代。示例性取代基包含但不限于-H、-卤素、-O-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基、-O-(C2-C6)烯基、-O-(C2-C6)炔基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-OC(O)O(C1-C6)烷基、-NH2，NH((C1-C6)烷基)，N((C1-C6)烷基)2、-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)NH(C1-C6)烷基和-S(O)N((C1-C6)烷基)2。取代基本身可以被任选地取代。此外，当含有两个稠环时，本文所定义的芳基可以具有与完全不饱和的芳香族环稠合的饱和或部分不饱和的环。这些芳基的示例性环系统包含但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基、苯并萘基(phenalenyl)、菲基、茚满基、茚基、四氢萘基、四氢苯并轮烯基等。
除非另有具体定义，“杂芳基”意指5至24个环原子的单价单环或多环芳香族基团，含有一个或多个选自N、O、S、P、Se或B的环杂原子，其余的环原子是C。如本文所定义的杂芳基也意指双环杂芳基，其中杂原子选自N、O、S、P、Se或B。如本文所定义的杂芳基也意指含有一个或多个选自N、O、S、P、Se或B的环杂原子的三环杂芳基。芳香族基团任选地独立地被一个或多个本文所描述的取代基取代。实例包括，但不限于，呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯并吡喃基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑、吲唑、苯并咪唑基、噻吩并[3,2-b]噻吩、三唑基、三嗪基、咪唑并[1,2-b]吡唑基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃、色满基、硫色满基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪、喹啉基、异喹啉基、1,6-萘啶基、苯并[de]异喹啉基、吡啶并[4,3-b][1,6]萘啶基、噻吩并[2,3-b]吡嗪基、喹唑啉基、四唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、异吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[5,4-b]吡啶基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶基、3,4-二氢-2H-1λ2-吡咯并[2,1-b]嘧啶、二苯并[b,d]噻吩、吡啶-2-酮、呋喃并[3,2-c]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噻嗪基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、苯并噻吩基、1,5-萘啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、苯并[1,2,3]三唑基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[c][1,2,5]噁二唑、1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、3,4-二氢-2H-吡唑并[1,5-b][1,2]噁嗪基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶基、噻唑并[5,4-d]噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、噻吩并[2,3-b]吡咯基、3H-吲哚基，及其衍生物。此外，当含有两个或更多个稠环时，本文所定义的杂芳基可以具有一个或多个与完全不饱和的芳香族环稠合的饱和或部分不饱和的环，例如含有1至3个选自N、O、S、P、Se或B的杂原子的5元杂芳香族环，或含有1至3个氮的6元杂芳香族环，其中所述饱和或部分不饱和的环包含0至4个选自N、O、S、P、Se或B的杂原子，并且任选地被一个或多个氧基取代。在含有两个以上稠环的杂芳基环系统中，饱和或部分不饱和的环可以进一步与本文所描述的饱和或部分不饱和的环稠合。这些杂芳基的示例性环系统包括，例如，吲哚啉基，吲哚啉酮基，二氢苯并噻吩基，二氢苯并呋喃，色满基，硫色满基，四氢喹啉基，二氢苯并噻嗪，3,4-二氢-1H-异喹啉基，2,3-二氢苯并呋喃基，苯并呋喃酮基，吲哚啉基，羟吲哚基，吲哚基，1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮基，7,8-二氢-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯嗪基，8H-吡啶并[3,2-b]吡咯嗪基，1,5,6,7-四氢环戊二烯并[b]吡唑并[4,3-e]吡啶基，7,8-二氢-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯嗪，吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮基，3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮基，或苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-1(3H)-醇基。
“卤素”或“卤代”是指氟，氯，溴，或碘。
“烷基”是指含有1-12个碳原子的直链或支链饱和烃。(C1-C6)烷基的实例包含但不限于甲基(-CH3)、乙基(-CH2CH3)、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基和异己基。
“烷氧基”是指含有1-12个碳原子的直链或支链饱和烃，在链中含有末端“O”，即-O(烷基)。烷氧基的实例包含但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基或戊氧基。
“烯基”是指含有2-12个碳原子的直链或支链不饱和烃。“烯基”在链中含有至少一个双键。烯基的双键可以是未经缀合的或与另一个不饱和基团缀合。烯基的实例包含乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、戊烯基或己烯基。烯基可以是未取代的或取代的。如本文所定义，烯基可以是直链或支链的。
“炔基”是指含有2-12个碳原子的直链或支链不饱和烃。“炔基”在链中含有至少一个三键。烯基的实例包含乙炔基、炔丙基、正丁炔基、异丁炔基、戊炔基或己炔基。炔基可以是未取代的或取代的。
术语“亚烷基(alkylene)”或“亚烷基(alkylenyl)”是指二价烷基。通过从烷基上夺取第二个氢原子，上述任何单价烷基都可以是亚烷基。如本文所定义的，亚烷基也可以是C1-C6亚烷基。亚烷基还可以是C1-C4亚烷基。典型的亚烷基包含但不限于-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-，等。
“环烷基”意指具有3至10个碳原子的饱和或部分不饱和的烃单环或多环(例如，稠合，桥接或螺环)系统(例如，C3-C12、C3-C10或C3-C8)。环烷基的实例包含但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片烷基(norboranyl)、降冰片烯基(norborenyl)、双环[2.2.2]辛基、双环[2.2.2]辛烯基、十氢萘基、八氢-1H-茚基、环戊烯基、环己烯基、环己-1,4-二烯基、环己-1,3-二烯基、1,2,3,4-四氢萘基、八氢并环戊二烯基、3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-茚基、1,2,3,3a-四氢并环戊二烯基、双环[3.1.0]己基、双环[2.1.0]戊基、螺[3.3]庚基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚-2-烯基、双环[2.2.2]辛基、6-甲基双环[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚基、金刚烷基以及其衍生物。在多环环烷基的情况下，环烷基中仅一个环需要是非芳族的。
“杂环基”、“杂环”或“杂环烷基”是指饱和或部分不饱和的3-10元单环、7-12元双环(稠合，桥接或螺环)或11-14元三环体系(稠合、桥连或螺环)，其具有一个或多个杂原子(如O、N、S、P、Se或B)，例如1个或1-2个或1-3个或1-4个或1-5个或1-6个独立地选自由氮、氧和硫的杂原子，例如1、2、3、4、5或6个杂原子，除非另有说明。杂环烷基的实例包括，但不限于，哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、二噁烷基、四氢呋喃基、异吲哚啉基、吲哚啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、三唑烷基、氧杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1,2,3,6-四氢吡啶基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、吡喃基、吗啉基、四氢噻喃基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧氮杂环庚烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基、1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸基、1,4-二氧杂螺[4.5]癸基、1-氧杂螺[4.5]癸基、1-氮杂螺[4.5]癸基、3'H-螺[环己烷-1,1'-异苯并呋喃]-基、7'H-螺[环己烷-1,5'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-基、3'H-螺[环己烷-1,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基、1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑基、3,4,5,6,7,8-六氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基、4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基、2-氮杂螺[3.3]庚基、2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚基、2-氮杂螺[3.5]壬基、2-甲基-2-氮杂螺[3.5]壬基、2-氮杂螺[4.5]癸基、2-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸基、2-氧杂-氮杂螺[3.4]辛基、2-氧杂-氮杂螺[3.4]辛-6-基，等。
如本文所用，术语“卤代烷基”是指如本文所定义的烷基，所述烷基被一个或多个卤素取代。卤代烷基的实例包含但不限于三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、三氯甲基等。
如本文所用，术语“卤代烷氧基”是指如本文所定义的烷氧基，该烷氧基被一个或多个卤素取代。卤代烷氧基的实例包含但不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基、五氟乙氧基、三氯甲氧基等。
如本文所用，术语“氰基”意指具有通过三键与氮原子连接的碳原子的取代基，即C≡N。
如本文所用，术语“胺”是指伯(R-NH2、R≠H)胺、仲((R)2-NH、R2≠H)胺和叔((R)3-N、R≠H)胺。取代的胺旨在意指其中至少一个氢原子被取代基替代的胺。
如本文所用，术语“氨基”意指含有至少一个氮原子的取代基。具体地，术语“氨基”包含-NH2、-NH(烷基)或烷基氨基、-N(烷基)2或二烷基氨基、酰胺、碳酰胺、脲和磺酰胺取代基。
术语“溶剂化物”是指由溶质和溶剂形成的具有可变化学计量的复合物。用于本公开的目的的此类溶剂不会干扰溶质的生物活性。合适的溶剂的实例包含但不限于水、MeOH、EtOH和AcOH。其中水是溶剂分子的溶剂化物通常被称为水合物。水合物包括含有化学计量水量的组合物，以及含有可变水量的组合物。
术语“异构体”是指具有相同组成和分子量但在物理性质和/或化学性质上不同的化合物。结构差异可以在于构造(几何异构体)或使偏振光的平面旋转的能力(立体异构体)。关于立体异构体，式(I)的化合物可以具有一个或多个不对称碳原子，并且可以作为外消旋物、外消旋混合物和作为单独的对映异构体或非对映异构体出现。
本公开还考虑了同位素标记的式(I)化合物，在此也称为“标记的同位素”，例如，用2H和14C标记的那些。氚代的(即，2H或D)和碳-14(即，14C)同位素因其易于制备和可检测性而特别优选。进一步地，用较重的同位素如氘进行取代可以提供由更好的代谢稳定性引起的某些治疗优势(例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情况下可能是优选的。同位素标记的式I化合物通常可以通过以下与下文的方案和/或实例中公开的那些程序类似的程序、通过用适当的同位素标记的试剂取代代替非同位素标记的试剂来制备。
本公开还包含药物组合物，所述药物组合物包括有效量的所公开的化合物以及药学上可接受的载体。代表性的“药学上可接受的盐”包含例如，水溶性和水不溶性盐，如乙酸盐、氨芪磺酸盐(amsonate)(4,4-二氨基芪-2,2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、钙、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐(clavulariate)、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐、富马酸盐(fumerate)、延胡索酸盐(fiunarate)、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基对氨基苯胂酸盐、六氟磷酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、镁、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(1,1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐，依伯酸盐(einbonate))、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、多聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式醋酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、苏拉明酸盐(suramate)、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯碱盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘以及戊酸盐。
“患者”或“受试者”是哺乳动物，例如人、小鼠、大鼠、豚鼠、犬、猫、马、牛、猪，或非人灵长类动物，如猴、黑猩猩、狒狒或恒河猴。
当与化合物结合使用时,“有效量”是指有效治疗或预防如本文所描述的受试者的疾病或病状的量。
如本公开所用，术语“载体”涵盖载体、赋形剂和稀释剂并且是指材料、组合物或媒剂，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料，其涉及将药剂从一个器官或身体的一部分携带或运输到受试者的另一个器官或身体的另一部分。
关于受试者的术语“治疗”是指改善受试者的病症的至少一种症状。治疗包含治愈、改善或至少部分减轻病症。
除非另有说明，否则术语“病症”在本公开中用于意指术语“疾病”、“病症”或“病患”，并且与这些术语可互换使用。
如本公开中所使用的术语“施用(administer)”、“施用(administering)”或“施用(administration)”是指将所公开的化合物或所公开的化合物的药学上可接受的盐或组合物直接施用于受试者，或者将化合物的前药衍生物或类似物或化合物的药学上可接受的盐或组合物施用于受试者，其可以在受试者体内形成等量的活性化合物。
如本公开中所使用的术语“前药”意指在体内可通过代谢方式(例如，通过水解)转化为所公开的化合物的化合物。
本发明化合物
本发明涉及化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，其能够抑制cGAS，其可用于治疗与调节cGAS相关的疾病和障碍。本公开进一步涉及化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，其可用于抑制cGAS。
在一些方面，本发明提供式(I)的化合物:
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，其中:
环A为5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基；
R1为H、-SR4、-S(O)R4、-S(O)2R4、-N(R4)2、-CN、C1-C6烷基、C6-C10芳基或5-至10-元杂芳基，其中所述烷基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个R5，条件是当环A为1-异喹啉基时R1不为吡啶基；
R2为H或C1-C6烷基；
各个R3独立地为卤素、-CN、-OR8、-NH2、-NH(R6)、-N(R6)(R7)、-NHC(O)R8、-CO(OR8)、-C(O)R8、-C(O)N(R8)2、-SR8、-S(O)2R8、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选取代有一个或多个R6，或
两个R3，与它们连接的原子一起，形成C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基，其中所述环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选取代有一个或多个R7，或
两个孪位R3，与它们连接的碳原子一起，形成氧代；
R4为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基；
各个R5独立地为-OH、卤素、-C(O)OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选取代有卤素、OH或NH2；
各个R6独立地为卤素、-OH、-CO(OR8)、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选取代有卤素、-OH、-NH2、-NHC(O)OR8、-(CH2)n-NHC(O)R8、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8、-(CH2)n-NHR8、-(CH2)n-NHS(O)R8、-(CH2)n-NHS(O)2R8、-(CH2)n-C(O)R8、-(CH2)n-C(O)OR8、-(CH2)n-OR8、-(CH2)nO(CH2)nC(O)NHR8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基、3-至10-元杂环基或–(C1-C6烷基)-(C6-C10芳基)，或
两个R6，与它们连接的原子一起，形成C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基，或
两个孪位R6，与它们连接的碳原子一起，形成氧代；
各个R7独立地为卤素、-OH、-C(O)OR8、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基，或
两个R7，与它们连接的原子一起，形成C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基，或
两个孪位R7，与它们连接的碳原子一起，形成氧代；
R8为H、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基或杂芳基任选取代有一个或多个R9；
R9为-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR10、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选取代有卤素、-OH、-NH2、-NHC(O)OR10、-(CH2)n-NHC(O)R10、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR10、-(CH2)n-NHR10、-(CH2)n-NHS(O)R10、-(CH2)n-NHS(O)2R10、-(CH2)n-C(O)R10、-(CH2)n-C(O)OR10、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基、3-至10-元杂环基或–(C1-C6烷基)-(C6-C10芳基)；
R10为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基或芳基任选取代有一个或多个卤素、-OH、-CO(OH)、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3-至10-元杂环基、5-至10-元杂芳基或C6-C10芳基；
m为整数0至4；
n为整数0至6；且
p为整数0至6。
在一些方面，本发明提供式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中:
环A为杂芳基或杂环基；
R1为H、-SR4、-S(O)R4、-S(O)2R4、-N(R4)2、-CN、C1-C6烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选取代有一个或多个R5，条件是当A为1-异喹啉基时R1不为吡啶基；
R2为H或C1-C6烷基；
各个R3独立地为卤素、-CN、-OR8、-NH2、-NH(R6)、-N(R6)(R7)、-NHC(O)R8、-CO(OR8)、-C(O)R8、-C(O)N(R8)2、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、杂芳基或杂环基，其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂芳基任选取代有一个或多个R6,
或两个R3，与介于其中的原子一起，形成C3-C8环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中所述环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选取代有一个或多个R7；
或两个R3，与它们连接的碳原子一起，形成氧代；
R4为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
各个R5独立地为-OH、卤素、-C(O)OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选取代有卤素、OH或NH2；
各个R6独立地为卤素、-OH、氧代、-CO(OR8)、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、杂芳基或芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选取代有卤素、-OH、-NH2、-NHC(O)OR8、-(CH2)n-NHC(O)R8、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8、-(CH2)n-NHR8、-(CH2)n-NHS(O)R8、-(CH2)n-NHS(O)2R8、-(CH2)n-C(O)R8、-(CH2)n-C(O)OR8、-(CH2)n-OR8、-(CH2)nO(CH2)nC(O)NHR8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环基或烷基芳基,
或两个R6，与介于其中的原子一起，形成C3-C8环烷基、芳基、杂环基或杂芳基,
或两个R6，与它们连接的碳原子一起，形成氧代；
各个R7独立地为卤素、-OH、-C(O)OR8、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、杂芳基或芳基，
或两个R7，与介于其中的原子一起，形成C3-C8环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，
或两个R7，与它们连接的碳原子一起，形成氧代；
各个R8独立地为H、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、杂芳基或芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基或杂芳基任选取代有一个或多个R9；
各个R9独立地为-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR10、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C3环烷基、杂环基、杂芳基或芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选取代有卤素、-OH、-NH2、-NHC(O)OR10、-(CH2)n-NHC(O)R10、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR10、-(CH2)n-NHR10、-(CH2)n-NHS(O)R10、-(CH2)n-NHS(O)2R10、-(CH2)n-C(O)R10、-(CH2)n-C(O)OR10、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环基或烷基芳基；
各个R10独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、杂芳基或芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基或芳基任选取代有一个或多个卤素、-OH、-CO(OH)、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
m为整数0至4；
n为整数0至6；且
p为整数0至6。
在一些实施方案中，式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，为式(I-a)的化合物：
在一些实施方案中，式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，为式(I-a)的化合物，其中R4为甲基。
在一些实施方案中，式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，为式(I-a-1)的化合物
其中m为0、1或2。
在一些实施方案中，式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，为式(I-a-1)的化合物，其中R4为甲基。
在一些实施方案中，式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，为式(I-a-1-i)的化合物
在一些实施方案中，式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，为式(I-a-1-i)的化合物，其中R4为甲基。
在一些实施方案中，式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，为式(I-a-1-ii)的化合物
其中q为0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，为式(I-a-1-ii)的化合物，其中R4为甲基。
在一些实施方案中，式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，为式(I-a-2)的化合物
其中m为0、1、2或3。
在一些实施方案中，式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，为式(I-a-2)的化合物，其中R4为甲基。
在一些实施方案中，式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，为式(I-a-2-i)的化合物：
其中m为1、2或3。
在一些实施方案中，式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，为式(I-a-2-i)的化合物，其中R4为甲基。
在一些实施方案中，式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，为式(I-a-2-ii)的化合物
其中q为0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，为式(I-a-2-ii)的化合物，其中R4为甲基。
在一些实施方案中，式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，为式(I-a-5)的化合物至式(I-a-13)：
其中q为0、1、2、3或4，且m为0、1、2或3。
在一些实施方案中，式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，为式(I-a-5)至(I-a-13)的化合物，其中R4为甲基。
在一些实施方案中，式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，为式(I-a-14)至式(I-a-33)的化合物：
其中q为0、1、2、3或4，且m为0、1、2或3。应理解，如果m>0，R3可替代环A的NH基团的氢。
在一些实施方案中，式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，为式(I-a-14)至(I-a-33)的化合物，其中R4为甲基。
在一些实施方案中，R4为甲基。
在一些实施方案中，R1为H、-SR4、-S(O)R4、-S(O)2R4、-N(R4)2、-CN、C1-C6烷基、C6-C10芳基或5-至10-元杂芳基，其中所述烷基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个R5，条件是当环A为1-异喹啉基时R1不为吡啶基。
在一些实施方案中，R1为H、-SR4、-S(O)R4、-S(O)2R4、-N(R4)2、-CN、C1-C6烷基、C6-C10芳基或5-至10-元杂芳基，其中所述烷基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个R5。
在一些实施方案中，R1为H、-SR4、-S(O)R4、-S(O)2R4、-N(R4)2、-CN、C1-C6烷基、C6-C10芳基或5-至10-元杂芳基。
在一些实施方案中，R1为H、-SR4、-S(O)R4、-S(O)2R4、-N(R4)2、-CN、C1-C6烷基、C6-C10芳基或5-至10-元杂芳基，其中所述烷基、芳基或杂芳基取代有一个或多个R5。
在一些实施方案中，R1为C6-C10芳基，其任选取代有一个或多个R5。
在一些实施方案中，R1为C6-C10芳基。
在一些实施方案中，R1为C6-C10芳基，其取代有一个或多个R5。
在一些实施方案中，R1为5-至10-元杂芳基，其任选取代有一个或多个R5。
在一些实施方案中，R1为5-至10-元杂芳基。
在一些实施方案中，R1为5-至10-元杂芳基，其取代有一个或多个R5。
在一些实施方案中，R1为H、-SR4、-S(O)R4、-S(O)2R4、-N(R4)2、-CN、C1-C6烷基、芳基或杂芳基。在一些实施方案中，R1为H、-SR4、-S(O)R4、-S(O)2R4、-N(R4)2、-CN、C1-C6烷基或芳基。在一些实施方案中，R1为H、-SR4、-S(O)R4、-S(O)2R4、-N(R4)2、-CN、或C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1为H、-SR4、-S(O)R4、-S(O)2R4、-N(R4)2或-CN。在一些实施方案中，R1为H、-SR4、-S(O)R4、-S(O)2R4或-N(R4)2。在一些实施方案中，R1为H、-SR4、-S(O)R4或-S(O)2R4。在一些实施方案中，R1为H、-SR4、或-S(O)R4。在一些实施方案中，R1为H或-SR4。在一些实施方案中，R1为H。在一些实施方案中，R1为-SR4。在一些实施方案中，R1为-S(O)R4。在一些实施方案中，R1为-N(R4)2。在其它实施方案中，R1为-CN。在一些实施方案中，R1为-S(O)2R4。在一些实施方案中，R1为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1为芳基。在一些实施方案中，R1为杂芳基。
在一些实施方案中，R1为芳基，其任选取代有一个或多个R5。在一些实施方案中，R1为杂芳基，其任选取代有一个或多个R5。
在一些实施方案中，R1为氢、-SCH3、-SCH2CH3、-CH3、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)4CH3、-CN、-CH2CH2OCH3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH(CH2CH3)、-CH(C6H6)(CH2CH3)、3-氯苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、2-氟吡啶基。在一些优选的实施方案中，R1为-SCH3。
在一些实施方案中，当A为1-异喹啉基时R1不为吡啶基。
在一些实施方案中，R2为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R2为甲基(C1)。在一些实施方案中，R2为乙基(C2)。在一些实施方案中，R2为正丙基(C3)。在一些实施方案中，R2为异丙基(C3)。在一些实施方案中，R2为正丁基(C4)。在一些实施方案中，R2为叔丁基(C4)。在一些实施方案中，R2为仲丁基(C4)。在一些实施方案中，R2为异丁基(C4)。在一些实施方案中，R2为正戊基(C5)。在一些实施方案中，R2为3-戊基(C5)。在一些实施方案中，R2为戊基(C5)。在一些实施方案中，R2为新戊基(C5)。在一些实施方案中，R2为3-甲基-2-丁基(C5)。在一些实施方案中，R2为叔戊基(C5)。在一些实施方案中，R2为正己基(C6)。
在一些实施方案中，R2为H。
在一些实施方案中，R2不为甲基。
在一些实施方案中，R2为C2-C6烷基。
在一些实施方案中，R2为H或C2-C6烷基。
在一些实施方案中，环A为5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基。
在一些实施方案中，环A为5-至10-元杂芳基。
在一些实施方案中，环A为3-至10-元杂环基。
在一些实施方案中，环A为杂芳基。在一些实施方案中，环A为杂环基。在一些实施方案中，环A为5-或6-元杂环基。在一些实施方案中，环A为5-或6-元杂芳基。
在一些实施方案中，环A为5-元杂环基。
在一些实施方案中，环A为包含一个杂原子的5-元杂环基，包括，但不限于，四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。
在一些实施方案中，环A为四氢呋喃基。在一些实施方案中，环A为二氢呋喃基。在一些实施方案中，环A为四氢噻吩基。在一些实施方案中，环A为二氢噻吩基。在一些实施方案中，环A为吡咯烷基。在一些实施方案中，环A为二氢吡咯基。在一些实施方案中，环A为吡咯基-2,5-二酮。
在一些实施方案中，环A为包含两个杂原子的5-元杂环基，包括，但不限于，二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基、二硫杂环戊烷基和噁唑烷-2-酮。
在一些实施方案中，环A为二氧杂环戊烷基。在一些实施方案中，环A为氧硫杂环戊烷基。在一些实施方案中，环A为二硫杂环戊烷基。在一些实施方案中，环A为噁唑烷-2-酮。
在一些实施方案中，环A为包含三个杂原子的5-元杂环基，包括，但不限于，三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。
在一些实施方案中，环A为三唑啉基。在一些实施方案中，环A为噁二唑啉基。在一些实施方案中，环A为噻二唑啉基。
在一些实施方案中，环A为6-元杂环基。
在一些实施方案中，环A为包含1个杂原子的6-元杂环基，包括，但不限于，哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己烷基。
在一些实施方案中，环A为哌啶基。在一些实施方案中，环A为四氢吡喃基。在一些实施方案中，环A为二氢吡啶基。在一些实施方案中，环A为硫杂环己烷基。
在一些实施方案中，环A为包含2个杂原子的6-元杂环基，包括，但不限于，哌嗪基、吗啉基、二噻烷基、二噁烷基。
在一些实施方案中，环A为哌嗪基。在一些实施方案中，环A为吗啉基。在一些实施方案中，环A为二噻烷基。在一些实施方案中，环A为二噁烷基。
在一些实施方案中，环A为包含三个杂原子的6-元杂环基，包括，但不限于，三嗪烷基。
在一些实施方案中，环A为三嗪烷基。
在一些实施方案中，环A为其中m为0、1、2或3。
在一些实施方案中，环A为其中m为0、1、2或3。
在一些实施方案中，环A为其中m为0、1、2或3。
在一些实施方案中，环A为其中q为0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，环A为其中q为0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，环A为其中q为0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，q为选自0至3的整数。在一些实施方案中，q为选自0至2的整数。在一些实施方案中，q为选自0和1的整数。在一些实施方案中，q为选自1至4的整数。在一些实施方案中，q为选自1至3的整数。在一些实施方案中，q为选自1和2的整数。在一些实施方案中，q为选自2至4的整数。在一些实施方案中，q为选自2和3的整数。
在一些实施方案中，q为0。在一些实施方案中，q为1。在一些实施方案中，q为2。在一些实施方案中，q为3。在一些实施方案中，q为4。
在一些实施方案中，环A为5-元杂芳基。
在一些实施方案中，环A为包含1个杂原子的5-元杂芳基，包括，但不限于，吡咯基、呋喃基和噻吩基。
在一些实施方案中，环A为吡咯基。在一些实施方案中，环A为呋喃基。在一些实施方案中，环A为噻吩基。
在一些实施方案中，环A为包含2个杂原子的5-元杂芳基，包括，但不限于，咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。
在一些实施方案中，环A为咪唑基。在一些实施方案中，环A为吡唑基。在一些实施方案中，环A为噁唑基。在一些实施方案中，环A为异噁唑基。在一些实施方案中，环A为噻唑基。在一些实施方案中，环A为异噻唑基。
在一些实施方案中，环A为包含三个杂原子的5-元杂芳基，包括，但不限于，三唑基、噁二唑基和噻二唑基。
在一些实施方案中，环A为三唑基。在一些实施方案中，环A为噁二唑基。在一些实施方案中，环A为噻二唑基。
在一些实施方案中，环A为包含4个杂原子的5-元杂芳基，包括，但不限于，四唑基。
在一些实施方案中，环A为四唑基。
在一些实施方案中，环A为6-元杂芳基。
在一些实施方案中，环A为包含1个杂原子的6-元杂芳基，包括，但不限于，吡啶基。
在一些实施方案中，环A为吡啶基。
在一些实施方案中，环A为包含2个杂原子的6-元杂芳基包括，但不限于，哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
在一些实施方案中，环A为哒嗪基。在一些实施方案中，环A为嘧啶基。
在一些实施方案中，环A为哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
在一些实施方案中，环A为包含3个或4个杂原子的6-元杂芳基，分别包括，但不限于，三嗪基和四嗪基。
在一些实施方案中，环A为三嗪基。在一些实施方案中，环A为四嗪基。
在一些实施方案中，环A为包含至少2个独立选自N、O和S的杂原子的5-元杂芳基。
在一些实施方案中，环A为包含2个独立选自N、O和S的杂原子的5-元杂芳基。
在一些实施方案中，环A为 其中m为0、1或2。
在一些实施方案中，环A为
在一些实施方案中，环A为
在一些实施方案中，环A为
在一些实施方案中，环A为 其中q为0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，环A为
在一些实施方案中，环A为
在一些实施方案中，环A为
在一些实施方案中，环A为
在一些实施方案中，环A为
在一些实施方案中，环A为包含3个独立选自N、O和S的杂原子的5-元杂芳基。
在一些实施方案中，环A为 其中m为0或1。
在一些实施方案中，环A为
在一些实施方案中，环A为
在一些实施方案中，环A为
在一些实施方案中，环A为 其中q为0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，环A为
在一些实施方案中，环A为
在一些实施方案中，环A为
在一些实施方案中，环A为包含3个独立选自N和O的杂原子的5-元杂芳基。
在一些实施方案中，环A为
在一些实施方案中，环A为包含1或4个独立选自N、O和S的杂原子的5-至6-元杂芳基。
在一些实施方案中，环A为 其中m为0、1、2、3或4。应理解如果m>0，R3可替代环A的NH基团的氢。
在一些实施方案中，各个R3独立地为卤素、-CN、-OR8、-NH2、-NH(R6)、-N(R6)(R7)、-NHC(O)R8、-CO(OR8)、-C(O)R8、-C(O)N(R8)2、-SR8、-S(O)2R8、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选取代有一个或多个R6。
在一些实施方案中，各个R3独立地为卤素、-CN、-OR8、-NH2、-NH(R6)、-N(R6)(R7)、-NHC(O)R8、-CO(OR8)、-C(O)R8、-C(O)N(R8)2、-SR8、-S(O)2R8、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基。
在一些实施方案中，各个R3独立地为卤素、-CN、-OR8、-NH2、-NH(R6)、-N(R6)(R7)、-NHC(O)R8、-CO(OR8)、-C(O)R8、-C(O)N(R8)2、-SR8、-S(O)2R8、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基取代有一个或多个R6。
在一些实施方案中，各个R3独立地为卤素、-CN、OR8、-NH2，NH(R6)、-N(R6)(R7)、-NHC(O)R8、-CO(OR8)、-C(O)R8、-C(O)N(R8)2、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、杂芳基或杂环基；其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂芳基任选取代有一个或多个R6。在一些实施方案中，各个R3独立地为卤素、-CN、OR8、-NH2，NH(R6)、-N(R6)(R7)、-NHC(O)R8、-CO(OR8)、-C(O)R8、-C(O)N(R8)2、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或杂芳基。在一些实施方案中，各个R3独立地为卤素、-CN、OR8、-NH2，NH(R6)、-N(R6)(R7)、-NHC(O)R8、-CO(OR8)、-C(O)R8、C1-C6烷基，或C3-C8环烷基。在一些实施方案中，各个R3独立地为卤素、-CN、OR8、-NH2，NH(R6)、-N(R6)(R7)、-NHC(O)R8、-CO(OR8)、-C(O)R8、-C(O)N(R8)2或C1-C6烷基。在一些实施方案中，各个R3独立地为卤素、-CN、OR8、-NH2，NH(R6)、-N(R6)(R7)、-NHC(O)R8、-CO(OR8)或-C(O)R8、-C(O)N(R8)2。在一些实施方案中，各个R3独立地为卤素、-CN、OR8、-NH2，NH(R6)、-N(R6)(R7)、-NHC(O)R8或-C(O)OR8。在一些实施方案中，各个R3独立地为卤素、-CN、OR8、-NH2，NH(R6)、-N(R6)(R7)或-NHC(O)R8。在一些实施方案中，各个R3独立地为卤素、-CN、OR8、-NH2，或N(H)R6。在一些实施方案中，各个R3独立地为卤素、-CN、OR8或-NH2。在一些实施方案中，各个R3独立地为卤素、-CN、或OR8。在一些实施方案中，各个R3独立地为卤素或-CN。在一些实施方案中，各个R3为卤素。在一些实施方案中，各个R3为-CN。在一些实施方案中，各个R3为OR8。在一些实施方案中，各个R3为-NH2。在一些实施方案中，各个R3为N(H)R6。在一些实施方案中，各个R3为-N(R6)(R7)。在一些实施方案中，各个R3独立地为-NHC(O)R8。在一些实施方案中，各个R3为-C(O)OR8。在一些实施方案中，各个R3为-C(O)R8。在一些实施方案中，各个R3独立地为-C(O)N(R8)2。在一些实施方案中，各个R3为C1-C6烷基。在一些实施方案中，各个R3为C3-C8环烷基。在一些实施方案中，各个R3为杂芳基。在一些实施方案中，各个R3为C1-C6烷基，其任选取代有一个或多个R6。在一些实施方案中，各个R3为C3-C8环烷基，其任选取代有一个或多个R6。在一些实施方案中，各个R3为杂芳基，其任选取代有一个或多个R6。
在一些实施方案中，R3不为卤素或，两个孪位R3，与它们连接的碳原子一起，不形成氧代。
在一些实施方案中，R3不为卤素。
在一些实施方案中，两个孪位R3，与它们连接的碳原子一起，不形成氧代。
在一些实施方案中，各个R3独立地为-CN、-OR8、-NH2、-NH(R6)、-N(R6)(R7)、-NHC(O)R8、-CO(OR8)、-C(O)R8、-C(O)N(R8)2、-SR8、-S(O)2R8、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选取代有一个或多个R6，或两个R3，与它们连接的原子一起，形成C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基，其中所述环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选取代有一个或多个R7。
在一些实施方案中，R3不为-SR8或-S(O)2R8。
在一些实施方案中，各个R3独立地为卤素、-CN、-OR8、-NH2、-NH(R6)、-N(R6)(R7)、-NHC(O)R8、-CO(OR8)、-C(O)R8、-C(O)N(R8)2、-SR8、-S(O)2R8、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选取代有一个或多个R6，或
两个R3，与它们连接的原子一起，形成C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基，其中所述环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选取代有一个或多个R7，或
两个孪位R3，与它们连接的碳原子一起，形成氧代。
在一些实施方案中，两个R3，与它们连接的原子一起，形成C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基，其中所述环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选取代有一个或多个R7。
在一些实施方案中，两个R3，与它们连接的原子一起，形成C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基。
在一些实施方案中，两个R3，与它们连接的原子一起，形成C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基，其中所述环烷基、芳基、杂环基或杂芳基取代有一个或多个R7。
在一些实施方案中，两个R3，与它们连接的原子一起，形成C3-C8环烷基，其任选取代有一个或多个R7。
在一些实施方案中，两个R3，与它们连接的原子一起，形成C3-C8环烷基。
在一些实施方案中，两个R3，与它们连接的原子一起，形成C3-C8环烷基，其取代有一个或多个R7。
在一些实施方案中，两个R3，与它们连接的原子一起，形成C6-C10芳基，其任选取代有一个或多个R7。
在一些实施方案中，两个R3，与它们连接的原子一起，形成C6-C10芳基。
在一些实施方案中，两个R3，与它们连接的原子一起，形成C6-C10芳基，其取代有一个或多个R7。
在一些实施方案中，两个R3，与它们连接的原子一起，形成5-至10-元杂芳基，其任选取代有一个或多个R7。
在一些实施方案中，两个R3，与它们连接的原子一起，形成5-至10-元杂芳基。
在一些实施方案中，两个R3，与它们连接的原子一起，形成5-至10-元杂芳基，其取代有一个或多个R7。
在一些实施方案中，两个R3，与它们连接的原子一起，形成3-至10-元杂环基，其任选取代有一个或多个R7。
在一些实施方案中，两个R3，与它们连接的原子一起，形成3-至10-元杂环基。
在一些实施方案中，两个R3，与它们连接的原子一起，形成3-至10-元杂环基，其取代有一个或多个R7。
在一些实施方案中，两个R3，与介于其中的原子一起，形成C3-C8环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中所述环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选取代有一个或多个R7。在一些实施方案中，两个R3，与介于其中的原子一起，形成C3-C8环烷基、芳基或杂环基。在一些实施方案中，两个R3，与介于其中的原子一起，形成C3-C8环烷基或芳基。在一些实施方案中，两个R3，与介于其中的原子一起，形成C3-C8环烷基。在一些实施方案中，两个R3，与介于其中的原子一起，形成芳基。在一些实施方案中，两个R3，与介于其中的原子一起，形成杂环基。在一些实施方案中，两个R3，与介于其中的原子一起，形成杂芳基。在一些实施方案中，两个R3，与介于其中的原子一起，形成C3-C8环烷基，其任选取代有一个或多个R7。在一些实施方案中，两个R3，与介于其中的原子一起，形成芳基，其任选取代有一个或多个R7。在一些实施方案中，两个R3，与介于其中的原子一起，形成杂环基，其任选取代有一个或多个R7。在一些实施方案中，两个R3，与介于其中的原子一起，形成杂芳基，其任选取代有一个或多个R7。
在一些实施方案中，两个孪位R3，与它们连接的碳原子一起，形成氧代。
在一些实施方案中，两个R3，与介于其中的原子一起，形成其中q为0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，R4为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基。
在一些实施方案中，R4为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基。
在一些实施方案中，R4为H。
在一些实施方案中，R4为C6-C10芳基。
在一些实施方案中，R4为5-至10-元杂芳基。
在一些实施方案中，R4为3-至10-元杂环基。
在一些实施方案中，R4为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R4为甲基
(C1)。在一些实施方案中，R4为乙基(C2)。在一些实施方案中，R4为正丙基(C3)。在一些实施方案中，R4为异丙基(C3)。在一些实施方案中，R4为正丁基(C4)。在一些实施方案中，R4为叔丁基(C4)。在一些实施方案中，R4为仲丁基(C4)。在一些实施方案中，R4为异丁基(C4)。在一些实施方案中，R4为正戊基(C5)。在一些实施方案中，R4为3-戊基(C5)。在一些实施方案中，R4为戊基(C5)。在一些实施方案中，R4为新戊基(C5)。在一些实施方案中，R4为3-甲基-2-丁基(C5)。在一些实施方案中，R4为叔戊基(C5)。在一些实施方案中，R4为正己基(C6)。
在一些实施方案中，R4为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C3环烷基、杂环基、杂芳基或芳基。在一些实施方案中，R4为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C3环烷基、杂环基或杂芳基。在一些实施方案中，R4为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C3环烷基或杂环基。在一些实施方案中R4为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，或C3-C3环烷基。在一些实施方案中，R4为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。在一些实施方案中，R4为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，或C2-C6烯基。在一些实施方案中，R4为H、C1-C6烷基，或C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，R4为H或C1-C6烷基。在一些实施方案中，R4为H。在一些实施方案中，R4为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，R4为C2-C6烯基。在一些实施方案中，R4为C2-C6炔基。在一些实施方案中，R4为C3-C8环烷基。在一些实施方案中，R4为杂环基。在一些实施方案中，R4为杂芳基。在一些实施方案中，R4为芳基。
在一些实施方案中，各个R5独立地为-OH、卤素、-C(O)OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选取代有卤素、-OH或-NH2。在一些实施方案中，各个R5为卤素、-C(O)OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选取代有卤素、OH或NH2。
在一些实施方案中，各个R5独立地为-OH、卤素、-C(O)OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。在一些实施方案中，各个R5独立地为卤素、-C(O)OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。
在一些实施方案中，各个R5独立地为-OH。
在一些实施方案中，各个R5独立地为卤素、-C(O)OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，或C2-C6烯基。在一些实施方案中，各个R5独立地为卤素、-C(O)OH、C1-C6烷基，或C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，各个R5独立地为卤素、-C(O)OH，或C1-C6烷基。在一些实施方案中，各个R5独立地为卤素或-C(O)OH。在一些实施方案中，各个R5为卤素。在一些实施方案中，各个R5为C1-C6烷基。在一些实施方案中，各个R5为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，各个R5为C2-C6烯基。在一些实施方案中，各个R5为C2-C6炔基。在一些实施方案中，各个R5为C1-C6烷基，其任选取代有卤素、-OH或-NH2。在一些实施方案中，各个R5为C1-C6烷氧基，其任选取代有卤素、-OH或-NH2。在一些实施方案中，各个R5为C2-C6烯基，其任选取代有卤素、-OH或-NH2。在一些实施方案中，各个R5为C2-C6炔基，其任选取代有卤素、-OH或-NH2。
在一些实施方案中，R5不为C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
在一些实施方案中，各个R5独立地为-OH、卤素、-C(O)OH、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烯基，或炔基任选取代有卤素、OH或NH2。
在一些实施方案中，各个R6独立地为卤素、OH、氧代、-CO(OR8)、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、杂芳基或芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选取代有卤素、-OH、-NH2、-NHC(O)OR8、-(CH2)n-NHC(O)R8、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8、-(CH2)n-NHR8、-(CH2)n-NHS(O)R8、-(CH2)n-NHS(O)2R8、-(CH2)n-C(O)R8、-(CH2)n-C(O)OR8、-(CH2)n-OR8、-(CH2)nO(CH2)nC(O)NHR8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环基或烷基芳基。
在一些实施方案中，各个R6独立地为卤素、-OH、-CO(OR8)、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选取代有卤素、-OH、-NH2、-NHC(O)OR8、-(CH2)n-NHC(O)R8、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8、-(CH2)n-NHR8、-(CH2)n-NHS(O)R8、-(CH2)n-NHS(O)2R8、-(CH2)n-C(O)R8、-(CH2)n-C(O)OR8、-(CH2)n-OR8、-(CH2)nO(CH2)nC(O)NHR8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基、3-至10-元杂环基或–(C1-C6烷基)-(C6-C10芳基)。
在一些实施方案中，各个R6独立地为卤素、-OH、-CO(OR8)、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基。
在一些实施方案中，各个R6独立地为卤素、-OH、-CO(OR8)、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基取代有卤素、-OH、-NH2、-NHC(O)OR8、-(CH2)n-NHC(O)R8、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8、-(CH2)n-NHR8、-(CH2)n-NHS(O)R8、-(CH2)n-NHS(O)2R8、-(CH2)n-C(O)R8、-(CH2)n-C(O)OR8、-(CH2)n-OR8、-(CH2)nO(CH2)nC(O)NHR8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基、3-至10-元杂环基或–(C1-C6烷基)-(C6-C10芳基)。
在一些实施方案中，各个R6独立地为C6-C10芳基，其任选取代有卤素、-OH、-NH2、-NHC(O)OR8、-(CH2)n-NHC(O)R8、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8、-(CH2)n-NHR8、-(CH2)n-NHS(O)R8、-(CH2)n-NHS(O)2R8、-(CH2)n-C(O)R8、-(CH2)n-C(O)OR8、-(CH2)n-OR8、-(CH2)nO(CH2)nC(O)NHR8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基、3-至10-元杂环基或–(C1-C6烷基)-(C6-C10芳基)。
在一些实施方案中，各个R6独立地为C6-C10芳基。
在一些实施方案中，各个R6独立地为C6-C10芳基，其取代有卤素、-OH、-NH2、-NHC(O)OR8、-(CH2)n-NHC(O)R8、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8、-(CH2)n-NHR8、-(CH2)n-NHS(O)R8、-(CH2)n-NHS(O)2R8、-(CH2)n-C(O)R8、-(CH2)n-C(O)OR8、-(CH2)n-OR8、-(CH2)nO(CH2)nC(O)NHR8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基、3-至10-元杂环基或–(C1-C6烷基)-(C6-C10芳基)。
在一些实施方案中，各个R6独立地为5-至10-元杂芳基，其任选取代有卤素、-OH、-NH2、-NHC(O)OR8、-(CH2)n-NHC(O)R8、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8、-(CH2)n-NHR8、-(CH2)n-NHS(O)R8、-(CH2)n-NHS(O)2R8、-(CH2)n-C(O)R8、-(CH2)n-C(O)OR8、-(CH2)n-OR8、-(CH2)nO(CH2)nC(O)NHR8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基、3-至10-元杂环基或–(C1-C6烷基)-(C6-C10芳基)。
在一些实施方案中，各个R6独立地为5-至10-元杂芳基。
在一些实施方案中，各个R6独立地为5-至10-元杂芳基，其取代有卤素、-OH、-NH2、-NHC(O)OR8、-(CH2)n-NHC(O)R8、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8、-(CH2)n-NHR8、-(CH2)n-NHS(O)R8、-(CH2)n-NHS(O)2R8、-(CH2)n-C(O)R8、-(CH2)n-C(O)OR8、-(CH2)n-OR8、-(CH2)nO(CH2)nC(O)NHR8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基、3-至10-元杂环基或–(C1-C6烷基)-(C6-C10芳基)。
在一些实施方案中，各个R6独立地为3-至10-元杂环基，其任选取代有卤素、-OH、-NH2、-NHC(O)OR8、-(CH2)n-NHC(O)R8、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8、-(CH2)n-NHR8、-(CH2)n-NHS(O)R8、-(CH2)n-NHS(O)2R8、-(CH2)n-C(O)R8、-(CH2)n-C(O)OR8、-(CH2)n-OR8、-(CH2)nO(CH2)nC(O)NHR8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基、3-至10-元杂环基或–(C1-C6烷基)-(C6-C10芳基)。
在一些实施方案中，各个R6独立地为3-至10-元杂环基。
在一些实施方案中，各个R6独立地为3-至10-元杂环基，其取代有卤素、-OH、-NH2、-NHC(O)OR8、-(CH2)n-NHC(O)R8、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8、-(CH2)n-NHR8、-(CH2)n-NHS(O)R8、-(CH2)n-NHS(O)2R8、-(CH2)n-C(O)R8、-(CH2)n-C(O)OR8、-(CH2)n-OR8、-(CH2)nO(CH2)nC(O)NHR8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基、3-至10-元杂环基或–(C1-C6烷基)-(C6-C10芳基)。
在一些实施方案中，各个R6独立地为卤素、-OH、氧代、-CO(OR8)、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、杂芳基或芳基。在一些实施方案中，各个R6独立地为卤素、-OH、氧代、-CO(OR8)、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基或杂芳基。在一些实施方案中，各个R6独立地为卤素、-OH、氧代、-CO(OR8)、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基或杂环基。在一些实施方案中，各个R6独立地为卤素、-OH、氧代、-CO(OR8)、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，或C3-C8环烷基。在一些实施方案中，各个R6独立地为卤素、-OH、氧代、-CO(OR8)、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。在一些实施方案中，各个R6独立地为卤素、-OH、氧代、-CO(OR8)、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，或C2-C6烯基。在一些实施方案中，各个R6独立地为卤素、-OH、氧代、-CO(OR8)、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8、-CN、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，各个R6独立地为卤素、-OH、氧代、-CO(OR8)、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8、-CN、或C1-C6烷基。在一些实施方案中，各个R6独立地为卤素、-OH、氧代、-CO(OR8)、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8或-CN。在一些实施方案中，各个R6独立地为卤素、-OH、氧代、-CO(OR8)或-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8。在一些实施方案中，各个R6独立地为卤素、-OH、氧代或-CO(OR8)。在一些实施方案中，各个R6独立地为卤素、-OH，或氧代。在一些实施方案中，各个R6独立地为卤素或-OH。在一些实施方案中，各个R6为卤素。
在一些实施方案中，各个R6为OH。在一些实施方案中，各个R6为氧代。在一些实施方案中，各个R6为-CO(OR8)。在一些实施方案中，各个R6为-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8。在一些实施方案中，各个R6为CN。在一些实施方案中，各个R6为C1-C6烷基。在一些实施方案中，各个R6为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，各个R6为C2-C6烯基。在一些实施方案中，各个R6为C2-C6炔基。在一些实施方案中，各个R6为C3-C8环烷基。在一些实施方案中，各个R6为杂环基。在一些实施方案中，各个R6为杂芳基。在一些实施方案中，各个R6为芳基。
在一些实施方案中，各个R6为C1-C6烷基，其任选取代有卤素、OH、NH2、-NHC(O)OR8、-(CH2)n-NHC(O)R8、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8、-(CH2)n-NHR8、-(CH2)n-NHS(O)R8、-(CH2)n-NHS(O)2R8、-(CH2)n-C(O)R8、-(CH2)n-C(O)OR8、-(CH2)n-OR8、-(CH2)nO(CH2)nC(O)NHR8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基、3-至10-元杂环基或–(C1-C6烷基)-(C6-C10芳基)。
在一些实施方案中，各个R6为C1-C6烷基，其任选取代有卤素、OH、NH2、-NHC(O)OR8、-(CH2)n-NHC(O)R8、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8、-(CH2)n-NHR8、-(CH2)n-NHS(O)R8、-(CH2)n-NHS(O)2R8、-(CH2)n-C(O)R8、-(CH2)n-C(O)OR8、-(CH2)n-OR8、-(CH2)nO(CH2)nC(O)NHR8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环基或烷基芳基。在一些实施方案中，各个R6为C1-C6烷氧基，其任选取代有卤素、-OH、-NH2、-NHC(O)OR8、-(CH2)n-NHC(O)R8、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8、-(CH2)n-NHR8、-(CH2)n-NHS(O)R8、-(CH2)n-NHS(O)2R8、-(CH2)n-C(O)R8、-(CH2)n-C(O)OR8、-(CH2)n-OR8、-(CH2)nO(CH2)nC(O)NHR8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环基或烷基芳基。在一些实施方案中，各个R6为C2-C6烯基，其任选取代有卤素、-OH、-NH2、-NHC(O)OR8、-(CH2)n-NHC(O)R8、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8、-(CH2)n-NHR8、-(CH2)n-NHS(O)R8、-(CH2)n-NHS(O)2R8、-(CH2)n-C(O)R8、-(CH2)n-C(O)OR8、-(CH2)n-OR8、-(CH2)nO(CH2)nC(O)NHR8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环基或烷基芳基。在一些实施方案中，各个R6为C2-C6炔基，其任选取代有卤素、-OH、-NH2、-NHC(O)OR8、-(CH2)n-NHC(O)R8、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8、-(CH2)n-NHR8、-(CH2)n-NHS(O)R8、-(CH2)n-NHS(O)2R8、-(CH2)n-C(O)R8、-(CH2)n-C(O)OR8、-(CH2)n-OR8、-(CH2)nO(CH2)nC(O)NHR8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环基或烷基芳基。在一些实施方案中，各个R6为C3-C8环烷基，其任选取代有卤素、-OH、-NH2、-NHC(O)OR8、-(CH2)n-NHC(O)R8、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8、-(CH2)n-NHR8、-(CH2)n-NHS(O)R8、-(CH2)n-NHS(O)2R8、-(CH2)n-C(O)R8、-(CH2)n-C(O)OR8、-(CH2)n-OR8、-(CH2)nO(CH2)nC(O)NHR8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环基或烷基芳基。在一些实施方案中，各个R6为杂环基，其任选取代有卤素、-OH、-NH2、-NHC(O)OR8、-(CH2)n-NHC(O)R8、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8、-(CH2)n-NHR8、-(CH2)n-NHS(O)R8、-(CH2)n-NHS(O)2R8、-(CH2)n-C(O)R8、-(CH2)n-C(O)OR8、-(CH2)n-OR8、-(CH2)nO(CH2)nC(O)NHR8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环基或烷基芳基。在一些实施方案中，各个R6为杂芳基，其任选取代有卤素、-OH、-NH2、-NHC(O)OR8、-(CH2)n-NHC(O)R8、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8、-(CH2)n-NHR8、-(CH2)n-NHS(O)R8、-(CH2)n-NHS(O)2R8、-(CH2)n-C(O)R8、-(CH2)n-C(O)OR8、-(CH2)n-OR8、-(CH2)nO(CH2)nC(O)NHR8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环基或烷基芳基。在一些实施方案中，各个R6为芳基，其任选取代有卤素、-OH、-NH2、-NHC(O)OR8、-(CH2)n-NHC(O)R8、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8、-(CH2)n-NHR8、-(CH2)n-NHS(O)R8、-(CH2)n-NHS(O)2R8、-(CH2)n-C(O)R8、-(CH2)n-C(O)OR8、-(CH2)n-OR8、-(CH2)nO(CH2)nC(O)NHR8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环基或烷基芳基。
在一些实施方案中，两个R6，与它们连接的原子一起，形成C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基。
在一些实施方案中，两个R6，与它们连接的原子一起，形成C6-C10芳基。
在一些实施方案中，两个R6，与它们连接的原子一起，形成5-至10-元杂芳基。
在一些实施方案中，两个R6，与它们连接的原子一起，形成3-至10-元杂环基。
在一些实施方案中，两个R6，与介于其中的原子一起，形成C3-C8环烷基、芳基、杂环基或杂芳基。在一些实施方案中，两个R6，与介于其中的原子一起，形成C3-C8环烷基。在一些实施方案中，两个R6，与介于其中的原子一起，形成芳基。在一些实施方案中，两个R6，与介于其中的原子一起，形成杂环基。在一些实施方案中，两个R6，与介于其中的原子一起，形成杂芳基。
在一些实施方案中，两个孪位R6，与它们连接的碳原子一起，形成氧代。
在一些实施方案中，各个R7独立地为卤素、-OH、-C(O)OR8、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基。
在一些实施方案中，各个R7独立地为C6-C10芳基。
在一些实施方案中，各个R7独立地为5-至10-元杂芳基。
在一些实施方案中，各个R7独立地为3-至10-元杂环基。
在一些实施方案中，各个R7独立地为卤素、-OH、-C(O)OR8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、杂芳基或芳基。在一些实施方案中，各个R7为卤素。在一些实施方案中，各个R7为-OH。在一些实施方案中，各个R7为-C(O)OR8。在一些实施方案中，各个R7为C1-C6烷基。在一些实施方案中，各个R7为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，各个R7为C2-C6烯基。在一些实施方案中，各个R7为C2-C6炔基。在一些实施方案中，各个R7为C3-C8环烷基。在一些实施方案中，各个R7为杂环基。在一些实施方案中，各个R7为杂芳基。在一些实施方案中，各个R7为芳基。
在一些实施方案中，两个R7，与它们连接的原子一起，形成C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基。
在一些实施方案中，两个R7，与它们连接的原子一起，形成C6-C10芳基。
在一些实施方案中，两个R7，与它们连接的原子一起，形成5-至10-元杂芳基。
在一些实施方案中，两个R7，与它们连接的原子一起，形成3-至10-元杂环基。
在一些实施方案中，两个R7，与介于其中的原子一起，形成C3-C8环烷基、芳基、杂环基或杂芳基。在一些实施方案中，两个R7，与介于其中的原子一起，形成C3-C8环烷基。在一些实施方案中，两个R7，与介于其中的原子一起，形成芳基。在一些实施方案中，两个R7，与介于其中的原子一起，形成杂环基。在一些实施方案中，两个R7，与介于其中的原子一起，形成杂芳基。
在一些实施方案中，两个孪位R7，与它们连接的碳原子一起，形成氧代。
在一些实施方案中，R8为H、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基或杂芳基任选取代有一个或多个R9。
在一些实施方案中，R8为H、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基。
在一些实施方案中，R8为H、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基或杂芳基取代有一个或多个R9。
在一些实施方案中，R8为C6-C10芳基，其任选取代有一个或多个R9。
在一些实施方案中，R8为C6-C10芳基。
在一些实施方案中，R8为C6-C10芳基，其取代有一个或多个R9。
在一些实施方案中，R8为5-至10-元杂芳基，其任选取代有一个或多个R9。
在一些实施方案中，R8为5-至10-元杂芳基。
在一些实施方案中，R8为5-至10-元杂芳基，其取代有一个或多个R9。
在一些实施方案中，R8为3-至10-元杂环基，其任选取代有一个或多个R9。
在一些实施方案中，R8为3-至10-元杂环基。
在一些实施方案中，R8为3-至10-元杂环基，其取代有一个或多个R9。
在一些实施方案中，R8为H、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、杂芳基或芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基或杂芳基任选取代有一个或多个R9。
在一些实施方案中，R8为H。在一些实施方案中，R8为-OH。在一些实施方案中，R8为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R8为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，R8为C2-C6烯基。在一些实施方案中，R8为C2-C6炔基。在一些实施方案中，R8为C3-C8环烷基。在一些实施方案中，R8为杂芳基。在一些实施方案中，R8为芳基。在一些实施方案中，R8为C1-C6烷基，其任选取代有一个或多个R9。在一些实施方案中，R8为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，R8为C2-C6烯基，其任选取代有一个或多个R9。在一些实施方案中，R8为C2-C6炔基，其任选取代有一个或多个R9。在一些实施方案中，R8为C3-C8环烷基，其任选取代有一个或多个R9。在一些实施方案中，R8为杂芳基，其任选取代有一个或多个R9。在一些实施方案中，R8为芳基，其任选取代有一个或多个R9。
在一些实施方案中，R9为-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR10、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选取代有卤素、-OH、-NH2、-NHC(O)OR10、-(CH2)n-NHC(O)R10、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR10、-(CH2)n-NHR10、-(CH2)n-NHS(O)R10、-(CH2)n-NHS(O)2R10、-(CH2)n-C(O)R10、-(CH2)n-C(O)OR10、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基、3-至10-元杂环基或–(C1-C6烷基)-(C6-C10芳基)。
在一些实施方案中，R9为-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR10、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基。
在一些实施方案中，R9为-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR10、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基取代有卤素、-OH、-NH2、-NHC(O)OR10、-(CH2)n-NHC(O)R10、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR10、-(CH2)n-NHR10、-(CH2)n-NHS(O)R10、-(CH2)n-NHS(O)2R10、-(CH2)n-C(O)R10、-(CH2)n-C(O)OR10、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基、3-至10-元杂环基或–(C1-C6烷基)-(C6-C10芳基)。
在一些实施方案中，R9为C6-C10芳基，其任选取代有卤素、-OH、-NH2、-NHC(O)OR10、-(CH2)n-NHC(O)R10、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR10、-(CH2)n-NHR10、-(CH2)n-NHS(O)R10、-(CH2)n-NHS(O)2R10、-(CH2)n-C(O)R10、-(CH2)n-C(O)OR10、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基、3-至10-元杂环基或–(C1-C6烷基)-(C6-C10芳基)。
在一些实施方案中，R9为C6-C10芳基。
在一些实施方案中，R9为C6-C10芳基，其取代有卤素、-OH、-NH2、-NHC(O)OR10、-(CH2)n-NHC(O)R10、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR10、-(CH2)n-NHR10、-(CH2)n-NHS(O)R10、-(CH2)n-NHS(O)2R10、-(CH2)n-C(O)R10、-(CH2)n-C(O)OR10、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基、3-至10-元杂环基或–(C1-C6烷基)-(C6-C10芳基)。
在一些实施方案中，R9为5-至10-元杂芳基，其任选取代有卤素、-OH、-NH2、-NHC(O)OR10、-(CH2)n-NHC(O)R10、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR10、-(CH2)n-NHR10、-(CH2)n-NHS(O)R10、-(CH2)n-NHS(O)2R10、-(CH2)n-C(O)R10、-(CH2)n-C(O)OR10、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基、3-至10-元杂环基或–(C1-C6烷基)-(C6-C10芳基)。
在一些实施方案中，R9为5-至10-元杂芳基。
在一些实施方案中，R9为5-至10-元杂芳基，其取代有卤素、-OH、-NH2、-NHC(O)OR10、-(CH2)n-NHC(O)R10、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR10、-(CH2)n-NHR10、-(CH2)n-NHS(O)R10、-(CH2)n-NHS(O)2R10、-(CH2)n-C(O)R10、-(CH2)n-C(O)OR10、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基、3-至10-元杂环基或–(C1-C6烷基)-(C6-C10芳基)。
在一些实施方案中，R9为3-至10-元杂环基，其任选取代有卤素、-OH、-NH2、-NHC(O)OR10、-(CH2)n-NHC(O)R10、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR10、-(CH2)n-NHR10、-(CH2)n-NHS(O)R10、-(CH2)n-NHS(O)2R10、-(CH2)n-C(O)R10、-(CH2)n-C(O)OR10、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基、3-至10-元杂环基或–(C1-C6烷基)-(C6-C10芳基)。
在一些实施方案中，R9为3-至10-元杂环基。
在一些实施方案中，R9为3-至10-元杂环基，其取代有卤素、-OH、-NH2、-NHC(O)OR10、-(CH2)n-NHC(O)R10、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR10、-(CH2)n-NHR10、-(CH2)n-NHS(O)R10、-(CH2)n-NHS(O)2R10、-(CH2)n-C(O)R10、-(CH2)n-C(O)OR10、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基、3-至10-元杂环基或–(C1-C6烷基)-(C6-C10芳基)。
在一些实施方案中，R9为-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR10、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C3环烷基、杂环基、杂芳基或芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选取代有卤素、-OH、-NH2、-NHC(O)OR10、-(CH2)n-NHC(O)R10、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR10、-(CH2)n-NHR10、-(CH2)n-NHS(O)R10、-(CH2)n-NHS(O)2R10、-(CH2)n-C(O)R10、-(CH2)n-C(O)OR10、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环基或烷基芳基。
在一些实施方案中，R9为-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR10。在一些实施方案中，R9为CN。在一些实施方案中，R9为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R9为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，R9为C2-C6烯基。在一些实施方案中，R9为C2-C6炔基。在一些实施方案中，R9为C3-C8环烷基。在一些实施方案中，R9为杂环基。在一些实施方案中，R9为杂芳基。在一些实施方案中，R9为芳基。
在一些实施方案中，R9为C1-C6烷基，其任选取代有卤素、-OH、-NH2、-NHC(O)OR10、-(CH2)n-NHC(O)R10、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR10、-(CH2)n-NHR10、-(CH2)n-NHS(O)R10、-(CH2)n-NHS(O)2R10、-(CH2)n-C(O)R10、-(CH2)n-C(O)OR10、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环基或烷基芳基。在一些实施方案中，R9为C1-C6烷氧基，其任选取代有卤素、-OH、-NH2、-NHC(O)OR10、-(CH2)n-NHC(O)R10、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR10、-(CH2)n-NHR10、-(CH2)n-NHS(O)R10、-(CH2)n-NHS(O)2R10、-(CH2)n-C(O)R10、-(CH2)n-C(O)OR10、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环基或烷基芳基。在一些实施方案中，R9为C2-C6烯基，其任选取代有卤素、-OH、-NH2、-NHC(O)OR10、-(CH2)n-NHC(O)R10、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR10、-(CH2)n-NHR10、-(CH2)n-NHS(O)R10、-(CH2)n-NHS(O)2R10、-(CH2)n-C(O)R10、-(CH2)n-C(O)OR10、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环基或烷基芳基。在一些实施方案中，R9为C2-C6炔基，其任选取代有卤素、-OH、-NH2、-NHC(O)OR10、-(CH2)n-NHC(O)R10、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR10、-(CH2)n-NHR10、-(CH2)n-NHS(O)R10、-(CH2)n-NHS(O)2R10、-(CH2)n-C(O)R10、-(CH2)n-C(O)OR10、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环基或烷基芳基。在一些实施方案中，R9为C3-C8环烷基，其任选取代有卤素、-OH、-NH2、-NHC(O)OR10、-(CH2)n-NHC(O)R10、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR10、-(CH2)n-NHR10、-(CH2)n-NHS(O)R10、-(CH2)n-NHS(O)2R10、-(CH2)n-C(O)R10、-(CH2)n-C(O)OR10、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环基或烷基芳基。在一些实施方案中，R9为杂环基，其任选取代有卤素、-OH、-NH2、-NHC(O)OR10、-(CH2)n-NHC(O)R10、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR10、-(CH2)n-NHR10、-(CH2)n-NHS(O)R10、-(CH2)n-NHS(O)2R10、-(CH2)n-C(O)R10、-(CH2)n-C(O)OR10、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环基或烷基芳基。在一些实施方案中，R9为杂芳基，其任选取代有卤素、-OH、-NH2、-NHC(O)OR10、-(CH2)n-NHC(O)R10、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR10、-(CH2)n-NHR10、-(CH2)n-NHS(O)R10、-(CH2)n-NHS(O)2R10、-(CH2)n-C(O)R10、-(CH2)n-C(O)OR10、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环基或烷基芳基。在一些实施方案中，R9为芳基，其任选取代有卤素、-OH、-NH2、-NHC(O)OR10、-(CH2)n-NHC(O)R10、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR10、-(CH2)n-NHR10、-(CH2)n-NHS(O)R10、-(CH2)n-NHS(O)2R10、-(CH2)n-C(O)R10、-(CH2)n-C(O)OR10、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环基或烷基芳基。
在一些实施方案中，R10为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基或芳基任选取代有一个或多个卤素、-OH、-CO(OH)、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基。
在一些实施方案中，R10为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基。
在一些实施方案中，R10为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基或芳基取代有一个或多个卤素、-OH、-CO(OH)、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基。
在一些实施方案中，R10为C6-C10芳基，其任选取代有一个或多个卤素、-OH、-CO(OH)、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基。
在一些实施方案中，R10为C6-C10芳基。
在一些实施方案中，R10为C6-C10芳基，其取代有一个或多个卤素、-OH、-CO(OH)、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基。
在一些实施方案中，R10为5-至10-元杂芳基，其任选取代有一个或多个卤素、-OH、-CO(OH)、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基。
在一些实施方案中，R10为5-至10-元杂芳基。
在一些实施方案中，R10为5-至10-元杂芳基，其取代有一个或多个卤素、-OH、-CO(OH)、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基。
在一些实施方案中，R10为3-至10-元杂环基，其任选取代有一个或多个卤素、-OH、-CO(OH)、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基。
在一些实施方案中，R10为3-至10-元杂环基。
在一些实施方案中，R10为3-至10-元杂环基，其取代有一个或多个卤素、-OH、-CO(OH)、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基。
在一些实施方案中，R10为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、杂芳基或芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基或芳基任选取代有一个或多个卤素、-OH、-CO(OH)、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、杂芳基或芳基。
在一些实施方案中，R10为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R10为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，R10为C2-C6烯基。在一些实施方案中，R10为C2-C6炔基。在一些实施方案中，R10为C3-C8环烷基。在一些实施方案中，R10为杂环基。在一些实施方案中，R10为杂芳基。在一些实施方案中，R10为芳基。
在一些实施方案中，R10为C1-C6烷基，其任选取代有一个或多个卤素、-OH、-CO(OH)、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、杂芳基或芳基。在一些实施方案中，R10为C1-C6烷氧基，其任选取代有一个或多个卤素、-OH、-CO(OH)、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、杂芳基或芳基。在一些实施方案中，R10为C2-C6烯基，其任选取代有一个或多个卤素、-OH、-CO(OH)、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、杂芳基或芳基。在一些实施方案中，R10为C2-C6炔基，其任选取代有一个或多个卤素、-OH、-CO(OH)、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、杂芳基或芳基。在一些实施方案中，R10为C3-C8环烷基，其任选取代有一个或多个卤素、-OH、-CO(OH)、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、杂芳基或芳基。在一些实施方案中，R10为杂环基，其任选取代有一个或多个卤素、-OH、-CO(OH)、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、杂芳基或芳基。在一些实施方案中，R10为杂芳基，其任选取代有一个或多个卤素、-OH、-CO(OH)、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、杂芳基或芳基。在一些实施方案中，R10为芳基，其任选取代有一个或多个卤素、-OH、-CO(OH)、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、杂芳基或芳基。
在一些实施方案中，q为选自0至4的整数。在一些实施方案中，q为选自0至3的整数。在一些实施方案中，q为选自0至2的整数。在一些实施方案中，q为选自0和1的整数。在一些实施方案中，q为选自1至4的整数。在一些实施方案中，q为选自1至3的整数。在一些实施方案中，q为选自1和2的整数。在一些实施方案中，q为选自2至4的整数。在一些实施方案中，q为选自2和3的整数。
在一些实施方案中，q为0。在一些实施方案中，q为1。在一些实施方案中，q为2。在一些实施方案中，q为3。在一些实施方案中，q为4。
在一些实施方案中，m为选自0至4的整数。在一些实施方案中，m为选自0至3的整数。在一些实施方案中，m为选自0至2的整数。在一些实施方案中，m为选自0和1的整数。在一些实施方案中，m为选自1至4的整数。在一些实施方案中，m为选自1至3的整数。在一些实施方案中，m为选自1和2的整数。在一些实施方案中，m为选自2至4的整数。在一些实施方案中，m为选自2和3的整数。
在一些实施方案中，m为0。在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，m为2。在一些实施方案中，m为3。在一些实施方案中，m为4。
在一些实施方案中，n为选自0至6的整数。在一些实施方案中，n为选自0至5的整数。在一些实施方案中，n为选自0至4的整数。在一些实施方案中，n为选自0至3的整数。在一些实施方案中，n为选自0至2的整数。在一些实施方案中，n为选自0和1的整数。在一些实施方案中，n为选自1至6的整数。在一些实施方案中，n为选自1至5的整数。在一些实施方案中，n为选自1至4的整数。在一些实施方案中，n为选自1至3的整数。在一些实施方案中，n为选自1和2的整数。在一些实施方案中，n为选自2至6的整数。在一些实施方案中，n为选自2至5的整数。在一些实施方案中，n为选自2至4的整数。在一些实施方案中，n为选自2和3的整数。在一些实施方案中，n为选自3至6的整数。在一些实施方案中，n为选自3至5的整数。在一些实施方案中，n为选自3和4的整数。在一些实施方案中，n为选自4至6的整数。在一些实施方案中，n为选自4和5的整数。
在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为3。在一些实施方案中，n为4。在一些实施方案中，n为5。在一些实施方案中，n为6。
在一些实施方案中，p为选自0至6的整数。在一些实施方案中，p为选自0至5的整数。在一些实施方案中，n为选自0至4的整数。在一些实施方案中，p为选自0至3的整数。在一些实施方案中，p为选自0至2的整数。在一些实施方案中，p为选自0和1的整数。在一些实施方案中，p为选自1至6的整数。在一些实施方案中，p为选自1至5的整数。在一些实施方案中，p为选自1至4的整数。在一些实施方案中，p为选自1至3的整数。在一些实施方案中，p为选自1和2的整数。在一些实施方案中，p为选自2至6的整数。在一些实施方案中，p为选自2至5的整数。在一些实施方案中，p为选自2至4的整数。在一些实施方案中，p为选自2和3的整数。在一些实施方案中，p为选自3至6的整数。在一些实施方案中，p为选自3至5的整数。在一些实施方案中，p为选自3和4的整数。在一些实施方案中，p为选自4至6的整数。在一些实施方案中，p为选自4和5的整数。
在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，p为1。在一些实施方案中，p为2。在一些实施方案中，p为3。在一些实施方案中，p为4。在一些实施方案中，p为5。在一些实施方案中，p为6。
在一些实施方案中，当环A为5-元杂芳基且R1为-SR4，则R4为-CH3。
在一些实施方案中，当环A为6-元杂芳基且R1为-SR4，则R4为-CH3。
在一些实施方案中，当环A为吡啶基，则吡啶基取代有至少一个R3且R3不为卤素，或两个孪位R3，与它们连接的碳原子一起，不形成氧代。
在一些实施方案中，当环A为吡啶基，则吡啶基取代有至少一个R3且各个R3独立地为-CN、-OR8、-NH2、-NH(R6)、-N(R6)(R7)、-NHC(O)R8、-CO(OR8)、-C(O)R8、-C(O)N(R8)2、-SR8、-S(O)2R8、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选取代有一个或多个R6，或两个R3，与它们连接的原子一起，形成C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基，其中所述环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选取代有一个或多个R7。
在一些实施方案中，当环A为取代有至少一个R3的嘧啶基，则R3不为-SR8或-S(O)2R8。
在一些实施方案中，当环A为取代有至少一个R3的嘧啶基，则各个R3独立地为卤素、-CN、-OR8、-NH2、-NH(R6)、-N(R6)(R7)、-NHC(O)R8、-CO(OR8)、-C(O)R8、-C(O)N(R8)2、-SR8、-S(O)2R8、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选取代有一个或多个R6，或
两个R3，与它们连接的原子一起，形成C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基，其中所述环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选取代有一个或多个R7，或
两个孪位R3，与它们连接的碳原子一起，形成氧代。
在一些实施方案中，当环A为时，则R3为取代有至少一个R6的5-元杂芳基。
在一些实施方案中，当环A为且R1为苯基时，则所述苯基取代有至少一个R5。
在一些实施方案中，当环A为且m为1或2时，则R1为取代有至少一个R5且R5不为C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的苯基。
在一些实施方案中，当环A为且m为1或2时，则R1为取代有至少一个R5的苯基，且各个R5独立地为-OH、卤素、-C(O)OH、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烯基或炔基任选取代有卤素、OH或NH2。
在一些实施方案中，当环A为且R1为6-元杂芳基，则R2不为甲基。
在一些实施方案中，当环A为且R1为6-元杂芳基时，则R2为H或C2-C6烷基。
在一些实施方案中，所述化合物不为N-(5-(3-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-甲基异噁唑-5-甲酰胺。
在一些实施方案中，所述化合物不为N-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-甲氧基异噁唑-5-甲酰胺。
在一些实施方案中，式(I)的化合物为选自表1中提供的化合物的化合物。
在一些实施方案中，式(I)的化合物为选自表1中提供的化合物的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体。
在一些实施方案中，式(I)的化合物为选自表1中提供的化合物的化合物，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)的化合物为选自表1中提供的化合物的化合物，或其水合物。
在一些实施方案中，式(I)的化合物为选自表1中提供的化合物的化合物，或其溶剂合物。
在一些实施方案中，式(I)的化合物为选自表1中提供的化合物的化合物，或其前药。
在一些实施方案中，式(I)的化合物为选自表1中提供的化合物的化合物，或其立体异构体。
在一些实施方案中，式(I)的化合物为选自表1中提供的化合物的化合物，或其标记的同位素。
在一些实施方案中，式(I)的化合物为选自表1中提供的化合物的化合物，或其互变异构体。
任意指定的立体化学用星号(*)标明。
在一些实施方案中，式(I)的化合物为选自表2的化合物。
在一些实施方案中，式(I)的化合物为选自表2的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体。
在一些实施方案中，式(I)的化合物为选自表2的化合物，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)的化合物为选自表2的化合物，或其水合物。
在一些实施方案中，式(I)的化合物为选自表2的化合物，或其溶剂合物。
在一些实施方案中，式(I)的化合物为选自表2的化合物，或其前药。
在一些实施方案中，式(I)的化合物为选自表2的化合物，或其立体异构体。
在一些实施方案中，式(I)的化合物为选自表2的化合物，或其标记的同位素。
在一些实施方案中，式(I)的化合物为选自表2的化合物，或其互变异构体.
在一些实施方案中，式(I)的化合物为化合物7、22、55、64、90、93、94、169、205、或206，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体。
在一些实施方案中，所述化合物为药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述化合物为盐酸盐。
应当理解，在本公开内包含所有异构形式，包含其混合物。如果化合物含有双键，取代基可以呈E或Z构型。如果化合物含有双取代的环烷基，则环烷基取代基可以具有顺式或反式构型。所有的互变异构形式也旨在包含在内。
本公开的化合物以及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体和前药可以以其互变异构体形式存在(例如，作为酰胺或亚氨基醚)。本文中所有此类互变异构形式都被视为本公开的一部分。
本公开的化合物可以含有不对称或手性中心，并且因此以不同的立体异构形式存在。意图是本公开的化合物的所有立体异构形式以及其混合物，包含外消旋混合物，构成本公开的一部分。另外，本公开包含所有几何和位置异构体。例如，如果本公开的化合物包含双键或稠环，顺式形式和反式形式两者以及混合物都包含在本公开的范围内。本文公开的每种化合物包含符合所述化合物的通用结构的所有对映体。所述化合物可以呈外消旋的或对映体纯的形式，或者按照立体化学的任何其它形式。测定结果可以反映为外消旋形式、对映体纯的形式或按照立体化学的任何其它形式收集的数据。
非对映异构体混合物可以基于其物理化学差异，通过本领域技术人员熟知的方法，如例如通过色谱法和/或分级结晶被分离成其单独的非对映异构体。通过与适当的光学活性化合物(例如，手性助剂，如手性醇或莫舍氏酰基氯(Mosher's acid chloride))反应将对映体混合物转化成非对映体混合物，分离该非对映体，并且将单独的非对映体转化(例如，水解)为对应的纯对映体，可以分离对映体。此外，本公开的一些化合物可以是阻转异构体(例如，取代的联芳基)，并且被认为是本公开的一部分。对映体也可以通过使用手性HPLC柱来分离。
也可能的是，本公开的化合物可以以不同的互变异构形式存在，并且所有此类形式都涵盖在本公开的范围内。此外，例如，化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式都包含在本公开中。
本发明化合物的所有立体异构体(例如，几何异构体、旋光异构体等)(包含化合物的盐、溶剂化物、酯和前药以及前药的盐、溶剂化物和酯的立体异构体)，如由于各种取代基上的不对称碳而可能存在的立体异构体，包含对映异构体形式(即使在不存在不对称碳的情况下也可能存在)、旋转异构体形式、阻转异构体和非对映异构体形式，以及位置异构体(如例如，4-吡啶基和3-吡啶基)都在本公开的范围内。例如，如果式(I)的化合物包含双键或稠环，顺式形式和反式形式两者以及混合物都包含在本公开的范围内。此外，例如，化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式都包含在本公开中。本公开的化合物的单独的立体异构体可以例如基本上不含其它异构体，或者可以例如以外消旋物的形式或者与所有其它或其它选择的立体异构体混合。本公开的手性中心可以具有IUPAC 1974Recommendations中定义的S或R构型。术语“盐”、“溶剂化物”、“酯”、“前药”等的使用旨在同样适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂化物、酯和前药。
式(I)化合物可以形成也处于本公开的范围内的盐。除非另有说明，在本文中提及式的化合物应被理解为包含提及了其盐。
本发明涉及作为cGAS调节剂的化合物。在一个实施方案中，本发明的化合物为cGAS抑制剂。在另一实施方案中，所述cGAS为亚型1。在另一实施方案中，所述cGAS为亚型2。
在一些实施方案中，式(I)的化合物为选择性cGAS抑制剂。
本公开涉及如本文描述的化合物以及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，以及包含一种或多种如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体的药物组合物。
合成方法
在一些方面，本发明提供了一种制备本发明化合物的方法。
在一些方面，本公开提供了一种化合物的方法，包括本文所述的一个或多个步骤。
在一些方面，本公开提供了通过本文所述制备化合物的方法可获得、获得或直接获得的化合物。
在一些方面，本公开提供了如本文所述的中间体，其适用于制备如本文所述的化合物的方法。
本公开的化合物可以通过多种方法制备，包含标准化学方法。合适的合成路径在以下方案中进行描述。
式(I)的化合物可以通过如部分地通过以下合成方案阐述的有机合成领域中已知的方法制备。在以下所描述的方案中，应该更好地理解的是，根据一般原理或化学，在必要的情况下，采用针对敏感基团或反应基团的保护基团。根据有机合成的标准方法对保护基团进行操纵(T.W.Greene and P.G.M.Wuts,"Protective Groups in OrganicSynthesis",第三版,Wiley,New York,1999)。这些基团在化合物合成的方便阶段使用本领域技术人员显而易见的方法进行去除。本领域技术人员将认识到选择过程以及反应条件和顺序是否在式(I)的化合物中存在立体中心。因此，本公开包含两种可能的立体异构体(除非在合成中指明)，并且不仅包含外消旋化合物，而且还包含单独的对映异构体和/或非对映异构体。当期望将化合物作为单个对映体或非对映体时，可以通过立体定向合成或通过最终产物或任何方便的中间体的拆分来获得。最终产物、中间体或起始材料的拆分可能受到本领域已知的任何合适方法的影响。参见例如Stereochemistry of OrganicCompounds,E.L.Eliel,S.H.Wilen和L.N.Mander编写,(Wiley-lnterscience,1994)。
本文所描述的化合物可以由可商购获得的起始材料制成，或者使用已知的有机、无机和/或酶促方法合成。
化合物的制备
本公开的化合物可以用有机合成领域技术人员熟知的许多方法制备。举例而言，本公开的化合物可以使用以下所描述的方法，连同合成有机化学领域中已知的合成方法或如通过本领域技术人员所了解的其上的变型进行合成。优选的方法包含但不限于以下所描述的那些方法。本公开的化合物可以通过按照通用程序A–G中概述的步骤来合成，所述步骤包括不同顺序的组装中间体或化合物。起始材料可以是可商购获得的、或通过报道的文献中的已知步骤制备或如下文所展示的。
通用步骤A
按照该步骤，通过式(II)的胺或苯胺与式(III)的羧酸、式(IV)的金属羧酸盐或式(V)的酯之间的酰胺偶联，在一步法中制备式(I)的化合物，其中式(II)的胺或苯胺、式(III)的羧酸、式(IV)的金属羧酸盐或式(V)的酯是可商购的或化学文献中已知的，除非另有说明。
通用步骤B
按照该步骤，通过过渡金属催化的通式(VI)的含Ar-Br化合物与通式(VII)的硼酸或硼酸酯化合物或通式(VIII)的有机锡烷化合物的交叉偶联在一步法中制备式(I)的化合物，其中式(VI)的含Ar-Br化合物使用通用步骤A制备，式(VII)的硼酸或硼酸酯化合物或式(VIII)的有机锡烷化合物是可商购的或化学文献中已知的。
通用步骤C
按照该步骤，通过将含有保护基团(PG)的式(IX)或式(X)化合物去保护，以一步法制备式(I)的化合物，其中含有PG的式(IX)或式(X)化合物使用通用步骤A或B制备。
生物测试
通过上述方法设计、选择和/或优化的化合物一旦产生，可以使用本领域技术人员已知的各种测定方法进行表征，以确定该化合物是否具有生物活性。例如，可以通过常规测试来表征分子，包括但不限于下述测试，以确定它们是否具有预测的活性、结合活性和/或结合特异性。
此外，高通量筛选可用于加速使用此类测试的分析。因此，可以使用本领域已知的技术快速筛选本文所述分子的活性。进行高通量筛选的一般方法描述于例如Devlin(1998)High Throughput Screening,Marcel Dekker；和U.S.Patent No.5,763,263。高通量分析可以使用一种或多种不同的分析技术，包括但不限于下述技术。
各种体外或体内生物测定可适用于检测本发明化合物的效果。这些体外或体内生物测定法可包括但不限于酶活性测定法、电泳迁移率变动测定法、报告基因测定法、体外细胞活力测定法和本文所述的测定法。
在一些实施方案中，可以使用Lama等人在“Development of human cGAS-specific small molecule inhibitors for repression of double stranded DNA(dsDNA)-triggered interferon expression”,Nature Communications 10,Articlenumber:2261(2019)中报道的方法测试本公开的化合物的人-cGAS(h-cGAS)抑制活性，该文献通过引用并入本文。
使用方法
在一些方面，本发明提供调节cGAS活性(例如，体外或体内)的方法，包括将细胞与有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体接触。
在一些方面，本发明提供调节cGAS活性(例如，体外或体内)的方法，包括将细胞与本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体接触。
在一些方面，本发明提供在需要的受试者中治疗或预防本文公开的疾病或障碍的方法，包括向受试者给药治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体。
在一些方面，本发明提供在需要的受试者中治疗本文公开的疾病或障碍的方法，包括向受试者给药治疗有效量的本发明化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，或本发明的药物组合物。
在一些方面，本发明提供在需要的受试者中治疗或预防本文公开的疾病或障碍的方法，包括向受试者给药本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体。
在一些方面，本发明提供在需要的受试者中治疗本文公开的疾病或障碍的方法，包括向受试者给药本发明化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，或本发明的药物组合物。
在一些实施方案中，所述疾病或障碍与涉及的cGAS活性相关。在一些实施方案中，所述疾病或障碍为其中涉及cGAS活性的疾病或障碍。
在一些方面，本发明提供本发明化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，其用于调节cGAS活性(例如，体外或体内)。
在一些方面，本发明提供本发明化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，其用于治疗或预防本文公开的疾病或障碍。
在一些方面，本发明提供本发明化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，其用于治疗本文公开的疾病或障碍。
在一些方面，本发明提供本发明化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，在制备用于调节cGAS活性(例如，体外或体内)的药物中的用途。
在一些方面，本发明提供本发明化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，在制备用于治疗或预防本文公开的疾病或障碍的药物中的用途。
在一些方面，本发明提供本发明化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，在制备用于治疗本文公开的疾病或障碍的药物中的用途。
本发明提供作为cGAS活性调节剂的化合物。
本发明提供作为cGAS活性调节剂的化合物。
在一些实施方案中，调节是抑制。
在一些方面，本发明提供了一种治疗与cGAS调节相关的疾病或障碍的方法。该方法包括给需要治疗与cGAS调节相关的疾病或障碍的患者施用有效量的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体。
在一些方面，本发明提供抑制cGAS的方法。该方法包括向需要的患者施用有效量的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体。
在一些方面，本发明提供治疗、预防、抑制或消除患者中与抑制cGAS相关的疾病或障碍的方法，包括给予需要的患者有效量的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体。在一些实施方案中，所述疾病可为，但不限于，癌症或转移。
在一些方面，本发明提供了cGAS抑制剂在制备用于治疗、预防、抑制或消除cGAS介导的疾病或病症的药物中的用途，其中所述药物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、标记同位素或互变异构体。
在一些方面，本发明提供了一种制备用于治疗、预防、抑制或消除由cGAS介导的疾病或病症的药物的方法，其中所述药物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、标记同位素或互变异构体。
在一些方面，本发明提供式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，其用于制备治疗与抑制cGAS相关的疾病的药物。
在一些方面，本发明提供式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体在治疗与抑制cGAS相关的疾病中的用途。
在一些方面，本发明提供治疗癌症的方法。该方法包括向需要的患者施用有效量的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体。
在一些方面，本发明提供治疗或预防癌症的方法。该方法包括向需要的患者施用有效量的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体。
在一些方面，本公开提供了cGAS抑制剂在制备用于治疗、预防、抑制或消除与癌症相关的疾病或障碍的药物中的用途。
在一些实施方案中，所述疾病或障碍为癌症。
在一些方面，本发明提供式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，或包含本发明化合物和药学上可接受的载体的药物组合物，其用于治疗疾病或障碍，包括，但不限于，系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤红斑狼疮(CLE)、硬皮病、银屑病、Aicardi Goutières综合征、舍格伦综合征(SjogrenSyndrome)、类风湿性关节炎、炎性肠病、多发性硬化、糖尿病、心血管和神经退行性疾病。
在一些实施方案中，本公开的化合物用于治疗癌症，包括，但不限于，膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、心脏癌、子宫颈癌、结肠癌、结肠直肠癌、食管癌、纤维肉瘤、胃癌、胃肠癌症、头、脊柱和颈部癌症、Kaposi肉瘤、肾癌、胰腺癌、阴茎癌、睾丸生殖细胞癌症、胸腺瘤(thymoma carcinoma)、胸腺癌(thymic carcinoma)、肺癌、卵巢癌、或前列腺癌。
在一些实施方案中，所述疾病或病症为炎性、过敏或自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮(SLE)，皮肤红斑狼疮(CLE)，银屑病，胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)、硬皮病、AicardiGoutières综合征、皮肌炎、炎性肠病、多发性硬化、类风湿性关节炎和舍格伦综合征(SS)。
在一些实施方案中，本公开的化合物可用于治疗身体的任何组织和器官的炎症，包括肌肉骨骼炎症、血管炎症、神经炎症、消化系统炎症、眼部炎症、生殖系统炎症和其他炎症，如下文所示例的。
在一些实施方案中，肌肉骨骼炎症指肌肉骨骼系统的任何炎症状况，特别是影响骨骼关节(包括手、腕、肘、肩、颌、脊柱、颈部、髋、膝、踝和足部的关节)的那些状况，以及影响将肌肉连接到骨骼的组织(如肌腱)的状况。可以用本发明化合物治疗的肌肉骨骼炎症的实例包括关节炎(包括例如骨关节炎、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎、急性和慢性感染性关节炎、与痛风和假性痛风相关的关节炎以及幼年特发性关节炎)、肌腱炎、滑膜炎、腱鞘炎、滑囊炎、纤维组织炎(纤维肌痛)、上髁炎、肌炎和骨炎(包括例如佩吉特氏病、耻骨骨炎和纤维囊性骨炎)。眼部炎症是指眼的任何结构(包括眼睑)的炎症。可以用本发明化合物治疗的眼部炎症的实例包括睑缘炎、睑皮肤松弛症、结膜炎、泪腺炎、角膜炎、干燥性角膜结膜炎(干眼症)、巩膜炎、倒睫症和葡萄膜炎。可以用本发明化合物治疗的神经系统炎症的实例包括脑炎、格-巴综合征(Guillain-Barresyndrome)、脑膜炎、神经性肌强直、发作性睡病、多发性硬化、脊髓炎和精神分裂症。
可以用本发明化合物治疗的脉管系统或淋巴系统的炎症的实例包括关节硬化、关节炎、静脉炎、血管炎和淋巴管炎。
可以用本发明化合物治疗的消化系统的炎性病症的实例包括胆管炎、胆囊炎、肠炎、小肠结肠炎、胃炎、肠胃炎、炎性肠病(如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、回肠炎和直肠炎。
可以用本发明化合物治疗的生殖系统的炎性病症的实例包括宫颈炎、绒毛膜羊膜炎、子宫内膜炎、附睾炎、脐炎、卵巢炎、睾丸炎、输卵管炎、输卵管卵巢脓肿、尿道炎、阴道炎、外阴炎和外阴痛。
在一些实施方案中，本发明化合物可用于治疗具有炎症性成分的自身免疫性病症。这样的病症包括系统性红斑狼疮、皮肤红斑狼疮、急性播散性普秃症(acutedisseminated alopecia universalise)、贝赫切特病(Behcetdisease)、恰加斯病(Chagas’s disease)、慢性疲劳综合征、自主神经机能异常、脑脊髓炎、强直性脊柱炎、再生障碍性贫血、化脓性汗腺炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性卵巢炎、乳糜泻、克罗恩氏病、1型糖尿病、巨细胞动脉炎、古德帕斯彻综合征(Goodpasture syndrome)、格雷夫斯氏病(Gravedisease)、格-巴综合征、桥本氏病(Hashimoto's disease)、亨-舍二氏紫癜(Henoch-Schonlein purpura)、川崎病(Kawasaki disease)、显微镜结肠炎、显微镜下多动脉炎、混合性结缔组织病、多发性硬化、重症肌无力、眼球斜视痉挛综合征、视神经炎、沃氏甲状腺炎(Ord’s thyroiditis)、天疱疮、结节性多动脉炎、多肌痛、类风湿性关节炎、莱特尔综合征(Reiter syndrome)、舍格伦综合征、Aicardi Goutières综合征、颞动脉炎、韦格纳肉芽肿病(Wegener granulomatosis)、热性自身免疫性溶血性贫血、间质性膀胱炎、莱姆病、硬斑病、银屑病、结节病、硬皮病、溃疡性结肠炎和白癜风。
在一些实施方案中，本发明的化合物可用于治疗具有炎性成分的T细胞介导的超敏性疾病。这些病症包括接触性超敏反应、接触性皮炎(包括由于毒葛引起的接触性皮炎)、荨麻疹、皮肤过敏、呼吸系统过敏(枯草热、过敏性鼻炎)和麸质敏感性肠病(乳糜泻)。
在一些实施方案中，可以用本发明的化合物治疗的其他炎性病症包括例如阑尾炎、皮炎、皮肌炎、心内膜炎、纤维组织炎、牙龈炎、舌炎、肝炎、化脓性汗腺炎、虹膜炎、喉炎、乳腺炎、心肌炎、肾炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、肺炎、前列腺炎、肾盂肾炎和口腔粘膜炎(stomatisi)、移植排斥(涉及器官如肾、肝、心脏、肺、胰腺(如胰岛细胞)、骨髓、角膜、小肠、皮肤同种异体移植、皮肤同种移植、和心脏瓣膜异种移植、血清病以及移植物抗宿主病)、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性呼吸窘迫综合征、Sexary综合征、先天性肾上腺皮质增生、非化脓性甲状腺炎、与癌症相关的高钙血症、天疱疮、大疱性疱疹样皮炎、重症多形性红斑、剥脱性皮炎、脂溢性皮炎、季节性或常年性过敏性鼻炎、支气管哮喘、接触性皮炎、特应性皮炎、药物超敏反应、过敏性结膜炎、角膜炎、眼部带状疱疹、虹膜炎和虹膜睫状体炎(oiridocyclitis)、脉络膜视网膜炎、视神经炎、症状性结节病、暴发性或播散性肺结核化疗、成人特发性血小板减少性紫癜、成人继发性血小板减少症、获得性(自身免疫性)溶血性贫血、成人白血病和淋巴瘤、儿童急性白血病、局限性肠炎、自身免疫性血管炎、多发性硬化、慢性阻塞性肺病、实体器官移植排斥、败血症。优选的治疗包括以下病症的治疗：移植排斥、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、多发性硬化。1型糖尿病、哮喘、炎性肠病、全身性红斑狼疮、银屑病、慢性肺病和伴随感染性病症(例如败血症)的炎症。
在一些实施方案中，本发明的化合物及其药学上可接受的盐也可用于与一种或多种其他药剂组合用于预防或治疗过敏性炎症性自身免疫性疾病，其中这样的其他药剂可以包括：抗原免疫治疗剂；抗组胺剂；类固醇，NSAID；支气管扩张剂(例如β2激动剂、肾上腺素能激动剂、抗胆碱能剂、茶碱)；甲氨蝶呤；白三烯调节剂；单克隆抗体剂，如抗IgE、抗TNF、抗IL-5、抗IL-6、抗IL-12、抗IL-1和类似的药剂；受体治疗剂如依那西普；和抗原非特异性免疫治疗剂，如干扰素或其他细胞因子/趋化因子、细胞因子/趋化因子受体调节剂、细胞因子激动剂或拮抗剂，以及TLR拮抗剂。
在一些方面，本发明提供药物组合物，其包含式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体和药学上可接受的载体。该药物可接受的载体可进一步包括赋形剂，稀释剂，或表面活性剂。
在一些方面，本发明提供了一种治疗与cGAS调节相关的疾病或病症的方法，包括癌症或细胞增殖性病症，该方法包括向患有至少一种所述疾病或病症的患者施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、标记同位素或互变异构体。
在一些实施方案中，抑制cGAS的本公开的化合物或组合物的治疗用途是为患有癌症或细胞增殖性病症的患者或受试者提供治疗。
本申请所公开的化合物可以以有效治疗或预防受试者的病症和/或预防其发展的量施用。
所公开的化合物的施用可以通过治疗剂的任何施用模式来完成。这些模式包含全身施用或局部施用，如口服、鼻腔、肠胃外、透皮、皮下、阴道、口腔、直肠或局部施用模式。
取决于预期的施用模式，所公开的组合物可以是固体、半固体或液体剂型，如例如注射剂、片剂、栓剂、丸剂、缓释胶囊、酏剂、酊剂、乳液、糖浆、粉末、液体、悬浮液等，有时呈单位剂量形式，并且与常规制药实践一致。同样，它们也可以以静脉内(团注和输注)、腹膜内、皮下或肌肉内的形式施用，所有这些形式均使用制药领域技术人员熟知的形式。
说明性药物组合物是片剂和明胶胶囊，其包括本公开的化合物以及药学上可接受的载体，如a)稀释剂，例如纯化水、甘油三酸酯油如氢化或部分氢化的植物油或其混合物、玉米油、橄榄油、葵花籽油、红花油、鱼油如EPA或DHA或其酯或甘油三酯或其混合物、ω-3脂肪酸或其衍生物、乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、钠、糖精、葡萄糖和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁或钙盐、油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠和/或聚乙二醇；这样也适用于片剂；c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、碳酸镁、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠、蜡和/或聚乙烯吡咯烷酮，如果需要的话；d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、甲基纤维素、膨润土、黄原胶、海藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂；f)乳化剂或分散剂，如Tween 80、Labrasol、HPMC、DOSS、Caproyl 909、Labrafac、Labrafil、Peceol、Transcutol、Capmul MCM、CapmulPG-12、Captex 355、Gelucire、维生素E TGPS或其它可接受的乳化剂；和/或g)增强化合物吸收的药剂，如环糊精、羟丙基-环糊精、PEG400或PEG200。
液体组合物，具体地可注射的组合物，可以例如通过溶解、分散等来制备。例如，将所公开的化合物溶解在药学上可接受的溶剂(如例如水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等)中或与所述药学上可接受的溶剂混合，从而形成可注射的等渗溶液或悬浮液。蛋白质(如白蛋白、乳糜微粒或血清蛋白质)可以用于溶解所公开的化合物。
所公开的化合物也可以调配成栓剂，其可以由脂肪乳液或混悬液制备；使用聚亚烷基二醇如丙二醇作为载体。
所公开的化合物还可以以脂质体递送系统(如小的单层囊泡、大的单层囊泡和多层囊泡)的形式施用。脂质体可以由含有胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱的多种磷脂形成。在一些实施例中，脂质组分膜与药物的水溶液水合以形成包封药物的脂质层，如美国专利第5,262,564号所描述，该专利特此通过引用整体并入。
所公开的化合物也可以通过使用单克隆抗体作为与所公开的化合物偶联的单独载体来递送。所公开的化合物也可以与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。此类聚合物可以包含聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，所公开的化合物可以与一类用于实现药物控制释放的生物可降解聚合物，例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯以及水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物偶联。在一个实施例中，所公开的化合物没有与聚合物例如聚羧酸聚合物或聚丙烯酸酯共价结合。
肠胃外可注射施用通常用于皮下、肌肉内或静脉内注射和输注。注射剂可以以常规形式作为液体溶液或悬浮液或适合用于在注射之前溶解在液体中的固体形式制备。
在一些方面，本发明提供药物组合物，其包含式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体和药学上可接受的载体。该药物可接受的载体可进一步包括赋形剂，稀释剂，或表面活性剂。在一些实施方案中，所述药物组合物可进一步包含额外药物活性剂。
组合物可以分别根据常规的混合、制粒或包衣方法制备，并且按重量或体积计，本发明的药物组合物可以含有约0.1％至约99％、约5％至约90％、或约1％至约20％的所公开的化合物。
利用所公开化合物的剂量方案是根据多种因素选择的，包含患者的类型、物种、年龄、体重、性别和医疗状况；要治疗病症的严重程度；施用途径；患者的肾功能或肝功能；以及所采用的具体公开的化合物。具备本领域的普通技术的医师或兽医可以容易地确定并开出预防、对抗、或阻止病状进展所需的药物的有效量。
当用于所指示效果时，所公开的化合物的有效剂量的范围为治疗病症所需的约0.5mg至约5000mg所公开的化合物。用于体内或体外使用的组合物可以含有约0.5、5、20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500或5000mg所公开的化合物，或者在所列剂量列中的一个量至另一个量的范围内。在一个实施方案中，所述组合物为可被刻痕的片剂形式。
示例性实施方案
实施方案1.在一些方面，本发明提供式(I)的化合物:
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体和互变异构体，其中:
环A为杂芳基或杂环基；
R1为H、-SR4、-S(O)R4、-S(O)2R4、-N(R4)2、-CN、C1-C6烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个R5，条件是当A为1-异喹啉基时R1不为吡啶基；
R2为H或C1-C6烷基；
各个R3独立地为卤素、-CN、OR8、-NH2，NH(R6)、-N(R6)(R7)、-NHC(O)R8、-CO(OR8)、-C(O)R8、-C(O)N(R8)2、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、杂芳基或杂环基；其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂芳基任选取代有一个或多个R6；或
两个R3，与介于其中的原子一起，形成C3-C8环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中所述环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选取代有一个或多个R7；或
两个孪位R3，与它们连接的碳原子一起，形成氧代；
R4为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C3环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
各个R5为卤素、-C(O)OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选取代有卤素、OH、NH2，
各个R6独立地为卤素、OH、氧代、-CO(OR8)、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、杂芳基或芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选取代有卤素、OH、NH2、-NHC(O)OR8、-(CH2)n-NHC(O)R8、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8、-(CH2)n-NHR8、-(CH2)n-NHS(O)R8、-(CH2)n-NHS(O)2R8、-(CH2)n-C(O)R8、-(CH2)n-C(O)OR8、-(CH2)n-OR8、-(CH2)nO(CH2)nC(O)NHR8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环基或烷基芳基；或
两个R6，与介于其中的原子一起，形成C3-C8环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；或
两个R6，与它们连接的碳原子一起，形成氧代；
各个R7独立地为卤素、-OH、-C(O)OR8、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、杂芳基或芳基，或
两个R7，与介于其中的原子一起，形成C3-C8环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，或
两个R7，与它们连接的碳原子一起，形成氧代；
R8为H、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、杂芳基或芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基或杂芳基任选取代有一个或多个R9；
R9为-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR10、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C3环烷基、杂环基、杂芳基或芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选取代有卤素、OH、NH2、-NHC(O)OR10、-(CH2)n-NHC(O)R10、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR10、-(CH2)n-NHR10、-(CH2)n-NHS(O)R10、-(CH2)n-NHS(O)2R10、-(CH2)n-C(O)R10、-(CH2)n-C(O)OR10、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环基或烷基芳基；
R10为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、杂芳基或芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基，杂环基、杂芳基，烷基芳基，或烷基杂芳基任选取代有一个或多个卤素、OH、-CO(OH)、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
m为整数0至4；
n为整数0至6；且
p为整数0至6。
实施方案2.在一些方面，本发明提供实施方案1的化合物，其中所述化合物为式(I-a)：
或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物、前药或互变异构体。
实施方案3.在一些方面，本发明提供实施方案1的化合物，其中式(I-a)为式(I-a-1)
或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物、前药或互变异构体。
实施方案4.在一些方面，本发明提供实施方案1的化合物，其中式(I-a)为式(I-a-1-i)
或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物、前药或互变异构体。
实施方案5.在一些方面，本发明提供实施方案1的化合物，其中式(I-a)为式(I-a-1-ii)
或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物、前药或互变异构体。
实施方案6.在一些方面，本发明提供实施方案1的化合物，其中式(I-a)为式(I-a-2)
或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物、前药或互变异构体。
实施方案7.在一些方面，本发明提供实施方案1的化合物，其中式(I-a)为式(I-a-2-i)：
或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物、前药或互变异构体。
实施方案8.在一些方面，本发明提供实施方案1的化合物，其中式(I-a)为式(I-a-2-ii)
或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物、前药或互变异构体。
实施方案9.在一些方面，本发明提供实施方案1的化合物，其中式(I-a)为式(I-a-5)至式(I-a-13)：
或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物、前药或互变异构体。
实施方案10.在一些方面，本发明提供实施方案1的化合物，其中R1为氢、-SCH3、-SCH2CH3、-CH3、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)4CH3、-CN、-CH2CH2OCH3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH(CH2CH3)、-CH(C6H6)(CH2CH3)、3-氯苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、2-氟吡啶基。
实施方案11.在一些方面，本发明提供实施方案11的化合物，其中R1为-SCH3。
实施方案12.在一些方面，本发明提供上述实施方案任一项的化合物，其中R2为H。
实施方案13.在一些方面，本发明提供上述实施方案任一项的化合物，其中R2为甲基。
实施方案14.在一些方面，本发明提供上述实施方案任一项的化合物，其中A为5-或6-元杂环基或杂芳基。
实施方案15.在一些方面，本发明提供上述实施方案任一项的化合物，其中A为6-元杂环基。
实施方案16.在一些方面，本发明提供上述实施方案任一项的化合物，其中A为
实施方案17.在一些方面，本发明提供上述实施方案任一项的化合物，其中A为
其中q为选自0至4的整数。
实施方案18.在一些方面，本发明提供上述实施方案任一项的化合物，其中A为5-元杂芳基。
实施方案19.在一些方面，本发明提供上述实施方案任一项的化合物，其中A为包含至少两个独立选自N、O和S的杂原子的5-元杂芳基。
实施方案20.在一些方面，本发明提供实施方案19的化合物，其中A为包含两个独立选自N、O和S的杂原子的5-元杂芳基。
实施方案21.在一些方面，本发明提供实施方案20的化合物，其中A为
实施方案22.在一些方面，本发明提供实施方案20的化合物，其中A为
其中q为选自0至4的整数。
实施方案23.在一些方面，本发明提供实施方案19的化合物，其中A为包含3个独立选自N、O和S的杂原子的5-元杂芳基。
实施方案24.在一些方面，本发明提供实施方案23的化合物，其中A为
实施方案25.在一些方面，本发明提供实施方案24的化合物，其中A为
其中q为选自0至4的整数。
实施方案26.在一些方面，本发明提供实施方案19的化合物，其中A为包含3个独立选自N和O的杂原子的5-元杂芳基。
实施方案27.在一些方面，本发明提供实施方案26的化合物，其中A为
实施方案28.在一些方面，本发明提供实施方案18的化合物，其中A为包含1或4个独立选自N、O和S的杂原子的5-至6-元杂芳基。
实施方案29.在一些方面，本发明提供实施方案28的化合物，其中A为
实施方案30.在一些方面，本发明提供上述实施方案任一项的化合物，其中各个R3独立地为卤素、-CN、OR8、-NH2、-NH(R6)、-N(R6)(R7)、-NHC(O)R8、-CO(OR8)、-C(O)R8、-C(O)N(R8)2，C1-C6烷基、C3-C8环烷基、杂芳基或杂环基；其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂芳基任选取代有一个或多个R6。
实施方案31.在一些方面，本发明提供实施方案30的化合物，其中两个R3，与介于其中的原子一起，形成C3-C8环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中所述环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选取代有一个或多个R7。
实施方案32.在一些方面，本发明提供实施方案30的化合物，其中两个孪位R3，与它们连接的碳原子一起，形成氧代。
实施方案33.在一些方面，本发明提供实施方案31的化合物，其中两个R3，与介于其中的原子一起，形成
其中q为选自0至4的整数。
实施方案34.在一些方面，本发明提供上述实施方案任一项的化合物，其中R4为C1-C6烷基。
实施方案35.在一些方面，本发明提供上述实施方案任一项的化合物，其中R4为甲基或乙基。
实施方案36.在一些方面，本发明提供选自表1的化合物或其药学上可接受的盐。
实施方案37.在一些方面，本发明提供上述实施方案任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体。
实施方案38.在一些方面，本发明提供上述实施方案任一项的化合物，或其药学上可接受的盐。
实施方案39.在一些方面，本发明提供上述实施方案任一项的化合物的同位素衍生物。
实施方案40.在一些方面，本发明提供药物组合物，其包含上述实施方案任一项的化合物和一种或多种药学上可接受的载体。
实施方案41.在一些方面，本发明提供治疗或预防cGAS-相关的疾病或障碍的方法，该方法包括向受试者给药至少一种治疗有效量的上述实施方案任一项的化合物。
实施方案42.在一些方面，本发明提供抑制cGAS的方法，该方法包括向受试者给药至少一种治疗有效量的上述实施方案任一项的化合物。
实施方案43.在一些方面，本发明提供上述实施方案任一项的化合物，其用于治疗或预防cGAS-相关的疾病或障碍。
实施方案44.在一些方面，本发明提供上述实施方案任一项的化合物在制备用于治疗或预防cGAS-相关的疾病或障碍的药物中的用途。
实施方案45.在一些方面，本发明提供上述实施方案任一项的方法、化合物或用途，其中所述受试者为人。
实施方案46.在一些方面，本发明提供上述实施方案任一项的方法、化合物或用途，其中所述cGAS-相关的疾病或障碍是炎症、自体免疫疾病、癌症、感染、中枢神经系统疾病或障碍、代谢疾病、心血管疾病、呼吸道疾病、肾病、肝病、眼病、皮肤病、淋巴疾病、风湿性疾病、心理疾病、移植物抗宿主疾病、异常性疼痛或在已被确定携带cGAS中的种系或体细胞非沉默突变的受试者中的cGAS-相关的疾病。
实施方案47.在一些方面，本发明提供上述实施方案任一项的方法、化合物或用途，其中所述中枢神经系统的疾病或障碍为帕金森病、阿尔茨海默病、创伤性脑损伤、脊髓损伤、肌萎缩侧索硬化或多发性硬化。
实施方案48.在一些方面，本发明提供上述实施方案任一项的方法、化合物或用途，其中所述肾病为急性肾病、慢性肾病或罕见肾病。
实施方案49.在一些方面，本发明提供上述实施方案任一项的方法、化合物或用途，其中所述皮肤病为银屑病、化脓性汗腺炎(HS)或特应性皮炎。
实施方案50.在一些方面，本发明提供上述实施方案任一项的方法、化合物或用途，其中所述风湿性疾病为皮肌炎、斯蒂尔病或幼年特发性关节炎。
实施方案51.在一些方面，本发明提供上述实施方案任一项的方法、化合物或用途，其中所述在已被确定携带cGAS中的种系或体细胞非沉默突变的受试者中的cGAS-相关的疾病为冷吡啉-相关的自身炎症性综合征。
实施方案52.在一些方面，本发明提供上述实施方案任一项的方法、化合物或用途，其中所述冷吡啉-相关的自身炎症性综合征为家族性寒冷性自身炎症性综合征、Muckle-Wells综合征或新生儿发病的多系统炎性疾病。
实施例
通过以下实施例和合成方案进一步说明本公开，这些实施例和合成方案不应被解释为将本公开的范围或精神限制于本文所述的具体程序。应当理解，提供这些实施例是为了说明某些实施例，并不意在由此限制本公开的范围。还应当理解，在不脱离本公开的精神和/或所附权利要求的范围的情况下，可以求助于本领域技术人员可以想到的各种其他实施例、修改及其等同物。
核磁共振(NMR)谱在所述的400MHz和300.3K下记录，除非另有说明；化学位移(δ)以百万分率(ppm)报告。使用Bruker Avance仪器以8、16或32次扫描记录光谱。DMSO-d6＝氘代二甲基亚砜。甲醇-d4＝氘代甲醇。CHCl3-d＝氘代氯仿。
使用Shimadzu LCMS-2020记录LC-MS色谱图和光谱。进样体积为0.7-8.0μl，流速通常为0.8或1.2ml/min。检测方法为二极管阵列(DAD)或蒸发光散射(ELSD)以及正离子电喷雾电离。MS范围为100-1000Da。溶剂是水和乙腈的梯度，两者都含有改性剂(通常为0.01–0.04％)，如三氟乙酸(TFA)或碳酸铵。
下面列出的实施例提供了某些示例性化合物的合成和实验结果。除非另有说明，否则说明书和权利要求中使用的所有表示成分数量、反应条件、浓度、性质、稳定性等的数字应理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。至少，每个数值参数至少应根据报告的有效数字的数量并通过应用普通的舍入技术来解释。因此，除非有相反说明，否则本说明书和所附权利要求中给出的数值参数是近似值，可能会根据要获得的特性而有所不同。尽管阐述实施方案的宽泛范围的数值范围和参数是近似值，但尽可能精确地报道具体实施例中阐述的数值。然而，任何数值本质上都包含因实验、测试测量、统计分析等变化而导致的某些误差。以下内容应被解释为仅仅是说明性的，而不是以任何方式对前述公开内容的限制。本领域的技术人员将迅速认识到关于反应物以及反应和纯化条件和技术的程序的适当变化。除非另有所述，起始材料或中间体是可商购的或在化学文献中已知。
纯化/分离方法包括制备型高效液相色谱法(Prep HPLC)。
实施例1：5-((5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)异噁唑-3-甲酸甲酯(化合物1)
向3-甲氧基羰基异噁唑-5-甲酸(1.00eq，100mg，0.584mmol)和1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)(1.20eq，267mg，0.701mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(1mL)中的溶液中添加二异丙基乙基胺(DIPEA)(1.50eq，0.15mL，0.877mmol)且将混合物在室温搅拌5分钟，然后添加5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.20eq，148mg，0.701mmol)且将混合物在室温搅拌(rt)。16h后，添加水(5mL)且收集固体，用水洗涤(3x3mL)，然后用乙醚洗涤(Et2O)(3x3mL)，然后用乙醇(EtOH)洗涤(3x3mL)且干燥以提供5-((5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)异噁唑-3-甲酸甲酯(98mg，43％产率)，其为乳膏固体。LCMS(ES，m/z)＝365.28[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.09(s，1H)，8.15(dd,J＝7.6，2.0Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.71(d,J＝7.8Hz，1H)，7.65–7.41(m，2H)。
实施例2：5-((5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)异噁唑-3-甲酸(化合物2)
将5-[[5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]氨基甲酰基]异噁唑-3-甲酸甲酯(1.00eq，90mg，0.247mmol)悬浮于四氢呋喃(THF)(4mL)和H2O(2mL)的混合物。添加LiOH-一水合物(2.50eq，26mg，0.617mmol)且在室温搅拌。3h后，LCMS显示完全水解。添加6N HCl直到pH～1且所得固体过滤收集，用H2O(3x3mL)洗涤且干燥以提供5-[[5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]氨基甲酰基]异噁唑-3-甲酸(62mg，71％产率)，其为淡黄色固体。LCMS(ES，m/z)＝351.14[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.76–13.58(m，2H)，8.16(dd,J＝7.6，2.0Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.72(dd,J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.58(dtd,J＝17.9，7.4，1.7Hz，2H)。
实施例3：N5-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N3-甲氧基异噁唑-3,5-二甲酰胺(化合物91)
将5-[[5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]氨基甲酰基]异噁唑-3-甲酸(1.0eq，30mg，0.086mmol)和O-甲基羟胺盐酸盐(1.2eq，8.8mg，0.10mmol)与乙酸乙酯(EtOAc)(0.5mL)合并。添加丙基膦酸(T3P)(50％在EtOAc中)(2.00eq，0.10mL，0.171mmol)，然后添加二异丙基乙基胺(DIPEA)(3.00eq，0.045mL，0.257mmol)且将混合物置于55℃加热块。90分钟后，LCMS显示高转化。添加水(5mL)且收集固体，用水洗涤(2x3mL)，然后用乙醚洗涤(Et2O)(3x2mL)，然后用乙醇(EtOH)洗涤(3x2mL)且干燥以提供N5-[5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-N3-甲氧基-异噁唑-3,5-二甲酰胺(11mg，32％产率)，其为褐色固体。LCMS(ES，m/z)＝380.22[M+1]+.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.01(s，1H)，12.42(s，1H)，8.15(dd,J＝7.6，2.0Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.72(dd,J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.63–7.50(m，2H)，3.74(s，3H)。
实施例4：N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)异噁唑并[4,3-h]喹啉-3-甲酰胺(化合物7)
步骤-1：向叔丁醇钾(KOtBu)在四氢呋喃(THF)(1M)(4.6L，46mol，3当量)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(5L)中的溶液中添加8-硝基喹啉(250.00g，1.435mol，1.00当量)。在0℃将氯乙酸乙酯(211.10g，1.722mol，1.20当量)在DMF(5L)中的溶液滴加至上述溶液。将混合物在0℃搅拌1h。该反应在0℃用饱和氯化铵(2L)淬灭且用乙酸乙酯(EtOAc)稀释(1L)。所得溶液用乙酸乙酯(5x500mL)萃取且合并有机层。溶液用饱和氯化钠(3x500mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥且真空浓缩。将固体在1500ml(乙酸乙酯和石油醚1:9)中搅拌。将溶液过滤且滤饼从乙酸乙酯/石油醚/二氯甲烷(4:4:1)重结晶两次以得到2-(8-硝基喹啉-7-基)乙酸乙酯(130g，34％产率)，其为灰白色固体。LCMS(ES，m/z)＝261[M+1]+。
步骤-2：在0℃在氮气下向2-(8-硝基喹啉-7-基)乙酸乙酯(100g，384.247mmol，1.00当量)在三乙胺(1000mL)中的搅拌溶液中滴加氯代三甲基甲硅烷(1000mL)。然后将混合物在50℃在氮气下搅拌3天。所得混合物真空浓缩以得到粗产物[1,2]噁唑并[4,3-h]喹啉-3-甲酸乙酯(369g)，其为灰白色固体。LCMS(ES，m/z)＝243[M+1]+。
步骤-3：在室温向[1,2]噁唑并[4,3-h]喹啉-3-甲酸乙酯(240g，991mmol，1.00equiv，粗产物，包括NEt3-HCl盐)在乙醇(2.4L)和水(1.2L)中的搅拌溶液中添加氢氧化钠(60g，1500mmol，1.51当量)。将混合物在室温搅拌30分钟。所得混合物过滤且滤饼用乙醇(3x200mL)洗涤以得到产物，为[1,2]噁唑并[4,3-h]喹啉-3-甲酸钠盐(105.8g，44.76％，源自4个批次)，其为灰白色固体。LCMS(ES，m/z)＝215[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.90(d，J＝4.0Hz，1H)，8.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.94(d，J＝8.8Hz，1H)，7.76-7.73(m，1H)，7.43(d，J＝9.2Hz，1H)。
步骤-4：异噁唑并[4,3-h]喹啉-3-甲酸钠(1.00eq，80mg，0.339mmol)和5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.21eq，87mg，0.410mmol)与乙酸乙酯(EtOAc)(0.5mL)合并。添加丙基膦酸(T3P)(50％溶液在EtOAc中)(2.00eq，0.40mL，0.678mmol)，然后添加二异丙基乙基胺(3.00eq，0.18mL，1.02mmol)且将混合物置于55℃加热块中。5h后，LCMS显示高转化。添加水(5mL)且收集固体，用水洗涤(2x3mL)然后用乙醚(Et2O)(3x2mL)洗涤，然后用乙醇(EtOH)(3x2mL)洗涤且干燥以提供N-[5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]异噁唑并[4,3-h]喹啉-3-甲酰胺(88mg，62％产率)，其为黄色固体。LCMS(ES，m/z)＝408.24[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.55(s，1H)，8.98(d，J＝4.5Hz，1H)，8.44(dd，J＝8.2，1.7Hz，1H)，8.20–7.99(m，2H)，7.83(dd，J＝8.1，4.5Hz，1H)，7.76–7.67(m，2H)，7.65–7.51(m，2H)。
实施例5：N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异噁唑并[4,3-h]喹啉-3-甲酰胺(化合物93)
将异噁唑并[4,3-h]喹啉-3-甲酸钠(1.00eq，11.00g，46.6mmol)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(200mL)。添加5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.20eq，6.42g，55.8mmol)，然后添加1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)(1.20eq，21.27g，55.9mmol)且将反应混合物在室温搅拌5天。混合物从未变均匀。LCMS显示几乎完全转化。添加水(～200mL)且在室温搅拌1h且将固体过滤收集且用水洗涤(3x100mL)。固体在室温风干过夜，然后真空管干燥过夜。使用研钵和研杵将固体转化成细粉，并再次干燥24小时以提供N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)异噁唑并[4,3-h]喹啉-3-甲酰胺(11.00g，74％产率)，其为褐色粉末。LCMS(ES，m/z)＝312.09[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.51(s，1H)，8.96(dd,J＝4.5，1.7Hz，1H)，8.40(dd,J＝8.2，1.7Hz，1H)，8.01(d,J＝9.2Hz，1H)，7.80(dd,J＝8.1，4.5Hz，1H)，7.67(d,J＝9.2Hz，1H)，2.63(s，3H)。
实施例6：N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)异噁唑并[4,3-h]喹啉-3-甲酰胺(化合物94)
将1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)(1.20eq，171mg，0.450mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(1mL)，相继添加异噁唑并[4,3-h]喹啉-3-甲酸钠(1.00eq，90mg，0.374mmol)和二异丙基乙基胺(DIPEA)(4.02eq，0.26mL，1.50mmol)。搅拌2分钟后，添加5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.21eq，70mg，0.452mmol)且将反应在室温搅拌90分钟。缓慢添加水且出现固体。将其原样搅拌30分钟。然后过滤溶液，固体用水洗涤且放在一旁。向滤液添加乙酸乙酯(EtOAc)且分离相。两个批次包含最终产物。将甲酸(FA)添加至水相直到pH为酸性且水相用EtOAc(2x)萃取。合并所有EtOAc提取物，用MgSO4干燥，过滤且在减压下蒸发。粗产物通过C18反相色谱法纯化(0-100％ MeCN/0.1％甲酸水溶液)以得到N-(5-甲基硫基-1,3,4-噻二唑-2-基)异噁唑并[4,3-h]喹啉-3-甲酰胺(45mg，35％产率)，其为米色固体。LCMS(ES，m/z)＝344.10[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.98(dd,J＝4.5，1.7Hz，1H)，8.44(dd,J＝8.1，1.6Hz，1H)，8.00(d,J＝9.1Hz，1H)，7.83(dd,J＝8.1，4.5Hz，1H)，7.72(d,J＝9.2Hz，1H)，2.76(s，3H)[NH酰胺信号未观察到]。
实施例7：N-[5-(吡嗪-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2,1-苯并噁唑-3-甲酰胺(化合物130)
步骤1：5-(吡嗪-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺根据实施例36步骤1的步骤制备，使用吡嗪-2-甲腈代替噻唑-4-甲腈。LCMS(ES，m/z)：180.0[M+H]+。
步骤2：在室温向苯并[c]异噁唑-3-甲酸(501mg，3.071mmol，1.00当量)在二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液中添加1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)(1522mg，4.003mmol，1.30当量)和N-甲基吗啉(NMM)(1080mg，10.678mmol，3.48当量)。所得混合物在室温搅拌30分钟。在室温向上述混合物添加5-(吡嗪-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(550mg，3.069mmol，1当量)。所得混合物在室温再搅拌2h。沉淀的固体通过过滤收集且用乙腈(5x2mL)洗涤。其得到N-[5-(吡嗪-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2,1-苯并噁唑-3-甲酰胺(27mg，2.65％)，其为白色固体。LCMS(ES，m/z)：325.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.44(s，1H)，8.83(s，2H)，8.12(d，J＝8.8Hz，1H)，7.85(d，J＝9.2Hz，1H)，7.67-7.48(m，1H)，7.40(dd，J＝8.8，6.4Hz，1H)。
实施例8：4-([1,1'-联苯]-2-基)-N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氧代-2H-吡喃-6-甲酰胺(化合物182)
步骤1：在氩气氛下向烧瓶填充2-联苯基硼酸(1.1eq，115mg，582umol)、4-溴-6-甲基-2H-吡喃-2-酮(1.00eq，100mg，529umol)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)(5mol％，19.4mg，26.5umol)、磷酸钾(3.00eq，337mg，1.59mmol)、脱气的1,4-二噁烷(5.0mL)和脱气的水(1.0mL)。将反应混合物在80℃搅拌5h。反应混合物粗物质装载在硅胶上且通过旋转蒸发去除溶剂。然后将其通过快速色谱法在硅胶上纯化(0→30％
乙酸乙酯(EtOAc)在己烷中)以得到4-([1,1'-联苯]-2-基)-6-甲基-2H-吡喃-2-酮(131mg，94％产率)，其为灰白色固体。LCMS(ES，m/z)＝263.1[M+H]+.1H NMR(CHCl3-d，300MHz)：δH 7.51-7.40(4H，m)，7.38-7.32(3H，m)，7.26-7.24(1H，m)，6.14(1H，s)，5.57(1H，s)，2.06(3H，s)。
步骤2：将4-([1,1'-联苯]-2-基)-6-甲基-2H-吡喃-2-酮(1.00eq，131mg，499umol)和二氧化硒(10.00eq，554mg，4.99mmol)在无水1,4-二噁烷(5.0mL)中的悬浮液在氩气氛下在100℃搅拌22h。将反应混合物过滤且滤饼用二氯甲烷(DCM)冲洗。将滤液通过旋转蒸发浓缩以得到4-([1,1'-联苯]-2-基)-2-氧代-2H-吡喃-6-甲醛(131mg，95％产率)和4-([1,1'-联苯]-2-基)-6-(羟基甲基)-2H-吡喃-2-酮的混合物，其为亮黄色固体，将其使用而不用进一步纯化。LCMS(ES，m/z)＝277.0[M+H]+。
步骤3：在0℃向4-([1,1'-联苯]-2-基)-2-氧代-2H-吡喃-6-甲醛(1.00eq，131mg，474umol)在溶剂叔丁醇(3.35mL)、水(1.67mL)、四氢呋喃(THF)(3.35mL)和2-甲基-2-丁烯(1.12mL)的混合物中的溶液中添加磷酸二氢钠(6.00eq，341mg，2.84mmol)，然后一次性添加亚氯酸钠(3.00eq，129mg，1.42mmol)。将反应混合物在室温搅拌2.5h。反应混合物用水(25mL)稀释且将其用2M HCl(水溶液)酸化至pH 1。水相用乙酸乙酯(EtOAc)萃取(3x15mL)且合并的有机萃取物用MgSO4干燥且浓缩以得到粗4-([1,1'-联苯]-2-基)-2-氧代-2H-吡喃-6-甲酸(152mg，100％产率)，其为黄色固体，将其使用而不用进一步纯化。LCMS(ES，m/z)＝291.0[M-H]-。
步骤4：在氩气氛下向4-([1,1'-联苯]-2-基)-2-氧代-2H-吡喃-6-甲酸(1.00eq，50.0mg，164umol)、2-氨基-5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑(1.20eq，29.6mg，197umol)和N,N-二异丙基乙基胺(3.00eq，86.7uL，493umol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(1.6mL)中的溶液中一次性添加1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)(1.20eq，74.9mg，197umol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟。粗物质通过反相色谱法纯化(30-70％ MeCN在0.1％甲酸水溶液中)以得到所需产物。将该物质通过快速色谱法在硅胶上再纯化(在己烷中的0-50％0.1％甲酸的MeCN溶液)以得到4-([1,1'-联苯]-2-基)-N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氧代-2H-吡喃-6-甲酰胺(12.6mg，18％产率)，其为黄色固体。LCMS(ES，m/z)＝422.0[M+H]+.1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δH2.72(3H，
s)，6.48(1H，d，J＝1.5Hz)，6.93(1H，d，J＝1.5Hz)，7.42-7.30(5H，
m)，7.66-7.51(4H，m)。
实施例9：5-((3,4-外消旋-反式-二羟基哌啶-1-基)甲基)-N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺(化合物183)
步骤1：将5-(溴甲基)苯并[c]异噁唑-3-甲酸乙酯(1.0eq，75.0mg，264umol)、反式-3,4-二羟基哌啶盐酸盐(1.1eq，46.0mg，290umol)和碳酸钾(1.1eq，40.5mg，290umol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(2mL)中的悬浮液在室温搅拌16h。粗物质通过反相色谱法纯化(2-30％ MeCN在0.1％甲酸水溶液中)以得到5-((反式-3,4-二羟基哌啶-1-基)甲基)苯并[c]异噁唑-3-甲酸乙酯(73.4mg，87％产率)，其为黄色油状物。LCMS(ES，m/z)＝321.2[M+H]+.1H NMR(CHCl3-d，300MHz)：δH 7.92(1H，s)，7.73(1H，d，J＝8.9Hz)，7.50(1H，d，J＝9.2Hz)，6.75(2H，br.s)，4.55(1H，q，J＝7.1Hz)，3.99-3.88(2H，m)，3.76(1H，s)，3.63(1H，s)，3.21(1H，d，J＝11.7Hz)，3.12-3.04(1H，m)，2.68-2.56(2H，m)，2.17-2.10(1H，m)，1.79-1.72(1H，m)，1.49(3H，t，J＝7.1Hz)。
步骤2：将5-((反式-3,4-二羟基哌啶-1-基)甲基)苯并[c]异噁唑-3-甲酸乙酯(1.0eq，73.4mg，229umol)和氢氧化锂一水合物(1.2eq，11.8mg，275umol)在水(2mL)和四氢呋喃(THF)(2mL)中的溶液在室温搅拌6h。挥发性的溶剂通过旋转蒸发去除且将水相用2MHCl酸化至pH 6。将水相冷冻-干燥以得到5-((反式-3,4-二羟基哌啶-1-基)甲基)苯并[c]异噁唑-3-甲酸(67.0mg，100％产率)，其为灰白色固体。将包含氯化锂的粗物质使用而不用进一步纯化。LCMS(ES，m/z)＝293.1[M+H]+。
步骤3：将5-((反式-3,4-二羟基哌啶-1-基)甲基)苯并[c]异噁唑-3-甲酸(1.0eq，67.0mg，229umol)、2-氨基-5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑(1.2eq，41.3mg，275umol)和N,N-二异丙基乙基胺(3.0eq，121uL，688umol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(2mL)中的溶液在氩气气氛用1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)(1.5eq，131mg，344umol)处理。将反应混合物在室温搅拌30分钟。反应混合物直接通过反相色谱法纯化(5-40％ MeCN在0.1％甲酸水溶液中)，然后再通过PREP HPLC纯化(pH10缓冲液/MeOH)以得到5-((反式-3,4-二羟基哌啶-1-基)甲基)-N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺(4.60mg，4.8％产率)，其为亮黄色固体。LCMS(ES，m/z)＝422.1[M+H]+.1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δH 8.86(1H，br.s)，8.34(1H，s)，7.68(1H，d，J＝8.9Hz)，7.45(1H，d，J＝8.9Hz)，4.83(1H，br.s)，3.69(1H，br.s)，3.31-3.29(4H，m)，2.96(2H，br.s)，2.65(3H，s)，1.89(1H，br.s)，1.49(1H，br.s)。
实施例10：3-(异喹啉-1-基)-N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)异噁唑-5-甲酰胺(化合物150)
步骤1：将羟胺盐酸盐(3.20eq，354mg，5.09mmol)和乙酸钾(KOAc)(4.00eq，631mg，6.36mmol)在80％乙醇水溶液(6.4mL)中的悬浮液在室温搅拌30分钟。添加异喹啉-1-甲醛(1.00eq，250mg，1.59mmol)且将反应混合物回流1h。将反应混合物冷却至室温，在真空蒸发溶剂且将残余物倒入水(25mL)中且将其用二氯甲烷(DCM)(3x15mL)萃取，然后用乙酸乙酯(EtOAc)(3x15mL)萃取。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥且通过旋转蒸发去除溶剂以得到异喹啉-1-甲醛肟(274mg，100％产率)，其为粉色固体，将其使用而不用进一步纯化。LCMS(ES，m/z)＝173.1[M+H]+.1HNMR(CHCl3-d，300MHz)：δH 11.05(1H，br s)，8.98(1H，d，J＝8.5Hz)，8.58(1H，s)，8.47(1H，d，J＝5.6Hz)，7.76(1H，d，J＝8.1Hz)，7.62(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.50-7.55(2H，m)。
步骤2：将异喹啉-1-甲醛肟(1.00eq，100mg，581μmol)在无水四氢呋喃(THF)(11.6mL)中的溶液用N-氯琥珀酰亚胺(NCS)(1.11eq，86.1mg，645μmol)和吡啶(Py)(0.50eq，23.5μL，290μmol)处理。反应混合物在55℃加热30分钟。将反应混合物冷却至0℃且将其用丙炔酸乙酯(3.00eq，177μL，1.74mmol)(滴加)和三乙胺(NEt3)(1.00eq，81.4μL，581μmol)(滴加)处理，保持温度在5℃且将反应混合物搅拌15分钟。将反应混合物过滤且固体用四氢呋喃(10mL)洗涤。将滤液真空浓缩且残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化(0-30％乙酸乙酯(EtOAc)/己烷)以得到3-(异喹啉-1-基)异噁唑-5-甲酸乙酯(109mg，70％产率)，其为黄色固体。LCMS(ES，m/z)＝269.1[M+H]+.1H NMR(CHCl3-d，400MHz)：δH 9.13(1H，d，J＝8.3Hz)，8.65(1H，d，J＝5.6Hz)，7.92(1H，d，J＝8.0Hz)，7.74-7.80(3H，m)，7.71(1H，s)，4.50(2H，q，J＝7.1Hz)，1.49(3H，t，J＝7.1Hz)。
步骤3：将3-(异喹啉-1-基)异噁唑-5-甲酸乙酯(1.00eq，100mg，373μmol)和氢氧化锂一水合物(1.10eq，17.6mg，410μmol)在水(3.7mL)和四氢呋喃(THF)(3.7mL)中的溶液在室温搅拌2h。将反应混合物冷却至0℃且将其用2M HCl酸化至pH 4且用水(25mL)稀释。冻干水相以得到3-(异喹啉-1-基)异噁唑-5-甲酸(90.0mg，100％产率)，其为灰白色固体，将其使用而不用进一步纯化。LCMS(ES，m/z)＝241.1[M+H]+。
步骤4：向3-(异喹啉-1-基)异噁唑-5-甲酸(1.00eq,87.3mg，363μmol)、2-氨基-5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑(1.20eq，65.5mg，436μmol)、N,N-二异丙基乙基胺(3.00eq，191μL，1.09mmol)和无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(3.6mL)的溶液一次性添加1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)(1.50eq，207mg，545μmol)且将反应混合物在室温搅拌30分钟。反应混合物用水(25mL)处理；观察到胶体。水相用二氯甲烷(DCM)萃取(3x15mL)。合并的有机萃取物通过旋转蒸发浓缩且所得黄色固体然后用DCM研磨过夜以得到3-(异喹啉-1-基)-N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)异噁唑-5-甲酰胺(95.0mg，68％产率)，其为灰白色固体。LCMS(ES，m/z)＝370.0[M+H]+.1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δH 8.95(1H，dd，J＝8.4，1.3Hz)，8.73(1H，d，J＝5.6Hz)，8.13-8.16(2H，m)，8.07(1H，d，J＝5.6Hz)，7.81-7.93(2H，m)，2.76(3H，s)。
实施例11：5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺(化合物185)
步骤1：向火焰干燥的烧瓶中加入2-(5-甲基-2-硝基苯基)乙酸(3.00g，15.4mmol)、乙醇(EtOH)(25.0mL)、硫酸(82μL，1.54mmol)和甲苯(85.0mL)。将烧瓶装配冷凝器，且将溶液回流14h。在减压下去除溶剂且添加硫酸(25.0mL)。添加后，将反应加热至90℃且搅拌90分钟。然后将溶液倒在冰(300g)上，且将混合物用醚(2×100mL)和乙酸乙酯(100ml)萃取。合并的有机层用MgSO4干燥且真空浓缩。粗产物溶于MeOH(30mL)且添加硫酸(800μL，12.3mmol)。反应混合物在回流下搅拌14h。反应混合物蒸发至干且通过快速色谱法通过硅胶纯化(0-40％乙酸乙酯/己烷)以提供5-甲基苯并[c]异噁唑-3-甲酸甲酯(606mg，21％)，其为灰白色固体。LCMS(ES，m/z)＝192.1[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δH 7.75-7.73(m，1H)，7.60-7.58(m，1H)，7.38-7.36(m，1H)，4.00(s，3H)，2.39(m，3H)。
步骤2：在室温向5-甲基苯并[c]异噁唑-3-甲酸甲酯(989mg，4.66mmol)在四氯化碳(CCl4)(16.2mL)中的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(829mg，4.66mmol)和2,2'-偶氮二(2-甲基丙腈)(AIBN)(76.5mg，466μmol)。所得混合物在80℃搅拌16h。过滤后，滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(EtOAc)(4:1)洗脱以提供5-(溴甲基)苯并[c]异噁唑-3-甲酸甲酯(760mg，60％)，其为淡黄色固体。LCMS(ES，m/z)＝271.9[M+1]+.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.98-7.96(m，1H)，7.76(d，J＝8.4，1H)，7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，4.86(s，2H)，4.10(s，3H)。
步骤3：将5-(溴甲基)苯并[c]异噁唑-3-甲酸甲酯(200mg，741umol)和3,4-亚甲基二氧基苯基硼酸频哪醇酯(184mg，741μmol)溶解于二噁烷(6.00mL)-H2O(2.00mL)中，且添加碳酸铯(724mg，2.22mmol)。将悬浮液脱气且用氮气吹洗(3x)。添加1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)(10.8mg，14.8umol)且将悬浮液用氮气脱气(3x)。将反应混合物加热至80℃且通过LC-MS监测。过夜后，黑色反应混合物通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯/甲醇洗涤。滤液用树脂(Amberlist IR-120)酸化，过滤且将滤液浓缩。粗产物通过正相色谱法纯化，由100％二氯甲烷(DCM)至10％ MeOH的DCM溶液经25分钟洗脱，以得到5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)苯并[c]异噁唑-3-甲酸(115mg，52％)。LCMS(ES，m/z)＝298.0[M+1]+.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δH 7.68(1H，s)，7.59(1H，d，J＝9.3Hz)，7.28(1H，d，J＝9.3Hz)，6.69-6.74(3H，m)，5.88(2H，s)，3.93(2H，s)。
步骤4：在0℃将N,N-二异丙基乙基胺(160uL，920μmol)和1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)(160mg，422μmol)相继添加至5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)苯并[c]异噁唑-3-甲酸(114mg，383μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(4mL)中的溶液中且搅拌10分钟。向所得溶液添加2-氨基-5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑(56.5mg，383μmol)，在0℃搅拌1h，然后在室温搅拌15h。完成后，该反应用水稀释且用乙酸乙酯(3x)萃取且合并的有机层用盐水洗涤且浓缩。粗产物通过硅胶进行柱色谱层析且用二氯甲烷/甲醇(DCM/MeOH)从0至10％ MeOH洗脱以提供所需产物，即5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺，为黄色固体(67mg，41％产率)。LCMS(ES，m/z)＝427.0
[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δH 7.83(1H，s)，7.74(1H，d，J＝9.3Hz)，7.38(1H，d，J＝9.3Hz)，6.83-6.86(2H，m)，6.76(1H，d，J＝8.0Hz)，5.96(2H，s)，3.95(2H，s)，2.74(3H，s)。
实施例12：N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-[1,2,3]三唑并[1,5-a]喹啉-3-甲酰胺(化合物190)
步骤1：将2-叠氮基苯甲醛(200mg，1.36mmol)溶于二甲基亚砜(DMSO)(2.0mL)且添加乙酰乙酸甲酯99％(147μL，1.36mmol)，然后添加1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)(41μL，272μmol)。所得反应混合物在120℃搅拌24h。反应混合物冷却至室温，添加水且将混合物用乙酸乙酯(EtOAc)萃取。有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥且浓缩。粗产物进行硅胶柱色谱层析(0-30％ EtOAc/己烷)以得到[1,2,3]三唑并[1,5-a]喹啉-3-甲酸甲酯(160mg，26％)，其为灰白色固体。LCMS(ES，m/z)＝228.1[M+1]+.1HNMR(400MHz，CHCl3-d)：δH8.87(1H，d，J＝8.4Hz)，8.12(1H，d，J＝9.3Hz)，7.94(1H，d，J＝8.0Hz)，7.80-7.87(2H，m)，7.69(1H，t，J＝7.6Hz)，4.08(3H，s)。
步骤2：将[1,2,3]三唑并[1,5-a]喹啉-3-甲酸甲酯(110mg，483umol)溶于四氢呋喃(THF)(6.6mL)和H2O(3.3mL)的混合物。将反应混合物冷却至0℃，然后添加氢氧化锂一水合物(61mg，1.45mmol)。将反应在0℃-10℃搅拌90分钟。反应使用酸性树脂(Amberlist IR-120)中和且过滤以去除树脂。将滤液浓缩且所得固体用于下一步而不用进一步纯化。LCMS(ES，m/z)＝214.1[M+1]+。
步骤3：在0℃将N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)(196uL，1.13mmol)和1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)(196mg，516μmol)相继添加至[1,2,3]三唑并[1,5-a]喹啉-3-甲酸(100mg，469μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(4.1mL)中的溶液且搅拌15分钟。向所得溶液添加2-氨基-5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑(69mg，469μmol)且搅拌在0℃持续1h，然后在室温搅拌15h。15h后酸不完全转化，添加额外N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)(98uL，563μmol)、HATU(98mg，258μmol)和2-氨基-5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑(34.5mg，234μmol)且搅拌3h。完成后，该反应用水稀释。形成的沉淀通过过滤收集，将沉淀用乙酸乙酯(EtOAc)、MeOH和乙腈(MeCN)冲洗以得到35mg产物(99％纯度，LC-MS254nm)。其中，滤液用乙酸乙酯(3x)萃取。合并的有机层用盐水洗涤且浓缩以得到粗固体，将其用EtOAc、MeOH和MeCN冲洗以得到额外24mg产物。得到全部量的N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-[1,2,3]三唑并[1,5-a]喹啉-3-甲酰胺(59.0mg，37％)，为灰白色固体。LCMS(ES，m/z)＝343.0[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δH 13.35(1H，s)，8.78(1H，d，J＝8.4Hz)，8.17-8.23(3H，m)，7.98(1H，t，J＝7.8Hz)，7.82(1H，t，J＝7.6Hz)，2.75(3H，s)。
实施例13：N6,N6-二甲基-N3-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]异噁唑-3,6-二甲酰胺(化合物192)
步骤1：按照实施例11步骤1的步骤，6-溴苯并[c]异噁唑-3-甲酸乙酯(5.20g，51％)作为白色固体获得LCMS(ES，m/z)＝272.0[M+1]+.1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δH 7.94(1H，s)，7.82(1H，d，J＝9.2Hz)，7.29(1H，d，J＝9.2Hz)，4.55(2H，q，J＝7.1Hz)，1.49(3H，t，J＝7.1Hz)。
步骤2：向干燥瓶中加入6-溴苯并[c]异噁唑-3-甲酸乙酯(100mg，370μmol)、乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)(6.65mg，29.6μmol)、xantphos(17.1mg，29.6μmol)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(13.8mg，111μmol)和二噁烷(3.2mL)。将烧瓶抽真空且回填氮其(3次)。添加三乙胺(516μL，3.70mmol)和二甲基胺盐酸盐(45.3mg，555μmol)，且烧瓶然后再抽真空一次且装配CO气囊且将气体鼓泡1分钟。将瓶密封且在80℃在CO气氛加热17h。过夜后，反应混合物通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯(EtOAc)和甲醇(MeOH)洗涤，且将滤液浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(0-100％ EtOAc/己烷)以得到6-(二甲基氨基甲酰基)苯并[c]异噁唑-3-甲酸乙酯(47.0mg，48％)，其为灰白色固体。LCMS(ES，m/z)＝263.1[M+1]+.1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δH 7.99(1H，dd，J＝8.9，1.1Hz)，7.73(1H，s)，7.28(1H，d，J＝1.3Hz)，4.56(2H，q，J＝7.1Hz)，3.16(3H，s)，3.04(3H，s)，1.50(3H，t，J＝7.1Hz)。
步骤3：在0℃向6-(二甲基氨基甲酰基)苯并[c]异噁唑-3-甲酸乙酯(47.0mg，179μmol)在四氢呋喃(THF)(2.4mL)-H2O(1.2mL)中的溶液中添加氢氧化锂(LiOH)一水合物(22.6mg，538μmol)且所得混合物在0-10℃搅拌1h。反应混合物通过添加树脂(AmberlistIR-120，强酸性)酸化，然后过滤以去除树脂。树脂进一步用乙酸乙酯/甲醇(EtOAc/MeOH)冲洗且将滤液浓缩以提供6-(二甲基氨基甲酰基)苯并[c]异噁唑-3-甲酸(42mg，100％产率)，其为黄色固体，其直接用于下一步而不用进一步纯化。LCMS(ES，m/z)＝235.1[M+1]+。
步骤4：在0℃将N,N-二异丙基乙基胺(78.1uL，448μmol)和1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)(81.8mg，215μmol)相继添加至6-(二甲基氨基甲酰基)苯并[c]异噁唑-3-甲酸(42.0mg，179μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(1.55mL)中的溶液中且搅拌10分钟。向所得溶液添加2-氨基-5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑(26.4mg，179μmol)，在0℃搅拌10分钟，然后在室温搅拌3h。完成后，该反应用水稀释且冻干。所得固体用EtOH/水处理以得到沉淀，将其通过过滤收集。EtOH/水滤液包含一些产物，其通过C18反相色谱法(10–100％ MeCN/水)回收。将沉淀和源自反相的产物合并且冻干。将产物进一步用醚洗涤以提供N6,N6-二甲基-N3-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]异噁唑-3,6-二甲酰胺(17.0mg，26％产率)，其为淡黄色固体。LCMS(ES，m/z)＝364.0[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δH 8.13(1H，d，J＝8.9Hz)，7.86(1H，s)，7.30(1H，d，J＝9.0Hz)，3.01(3H，s)，2.94(3H，s)，2.73(3H，s)。
实施例14：6-(羟基甲基)-N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺(化合物194)
步骤1：在氮气下在室温将无水二噁烷(10.0mL)和6-溴苯并[c]异噁唑-3-甲酸乙酯(400mg，1.48mmol)添加至(三丁基甲锡烷基)甲醇(740mg，2.07mmol)和四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)(342mg，296μmol)。将混合物在80℃搅拌24h。冷却至室温后，添加氟化钾(KF)(258mg，4.44mmol)和水/甲醇(MeOH)(1:1，10mL)且搅拌过夜。反应混合物通过硅藻土过滤且将滤液浓缩且通过快速色谱法通过硅胶纯化(0–10％ MeOH/二氯甲烷(DCM))以提供6-(羟基甲基)苯并[c]异噁唑-3-甲酸甲酯(150mg，24％)。LCMS(ES，m/z)＝208.1[M+1]+。
步骤2：在0℃向6-(羟基甲基)苯并[c]异噁唑-3-甲酸甲酯(150mg，339μmol)在四氢呋喃(THF)(4.6mL)-H2O(2.3mL)中的溶液中添加氢氧化锂(LiOH)一水合物(43mg，1.02mmol)且所得混合物在0℃搅拌1h。添加树脂(Amberlist IR-120，强酸性)，然后过滤以去除树脂。树脂进一步用乙酸乙酯(EtOAc)/MeOH冲洗且将滤液浓缩以提供6-(羟基甲基)苯并[c]异噁唑-3-甲酸(65mg，100％产率)，其直接用于下一步而不用进一步纯化。LCMS(ES，m/z)＝194.0[M+1]+。
步骤3：在0℃将N,N-二异丙基乙基胺(147μL，841umol)和1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
(HATU)(154mg，404μmol)相继添加至6-(羟基甲基)苯并[c]异噁唑-3-甲酸(65.0mg，337μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(2.91mL)中的溶液且搅拌10分钟。向所得溶液添加2-氨基-5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑(49.5mg，337μmol)，在0℃搅拌10分钟，然后在室温搅拌90分钟。完成后，反应混合物用水稀释且用乙酸乙酯(3x)萃取。合并的有机层用盐水洗涤且浓缩。粗产物通过快速色谱法通过硅胶纯化(0–10％ MeOH/二氯甲烷(DCM))以提供6-(羟基甲基)-N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺(28.0mg，26％产率)，其为淡黄色固体。LCMS(ES，m/z)＝323.0[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δH 8.01(1H，d，J＝8.9Hz)，7.62(1H，s)，7.23(1H，d，J＝9.0Hz)，5.53(1H，s)，4.58(2H，s)，2.72(3H，s)。
实施例15：3-甲基-N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氧代-4-苯基-2H-吡喃-6-甲酰胺(化合物203)
步骤1：向2-氧代-4-苯基-2H-吡喃-6-甲酸(350.00mg，1.619mmol，1.00当量)在甲醇(MeOH)(4.00mL)中的溶液中添加HCl(4M)在1,4-二噁烷(1.50mL)。所得混合物在室温搅拌3h且所得溶液真空浓缩。残余物用水(30mL)稀释。混合物用饱和碳酸氢钠(水溶液)碱化至pH 9。所得混合物用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。合并的有机层用盐水(2x10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩以得到2-氧代-4-苯基-2H-吡喃-6-甲酸甲酯(280mg，75％产率)，其为棕色固体。LCMS(ES，m/z)＝231[M+H]+。
步骤2：在室温向2-氧代-4-苯基-2H-吡喃-6-甲酸甲酯(400.00mg，1.737mmol，1.00当量)在三氟乙酸(TFA)(6.00mL)中的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(371.09mg，2.084mmol，1.20当量)。所得溶液在70℃搅拌3h。所得混合物在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(5:4石油醚/乙酸乙酯(EtOAc))以得到3-溴-2-氧代-4-苯基-2H-吡喃-6-甲酸甲酯(500mg，93％产率)，其为黄色油状物。LCMS(ES，m/z)＝309
[M+H]+。
步骤3：在氮气下，在室温向3-溴-2-氧代-4-苯基-2H-吡喃-6-甲酸甲酯(300mg，0.971mmol，1.00当量)、二(三叔丁基膦)钯(Pd(t-Bu3P)2)(49.60mg，0.097mmol，0.10当量)和三叔丁基鏻四氟硼酸盐(t-Bu3P)HBF4)(28.14mg，0.097mmol，0.10当量)在四氢呋喃(THF)(5.00mL)中的混合物溶液中滴加(μ-1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷-κN1:κN4)(六甲基)二铝(DABAL-Me3)(497.57mg，1.942mmol，2.00当量)。所得溶液在70℃搅拌2h。所得混合物真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(5:4石油醚/乙酸乙酯(EtOAc))以得到3-甲基-2-氧代-4-苯基-2H-吡喃-6-甲酸甲酯(100mg，42％产率)，其为黄色油状物。LCMS(ES，m/z)＝245[M+H]+。
步骤4：将3-甲基-2-氧代-4-苯基-2H-吡喃-6-甲酸甲酯(100mg，0.409mmol，1.00当量)在HCl(6M)(1.00mL)中的溶液在100℃搅拌4h。所得混合物在减压下浓缩，然后残余物用水(10mL)稀释。混合物用饱和碳酸氢钠(水溶液)碱化至pH 8。水层用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。水层用HCl(水溶液，1M)酸化至pH 3。所得混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的有机层用盐水(2x5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩以得到3-甲基-2-氧代-4-苯基-2H-吡喃-6-甲酸(50mg，53％产率)，其为黄色油状物。LCMS(ES，m/z)＝231[M+H]+。
步骤5：在室温向3-甲基-2-氧代-4-苯基-2H-吡喃-6-甲酸(50.0mg，0.217mmol，1.00当量)在二氯甲烷(0.50mL)中的溶液中添加5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(38.4mg，0.260mmol，1.20当量)和羟基苯并三唑(HOBt)(44.02mg，0.326mmol，1.50当量)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDCI)(124.90mg，0.651mmol，3.00当量)。所得溶液在室温搅拌1h。所得混合物用水(10mL)稀释。所得混合物用二氯甲烷(3x50mL)萃取。合并的有机层用盐水(2x5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩，然后残余物通过prep-HPLC纯化(条件：柱，XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm 5um；流动相：水(相A：10mmol/LNH4HCO3)和乙腈(MeCN)(相B)，梯度：20％相B升至35％相B在7min内；检测器，UV254)以得到3-甲基-N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氧代-4-苯基-2H-吡喃-6-甲酰胺(8.1mg，10％产率)，其为黄色固体。LCMS(ES，m/z)＝360.15[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.61-7.49(m，5H)，7.30(s，1H)，2.69(s，3H)，2.07(s，3H)。
实施例16：N-[5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-氧代-4-苯基吡喃-2-甲酰胺(化合物205)
步骤1：在室温向4-羟基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮(300.0g，2.37mol)和四正丁基铵溴化物(TBAB)(1150.3g，3.56mol)在甲苯(1000mL)中的搅拌混合物中缓慢添加五氧化二磷(P2O5)(847.54g，5.97mmol)。将混合物在100℃保持2h，然后冷却至室温且通过添加1.5L水淬灭。分离层且水相用3x500mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用2x200mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩以得到413g粗产物，将其悬浮于2L N,N-二甲基甲酰胺(DMF)/水(9:1)中且在室温搅拌1h。通过过滤收集固体以得到4-溴-6-甲基-2H-吡喃-2-酮(310g，68％产率)，其为微红棕色固体。LCMS(ES，m/z)＝189/191[M+H]+。
步骤2：在室温向4-溴-6-甲基-2H-吡喃-2-酮(50.0g，264.54mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(56.50g，317.44mmol)在二氯乙烷(DCE)(500mL)中的搅拌混合物中缓慢添加偶氮二异丁腈(AIBN)(4.34g，26.454mmol)。将混合物在80℃搅拌2h，然后真空浓缩。将残余物溶于乙腈(MeCN)(500mL)。在室温缓慢添加N-甲基吗啉-N-氧化物(NMO)(61.98g，529.07mmol)。所得混合物在80℃搅拌1.5h，然后通过在室温添加1L水淬灭。将固体过滤掉且滤液用3x500mL乙酸乙酯萃取。水层用浓盐酸(12N)酸化至pH～3且用3x500mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩以得到4-溴-2-氧代-2H-吡喃-6-甲酸(4.5g，7.9％产率)，其为黄色固体，且为4-溴-2-氧代-2H-吡喃-6-甲酸:吡咯烷-2,5-二酮(源自N-溴代琥珀酰亚胺(NBS))的～3:1混合物。直接用于下一步骤而不用进一步纯化。LCMS(ES，m/z)＝217/219[M-1]-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.26(d，J＝1.8Hz，1H)，7.13(d，J＝1.8Hz，1H)。
步骤3：在室温向4-溴-6-氧代吡喃-2-甲酸(200mg，0.913mmol，1当量)在二噁烷/H2O(2mL)中的溶液中添加苯基硼酸(167mg，1.370mmol，1.50当量)、[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl2)(134mg，0.183mmol，0.20当量)和K2CO3(252mg，1.823mmol，2.00当量)。所得混合物在80℃在氮气氛下搅拌2h。所得混合物用水(20mL)稀释。所得混合物用乙酸乙酯(EtOAc)萃取(3x50mL)。合并的有机层用水、盐水(2x5mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(1:1石油醚/EtOAc)以得到6-氧代-4-苯基吡喃-2-甲酸(80mg，38％产率)，其为灰白色固体。LCMS(ES，m/z)：217[M+H]+。
步骤4：在室温，向6-氧代-4-苯基吡喃-2-甲酸(50mg，0.231mmol，1当量)在二氯甲烷(DCM)(1mL)中的溶液中添加羟基苯并三唑(HOBt)(47mg，0.348mmol，1.50当量)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDCI)(133mg，0.694mmol，3.00当量)。所得混合物在室温搅拌0.5h。在室温向上述搅拌混合物添加5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(54mg，0.255mmol，1.10当量)。所得混合物在室温搅拌1h。沉淀的固体通过过滤收集且用乙腈(3x10mL)洗涤。粗产物通过prep-HPLC纯化，使用以下条件(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30*150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：MeCN；流速：60mL/min；梯度：28％ Bto 43％ B在8分钟内，43％ B；波长：254nm；)以得到N-[5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-氧代-4-苯基吡喃-2-甲酰胺(6mg，6％产率)，其为绿色固体。LCMS(ES，m/z)＝410.05[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.07(dd，J＝6.0，3.6Hz，1H)，7.90(dd，J＝6.8，3.2Hz，2H)，7.69-7.60(m，2H)，7.59-56(m，3H)，7.51-7.78(m，2H)，6.83(s，1H)。
实施例17A：N-[5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-氧代-4-(苯基氨基)吡喃-2-甲酰胺(化合物206)
步骤1：向4-溴-6-氧代吡喃-2-甲酸(3g，13.7mmol，1当量)在乙醇(EtOH)(40mL)中的溶液中添加苯胺(1275mg，13.69mmol，1.00当量)且在室温搅拌12h。所得混合物用水(200mL)稀释。所得混合物用乙酸乙酯(EtOAc)萃取(3x200mL)，用无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩。粗产物通过prep-HPLC纯化，使用以下条件(柱：Xselect CSH C18OBD柱30*150mm 5μm；流动相A：MeCN，流动相B：水(0.05％三氟乙酸(TFA))；流速：60mL/min；梯度：20％ B至35％ B在8分钟内，35％B；波长：254/220nm；RT1(min)：7.72；运行次数：0)以得到6-氧代-4-(苯基氨基)吡喃-2-甲酸(800mg，25％产率)，其为棕色固体。LCMS(ES，m/z)＝232.05[M+H]+。
步骤2：向6-氧代-4-(苯基氨基)吡喃-2-甲酸(130mg，0.562mmol，1当量)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(2mL)中的溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDCI)(323mg，1.685mmol，3.00当量)、羟基苯并三唑(HOBt)(114mg，0.844mmol，1.50当量)和5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(130mg，0.614mmol，1.09当量)且将混合物在室温搅拌1h。反应通过添加水(2mL)在室温淬灭。沉淀的固体通过过滤收集且用水洗涤(10mL)。残余物用二甲基亚砜:乙腈(DMSO:MeCN)(3:1)(3x4mL)洗涤。其得到N-[5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-氧代-4-(苯基氨基)吡喃-2-甲酰胺(39.6mg，17％产率)，其为黄色固体。LCMS(ES，m/z)＝424.9[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.57(br，1H)，9.68(s，1H)，8.14(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.60-7.56(m，2H)，7.50-7.43(m，2H)，7.34–7.28(m，2H)，7.25(dd，J＝7.2，1.2Hz，1H)，7.14(d，J＝2.0Hz，1H)，5.52(d，J＝2.0Hz，1H)。
实施例17B：N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氧代-4-苯氧基-2H-吡喃-6-甲酰胺(化合物202)
步骤1：将苯酚(1.61eq，40mg，0.425mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(1mL)，然后添加4-溴-6-甲基-吡喃-2-酮(1.00eq，50mg，0.265mmol)。溶液搅拌30分钟，然后添加NaH(1.60eq，17mg，0.423mmol)。然后将其在室温搅拌15h。添加二甲基亚砜(DMSO)(0.5mL)且反应混合物直接通过C18反相色谱法纯化(0至100％ MeCN/水)以得到6-甲基-4-苯氧基-吡喃-2-酮(31mg，58％产率)，其为黄色固体。LCMS(ES，m/z)＝202.93[M+H]+.1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.48–7.38(m，2H)，7.34–7.27(m，1H)，7.11–7.04(m，2H)，6.01–5.93(m，1H)，5.20(d,J＝2.2Hz，1H)，2.30–2.22(m，3H)。
步骤2：向6-甲基-4-苯氧基-吡喃-2-酮(1.00eq.，31mg，0.15mmol)在CCl4(0.2mL)中的悬浮液中添加偶氮二异丁腈(AIBN)(0.1eq.，2.5mg，0.015mmol)，然后添加N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(1.2eq.，33mg，0.18mmol)且将混合物在80℃搅拌。2h后，将挥发物真空去除且粗物质重悬浮于MeCN(0.75mL)。然后添加N-甲基吗啉N-氧化物(NMO)(4.0eq.，72mg，0.61mmol)且在80℃再搅拌90分钟。然后将混合物用水和乙酸乙酯稀释且分离相且乙酸乙酯萃取物留在一旁。水相然后用1N HCl酸化至pH＝1且用乙酸乙酯(x2)萃取。将这些乙酸乙酯萃取物合并，干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩以提供粗2-氧代-4-苯氧基-2H-吡喃-6-甲酸(31mg，87％产率)，其直接用于下一步。LCMS(ES，m/z)＝232.94[M+H]+。
步骤3：将5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.01eq，21mg，0.136mmol)溶于四氢呋喃(THF)(0.5mL)且添加二异丙基乙基胺(DIPEA)(3.01eq，0.070mL，0.402mmol)，然后添加6-氧代-4-苯氧基-吡喃-2-甲酸(1.00eq，31mg，0.134mmol)。然后添加丙基膦酸(T3P)(2.32eq，0.18mL，0.309mmol)且将反应混合物在室温搅拌30分钟。将挥发物真空去除且粗物质溶于少量二甲基亚砜(DMSO)且直接通过C18反相色谱法纯化(0至100％MeCN/水)以得到N-(5-甲基硫基-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氧代-4-苯氧基-吡喃-2-甲酰胺(5.7mg，12％产率)，其为棕色固体。LCMS(ES，m/z)＝362.22
[M+1]+.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.52–7.45(m，2H)，7.40–7.32(m，1H)，7.23(d,J＝2.3Hz，1H)，7.14–7.06(m，2H)，5.57(d,J＝2.3Hz，1H)，2.78(s，3H)。
实施例18：N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-羟基-2-氧代-2H-吡喃-6-甲酰胺(化合物64)
将5-羟基-6-氧代-吡喃-2-甲酸(1.00eq，44mg，0.283mmol)和5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.21eq，73mg，0.343mmol)与乙酸乙酯(EtOAc)(0.5mL)合并。添加二异丙基乙基胺(DIPEA)(3.00eq，0.15mL，0.850mmol)，然后添加丙基膦酸(T3P)(50％在EtOAc中)(2.00eq，0.34mL，0.567mmol)且将混合物置于55℃加热块中。16h后，添加水(5mL)且收集固体后，用水洗涤(2x3mL)，然后用乙醚洗涤(Et2O)(3x3mL)，然后用乙醇(EtOH)洗涤(3x3mL)且干燥以提供N-[5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-羟基-6-氧代-吡喃-2-甲酰胺(8.0mg，8％产率)，其为棕色固体。LCMS(ES，m/z)＝350.21[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.13(dd,J＝7.7，2.2Hz，1H)，7.70(dd,J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.64–7.50(m，3H)，7.41(d,J＝7.5Hz，1H)，6.80(d,J＝7.5Hz，1H)。(NH信号未观察到)。
实施例19：[5-(2,1-苯并噁唑-3-酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酸(化合物132)
步骤1：向2,1-苯并噁唑-3-甲酸(200mg，1.23mmol，1当量)和2-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酸乙酯(301mg，1.61mmol，1.31当量)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(2mL)中的搅拌溶液中添加羟基苯并三唑(HOBt)(200mg，1.48mmol，1.21当量)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDCI)(940mg，4.90mmol，4.00当量)。所得混合物在室温搅拌1小时。所得混合物用水(10mL)稀释。所得混合物用乙酸乙酯(EtOAc)萃取(3x20mL)。合并的有机层用水洗涤(2x5mL)，用无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(3:1石油醚/EtOAc)以得到2-[5-(2,1-苯并噁唑-3-酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酸乙酯(67mg，16％产率)，其为淡黄色固体。LCMS(ES，m/z)＝333.0[M+H]+。
步骤2：向2-[5-(2,1-苯并噁唑-3-酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酸乙酯(60mg，0.181mmol，1当量)在乙醇(EtOH)(0.6mL)和H2O(0.2mL)中的搅拌溶液中添加NaOH(8mg，0.200mmol，1.11当量)。所得混合物在室温搅拌1小时。将混合物用HCl(6M)酸化至pH＝4。所得混合物用乙酸乙酯(EtOAc)萃取(3x5mL)。合并的有机层用水洗涤(2x5mL)，用无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩。粗产物(30mg)通过prep-HPLC纯化(条件：柱：XselectCSH C18 OBD柱30*150mm 5μm，n；流动相A：乙腈(MeCN)，流动相B：水(0.05％三氟乙酸(TFA))；流速：60mL/min；梯度：15％ B至40％ B在8分钟内，40％ B至40％ B在10分钟内，40％ B；波长：254/220nm；RT1(min)：9.12)以得到[5-(2,1-苯并噁唑-3-酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酸(2.6mg，5％产率)，其为淡黄色固体。LCMS(ES，m/z)＝305.0[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.13(d，J＝8.0Hz，1H)，7.93(d，J＝8.8Hz，1H)，7.55-7.48(m，1H)，7.36-7.26(m，1H)，4.13(s，2H)。
实施例20：N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(3-苯基吡咯烷-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺(化合物73)
步骤1：将5-溴-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(1.00eq，100mg，0.452mmol)溶于二噁烷(2.5mL)。添加3-苯基吡咯烷(1.50eq，0.10mL，0.679mmol)，然后添加二异丙基乙基胺(DIPEA)(2.00eq，0.16mL，0.905mmol)且混合物在室温搅拌过夜。16h后，LCMS显示高转化。混合物用乙酸乙酯(EtOAc)(40mL)稀释，用饱和NaHCO3(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩至干。粗物质通过快速色谱法通过硅胶纯化(25g Si，0-100％乙酸乙酯/己烷)以提供5-(3-苯基吡咯烷-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(66mg，49％产率)，其为澄清油状物。LCMS(ES，m/z)＝288.06[M+1]+。
步骤2：在烧瓶在中在氮气下，将5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.40eq，23mg，0.146mmol)溶于四氢呋喃(THF)(0.5mL)。然后添加二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(LiHMDS)(1M在THF中)(1.50eq，0.16mL，0.157mmol)且室温搅拌5分钟，然后添加5-(3-苯基吡咯烷-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(1.00eq，30mg，0.104mmol)在THF(1mL)中的溶液，且混合物在室温搅拌。3h后，LCMS显示完全转化。添加水(5mL)且所得固体收集，用水洗涤(3x3mL)，然后用乙醚(Et2O)(3x3mL)洗涤以提供N-(5-甲基硫基-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(3-苯基吡咯烷-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺(6.0mg，15％产率)，其为乳膏固体。LCMS(ES，m/z)＝389.25[M+1]+.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.40–7.31(m，4H)，7.25(tt,J＝5.5，2.7Hz，1H)，3.99–3.89(m，1H)，3.71(t,J＝7.9Hz，1H)，3.63–3.51(m，2H)，3.45(t,J＝9.2Hz，1H)，2.61(s，3H)，2.47–2.29(m，1H)，2.10(p,J＝
9.4Hz，1H)。[酰胺NH信号未观察到]。
实施例21：1-(5-{[5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]氨基甲酰基}-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-3-甲酸(化合物110)
步骤1和2：1-(5-((5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-3-甲酸叔丁酯根据实施例23步骤1-2制备，使用哌啶-3-甲酸叔丁酯代替哌啶。LCMS(ES，m/z)＝427.0[M+H]+。
步骤3：将1-(5-{[5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]氨基甲酰基}-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-3-甲酸叔丁酯(25mg，0.059mmol，1当量)在HCl(4M)中的溶液在1,4-二噁烷(3mL)中在室温搅拌5h。所得混合物在室温再搅拌2h且真空浓缩。粗产物通过prep-HPLC纯化(条件：柱，Xselect CSH C18OBD柱30*150mm 5um，n；流动相：乙腈(MeCN)和水(0.05％TFA)，梯度：15％水(0.05％TFA)且直至45％水(0.05％TFA)在8min内)以得到1-(5-{[5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]氨基甲酰基}-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-3-甲酸(3.5mg，15.94％)，其为白色固体。LCMS(ES，m/z)＝371.1[M+H]+.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.05-4.01(m，1H)，3.85-3.66(m，1H)，3.51-3.24(m，2H)，2.74(s，3H)，2.64-2.50(m，1H)，2.02-2.00(m，1H)，1.99-1.98(m，3H)。
实施例22：3-{[5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]氨基甲酰基}-5H,6H,8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯(化合物98)
在0℃向5H,6H,8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3,7-二甲酸7-叔丁基·3-乙基酯(200mg，0.675mmol，1.00当量)和5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(130mg，0.883mmol，1.31当量)在四氢呋喃(THF)(2mL)中的混合物中滴加二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(LiHMDS)(1.5mL，1.5mmol，2equiv，1M在THF中)。所得混合物在室温在氮气氛下搅拌1h。该反应用水在0℃淬灭。所得混合物真空浓缩。粗产物通过prep-HPLC纯化(条件：柱，Xselect CSH C18OBD柱30*150mm 5um，n；流动相：乙腈(MeCN)和水(0.05％三氟乙酸(TFA))，梯度：30％水(0.05％ TFA)直到50％水(0.05％TFA)在10min内；检测器，UV 254)以得到3-{[5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]氨基甲酰基}-5H,6H,8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯(29.6mg，11％产率)，其为白色固体。LCMS(ES，m/z)＝398.0[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.60(br，1H)，4.80(s，2H)，4.35(t，J＝5.6Hz，2H)，3.79(t，J＝5.6Hz，2H)，2.75(s，3H)，1.45(s，9H)。
实施例23：N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(哌啶-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺(化合物108)
步骤1：向哌啶(128mg，1.503mmol，1.00当量)在二噁烷(3mL)中的溶液中添加5-溴-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(240mg，1.160mmol，0.77当量)和二异丙基乙基胺(DIPEA)(340mg，2.365mmol，1.57当量)。所得混合物在室温在氮气氛下搅拌2h。所得混合物用水(50mL)稀释。所得混合物用乙酸乙酯(EtOAc)萃取(3x50mL)。合并的有机层用水洗涤(1x20mL)，用无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(12:1石油醚/乙酸乙酯)以得到5-(哌啶-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(50mg，14％产率)，其为白色固体。LCMS(ES，m/z)＝226.0[M+H]+。
步骤2：N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(哌啶-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺的三氟乙酸(TFA)盐是根据实施例22从5-(哌啶-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(1当量)和5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐(1.2当量)制备的。LCMS(ES，m/z)＝327.0[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.57(br，1H)，3.61-3.53(m，4H)，2.74(s，3H)，1.65-1.61(m，6H)。
实施例24：N-[5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-(噻吩-3-基)-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物139)
步骤1：向3-噻吩甲醛(500mg，4.458mmol，1当量)在甲醇(14mL)中的溶液中添加羟胺盐酸盐(929mg，13.369mmol，3.00当量)。所得混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物用水(30mL)稀释且用乙酸乙酯(EtOAc)萃取(3x50mL)。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩以得到(E)-N-(噻吩-3-基亚甲基)羟胺)(485mg，86％产率)，其为棕色固体。LCMS(ES，m/z)＝128.0[M+H]+。
步骤2：在室温向(E)-N-(噻吩-3-基亚甲基)羟胺(804mg，6.323mmol，1当量)在二甲基甲酰胺(DMF)(12mL)和二氯甲烷(DCM)(4mL)中的溶液中添加N-氯琥珀酰亚胺(NCS)(1.01g，7.564mmol，1.20当量)。所得混合物在室温搅拌30分钟。然后将混合物用水(200mL)稀释且用乙酸乙酯(EtOAc)萃取(3x200mL)。合并的有机层用水洗涤(3x20mL)，用无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩。粗产物直接用于下一步而不用进一步纯化。LCMS(ES，m/z)＝162.0[M+H]+。
步骤3：向上述步骤2制备的粗产物添加乙酸乙酯(EtOAc)(18mL)、丙炔酸乙酯(1861mg，18.970mmol，3.00当量)和饱和碳酸氢钠(aq，9ml)在室温。所得混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物用水(20mL)稀释且用EtOAc(3x50mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(1:1石油醚/乙酸乙酯)以得到3-(噻吩-3-基)-1,2-噁唑-5-甲酸乙酯(490mg，25％产率)，其为棕色固体。LCMS(ES，m/z)＝224.00[M+H]+。
步骤4：在0℃在氮气氛下向3-(噻吩-3-基)-1,2-噁唑-5-甲酸乙酯(444mg，1.99mmol，1当量)和5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(352mg，2.39mmol，1.20当量)在四氢呋喃(4mL)中的混合物中滴加二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(LiHMDS)(4mL，4.0mmol，2.00equiv，1M在四氢呋喃(THF)中)。所得混合物在室温搅拌4h。所得混合物用水(20mL)稀释且用乙酸乙酯(EtOAc)萃取(3x30mL)。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤且用无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩。粗产物(200mg)通过prep-HPLC纯化(条件：XBridge PrepOBD C18柱，30*150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：乙腈(MeCN)；流速：60mL/min；梯度：15％ B至25％ B在8分钟内，25％ B；波长：254nm；
RT1(min)：7.5)以得到N-[5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-(噻吩-3-基)-1,2-噁唑-5-甲酰胺(16.3mg，2.5％产率)，其为白色固体。LCMS(ES，m/z)＝325.0[M+H]+.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.24(s，1H)，7.75(d，J＝5.2Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.59(d，J＝5.2Hz，1H)，2.69(s，3H)。
实施例25：N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(2-苯基吡咯烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺(化合物99)
步骤1：在室温向2-苯基吡咯烷(500mg，3.396mmol，1当量)在二氯甲烷(DCM)(8mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(TEA)(1.03g，10.189mmol，3.00当量)和BrCN(431mg，4.069mmol，1.20当量)。所得混合物在室温搅拌1h。所得混合物倒入水中且用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并的有机层用水洗涤(20mL)，用无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(1:1石油醚/乙酸乙酯)以得到2-苯基吡咯烷-1-甲腈(450mg，77％产率)，其为红色油状物。LCMS(ES，m/z)＝173[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.48-7.25(m，5H)，4.68(t，J＝7.2Hz，1H)，3.72-3.64(m，1H)，3.56-3.49(m，1H)，2.33-2.24(m，1H)，2.01-1.87(m，2H)，1.79-1.68(m，1H)。
步骤2：在室温在氮气氛下向2-苯基吡咯烷-1-甲腈(100mg，0.581mmol，1当量)和(Z)-2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(92mg，0.696mmol，1.20当量)在乙酸乙酯(2mL)中的搅拌溶液中添加ZnCl2(0.5M)在四氢呋喃(THF)(1.5mL，0.75mmol，1.28当量)中的溶液。所得混合物在50℃在氮气氛下搅拌1h。在室温在氮气氛下向上述搅拌混合物添加乙醇(EtOH)(1mL)和乙酸(AcOH)(0.5mL)。所得混合物在100℃在氮气氛下搅拌1h。所得混合物倒入水中且用EA(3x50mL)萃取。合并的有机层用水洗涤(10mL)，用无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(1:1石油醚/乙酸乙酯)以得到5-(2-苯基吡咯烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸乙酯(120mg，72％产率)，其为无色油状物。LCMS(ES，m/z)＝288[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.38-7.32(m，2H)，7.30-7.23(m，3H)，5.11(dd，J＝8.0，3.6Hz，1H)，4.97(q，J＝7.1Hz，2H)，3.97-3.88(m，1H)，3.78-3.68(m，1H)，2.05-1.81(m，4H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤3：N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(2-苯基吡咯烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺是根据实施例22从5-(2-苯基吡咯烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸乙酯(1当量)和5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.2当量)制备的。LCMS(ES，m/z)＝389.10[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.40(br，1H)，7.39–7.32(m，2H)，7.31–7.25(m，3H)，5.16–5.11(m，1H)，3.99–3.92(m，1H)，3.83–3.74(m，1H)，2.74(s，3H)，2.08–1.96(m，2H)，1.92–1.84(m，2H)。
实施例26：N-[5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-(吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺(化合物104)
步骤1：在-15℃向(Z)-2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(300mg，2.27mmol，1.00当量)在二氯甲烷(DCM)(3mL)和二异丙基乙基胺(DIPEA)(470mg，3.64mmol，1.60当量)中的搅拌混合物中添加吡啶-2-碳酰氯(640mg，4.52mmol，1.99当量)。所得混合物再在室温搅拌1小时。然后将混合物真空浓缩以提供粗(Z)-2-(羟基亚氨基)-2-(吡啶-2-甲酰胺基)乙酸乙酯(1.4g)，其为棕色固体其直接用于下一步而不用进一步纯化。LCMS(ESI，m/z)＝238.0[M+H]+。
步骤2：向(Z)-2-(羟基亚氨基)-2-(吡啶-2-甲酰胺基)乙酸乙酯(800mg，3.37mmol，1.00equiv)在二噁烷(8mL)中的搅拌混合物中添加四正丁基氟化铵(TBAF)(6.7mL，25.6mmol，7.60当量)。所得混合物在80℃搅拌2小时。所得混合物用水(20ml)稀释且用乙酸乙酯(EtOAc)(3x20mL)萃取。合并的有机层用水洗涤(2x3mL)且用无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩且通过硅胶柱色谱法纯化(1:1石油醚/乙酸乙酯)以得到5-(吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸乙酯(270mg，36％产率)，其为白色固体。LCMS(ES，m/z)＝220.0[M+H]+。
步骤3：N-[5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-(吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺是根据实施例22从5-(吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸乙酯(1当量)和5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.2当量)制备的。LCMS(ES，m/z)＝320.9[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.88(d，J＝4.0Hz，1H)，8.35(d，J＝8.0Hz，1H)，8.19-8.15(m，1H)，7.80-7.76(m，1H)，2.77(s，3H)。
实施例27：N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺(化合物106)
步骤1：在室温向吡啶-2-碳酰肼(600mg，4.38mmol，1.00当量)在二氯甲烷(DCM)(6mL)中的溶液中添加草酰氯单乙酯(657mg，4.81mmol，1.10当量)和NEt3(885mg，8.75mmol，2.00当量)。所得混合物在室温搅拌1小时。所得混合物在减压下浓缩。残余物用乙腈(MeCN)稀释(5ml)且在室温搅拌30分钟。通过过滤收集固体且用MeCN(3mL)洗涤，在减压下干燥以得到2-氧代-2-(吡啶-2-基甲酰肼基)乙酸乙酯(1.5g，94％产率)，其为棕色固体。LCMS(ES，m/z)＝238[M+H]+。
步骤2：在室温向2-氧代-2-(吡啶-2-基甲酰肼基)乙酸乙酯(1.2g，5.06mmol，1当量)在二氯乙烷(DCE)(12mL)中的溶液中添加N-(三乙基铵磺酰基)氨基甲酸甲酯(Burgess试剂)(5.06g，21.2mmol，4.2当量)。所得混合物搅拌3小时在50℃。所得溶液用水(10ml)稀释且用二氯甲烷(DCM)萃取(3x30mL)。合并的有机层用水洗涤(10mL)，用无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(1:1石油醚/乙酸乙酯)以得到5-(吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(380mg，34％产率)，其为白色固体。LCMS(ES，m/z)＝220[M+H]+。
步骤3：N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺是实施例22从5-(吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(1当量)和5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.2当量)根据制备的。LCMS(ES，m/z)＝321.0[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.84(d，J＝8.8Hz，1H)，8.32(d，J＝8.8Hz，1H)，8.12–8.11(m，1H)，7.73-7.70(m，1H)，2.76(s，3H)。
实施例28：(R)-N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(2-苯基哌啶-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺(化合物121*)和(S)-N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(2-苯基哌啶-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺(化合物122*)
步骤1-2：根据实施例23步骤1-2制备N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(2-苯基哌啶-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺，使用2-苯基哌啶代替哌啶。
步骤3：N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(2-苯基哌啶-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺的R和S异构体通过手性-HPLC使用以下条件分离：柱：CHIRAL ART Amylose-SA，2*25cm，5μm；流动相A：Hex(0.2％ FA)--HPLC，流动相B：EtOH：二氯甲烷(DCM)＝1：1--HPLC；流速：20mL/min；梯度：30％ B至30％ B在15min内；波长：220/254nm；RT1(min)：11.55；RT2(min)：13.93；样品溶剂：MeOH：DCM＝1：1；注射体积：0.5mL；运行次数：6。
(R)-N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(2-苯基哌啶-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺(化合物121*)，RT2(min)：13.93，LCMS(ES，m/z)＝403.1[M+H]+，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.75(br，1H)，7.43-7.41(m，2H)，7.34-7.28(m，3H)，5.52-5.39(m，1H)，4.10-4.07(m，1H)，3.27-3.23(m，1H)，2.74(s，3H)，2.41-2.33(m，1H)，2.07-2.01(m，1H)，1.68-1.63(m，3H)，1.42-1.33(m，1H)
(S)-N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(2-苯基哌啶-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺(化合物122*)，RT1(min)：11.55，LCMS(ES，m/z)＝403.1[M+H]+，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.75(br，1H)，7.43-7.41(m，2H)，7.34-7.28(m，3H)，5.52-5.39(m，1H)，4.10-4.07(m，1H)，3.27-3.23(m，1H)，2.74(s，3H)，2.41-2.33(m，1H)，2.07-2.01(m，1H)，1.68-1.63(m，3H)，1.42-1.33(m，1H)。
化合物121*和122*的立体化学随意指定。
实施例29：N-[5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四唑-5-甲酰胺(化合物133)
步骤1：在室温向2H-1,2,3,4-四唑-5-甲酸乙酯(500mg，3.52mmol，1.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)中的溶液中添加2-(氯甲基)吡啶盐酸盐(1.10g，6.79mmol，1.93当量)和K2CO3(1459mg，10.5mmol，3.00当量)。所得混合物在50℃搅拌5h。所得混合物用水(30mL)稀释且用乙酸乙酯(EtOAc)萃取(3x50mL)。合并的有机层用水洗涤(2x10mL)，用无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(1:1石油醚/乙酸乙酯)以得到2-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四唑-5-甲酸乙酯(340mg，40％产率)，其为灰白色油状物。LCMS(ES，m/z)＝234[M+H]+。
步骤2：N-[5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四唑-5-甲酰胺是根据实施例23步骤2从2-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四唑-5-甲酸乙酯(1当量)和5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.2当量)制备的。LCMS(ES，m/z)＝335.0[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.70(d，J＝2.4Hz，1H)，8.61-8.57(m，1H)，7.82(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.43-7.40(m，1H)，6.03(s，2H)，2.63(s，3H)。
实施例30：N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(吡啶-2-基)-2H-四唑-5-甲酰胺(化合物136)
步骤1：在-70℃在氮气下向2H-1,2,3,4-四唑-5-甲酸乙酯(300mg，2.11mmol，1.00当量)在甲醇(MeOH)(15mL)和甲醇钠(NaOMe)(125mg，2.31mmol，1.10当量)在室温中的溶液中滴加N-氟吡啶鎓三氟甲磺酸盐(1043mg，4.22mmol，2.00当量)。所得混合物在室温在氮气下搅拌过夜。该反应在0℃用饱和NH4Cl(水溶液)淬灭。所得混合物用乙酸乙酯(EtOAc)萃取(3x100mL)。合并的有机层用水洗涤(20mL)，用无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(1:1石油醚/EtOAc)以得到2-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四唑-5-甲酸乙酯(70mg，15％产率)，其为白色固体。LCMS(ES，m/z)＝220.0[M+H]+。
步骤2：N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(吡啶-2-基)-2H-四唑-5-甲酰胺是根据实施例23步骤2从2-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四唑-5-甲酸乙酯(1当量)和5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.2当量)制备的。LCMS(ES，m/z)＝321.0[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.76(d，J＝4.0Hz，1H)，8.28-8.22(m，2H)，7.78-7.76(m，1H)，2.77(s，3H)。
实施例31：N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(吡啶-3-基)-2H-四唑-5-甲酰胺(化合物137)
步骤1：在室温向2H-四唑-5-甲酸乙酯(300mg，2.11mmol，1.00当量)和吡啶-3-基硼酸(390mg，3.17mmol，1.50当量)在二氯乙烷(DCE)(3mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(Py)(334mg，4.22mmol，2.00当量)和Cu(OAc)2(765mg，4.21mmol，2.00当量)。所得混合物在50℃在空气气氛搅拌2天。该反应在室温用水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(EtOAc)萃取(3x50mL)。合并的有机层用盐水(3x10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩，然后残余物通过C18反相快速色谱法纯化以得到2-(吡啶-3-基)-2H-四唑-5-甲酸乙酯(45mg，9％产率)，其为无色油状物。LCMS(ES，m/z)＝220.1[M+H]+。
步骤2：N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(吡啶-3-基)-2H-四唑-5-甲酰胺是根据实施例22从2-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四唑-5-甲酸乙酯(1当量)和5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.2当量)制备的。LCMS(ES，m/z)＝
321.1[M+H]+.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.38(s，1H)，8.86(d，J＝4.8Hz，1H)，8.57(d，J＝8.4Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.4，4.8Hz，1H)，2.63(s，3H)。
实施例33：3-((5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)苯并[c]异噁唑-7-甲酸(化合物178)
步骤1：将7-(二溴甲基)苯并[c]异噁唑-3-甲酸乙酯(400mg，1.10mmol)溶于乙醇(EtOH)(8.3mL)/水(2.75mL)，向其中添加硝酸银(416mg，2.42mmol)。所得溶液在75℃搅拌2小时。然后过滤溶液且将滤液浓缩以得到7-甲酰基苯并[c]异噁唑-3-甲酸乙酯(250mg，100％产率)其直接用于下一步而不用进一步纯化。LCMS(ES，m/z)＝220.1[M+1]+。
步骤2：向7-甲酰基苯并[c]异噁唑-3-甲酸乙酯(130mg，0.591mmol)在乙腈(5.9mL)中的搅拌溶液中添加过氧化氢(2.74mmol)。反应混合物缓慢加热至50℃保持3天，直到所有醛消耗。溶剂然后真空去除且残余物通过C18反相色谱法纯化以得到3-(乙氧基羰基)苯并[c]异噁唑-7-甲酸(70.0mg，50％产率)，其为黄色固体。LCMS(ES，m/z)＝236.1[M+1]+。
步骤3：在氩气下向装配搅拌棒的烘干瓶中填充3-(乙氧基羰基)苯并[c]异噁唑-7-甲酸(20.0mg，0.085mmol)、5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(36.0mg，0.17mmol)在无水甲苯(850μL)中的溶液。缓慢添加二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(LiHMDS)(340uL，0.34mmol)且在室温剧烈搅拌，且反应混合物在室温搅拌直到完全转化。反应混合物用NH4Cl淬灭且用2-甲基四氢呋喃(2-Me THF)萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥且浓缩。残余物通过快速色谱法通过硅胶纯化，然后通过C18反相色谱法纯化以提供3-((5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)苯并[c]异噁唑-7-甲酸(2.00mg，5.9％产率)。LCMS(ES，m/z)＝401.1[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δH 8.56(1H，s)，8.04(2H，s)，7.59(1H，s)，7.44-7.46(2H，m)，7.27(1H，s)。[COOH和NH信号未观察到]。
实施例34：N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-甲氧基乙氧基)异噁唑-5-甲酰胺(化合物175)
步骤1：将碳酸钾(1.20eq，450mg，3.25mmol)添加至3-羟基异噁唑-5-甲酸甲酯(1.00eq，400mg，2.71mmol)在丙酮(6mL)中的溶液中，然后添加2-溴乙基甲基醚(1.00eq，255μL，2.71mmol)。将反应混合物回流22h。然后真空去除丙酮，且残余物溶于水且用乙酸乙酯(20x2mL)萃取。合并的有机萃取物干燥且浓缩至干。残余物通过快速色谱法通过硅胶纯化(0–10％乙酸乙酯(EtOAc)/己烷)以得到3-(2-甲氧基乙氧基)异噁唑-5-甲酸甲酯(340mg，62％产率)，其为白色固体。LCMS(ESI，m/z)＝202.1[M+1]+.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.58(s，1H)，4.45(t，J＝4.3Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.75(t，J＝4.3Hz，2H)，3.44(s，3H)。
步骤2：将二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(LiHMDS)添加至3-(2-甲氧基乙氧基)异噁唑-5-甲酸甲酯(1.00eq，50mg，0.249mmol)和5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.00eq，55mg，0.249mmol)在四氢呋喃(THF)(2mL)中的悬浮液中。将反应混合物回流5h。然后将反应混合物浓缩至干且残余物通过快速色谱法通过硅胶纯化(0–10％ MeOH/二氯甲烷(DCM))。将合适的级分合并且浓缩至干然后将残余物溶于CH3CN/H2O且冻干以得到N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-甲氧基乙氧基)异噁唑-5-甲酰胺(20mg，21％产率)，其为白色固体。LCMS(ESI，m/z)＝381.1[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.15(d，J＝7.5Hz，1H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.61–7.53(m，2H)，7.2(s，1H)，4.38(t，J＝4.1Hz，2H)，3.69(t，J＝4.1Hz，2H)，3.31(s，3H)。
实施例35：5-(5-氯噻吩-2-基)-N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)异噁唑-3-甲酰胺(化合物95)
在室温向5-(5-氯噻吩-2-基)-1,2-噁唑-3-甲酸(200mg，0.871mmol，1.00当量)在乙腈(MeCN)(2ml)中的溶液中添加N-甲基咪唑(NMI)(143mg，1.742mmol，2.00当量)和氯-N,N,N',N'-四甲基甲脒鎓六氟磷酸盐(TCFH)(293mg，1.045mmol，1.20当量)。所得混合物在室温搅拌10分钟。向上述混合物添加5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(141mg，0.958mmol，1.10当量)。所得混合物在室温搅拌2小时。沉淀的固体通过过滤收集且用乙腈(3x2mL)洗涤。粗产物(260mg)通过prep-HPLC纯化(条件：XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：乙腈(MeCN)；流速：60mL/min；梯度：15％ B至25％ B在8分钟内，25％ B；波长：254nm)以得到5-(5-氯噻吩-2-基)-N-[5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺(154mg，49％产率)，其为灰白色固体。LCMS(ES，m/z)＝359.0[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.67(br，1H)，7.74(d，J＝4.0Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.37(d，J＝4.0Hz，1H)，2.76(s，3H)。
实施例36：N-(2-氯苯基)-5-氧代-4H-[1,2,3]三唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(化合物97)
步骤1：向丙炔酸乙酯(10g，102mmol，1.00当量)在叔丁醇(tBuOH)(200mL)和水(20mL)中的溶液中添加氟化钾(KF)(11.84g，203.8mmol，2.00当量)和叠氮基三甲基甲硅烷(TMSN3)(23.47g，203.7mmol，2.00当量)。将混合物在室温搅拌3小时。反应混合物用水(300mL)稀释。所得溶液用乙酸乙酯(5x300mL)萃取且合并有机层。有机萃取物用无水硫酸钠干燥且真空浓缩以得到(2E)-3-叠氮基丙-2-烯酸乙基酯(11.1g，77％产率)，其为黄色油状物。LCMS(ES，m/z)＝142[M+H]+。
步骤2：向甲醇钠(NaOMe)(30％)在甲醇(MeOH)(165mL)中的搅拌溶液中，在室温滴加(2E)-3-叠氮基丙-2-烯酸乙基酯(11.1g，78.6mmol，1.00当量)和氰基乙酸乙酯(9.79g，86.5mmol，1.10当量)在甲醇(110mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌0.5小时。沉淀的固体然后过滤收集且用甲醇(10x50mL)洗涤且真空干燥以得到5-氧代-4H-[1,2,3]三唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(2.0g，6.5％产率)，其为淡黄色固体。LCMS(ES，m/z)＝195[M+H]+。
步骤3：向5-氧代-4H-[1,2,3]三唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(30g，154mmol，1.00当量)在甲醇(MeOH)(500mL)中的溶液中添加氢氧化钠(NaOH)(水溶液，150mL，10M)。将混合物在室温搅拌0.5小时。沉淀的固体然后过滤收集且用甲醇(5x50mL)洗涤以得到粗产物。粗产物用甲醇和水(20/1)稀释(600mL)过夜。然后固体通过过滤收集，用甲醇(10x20mL)洗涤且真空干燥以得到5-氧代-4,5-二氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸钠(20.8g，75％产率)，其为淡黄色固体。LCMS(ES，m/z)＝181.0
[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.90(d，J＝5.6Hz，1H)，5.55(d，J＝5.6Hz，1H)。
步骤4：N-(2-氯苯基)-5-氧代-4H-[1,2,3]三唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺是根据实施例35从5-氧代-4,5-二氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸钠(1.5eq)和2-氯苯胺(1eq)制备的。LCMS(ES，m/z)＝290.0[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.80(s，1H)，8.56(d，J＝8.4，1H)，7.99(d，J＝5.6Hz，1H)，7.53(d，J＝8.0，1H)，7.40-7.31(m，1H)，7.13-7.09(m，1H)，5.63(d，J＝6.0Hz，1H)。
实施例37：N-(5-(噻唑-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺(化合物127)
步骤1：在室温，向噻唑-4-甲腈(400mg，3.632mmol，1当量)在三氟乙酸(TFA)(4mL)中的搅拌溶液中添加肼硫代甲酰胺(364mg，3.99mmol，1.10当量)。所得混合物在80℃搅拌2h。所得溶液真空浓缩，然后残余物用水(15mL)稀释，然后混合物用NaOH(2M)调节pH至10。沉淀的固体通过过滤收集以得到5-(噻唑-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(500mg)，其为黄色固体。LCMS(ES，m/z)＝185[M+H]+。
步骤2：N-(5-(噻唑-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺是根据实施例35从苯并[c]异噁唑-3-甲酸(1.0eq)和5-(噻唑-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.0eq)制备的。LCMS(ES，m/z)＝330.1[M+H]+.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.71(br，1H)，9.35(s，1H)，8.55(s，1H)，8.14(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85(d，J＝9.2Hz，1H)，7.58-7.54(m，1H)，7.41-7.37(m，1H)。
实施例38：N-(5-(嘧啶-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺(化合物148)
步骤1：向5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(2.00g，11.1mmol，1.0当量)和2,5-己烷二酮(1.27g，11.1mmol，1当量)在甲苯(10mL)中的溶液中添加对甲苯磺酸一水合物(TsOH)(0.57g，3.33mmol，0.3当量)。混合物在110℃搅拌2h。所得混合物在减压下浓缩且粗残余物通过快速色谱法通过硅胶纯化(5:1石油醚/乙酸乙酯)以得到2-溴-5-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-1,3,4-噻二唑(1.5g，37％产率)，其为棕色固体。LCMS(ES，m/z)＝258.0[M+1]+。
步骤2：向2-溴-5-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-1,3,4-噻二唑(200mg，0.775mmol，1当量)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(1mL)中的溶液中添加CsF(353mg，2.32mmol，3当量)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)(89.5mg，0.078mmol，0.1当量)、CuI(14.8mg，0.078mmol，0.1当量)和2-(三丁基甲锡烷基)嘧啶(286mg，0.775mmol，1当量)。将混合物在氮气氛下搅拌80℃。2h后，反应通过添加水(10mL)在室温淬灭。水层用乙酸乙酯(EtOAc)(3x10mL)萃取且在减压下浓缩。残余物通过快速色谱法通过硅胶纯化(5:1石油醚/乙酸乙酯)以得到2-[5-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]嘧啶(160mg，56％产率)，其为棕色液体。LCMS(ES，m/z)＝258.1[M+1]+。
步骤3：向三氟乙酸(TFA)(1.00mL)和H2O(1.00mL)的溶液添加2-[5-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]嘧啶(160mg，0.622mmol，1当量)。将混合物在室温搅拌2h。所得混合物然后在减压下浓缩。将混合物用饱和NaHCO3(水溶液)碱化至pH 10。所得混合物用乙酸乙酯(EtOAc)萃取(3x10mL)，且用无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩。粗产物通过prep-HPLC纯化(条件：Xselect CSH C18 OBD柱30*150mm 5um，n；流动相，乙腈(MeCN)和水(0.05％三氟乙酸(TFA))，梯度：3％水(0.05％ TFA)直到10％水(0.05％TFA)在8min内；检测器，UV 254nm)以得到5-(嘧啶-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(60mg，86％产率)，其为灰白色固体。LCMS(ES，m/z)＝180.1[M+1]+。
步骤4：N-(5-(嘧啶-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺的三氟乙酸(TFA)盐是根据实施例35从5-(嘧啶-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(1当量)和苯并[c]异噁唑-3-甲酸(1.2当量)制备的。MS(ES，m/z)＝325.0[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.02(d，J＝4.9Hz，2H)，8.15(d，J＝8.8Hz，1H)，7.84(d，J＝8.8Hz，1H)，7.67-7.62(m，1H)，7.57-7.55(m，1H)，7.40-7.38(m，1H)。
实施例39A：N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(苯基氨基)苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺(化合物162)
步骤1：将丁醇钾(2.78g，24.8mmol)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(20mL)且在冰水浴中冷却。然后在氩气下滴加1-溴-4-硝基苯(2.00g，9.90mmol)和氯乙酸乙酯(1.06mL，9.90mmol)在DMF(9.9mL)中的溶液。所得紫色溶液在0℃搅拌2.5h。完成后，滴加3N HCl(9.6mL，28.7mmol)。所得溶液用水稀释且用乙酸乙酯(EtOAc)萃取。有机萃取物合并，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥且浓缩以得到2-(5-溴-2-硝基苯基)乙酸乙酯(1.90g，67％产率)，其为油状物。LCMS(ES，m/z)＝288.0/290.0[M+1]+。
步骤2：将2-(5-甲基-2-硝基苯基)乙酸(1.50g，5.21mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(26mL)且用三乙胺(3.63mL，26.0mmol)和氯代三甲基甲硅烷(TMSCl)(3.30mL，26.0mmol)相继处理。所得混合物在室温搅拌5天。然后将反应混合物倒入冰冷的稀HCl且用乙酸乙酯(EtOAc)萃取。收集有机相，浓缩且通过快速色谱法通过硅胶纯化以得到5-溴苯并[c]异噁唑-3-甲酸乙酯(0.80g，57％产率)。LCMS(ES，m/z)＝269.9/271.9[M+1]+。
步骤3：将5-溴苯并[c]异噁唑-3-甲酸乙酯(60.0mg，0.222mmol)、苯胺(24.8mg，0.267mmol)、磷酸钾(94.3mg，0.444mmol)在甲苯(2.2mL)中混合。混合物用氩脱气，然后添加氯(丁烯基)(2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯)钯(II)(13.5mg，0.022mmol)且在110℃加热直到起始材料完全消耗。完成后，将反应混合物冷却且用乙酸乙酯(EtOAc)稀释，用水洗涤，盐水，用硫酸钠干燥且浓缩。残余物通过快速色谱法通过硅胶纯化(0–40％EtOAc/己烷)以得到5-(苯基氨基)苯并[c]异噁唑-3-甲酸乙酯(30.0mg，48％产率)。LCMS(ES，m/z)＝283.1[M+1]+。
步骤4：将5-(苯基氨基)苯并[c]异噁唑-3-甲酸乙酯(50.0mg，0.177mmol)溶于四氢呋喃(THF)(886μL)/H2O(886μL)且添加1N氢氧化锂(LiOH/THF)溶液(213μL，0.213mmol)。溶液在室温搅拌直到起始材料完全转化。然后添加Amberlite-120[H]以酸化反应混合物，然后通过过滤去除。将滤液浓缩以提供5-(苯基氨基)苯并[c]异噁唑-3-甲酸(48.0mg，100％产率)，其直接用于下一步而不用进一步纯化。LCMS(ES，m/z)＝255.0
[M+1]+。
步骤5：5-(苯基氨基)苯并[c]异噁唑-3-甲酸(50.0mg，0.197mmol)、1-甲基咪唑(54.9μL，0.688mmol)、2-氨基-5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑(43.4mg，0.295mmol)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(29.9mg，0.197mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(1.97mL)。添加氯-N,N,N',N'-四甲基甲脒鎓六氟磷酸盐(TCFH)(548mg，0.216mmol)。将反应混合物在室温搅拌直到完全转化。反应混合物用乙酸乙酯(EtOAc)稀释，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，且浓缩。残余物通过快速色谱法通过硅胶纯化以提供N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(苯基氨基)苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺(60.0mg，80％产率)，其为橙色粉末。LCMS(ES，m/z)＝384.1[M+1]+.1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δH 10.11(1H，s)，7.67(1H，d，J＝9.5Hz)，7.40(2H，t，J＝7.7Hz)，7.35(1H，s)，7.23(2H，d，J＝7.9Hz)，7.14(2H，t，J＝8.2Hz)，6.08(1H，s)，2.79(3H，s)。
实施例39B：N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-甲氧基乙基)异噁唑-5-甲酰胺(化合物169)
步骤1：向3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)异噁唑-5-甲酸乙酯(1.11g，3.67mmol)在四氢呋喃(THF)(12mL)中的溶液中在10℃添加四正丁基氟化铵(TBAF)(5.51mL，5.51mmol)且将混合物在室温搅拌1h。将混合物用水淬灭且随后用乙酸乙酯(EtOAc)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥且浓缩。残余物通过快速色谱法通过硅胶纯化(0–40％ EtOAc/己烷)以得到3-(2-羟基乙基)异噁唑-5-甲酸乙酯(410mg，60％产率)，其为无色油状物。LCMS(ES，m/z)＝186.1[M+1]+。
步骤2：将3-(2-羟基乙基)异噁唑-5-甲酸乙酯(100mg，0.540mmol)溶于四氢呋喃(THF)(5.4mL)。溶液用冰水浴冷却且添加氢化钠(25.9mg 60％油分散体，0.648mmol)。搅拌10分钟后，添加碘甲烷(50.4μL，0.810mmol)。所得混合物温热至室温且保持在室温搅拌过夜。补充NaH(2eq)和CH3I(4eq)且在室温搅拌再持续1h。然后将Amberlite IR-120[H]添加以酸化反应混合物。通过过滤去除树脂且将滤液浓缩以得到粗产物3-(2-甲氧基乙基)异噁唑-5-甲酸(9 0mg，78％产率)，其用于下一步而不用进一步纯化。LCMS(ES，m/z)＝172.1[M+1]+。
步骤3：N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-甲氧基乙基)异噁唑-5-甲酰胺是使用3-(2-甲氧基乙基)异噁唑-5-甲酸按照实施例39A的步骤5制备的。LCMS(ES，m/z)＝365.1[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ
8.12(1H，d，J＝7.4Hz)，7.69(1H，d，J＝7.8Hz)，7.51-7.59(2H，m)，7.43(1H，s)，3.64(2H，t，J＝6.1Hz)，3.27(3H，s)，2.96(2H，t，J＝6.1Hz)。[NH信号未观察到]。
实施例40：N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(甲氧基甲基)异噁唑-5-甲酰胺(化合物170)
步骤1:在室温，向3-甲基异噁唑-5-甲酸甲酯(1.00g，7.09mmol)在四氯化碳(35mL)中的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(1.51g，8.50mmol)和2,2'-偶氮二(2-甲基丙腈)(AIBN)(175mg，1.06mmol)。所得混合物在90℃搅拌。2天后将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤且滤液在减压下浓缩。残余物通过快速色谱法通过硅胶纯化(0–10％乙酸乙酯(EtOAc)/己烷)以得到3-(溴甲基)异噁唑-5-甲酸甲酯(0.51g，33％产率)，其为白色固体。LCMS(ES，m/z)＝219.9/221.9[M+1]+。
步骤2：将3-(溴甲基)异噁唑-5-甲酸甲酯(100mg，0.455mmol)和18-冠-6(36.0mg，0.136mmol)溶于四氢呋喃(THF)(1.5mL)。然后添加甲醇钠(NaOMe)(31.2μL，0.545mmol)且反应混合物温热至室温且保持搅拌过夜。补充NaOMe(1eq)和18-冠-6(1eq)且反应在65℃加热1h。然后将反应混合物冷却至室温且用Amberlite IR-120[H]酸化。将树脂过滤掉且将滤液浓缩。残余物溶于无水THF，用冰-水浴冷却。添加氢化钠(NaH)(36.4mg，0.909mmol)。在0℃搅拌5mins后，添加CH3I(141μL，2.27mmol)且将混合物在室温搅拌过夜，然后用Amberlite IR-120[H]酸化。将树脂过滤掉且将滤液浓缩且残余物通过C18反相色谱法纯化以得到3-(甲氧基甲基)异噁唑-5-甲酸(35mg，49％产率)。LCMS(ES，m/z)＝158.1[M+1]+。
步骤3：N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(甲氧基甲基)异噁唑-5-甲酰胺使用3-(甲氧基甲基)异噁唑-5-甲酸按照实施例39A步骤5制备。
LCMS(ES，m/z)＝351.0[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.13(1H，d，J＝7.4Hz)，7.69(1H，d，J＝7.7Hz)，7.49-7.58(3H，m)，4.58(2H，s)，3.33(3H，s)。[NH信号未观察到]。
实施例41：N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4,5-二氢异噁唑并[4,5-h]喹啉-3-甲酰胺(化合物180)
步骤1：将氢化钠(544mg，13.6mmol)分批添加至7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮(1.00g，6.79mmol)在四氢呋喃(THF)(50mL)中的溶液中，且所得混合物回流15分钟。添加草酸二乙酯(969μL，7.13mmol)，且反应回流1小时。烷基化完成后，添加30mL浓HCl的乙醇(EtOH)(1:9)溶液，然后添加羟胺盐酸盐(496mg，7.13mmol)。混合物回流1h直到肟完全形成。真空去除溶剂且所得残余物悬浮于100mL甲苯。添加对甲苯磺酸一水合物(TsOH)(1.29g，6.79mmol)，且混合物回流40h。真空去除甲苯且粗混合物溶于100mL MeOH且搅拌1h。残余固体通过过滤除去且将滤液浓缩。粗物质通过C18反相色谱法纯化(5-55％ MeOH/水+0.1％ HCl)以得到4,5-二氢异噁唑并[4,5-h]喹啉-3-甲酸乙酯(102mg，6.1％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.50(1H，d，J＝4.8Hz)，7.81(1H，d，J＝7.7Hz)，7.40(1H，dd，J＝7.7，4.8Hz)，4.38(2H，q，J＝7.1Hz)，3.12(2H，t，J＝7.9Hz)，2.97(2H，t，J＝7.9Hz)，1.33(3H，t，J＝7.1Hz)。
步骤2：4,5-二氢异噁唑并[4,5-h]喹啉-3-甲酸乙酯溶于MeOH(4mL)和水(1mL)。添加LiOH(100μL，3N在水中)且将反应混合物搅拌1h。完成后，将混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用DOWEX-120树脂处理直到酸性，过滤且冻干。所得化合物通过C18反相色谱法纯化(10-55％ MeCN/水+0.1％ HCl)以得到4,5-二氢异噁唑并[4,5-h]喹啉-3-甲酸(8.0mg，18％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.49(1H，d，J＝4.8Hz)，7.80(1H，d，J＝7.7Hz)，7.39(1H，dd，J＝7.7，4.9Hz)，3.10(2H，t，J＝8.0Hz)，2.96(2H，t，J＝7.9Hz)。
步骤3：将4,5-二氢异噁唑并[4,5-h]喹啉-3-甲酸(8.00mg，37μmol)、2-氨基-5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑(8.34mg，56μmol)、氯-N,N,N',N'-四甲基甲脒鎓六氟磷酸盐(TCFH)(11.4mg，41μmol)和N-甲基咪唑(NMI)(10μL，130umol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(500μL)中在室温搅拌。2h后，添加NaOH(2N水溶液，0.25mL，0.5mmol)，且混合物在室温搅拌。1h后，反应混合物直接通过C18反相色谱法纯化(10-55％ MeCN/水+0.1％甲酸)以得到N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4,5-二氢异噁唑并[4,5-h]喹啉-3-甲酰胺(2.5mg，20％产率)。LCMS(ES，m/z)＝346.1[M+1]+.1H NMR (DMSO-d6，400MHz)：δ8.50(1H，d，J＝4.9Hz)，7.81(1H，d，J＝7.7Hz)，7.40(1H，dd，J＝7.7，4.8Hz)，3.12(2H，t，J＝7.7Hz)，3.02(2H，t，J＝7.8Hz)，2.71(3H，s)。
实施例42：N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(苯基硫基)苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺(化合物163)
步骤1：将实施例39A制备的5-溴苯并[c]异噁唑-3-甲酸乙酯(550mg，2.04mmol)溶于四氢呋喃(THF)(10mL)/H2O(10mL)且添加1N氢氧化锂(2.44mL，2.44mmol)。溶液在室温保持搅拌直到起始材料完全转化。然后添加Amberlite-120[H]以酸化反应混合物，然后通过过滤去除。将滤液浓缩。残余物溶于无水CH2Cl2(17mL)，且添加叔丁醇(296μL，3.10mmol)和三乙胺(288μL，2.07mmol)。溶液用冰水浴冷却。相继添加1-甲基咪唑(576μL，7.23mmol)和氯-N,N,N',N'-四甲基甲脒鎓六氟磷酸盐(TCFH)(603mg，2.27mmol)。反应混合物温热至室温。添加N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(3.4mL)以提供均匀混合物。所得溶液保持搅拌过夜。然后将反应混合物用乙酸乙酯(EtOAc)稀释，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥且浓缩。残余物通过快速色谱法通过硅胶纯化以提供5-溴苯并[c]异噁唑-3-甲酸叔丁酯(440mg，71％产率)，其为淡黄色固体。LCMS(ES，m/z)＝298.0/300.0[M+1]+。
步骤2：将5-溴苯并[c]异噁唑-3-甲酸叔丁酯(200mg，0.671mmol)、苯硫酚(82.7μL，0.805mmol)和碳酸铯(262mg，0.805mmol)在二甲基亚砜(DMSO)(6.7mL)中混合。将混合物在室温搅拌10分钟，然后在90℃在光照下加热1h。完成后，将反应混合物冷却，然后用乙酸乙酯(EtOAc)稀释。有机相用先后用水和盐水洗涤，且用硫酸钠干燥。然后去除溶剂且残余物通过快速色谱法通过硅胶纯化以得到5-(苯基硫基)苯并[c]异噁唑-3-甲酸叔丁酯(190mg，87％产率)。LCMS(ES，m/z)＝328.1[M+1]+。
步骤3：将5-(苯基硫基)苯并[c]异噁唑-3-甲酸叔丁酯(60.0mg，0.183mmol)和1,3-二甲氧基苯(48.0μL，0.366mmol)溶于CH2Cl2(1.7mL)且滴加三氟乙酸(TFA)(167μL)。溶液在室温保持搅拌直到完成。然后去除溶剂且所得残余物通过快速色谱法通过硅胶纯化以提供5-(苯基硫基)苯并[c]异噁唑-3-甲酸.(50.0mg，100％产率)。LCMS(ES，m/z)＝272.0[M+1]+。
步骤4：N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(苯基硫基)苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺使用5-(苯基硫基)苯并[c]异噁唑-3-甲酸按照实施例39A步骤5制备。LCMS(ES，m/z)＝401.1[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.81(1H，d，J＝9.5Hz)，7.44-7.49(4H，m)，7.32(1H，d，J＝9.4Hz)，2.72(3H，s)。[NH信号未观察到]。
实施例43：N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(苯基磺酰基)苯并[c]异噁唑-3甲酰胺(化合物164)
步骤1：将实施例42制备的5-(苯基硫基)苯并[c]异噁唑-3-甲酸叔丁酯(130mg，0.397mmol)溶于CH2Cl2(4mL)且缓慢添加3-氯过苯甲酸(mCPBA)(151mg，0.874mmol)。所得溶液在室温搅拌。完成后，反应混合物用乙酸乙酯(EtOAc)稀释，用10％ Na2S2O3、水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥且浓缩。残余物通过快速色谱法通过硅胶纯化(0–30％ EtOAc/己烷)以提供5-(苯基磺酰基)苯并[c]异噁唑-3-甲酸叔丁酯(140mg，98％产率)。LCMS(ES，m/z)＝360.1[M+1]+。
步骤2：将5-(苯基磺酰基)苯并[c]异噁唑-3-甲酸叔丁酯(60.0mg，0.167mmol)溶于CH2Cl2(1.5mL)且滴加三氟乙酸(TFA)(152μL)。溶液在室温搅拌直到完成。然后去除溶剂以提供5-(苯基磺酰基)苯并[c]异噁唑-3-甲酸，其为白色固体(定量产率)，其直接用于下一步而不用进一步纯化。LCMS(ES，m/z)＝304.0[M+1]+。
步骤3：N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(苯基磺酰基)苯并[c]异噁唑-3甲酰胺使用5-(苯基磺酰基)苯并[c]异噁唑-3-甲酸按照实施例39A的步骤5制备。LCMS(ES，m/z)＝433.1[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.87(1H，s)，8.03(2H，d，J＝7.7Hz)，7.94(1H，d，J＝9.4Hz)，7.70-7.77(2H，m)，7.65(2H，t，J＝7.5Hz)，2.72(3H，s)。[NH信号未观察到]。
实施例44：N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-苯氧基苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺(化合物165)
步骤1：将实施例39A制备的5-溴苯并[c]异噁唑-3-甲酸叔丁酯(200mg，0.671mmol)、苯酚(94.7mg，1.01mmol)和磷酸钾(285mg，1.34mmol)在甲苯(3.35mL)中混合。混合物用氩脱气，然后添加[tBuBrettPhos Pd(烯丙基)]OTf(107mg，0.134mmol)且在110℃加热3h。将反应混合物冷却且用乙酸乙酯(EtOAc)稀释。有机相用水、盐水洗涤，且用硫酸钠干燥。然后去除溶剂且残余物通过快速色谱法通过硅胶纯化以得到5-苯氧基苯并[c]异噁唑-3-甲酸叔丁酯(50.0mg，24％产率)。LCMS(ES，m/z)＝
312.1[M+1]+。
步骤2：将5-苯氧基苯并[c]异噁唑-3-甲酸叔丁酯(50.0mg，0.161mmol)溶于CH2Cl2(1.5mL)且滴加三氟乙酸(TFA)(146μL)。溶液在室温保持搅拌过夜直到完成。然后去除溶剂以得到5-苯氧基苯并[c]异噁唑-3-甲酸(40mg，98％产率)，其不用进一步纯化而使用。LCMS(ES，m/z)＝256.0[M+1]+。
步骤3：N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-苯氧基苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺使用5-苯氧基苯并[c]异噁唑-3-甲酸按照实施例39A的步骤5制备。LCMS(ES，m/z)＝385.1[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92(1H，d，J＝9.5Hz)，7.50(2H，t，J＝7.7Hz)，7.43(1H，d，J＝9.7Hz)，7.30(1H，t，J＝7.4Hz)，7.21(2H，d，J＝7.9Hz)，7.05(1H，s)，2.71(3H，s)。[NH信号未观察到]。
实施例45：5-(羟基(苯基)甲基)-N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺(化合物166)
步骤1：将5-甲基苯并[c]异噁唑-3-甲酸乙酯(2.70g，13.2mmol)溶于四氢呋喃(THF)(22mL)/H2O(22mL)且添加1N氢氧化锂(15.8mL，15.8mmol)。溶液保持搅拌直到起始材料完全转化。然后添加Amberlite-120[H]以酸化反应混合物，然后通过过滤去除。将滤液浓缩且将残余物溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(45mL)、tBuOH(1.94mL，20.3mmol)和三乙胺(1.89mL，13.5mmol)。该溶液在冰-水浴中冷却。相继添加1-甲基咪唑(3.78mL，47.4mmol)和氯-N,N,N',N'-四甲基甲脒鎓六氟磷酸盐(TCFH)(4.18g，14.9mmol)。反应混合物温热至室温且搅拌过夜。完成反应后混合物用乙酸乙酯(EtOAc)稀释，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥且浓缩。残余物通过快速色谱法通过硅胶纯化以提供5-甲基苯并[c]异噁唑-3-甲酸叔丁酯(2.70g，85％产率)。LCMS(ES，m/z)＝234.1[M+1]+。
步骤2：在室温，向5-甲基苯并[c]异噁唑-3-甲酸叔丁酯(2.00g，8.57mmol)在四氯化碳(42mL)中的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(1.83g，10.3mmol)和2,2'-偶氮二(2-甲基丙腈)(AIBN)(141mg，0.857mmol)。所得混合物在80℃搅拌16h。反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤且滤液在减压下浓缩。残余物通过快速色谱法通过硅胶纯化(0–10％乙酸乙酯(EtOAc)/己烷)以得到5-(溴甲基)苯并[c]异噁唑-3-甲酸叔丁酯(1.80g，67％产率)，其为白色固体。LCMS(ES，m/z)＝312.0/314.0[M+1]+。
步骤3：将5-(溴甲基)苯并[c]异噁唑-3-甲酸叔丁酯(1.00g，3.20mmol)和苯基硼酸(391mg，3.20mmol)溶解在二噁烷(26mL)和H2O(8.7mL)中，且添加碳酸铯(3.13g，9.61mmol)。将悬浮液脱气且用氮气吹洗(3x)。添加二(二亚苄基丙酮)钯(0)(55.3mg，0.0961mmol)且悬浮液用氮气脱气(3x)。将反应混合物加热至80℃且通过LCMS监测。过夜后，将反应混合物冷却至室温且通过硅藻土过滤。滤液用乙酸乙酯(EtOAc)稀释，用水、盐水洗涤且浓缩。残余物通过快速色谱法通过硅胶纯化以得到5-苄基苯并[c]异噁唑-3-甲酸叔丁酯(760mg，77％产率)。LCMS(ES，m/z)＝310.1[M+1]+。
步骤4：在室温向5-苄基苯并[c]异噁唑-3-甲酸叔丁酯(330mg，1.07mmol)在四氯化碳(10mL)中的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(247mg，1.39mmol)和2,2'-偶氮二(2-甲基丙腈)(17.5mg，0.107mmol)。所得混合物在80℃搅拌16h。然后将反应混合物冷却，用乙酸乙酯(EtOAc)稀释，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥且浓缩以得到450mg粗溴代中间体。250mg残余物溶于四氢呋喃(THF)(5.3mL)和水(5.3mL)且添加2N氢氧化钠(523μL，1.05mmol)。所得混合物在室温搅拌2h。完成后，反应混合物用Amberlite IR-120[H]酸化，过滤且浓缩。残余物通过C18反相色谱法纯化以得到5-(羟基(苯基)甲基)苯并[c]异噁唑-3-甲酸(60.0mg，35％产率)。LCMS(ES，m/z)＝270.1[M+1]+。
步骤5：5-(羟基(苯基)甲基)-N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺使用5-(羟基(苯基)甲基)苯并[c]异噁唑-3-甲酸按照实施例39A的步骤5制备。LCMS(ES，m/z)＝399.1[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.11(1H，s)，7.71(1H，d，J＝9.3Hz)，7.41(3H，d，J＝6.5Hz)，7.32(2H，t，J＝7.4Hz)，7.22(1H，t，J＝7.3Hz)，6.19(1H，s)，5.79(1H，s)，2.74(3H，s)。[NH信号未观察到]。
实施例46：5-苯甲酰基-N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺(化合物167)
步骤1：在室温向5-苄基苯并[c]异噁唑-3-甲酸叔丁酯(580mg，1.87mmol)在四氯化碳(19mL)中的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(734mg，4.12mmol)和2,2'-偶氮二(2-甲基丙腈)(30.8mg，0.187mmol)。所得混合物在80℃搅拌16h。反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(EtOAc)稀释，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥且浓缩。残余物溶于四氢呋喃(THF)(15.0mL)和H2O(3.75mL)且添加碳酸钠(796mg，7.50mmol)。所得混合物在室温搅拌过夜。完成后，反应混合物用amberlite IR-120[H]酸化，过滤且浓缩。残余物通过快速色谱法通过硅胶纯化以得到5-苯甲酰基苯并[c]异噁唑-3-甲酸叔丁酯(170mg，28％产率)。LCMS(ES，m/z)＝324.1[M+1]+。
步骤2：将5-苯甲酰基苯并[c]异噁唑-3-甲酸叔丁酯(60.0mg，0.186mmol)溶于CH2Cl2(1.7mL)且滴加三氟乙酸(TFA)(169μL)。溶液在室温搅拌2天。然后去除溶剂以提供粗5-苯甲酰基苯并[c]异噁唑-3-甲酸(定量产率)且使用所得残余物而不用进一步纯化。LCMS(ES，m/z)＝268.1
[M+1]+。
步骤3：5-苯甲酰基-N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺使用粗5-苯甲酰基苯并[c]异噁唑-3-甲酸按照实施例39A的步骤5制备。LCMS(ES，m/z)＝397.1[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.36(1H，s)，7.96(1H，d，J＝9.3Hz)，7.80-7.85(3H，m)，7.73(1H，t，J＝7.4Hz)，7.61(2H，t，J＝7.5Hz)，2.71(3H，s)。[NH信号未观察到]。
实施例47：7-(羟基甲基)-N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺(化合物168)
步骤1：向火焰干燥的烧瓶填充2-(3-甲基-2-硝基苯基)乙酸(3.00g，15.4mmol)、甲苯(115mL)、硫酸(81.9μL，1.54mmol)和乙醇(EtOH)(38mL)。将烧瓶装配冷凝器，且将溶液回流14h。在减压下去除溶剂以得到粗2-(3-甲基-2-硝基苯基)乙酸乙酯(定量产率)其直接用于下一步而不用进一步纯化。LCMS(ES，m/z)＝224.1[M+1]+。
步骤2：将2-(3-甲基-2-硝基苯基)乙酸乙酯(3.40g，15.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(76mL)且用三乙胺(NEt3)(10.6mL，76.2mmol)和氯代三甲基甲硅烷(TMSCl)(9.67mL，76.2mmol)相继处理。所得混合物在室温搅拌27天。完成后，将反应混合物倒入冰冷的稀HCl且用乙酸乙酯(EtOAc)萃取，将有机相浓缩且通过快速色谱法通过硅胶纯化以得到7-甲基苯并[c]异噁唑-3-甲酸乙酯(2.90g，93％产率)。LCMS(ES，m/z)＝206.1[M+1]+。
步骤3：在室温向7-甲基苯并[c]异噁唑-3-甲酸乙酯在四氯化碳(24mL)中的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(1.30g，7.31mmol)和2,2'-偶氮二(2-甲基丙腈)(160mg，0.975mmol)。所得混合物在80℃搅拌16h。然后将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤且滤液在减压下浓缩。残余物通过快速色谱法通过硅胶纯化(0–10％乙酸乙酯(EtOAc)/己烷)以得到7-(溴甲基)苯并[c]异噁唑-3-甲酸乙酯(660mg，48％产率)；LCMS(ES，m/z)＝284.0/286.0[M+1]+，和7-(二溴甲基)苯并[c]异噁唑-3-甲酸乙酯(640mg，36％产率)；LCMS(ES，m/z)＝361.9/363.9[M+1]+。
步骤4：将7-(溴甲基)苯并[c]异噁唑-3-甲酸乙酯(50.0mg，0.176mmol)溶于四氢呋喃(THF)(8.8mL)和H2O(8.8mL)且添加碳酸钾(53.5mg，0.387mmol)。所得溶液在75℃搅拌1h。将反应混合物冷却至室温，用Amberlite IR-120[H]酸化。将树脂过滤掉且将滤液浓缩以得到粗7-(羟基甲基)苯并[c]异噁唑-3-甲酸(35.0mg，定量产率)，其不用进一步纯化而使用。LCMS(ES，m/z)＝194.0[M+1]+。
步骤5：7-(羟基甲基)-N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺使用7-(羟基甲基)苯并[c]异噁唑-3-甲酸按照实施例39A的步骤5制备。LCMS(ES，m/z)＝323.0[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.97(1H，s)，7.43(1H，d，J＝6.3Hz)，7.28(1H，s)，5.48(1H，s)，4.83(2H，s)，2.71(3H，s)。[NH信号未观察到]。
实施例48：2-(2'-(6-((5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)-2-氧代-2H-吡喃-4-基)-[1,1'-联苯]-4-基)乙酸(化合物176)
步骤1：在氮气下将二碳酸二叔丁酯(3.33g，15.3mmol)和4-二甲基氨基吡啶(186mg，1.53mmol)添加至4-碘苯基乙酸(2.00g，7.63mmol)在tBuOH(15.3mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌24小时。然后将反应混合物浓缩至干且粗物质通过快速色谱法通过硅胶纯化(0–10％乙酸乙酯(EtOAc)/己烷)以得到2-(4-碘苯基)乙酸叔丁酯，其为无色油状物。1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ7.64(2H，d，J＝8.1Hz)，7.02(2H，d，J＝7.9Hz)，3.46(2H，s)，1.43(9H，s)。
步骤2：将2-(4-碘苯基)乙酸叔丁酯(400mg，1.26mmol)、2-溴苯基硼酸(177μL，1.51mmol)和碳酸钾(348mg，2.51mmol)溶于二噁烷(5.24mL)和H2O(1.05mL)。溶液用氩脱气，然后添加四(三苯基膦)钯(72.6mg，0.0629mmol)。反应混合物再次用氩脱气，然后在90℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温且用乙酸乙酯(EtOAc)稀释，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥且浓缩。残余物通过快速色谱法通过硅胶纯化(0–25％ EtOAc/己烷)以提供2-(2'-溴-[1,1'-联苯]-4-基)乙酸叔丁酯(0.150g，34％产率)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δH 7.66(1H，d，J＝8.0Hz)，7.30-7.37(6H，m)，7.17-7.21(1H，m)，3.59(2H，s)，1.47(9H，s)。
步骤3：将2-(2'-溴-[1,1'-联苯]-4-基)乙酸叔丁酯(550mg，1.58mmol)溶于二噁烷(7.92mL)且溶液用氩脱气。相继添加乙酸钾(466mg，4.75mmol)、二(频哪醇合)二硼(523mg，2.06mmol)和1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)(116mg，0.158mmol)。溶液再次用氩脱气且在90℃加热过夜。然后去除溶剂且将残余物倒入己烷/乙酸乙酯(EtOAc)(5:1)。将黑色固体通过硅藻土垫过滤掉且将滤液浓缩以得到棕色油状物，将其通过快速色谱法通过硅胶纯化(0–20％ EtOAc/己烷)以提供2-(2'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-[1,1'-联苯]-4-基)乙酸叔丁酯(0.58g，65％产率)。LCMS(ES，m/z)＝417.2[M+23]+。
步骤4：2-(2'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-[1,1'-联苯]-4-基)乙酸叔丁酯(200mg，0.507mmol)、4-溴-2-氧代-2H-吡喃-6-甲酸(133mg，0.609mmol)和磷酸钾(323mg，1.52mmol)在二噁烷(2.11mL)和H2O(423μL)中混合。混合物用氩脱气，然后添加1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)(37.1mg，0.0507mmol)且再次用氩气脱气。所得混合物在85℃在氩气下加热5h。完成后，所得混合物通过硅藻土垫过滤。溶剂在减压下去除且粗物质通过C18反相快速色谱法纯化(0–50％ MeCN/H2O)以提供4-(4'-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-[1,1'-联苯]-2-基)-2-氧代-2H-吡喃-6-甲酸(0.030g，15％产率)。LCMS(ES，m/z)＝429.1[M+23]+。
步骤5：2-(2'-(6-((5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)-2-氧代-2H-吡喃-4-基)-[1,1'-联苯]-4-基)乙酸叔丁酯使用4-(4'-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-[1,1'-联苯]-2-基)-2-氧代-2H-吡喃-6-甲酸按照实施例39A的步骤5制备。LCMS(ES，m/z)＝536.1[M+1]+。
步骤6：将2-(2'-(6-((5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)-2-氧代-2H-吡喃-4-基)-[1,1'-联苯]-4-基)乙酸叔丁酯(18.5mg，0.0344mmol)和1,3-二甲氧基苯(9.02μL，0.0689mmol)溶于CH2Cl2(626μL)且添加三氟乙酸(TFA)(62.6μL)。所得溶液在室温搅拌直到起始材料完全消耗。然后去除溶剂且残余物通过C18反相色谱法纯化以提供10mg棕色固体，将其用MeOH洗涤以得到2-(2'-(6-((5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)-2-氧代-2H-吡喃-4-基)-[1,1'-联苯]-4-基)乙酸(6.5mg，39％产率)，其为灰白色粉末。LCMS(ES，m/z)＝480.1[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δH7.48-7.60(4H，m)，7.26(4H，s)，7.00(1H，s)，6.42(1H，s)，3.56(2H，s)，2.70(3H，s)。[COOH和NH信号未观察到]。
实施例49：1-((3-((5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)苯并[c]异噁唑-5-基)甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(化合物184)
步骤1：将4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(1.0eq，500mg，2.59mmol)、二碳酸二叔丁酯(Boc2O)(1.5eq，865mg，3.89mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.5eq，158mg，1.30mmol)在无水四氢呋喃(THF)(10mL)中的溶液在Ar气氛在室温搅拌过夜。反应混合物用1M HCl(28mL)处理且将其在室温搅拌10分钟。反应混合物用2M NaOH(水溶液)溶液调节至pH 8且将其用乙酸乙酯(EtOAc)萃取(3x20mL)。将合并的有机萃取物的悬浮液过滤以得到粗4-羟基喹啉-3-甲酸叔丁酯(160mg，25％产率)，其为灰白色固体，将其使用而不用进一步纯化。LCMS(ES，m/z)＝244.1[M+H]+。
步骤2：1-((3-((5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)苯并[c]异噁唑-5-基)甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸叔丁酯按照实施例9步骤1-3使用4-羟基喹啉-3-甲酸叔丁酯制备。LCMS(ES，m/z)＝550.1[M+H]+。
步骤3：将1-((3-((5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)苯并[c]异噁唑-5-基)甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸叔丁酯(1.0eq，34.6mg，63.0umol)和三氟乙酸(207eq，998uL，13.0mmol)在无水二氯甲烷(DCM)(5.00mL)中的溶液在室温剧烈搅拌32h。通过旋转蒸发去除溶剂且粗物质用MeCN和水研磨。将固体过滤且干燥以得到1-((3-((5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)苯并[c]异噁唑-5-基)甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(23.7mg，76％产率)，其为亮黄色固体。LCMS(ES，m/z)＝494.1[M+H]+.1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.37(1H，s)，8.42(1H，d，J＝8.1Hz)，7.84-7.95(4H，m)，7.64(1H，t，J＝7.5Hz)，7.43(1H，d，J＝9.4Hz)，6.00(2H，s)，2.74(3H，s)。
实施例50：3-氨基-N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)异噁唑-5-甲酰胺(化合物4)
步骤1：N-[5-[[5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]氨基甲酰基]异噁唑-3-基]氨基甲酸叔丁酯根据实施例1使用3-(叔丁氧基羰基氨基)异噁唑-5-甲酸制备。LCMS(ES，m/z)＝422.44[M+H]+.1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.80(s，1H)，10.69(s，1H)，8.15(d,J＝7.5Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.71(dd,J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.65–7.51(m，2H)，1.50(s，9H)。
步骤2：添加悬浮于乙酸乙酯(EtOAc)(7mL)的N-[5-[[5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]氨基甲酰基]异噁唑-3-基]氨基甲酸叔丁酯(1.00eq，300mg，0.711mmol)和4N HCl的二噁烷溶液(2mL)且在室温搅拌。混合物从未变均匀。2h后，添加另一部分4N HCl的二噁烷溶液(2mL)且搅拌过夜。在室温16h后，反应未完成。将混合物浓缩至干。粗残余物重悬浮于乙酸乙酯(EtOAc)(20mL)且添加N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(1mL)和4NHCl的二噁烷溶液(2mL)且持续搅拌。16h后，反应未完成。添加另一部分4N HCl的二噁烷溶液(4mL)且置于55℃油浴，其中混合物变均匀。2h后，LCMS显示完全脱保护。在减压下浓缩且粗物质直接通过C18反相色谱法纯化(40g C18，0-100％ MeCN/H2O)。产物洗脱～50-60％乙腈(MeCN)。将合适的级分合并且浓缩以提供3-氨基-N-[5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]异噁唑-5-甲酰胺(68mg，30％产率)，其为白色固体。LCMS(ES，m/z)＝322.25[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.58(s，1H)，8.28–8.04(m，1H)，7.71(dd,J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.63–7.52(m，2H)，6.94(s，1H)，6.02(s，2H)。
实施例51：3-乙酰胺基-N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)异噁唑-5-甲酰胺(化合物5)
将乙酰氯(1.10eq，0.0071mL，0.0991mmol)添加至3-氨基-N-[5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]异噁唑-5-甲酰胺(1.00eq，29mg，0.0901mmol)在二氯甲烷(DCM)(2mL)和吡啶(Py)(1mL)的混合物中的溶液中。添加二异丙基乙基胺(DIPEA)(3.00eq，0.047mL，0.270mmol)且混合物在室温搅拌过夜。16h后，反应似乎完全，通过LCMS判断。挥发物在减压下去除且粗物质通过C18反相色谱法纯化(20g C18，0-100％ MeCN/0.1％甲酸水溶液)。产物洗脱～50％乙腈(MeCN)。将合适的级分合并且浓缩以提供3-乙酰胺基-N-[5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]异噁唑-5-甲酰胺(5.0mg，13％产率)，其为白色固体。LCMS(ES，m/z)＝364.15[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.05(d,J＝12.4Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.04(s，1H)，7.61(d,J＝4.5Hz，1H)，7.51–7.41(m，2H)，7.40–7.15(m，1H)，2.09(s，3H)。
实施例52：N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(噻吩-2-基)-吡啶-3-甲酰胺(化合物96)
步骤1：在0℃向5-(噻吩-2-基)烟酸(200mg，0.975mmol，1.00当量)在二氯甲烷(DCM)(5mL)中的搅拌溶液中添加草酰氯(742mg，5.850mmol，6当量)，然后添加N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(0.01ml)。所得混合物在室温搅拌2h。所得混合物在减压下浓缩以得到5-(噻吩-2-基)烟酰氯(200mg)，为粗产物，将其直接用于下一步而不用进一步纯化。
步骤2：将粗5-(噻吩-2-基)烟酰氯用DCM(1ml)稀释。在室温添加三乙胺(TEA)(60mg，0.585mmol，3当量)和5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(57mg，0.390mmol，2当量)。所得溶液在0℃搅拌12h。所得混合物过滤且滤饼用乙腈(MeCN)洗涤(3x10mL)。其得到N-[5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-(噻吩-2-基)吡啶-3-甲酰胺(7.2mg，11％产率)，其为白色固体。LCMS(ES，m/z)＝335.1[M+H]+.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.40(br，1H)，9.15(s，1H)，9.10(s，1H)，8.72(s，1H)，7.80(d，J＝4.0Hz，1H)，7.75(d，J＝4.0Hz，1H)，7.26(dd，J＝4.8，3.6Hz，1H)，2.77(s，3H)。
实施例53：N5-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N3,N3-二甲基异噁唑-3,5-二甲酰胺(化合物87)
在大密封MW瓶中向5-[[5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]氨基甲酰基]异噁唑-3-甲酸甲酯(1.00eq，40mg，0.110mmol)在乙醇(EtOH)(1mL)中的悬浮液中添加二甲基胺(33％溶液在EtOH中)(20.0eq，1.0mL，2.19mmol)且混合物置于70℃油浴过夜。16h后，挥发物在减压下去除且粗物质通过C18反相色谱法纯化(30g C18，0-100％ MeCN/H2O)。将合适的级分合并且浓缩以提供N5-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N3,N3-二甲基异噁唑-3,5-二甲酰胺(3mg，7％产率)，其为白色固体。LCMS(ES，m/z)＝378.23[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.08(br.s，1H)，8.14(d,J＝7.4Hz，1H)，7.81–7.42(m，4H)，3.12(s，3H)，3.03(s，3H)。
实施例54：N-(5-(2-(三氟甲基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺(化合物143)
在室温向N-(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)-2,1-苯并噁唑-3-甲酰胺(80mg，0.246mmol，1当量)和2-(三氟甲基)苯基硼酸(94mg，0.495mmol，2.01当量)在二噁烷(1mL)和H2O(0.2mL)中的混合物中添加K2CO3(102mg，0.738mmol，3.00当量)和[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl2)(36mg，0.049mmol，0.20当量)。反应混合物用微波辐射在130℃照射30分钟。所得溶液真空浓缩且残余物通过prep-HPLC纯化(条件：XselectCSH C18 OBD柱30*150mm 5um，n；流动相，乙腈(MeCN)和水(0.05％ TFA)，梯度：50％水(0.05％ TFA)直到58％水(0.05％ TFA)在8分钟内，保持58％在2min内)以得到N-(5-(2-(三氟甲基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺(5.8mg，6％产率)，其为白色固体。LCMS(ES，m/z)＝391.1[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.12(d，J＝8.8Hz，1H)，8.01(d，J＝7.6Hz，1H)，7.89-7.85(m，4H)，7.59-7.55(m，1H)，7.41-7.37(m，1H)。
实施例55：N-(5-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺(化合物145)
步骤1：在氮气下，将N-[5-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2,1-苯并噁唑-3-甲酰胺(200mg，0.640mmol，1当量)、1-(氧杂环丙烷-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑(199mg，0.715mmol，1.12当量)、[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl2)(51mg，0.070mmol，0.11当量)和K2CO3(160mg，1.16mmol，1.81当量)在二噁烷(9mL)和H2O(1.5mL)中的溶液用微波辐射在110℃照射45分钟。然后将混合物真空浓缩且残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用石油醚:乙酸乙酯(1:1)洗脱以得到N-(5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺(180mg，70.90％)，其为棕色固体。LCMS(ES，m/z)＝397.1[M+H]+。
步骤2：将N-(5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺(150mg，0.378mmol，1当量)在HCl(4M)中的溶液在室温在1,4-二噁烷(1.5mL)搅拌1h，然后所得溶液真空浓缩。粗产物通过Prep-HPLC纯化(条件：XselectCSH C18 OBD柱30*150mm 5μm，n；流动相A：乙腈(MeCN)，流动相B：水(0.05％TFA)；流速：60mL/min；梯度：15％ B至40％ B在8分钟内，40％ B至40％ B在10分钟内，40％ B；波长：254/220nm)以得到N-(5-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺(10.5mg，8.9％产率)，其为黄色固体。LCMS(ES，m/z)＝313.1[M+H]+.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.36-8.20(br，2H)，8.12(d，J＝8.8Hz，1H)，7.81(d，J＝8.8Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.8，6.4Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.8，6.4Hz，1H)。
实施例56：N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺(化合物146)
在氮气下，向N-(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺(200mg，0.615mmol，1当量)和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(153mg，0.735mmol，1.20当量)在二噁烷(9mL)和H2O(1.5mL)中的混合物溶液中添加(2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)甲烷磺酸盐(RuPhos Palladacycle Gen.3)(57mg，0.068mmol，0.11当量)和K2CO3(170mg，1.23mmol，2.00当量)。混合物用微波辐射在110℃照射45分钟，然后该反应在室温用水(15mL)稀释且用乙酸乙酯(EtOAc)萃取(3x20mL)。合并的有机层用无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩。粗产物通过prep-HPLC纯化(条件：Xselect CSH C18 OBD柱30*150mm 5μm，n；流动相A：乙腈(MeCN)，流动相B：水(0.05％TFA)；流速：60mL/min；梯度：25％ B至55％ B在8分钟内，55％ B；波长：254/220nm)以得到N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺(5.7mg，2.8％产率)，其为白色固体。LCMS(ES，m/z)＝327.1[M+H]+.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.08(d，J＝8.8Hz，1H)，7.83(d，J＝9.2Hz，1H)，7.59(d，J＝2.0Hz，1H)，7.55(dd，J＝9.2，6.4Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.8，6.4Hz，1H)，6.94(d，J＝2.0Hz，1H)，4.17(s，3H)。
实施例57：N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-羟基乙基)异噁唑-5-甲酰胺(化合物179)
步骤1：向羟胺盐酸盐(2.77g，39.8mmol)在H2O(66mL)中的溶液在室温添加氢氧化钠(39.8mL，39.8mmol)。将混合物搅拌10分钟，然后添加3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-丙醛(5.00g，26.5mmol)。将混合物在室温搅拌16h，然后用乙酸乙酯(EtOAc)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥且蒸发至干以得到3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙醛肟的顺式和反式异构体的混合物(5.20g，96％产率)。使用产物而不用进一步纯化。LCMS(ES，m/z)＝204.2[M+1]+。
步骤2：向3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙醛肟在四氢呋喃(THF)(85mL)中的溶液在室温添加丙炔酸乙酯(5.18mL，51.1mmol)和4％次氯酸钠溶液(42.6mL)。将混合物在室温搅拌4h，然后用乙酸乙酯(EtOAc)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥且干燥。残余物通过快速色谱法通过硅胶纯化(0-10％ EtOAc/己烷)以提供粗3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)异噁唑-5-甲酸乙酯，其为淡黄色液体。将粗3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)异噁唑-5-甲酸乙酯(600mg，2.00mmol)溶于THF(15.0mL)和水(5.0mL)且添加氢氧化锂(48.0mg，2.00mmol)。将混合物在室温搅拌2h。然后添加Amberlite IR-120[H]以调节pH～5。树脂通过过滤去除。将滤液浓缩以提供3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)异噁唑-5-甲酸(510mg，94％产率)，其为白色固体，将其使用而不用进一步纯化。LCMS(ES，m/z)＝272.2[M+1]+。
步骤3：3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)异噁唑-5-甲酰胺是使用3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)异噁唑-5-甲酸根据实施例35制备的。LCMS(ES，m/z)＝465.1
[M+1]+。
步骤4：向3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)异噁唑-5-甲酰胺(120mg，0.258mmol)在四氢呋喃(THF)(2.6mL)中的溶液在10℃添加四正丁基氟化铵(TBAF)(284μL，0.284mmol)且将混合物在室温搅拌1h。将混合物用水淬灭且随后用2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥且浓缩。残余物通过快速色谱法通过硅胶纯化(0-2％ MeOH/CH2Cl2)以得到N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-羟基乙基)异噁唑-5-甲酰胺(80mg，88％产率)，其为白色粉末。LCMS(ES，m/z)＝351.1[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.88(1H，br s)，8.13(1H，d，J＝7.5Hz)，7.69(1H，d，J＝7.8Hz)，7.49-7.59(3H，m)，4.89(1H，s)，3.71(2H，t，J＝6.2Hz)，2.86(2H，t，J＝6.3Hz)。
实施例58：5-(3,4-二羟基苄基)-N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺(化合物186)
在-78℃在N2下，在搅拌下向5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺(45.0mg，106μmol)在二氯甲烷(DCM)(2mL)中的溶液中滴加三溴化硼(BBr3)(148μL，148μmol)。将混合物经0.5h缓慢温热至室温且在室温在N2下搅拌16h。LCMS显示存在25％起始材料。在-78℃添加额外1当量BBr3且缓慢调节至室温且进一步搅拌3h。添加水(10mL)以淬灭反应且分离DCM层。水相进一步用DCM(2x10mL)萃取且合并的有机物用盐水洗涤，且用Na2SO4干燥。粗产物进行快速硅胶色谱法(0-10％ MeOH/DCM)以得到5-(3,4-二羟基苄基)-N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺(18.0mg，41％产率)，其为黄色固体。LCMS(ES，m/z)＝415.0[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.79(1H，s)，8.71(1H，s)，7.72(1H，d，J＝9.4Hz)，7.34(1H，d，J＝9.3Hz)，6.65(1H，d，J＝8.0Hz)，6.59(1H，s)，6.52(1H，d，J＝8.1Hz)，3.85(2H，s)，2.74(3H，s)。
实施例59：5-(3-羟基-4-甲氧基苄基)-N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺(化合物187)
在氮气下向烧瓶填充5-(3-(苄基氧基)-4-甲氧基苄基)-N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺(40.0mg，77.1umol)、五甲基苯(39.4μL，231μmol)和二氯甲烷(DCM)(8.00mL)。将反应混合物冷却至–78℃(浴温度)后，在–78℃经5分钟将1M三氯化硼溶液(154μL，154μmol)滴加至烧瓶。在–78℃搅拌2.5h后，混合物在–78℃通过缓慢添加氯仿/甲醇(10/1，2.0mL)淬灭且将其温热至环境温度(50％转化至所需产物)。将溶液在旋转式蒸发器上浓缩以得到粗产物，其通过硅胶柱色谱法纯化，用100％ DCM至在DCM中的5％甲醇(MeOH)经20分钟洗脱。将包含产物的级分收集且真空浓缩以得到5-(3-羟基-4-甲氧基苄基)-N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺(11.1mg，34％产率)，其为黄色固体。LCMS(ES，m/z)＝429.0[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.87(1H，s)，7.81(1H，s)，7.73(1H，d，J＝9.3Hz)，7.34(1H，d，J＝9.3Hz)，6.84(1H，d，J＝8.3Hz)，6.65-6.67(2H，m)，3.89(2H，s)，3.71(3H，s)，2.74(3H，s)。
实施例60：7-甲基-N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4,5-二氢噻唑并[5',4':5,6]苯并[1,2-c]异噁唑-3-甲酰胺(化合物181)
步骤1：将N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢苯并[c]-异噁唑-3-甲酰胺(950mg，3.06mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(599mg，3.37mmol)和对甲苯磺酸一水合物(TsOH)(58.2mg，306μmol)在四氢呋喃(THF)(47mL)中的溶液回流1h。完成后，将混合物浓缩至干。粗混合物溶解于5mL DMSO，然后滴加至100mL水中且搅拌过夜。所得沉淀通过过滤收集以得到6-溴-N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺(1.12g，94％产率)。1H NMR(CHCl3-d，400MHz)：δ10.14(1H，s)，4.74-4.76(1H，m)，3.22-3.33(2H，m)，2.80(3H，s)，2.52-2.55(2H，m)。
步骤2：向6-溴-N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺(50.0mg，128μmol)在乙醇(EtOH)(2mL)中的溶液中添加硫代乙酰胺(10.6mg，141μmol)。将混合物通过微波在100℃加热15分钟。完成后，添加水导致沉淀，其通过过滤收集，用水冲洗且真空干燥以得到7-甲基-N-(5-(甲基硫基)-,3,4-噻二唑-2-基)-4,5-二氢噻唑并[5',4':5,6]苯并[,2-c]异噁唑-3-甲酰胺-2(35.0mg，75％产率)。LCMS(ES，m/z)＝366.0[M+1]+.1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ3.18-3.19(2H，m)，3.14-3.16(2H，m)，2.71(3H，s)，2.70(3H，s)。
实施例61：3-[[5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]氨基甲酰基]-2,1-苯并噁唑-6-甲酸(化合物204)
步骤1：将2-(4-溴-2-硝基苯基)乙酸甲酯(1.00g，3.649mmol，1.00当量)在H2SO4(8.00mL)中的溶液在80℃搅拌3h。反应然后通过添加100mL水/冰淬灭。所得溶液用乙酸乙酯(EtOAc)萃取(3x100mL)且合并的有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液真空浓缩以提供6-溴-2,1-苯并噁唑-3-甲酸(800mg，90％产率)，其为棕色固体。LCMS(ES，m/z)＝
242[M+1]+。
步骤2：将6-溴-2,1-苯并噁唑-3-甲酸(800.00mg，3.305mmol，1.00当量)在甲醇(5.00mL)和HCl(4M)中的溶液在1,4-二噁烷(5.00mL)在25℃搅拌过夜。所得混合物真空浓缩。残余物通过快速色谱法通过硅胶纯化(7:13乙酸乙酯/石油醚)以提供6-溴-2,1-苯并噁唑-3-甲酸甲酯(650mg，77％产率)，其为橙色固体。LCMS(ES，m/z)＝256[M+1]+。
步骤3：在氮气氛下向6-溴-2,1-苯并噁唑-3-甲酸甲酯(600.00mg，2.343mmol，1.00当量)在四氢呋喃(THF)(10.00mL)中的溶液中添加5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(414mg，2.81mmol，1.20当量)，然后在0℃滴加二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(LiHMDS)(4.70mL，2.00当量)。所得混合物在室温再搅拌1h。该反应用水在室温淬灭。所得混合物用乙酸乙酯(3x60mL)萃取。合并的有机层用盐水(2x10 mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩。沉淀的固体通过乙腈稀释且在室温搅拌3h。通过过滤收集固体且用乙腈(MeCN)洗涤(5x5mL)以提供6-溴-N-[5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2,1-苯并噁唑-3-甲酰胺(570mg，65％产率)，其为黄色固体。LCMS(ES，m/z)＝371[M+1]+。
步骤4：在室温向6-溴-N-[5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2,1-苯并噁唑-3-甲酰胺(100mg，0.269mmol，1.00当量)在二甲基亚砜(DMSO)(3.00mL)和H2O(1.00mL)中的溶液中添加Pd(OAc)2(12.10mg，0.054mmol，0.20当量)、1,4-双(二苯基膦基)丁烷(DPPB)(22.98mg，0.054mmol，0.20当量)和三乙胺(NEt3)(109.03mg，1.076mmol，4.00当量)。所得溶液在60℃在一氧化碳(CO)气氛搅拌过夜。所得混合物用水(20mL)稀释。所得混合物用EA(3x50mL)萃取。合并的有机层用盐水(4mL)洗涤，且用无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩。粗产物通过prep-HPLC纯化，使用以下条件(2#SHIMADZU(HPLC-01))：柱，Sunfireprep C18柱，30*150，5um；流动相，水(相A，0.05％三氟乙酸(TFA))和乙腈(MeCN)(相B)，梯度：25％相B至45％相B在7min内；检测器，UV 254)以得到3-[[5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]氨基甲酰基]-2,1-苯并噁唑-6-甲酸；三氟乙酸(1.1mg，0.91％产率)，其为淡黄色固体。LCMS(ES，m/z)＝337.0[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.41(d，J＝5.6Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.76(d，J＝5.6Hz，1H)，2.75(s，3H)。
实施例62：5-(羟基甲基)-N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺(化合物191)
步骤1：在室温向5-甲基苯并[c]异噁唑-3-甲酸甲酯(1.96g，9.55mmol)在四氯化碳(CCl4)(47mL)中的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(2.04g，11.5mmol)和2,2'-偶氮二(2-甲基丙腈)(AIBN)(157mg，955μmol)。所得混合物在80℃搅拌16h。添加额外NBS(1.6g，8.99mmol)和AIBN(150mg，913μmol)且持续在80℃搅拌。35h后反应混合物通过硅藻土过滤，滤液在减压下浓缩。残余物通过快速色谱法通过硅胶纯化(4:1己烷/乙酸乙酯(EtOAc))以得到5-(二溴甲基)苯并[c]异噁唑-3-甲酸乙酯(1.04g，30％产率)，其为灰白色固体。LCMS(ES，m/z)＝363.9[M+1]+.1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ7.88(1H，s)，7.81(1H，d，J＝9.5Hz)，7.74(1H，d，J＝9.5Hz)，6.69(1H，s)，4.51-4.58(2H，m)。
步骤2：在0℃向5-(二溴甲基)苯并[c]异噁唑-3-甲酸酯(300mg，826μmol)在四氢呋喃(THF)(11mL)和H2O(5.6mL)中的溶液中添加氢氧化锂(LiOH)一水合物(104mg，2.48mmol)且所得混合物在0-10℃搅拌1h。反应混合物用酸性树脂(Amberlist IR-120)酸化，然后过滤以去除树脂。树脂进一步用乙酸乙酯(EtOAc)/MeOH冲洗且将滤液浓缩以得到5-(二溴甲基)苯并[c]异噁唑-3-甲酸(277mg，100％产率)，其为黄色固体，将其用于下一步而不用进一步纯化。LCMS(ES，m/z)＝355.9[M+1]+。
步骤3：在0℃将N,N-二异丙基乙基胺(360μL，2.07mmol)和1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)(377mg，992umol)相继添加至5-(二溴甲基)苯并[c]异噁唑-3-甲酸(277mg，827μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(7.2mL)中的溶液中。所得混合物搅拌10分钟。向所得溶液添加2-氨基-5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑(122mg，827μmol)，将混合物在0℃搅拌10分钟，然后在室温搅拌90分钟。该反应用水稀释且用乙酸乙酯(3x)萃取。合并的有机层用盐水洗涤且浓缩。粗产物进行快速硅胶色谱法(0-10％ MeOH/二氯甲烷(DCM))以得到5-(二溴甲基)-N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺(180mg，43％产率)，其为黄色固体。LCMS(ES，m/z)＝464.9[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.22(1H，s)，7.96(1H，d，J＝9.4Hz)，7.76(1H，d，J＝9.5Hz)，7.58(1H，s)，2.74(3H，s)。
步骤4：将5-(二溴甲基)-N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺在DMSO(9mL)中的溶液在100℃加热5h。将反应混合物倒入水(30mL)中，且所得混合物用乙酸乙酯(60mL x 2)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。粗产物通过快速色谱法通过硅胶纯化(0-10％ MeOH/二氯甲烷(DCM))以得到5-甲酰基-N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺(80.0mg，58％产率)，其为淡黄色固体。LCMS(ES，m/z)＝321.0[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.08(1H，s)，8.81(1H，s)，7.93(1H，d，J＝9.4Hz)，7.83(1H，d，J＝9.4Hz)，2.74(3H，s)。
步骤5：将5-甲酰基-N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺(20.0mg，62.4μmol)溶于甲醇(MeOH)(5.0mL)且在0℃将硼氢化钠(NaBH4)(7.1mg，187μmol)分三批以1h间隔添加至该溶液。将混合物在0-10℃在整个反应中搅拌。3.5h后，添加饱和NH4Cl溶液，将混合物用乙酸乙酯(EtOAc)萃取(3×20mL)，合并的有机相用盐水洗涤且用Na2SO4干燥。蒸发溶剂且所得残余物通过快速色谱法通过硅胶纯化(0-10％MeOH/二氯甲烷(DCM))以得到5-(羟基甲基)-N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺(14.0mg，70％产率)，其为淡黄色固体。LCMS(ES，m/z)＝323.0[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.96(1H，s)，7.77(1H，d，J＝9.3Hz)，7.44(1H，d，J＝9.3Hz)，4.57(2H，s)，2.74(3H，s)。
实施例63：7-羟基-N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4,5,6,7-四氢苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺(化合物196)
在0℃向N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺(25.0mg，80.6umol)在MeOH(1mL)中的溶液中添加硼氢化钠(4.0mg，106umol)。将反应在0℃搅拌20分钟。将反应倒入水(5mL)中且用二氯甲烷(DCM)萃取(3x5mL)。合并有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥且浓缩。化合物通过C18反相色谱法纯化(10-55％ MeCN/水+0.1％ HCl)以得到7-羟基-N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4,5,6,7-四氢苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺(12.0mg，48％产率)。LCMS(ES，m/z)＝313.0[M+1]+.1H NMR(CHCl3-d，400MHz)：δ5.11(1H，dd，J＝8.6，5.6Hz)，2.98-3.04(1H，m)，2.82-2.87(1H，m)，2.79(3H，s)，2.25-2.30(1H，m)，2.06-2.12(1H，m)，1.88(1H，q，J＝11.0Hz)，1.69-1.78(1H，m)。
实施例64：6-甲氧基-N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-3-甲酰胺(化合物172)
步骤1：向25mL烧瓶填充5-甲氧基-1-四氢萘酮(2.00g，11.3mmol)、羟胺盐酸盐(1.03g，14.8mmol)和乙酸钠(1.12g，13.6mmol)，将其溶于甲醇(MeOH)(8.4mL)。反应回流1h。反应通过添加水(25mL)在室温淬灭。反应然后用乙酸乙酯(EtOAc)(25mL)萃取。有机相用氯化铵(饱和溶液)洗涤，合并的水相然后用乙酸乙酯(EtOAc)反萃取，用硫酸镁干燥且将溶剂真空去除以得到5-甲氧基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟(1.55g，71％产率)，其为灰色固体。LCMS(ES，m/z)＝192.1[M+H]+.1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.04(s；1H)；7.45(d；J＝7.97Hz；1H)；7.13(t；J＝8.04Hz；1H)；6.89(d；J＝8.09Hz；1H)；3.76(s；3H)；2.58-2.62(m；4H)；1.70(t；J＝6.46Hz；2H)。
步骤2：向50mL圆底烧瓶引入5-甲氧基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟(100mg，523μmol)，其溶于四氢呋喃(THF)(3mL)。将溶液冷却至-78℃且经15分钟滴加丁基锂(889μL1.47M在己烷中，1.31mmol)同时保持内部温度低于-65℃。添加第一当量后，溶液变浅橙色。将溶液在-78℃搅拌45分钟且在室温搅拌15分钟。在装配磁力搅拌器的第二25mL烧瓶中添加氢化钠(58.6mg 60％油分散体，1.46mmol)，然后溶于THF(3mL)。在0℃将2-((5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯(142mg，575μmol)分批添加至淡黄色澄清溶液且将混合物室温搅拌30分钟，得到混浊灰白色悬浮液。第一溶液然后冷却至-78℃且混合草酸盐的第二白色悬浮液插管滴加。搅拌在-78℃持续10分钟，然后在室温搅拌30分钟。将反应混合物冷却至-50℃且滴加乙酸(1.50mL，26.1mmol)在THF(5mL)中的溶液(气体逸出)。反应混合物温热至室温，其用乙酸铵溶液(2M，10mL)和2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)(10mL)稀释。有机相用盐水洗涤，合并的水相然后用2-MeTHF反萃取，用硫酸镁干燥且将溶剂真空去除。粗产物通过快速色谱法通过硅胶纯化(2:8至100％乙酸乙酯(EtOAc)/己烷)以得到2-(1-(羟基亚氨基)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-基)-N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氧代乙酰胺(97.0mg，47％产率)，其为灰白色固体。LCMS(ES，m/z)＝393.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6,)：δ12.78(bs；1H)；7.98(bs；1H)；7.30-7.31(m；1H)；7.24(m；1H)；7.01(m，1H)；3.84(dd；J＝13.45；4.95Hz；1H)；3.76(s；3H)；2.88(m；2H)2.71(s；3H)；2.23(m；2H)。
步骤3：向微波瓶填充分子筛和2-(1-(羟基亚氨基)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-基)-N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氧代乙酰胺(40.0mg，102μmol)在2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)(2.5mL)中的溶液。然后添加对甲苯磺酸一水合物(TsOH)(96.9mg，510μmol)且将反应在125℃通过微波照加热75分钟射。反应然后用饱和NaHCO3溶液(3mL)淬灭。有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，合并的水相然后用2-MeTHF反萃取，用硫酸镁干燥且将溶剂真空去除。将粗棕色固体重溶于0.7mL DMSO且通过C18反相色谱法在半制备型HPLC使用0.1％甲酸)/MeCN(9:1至2:8)纯化以得到6-甲氧基-N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-3-甲酰胺(8.0mg，21％产率)，其为白色绒毛状固体。LCMS(ES，m/z)＝375.1.[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.48(d；J＝7.69Hz；1H)；7.36(t；J＝8.06Hz；1H)；7.14(d；J＝8.24Hz；1H)；3.84(s；3H)；3.05(t；J＝7.16Hz；2H)；2.92(t；J＝7.16Hz；2H)；2.71(s；3H)。
实施例65：N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺(化合物195)
步骤1：在0℃向2-氨基-5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑(10.0g，67.9mmol)和三乙胺(14.2mL，102mmol)在二氯甲烷(DCM)(160mL)中的溶液中滴加乙基草酰氯(7.97mL，71.3mmol)。溶液在室温搅拌1h。有机层用1N HCl(100mL)洗涤，通过MgSO4干燥且浓缩以得到2-((5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯(16.4g，98％产率)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ4.30(2H，q，J＝7.1Hz)，2.72(3H，s)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)。
步骤2：将1,2-环己烷二酮(25.0g，212mmol)和对甲苯磺酸一水合物(4.03g，21.2mmol)在乙醇(EtOH)(500mL)中的溶液回流16h。将反应冷却至室温且溶剂真空去除以得到粗2-乙氧基环己-2-烯-1-酮(34.5g，116％，包含残余EtOH)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δH 5.97(1H，t，J＝4.6Hz)，3.66(2H，q，J＝7.0Hz)，2.31-2.38(4H，m)，1.81-1.87(2H，m)，1.21(3H，t，J＝7.0Hz)。然后将粗2-乙氧基环己-2-烯-1-酮在MeOH(500mL)中稀释。添加羟胺盐酸盐(17.7g，254mmol)和乙酸钠(17.2g，210mmol)，且将混合物加热至65℃。30分钟后，将混合物浓缩至约150mL，然后添加饱和NaHCO3直到pH 8。将该混合物用二氯甲烷(DCM)萃取6x。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥且浓缩以得到2-乙氧基环己-2-烯-1-酮肟-1(27.6g，84％产率)。粗物质原样使用而不用进一步纯化。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.87(1H，s)，5.23(1H，t，J＝4.6Hz)，3.68(2H，q，J＝7.0Hz)，2.45(2H，d，J＝6.7Hz)，2.12(2H，q，J＝5.5Hz)，1.53-1.59(2H，m)，1.19(3H，t，J＝7.0Hz)。
步骤3：在-78℃向2-乙氧基环己-2-烯-1-酮肟(5.00g，32.2mmol)在四氢呋喃(THF)(140mL)中的溶液中经15分钟滴加正丁基锂(27.1mL，67.7mmol)，保持内部温度低于-40℃。搅拌在-78℃持续10分钟，然后反应混合物经15分钟温热至0℃。在单独的烧瓶中，2-((5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯(8.76g，35.4mmol)溶解于THF(55mL)，然后冷却至0℃且用氢化钠(1.93g，48.3mmol)分批处理15分钟。肟反应混合物然后冷却至-78℃，且草酸盐混合物插管滴入肟混合物，保持内部温度低于-40℃。然后将混合物在-78℃搅拌10分钟，然后温热至0℃且搅拌1.5h。将混合物用25％ NH4OAc水溶液淬灭直到pH<10且剧烈搅拌。蒸发去除THF且添加300mL 2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)。将混合物剧烈搅拌10分钟，然后通过布氏漏斗过滤。滤液分为两层且水层用额外4x75mL2-MeTHF萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥且真空浓缩以得到橙色泡沫。该粗物质通过快速色谱法通过硅胶纯化(0-10％ MeOH/二氯甲烷(DCM))以提供2-(3-乙氧基-2-(羟基亚氨基)环己-3-烯-1-基)-N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氧代乙酰胺(280mg，2.4％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ5.41-5.43(1H，m)，3.77-3.87(2H，m)，3.73(1H，dd，J＝13.9，5.1Hz)，2.68(3H，s)，2.28-2.35(2H，m)，1.60-1.72(2H，m)，1.25(3H，t，J＝7.0Hz)。
步骤4：向微波瓶中填充分子筛、2-(3-乙氧基-2-(羟基亚氨基)环己-3-烯-1-基)-N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氧代乙酰胺(280mg，786umol)和对甲苯磺酸一水合物(747mg，3.93mmol)、HFIP(8.6mL)且所得混合物在125℃在微波照射下搅拌10分钟。真空去除溶剂且粗产物通过C18反相色谱法纯化(0-100％ MeCN/1％甲酸水溶液)以得到N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺(149mg，61％产率)，其为米色固体。LCMS(ES，m/z)＝311.0[M+H]+.1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ3.14(2H，t，J＝6.21Hz；)；2.80(3H，s)；2.77(2H，t，J＝6.57Hz)；2.23(2H，t，J＝6.40Hz)。
实施例66：8-甲基-N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4,5-二氢异噁唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(化合物174)
步骤1：向20mL瓶中引入N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺(185mg，596μmol)，其溶于DMSO(1.5mL)。然后添加N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(1.5mL，11.2mmol)且反应在室温搅拌。6小时后，反应通过相继添加水和nBuOH淬灭。有机相用水洗涤，合并的水相然后用nBuOH反萃取，用硫酸镁干燥且将溶剂真空去除以提供6-((二甲基氨基)亚甲基)-N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺(150mg，69％产率)，其用于下一步而不用进一步纯化。LCMS(ES，m/z)＝366.0[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.67(s；1H)；3.17(s；6H)；3.00(d；J＝6.70Hz；2H)；2.92(d；J＝6.70Hz；2H)；2.71(s；3H)。
步骤2：向10mL微波烧瓶引入6-((二甲基氨基)亚甲基)-N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺(50.0mg，137umol)，其溶于乙醇(EtOH)(2mL)。然后添加甲醇钠(29.6mg，547umol)，然后添加乙脒盐酸盐(25.9mg，274umol)。将瓶加盖且溶液在加热80℃过夜。棕色混浊混合物通过添加水淬灭，用nBuOH(2mL)稀释且转移至分液漏斗。有机相用NH4OAc饱和溶液洗涤，合并的水相然后用nBuOH反萃取，用硫酸镁干燥且将溶剂真空去除。粗微红色固体通过C18反相色谱法纯化(MeCN/1％甲酸水溶液；1:9至6:4)。将选择的级分浓缩且所得残余物悬浮于乙醇(EtOH)(1mL)。将悬浮液研磨2小时，通过布氏漏斗过滤收集且在高真空干燥过夜以得到8-甲基-N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4,5-二氢异噁唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(3.90mg，6.9％产率)，其为白色固体。LCMS(ES，m/z)＝361.0[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.80(s；1H)；3.13(t；J＝6.2Hz；2H)；3.00(t；J＝6.2Hz；2H)；2.66(s；3H)；2.52(s；3H)。
表A中提供了根据上述实施例制备的额外的化合物.
实施例67：生物活性
hcGAS激酶-Glo测试
使用Lama等人的“Development of human cGAS-specific small moleculeinhibitors for repression of double stranded DNA(dsDNA)-triggered interferonexpression”,Nature Communications 10,Article number:2261(2019)中报道的方法，测试了化合物的人-cGAS(h-cGAS)抑制活性，该文献通过引用整体并入本文，一些条件进行了轻微变化，如表B中显示。表C中报告了以IC50范围表示的测定结果，具有以下指定：A表示IC50值<0.1μM；B表示IC50值≥0.1μM且<0.5μM；C表示IC50值≥0.5μM且<1.0μM；D表示IC50值≥1.0μM。
等价物
本公开一个或多个实施方式的细节如上面所附描述所列。尽管与本文所述类似或等同的任何方法和材料能用于实施或测试本公开，现在描述优选的方法和材料。本公开的其它特征、目的和优势通过描述和权利要求显而易见。在本说明书和所附权利要求中，单数形式包括复数指示物，除非上下文另有明确说明。除非另有定义，本文所用的全部技术和科学术语具有与本公开所属领域普通技术人员通常所理解相同的含义。本说明书中引用的所有专利和出版物都通过引用并入本文。
上述描述仅用于说明目的，并非旨在将本公开内容限制为所公开的精确形式，而是由所附权利要求限定。

Claims (37)

1.式(I)的化合物:
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，其中:
环A为5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基；
R1为H、-SR4、-S(O)R4、-S(O)2R4、-N(R4)2、-CN、C1-C6烷基、C6-C10芳基或5-至10-元杂芳基，其中所述烷基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个R5，条件是当环A为1-异喹啉基时R1不为吡啶基；
R2为H或C1-C6烷基；
各个R3独立地为卤素、-CN、-OR8、-NH2、-NH(R6)、-N(R6)(R7)、-NHC(O)R8、-CO(OR8)、-C(O)R8、-C(O)N(R8)2、-SR8、-S(O)2R8、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选取代有一个或多个R6，或
两个R3，与它们连接的原子一起，形成C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基，其中所述环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选取代有一个或多个R7，或
两个孪位R3，与它们连接的碳原子一起，形成氧代；
R4为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基；
各个R5独立地为-OH、卤素、-C(O)OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选取代有卤素、OH或NH2；
各个R6独立地为卤素、-OH、-CO(OR8)、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选取代有卤素、-OH、-NH2、-NHC(O)OR8、-(CH2)n-NHC(O)R8、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8、-(CH2)n-NHR8、-(CH2)n-NHS(O)R8、-(CH2)n-NHS(O)2R8、-(CH2)n-C(O)R8、-(CH2)n-C(O)OR8、-(CH2)n-OR8、-(CH2)nO(CH2)nC(O)NHR8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基、3-至10-元杂环基或–(C1-C6烷基)-(C6-C10芳基)，或
两个R6，与它们连接的原子一起，形成C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基，或
两个孪位R6，与它们连接的碳原子一起，形成氧代；
各个R7独立地为卤素、-OH、-C(O)OR8、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基，或
两个R7，与它们连接的原子一起，形成C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基，或
两个孪位R7，与它们连接的碳原子一起，形成氧代；
R8为H、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基或杂芳基任选取代有一个或多个R9；
R9为-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR10、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选取代有卤素、-OH、-NH2、-NHC(O)OR10、-(CH2)n-NHC(O)R10、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR10、-(CH2)n-NHR10、-(CH2)n-NHS(O)R10、-(CH2)n-NHS(O)2R10、-(CH2)n-C(O)R10、-(CH2)n-C(O)OR10、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基、3-至10-元杂环基或–(C1-C6烷基)-(C6-C10芳基)；
R10为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基或芳基任选取代有一个或多个卤素、-OH、-CO(OH)、-(CH2)n-NHC(O)-(CH2)p-OR8、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3-至10-元杂环基、5-至10-元杂芳基或C6-C10芳基；
m为整数0至4；
n为整数0至6；且
p为整数0至6。
2.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(I-a)：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体。
3.权利要求1或2所述的化合物，其中式(I-a)为式(I-a-1)
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体。
4.权利要求1-3任一项的化合物，其中式(I-a)为式(I-a-1-i)
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体。
5.权利要求1-3任一项的化合物，其中式(I-a)为式(I-a-1-ii)
其中q为0、1、2、3或4，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体。
6.权利要求1或2所述的化合物，其中式(I-a)为式(I-a-2):
其中m为0、1、2、3或4，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体。
7.权利要求1-2和6任一项的化合物，其中式(I-a)为式(I-a-2-i)：
其中m为1、2或3，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体。
8.权利要求1-2和6-7任一项的化合物，其中式(I-a)为式(I-a-2-ii)
其中q为0、1、2、3或4，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体。
9.权利要求1或2所述的化合物，其中式(I-a)为式(I-a-5)至式(I-a-13)中的任一个：
其中q为0、1、2、3或4，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体。
10.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物、前药或互变异构体，其中R1为氢、-SCH3、-SCH2CH3、-CH3、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)4CH3、-CN、-CH2CH2OCH3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH(CH2CH3)、-CH(C6H6)(CH2CH3)、3-氯苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、2-氟吡啶基。
11.权利要求10所述的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，其中R1为-SCH3。
12.上述权利要求任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，其中R2为H。
13.上述权利要求任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，其中R2为甲基。
14.上述权利要求任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，其中环A为5-或6-元杂环基或5-或6-元杂芳基。
15.上述权利要求任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，其中环A为：
其中q为0、1、2、3或4。
16.权利要求14所述的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，其中环A为5-或6-元杂芳基。
17.权利要求16所述的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，其中环A为
其中m为0、1、2、3或4，且q为0、1、2、3或4。
18.上述权利要求任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，其中各个R3独立地为卤素、-CN、-OR8、-NH2、-NH(R6)、-N(R6)(R7)、-NHC(O)R8、-CO(OR8)、-C(O)R8、-C(O)N(R8)2、-SR8、-S(O)2R8、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选取代有一个或多个R6。
19.权利要求1-17任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，其中两个R3，与介于其中的原子一起，形成C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10-元杂环基，其中所述环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选取代有一个或多个R7。
20.权利要求1-17任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，其中两个孪位R3，与它们连接的碳原子一起，形成氧代。
21.权利要求31所述的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，其中两个R3，与它们连接的原子一起，形成
其中，q为0、1、2、3或4。
22.上述权利要求任一项的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，其中R4为C1-C6烷基。
23.权利要求22所述的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体，其中R4为甲基或乙基。
24.化合物，其选自表1，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、标记的同位素或互变异构体。
25.药物组合物，其包含上述权利要求任一项的化合物和一种或多种药学上可接受的载体。
26.治疗cGAS-相关的疾病或障碍的方法，该方法包括向该受试者给药上述权利要求任一项的化合物。
27.调节cGAS的方法，该方法包括向该受试者给药上述权利要求任一项的化合物。
28.上述权利要求任一项的化合物，其用于治疗cGAS-相关的疾病或障碍。
29.上述权利要求任一项的化合物在制备用于治疗cGAS-相关的疾病或障碍的药物中的用途。
30.权利要求26-29任一项的方法、化合物或用途，其中所述受试者为人。
31.权利要求26-30任一项的方法、化合物或用途，其中所述cGAS-相关的疾病或障碍是炎症、自体免疫疾病、癌症、感染、中枢神经系统疾病或障碍、代谢疾病、心血管疾病、呼吸道疾病、肾病、肝疾病、眼病、皮肤病、淋巴疾病、风湿性疾病、心理疾病、移植物抗宿主疾病、异常性疼痛或在已被确定携带cGAS中的种系或体细胞非沉默突变的受试者中的cGAS-相关的疾病。
32.权利要求26-31任一项所述的方法、化合物或用途，其中所述中枢神经系统的疾病或障碍为帕金森病、阿尔茨海默病、创伤性脑损伤、脊髓损伤、肌萎缩侧索硬化或多发性硬化。
33.权利要求26-31任一项所述的方法、化合物或用途，其中所述肾病为急性肾病、慢性肾病或罕见肾病。
34.权利要求26-31任一项所述的方法、化合物或用途，其中所述皮肤病为银屑病、化脓性汗腺炎(HS)或特应性皮炎。
35.权利要求26-31任一项所述的方法、化合物或用途，其中所述风湿性疾病为皮肌炎、斯蒂尔病或幼年特发性关节炎。
36.权利要求26-31任一项所述的方法、化合物或用途，其中所述在已被确定携带cGAS中的种系或体细胞非沉默突变的受试者中的cGAS-相关的疾病为冷吡啉-相关的自身炎症性综合征。
37.权利要求26-31任一项所述的方法、化合物或用途，其中所述冷吡啉-相关的自身炎症性综合征为家族性寒冷性自身炎症性综合征、Muckle-Wells综合征或新生儿发病的多系统炎性疾病。
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