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TWI288746B - 4-Phenyl-pyridine derivatives - Google Patents

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TWI288746B
TWI288746B TW089103387A TW89103387A TWI288746B TW I288746 B TWI288746 B TW I288746B TW 089103387 A TW089103387 A TW 089103387A TW 89103387 A TW89103387 A TW 89103387A TW I288746 B TWI288746 B TW I288746B
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TW
Taiwan
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methyl
bis
trifluoromethyl
tolyl
phenyl
Prior art date
Application number
TW089103387A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Bos
Guido Galley
Thierry Godel
Torsten Hoffmann
Walter Hunkeler
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Application granted granted Critical
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Description

1288746 A7 ------- . B7 五、 發明說明（1 本發明關於下列通式之化合物
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 R 是氫、低碳數烷基、低碳數烷氧基、卣素或三氟甲 基； R1是氫或自素；或 R 和 R1 可一起形成-CH = CH-CH = CH-; R2和R2’彼此獨立地指氫、鹵素、三氟甲基、低碳數烷氧 基或氰基；或 R2和R2’可一起形成-CH = CH-CH = CH·，視情況可被一個 或兩個選自低碳數烷基或低碳數烷氧基之取代基； R3是氳、低碳數烷基或形成一個環烷基·， R4 是氫、-N(R5)2、-N(R5)(CH2)nOH、-N(R5)S(0)2 低碳數烷基、-n(r5)s(o)2·苯基、-N = CH-N(R5)2、 -n(r5)c(o)r5或下列基團 或下列基團 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288746 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 4-基、1-酮基-硫福嗎啉基或二酮基_硫福嗎啉一 基。 ” 5或6員雜環基團” 一詞指，仓丨^ ^ 、，甘 ^ J和 例如p比淀基、喊咬基、嗤二
峻基、三峻基、四峰基、口塞峻I 签主I 喧吩基、吱喃基、喊喃 基、吡咯基、咪唑基、吡唑篡、 、 基異嚷峻基、六氫吡畊基或 六氫峨淀基。 ”醫藥上可接受的酸加成醆 ^ ^ A 類一同涵蓋無機和有機酸如 虱軋酏、硝酸、硯酸、磷酸、擰檬 疗体政、甲酸、及式丁嫉一 酸、順式丁烯二酸、醋酸、琥珀酸 #&希一 闯石故、甲續酸、盤__ 甲苯橫酸和類似物之鹽類。 較佳實例爲X是-C(0)N(R5)_的化合物，其中RSe 基、乙基或環丙基，例如下列化合物： 疋 N_(3,5-雙三氟甲基-苯甲基）_N•甲 、 ）N肀基-4-鄰·甲苯基-菸 醯胺， N-(3,5_雙三氟甲基·苯曱基）·Ν_τ 菸醯胺， I 4-(2令笨基)_ Ν-(3,5-雙-二氟甲基-苯甲基）_Ν_甲基_4_(2_三氟甲基_ 苯基）-於醯胺， Ν_(3,5·雙-三氟甲基-苯甲基）·Ν_甲基_4_(2_氣_苯基）_ 於醯胺， N_(3,5_雙-三氣甲基_苯曱基）_Ν_甲基_4_(2_甲氧基-苯 基）-於酸胺， N_(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）·Ν-甲基_仁苯基_菸醯 胺， -I I I I I I I 訂·！11111 ·*^ · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) f再填寫士 -8 - 1288746 A7 _B7_ 五、發明說明（6 ) N-(3,5_雙三氟甲基-苯甲基）-N_乙基-4-鄰_甲苯基·菸 醯胺， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N - ( 3，5 -雙二氣甲基·苯甲基）_ N 壤丙基 4 -鄰-甲本基-菸醯胺， N-[l_(3,5-雙-二氣甲基-苯基）-乙基]-N -甲基-4 -鄰-甲 苯基-菸醯胺， N _( 3，5 -二氣本甲基）-N -甲基-4 -鄰-甲苯基於驢胺’ N-(3,5_二-氯苯甲基）-N_甲基-4-鄰·甲苯基·菸醯胺， N - ( 3，5 -雙二氣甲基·本甲基）_ N _甲基_ 6 ( 4 甲基-7T風 吡畊-1 ·基）-4 -鄰-甲苯基-菸醯胺， 2 ’ 甲基 5 - ( 4 甲基_ ττ氯π比卩井-1 -基）-二苯基-2 _讀^ fe (3,5-雙-三氟甲基苯甲基）甲基-醯胺， N-(3,5_雙-三氟甲基·苯甲基）-N_甲基-6-(4 -甲基六氫 p比呼_1_基）-4 •奈-1-基-於酿胺’ (4-{5-[(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-甲基-胺基甲醯基]_ 4 -鄰-甲本基-p比淀-2 -基}-穴風p比呼_ 1 _基）-醋&乙基酉旨’ 5’-[(3,5-雙_三氟甲基-苯甲基）_甲基·胺基甲醯基]-4、 鄰·甲苯基-3,4,5,6 -四氫_2Η·[1，2’]二吡啶基-4-羧酸乙 基酯， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ν - ( 3，5 雙二氣甲基-苯甲基）_ Ν -甲基-6 _ ( 4 _丙基-7Τ風 口比呼 1 基）-4 -鄰·甲本基·於酸胺’ (RS)-6_[3-(乙酿基-甲基-胺基）-峨哈淀-1 -基]-Ν · (3，5_雙-三氟甲基苯甲基）-N -甲基-4·鄰-甲苯基-菸醯 胺， -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288746 A7 _B7_ 五、發明說明（7 ) Ν·(3,5_雙-三氟甲基苯甲基）-N -甲基-6-[甲基-(2_福 嗎琳-4 基-乙基）胺基]_ 4 _鄰-甲苯基·於酿胺’ N ( 3，5 -雙二氣甲基-本甲基）-N 甲基-6 -福嗎?林_ 4 -基-4 -鄰-甲苯基-為酿胺’ N - ( 3，5 _雙三氟甲基·苯甲基）_ N -甲基_ 6 硫福嗎啉 4 -基-4-鄰-甲苯基-於酸胺’ Ν·(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）·Ν -甲基-6_(1·酮基-1λ4-硫福嗎^林-4 -基）-4 -鄰-甲琴基-為酿胺’ Ν-(3,5 -雙-三氟甲基苯甲基）·6_(1，1·二酮基-1λ6 -硫 福嗎琳· 4 -基）-Ν -甲基_ 4 -鄰-甲苯基-於酿胺， 1^-(3,5_雙三氟甲基-苯甲基）-Ν -甲基-6-六氫吡畊-1_ 基· 4 -鄰·甲苯基-為酿胺’ Ν - ( 3，5 -雙·二氣甲基-本甲基）-6-[4-(2 -經基-乙基）-穴 氯^7比呼·1-基]-Ν -甲基-4-鄰·甲苯基-於酿胺’ Ν-(3,5 -雙·二氣甲基-苯甲基）-6-(4•氣基甲基-7Τ氮11比”井 -1 ·基）-N _甲基· 4 ·鄰·甲苯基-為酿胺’ N-(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）_6-{4-[2_(2-羥基-乙氧 基）-乙基]-穴鼠峨p井-1 _基} - N -甲基-4 -鄰-甲私基-於酿 胺， N ( 3，5 ·雙二氣甲基苯甲基） N -甲基_6_(4_[1，2,4] 12惡 二唑-3-基甲基-六氫吡畊-1-基）-4-鄰-甲苯基-菸醯胺， N(3,5-雙_三氟甲基-苯甲基）_N_甲基-6_[4-(5-酮基_ 4,5-二氫-111-[1，2,4]三唑-3_基甲基）-六氫吡畊_1-基]_ 4-鄰·甲苯基-於酸胺’ -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .--------訂---------線· !288746
五、發明說明（8 N-(3,5_雙三氟甲基-苯甲基）-6-(4 -甲醯基六氫吡畊· ^基）-N-曱基-4-鄰甲苯基-菸醯胺和 N -甲基·Ν-(2 -甲基-莕-1-基甲基）-6 -福嗎琳-4_基_4_鄰 -甲苯基-菸醯胺。 其他較佳的是X爲-N(R5)_CO_的化合物，其中R5是氫 或甲基。 此類化合物的實例是： 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-1^-甲基_1^_[6-(4-甲基-六 氫吡畊-1-基）-4-鄰·甲苯基·吡啶-3 _基]-異丁醯胺， 2 _(3,5·雙-三氟甲基-苯基）_Ν· [4-(2-氯-苯基）-6-(4 -甲 基-/、氣这比p井_ 1 -基）-p比1- 3 -基]-N -甲基-異丁酿胺， 2-(3,5-雙_三氟甲基-苯基）-?^-[4-(4-氟-2-甲基-苯基）_ 6· (4 -甲基·六氫吡畊-1-基）·吡啶-3-基]_N -甲基·異丁醯 胺， 2-(3,5-雙-二氣甲基-苯基）_1^-[4-(2-氯-苯基）-1?比淀-3-基]-Ν -甲基·異丁醯胺， 2-(3,5·雙-三氟甲基-苯基）·Ν·甲基-Ν-(4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基）-異丁醯胺， 2-(3，5·雙三氟甲基-苯基）_Ν_(4 -鄰-甲苯基·吡啶-3· 基）-異丁醯胺， 2-(3,5·雙-三氟甲基苯基）-Ν_甲基-Ν_(4-鄰·甲苯基-冲匕咬· 3 -基）·乙酿胺， 2_(3,5_雙-三氟甲基_苯基）·N-甲基-N(4·鄰-甲苯基-ρ比淀-3-基）·丙酿胺， -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公β (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂--------* 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288746 A7 一 B7 五、發明說明（9) 2-(3,5-雙·三氟甲基苯基）-Ν·甲基-N-(6-福嗎啉-4-基 -4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基]-異丁醯胺， 2-(3,5_雙_三氟甲基-苯基）-1^-[4-(2-氣-苯基）-6-福嗎 啉-4-基·吡啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺， 2-(3,5·雙-三氟甲基-苯基）-N_甲基·Ν-{6_[甲基-(2-福 嗎啉-4-基·乙基）-胺基]-4 -鄰·甲苯基·吡啶-3 -基}-異丁醯 胺， 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-Ν -甲基_Ν·[6_(4-嘧啶-2-基-六氫吡畊-1·基）·4_鄰-甲苯基-吡啶-3 _基]-異丁醯胺， 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-1^-(6-福嗎啉-4-基-4-鄰_ 甲苯基-吡啶-3-基）-異丁醯胺， 2-(3,5-雙-三氟甲基·苯基）_Ν-[4-(2-氣·苯基）-6-二甲 基胺基·吡啶-3·基）·異丁醯胺， 2-(3,5-雙-三氣甲基-苯基）-^^-甲基_1^_(6-7^鼠17比呼-1-基-4·鄰·甲苯基-吡啶-3·基）-異丁醯胺， 2-(3,5 -雙-三氟甲基-苯基）-Ν_(4·羥基- 4，-鄰-甲苯基_ 3,4,5,6-四氫-2^[1，2，]二吡啶-5，-基）-1^-甲基-異丁酸 胺， 2-(3,5_雙-三氟甲基-苯基）-Ν-{6_[(2_羥基-乙基）-甲基 胺基]-4_鄰-甲苯基-吡啶-3_S}-N_甲基-異丁醯胺， (1〇-2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）^-[6_(3-羥基-吡咯啶 -1-基）·4-鄰·甲苯基·吡啶-3-基]-N -甲基·異丁醯胺， 2-(3,5-雙-三氟甲基苯基）·Ν -甲基-Ν-(6-福嗎啉-4-基 -4 -鄰·甲苯基-吡啶-3·基]-乙醯胺和 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) -裝--------訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288746 A7 B7 10五、發明說明（） [2-(3,5·雙·三氟甲基·苯基）_2·甲基‘丙基]-[4_(4·氟· 2 -甲基·本基）_6-(4 -甲基-7?鼠峨p井-1 -基）峨淀_ 3 -基]甲 基-胺。 式I之本發明化合物和其醫藥上可接受的鹽類可藉技術上 已知的方法，例如藉描述於下之方法製得，該方法包括 a)下式化合物 · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1288746 A7 _：_B7 11五、發明說明（） 其中R^R5、R和η具有上列意義， 或b)下式化合物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
其中R^R5、R和η具有上列意義，或 c)將下式化合物 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 12 1288746 A7 • B7 五、發明說明（）
還原成下式化合物
I-4
R 其中取代基的定義如上，或 d)下式化合物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 與下式化合物
-15- --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288746 A7 • B7 13 五、發明說明（）
其中Z是Cl、Br、I或-0S(0)2C6H4CH3而且其他取代 基的定義如上，或 e)下式化合物
與下式化合物 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1288746 A7 B7 14 五、發明說明（） 反應成下式化合物
Z
R ‘ R R (R )π
I-5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中Z是Cl、Br、I或0S(0)2C6H4CH3而且其他取代基 的定義如上，或 f)將下式化合物
-1 還原成下式化合物 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288746 A7 五、發明說明（15)
其中取代基的定義如上， 或 h)改變上列定義中之一個或多個取代基Rl -R6或R，和 若有需要，將所得化合物轉變成醫藥上可接受的酸加成添 加鹽。 根據方法變體a)，將DIPEA(N -乙基二異丙基-胺）加入一 式11化合物，例如甲基6 _( 4 -甲基六氫吡畊-1 -基）-4 -鄰 -甲苯基-吡啶·3·基]胺與式III化合物，例如2-(3,5-雙-三 氟甲基-苯基）-2·甲基·丙醯氯於二氯甲烷中所形成的混合 物中，在35-40 °C之間的溫度下攪拌該混合物。純化後， 可分離出產率良好之式卜1目標化合物。 方法變體b)描述式IV化合物與式V化合物反應成一式1-2 化合物。該反應是以慣用方法，例如在溶劑中，如在甲苯 和二乙基胺的混命物中完成。迴流加熱該混合物約1小 時。 根據方法變體c)，將式1-2化合物還原成式〗_4化合物。 此反應係藉慣用方法以一還原劑如LiAlH4或bh3 · THF進行 之0 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1288746 A7 B7 17 五、發明說明（） DIPEA N -乙基二異丙基-胺 KHMDS 六甲基二甲矽氮烷化物钾 -----------*裝--------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288746 A7 B7 18五、發明說明（） 流程1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1-31 取代基的定義如上。 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂---------線 _ 1288746 A7 B7
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
2n 取代基的定義如上。 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288746 A7 B7 20 五、發明說明（） 流程3 Ο
OH cr n
XXII
(Rl)n
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Z = Cl，Br, I or 0S(0)2C6H4CH3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 和其他取代基的定義如上 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288746 A7 B7 21 五、發明說明（） 流程4
(R\々X" B(〇H)2
XXV
Pd[P(Ph)3】4
base
OH SOCI2
NHR
r3，'r3 (RX R2*
V
I-4 -----------*裝--------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 取代基的定義如上 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288746 A7 B7 22 五、發明說明（）
R3 R3 2.
流程5
1. NaH (R\ R2·
VII Z是Cl、Br、I或-0S(0)2C6H4CH3和其他取代基的定義 如上。 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288746 A7 B7 五、發明說明（ 23 流程6 (R1)n
ΌΗ XV. VI-1 Z是Cl、Br、I或_0S(0)2C6H4CH3和其他取代基的定義 如上。 流程7 ' ---------------------訂--------—線· (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
(R1)n
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(R2)n 取代基的定義如上 -26- R6〆
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288746 A7 B7 五、發明說明（） 服用。但是此配藥也可以如栓劑形態之直腸方式或以注射 溶液形態之非經腸方式達成。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式I化合物和其醫藥上可使用的酸加成鹽類可以醫藥上用 於製造錠劑、塗層錠劑、糖衣錠和硬膠囊之惰性的無機或 有機賦形劑加工之。可使用乳糖、玉米澱粉或其衍生物、 滑石、硬脂酸或其鹽類等作爲此種，如錠劑、糖衣錠和硬 膠囊之賦形劑。 適合軟膠囊使用的賦形劑是，如蔬菜油、蠟、脂肪、半 固體和液體多元醇等。 適合用於製造溶液和糖漿的賦形劑是，如水、多元醇、 蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。 適合注射;春液使用之賦形劑是，如水、醇類、多元醇、 甘油、蔬菜油等。 適合栓劑使用之賦形劑是，如天然或硬化油、蠟、脂 防、半固體和液體多元醇等。 但是，醫藥製劑可包含防腐劑、助溶劑、安定劑、溼潤 劑、乳化劑、甘味劑、著色劑、調味劑、改變滲透壓的鹽 類、緩衝液、遮蔽劑或抗氧化劑。他們也可包含其他治療 上重要的物質。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 劑量的變化範圍很廣而且可符合各特例中之個別所需。 一般而S ’在口服例中，雖然需要時也可超過劑量上限， 但適合的劑量爲每人每日約1〇至1〇〇〇毫克之通式Z化合 物。 下列實例説明本發明而無限制之。所有溫度皆爲。c。 -29- 本紙張尺錢财@ @家鮮(CNS)A4 ^ίΓ(2ΐ〇χ 297 ^ ) 1288746 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 27 五、發明說明（） 實例1 Ν_(3,5·雙-三氟甲基-苯甲基）-Ν·甲基-4·鄰·甲苯基-菸醯 胺 a) 甲基-4-鄰-甲苯基-菸酸酯 令包含1.2克（6·9毫莫耳）甲基4 -氯菸酸酯、20毫升二甲 氧基乙烷、6.4毫升2 Ν碳酸鈉溶液、0.4克（0.34毫莫耳）肆 (三苯基膦）鈀（〇)和^克彳⑺^毫莫耳）鄰·甲苯基硼酸之混 合物在氬氣中於80 °C下加熱18小時。冷卻至室溫後，分離 出水相並以醋酸乙酯清洗兩次。以5 0毫升鹽水清洗所合併 的有機層並乾燥（硫酸鈉）之，然後將其蒸發並在眞空中乾 燥之。令此粗油進行管柱色層分析之後獲得丨5克（97%)油 狀標題化合物，當儲存於〇°C時可產生結晶。 MS m/e (%) : 227(M+，15)。 b) 4·鄰-甲笨某·菸醢 使一 1· 13克（5.0毫莫耳）甲基4-鄰·甲苯基-菸酸酯溶於15 亳升乙醇所形成的溶液和1 2毫升2 N氫氧化鈉溶液一起迴 流加熱1小時。將p Η調整至5並且以醋酸乙基酯萃取該混合 物兩次。乾燥所合併的有機層（硫酸鈉）並蒸發之以獲得1克 (94%)標題化合物之摻有灰色的白色結晶。 熔點爲 201-202°C。 @-(3,5·雙三氟甲基-苯甲基）·ν·甲基_4_鄰_甲苯基-菸 醯胺 在室溫下，使1克（4·6毫莫耳）4_鄰甲苯基-菸酸溶於10 毫升二甲氧基乙烷所形成的溶液和2滴ν，Ν -二甲基甲醯胺 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂---------線 1288746 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（28) 與1亳升（14毫莫耳）氯化亞硫一起攪拌2小時。除去溶劑並 將殘留物溶於10毫升甲苯和2毫升三乙基胺。加入1.3克 (5.1毫莫耳）3,5·雙三氟苯曱基-甲基胺之後，迴流加熱該 混合物1小時並以醋酸乙酯萃取兩次，然後以碳酸氫鈉清 洗之。乾燥所合併的有機層（硫酸鈉）並蒸發之。令此粗油 進行管柱色層分析之後獲得1.4克（6 7%)油狀標題化合物。 MS m/e (%) : 452(M+，5)。 實例2 N-(3,5-雙-三氣甲基-苯甲基）-N -甲基-4-(2•氣-苯基）-於 醯胺 根據上述製備實例1的程序，但利用鄰-氣苯基硼酸取代 步驟a)中的鄰-苯基硼酸可以相提並論的產率獲得油狀標題 化合物。 MS m/e (%) : 471(M+，3)。 實例3 N_(3,5_雙三氟曱基-苯甲基）-N_甲基-4-(2-三氟甲基-苯 基）-於醯胺 根據上述製備實例1之程序，利用鄰-三氟甲基苯基硼酸 取代步驟a)中的鄰·甲苯基硼酸可以相提並論的產率獲得油 狀標題化合物。 MS m/e (%) : 506(M+，15)。 實例4 N-(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-N -曱基-4-(2·氟-苯基）·菸 酿胺 -31 - ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 1^· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1288746 A7 ___B7___ 29 五、發明說明（） 根據上述製備實例1之程序，利用鄰-氟苯基硼酸取代步 驟a)中的鄰-甲苯基硼酸可以相提並論的產率獲得油狀標題 化合物。 MS m/e (0/〇) : 456(M+，3 0) 〇 實例5 N-(3,5 -雙-三氟甲基·苯甲基）-N -甲基-4-(2_甲氧基·苯 基）-於酿胺 根據上述製備實例1之程序，利用鄰-甲氧基苯基硼酸取 代步驟a)中的鄰·甲苯基硼酸可以相提並論的產率獲得油狀 標題化合物。 MS m/e (%) : 469(M+H+，100) 〇 實例6 N-(3,5-雙-三氟甲基苯甲基）-N -甲基-4-苯基-菸醯胺 根據上述製備實例1之程序，利用苯基硼酸取代步驟a)中 的鄰·甲苯基硼酸可以相提並論的產率獲得油狀標題化合 物0 MS m/e (%) : 438(M+，60)。 實例7 N_(3,5·雙-三氟甲基苯甲基）-N -乙基-4-鄰-甲苯基-菸醯 胺 根據上述製備實例1之程序，利用3,5-雙-三氟苯甲基乙 基胺取代步驟c)中的3,5-雙-三氟苯甲基-甲基胺可以相提 並論的產率獲得油狀標題化合物。 MS m/e (%) : 465(M-H_，3)。 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝--------訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288746 A7 _ B7_ 五、發明說明（3Q) 實例8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N-(3,5_雙-三氟甲基·苯甲基）·Ν-環丙基-4-鄰-曱苯基-菸 醯胺氣化氫（1:0.8) 狂）>^-(3,5-雙三氟甲某_茉甲基）_1^-瑗丙基-4_鄰-甲装^^ 菸醯胺 在室溫下，讓106毫克（0.5毫莫耳）4_鄰-甲苯基-菸酸溶 於5毫升二甲氧基乙烷所形成的溶液和2滴Ν，Ν·二甲基甲 醯胺與0.1毫升（1.4毫莫耳）氣化亞硫一起攪拌1.5小時。將 溶劑除去並將殘留物溶於5毫升二氯甲烷和0.3毫升三乙基 胺中。加入155毫克（〇·55毫莫耳）（3,5-雙-三氟曱基-苯甲 基）-環丙基-胺之後，在室溫下攪;摔該混合物1小時並以水 清洗兩次。乾燥有機層（硫酸鎂）並蒸發之。令此粗油進行 管柱色層分析之後獲得140毫克（58%)油狀標題化合物。 MS m/e (%) : 479(Μ+，100)。 b)N-(3,5 -雙三氟甲基·苯甲基）-Ν_環丙基-4-鄰甲苯基-菸醯胺氣化氫（1:0.8) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在一 140毫克N-(3,5_雙三氟甲基·苯曱基）_N_環丙基·4_ 鄰-甲苯基-於酸胺溶於1毫升二乙酸所形成的溶液中，加入 3滴3 Ν氫氯酸之甲醇溶液。在〇°C下攪拌15分鐘之後，將 該混合物蒸發至乾以獲得1〇〇毫克（4 1 %)標題化合物之白色 結晶。熔點爲174_178°C。 MS m/e (%) : 479(M+，100) 〇 實例9 N-[l-(3,5_雙-三氟甲基-苯基）_乙基]-N·甲基-4·鄰·甲苯 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288746 A7 ----— B7_____ 五、發明說明（31 ) ' 基-於醯胺 根據上述製備實例1之程序，利用2(3 5_雙·三氣苯基）乙 基·甲基取代步驟0中的35雙_三氟苯甲基甲基胺可以 相提並論的產率獲得油狀標題化合物。 MS m/e (%) : 467(M + H+，100)。 實例1 0 N-(3,5_一-氟苯甲基）·Ν-甲基_4_鄰·甲苯基-菸醯胺 根據上述製備實例i之程序，利用3,5•二氟苯甲基_甲基 胺取代步驟〇中的3,5_雙-三氟苯甲基·甲基胺可以相提並 論的產率獲得標題化合物固體。 MS m/e (0/〇) : 353(M+H+，1〇〇) 〇 實例1 1 Ν-(3,5·二-氣苯甲基）_N-甲基-4鄰甲苯基_菸醯胺 根據上述製備實例1之程序，利用3,5_二氯苯甲基-甲基 胺取代步驟c)中的3,5-雙·三氟苯甲基_甲基胺可以相提並 _的產率獲得油狀標題化合物。 MS m/e (%) : 385(M+H+，1〇〇)，387(M+H+，70) 〇 實例1 2 N-(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）·ν-甲基_6-(4 -甲基-六氫吡 畊-1-基）-4·鄰·甲苯基·菸醯胺氯化氫（1:2) a)_6-氣-N-甲某-菸醯胺 在0C下，將230毫升（3.16莫耳）氯化亞硫加入50克（317 毫莫耳）2-氣菸酸中，將該混合物迴流加熱2小時之後，藉 由蒸餾將過多的氯化亞硫除去。將油狀褐色殘留物溶於 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------β---------Μ .0. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) !288746 A7 五、發明說明（32 ) 250毫升二氣甲烷中。在〇°C下，以甲基胺氣體處理該溶液 直到不再見到任何放熱反應的進行。以1〇〇〇毫升二氯甲烷/ 水稀釋所得懸浮液。分離各層並以三份300毫升的二氯曱 燒萃取水層。以硫酸鈉乾燥有機層並濃縮之以獲得53.2克 (9 8 °/〇)標題化合物之淡黃色固體。 MS m/e (%) ·· 171(M+H+，15)。 k)N_甲基·6-(4 -甲基-六氫外基）-於醯胺 讓一包含52.0克（30.5毫莫耳）6 -氯-N -甲基-菸醯胺和176 亳升（1.58莫耳）1 -甲基六氫吡畊之混合物在100 X：下於壓熱 器中加熱1.5小時。冷卻至室溫之後，藉蒸餾除去過多的 甲基六氫吡畊。讓殘留物分佈在1000毫升二氯甲烷/丨1^氫 氧化鈉水溶液中。分離各層並以三份5〇〇毫升的二氯甲燒 萃取水層。經濃縮和管柱色層分析之後可獲得72.3克（97%) 標題化合物之淡褐色固體。 MS m/e (%) : 235(M+H+，100) 〇 吐4-硤·Ν -甲基_6_(4 -甲基-六氫吡畊-! _某、·恭醯脉 在_78°C下，將1〇毫升（16毫莫耳）16M正丁基鋰之己 規溶液逐滴加入於一 936毫克（3.99毫莫耳）N_甲基-6-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-菸醯胺和2·46毫升（16·4毫莫 耳）Ν，Ν，Ν’，Ν’·四甲基伸乙基二胺溶於2〇毫升乾四氫峡喃 所形成的溶液中。在0.5小時後，將該混合物加教至_35 。(：。在該溫度下繼續攪拌3小時。冷卻至_78。(：後，將152 克（6.00毫莫破溶於2.5毫升四氫吱喃所形成的溶液加入 其中。將該反應混合物隔夜加熱至室γ , _ 主恤。在0C下，以30 -35- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 準 標 家 國 國 中 用 適 度 尺 張 紙 本 釐 公 97 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288746 A7 B7 33 五、發明說明（） 毫升2 0 %亞硫酸氫鈉水溶液驟冷該反應混合物。以三份3 0 毫升的醋酸乙酯萃取之，以硫酸鈉乾燥之並將其濃縮以獲 得1.2克褐色油狀物。經管柱色層分析之後可產生618毫克 (43%)之標題化合物。 MS m/e (%) : 360(M+，15)。 d) N_甲基- 6- (4 -甲基六氫吡畊-i_基）-4 -鄰-甲苯某·菸醯 以氬氣流除去4.00克（11.1毫莫耳）4_^_N -甲基·6_(4_甲 基-六氫峨ρ井-1-基）_於酿胺和642毫克（0.555毫莫耳）肆（三 苯基膦）鈀（0 )於6 0毫升甲苯中所形成之懸浮液中的氧氣約 30分鐘。加入11毫升2 Ν碳酸鈉水溶液和1.66克（12.2毫莫 耳）鄰-甲苯基棚之後’將該混合物隔夜迴流加熱。冷卻 至室溫之後，接著以水稀釋之並以三份5 0毫升醋酸乙酯萃 取之。以氣化鈉飽和水層並以三份50毫升二氯甲烷萃取 之。以硫酸鈉乾燥所合併的有機層並濃縮之。經管柱色層 分析之後可產生2.26克（63%)標題化合物。 MS m/e (%) : 324(M+，5) 〇 e) N_(3,5_雙-三氟甲基·苯甲基）-N-甲某-6_(4-甲基六氤 吡畊_ 1 _基）_ 4 _鄰甲苯基·菸醯胺氣化氤（1 : 2、 在室溫下，將3毫升1 Μ之六甲基二甲矽氮烷化物鉀於四 氫呋喃中所形成的溶液（3毫莫耳）加入於750毫克（2.32毫莫 耳）Ν_曱基- 6- (4 -甲基·六氫吡畊_1·基）_4_鄰·甲苯基·菸 醯胺於1 6毫升四氫嗅喃所形成的溶液中^ 1小時之後，將 0.43毫升（2·3毫莫耳）3,5-雙（三氟甲基）苯甲基溴化物逐滴 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） " ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線- A7 B7 I288746 —__ 五、發明說明（34 ) 加入於所得懸浮液中。1小時之後，以水終止該反應並以 三份2 0毫升醋酸乙酯萃取該混合物。以飽和氯化鈉水溶液 清洗所合併的有機萃取液，以硫酸鈉乾燥之並濃縮之。經 管柱色層分析可獲得950毫克（74%)N-(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）·Ν -甲基-6-(4 -甲基-六氫峨基）_4•鄰·甲苯 基·菸醯胺。將白色發泡物溶在少量的二乙醚中，並在二乙 醚中以2毫升3 N氫氯酸溶液處理之。濃縮可產生1.02克 (74%)標題化合物之白色固體。 MS m/e (%) : 551(M+H+，100) 0 實例1 3 1^(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-4-(2-氣-苯基）->^-甲基-6-(4_甲基-六氫吡畊_ι·基）_於醯胺氯化氫（1:2) 類似實例1 2之製法，利用2 -氯苯基硼酸取代步驟d )中的 鄰-甲苯基硼酸以製備標題化合物。 MS m/e (%) ·· 571(M+H+，100) 〇 實例1 4 2-(3,5-雙-三氟甲基_苯基）_1^_甲基-]^_[6-(4-甲基_六氫 口比畊-1 -基）-4 -鄰-甲苯基·吡啶· 3 ·基卜異丁醯胺氣化氫 (1 ·· 2) a) 1 -甲基· 4 - ( 5 ·硝基-吡啶-2 ·基）·六氫吡畊 在10分鐘内’將35毫升（3 15毫莫耳）i -甲基六氫吡畊逐 滴加入於20克（126¾莫耳）2-氣_5 -硝基ττ比淀於200毫升四 氫呋喃所形成的溶液中。另外讓該反應混合物迴流加熱15 小時。冷卻至室溫後，在眞空中除去溶劑並再將殘留物溶 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------—^-----—^. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288746 A7
τ 35 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在200毫升醋酸乙酯中。以2〇〇毫升1 N碳酸氫鈉溶液清洗 有機相，乾燥（硫酸鎂）之並蒸發之以獲得27.9克（定量的） 標題化合物之黃色固體。 MS m/e (%) : 223(M+H+，100) 〇 豆)2,2·—甲基-Ν·『6-(4 -甲基_六氮口比口井·1_基）-峨咬 基卜丙酸胺 將2.6克10%載於活性炭上之紅加入27.9克（125.5亳莫 耳）1-甲基-4-(5 -靖基·ρ比淀·2·基）_六氫被p井溶於400亳升 甲醇所形成的溶液中。氫化該反應混合物（室溫至計得的 4 5 °C，1巴）直到理論量之氫氣被吸收（約2小時）。濾掉觸 媒並以每份100毫升甲醇清洗兩次。在眞空中蒸發滤液， 獲得28克紫色油狀物，根據薄層色層分析，該油狀物係由 計算量90%之目標苯胺衍生物所組成的。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將此粗產物溶在400毫升四氫呋喃與1〇〇毫升二乙醚之混 合物中。冷卻至0°C之後，一次加入30毫升（215毫莫耳）三 乙基胺。在10分鐘内，逐滴加入26克（215毫莫耳）氣化三 甲基乙疏時，繼續攪拌。移開冰槽並在室溫下攪拌該反應 混合物約1小時。然後，在眞空中除去溶劑並將殘留物懸 浮在200毫升1 N碳酸氫鈉溶液中。以每份2〇〇毫升二氯甲 烷萃取該產物三次，乾燥之（硫酸鈉）並以急驟色層分析法 純化之後可獲得3 0克（8 6 % )標題化合物之粉紅色結晶。 MS m/e (%) : 277(M+H+，100)。 c ) N ·『4 -碘-6 ( 4 -甲基-六氫吡畊-1 ·某u吡啶_ 3 _基[ _ 2,2 _ 二甲基·丙醯胺 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288746 Α7 Β7 五、發明說明（ (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 在一乾冰槽中，將30克（108毫莫耳）2 2•二甲基-ν_[6· (4-曱基-六氫吡畊·〖-基）—吡啶_3·基卜丙醯胺與58毫升 (380毫莫耳）Ν，Ν，Ν，，Ν’·四▼基伸乙基二胺在氯氣下溶於 650毫升乾四氫呋喃所形成的溶液冷卻至-78Ό。在1小時 内，逐滴加入239亳升（380毫莫耳}1 6 Ni_ 丁基鋰之己烷 溶液。將孩反應混合物隔夜加熱至_ 3 〇 t。再度冷卻至_ 7 8 C之後，在15分鐘内，逐滴加入溶於6〇毫升四氫呋喃之 43.6克（170¾莫耳）的碘。以冰槽取代乾冰槽，當反應混合 物的/m度達到0C時，在1〇分鐘内，加入9〇克（363毫莫耳） 硫代硫酸鈉五水合物溶於250毫升水中所形成的溶液。然 後，加入1000毫升二乙醚並分離出有機層。以5〇〇毫升二 氯甲烷萃取水層兩次，乾燥所合併的有機層（硫酸鎂）並蒸 發之。以急驟色層分析之後可獲得18 5克（42%)淡褐色油 狀標題化合物，其可在室溫下靜置產生結晶。 MS m/e (%) : 403(M+H+，100) 〇 411，2 —1f,基 N - [ ό - ( 4 ·甲基六氫吡畊卜基）_ 4 _鄰甲茇 基_ p比淀-3 -基1 ·丙酿胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 讓包含54克（134毫莫耳）Ν-[4·碘·6-(4 -曱基_六氫吡呼· 1-基）_吡啶·3·基卜2,2_二甲基-丙醯胺、420毫升甲苯、 150毫升2 Ν碳酸鈉溶液、4 63克（3 9毫莫耳）肆（三苯基膦） 紐（0)和20.16克（147毫莫耳）鄰_甲苯基硼酸之混合物在8〇 C下於氬氣中加熱1 2小時。冷卻至室溫之後，分離水相並 以甲苯清洗兩次。以5 〇毫升鹽水清洗所合併的有機層，乾 燥之（硫酸鈉）’蒸發之並在眞空中乾燥之以產生49克（定 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） 1288746 A7 37 五、發明說明（ 量）褐色油狀標題化合物。 MS m/e (❶/〇) : 367(M+H+，100) 〇 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) Q6-(4 -甲基-六氫吡〃井-卜基^仁鄰·甲茉基-吡啶_3_基胺 將56克（152愛莫耳）2,2_二甲基- Ν- [6·(4·甲基-六氫π比 畊-1·基）·4-鄰-甲苯基-吡啶-3·基卜丙醯胺溶於π 〇〇亳升3 Ν氫氯酸溶液所形成的懸浮液隔夜加熱至9 〇 _ 9 5。將反 應混合物冷卻至室溫，以三份5〇〇毫升二乙醚清洗之並經 塞里塑料過濾之。以500毫升水稀釋濾液，並且在冰的冷 卻下，加入2 8 %氫氧化鈉溶液以將其ρ η調整至7 _ 8。以四 份1000毫升二氣甲烷萃取產物。以5〇〇毫升鹽水清洗所合 併的有機層，乾燥（硫酸鎂）及蒸發之以獲得3 5克（8 2 % )淡 棕色油狀標題化合物。 MS m/e (%) : 283(Μ+Η+，100) 〇 f)甲基-丨6 · ( 4 -甲基·六氫吡畊-1 ·基）-4 -鄰甲笨基·吡啶· 3 基1 胺 將35克（124毫莫耳）6-(4 -甲基-六氫吡畊·；[_基；)_4_鄰· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 甲苯基吡啶-3 基胺溶於270毫升三甲基原甲酸酯和8滴三 氟醋酸所形成的溶液在130 °C下加熱3小時。蒸發該反應混 合物並在眞空中乾燥30分鐘。將剩餘油狀物溶在10〇毫升 四氫呋喃並在冰槽冷卻下將其逐滴加入9 · 4克（248毫莫耳） 氫化鋁鋰溶於300毫升四氫呋喃所形成的溶液中。將此反 應混合物在室溫下攪拌1小時，再度將其冷卻至〇。(：並添加 2 8 %氫氣酸溶液以酸化之（ρ Η 1 · 2 )。授摔5分鐘之後，加 入2 8 %氫氧化鈉溶液以達到ρ Η 1 〇。以塞里塑料過濾該溶 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7
1288746 五、發明說明（38 ) 液’蒸發之並以急驟色層分析純化之後可獲得23 6克（64%) 淡褐色油狀標題化合物。 MS m/e (%) ·· 297(M+H+，100) 〇 雙-三氟甲基苯基-甲甚- Ν·Γ6-(4·甲基-六 复g比畊_1_基）-4-鄰_甲苯基比啶-3-基卜異丁酿胺 將20克（67·5毫莫耳）甲基_[6-(4-甲基-六氫吡畊_l-基）-4·鄭_甲苯基-吡啶_3·基]_胺和17·5毫升（101毫莫耳）N-乙 基二異丙基胺溶於2〇〇毫升二氣甲烷所形成的溶液置於冰 槽中冷卻並逐滴加入由24克（75毫莫耳）2-(3，5-雙_三氟甲 基-苯基）-2 -甲基丙醯氯溶於5〇毫升二氯甲烷所形成的溶 液。將反應混合物加熱至3 5 - 4 0 °C約3小時，再度將其冷卻 至室溫並與250毫升飽和碳酸氫鈉溶液攪拌在一起。分離 有機層並以二氯甲烷萃取水層。乾燥所合併的有機層（硫酸 鎂）並蒸發之。以急驟色層分析純化殘留物之後可獲得3 16 克（8 1%)標題化合物之白色結晶。熔點爲155- 157°C。 MS m/e (%) : 579(M+H+，100)。 h)2-(3,5·雙-三氟甲基·苯某-甲某-Ν-Γ6-(4-甲基六 氫吡畊-1 ·基） 4 -鄰-甲苯基_吡啶_ 3 -某1-異丁醯胺氣化^ (1:2) 在冰槽的冷卻下，將60毫升3 N氫氯酸之二乙醚溶液加 入一由31.6克（54.6毫莫耳）2-(3，5-雙·三氟甲基·苯基）-Ν· 甲基·Ν·[ 6-(4-甲基-六氫吡畊-1_基）-4-鄰-甲苯基-吡啶_ 3-基]-異丁醯胺溶於250毫升二乙醚所形成的溶液中。在〇 °C下攪拌15分鐘之後，將懸浮液蒸發至乾，再將其懸浮在 -41 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------^---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ϊ288746 Α7 Β7 五、發明說明（39) 100亳升二乙醚中，過濾和在眞空中乾燥之以獲得34.8克 (98%)標題化合物之白色結晶。熔點爲235-238°C。 MS m/e (%) : 579(M+H+，100) 〇 實例1 5 2_(3,5-雙-三氟甲基-苯基）·Ν_[4_(2_氣-苯基）·6·(4_甲 基-穴氫说_-1-基）淀-3·基]·Ν -甲基·異丁酸胺氣化氫 (1:2) 根據上述製備實例1 4之程序，利用鄰-氯苯基硼酸取代步 驟d)中的鄰-甲苯基硼酸可以相提並論的產率獲得標題化合 物之白色結晶。 MS m/e (%) ·· 599(M+H+，100)，601(M+H +，4 3 ) 〇 實例1 6 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）->|-[4-(4-氟-2_甲基_苯基）-6-(4 -甲基六氫吡呼-1-基）-吡啶-3-基]_N -甲基-異丁醯 胺氣化氫（1 : 2 ) 根據上述製備實例1 4之程序，利用4 -氟-2 甲基苯基硼酸 取代步驟d)中的鄰·甲苯基硼酸可以相提並論的產率獲得標 題化合物之白色結晶。 MS m/e (%) : 597(M+H+，100) 〇 實例1 7 2-(3,5-雙-三氟甲基苯基）-N-[4_(2-氯·苯基）吡啶_3· 基]_Ν-甲基-異丁醯胺氯化氫（1:1) 旺）2，2 二甲基-Ν _ ( 4 -石典比淀_3_基）-乙酿胺 在一乾冰槽中，將91克（510毫莫耳）Ν-3·ρ比淀特戊醯胺 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -L. 1288746 A7 B7 五、發明說明（40) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 和230毫升（1.53莫耳）1>^3，，>^，_四甲基伸乙基二胺在氬 氣下溶於2000毫升四氫呋喃所形成的溶液冷卻至_ 7 8 °C。 在1小時内，逐滴加入由153亳升（1.5 3毫莫耳）1〇 N正-丁 基麵於己烷中所形成的溶液。在〇 °C下另外攪摔反應混合 物2小時。再度冷卻至_78°C之後，在1.5小時，逐滴加入 由380克（1.5莫耳）破溶於300毫升四氫吱喃所形成之溶液。 移開乾冰槽並讓該反應混合物隔夜加熱至室溫。繼續攪捽 並加入1000毫升水和1 〇〇〇毫升飽和硫代硫酸鈉五水合物溶 液。分離水層並以800毫升醋酸乙酯萃取兩次。乾燥所合 併的有機層（硫酸鎂）並蒸發之。以色層分析過濾之後可獲 得75克（48%)標題化合物之褐色結晶。 MS m/e (%) : 305(M+H+，100) 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 豆)N -丨4_(2_氣-苯基吡啶-3·基卜2,2-二甲基-丙醯胺 讓包含35克（115毫莫耳）2,2-二甲基-Ν·(4-碘-吡啶_3-基）-乙醯胺、400毫升甲苯、120毫升2 Ν碳酸鈉溶液、4.0 克（3.5毫莫耳）肆（三苯基膦）鈀（〇)和20.0克（128毫莫耳）鄰 氣苯基硼酸之混合物在80 °C下於氬氣中加熱12小時。冷 卻至室溫之後，分離水相並以甲苯清洗兩次。以5 0毫升鹽 水清洗所合併的有機層，乾燥（硫酸鈉）並蒸發之。以急驟 色層分析純化殘留物之後可產生21.6克（65%)標題化合物 之白色結晶。 MS m/e (%) : 289(M+H+，100)，291(M+H+，40) 0 c)4-(2 -氣-苯基）-ρ比淀-3·基胺 將22.2克（77毫莫耳）Ν_[4-(2 -氯-苯基）·吡啶_3_基]- -43- 冢紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱1 1288746 Α7 Β7 五、發明說明（41) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 2,2-二甲基-丙醯胺溶於73 0毫升3 N氫氯酸溶液所形成的 懸浮液隔夜加熱至9 0 - 9 5 °C。將反應混合物冷卻至室溫， 以二伤1)〇毫升二乙酸清洗之並加入500毫升醋酸乙自旨。在 冰的冷卻下，加入28%氫氧化鈉溶液以調整水相的1)11至7-8。分離有機相並以三份200毫升醋酸乙酯萃取產物。乾燥 所合併的有機層（硫酸鎂）並蒸發之以獲得14 9克（95%)標 題化合物之白色結晶。 MS m/e (〇/〇) : 205(M+H+，1〇〇)，207(M+H+，3 9) 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 d)[4-(2-氣·笨基）·吡啶-3-基1_甲某-胺 讓由14.9克（72·8毫莫耳）4-(2 -氯-苯基）-吡啶-3-基胺溶 於80毫升三甲基原甲酸酯和5滴三氟醋酸所形成的溶液在 130C下加熱2.5小時。蒸發該反應混合物並在眞空中乾燥 30分鐘。將剩餘油狀物溶在130毫升四氫呋喃，並在冰槽 冷卻下，逐滴加入220毫升（220毫莫耳）1 Μ甲硼烷-四氫吱 喃錯合物。在室溫下隔夜攪拌之後，蒸發該反應混合物， 冷卻至0 °C並小心加入130毫升5 Ν氫氯酸之乙醇溶液。迴 流加熱此溶液1小時，再度將其冷卻至室溫並加入碎冰。 以三份100毫升二乙醚清洗水相並以1〇〇毫升丨！^氫氣酸溶 液萃取有機層。藉所加入的濃氫氧化鈉溶液，將所合併之 水相的p Η調整至8 - 9並以三份500毫升醋酸乙酯萃取之。 乾燥所合併的有機萃取液（硫酸錢），蒸發之，並以己燒/醋 酸乙酯再結晶固體殘留物以獲得12·3克（7 7%)標題化合物 之白色結晶。 MS m/e (%) : 219(Μ+Η+，100)，221(Μ+Η+，42)。 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7
1288746 五、發明說明（42 ) 甲基苯基）·Ν_Γ4-Γ2-氣-苯基）-吡啶_ 甲羞二異丁醯胺 在冰槽中冷卻由12·2克（55 8毫莫耳）[4_(2_氯苯基）_吡 咳^3·基]-甲基-胺和15.3克（89毫莫耳）Ν_乙基二異丙基胺 溶於130毫升二氣甲烷所形成的溶液，並逐滴加入1 9克 (59.6毫莫耳）2-(3，5_雙_三氟甲基-苯基）·2_甲基·丙醯氯 /谷於3 0愛升二氣甲烷所形成的溶液。將反應混合物加熱至 3 5-40 C約20小時，再度將其冷卻至室溫並攪掉入25〇毫 升飽和碳酸氫鈉溶液。分離有機層並以二氯甲烷萃取水 相。乾燥所合併的有機層（硫酸鎂）並蒸發之。藉急驟色層 分析法純化殘留物，可獲得24 7克（88%)標題化合物之白 色結晶。 MS m/e (%) : 5(U(M+H+，100)，503(Μ+Η+，3 6)。 112-(3,5-雙二三氟甲基-苽某>|_^-丨4-(2_氣-苯基）_吡啶_3-基]-Ν-甲基異丁醯胺氯化氫（1:η 在冰槽冷卻下將60毫升3 Ν氫氯酸之二乙醚溶液加入一 由24.7克（54.6毫莫耳）2·(3,5_雙-三氟甲基-苯基）·Ν·[4-(2 -氣苯基）·吡啶-3-基-曱基·異丁醯胺溶於100毫升 二乙醚所形成的溶液。在〇 t下攪拌2 〇分鐘之後，將此懸 浮液蒸發至乾，再次將其懸浮在100毫升二乙醚中，過濾 並在眞空中乾燥之，以獲得26.3克（9 9%)標題化合物之白 色結晶。熔點爲186 _ 188 °C。 MS m/e (%) : 501(M+H+，100)，503(M+H+，3 6) 〇 實例1 8 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288746 A7 B7 五、發明說明（43) 2-(3,5·雙-三氟甲基-苯基）·Ν·甲基- N- (4-鄰·甲苯基-吡 啶·3·基）·異丁醯胺氯化氫（1:1) 根據上述製備實例17之程序，利用鄰-甲苯基硼酸取代步 驟b)中的鄰·氯苯基硼酸可以相提並論的產率獲得標題化合 物之白色結晶。 MS m/e (%) : 480(M+，5)，255(25)，225(100) 〇 實例1 9 2-(3,5·雙-三氟甲基-苯基鄰-甲苯基-吡啶-3_基）_ 異丁醯胺 根據上述製備實例17之程序，利用鄰·甲苯基硼酸取代步 驟b)中的鄰-氣苯基硼酸可以相提並論的產率獲得褐色油狀 標題化合物。步驟d)省略而且不須製備任何氯化氫鹽。 MS m/e (%) : 467(M+H+，1〇〇) 〇 實例2 0 2-(3,5-雙_二氟甲基·苯基）_ν·甲基_Ν-(4·鄰·甲苯基吡 啶-3_基）-乙醯胺氯化氫（ι:1) 根據上述製備實例1 7之程序，利用鄰-甲苯基硼酸取代步 驟b)中的鄰-氯苯基硼酸可以相提並論的產率獲得標題化合 物。其中步驟e)是依下列步驟完成的： 在0 C下，將一份含305亳克（1·88毫莫耳）之、羰基二 咪唑加入一由511毫克（1·88毫莫耳）3,5_雙（三氟甲基）苯基 醋酸溶於8毫升四氫呋喃所形成的溶液中。在室溫下攪拌 此反應混合物約2小時並加入31〇毫克（i 56毫莫耳）甲基_ (4-鄰·甲苯基-吡啶-3-基）_胺。在55。〇下隔夜繼續攪拌。 -46- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱）"""一丨丨 1 — (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) --------訂---------線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288746
發明說明（） Α7 Β7 蒸發該反應混合物並藉急驟色層分析法純化殘留物。如f) 所描述般完成氯化氫鹽的形成並獲得290毫克（3 8%)標題化 合物之黃色結晶。 MS m/e (%) : 453(M+H+，1〇〇) 〇 實例2 1 2_(3,5-雙-三氟甲基·苯基）-N -甲基-N_(4_鄰·甲苯基吡 啶·3 -基）-丙醯胺氣化氫（1:1) 根據上述製備實例1 7之程序，利用鄰-甲苯基硼酸取代步 驟b)中的鄰-氣苯基硼酸而且利用2-(3,5-雙-三氟甲基-苯 基）-丙醯氯取代步驟e)中的2-(3,5 -雙-三氟甲基苯基）-2-甲基-丙醯氣可以相提並論的產率獲得標題化合物之白色結 MS m/e (%) : 466(M+，5)，241(12)，225( 100” 實例2 2 1·(3,5_雙-三氟甲基-苯基）環丙烷羧酸[4-(2 -氣·苯基）· 吡啶-3·基]-甲基-醯胺氯化氫 gJl-(3,5_雙-三氯甲基-苯基）-環丙烷羧酸丨4-(2-氣苯某 口比啶-3 -基1 -甲基-醯脖 將174毫克（〇·3毫莫耳）1_(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-環丙 燒痠酸氣化物於1亳升二氣甲燒所形成的溶液加入一由88 毫克（0.4毫莫耳）4-(2 -氯-苯基）-吡啶-3·基]-甲基-胺和 0.11亳升（0.6毫莫耳）ν·乙基二異丙基胺溶於4毫升二氣甲 燒所形成的溶液中。迴流加熱7 2小時之後，以水清洗該反 應混合物兩次並乾燥（硫酸鎂）和蒸發之。色層分析殘留物 -47 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !288746 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 '^ --- -B7___ -j- 45 五、發明說明（） (矽膠，醋酸乙酯：己烷7 : 3)產生132毫克（66%)黃色油 狀標題化合物。 MS m/e (%) : 499(M+H，100) 〇 雙三氟甲基苯基環丙烷羧酸丨4-(2 -氣-苯 基）·吡啶-3 基卜甲基-醯胺氣化氫 將1.5毫升3 N氫氯酸之甲醇溶液加入125毫克1-(3,5 -雙 •三氟甲基·苯基）-環丙烷羧酸[4-(2 -氯·苯基）-吡啶- 3-基]-甲基-醯胺。蒸發該溶液之後，加入3毫升醚並在0 °C 下攪拌該懸浮液約1小時。過濾產生100毫克（7 5 %)標題化 合物之白色結晶。熔點：194- 196°C。 實例2 3 2-(3,5·雙-三氟甲基-苯基）-Ν·甲基·Ν·(6·福嗎啉_4_基-4_鄰_甲苯基·吡啶-3-基）-異丁醯胺氣化氫（1 : 1.45) a ) 4 _ ( 5 _硝基-2 _呻b淀基）_福嗎琳 在10分鐘内，將27毫升（3 15毫莫耳）福嗎啉逐滴加入於 20克（126毫莫耳）2·氣-5-硝基吡啶於150毫升四氫呋喃所 形成的溶液中。讓該反應混合物另外迴流加熱2小時。冷 卻至室溫後，在眞空中除去溶劑並再將殘留物溶在200毫 升醋酸乙酯中。以200亳升1 N碳酸氫鈉溶液清洗有機相， 乾燥（硫酸鎂）並蒸發之以獲得27.3克（定量的）標題化合物 之黃色固體。熔點爲142- 143 °C。 b)2,2-二甲基-N-(6-福嗎啉-4-基·吡啶-3-基丙醯胺 將2.5克10%載於活性炭上之鈀加入27.3克（126毫莫 耳）4-(5-硝基-2-吡啶基）-福嗎啉溶於600毫升甲醇所形成 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1288746 A7 B7 46 五、發明說明（ 的溶液中。氫化該反應混合物（室溫至計得的4 5 °c，丄巴） 直到理論量之氫氣已吸收（約3小時）。濾掉觸媒並以每份 1〇〇毫升甲醇清洗兩次。在眞空中蒸發濾液，獲得22 6克紫 色油狀物，根據薄層色層分析，該油狀物係由計算量9 5 0/〇 之目標苯胺衍生物所組成的。 將此粗產物溶在240毫升四氫呋喃與6 〇毫升二乙醚之混 合物中。冷卻至0C之後，一次加入26毫升（189毫莫耳）三 乙基胺。在10分鐘内逐滴加入23克（189毫莫耳）氯化三甲 基乙酿時’繼續攪拌。移開冰槽並在室溫下攪拌該反應混 合物約1小時。然後，在眞空中除去溶劑並將殘留物懸浮 在200毫升1 N碳酸氫鈉溶液中。以每份2〇〇毫升二氣甲燒 萃取該產物二次，乾燥（硫酸鋼）並蒸發之。以醋酸乙酯/己 烷1 ·· 8再結晶該固體殘留物以獲得28.6克（86%)標題化合 物之白色結晶。 MS m/e (%) : 264(M+H+，100) 〇 gJ__N - ( 4 -硪-6 _福嗎琳_ 4 基地啶· 3 _其、_ 9 2-二甲U醃 在一乾冰槽中，將28·4克（108毫莫耳）2,2-二甲基·Ν-(6_ 福嗎啉-4 -基-吡啶-3_基）-丙醯胺與49毫升（324毫莫 耳）Ν，Ν，Ν’，Ν’-四甲基伸乙基二胺在氬氣下溶於60〇毫升四 氫味喃所形成的溶液冷卻至_78。(：。Si小時内，逐滴加入 由202耄升（324毫莫耳）1.6 Ni _ 丁基鋰之己烷溶液。將該 反應混合物隔夜加熱至_ 3 5 °C。再度冷卻至_ 7 8 Ό之後，在 15分鐘内’逐滴加入溶於6〇毫升四氫呋喃之37克（146毫 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------- I------訂--------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I288746
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、發明說明（） 莫耳）的破。以冰槽取代乾冰槽，當反應混合物的溫度達到 〇 c時’在10分鐘内，將9〇克（363毫莫耳）硫代硫酸鈉五水 合物溶於250毫升水中所形成的溶液加入。然後，加入 1〇〇〇耄升二乙醚並分離出有機層。以5〇〇毫升二氯甲烷萃 取水層兩次’乾燥所合併的有機層（硫酸鎂）並蒸發之。以 急驟色層分析之後可獲得15 6克（3 7%)淡褐色油狀標題化 合物，其可在室溫下靜置產生結晶。 MS m/e (%) : 389(M+，71)，358(25)，304(43)， 57(100) 〇 二甲基-Ν-(6·福嗎啉·4·基_4-鄭-甲苯基吡啶-3· 基）·丙醯胺 讓包含3.50克（9.0毫莫耳）ν_(4_硤·6_福嗎琳_4_基吡啶 -3-基）-2,2-二曱基·丙醯胺、35毫升甲苯、is毫升2 Ν碳 酸鈉溶液、3 12毫克（0.27毫莫耳）肆（三苯基膦）鈀（〇)和 1.34克（9.9¾莫耳）鄰·甲苯基硼酸之混合物在8〇 °c下於氬 氣中加熱12小時。冷卻至室溫之後，分離水相並以醋酸乙 酯清洗兩次。以5 0毫升鹽水清洗所合併的有機層，乾燥 (硫酸鈉）和蒸發之。藉急驟色層分析純化之後可獲得3 23 克（定量）標題化合物之白色發泡物。 MS m/e (%) : 354(M+H+，100) 〇 e) 6 -福嗎口林-4 基-4 _鄰·甲表基^ _ 口比咬_ 3 -某胺 將2.93克（8.28毫莫耳）2,2-二甲基_^(6_福嗎淋-4-基-4-鄰·甲苯基比淀-3-基）-丙醯胺溶於毫升3 n氫氣酸溶 液所形成的懸浮液和5毫升1 _丙醇隔夜加熱至9 〇 _ 9 5 °C。將 -50 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1288746 A7 B7 五、發明說明（48) 反應混合物冷卻至室溫，以三份2 〇毫升二乙醚清洗之並經 塞里塑料過濾之。以2〇毫升的水稀釋濾液，並且在冰的冷 卻下’加入2 8 %氫氧化鈉溶液以調整其ρ η至7 8。以四份 100毫升二氣甲烷萃取產物。以5 〇毫升鹽水清洗所合併的 有機層，乾燥（硫酸鎂）及蒸發之以獲得2 31克（定量）標題 化合物之白色發泡物。 MS m/e (%) : 269(Μ+，100) 〇 £)甲基-(6 -福嗎啉_4_某-4 -鄰-甲苯基-吡啶-3-基胺 將2.24克（8· 3毫莫耳）6_福嗎琳_4·基-4-鄰-甲苯基-吡啶-3 -基胺溶於17毫升三甲基原甲酸酯和3滴三氟醋酸所形成 的溶液在130 °C下加熱2小時。蒸發該反應混合物並在眞空 中乾燥30分鐘。將剩餘油狀物溶在5毫升四氫吱喃中並在 冰槽冷卻下將其逐滴加入63〇毫克（16·6毫莫耳）氫化鋁鋰溶 於2 0毫升四氫呋喃所形成的溶液中。將此反應混合物在室 溫下擺摔1小時，再將其冷卻至〇 °C並添加2 8 %氫氣酸溶液 以酸化之（pH 1_2)。攪拌5分鐘之後，加入28%氫氧化鋼 溶液以達到pH 10。以塞里塑料過濾該溶液，蒸發之並以 急驟色層分析法純化之後可獲得1.56克（6 6%)標題化合物 之白色發泡物。 MS m/e (%) ·· 283 (M+，100) 〇 g)2-(3,5·雙·二氟甲基苯基）_Ν_甲基_N-(6_福嗎p林_4_某 -4-鄰_甲苯基-ρ比淀-3_基）·異丁醯胺 將1.46克（5.15毫莫耳）甲基-(6-福嗎啉-4-基-4_都_甲苯 基-吡啶-3·基）-胺和1.32毫升（7.73毫莫耳）N -乙基二異丙 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音心事項再填寫本頁) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288746 A7 B7 五、發明說明（49) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基胺溶於1 5毫升二氯甲烷所形成的溶液置於冰槽中冷卻並 逐滴加入由1.8克（5.67毫莫耳）2·(3,5 -雙-三氟甲基·苯 基）-2 -甲基丙醯氣。將反應混合物加熱至3 5-40°C約3小 時，再將其冷卻至室溫並與25毫升飽和碳酸氫鈉溶液攪拌 在一起。分離有機層並以二氯甲烷萃取水層。乾燥所合併 的有機層（硫酸鎂）並蒸發之。以急驟色層分析法純化殘留 物之後可獲得2.9克（定量）標題化合物之白色結晶。熔點爲 131-132X： 〇 “2-(3,5_雙_三氟甲基-笨基）·Ν_甲基-N-(6_福嗎啉-4-基 鄰·曱苯基吡啶-3-基異丁醯胺氩化氫（1 : ι·45) 在冰槽的冷卻下，將2.8毫升3 N氫氯酸之二乙醚溶液加 入一由2.9克（5.13毫莫耳）2_(3,5_雙-三氟甲基苯基）-Ν· 甲基- N- (6-福嗎琳-4-基-4_鄰·甲苯基-p比淀-3 基）-異丁 醯胺溶於50毫升二乙醚所形成的溶液中。在〇°c下攪拌15 分鐘之後’將懸浮液蒸發至乾，再將其懸浮在毫升二 乙醚中，過濾和在眞空中乾燥之以獲得2.82克（89%)標題 化合物之白色結晶。 MS m/e (%) : 566(M+H+，100)，588(M+Na+，1 1) 〇 實例24 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2·(3,5·雙-三氟甲基-苯基）_N-[4_(2_氣·苯基）_6_福嗎啉 -4_基·吡啶-3-基]-N -甲基異丁醯胺氯化氫（1:1) 根據上述製備實例23之程序，但利用2_氯苯基硼酸取代 步驟d)中的鄰-甲苯基硼酸可以相提並論的產率獲得標題化 合物之白色結晶。 •52· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288746 A7 B7 五、發明說明（） MS m/e (%) : 586(M+H+，100) 〇 實例2 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2-(3,5-雙三氟甲基苯基）_N-甲基-n_{6 琳·4_基乙基)·胺基]·4♦甲苯基 根據上述製備實例23之程序，但利用拉[2_(甲基胺基） 乙基]-福嗎淋取代步驟a)中的福嗎啉可以相提並論之產率 獲得淡褐色油狀標題化合物。無製備氣化氯鹽。 MS m/e (%) : 623(M+H+，100) 〇 實例2 6 2·(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-N -甲基-N-[6-(4_嘧啶·2·基_ 六氫吡畊-1-基）·4 -鄰·甲苯基-吡啶-3·基]•異丁醯胺 根據上述製備實例2 3之程序，但利用2 - ( 1 _六氫峨ρ井基） 喊淀取代步驟a)中的福嗎琳可以相提並論之產率獲得無色 油狀標題化合物。無製備氣化氫鹽。 MS m/e (%) : 643(M+H+，100) 〇 實例2 7 2-(3,5 -雙二氟甲基苯基）-N_(6_福嗎琳-4_基·4_鄰-曱 苯基-吡啶-3-基）-異丁醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據上述製備實例23之程序但省略步驟f)可以相提並論 之產率獲得標題化合物之白色粉末，而且無製備氯化氫 鹽。 MS m/e (%) : 552(M+H+，100) 〇 實例2 8 2-(3,5-雙-三氟甲基_苯基）-1^-[4，_(2-氯_苯基）_3,4,5,6_ -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288746 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（ 四氫- 2Η·[1，2，]二吡啶-5，-基）·Ν -甲基異丁醯胺氯化氫 (1:1) 根據上述製備實例2 3之程序，但利用六氫吡啶取代步锻 a)中的福嗎啉並且利用2-氣苯基硼酸取代步驟d)中的鄰_甲 苯基硼酸可以相提並論之產率獲得標題化合物之白色粉 末。 MS m/e (%) : 583 (M+，20)，296(78)，255(100” 實例2 9 2-(3,5·雙·三氟甲基-苯基）_n-(6-二甲基胺基·4-鄰-甲苯 基吡啶-3_基）-Ν_甲基-異丁醯胺 根據上述製備實例2 3之程序，但利用二甲基胺氣化氫取 代步驟a )中的福嗎琳可以相提並論之產率獲得標題化合物 之白色固體。無製備氣化氫鹽。熔點爲l74_175t。 MS m/e (%) : 524(M+H+，100)。 實例3 0 2-(3,5_雙·三氟甲基·苯基）_>^[4_(2_氯-苯基）·6_二甲基 胺基·吡啶-3-基]-異丁醯胺 根據上述製備實例23之程序，但利用二甲基胺氯化氫取 代步骤a)中的福嗎ττ林並且利用2_氣苯基溯酸取代步驟d)中 的鄰-甲苯基硼酸可以相提並論之產率獲得標題化合物之白 色固體。無製備氣化氫鹽。熔點爲162_163χ：。 MS m/e (〇/〇) : 544(Μ+Η+，1〇〇) 〇 實例3 1 2-(3,5·雙-三氟甲基·苯基）_Ν_甲基-Ν_(6•六氫吡畊·基 --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -54-
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五、發明說明（52) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4-鄰·甲苯基-吡啶_3_基卜異丁醯胺 在〇°C下，將26毫克（0·181毫莫耳}1_氣乙基氯甲酸酯加 入由1〇〇毫克（(Μ73毫莫耳）2-(3,5_雙_三氟甲基_苯基卜Ν· 甲基-Ν_[6-(4-甲基.六氫吡•基）_4_鄰_甲苯基_吡啶_ 3_基]•異丁醯胺（實例Η)和7毫克（〇 Oh毫莫耳”，訌雙（二 甲基胺基）莕溶於1毫升1，2 -二氯乙烷所形成的溶液中。讓 该反應混合物在8 0 °C下加熱1小時之後，在眞空中除去該 落劑並以快速色層分析法純化中間物，再將其溶在i亳升 的甲醇中並迴流加熱3小時。經快速色層分析之後可獲得 56¾克（57%)標題化合物之白色發泡物。 MS m/e (〇/〇) : 565(M+H+，100) 〇 實例3 2 2 (3,5_雙-二氣甲基_苯基）_]^-[4-每基_4’-鄰-甲苯基_ 3,4,5,6_ 四氫 _2Η·[1，2，]二吡啶·5，_ 基）-N-甲基·異丁酿 胺 肌 根據上述製備實例23之程序，但利用4_羥基六氫吡啶取 代步驟a)中的福嗎啉可以相提並論之產率獲得標題化合物 之白色發泡物。無製備氯化氫鹽。 MS m/e (〇/〇) : 580(M+H+，100)。 實例3 3 2·(3,5 -雙·三氟甲基-苯基）->^-{6_[(2-輕基·乙基）_甲基_ 胺基]·4·鄰-甲苯基-吡啶_3-S}_N_甲基-異丁醢胺 根據上述製備實例23之程序，但利用曱基乙醇胺代步 驟a)中的福嗎啉可以相提並論之產率獲得標題化合物之白 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1288746 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（53) 色發泡物。無製備氣化氫鹽。 MS m/e (%) : 554(M+H+，1〇〇) 〇 實例3 4 (R) 2 (3,5-雙-二氟甲基·苯基）·ν_[6_(3 -經基·ρ比哈淀_ 1- 基）-4-鄰-甲苯基-吡啶_3_基卜n-甲基-異丁醯胺 根據上述製備實例2 3之程序，但利用（R) · 3 _羥基吡咯烷 取代步驟a)中的福嗎啉可以相提並論之產率獲得標題化合 物之白色發泡物。無製備氯化氫鹽。 MS m/e (%) : 566(M+H+，1〇〇) 〇 實例3 5 2- (3,5-雙三氟甲基苯基-甲基_ν·(6·福嗎啉·4·基· 4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基）-乙醯胺 在300 ¾克（1.1毫莫耳）3,5•雙（三氟甲基> 苯基醋酸溶於 7¾升N，N -二甲基甲醯胺所形成的溶液中加入185毫克 (1.14耄莫耳）1，1，·羰基-二咪唑，並在室溫下攪拌此溶液 约30分鐘。在加入283毫克（1毫莫耳）甲基-(6-福嗎啉·4_ 基-4_甲苯基-吡啶-3·基）-胺（如上述用於製備實例23)之步 驟f))之後’在9 0 C下隔夜加熱此該反應混合物。冷卻至 室溫後’在眞空中除去溶劑，再將殘留物溶在3 〇毫升醋酸 乙酉旨中。以水（2 X 3 0毫升）、鹽水清洗有機相，然後乾燥 (硫酸鎂）和蒸發之。經快速色層分析之後可獲得5〇6毫克 (94%)標題化合物之淡褐色發泡物。 MS m/e (%) : 538(M+H+，100)。 實例3 6 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) !288746 A7 B7 五、 發明說明（ 54 -(3,5-二甲氧基-苯基）-：^-甲基->1-(6-福嗎琳-4-基_4_鄰 -甲萃►基-p比- 3 基）_乙酿胺 在226 *克（1.15¾莫耳）3,5_二甲氧基-苯基醋酸溶於7毫 升N，N_二甲基甲酿胺所形成的溶液中加入244亳克（丨.5亳 莫耳）1，1’-羰基-二咪唑，並在室溫下攪拌此溶液約3〇分 鐘。在加入283毫克（1毫莫耳）甲基_(6_福嗎琳_4·基甲 苯基-吡啶-3 _基）·胺（如上述用於製備實例23)之步驟f))之 後’在7 0 C下加熱此該反應混合物約7小時。冷卻至室溫 後，在眞空中除去溶劑，再將殘留物溶在3〇毫升醋酸乙酯 中。以水（2x30毫升）、鹽水清洗有機相，然後乾燥（硫酸 鎂）和蒸發之。經快速色層分析之後可獲得347毫克（75%) 標題化合物之白色發泡物。 MS m/e (%) : 462(M+H+，100)。 實例3 7 2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基）-N·甲基-Ν_(6·福嗎啉-基· 4 -鄰-甲豕基_ I?比淀_ 3 -基）·乙酸胺 在226耄克（1·2 φ莫耳）3 -氟-5·三氟甲基_苯基醋酸溶於7 宅升Ν，Ν· 一甲基甲醯胺所形成的溶液中加入195毫克（1 2 耄莫耳）1，1’-羰基-二咪唑，並在室溫下攪拌此溶液約3〇分 鐘。在加入283毫克（1毫莫耳）甲基_(6•福嗎啉_4_基_4 甲 苯基·吡啶-3-基）-胺（如上述用於製備實例23之步驟f))之 後’在9 0 C下加熱此該反應混合物約6小時。冷卻至室溫 後，在眞空中除去溶劑，再將殘留物溶在3〇毫升醋酸乙酯 中。以水（2x30毫升）、鹽水清洗有機相，然後乾燥（硫酸 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288746 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 55 五、發明說明（） 鍰）和蒸發之。經快速色層分析之後可獲得432毫克（88〇/〇) 標題化合物之淡黃色發泡物。 MS m/e (%) : 488(M+H+，100)。 實例3 8 [2-(3,5-雙二氟甲基苯基）-2•甲基_丙基]_[4_(4_氟·2_ 甲基苯基）-6·(4 -甲基六氫吡畊·；U)_吡啶_3_基]甲基 -胺氣化氫（1 : 3 ) 在400毫克（0.60亳莫耳）2-(3,5_雙-三氟甲基·苯基>N_ [4·(4 -氟-2-甲基_苯基）-6-(4•甲基-六氫u比p井基）峨咬 -3·基]-N_甲基_異丁醯胺氣化氫（1:2)(實例16)和5〇毫升 二氣甲規之混合物中加入2 0毫升1 N氫氧化鈉溶液。搖晃i 分鐘之後，分離有機相並將其蒸發至乾。再將此殘留物溶 於5毫升四氫呋喃中並加入4毫升1 M甲硼烷四氫呋喃錯合 物溶液。在60°C下加熱3天之後，加入1〇毫升3 N氫氯酸 之二乙醚溶液並迴流加熱反應混合物約4小時。將反應混 合物冷卻至室溫，以1 〇毫升1 N氫氧化鈉溶液清洗之，乾 燥之（硫酸鈉）並且經快速色層分析純化之後可獲得279亳克 淡黃色油狀物，依上面用於製備實例23之步驟h)所述，可 將該油狀物轉變成氯化氫鹽以獲得153毫克（3 7 %)標題化合 物之淡黃色結晶。 MS m/e (%) : 583(M+H+，100) 0 實例3 9 (3,5_雙-三氟甲基-苯甲基）·甲基-(4_鄰-甲苯基·吡啶-3_ 基甲基胺 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288746 Α7 Β7 56 五、發明說明（） 在0°C下於氬氣中，將氫化鋁鋰（107毫克，2.82毫莫斗， 3當量）懸浮在7毫升四氫呋喃中。於〜5 °C下，將溶於4毫升 四氫呋喃之N-(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）·Ν -甲基-4-鄰· 甲苯基菸醯胺（實例1，425毫克，0.94毫莫耳）緩慢地加入 其中。在室溫下攪摔該混合物5分鐘，然後使其迴流加熱1 小時。 加入醋酸乙酯（1毫升），然後將混合物冷卻至室溫並逐滴 加入飽和硫酸鈉水溶液。乾燥（硫酸鈉）、過濾和濃縮該混 合物並經快速色層分析純化之後可獲得9 3毫克（2 3 %)標題 化合物之無色油狀物。 MS m/e (%) : 439(M+H+，100) 〇 實例4 0 3-(3,5_雙三氟甲基-苯甲氧基甲基）_4_鄰_甲苯基^比啶 a)(4·鄰·甲苯基-吡啶-3-基甲醇 在0C下於氬氣中，將氫化銘鐘（439毫克，11·6毫莫耳， 1當量）懸浮在23毫升四氫吱喃中。於〜5 °C下，將溶於12 毫升四氫呋喃之4·鄰-甲苯基-菸酸甲酯（2·63克，^ 6毫莫 耳）緩慢地加入其中。在室溫下攪拌該混合物約5分鐘，然 後使其迴流加熱1小時。 加入醋酸乙酿（1耄升），然後將混合物冷卻至室温並逐滴 加入飽和硫酸鈉水溶液。乾燥（硫酸鈉）、過濾和濃縮該混 合物並經快速色層分析純化之後可獲得〇·77克（3 3 %)標題 化合物之淡黃色液體。 MS m/e (%) : 199(Μ+，3)，180(100) 〇 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1288746 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（57 ) ϋ··? - (3,5·雙·三氟甲基-苯甲氳篡甲基）_4_鄰-甲苯基-吡啶 在氬氣中’以正_己烷清洗氫化鈉（89 1毫克，2 〇4毫莫 耳，1.1當量）兩次並將其懸浮在1毫升二甲基甲醯胺中。 逐滴加入溶於4毫升二甲基甲醯胺之（4_鄰甲苯基_吡啶_3-基）-甲醇（370毫克，1.86毫莫耳）並在室溫下攪拌該混合物 約1小時。將溶於2亳升二甲基甲醯胺之3,雙（三氟甲基） 苯甲基溴化物（627毫克，2.04毫莫耳，1當量）加入其中， 然後在室溫下揽摔該混合物約2.5小時。 濃縮該混合物並使殘留物分佈在水和二氯甲烷之間。以 鹽水清洗有機萃取物，然後乾燥（硫酸鈉）、過濾和濃縮 之，經快速色層分析純化之後可獲得196毫克（2 5%)標題化 合物之黃色油狀物。 回收起始物（0.24克，6S%)。 MS m/e (%) : 426(Μ+Η+，100) 〇 實例4 1 Ν_(3,5 -雙二氣甲基本甲基）-Ν -甲基- 6_(4 -甲基六氯比 _-1-基）-4 -莕-1_基於醯胺氣化氫（1:2) 根據上述製備N-(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）_n_甲基-6-(4 -甲基·六氫p比〃井_1_基）-4-鄰_甲苯基-於醯胺（實例12)之 程序，但利用1-蓁基硼酸取代步驟d)中的鄰-曱苯基硼酸和 利用N -甲基_6_(4_甲基-六氫峨畊-1-基）_4•莕-1 —基於醯 胺取代步驟e)中的N·甲基-6_(4_甲基六氫吡畊-i•基）_4_ 鄰-甲苯基-於醯胺可以相提並論之產率獲得標題化合物之 白色固體。 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 ^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I288746 A7
五、發明說明（58 ) MS m/e (%) : 587(M+H+，100) 〇 實例4 2 (3,5-雙-二氣甲基豕甲基）-14-(2 -氯·苯基）·6_(4 -甲基_ 六氫吡畊-1-基）-吡啶-3-基甲基]-甲基-胺；氯化氫（1:3) 在260毫克（0.455毫莫耳）Ν_(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）_ 4-(2-氯苯基）-Ν -甲基-6-(4·甲基六氫吡畊-1·基）_於醯 胺（實例1 3 )溶於6.3毫升乾四氫吱喃所形成的溶液中加入 2.73毫升（2·73毫莫耳）1 Μ硼烷之四氫呋喃溶液。迴流加 熱該混合物16小時之後。冷卻至室溫之後，加入12 6毫升 3 Ν氯化氫之二乙醚溶液並迴流加熱該混合物4 〇分鐘。冷 卻至室溫之後，加入1 Ν氫氧化鈉水溶液分。以醋酸乙酯 萃取之，以硫酸鈉乾燥之，接著以快速色層分析法濃縮之 以獲得165毫克無色油狀物。在該油狀物於2毫升二乙醚所 形成的溶液中加入3毫升3 Ν氣化氫之二乙醚溶液。攪拌混 合物4 5分鐘之後，形成沈殿物並以過滤收集之。經眞空乾 燥可獲得144毫克（47.5%)標題化合物之白色固體。 MS m/e (%) : 557(Μ+Η+，100) 〇 實例4 3 4-{5·[(3,5-雙-三氟甲基·苯甲基）-甲基-胺基甲醯基]·4_ 鄰·甲苯基·吡啶_ 2 -基卜六氫吡畊-1 -基-羧酸三級-丁基酯 a)6 -氣-Ν-甲基-4-鄰-甲苯基_务酿胺 在〇°C下，將50毫升（50毫莫耳）i Μ鄰-甲苯基鑊氯化物 之四氫呋喃溶液加入3.41克（20.0毫莫耳）6_氯4_甲基菸 酸胺（實例1 2步驟a))溶於8 0毫升四氫峡喃所形成的溶液 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線 1^· (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1288746 A7 B7 59 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 中。添加完成之後，將該反應混合物加熱至室溫並攪拌1.5 小時。再將混合物冷卻至0°C，接著逐滴加入5.7毫升（1〇〇 毫莫耳）醋酸和5.1克（22毫莫耳）2,3 -二氣_5,6 -二氰基· 1，4 _苯醌溶於1 8毫升四氫呋喃所形成的溶液。添加完成之 後，將該反應混合物加熱至室溫並授摔1 5分鐘。加入3 0毫 升2 N氫氧化鈉水溶液之後，接著以1公升醋酸乙酯和200 毫升的水稀釋之後。分離各層並以四份25〇毫升的2 N氫氧 化鈉水溶液清洗有機層。以三份5〇〇毫升的醋酸乙酯萃取 所合併的水層。以飽和氯化鈉水溶液清洗所合併的有機萃 取液並以硫酸鈉乾燥之。經濃縮可獲得5.44克紅褐色油狀 物。經快速管柱色層分析之後可提供2.15克（41.3%)標題化 合物之淡黃色固體。 MS m/e (%) : 260(M+，1 1)，熔點 9 1 9 3 °C。 b」4_(5·甲基胺甲醯基·4_鄰-甲苯某·吡啶-2-基）六氫吡畊 -1 -基-羧酸三級-丁基酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 隔夜迴流加熱一包含8.31克（31.9毫莫耳）6 -氯- N-甲基-4 -鄰甲苯基-菸醯胺、6.53克（35.0毫莫耳）1-第三-丁氧基 談基六氫吡畊之混合物。冷卻至室溫之後，將混合物溶在 二氣甲烷中並以兩份0.1 Ν氫氣酸水溶液清洗之。以硫酸鈉 乾燥之並濃縮以獲得10.7克粗產物。經快速管柱色層分析 之後可提供6.28克（48%)標題化合物之摻有灰色的白色固 體。 MS m/e (%) : 411(Μ+Η+，100) 〇 〇4-丨5_『（3,5-雙-三氟甲基_苯甲基）-甲基_胺基甲醯基1_ -62- ^氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公爱Γ 1288746 A7 B7 60 五、發明說明（） 鄰-甲苯基·外1:淀-2-基}•六氫被1 -基·複酸三級丁基 根據上述製備1^-(3,5-雙_三氟甲基-苯甲基）-^-甲基_6· (4 -甲基-六氫吡畊· 1 -基）-4 •鄰·甲苯基_菸醯胺（實例1 2步 驟e))之程序，但利用4-(5-甲基胺甲醯基·4·鄰甲苯基-吡 啶-2 _基）-六氫吡畊-：1 -基·羧酸三級-丁基酯取代ν -甲基-6-(4 -甲基-吡啶-1_基）-4·鄰·甲苯基·菸醯胺可以相提並論 之產率獲得標題化合物之白色固體。 MS m/e (%) ·· 637(M+H+，100) 〇 實例4 4 (4-{5-[(3,5-雙_三氟甲基-苯甲基）-甲基_胺基甲醯基]-4-鄰-甲苯基-吡啶· 2 ·基}-六氫吡呼_ 1 -基）·醋酸乙基酯 根據上述製備4_{5-[(3,5·雙·三氟甲基·苯甲基）-甲基-胺基甲酿基]-4-鄭-甲苯基-峨淀-2-基}-六氯井-1-竣酸 三級-丁基酯（實例4 3 )之程序，但利用1 -(乙氧基羰基甲 基）-六氫吡畊取代步驟b)中的1-第三-丁氧基羰基六氫吡 畊，以及利用[4 _ ( 5 甲基-胺基甲醯基_ 4 _鄰·甲苯基吡啶 2-基）-六氫吡，井·ι_基]-醋酸乙基酯取代步驟c)中的4_(5_ 甲基胺甲醯基-4-鄰-甲苯基-ρ比淀-2-基）-六氫峨__1_羧酸 三級-丁基酯可在步驟b )以相提並論之產率和步驟c )以3 % 產率獲得標題化合物之黃色固體。 MS m/e (〇/〇) : 623(M+H+，100)。 實例4 5 51-[(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）_甲基_胺基甲醯基]-4，_鄰- -63 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------—-----訂---------線 i^w. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288746 Α7 Β7 五、發明說明（61) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 甲苯基_3,4,5,6-四氫-211-[1,2，]二吡啶基-4-羧酸乙基酯 根據上述製備4-{5-[(3,5_雙-三氟曱基-苯甲基）-甲基_ 胺基曱醯基]-4 -鄰·甲苯基·吡啶·2 -基卜六氫吡畊_1_羧酸 三級-丁基酯（實例4 3 )之程序，但利用乙基4 -哌啶羧酸酯 取代步驟b )中的1 ·第三-丁氧基羰基六氫吡畊，以及利用 5’_甲基-胺基甲醯基_4，·鄰-甲苯基-3,4,5,6·四氫·2H-[1，2Ί二吡啶基-4_羧酸乙基酯取代步驟c)中的4-(5·甲基 胺曱醯基·4·鄰·甲苯基·吡啶-2 -基）-六氫吡畊-1-羧酸三級 •丁基酯可以相提並論之產率獲得標題化合物之白色固體。 MS m/e (〇/〇) : 608(Μ+Η+，100)。 實例4 6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ν-(3,5-雙-三氟甲基苯甲基-甲基_6-(4·丙基-六氫吡 呼-1-基）·4·鄰-甲苯基-菸醯胺 根據上述製備4-{5-[(3,5·雙-三氟甲基-苯甲基）-甲基-胺基甲醯基]-4-鄰·甲苯基-吡啶_2_基卜六氫吡畊-1-羧酸 二級· 丁基酯（實例4 3 )之程序，但利用1 _丙基六氫Ρ比畊取 代步驟b)中的1_第三-丁氧基羰基六氫吡畊，以及利用N-甲基_6-(4 -丙基·六氫吡畊-i_基）_4·鄰甲苯基-菸醯胺取 代步驟c)中的4-(5 -甲基胺甲醯基-4-鄰·甲苯基-吡啶-2-基）_六氫吡畊-1 _羧酸三級-丁基酯可以相提並論之產率獲 得標題化合物之淡黃色固體。 MS m/e (%) : 579(M+H+，100) 〇 實例4 7 (RS)_6-[3-(乙醯基-甲基-胺基）_吡咯啶_卜基]_ν_(3,5· -64 · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288746 A7 B7 五、發明說明（） 雙-三氟甲基-苯甲基）·Ν -甲基-4-鄰-甲苯基-菸醯胺 根據上述製備4·{5-[(3,5-雙-三氟甲基_苯甲基）_甲基· 胺基甲醯基]-4 -鄰·甲苯基-吡啶_2_基}-六氫吡畊-1·羧酸 三級-丁基酯（實例4 3 )之程序，但利用（R s )_ 3 -(乙醯基-甲 基·胺基）-吡洛啶取代步驟b)中的卜第三丁氧基羰基六氫 峨呼，以及利用（RS)_6-[3-(乙酿基-甲基-胺基）-?比洛淀-1-基]-N_甲基-4-鄰-甲苯基·菸醯胺取代步驟Ο中的4-(5· 甲基胺甲醯基-4-鄰-甲苯基-吡啶-2-基）-六氫吡畊_1_羧酸 三級-丁基酯可以相提並論之產率獲得標題化合物之淡黃色 固體。 MS m/e (%) : 593(M+H+，100)。 實例4 8 N_(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）·Ν_甲基-6·[甲基-(2-福嗎 琳-4-基-乙基）-胺基]-4-鄰-甲苯基-於酿胺 根據上述製備4·{5-[(3,5 -雙·三氟甲基-苯甲基）_甲基· 胺基甲酿基]-4-鄰-甲表基-被淀-2·基}-六氯ρ比呼·ι_瘦酸 三級· 丁基酯（實例43)之程序，但利用甲基_(2-福嗎啉-4_ 基·乙基）-胺取代步驟b)中的1-第三-丁氧基羰基六氫吡 p井’以及利用N -甲基_6_[甲基- (2-福嗎琳-4 -基·乙基）-胺 基]-4-鄰-甲苯基-於醯胺取代步驟c)中的4-(5 -甲基胺甲感 基-4-鄰·甲苯基·峨淀-2_基）六氫p比p井-1_叛酸三級-丁基 酯可以相提並論之產率獲得標題化合物之淡黃色固體。 MS m/e (%) : 595(M+H+，100)。 實例49 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）^ --- ------------—------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288746 A7 __B7__ 63 五、發明說明（） N-(3,5 -雙-三氟甲基苯甲基）_Ν·甲基-6_福嗎琳_4_基-4· 鄰-甲苯基·菸醯胺 根據上述製備4-{5-[(3,5-雙·三氟甲基·苯甲基）-甲基· 胺基甲醯基]-4-鄰·甲苯基·吡啶_2_基卜六氫吡畊_1_羧酸 三級· 丁基酯（實例4 3 )之程序，但利用福嗎啉取代步驟b ) 中的1-第三丁氧基談基六氫p比p井，以及利用Ν·甲基_6福 嗎啉-4_基-4-鄰甲苯基-菸醯胺取代步驟c)中的4-(5 -甲基 胺甲醯基· 4 鄰·甲苯基-吡啶-2 ·基）·六氫吡畊-1 -羧酸三級 -丁基酯可以相提並論之產率獲得標題化合物之白色固體。 MS m/e (%) : 538(M+H+，100) 〇 實例5 0 Ν-(3,5·雙·三氟甲基-苯甲基）-Ν·甲基-6-硫福嗎啉-4_基-4·鄰甲苯基-菸醯胺 根據上述製備4-{5-[(3,5-雙三氟甲基·苯甲基）-甲基-胺基甲醯基]-4-鄰-甲苯基-吡啶_2·基卜六氫吡畊_1-羧酸 三級· 丁基酯（實例43)之程序，但利用硫福嗎啉取代步驟b) 中的1 第三· 丁氧基羰基六氫吡畊，以及利用N 曱基 6 硫 福嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-菸醯胺取代步驟c)中的4-(5 -甲 基胺甲醯基-4-鄰-甲苯基-吡啶-2-基）-六氫吡畊-1-羧酸三 級·丁基酯可以相提並論之產率獲得標題化合物之白色固 體。 MS m/e (%) : 554(M+H+，100)。 實例5 1 N-(3,5_雙-三氟甲基·苯甲基）-N -甲基-6·(1-酮基_1λ4·硫 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1288746 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 ^ 64 五、發明說明（） 福嗎啉-4-基）·4-鄰-甲苯基-菸醯胺 在〇°C下，將689毫克（1.12毫莫耳）Oxone®加入1.24克 (2.24毫莫耳）>|-(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）_>^甲基-6-硫 福嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基_菸醯胺（實例50)溶於25毫升甲 醇所形成的溶液中。添加完成之後，將該反應混合物加熱 至A溫並擾掉1 · 5小時。以5毫升4 0 %亞硫酸氫鋼水溶液終 止反應’接著加入6毫升1 N氫氧化鈉溶液以調整ρ Η至7 -8。以5 0毫升水稀釋該混合物並以三份150毫升二氣甲貌萃 取之。以硫酸鈉乾燥所合併的萃取液並濃縮之以獲得i 2〇 克粗產物。經快速色層分析之後可獲得1·〇2克（79.9%)標題 化合物之白色固體。 MS m/e (%) : 570(M+，100” 實例5 2 Ν-(3,5·雙三氟甲基·苯甲基）_6-(1，1-二酮基·1λ6_硫福 嗎啉-4_基）_Ν·甲基·4 -鄰甲苯基·菸醯胺 根據上述製備Ν-(3,5-雙三氟甲基-苯甲基）_Ν -甲基-6-(1 _酮基_ 1 λ 4 ·硫福嗎啉· 4 -基）-4 ·鄰-甲苯基-菸醯胺（實例 5 1)之程序，但利用>^(3,5-雙_三氟甲基_苯甲基）->^_甲基 -6-(1-嗣基_1λ4·硫福嗎琳-4-基）-4 -鄰-甲苯基-於酿胺取 代N_(3,5_雙三氟甲基苯甲基）-N -甲基-6-硫福嗎啉-4-基-4-鄰·甲苯基-菸醯胺可以相提並論之產率獲得標題化合 物之白色固體。 MS m/e (%) : 586(M+H+，100)。 實例5 3 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288746 A7 B7 ,65、 五、發明說明（） N-(3,5_雙-三氟甲基_苯甲基）-N -甲基-6-六氫吡畊·ι_基· 4-鄰-甲苯基-菸醯胺 在0 °C下，將14.7毫升（207毫莫耳）乙醯氯逐滴加入於 6.60克（104毫莫耳）4-{5_[(3,5_雙-三氟甲基·苯甲基）甲 基-胺基甲酿基]-4-鄰·甲苯基比淀_2·基卜六氫峨π井_1_叛 酸三級-丁基S旨（實例4 3 )和8.40毫升（207毫莫耳）甲醇溶於 5 0毫升醋酸乙酯所形成的溶液中。4小時後，以醋酸乙醋 稀釋該反應混合物並以1 N氫氧化鈉溶液處理之。分離各 層並以二氯甲燒萃取水層。以硫酸鋼乾燥所合併的有機層 並濃縮之以獲得5.36克粗產物。經快速管柱色層分析之後 可獲得4.86克（87.4%)標題化合物之淡褐色固體。 MS m/e (%) : 537(M+H+，100) 〇 實例5 4 N-(3,5 -雙-二氣甲基-本甲基）_6_[4-(2-巍基-乙基）_六氫 吡畊-1-基]-N -甲基-4-鄰-甲苯基·菸醯胺 在45°C下攪拌一包含1〇〇毫克（0186毫莫耳）1^(35_雙_ 三氟甲基-苯甲基）-Ν·甲基-6-六氫峨畊-1·基鄰-甲苯 基·於醯胺（實例53)、0.030毫升（〇.42毫莫耳）2_漠-乙醇和 46¾克（0.33¾莫耳）碳酸卸溶於2毫升乙腈所形成的混合 物約7 0小時。冷卻至室溫之後，加入1 〇毫升1 N氫氧化鈉 溶液。以三份15毫升醋酸乙酯萃取之，以硫酸鈉乾燥之並 經濃縮可獲得13 8宅克粗產物。經快速管柱色層分析之後 可提供85毫克（78.6%)標題化合物之白色固體。 MS m/e (〇/〇) : 581(M+H+，100) 〇 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1288746 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（ 實例5 5 N_(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-6-(4-氰基甲基·六氳吡__ 1·基）-N -甲基-4·鄰甲苯基-菸醯胺 根據上述製備N-(3,5_雙-三氟甲基-苯甲基）_6_[4_(2 羥基-乙基）-六氫吡畊-1-基]-N·甲基-4-鄰_甲苯基·菸醯胺 (實例54)之程序，但利用氯-乙腈取代八溴_乙醇可以相提 並論之產率獲得標題化合物之白色固體。 MS m/e (%) : 576(M+H+，100，）。 實例5 6 N-(3,5_雙-三氟甲基·苯甲基）·6-{4_[2-(2·幾基乙氧 基）-乙基]•六氫吡畊-1-基}-1甲基-4-鄰-甲苯基-菸醯胺 在85Ό下攪拌一包含400毫克（0.746毫莫耳）!^_(3,5-雙_ 二氟甲基-苯甲基）_Ν·甲基_6·六氫ρ比基_4_鄰-甲苯 基-菸醯胺（實例53)、0.18毫升（1.7毫莫耳）2-(2-氯乙氧 基）·乙醇和0.189毫克（1.35毫莫耳）碳酸鉀溶於8毫升乙腈 所形成的混合物約4 8小時。冷卻至室溫之後，加入4 0毫升 1 N氫氧化鈉溶液。以三份6 0毫升二氣甲烷萃取之，以硫 酸鈉乾燥之並經濃縮可搜得528毫克粗產物。經快速管柱 色層分析之後可提供300毫克（64.4%)標題化合物之淡褐色 固體。 MS m/e (%) ·· 625(M+H+，100” 實例5 7 Ν·(3,5-雙-三氟甲基·苯甲基）·Ν -甲基-6-(4·[1，2,4]噁二 唑-3-基甲基-六氫吡畊·1-基）-4-鄰·甲苯基-菸醯胺 69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1288746 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（67) 在45 °C下攪拌一包含200毫克（0.373亳莫耳 三氟甲基-苯甲基）_N_甲基-6-六氫吡畊_1_基_4鄰-甲苯 基-菸醯胺（實例53)、66毫克（0.56亳莫耳）3_(氯f基）_ 1，2,4-ρ惡二峻和62¾克（0.45當莫耳）礙酸却溶於4亳升乙 腈所形成的混合物約1小時並在室溫中隔夜攪拌。以1 〇毫 升的水稀釋反應混合物並以三份3 0愛升二氯甲燒萃取之， 以硫酸鈉乾燥之並經濃縮可獲得244亳克粗產物。經快速 管柱色層分析之後可提供80毫克（34.7%)標題化合物之紅 褐色固體。 MS m/e (%) : 619(M+H+，100)。 實例5 8 &(3,5_雙_三氟甲基-苯甲基）-Ν·甲基-6-[4-(5·酮基_ 4,5 - 一氫-111_[1，2,4]二峻-3-基甲基）-六氫11比呼-1_基]- 4 -鄰-甲苯基-於酿胺 在室溫下攪拌一包含8 00亳克（1.49毫莫耳）Ν-(3,5_雙-三 氟甲基·苯甲基）-Ν -甲基_6_六氫说畊_1_基_4_鄰·甲苯基_ 菸醯胺（實例53)、296毫克（1·79毫莫耳）ν·甲酯基-2-氯 acetamidrazone和0.52毫升（3.0毫莫耳）Ν -乙基二異丙基胺 溶於1 4亳升乙腈所形成的混合物約2小時。以2 〇亳升的水 稀釋反應混合物並以三份5 〇毫升二氯甲燒萃取之，以硫酸 鈉乾燥所合併的萃取液並經濃縮之。將殘留物溶在1 4亳升 DMF中並加入0.29毫升（1.6毫莫耳）Ν·乙基-二異丙基胺。 在140下隔夜攪拌反應混合物。在高度真空下濃縮和乾 燥之以獲得1.09克粗產物。經快速管柱色層分析之後可提 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS) Α4招炊,9ΐη V 9Q7八移、 --------^---------^ —^w--------Γ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 70- V 上 V 口 , 1 ·*· — f 1288746 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（68) 供820毫克（86.8%)標題化合物之淡褐色固體。 MS m/e (%) : 634(M+H+，1〇〇) 〇 實例5 9 Ν·(3,5_雙三氟甲基-苯甲基）_6-(4•甲醯基-六氫吡畊-1-基）-Ν_甲基-4-鄰-甲苯基·於酿胺 在室溫下逐滴加入0.071毫升（0.56毫莫耳）三甲基氣矽烷 於0.089毫升（1·1毫莫耳）Ν，Ν -二甲基甲醯胺與38毫克 (0.56毫莫耳）咪岐所形成的混合物中。將反應混合物冷卻 至〇°C並將0.10克（0.19毫莫耳）Ν-(3,5-雙·三氟甲基·苯甲 基）-Ν -曱基-6-六氫吡畊-1-基-4_鄰-甲苯基·菸醯胺（實例 53)。除去冰水槽並隔夜攪拌混合物。以2毫升1 Ν氫氯酸 水溶液和4毫升水之混合物終止反應並以醋酸乙酯萃取該 混合物。以硫酸銅乾燥所合併的萃取液並經濃縮之。經快 速管柱色層分析之後可提供8 1毫克（8 2 %)標題化合物之白 色固體。 MS m/e (%) : 565(Μ+Η+，100)。 實例6 0 Ν·甲基-Ν_(2 -曱基-莕-1-基甲基）-6-福嗎啉-4·基-4-鄰- 甲苯基-於酿胺 a ) N -甲基-6 -福嗎琳-4-基-4-鄰·甲苯基-於酿胺 根據上述製備4-{5_[(3,5·雙·三氟甲基·苯甲基）_甲基-甲基胺甲酿基]-4-鄰·甲苯基-1?比淀-2-基}-六氫1?比0井_1-複 酸三級·丁基酯（實例4 3，步驟b )之程序，但利用福嗎淋取 代1 _第三-丁氧基羧基六氫?比_可以相提並論之產率獲得標 -71 - 紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) " " ------I----I --------訂·!-----線- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1288746
五、發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 題化合物之摻有灰色的白色固體。 MS m/e (%) : 311(M+，63)。 -甲基-N · ( 2 -甲基-茶_-1-基甲基）-6-福嗎^^4-基_ 4^^ 1甲苯基-菸醯脖 根據上述製備>^(3,5-雙_三氟甲基苯甲基）_N•甲基 福嗎啉-4_基-4-鄰-甲苯基-菸醯胺（實例12，步驟e))之程 序，但利用1_氣甲基-2-甲基蓁取代3,5-雙_三氟甲基-苯甲 基溴化物可以相提並論之產率獲得標題化合物之白色固 MS m/e (〇/〇) : 466(M+H+，100)。 實例6 1 N·甲基_6-福嗎啉-4-基莕-1-基甲基_4-鄰_甲苯基菸 醯胺 ' 根據上述製備N-甲基_N-(2-甲基-莕-1-基甲基）_6_福嗎 琳-4-基-4-鄰_甲苯基-菸醯胺（實例60)之程序，但利用^ 氯甲基莕取代步驟b)中的1·氣甲基-2 -甲基萘可以相提並 論之產率獲得標題化合物之無色黏稠油狀物。 ' MS m/e (%) : 452(M+H+，100)。 實例62 Ν-(2·甲氧基_^_1β基甲基）_N_甲基-6_福嗎啉 •甲苯基-於酶胺 根據上述製備N甲基_Ν·(2·曱基 啉-4-基-4-鄰·甲苯基-菸醯胺（實例6〇)之程序， 苯-4-磺酸2·甲氧基·葚-卜基甲基酯取代 仁利用甲 少碟b)中的！氯 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------11 ^--------線 i^w. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 701288746 A7 五、發明說明（ 甲基-2-曱基審可以相提並論之產率獲得標題化合物之無色 黏稠油狀物。 MS m/e (%) : 482(M+H+，1〇〇) 〇 實例6 3 N-(2-甲氧基-苯甲基）_N_甲基_6_福嗎啉_4•基_4_鄰-甲苯 基-於醯胺 頁 根據上述製備N-甲基·Ν_(2_ψ基-審基甲基）_6_福嗎 啉-4 -基-4 -鄰-甲苯基-菸醯胺（實例6 〇 )之程序，但利用2 _ 甲氧基-苯甲基氯化物取代步驟…中的卜氯甲基_2·甲基莕 可以相提並論之產率獲得標題化合物之無色黏稠油狀物。 MS m/e (%) : 432(M+H+，1〇〇)。 實例6 4 N-(5 -氯-2-甲氧基-苯甲基）-N_甲基-6·福嗎琳-4-基-4·鄰 -甲苯基-於酿胺 根據上述製備N-甲基-N-(2-甲基_莕_1·基甲基卜6_福嗎 琳-4-基-4-鄰-甲苯基-於酿胺（實例60)之程序，但利用5_ 軋-2-甲氧基苯甲基氣化物取代步驟b)中的卜氣甲基·2_ 甲基萘可以相提並論之產率獲得標題化合物之白色固體。 MS m/e (〇/〇) : 466(Μ+Η+，100)。 實例6 5 Ν-(2·氣-5 -甲氧基-苯甲基）-Ν -甲基-6-福嗎啉-4-基-4-鄰 -甲苯基-於醯胺 根據上述製備Ν-甲基-Ν-(2 -甲基-莕·1·基甲基）-6-福嗎 琳-4 -基-4 -鄰-甲苯基-菸醯胺（實例6 0)之程序，但利用2 _ -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I288746 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（71 ) 氟-5-甲乳基-苯甲基溴化物取代步驟3)中的ι·氣甲基_2_ 甲基莕可以相提並論之產率獲得標題化合物之白色固體。 MS m/e (%) : 466(M+H+，100” 實例6 6 Ν·甲基-6-福嗎啉-4·基·Ν-五氟苯基甲基-4_鄰-甲苯基 醯胺 ' 根據上述製備Ν-甲基-Ν-(2-甲基_莕_1·基甲基）_6_福嗎 啉-4 -基-4 _鄰_甲苯基菸醯胺（實例6 〇 )之程序，但利用 2,3,4,5,6-五氟·苯甲基溴化物取代步驟b)中的^氯甲基
2-甲基蓁可以相提並論之產率獲得標題化合物之白 體。 U MS m/e (%) : 432(M+H+，100) 〇 實例6 7 Ν·甲基-6-福嗎啉-4-基-N_莕·2_基甲基_4_鄰·甲苯 醯胺 -於 根據上述製備Ν-曱基-Ν-(2-甲基-莕·：^基甲基）_6•福嗎 啉-4 -基-4 -鄰_甲苯基-菸醯胺（實例6 〇 )之程序，侷利 氣甲基莕取代步驟b)中的1-氯甲基_2_曱基笨可以4 1 · 奈『以相提並 蘇之產率獲得標題化合物之白色固體。 MS m/e (%” 452(M+H+，100) 〇 實例6 8 N-[2_甲氧基-5-(5·三氟甲基-四峻_1_基）_苯甲基）n 基-6-福嗎啉-4-基-4·鄰·甲苯基_菸醯胺 根據上述製備N-甲基-N-(2_甲基_蓁_：1-基甲基）_6福馬
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -·1111111 ^ 111111 I I · -74- 1288746 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 淋-4 -基· 4 -鄰-甲苯基·菸醯胺（實例6 0 )之程序，但利用甲 本-4-績酸[2 -甲氧基- 5_(5 -三氟甲基·四峻-1_基）_苯基] 曱基酯取代步驟b)中的1·氣甲基-2_甲基萘可以相提並論 之產率獲得標題化合物之白色固體。 MS m/e (%) : 568(M+H+，100) 〇 實例6 9 ^^(1，4-二甲氧基-茬-2-基甲基）-^4_甲基-6-福嗎啉-4-基_ 4-鄰·甲苯基-於酿胺 根據上述製備N-甲基·Ν-(2-甲基蓁-基甲基卜“福嗎 啉-4 -基· 4 _鄰-甲苯基-菸醯胺（實例6 〇 )之程序，但利用2 _ 氟甲基_1，4 -二甲氧基_蕃取代步驟b)中的氣甲基_2甲 基莕可以相提並論之產率獲得標題化合物之無色黏稠油狀 物〇 MS m/e (%) : 512(M+H+，100) 〇 實例7 0 5’-[(3,5-雙-三氟甲基·苯甲基）_甲基·胺基甲醯基]•4，-鄰· 甲苯基-3,4,5,6-四氫-211-[152，]二吡啶基-4-羧酸 在室溫下隔夜攪;拌由200亳克（〇·33毫莫耳）5，-[(3,5 -雙_ 二氟甲基·苯甲基）-甲基·胺基甲醯基]_4，_鄰-甲苯基-3,4,5,6_四氫-211-[1，2’]二吡啶基-4-羧酸乙基酯（實例 4 5 )、1 〇毫升1 N氫氧化鈉水溶液和i 〇毫升甲醇所形成之混 合物。以兩份醋酸乙酯清洗之後，以1 N氫氯酸水溶液將水 層故化至p Η 4。以二氣甲燒萃取之並以硫酸鋼乾燥之，經 快速管柱色層分析之後可提供81毫克標題化合物之 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公复） --------訂---------線 i^w. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288746 A7 B7 五、發明說明（73) 白色固體。 MS m/e (%) : 580(M+H+，100) 0 實例7 1 N(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-N-甲基-6_[4_lH-四唑-5-基甲基）-六氫吡畊_1·基]-4-鄰-甲苯基_菸醯胺 迴流加熱由0.10克（0.17毫莫耳）N-(3,5_雙-三氟甲基-苯 甲基）_6_(4·氰基甲基-六氫外基）-N -甲基_4·鄰-曱 苯基-菸醯胺（實例55)、34毫克（〇·52毫莫耳）疊氮化鈉和 36毫克（0.26毫莫耳）三乙基銨氯化物溶於1毫升1-甲基-2-吡咯烷酮所形成之混合物約2小時。冷卻至室溫後，加入6 毫升冰水。以1 N氫氯酸溶液將該混合物酸化至ρ Η 1 - 2並 以二氣甲烷萃取之。以硫酸鈉乾燥所合併的萃取液，濃縮 後經快速管柱色層分析可獲得95毫克（88%)標題化合物之 淡褐色固體。 MS m/e (0/〇) ·· 619(Μ+Η+，100)。 實例72 Ν-(6-苯甲基胺基-4-鄰·甲苯基-吡啶-3-基）-2-(3,5-雙-二氣甲基·表基）-Ν -甲基-異丁基酿胺 a)2·苯甲基-Ν5 -甲基-4·鄰-甲苯基·吡啶-2,5-二胺 根據上述合成甲基-6-福嗎啉-4 -基-4 -鄰-甲苯基·吡啶-3-基）_胺（實例23，步驟f)之程序製備標題化合物。 MS m/e (0/〇) : 304(M+H+，100)。 甲基胺基-4-鄰-甲苯基-吡啶-2-基）-胺基甲 酸苯甲某^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 i^w. (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) -76- J288746 A7 五、 發明說明（ 74 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在〇°C下，將2.1毫升（14.09毫莫耳）苯甲基氯甲酸酯溶於 50毫升二氯甲烷所形成的溶液逐滴加入於一由2 〇3克（6.7 亳莫耳）N2_苯甲基·Ν 5·甲基-4·鄰-甲苯基-吡啶-2,5-二胺 溶於100毫升二氣甲烷和40毫升Ν -乙基二異丙基胺所形成 的溶液中。在室溫下攪拌2小時之後，以水（2x50毫升）、 鹽水（5 0毫升）清洗該反應混合物，然後乾燥（硫酸鎂）和蒸 發之。經色層分析殘留物之後獲得2.36克（8 0%)標題化合 物之淡褐色結晶。熔點110-112 Ό。 MS m/e (〇/〇) : 438(Μ+Η+，100” 甲基镂-二_盞甲盖·茉某）_2_甲基-丙醯 基1-甲基-胺基卜4-#-甲苯基-吡啶-2-盖胺基甲酸苯甲 基酉旨 在〇°C下，將1·15毫克（3.5毫莫耳）2_(3,5·雙三氟甲基· 苯基）-2 -曱基-丙酸氣化物溶於2毫升二氯甲烷所形成的溶 液逐滴加入於一由1.075克（2.5毫莫耳）苯甲基-(5 -甲基胺 基-4-鄰-甲苯基-吡啶_2_基）_胺基甲酸苯甲基酯溶於1〇毫 升二氣甲烷和1毫升N·乙基二異丙基胺所形成的溶液中並 在室溫下攪拌該混合物約3小時。以水（2 〇毫升）、飽和碳 酸氫鈉水溶液（2 0毫升）和鹽水（2 0毫升）清洗該溶液，然後 乾燥（硫酸鎂）和蒸發之。經色層分析殘留物之後獲得U5 克（62%)標題化合物之黃色油狀物。 MS m/e (%) ·· 720(M+H+，1〇〇) 〇 j)N-(6·笨甲基胺基-4-鄭·甲笨基吡啶-3-基5•雙 二^氟甲基·苯基）-Ν·甲基·異丁基醯胺 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---- C請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨訂---------線-^1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288746 A7 B7 75 五、發明說明（） 將40毫克10%載於活性炭上之飽加入973毫克（135毫莫 耳）苯甲基-(5-{[2·(3,5_雙·三氟甲基-苯基）·2-甲基·丙醯 基]-甲基-胺基}-4·鄰-甲苯基比淀-2-基）-胺基甲酸苯甲 基酯溶於13毫升甲醇和1毫升Ν，Ν_二甲基甲醯胺所形成的 溶液中並氫化該混合物（室溫，1巴）約1小時。濾掉觸媒並 將濾液蒸發至795毫克（定量）之標題化合物的黃色油狀物。 MS m/e (%) : 586(Μ+Η+，100) 〇 實例7 3 N-(6 -胺基_4_鄰-甲苯基-峨淀-3-基）-2-(3，5·雙-三氟甲 基-苯基）-N -甲基-異丁基醯胺 將750毫克（1.28毫莫耳）N-(6-苯甲基胺基-4_鄰-甲苯基_ 外匕淀·3-基）·2·(3,5-雙·三氟甲基_苯基）_Ν·甲基·異丁基 醯胺（實例73，步驟d)溶於25毫升5 Ν氫氯酸之乙醇溶液 所形成的溶液蒸發至乾並將殘留物溶在3 0毫升甲醇中，然 後在60毫克10%載於活性炭上之免的存在下（室溫，1〇巴） 氫化2 0小時。濾掉觸媒之後，蒸掉溶劑並將殘留物溶在3 〇 毫升醋酸乙酯中，以飽和碳酸氫鈉水溶液清洗兩次並乾燥 之（硫酸鎂）。該溶液經蒸發後可獲得5 14毫克（8 1 % )標題化 合物的淡褐色結晶。 MS m/e (%) ·· 496(M+H+，100) 〇 實例74 2_(3,5_雙-三氟甲基-苯基）-N_[(6-二甲基胺基_亞甲基胺 基）-4-鄰·甲苯基-外b淀-3-基]-N -甲基-異丁基酿胺 在0X：下，將由1 1毫克（0.252毫莫耳）氫化鈉溶於油中所 -78- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------·線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7
1288746 五、發明說明（76 ) 形成的60%分散液加入於100毫克（0.2毫莫耳）N-(6-胺基-4-鄰-甲苯基-吡啶_3_基）-2-(3,5-雙·三氟甲基_苯基卜N-甲基異丁基醯胺（實例73)溶於4毫升N，N_二甲基甲醯胺 所形成的溶液中並將該混合物攪拌30分鐘而無任何冷卻。 然後在0°C下加入28微升（0·218毫莫耳）苯磺醯基氣化物並 在主》皿下隔夜揽掉該溶液。將該反應混合物加入水中並以 醋酸乙酯（3x10亳升）萃取之。以水（3x20毫升）和鹽水（20 毫升）清洗所合併的萃取液，然後乾燥（硫酸鎂）和蒸發之。 經色層分析殘留物之後獲得5 1毫克（46%)標題化合物之白 色發泡物。 MS m/e (%) : 551(Μ+Η+，100) 0 實例7 5 2-(3,5-雙_二氣甲基-苯基）_>1-(6-甲娱1橫酿基胺基-4-鄰-甲苯基·吡啶-3·基）_Ν·甲基-異丁基醯胺 將2 7微升（0.35亳莫耳）甲烷磺醯基氣化物加入於100毫克 (0.2毫莫耳）N-(6-胺基-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基）-2-(3，5-雙-二氣甲基·苯基）-Ν·甲基-異丁基酿胺（實例73)溶於2毫 升吡啶所形成的溶液中並在室溫下隔夜攪拌該混合物。蒸 掉溶劑之後，將殘留物溶在醋酸乙酯中，以飽和碳酸氫鈉 水溶液清洗兩次，然後以鹽水清洗之並乾燥之（硫酸鎂）。 經色層分析殘留物之後獲得24毫克（42%)標題化合物之白 色發泡物。 MS m/e (%) : 574(Μ+Η+，100) 〇 實例76 -79 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------------------訂---------線 i^w. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288746 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（77) N-(6_苯續醯基胺基-4-鄰·甲苯基比淀-3-基）-2-(3,5_f -三氟甲基-苯基）-N_甲基-異丁基醯胺 將56微升（0.436毫莫耳）苯磺醯基氯化物加入於1〇〇毫克 (0.2毫莫耳）ν·(6-胺基·4_鄰-甲苯基-吡啶-3·基）-2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）·N-甲基-異丁基醯胺溶於4毫升二氯甲 烷和85微升Ν-乙基二異丙基胺所形成的溶液中，並在室溫 下隔夜攪拌該混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液清洗該反應 混合物兩次並乾燥之（硫酸鎂）。經色層分析殘留物之後獲 得26毫克（2 8%)標題化合物之白色發泡物。 MS m/e (0/〇) : 634(Μ+Η+，100) 〇
實例A 依一般方法製造下列組成物之錠劑： 毫克/處 活性物質 5 乳糖 45 玉米澱粉 15 微基質纖維素 34 硬脂酸鎂 1 錠劑重量 100
實例B 製造下列組成物之膠囊： -80 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1288746 A7 B7 五、發明說明（78) 毫克/膠囊 法性物質 10 乳糖 155 玉米澱粉 30 、滑;5 5 膠囊填充量 200 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 活性物質、乳糖和玉米濺粉先在一混合器中，然後在一 磨碎機中混合。然後將該混合物移至混合器中，將滑石加 入其中並使其激烈混合。藉機器將該混合物填入硬膠囊 中。實例C 製造下列組成物之栓劑： 毫克/栓劑 活性物質 15 栓劑物質 1285 總量 1300 讓製劑物質在一玻璃或鋼製容器中熔化，激烈混合物之 並將其冷卻至4 5 °C。因此，將細粉狀活性物質加入其中並 攪拌之直到其已完全分散。將此混合物倒入適合尺寸之栓 劑模型，使其冷卻，然後將栓劑移開模型並分別包在蠟紙 或金箔中。 -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） -------------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

  1. jL· Cl A8 B8 C8 D8 1288寧物〇3387號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(95年9月） ------ } 六、申請專利範圍 下列通式之化合物，
    其中 R 是氫、C w燒基、c π烷氧基、鹵素或三氟甲基； r1是氫或素；或 R 和 R1 可一起形成- CH = CH-CH = CH-; R2和R2’彼此獨立地指氫、_素、三氟甲基、Ci-7-烷氧 基或氰基；或 R2和R2可一起形成-CH = CH-CH = CH-，視情況可被一 個或兩個選自Cl_7_烷基或Cl-7_烷氧基之取代基； R3是氫、C1-7_烷基或形成一個(33 環烷基； R4 是氫、-N(R5)2、-N(R5)(CH2)nOH、·Ν(Ι15)8(0)2-Cw 燒基、-N(R5)S(0)2-苯基、-N = CH-n(r5)2、·ν(Ι15)(：(0)Ι15或下列基團 62622-950911.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) A8 B8 C8 D8 1288746 〜------- 六、申請專利範圍 r6O /(CH2)nN(R5)- 或下列基團 之環狀三級胺； R5是彼此獨立地指氫、c3.6-環烷基、苯甲基或烷 基； R6是氫、羥基、Cw烷基、-(CHOnCOO-Cu-烷 基、-NCRyCO-Cw烷基、羥基-Cw烷基、氰 基、-(CH2)nO(CH2)nOH、-CHO 或一個吡啶基、 喃淀基、鳴二哇基、三峻基、四峻基、魂峻基、雀 吩基、吱喃基、旅喃基、p比洛基、咪峻基、p比嗓 基、異ρ塞峻基、六氫被p井基或六氫p比嗅基，視情況 可經由一伸燒基進行鍵結， X 是-C(0)N(R5)-、-(CH2)mO-、-(CH2)mN(R5)·、 -N(R5)C(0)-或-NCRiCCH ; n 是0-4 ;和 m 是1或2 ; 並且關於其醫藥上可接受的酸加成鹽類，具有附加條 件··如果R4為氫，且X為-C(0)N(R5)-，則R2及R2,不 為氫、鹵素或燒氧基。 2 ·根據申凊專利範圍第1項之化合物，其中X是 _C(0)N(R5)-和r5是甲基、乙基或丙基。 3 ·根據申請專利範圍第2項之化合物，其為 62622-950911.DOC 0 -Z - 本錄尺Μ财S .群(CNS) A4規格(21GX 297公爱) ·~：--—-- 1288746 έβ C8 D8 六、申請專利範圍 N-(3,5_雙-三氟甲基-苯甲基）·Ν -甲基-4-鄰-甲苯基-菸醯胺， Ν-(3,5 -雙-三氟甲基-苯甲基）-Ν-甲基- 4-(2 -氯-苯 基）-If醯胺， N-(3,5-雙-三氟甲基·苯甲基）-N -甲基-4-(2-三氟甲 基-苯基）-於酿胺’ N-(3,5 -雙-三氟甲基-苯甲基）·Ν_甲基- 4·(2 -氟-苯 基）-於醯胺， Ν-(3,5-雙-三氟甲基·苯甲基）-Ν-甲基_4-(2_甲氧基-苯基）-於酿胺’ Ν-(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-Ν -甲基-4-苯基-菸醯 胺， Ν-(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-Ν -乙基-4·鄰·甲苯基-菸醯胺， Ν-(3,5·雙-三氟甲基苯曱基）-Ν-環丙基-4-鄰·甲苯 基-If醯胺， N-[l-(3,5-雙·三氟甲基·苯基）-乙基]-N -甲基-4-鄰- 曱苯基菸醯胺， N-(3,5-雙-三氟甲基苯甲基）-N_甲基-6-(4 -甲基-六 氫吡畊-1-基）-4·鄰-甲苯基-於醯胺， 2’ -甲基-5-(4 -甲基-六氫吡畊-1-基）-二苯基-2-羧酸-(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-甲基-醯胺， N_(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-N -曱基-6_(4 -甲基·六 鼠ρ比啡-1 -基）-4 -奈-1 -基-於酿胺’ 62622-950911.DOC -3- 本紙張尺度適用中國8篆標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1288746 C8 D8 六、申請專利範園 (4-{5-[(3,5·雙-三氟甲基-苯甲基）-甲基·胺基甲醯 基]-4-鄰-甲苯基-t7比淀-2-基}-六氫井-1-基）-醋酸乙 基酯， 5’-[(3,5-雙-三氟甲基·苯甲基）-甲基-胺基甲醯基]_ 4’ -鄰·甲苯基- 3,4,5,6·四氫- 2H-[1，2’]二吡啶基-4-羧 酸乙基酯， N-( 3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-N -甲基-6-(4-丙基-六 氫吡畊-1 -基）-4 -鄰-甲苯基-菸醯胺， (RS)-6-[3-(乙醯基-甲基-胺基）-吡咯啶-1 -基]-N_ (3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-Ν·甲基-4-鄰-甲苯基-菸醯 胺， Ν-(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-Ν -甲基-6-[甲基-(2-福 嗎啉-4 -基-乙基）-胺基]_ 4 ·鄰-甲苯基菸醯胺， N-(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-N-甲基-6-福嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-菸醯胺， ^^-(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-^^-甲基-6-硫福嗎啉-4-基-4 -鄰-甲苯基-菸醯胺， Ν-(3,5 -雙-三氟甲基-苯甲基）·Ν -甲基- 6-(1-酮基-1 λ4 -硫福嗎啉-4 -基）-4 -鄰·甲苯基·菸醯胺， Ν-(3,5 -雙-三氟甲基-苯甲基）-6-(1,1-二酮基·1λ6 -硫 福嗎啉·4-基）-Ν-甲基-4·鄰-甲苯基-菸醯胺， ^^(3,5-雙_三氟甲基-苯甲基）-1^-甲基-6-六氫毗畊-1-基-4 -鄰-甲苯基-菸醯胺， Ν-(3,5 -雙-三氟甲基-苯甲基）-6-[4·(2-羥基-乙基）- 62622-950911.DOC -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(2；i〇X 297公>30 1288746 έΐ C8 * ______ D8 六、申請專利範園 六氫ρ比畊-1 -基]-Ν -甲基-4 -鄰-甲苯基·於醯胺， Ν-(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-6-(4-氰基甲基-六氫吡 畊-1-基）-N·甲基-4-鄰-甲苯基·菸醯胺， N-(3,5_雙-三氟甲基-苯甲基）-6-{4-[2·(2_羥基-乙氧 基）-乙基]-六氫吡畊-甲基-4-鄰·甲苯基-菸醯 胺， N-(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-N-甲基-6-(4-[1，2,4] 噁二唑-3 -基甲基-六氫吡畊-1 ·基）-4 -鄰-甲苯基-菸醯 胺， N-(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-N -甲基-6-[4-(5-酮基-4，5 -二氫-1 Η - [ 1，2，4 ]三唑-3 -基甲基）-六氫吡畊-1 -基]- 4_鄰-甲苯基-菸醯胺， Ν-(3,5-雙-三氟甲基·苯甲基）-6·(4-甲醯基-六氫吡 畊-1-基）·Ν -甲基-4_鄰-甲苯基·菸醯胺和 Ν -甲基- Ν- (2 -曱基·萘-1-基甲基）-6 -福嗎琳-4-基- 4- 鄰-甲苯基-菸醯胺。 4 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中X是 -N(R5)C(0)-和R5是氫或甲基。 5 ·根據申請專利範圍第4項之化合物，其為 2-(3,5-雙·三氟甲基-苯基）-N-甲基-N-[6-(4 -甲基-六 氣p比哨*-1-基）-4-鄰-甲琴基比淀-3_基]-異丁酸胺， 2-(3,5-雙-三氟曱基-苯基）-Ν·[4-(2-氯苯基）-6-(4-甲基-7T氣ί7比ϊI井-l-基）-ρ比淀-3-基]-N-甲基-異丁酿胺， 2-(3,5-雙·三氟甲基-苯基）-Ν_[4-(4 -氟-2 -甲基-苯 -5- 62622-950911.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1288746 bs8 C8 D8 六、申請專利範園 基）-6-(4 -甲基-六氫吡畊-1-基）·吡啶-3-基]-N -甲基-異 丁醯胺， 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-N-[4-(2-氯-苯基）_吡啶· 3-基]-N-甲基異丁醯胺， 2-(3,5-雙·三氟甲基-苯基）·Ν·甲基_N-(4-鄰-甲苯基-吡啶-3 -基）-異丁醯胺， 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-N-(4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基）-異丁醯胺， 2-(3,5-雙-三氟甲基·苯基）-N -甲基·Ν·(4·鄰-甲苯基-吡啶-3 -基乙醯胺， 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-Ν·甲基-Ν-(4·鄰-甲苯基-吡啶-3 -基）-丙醯胺， 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-：^-甲基->^(6-福嗎啉-4-基-4 -鄰-甲冬基-ρ比淀-3-基）-異丁酿胺’ 2_(3,5_雙-三氟甲基-苯基）-Ν-[4-(2-氯-苯基）_6_福 嗎啉-4-基-吡啶-3-基]-Ν·甲基-異丁醯胺， 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-1^-甲基_?^{6-[甲基-(2-福嗎ρ林-4 -基-乙基）-胺基]-4 -鄰-甲冬基-ρ比淀-3 ·基}-異 丁醯胺， 2-(3,5 -雙-三氟甲基-苯基）_Ν -甲基-Ν_[6-(4 -嘧啶-2 -基·六氫吡呼-1 -基）· 4 -鄰-甲苯基-吡啶-3 -基]·異丁醯 胺， 2-(3,5-雙-三氟曱基_苯基）-Ν-(6-福嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-吡啶-3 -基）-異丁醯胺， 62622-950911.DOC -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1288746 έ88 C8 D8 六、申請專利範園 2-(3,5·雙-三氟甲基·苯基）_N-[4-(2-氯-苯基）-6-二 甲基胺基-吡啶-3 -基]-異丁醯胺， 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-N-甲基-N-(6-六氫吡畊- 1 -基-4 -鄰-甲苯基-吡啶-3 -基）-異丁醯胺， 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-心（4-羥基-4’-鄰_甲苯 基-3,4,5,6-四氫-2Η·[1，2’]二吡啶-5’·基）_N_ 甲基-異 丁醯胺， 2-(3,5_雙三氟甲基-苯基）-N_{6-[(2-羥基-乙基）-甲 基-胺基]-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基丨-N-甲基-異丁醯胺， (R)-2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）_Ν-[6·(3-羥基-吡咯 啶-1-基）-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基]-Ν -甲基-異丁醯胺， 2_(3,5_雙-三氟甲基-苯基）-：^-甲基-：^-(6-福嗎啉-4· 基· 4 -鄰·甲苯基-吡啶· 3 _基]-乙醯胺，和 [2_(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-2 -甲基-丙基]-[4-(4-氟- 2 -甲基基）-6-(4 -甲基·六氯ρ比p井-1-基）-p比咬-3-基]_ 甲基-胺。 6 · —種用於治療NK-1受體拮抗劑相關疾病的醫藥組合物， 其包含一種或多種根據申請專利範圍第b 5項中任一嗔之 化合物和其醫藥上可接受之賦形劑。 7· —種製備根據申請專利範圍第丨項所定義之式〗化合物的 方法，該方法包括 a) 下式化合物 62622-950911.DOC 表紙it尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇χ297公釐） 8 8 8 8 A BCD 1288746 々、申請專利範園
    與下式化合物
    反應成下式化合物
    其中R^R5、R和η具有上列意義， 或 b) 下式化合物 62622-950911.DOC -8- 本紙張尺度適用中國國家#革(018) A4規格(210X297公釐） 1288746 六、申請專利範園 8 8 8 8 ABCD
    與下式化合物
    反應成下式化合物
    Rr卜2 其中RV-R5、R和η具有上列意義，或 c) 將下式化合物 -9- 62622-950911.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X497公釐) 1288746 - C8 D8
    1288746 六、申請專利範園 A8 B8 C8 D8
    VII 反應成下式化合物
    (R2)n R‘ 1-2 其中Z是Cl、Br、I或-0S(0)2C6H4CH3，而且其他取代 基的定義如上，或 e) 下式化合物
    VIII 與下式化合物 11 - 62622-950911.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 A BCD 1288746 々、申請專利範圍
    其中Z是Cl、Br、I或0S(0)2C6H4CH3，而且其他取代 基的定義如上，或 f) 將下式化合物
    還原成下式化合物 62622-950911.DOC -12- 一琴策在尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1288746
    、申請專利範 (R )n
    和 其中取代基的定義如上 若有需要，將所得化合物轉變成醫藥上可接受的酸加成 添加鹽。 8·根據申請專利範圍第1-5項中任一項之化合物，其係藉 據申請專利範圍第7項之方法製得。 9.:種：據申請專利範圍第"項中任—項之化合物之用 = 可製造含有-種或多種々化合物的藥物用於 Νκ·1受體拮抗劑相關疾病。 、μ 根 62622-950911.doc 13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
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