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DE60014216T2 - 4-Phenylpyridinderivate und deren Verwendung als NK-1 Rezeptorantagonisten - Google Patents

4-Phenylpyridinderivate und deren Verwendung als NK-1 Rezeptorantagonisten Download PDF

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DE60014216T2
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DE
Germany
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methyl
bis
phenyl
pyridin
trifluoromethyl
Prior art date
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DE60014216T
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DE60014216D1 (de
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Michael Montreal Boes
Quirico Branca
Guido Galley
Thierry Godel
Torsten Hoffmann
Walter Hunkeler
Patrick Schnider
Heinz Stadler
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Publication date
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00010001
    worin
    R Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl darstellt;
    R1 Wasserstoff oder Halogen darstellt; oder
    R und R1 zusammen -CH=CH-CH=CH- sein können;
    R2 und R2' unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkoxy oder Cyano darstellen; oder
    R2 und R2' zusammen -CH=CH-CH=CH- sein können, gegebenenfalls substituiert mit ein oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Niederalkyl oder Niederalkoxy;
    R3 Wasserstoff, Niederalkyl darstellt oder eine Cycloalkylgruppe bilden;
    R4 Wasserstoff, -N(R5)2, -N(R5)(CH2)nOH, -N(R5)S(O)2-Niederalkyl, -N(R5)S(O)2-Phenyl, -N=CH-N(R5)2, -N(R5)C(O)R5 oder ein cyclisches tertiäres Amin der Gruppe
    Figure 00020001

    R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, C3-6-Cycloalkyl, Benzyl oder Niederalkyl darstellt;
    R6 Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkyl, -(CH2)nCOO-Niederalkyl, -N(R5)CO-Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Cyano, -(CH2)nO(CH2)nOH, -CHO oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, gegebenenfalls über eine Alkylengruppe gebunden, darstellt;
    X -(CH2)mO-, -(CH2)mN(R5)-, -N(R5)C(O)- oder -N(R5)(CH2)m- darstellt;
    n 0 – 4 ist; und
    m 1 oder 2 ist;
    und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neu. Der strukturell nächste Stand der Technik sind Verbindungen, die in EP 0 235 663 Verbindungen offenbart sind, worin Piperidinverbindungen beschrieben werden, die als Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen mit Nutzen für die Behandlung von Erkrankungen, die den Muskarinrezeptor betreffen, verwendbar sind.
  • Die Verbindungen der Formel I und deren Salze zeichnen sich durch wertvolle therapeutische Eigenschaften aus. Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen Antagonisten des Neurokinin 1-(NK-1, Substanz P)-Rezeptors darstellen. Substanz P ist ein natürlich vorkommendes Undecapeptid, das zur Tachykinin-Familie von Peptiden gehört, wobei letztere aufgrund ihrer sofortigen kontraktilen Wirkung auf das extravaskuläre Glattmuskelgewebe so genannt werden. Der Rezeptor für Substanz P gehört zur Superfamilie der G-Protein-gekuppelten Rezeptoren.
  • Der Neuropeptidrezeptor für Substanz P (NK-1) ist über das gesamte Nervensystem von Säugern (insbesondere Hirn und Spinalganglion), das Kreislaufsystem und die peripheren Gewebe (insbesondere Duodenum und Jejunum) breit verteilt und ist in die Regulierung einer Vielzahl verschiedener biologischer Vorgänge verwickelt. Die zentralen und peripheren Wirkungen des Säuger-Tachykinins Substanz P gehen mit einer Vielzahl entzündlicher Zustände, einschließlich Migräne, rheumatischer Arthritis, Asthma und entzündlicher Darmerkrankung sowie der Vermittlung des Brechreizes und der Modulation von Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS), wie Parkinson-Krankheit, Neurosci. Res., 1996, 7, 187–214), Beklemmung (Can. J. Phys., 1997, 75, 612–621) und Depression (Science, 1998, 281, 1640–1645) einher. Hinweise für die Brauchbarkeit von Tachykinin-Rezeptor-Antagonisten bei Schmerz, Kopfschmerz, insbesondere Migräne, Alzheimer-Krankheit, multipler Sklerose, Milderung von Morphinentzug, cardiovaskulären Veränderungen, Ödemen, wie durch thermische Schädigung hervorgerufene Ödeme, chronischen entzündlichen Erkrankungen, wie rheumatische Arthritis, Asthma/bronchiale Hyperreaktivität und andere respiratorische Erkrankungen, einschließlich allergischen Schnupfens, entzündlicher Darmerkrankungen, einschließlich ulcerativer Colitis und Crohnscher Krankheit, Augenschädigung und Augenentzündungserkrankungen, wurden in „Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists", J. Auton. Pharmacol., 13, 23–93, 1993, als Übersicht beschrieben.
  • Des weiteren sind Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten für die Behandlung einer Vielzahl von physiologischen Erkrankungen, die mit einem Überschuss oder Ungleichgewicht von Tachykinin, insbesondere Substanz P, verbunden sind, entwickelt worden. Beispiele für Zustände, in die Substanz P verwickelt ist, schließen Erkrankungen des zentralen Nervensystems, wie Beklemmung, Depression und Psychose, ein (WO 95/16679, WO 95/18124 und WO 95/23798).
  • Die Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten sind weiterhin zur Behandlung von Bewegungserkrankung und zur Behandlung von induzierter Emesis verwendbar.
  • Außerdem wurde in The New England Journal of Medicine, Band 340, Nr. 3 190–195, 1999, die Verminderung von Cis-platin-induzierter Emesis durch einen selektiven Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten beschrieben.
  • Des weiteren beschreibt US 5 972 938 ein Verfahren zur Behandlung einer psychoimmunologischen oder psychosomatischen Krankheit durch Verabreichung eines Tachykinin-Rezeptors, wie eines NK-1-Rezeptorantagonisten.
  • Aufgaben der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, die Herstellung der vorstehend erwähnten Verbindungen, Arzneimittel, die dieselben enthalten, und deren Herstellung sowie die Verwendung der vorstehend erwähnten Verbindungen bei der Bekämpfung oder Verhinderung von Krankheiten, insbesondere Krankheiten und Erkrankungen der Art, die vorstehend erörtert wurde, oder bei der Herstellung von entsprechenden Arzneimitteln.
  • Die bevorzugtesten Indikationen gemäß der vorliegenden Erfindung sind jene, die Erkrankungen des zentralen Nervensystems, beispielsweise die Behandlung oder Verhinderung von bestimmten depressiven Erkrankungen oder Emesis durch die Verabreichung von NK-1-Rezeptorantagonisten einschließen. Eine hauptsächlich depressive Episode wurde als eine Periode von mindestens zwei Wochen definiert, während der für den größten Teil des Tages und nahezu täglich entweder gedrückte Stimmung oder der Verlust von Interesse und Freude an aller oder nahezu jedweder Aktivität vorherrscht.
  • Die nachstehenden Definitionen der allgemeinen Begriffe, die in der vorliegenden Beschreibung verwendet werden, gelten ungeachtet der Frage, ob die jeweiligen Begriffe einzeln oder in Kombination auftreten. Der hierin verwendete Begriff "Niederalkyl" bedeutet eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe, die 1–7 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl und dergleichen. Bevorzugte Niederalkylgruppen sind Gruppen mit 1–4 Kohlenstoffatomen.
  • Der Begriff "Niederalkoxy" bedeutet eine Gruppe, worin die Alkylreste wie vorstehend definiert sind und die über ein Sauerstoffatom gebunden ist.
  • Der Begriff "Halogen" bedeutet Chlor, Jod, Fluor und Brom.
  • Der Begriff "Cycloalkyl" bedeutet eine gesättigte carbocyclische Gruppe, die 3–6 Kohlenstoffatome enthält.
  • Der Begriff "cyclisches tertiäres Amin" bedeutet beispielsweise Pyrrol-1-yl, Imidazol-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, 1-Oxo-thiomorpholin-4-yl oder 1,1-Dioxo-thiomorpholin-4-yl.
  • Der Begriff "5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe" bedeutet beispielsweise Pyridinyl, Pyrimidinyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Furyl, Pyranyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isothiazolyl, Piperazinyl oder Piperidyl.
  • Der Begriff "pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze" umfasst Salze mit anorganischen und/oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen.
  • Bevorzugt sind Verbindungen, worin X -N(R5)CO- darstellt, worin R5 Wasserstoff oder Methyl darstellt.
  • Beispiele für solche Verbindungen sind:
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlorphenyl)-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methylisobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlorphenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-acetamid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-propionamid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlorphenyl)-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-{6-[methyl-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amino]-4-o-tolyl-pyridin-3-yl}-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-[6-(4-pyrimidin-2-yl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlorphenyl)-6-dimethylamino-pyridin-3-yl]-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-piperazin-1-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(4-hydroxy-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl)-N-methyl-iso-butyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{6-[(2-hydroxyethyl)-methyl-amino]-4-o-tolyl-pyridin-3-yl}-N-methylisobutyramid,
    (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methylisobutyramid oder
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-acetamid.
  • Die vorliegenden Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche Salze können durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren, beispielsweise durch nachstehend beschriebene Verfahren, hergestellt werden, wobei das Verfahren umfasst:
    • a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00070001
      mit einer Verbindung der Formel
      Figure 00070002
      zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00070003
      worin R1–R5, R und n die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, oder
    • b) Reduzieren einer Verbindung der Formel
      Figure 00080001
      zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00080002
      worin die Definition der Substituenten vorstehend angegeben ist, oder
    • c) Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00080003
      mit einer Verbindung der Formel
      Figure 00080004
      zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00090001
      worin Z Cl, Br, I oder -OS(O)2C6H4CH3 darstellt und die Definition der anderen Substituenten vorstehend angegeben ist, oder
    • d) Reduzieren einer Verbindung der Formel
      Figure 00090002
      zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00090003
      worin die Definition der Substituenten vorstehend angegeben ist, oder
    • e) Modifizieren von einem oder mehreren Substituenten R1–R6 oder R innerhalb der vorstehend angegebenen Definitionen und, falls erwünscht, Umwandeln der erhaltenen Verbindung in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz.
  • Gemäß Verfahrensvariante a) wird DIPEA (N-Ethyldiisopropylamin) zu einem Gemisch einer Verbindung der Formel II, beispielsweise Methyl-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]amin, und einer Verbindung der Formel III, beispielsweise 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl- propionylchlorid in Dichlormethan gegeben und das Gemisch wird bei Temperaturen zwischen 35–40°C gerührt. Die gewünschte Verbindung der Formel I-1 wird nach Reinigung in guten Ausbeuten isoliert.
  • Gemäß Verfahrensvariante b) wird eine Verbindung der Formel I-2 zu einer Verbindung der Formel I-4 reduziert. Diese Reaktion wird mit einem Reduktionsmittel, wie LiAlH4 oder BH3·THF, in herkömmlicher Weise ausgeführt.
  • Gemäß Verfahrensvariante c) wird eine Verbindung der Formel I-5 hergestellt. Diese Reaktion wird durch Deprotonierung einer Verbindung der Formel VIII mit NaH und anschließende Zugabe einer Verbindung der Formel VII ausgeführt. Diese Reaktion wird in herkömmlicher Weise ausgeführt.
  • Ein weiteres Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I wird in Verfahrensvariante d) beschrieben. Eine Verbindung der Formel I-1 wird zu einer Verbindung der Formel I-3 in herkömmlicher Weise, beispielsweise mit LiAlH4 oder BH3·THF, reduziert.
  • Die Salzbildung wird bei Raumtemperatur gemäß an sich bekannten Verfahren und jenen, die dem Fachmann bekannt sind, bewirkt. Nicht nur Salze mit anorganischen Säuren, sondern ebenfalls Salze mit organischen Säuren kommen in Betracht. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Citrate, Acetate, Maleate, Succinate, Methansulfonate, p-Toluolsulfonate und dergleichen sind Beispiele für solche Salze.
  • Die nachstehenden Schemata 1–5 beschreiben die Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I genauer. Die Ausgangsmaterialien der Formeln V, IX, XII, XV, XVI, XXII, XXV und XXVIII sind bekannte Verbindungen und können gemäß im Stand der Technik bekannter Verfahren hergestellt werden.
  • In den Schemata wurden die nachstehenden Abkürzungen verwendet:
    PivCl Pivaloylchlorid
    THF Tetrahydrofuran
    TMEDA N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin
    DIPEA N-Ethyldiisopropylamin
    KHMDS Kaliumhexamethyldisilazid
  • Schema 1
    Figure 00110001
  • Die Definition der Substituenten wird vorstehend angegeben.
  • Schema 2
    Figure 00120001
  • Die Definition der Substituenten wird vorstehend angegeben.
  • Schema 3
    Figure 00130001
  • Z = Cl, Br, I oder OS(O)2C6H4CH3 und die Definition der anderen Substituenten wird vorstehend angegeben.
  • Schema 4
    Figure 00140001
  • Die Definition der Substituenten wird vorstehend angegeben.
  • Schema 5
    Figure 00150001
  • Z = Cl, Br, I oder -OS(O)2C6H4CH3 und die Definition der anderen Substituenten wird vorstehend angegeben.
  • Wie bereits erwähnt, besitzen die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbare Additionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen Antagonisten des Neurokinin 1 (NK-1, Substanz P)-Rezeptors darstellen.
  • Die Verbindungen wurden gemäß der nachstehend gegebenen Tests untersucht.
  • Die Affinität von Testverbindungen für den NK-1-Rezeptor wurde an Human-NK1-Rezeptoren in CHO-Zellen, die mit dem NK1-Rezeptor infiziert (unter Verwendung des Semliki-Virus-Expressionssystems) und mit [3H]-Substanz P (Endkonzentration 0,6 nM) radiomarkiert wurden, bewertet. Bindungsassays wurden in HEPES-Puffer (50 mM, pH 7,4), enthaltend BSA (0,04%) Leupeptin (8 μg/ml), MnCl2 (3 mM) und Phosphoramidon (2 μM), durchgeführt. Die Bindungsassays bestanden aus 250 μl Membransuspension (1,25 × 105 Zellen/Assayröhrchen), 0,125 μl Pufferaustauschmittel und 125 μl [3H]-Substanz P. Die Aus tauschkurven wurden mit mindestens sieben Konzentrationen der Verbindung bestimmt. Die Assayröhrchen wurden 60 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert, wonach der Inhalt der Röhrchen bei Unterdruck durch GF/C-Filter, die 60 min mit PEI (0,3%) vollgesogen waren, schnell bei 2 × 2 ml Waschungen mit HEPES-Puffer (50 mM, pH 7,4) filtriert wurde. Die auf den Filtern zurückbleibende Radioaktivität wurde durch Szintillationszählung gemessen. Alle Assays wurden in dreifacher Ausführung in mindestens 2 getrennten Versuchen durchgeführt.
  • Die als pKi angegebene Affinität für den NK-1-Rezeptor liegt für die bevorzugten Verbindungen im Bereich von 8,00–9,80. Beispiele solcher Verbindungen sind:
  • Figure 00160001
  • Die Verbindungen der Formel I sowie deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze können als Arzneimittel, beispielsweise in Form von pharmazeutischen Zubereitungen, verwendet werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen können oral, beispielsweise in Form von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, verabreicht werden. Die Verabreichung kann jedoch ebenfalls rektal, beispielsweise in Form von Suppositorien, oder parenteral, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, bewirkt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze können mit pharmazeutisch inerten anorganischen oder organischen Exzipienten zur Herstellung von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln verarbeitet werden. Lactose, Mais stärke oder Derivate davon, Talkum, Stearinsäure oder deren Salze und so weiter können als solche Exzipienten beispielsweise für Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln eingesetzt werden.
  • Geeignete Exzipienten für Weichgelatinekapseln sind beispielsweise Pflanzenöle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole usw.
  • Geeignete Exzipienten zur Herstellung von Lösungen und Sirupen sind beispielsweise Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glucose usw.
  • Geeignete Exzipienten für Injektionslösungen sind beispielsweise Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerin, Pflanzenöle usw.
  • Geeignete Exzipienten für Suppositorien sind beispielsweise natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole usw.
  • Darüber hinaus können die pharmazeutischen Zubereitungen Konservierungsmittel, Solubilisierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Färbemittel, Geschmacksmittel, Salze für variierenden osmotischen Druck, Puffer, Maskierungsmittel oder Antioxidantien enthalten. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
  • Die Dosierung kann innerhalb breiter Grenzen schwanken und wird natürlich in jedem einzelnen Fall den individuellen Erfordernissen angepasst. Im allgemeinen sollte im Fall der oralen Verabreichung eine tägliche Dosierung von etwa 10 bis 1000 mg pro Person einer Verbindung der allgemeinen Formel I geeignet sein, obwohl die obere Grenze, falls notwendig, auch überschritten werden kann.
  • Die nachfolgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung, ohne sie zu begrenzen. Alle Temperaturen werden in Grad Celsius angegeben.
  • Beispiel 1
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramidhydrochlorid (1:2)
  • a) 1-Methyl-4-(5-nitro-pyridin-2-yl)-piperazin
  • Zu einer Lösung von 20 g (126 mMol) 2-Chlor-5-nitropyridin in 200 ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise 35 ml (315 mMol) 1-Methylpiperazin innerhalb 10 min gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 1,5 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in 200 ml Essigsäureethylester erneut gelöst. Die organische Phase wurde mit 200 ml 1 N Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft zu 27,9 g (quantitativ) der Titelverbindung als gelber Feststoff.
    MS m/e (%): 223 (M+H+, 100).
  • b) 2,2-Dimethyl-N-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-propionamid
  • Zu einer Lösung von 27,9 g (125,5 mMol) 1-Methyl-4-(5-nitro-pyridin-2-yl)-piperazin in 400 ml Methanol wurden 2,6 g 10% Palladium auf Aktivkohle gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde hydriert (Raumtemperatur bis ca. 45°C, 1 Bar), bis die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen wurde (etwa 2 h). Der Katalysator wurde abfiltriert und wurde zweimal mit 100 ml-Portionen Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft zu 28 g eines roten Öls, das zu ca. 90% aus dem gewünschten Anilinderivat gemäß Dünnschichtchromatographie-Analyse bestand.
  • Dieses Rohprodukt wurde in einem Gemisch von 400 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Diethylether gelöst. Nach Abkühlen auf 0°C wurden 30 ml (215 mMol) Triethylamin in einer Portion zugegeben. Das Rühren wurde fortgesetzt, während 26 g (215 mMol) Pivaloylchlorid tropfenweise innerhalb eines Zeitraums von 10 min zugegeben wurden. Das Eisbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in 200 ml 1 N Natriumbicarbonatlösung suspendiert. Das Produkt wurde dreimal mit 200 ml-Portionen Dichlormethan extrahiert, getrocknet (Natriumsulfat) und durch Flashchromatographie gereinigt zu 30 g (86%) der Titelverbindung als rosafarbene Kristalle.
    MS m/e (%): 277 (M+H+, 100).
  • c) N-[4-Jod-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2,2-dimethyl-propionamid
  • Eine Lösung von 30 g (108 mMol) 2,2-Dimethyl-N-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-propionamid und 58 ml (380 mMol) N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin unter Argon in 650 ml Tetrahydrofuran wurde in einem Trockeneisbad auf –78°C gekühlt. Innerhalb 1 h wurden tropfenweise 239 ml (380 mMol) einer 1,6 N n-Butyllithium-Lösung in Hexan zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf –30°C erwärmen lassen. Nach erneutem Abkühlen auf –78°C wurden 43,6 g (170 mMol) Jod, gelöst in 60 ml Tetrahydrofuran, tropfenweise innerhalb 15 min zugegeben. Das Trockeneisbad wurde durch ein Eisbad ersetzt und eine Lösung von 90 g (363 mMol) Natriumthiosulfatpentahydrat in 250 ml Wasser wurde innerhalb 10 min zugesetzt, während die Temperatur des Reaktionsgemisches 0°C erreicht hatte. Anschließend wurden 1000 ml Diethylether zugegeben und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde zweimal mit 500 ml Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Flashchromatographie ergab 18,5 g (42%) der Titelverbindung als hellbraunes Öl, das nach Stehen bei Raumtemperatur kristallisierte.
    MS m/e (%): 403 (M+H+, 100).
  • d) 2,2-Dimethyl-N-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-propionamid
  • Ein Gemisch von 54 g (134 mMol) N-[4-Jod-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2,2-dimethyl-propionamid, 420 ml Toluol, 150 ml 2 N Natriumcarbonatlösung, 4,63 g (3,9 mMol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 20,16 g (147 mMol) o-Tolylboronsäure wurde für 12 h unter Argon auf 80°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die wässerige Phase abgetrennt und zweimal mit Toluol gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 50 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), eingedampft und im Vakuum getrocknet unter Gewinnung von 49 g (quantitativ) der Titelverbindung als braunes Öl.
    MS m/e (%): 367 (M+H+, 100).
  • e) 6-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-ylamin
  • Eine Suspension von 56 g (152 mMol) 2,2-Dimethyl-N-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-propionamid in 1300 ml 3 N Salzsäurelösung wurde über Nacht auf 90-95°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit drei 500 ml-Portionen Diethylether gewaschen und über Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit 500 ml Wasser verdünnt und durch Zugabe von 28%iger Natriumhydroxidlösung unter Eiskühlung auf pH 7–8 eingestellt. Das Produkt wurde mit vier 1000 ml-Portionen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 500 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft unter Gewinnung von 35 g (82%) der Titelverbindung als hellbraunes Öl.
    MS m/e (%): 283 (M+H+, 100).
  • f) Methyl-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-amin
  • Eine Lösung von 35 g (124 mMol) 6-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-ylamin in 270 ml Orthoameisensäuretrimethylester und 8 Tropfen Trifluoressigsäure wurde 3 h auf 130°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und 30 min im Vakuum getrocknet. Das Rückstandsöl wurde in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und wurde tropfenweise unter Eiskühlung zu 9,4 g (248 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, erneut auf 0°C abgekühlt und durch die Zugabe von 28%iger Salzsäurelösung angesäuert (pH 1–2). Nach Rühren für 5 min wurde 28%ige Natriumhydroxidlö sung zugesetzt, um pH 10 zu erreichen. Die Lösung wurde über Celite filtriert, eingedampft und durch Flashchromatographie gereinigt unter Gewinnung von 23,6 g (64%) der Titelverbindung als hellbraunes Öl.
    MS m/e (%): 297 (M+H+, 100).
  • g) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramid
  • Eine Lösung von 20 g (67,5 mMol) Methyl-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-amin und 17,5 ml (101 mMol) N-Ethyldiisopropylamin in 200 ml Dichlormethan wurde in einem Eisbad gekühlt und eine Lösung von 24 g (75 mMol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionylchlorid in 50 ml Dichlormethan wurde tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h auf 35–40°C erwärmt, erneut auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 250 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt unter Gewinnung von 31,6 g (81%) der Titelverbindung als weiße Kristalle. Fp. 155–157°C.
    MS m/e (%): 579 (M+H+, 100).
  • h) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramidhydrochlorid (1:2)
  • Zu einer Lösung von 31,6 g (54,6 mMol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramid in 250 ml Diethylether wurden unter Eiskühlung 60 ml 3 N Chlorwasserstoffsäurelösung in Diethylether gegeben. Nach Rühren für 15 min bei 0°C wurde die Suspension zur Trockne eingedampft, in 100 ml Diethylether erneut suspendiert, filtriert und im Vakuum getrocknet unter Gewinnung von 34,8 g (98%) der Titelverbindung als weiße Kristalle. Fp. 235–238°C.
    MS m/e (%): 579 (M+H+, 100).
  • Beispiel 2
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramidhydrochlorid (1:2)
  • Die Titelverbindung wurde als weiße Kristalle in vergleichbaren Ausbeuten gemäß den vorstehend für die Herstellung von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von o-Chlorphenylboronsäure anstelle von o-Tolylboronsäure in Schritt d) erhalten.
    MS m/e (%): 599 (M+H+, 100), 601 (M+H+, 43).
  • Beispiel 3
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramidhydrochlorid (1:2)
  • Die Titelverbindung wurde als weiße Kristalle in vergleichbaren Ausbeuten gemäß den vorstehend für die Herstellung von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 4-Fluor-2-methylphenylboronsäure anstelle von o-Tolylboronsäure in Schritt d) erhalten.
    MS m/e (%): 597 (M+H+, 100).
  • Beispiel 4
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramidhydrochlorid (1:1)
  • a) 2,2-Dimethyl-N-(4-jod-pyridin-3-yl)-acetamid
  • Eine Lösung von 91 g (510 mMol) N-3-Pyridylpivalamid und 230 ml (1,53 Mol) N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin unter Argon in 2000 ml Tetrahydrofuran wurde in einem Trockeneisbad auf –78°C gekühlt. Innerhalb 1 h wurden 153 ml (1,53 mMol) einer 10 N n-Butyllithium-Lösung in Hexan tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für weitere 2 h bei 0°C gerührt. Nach erneutem Abkühlen auf –78°C wurden 380 g (1,5 Mol) Jod, gelöst in 300 ml Tetrahydrofuran, tropfenweise innerhalb 1,5 h zugesetzt. Das Trockeneisbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf Raum temperatur erwärmen lassen. Das Rühren wurde fortgesetzt und 1000 ml Wasser und 1000 ml gesättigte Natriumthiosulfatpentahydrat-Lösung wurden zugesetzt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und zweimal mit 800 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Chromatographische Filtration ergab 75 g (48%) der Titelverbindung als braune Kristalle.
    MS m/e (%): 305 (M+H+, 100).
  • b) N-[4-(2-Chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2,2-dimethyl-propionamid
  • Ein Gemisch von 35 g (115 mMol) 2,2-Dimethyl-N-(4-jod-pyridin-3-yl)-acetamid, 400 ml Toluol, 120 ml 2 N Natriumcarbonatlösung, 4,0 g (3,5 mMol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 20,0 g (128 mMol) o-Chlorphenylboronsäure wurde 12 h unter Argon auf 80°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die wässerige Phase abgetrennt und zweimal mit Toluol gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 50 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt unter Gewinnung von 21,6 g (65%) der Titelverbindung als weiße Kristalle.
    MS m/e (%): 289 (M+H+, 100), 291 (M+H+, 40).
  • c) 4-(2-Chlor-phenyl)-pyridin-3-ylamin
  • Eine Suspension von 22,2 g (77 mMol) N-[4-(2-Chlorphenyl)-pyridin-3-yl]-2,2-dimethyl-propionamid in 730 ml 3 N Salzsäurelösung wurde über Nacht auf 90–95°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit drei 130 ml-Portionen Diethylether gewaschen und 500 ml Essigsäureethylester wurden zugesetzt. Die wässerige Phase wurde durch Zugabe von 28%iger Natriumhydroxidlösung unter Eiskühlung auf pH 7–8 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt und das Produkt wurde mit drei 200 ml-Portionen Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft unter Gewinnung von 14,9 g (95%) der Titelverbindung als weiße Kristalle.
    MS m/e (%): 205 (M+H+, 100), 207 (M+H+, 39).
  • d) [4-(2-Chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amin
  • Eine Lösung von 14,9 g (72,8 mMol) 4-(2-Chlorphenyl)-pyridin-3-ylamin in 80 ml Orthoameisensäuretrimethylester und 5 Tropfen Trifluoressigsäure wurde 2,5 h auf 130°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und 30 min im Vakuum getrocknet. Das Rückstandsöl wurde in 130 ml Tetrahydrofuran gelöst und 220 ml (220 mMol) 1 M Borantetrahydrofuran-Komplex wurden tropfenweise unter Eiskühlung zugegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch eingedampft, auf 0°C abgekühlt und 130 ml 5 N Chlorwasserstoffsäurelösung in Ethanol wurden vorsichtig zugesetzt. Die Lösung wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt, erneut auf Raumtemperatur abgekühlt und zerstoßenes Eis wurde zugegeben. Die wässerige Phase wurde mit drei 100 ml-Portionen Diethylether gewaschen und die organischen Schichten wurden mit 100 ml 1 N Salzsäurelösung extrahiert. Die vereinigten wässrigen Schichten wurden durch Zugabe von konzentrierter Natriumhydroxidlösung auf pH 8–9 eingestellt und wurden mit drei 500 ml-Portionen Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Magnesiumsulfat), eingedampft und der feste Rückstand wurde aus Hexan/Essigsäureethylester umkristallisiert unter Gewinnung von 12,3 g (77%) der Titelverbindung als weiße Kristalle.
    MS m/e (%) : 219 (M+H+, 100), 221 (M+H+, 42).
  • e) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Eine Lösung von 12,2 g (55,8 mMol) [4-(2-Chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amin und 15,3 ml (89 mMol) N-Ethyldiisopropylamin in 130 ml Dichlormethan wurde in einem Eisbad abgekühlt und eine Lösung von 19 g (59,6 mMol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionylchlorid in 30 ml Dichlormethan wurde tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 h auf 35–40°C erwärmt, erneut auf Raumtempera tur abgekühlt und wurde mit 250 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt unter Gewinnung von 24,7 g (88%) der Titelverbindung als weiße Kristalle.
    MS m/e (%): 501 (M+H+, 100), 503 (M+H+, 36).
  • f) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramidhydrochlorid (1:1)
  • Zu einer Lösung von 24,7 g (54,6 mMol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid in 100 ml Diethylether wurden unter Eiskühlung 60 ml 3 N Chlorwasserstoffsäurelösung in Diethylether gegeben. Nach Rühren für 20 min bei 0°C wurde die Suspension zur Trockne eingedampft, in 100 ml Diethylether erneut suspendiert, filtriert und im Vakuum getrocknet zu 26,3 g (99%) der Titelverbindung als weiße Kristalle. Fp. 186–188°C.
    MS m/e (%): 501 (M+H+, 100), 503 (M+H+, 36).
  • Beispiel 5
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramidhydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung wurde als weiße Kristalle in vergleichbaren Ausbeuten gemäß den vorstehend für die Herstellung von Beispiel 4 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von o-Tolylboronsäure anstelle von o-Chlorphenylboronsäure in Schritt b) erhalten.
    MS m/e (%): 480 (M+, 5), 255 (25), 225 (100).
  • Beispiel 6
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein braunes Öl in vergleichbaren Ausbeuten gemäß den vorstehend für die Herstellung von Beispiel 4 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von o-Tolylboronsäure anstelle von o-Chlorphenylboronsäure in Schritt b) erhalten. Schritt d) wurde übersprungen und kein Hydrochloridsalz wurde hergestellt.
    MS m/e (%): 467 (M+H+, 100).
  • Beispiel 7
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-acetamidhydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung wurde in vergleichbaren Ausbeuten gemäß den vorstehend für die Herstellung von Beispiel 4 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von o-Tolylboronsäure anstelle von o-Chlorphenylboronsäure in Schritt b) erhalten. Schritt e) wurde wie nachstehend ausgeführt:
  • Zu einer Lösung von 511 mg (1,88 mMol) 3,5-Bis(trifluormethyl)phenylessigsäure in 8 ml Tetrahydrofuran bei 0°C wurden 305 mg (1,88 mMol) 1,1'-Carbonyldiimidazol in einer Portion gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und 310 mg (1,56 mMol) Methyl-(4-o-tolylpyridin-3-yl)-amin wurden zugegeben. Das Rühren wurde über Nacht bei 55°C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt. Die Hydrochloridsalzbildung wurde wie in f) beschrieben durchgeführt und ergab 290 mg (38%) der Titelverbindung als gelbe Kristalle.
    MS m/e (%): 453 (M+H+, 100).
  • Beispiel 8
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-propionamidhydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung wurde als weiße Kristalle in vergleichbaren Ausbeuten gemäß den vorstehend für die Herstellung von Beispiel 4 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von o-Tolylboronsäure anstelle von o-Chlorphenylboronsäure in Schritt b) und unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-propionylchlorid anstelle von 2-(3,5-Bis-tri fluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionylchlorid in Schritt e) erhalten.
    MS m/e (%): 466 (M+, 5), 241 (12), 225 (100).
  • Beispiel 9
  • 1-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-cyclopropancarbonsäure[4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amidhydrochlorid
  • a) 1-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-cyclopropancarbonsäure-[4-(2-chlorphenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amid
  • Zu einer Lösung von 88 mg (0,4 mMol) [4-(2-Chlorphenyl)-pyridin-3-yl]-methylamin und 0,11 ml (0,6 mMol) N-Ethyldiisopropylamin in 4 ml Dichlormethan wurde eine Lösung von 174 mg (0,3 mMol) 1-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-cyclopropancarbonsäurechlorid in 1 ml Dichlormethan gegeben. Nach Erhitzen unter Rückfluss für 72 h wurde das Reaktionsgemisch zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Chromatographie des Rückstands (Kieselgel, Essigsäureethylester:Hexan 7:3) lieferte 132 mg (66%) der Titelverbindung als gelbes Öl.
    MS m/e (%): 499 (M+H, 100).
  • b) 1-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-cyclopropancarbonsäure-[4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amidhydrochlorid
  • Zu 125 mg 1-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-cyclopropancarbonsäure[4-(2-chlorphenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amid wurden 1,5 ml 3 N Chlorwasserstoffsäure in Methanol gegeben. Nach Eindampfen der Lösung wurden 3 ml Ether zugesetzt und die Suspension wurde 1 h bei 0°C gerührt. Filtration lieferte 100 mg (75%) der Titelverbindung als weiße Kristalle. Fp.: 194–196°C.
  • Beispiel 10
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramidhydrochlorid (1:1,45)
  • a) 4-(5-Nitro-2-pyridyl)-morpholin
  • Zu einer Lösung von 20 g (126 mMol) 2-Chlor-5-nitropyridin in 150 ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise 27 ml (315 mMol) Morpholin innerhalb 10 min gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in 200 ml Essigsäureethylester erneut gelöst. Die organische Phase wurde mit 200 ml 1 N Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft unter Gewinnung von 27,3 g (quantitativ) der Titelverbindung als gelber Feststoff. Fp. 142–143°C.
  • b) 2,2-Dimethyl-N-(6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl)-propionamid
  • Zu einer Lösung von 27,3 g (126 mMol) 4-(5-Nitro-2-pyridyl)-morpholin in 600 ml Methanol wurden 2,5 g 10% Palladium auf Aktivkohle gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde hydriert (Raumtemperatur bis ca. 45°C, 1 Bar), bis die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen wurde (etwa 3 h). Der Katalysator wurde abfiltriert und wurde zweimal mit 100 ml-Portionen Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft unter Gewinnung von 22,6 g eines roten Öls, das zu ca. 95% aus dem gewünschten Anilinderivat gemäß Dünnschichtchromatographie-Analyse bestand.
  • Dieses Rohprodukt wurde in einem Gemisch von 240 ml Tetrahydrofuran und 60 ml Diethylether gelöst. Nach Abkühlen auf 0°C wurden 26 ml (189 mMol) Triethylamin in einer Portion zugesetzt. Das Rühren wurde fortgesetzt, während 23 g (189 mMol) Pivaloylchlorid tropfenweise innerhalb eines Zeitraums von 10 min zugesetzt wurden. Das Eisbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in 200 ml 1 N Natriumbicarbonatlösung suspendiert. Das Produkt wurde dreimal mit 200 ml-Portionen Dichlormethan extrahiert, getrocknet (Natriumsulfat) und eingedampft. Umkristallisation des festen Rückstands aus Essigsäureethylester/Hexan 1:8 ergab 28,6 g (86%) der Titelverbindung als weiße Kristalle.
    MS m/e (%): 264 (M+H+, 100).
  • c) N-(4-Jod-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl)-2,2-dimethyl-propionamid
  • Eine Lösung von 28,4 g (108 mMol) 2,2-Dimethyl-N-(6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl)-propionamid und 49 ml (324 mMol) N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin unter Argon in 600 ml Tetrahydrofuran wurde in einem Trockeneisbad auf –78°C gekühlt. Innerhalb 1 h wurden tropfenweise 202 ml (324 mMol) einer 1,6 N n-Butyllithium-Lösung in Hexan zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf –35°C erwärmen lassen. Nach erneutem Abkühlen auf –78°C wurden 37 g (146 mMol) Jod, gelöst in 60 ml Tetrahydrofuran, tropfenweise innerhalb 15 min zugesetzt. Das Trockeneisbad wurde durch ein Eisbad ersetzt und eine Lösung von 90 g (363 mMol) Natriumthiosulfatpentahydrat in 250 ml Wasser wurde innerhalb 10 min zugesetzt, während die Temperatur des Reaktionsgemisches 0°C erreicht hatte. Anschließend wurden 1000 ml Diethylether zugesetzt und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde zweimal mit 500 ml Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Flashchromatographie ergab 15,6 g (37%) der Titelverbindung als hellbraunes Öl, das nach Stehen bei Raumtemperatur kristallisierte.
    MS m/e (%): 389 (M+, 71), 358 (25), 304 (43), 57 (100).
  • d) 2,2-Dimethyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-propionamid
  • Ein Gemisch von 3,50 g (9,0 mMol) N-(4-Jod-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl)-2,2-dimethyl-propionamid, 35 ml Toluol, 18 ml 2 N Natriumcarbonatlösung, 312 mg (0,27 mMol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 1,34 g (9,9 mMol) o-Tolylboronsäure wurde 12 h unter Argon auf 80°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die wässerige Phase abgetrennt und zweimal mit Essigsäureethylester gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 50 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und eingedampft. Reinigung durch Flashchromatographie ergab 3,23 g (quantitativ) der Titelverbindung als weißer Schaum.
    MS m/e (%): 354 (M+H+, 100).
  • e) 6-Morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-ylamin
  • Eine Suspension von 2,93 g (8,28 mMol) 2,2-Dimethyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-propionamid in 80 ml 3 N Salzsäurelösung und 5 ml 1-Propanol wurde über Nacht auf 90–95°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit drei 20 ml-Portionen Diethylether gewaschen und über Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit 20 ml Wasser verdünnt und wurde durch Zugabe von 28%iger Natriumhydroxidlösung unter Eiskühlung auf pH 7–8 eingestellt. Das Produkt wurde mit vier 100 ml-Portionen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 50 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft unter Gewinnung von 2,31 g (quantitativ) der Titelverbindung als weißer Schaum.
    MS m/e (%): 269 (M+, 100).
  • f) Methyl-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-amin
  • Eine Lösung von 2,24 g (8,3 mMol) 6-Morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-ylamin in 17 ml Orthoameisensäuretrimethylester und 3 Tropfen Trifluoressigsäure wurde 2 h auf 130°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und 30 min im Vakuum getrocknet. Das Rückstandsöl wurde in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst und wurde tropfenweise unter Eiskühlung zu 630 mg (16,6 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, erneut auf 0°C abgekühlt und durch Zugabe von 28%iger Salzsäurelösung angesäuert (pH 1–2). Nach Rühren für 5 min wurde 28%ige Natriumhydroxidlösung zugesetzt, um pH 10 zu erreichen. Die Lösung wurde über Celite filtriert, eingedampft und durch Flashchromatographie gereinigt unter Gewinnung von 1,56 g (66%) der Titelverbindung als weißer Schaum. MS m/e (%): 283 (M+, 100).
  • g) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid
  • Eine Lösung von 1,46 g (5,15 mMol) Methyl-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-amin und 1,32 ml (7,73 mMol) N-Ethyldiisopropylamin in 15 ml Dichlormethan wurde in einem Eisbad gekühlt und 1,8 g (5,67 mMol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionylchlorid wurden tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h auf 35–40°C erwärmt, erneut auf Raumtemperatur abgekühlt und wurde mit 25 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt unter Gewinnung von 2,9 g (quantitativ) der Titelverbindung als weiße Kristalle. Fp. 131–132°C.
  • h) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramidhydrochlorid (1:1,45)
  • Zu einer Lösung von 2,9 g (5,13 mMol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid in 50 ml Diethylether wurden unter Eiskühlung 2,8 ml 3 N Chlorwasserstoffsäurelösung in Diethylether gegeben. Nach Rühren für 15 min bei 0°C wurde die Suspension zur Trockne eingedampft, in 100 ml Diethylether erneut suspendiert, filtriert und im Vakuum getrocknet unter Gewinnung von 2,82 g (89%) der Titelverbindung als weiße Kristalle.
    MS m/e (%): 566 (M+H+, 100), 588 (M+Na+, 11).
  • Beispiel 11
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramidhydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung wurde als weiße Kristalle in vergleichbaren Ausbeuten gemäß den vorstehend für die Herstellung von Beispiel 10 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 2-Chlorphenylboronsäure anstelle von o-Tolylboronsäure in Schritt d) erhalten.
    MS m/e (%): 586 (M+H+, 100).
  • Beispiel 12
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-{6-[methyl-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amino]-4-o-tolyl-pyridin-3-yl}-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als hellbraunes Öl in vergleichbaren Ausbeuten gemäß den vorstehend für die Herstellung von Beispiel 10 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 4-[2-(Methylamino)ethyl]-morpholin anstelle von Morpholin in Schritt a) erhalten. Kein Hydrochloridsalz wurde hergestellt.
    MS m/e (%): 623 (M+H+, 100).
  • Beispiel 13
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-[6-(4-pyrimidin-2-yl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als farbloses Öl in vergleichbaren Ausbeuten gemäß den vorstehend für die Herstellung von Beispiel 10 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 2-(1-Piperazinyl)-pyrimidin anstelle von Morpholin in Schritt a) erhalten. Kein Hydrochloridsalz wurde hergestellt.
    MS m/e (%): 643 (M+H+, 100).
  • Beispiel 14
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als weißes Pulver in vergleichbaren Ausbeuten gemäß den vorstehend für die Herstellung von Beispiel 10 beschriebenen Verfahren erhalten, jedoch wurde Schritt f) übersprungen und kein Hydrochloridsalz wurde hergestellt.
    MS m/e (%): 552 (M+H+, 100).
  • Beispiel 15
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramidhydrochlorid (1:1)
  • Die Titelverbindung wurde als weißes Pulver in vergleichbaren Ausbeuten gemäß den vorstehend für die Herstellung von Beispiel 10 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Piperidin anstelle von Morpholin in Schritt a) und unter Verwendung von 2-Chlorphenylboronsäure anstelle von o-Tolylboronsäure in Schritt d) erhalten.
    MS m/e (%): 583 (M+, 20), 296 (78), 255 (100).
  • Beispiel 16
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6-dimethylamino-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff in vergleichbaren Ausbeuten gemäß den vorstehend für die Herstellung von Beispiel 10 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Dimethylaminhydrochlorid anstelle von Morpholin in Schritt a) erhalten. Kein Hydrochloridsalz wurde hergestellt. Fp. 174–175°C.
    MS m/e (%): 524 (M+H+, 100).
  • Beispiel 17
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-dimethylamino-pyridin-3-yl]-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff in vergleichbaren Ausbeuten gemäß den vorstehend für die Herstellung von Beispiel 10 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Dimethylaminhydrochlorid anstelle von Morpholin in Schritt a) und unter Verwendung von 2-Chlorphenylboronsäure anstelle von o-Tolylboronsäure in Schritt d) erhalten. Kein Hydrochloridsalz wurde hergestellt. Fp. 162–163°C.
    MS m/e (%): 544 (M+H+, 100).
  • Beispiel 18
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-piperazin-1-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid
  • Zu einer Lösung von 100 mg (0,173 mMol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramid (Beispiel 14 g) und 7 mg (0,035 mMol) 1,8-Bis(dimethylamino)naphthalin in 1 ml 1,2-Dichlorethan wurden bei 0°C 26 mg (0,181 mMol) Chlorameisensäure-1-chlorethylester gegeben. Nach Erhitzen des Reaktionsgemisches für 1 h auf 80°C wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Zwischenprodukt wurde durch Flashchromatographie gereinigt, in 1 ml Methanol erneut gelöst und 3 h unter Rückfluss erhitzt. Flashchromatographie ergab 56 mg (57%) der Titelverbindung als weißer Schaum.
    MS m/e (%): 565 (M+H+, 100).
  • Beispiel 19
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(4-hydroxy-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als weißer Schaum in vergleichbaren Ausbeuten gemäß den vorstehend für die Herstellung von Beispiel 10 verwendeten Verfahren unter Verwendung von 4-Hydroxypiperidin anstelle von Morpholin in Schritt a) erhalten. Kein Hydrochloridsalz wurde hergestellt.
    MS m/e (%): 580 (M+H+, 100).
  • Beispiel 20
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{6-[(2-hydroxy-ethyl)-methyl-amino]-4-o-tolyl-pyridin-3-yl}-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als weißer Schaum in vergleichbaren Ausbeuten gemäß den vorstehend für die Herstellung von Beispiel 10 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von N-Methylethanolamin anstelle von Morpholin in Schritt a) erhalten. Kein Hydrochloridsalz wurde hergestellt.
    MS m/e (%): 554 (M+H+, 100).
  • Beispiel 21
  • (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als weißer Schaum in vergleichbaren Ausbeuten gemäß den vorstehend für die Herstellung von Beispiel 10 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von (R)-3-Hydroxypyrrolidin anstelle von Morpholin in Schritt a) erhalten. Kein Hydrochloridsalz wurde hergestellt.
    MS m/e (%): 566 (M+H+, 100).
  • Beispiel 22
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-acetamid
  • Zu einer Lösung von 300 mg (1,1 mMol) 3,5-Bis(trifluormethyl)-phenylessigsäure in 7 ml N,N-Dimethylformamid wurden 185 mg (1,14 mMol) 1,1'-Carbonyldiimidazol gegeben und die Lösung wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 283 mg (1 mMol) Methyl-(6-morpholin-4-yl-4-tolylpyridin-3-yl)-amin (wie in Schritt f) für die Herstellung von Beispiel 10 beschrieben) wurde das Reaktionsgemisch über Nacht auf 90°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde erneut in 30 ml Essigsäureethylester gelöst. Die organische Phase wurde mit Wasser (2 × 30 ml), Salzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Flashchromatographie ergab 506 mg (94%) der Titelverbindung als hellbrauner Schaum.
    MS m/e (%): 538 (M+H+, 100).
  • Beispiel 23
  • 2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-acetamid
  • Zu einer Lösung von 226 mg (1,15 mMol) 3,5-Dimethoxyphenylessigsäure in 7 ml N,N-Dimethylformamid wurden 244 mg (1,5 mMol) 1,1'-Carbonyl-diimidazol gegeben und die Lösung wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 283 mg (1 mMol) Methyl-(6-morpholin-4-yl-4-tolyl-pyridin-3-yl)-amin (wie in Schritt f) für die Herstellung von Beispiel 10 beschrieben) wurde das Reaktionsgemisch 7 h auf 70°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde erneut in 30 ml Essigsäureethylester gelöst. Die organische Phase wurde mit Wasser (2 × 30 ml), Salzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Flashchromatographie ergab 347 mg (75%) der Titelverbindung als weißer Schaum.
    MS m/e (%): 462 (M+H+, 100).
  • Beispiel 24
  • 2-(3-Fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-acetamid
  • Zu einer Lösung von 266 mg (1,2 mMol) 3-Fluor-5-trifluormethyl-phenylessigsäure in 7 ml N,N-Dimethylformamid wurden 195 mg (1,2 mMol) 1,1'-Carbonyl-diimidazol gegeben und die Lösung wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 283 mg (1 mMol) Methyl-(6-morpholin-4-yl-4-tolylpyridin-3-yl)-amin (wie in Schritt f) für die Herstellung von Beispiel 10 beschrieben) wurde das Reaktionsgemisch 6 h auf 90°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand erneut in 30 ml Essigsäureethylester gelöst. Die organische Phase wurde mit Wasser (2 × 30 ml), Salzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Flashchromatographie ergab 432 mg (88%) der Titelverbindung als hellgelber Schaum.
    MS m/e (%): 488 (M+H+, 100).
  • Beispiel 25
  • [2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-methyl-aminhydrochlorid (1:3)
  • Zu einem Gemisch von 400 mg (0,60 mMol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramidhydrochlorid (1:2) (Beispiel 3) und 50 ml Dichlormethan wurden 20 ml 1 N Natriumhydroxidlösung gegeben. Nach Schütteln für 1 min wurde die organische Phase abgetrennt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde erneut in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst und 4 ml einer 1 M Borantetrahydrofurankomplexlösung wurden zugesetzt. Nach Erhitzen für 3 Tage auf 60°C wurden 10 ml 3 N Chlorwasserstoffsäurelösung in Diethylether zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 4 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 10 ml 1 N Natriumhydroxidlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und durch Flashchromatographie gereinigt unter Gewinnung von 279 mg eines schwach gelben Öls, das in das Hydrochloridsalz überführt wurde, wie in Schritt h) für die Herstellung von Beispiel 10 beschrieben, unter Gewinnung von 153 mg (37%) der Titelverbindung als schwach gelbe Kristalle.
    MS m/e (%): 583 (M+H+, 100).
  • Beispiel 26
  • (3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-(4-o-tolyl-pyridin-3-ylmethyl)-amin
  • Lithiumaluminiumhydrid (107 mg, 2,82 mMol, 3 Äq.) wurde in 7 ml Tetrahydrofuran bei 0°C unter Argon suspendiert. N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-4-o-tolyl-nicotinamid (Beispiel 1, 425 mg, 0,94 mMol), gelöst in 4 ml Tetrahydrofuran, wurde langsam bei ~5°C zugegeben. Das Gemisch wurde 5 min bei Raumtemperatur und 1 h unter Rückfluss erhitzt.
  • Essigsäureethylester (1 ml) wurde zugegeben, dann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und wässerige gesättigte Natriumsulfatlösung wurde tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert, aufkonzentriert und durch Flashchromatographie gereinigt unter Gewinnung von 93 mg (23%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
    MS m/e (%): 439 (M+H+, 100).
  • Beispiel 27
  • 3-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyloxymethyl)-4-o-tolyl-pyridin
  • a) (4-o-Tolyl-pyridin-3-yl)-methanol
  • Lithiumaluminiumhydrid (439 mg, 11,6 mMol, 1 Äq.) wurde in 23 ml Tetrahydrofuran bei 0°C unter Argon suspendiert. 4-o-Tolyl-nicotinsäuremethylester (2,63 g, 11,6 mMol), gelöst in 12 ml Tetrahydrofuran, wurde langsam bei ~5°C zugegeben. Das Gemisch wurde 5 min bei Raumtemperatur und 1 h unter Rückfluss gerührt.
  • Essigsäureethylester (1 ml) wurde zugegeben, dann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und wässerige gesättigte Natriumsulfatlösung wurde tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert, aufkonzentriert und durch Flashchromatographie gereinigt unter Gewinnung von 0,77 g (33%) der Titelverbindung als schwach gelbe Flüssigkeit.
    Ausgangsmaterial (1,60 g, 61%) wurde zurückgewonnen.
    MS m/e (%): 199 (M+, 3), 180 (100).
  • b) 3-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyloxymethyl)-4-o-tolyl-pyridin
  • Natriumhydrid (89,1 mg, 2,04 mMol, 1,1 Äq.) wurde zweimal mit n-Hexan unter Argon gewaschen und in 1 ml Dimethylformamid suspendiert. (4-o-Tolyl-pyridin-3-yl)-methanol (370 mg, 1,86 mMol), gelöst in 4 ml Dimethylformamid, wurde tropfenweise dazugegeben und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. 3,5-Bis(trifluormethyl)benzylbromid (627 mg, 2,04 mMol, 1 Äq.), gelöst in 2 ml Dimethylformamid, wurde zugegeben und das Gemisch wurde 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt.
  • Das Gemisch wurde auf konzentriert und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Der organische Extrakt wurde zweimal mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert, auf konzentriert und durch Flashchromatographie gereinigt unter Gewinnung von 196 mg (25%) der Titelverbindung als gelbes Öl.
    Ausgangsmaterial (0,24 g, 65%) wurde zurückgewonnen.
    MS m/e (%): 426 (M+H+, 100).
  • Beispiel 28
  • (3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-ylmethyl]-methyl-aminhydrochlorid (1:3)
  • Zu einer Lösung von 260 mg (0,455 mMol) N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-4-(2-chlor-phenyl)-N-methyl-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-nicotinamid (Beispiel 13) in 6,3 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 2,73 ml (2,73 mMol) 1 M Boranlösung in Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde 16 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 12,6 ml 3 N Chlorwasserstofflösung in Diethylether zugesetzt und das Gemisch wurde 40 min unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde 1 N wässerige Natriumhydroxidlösung zugesetzt. Extraktion mit Essigsäureethylester, Trocknen mit Natriumsulfat und Aufkonzentrierung wurden von Flashchromatographie gefolgt unter Bereitstellen von 165 mg eines farblosen Öls. Zu einer Lösung des Öls in 2 ml Diethylether wurden 3 ml 3 N Chlorwasserstofflösung in Diethylether gegeben. Nach Rühren des Gemisches für 45 min hatte sich ein Niederschlag gebildet, der durch Filtration gesammelt wurde. Trocknen im Vakuum lieferte 144 mg (47,5%) der Titelverbindung als weißer Feststoff.
    MS m/e (%): 557 (M+H+, 100).
  • Beispiel 29
  • N-(6-Benzylamino-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • a) 2-Benzyl-N5-methyl-4-o-tolyl-pyridin-2,5-diamin
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den vorstehend für die Synthese von Methyl-6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-amin (Beispiel 10, Schritt f) beschriebenen Verfahren hergestellt.
    MS m/e (%): 304 (M+H+, 100).
  • b) Benzyl-(5-methylamino-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-carbaminsäurebenzylester
  • Zu einer Lösung von 2,03 g (6,7 mMol) N2-Benzyl-N5-methyl-4-o-tolyl-pyridin-2,5-diamin in 100 ml Dichlormethan und 40 ml N-Ethyldiisopropylamin wurde tropfenweise bei 0°C eine Lösung von 2,1 ml (14,09 mMol) Chlorameisensäurebenzylester in 50 ml Dichlormethan gegeben. Nach Rühren für 2 h bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (2 × 50 ml), Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Chromatographie des Rückstands lieferte 2,36 g (80%) der Titelverbindung als hellbraune Kristalle. Fp. 110–112°C.
    MS m/e (%): 438 (M+H+, 100).
  • c) Benzyl-(5-{[2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionyl]-methyl-amino}-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-carbaminsäurebenzylester
  • Zu einer Lösung von 1,075 g (2,5 mMol) Benzyl-(5-methylamino-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-carbaminsäurebenzylester in 10 ml Dichlormethan und 1 ml N-Ethyldiisopropylamin wurde tropfenweise bei 0°C eine Lösung von 1,15 g (3,5 mMol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionsäurechlorid in 2 ml Dichlormethan gegeben und das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser (20 ml), gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (20 ml) und Salzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Chromatographie des Rückstands lieferte 1,15 g (62%) der Titelverbindung als gelbes Öl.
    MS m/e (%): 720 (M+H+, 100).
  • d) N-(6-Benzylamino-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Zu einer Lösung von 973 mg (1,35 mMol) Benzyl-(5-{[2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionyl]-methylamino}-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-carbaminsäurebenzylester in 13 ml Methanol und 1 ml N,N-Dimethylformamid wurden 40 mg 10% Palladium auf Aktivkohle gegeben und das Gemisch für 1 h hydriert (Raumtemperatur, 1 Bar). Filtration des Katalysators und Eindampfen des Filtrats lieferte 795 mg (quantitativ) der Titelverbindung als gelbes Öl.
    MS m/e (%): 586 (M+H+, 100).
  • Beispiel 30
  • N-(6-Amino-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Eine Lösung von 750 mg (1,28 mMol) N-(6-Benzylamino-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid (Beispiel 29, Schritt d) in 25 ml einer 5 N Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Ethanol wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde in 30 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 60 mg 10% Palladium auf Aktivkohle 20 h hydriert (Raumtemperatur, 10 Bar). Nach Filtration des Katalysators und Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 30 ml Essigsäureethylester gelöst, zweimal mit gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Eindampfen der Lösung lieferte 514 mg (81%) der Titelverbindung als hellbraune Kristalle.
    MS m/e (%): 496 (M+H+, 100).
  • Beispiel 31
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(dimethylamino-methylenamino)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Zu einer Lösung von 100 mg (0,2 mMol) N-(6-Amino-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-me thyl-isobutyramid (Beispiel 30) in 4 ml N,N-Dimethylformamid wurden bei 0°C 11 mg (0,252 mMol) Natriumhydrid als eine 60%ige Dispersion in Öl gegeben und das Gemisch wurde 30 min ohne Kühlen gerührt. Anschließend wurden 28 μl (0,218 mMol) Benzolsulfonylchlorid bei 0°C zugegeben und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu Wasser gegeben und mit Essigsäureethylester (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (3 × 20 ml), Salzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Chromatographie des Rückstands lieferte 51 mg (46%) der Titelverbindung als weißen Schaum.
    MS m/e (%): 551 (M+H+, 100).
  • Beispiel 32
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6-methansulfonylamino-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid
  • Zu einer Lösung von 100 mg (0,2 mMol) N-(6-Amino-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid (Beispiel 30) in 2 ml Pyridin wurden 27 μl (0,35 mMol) Methansulfonylchlorid gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Essigsäureethylester gelöst, zweimal mit gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Salzlösung gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Chromatographie des Rückstands lieferte 24 mg (42%) der Titelverbindung als weißen Schaum.
    MS m/e (%): 574 (M+H+, 100).
  • Beispiel 33
  • N-(6-Benzolsulfonylamino-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-bistrifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Zu einer Lösung von 100 mg (0,2 mMol) N-(6-Amino-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid in 4 ml Dichlormethan und 85 μl N-Ethyldiisopropylamin wurden 56 μl (0,436 mMol) Benzolsulfonylchlorid gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zweimal mit gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Chromatographie des Rückstands lieferte 26 mg (28%) der Titelverbindung als weißen Schaum.
    MS m/e (%): 634 (M–H+, 100).
  • Beispiel A
  • Tabletten der nachstehenden Zusammensetzung werden in üblicher Weise hergestellt:
    mg/Tablette
    Wirkstoff 5
    Lactose 45
    Maisstärke 15
    Mikrokristalline Cellulose 34
    Magnesiumstearat 1
    Tablettengewicht 100
  • Beispiel B
  • Kapseln der nachstehenden Zusammensetzung werden hergestellt:
    mg/Kapsel
    Wirkstoff 10
    Lactose 155
    Maisstärke 30
    Talkum 5
    Kapselfüllgewicht 200
  • Der Wirkstoff, Lactose und Maisstärke werden zunächst in einem Mischer und anschließend in einer Pulverisiermaschine vermischt. Das Gemisch wird zu dem Mischer zurückgeführt, das Talkum wird dazugegeben und sorgfältig vermischt. Das Gemisch wird maschinell in Hartgelatinekapseln gefüllt.
  • Beispiel C
  • Suppositorien der nachstehenden Zusammensetzung werden hergestellt:
    mg/Supp.
    Wirkstoff 15
    Suppositorienmasse 1285
    Gesamt 1300
  • Die Suppositorienmasse wird in einem Glas- oder Stahlgefäß geschmolzen, sorgfältig vermischt und auf 45°C abgekühlt. Danach wird der fein gepulverte Wirkstoff dazugegeben und gerührt, bis er vollständig dispergiert ist. Das Gemisch wird in Suppositorienformen geeigneter Größe gegossen, abkühlen lassen, die Suppositorien werden anschließend aus den Formen entfernt und einzeln in Wachspapier oder Metallfolie verpackt.

Claims (7)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00450001
    worin R Wasserstoff, C1-7-Alkyl, C1-7-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl darstellt; R1 Wasserstoff oder Halogen darstellt; oder R und R1 zusammen -CH=CH-CH=CH- sein können; R2 und R2' unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, C1-7-Alkoxy oder Cyano darstellen; oder R2 und R2' zusammen -CH=CH-CH=CH- sein können, gegebenenfalls substituiert mit ein oder zwei Substituenten, ausgewählt aus C1-7-Alkyl oder C1-7-Alkoxy; R3 Wasserstoff, C1-7-Alkyl darstellt oder eine C3-6-Cycloalkylgruppe bilden; R4 Wasserstoff, -N(R5)2, -N(R5)(CH2)nOH, -N(R5)S(O)2-C1-7-alkyl, -N(R5)S(O)2-phenyl, -N=CH-N(R5)2, -N(R5)C(O)R5 oder ein cyclisches tertiäres Amin der Gruppe
    Figure 00450002
    worin das cyclische tertiäre Amin ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyrrol-1-yl, Imidazol-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, 1-oxo-Thiomorpholin-4-yl oder 1,1-dioxo-Thiomorpholin-4-yl; R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, C3-6-Cycloalkyl, Benzyl oder C1-7-Alkyl darstellt; R6 Wasserstoff, Hydroxy, C1-7-Alkyl, -(CH2)nCOO-C1-7-alkyl, -N(R5)CO-C1-7-alkyl, Hydroxy-C1-7-alkyl, Cyano, -(CH2)O2(CH2)nOH, -CHO oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyridinyl, Pyrimidinyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Furyl, Pyranyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isothiazolyl, Piperazinyl oder Piperidyl, gegebenenfalls über eine Alkylengruppe gebunden, darstellt; X -(CH2)mO-, -(CH2)mN(R5)-, -N(R5)C(O)- oder -N(R5)(CH2)m- darstellt; n 0 – 4 ist; und m 1 oder 2 ist; und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X -N(R5)C(O)- darstellt und R5 Wasserstoff oder Methyl darstellt.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-acetamid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-propionamid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-{6-[methyl-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amino]-4-o-tolyl-pyridin-3-yl}-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-[6-(4-pyrimidin-2-yl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-dimethylamino-pyridin-3-yl]-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-piperazin-1-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(4-hydroxy-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']-bipyridinyl-5'-yl)-N-methyl-isobutyramid, 2-(3, 5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{6-[(2-hydroxy-ethyl)-methyl-amino]-4-o-tolyl-pyridin-3-yl}-N-methyl-isobutyramid, (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, oder 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-acetamid.
  4. Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach einem der Ansprüche 1–3 und pharmazeutisch verträgliche Exzipienten.
  5. Arzneimittel nach Anspruch 4 zur Behandlung von NK-1-Rezeptorantagonisten relevanten Erkrankungen.
  6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, wobei das Verfahren umfaßt: a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00470001
    mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00480001
    zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00480002
    worin R1–R5, R und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, oder b) Reduzieren einer Verbindung der Formel
    Figure 00480003
    zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00480004
    worin die Definition der Substituenten in Anspruch 1 angegeben ist, oder c) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00490001
    mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00490002
    zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00490003
    worin Z Cl, Br, I oder -OS(O)2C6H4CH3 darstellt und die Definition der anderen Substituenten in Anspruch 1 angegeben ist, oder d) Reduzieren einer Verbindung der Formel
    Figure 00490004
    zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00500001
    worin die Definition der Substituenten in Anspruch 1 angegeben ist, oder e) Modifizieren von einem oder mehreren Substituenten R1–R6 oder R innerhalb der in Anspruch 1 angegebenen Definitionen und, falls erwünscht, Umwandeln der erhaltenen Verbindung in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz.
  7. Verwendung einer Verbindung in einem der Ansprüche 1–3 zur Herstellung von Arzneimitteln, die ein oder mehrere Verbindungen der Formel I zur Behandlung von NK-1-Rezeptorantagonisten relevanten Erkrankungen enthalten.
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TN (1) TNSN00032A1 (de)
TR (1) TR200000520A2 (de)
TW (1) TWI288746B (de)
UA (1) UA71547C2 (de)
UY (1) UY32314A (de)
ZA (1) ZA200000894B (de)

Families Citing this family (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999058640A2 (en) * 1998-05-11 1999-11-18 Philadelphia Health And Education Corporation Mct-1, a human oncogene
BR0008489A (pt) * 1999-02-24 2002-02-05 Hoffmann La Roche Derivados de fenil- e piridinila
US6291465B1 (en) * 1999-03-09 2001-09-18 Hoffmann-La Roche Inc. Biphenyl derivatives
US6303790B1 (en) * 1999-11-29 2001-10-16 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of pyridine derivatives
ATE253561T1 (de) * 1999-11-29 2003-11-15 Hoffmann La Roche 2-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)-n-methyl-n-( - morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)- isobutyramid
AUPQ514600A0 (en) * 2000-01-18 2000-02-10 James Cook University Brain injury treatment
JP3938651B2 (ja) * 2000-04-13 2007-06-27 セントラル硝子株式会社 光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの製造方法
HU230316B1 (hu) * 2000-07-14 2016-01-28 F. Hoffmann-La Roche Ag N-oxidok, mint 4-fenil-piridin-származékok előgyógyszerei, eljárás és előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
TWI287003B (en) 2000-07-24 2007-09-21 Hoffmann La Roche 4-phenyl-pyridine derivatives
TWI259180B (en) * 2000-08-08 2006-08-01 Hoffmann La Roche 4-Phenyl-pyridine derivatives
CN1263446C (zh) 2000-12-14 2006-07-12 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 自乳化脂质基质(selm)
US6531597B2 (en) * 2001-02-13 2003-03-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparation of 2-phenyl acetic acid derivatives
JP4225787B2 (ja) * 2001-03-27 2009-02-18 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 Ｎ−アリール環状アミン誘導体およびそれを有効成分として含有する医薬
MXPA03009720A (es) * 2001-04-23 2004-01-29 Hoffmann La Roche USO DE ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE NK-1 PARA TRATAMIENTO O PREVENCIoN DE HIPERPLASIA PROSTATICA BENIGNA.
DK2266558T3 (en) * 2001-06-07 2017-07-31 Analgesic Neuropharmaceuticals Llc TREATMENT OF NEUROPATHIC PAIN WITH RECEPTOR ANTAGONIST: N-METHYL-D-ASPARTATE (NMDA)
US20030083345A1 (en) * 2001-07-10 2003-05-01 Torsten Hoffmann Method of treatment and/or prevention of brain, spinal or nerve injury
US6849624B2 (en) 2001-07-31 2005-02-01 Hoffmann-La Roche Inc. Aromatic and heteroaromatic substituted amides
JP4105091B2 (ja) * 2001-09-10 2008-06-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 油性チキソトロープ性配合物
US7390813B1 (en) 2001-12-21 2008-06-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridylpiperazines and aminonicotinamides and their use as therapeutic agents
WO2004026823A1 (en) 2002-09-20 2004-04-01 Pfizer Products Inc. Amide and sulfonamide ligands for the estrogen receptor
JP4903385B2 (ja) * 2002-12-06 2012-03-28 パーデュー・リサーチ・ファウンデーション 損傷した哺乳類神経組織を治療するためのピリジン類
US8729107B2 (en) * 2002-12-06 2014-05-20 Purdue Research Foundation Pyridines for treating injured mammalian nerve tissue
PL378404A1 (pl) * 2003-01-31 2006-04-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Nowa odmiana krystaliczna 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-N-[6-(1,1-diokso-1<$Elambda>6 -tiomorfolin-4-ylo)-4-(4-fluoro-2-metylofenylo)pirydyn-3-ylo]-N-metyloizobutyroamidu
HRP20070471T3 (hr) * 2003-07-03 2007-11-30 F. Hoffmann - La Roche Ag Dvojni nk1/nk3 antagonisti za liječenje shizofrenije
TWI280239B (en) * 2003-07-15 2007-05-01 Hoffmann La Roche Process for preparation of pyridine derivatives
AU2004261252C1 (en) 2003-07-30 2009-09-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
CA2573198A1 (en) * 2004-07-06 2006-02-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents
KR100881240B1 (ko) * 2004-07-06 2009-02-05 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｎｋ-1 수용체 길항제의 합성에 있어서 중간체로서사용되는 카르복스아미드 피리딘 유도체의 제조 방법
MX2007000198A (es) * 2004-07-06 2007-03-15 Hoffmann La Roche Proceso para la preparacion de derivados de carboxamida-piridina utilizados como intermediarios en la sintesis de antagonistas del receptor nk-1.
US20060030556A1 (en) * 2004-08-04 2006-02-09 Solvay Pharmaceuticals B.V. Neurokinin-1 receptor antagonists for the treatment of conditions responsive to testosterone elevation, including testosterone deficiency
WO2006013205A1 (en) * 2004-08-04 2006-02-09 Solvay Pharmaceuticals B.V. Neurokinin-1 receptor antagonists for the treatment of conditions responsive to testosterone elevation
US20060030600A1 (en) * 2004-08-06 2006-02-09 Patrick Schnider Dual NK1/NK3 receptor antagonists for the treatment of schizophrenia
JP4958785B2 (ja) 2004-09-20 2012-06-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体およびステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼインヒビターとしてのそれらの使用
AR051094A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
CA2580844A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-coa desaturase
CN101084211A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为治疗剂的用途
WO2006034441A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
US7919496B2 (en) 2004-09-20 2011-04-05 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-CoA desaturase enzymes
US7767677B2 (en) 2004-09-20 2010-08-03 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
US7569725B2 (en) * 2004-10-21 2009-08-04 Britsol-Myers Squibb Company Anthranilic acid derivatives as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
WO2006060174A1 (en) * 2004-11-15 2006-06-08 Honeywell International Inc. Isocyanate-based polymer foams with nano-scale materials
KR100902425B1 (ko) * 2005-02-22 2009-06-11 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｎｋ１ 길항제
EP1858853A2 (de) * 2005-02-24 2007-11-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Neue pyridinderivate als kaliumkanalöffner
BRPI0606187A2 (pt) 2005-02-25 2009-06-09 Hoffmann La Roche comprimidos com capacidade de dispersão da substáncia do fármaco melhorada
CA2602445C (en) * 2005-03-23 2013-08-20 F.Hoffmann-La Roche Ag Metabolites for nk-i antagonists for emesis
EP2540296A1 (de) 2005-06-03 2013-01-02 Xenon Pharmaceuticals Inc. Arminothiazolderivate als menschliche Stearoyl-Coa-Desaturase-Hemmer
CA2618057A1 (en) * 2005-08-11 2007-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CN101305011B (zh) 2005-09-09 2011-03-02 史密丝克莱恩比彻姆公司 吡啶衍生物及其在治疗精神障碍中的用途
RU2431473C2 (ru) * 2005-09-23 2011-10-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Новая лекарственная форма
DK2395002T3 (da) * 2005-11-08 2014-09-08 Vertex Pharma Farmaceutisk sammensætning indeholdende en heterocyclisk modulator af ATP-bindende kassettetransportører
US7671221B2 (en) * 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
US7872022B2 (en) 2006-04-03 2011-01-18 Hoffmann-La Roche Inc. Serotonin transporter (SERT) inhibitors for the treatment of depression and anxiety
SI2007756T1 (sl) 2006-04-07 2015-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulatorji prenašalcev z atp-vezavno kaseto
USRE50453E1 (en) 2006-04-07 2025-06-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US7754739B2 (en) * 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
CN102863432B (zh) 2007-05-09 2016-09-07 沃泰克斯药物股份有限公司 Cftr调节剂
MX2010006183A (es) * 2007-12-07 2010-10-15 Vertex Pharma Procesos para producir acidos cicloalquilcarboxamido-piridin benzoicos.
SG186638A1 (en) 2007-12-07 2013-01-30 Vertex Pharma Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3] dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl) benzoic acid
JP2011512413A (ja) * 2008-02-19 2011-04-21 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｆａｋの阻害剤としてのアニリノピリジン
NZ703814A (en) 2008-02-28 2016-06-24 Vertex Pharma Heteroaryl derivatives as cftr modulators
GB0808747D0 (en) 2008-05-14 2008-06-18 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Novel compounds
GB0814340D0 (en) * 2008-08-05 2008-09-10 Smithkline Beecham Corp Anhydrous crystol form fo a pyridine derivative
CA2772168C (en) * 2009-08-27 2019-01-08 Glaxosmithkline Llc Anhydrate forms of a pyridine derivative
EP2361090B1 (de) 2009-11-18 2014-05-21 Helsinn Healthcare SA Zusammensetzungen zur behandlung von zentral vermitteltem unwohlsein und erbrechen
EP2722045B1 (de) 2009-11-18 2016-07-06 Helsinn Healthcare SA Zusammensetzungen zur Behandlung von zentral vermitteltem Unwohlsein und Erbrechen
TW201143768A (en) * 2009-12-15 2011-12-16 Lundbeck & Co As H Pyridone derivatives as NK3 antagonists
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
CN106943403A (zh) 2010-04-07 2017-07-14 弗特克斯药品有限公司 药物组合物和其给药方法
NZ602795A (en) 2010-04-07 2015-01-30 Vertex Pharma Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
MX2012012204A (es) 2010-04-22 2012-12-05 Vertex Pharma Proceso para producir compuestos de cicloalquilcarboxamido-indol.
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
US9133123B2 (en) 2010-04-23 2015-09-15 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
US8987307B2 (en) 2011-03-03 2015-03-24 Hoffmann-La Roche Inc. 3-amino-pyridines as GPBAR1 agonists
US20140256740A1 (en) * 2011-07-29 2014-09-11 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods
US20140155419A1 (en) * 2011-07-29 2014-06-05 Erkan Baloglu Compounds and methods
EP2744497B1 (de) 2011-10-18 2016-04-06 Helsinn Healthcare SA Therapeutische kombinationen aus netupitant und palonosetron
ME02650B (de) 2011-11-08 2017-06-20 Vertex Pharma Modulatoren von atp-bindenden kassettentransportern
US8426450B1 (en) 2011-11-29 2013-04-23 Helsinn Healthcare Sa Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect
PL2806859T3 (pl) 2012-01-25 2019-11-29 Vertex Pharma Formulacje kwasu 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5- ilo)cyklopropanokarboksyamido)-3-metylopirydyn-2-ylo)benzoesowego
HK1209318A1 (en) 2012-07-16 2016-04-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
KR20160078997A (ko) * 2013-11-08 2016-07-05 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 카복시메틸피페리딘 유도체
PT3068392T (pt) 2013-11-12 2021-05-14 Vertex Pharma Processo de preparação de composições farmacêuticas para o tratamento de doenças mediadas por condutância transmembrana da fibrose quística (cftr)
DK3925607T3 (da) 2014-04-15 2023-08-21 Vertex Pharma Farmaceutiske sammensætninger til behandlingen af cystisk fibrosetransmembrankonduktansregulator-medierede sygdomme
WO2015171489A1 (en) * 2014-05-05 2015-11-12 Apicore Us Llc Methods of making netupitant and intermediates thereof
TWI649307B (zh) * 2014-05-07 2019-02-01 日商橘生藥品工業股份有限公司 Cyclohexylpyridine derivative
TW201613888A (en) 2014-09-26 2016-04-16 Helsinn Healthcare Sa Crystalline forms of an NK-1 antagonist
CN107110831B (zh) 2014-11-18 2020-02-21 弗特克斯药品有限公司 进行高通量试验高效液相色谱的方法
KR20250136946A (ko) 2015-03-04 2025-09-16 반다 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드. 트라디피턴트에 의한 치료 방법
CN105061303A (zh) * 2015-08-03 2015-11-18 成都欣捷高新技术开发有限公司 一种制备奈妥吡坦关键中间体n-甲基-4-(2-甲基苯基)-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶胺的新方法
US20180250270A1 (en) 2015-09-11 2018-09-06 Chase Pharmaceuticals Corporation Muscarinic combination and its use for combating hypocholinergic disorders of the central nervous system
EP3388423B1 (de) * 2015-12-07 2020-05-27 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Nk1-rezeptorantagonist
US12084472B2 (en) 2015-12-18 2024-09-10 Ardelyx, Inc. Substituted 4-phenyl pyridine compounds as non-systemic TGR5 agonists
TWI773657B (zh) * 2015-12-18 2022-08-11 美商亞德利克斯公司 作爲非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之4-苯基吡啶化合物
CN106892864A (zh) * 2015-12-21 2017-06-27 上海科胜药物研发有限公司 一种奈妥皮坦游离碱的晶型a及其制备方法
WO2017112792A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tripartite modulators of endosomal g protein-coupled receptors
IL312486B2 (en) 2017-04-10 2025-05-01 Chase Therapeutics Corp NK1 antagonist combination and method for treating synucleinopathies
KR20200026920A (ko) 2017-06-30 2020-03-11 체이스 테라퓨틱스 코포레이션 우울증을 치료하기 위한 nk-1 길항제 조성물 및 우울증 치료에 사용하는 방법
CN109384712B (zh) * 2017-08-14 2021-05-07 北京宽厚医药科技有限公司 靶向nk1受体拮抗剂及其在化疗所致恶心、呕吐治疗中的应用
EP3672964A4 (de) 2017-08-21 2021-05-26 Leiutis Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Neuartige dreifachkombinationsformulierungen für antiemetische therapie
US10821099B2 (en) 2018-09-28 2020-11-03 Vanda Pharmaceuticals Inc. Use of tradipitant in motion sickness
HRP20250097T1 (hr) * 2018-09-28 2025-03-28 Vanda Pharmaceuticals Inc. Primjena tradipitanta kod bolesti kretanja
WO2020132716A1 (en) * 2018-12-24 2020-07-02 Eustralis Pharmaceuticals Limited (Trading As Pressura Neuro) Chemical compound manufacture, new salt form, and therapeutic uses thereof
CN112174881B (zh) * 2019-07-04 2022-06-21 上海森辉医药有限公司 一种奈妥匹坦的衍生物及其制备方法
US20230124548A1 (en) * 2019-08-23 2023-04-20 Eustralis Pharmaceuticals Limited (Trading As Pressura Neuro) Therapeutic Methods And Uses Thereof
MX2022011545A (es) 2020-04-03 2022-11-09 Nerre Therapeutics Ltd Un antagonista de receptor de nk-1 para tratar una enfermedad que se selecciona de sepsis, choque septico, síndrome de dificultad respiratoria aguda (ards) 0 síndrome de disfunción orgánica múltiple (mcds).
IL298589A (en) 2020-06-02 2023-01-01 Nerre Therapeutics Ltd Neurokinin (nk)-1 receptor antagonists for use in the treatment of pulmonary fibrosis conditions promoted by mechanical injury to the lungs
US12097197B2 (en) 2021-12-21 2024-09-24 Slayback Pharma Llc Stable liquid compositions of netupitant and palonosetron
EP4385500A1 (de) 2022-12-12 2024-06-19 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Festdosiskombination mit netupitant und palonosetron
EP4385497A1 (de) 2022-12-12 2024-06-19 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Antioxidansfreie festdosiskombination aus netupitant und palonosetron
WO2024126408A1 (en) 2022-12-12 2024-06-20 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Antioxidant-free fixed dose combination of netupitant and palonosetron
EP4633612A1 (de) 2022-12-12 2025-10-22 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Festdosiskombination mit netupitant und palonosetron

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1557420A (en) 1977-03-10 1979-12-12 Soc D Etudes Prod Chimique Preparation of isobutyramide derivatives
KR810001320B1 (ko) 1977-03-17 1981-10-14 삐에르 위브 신규한 이소부티라미드류의 제조방법
KR810001697B1 (ko) 1978-02-06 1981-10-27 삐에르 위브 이소부티라미드 유도체의 신규한 제조방법
DE3366369D1 (en) 1982-03-17 1986-10-30 Smith Kline French Lab Pyridine derivatives
US4745123A (en) * 1986-02-18 1988-05-17 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydro-3-pyridine-carboxylic acid, ester, and amide cholinergic agents
GB8607313D0 (en) 1986-03-25 1986-04-30 Ici Plc Pharmaceutical compositions
GB8607312D0 (en) 1986-03-25 1986-04-30 Ici Plc Therapeutic agents
CA1339423C (en) 1988-09-14 1997-09-02 Yuji Ono Pyridine compounds and pharmaceutical use thereof
US4994456A (en) 1989-03-01 1991-02-19 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Pyridinecarboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US4973597A (en) 1989-06-30 1990-11-27 Eli Lilly And Company Anticonvulsant agents
HU207047B (en) 1989-11-07 1993-03-01 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new pyridine derivatives and pharmaceutical copositions comprising same
US5364943A (en) 1991-11-27 1994-11-15 Pfizer Inc. Preparation of substituted piperidines
GB9021056D0 (en) 1990-09-27 1990-11-07 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
GB9214120D0 (en) 1991-07-25 1992-08-12 Ici Plc Therapeutic amides
US5719147A (en) * 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
AU4718093A (en) 1992-07-31 1994-03-03 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted amines as tachykinin receptor antagonists
US5387595A (en) 1992-08-26 1995-02-07 Merck & Co., Inc. Alicyclic compounds as tachykinin receptor antagonists
GB9305672D0 (en) 1993-03-19 1993-05-05 Wyeth John & Brother Ltd Amide derivatives
NZ264063A (en) 1993-08-13 1995-11-27 Nihon Nohyaku Co Ltd N-(2-phenylpyrid-3-yl)- and n-(4-phenylpyrimidin-5-yl)-n'-phenylurea derivatives and pharmaceutical compositions
IL111960A (en) 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ATE364606T1 (de) * 1993-12-29 2007-07-15 Merck Sharp & Dohme Substituierte morpholinderivate und ihre verwendung als arzneimittel
IL112778A0 (en) 1994-03-04 1995-05-26 Merck & Co Inc Substituted heterocycles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2187531A1 (en) 1994-06-06 1995-12-14 David Christopher Horwell Tachykinin (nk1) receptor antagonists
US6294537B1 (en) 1995-03-17 2001-09-25 Sanofi-Synthelabo Compounds which are specific antagonists of the human NK3 receptor and their use as medicinal products and diagnostic tools
NO309272B1 (no) * 1995-03-24 2001-01-08 Takeda Chemical Industries Ltd Cykliske forbindelser, preparater inneholdende forbindelsene samt mellomprodukter for fremstilling av forbindelsene
AR004735A1 (es) * 1995-11-24 1999-03-10 Smithkline Beecham Spa Quinoleina 4-amido sustituida, un procedimiento para su preparacion, una composicion farmaceutica que los contiene y el uso de los mismos para lapreparacion de un medicamento.
EA002270B1 (ru) 1996-03-29 2002-02-28 Пфайзер Инк. Производные 6-фенилпиридил-2-амина
WO1998021185A1 (en) 1996-11-08 1998-05-22 Sankyo Company, Limited Arylureas or arylmethylcarbamoyl derivatives
US5972938A (en) 1997-12-01 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing psychoimmunological disorders
BR0008489A (pt) * 1999-02-24 2002-02-05 Hoffmann La Roche Derivados de fenil- e piridinila
US6303790B1 (en) * 1999-11-29 2001-10-16 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of pyridine derivatives
ATE253561T1 (de) * 1999-11-29 2003-11-15 Hoffmann La Roche 2-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)-n-methyl-n-( - morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)- isobutyramid

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