JP3938651B2

JP3938651B2 - 光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの製造方法

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Publication number: JP3938651B2
Application number: JP2000112644A
Authority: JP
Inventors: 章央石井; 克栗山; 正富金井; 崇速水
Original assignee: Central Glass Co Ltd
Current assignee: Central Glass Co Ltd
Priority date: 2000-04-13
Filing date: 2000-04-13
Publication date: 2007-06-27
Anticipated expiration: 2020-04-13
Also published as: JP2001294568A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬および農薬の重要中間体である光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンは、医薬および農薬の重要中間体である。該光学活性アミンの製造方法は、J. Am. Chem. Soc., 112, 5741(1990)に１件報告されているのみで、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2039(1985)記載のオキシム誘導体の不斉還元を参考にして合成している。しかしながら、その化学収率および光学純度は、それぞれ、１５％、７１％ｅｅ（Ｓ）と低く、該光学活性アミンの工業的に簡便で且つ効率の良い製造方法ではなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールは、ビス−３、５−（トリフルオロメチル）フェニルメチルケトンの不斉還元反応、または、ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの不斉メチル化反応によって、両鏡像体を高い光学純度で得ることができる。従って、光学純度の高い該アルコールを出発原料として、高い光学純度を保ったままで、α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンへ変換することができれば、工業的に簡便で且つ効率の良い製造方法になるものと考えられる。
【０００４】
しかしながら、一般に、ベンジル位での求核置換反応は、ベンジルカチオンの安定化効果により、Ｓ_N１型の置換反応も競合するため、部分的にラセミ化が起こることが知られている。α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールのｐ−トルエンスルホン酸エステルを用いて、加溶媒分解の反応性が調べられているが(J. Am. Chem. Soc., 115, 10091(1993)、J. Org. Chem., 52, 4164(1987))、ラセミ体を用いているため、置換反応の前後での立体化学については言及されていない。また、一般に、脱離基のβ位炭素上にプロトンをもつ基質では、その求核置換反応において、アルケンの副生が問題になる。特に、強い塩基性を合わせ持つ窒素求核試剤では、この副反応が頻繁に起こる。さらに、適当な官能基で保護された窒素求核試剤を用いた場合、その脱保護反応において、ラセミ化が起こらない緩和な条件を選択する必要がある。
【０００５】
このように、本発明に係わる光学純度の高いα−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールを出発原料として、高い光学純度を保ったままで、α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンへ収率良く変換できるかについては全く不明であった。
【０００６】
本発明は、光学純度の高いα−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールを出発原料として、高い光学純度を保ったままで、α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンへ収率良く変換できる製造方法の開発を目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、上記の課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールを、塩基の存在下、スルホニル化試剤で、スルホニル化反応することによって、光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールのスルホン酸エステル誘導体を製造し、さらに、窒素求核試剤で、置換反応することによって、光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン誘導体を製造し、引き続き、脱保護反応することによって、光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンが高い不斉転写率で収率良く製造できることを明らかにした。
本発明の方法は、次のスキーム１で表される。
【０００８】
【化１０】

【０００９】
すなわち、本発明は、
（１）以下の３過程からなる、光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの製造方法。
第１過程：一般式［１］
【００１０】
【化１１】

【００１１】
［式中、＊は、不斉炭素を表す］で示される光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールを、塩基の存在下、一般式［２］
ＲＳＯ₂Ｘ［２］
［式中、Ｒは、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化アルキル基（Ｃ_mＹ_nＨ_2m+1-n、ｍ＝０〜８、ｎ＝１〜１７、Ｙ＝Ｆ、Ｃｌ）、または、アリール基を表し、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、または、酸無水物に対応するＲＳＯ₂Ｏ基を表す］で示されるスルホニル化試剤で、スルホニル化反応することによって、一般式［３］
【００１２】
【化１２】

【００１３】
［式中、Ｒは、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化アルキル基（Ｃ_mＹ_nＨ_2m+1-n、ｍ＝０〜８、ｎ＝１〜１７、Ｙ＝Ｆ、Ｃｌ）、または、アリール基を表し、＊は、不斉炭素を表す］で示される光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールのスルホン酸エステル誘導体を製造する過程。
第２過程：第１過程で得られた一般式［３］で示される光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールのスルホン酸エステル誘導体を、一般式［４］
Ｒ¹Ｒ²Ｒ³Ｎ［４］
［式中、Ｒ ¹ は、水素、アルカリ金属、または、アルカリ土類金属を表し、Ｒ ² およびＲ ³ は、水素、アリールアルキル基、アリル基、アリールアルコキシカルボニル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アミノ基、または、置換アミノ基を表し、Ｒ ² 、Ｒ ³ およびＮ原子が一緒になってフタルイミド基を表すこともあり、または、Ｒ ² 、Ｒ ³ およびＮ原子が一緒になってアジド基を表すこともある］で示される窒素求核試剤で、置換反応することによって、一般式［５］
【００１４】
【化１３】

【００１５】
［式中、Ｒ²およびＲ³は、水素、アリールアルキル基、アリル基、アリールアルコキシカルボニル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アミノ基、または、置換アミノ基を表し、Ｒ²、Ｒ³およびＮ原子が一緒になってフタルイミド基を表すこともあり、または、Ｒ²、Ｒ³およびＮ原子が一緒になってアジド基を表すこともあり、＊は、不斉炭素を表す］で示される光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン誘導体を製造する過程。
第３過程：第２過程で得られた一般式［５］で示される光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン誘導体を、脱保護反応することによって、一般式［６］
【００１６】
【化１４】

【００１７】
［式中、＊は、不斉炭素を表す］で示される光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを製造する過程。
（２）以下の３過程からなる、（Ｒ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの製造方法。
第１過程：（Ｓ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールを、塩基の存在下、メタンスルホニルクロライドで、スルホニル化反応することによって、一般式［７］
【化１５】

で示される（Ｓ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールのメタンスルホン酸エステルを得る過程。
第２過程：第１過程で得られた（Ｓ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールのメタンスルホン酸エステルをベンジルアミンで、置換反応することによって、一般式［８］
【化１６】

で示される（Ｒ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン誘導体を得る過程。
第３過程：第２過程で得られた（Ｒ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン誘導体を、脱保護反応することによって、（Ｒ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを得る過程。
（３）以下の３過程からなる、（Ｒ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの製造方法。
第１過程：（Ｓ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールを、塩基の存在下、メタンスルホニルクロライドで、スルホニル化反応することによって、一般式［７］
【化１７】

で示される（Ｓ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールのメタンスルホン酸エステルを得る工程。
第２工程：第１工程で得られた（Ｓ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールのメタンスルホン酸エステルをアジ化ナトリウムで、置換反応することによって、一般式［９］
【化１８】

で示される（Ｒ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン誘導体を得る過程。
第３過程：第２過程で得られた（Ｒ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン誘導体を、脱保護反応することによって、（Ｒ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを得る過程。
【００１８】
（４）一般式［３］
【００１９】
【化１９】

【００２０】
［式中、Ｒは、メチル基を表し、＊は、不斉炭素を表す］で示される光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールのスルホン酸エステル誘導体。
【００２１】
（５）（１）に記載した一般式［１］、［３］、［５］、または、［６］の立体化学が、Ｒ体またはＳ体である製造方法。
【００２２】
（６）（４）に記載した一般式［３］の立体化学が、Ｒ体またはＳ体である誘導体。
【００２３】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの製造方法について詳細に説明する。
【００２４】
本発明の製造方法は、光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールを、塩基の存在下、スルホニル化試剤で、スルホニル化反応することによって、光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールのスルホン酸エステル誘導体を製造する過程、該光学活性スルホン酸エステル誘導体を、窒素求核試剤で、置換反応することによって、光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン誘導体を製造する過程、および、該光学活性アミン誘導体を、脱保護反応することによって、光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを製造する過程の三つよりなる。
【００２５】
本発明の第一過程において、一般式［３］で示される光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールのスルホン酸エステル誘導体を、以下の方法により、工業的に簡便で且つ効率良く製造することができる。
【００２６】
すなわち、一般式［１］で示される光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールを、塩基の存在下、一般式［２］で示されるスルホニル化試剤で、スルホニル化反応することによって製造することができる。
【００２７】
一般式［１］で示される光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールは、どのような方法で製造されたものでもよく、例えば、ビス−３、５−（トリフルオロメチル）フェニルメチルケトンの遷移金属−キラルホスフィン錯体を用いる不斉還元反応、または、ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの典型金属または遷移金属−キラルリガンド錯体を用いる不斉メチル化反応によって、両鏡像体を高い光学純度で得ることができる。
【００２８】
本発明のスルホニル化反応に用いられるスルホニル化試剤としては、メタンスルホニルクロライド、エタンスルホニルクロライド、スルホニルジフロライド、スルホニルジクロライド、トリフルオロメタンスルホニルフロライド、トリフルオロメタンスルホニルクロライド、ペンタフルオロエタンスルホニルフロライド、ペンタフルオロエタンスルホニルクロライド、モノクロロメタンスルホニルクロライド、ジクロロメタンスルホニルクロライド、ベンゼンスルホニルクロライド、ｐ−トルエンスルホニルクロライド、無水メタンスルホン酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸、無水ベンゼンスルホン酸、無水ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。その中でも、メタンスルホニルクロライド、モノクロロメタンスルホニルクロライド、ｐ−トルエンスルホニルクロライドが好ましく、特に、メタンスルホニルクロライド、ｐ−トルエンスルホニルクロライドがより好ましい。
【００２９】
本発明のスルホニル化反応に用いられるスルホニル化試剤の量は、通常、一般式［１］で示される光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールに対して、１モル当量以上使用すればよく、１〜１０モル当量が好ましく、特に、１〜５モル当量がより好ましい。
【００３０】
本発明のスルホニル化反応に用いられる塩基としては、アミン類では、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ジメチルラウリルアミン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、ジメチルベンジルアミン、１、８−ジアザビシクロ（５、４、０）ウンデセン−７、１、４−ジアザビシクロ（２、２、２）オクタン、ピリジン、２、４、６−トリメチルピリジン、ピリミジン、ピリダジン、３、５−ルチジン、２、６−ルチジン、２、４−ルチジン、２、５−ルチジン、３、４−ルチジン等、または、無機類では、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、水素化カルシウム等の金属水素化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム等の金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の金属炭酸水素塩等が挙げられる。その中でも、トリエチルアミン、ピリジン、２、６−ルチジンが好ましく、特に、トリエチルアミン、２、６−ルチジンがより好ましい。
【００３１】
本発明のスルホニル化反応に用いられる塩基の量は、通常、一般式［１］で示される光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールに対して、１モル当量以上使用すればよく、１〜１０モル当量が好ましく、特に、１〜５モル当量がより好ましい。
【００３２】
本発明のスルホニル化反応は、無溶媒で行ってもよいが、通常、溶媒が使用される。使用される溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｃ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１、２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系等が挙げられる。その中でも、トルエン、塩化メチレン、ｔ−ブチルメチルエーテルが好ましく、特に、トルエン、塩化メチレンがより好ましい。これらの溶媒は、単独または組み合わせて用いることができる。
【００３３】
本発明のスルホニル化反応の温度範囲は、−５０〜５０℃であり、−４０〜４０℃が好ましく、特に、−３０〜３０℃がより好ましい。
【００３４】
本発明のスルホニル化反応においては、反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより、粗生成物を得ることができる。得られた粗生成物は、必要に応じて、活性炭、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行うことにより、目的の一般式［３］で示される光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールのスルホン酸エステル誘導体を高い純度で得ることができる。
【００３５】
また、本発明の第二過程において、一般式［５］で示される光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン誘導体を、以下の方法により、工業的に簡便で且つ効率良く製造することができる。
【００３６】
すなわち、該スルホニル化反応することによって製造できる一般式［３］で示される光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールのスルホン酸エステル誘導体を、一般式［４］で示される窒素求核試剤で、置換反応することによって製造することができる。
【００３７】
本発明の置換反応に用いられる窒素求核試剤としては、アンモニア、ベンジルアミン、アリルアミン、ベンジルカルバメート、ヒドロキシルアミン、メトキシルアミン、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン、ヒドラジン、メチルヒドラジン、ｐ−トルエンスルホンヒドラジン、および、これらのリチウム塩、ナトリウム塩、または、カリウム塩、フタルイミドカリウム、アジ化ナトリウム等が挙げられる。その中でも、アンモニア、ベンジルアミン、アリルアミン、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン、フタルイミドカリウム、アジ化ナトリウムが好ましく、特に、ベンジルアミン、アリルアミン、フタルイミドカリウム、アジ化ナトリウムがより好ましい。
【００３８】
本発明の置換反応に用いられる窒素求核試剤の量は、通常、一般式［３］で示される光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールのスルホン酸エステル誘導体に対して、１モル当量以上使用すればよく、１〜１０モル当量が好ましく、特に、１〜５モル当量がより好ましい。
【００３９】
本発明の置換反応は、無溶媒で行ってもよいが、通常、溶媒が使用される。使用される溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｃ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１、２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。その中でも、トルエン、１、２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドが好ましく、特に、トルエン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドがより好ましい。これらの溶媒は、単独または組み合わせて用いることができる。
【００４０】
本発明の置換反応の温度範囲は、０〜２００℃であり、２０〜１５０℃が好ましく、特に、３０〜１３０℃がより好ましい。
【００４１】
本発明の置換反応においては、反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより、粗生成物を得ることができる。得られた粗生成物は、必要に応じて、活性炭、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行うことにより、目的の一般式［５］で示される光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン誘導体を高い純度で得ることができる。
【００４２】
また、本発明の第三過程において、一般式［６］で示される光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを、以下の方法により、工業的に簡便で且つ効率良く製造することができる。
【００４３】
すなわち、該置換反応することによって製造できる一般式［５］で示される光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン誘導体を、脱保護反応することによって製造することができる。脱保護反応の条件は、該置換反応に用いられる窒素求核試剤の保護基の種類によって異なる。
【００４４】
加水素分解による脱保護反応；該脱保護反応は、一般式［５］で示される光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン誘導体のＲ²およびＲ³が、ベンジル基、アリル基、ベンジルオキシカルボニル基、ヒドロキシル基、メトキシル基、Ｏ−ベンジルヒドロキシル基、アミノ基、メチルアミノ基、ｐ−トルエンスルホンアミド基、または、Ｒ²、Ｒ³およびＮ原子が一緒になってアジド基を表す場合を対象とする。
【００４５】
本発明の加水素分解による脱保護反応に用いられる触媒としては、酸化白金、白金／活性炭、白金黒等の白金触媒、還元ニッケル、ラネーニッケル、白金付きラネーニッケル等のニッケル触媒、ラネーコバルト等のコバルト触媒、還元銅、銅−クロム酸化物等の銅触媒、亜鉛−クロム酸化物等の亜鉛触媒、酸化ルテニウム、ルテニウム／活性炭等のルテニウム触媒、ロジウム／活性炭、ロジウム／アルミナ、ロジウム−酸化白金等のロジウム触媒、イリジウム黒等のイリジウム触媒、酸化レニウム等のレニウム触媒、パラジウム／活性炭、パラジウム黒、パラジウム／硫酸バリウム、パラジウム／炭酸ストロンチウム、パラジウム／炭酸カルシウム、パラジウム／炭酸カルシウム−二酢酸鉛、パラジウム／硫酸バリウム−キノリン、パラジウム／アルミナ、パラジウムスポンジ、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、パラジウムアセチルアセトナート、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロ［ビス（トリフェニルホスフィン）］パラジウム、ジクロロ［ビス（ジフェニルホスフィノ）メタン］パラジウム、ジクロロ［ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム、ジクロロ［１、３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］パラジウム、ジクロロ［１、４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］パラジウム、ジクロロ（１、５−シクロオクタジエン）パラジウム、ジクロロ［ビス（ベンゾニトリル）］パラジウム、ジクロロ［ビス（アセトニトリル）］パラジウム、酢酸［ビス（トリフェニルホスフィン）］パラジウム等のパラジウム触媒等が挙げられる。その中でも、白金触媒、ロジウム触媒、パラジウム触媒が好ましく、特に、白金／活性炭、ロジウム／活性炭、パラジウム／活性炭がより好ましい。これらの触媒は、単独または組み合わせて用いることができる。金属を担体に担持させた触媒を用いる場合、その担持量は、０．１〜５０重量％であり、０．５〜３０重量％が好ましく、特に、１〜２０重量％がより好ましい。また、取り扱いの安全性を高めるために、または、金属表面の酸化を防ぐために、水、鉱油等にからませたものを使うこともできる。
【００４６】
本発明の加水素分解による脱保護反応に用いられる触媒の量は、通常、一般式［５］で示される光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン誘導体に対して、０．０１〜５０重量％であり、０．５〜３０重量％が好ましく、特に、１〜２０重量％がより好ましい。
【００４７】
本発明の加水素分解による脱保護反応は、無溶媒で行ってもよいが、通常、溶媒が使用される。使用される溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｃ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１、２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等のアルコール系、酢酸、プロピオン酸、酪酸等のカルボン酸系、塩酸、硫酸、臭化水素酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸等の酸性水溶液、水等が挙げられる。その中でも、トルエン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、酢酸、塩酸水溶液が好ましく、特に、メタノール、エタノール、塩酸水溶液がより好ましい。これらの溶媒は、単独または組み合わせて用いることができる。
【００４８】
本発明の加水素分解による脱保護反応の温度範囲は、−２０〜２００℃であり、０〜１５０℃が好ましく、特に、１０〜１２５℃がより好ましい。
【００４９】
本発明の加水素分解による脱保護反応の水素圧は、０．０１〜１０ＭＰａであり、０．０５〜５ＭＰａが好ましく、特に、０．１〜２ＭＰａがより好ましい。
【００５０】
本発明の加水素分解による脱保護反応の水素の量は、一般式［５］で示される光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン誘導体に対して、１モル当量以上使用すればよいが、通常、反応系を水素雰囲気下で行うため大過剰使用する。
【００５１】
本発明の加水素分解による脱保護反応の水素源は、分子状水素以外に、ギ酸、ギ酸アンモニウム、ヒドラジン等を用いることができる。
【００５２】
本発明の加水素分解による脱保護反応においては、反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより、粗生成物を得ることができる。得られた粗生成物は、必要に応じて、活性炭、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行うことにより、目的の一般式［６］で示される光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを高い純度で得ることができる。
【００５３】
ヒドラジンによる脱保護反応；該脱保護反応は、一般式［５］で示される光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン誘導体のＲ²、Ｒ³およびＮ原子が一緒になってフタルイミド基を表す場合を対象とする。
【００５４】
本発明のヒドラジンによる脱保護反応に用いられるヒドラジンとしては、無水または水溶液を用いることができる。
【００５５】
本発明のヒドラジンによる脱保護反応に用いられるヒドラジンの量は、通常、一般式［５］で示される光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン誘導体に対して、１モル当量以上使用すればよく、１〜１０モル当量が好ましく、特に、１〜５モル当量がより好ましい。
【００５６】
本発明のヒドラジンによる脱保護反応は、無溶媒で行ってもよいが、通常、溶媒が使用される。使用される溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｃ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１、２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等のアルコール系、水等が挙げられる。その中でも、トルエン、メタノール、エタノールが好ましく、特に、メタノール、エタノールがより好ましい。これらの溶媒は、単独または組み合わせて用いることができる。
【００５７】
本発明のヒドラジンによる脱保護反応の温度範囲は、−２０〜２００℃であり、０〜１５０℃が好ましく、特に、１０〜１２５℃がより好ましい。
【００５８】
本発明のヒドラジンによる脱保護反応においては、反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより、粗生成物を得ることができる。得られた粗生成物は、必要に応じて、活性炭、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行うことにより、目的の一般式［６］で示される光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを高い純度で得ることができる。
【００５９】
【実施例】
以下、実施例により、本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００６０】
実施例に示したα−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールおよびα−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの絶対配置は、旋光度の実測値の符号と文献値を比較して決定した。また、それぞれの光学純度は、キラルＧＣ（ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅｘＣＢ）により決定した。
【００６１】
［実施例１］
［第１過程］
（Ｓ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコール４００ｍｇ（１．５５ｍｍｏｌ、１ｅｑ、９５．５％ｅｅ）とトリエチルアミン２０４ｍｇ（２．０２ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）をトルエン５ｍｌに溶解し、０℃でメタンスルホニルクロライド２３１ｍｇ（２．０２ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を添加した。同温度で１時間撹拌後、水洗浄、飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、濾過、濃縮、真空乾燥し、下記一般式［７］
【００６２】
【化２０】

【００６３】
で示される（Ｓ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールのメタンスルホン酸エステルの粗生成物５２１ｍｇを得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ₃）：１．７７（ｄ、６．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、５．８６（ｑ、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、２Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）．
［第２過程］
第１過程で製造した（Ｓ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールのメタンスルホン酸エステルの粗生成物２４３ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とベンジルアミン２３２ｍｇ（２．１７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドとトルエンの混合溶液（１：１）２ｍｌに溶解し、６５℃で１２時間撹拌後、水洗浄、飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、濾過、濃縮、真空乾燥し、下記一般式［８］
【００６４】
【化２１】

【００６５】
で示される（Ｒ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン誘導体の粗生成物４１６ｍｇを得た。粗生成物のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５）により、精製品２０７ｍｇを得た。２ステップのトータル収率は８２％であった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ₃）：１．３８（ｄ、６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．６６（ｂｒ、１Ｈ）、３．６２（ｄｄ、１３．２、１８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｑ、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．３７（ｍ、５Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、２Ｈ）．
［第３過程］
第２過程で製造した（Ｒ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン誘導体の精製品９５ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）と５％パラジウム／活性炭（５０重量％含水）９ｍｇ（１０重量％）をエタノール２ｍｌに溶解し、水素圧を０．２ＭＰａに設定し、５６℃で５時間撹拌後、セライト濾過、濃縮、真空乾燥し、（Ｒ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの粗生成物５６ｍｇを得た。収率は８０％であった。粗生成物の光学純度は９４．４％ｅｅであった。３ステップの不斉転写率は９８．８％（９４．４／９５．５×１００）で、窒素求核試剤による置換反応は立体反転で進行した。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ₃）：１．４２（ｄ、６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．５４（ｂｒ、２Ｈ）、４．３０（ｑ、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、２Ｈ）．
［実施例２］
［第２過程］
実施例１の第１過程で製造した（Ｓ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールのメタンスルホン酸エステルの粗生成物３０．７ｍｇ（０．０９１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とアジ化ナトリウム１２．８ｍｇ（０．１９７ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解し、５５℃で１５時間撹拌後、酢酸エチルで希釈し、水洗浄、飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、濾過、濃縮、真空乾燥し、下記一般式［９］
【００６６】
【化２２】

【００６７】
で示される（Ｒ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン誘導体の粗生成物２１．５ｍｇを得た。２ステップのトータル収率は８３％であった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ₃）：１．６１（ｄ、６．８Ｈｚ、３Ｈ）、４．７９（ｑ、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、２Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）．
［第３過程］
実施例２の第２過程で製造した（Ｒ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン誘導体の粗生成物２１．５ｍｇ（０．０７６ｍｍｏｌ）と５％パラジウム／活性炭（５０重量％含水）３．３ｍｇ（１５重量％）をメタノール２ｍｌに溶解し、水素圧を０．６ＭＰａに設定し、室温で１２時間撹拌後、セライト濾過、濃縮、真空乾燥し、（Ｒ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの粗生成物１６．０ｍｇを得た。収率は８２％であった。粗生成物の光学純度は９４．２％ｅｅであった。３ステップの不斉転写率は９８．６％（９４．２／９５．５×１００）で、窒素求核試剤による置換反応は立体反転で進行した。
【００６８】
¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、実施例３に示したものと同じであった。
【００６９】
【発明の効果】
医薬および農薬の重要中間体である光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを工業的に簡便で且つ効率良く製造できる。

Claims

以下の３過程からなる、光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの製造方法。
第１過程：一般式［１］

［式中、＊は、不斉炭素を表す］で示される光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールを、塩基の存在下、一般式［２］
ＲＳＯ₂Ｘ［２］
［式中、Ｒは、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化アルキル基（Ｃ_mＹ_nＨ_2m+1-n、ｍ＝０〜８、ｎ＝１〜１７、Ｙ＝Ｆ、Ｃｌ）、または、アリール基を表し、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、または、酸無水物に対応するＲＳＯ₂Ｏ基を表す］で示されるスルホニル化試剤で、スルホニル化反応することによって、一般式［３］

［式中、Ｒは、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化アルキル基（Ｃ_mＹ_nＨ_2m+1-n、ｍ＝０〜８、ｎ＝１〜１７、Ｙ＝Ｆ、Ｃｌ）、または、アリール基を表し、＊は、不斉炭素を表す］で示される光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールのスルホン酸エステル誘導体を製造する過程。
第２過程：第１過程で得られた一般式［３］で示される光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールのスルホン酸エステル誘導体を、一般式［４］
Ｒ¹Ｒ²Ｒ³Ｎ［４］
［式中、Ｒ ¹ は、水素、アルカリ金属、または、アルカリ土類金属を表し、Ｒ ² およびＲ ³ は、水素、アリールアルキル基、アリル基、アリールアルコキシカルボニル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アミノ基、または、置換アミノ基を表し、Ｒ ² 、Ｒ ³ およびＮ原子が一緒になってフタルイミド基を表すこともあり、または、Ｒ ² 、Ｒ ³ およびＮ原子が一緒になってアジド基を表すこともある］で示される窒素求核試剤で、置換反応することによって、一般式［５］

［式中、Ｒ ² およびＲ ³ は、水素、アリールアルキル基、アリル基、アリールアルコキシカルボニル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アミノ基、または、置換アミノ基を表し、Ｒ ² 、Ｒ ³ およびＮ原子が一緒になってフタルイミド基を表すこともあり、または、Ｒ ² 、Ｒ ³ およびＮ原子が一緒になってアジド基を表すこともあり、＊は、不斉炭素を表す］で示される光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン誘導体を製造する過程。
第３過程：第２過程で得られた一般式［５］で示される光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン誘導体を、脱保護反応することによって、一般式［６］

［式中、＊は、不斉炭素を表す］で示される光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを製造する過程。
以下の３過程からなる、（Ｒ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの製造方法。
第１過程：（Ｓ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールを、塩基の存在下、メタンスルホニルクロライドで、スルホニル化反応することによって、一般式［７］

で示される（Ｓ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールのメタンスルホン酸エステルを得る過程。
第２過程：第１過程で得られた（Ｓ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールのメタンスルホン酸エステルをベンジルアミンで、置換反応することによって、一般式［８］

で示される（Ｒ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン誘導体を得る過程。
第３過程：第２過程で得られた（Ｒ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン誘導体を、脱保護反応することによって、（Ｒ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを得る過程。
以下の３過程からなる、（Ｒ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの製造方法。
第１過程：（Ｓ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールを、塩基の存在下、メタンスルホニルクロライドで、スルホニル化反応することによって、一般式［７］

で示される（Ｓ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールのメタンスルホン酸エステルを得る過程。
第２過程：第１過程で得られた（Ｓ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールのメタンスルホン酸エステルをアジ化ナトリウムで、置換反応することによって、一般式［９］

で示される（Ｒ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン誘導体を得る過程。
第３過程：第２過程で得られた（Ｒ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン誘導体を、脱保護反応することによって、（Ｒ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを得る過程。
一般式［３］

［式中、Ｒは、メチル基を表し、＊は、不斉炭素を表す］で示される光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールのスルホン酸エステル誘導体。
請求項１に記載した一般式［１］、［３］、［５］、または、［６］の立体化学が、Ｒ体またはＳ体である製造方法。
請求項４に記載した一般式［３］の立体化学が、Ｒ体またはＳ体である誘導体。