TWI285645B - 16-Halogen-epothilone derivatives, method for producing them and their pharmaceutical use - Google Patents
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Description
1285645 A7 五、發明說明（1 ) Hoefle et al.曾提出天然物質艾普西隆a(R=氫）與B(R = 甲基）的細胞毒性作用，
Π R
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如應用化學1996, 108, 1671-1673所載。由於對乳房與腸細 胞線具試管内選擇性，對生成P_糖蛋白之多抗性腫瘤線的 活性明顯南於紅豆杉醇且物理特性優於紅豆杉醇，例如高 出因數30之水溶性，故此新結構群對開發治療惡性腫瘤藥 物特別有利。然該天然物質用於藥物開發時在化學及代謝 上都不具足夠穩定性。爲排除此缺點，需要改良之。此種 改良只有採取全合·成途徑，且合成方法的先決條件是，需 可知到大範圍的改良。此種結構改變的目的亦在於，擴大 治療的範圍。改良可藉改善作用的選擇性及/或提高作用力 及/或減少不利毒性副作用，如proc，Natl. Acad. Sci. USA 1998, 95, 9642-9647所載，而達成。 Schinzer et al·曾在 Chem. Eur. J· 1996，2，No.ll，1477· 1482及應用化學·1997，109,第5期，第543 _544頁提出艾普西 隆A的全合成。 H0fle et al·在WO 97/19086中已提出艾普西隆衍生物。 -4 - 本紙張尺度翻中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） i i^i n ϋ i_i i^i —i I ϋ I I - (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
· ] ϋ I I I :- I— I n ϋ »1 n n ϋ ϋ n ϋ n n ϋ -ϋ n 1_1 ϋ n n — ϋ n n n I 1285645
五、發明說明 此種衍生物係由天然艾普西隆A與b製成。
Nicolaou et al.曾在應用化學 1997, 109，第 1/2 期第 17〇 一 172頁提出艾普西隆與艾普西隆衍生物之進一步合成。並 在Nature第387卷，1997,第268-272頁提出艾普西隆A 與 一些又晋西隆類似物之合成，在J Am Chem s〇c，第119 卷，第34期，1997，第7960-7973頁提出艾普西隆A與其衍 生物之合成，在J· Am· Chem. Soc·，第119卷，第34期， 1997，第7974_7991頁提出艾普西隆a&b與一些艾普西隆 類似物之合成。
Nicolaou et al.並在應用化學 1997, 1〇9，第 19期，第 2i8i_ 2187頁提出以組合的固定相合成製備艾普西隆a類似物。 該處亦提及一些艾普西隆B類似物。 本發明之目的在於提供一種新艾普西隆衍生物，其用於 開發藥物時在化學及代謝上都具足夠穩定性，且在治療範 圍、作用選擇性及/或毒性副作用及/或作用力方面都超越 天然的衍生物。 本發明提供一種通式I之新艾普西隆衍生物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ·-------」訂；--------線 1·!-!!!------------
1285645 A7 B7 五、發明說明f ) 其中 Rla，Rlb相同或不同，是氫，Κ10-烷基，芳基，C7-C20_芳燒基，或共同是一 -(CH2)m-基’ m = 2,3,4 或 5 R2a，R2b相同或不同，是氫，Ci-Cw烷基，芳基，C7-C20_芳燒基，或共同是一 -(CH2)n-基’ n = 2,3,4 或5 R3 是氫，CrCw烷基，芳基，C7-C2〇-芳烷基 G 是一基= CR4aR4b或一氧原子 其中 R4a，R4b相同或不同，是氫，Ci-Ci〇-:fe基’芳 .基，c7-c20-芳烷基，或共同是一-(ch2)p-基， p = 2,3,4 或5
HjC—CHj ^ HC=CH c III c Η Ή Η OICIH ΟΙΪΗ
H丨C—H TOICIH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 D-E 是一基 R5 是氫，C/Cw烷基，芳基，C7-C2〇-芳烷基， C02H，C02-烷基，CH20H，CH20_ 烷基，CH20-醯基，CN，CH2NH2，CH2N(烷基，醯基）1，2， CH2Hal R6，R7 各是一氫原手，共同是一附加键或一氧原子 K8 是一 _原子或一氰基 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -^1 ϋ ϋ n ϋ i^i ί ϋ ϋ I · ^1 ^1 ϋ ϋ i^i 一一口、· .1 n n n I I 0^^^ ϋ ϋ n n I Bn ϋ ϋ ϋ —-I ϋ ϋ I ί I- - II ϋ S ϋ I I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1285645
基’可是直鍵或支缝，h/or9或一基
Τ-γ R24 Z 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 從，ω一二 CR10ri 其中 R23 是— R9是氫或一保護基PGX R10 , p11 ’R相同或不同，是氫，烷基殘基- ’ι，基殘基-，C7-C2G-芳烷基殘基，或 R 及尺11 一起與亞甲基碳原子共同構成一5至7 節的碳環 疋—基 0-C( = 0)，0-CH2，CH2C( = 0)，NR24_ C〇0)5 nr24_so2 是氫，CrCio·烷基 是氧原子或H/OR12 其中
Rl2是氫或一保護基PGZ 鹵原子R8可是一氟、氯、溴或碘原子。氟、氣及溴爲優 先。 R2a最好是一甲基、乙基或丙基。 取代基Rla及尺11)最好共同是一三亞甲基，或Rla及Rlb各 是一甲基。 基X中的RM/R11最好是2 -叶b淀基殘基/氫或2 -甲基- 4-p塞 峻基殘基/氫。 -7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —^---------^—^9-------.--------------- 1285645 A7 ----------- 五、發明說明（5 ) TY最好是一基0c( = 0)或一基NR24_c( = 0)。 Z主要是一氧原子。 通式I之優先化合物中碳原子10與間有一單鍵，即-D· Έ是一乙烯基。 此外’在本發明化合物中R3通常是一氫原子。 兩取代基R4a/R4b最好是H/CH3之組合。 本發明一實施例中通式I化合物之R8是一氟原子， Rla + Rl b是一三亞甲基。 另一實施例中通式Ϊ化合物之R8是一氟原子，R10/RH是 2-吡啶基殘基/氫。 再一實施例中通式I化合物之R8是一氟原子，R2a/R2b是 乙基/氫。 又一實施例中通式ί化合物之以8是一氟原子，Rla + Rlb* 一三亞甲基，R2VR2b是乙基/氫。 此外’尚有一通式I化合物，其R8是一氟原子，R2a/R2b 是乙基/氫，R10/Rii*2_吡啶基殘基/氫。 本發明其他實施例見申請專利範圍各附屬項。 製備新艾普西隆衍生物係以A，B，C三組成部份之聯結為 基礎。使用此方法製備艾普西隆衍生物（其r8非為本發明 齒原子’而是一甲基或較長的燒基）曾在專利De丨97 5 1 200.3 ’申凊日期1997/1 1/13，及相應的W〇 99/07692中被 提及。界面如通式I，所示。 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
--------訂--------I I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1285645 A7 B7 五、發明說明（)
A是通式的C1-C 6組成部份（艾普西隆數法）
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 Rla’，Rlb·，R2a,，R2b’ 與已述 Rla，Rlb，R2a，R2b 相 同， R13 是 CH2OR13a，CH2-Hal，CHO, C02R13b，C0Hal R14 是氫，OR14a，Hal，0S02R14b R13a，R14a是氫，S02-烷基，S02-芳基，S02-芳烷基 或共同是一-(CH2)。·基或共同是一 CR15aR15b-基 R13b，R14b是氫，CrCw烷基，芳基，C7-C2〇-芳烷基 R15a，R15b相同或不同，是氫’CrCio-烷基，芳基， C7-C20-芳烷基，或共同是一-(CH2)q-基 Hal 是鹵素（F，Cl，Br，I) 〇_ 是2至4 -9-
-1111111 — — — — — — — — — I---I----------------- I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285645 A7 B7 五、發明說明（7 ) q 是3至6 包括所有立體異·構物及其混合物，且 R13及R14中之自由羥基可醚化或酯化，A及r13中之自由 談基可縮酮化’轉變或還原成晞醇醚，A中之自由酸基可 以鹼轉變成其鹽。 B是通式的C 7 - C 1 2組成部份（艾普西隆數法） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 R3’及R”與已述R3&R5相同 D，E及G與通式I中相同 V 是一氧原子，兩烷氧基OR17，一 C2-Ci〇 -烯烴 基-以，ω-二經基，可是直鏈或支鏈.，或η/or1 6 W 是一氧原子，兩烷氧基OR19，一C2-C1()-烯烴 基- α，ω·二經基，可是直鏈或支鏈，或h/〇r18 R16，R18彼此獨立而爲氫或一保護基PG1 R1 ’ R 彼此獨立而爲Ci_C2〇 -坑基 C是通式的C 1 3 · C 1 6組成部份（艾普西隆數法）
-10- ·111111 -n n ϋ n n n 1 ϋ I ϋ ϋ n .1 .
B 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285645 A7 五、發明說明（ 8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 與通式I中之R8相同（鹵素） 是一氫原子 是一基OR20，其中R20是一氫原子，一保護基 PG ’ 一 ®氮基或一保護胺基 是一羥基，鹵素，一保護羥基0PG3，一鹵化鳞 殘基 PPh3 + Hal-(Ph =苯基；Hal = F，C1 Βι* I)，一膦酸殘基P(0)(0Q)2(Q = Cl_C1G-烷基或 苯基）或一氧化膦殘基P(〇)Ph2(Ph=苯基） 是一氧原子，兩烷氧基OR23，—C2-C1G-晞烴 基二經基，可是直鏈或支鏈，或H/〇r9 或一基crWr1 1 其中 R23是一 Ci-Cw烷基殘基 R9是氫或一保護基PG3 R10，R11相同或不同，是氳，一Cl_C2〇_烷基殘 基-，芳基殘基-，C7-C2G-芳烷基殘基，或 R 及R11—起與亞甲基碳原子共同構成一 5至7 .節的碳環 烷基 Rla，Rlb，R2a，R2b，R3，r4，r5，r9，Rl0， R11，R12，Rub，Rl4b，Rl5a，Rl5b，r17 及 r23 是具卜 2 0個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、 異丙基、丁基、異丁基、特丁基、戊基、異戊基、新戊 基、庚基、己基、癸基。
R
U 2 1 -11 -
^--------^---------. 111111_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1285645 A7 B7 五、發明說明（9 烷基Rla，R1 R3 ， R4 ， R) ， ， R 氟化或被1 - 5個卣原子、幾機 R ，Rl 7及R23可被全 芳基（可被1_3個卣原子取代）取代Cl-C：4-烷氧基、CpC 方基殘基Rla’Rlb，R2a
R
R 12
R 13b 10
R 12 ，R ， R4 ， R5 ， R9 ， 雜原子的取代或未取代石炭環Rs *Rl)b是具-或多個 機、呋喃基、口塞嗯基、吡咗发 」奉基于、 土、口比口坐基、口密哈美、口亞口也 基、噠嗪基、吡嗪基、喹啾其 ^ " 1 〇H、…、C〇2H，:〇基、;塞：基’其可被… ，、-CN、Cl-c2〇-燒基、c2 了基、其 NH2、，、 基單基或多基取代。雜芳基& # ,. 歹欠基中的雜原子可氧化，故口塞 唑％可為N -氧化物型態。 如未另行指出 Rla，Rlb，D2a,D2b Rl2 ’ Rl3b，…“，Rl、Rl5b中之芳烷基在環中時可包 含14個以下C原子，最好是6至1〇個，在燒基鏈中可包含！ 至8個C料，最好是⑴個。芳燒基殘基例如為爷基、苯 基乙基:奈基甲基、寨基乙基、吱喃基甲基、口塞嗯基乙 基、吡啶基丙基。環可被鹵素、〇 H、〇 _烷基 C〇2-燒基、-N〇2、-N3、-CN、CrCw 烷基 醒基、Ci-Cw醯氧基單基或多基取代。 通式I中X所含烷氧基應各含1至2〇個碳原子，其中以甲 氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、特丁氧基優先。
R 10
R
R 12
R 芳基」之定義涵蓋「雜芳基」。 R2a，R2b，R3，R4，R5，R9，Ri〇，Ri 14b 線 I__ - 12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐 1285645 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____ _ B7 _____ 10 五、發明說明（） 保護基P G的代表爲烷基及/或芳基取代甲矽烷基、c丨-C 2 〇 -燒基、c 4 -.C 7 -環垸基（其在環中可附含一氧原子）、芳 基、C7-C2Q -芳坑基、C1-C20 -醯基及芳醯基。 保護基PG中的烷基、曱矽烷基及醯基殘基可是專業人士 習知的殘基。優先的是可輕易由相關垸基及甲石夕燒基醚分 裂出的烷基及甲矽烷基殘基，例如甲氧基甲基、甲氧基乙 基、乙氧基乙基、四氫咐;喃基、四氫唉喃基、三甲基曱石夕 烷基、三乙基曱矽烷基、特丁基二曱基曱矽烷基、特丁基 二苯基甲矽烷基、三芊基甲矽烷基、三異丙基甲矽烷基、 卞基、對硝基苄基、對甲氧基芊基、烷基磺醯及芳基磺醯 等殘基。醯基殘基例如爲甲醯、乙醯、丙醯、異丙醯、特 戊醯、丁醯或苯醯，其可被胺基及/或羥基取代。 R9及R12中的醯基PGX或PGZ可含1至20個碳原子，其中 以甲醯、乙醯、丙醯、異丙醯及特戊醯爲優先。 由Rla&Rlb所構成晞烴基之指數m最好是2，.3或4。 可是X的C2_C10-烯烴基-“，ω -二羥基最好是一乙烯縮 酮或新戊基縮酮基。 本發明尤其有關下述化合物： (43,711，85,93，13(2或£)，168(2))_4,8_二羥基-16_ (1-氟-2-(2-甲基_4_遠峻基）乙烯基）“_氧雜· 5,5,7,9，13-五曱基-環十六-13-烯-2,6-二_; (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S，16RS)-7，11-二禮基· 3-(1-氟-2-(2-甲基_4-嘍唑基）乙烯基）_8,81〇，1216_五 曱基-4, 17 -二氧雜二環[14.1.0]十七垸_5,9_二酮； -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐] ------ (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁}
-I ϋ ϋ I I ϋ I 0> I l I - i^i ϋ I ϋ I I ϋ n 1^1 n n 1— ϋ ϋ m I - - ϋ n ϋ ! ϋ ϋ ϋ I ϋ I 1285645 A7 __B7____ 11 五、發明說明（） (48,711，88,98，13(2或£)，165(2))-4,8-二羥基-7-乙 基-16-(1-氟- 2- (2-甲基_4-p塞峻基）乙晞基）-1_氧雜_ 5，5,9,13·四曱基-環十六-13 -烯-2,6 -二酮； (lRSJSCZhTSrlORJlS’USJSRS)-?，"-:**· 10-乙基_3-(l -氟-2-(2-甲基-4-p塞峻基）乙晞基）_ 8.8, 12, 16 -四甲基_4,17 -二氧雜二環[14.1.0]十七烷_ 5,9-二酮； (43,711，88,98，13(2或£)，163(2))-4,8-二羥基-16-(1-敦-2-(2-甲基嗔峻基-4-基）乙晞基）-1_氧雜_ 5,5,7,9，13-五曱基-環十六-13-烯-2,6-二酮； (1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基 _ 3-(1-氟-2-(2 -甲基噁唑基-4-基）乙烯基）-8,8, 1〇, 12,16-五甲基-4,17 -二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5,9·二酮； (45,711，85,95，13(2或£)，168(2))-4,8-二羥基-7-乙 基-16-(1-氣·2_(2_曱基嗯咬基-4-基）乙婦基）-1-氧雜-5,5,9，13-四甲基 環 十六-13-烯-2,6-二酮； (1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-:^s_ 10-乙基- 3_(1-氣- 2- (2-甲基鳴、峻基_4_基）乙缔基）_ 8.8, 12,16 -四曱基-4,17 -二氧雜二環[14.1·〇]十七燒· 5，9 -二酮； (4S，7R，8S，9S，13(Z 或 E)，16S(Z))-4,8 -二羥基·16_ (1-氟- 2- (2-0比淀基）乙婦基）-1-氧雜-5,5,7,9，13-五甲基 -5募十 7T - 1 3 -婦-2，6 · — §1^ » •(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S,12S，16RS)-7，11-二幾基 _ -14- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐^ ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 .· I tmm— I I .^1 n ^^1 n ϋ i^i ·ϋ ^^1 ·»ϋ I I *^i an mm I I II ·ϋ n Hi ^^1 ·ϋ n ϋ ·ϋ ϋ ϋ ϋ —1 ϋ n I · 1285645 A7 B7 五、發明說明（ 12 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 3-(1-氟- 2- (2-口比淀基）乙烯基）-8,8，10, 12，16 -五甲基_ 4,17 -二氧雜二環[14.1.0]十七垸-5,9-二_ ; (4 3,711，83,93，13(2或£)，168(2))-4,8-二羥基-7-乙 基-16_(1-氟- 2- (20比淀基）乙晞基）-1-氧雜-5,5,9，13 -四 曱基·環十六-13 -烯-2,6 -二酮； (1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基. 10 -乙基-3_(1_氟- 2- (2-p比淀基）乙晞基）-8,8，12，16_四甲 基_4,17 -二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5,9-二酮； (4S，7R，8S，9S，13(Z 或 E)，16S(Z))-4,8-:.*-16_ (1-氟-2-(2-曱基-4-p塞咬基）乙晞基氮雜· 5,5,7,9, 13-五曱基-環十六-13-晞-2,6-二酮； (1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，1 1-二羥基-3-(1-氟- 2- (2 -曱基-4-遠咬基）乙晞基）-8,8, 10,12, 16 -五 甲基-4-氮雜-17•氧雜二環[14.1.0]十七垸-5,9 -二酮； (4S，7R，8S，9S，13(Z 或 E)，16S(Z))-4,8 -二羥基-7-乙 基-16_(1-氟_2_(2_曱基塞峻基）乙晞基氮雜β 5,5,9，13-四曱基-環十六-13-烯-2,6-二酮； (1RS，3S(Z)，7S，10R,11S，12S，16RS)-7，11-:^s_ 10-乙基-3-(1-氟- 2- (2-曱基-4-p塞峻基）乙缔夷） 8,8，12，16_四甲基-4_氮雜-17_氧雜二環[14.1.〇]十七户 5，9-二酮； (48,711，88,95，13(2或£)，168(2))-4,8-二幾基16 (1-氟·2·(2·甲基嚼峻基_4_基）乙晞基）_1•氣难 5,5,7,9，13_五曱基環十六-13 -晞- 2,6·二艱1 ; -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
• * ϋ n I n n ϋ I I I I -線丨-- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1285645 A7 厂 _ B7_____ 13 五、發明說明（） (1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，U-:**-3-(1-氟-2-(2-.甲基噁唑基-4-基）乙烯基）-8,8, 10, 12, 16-五曱基-4-氮雜-17 -氧雜二環[14.1.0]十七烷-5,9 -二酮； (48,711，85,93，13(2或£)，163(2))-4,8-二羥基-7-乙 基-16-(1-氟- 2- (2 -甲基噁唑基-4 -基）乙烯基）-1-氮雜-5，5,9,13 -四甲基-環十六-13·烯-2,6 -二酮； (1118,33(2)，78，10化，115，128，16118)-7，11-二羥基-10-乙基-3-(1-氟- 2- (2-甲基噁唑基-4 -基）乙烯基）-8，8, 12,16-四甲基-4-氮雜-17·氧雜二環[14.1.0]十七烷- 5，9 -二酮； (4S，7R，8S，9S，13(Z 或 E)，16S(Z))-4,8 -二羥基-16· (1-氟- 2- (2 -吡啶基）乙烯基）-1-氮雜-5,5,7,9,13 -五甲基 環十六-1 3 -烯-2，6 -二酮； (1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-3-(1-氟-2-(2_吡啶基）乙烯基）-8,8，10，12，16-五甲基-4· 氮雜-17 -氧雜二環[14.1.0]十七烷-5,9 -二酮； (43,711，83,93,13(2或£)5163(2))-4,8-二羥基-7-乙 基-16-(1-氟- 2- (2-吡啶基）乙烯基）-1-氮雜-5,5,9, 13 -四 甲基·環十六-13 -烯-2,6 -二酮； (1尺8,33(2)，78，1011，118，128，161^)-7，11-二羥基-10 -乙基-3-(1-氟-2_(2-吡啶基）乙烯基）-8,8，12，16_四甲 基-4_氮雜-17·氧雜二環[14.1.0]十七烷-5,9 -二酮； (4S，7R，8S，9S，13(Z 或 E)，16S(Z))-4,8 -二羥基-16-(1 ·氣-2 - ( 2 -甲基-4 - 口塞嗅基）乙婦基）-1 -氧雜_ -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I ·1111111 一-_^J·11111111 I — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — I. 1285645 A7 五、發明說明（ 5,5,7,9，13-五曱基-環十六-13-晞-2,6-二酮； (1RS，3S(Z),.7S，10R，11S，12S，16RS)-7，1 1-二輕基 _ 3-(1_ 氯- 2- (2 -甲基-4-p塞也基）乙綿·基）-8,8,10,12 16 -五 甲基_4,17-二氧雜二環[14. 1.0]十七烷乃，9-二酮； (43,711，88,98，13(2或£)，163(2))-4,8-二羥基_7_乙 基-16-(1-氯- 2- (2 -甲基-4-魂峻基）乙·稀基）_ι_氧雜 5.5.9, 13 -四曱基-環十六-13 -烯-2,6 -二酮； (1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二輕基_ 10-乙基-3- (1_氯-2-(2-甲基-4 - p塞峻基）乙歸·基） 8,8，12，16-四曱基-4，17-二氧雜二環[14.1.〇]十七燒_ 5,9_ 二酮； (4S,7R，8S，9S，13(Z 或 E)，16S(Z))-4,8 -二超基 _16. (1-氯-2-(2_曱基嚼峻基-4-基）乙晞基氧雜 5,5,7,9，13 -五甲基環十六-13·晞-2,6_二嗣； (1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二輕基 _ 3-(1-氣-2-(2 -甲基鳴、峻基-4-基）乙晞基）-8,8, 1〇，12 16 五曱基-4,17_二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5,9-二酮； (4S，7R，8S，9S，13(Z 或 E)，16S(Z))-4,8 -二羥基 •乙 基-16_(1-氣_2-(2 -曱基鳴、也基-4-基）乙晞基）-1_氧雜_ 5.5.9, 13_四甲基-環十六-13 -烯-2,6 -二酮； (1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7,11-二幾基· 10-乙基- 3_(1-氯- 2- (2-甲基鳴、咬基-4-基）乙綿·基）_ 8,8, 12, Ϊ 6 -四曱基-4,17 -二氧雜二環[14·1·〇]十七貌_ 5·，9-二酮； 17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
I . I I I I n I I 一-口，I I I I ϋ I n n I I n n ϋ n n ϋ ϋ n I n ϋ n n ϋ n n ϋ n n I I 1285645 A7 B7
五、發明說明（ 15 (4S，7R，8S，9S，13(Z 或 E)，16S(Z))-4,8 -二淼 f 工卷· 1 6 (1-氣- 2- (2 -p比咬基）乙缔基）-1-乳雜-5，5，7 9 1 ^ ’夂ϋ -五甲 -環十六-1 3 -烯-2，6 -二酮； (1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，iu 3-(1-氯-2-(2-p比淀基）乙缔基）-8,8，10，12，16_ 4,17 -二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5,9 -二酮； (4S，7R，8S，9S，13(Z 或 E)，16S(Z))-4,8-: 基-16-(1-氣- 2- (2 -p比淀基）乙締基）-1 -氧雜_ 5 甲基-環十六-13 -烯-2,6 -二酮； (1RS，3S(Z)，7S，10R，1 1S，12S，16RS)-7, 1 u 一 _ 1 0 -乙基- 3- (1-氣- 2- (2 -口比淀基）乙締基）-8，8】9 ’ ，么1 6-四甲 基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5,9_二_; 基 二羥基-五甲基- 羥基-7 _ 5,9，1 乙 3 四 ——I----------Φ____ f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} (4S，7R，8S，9S，13(Z 或 E)，16S(Z))-4,8- 羥基 6- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1-氯-2-(2-甲基-4_嘧唑基）乙晞基）β1 5,5,7,9，13 -五曱基 _環十六 _13 -烯-2,6-二_; (lRS，3S(Z)，7S，10R，llS，12S，16RS)-7，" 3-(1-氣- 2- (2 -甲基- 4-p塞峻基）乙婦基）·8,8 in μ ’ ’丄 2，16 _ 甲基-4-氮雜-17-氧雜二環[14· 1.0]十七烷9、二 (4S，7R，8S，9S，13(Z 或 E)，16S(Z))-4,8 -二幾基 基-16-(1-氣- 2- (2-甲基-4-遠处基）乙缔基）·ι_氣难 5,5,9，13_四甲基-環十六-13-烯-2,6-二酮； (1RS,3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，U·二魏基· 10-乙基- 3- (1-氣-2-(2-甲基-4 - P塞岭基）乙晞基卜 8,8, 12,16 -四曱基-4 -氮雜-17 -氧雜二環[14.1.0]十七燒- 氮雜_ 羥基、 五 酮；
a^T· 1 I I I I 線丨. 18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285645 Λ7 _ B7___ 五、發明說明（16 ) 5.9- 二酮； (4S，7R，8S，9S，13(Z 或 E)，16S(Z))-4,8 -二羥基-16-(1-氯-2-(2-甲基噁唑基-4-基）乙晞基）-卜氮雜-5，5,7,9, 13-五甲基-環十六-13-烯-2,6-二酮； (1RS，3S(Z)，7S，10R，11S,12S,16RS)-7，11-二羥基 _ 3_(1_氯-2·(2·甲基噁唑基-4_基）乙烯基）·8,8，1〇，12，16-五曱基_4_氮雜-17 -氧雜二環[14.1.0]十七烷-5,9 -二酮； (4S，7R，8S，9S，13(Z 或 E)，16S(Z))-4,8 -二羥基-7-乙 基-16-(1-氯- 2- (2 -甲基噁唑基-4-基）乙烯基）-卜氮雜_ 5，5,9, 13 -四曱基-環十六-13 -烯-2,6 -二酮； (1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，1K#S-10-乙基- 3- (1-氯- 2- (2-甲基噁唑基-4 -基）乙烯基）-8,8，12，16_四甲基-4-氮雜-17-氧雜二環[14·l·0]十七烷- 5.9- 二酮； (4S，7R，8S，9S，13(Z 或 E)，16S(Z))-4,8 -二羥基-16-(1-氣-2-(2-^?比淀基）乙婦基）-1-氣雜-5,5,7,9，13-五甲基 -雄·十 TC - 1 3 -缔-2，6 --一 嗣； (1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-3-(1-氣-2-(2-吡啶基）乙烯基）-8,8, 10,12, 16-五甲基_4-氮雜-17 -氧雜二環[14.1.0]十七烷-5,9 -二酮； (4S，7R，8S，9S，13(Z 或 E)，16S(Z))-4,8·二羥基-7-乙 基-16-(1-氯-2-(2-吡啶基）乙烯基）-1-氮雜_5,5，9, 13 -四 甲基·環十六-13 -烯-2,6 -二酮； • (1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基- -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 , * -· n —ϋ ^^1 ϋ ϋ ϋ 一一-0’ I ·ϋ ·_1 I 1 11 ϋ ·ϋ I 線 ι·-------.---------------- Ϊ285645 Λ7 ---_____B7____一 — 五、發明說明（17 ) 10 -乙基- 3- (1-氣-2-(2_吡啶基）乙缔基）-8,8，12，16-四甲 基-4-氮雜-17 -氧雜二環[14. 1.0]十七燒-5,9-二_ ; (4S，7R，8S，9S，13(Z 或 E)，16S(Z))-4,8 -二羥基 _16· (1_默- 2- (2 -甲基-4-p塞哇基）乙晞基）_1-氧雜_7,9，13_二 甲基-5,5-(1,3-三亞甲基）環十六_13-晞·2,6·二酮； (1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二超基· 3-(1_氟-2-(2 -曱基- 4-p塞吐基）乙烯基）-1〇，12，16 -三甲基 -8,8_(1，3-三亞曱基）-4，17_二氧雜二環[14.1.〇]十七垸_ 5,9-二酮； (4S，7R，8S，9S，13(Z4E)，16S(Z))-4,8-:，*-913_ 二甲基-7_乙基-16-(1-氟_2-(2 -甲基-4-p塞吐基）乙缔基卜 1-氧雜- 5,5_(1,3 -三亞甲基）環十六-13-晞-2,6-二_ ; (1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二幾基 _ 12,16 -二甲基-10 -乙基- 3- (1-氟_2-(2·甲基-4·遠唾基）乙 烯基）-8,8-(1，3-三亞曱基）-4，17_二氧雜二環[14· 1·0]十 七燒-5，9 -二酮； (4S，7R，8S，9S，13(Z 或 £)，168(2))-4,8-二羥基_16_ (1-氟-2-(2 -曱基-4-噻唑基）乙烯基）-1-氮雜_7,9, 13·三 曱基-5,5-(1，3 -二亞甲基）環十六-13 -晞-2,6 -二嗣； (1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7,11-二幾基· 3-(1-氟-2-(2 -甲基-4-嘍唑基）乙烯基）-10, 12,16-三甲基 -8,8-(1，3-三亞甲基）-4_氮雜_17-氧雜二環[14.1.〇]十七 烷-5,9-二酮； •(45,7尺，83,93，13(2或£)，165(2))-4,8-二羥基-913 -20- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 » — — — — — — — — I III — — — —— — — — — — — — — — — — — . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285645 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（18 ) 二甲基-7-乙基-16-(1-氟- 2- (2 -曱基- 4-。塞唑基）乙烯基卜 1-氮雜-5,5-(1，. 3 -二亞甲基）環十六-13 -晞-2,6 -二g同； (1RS,3S(Z)，7S，10R，iis，12S，16RS)-7，11-二藉基 _ 12，16-~—甲基-10 -乙基- 3- (1-氣- 2- (2 -甲基-4_ p塞唾基）乙 烯基）-8,8-(1，3-三亞甲基）_4-氮雜_17-氧雜二環[14.1.〇] 十七烷-5，9 -二酮； (4S，7R，8S，9S，13(Z 或 E)，16S(Z))-4,8 -二羥基 _16-(卜氯- 2- (2 -甲基-4 -嘧唑基）乙烯基）_ι_氧雜-7,9，13_三 甲基-5,5-(1，3_二亞曱基）環十六-13 -晞- 2,6 -二g同； (11^，35(2)，73，1011，115，123，16115)-7，11-二羥基_ 3-(1·氯-2-(2 -甲基-4_嘍唑基）乙烯基）-1〇5l2，16•三甲基 -8,8-(1，3-三亞曱基）-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七垸_ 5,9-二酮； (45,711，83,95，13(2或£)，163(2))-4,8-二羥基-9，13-二甲基-7-乙基-16-(1-氣- 2·(2 -甲基·4-ρ塞唆基）乙烯基）_ 1-氧雜-5,5-(1，3-三亞曱基）環十六·13_晞-2,6_二酮； (1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基 _ 12,16 -二甲基-10 -乙基- 3- (1-氯- 2- (2 -曱基-4-p塞峻基）乙 烯基）·8,8-(1，3 -三亞曱基）-4，17 -二氧雜二環[14.1.0]十 七烷-5,9-二酮； (4S，7R，8S，9S，13(Z 或 E)，16S(Z))-4,8 -二羥基-16- (1-氯- 2- (2 -甲基-4-嘍唑基）乙烯基-氮雜·7,9，13-三 甲基-5,5-(1，3 -二亞甲基）環十六-13 -缔-2,6 -二酮； •(1118,35(2)，75，1011，115，125，16113)-7，11-二羥基- -21 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .· 訂---- 線丨·-- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1285645 iq 五、發明說明（ 3-(1-氣-2_(2 -甲基-4· 口塞吃基）乙晞基）-i〇，12, 16_三甲基 -8，8-(1，3 -二亞甲基）-4 -氮雜-17 -氧雜二環[14.1.0]十七 烷-5,9-二酮； (4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4,8-二羥基-9，13-一曱基-7 -乙基-16-(1-氣-2-(2 -甲基-4-p塞哇基）乙埽基）_ 1-氮雜-5,5-(1，3 -三亞甲基）環十六-13 -烯-2,6 -二酮·， (1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-1 2，1 6 - · —甲基-1 〇 乙基- 3- (1-氣- 2- (2 -曱基-4 - π塞咬基）乙 晞基）-8,8-(1，3 -三亞甲基）-4 -氮雜-17 -氧雜二環[14.1.0] 十七貌-5,9-二艱I ; (4S，7R，8S，9S，13(Z 或 E)，16S(Z))-4,8 -二羥基·ι6_ (1-氟- 2_(2_ρ比咬基）乙晞基）-ΐ -氧雜_7,9，13 -三曱基- 5.5- (1，3-三亞甲基）環十六-13-烯-2,6-二酮 (1118,38(2)，78，1011，115，128，16115)-7，11-二羥基- 3-(1-氟- 2- (2 -ρ比淀基）乙晞基）-1〇, 12,16-三甲基-8，8-(1，3·三亞甲基）-4,17 -二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5,9- 二酮； (4S，7R，8S，9S，13(Z*E)，16S(Z))-4,8-:.S-9，13-二曱基-7·乙基-16-(1•氟- 2·(2-ρ比淀基）乙晞基）-1_氧雜- 5.5- (1，3_三亞甲基）環十六-13-烯-2,6-二酮； (1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-:.S- 12，16-二甲基-10-乙基-3-(1-氟-2-(2-吡啶基）乙烯基）-8,8-(1，3_三亞曱基）-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷_ 5·，9-二酮； -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 & 一 一^、 I ϋ i^i ml n J I n ϋ ·ϋ I n n n ·1 n ϋ I I n ϋ 1_1 an n n ϋ 1285645 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Λ7 五、發明說明（2 (4S，7R，8S，9S，13(Z 或 E)，16S(Z))-4,8 -二羥基 _16_ (1-氟-2-(2-说.啶基）乙烯基卜丨氮雜·7,9, 13 -三甲基-5,5-(1，3-三亞甲基）環十六_13-烯-2,6-二酮； (1RS，3S(Z)，7S，1〇R，iis，12S，16RS)-7，11-二羥基 3-(1-氟- 2- (2 -吡啶基）乙烯基）40^2,16 -三甲基_8,8. (1，3 -三亞甲基）-4 -氮雜-1 7 -氧雜二環[1 4 · 1 · 〇 ]十七烷. 5,9·二酮； (45,711，85,95，13(2或£)，165(2))-4,8-二羥基-9，13-二曱基_7·乙基-16-(1-氟-2·(2-Ρ比淀基）乙晞基）-1-氮雜-5，5-(1,3 -三亞曱基）環十六β13-烯-2,6 -二酮； (1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-:.S-12，16-二曱基-1〇-乙基_3_(1-氟_2-(2_吡啶基）乙烯基）-8，8-(1，3 -三亞曱基）-4 -氮雜-17 -氧雜二環[14.1.0]十七 燒-5，9 -二嗣； (45,711，85,93，13(2或£)，165(2))-4,8-二羥基-9，13 二曱基-16-(1·氟- 2-(2 -吡啶基）乙烯基）-7-(丙-2_烯-1-基）-1-氮雜-5,5-(1，3_三亞甲基）環十六-13 -晞-2,6-二 酮； (1115,35(2)，73，1011，115，128，16115)_7，1卜二羥基-12，16-二甲基-3-(1-氟-2-(2-吡啶基）乙烯基）-10-(丙- 2-烯-1·基）-8,8-(1，3 -三亞曱基）-4 -氮雜-17 -氧雜二環 [14.1.0]十七烷-5,9 -二酮； (4S，7R，8S，9S，13(Z 或 E)，16S(Z))-4,8 -二羥基-16_ (1-氯-2-(2 -吡啶基）乙烯基）-1_氧雜-7,9，13 -三甲基- -23- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1285645 發明說明（‘ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5，5 -(丨，3 -三亞〒基）環十六-1 3 -烯-2，6 -二酮； (|^，33〇，/73，1011，115，125，16115)-7,11-二羥基-3 - ( 1 -氣-2 - ( 2 -吡啶基）乙烯基）_ i i 2，i 6 •三曱基-8，8 一 (1，3-三亞甲基）-4，17-二氧雜二環[141〇]十七烷-5,9_ 二網； (4S，7R，8S，9S，13(Z 或 E)，16S(Z))-4,8-二羥基_9, 13_二甲基-7 -乙基―1 6-(1-氣-2-(2-吡啶基）乙烯基）-1_氧雜_ 5，5 - ( 1，3 -三亞甲基）環十六· i 3 _烯· 2，6 _二酮； (lRS，3S(Z)，7S，l〇R，ns，12S，16RS)-7，ll -二羥基- 1 2，1 6 -二曱基-1 〇 -乙基_ 3 _( 氣_ 2 (2 _吡啶基）乙烯基）_ 8，8-(1,3 -三亞曱基）_4，17_二氧雜二環[141〇]十七烷_ 5.9- 二酮； (4S，7R，8S，9S，13(Z4E)，16S(Z))-4,8-:.*-i6-(1-氯- 2- (2 -吡啶基）乙烯基氮雜-7,9，13_三曱基_ 5.5- (1，3-三亞曱基）環十六-13_烯-2,6-二酮； (1RS，3S(Z)，7S，1〇R，iis，12S，16RS)-7，11-二羥基· 3-(1-氯- 2- (2-吡啶基）乙烯基）_1〇12，16_三曱基-8,8· (1，3-三亞曱基）-4-氮雜-17-氧雜二環[14.1.0]十七烷_ 5.9- 二酮； (4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4,8-二羥基-9，13 二甲基-7-乙基-16-(1·氣-2-(2-ρ比淀基）乙稀基）-1-氮雜- 5.5- (1,3 -三亞甲基）環十六-13 -烯- 2,6 -二酮； (lRS，3S(Z)，7S，10R，iis，12S，16RS)-7，ll-二羥基一 12,16-二甲基-10-乙基-3_(1-氯-2-(2-说淀基）乙歸基）· -24- 本纸張尺度遠闬中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 雇 tr---------f #-------·--------------- 1285645
發明說明（22 基Η-氣錐-17_氧雜二環[丨4丄〇]十七 8,8-( 1 ,3-三亞 权-5,9-二酮； 組成部份A與B之製備： 通式A與B組成部份（合成成份、 式 ）」口專利 DE 19751200.3 4相應t WO 99/07692所述而製得。 组成部份C之製備： R疋一氟原子之通式c组成邵份可以下面實例^至4之化 合物製備公式圖而製得。 藉在反應步驟a)改變初產物（此處爲2 -甲基塞吐基殘 基）中之（雜）芳基殘基，可得到適當取代的通式c組成、 份’最後得到通式I之化合物。 R 8是一氯原子之通式C组成部份的製備見實例5。 R8'是一溴原子之通式c组成部份可比照是氣原子時的 備0 部 製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------^ I-------#________________ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1285645 A7 _B7五、發明說明（23 ) 實例1至4之公式圖 實例1 . 由銹鹽lj 比照專利DE 19751200.3
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 響 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 26 訂_________ΜΙΦ_______.________________ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285645 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7 五、發明說明（24 )
OTBDMS OTBDMS -27- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285645 A7 B7 五、發明說明（25 )實例2 由銹鹽1 j 比照實例1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
標的化合物B (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·.!! -28-
一口、I I I 1 1 ϋ H ϋ I I ·ϋ n ϋ ϋ n n n n in a-^i l I Hi I I n_l n ϋ i^i 1— n I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285645 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（2 ) 實例4
標的化合物B -29- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -I —^1 ϋ ϋ 1^1 11 amm/m J f，I n I 1 I— 11 ϋ ϋ I I i ->:口 纟 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285645
發明說明（27 ‘經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式一…一之通
c 其中 rS 與通式i中之R8相同（鹵素） R?, 是一氫原子 τ 是一基OR20，其中R20是一氫原子或一保護基 PG2，一疊氮基或一保護胺基 r2 1 是一羥基，鹵素，一保護羥基OPG3，一鹵化(^) 殘基 PPI13 Hal (Ph=苯基；Hal = F，Cl，Br， I)，一膦酸殘基p(〇)(〇q)2(q = Ci-C1()-烷基或 苯基）或一氧化膦殘基苯基） U 是一氧原子，兩烷氧基OR23，一 C2-C1()-烯烴 基-泛，ω-二羥基，可是直鏈或支鏈，H/OR9或 一基 CR^R1 1 其中 R23是一 Ci-Cw燒基殘基 R9是氫或一保護基PG3 R 〇 ’ R 相同或不同，是氯，一 C1-C20 -纪基 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ϋ -lm ϋ i^i ^^1 ^1· · in n ϋ ϋ» I n I HI 1_1 in m ϋ· Hi ϋ— i^i Bn n in i^l m In m 1 ^^1 m I . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1285645 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（28 ) 殘基-，芳基殘基-，c 7 - c 2 〇 ·芳烷基殘基，或 R10及R11—起與亞甲基竣原子共同構成一 5至7 節的碳環 依據本發明，優先之通式C化合物爲： 其中 R8 ’是一氟、氣或溴原子，且/或 U是一氧原子，且/或 芳基殘基R1G及/或R11是一必要時以選自取代基鹵素、 自由羥基或保護羥基、〇PG5、c〇2H、C〇2 -烷基、Ci-Cc烷基、疊氮基、硝基、腈基、胺基（Nh2)之1至3個殘 基取代的苯基殘基，或一必要時以1至2個C丨-C 4 -烷基殘基 取代的5或6節雜芳基殘基，尤其是一選自2 _，3 _呋喃基-， 2-，3-，4_ 吡啶基-，2-，4、5 -嘍唑基·，2-，4 -及 5 -咪 唑基等殘基（其必要時可被1或2個C i - C 4 -烷基殘基取代）之 取代基，且/或 PG2及PG3選自取代基曱氧基甲基_、甲氧基乙基_、乙氧 基乙基-、四氫峨喃基-、四氫吱喃基-、三甲基甲碎燒基 -、三乙基甲矽烷基-、特丁基二甲基甲矽烷基_、特丁基二 苯基曱矽烷基-、三苄基曱矽烷基·、三異丙基甲矽烷基-、 宇基-、對硝基节基-、對曱氧基；基-、甲酸-、丙酸-、丁 醯-及苯醯等殘基。PG2尤其是一特丁基二甲基甲矽烷基 -、曱醯-、苯酿-、苄基·、四氫ϊτ比喃基殘基-。 保護基PG4及PG5可是上述PG2及PG3指出的所有保護 基0 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ___：___________·____ ϋ i··— ^—Bi n 1 Hi i^i ϋ ϋ— «ϋ Βϋ·* I 線-·-------*. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -n I ϋ n I n n ϋ ϋ I · 1285645 Α7 Β7 五、發明說明严） 組成部份ABC之製備及其環化成I : 製備與環化.比照專利DE 19751200.3或相應之W0 99/07692，其中組成部份c之取代基化8,尤其是一氟、氯或 溴原子。 通式A B之組成部份
R
AB, 其中 Rla,，Rlb,，R2a.，R2b，，R3，，r13，r14，D， E，G(R4a，R4b)，V及Z與已述意義相同，pg14是一氫原 子或一保護基PG，可由上述組成部份a及B以圖1所示方法 而製得。 圖 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Rlb. R2b·
十
ϊ Β 32
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285645 A7 ---- B7 五、發明說明（30 ) 步驟a(A + B###AB): W是一氧原子且必要時存在的附加羰基被保護之化合物B 被以通式A羧基化合物之烯醇鹽嫁基化。烯醇鹽係利用強 驗，如二異丙酿胺鐘、六甲基二碎氮燒麵，在低溫下製 得。 通式ABC之組成部份
其中 Rla，，Rlb,，R2a，，R2b,，R3，Rs，r6，r7，r8， R13，R14，D，E，G(R4a，R4b)，U 及Z與已述意義相 同’可由上述組成部份A B與C以圖2所示方法而製得。 ----I-----I I --------訂---------I --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -33 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1285645 Λ7
圖2
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟b(AB + C###ABC): R21、是-維蒂希WWittlgsalt)且必要時存在的附加幾基 被保護I化合物C被以一適當之鹼，例如正丁基鋰、二異 丙醯胺鋰、特丁醇鹽鉀、六甲基二碎疊氮鈉或六甲基：:夕 疊氮麵，去質子，並與V是-氧原子的化合物AB反應。 步驟c(ABC###I): 使R13是一碳酸C〇2H，T，*Rm，r2〇是一氫原子的化 >合物AB C以專業人士習知生成大大環内酯的方法反應成丁_ Y是0-C( = 0)之通式I化合物。優先的是「有機合成之試 劑」第1 6卷第353頁所提出的方法，其使用2，4，6 _三氯苯 酸氯化物及適當之驗，例如三乙胺、4 ·二甲胺吡啶、氫化 鋼0 步驟d(ABC ### I) ·· 使R13是一基，R20是一氫原子的化合物ABc優 先利用二苯膦及偶氮一醋’如偶氮曱酸二乙g旨，反應成T - -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公g ) ——:-----------·____ C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁：> 訂---------線丨丨 1285645 A7 B7 五、發明說明（ 32 Y是0-CH2之通式I化合物。 使 R13 是 r 基 CH20S02Alkyl 或 CH20S02Aryl 或 CH20S02Aralkyl，R2G是一氫原子的化合物ABC在去質子 後以適當的驗，例如氫化鈉、正丁基錢、4 -二甲胺说淀、 匈尼西鹼（Huenig base)，烷基六曱基二矽氮烷，環化成τ · Υ是0-CH2之通式I化合物。 除上述途徑外，通式BC之化合物
二 BC ，义 R3 OPG14 R ，D，E，T，及u與已述意義 相同，PG疋一風原子或一保護基PG，可由上述組成部 份A與C以圖3所示方法而製得。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線丨j 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 圖3
1285645 A7 _________ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（3 ) T -OR )或BC’級（组成部份BC，其T，= 〇r2Q)位置15將 氧官能基轉變爲，氮官能基（c，，，或BC，，，，其T，= Nf=疊氮或 保護胺）：
C” C··， 如R2 0是氫，則可將羥基以專業人士習知方法轉變爲一鹵 原子，最好是一氯或溴原子，接著將該原子轉變爲一氮官 能基Nf’該Nf最好是一疊氮或保護胺。除此之外，可將 C-15(R2G是氫）的窥基轉變爲一烷基或芳烷基續酸鹽，然 後使其被一氮官能機Nf取代。 R5
R3 OPG1
BCf,
-36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） BC· --------------Aw --------^ — I------I---------------------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1285645 A7 B7 五、發明說明(34 通式A B C之組成部份
其中 Rla，，Rlb，，R2a,，R2b，，R3，R5，R6，R7，R8， R13，R14，D，E，G(R4a，R4b)，T，，U 及Z 與已述意義 相同，可由上述組成部份B C與A以圖4所示方法而製得。 圖4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _· — — — — — —
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
A
R3 OPG14
已述組成部份A，B及C的靈活官能化容許不同於上面所 述之ABC組成聯結順序。各方法综合於下表： -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 線丨· 1285645 A7 五、發明說明 聯結可能性
A + B ### A-B
B + C 娜 B-C
A + C 刪 A_C 聯結方法 a至e 先決條件 a :醛醇(見圖幻 Z=W=氧 ' b : Wittig(見圖 2) u=氧，r21=維蒂希鹽 或化氧或 e : McMurry 酸 u=v 二氧 c :酯化(例如2,4,6-三 R13=C02R13b 或 COHal， 氣苯醯氣化物/4-二甲胺 R20=氫 吡啶） d : 醚化（例如 R13=CH2OH，R2。：氫 Mitsunobu) 或S02-烷基或S02-芳基 — 或so2_芳烷基 依據沒些方法可聯結組成部份A，B及C，如圖5所示 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -38 ------------·--------tr---------f·------——I_____________ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285645 A7 五、發明說明（36 圖5
A十B
A.B-C
A-B + C
或·<ι C-B-A b丨或
A + C
C-A-B b或
C-A + B
B.C-A
b ·或θ B + C —^ C-B+A
C-B-A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1或· d Α·〇·β I ’ II ’ a ’ Β ’ c ’ ΑΒ ’ ABC中之自由經基可藉醚化或 酯化，自由羰基可藉縮酮化、埽醇瞇化或還原而進一步官 能轉換。 本發明有關已述及申請專利化合物之所有立體異構物及 其混合物。 新衍生物之生物作用及適用範圍： 通式I之新化合物是珍貴的藥物。其與小管素相互作用， 穩足生成的巨小管，故可特定地影響細胞分裂。這對細胞 内調節機制無法影響的快速成長贅生細胞尤其重要。此種 有效物質原則上適合用於治療惡性腫瘤。其適用範圍例如 -39 本紙張尺錢对關家標準（CNS)A4 k格（210 X 297公髮） --------------·--------訂---------線— -------^--------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1285645
發明說明 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 爲即巢癌、胃4、結腸癌、腺癌、乳癌、肺癌、腦部及類 郅腫瘤、惡性黑.肉瘤、急性淋巴細胞及骨髓細胞白血病之 治療。本發明化合物由於其特性原則上亦適合用於抗血^ 致病的治療及慢性發炎疾病的治療，例如牛皮癖或關： 炎。爲避免醫學植入物細胞增生不受控及改善其親和性， 原則上可將本發明化合物加入所使用的多聚物材料中。本 發明化合物可單獨使用或爲達到加成或協同作用而與其他 腫瘤治療原則與物質組合使用。 例如與下述組合： •舶複合物，例如氯氨鉑、碳鉑 籲居間物質，例如蒽環類，如阿黴素，或例如
Antrapyrazole 類，如 CI-941 •與小管素互相作用的物質，例如長春花環氧三尖杉鹼 類，如長春新鹼、長春花鹼，或Taxane類，如紅豆杉醇、 Taxotere，或大環内酯類，如Rhiz〇xin或其他化合物，如秋 水仙驗、風車子石艾A-4 籲DNA局部異構酶抑制劑，例如喜樹鹼、鬼臼乙又贰、 Topotecan、表鬼臼毒嘧吩糖：y： •葉酸鹽或嘧啶抗代謝物，例如L〇lnetrexol、Gemeitubin
• DNA坑基化化合物，例如 Adozelesin、Dystamycin A •生長因子抑制劑（如PDGF，EGF，丁GFb，EGF)，例如生 長激素、蘇拉明、Bombesin拮抗藥 *蛋白質酪胺酸激酶抑制劑或蛋白質激酶A或c抑制劑，例 如 Erbstatin，金雀異黃素、Staur〇sp〇rill、Ilm〇f〇sin、 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） Φ--------訂----------------^—------------- ί請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1285645
發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明亦有關一種以具藥物親和性，亦即在使用劑量下 /又有毒性’之通式I化合物製成之藥劑，必要時並可添加一 般之佐劑或載體物質。 本發明化合物可以習知製劑法製成腸内、皮下、腸外或 局部投與的藥劑。其可是錠劑、糖衣錠、膠囊、顆粒、拾 劑、植入物、注射用無菌水溶液或油性溶液、懸濁液、乳 劑、膏劑、霜劑及凝膠。 主成份可與製劑普遍使用的佐劑混合，如阿拉伯膠、滑 石、澱粉、甘露醇、甲基纖維素、乳糖、表面活性劑，如 Tweens或Myrj，硬脂酸鎂、水性或非水性載體、石壤衍生 物、濕潤劑、分散劑、乳化劑、防腐劑、改善味道的香精 (例如醚油）。 本發明因此亦有關以本發明化合物爲主成份之藥物成 份。一劑量約含0.1-100 mg主成份。使用於人類時，本發 明化合物的劑量爲每曰約〇. 1-1000 mg。 以下將以實例進一步説明本發明，但本發明並不爲其所 限。 製備本發明通式I化合物之實例 實例1 (4S，7R，8S，9S，13(Z)，16S(Z))-4,8 -二羥基 _16·(1氣· 2-(2 -曱基·4_嘍唑基）乙烯基）·1_氧雜_5,5,7,9，13_五甲 基-環十六-13·烯-2,6-二酮； 比照專利DE 19751200·3所述方法由實例lj之鱗鹽得到 3 6.5 mg淡黃色油狀標的化合物。 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） —,-----------·____ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) * * 和口、 i I I ϋ I I I ϋ n ·ϋ I 1_1 ϋ n ϋ n ϋ ί ϋ 1285645 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 41 五、發明說明（） 1H-NMR(DMS〇.d6) = δ= 0.93(3Η) ^ 〇.94(3Η) ^ 1.10(3Η) ^ 〇·8-1.4(6Η)，1·.21(3Η)，1·62(1Η)，1·66(3Η)，1·87(1Η)， 2·24(1Η)，2·3-2·6(3Η)，2·64(3Η)，2·73(1Η)，3·13(1Η)， 3·53(1Η)，4.22(1Η)，5·16(1Η)，5·36(1Η)，6·22(1Η)， 7.46(1Η) ppm ο 實例1 a 2 -甲基遠峻-4-碳醛 在-75 °C氮氣環境中緩緩將476 ml 1.2莫耳DIB AH溶於甲 苯的溶液滴入60 g 2 -甲基嘍唑-4-破酸乙酯溶於1070 ml二 氣甲烷的溶液中。然後再緩緩滴入150 ml異丙醇，接著加 入230 ml水，移去冷浴，在25°C下用力攪動2小時。吸出 生成的沈澱物，並以醋酯洗滌。使濾液在眞空下濃縮，並 將得到的殘餘物使用色層分離法以矽膠純化。以己烷/醚 1 : 1得到35.6 g無色油狀標的化合物。 ^-NMRCCDCla) : 6 = 2·8(3Η)，8·05(1Η)，1〇·〇(1Η) ppm 〇 實例1 b (2Z)-3_(2 -甲基p塞峻_4-基）-2 -氟-2-丙晞酸乙酉旨 在0 C下將58.7 g亞氟醋酸三乙醋溶於12〇 mi二甲氧基乙 虎的溶液加入9.64 g氫化鈉（6 0 %懸濁液爲石油）懸浮於12〇 ml二曱氧基乙烷的懸濁液中。攪動40分鐘，然後滴入15.4 g實例1 a製成的醛溶於120 ml二甲氧基乙烷的溶液，並接 著在2 4 °C氬氣環境中攪動2小時。加入氯化銨水溶液後以 醋酯萃取3次，以稀釋之氣化鈉溶液洗滌有機相，以硫酸 -44 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---I ---— — — — — — E ---1 I I I I « — — — — — — I— I — — II - II - — — — i - II — - I---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1285645 Λ7 -------— Π7____ 五、發明說明（42 ) 納乾燥，在眞2中蒸發濃縮。藉分離柱色層分離法以砂膠 分離Z-與E-烯烴混合物。以己烷/醋酯4 : 6至3 : 7除得到 3.9 g混合分出物外，尚得到75g(2E)_3_(2_甲基嘧唑 基）-2-氟-2-丙烯酸乙酯及7·3 8無色油狀標的化合物。 'H-NMRCCDCb) ： 1.36(3H) ^ 2.73(3H) ^ 4.33(2H)， 7·20(1Η)，7.67(1H) ppm 〇 實例1 c (2Z)-3-(2 -甲基嘧唑_4_基卜2_氟-2 -丙烯醇 在-7〇°C氮氣環境中將1·2莫耳DIBAH溶於甲苯的溶液滴 入18.8 g上面製得的酯溶於26〇 ml甲苯的溶液中。1小時候 再緩緩滴入55 ml異丙醇，接著加入68 mi水，用力揽動2小 時。吸出生成的沈澱物’並以醋醋充分洗務。使遽液在眞 空下濃縮，並將得到的殘餘物使用色層分離法以矽膠純 化。以己烷/0-70%醋酯得到13.4§無色油狀標的化合物。 H-NMR(CDCl3) : d = 2·69(3Η)，3·71(1Η)，4.27(2H)， 6·18(1Η)，7·35(1Η) ppm。 實例1 d (2Z)_3-(2 -甲基嘍唑-4-基）-2 -氟-2-丙烯醛 將53.3 g軟盆礦逐步加入13.28 g上面製得的醇溶於2〇〇 ml甲苯的溶液中，並在氮氣下用力攪動4小時。以石夕讓土 吸出軟疑礦，並以醋§旨充分洗務'。使滤液在眞空下濃縮， 並將得到的殘餘物使用色層分離法以石夕膠純化。以己燒/ 〇 _ 3 0 %醋酯得到9.93 g無色油狀標的化合物。 W-NMRCCDCh) : d = 2·77(3Η)，6·95(1Η)，7·88(1Η)， -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） Γ%先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} .· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 訂---------f #------卜--------------- 1285645 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 £ 五、發明說明（ 9·36(1Η) ppm 〇 實例1 e (3S，4Z)-5-(2 -甲基嘧唑基卜 1-[(4S,5R)-4-曱基 苯基-噁唑基2-酮-3-基]-3-羥基_4_氟-4·丙烯-卜酮 在氬氣壤境中將η·6 g無水氣化溴（π)加入21〇 ml THF 中，並與766 mg碘化鋰混合。接著再滴入9·8 g上面製得的 醛與18.8g(4S，5R)-3_(乙醯溴卜4_甲基_5_苯基-2_酮溶於 38 ml THF的溶液攪動3小時，加入15〇 ml飽和氯化鈉溶 液，攪動3 0分鐘並分離相。以醋酯萃取水相兩次，有機相 以水萃取一次，以飽和氯化鈉溶液萃取一次。以硫酸鈉乾 燥有機相並濾出，在眞空中濃縮濾液。將得到的殘餘物使 用色層分離法以矽膠純化。以己烷/ 〇 _ 6 〇 %醋酯除得到9 53 g混合分出物及1 · 8 g淺色油狀非對映標的化合物外，尚得 到11.22 g標的化合物。 1H-NMR(CDC13) : J = 〇.93(3Η)，2·71(3Η)，3·36(1Η)， 3.52(1Η)，4·82(1Η)，5·72(1Η)，6·29(1Η)，7·2-7.5(6Η) ppm。 實例1 f (3S，4Z)-5-(2 -曱基嘍唑-4-基）-l-[(4S，5R)-4 -甲基- 5- 苯基-噁唑烷-2 -酮-3 -基]-3 -(特丁基-二甲基甲矽烷氧基）_ 4·氟-4-丙晞-1-酮 在_7〇°C氮氣環境中將4.68 ml二甲基吡啶滴入11.2 g上面 製得之標的化合物溶於86 ml二氯曱烷的溶液中並攪動5分 鐘。接著再緩緩滴入8.56 ml特丁基二甲基甲矽烷基三氟甲 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） n ϋ ϋ ϋ ϋ I ϋ I ^1 n I · ϋ ϋ n ϋ n ϋ 一-口 V I I I ϋ ϋ I I ϋ I I l I ϋ ϋ ϋ I n ϋ ϋ n ϋ I ϋ n n n n n ϋ n - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1285645 Λ7 B7 五、發明說明（） 烷磺酸鹽。1小時候再加入飽和氣化銨溶液，並將反應混 合物加熱至2 5 °C。以乙醚稀釋，並以水及飽和氣化鈉溶液 各洗滌一次。以硫酸鈉乾燥有機相並在眞空中濃縮。將得 到的殘餘物使用色層分離法以矽膠純化。以己烷/醚1 : 1 得到9·3 g無色油狀標的化合物。 ^-NMRCCDCls) : d =0·15(6Η)，0.90(9Η)，0·93(3Η)， 2.70(3Η)，3·27(1Η)，3·57(1Η)，4‘77(1Η)，4·90(1Η)， 5·66(1Η)，6.15(1Η)，7·26-7·50(6Η) ppm 〇 實例1 g (3S，4Z)-5_(2 -曱基嘧唑-4-基）-3-(特丁基·二曱基曱矽烷 氧基）-4 -氟-4-丙烯乙酯 將2· 8 ml乙醇鹽鈦（IV)滴入15.5 g上面製得之標的化合物 溶於70 ml乙醇的溶液中並在氮氣環境中回流煮沸4小時。 接著在眞空中濃縮反應溶液，將殘餘物置入7〇 ml醋酯中， 加入水攪動2 0分鐘。吸出氧化鈦，以醋酯充分洗滌，在眞 空中濃縮濾液。將得到的殘餘物使用色層分離法以石夕膠純 化。以己烷/0-50%醋酯得到11.9 g無色油狀標的化合物。 1H-NMR(CDC13) ·· J =0·11(6Η)，〇·91(9Η)，1·26(3Η)， 2·70(2Η)，2·71(3Η)，4·15(2Η)，4·74(1Η)，6.12(1Η)， 7·37(1Η) ppm 〇 實例1 h (3S，4Z)-5-(2 -甲基嘍唑-4-基）-3_(特丁基·二甲基甲矽烷 氧基）-4 -氟-4·丙晞-1-醇 在_70 C氣氣環境中緩緩將58.6 ml 1.2莫耳DIB AH溶於甲 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) AW--------訂— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 線 1·------------------- 1285645 A7 B7 45 五、發明說明（） 苯的溶液滴入10.5 g上面製得之標的化合物溶於250 ml甲苯 的溶液中並在-3 0 °C下攪動1小時。然後在_ 7 〇 X：下再緩緩 滴入10 ml異丙醇，接著加入22 ml水，在2 5 °C下用力攪動 2小時。吸出沈澱物，以醋酯充分洗滌，在眞空中濃縮濾 液。將得到的殘餘物使用色層分離法以矽膠純化。以己烷 /0-70%醋酯得到7.73 g黃色油狀標的化合物。 1 H-NMR(CDC13) ·· d = 〇.12(3Η)，0·16(3Η)，0·93(9Η)， 2·00(2Η)，2·72(3Η)，3.77(1Η)，3·86(1Η)，4.53(1Η)， 6·13(1Η)，7·36(1Η) ppm 〇 實例1 i (3S，4Z)-5-(2 -甲基ρ塞峻基）-3-(特丁基-二甲基曱石夕垸 氣基）-1 -破-4-氣-4-丙缔 將1.90 g咪唑加入7.31 g三苯膦溶於1〇6 mi二氣甲烷的溶 液中。再加入7.07 g碘，攪動1 〇分鐘，然後滴入7 7 g上面 製得之標的化合物溶於28 ml二氣甲烷的溶液並攪動3 〇分 鐘。濾出’以乙醚充分洗務，在眞空中濃縮濾液。將得到 的殘餘物使用色層分離法以矽膠純化。以己烷醋酉旨 得到8.2 g無色油狀標的化合物。 1 H-NMR(CDC13) ： ά = 0.11(3Η) ^ 0.16(3Η) ^ 0.93(9Η) ^ 2·23(2Η) ’ 2.71(3Η)，3·24(2Η)，4·36(1Η)，6·12(1Η)， 7·36(1Η) ppm ο 實例lj (3S，4Z)-5-(2 -曱基嘍唑-4-基）-3-(特丁基二甲基甲矽烷 氧基）_4 -氟-4-丙烯三苯基碘化鳞 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
鱗 * 一 -0, n I 1 n ϋ ϋ n I ·ϋ n I n ί I n - ϋ 1 ϋ .^1 n ϋ - - -- m ϋ ϋ I 1285645 A7 ---- -B7___ 五、發明說明（46 ) 使8.16 g上面製得之標的化合物與5 33 g三苯膦混合，在 氮氣環境中攪動2小時。冷卻後以乙醚及少許醋酯搓 洗固體殘餘物兩次，吸掉高出的溶液。然後使殘餘物溶於 甲醇’並在眞空中濃縮。再將固體泡沫溶於少許曱醇，加 入甲苯’再度在眞空中濃縮。重複此程序兩次，接著在高 眞空乾燥殘餘物。得到12.4 g固體標的化合物。
Fp. : 70_72〇C 實例2 (4S，7R，8S，9S，13(E)，16 S(Z))-4,8 -二羥基-16-(1-氟- 2-(2 -曱基-4-屢唑基）乙烯基）-1_氧雜·5,5，7,9, 13 -五曱 基-環十六-13 -烯-2,6 -二酮； 比知實例1由實例1 j之燐鹽得到41.5 mg淡黃色油狀標的 化合物。 iH-NMRCCDCU) ·· 0·99(3Η)，1.05(3Η)，〇.8-1·4(6Η)， 1·16(3Η)，1·30(3Η)，1·5-1·7(1Η)，1·76(1Η)，2·00(1Η)， 2.18(1Η)，2·43(1Η)，2.56(1Η)，2.63(2Η)，2·70(3Η)， 3·25(1Η)，3·40(2Η)，3·66(1Η)，4.30(1Η)，5·13(1Η)， 5.61(1Η)，6·18(1Η)，7·48(1Η) ppm。 實例3 (1R，3S(Z)，7S，10 R，11S，12S，16S)-7, 11-二羥基-3-(1-氟-2-(2 -曱基-4-嘧唑基）乙烯基）-8，8, 10, 12,16-五曱基-4,17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5,9-二酮（A)及 (1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-:.S_3-(1-氟_2-(2-曱基-4_嘍唑基）乙烯基）-8,8，10，12，16-五甲基- -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一 嘩 — ϋ ϋ n ·ϋ n ϋ 一 δ，I n 1 1 I 1 ϋ n I ϋ ϋ n ϋ ϋ n ϋ ϋ I ϋ n ϋ I I I n n I n I I n -ϋ - 1285645 Λ7 B7 47 五、發明說明（） 4，17- — 氧雜二環[ΐ4·1·〇]十七燒_5,9_ 二嗣（B) 在〇°C氬氣環境中將〇 172 ml EDTA及0.288 ml 1，1，1-三 氣丙酮加入實例1製得之標的化合物，接著加入35〇 mg氧 鑌與20.2 mg碳酸氫鈉之混合物。在〇°C下攪動3 5小時。加 入2 ml硫代硫酸鈉，檀動5分鐘，以8〇 mi醋酯稀釋。以半 飽和氣化鈉溶液洗滌有機相一次，以硫酸鈉乾燥，並在眞 空中；辰縮。以雙製備厚層色層分離法純化得到的殘餘物。 以二氯曱烷/醋酯2 : 8( 1.PDC)或二氣曱烷/曱醇98 : 2 (2.PDC)得到無色油狀2·5 mg無極性標的化合物a與6 mg 極性標的化合物B。 H-NMR(MeOH-d4)A ： d = 0.99(3H) ^ 1·04(3Η)，0·8_ 1·9(11Η) ’ 1·30(3Η)，1·41(3Η)，2·17(2Η)，2·47(1Η)， 2·58(1Η)，2·71(3Η)，3.01(1Η)，3·2-3·4(1Η)，3·78(1Η)， 4·33(1Η) ，4·8·5·0(1Η) ，5·71(1Η)，6.26(1Η) ，7·53(1Η) ppm ° 1H-NMR(MeOH-d4)B : δ = 0.99(3Η) ^ 1·01(3Η)，0·9-1·9(6Η)，1·12(3Η)，1·30(3Η)，1·33(3Η)，1·95-2·10(4Η)， 2·18(2Η)，2·41(1Η)，2·48(1Η)，2·70(3Η)，3·2-3·4(1Η)， 3·63(1Η)，3·85(1Η)，4·34(1Η)，5·34(1Η)，5.63(1Η)， 6·19(1Η)，7·51(1Η) ppm 〇 實例4 (111，33(2)，75，1011，118，123，161〇-7，11-二羥基-3-(1-氟- 2- (2 -曱基-4·遠唑基）乙晞基）·8,8，10,12，16_五甲基-4;17-二氧雜二環[14·l·0]十七烷-5,9-二酮（A)及 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 .1-'T · mimw ^^1 1· ϋ i^i iBi I I mmt i^i an ϋ in n· ϋ n I an n_i ^^1 An fei^i n —ϋ ϋ- n-i i··· ^1« ·ϋ I Ύ-0 矣 1285645 Λ7 48 五、發明說明（） (1S，3S(Z)，7S，10R，1 lS，12S，16S)-7，ll-二羥基-3_(1- 氟-2-(2-甲基-4-ρ塞哇基）乙缔基）-8,8，10，12，l6-五曱基_ 4,17-二氧雜二環[14· 1·0]十七烷·5,9-二酮（B) 比照實例3由38 mg實例2製得之標的化合物得到無色油 狀8.8 mg無極性標的化合物a與9·0 mg極性標的化合物B。 1H-NMR(MeOH-d4)A ： 3=〇·95(3Η)，1·00(3Η)，〇·8· 1·65(8Η)，1.14(3Η)，1·28(3Η)，1·33(3Η)，ΐ·91⑽， 2·18(2Η)，2·54(2Η) , 2·68(3Η) , 3·05(1Η)，3·43(1Η)， 3·63(1Η)，4·26(1Η)，5·66(1Η)，6·24(1Η)，7·52(1Η) ppm。 1H-NMR(MeOH-d4)B ： 6=0·95(3Η)，1·02(3Η)，0·8· 1.7(8Η)，1·14(3Η)，1·29(3Η)，1·32(3Η)，1·77(1Η)， 2.09(1Η)，2·23(1Η)，2·5_2·65(2Η)，2·69(3Η)，3·14(1Η)， )·33(1Η) ’ 3·70(1Η) ’ 4·38(1Η)，5·66(1Η)，6·21(1Η)， 7.51(lH)ppm〇 實例5 (43,711，88,95，13(2)5168(2))-4,8-二羥基-16_(卜氯-2-(2·曱基_4·遠唑基）乙烯基氧雜·5,5,7,9，13_五甲 基-環十六-13 -烯·2,6 -二酮 實例5 a 2-曱基嘍唑-4-基碳醛 使50 g乙基2 -甲基遠峻-4 -複酸鹽溶於7〇〇 mi二氯甲坡， 冷卻至-7 0 °C，小心加入390 ml二異丁基氫化鋁（丨.2莫耳 溶於甲苯）。1小時後反應尚未完全結束，再加入4〇 ml二異 丁基氫化鋁。4 0分鐘後將100 ml異丙醇小心加入反應混合 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 n ϋ ϋ ϋ ϋ n 一 口，I n I ϋ ·ϋ n I I ϋ ϋ n ! n n n ϋ ϋ n n I n I I n n ϋ n ϋ - 1285645 Λ7 B7 50 五、發明說明（ 使9.8 g實例丨c製得的醇溶於5〇〇 mi二氣甲烷，並加入 26.14 ml三乙胺。接著加入16】4 g s〇3·吡淀-複合物，在 24°C下攪動丨小時。加入氣化銨溶液，以醋酯萃取，以飽 和氣化鈉溶液洗滌有機相，並以硫酸鈉乾燥。在眞空中蒸 發濃縮後將得到10.03 g標的化合物。 實例5 e (3S，4Z)-5-(2 -甲基噻唑-4-基）-l-[(4S，5R)-4 -甲基-5_ 苯基-噁唑烷-2-酮_ 3 _基]-3-羥基-4 _氣-4_丙烯q-酮 比照實例1 e由3.3 g實例5 d製得的醛得到丨.4 g標的化合 物0 ^-NM^CDCls) ： cJ= 0.95(3H) ? 2.7(3H)，3.38(1H) - 3.45- 3·55(1Η) ，3·56(1Η) ，4·8(1Η) ，4·89(1Η) ，5·7(1Η)， 7·18(1Η)，7·28-7·48(5Η)，7·83(1Η)。 實例5 f (3 8,42)_5-(2-曱基嘍唑_4_基）-1-[(48,511) — 4_甲基-5_ 苯基_噁唑烷-2_酮-3-基]-3-(特丁基_二甲基甲矽烷氧基）_ 4 -氣-4 -丙婦-1 -嗣 比照實例1 f由1.4 g實例5 e製得的醇得到58〇 mg標的化合 物0 H-NMR(CDCl3):e=0.11(3H)，0.i5(3H)，0.9(9H)，0.85-0.95(3Η)，2·7(3Η)，3·26(1Η)，3·58(1Η)，4.77(1H)， 4·99(1Η) ’ 5·64(1Η) ’ 7·05(1Η)，7·25-7·46(5Η)，7·83(1Η)。 實例5 g 〇S，4Z)_5-(2 -甲基ρ塞也-4-基）-3-(特丁基_二甲基甲石夕燒 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 1- · I ϋ ϋ ϋ ϋ n I 一-0丫 1 n I ϋ n n ϋ I I I ί I I ϋ ϋ I ϋ I n I ϋ ϋ I n I I n >1 n i 1285645 A7 B7 五、發明說明（51 ) \ 氧基）-4 -氯-4-丙缔乙g旨 比照實例1 g由12.5 g實例5 f製得的甲矽烷基醚得到9· 1 g 標的化合物。 1 H-NMR(CDC13) : d =〇·〇9(3Η)，0·1(3Η)，0·9(9Η)， 1·26(3Η)，2.68_2.78(2Η)，2·72(3Η)，4·15(2Η)，4.82(1Η)， 7.04(1Η)，7.8(1Η)。 實例5 h (3S，4Z)-5-(2 -曱基嘍唑-4-基）-3-(特丁基-二曱基甲矽烷 氧基）-4 -氣-4-丙烯-1-醇 比照實例1 h由9· 1 g實例5 g製得的乙酯得到7.5 g標的化 合物。 1H-NMR(CDC13) ： 0.09(3H) ^ 0.14(3H) ^ 0.94(9H) ^ 1.92- 2·12(3Η)，2·72(3Η)，3·68-3·88(2Η)，4.58(1Η)，7·04(1Η)， 7·81(1Η)。 實例5 i (3S，4Z)-5-(2 -甲基p塞唑-4-基）-3-(特丁基·二甲基甲矽烷 氧基）-1-破-4-氯-4-丙少希 比照實例1 i由I·7 g實例5 h製得的醇得到2.02 g標的化合 物。 ^-NMRCCDCU) ·· 0.08(3H) ^ 0.14(3H) ^ 0.92(9H) ^ 2.1- 2·33(2Η)，2·72(3Η)，3.2(2Η)，4.45(1Η)，7·03(1Η)， 7·82(1Η)。 實例5j (3S，4Z)-5-(2 -曱基噻唑-4-基）-3-(特丁基-二曱基甲矽烷 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I- 一 0, I - - - I ϋ ϋ n ϋ I ί - ϋ I— n I m ϋ n ϋ ϋ> ϋ m II 11 I I - 1 II ϋ I . 1285645 Λ7 B7 52 —------ 五、發明說明（） 氧基）-4 -氣-4 -丙烯三苯基碘化鱗 比照實例1 j由· 9.6 g實例5 i製得的碘化物得到u 8 化合物。 iH-NMWCDClJ : / = 〇·1(3Η)，〇 18(3H)，〇9(9H)， 2.07(2H)，2.69(3H)，3·47_3.63(1η)，3 68 3 85(m)， 4·99(1Η) ’ 7·21(1Η)，7.67-7.87(16H)。 實例5 k (2 5,6£/2,98，1〇2)-10_氣-9_[(二甲基（1，1_二甲基乙基） 曱矽烷基]氧化]q ^(2-曱基_4_嘍唑基）_2,6_二曱基-十一 -6，1 0 -二晞醇-四氫p比喃_ 2 _基·酸 在0°c氮氣環境中將6·94 ml丁基鋰（16莫耳溶於己烷）小 〜滴入8 g見例5 j製得之鱗鹽溶於22 ml四氫呋喃的溶液 中’授動2 0分鐘（深紅色溶液）。然後再將i 69 g (6 $ ) _ 6 _甲 基-7 -(四氫-2 Η _吡喃-2 _ y (氧基）-更烷_ 2 -酮溶於11 ml四 氫吱喃的落液滴入反應混合物中。擾動反應混合物3 〇分 鐘’接著加入11 ml飽和氯化銨溶液。5分鐘後以醋酯稀釋 反應混合物’以飽和氯化鈉溶液洗滌一次，以硫酸鈉乾 燥，在眞空中蒸發濃縮。己烷/醚0_50〇/〇之分離柱色層分離 後得到4.8 g標的化合物。 1H-NMR(CDC13) : 0.05_0·1(6Η)，0·85-0·95(12Η)，1.0- 2.52(14Η)，1.6(3Η)，2·7(3Η)，3·07-3·27(1Η)，3·42-3·54(3Η)，3.86(1Η)，4·26(1Η)，4·56(1Η)，5·12(1Η)， 6·97(1Η)，7·81(1Η) 實例5 1 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 *- ·------- I —— — — — — — ——線------I.---------------- 1285645 A7 B7 53 五、發明說明（） (2S，6E/Z，9S，l〇Z)-l〇-氣-9-[(二甲基（1，b二甲基乙基） 甲矽燒基]氧化]曱基_4_p塞唑基）_2,6 -二甲基 -6,10-二稀醇 在55 C氮氧環境中將134.38 mg p比淀-ρ _曱苯續酸鹽加入 2.9 g實例5 k製得之烯烴溶於4〇 mi乙醇的溶液中並揽動。 接著在眞空中蒸發濃縮。己烷/醋酯〇 _ 3 〇 %之分離柱色層分 離後得到1 · 73 g標的化合物。 H-NMR(CDC13) : 〇 〇5·0·1(6Η)，〇·92(9Η)， L02/li)9(3H)，1.59/1.61(3H)，1.15/1.8(4H)，1.93-2·08(2Η)，2·23-2·52(3Η)，2·72(3Η)，4·27(1Η)，5·15(1Η)， 6·95/6·98(1Η)，7·81(1Η)，9.54/9·6(1Η)。 實例5 m (28,6£/2,98，102)-10_氯-9-[[二甲基（1，1-二甲基乙基） 甲矽烷基]氧化]-11-(2 -甲基-4-噻唑基）-2，6-二甲基·十一 -6，1 0 -二烯酸 在室溫下氮氣環境中將2·28 ml三乙胺加入1.5 g實例51製 得之醇溶於32.7 ml二氯甲烷及11 ml二甲亞砜的溶液中。 接著將1 · 042 g S〇3 · p比咬複合物加入反應混合物中，並攪;動 3 5分鐘。加入飽和氣化銨溶液後再攪動5分鐘，以乙醚稀 釋’以半飽和氣化鈉溶液洗務，以硫酸納乾燥有機相，並 在眞空中蒸發濃縮。得到216 mg標的化合物。 實例5 η (35,6汉，78,88，12£/25155，162)-16-氯-17-(2-甲基-4-口塞峻基）-5-氧代_1，3, 15-三[(二曱基（1，卜二曱基乙基）甲 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 *·~ ·—— I ·_ϋ I H 一口、I I ΜΜ ΜΗ· I 蜃 線 1·------I--------------- 1285645 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Λ7 ----~_____ 五、發明說明（54) 矽烷基]氧化]-4,4,6,8，12•五甲基_十七_l2，i6_二婦_7_ 醇 使3.3 ml 丁基鋰（ι·6莫耳溶於己烷）冷卻至〇它，小心加入 535 mg二異丙胺溶於12如四氫呋喃之溶液。接著將反應混 合物冷卻至-70t：，並滴入i,78 二[[二甲基 (l，l-一甲基乙基）甲矽烷基]氧化]-4，仁二甲基-更烷_5_酮 溶於氫呋喃之溶液，在該溫度下攪動丨小時。再將 1.34 g見例5m製得之醛溶於9.7爪丨四氫呋喃的溶液滴入反 應混合物中，再攪動1.5小時。接著加入飽和氯化銨溶 液，以乙醚稀釋，以半飽和氯化鈉溶液洗滌兩次，以硫酸 鈉乾燥有機相，並在真空中蒸發濃縮。己烷/醋酯25%之分 離柱色層分離後得到2.52 g標的化合物。 H-NMR(CDC13) · δ= 0.0-0.1(18H) j 0.77/0.81(3H) 5 0.7-1.8(8H)，〇·85-〇·9(27Η)，1·〇(3Η)，1·〇7(3Η)，1.21(3H)， 1·58(3Η) ， 1.9-2·04(2Η) ， 2·34-2·47(2Η) ， 2·71(3Η)， 3·28(2Η) ， 3·53-3·7(2Η) ， 3·88(1Η) ， 4·18-4.28(1Η)， 5·11(1Η)，6·92(1Η)，7·79(1Η)。 實例5 ο (3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S516Z)-16-氯-17-(2-甲基-4-口塞口坐基）-5-氧代-ΐ53,7，15四[[二甲基（1，b二甲基乙基） 甲石夕燒基]氧化]-4,4,6,8, 12-五甲基-十七-12, 16·二婦 在〇°C氮氣環境中將722 /z 1二甲基吡啶滴入1.52 g實例5n 製得之醇溶於21.3 ml二氯甲燒的溶液中。5分鐘後將8 13 // 1 特丁基二曱基甲石夕燒基triflat加入反應混合物中，並攪動 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線丨-- 1285645
發明說明（ • 5小時。接著以乙醚稀釋，以1 N鹽酸洗一次，以飽和氣 化鈉溶液洗兩次，以硫酸鈉乾燥有機相，並在眞空中蒸發
濃縮。己烷/醚0-20〇/〇之分離柱色層分離後得到221 11^標 的化合物。 S 實例5 p (3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S，16Z)-l6-氯_17_(2_甲基_4嶋 嘧唑基）-5_氧代-ms三[(二甲基（1，b二甲基乙基）甲 矽烷基]氧化卜4,4,6,8，12-五曱基-十七_12，16-二烯_卜 醇 在〇°C氮氣環境中將453 45 mg Campher_1〇_磺酸加入1 9 g實例5〇製得之甲矽烷基醚溶於15如二氯甲烷及i5 w曱 醇的溶液中並攪動2小時。接著加入13…三乙胺，5分鐘 後知飽和碳紅氫鈉溶液加入反應混合物中，以二氣甲燒稀 釋’以飽和氣化鈉容液洗務有機相一次，以硫酸鈉乾燥， 並在眞空中蒸發濃縮。得到1·41 g標的化合物。 H-NMR(CDC13) ： ^ = 0.02-0.13(18H) ^ 0.85-0.96(30H) ^ 1.08(3H) , 1.23(3H) ^ 1.6(3H) ? 1.0-2.1(10H) ^ 2.32- 2.52(2Η)，2·72(3Η)，3·13(1Η)，3·65(2Η)，3·8(1Η)， 4·08(1Η) ’ 4·21_4·3(1Η)，5·13(1Η)，6·98(1Η)，7·8(1Η)。 實例5 q (3S，6R，7S，8S，12Ε/Ζ，15S，16Ζ)-16 -氣-17-(2-甲基-4- P塞唑基氧代-3,7, 15 -三[[二甲基（1，卜二曱基乙基）甲 石夕燒基]氧化卜4,4,6,8, 12-五甲基-十七-12,16-二烯醛 在主溫下氮氣環境中將1· I4 ml三乙胺加入1.4 g實例5p製 -58- 本紙張尺度適用中_家標準（CNS)A4規格（21G X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 #--------tr---------f#------————----------- 1285645 Λ7 五、發明說明（' 得之醇溶於19 ml二氣甲烷及4·5 ml二甲亞砜的溶液中。接 著將520 mg 8〇3_吡啶複合物加入反應混合物中，並攪動2 小時。加入飽和氣化銨溶液後再攪動5分鐘，以乙醚稀 釋，以半飽和氣化鈉溶液洗㈣次，以硫酸鈉乾燥有機 相，並在眞空中蒸發濃縮。得到144g標的化合物。 實例5 r (35,6178,88，12£/2，158，162)-16.氣_17-(2_甲基-4· 嘧峻基）-5-氧代_3,7，15-三[[二甲基（U•二甲基乙基）甲 石夕燒基]氧化；|-4,4,6,8，12-五曱基_十七]2，16_二烯酸 』= -3 0Χ：氮氣環境中將L89 ml瓊斯試劑加入i 44g實例5q 製侍〈醛落於35 ml丙酮的溶液中。45分鐘後將丨3 W異丙 醇加入反應混合物中，並攪動1〇分鐘，以乙醚稀釋，以半 飽和氣化鈉溶液洗滌三次，以硫酸鈉乾燥有機相，並在眞 空中蒸發濃縮。以己烷/醚50%之製備薄層色層分離法純化 初產物後（進行三次）得到2〇2 mg標的化合物。 ^-NMRCCDCla) ： ^ = 0.03-0.16(18H)，0.88.〇.94(30H) ^ l.〇9(3H)，1.15(3H) ^ 1.18(3H) ? L7(3H) , 1.0.2.44( 12H) ^ 2·7(3Η)，3·15(1Η)，3 72(1H)，4 32(1H)，4 42⑽， 5·19(1Η)，7·25(1Η)，7·87(1Η)。 實例5 s (3 8,6178,8 8，12£/2，15 3，162)-16-氯-17气2-甲基_4-塞1基）-5 -氧代_3,7_二[[二甲基（jj -二甲基乙基）甲矽烷 基]氧化]-15-羥基·4,4,6,85 12-五甲基-十七_12, 16_二烯 酸 -59 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本 # 訂---------線、丨％- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1285645 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（57) 在室溫下氮氣環境中將433.7 mg四丁基氟化銨加入22 mg 實例5 r製得之碳酸溶於4.3 ml四氫呋喃的溶液中並攪動1 . 5 小時。接著以醋酯稀釋，以0.5N鹽酸洗一次，以半飽和氯 化鈉溶液洗兩次，以硫酸鈉乾燥，並在真空中蒸發濃縮。 己烷/醋酯5 0 %之分離柱色層分離後得到43 mg標的化合 物。 1 H-NMR(CDC13) : = 0·03·0·17(12Η)，0.83-0.98(21H)， 1.08(3H)，1·18(6Η)，1.1-2.6(12H)，1.73(3H)，1.95(2H)， 2.22(2H)，2.71(3H)，3·16(1Η)，3.77(1H)，4·33(1Η)， 4·42(1Η)，5·2(1Η)，7.29(1H)，785(1H)。 實例5 t (八）（48,711，85,95，13斤），165(2))-4,8-二[[二甲基（1，1 -二甲基乙基）甲矽烷基]氧化]-16-(1-氯- 2- (2 -甲基-4_嘧 口坐基）乙烯基）-1-氧雜-5,5,7,9，13-五甲基-環十六_13-婦-2，6 -二酉同 (B)(4S，7R，8S，9S，13(Z)，16S(Z))-4,8-:[[:f|(l5l -二甲基乙基）甲矽垸基]氧化]-16-(1-氯·2-(2 -甲基_4-嘧 口坐基）乙烯基）-1-氧雜-555,7,9, 1 3 _五甲基—環十六_13_ 烯-2，6 -二酮 在〇°C氮氣環境中將了2·7…三乙胺加入ls〇 mg實例心製 得之醇溶於3.4 ml四氫呋喃的溶液中。接著加入48 2 # 1 2,4,6-三氯苯酸氯並攪動丨小時。然後使用一配料泵將該 懸濁液於3小時内滴入289.91 mg 4-N，N-二甲胺溶於25 4 ml甲苯的溶液中並攪動i小時。然後在真空中蒸發濃縮反 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 參 -------^---------線 ----------------------- 1285645 Λ7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（58 ) 應混合物。己烷/醋酯2 〇 〇/。之分離柱色層分離及接著的二氣 甲垸/甲醇0.5 %之製備薄層色成分離純化後得到32 mg (E 化 合物）標的化合物A與81 mg(Z化合物）標的化合物B。 (B) H-NMR(CDC13) ： ά = 0.02-0.15(12H) ^ 〇.85(9H) ^ 〇·97(9Η)，0.9-2.95(11H)，1·〇(3Η)，1.1(3H)，1·15(3Η)， 1·27(3Η)，1·57(3Η)，2·71(3Η)，3·04(1Η)，3.9(1Η)， 4.03(1Η) ’ 5·13(1Η)，5.19(1Η)，7.G6(1H)，7.83(1Η)。實例5 (4S，7R，8S，9S，13(Z)，16S(Z))-4，8 -二經基-16-(1-氯· 2-(2_甲基-4 -嘍唑基）乙烯基•氧雜-5,5,7,9,13•五曱 基-環十六-13 -晞-2,6 -二酮； 在-20 °C氮氣環境中將702 " 1 2〇%的三氟醋酸溶於二氯 甲烷的溶液加入80 mg實例5 t製得之標的化合物B溶於3 14 "1二氯甲烷的溶液中並在〇。(：下攪動5.5小時。接著在眞空 中蒸發濃縮反應混合物。己烷/醋酯5 0 %之分離柱色層分離 後得到43 · 8 mg標的化合物。 1 H-NMR(DMSO-d6 ^ 1〇〇 °C ) ： δ = 〇.94(3H) ? 〇 82- 3·3(14Η)，1·11(3Η)，1·23(6Η)，1·67(3Η)，2·64(3Η)， 3·58(1Η)，4.27(1Η)，5·16(1Η)，5·39(1Η)，7.06(1Η)， 7·77(1Η)。實例6 (4S，7R，8S，9S，13(E)，16S(Z))-4,8 -二羥基-16_(1_氣_ 2-(2 -曱基-4-嘍唑基）乙烯基）-:1-氧雜-5，5,7,9, 13·五曱 基-環十六-13-晞-2,6 -二酮 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 訂—
ϋ I ϋ n .n n ϋ ϋ —.1 I ϋ n n I ϋ n ϋ I n ϋ ϋ I 1285645 A7 B7 cq - 五、發明說明（） 在-2 0°C氮氣環境中將395 " 2〇%的三氟醋酸溶於二氣甲 烷的溶液加入45 mg實例5t製得之標的化合物A溶於177 a i 二氯甲垸的溶液中並在〇。(：下攪動5·5小時。接著在眞空中 蒸發濃縮反應混合物。己烷/醋酯5 〇 %之分離柱色層分離後 得到27 mg標的化合物。 iH-NMR(DMSO-d6，100。〇 Κ8-2·7(13Η)，〇.91(3H)， 1·11(3Η)，1·12(6Η)，1·6(3Η)，2·65(3Η)，3·25(1Η)， 3·54(1Η)，4,46(1Η)，5·18(1Η)，5.44(1Η)，7·〇5(1Η)， 7·83(1Η)。 實例7 (A) (1S，3S(Z)，7S，10R，1 1S，12S，16R)-7，1 1-二護基_3-(1-氣-2-(2 -甲基-4-嘧唑基）乙烯基）_ 8,8, 1 〇, i 2, j 6•五甲 基-4,17-二氧雜二環[14· 1·0]十七烷-5,9-二嗣 (B) (1R，3S(Z)，7S，10R，1 1S，12S，16S)-7，1 1-二幾基 (1-氯- 2- (2 -甲基-4-p塞峻基）乙晞基）-8,8，ι〇12，;ΐ6·五曱 基-4,17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5,9-二嗣 在0°c氮氣環境中將154· 8//g乙二胺四醋酸-二-鈉鹽及 324.73" g 1，1,1-四氟丙銅加入14 mg實例5製得之艾普西 隆D衍生物溶於0.3 ml乙腈的溶液中。接著將34.65 " g氧鏘 及17 · 7 4 a g碳酸氫鈉加入反應混合物中並擾動4小時。然後 加入2 ml硫代硫酸鈉溶液，以100 ml醋酯稀釋，以半飽和 氯化鋼溶液洗務，以硫酸鋼乾燥，並在眞空中蒸發濃縮。 二氯甲烷/甲醇20 %之製備薄層色層分離純化初產物後得到 3:8 mg (極性）A與2.5 mg(非極性）B標的化合物。 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 · 一«»J· ϋ ϋ I I n I l I 1 ϋ ϋ n in ϋ I Hi ϋ I ·ϋ i^i in ϋ I l i^i · 1285645 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（6Q ) (A)1H-NMR(MeOH-d4) : β =0·8·2·6(9Η)，1·03(3Η)， 1·2(3Η)，1.29(6Η)，1·33(3Η)，2.7(3Η)，2.93(1Η)， 3·67(1Η)，4·23(1Η)，5.63(1Η)，7·12(1Η)，7·44(1Η) 〇 實例8 (八）（13,35(2)，75，10及，115，125，165)-7，11-二羥基_3· (1-氣_2-(2 -曱基-4 -嘍唑基）乙烯基）_8,8，1〇，12，16-五甲 基-4, 17-二氧雜二環[14. 1.0]十七烷-5,9-二酮 巧）（111，33(2)，75，1011，118，128，1611)-7，11-二經基.3_ (1·氣-2-(2 -甲基-4-嘧唑基）乙烯基）-8,8，1〇12，16_五甲 基-4,17 -二氧雜二環[14.1.0]十七燒-5,9 -二酮 在〇°C氮氣環境中將154.8 //g乙二胺四醋酸-二_鈉鹽及 324.73" g 1，1，1-四氟丙銅加入14 mg實例6製得之艾普西 隆D衍生物溶於0.3 ml乙腈的溶液中。接著將34 65 " g氧鑽 及Π.74// g碳酸氫鈉加入反應混合物中並攪動4小時。然後 加入2 ml硫代硫酸鈉溶液，以1〇〇 ml醋酯稀釋，以半飽和 氯化鈉溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥，並在眞空中蒸發濃縮。 二氯甲烷/甲醇20%之製備薄層色層分離純化初產物後得到 6.8 mg(極性）A與3.4 mg(非極性）B標的化合物。實例9 (4S，7R，8S，9S，13(Z)，16S(Z))-4,8 -二羥基氟-2-(2·曱基-4-ρ塞唑基）乙烯基）-1-氧雜-7,9, 13 -三甲基_ 5,5-(1，3-三亞甲基）環十六-13-烯-2,6-二酮 比照實例5由431 mg(0.585 mmol) 9j之化合物A得到235 irig標的化合物。 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) _· 訂.丨 •線丨-- 1285645 Α7 Β7 61 五、發明說明（ ^-NMRCCDCls) ·· d =1·00(3Η)，1·27(3Η)，1·66(3Η)， 2·70(3Η)，2.75'3·04(3Η)，3·43(1Η)，3·68(1Η)，4·42(1Η)， 5·13(1Η)，5·37-5·46(1Η)，6·15-6·29(1Η)，7·36(1Η) ppm。 實例9 a (23,6£/2,95，102)_9-[[二甲基（151-二曱基乙基）甲矽烷 基]氧化]-10 -氟-11-(2•甲基-4-嘧唑基）-2，6 -二曱基十一 -6 , 10- •綿' 5?·-四氮p比喃2 _基-酸 比照實例 5k 由 2.47 g(10.8 mmol)6(S)-6 -甲基-7-(四氫-2H-吡喃-2-基（氧化）更烷-2·酮（製備見DE 19751200.3 )及 11.4 g( 16.2 mmol)實例lj之化合物得到3.52 g標的化合 物。 4-NMR(CDC13) : d = 0.08(6Η)，0·85_0.95(12Η)，0·60 + 0·69(3Η)，2·37-2·50(2Η)，2·70(3Η)，3·10-3·30(1Η)，3.45-3·65(2Η)，3·82·3·92(1Η)，4.13-4·26(1Η)，4·57(1Η)， 5·14(1Η)，5·98-6·12(1Η)，7.33(1Η) ppm。 實例9b (2 8,6£/2,95，102)-9-[[二曱基（1，1-二申基乙基）甲矽烷 基]氧化]-10_氟_11-(2_甲基- 4- p塞唑基）_2,6·二甲基十一 _ 6，1 0 -二晞醇 比照實例51由3.52 g(6.70 mmol)9a之化合物得到2.81 g標 的化合物。 1H-NMR(CDC13) ·· β = 0·09(6Η)，0·87(3Η)，0·91(9Η)， 1·58+1·69(3Η)，1·95-2·05(2Η)，2·35-2·52(2Η)，2·70(3Η)， 3··38-3·55(2Η) ，4·32(1Η) ，5·14(1Η) ，5.95-6·12(1Η)， -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I · I I ϋ i_Bl n_i n f^i I Bn i^i n in I— —Hi 1^1 ·ϋ ·ϋ i l In i in I— i in ϋ n ^^1 i^i 1285645 Λ7 B7 62
I 五、發明說明（ 7.j4(1H) ppm 0 實例9 c . (25,6£/2,95，102)-9-[[二甲基（1，1-二曱基乙基）甲矽燒 基]氧化]-10_氟-11-(2 -甲基-4-嘍唑基）-2，6 -二甲基十— -6，1 0 -二烯路 比照實例5 m由2.8 1 g(6.37 mmol) 9 b之化合物得到2.80 g 標的化合物。 iH-NMR^CDCb) : 0.08(6Η)，0·90(9Η)，1.03-1.10(3H)， 1.58 + 1·67(3Η)，1·86(1Η)，1.95-2·11(2Η)，2·24-2·51(3Η)， 2·70(3Η)，3.75(1Η)，4·15-4.27(1Η)，5.18(1Η)，5.97-6·14(1Η)，7.34(1Η)，9·55 + 9·59(1Η) ppm ° 實例9 d (38,611，73,85，12丑/2，155，162)-16-氟-17-(2-曱基-4-口塞唑基）·5 -氧代-6,8, 12 -三曱基-4,4-(1，3_三亞曱基）-1，3, 15-三[[二甲基（1，1-二曱基乙基）甲矽烷基]氧化]十七 -12, 16 -二烯-7-醇 比照實例 5n 由 2.77 g(6.68 mmol)(S)_ 1 _(1，3 -二[[二甲基 (1，1_二甲基乙基）曱矽烷基]氧化丙基]環丁基）-丙烷-1-酮 (製備見0£ 19751200.3 )及1.65 8(3.75 111111〇1)9〇之化合物得 到2.18 g標的化合物。 1H-NMR(CDC13) ： d = 0.04(6Η)，0·08(6Η)，0·15(3Η)， 0·17(3Η)，0.79(3Η)，0.86-0·97(27Η)，1·03(3Η)，1·25-1·41(2Η)，1·59 + 1·68(3Η)，1.69-1·87(4Η)，1·90-2·09(2Η)， 2:23-2.50(4Η)，2·70(3Η)，3·20-3·36(2Η)，3·58(2Η)，4.08， -65- 本紙張足度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 .#--------訂_________線 —#______I*_____________! 1285645 A7 B7 五、發明說明（ 4.25(2H)，5.14(1H)，5.98-6·13(1Η)，7·33(1Η) ppm 〇 實例9e (3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S，16Z)-16 -氟-17-(2 -甲基 嘍唑基）-5 -氧代-1，3，7，1 5 -四[[二甲基（1，1 -二曱基乙基） 甲矽烷基]氧化]-6,8, 12 -三甲基-4,4-(1，3 -三亞甲基）十七 1 2，1 6 -二烯 比照實例5〇由2.188(2.55 111111〇1)9(1之化合物得到2.47& Ο 標的化合物。 ^-NMRCCDCla) ： Θ = 0·00_0·20(24Η)，0·85-1·00(39Η)， 1·06(3Η)，1.48 + 1.67(3Η)，2·20-2·47(4Η)，2·72(3Η)， 3.08(1Η)，3·59(2Η)，3·78(1Η)，4·10(1Η)，4·14-4_25(1Η)， 5.15(1Η)，6·00-6·13(1Η)，7·35(1Η) ppm。 實例9f (3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S，16Z)-16 -氟-17-(2 -甲基-4 嘧唑基）5-氧代-6,8，12-三甲基-4,4-(l，3-三亞甲基）-3,7,15-三[[二甲基（1，1-二曱基乙基）甲矽烷基]氧化]十七 1 2，1 6 -二烯-1 ·醇 比照實例5 p由2.47 g(2·55 mmol) 9 e之化合物得到1.626 g 標的化合物。 ^-NMRCCDCls) ·· d = 0·03-0·13(12Η)，0·04-0·20(6Η)， 0.86-1·03(30Η) ， 1·08(3Η) ， 1.59+1.68(3Η) ， 1.70- 2·50(10Η)，2.72(3Η)，3·12(1Η)，3·64(2Η)，3·81(1Η)， 4·08(1Η) ，4·13-4·27(1Η) ，5·15(1Η) ， 6.00·6·17(1Η)， 7··35(1Η) ppm ° _ 66 - @張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐) ' -f先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一一nJ ϋ ϋ ·1 ί n 1_1 I I ϋ n ·ϋ n n n ϋ l_i i in ϋ n ϋ n ϋ I ϋ - 1285645 Λ7 B7 64 五、發明說明（） 實例9g (3S，6R，7S，8S,12E/Z，15S，16Z)-16-氟-17-(2 -甲基 嘧唑基）_5_氧代-6,8，12-三甲基-4,4-(1，3_三亞甲基）_ 3，7,15-三[[二甲基（1，1-二甲基乙基）甲矽烷基]氧化]十七 -12,16-二醛 比照實例5 q由1.626 g(1.91 mmol)9f之化合物得到1 628 e Ο 標的化合物。 ^-NMRCCDCls) : d = 0.02-0·12(15Η)，0·18(3Η)，〇·85- 1.00(30Η) ， 1.05-1.10(3Η) ， 1.59+1·68(3Η) ， 17〇_ 2·55(10Η)，2·71(3Η)，3·75(1Η)，4·12-4·25(1Η)，4·53(1Η)， 5.17(1Η)，6.00-6·15(1Η)，7·33(1Η)，9·75(1Η) ppm 〇 實例9h (38,6尺，73,83，12£/冗，153，162)-16-氟-17-(2-甲基-4-噻唑基）-5 -氧代-6,8, 12 -三曱基-4,4-(1，3 -三亞甲基 3,7,15-三[[二甲基（1，1-二甲基乙基）曱矽烷基]氧化]十七 -1 2，1 6 -二烯酸 比照實例5r由1.628 g(l .91 mmol) 9 g之化合物得到1.161 g 標的化合物。 ^-NMRCCDCls) : d = 0·02_0·15(15Η)，0.19(3H)，0.84-1·〇〇(30Η) ， 1·10-1·07(3Η) ， 1·56+1·69(3Η) ， 2.10- 2.55(1〇Η)，2·70(3Η)，2.97-3.14(1Η)，3·78(1Η)，3·84(1Η)， 4·09-4·27(2Η)，4.41+4.48(1Η)，5·10-5·23(1Η)，6.10 + 6.31 (1Η) ’ 7·37(1Η) ppm。 實例9 i •67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
.1· f 一δν · ·ϋ n H ϋ n I ϋ n 1_1 ϋ ϋ ϋ ·ϋ ϋ 1_1 ϋ ϋ n I n ·ϋ i^i ϋ I n ϋ I 1285645 Λ7 B7 五、發明說明（） (3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S，16Z)-3,7-:[[:f*(l，l- 二甲基乙基）甲矽烷基]氧化卜16_氟_15·羥基_;l7-(2 -甲基 •4 -嘍唑基）-5 -氧代-6,8, 12 -三甲基-4,4_(1，3 -三亞甲基） 十七-12, 16-二烯酸 比照實例5 s由1.161 g( 1.34 mmol) 9h之化合物得到1.01 g 標的化合物。 ^-NMRCCDCb) ： δ = 0.01-0.15(9H) ^ 0.17(3H) ^ 0.83-1.01(21H) ， 1.07-1.15(3H) ， 1.61 + 1.73(3H) ， 2.07- 2·60(10Η)，2.71(3H)，2.92-3·11(2Η)，2·85(1Η)，3·80(1Η)， 4.18-4·30(1Η) ，4·40+4·48(1Η) ，5·11-5·22(1Η)， 6·19+6·37(1Η) ’ 7·37(1Η) ppm。 實例9j 43,711，83,93，13(2)，165(2)-4,8-二[[二甲基（1，1-二曱 基乙基）曱矽烷基]氧化]-16-(1-氟- 2- (2 -甲基-4-嘧唑基） 乙烯基-1_氧雜_7,9，13 -三甲基- 5,5-(l，3 -三亞甲基）環十 六-13-晞-2,6-二酮（八）與45,711，88,98，13(丑），165(2)-4,8-二[[二甲基（1，1-二甲基乙基）甲矽烷基]氧化]-16_(1-孰_2-(2 -曱基-4-p塞峻基）乙晞基-1-氧雜-7,9,13 -三曱基-5,5-(153•二亞曱基）環十六-13 -烯-2,6_二鋼（B) 比照實例5 t由1.01 g(l·34 mmol) 9i之化合物得到434 mg 標的化合物A與395 mg標的化合物B。 1 H-NMR(CDC13 )A : δ =-0.07(3Η) ，0·07-0·20(9Η), 0·80(9Η)，0·93(9Η)，0·98(3Η)，1·22(3Η)，1·68(3Η)，1·80-1··90(1Η)，2.00·2·10(1Η)，2.20-2·50(4Η)，2·60-2·68(4Η)， -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 * 9 0------- —訂---------線1^------------------------ 1285645 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 66 五、發明說明（） 2·72(3Η)，2.76-3·00(2Η)，3·92(1Η)，4.41(1Η)，5.08· 5·12(2Η)，6.08-6·22(1Η)，7.38(1H) ppm ° W-NMRCCDCIOB : β =0·02(3Η)，0·07(3Η)，0·11(3Η)， 0·14(3Η)，0.90(9Η)，0.93(9Η)，1·02(3Η)，1·25(3Η)， 1·51(3Η)，1·70-2·15(8Η)，2·30-2.60(4Η)，2·72(3Η)，2.77-2·93(2Η)，4.19(1Η)，4.59(1Η)，5·10(1Η)，5.42(1Η)，6·09-6·23(1Η)，7.36(1Η) ppm ο 實例1 0 (1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-((1-氟）-2-(2 -甲基-4 -嘧唑基）乙烯基）-1〇, 12,16 -三甲基 -8,8-(1，3-三亞甲基）-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七-5,9-二酮（A)與（1R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11- 一無基- 3- ((1-氟）-2-(2•甲基-4-p塞峻基）乙晞基）_ 10, 12, 16_三曱基-8,8-(1,3-三亞甲基）-4, 17-二氧雜二環 [14.1.0]十七-5,9-二酮（3) 比照實例7由50 mg (0.098 mmol)實例9之化合物得到3 1 mg標的化合物A與7 mg標的化合物B。 iH-NMR(CDCl3)A : J = 0·99(3Η)，1·25(3Η)，1·28(3Η)， 2·71(3Η)，2.81(1Η)，3.02_3·12(1Η)，3.62-3.77(2Η)， 4.40(1Η)，5·56-5·68(1Η)，6·17_6·81(1Η)，7·37(1Η) ppm。 1H-NMR(CDC13)B ： ci =0.92(3H) ^ 1.20(3H) ^ 1.38(3H) ^ 2.75(3H)，3·00(1Η)，3·11(1Η)，3.86(1H)，4·42(1Η)， 5·29(1Η)，6·26-6·39(1Η)，7·41(1Η) ppm 〇 實例1 1 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ_297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^» # • __1 n I ϋ ·ϋ ·_1 ϋ 一：口、· ί ϋ 1 1 I n ϋ 線丨^^------------------------ 1285645 Λ7 Β7 五、發明說明（） (4S，7R，8S，9S，13(Z)，16S(Z))-4,8 -二羥基-16-((1-敦· 2-(2 -甲基-4-遠吐基）乙缔基）-1-氧雜- 7,9, 13 -三甲基_ 5，5-(1，3 -三亞甲基）環十六-13 -烯-2,6 -二酮 比照實例5 t由395 mg(0.54 mmol) 9 j之化合物B得到2〇〇 mg標的化合物。 1H-NMR(CDC13) ： β = 1·00(3Η)，1·25(3Η)，1·54(3Η)， 2.69(1Η)，2·97-3·08(1Η)，3·63(1Η)，4.44(1Η)，5·〇9(1Η)， 5·54-5·63(1Η)，6·11-6·25(1Η)，7·38(1Η) ppm。 實例1 2 (1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羥基-3-((1-氟）-2-(2•曱基-4 -嘍唑基）乙烯基）-1〇, 12, 16 -三曱基 -8,8-(1，3-三亞甲基）-4，17-二氧雜二環[14.1.〇]十七-5,9·二酮（A)與（1R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-((1-氟）-2-(2 -甲基-4-喳唑基）乙烯基）-10, 12, 16 -三甲基-8,8-(1，3 -三亞曱基）-4,17 -二氧雜二環 [14· 1.0]十七-5,9-二酮（B) 比照實例7由100 mg (〇· I97 mm〇l)實例η之化合物得到 41 mg標的化合物Α與36 mg標的化合物Β。 iH-NMR(CDCl3)A : J = 〇·93(3Η)，1·19(3Η)，1·22(3Η)， 2·70(3Η) ’ 2·88(1Η)，3·11(1Η)，3·19(1Η)，3_65(1Η)， 3.72(1Η) ’ 4·45(1Η)，5·61_5·72(1Η)，6.12-6.26(1Η)， 7·37(1Η) ppm 〇 1 H-NMR(CDC13 )Β ： δ = 0.98(3Η) ? 1.22-1.27(6Η) ? 2.72(3Η)，2·93(1Η)，3·07-3·17(1Η)，3·30(1Η)，3.67(1Η)， -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0--------tr---------ί----------------- 1285645 A7 ____ B7 _ 五、發明說明（68 ) 3·85(1Η) ，4·40(1Η) ， 5·68-5·77(1Η) ， 6.22-6.36(1Η)， 7·41(1Η) ppm ο . 實例1 3 (43,711，83,93，13(2)，163(2))灣4,8-二羥基-9，13-二曱 基-7-乙基-16-(1-氣- 2- (2 -甲基-4-遠峻基）乙缔基）-1-氧 雜-5,5·(1，3-三亞甲基）環十六-13-烯-2,6-二酮 比照實例5由400 mg(0.534 mmol)13g之化合物得到181 mg標的化合物。 1 H-NMR(CDC13) : ci=0.94(3H) ^ 1.01(3H) ^ 1.69(3H) ^ 2.68-2·82(1Η)，2·71(3Η)，2·96(1Η)，3·38(1Η)，3·68(1Η)， 4·42(1Η)，5.10(1Η)，5·42(1Η)，6·13-6·27(1Η)，7·37(1Η) ppm 0 實例1 3 a (3S，6R，7S，8S,12E/Z，15S，16Z)-8，12-:fS-6-6S-16-氟-17_(2 -甲基-4-喧唑基）-5-氧代-4,4-(1，3-三亞曱 基）-1，3, 15-三[[二甲基（1,1-二甲基乙基）甲矽烷基]氧化] 十七-12, 16 -二烯-7-醇 比照實例511由 2.975 8(6.93 7 111111〇1)(5)-1-(1，3-二[[二曱 基（1，1_二曱基乙基）曱矽烷基]氧化丙基]環丁基）-丁烷-1-酮（製備見 DE 19751200.3)及 1.695 g(3.854 mmol) 9c之化 合物得到2.042 g標的化合物。 ^-NMRCCDCls) ·· d = 0·01-0·20(18Η)，0.84-1.00(33H)， 1.60+1·69(3Η)，2·69(3Η)，3·11(1Η)，3·22(1Η)，3·40(1Η)， 3:62(2Η)，4·06-4·25(2Η)，5.97-6·12(1Η)，7·34(1Η) ppm。 -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ·________if_________f·______I___________ 1285645 Λ7 ______B7__ βα 五、發明說明（） 實例1 3 b (3S，6R，7S，8S，.12E/Z，15S，16Z)-8，l2-:f*_6_6S- 16_氟-17-(2 -甲基-4_嘍唑基）_5-氧代_l 3 7 l5_四[[二 曱基（l，l -二甲基乙基）甲矽烷基]氧化卜44_(13_三亞曱 基）-十七-12, 16 -二晞 比照實例5 〇由2.〇42 g(2.35l mmol) 1 3 a之化合物得到 2.311 g標的化合物。 H-NMR(CDC13) : (ί=〇·〇〇-〇·2〇(24Η)，0·80-0·99(42Η)，1.60 + 1·68(3Η) ’ 2.70(3Η)，3·02(1Η)，3·60(2Η)，3·86(1Η)， 4·04-4·25(2Η)，5·97-6·13(1Η)，7·32(1Η) ppm。 實例1 3 c (3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S，16Z)-8，12-二甲基-6-乙基 16 -氟-17-(2 -曱基-4-p塞唑基）-5 -氧代-4,4-(1，3·三亞甲 基）-3,7, 15 -三[[二曱基（ΐ，ΐ -二甲基乙基）甲矽烷基]氧化；] 十七-12，16-二烯-1_醇 比照實例5ρ由2.311 g(2.351 mmol) 13b之化合物得到 1.593 g標的化合物。 ^-NMRCCDCls) ： d = 0·02-0·19(18Η)，0·80-0·99(33Η)， 1.57(3Η) + 1·67(3Η)，2·70(3Η)，3·04(1Η)，3.60-3·71(2Η)， 3·87(1Η) ，4·04·4·25(2Η) ，5·13(1Η) ，5.95-6.11(1Η)， 7·33(1Η) ppm。 實例1 3 d (35,611，73,88，12£/2，158，162)-8，12-二甲基-6-乙基-1_6-氟-17-(2 -甲基-4-嘧唑基）·5·氧代-4,4-(1，3-三亞曱 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0--------II---------線 Φ------—— ——----------- 1285645 A7 ___ B7____ 五、發明說明（Μ ) 基）-3，7, 15 -三[[二甲基（1，1-二甲基乙基）甲矽烷基]氧化] 十七-12,16-二晞酸 比照實例5 q由1.593 g( 1.834 mmol) 1 3 c之化合物得到 1.589 g標的化合物。 1 H-NMR(CDC13) ·* β = 〇·〇4_0·20(18Η)，0·82_1.00(33Η)， 1·58(3Η) + 1.68(3Η)，2·71(3Η)，3.04(1Η)，3·86(1Η)， 4·19(1Η)，4·55(1Η)，5·17(1Ή)，5·98-6.12(1Η)，7·33(1Η)， 9·79(1Η) ppm ο 實例1 3 e (3S,6R，7S，8S，12Z，15S，16Z)-8，12 -二曱基-6-乙基_ 16·氟-17-(2-曱基-4-嘧唑基）-5 -氧代- 4,4-(1，3 -三亞甲 基）-3,7，15_三[[二甲基（1，1_二甲基乙基）甲矽烷基]氧化；| 十七-12，16-二烯酸（八）與（33,611，78,88，12£，158，162) -8，12 - 一甲基-6_乙基-16 -氣-17_(2 -甲基-4-遠峻基）-5 _ 氧代-4,4-(l，3-三亞曱基）-3,7，15-三[[二甲基（l，l-二甲 基乙基）曱矽烷基]氧化]十七-12,16·二晞酸（B) 比照實例5r由1.589 g(l.834 mmol) 1 3 d之化合物得到664 mg標的化合物A與566 mg標的化合物B。 1H-NMR(CDC13)A : δ = 0·00(3Η)，0.07-0·09(9Η)， 0·12(3Η)，0·19(3Η)，0·86-1·03(33Η)，1·70(3Η)，2.70(3Η)， 2·90(1Η)，3·73(1Η)，4·21(1Η)，4·48(1Η)，5·21(1Η)，6·38-6·52(1Η)，7·38(1Η) ppm 〇 1 H-NMR(CDC13)B ： β = 0·00(3Η)，0.05(3Η)，0.07(3Η)， 0:09(3Η)，0·15(3Η)，0·20(3Η)，0·84-0·99(33Η)，1·56(3Η)， -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 参--------訂---------線丨争------：---------------- 1285645 Λ7 _____Β7___ 71 五、發明說明（） 2·69(3Η)，2·98(1Η)，3·87(1Η)，4.40(1Η)，5.12(1Η)，6·07_ 6·22(1Η)，7·38(1Η) ppm。 實例1 3 f (3S，6R，7S，8S，12Z，15S，16Z)-3,7-:[[:fS(l，l-: 甲基乙基）曱矽烷基]氧化]-8, 12 -二甲基-6 -乙基-16 -氟_ 15 -羥基_17_(2_甲基-4-嘍唑基）-5 -氧代-4,4-(1，3_三亞 甲基）十七-12, 16-二烯酸 比照實例5 s由663 mg(0·752 mmol) 1 3 e之化合物A得到 578 mg標的化合物。 'H-NMRCCDCU) ： d = 〇·〇3(3Η)，0·06(3Η)，0·09(3Η)， 〇·17(3Η)，0·85-1·00(24Η)，1.75(3Η)，2·71(3Η)，2·89(1Η)， 3·78(1Η)，4.25(1Η)，4·49(1Η)，5·21(1Η)，6·43-6.57(1Η)， 7.39(1Η) ppm ο 實例1 3 g 4S，7R，8S，9S，13(Z)，16S(Z)-4,8-:[[:f|(i，i-:T 基乙基）甲矽烷基]氧化]-9，13-二曱基-7-乙基_16-(l-氟-2-(2-曱基-4-p塞咬基）乙晞基）-l-氧代_5,5-(l，3_三亞甲 基）環十六-13 -晞-2,6 -二_ 比照實例5 t由578 mg(0.752 mmol) 1 3 f之化合物得到400 mg標的化合物。 1H-NMR(CDC13) : d = -0.09(3Η)，0·09(3Η)，0·15(3Η)， 0·17(3Η)，0.80-0.97(21Η)，1·00(3Η)，1.68(3Η)，2·70(3Η)， 2·75-2·88(1Η)，2·98(1Η)，4·04(1Η)，4.42(1Η)，5·17(3Η)， 6··07·6·20(1Η)，7·37(1Η) ppm。 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 --------J--------線丨·------------------ 1285645 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 72 五、發明說明（） 實例1 4 (1S，3S(Z)，7S，.10R，1 1S，12S，16R)-7, 1 1 二羥基-12,16- 二甲基-10 -乙基- 3- (1-氣- 2·(2 -甲基- 4·ρ塞峻基）乙缔基）_ 8，8-(1,3 -三亞曱基）-4,17 -二氧雜二環[14. 1.0]十七烷-5,9-二酮（人）與（111，35(2)，75，1011，118，123，168)-7，11 二羥基-12，16_二曱基-10 -乙基-3- (1_氟-2-(2·甲基- 4-p塞 唑基）乙烯基）-8,8-(1，3 -三亞甲基）-4,17 -二氧雜二環 [14.1.0]十七烷-5,9 -二酮（B) 比照實例7由40 mg(0.0767 mmol)實例1 3之化合物得到26 mg標的化合物A與6 mg標的化合物B。 1H-NMR(CDC13)A ： β = 0·95(3Η)，0·98(3Η)，1·29(3Η)， 2.71(3Η)，2·78(1Η)，3·03(1Η)，3·67(1Η)，4.40(1Η)， 5·66(1Η)，6·16-6·79(1Η)，7·38(1Η) ppm 〇 1H-NMR(CDC13)B : ά = 0·95-1·00(6Η)，1.26(3Η)， 2·70(3Η)，2·91(1Η)，2·95-3·05(2Η)，3·34(1Η)，3·73(1Η)， 4·48(1Η)，5·73(1Η)，6·22-6·35(1Η)，7·40(1Η) ppm 〇 實例1 5 (48,7&，88,98，13(£)，168(2))-4,8-二羥基-9，13-二甲 基-7-乙基-16_(1-氟- 2- (2 -甲基-4 -ρ塞峻基）乙晞基）-1-氧 雜-5,5-(1，3·三亞甲基）環十六-13 -晞_2,6 -二酮； 比照實例5由433 mg(0.5778 mmol) 1 5b之化合物得到214 mg標的化合物。 ^-NMRCCDCls) ： 〇.94(3Η) ^ 1.02(3Η) ^ 1.54(3Η) ^ 2.61- 2··74(1Η)，2.68(3Η)，3.08(1Η)，3·73(1Η)，3·98(2Η)， -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 丨I;----------参· —丨訂---------線丨· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1285645 Λ7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -----B7___ 五、發明說明（73 ) 4·52(1Η)，5·09(1Η)，5·54(1Η)，6·06-6·20(1Η)，7.37(1H) ppm ο 實例1 5 a (3S，6R，7S，8S，12E，15S，16Z)·3,7二[[二曱基（l，l二 曱基乙基）甲矽烷基]氧化]-8, 12-二甲基·6_乙基_16_氟_ 15 -羥基-17_(2_甲基-4-嘧唑基）-5 -氧代-4,4-(1,3 -三亞 甲基）十七-12, 16-二晞酸 比照實例5 s由566 mg(0.642 mmol) 1 3 e之化合物B得到 493 mg標的化合物。 1 H-NMR(CDC13) : 6 =0·01(3Η)，0·04(3Η)，0·09(3Η)， 0·17(3Η)，0.82-0·95(24Η)，1·62(3Η)，2·68(3Η)，2·95(3Η)， 3.82(1Η)，4.17-4.30(1Η)，4·40(1Η)，5·15(1Η)，6·15-6.28(1Η)，7·37(1Η) ppm ο 實例1 5 b 4S，7R，8S，9S，13(E)，16S(Z)-4,8-二[[二甲基（1，1-二甲 基乙基）曱矽烷基]氧化]-9,13 -二甲基-7·乙基-16-(1-氟-2-(2 -曱基-4-p塞吐基）乙婦基）-1-氧代- 5,5-(1，3 -三亞甲 基）環十六-13 -烯-2,6 -二酮 比照實例5 t由493 mg(0·642 mmol) 1 5 a之化合物得到433 mg標的化合物。 1H-NMR(CDC13) : β = 〇.〇7(3Η)，0·1〇(3Η)，0·12(3Η)， 0·15(3Η)，0·85-1·04(24Η)，2·71(3Η)，2·92(1Η)，4·06(1Η)， 5.15(1Η)，5.36-5·47(1Η)，6·10-6·23(1Η)，7·37(1Η) ppm。 實例1 6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 参 ·111111 線丨 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐了 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1285645 Λ7 _________ί£__ 74 五、發明說明（） (1S，3S(Z),7S,1〇R，i】s，12S,16S)-7，11-二羥基- 晞基）-8,8-(1，3 -三亞甲基）-4,17 -二氧雜二環[14.1.0]十 七烷-5,9 -二酮（A)與（1R3S(z)，7S,10R，11S,12S，16R) -7, 11·二羥基-12, 16 -二甲基-10 -乙基- 3- (1-氟- 2- (2 -甲 基-4 -嘧唾基）乙烯基3•三亞曱基）-4,17 -二氧雜 二環[14.1.0]十七垸 _5,9-二_(8) 比照實例7由1〇〇 mg(0· 1917 mmol)實例1 5之化合物得到 40 mg標的化合物a與39 mg標的化合物B。 1H-NMR(CDC13)A ： δ = 0.94(3H) ^ 0.96(3H) ^ 1.27(3H) ? 2.68(3H)，2·90(2Η)，3.08(1H)，3·59(1Η)，3·77(1Η)， 5·67(1Η)，6.11-6·24(1Η)，7·37(1Η) ppm。 1H-NMR(CDC13)B ·· β = 0·89-1·00(6Η)，1·24(3Η)， 2·67(3Η)，2.89(1Η)，3·11(1Η)，3·47(1Η)，3·68-3·81(2Η)， 4.46(1Η)，5.68(1Η)，6·19-6.32(1Η)，7·38(1Η) ppm 〇 實例1 7 (48,7尺，88,95，132，165(2))-4,8-二羥基-16-(1-氟-2-(2-吡啶基）乙烯基）_7·乙基-1_氧雜_5,5,9，13·四曱基-環 十六-13 -晞-2,6-二酮 實例1 7 a 2 -1?比症基-碳趁 將50 ml(370 mmol) 2 ·皮考淋酸乙酯溶於1 1不含水二氣甲 烷的溶液在乾燥氬氣環境中冷卻至-78°C，加入500 ml 1.2 莫耳二異丁基氫化鋁溶於甲苯的溶液，攪動1小時。再加 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------参·！丨訂---------線丨爭 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1285645 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（） 入152 ml異丙醇，253 ml水，加熱至23°C，攪動到生成細 粒沈;殿物。過;慮及抽出溶劑後分離出32.6 g(304 mmol， 8 2 %)淡黃色油狀標的化合物。 1H-NMR(CDC13) : = 7·52(1Η)，7·89(1Η)，7·99(1Η)， 8.80(1Η)，1〇·1〇(1Η) ppm。 實例17b (2E/Z)-3-(2-p比淀基）-2 -氣-2-丙缔酸乙酉旨 在〇°C乾燥氬氣環境中將115 g 2 -氟-2-亞膦醋酸三乙醋 溶於230 ml乙二醇二曱醚的溶液滴入20.7 g 5 5 %的氫化鋼 分散體溶於230 ml不含水乙二醇二曱醚的溶液中，授動1小 時。接著加入27.6 g(258 mmol)實例1 7a製得之化合物溶於 230 ml乙二醇二甲醚的溶液，在1小時内加熱至2 3乇。注 入一飽和氯化銨溶液，以乙酸乙酯萃取多次，以飽和氣化 鈉溶液洗滌有機萃取物，並以硫酸鈉乾燥。以眞空蒸館純 化過濾及抽出溶劑後的殘餘物。分離出33.7 g (173 mmol， 6 7 %)無色油狀標的化合物。 ^-NMRCCDCls) ： β = 1·22+1·39(3Η)，4·25+4·37(2Η)， 6.90+7.13(1Η) ， 7.23 + 7.26(1Η) ， 7·56+7·90(1Η)， 7·67+7·76(1Η)，8·59+8·67(1Η) ppm 0 實例1 7 c (2Ζ)_3·(2 -吡啶基）-2·氟-2-丙晞酸乙酯 在乾燥氬氣環境中將2.0 g破加入29.2 g(140 mmol)實例 1 7 b製得之E / Z混合物中，加熱七天至10 0 °C。以飽和硫代 硫酸鋼溶液洗ίί条冷卻的溶液，並以硫酸鈉乾燥。使用色層 -78 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -Κ----------參·!丨訂---------線Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1285645
發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 分離法以約1 1正己烷與乙酸乙酯梯度系統之細矽膠純化過 濾及抽出落劑後的殘餘物，分離出26 3 g (135 mni〇1，9〇%) 無色油狀標的化合物。 H-NMR(CDC13) ： d = 1.39(3H) ^ 4.37(2H) ^ 7.13(1H) ^ 7·26(1Η) ’ 7·76(1Η)，7·90(1Η)，8,67(1H) ppm。 實例1 7 d (2Z)_3-(2_吡啶基）_2_氟-2-丙烯-1-醇 在乾燥或氣環境中將26.3 g( 135 mmol)實例1 7 c製得之化 合物溶於800 ml不含水四氫呋喃的溶液冷卻至_ 7 8。〇，加入 80 g麵-三特丁氧基氫化鋁，加熱至2 3 〇c，攪動1 6小時。 注入水’以乙酸乙g旨萃取多次，以飽和氯化納溶液洗務有 機萃取物’並以硫酸鋼乾燥。使用色層分離法以約1.5 1正 己燒與乙酸乙醋梯度系統之細梦膠純化過濾、及抽出溶劑後 的殘餘物，分離出17.3 g (113 mmol，8 4%)無色油狀標的 化合物。 ^-NMRCCDCls) ： d = 1.93(1Η)，4·32(2Η)，6·19(1Η)， 7·16(1Η)，7·69(1Η)，7·77(1Η)，8·52(1Η) ppm。 實例1 7 e (2Z)_3-(2 -吡啶基）-2 -氟-2-丙晞醛 將100 g軟錳礦加入17·3 g(113 mmol)實例17d製得之化合 物溶於2.5 1不含水甲苯的溶液，在2 3 °C下攪動1 6小時。以 赛力特（Celite)矽藻土過濾，分離出13.8 g(91 mmol，81%) 淡黃色油狀標的化合物。 ^-NMRCCDCls) ： d = 6·87(1Η)，7·32(1Η)，7·81(1Η)， -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1285645 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明〆 7·99(1Η)，8 72(lH)，9.43(1H)ppm。 實例1 7 f (3S，4Z)-5-(2K 基）]_[(45,511卜44基-5_苯基4 唑烷-2_酮·3_基]-3 -羥基-4_氟-4_戊埽q•酮與 (3R，4Z)-5-(2-吡啶基卜b[(4S5R)·扣甲基_5·苯基·噁 唑烷-2-酮-3-基]-3-羥基_4-氟_4_戊烯β1_酮（B) 在-3 0°C乾燥氬氣環境中將5〇 ml 2·4莫耳正丁基鋰溶於正 己烷的溶液滴入16.8 ml二異丙胺溶於800 ml不含水四氫呋 喃的溶液中，攪動20分鐘，冷卻至-7〇r，在4小時内加入 23.6 g(4S，5R)-3 -乙醯-4 -曱基-5·苯基噁唑烷_2-酮溶於 800 ml四氫呋喃的溶液。卜]、時後在2小時的時間内滴入 10.3 g(68 mmol)實例17e製得化合物溶於wo如四氫吱喃 的溶液’在-7 0 °C下攪動丨6小時。注入一飽和i化銨溶 液，以乙故乙@旨萃取多次，以飽和氯化鈉溶液洗務有機萃 取物，並以硫酸鈉乾燥。重複使用色層分離法以正己烷、 乙酸乙酯及乙醇梯度系統之細矽膠純化過濾及抽出溶劑後 的殘餘物，分離出8·60 g (23.2 mmol，3 4%)結晶固體狀標 的化合物A與5.04 g( 13·6 mmol，20%)無色泡沫狀標的化 合物B。 1H-NMR(CDC13)A ： 6 = 0.94(3Η)，3·38(1Η)，3·56(1Η)， 4·83(1Η)，4·89(1Η)，5·70(1Η)，6·33(1Η)，7.14(1Η)，7·23· 7·48(5Η)，7·68(1Η)，7·76(1Η)，8·58(1Η) ppm 〇 1H-NMR(CDC13)B ： ^ = 0.94(3Η) ^ 3.47(2Η) , 4.19(1Η) ^ 4··81(1Η)，4·89(1Η)，5·72(1Η)，6·29(1Η)，7.16⑽，7.22- -80 * 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） •I----------0________1T_________ft______:___________ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1285645 Λ7 --- B7______ 78 五、發明說明（） 7·49(5Η)，7.69(1Η)，7.76(1Η)，8·59(1Η) ppm。 實例1 7 g (4Ζ)-5-(2-ρ 比淀基）-l-[(4S，5R)-4 -曱基-5-苯基-卷峻燒-2 -酮-3-基]-4 -氟-4-戊歸r-1,3 -二酮 比照實例1 7e使3·54 g(9.56 mmol)實例1 7f製得之化合物 B反應’處理後分離出3.01 g(8.17 mmol，8 5 %)結晶固體狀 標的化合物。 iH-NMRCCDCh)酮 / 烯醇混合物：^ = 〇.97(3H) 9 4·39+7·17+13·19(2Η)，4·88(1Η) ，5·72 + 5·76(1Η)， 6·99+7·07(1Η)，7·20-7·50(6Η)，7·75+7·78(1Η)，7·91(1Η)， 8·65 + 8·70(1Η) ppm。 實例1 7 h (3S，4Z)-5_(2 -吡啶基）-l-[(4s，5R)-4 -甲基-5-苯基-噁 唑烷·2 -酮-3-基]-3 -羥基-4_氟-4_戊晞-1-酮（A)與 (3R，4Z)-5-(2 -吡啶基）-i-[(4S，5R)-4 -甲基-5-苯基-噁 唑烷-2-酮-3-基]-3 -經基-4_氟-4 -戊烯-卜酮（B) 在-40 C乾燥或氣環境中將732 mg氧硼化鋼加入12.2 g(33.1 mmol)實例17g製禧化合物溶於61〇 ml不含水二氣曱 垸與65 ml不含水甲醇的溶液中，攪動1小時。注入一飽和 碳酸氫鈉落液，以二氣曱烷萃取多次，並以硫酸鈉乾燥有 機萃取物。使用色層分離法以二氣曱烷與乙醇梯度系統之 細石夕膠純化過濾及抽出溶劑後的殘餘物，除原材料外分離 出 3.46 g (9.3 mmol，28%)標的化合物 A 與 3.38 g(9 j mmol ’ 2 8%)標的化合物b，其與實例17f之化合物一致。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I · 一-α, — — — — — — — · — IIIII — — — — — — — — — II — I — _ _ .
1285645 Λ7 Π7 五、發明說明（79) 實例1 7 i . (3S，4Z)-5-(2 -吡啶基卜[(4S,5R)-4_ 甲基-5_ 苯基·噪 唑烷· 2 -酮-3 -基卜3 -[[二甲基（1，1 -二甲基乙基）甲矽垸基] 氧化]-4 -氟-4 -戊烯-】-酮 在乾燥氬氣環境中將9.96 g(26.89 mmol)實例1 7 f及/或1 h 製得之化合物A溶於85 ml不含水二氯甲烷的溶液冷卻至 -70 °C，加入7 ml 2,6 -二甲基吡啶，12.4 ml三氟甲橫酸一 特丁基二甲基甲矽烷基酯’並攪動2小時。注入飽和碳酸 氲鋼溶液’以二氯甲坑萃取多次’以飽和氯化鋼溶液洗務 有機萃取物，並以硫酸鈉乾燥。使用色層分離法以正己 少元、乙版乙g旨及乙醇梯度系統之細碎膠純化過〉慮及抽出溶 弹J後的殘餘物，分離出12.9 g (26· 6 mmol，9 9 °/〇)無色油狀 標的化合物。 1h_NMR(CDC13) : 5 = 0.16(6Η)，0.90(12Η)，3·29(1Η)， 3·59(1Η) ，4.78(1Η) ，4·92(1Η) ，5.67(1Η) ，6.12(1Η)， 7.13(1Η)，7·24_7·47(5Η)，7.68(1Η)，7.76(1Η)，8·58(1Η) ppm ° 實例1 7 j (3 8,42)-5-(2-吡啶基）-3-[[二甲基（1，1_二甲基乙基）甲 石夕燒基]氧化卜4 -氟-4 -戊烯酸乙酯 將6.7 ml四乙醇鹽鈥加入12.8 g(26.5 mmol)實例I7i製得在週 遭環境下’ 23。〇時，化合物溶於130 ml不含水乙醇之溶液中，加 熱2小時至85。(：。濃縮並使用色層分離法以正己烷與乙酸乙酯梯 度系統之細石夕膠純化殘餘物，分離出9.3 g (26.3 mmol，99%)無 82- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNs)A4規格（21Q χ 29<7公髮 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) - -------訂--------- » 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1285645 A7
五、發明說明（80 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 色油狀標的化合物。 iH-NMR^CDCh) : d = 〇·ΐ2(6Η)，0.91(9H)，L28(3H)， 2·72(2Η)，4.17(2H)，4·77(1Η)，6·09(1Η)，715(1H)， 7·68(1Η)，7·73(1Η) ? 8.59(1Η) ppm。 實例1 7 k (3S,4Z)-5-(2-p比咬基）-3-[[二甲基（i，；[•二甲基乙基）甲 矽烷基]氧化]-4 ·氟-4 -戊烯-1 -醇 比照實例17a使9.7 g(27.4 mmol)實例17j製得之化合物反 應，處理後分離出6.8 g(2 1.8 mmol，8 0%)無色油狀標的化 合物。 H-NMR(CDCl3) : β = 〇.12(3Η)，0·14(3Η)，〇·93(9Η)， 1·83(1Η)，2·00(2Η)，3.78(1Η)，3.85(1Η)，4·53(1Η)， 6·09(1Η)，7·12(1Η)，7.65(1Η)，7·72(1Η)，8·57(1Η) ppm。 實例1 7 1 (3S，4Z)-5-(2-吡啶基）-3-[[二曱基二甲基乙基）甲 矽烷基]氧化]-1 -碘-4 -氟-4 -戊烯 在23 C乾燥說氣5衣境中將178 g味峻及647 g礎加入6 75 g三苯膦溶於120 ml不含水二氣甲烷的溶液中，冷卻滴入 6.8 g(21.8 mmol)實例17k製得化合物溶於40 ml二氣甲烷的 溶液。攪:動1小時’使用色層分離法以正己燒與乙酸乙酯 梯度系統之細石夕膠純化，分離出6.7 g (15.9 mmol，7 3 %) 無色油狀標的化合物。 1 H-NMR(CDC13) ： = 0.13(3H) ^ 0.19(3H) ^ 0.93(9H) ^ 2··25(2Η)，3·28(2Η)，4.38(1Η)，6·09(1Η)，7.17(1H)， -83 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） — — — — — — — — — — — — — — — — I— ^ . - i — — — — —— I Avi — II I _ I —— — — — —__I_______ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ7 B7 1285645 五、發明說明（81 7·69(1Η)，7·75(1Η)，8.58(1H) ppm 〇 實例17m (3S，4Z)-5-(2 -吡啶基）-3-[[二甲基（i，i-二甲基乙基）甲 秒：1元基]氧化]-4 -氣-4-戊綿*-1-三苯基破化鱗 將8.4 ml乙基二異丙胺及50.3 g三苯膦加入6.7 g(15.9 mmol)實例171製得之化合物中，加熱4小時至85。〇。使用 色層分離法以正己烷與乙酸乙酯梯度系統之細矽膠純化油 狀殘餘物’分離出8.9 g (13.0 mmol，8 2 %)結晶固體狀標 的化合物。 1 H-NMR(CDC13) ： δ = 0.16(3Η) ^ 0.22(3Η) ^ 0.90(9Η) ^ 2·01(1Η) ’ 2.18(1Η)，3·50(1Η)，4.07(1Η)，4·90(1Η)， 6·19(1Η) ’ 7·12(1Η) ’ 7·59-7·88(17Η)，8·54(1Η) ppm。 實例17η (2S，6E/Z，9S，10Z)-9-[[二甲基（1，1-二甲基乙基）曱矽烷 基]氧化]-10 -氟-11-(2 -口比淀基）-1-(四氫Ρ比喃）-2,6_二甲 基-十一-6, 10 -二晞 在0°C乾燥氬氣環境中將4.86 ml 1 Μ鈉-二-(三曱基甲矽 烷基）-醯胺溶於四氫呋喃的溶液加入3.32 g(4.86 mmol)實 例1 7 m製得化合物懸浮於22 ml不含水四氫吱喃的懸濁液 中。再緩緩將753 mg(3.30 mmol)比照專利DE1975 1200.3製 得之（2S)_2 -甲基-6·氧代-更燒-1·(四氫咬喃-2- yloxy )溶 於22 ml四氫呋喃的溶液滴入該紅色溶液中，攪動3小時， 注入飽和氯化銨溶液，以乙酸乙酯萃取多次，以硫酸鈉乾 燦有機萃取物，並在眞空中濃縮。使用分離柱色層分離法 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 « I ί n I I n n t n n n n i^t n ϋ I I ϋ n ϋ ϋ n I 1 n d n 1 ί ϋ I It ϋ I l I I n i 1285645 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明严 以正己力元及乙酸乙g旨梯度系統之碎膠得到1 3〇 g (2 57 mmol，7 8%)無.色泡沫狀標的化合物。 H-NMR(CDC13) : δ = 〇· 1〇(6Η)，〇 83-〇·96(12Η)， 1·10(1Η)，1_20·2·07(12Η)，1.60+1·68(3Η)，2·43(2Η)，3.04·» 3·27(1Η)，3·42-3·63(2Η)，3·85(1Η)，4·22(1Η)，4·57(1Η)， 5·19(1Η)，6.04(1Η)，7·13(1Η)，7·68(1Η)，7·76(1Η)， 8·57(1Η) ppm 〇 實例1 7 ο (23,6£/2,98，102)-9-[[二甲基（1，1-二甲基乙基）甲矽烷 基]氧化]-10_說-11-(2_吨淀基）-1_經基-2,6-二曱基-十 一 6，1 0 -二烯 將700 mg吡啶甲苯磺酸加入ι·30 g(2·57 mmol)實例17η製 得化合物溶於50 ml乙醇的溶液中，在2 3 °C下檀動3小時。 接著在眞空中濃縮，使用色層分離法以正己垸與乙酸乙g旨 梯度系統之矽膠純化得到的殘餘物，分離出832 mg (1.97 mmol，7 7 % )無色油狀標的化合物。 ^-NMRCCDCls) : ά = 0·11(6Η) ，〇.88+0.91(3Η)， 0.95(9Η)，1.07(1Η)，1.24·1·71(5Η)，1·60+1.69(3Η)，1·92-2·11(2Η)，2·34·2·58(2Η)，3.34-3.54(2Η)，4.24(1Η)， 5·19(1Η)，6·00+6·02(1Η)，7·12(1Η)，7·66(1Η)，7·75(1Η)， 8·56(1Η) ppm ο 實例17ρ (2S，6E/Z，9S，10Z)-9-[[二曱基（1，1-二甲基乙基）甲矽烷 基]氧化]-10 -氟-11-(2 -ρ比淀基）-2,6 -二甲基-十一- 6,10· -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 0 -------訂---------線 1285645 B7 A7 五、發明說明严 二烯醛 f-、I〇、°c氮氣環境中將971 "丨二甲亞颯小心滴入598厂1草 醯氯/合於25 ml _氯甲烷中，在該溫度下攪動1 〇分鐘。接 著滴入1.45 g(3.44 mmol)實例17〇製得醇溶於25 ml二氣甲 烷的溶液，在-60。(：與_7〇。〇間攪動〇5小時。然後加入284 ml三乙胺，在_60°C下攪動1小時後以二氯甲烷30 ml多次 萃取水相。以飽和氯化鈉溶液洗滌結合有機相。以硫酸鈉 乾燥及過濾、後在眞空中濃縮。使用色層分離法以正己燒及 乙酸乙酯梯度系統之細矽膠純化殘餘物，得到丨3i g (3 12 mmol，9 1%)無色油狀標的化合物。 實例17q (4S(4R，5S，6S，l〇E/Z，13S，14Z))-4-(13-[[(lv，l_ 二甲 基乙基）二甲基甲矽烷基]氧化]-4_乙基_14_氟_15_(2_吡 啶基）-3-氧代_5_羥基-2,6，1〇_三甲基_十五扣二烯_ 2-基）-2,2-二甲基-[u]二噁烷與 (4S(4S，5R，6S，l〇E/Z，13S，14Z))-4-(13-[[(l，l-二甲 基乙基）二甲基甲矽烷基]氧化卜4 -乙基_14_氟_15_(2_吡 淀基）-3-氧代·5-羥基-2,6,10-三甲基-十五-1〇, 14-二烯-2 -基）_ 2，2 -二甲基· [ 1，3 ]二噁烷（Β ) 在乾燥氬氣環境中將L57 ml二異丙胺溶於4〇…不含水四 氫呋喃的溶液冷卻至-30°C，加入4· 72 ml 2.4莫耳正丁基鋰 溶於正己烷的溶液，攪動30分鐘。在_78°C下將丨31 g(3 12 mmol)實例17p製得化合物溶於40 ml四氫呋喃的溶液，使 其反應1小時。接著加入2.36 g(10.3 mmol)比照專利 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱)—
1285645 A7 _ B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明說明（84) DE1975 1200.3 製得之（4S)-4-(2 -甲基-3·氧代-己-2-基）-2,2 -二甲基- [1，3]二嗯烷溶於40 ml四氫呋喃的溶液，6 0 分鐘後注入飽和氣化按溶液。以水稀釋，以乙酸乙酯萃取 多次，以飽和氯化鈉溶液洗;;條結合有機萃取物。以硫酸鈉 乾燥，並在真空中濃縮。使用分離柱色層分離法以正己烷 及乙酸乙酯梯度系統之矽膠除原材料外得到丨56 g (2.4 1 mmol，77%)標的化合物 A 與 287 mg(0.44 mmol，14%)標 的化合物B。 1h_NMR(CDC13)A : 3 = 〇.〇9(6Η)，〇·81(3Η)，0·85(3Η)， 〇.92(9Η) ’ 1·00(3Η)，1·〇8(1Η)，1.18-1.83(8Η)，1·26(3Η)， 1.32(3H)，1.39(3H)，1.60+1.68(3H)，1.88-2.08(2H)，2.32_ 2.52(2Η)，2·87+2.91(1Η)，3·19(1Η)，3.44(1Η)，3·87(1Η)， 3·98(1Η)，4·16(1Η)，4·22(1Η)，5·18(1Η)，6 ⑻〇Η)， 實例1 7 r (3S，6 R，7S，8S，12 E/Z，15S 甲基乙 基）二甲基甲矽烷基]氧化]_6_乙基-16_氟j，3 7_三^基 4,4,8，12-四甲基-17_(2_峨淀基)_十七_l2，i6_二缔二土酉同 在乾燥氨氣環境中將丨.06 gp比峻十甲苯磺酸加入Μ g(2.24 rnmoi)實例17q製得化合物溶於刊…不含水乙於 溶劑後使用色: 法以正己烷及乙酸乙酯梯詹系續之‘ & ^秭度糸、、、无l細矽膠純化殘餘物， 離出l.36g(2.24mmo丨，μ%)無色油狀標的化人物 ^-NMRCCDCls) ： 5 =0.10(6H) 。 〇.78-〇.9〇(6H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - -------^---------*5^ 1^ 分 -87 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱 1285645 A7 B7 五、發明說明f ) 0·92(9Η) ，〇.99-2.12(11Η) ， 1·08(3Η) ， 1·26(3Η)， 1.58+1.68(3Η)，·2·32-2·53(2Η)，2·79_3.03(2Η)，3.19(1Η)， 3·41(1Η)，3·73_3·93(3Η)，4·06-4·25(2Η)，5·13 + 5·21(1Η)， 5.93(1Η)，7·13(1Η)，7·67(1Η)，7·77(1Η)，8·58(1Η) ppm。 實例1 7 s (35,611，73,88，12£/2，155，162)-6-乙基-1，3,7，15-四· [[(1，1-二甲基乙基）二甲基甲矽烷基]氧化；|·16-氟-4,4,8, 12 -四甲基-17-(2 -吡啶基）-十七-12, 16 -二晞-5-酮 在乾燥氬氣環境中將1.36 g(2.24 mmol)實例17r製得化合物 溶於不含水二氣甲烷的溶液冷卻至-7 8 °C，加入3.45 ml 2，6 -二甲基吡啶及3·36 ml三氟甲烷磺酸-特丁基二曱基曱 矽烷基酯，2小時内加熱至〇 °C，然後攪動2小時。注入飽 碳酸氫鈉溶液，以二氣甲烷萃取多次，以硫酸鈉乾燥結合 有機萃取物，並在眞空中濃縮。使用分離柱色層分離法以 正己烷及乙酸乙酯梯度系統之矽膠分離出1.83 g (1.92 mmol，8 6 % )無色油狀標的化合物。 iH-NMR^CDCh) : β = 0·00-0·12(24Η)，〇·83(3Η)，0.85-0.98(39Η) ， 1.00-1.82(9Η) ， l.〇3(3H) ， 1·21(3Η)， 1.61 + 1.68(3Η)，1·98(2Η)，2·42(2Η)，3.01(1Η)，3·47· 3·73(2Η)，3·82(1Η)，3·91(1Η)，4.21(1Η)，5.19(1Η)， 6·01(1Η)，7·12(1Η)，7·65(1Η)，7.73(1Η)，8.58(1Η) ppm 〇 實例1 7 t (3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S，16Z)-6-乙基-3,7，15 -三-[_[( 1，1-二甲基乙基）二曱基甲矽烷基]氧化]-1-羥基-16 -氟 -88 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 n ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ 一：口，— ϋ n ϋ n n 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1285645 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（8 ) -4，4,8, 12 -四甲基-17-(2 -吡啶基）_ 十七-12, 16 -二烯- 5- 酮 在23 °C乾燥氯氣環境中將446 mg Camp her -10 -績酸加入 1.83 g(l.92 mmol)實例17s製得化合物溶於20 ml二氯甲烷 與20 ml甲醇的溶液中，攪動2小時。注入飽和碳酸氫鈉溶 液，以二氣曱烷萃取多次，以硫酸鈉乾燥結合有機萃取 物，並在眞空中濃縮。使用分離柱色層分離法以正己烷及 乙酸乙酯梯度系統之矽膠分離出1.40 g (1.67 mmol，87%) 無色油狀標的化合物。 ^-NMRCCDCls) · β = 〇.〇2_0·14(18Η)，0·85(3Η)，0.88-0.97(30Η) ， 1.03-1·80(9Η) ， 1·08(3Η) ， 1.20(3Η)， 1.60+1.68(3Η)，1·90-2·06(3Η)，2·42(2Η)，3.01(1Η)， 3·68(2Η)，3.83(1Η)，4·08(1Η)，4.21(1Η)，5·18(1Η)， 6·01(1Η)，7.12(1Η)，7·63(1Η)，7·72(1Η)，8.56(1Η) ppm。 實例1 7 u (3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S，16Z)-6-乙基-3,7，15 -三-[[(1，1-二甲基乙基）二曱基甲矽烷基]氧化]-16_氟_5_氧代 -4，4,8, 12-四曱基-17-(2-吡啶基）-十七-12, 16-二烯醛 在乾燥氬氣環境中將400" 1草醯氯溶於16 ml不含水二氯 甲燒的溶液冷卻至- 70°C，加入650"1二曱亞颯及151 g (1.81 mmol)實例I7t製得化合物溶於16 ml不含水二氯甲燒 的溶液，攪動0 · 5小時。接著加入2 ml三乙胺，使其在_ 3 〇 °C下反應1小時，加入正己燒及飽和碳酸氫鈉溶液。分離 肴機相，以正己烷萃取水相多次，以水洗滌結合有機萃取 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線丨^^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 1285645 五、發明說明（87 物’以硫故摄乾燥。使用色層分離法以正己燒及乙酸乙酉旨 梯度系統之細矽膠純化過濾及抽出溶劑後的殘餘物，分離 出1.48 g (1.77 mmol，9 8%)淡黃色油狀標的化合物。 iH-NMRCCDCh)純化試樣：β=〇·〇2-〇·ΐ3(18Η)，〇·82(3Η)， 0.85-0·97(30Η)，1·01-1·80(7Η)，1·1〇(3Η)，1·22(3Η)， 1·60+1·68(3Η)，1.89-2.07(2Η)，2·32·2·48(3Η)，2.57(1Η)， 3·00(1Η)，3·81(1Η)，4·21(1Η)，4·48(1Η)，5·18(1Η)， 6·01(1Η) ’ 7.12(1Η) ’ 7.66(1Η)，7·73(1Η)，8·57(1Η)， 9·78(1Η) ppm ° 實例1 7 ν (3S，6R，7S，8S，12Z，15S，16Z)_6-乙基-3,7，15-三- [[(1，1-二曱基乙基）二甲基甲矽烷基]氧化]-16-氟-5-氧代 -4,4,8, 12 -四甲基-17-(2 -吡啶基）-十七_12,16-二烯酸 (八）與（33,611，73583，12£，158，162)-6_乙基-3,7，15-三 _[[(1，1-二甲基乙基）二曱基甲矽烷基]氧化]-16 -氟-5 -氧 代_4,4,8，12 -四曱基-17-(2·ρ比淀基）-十七_12,16-二晞酸 (Β) 將50 ml 2莫耳2 -甲基· 2 - 丁烯溶於四氫咬喃的溶液加入 1.48 g( 1.77 mmol)實例1 7u製得化合物溶於54 ml特丁醇的 溶液中，冷卻至2 t，加入14 ml水、73 1 mg嶙酸氫鋼及 1 ·24 g氣化鈉，加熱至1 5 °C，檟:動2小時。注入飽和硫代硫 酸鈉溶液，以水稀釋，以乙酸以酯萃取多次，以硫酸鈉乾 燥結合有機萃取物。使用色層分離法以正己烷及乙酸乙醋 梯度系統之細矽膠純化過濾及抽出溶劑後的殘餘物，分離 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-· ϋ ϋ m I ϋ n I^OJ ϋ ϋ ϋ I ϋ ϋ ϋ I —^^^1 ϋ — — — — — — — — — n ϋ ^ I I I I I I I 1 I 1285645 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明f8 ) 出皆爲無色油狀之487 mg (573 a mol，32%)標的化合物A 與 506 mg(595pmol，34%)標的化合物 B 0 1H-NMR(CDC13)A : δ = 0·00(3Η)，0·03_0.11(12Η)， 0·13(3Η)，0.79-0·98(33Η)，1·03_1·80(8Η)，1.12(3Η)， 1·20(3Η)，1·71(3Η)，1·89(1Η)，2·18(1Η)，2.30-2·48(3Η)， 2·52(1Η)，3.03(1Η)，3.75(1Η)，4·22(1Η)，4.41(1Η)， 5.20(1Η)，6·38(1Η)，7.20(1Η)，7·72(1Η)，7·82(1Η)， 8·51(1Η) ppm 〇 1H-NMR(CDC13)B ： β =0·00(3Η)，0·04(3Η)，0·07(3Η)， 0·09(3Η)，0·11(3Η)，0·15(3Η)，0·74-0·95(33Η)，0·99-1·72(8Η)，1·1〇(3Η)，1·22(3Η)，1·53(3Η)，1·86(1Η)， 1.98(1Η)，2.27-2·66(4Η)，3·08(1Η)，3·82(1Η)，4·16(1Η)， 4.33(1Η)，5·13(1Η)，6·04(1Η)，7·18(1Η)，7·71(1Η)， 7·82(1Η)，8·52(1Η) ppm。 實例1 7 w (38,611，78,88，122，158，162)-6-乙基-3,7-二-[[(1，1_ 二甲基乙基）二甲基甲梦燒基]氧化]-16·氟-15-¾基-5_氧 代-4,4,8, 12-四甲基-17-(2-吡啶基）-十七-12, ！ 6·二晞酸 在乾燥氬氣環境中將8.55 ml 1莫耳四丁基氟化銨溶於四 氫呋喃的溶液加入487 mg(573 " mol)實例I7v製得化合物a 溶於23 ml不含水四氫呋喃的溶液中，在2 3 °C下授動1 5小 時。加入飽和碳酸氫鈉溶液。分離有機相，以正己燒萃取 水相多次，以乙酸乙酯萃取多次，以飽和氯化鈉溶液洗 叙，以硫酸鈉乾燥。使過濾及抽出溶劑後得到的殘餘物不 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0________1T_________線丨f______:丨丨丨丨丨___________ -91 -
1285645 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明f9 ) 經純化而繼續反應。 實例1 7 X · (4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4,8 -二·[[二甲基（1，1-二 甲基乙基）甲矽烷基]氧化]-1 6 - ( 1 -氟· 2 - ( 2 -吡啶基）乙烯 基）_7·乙基-1-氧雜-5,5,9,13 -四甲基-環十六-13 -烯- 2,6-二酮 在乾燥氬氣環境中將474/^ 1三乙胺及450 1 2,4,6-三氣 苯醯氯加入486 mg(最高570 // mol)實例1 7w製得化合物A 溶於5 ml不含水四氫吱喃及5 〇 ml甲苯之溶液中，攪;動2 0分 鐘。在4 · 5小時内將該溶液滴入727 mg 4 -二甲胺基吡啶溶 於215 ml甲苯的溶液中，在23°C下攪動0.5小時。濃縮， 加入少烀二氣甲燒’使用色層分離法以正己燒及乙酸乙酯 梯度系統之細矽膠純化，分離出3 1 〇 mg ( 432 " mol，7 6 % ；) 無色油狀標的化合物。 實例1 7 (43,711，83,98，132，168(2))-4,8-二羥基_16-(1-氟-2-(2-p比淀基）乙晞基）-7·乙基-1-氧雜·5,5,9，13 -四甲基·環 十六-13 -婦-2,6_二酮 在乾燥氬氣環境中將4.6 ml HF -吡啶複合物加入308 mg(429 " mol)實例17X製得化合物a溶於27 ml不含水四氫 呋喃的溶液中，在23°C下攪動24小時。注入飽和碳酸氫鈉 溶液，以二氯曱烷萃取多次，以硫酸鈉乾燥結合有機萃取 物。使用色層分離法以正己烷及乙酸乙酯梯度系統之細矽 膠純化過滤及抽出溶劑後的殘餘物，分離出13 5 mg (276 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 丨」----------参i!_訂---------線Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1285645 A7 ___ B7___ 五、發明說明严） "mol，6 4 %無色油狀）標的化合物。 ^-NMRCCDCls) ： ci=0.88(3H) ^ 1.03(3H) ^ 1.1〇(3Η) ^ 1.13-1·95(8Η)，1·32(3Η)，1·71(3Η)，2·28(1Η)，2·34-2·49(3Η)， 2.56(1Η)，2·80(1Η)，3·21(1Η)，3·56(1Η)，3.70(1Η)， 4·22(1Η)，5.13(1Η)，5·41(1Η)，6.12(1Η)，7·16(1Η)，7·63-7.75(2Η)，8·53(1Η) ppm ° 實例1 8 (48,711，85,98，13£，168(2))-4,8-二羥基-16-(1-氟-2-(2·ρ比淀基）乙婦基）·7_乙基-1-氧雜- 5,5,9，13 -四甲基-環 十六-13 -烯-2,6 -二酮 實例1 8 a (3S，6R，7S，8S，12E，15S，16Z)-6-乙基- 3,7_ 二-[[(1，1· 二曱基乙基）二甲基甲矽烷基]氧化]-16 -氟-15 -羥基-5-氧 代- 4,4,8，12 -四曱基-17-(2-ρ比咬基）-十七_12，16-二晞酸 比照實例1 7 w使506 mg(595 " mol)實例1 7 ν製得之化合物 B反應，處理後使得到的初產物繼續反應。 實例1 8 b (4S，7R，8S，9S，13E，16S(Z))-4,8 -二-[[二曱基ο」-二 曱基乙基）甲矽烷基]氧化]-16-(1•氟-2-(2-吡啶基）乙烯 基）·7 -乙基-1-氧雜-5,5,9，13-四甲基-環十六-13-烯二 酬 比照實例1 7x使577 mg(最高595 " mol)實例1 8 a製 得之化合物反應，處理及純化後分離出273 mg (380 mol ;6 4 %)無色油狀標的化合物。 93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）~-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # I - II - I — ·11111111 —^^^1 — —II - I - II_________ _____ 1285645 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明Γ ) iH-NMRCCDCb) : β = 0.01-0·13(12Η)，0·78·0·96(24Η)， 1·09(3Η)，1·20(3Η)，1.26-1.90(8Η)，1·59(3Η)，2·16(1Η)， 2·39(1Η)，2·59(1Η)，2.68(2Η)，2·91(1Η)，3·91(1Η)， 4·35(1Η)，5·22(1Η)，5·45(1Η) ，6.08(1Η) ，7·12(1Η)， 7.65(1Η)，7·71(1Η)，8·56(1Η) ppm。 實例1 8 (48,711，83,93，13£，168(2))-4,8-二羥基-16-(1-氟-2-(2 -吡啶基）乙烯基）-7 -乙基-1-氧雜-5，5,9, 13 -四甲基-環 十六-13 -烯-2,6·二酮 比照實例18使273 mg(3 80//mol)實例18b製得之化合物反 應，處理及純化後分離出115 mg(235 " mol，62%)無色油 狀標的化合物。 ^-NMRCCDCls) ： 0.72(1Η) ^ 0.84(3Η) ^ 1.00(6Η) ^ 1.22- 2·02(8Η)，1·30(3Η)，1·60(3Η)，2·21(1Η)，2·33-2·57(3Η)， 2·62(1Η)，3·40(1Η)，3.78(1Η)，4·51(1Η)，5.09(1Η)， 5.22(1Η)，5·53(1Η) ，6·11(1Η) ，7·16(1Η) ，7·70(1Η)， 7·80(1Η)，8.43(1Η) ppm。 實例1 9 (1SR，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基 10-乙基- 3-(1-氟-2-(N-氧撑-2 -吡啶基）乙烯基）-8,8，12，16- 四甲基 ·4，17· 二氧雜二環 [14.1.0]十七烷-5,9-二酮 在0°C下將958 " 1 0.1 Μ乙二胺四醋酸水溶液、1.45 ml三 氟丙明、373 mg碳酸氫納及448 mg氧鑕加入50 mg (102 " mol) -94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1285645
五、發明說明Ρ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例17製得化合物溶於3 ml乙腈的溶液中，在23t下攪動 1 · 5小時。加入硫代硫酸鈉溶液，以乙酸乙酯萃取多次， 以飽和氣化鈉溶液洗滌結合有機萃取物，以硫酸鈉乾燥。 分離出61 mg(最高l〇2"m〇l)標的化合物，其不需純化而繼 續反應。 實例2 0 (1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10 -乙 基·3_(1_氟- 2- (2 -吡啶基）乙烯基）_8,8,12,16 -四甲基-4，17_ —氧雜二環[14.1.0]十七燒-5,9-二酮（A)與 (1R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羥基-10 -乙 基- 3·(1-氟- 2_(2-吡啶基）乙烯基）_8,8，12，16 -四曱基-4,17 -二氧雜二環[14.1.0]十七燒-5,9 -二酮（B) 在乾燥或氣5募境中將2.2 ml異丙醇及3 9 mg四丙基過舒酸 銨加入60 mg(最高102 "mol)實例19製得化合物溶12 ml三 氯曱坑的溶液中，在6 0 °C下擅;動兩日。濃縮，並以薄層板 色層分離法純化殘餘物。循環劑爲二氯甲烷與異丙醇之混 合物，洗提劑爲二氯甲烷與甲醇之混合物。分離出17 mg(34"mol，28%)標的化合物 A 與 4.3 mg(9"mol，8%) 標的化合物B。 1H-NMR(CDC13)A ： δ =0.87(3Η) ^ 1.00(3Η) ? 1.04(3Η) 9 1·25-1·98(9Η)，1·29(3Η)，1·37(3Η)，2.10-2.21(2Η)， 2·42(1Η)，2·51(1Η)，2·62(1Η)，2·89(1Η)，3·33(1Η)， 3.69(1Η)，4·21(1Η)，4.44(1Η)，5·69(1Η)，6·17(1Η)， 7.·18(1Η)，7.70(2Η)，8·54(1Η) ppm。 -95- I紙張反度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱Ί ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #
· I I I I 線· 1285645 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明f4 7·38(1Η) ppm。 實例2 9 (4S，7 R，8S，9S，13(E)，16S(Z ))-4,8-二羥基-7·乙基-16_ -曱基-4.-屬峻基）乙晞基）·ι_氧雜_5 5 9 13_ 四甲基-環十六-13 -烯-2,6_二酮 比照實例2及6以（3S)-1，3-二[[二甲基（n-二甲基）甲 矽烷基]氧化]-4，4 -二甲基-辛垸-5 -酮作爲丁間醇趁成分 (見實例5 η )得到96 mg淡黃色標的化合物。 1H-NMR(CDC13) H.85(3H)，0·7-1·6(7Η)，1·00(3Η)， 1·02(3Η)，1·31(3Η)，1·62(3Η)，1·78(1Η)，1.82-2·01(2Η)， 2·20(1Η)，2·40-2·67(3Η)，2·68(3Η)，3.37(1Η)，3·73(1Η)， 4·40(1Η)，4·48(1Η)，5.10(1Η)，5·53(1Η)，6·15(1Η)， 7·35(1Η) ppm 〇 實例3 0 (111，38(2)，78，1011，113，128，168)-7，11-二羥基-10一乙 基- 3- (1-^-2-(2 -甲基-4_遠峻基）乙稀·基）_8,8, 12, 16 -四 甲基-4,17 -二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5,9 -二酮（A)與 (1S，3S(Z)，7S，10R,11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10 -乙 基-3-(1-氟·2-(2 -曱基-4 -嘧唑基）乙烯基）-8,8，12，16-四 曱基-4,17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷_5,9-二酮（Β) 比照實例3由實例2 8製得之標的化合物得到8 mg淡黃色 油狀標的化合物A與B，其比例爲1 : 4。 iH-NMR^A 與 B 混合物特性 CDC13) : d =0.86(3H)， 0:94(3H，A)，1·00(3Η，B)，1·〇5(3Η)，1·26(3Η)， -97- _ :_______I__ Μ張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） --------訂---------線 C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1285645 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明 1·29(3Η)，1·36(3Η)，1·69(1Η，Β)，1·75-1.95(1Η)， 2·34(1Η ’ Β) 2·22(1Η，A)，2.44(1Η)，2.6G(1H)， 2·75(3Η)，2.86(1Η，Β)，2·97(1Η，A)，3·22(1Η，A)， 3·35(1Η，Β)，3·70(1Η，Β)，3·88(1Η，A)，4·21(1Η，Β)， 4·31(1Η ’ Α)，5.68(1Η，Β)，5·76(1Η，Α)，6·29(1Η)， 7·41(1Η) ppm。 使用己燒/乙醇20-50 %之色層分離法chiralpak AD 10 μ 分離柱分離標的化合物Α與Β。 實例3 1 (1R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-ίο -乙 基- 3- (1-氟- 2- (2 -甲基·4_ρ塞峻基）乙晞基）_8,8,12,16 -四 甲基-4，17_二氧雜二環[14·1·0]十七烷-5,9 -二酮（Α)與 (1S，3S(Z)，7S，10R,11S，12S，16S)-7，11·二羥基-ίο -乙 基-3-(1-說-2-(2_甲基- 4-p塞峻基）乙晞基）-8,8，12，16 -四 曱基-4,17_二氧雜二環[14. 1.0]十七烷-5,9-二酮（B) 比照實例3由實例29製得之標的化合物得到無色油狀4.9 mg非極性標的化合物A與3.4 mg極性標的化合物β。 1H-NMR(CDC13)A ： ¢^= 0.86(3H) ^ 0.95(3H) ^ 1.0-1.7(6H) ^ 1·04(3Η)，1·30(3Η)，1·38(3Η)，1.76(1Η)，1.85(2Η)，1·90-2·30(3Η)，2·55(2Η)，2·70(3Η)，2·89(1Η)，3·32(1Η)， 3·79(1Η)，4·13(1Η)，4·30(1Η)，5·66(1Η)，6·25(1Η)， 7·39(1Η) ppm ο 1H-NMR(CDC13)B ： 0.86(3Η) ^ 0.96(3Η) ^ 1.10 (3Η) ^ 1·.15-1.93(7Η)，1·23(3Η)，1·35(3Η)，1·95-2·38(4Η)， -98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1285645 Α7 ---------Β7__ 五、發明說明严） 2.58(2H)，2.70(3H)，2.99(1H) ^ 3.01(1H)，3.27(1H) ? 3.65-3.75(2H)，4·24(1Η)，5·62(1Η)，6 21(1H)，7 35(m) ppm。 實例3 2 (48’711,88,93，13(2)，168(2))-4,8-二幾基-7_乙基-16_ (1-氯-2-(2 -甲基_4_嘍唑基）乙晞基）4•氧雜_5,5,9，13_ 四甲基環十六-13-晞-2,6 -二酮 比照實例5以（SS)-^·二[[二甲基（1，κ二甲基）曱矽烷 基]氧化]-4,4 -二曱基·辛烷_5_酮作爲丁間醇醛成分（見實 例5 η)得到標的化合物。 ' 實例3 3 (43,7及，88,98，13(£)，168(2))_48-二羥基_7_乙基_16_ (1_氣_2-(2·甲基·4_噻唑基）乙烯基）_!_氧雜_5,5 9,ΐ3· 四曱基_環十六-13-晞_2,6 -二_ 比照實例6以（38)-1，3-二[[二甲基（1，1_二甲基）甲矽烷 基]氧化]·4,4 -二曱基-辛烷-5_酮作爲丁間醇·醛成分（見實 例5 η)得到標的化合物。 $ 實例3 4 (13,3 8(2)，78，1〇1118，128，16!1)-7，11-二羥基-1〇_7 基- 3_(1·氣- 2- (2 -曱基_4_p塞峻基）乙晞基）_8,8，i2，i6四 曱基-4,17 -二氧雜二環[14.1.0]十七燒-5,9 -二i^(A)與 (1R，3S(Z)，7S，10R，1 1S，12S，16S)-7，1 1-二羥基-1〇/r' 基-3·(1-氯-2-(2 -甲基_4·嘧唑基）乙烯基）_8,8，12，16_四 甲基-4,17-二氧雜二環[14· 1.0]十七烷_5,9-二酮（Β) ’比照實例3由實例3 2製得之標的化合物得到標的化入 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） l·----------·!!1Τ--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1285645
五、發明說明Γ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 物。 實例3 5 (15,38(2)，78，1〇11，118，123，168)_7，11_二幾基_1〇_乙 基-3-(1-氯·2-(2 -甲基-4 -遠唑基）乙烯基）_8 8 1。·《 5 〇，1 2，1 6 _ 四 甲基-4，17-二氧雜二環[η.ιο]十七烷_5 9_二酮（α)與 (1R，3S(Z)，7S，l〇R，1 is，12S，16R)-7, 1 1-二超基_1〇/乙 基-3-(1氣- 2- (2 -曱基-4 -口塞唑基）乙晞基）嶋8 8 ίο ^ 曱基·4，17_二氧雜二環[μ.ιο]十七烷_59.二_(^) 比照實例3由實例3 3製得之標的化合物得到標的化人 物0 實例3 6 (13,33(2)，78，1〇11，118，128，163)-7，11-二輕基_1〇-乙 基-3- (1_氟_2-(2-ρ比淀基）乙晞基）-8,8，12，l6 -四曱基_ 4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷_5,9-二酮（Α)與 (1R，3S(Z)，7S51〇R，11S，12S，16R)-7，11-:，s-1〇_c 基- 3- (1-氟- 2- (2 -吡啶基）乙烯基）-8,8, 12,16 -四甲基_ 4.17- 二氧雜二環[14· 1.0]十七烷-5,9-二酮（A) 比照實例2 0使15〇 mg (最高2 2 9 " mol)實例2 7製得之化合 物反應，處理及純化後分離出皆爲無色油狀之19 mg(38 μ mol ^ 16%)標的化合物A與35 mg(69//mol，30%)標的化 合物B。 1H-NMR(CDC13)A ： d =0·83(3Η)，0·93(3Η)，1·08(3Η)， 1.18- 1·97(9Η)，1·21(3Η)，1.36(3Η)，2·09(1Η)，2.31(1Η)， 2··59(2Η)，2.99(1Η)，3·30(1Η)，3·44(1Η)，3·70(1Η)， -100- _本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公^ --------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1285645 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明f ) 4.33(1Η)，4·40(1Η)，5·67(1Η)，6.19(1H)，7.18(1H)， 7·70(2Η)，8.51(1H) ppm。 1H-NMR(CDC13)B · ά = 0·85(3Η) ，0·94(3Η) ，1.00- 1·97(9Η)，1·02(3Η)，1·29(3Η)，1·38(3Η)，2.06(1Η)， 2·28(1Η)，2·54(2Η)，2·90(1Η)，3·35(1Η)，3·61(1Η)， 3·79(1Η)，4·39(2Η)，5·67(1Η) ，6·22(1Η)，7·18(1Η)， 7·69(1Η)，7.78(1Η)，8·51(1Η) ppm。 實例3 7 (43,7尺，88,93，132，168(2))-4,8-二羥基-16-(1-氯-2-(2 -吡啶基）乙烯基）-7·乙基-1-氧雜-5,5,9,13 -四甲基-環 十 - 1 3 _ 綿^ 2，6 -二 61¾ 實例3 7 a 3 ( 2 - p比淀基）-1 ·經基-2 -丙块 將 510 ml 二乙胺加入 16.6 ml( 173 mmol) 2 漠 p比淀、21.6 ml块丙醇、2.5 g免-二-三苯膦化二氯及173 mg破化銅（I) 的混合物中，加熱1 . 5小時至8 0 °C。使用色層分離法以正 己烷及乙酸乙酯梯度系統之細矽膠純化過濾及抽出溶劑後 的殘餘物，分離出17.8 g (134 mmol，7 7%)無色油狀標的 化合物。 1 H-NMR(CDC13) ： d = 3·70(1Η)，4.54(2Η)，7·24(1Η)， 7·42(1Η)，7·67(1Η)，8·53(1Η) ppm。 實例3 7 b (2Z)-3_(2 -口比淀基）-2 -氯-2-丙締-1-醇 •將23 8 ml濃縮鹽酸加入12.3 g(92.6 mmol)實例3 7a製得化 -101- ik張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一 I:-----------0--------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1285645 A7 _________B7 五、發明說明（99) 合物中，.加熱2 · 5小時至8 0 t：。冷卻後小心注入飽和碳酸 鉀溶液，以二氯甲烷萃取多次，以飽和氯化鈉溶液洗滌結 合有機萃取物，以硫酸鈉乾燥。使用色層分離法以正己烷 及乙酸乙酯梯度系統之細矽膠純化過濾及抽出溶劑後的殘 餘物，分離出14.8 g (87.3 mmol，94%)結晶固體標的化合 物。 W-NMRCCDCU) : 6 = 4·36(2Η)，5·47(1Η)，7.18(1H)， 7·21(1Η)，7·72(1Η)，7.99(1H)，8.56(1H) ppm。 實例3 7 c (2Z)-3-(2•口比淀基）-2 -氯-2-丙婦酸 比照實例1 7e使14.8 g(87.5 mmol)實例3 7b製得之化合物 反應，處理後分離出14.6 g(87.1 mmol，99%)淡黃色油狀 標的化合物。 1 H-NMR(CDC13):占=7.36(1Η)，7.74(1Η)，7·83(1Η)， 8·34(1Η)，8·77(1Η)，9.57(1H) ppm。 實例3 7 d (3S，4Z)-5-(2 -吡唆基）-l-[(4S，5R)_4_ 甲基 _5·苯基-噁 口坐fe -2-酿| - 3-基卜3羥基-4 -氯-4-戊烯酮（a)與 (3R，4Z)-5-(2·吡啶基）-l-[(4S，5R)-4 -甲基-5-苯基-噁 唑烷-2-酮-3-基]-3-羥基-4-氯-4-戊缔-:^酮⑺） 比照實例17f使14.6 g(87.1 mmol)實例37c製得之化合物 反應’處理後分離出12.3 g(3 1.8 mmol，3 7%)結晶標的化 合物A與9.6 g(24.8 mmol，28%)無色油狀標的化合物B。 iH-NMR(CDCl3)A : 5 = 0.94(3H)，3.42(1H)，3.58(1H)， -102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 1285645 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（QQ ) 4·50(1Η)，4·81(1Η)，4·91(1Η)，5·70(1Η)，7·14_7·48(7Η)， 7·72(1Η)，7·96(1Η)，8·62(1Η) ppm 〇 lH-NMR(CDCl3)B ：汐=0·96(3Η)，3·50(2Η)，4.82(1Η)， 4·96(1Η)，5·72(1Η) .，7·13-7·50(7Η)，7·73(1Η)，7.97(1Η)， 8.65(1Η) ppm ° 實例3 7 e (4Ζ)-5-(2-吡啶基）-l-[(4S，5R)-4 -甲基-5-苯基-噁唑烷-2 ·嗣· 3 -基]-4 -氣· 4 -戊蹄-1，3 -二嗣 比照實例17g使11.3 g(29.2 mmol)實例37d製得之化合物 反應，處理後分離出9.8 g(25.5 mmol，8 7%)結晶固體標的 化合物。 iH-NMRCCDCh)酮 / 烯醇混合物：β = 0·99(3Η)， 4·49(0·6Η)，4·60(0·6Η)，4·87(1Η)，5.71+5·76(1Η)，7·21-7·52(6·4Η)，7·79(1Η)，7·92(1Η)，8·10+8·20(1Η)， 8.72(1Η)，13.66(0·4Η) ppm ° 實例37f (35,42)-5_(2-吡啶基）-1-[(45,5尺）-4-甲基-5-苯基-噁 唑烷-2-酮-3-基]-3-[[二曱基（1，1-二曱基乙基）甲矽烷基] 氧化]-4-氣-4-戊晞-1-酮 比照實例17i使12·3 g(31.7 mmol)實例3 7d及/或3 7f製得 之化合物A反應，處理及純化後分離出12.2 g(24.3 mmol， 7 7 %)無色油狀標的化合物。 ^-NMRCCDCls):卜 〇·13(6Η)，0.90(12H)，3.30(1H)， 3··59(1Η)，4·78(1Η) ，5·01(1Η)，5.66(1H) ，7.02(1H)， -103- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱)~ " --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1285645 A7 B7 1Ω1 --- 五、發明說明（） 7·19(1Η)，7·23-7·48(5Η)，7·71(1Η)，7·97(1Η)，8·62(1Η) ppm ° 實例37g (3S，4Z)-5-(2-p比淀基）_3_[[二甲基（1，1-二曱基乙基）甲 矽燒基]氧化]-4 -氯-4 -戊烯乙酯 比照實例1 7j使I2.1 g(24· 1 mm〇l)實例3 7f製得之化合物 反應’處理及純化後分離出8.3 g(22.4 mmol，9 3 %)無色油 狀標的化合物。 ^-NMRCCDCls) ： β = 〇.11(6Η)，0.90(9H)，1.26(3H)， 2·75(2Η)，4·14(2Η)，4·83(1Η)，7·00(1Η)，7·18(1Η)， 7·69(1Η)，7·91(1Η)，8.61(1Η) ppm。 實例3 7 h (3S，4Z)-5-(2-p比淀基）-3-[[二甲基（l，i-二甲基乙基）甲 秒坑基]乳化]-4 -氣-4_戊婦-1-酉手 比照實例1 7k使8· 1 g(21.9 mmol)實例3 7 g製得之化合物 反應，處理及純化後分離出6·3 g(19.2 mm〇l，88%)無色油 狀標的化合物。 1 H-NMR(CDC13) ： δ= 0.13(3Η) ^ 0.18(3Η) ^ 0.96(9Η) ^ 1.98-2·10(3Η)，3.70-3.91(2Η)，4.60(1Η)，7·00(1Η)，7·19(1Η)， 7.70(1Η)，7.93(1Η)，8·62(1Η) ppm。 實例3 7 i (3S，4Z)-5-(2·吡啶基）-3-[[二甲基（1，1-二甲基乙基）曱 矽烷基]氧化]1 -碘-4 -氯-4 -戊晞 •比照實例171使6.3 g(19.2 mmol)實例3 7h製得之化合物反 -104- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 —----------- 67 —----------- 67 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1285645 A7 五、發明說明（1Q2 應y，處理及純化後分離出7·8 g( 17.8 mmol，93%)無色油 狀標的化合物。. ^-NMRCCDCls) · β = 0·12(3Η)，0.19(3Η)，0·93(9Η)， 2·25(2Η)，3·24(2Η)，4·48(1Η)，7·00(1Η)，7.20(1H)， 7·71(1Η) ’ 7·97(1Η)，8·63(1Η) ppm ο 實例3 7 k (3S，4Z)-5-(2_吡啶基）-3-[[二曱基（1，1-二曱基乙基）曱 碎燒基]氧化]_4·氯-4 -戊婦-1-三苯基破化鱗 比照實例17m使7.8 g(l 7.8 mmol)實例37i製得之化合物 反應，處理及純化後分離出11.4 g(16.3 mmol，91%)結晶 固體標的化合物。 iH-NMR^CDCb) : d = 〇·15(3Η)，0·21(3Η)，0.90(9Η)，1·96_ 2·20(2Η)，3.52-3·91(2Η)，5.02(1H)，7·18(1Η)，7·25(1Η)， 7·63-7·88(17Η)，8·61(1Η) ppm。 實例3 7 1 (23,6£/2,93，102)-9-[(二甲基（1，1-二甲基乙基）曱矽烷 基]氧化]-10·氯-11-(2·ρ比淀基）-1-(四氫吱喃-2- yloxy )-2,6_二甲基-十一-6，10_二少希 比照實例1 7n使3.00 g實例3 7k製得之化合物與653 mg (2.86 mmol)比照專利 DE19751200.3 或 WO 99/07692 製得之 (2S)-2 -甲基-6-氧代-更燒·1-(四氫吱喃-2_ yloxy )反應， 處理及純化後分離出202 mg(0.39 mmol，14%)無色油狀標 的化合物。 rH-NMR(CDCl3) ·· d = 0·08(6Η) ，0.80-0.96( 12Η)， -105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 f靖先閱讀背面之ii意事項再填寫本頁) 1285645 A7 五、發明說明（1Q3 1·08(1Η)，1·22·2·05(12Η)，1·61 + 1·67(3Η)，2.31-2.55(2H)， 3·03-3·25(1Η)，. 3·40·3·62(2Η)，3.84(1Η)，4·28(1Η)， 4·53(1Η)，5·15(1Η)，6·91(1Η)，7.16(1Η)，7·68(1Η)， 7.95(1Η)，8·60(1Η) ppm 〇 實例37m (2S，6E/Z，9S，10Ζ)-9-[(二甲基（1，1-二甲基乙基）曱矽燒 基]氧化]-10 -氣-11-(2 -吡啶基）-1-羥基-2，6 -二曱基-十 一 -6，1 0 二烯 比照實例1 7 〇使472 mg(904 " mol)實例3 71製得之化合物 反應，處理及純化後分離出278 mg(635 a mol，70%)無色 油狀標的化合物。 ^-NMRCCDCls) : θ=〇.〇9(6Η)，0·82-0·97(12Η)，0·98-2·12(8Η)，1.60+1.68(3Η)，2·32-2·58(2Η)，3·36-3·54(2Η)， 4·30(1Η)，5·11+5·19(1Η)，6·89+6·92(1Η)，7·19(1Η)， 7·70(1Η)，7·98 + 8·04(1Η)，8·59(1Η) ppm 〇 實例3 7 η (28,6£//，98，102)-9-[(二曱基（1，1-二甲基乙基）甲碎燒 基]氧化]-10 -氯-1 1-(2-ρ比淀基）-2,6_ 二甲基-Ί---6,10- 二烯酸 比照實例1 7 ρ使278 mg(635 // mol)實例3 7m製得之化合物 反應，處理及純化後分離出273 mg(626 "mol，9 9%)淡黃 色油狀標的化合物。 實例3 7 〇 (•4S(4R，5S，6S，10E/Z，13S，14Z))-4-(13-[[(l，l-二甲 106- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 0 訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1285645
發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基乙基）二甲基甲砍烷基]氧化]•仁乙基·14_氣_15-(2_吡 啶基）-3氧代-5_羥基·2,6，10-三甲基·十五·1〇，14_二烯· 2 -基）-2,2 -一甲基 _[13]二噁烷（Α)與（4S(4S 5R 6S i〇e /Z，13S，14Z))-4-(13-[[(l，l-二曱基乙基）二甲基甲矽烷 基]氧化]-4 -乙基-14 -氯_15·(2 -吡啶基）-3_氧代-5-羥基· 2,6，10-三甲基·十五_10，14_二烯-2-基）-22_二甲基· [1，3]二噁烷（Β) 比照實例1 7q使273 mg(626厂m〇l)實例3 7η製得之化合物 與比照專利 DE1975 1200.3 或 WO 99/07692 製得之（4 S )-4-(2 -曱基-3-氧代-己-2_基）-2,2 -二甲基-[1，3]二嗔燒反 應，處理及純化後分離出皆爲無色油狀之275 mg(414 // mol，66%)標的化合物A與58 mg(87" mol，14%)標的化 合物B。 1H-NMR(CDC13)A ： d = 0·07(6Η)，〇·82(6Η)，0·91(9Η)， 0·99(3Η)，1·08(1Η)，1.17-2.08(9Η)，1·23(3Η)，1.31(3Η)， 1·39(3Η)，1·60+1·68(3Η)，2·31-2·56(2Η)，2·89(1Η)， 3·19(1Η)，3·43(1Η)，3·88(1Η)，3·98(1Η)，4.18(1Η)， 4·29(1Η) ，5·16(1Η) ，6.91(1Η) ，7.18(1Η) ，7·69(1Η)， 7·97(1Η)，8.60(1Η) ppm ° 實例37ρ (38,611，75,83，12£/2，158，162)-15-[[(1，1-二甲基乙 基）二甲基甲石夕坑基]氧化]-6 -乙基-16•氯-1，3，7-三經基-4，4,8, 12 -四甲基-17-(2 -吡啶基）-十七— 12,16_二烯-5-酮 •比照實例17r使275 mg(414" mol)實例3 7〇製得之化合物 -107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^ ' --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1285645 A7 B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、發明說明（1C)5 ) A反應，處理及純化後分離出234 mg (375 " mol，9 1%)無 色油狀標的化合.物。 ^-NMRCCDCls) ： 6 = 〇·03-0·12(6Η)，0·78-0·95(15Η)， 0·98-2·18(10Η)，1·09(3Η)，1·26(3Η)，1·60+1·68(3Η)，2·32-2·58(2Η)，2.72·2·98(2Η)，3·19(1Η)，3·41(1Η)，3·71-4·00(3Η) ，4.12(1Ή) ，4·28(1Η) ，5· 11+5.21(1Η)， 6·82+6·83(1Η)，7·20(1Η)，7.71(1Η)，8·03(1Η)，8·63(1Η) ppm ο 實例3 7 q (3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S，16Z)-6 -乙基-1，3,7，15 -四-[[(1，1-二甲基乙基）二甲基甲矽烷基]氧化]-16_氯-4,4,8, 12_四甲基-17-(2 -ρ比淀基）十七-12, 16 -二烯-5-酮 比照實例17s使234 mg(375 " mol)實例37p製得之化合物 反應，處理及純化後分離出325 mg(336 /z mol，9 0%)無色 油狀標的化合物。 1 H-NMR(CDC13) : (ί= -0.04-0.10(24H) ^ 0.76-1.78(51H) ^ 1·01(3Η)，1.23(3Η)，1·59+1·63(3Η)，1·89-2·03(2Η)，2.29_ 2.54(2Η)，3·00(1Η)，3·50-3·71(2Η)，3.80(1Η)，3(1Η)， 4·26(1Η)，5·13(1Η)，6·91(1Η)，7·15(1Η)，7·68(1Η)， 7·94(1Η)，8·60(1Η) ppm ο 實例37f (3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S,16Z)-6-乙基-3,7，15-三-[[(1，1-二曱基乙基）二曱基甲矽烷基]氧化]_1·羥基-16·氯 -•4,4,8, 12 -四甲基-17-(2 -吡啶基）-十七-12,16 -二晞- 5--108 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------訂---------^IAW— • > (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1285645 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（） 酮 比照實例17t使325 mg(3 36ju mol)實例37q製得之化合物 反應，處理及純化後分離出264 mg(310 // mol，92%)無色 油狀標的化合物。. ^-NMRCCDCla) : e = 0·01_0·12(18Η)，0·79·0·97(33Η)， 1·01·2·08(12Η)，1·08(3Η)，1·19(3Η)，1·60+1·68(3Η)，2·31-2·56(2Η)，3·01(1Η)，3·68(2Η)，3·84(1Η)，4·08(1Η)， 4·29(1Η)，5·18(1Η)，6·93(1Η)，7·19(1Η)，7.69(1Η)， 7·97(1Η)，8·61(1Η) ppm。 實例3 7 s (3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S，16Z)-6-乙基-3,7，15-三-[[(1，1-二甲基乙基）二甲基甲矽烷基]氧化]_16_氣-5-氧代 -4,4,8，12-四甲基_17-(2_吡啶基）-十七-12，16-二烯醛 比照實例17u使264 mg(310" mol)實例37r製得之化合物 反應，處理及純化後分離出238 mg(280 a mol，9 0 %)淡黃 色油狀標的化合物，其不純化而繼續反應。 實例3 71 (3S，6R，7S，8S，12Z，15S，16Z)-6-乙基-3,7，15-三-[[(1，1-二甲基乙基）二曱基甲矽烷基]氧化]-16-氣-5_氧代 -4,4,8，12 -四曱基-17-(2 - p比淀基）-十七_12，16 -二缔酸 (A) 與（35,6尺，78,83，12£，158，162)_6-乙基-3,7，15-三 -[[(1，1-二甲基乙基）二曱基甲矽烷基]氧化]-16-氯-5-氧 代-4,4,8，12_四甲基-17·(2·吡啶基）-十七-12,16-二烯酸 (B) -109- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1285645 A7 B7 107 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 比照實例17v使238 mg(280 " mol)實例3 7s製得之化 合物反應，處理及純化後分離出皆爲無色油狀之111 mg ( 128 " mol，46%)標的化合物 A 與 102 mg ( 118 " mol ，4 2 %)標的化合物B。 1H-NMR(CDC13)A ： -0.01-0.15(18Η) ^ 0.79-0.97(33Η) ^ 1·02-2·43(13Η)，1·12(3Η)，1·21(3Η)，1.71(3Η)，2·56(1Η)， 3·01(1Η)，3.77(1Η)，4·31(1Η)，4·39(1Η)，5·19(1Η)， 7.16(1Η)，7.24(1Η)，7.76(1Η)，8.09(1Η)，8·59(1Η) ppm 〇 1H-NMR(CDC13)B ： d = 0·00-0·19(18Η)，0·78·0·97(33Η)， 1·00-1·73(8Η)，1·11(3Η)，1·21(3Η)，1·58(3Η)，1·87(1Η)， 2·00(1Η)，2·29-2·43(2Η)，2·53(1Η)，2·63(1Η)，3.09(1Η)， 3.87(1Η)，4·32(2Η)，5·13(1Η)，6·93(1Η)，7·26(1Η)， 7·78(1Η)，8·12(1Η)，8·61(1Η) ppm。 實例3 7 u 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3S，6R，7S，8S，12Z，15S，16Z)-6·乙基- 3,7 -二-[[(1，1· 二甲基乙基）二甲基甲矽烷基]氧化]-16 -氯-15 -羥基-5-氧 代-4,4,8, 12-四甲基-17-(2-吡啶基）-十七-12,16-二烯酸 比照實例1 7 w使111 mg( 128 a mol)實例3 71製得之化合物 A反應，處理及純化後分離出1〇5 mg(最高128//mol)標的 化合物，其不純化而繼續反應。 實例37v (4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4,8 -二-[[二曱基（1，1-二 曱基乙基）甲矽烷基]氧化]-1 6 - ( 1 -氯-2 - ( 2 -吡啶基）乙烯 基）-7-乙基-1-氧雜-5,5,9，13 -四甲基-環十六-13 -晞- -no- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285645 Α7 Β7 五、發明說明（1(D8 ) 2,6-二酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 比照實例1 7x使105 mg(最高128 " mol)實例3 7u製得之化 合物反應’處理及純化後分離出61 mg ( 83 " mol，6 5 % )無 色油狀標的化合物。. ^-NMRCCDCls) ： β = -0.11(3Η)，0·08(3Η)，0·11(6Η)， 〇·69_1·98(19Η)，0.73(3Η)，0·84(9Η)，0.94(3Η)，1·22(3Η)， 1·68(3Η)，2_29(1Η)，2·45(1Η)，2·65(1Η)，2·84(1Η)， 3·02(1Η)，3·99(2Η)，5·14(2Η)，6·98(1Η)，7·19(1Η)， 7·69(1Η)，7·98(1Η)，8·61(1Η) ppm。 實例3 7 (43,711，83,98，132，168(2))-4,8-二羥基-16-(1-氯-2-(2 - 口比淀基）乙婦基）-7 乙基-1 -乳雜- 5,5,9，13-四甲基-壤 十！?τ - 1 3 缔 _ 2，6 -二嗣 比照實例1 7使61 mg ( 83 a mol)實例3 7 v製得之化合物反 應，處理及純化後分離出24 mg(47"mol，57%)無色油狀 標的化合物。 ^-NMRCCDCls) ： 0.88(3H) ^ 1.03(3H) ^ 1.09(3H) ^ 1.20- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1·92(7Η)，1·36(3Η)，1·86(3Η)，2·24·2·62(5Η)，2.82(1H)， 3·22(1Η)，3.49(1Η)，3.70(1Η)，4·06(1Η)，4.32(1Η)， 5·12(1Η)，5·41(1Η)，7·00(1Η)，7·22(1Η)，7·72(1Η)， 7·91(1Η)，8·57(1Η) ppm ° 實例3 8 (45,7尺，83,98，13£，163(2))-4,8-二羥基-16-(1-氯-2-(_2-吡啶基）乙烯基）-7-乙基-1-氧雜-5,5,9，13-四甲基環 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285645 A7 B7 十穴-1 3 _稀 - 2，6 二艱| 實例3 8 a (3S，6R，7S，8S，12E，15S，16Z)-6-乙基.3,7· 二甲基乙基）二甲基甲矽烷基]氧化]-1 6 五、發明說明（1Q9) …[[(1山 氣·15 一羥基氧 代-4,4,8，12_四甲基-17-(2-吡啶基）-十七，二土 1 z，1 6 -二烯酸 比照實例1 7 w使102 mg( 118 // mol)實例3 7t製得之化八物 B反應，處理後分離出92 mg(最高118" m〇1)標二=合二， 其不純化而繼續反應。 實例3 8 b (4S，7R，8S，9S，13E，16S(Z))-4,8-:-[[:¥*(11_: 甲基乙基）甲碎坑基]乳化]-16_(1-氯- 2- (2 -p比淀基）乙埽 基）-7 -乙基_1_氧雜-5,5,9，13-四甲基-環十六_13_晞-2,6_ 二酮 比照實例1 7 X使92 mg (最高118 " mol)實例3 8 a製得之化 合物反應，處理及純化後分離出62 mg (84//mol，72%)無 色油狀標的化合物。 ^-NMRCCDCls) ： β = 0.04_0·19(12Η)，0·78-2·00(14Η)， 0·58(9Η)，0·90(9Η)，1·11(3Η)，1.22(3Η)，1·62(3Η)， 2·16(1Η)，2·41(1Η)，2.52-2.81(3Η)，2·91(1Η)，3.91(1Η)， 4·36(1Η)，5·23(1Η)，5·47(1Η)，6·98(1Η)，7·18(1Η)， 7·69(1Η)，7·89(1Η)，8·61(1Η) ppm。 實例3 8 (43,711，83,93，13£，168(2))-4,8-二羥基-16-(1-氯-2-(·2 -吡啶基）乙晞基）_ 7 -乙基-1 -氧雜-5，5，9，1 3 -四曱基-環 112- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂--------- f請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1285645 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 11Π 五、發明說明（） 十六-13 -烯-2,6 -二酮 比照實例1 7使62 mg ( 84 " mol)實例3 8 b製得之化合物反 應，處理及純化後分離出17 mg(34"mol，4 0%)無色油狀 標的化合物。 ^H-NMRCCDCh) : β = 〇·76(1Η)，〇·83(3Η)，0·99(3Η)， 1·02(3Η)，1·28(3Η)，1.37-2.00(8Η)，1·61(3Η)，2·21(1Η)， 2·42(1Η)，2·51(1Η)，2·61(2Η)，3·40(1Η)，3.76(1Η)， 4·55(1Η)，5.04(1Η)，5.10(1Η)，5·51(1Η) ，6·96(1Η)， 7·21(1Η)，7·73(1Η)，8·17(1Η)，8·49(1Η) ppm。 實例3 9 (1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基-10 -乙基- 3- (1-氟- 2- (2 -叶Is咬基）乙晞基）-8,8, 12,16 -四曱 基-4,17 -二氧雜二環[14.1.0]十七燒-5,9 -二酮 比照實例1 9使17 mg ( 34 " mol)實例3 8製得之化合物反 應’處理後分離出23 mg(最高34 " mol)無色油狀標的化合 物〇 實例4 0 (1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羥基-10 -乙 基_3-(1-氟-2-(2-吡啶基）乙烯基）-8,8，12，16-四甲基-4,17-二氧雜二環[14.1.0]十七燒-5,9-二酮（A)與 (111，33(2)，75，1011，113，128，16尺）-7,11-二羥基-1〇-乙 基·3·(1-氟- ：2-(2 -吡啶基）乙烯基）·8,8，12，16 -四曱基-4，17 -二氧雜二環[14.1.0]十七燒-5,9 -二酮（Β) 比照實例1 7使23 mg (最高34 " m〇l)實例3 8製得之化合物 -113- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1285645 Α7 Β7 111 五、發明說明（） 反應，處理及純化後分離出皆爲無色油狀之3.6 mg (6.9 "mol，20.3 %)標的化合物 A 與 4.9 mg(9.4 " mol，27.7%) 標的化合物B。 1H-NMR(CDC13)A ： d = 0.85(3H) ^ 0.95(3H) ^ 1.08(3H) ^ 1·24(3Η)，1·37(3Η)，1·72-1·95(3Η)，2.24(2Η)，2·50-2.64(2Η)，2.98(1Η)，3·23(1Η)，3·30(1Η)，3·69(1Η)， 4.07(1Η)，4·34(1Η)，5·64(1Η)，7·07(1Η)，7·23(1Η)， 7·73(1Η)，7·97(1Η)，8·58(1Η) ppm ° 1H-NMR(CDC13)B ： d = 0·87(3Η)，0·97(3Η)，1·04(3Η)， 1·29(3Η)，1·37(3Η)，1·75-2·09(6Η)，2·40(1Η)，2·54(2Η)， 2·87(1Η)，3·38(1Η)，3·80(1Η)，4·20(1Η)，4.47(1Η)， 5·61(1Η)，7·11(1Η)，7·23(1Η)，7·76(1Η)，8·10(1Η)， 8·57(1Η) ppm ° ------------41^--------訂---------^ A^w— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -114- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
Claims (1)
1285參4$§102834號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(96年1月）
、申,專刹範D i么告 Jr : 修正 補充本^年丨η U n 1. 一種通式I之艾普西隆衍生物，
其中 1 a n η 1 b R2a&R2b可相同或不同，獨立選自氫及C R3 C4-烷基； 是氫； G 疋=CR4aR4b之基；其中R4a>^R4b可相同或 不同’獨立選自氫及Cl-c4_烷基； D-E 是一鍵； R 疋氣或C1-C4-燒基； R6及R7 共同形成一附加鍵或一氧原子； R8 是一鹵原子； X 是CR^R11，其中R10及Rii可相同或不同， 獨立選自氫，未經取代或經c ί - C 4烷基取代 之噻唑基，吡啶基及吡碇基氧化物； Τ-Υ 是 o-c( = o);且 Z 是氧原子。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) ABCD 1285645 六、申請專利範圍 2·如請求項1之化合物，其中R8是一氟原子。 3 .如請求項1之化合物，其中R8是一氯原子。 4.如請求項1之化合物，其中R2a是一甲基、乙基或丙基。 5 ·如請求項2之化合物，其中R2 a是一甲基、乙基或丙基。 6·如請求項3之化合物，其中R2a是一甲基、乙基或丙基。 7 ·如請求項1之化合物，其中R 1 a及R 1 b共同形成三亞甲 8·如請求項2之化合物，其中Rla&Rlb共同形成三亞甲 基。 9 ·如請求項3之化合物，其中R 1 a及R 1 b共同形成三亞甲 10.如請求項1之化合物，其中R 1 a及R 1 b各是一甲基。 11·如請求項2之化合物，其中R 1 a及R 1 b各是一甲基。 12·如請求項3之化合物，其中Rla及Rlb各是一甲基。 13.如請求項1之化合物，其中R 1G及R 1 1獨立選自氫及2 -吡 淀基。 14·如請求項2之化合物，其中R 1G及R 1 1獨立選自氫及2 -吡 咬基。 15·如請求項3之化合物，其中R 1 G及R 1 1獨立選自氫及2 -吡 淀基。 16·如請求項1之化合物，其中R 10及R η獨立選自氫及2 _甲 基-4 -邊唑基。 17·如請求項2之化合物，其中R 10及R 11獨立選自氫及2 -甲 基-4 - ρ塞峻基。 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐)
8 8 8 8 ABCD 1285645 々、申請專利範園 18·如請求項3之化合物，其中R 1 G及R 1】獨立選自氫及2 -甲 基-4 - p塞峻基。 19·如請求項2之化合物，其中R2a及R2b獨立選自氫及乙 基。 20·如請求項8之化合物，其中R2a及R2b獨立選自氫及乙 基。 21.如請求項1之化合物，其為 (48,711，88,98，13(2)，168(2)>-4,8-二羥基-16-(1-氟-2-(2 -甲基-4-嘍唑基）乙晞基）-1-氧雜-5,5，7,9,13-五甲基-環十六-13 -烯-2,6-二酮； (4S，7R，8S，9S，13(E)，16S(Z))-4,8 -二羥基-16-(1-氟-2-(2 -甲基-4-嘧唑基）乙婦基）-1-氧雜-5,5，7,9,13-五甲基-環十六-13·婦-2,6-二酮； (1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羥基-3-(1-氟-2-(2 -甲基-4-噻唑基）乙烯基）-8,8，10，12，16-五甲基-4,17·二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮； (1118,38(2)，78，1011，118，128，1611)-7511-二羥基-3-(1-氟-2-(2 -甲基-4-噻唑基）乙晞基）·8,8,10,12,16-五甲基-4,17·二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5,9-二酮； (111，38(2)，78，1011，118，128，1611)-7，11-二羥基-3-(1-氟-2-(2 -甲基-4-噻唑基）乙烯基）-8,8, 10,12,16 -五 甲基-4,17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5,9-二酮； (18,38(2)，78，1011，118，128，168)-7，11-二羥基-3-(1-氟-2-(2 -甲基-4-嘧唑基）乙烯基）-8,8, 10,12,16-五 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） ABCD 1285645 六、申請專利範圍 甲基- 4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5,9-二酮； (4S，7R，8S，9S，13(Z)，16S(Z))·4,8-二羥基-16-(l-氯-2-(2-甲基-4-嘧唑基）乙婦基）-l-氧雜-5,5,7,9，13-五甲基-環十六-13-烯-2,6-二酮； (4S，7R，8S，9S，13(E)，16S(Z))-4,8 -二羥基-16-(1-氯-2-(2 -甲基·4-嘧唑基）乙烯基）-1-氧雜-5,5，7,9,13· 五甲基-環十六-13-烯·2,6·二酮； (18,38(2)，78，1011，118，128，1611)-7，11-二羥基-3-(1-氯- 2·(2 -甲基_4·4 唑基）乙婦基）-8,8，10，12，16-五 甲基- 4,17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5,9-二酮； (111，38(2)，78，1011，118，128，168)-7，11-二羥基-3-(1-氯- 2- (2 -甲基-4-嘧唑基）乙烯基）-8,8, 10,12,16 -五 甲基-4,17-二氧雜二環[14.1,0]十七烷-5,9-二酮； (18,38(2)，78，1011，118，128，168)-7，11-二羥基-3-(1-氣-2-(2 -甲基-4 -口塞口圭基）乙婦基）-8,8, 10,12,16·五 曱基-4，1 7 -二氧雜二環[1 4 · 1 . 0 ]十七烷-5，9 -二酮； (111，38(2)57851011，118，128，161〇-7，11-二羥基-3-(1-氯- 2- (2 -甲基-4 -p塞 17坐基）乙婦基）-8,8, 10,12,16 -五 甲基-4,17 -二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5,9-二酮； (4S，7R，8S，9S，13 (Z )，16S (Z ))-4，8 -二羥基-16-(1-氟- 2- (2 -甲基-4-嘧唑基）乙婦基）-1-氧雜-7，9,13-三甲 基-5,5-(l，3-三亞甲基）環十六-13-婦-2,6-二酮； (lS，3S(Z)，7S，10R，llS，12S，16R)-7，ll-:.S-3-((1-氟）-2-(2 -甲基-4-噻唑基）乙婦基）-10，12,16-三甲 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） !285645 站 B8 C8 D8 -— -----—-- 六、申請專利範圍 基-8,8-(1，3 -三亞甲基）-4,17 -二氧雜二環[14.1.0]十 七-5,9-二酮； (111，38(2)，78，1011，118，128，168)-7，11-二羥基-3-((1-氟）-2-(2 -甲基-4-嘍唑基）乙烯基）-10,12,16-三甲 基- 8,8-(1，3 -三亞甲基）-4,17·二氧雜二環[14.1.0]十 七-5,9-二酮； (4S，7R，8 S，9S，13 (Z)，16S(Z))-4,8-二羥基-16-((1-默》·2-(2 -甲基- 塞峻基）乙婦基）-1-氧雜- 7,9，13 -三甲 基-5,5-(l,3-三亞甲基）環十六-13-婦·2,6-二酮； (lS，3S(Z)，7S，10R，llS，12S，16S)-7，ll-二羥基-3-((l·氟）-2-(2-甲基-4-«7塞峻基）乙婦基）·10，12，16-三甲 基-8,8_(1，3 -三亞甲基）-4,17·二氧雜二環[14.1.0]十 七-5,9-二酮； (1R，3S(Z)，7S，10R，1 1S，12S，16R)-7，1 1-二羥基‘3. ((1-氟）-2-(2 -甲基-4-p塞峻基）乙婦基）-i〇，12,16 -三甲 基-8,8-(1,3 -三亞甲基）-4,17-二氧雜二環[14· 1·〇]十 七-5,9-二酮； (4 8,711，88,98，13(2)，168(2))-4,8-二羥基-9，13-二 甲基-7-乙基_16-(1-氣- 2- (2 -甲基- 4·ρ塞峻基）乙婦基卜 1 -氧雜-5，5-( 1,3-三亞甲基）環十六_ 13-婦-2,6-二酮； (1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11 二羥基. 12,16-二甲基-10 -乙基- 3- (1-氣·2- (2·甲基-4-p塞峻基） 乙烯基）-8,8-(1，3-三亞甲基）-4,17-二氧雜二環[14.1.0] 十七烷-5，9 -二酮； -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) ABCD 1285645 六、申請專利範園 (1R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11 二羥基. 12,16·二甲基-10 -乙基-3-(1·氟- 2- (2 -甲基-4-P塞峻基） 乙婦基）-8,8-(1，3-三亞甲基）-4，17-二氧雜二環[14.1.〇] 十七烷-5,9-二酮； (48,711，88,98，13斤），168(2))-4,8-二羥基-9，13-二 甲基-7 -乙基-16-(1-氟- 2- (2 -甲基·4 -p塞唆基）乙婦基）_ 1- 氧雜-5,5-(l，3-三亞甲基）環十六-13-烯·2,6-二酮； (1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羥基. 12.16 -二甲基-10 -乙基- 3- (1-氟- 2- (2 -甲基-4-p塞咬基） 乙烯基）-8,8-(1,3-三亞甲基）-4,17-二氧雜二環[14.1.0] 十七烷-5,9-二酮； (1R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R) -7，11-二禮基. 12.16 -二甲基-10 -乙基-3-(1-氟·2-(2·甲基-4-p塞峻基） 乙烯基）-8,8_(1，3-三亞甲基）_4，17_二氧雜二環[141〇] 十七烷-5,9-二酮； (4 8,7尺，88,98，132，168(2))-4,8-二羥基-16-(1.氣_ 2- (2-?比淀基）乙婦基）_7-乙基-1-氧雜-5,5,9，13-四甲 基-壤十7Τ - 1 3 -締-2，6 -二酉同； (48,711，8 8,9 8，13丑，168(2))-4 5 8 -二羥基-16、（1_氣· 2-(2 -ρ比淀基）乙晞基）-7 -乙基-1-氧雜- 555,9,13 -四甲 基-琢十7? -1 3 ·婦-2，6 -二酉同； (1SR，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，1K 二幾 基-10 -乙基- 3-(1-氟- 2-(2 -吡啶基N -氧化物）乙埽基）· 8,8，12，16 -四曱基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七燒_ -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） A BCD 1285645 六、申請專利範圍 5.9- 二酮； (1S，3S(Z)，7S，1〇r，iis，12S，16R)-7，11-二羥基- 10 -乙基- 3- (1-氟-2_(2 -吡啶基）乙烯基）-8,8，12，16_四 甲基-4，17-二氧雜二環[141〇]十七烷_5,9_二酮； (1R，3S(Z)，7S，1〇r，iis，12S，16S)-7，11-二羥基-10 -乙基- 3- (1-氟_2_(2_吡啶基）乙烯基）_8,8，12，16-四 甲基-4，17-二氧雜二環[14.1〇；|十七烷-5,9_二酮； (1SR，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16SR)-7,11-二羥 基-10 -乙基- 3- (1-氟- 2- (2 -吡啶基N -氧化物）乙烯基）-8,8，12，16-四甲基·4，17-二氧雜二環[14·l·0]十七烷 5.9- 二酮； (4S，7R，8S，9S，13(Z)，16S(Z))-4,8-二羥基-7 -乙基- 16-(1-氟- 2·(2·甲基-4-嘧唑基）乙婦基氧雜_ 5,5,9，13_四甲基-環十六_13-婦-2,6-二酮； (4 8,711，8 8,9 8，13(£)，16 8(2))-4,8-二羥基-7-乙基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-雇唆基）乙晞基氧雜_ 5,5,9，13-四甲基-環十六-13-婦-2,6-二酮； (1R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11·二幾基 10-乙基- 3-(1-氟- 2-(2-甲基-4-嘧唑基）乙埽基） 8,8，12,16-四甲基-4,17·二氧雜二環[14.1.0]十七燒 5.9- 二酮； (1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二幾基 10-乙基- 3-(1-氟_2_(2-甲基·4·嘧唑基）乙缔基） 8,8，12，16_四甲基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七卢 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1285645 六、申請專利範園 A8 B8 C8 D8 ---^—. 5.9- 二酮； (1R，3S(Z)，7S，10R，1 1S，12S，16R)-7，1 1-二幾美 10-乙基- 3-(1-氟-2-(2_甲基嘍唑基）乙缔^ 8,8，12，16-四甲基-4，17_ 二氧雜二環[14.1.〇1 + : J Γ七燒- 5,9_二酮； (1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二幾其 10-乙基- 3- (1-氣·2_(2-甲基塞峻基）乙缔其） 8,8,12,16-四甲基-4,17-二氧雜二環[14.1·〇]十七燒 5,9·二酮； (4 8,711，8 8,98，13(2)，16 8(2))-4,8-二羥基_7、乙基· 16-(1-氯-2-(2-甲基-4-0塞峻基）乙婦基）_；[•氧雜 5，5,9,13 -四甲基-環十六-13-婦-2,6-二酮； (4 8,7尺，8 8,98，13(£)，16 8(2))-4,8-二羥基_7_乙基_ 16-(1-氯-2-(2·甲基-4-p塞峻基）乙婦基）-；[_氧雜_ 5,5,9，13-四甲基-環十六-13-婦_2,6-二酮； (1S，3S(Z)，7S，10R，1 1S，12S，16SR)-7，1 1-二 # 基· 10-乙基- 3- (1-氯-2-(2-甲基-4- ρ塞峻基）乙綿·基）_ 8.8.12.16 -四甲基-4,17 -二氧雜二環[14.1.0]十七燒. 5.9- 二酮； (1R，3S(Z)，7S,10R，1 1S，12S，16S)-7，1 1-二幾基-10-乙基-3·(1-氯-2-(2-甲基-4-p塞唾基）乙埽基）_ 8.8.12.16 -四甲基-4,17-二氧雜二環[14·1·〇]十七烷- 5.9- 二酮； (1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二經基- -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 8 8 8 8 A BCD 1285645 六、申請專利範園 10-乙基- 3-(1-氯- 2-(2·甲基-4-4唑基）乙婦基）- 8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜二環[14·l·0]十七烷- 5.9- 二酮； (1R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-乙基- 3-(1-氯_2-(2-甲基-4-嘍唑基）乙烯基）-8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜二環[14.1·0]十七烷- 5.9- 二酮； (1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羥基-1 0 ·乙基-3 - ( 1 -氣-2 - (2 - p比淀基）乙婦基）-8，8，12，16 -四 甲基-4,17 -二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5,9-二酮； (1R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二經基-1 0 -乙基 3 - (1 -氣-2 - (2 - p比咬基）乙婦基）-8，8，12，16 -四 甲基·4,17 -二氧雜二環[14.1·0]十七烷-5,9·二酮； (4857尺，88,98，132，168(2))-4,8-二羥基-16-(卜氯-2-(2·ρ比淀基）乙婦基）-7 -乙基-1-氧》雜- 5,5,9，13 -四甲 基-環十六-13-烯-2,6-二酮； (4S，7R，8S59S，13E，16S(Z))-4,8-二羥基_16-(l-氯-2-(2-p比淀基）乙婦基）-7·乙基·1_乳雜-5,5,9，13 -四甲 基-環十六-13-烯·2,6-二酮； (1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羥基 -10 -乙基- 3- (1-氣- 2- (2_p比淀基）乙婦基）-8,8，12，16 -四 甲基_4,17 -二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5,9-二酮； (1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羥基-10 -乙基- 3- (1-氟- 2- (2 -吡啶基）乙烯基）·8,8, 12,16 -四 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐） A8 B8 C8 D8 1285645 申請專利範圍 甲基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5,9-二酮；或 (1R，3S(Z)，7S，10R，1 1S，12S，16R)-7，1 1-二羥基· -乙基- 3- (1-氣-2-(2-p比淀基）乙稀基）-8,8，12，16 -四 甲基-4,17 -二氧雜二環[14.1.0]十七烷- 5,9-二酮。 22· ~種治療惡性腫瘤之醫藥組合物，其包含如請求項1至 2 1中任一項之化合物，及製藥可接受載劑。 23· ~種如請求項1至2 1中任一項之化合物之用途，係用以 製備治療惡性腫瘤之藥劑。 24·—種通式C之中間產物 *匕Rr
C 其中 R8' 是氟或氯； R?, 是一氫原子； τ’ 是〇r2G，其中r2G是氫原子或保護基pG2 ; R 1 是一幾基，鹵素，一經保護巍基，PPh3+Ha「 ’ P(0)(0Q)2 或 P(0)Ph2，其中 Ph 為苯基， Hal為F，Cl，Br或I，且烷基或 苯基； U SCR^R11，其中R10及R11可相同或不同， 獨立選自氫，未經取代或經C】-C 4 -烷基取代 之嘧唑基，吡啶基及吡啶基氧化物； -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1285645 as B8 C8 D8 六、申請專利範園 PG2 係選自下列群組之取代基：甲氧基甲基-、甲 氧基乙基-、乙氧基乙基-、四氫p比喃基-、四 氫呋喃基-、三甲基甲矽烷基-、三乙基甲矽 烷基-、特丁基二甲基甲矽烷基-、特丁基二 苯基甲碎燒基-、三爷基甲碎燒基-、三異丙 基甲矽烷基-、芊基-、對硝基芊基-、對甲氧 基爷基-、甲酸-、丙酸-、丁醯-及苯醯； 但（E)-3-氟-1-苯基己-2-婦-4(S)，6-二醇除外。 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
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