[go: up one dir, main page]

RS59001B1 - Miš sa zajedničkim lakim lancem - Google Patents

Miš sa zajedničkim lakim lancem

Info

Publication number
RS59001B1
RS59001B1 RS20190849A RSP20190849A RS59001B1 RS 59001 B1 RS59001 B1 RS 59001B1 RS 20190849 A RS20190849 A RS 20190849A RS P20190849 A RSP20190849 A RS P20190849A RS 59001 B1 RS59001 B1 RS 59001B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
dione
dihydroxy
ethenyl
methyl
ethyl
Prior art date
Application number
RS20190849A
Other languages
English (en)
Inventor
John Mcwhirter
Lynn Macdonald
Sean Stevens
Samuel Davis
Andrew J Murphy
David R Buckler
Original Assignee
Regeneron Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43663643&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS59001(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Regeneron Pharma filed Critical Regeneron Pharma
Publication of RS59001B1 publication Critical patent/RS59001B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K67/00—Rearing or breeding animals, not otherwise provided for; New or modified breeds of animals
    • A01K67/027—New or modified breeds of vertebrates
    • A01K67/0275—Genetically modified vertebrates, e.g. transgenic
    • A01K67/0278—Knock-in vertebrates, e.g. humanised vertebrates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K67/00—Rearing or breeding animals, not otherwise provided for; New or modified breeds of animals
    • A01K67/027—New or modified breeds of vertebrates
    • A01K67/0275—Genetically modified vertebrates, e.g. transgenic
    • A01K67/0276—Knock-out vertebrates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • C07K14/54—Interleukins [IL]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
    • C07K16/461—Igs containing Ig-regions, -domains or -residues form different species
    • C07K16/462—Igs containing a variable region (Fv) from one specie and a constant region (Fc) from another
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C12N15/8509—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells for producing genetically modified animals, e.g. transgenic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0603—Embryonic cells ; Embryoid bodies
    • C12N5/0606—Pluripotent embryonic cells, e.g. embryonic stem cells [ES]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/10—Cells modified by introduction of foreign genetic material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2207/00—Modified animals
    • A01K2207/15—Humanized animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2217/00—Genetically modified animals
    • A01K2217/07—Animals genetically altered by homologous recombination
    • A01K2217/072—Animals genetically altered by homologous recombination maintaining or altering function, i.e. knock in
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2217/00—Genetically modified animals
    • A01K2217/15—Animals comprising multiple alterations of the genome, by transgenesis or homologous recombination, e.g. obtained by cross-breeding
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2227/00—Animals characterised by species
    • A01K2227/10—Mammal
    • A01K2227/105—Murine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2267/00—Animals characterised by purpose
    • A01K2267/01—Animal expressing industrially exogenous proteins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/515—Complete light chain, i.e. VL + CL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/567—Framework region [FR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2800/00—Nucleic acids vectors
    • C12N2800/20—Pseudochromosomes, minichrosomosomes
    • C12N2800/204—Pseudochromosomes, minichrosomosomes of bacterial origin, e.g. BAC

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Biodiversity & Conservation Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Developmental Biology & Embryology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

16-halogen-epotilon-derivati, postupak za njihovo dobijanje i njihova farmaceutska primena
Hoefle i saradnici opisuju citostatičko delovanje prirodnih supstanci epotilona - A ( R=vodonik ) i epotilona - B ( R=metil )
Epotilon a ( R = H ), epotilon B ( R = CH3)
na primer u Angew.Chem 1996,108,1671-1673. Zbog svoje in-vitro selektivnosti prema grudnim i crevnim ćeliskim linijama i svog, u poredjenju sa taksolom značajno većeg aktiviteta protiv multi rezistentnih tumorskih linija koje grade p-glikoproteine, kao i njihovih prema taksolu poboljšanih fizičkih osobina, npr. za faktor 30 veća rastvorljivost u vodi, ova strukturna klasa nove vrste je naročito interesantna za razvoj leka u terapiji malignih tumora. Prirodne supstance nisu dovoljni stabilne kako hemijski tako i metabolički za razvoj leka. Da bi se ovi nedostaci uklonili potrebne su modifikacije
na prirodnom materijalu. Modifikacije ove vrste su moguće samo putem totalne sinteze i predstavljaju strategije sinteze koje omog-ućavaju široku modifikaciju prirodnog materijala.Cilj promena stru-kture je takodje i povećnje terapijske širine. Ova može da usledi poboljšanjem selektivnosti delovanja i/ili pojačanjem snage delovanja i/ili smanjenjem neželjenih sporednih toksičnih deistava,
kako su opisana u Proc.Natl.Acad.SciUSA 1998, 95, 9642-9647 Totalna sinteza Epotilona-A opisana je od Schnizer i saradnika u Chem.EurJ.1996, 2, No.11, 1447-1482 i u Angew.Chem.1997,109, Nr.5, str.543-544
Epotilon derivati su već opisani u WO 97/19086 od Hoefle i saradnika. Ovi derivati su dobijani polazeći od prirodnih Epotilona- A ili B. Kao mogući polazni materijal pri tom su opisani takodje Epotilon-C i D ( dvostruka veza izmedju ugljenikovih atoma 12 i 13
; Epotilon-C = dezoksiepotilon A; Epotilon-D = dezoksiepotilon B ).
Jedna druga sinteza Epotilona i Epotilon derivata opisana je u Angew.Chem. 1997, 109, Nr.1/2 str.170-172 od Nicolaou i saradnika. Epotilon A i B i nekoliko epotilon analoga opisano je takodje od Nicolaou i saradnika u Nature, Vol.387, 1997, str.268-272, sinteza epotilona-A i njegovih derivata u J.Am.Chem.Soc. Vol.119 No.34, 1997, str.7960-7973, kao i sinteza Epotilona-A i B i nekoliko Epotilon analoga u J.Am.Chem.Soc.Vol.119, No.34, 1997 str.7974-7971. Nicolaou i saradnici opisuju u Angew.Chem.1997, 109 Nr.19 str.2181-2187 dobijanje Epotilon-A analoga uz pomoć kombinatorijske sinteze u čvrstoj fazi. Tamo su opisani i neki Epotilon-B analozi. Epotilon derivati npr. takodje Epotilon-C i D, dalje su opisani u patentnim prijavama WO.99/07692, W099/ 02514, WO 99/01124, VV099/67252, WO 98/25929, WO 97/
19086, WO 98/38192, WO 99/22461, WO 99/ 58534. U Epotilon derivatima koji su do sada poznati, na 16-om ugljenikovom atomu epotilonovog skeleta nemože da stoji halogeni atom. Sadržaj prio-
ritetnih dokumenata DE19908765,2 i DE19954230,9 uz priloženu patentnu prijavu WO 99/07692 prijavljivačice je pozivanjem na ove dokumente uključen kao deo izjave u patentnu prijavu (Incorporated by Reference). Zadatak predloženog pronalaska sa-stoji se u tome da stavi na raspolaganje nove Epotilon derivate, koji su kako hemijski tako i metabolički dovoljno stabilni za razvoj lekovitih sredstava i koji su,imajući u vidu njihovu terapeutsku širi-nu, njihovu selektivnost delovanja i/ili neželjena toksična sporedna deistva i/ili njihovu snagu delovanja nadmoćniji od prirodnih derivata.
Predloženi pronalazak opisuje nove Epotilon derivate opšte formule 1/
u kojoj su
Rla,Rl<b>iste ili različite i znače vodonik, Q-Ci0-alkil, aril, C7-C20-aralkil ili zajedno jednu -(CK2) m- grupu sa m=2, 3, 4 ili 5
R2a,R2<b>iste ili različite i znače vodonik, CrCi0-alkil, aril C7-C20
aralkil ili zajedno jednu -(CH2)n- grupu sa n=2, 3, 4 ili 5 R<3>znači vodonik Ci-Ci0-alkil, aril C7-C20-aralkil,
G znači jedan kiseonikov atom ili jednu grupu CH2
R4a,R4<b>iste ili različite i znače vodonik, Ci-Ci0-alkil, aril, C7-C20-aralkil ili zajedno jednu -(CH2)p - grupu sa p=2, 3, 4 ili 5,
D-E jedna grupa
R<5>znači vodonik, d-do-alkil, aril, C7-C20-aralkil, CH2OH,
CH20- alkil, CH20-acil, CN, CH2NH2, CH2N(alkil, acil)1;2,
CH2Hal,
R<6>,R<7>znači po jedan vodonikov atom, zajedno jedna dodatna
veza ili jedan kiseonikov atom
R<8>znači jedan halogeni atom ili cijano grupa
X znači jedan atom kiseonika, dve alkoksi grupe OR<23>, jedn<u>C2-Ci0—alkilen - a,co-dioksi grupu koj može biti ravnolančasta ili račvasta, H/OR<9>, jednu CR10Rn grupaciju pri čemu
R2<3>stoji za jedan CrC20- alkil ostatak,
R<9>stoji za vodonik ili zaštitnu grupu PG<X>
R10,R1<1>su iste ili različite i stoje za vodonik, Ci-C20-alkil-, aril-, C7-C20-aralkil ostatak ili
R<10>i R11 zajedno sa ugljenikovim atomom iz metilenske grupe stoje zajednički za jedan 5-7-člani karbociklični
prsten,
T-Y znači grupu 0-C(=0), 0-CH2, CH2C(=0), NR<24->C(=0),
NR<24->S02,
R24znaci vodonik,CrCi0-alkil,
Z znači kiseonikov atom ili H/OR<12>pri čemu je
R12 vodonik ili zaštitna grupa PG<Z>
Halogeni atom R<8>može da bude atom fluora, hlora, broma ili joda. Fluor, hlor i brom imaju prednost a od ovih prvenstveno fluor i hlor.
R<2a>treba da znači prvenstveno metil-, etil-, propil-, ili butil grupu.
Za supstituente R<la>iRlbstoji prvenstveno zajedno jedna tri-metilenska grupa ili R<la>, R<lb>znače po jedna metil grupa.
R10/R<n>u grupi X stoje<p>rvenstveno za 2-piridil ostatak/vodonik ili 2-metil-4 tijazolil ostatak/vodonik ili 2-hidroksimetil-4-tijazolil ostatak/vodonik ili 2-metil-4-oksazolil ostatak/vodonik ili 2-hidroksimetil-4-oksazolil ostatak/vodonik
T-Y je prvenstveno grupa 0-C(=0) ili grupa NR<24->C(=0)
Z znači prvenstveno vodonikov atom
Izmedju ugljenikovih atoma deset i jedanaest nalazi se u favorizo-vanim jedinjenjima opšte formule I prosta veza što znači - D -E - stoji za metilensku grupu.
Osim toga stoji u jedinjenjima prema pronalasku R<3>obično za vodonikov atom.
Za oba supstituenta R<4a>/R<4b>stoji prvenstveno kombinacija H/CH3.
Jedna forma izvodjenja pronalaska predvidja takva jedinjenja opšte formule I gdeR<8>stoji za jedan atom fluora ili hlora i Rla+Rl<b>zajedno znače trimetilensku grupu.
Prema jednoj daljoj formi izvodjenja pronalaska, pronalazak se tiče takvih jedinjenja opšte formule I u kojima stoji R<8>za atom fluora ili hlora a R<10>/R<n>za 2-<p>iridil ostatak/vodonik.
Još jedna druga varijanta su takva jedinjenja opšte formule I u kojimauR<8>stoji za atom fluora ili hlora a R<2a>/R<2b>za etil/vodonik. Još jedna dalja forma izvodjenja pronalaska su takva jedinjenja opšte formule I u kojimaR<8>stoji za atom fluora ili hlora Rla+Rlbzajedno znače trimetilensku grupu, kao iR2a/R<2b>za etil/vodonik. Osim toga je za napomenu i ova varijanta jedinjenja prema pronalasku u kojimaR<8>stoji za atom fluora ili hlora, R2a/R2<b>za etil/vodonik a R<10>/R<u>za2-piridil ostatak/vodonik.
Dalje forme oblikovanja predloženog pronlaska proizilaze iz karakteristika podzahteva.
Dobijanje novih Epotilon derivata bazira na povezivanju tri fragmenta A, B, C. Ovaj postupak za dobijanje Epotilon derivata, koji kao R<8>, namesto prema pronalasku halogenog atoma, sadrže npr. metil- ili duže alkil- grupe, je opisan u DE19751200.3, dan prijave 13.11.1997. kao i tome korespondirajućem VVO99/07692. Mesta preseka leže kao stoje u opštoj formuliVnaznačeno. A znači jedan C1-C6 fragment (način brojanja kod Epotilona) opšte formule
u kome
Rla',Rl<b>", R<2a>' i R<2b>' imaju već za R<l>a,Rlb,R2ai R<2b>navedena značenja
R<13>zanči CH2OR<13a>, CH2-Hal, CHO, C02R<13b>, COHal,
R14znači vodonik, OR<14a>, Hal, OS02R14b,
R<1>3a,R14<a>znače vodonik, S02-alkil, S02-aril, S02-aralkil ili zajedno
jednu -(CH2)0-grupu ili zajedno jednu CR<15a>R15bgrupu,R13b'R<15b>su iste ili različite i znače vodonik d-C10-alkil, aril, C7-C20-aralkil ili zajedno jednu - (CH2)q- grupu
Hal znači halogen (F, Cl, Br, J)
o znači 2-4
q znači 3-6
uključujući sve stereoizomere kao i njihive smeše kao i slobodne hidroksilne grupe u R13iR14koje mogu biti eterifikovane ili esteri-fikovane, slobodne karbonilne grupe katalizovane u A i R<13>koje se mogu prevesti u Enoletar ili redukovati kao i slobodne kiselinske grupe u A u čije soli se mogu prevesti sa bazama.
B stoji za jedan C7-C12 fragment (način brojanja kod epotilona) opšte formule
u kome R<3>', R<4a>', R4b<<>i R<5>' imaju već za R<3>, R4a, R4b iR<5>navedena značenja,
D, E i G koji u opštoj formuli I imaju navedena značenja, i
V znači kiseonikov atom, dve alkoksi grupe OR<17>, jednu C2-Cio-alkilen-a, co -dioksi grupu, koja može biti
ravnolančasta ili račvasta ili H/OR<16>,
W znači kiseonikov atom dve alkoksi grupe OR<19>jednu C2-Cio-alkilen a, co -dioksi grupu, koja može biti
ravnolančasta ili račvasta ili H/OR<18>,
R16,R1<8>znače nezavisno jedna od druge vodonik ili zaštitnu grupu
PG<1>,
R17,R1<9>znače nezavisno jedna od druge Ci-C20-alkil.
C stoji za jedan C13-C16-fragmen (način brojanja kod epotilona) opšte formule
u kome
R8 ima već u opštoj formuli I za R<8>navedeno značenje iR<7>znači jedan vodonikov atom
T znači grupu OR<20>gde je R<20>vodonikov atom ili zaštitna grupa PG<2>halogeni atom prvenstveno atom broma ili
joda, azido-ili zaštićena amino grupa,
R21znači hidroksilnu grupu zaštićenu hidroksi grupu OPG<3>,
fosfonijum halogenidni ostatak PPh3<+>Hal" (Ph=fenil;
Hal=F, Cl, Br, J), fosfonatni ostatak P(0)(OQ)2(Q=Ci-Ci0-alkil ili fenil) ili fosfinoksidni ostatak P(0)Ph2(Ph=fenil), U znači atom kiseonika, dve alkoksi grupe OR<23>, jednu C2-Cio-alkilen-a, oj -dioksi grupu koja može biti ravnolančasta ili račvasta, H/OR<9>ili jednu CR<10>R<U>grupaciju u kojoj,
R23stoji za CrC2o alkil ostatak,
R<9>stoji za vodonik ili zaštitni grupu PG<3>,
R<1>0,R1<1>su iste ili različite i stoje za vodonik,
Ci-C2o-alkil-, aril-, C7-C2o-aralkil ostatak ili,
R10i R<11>zajedno sa ugljenikovim atomom iz metilenske grupe stoje skupa za jedan 5-7-clani karbociklični prsten.
Kao alkil grupe Rla,Rlb, R<2a>, R2<b>, R<3>,R<4>,R<5>, R<9>,R<10>, R11,R12,R<13b>,R14<b>, R<15a>, R<15b>, R<17>, i R<23>dolaze u obzir ravnolančaste i račvaste alkil grupe sa 1-20 ugljenikovih atoma kao npr. metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, tert.butil, pentil, izopentil, neopentil, heptil, heksil, decil.
Alkil grupeRla,Rlb,R2a,R2b,R3, R4,R<5>, R9,R10,R11,R12,R13b,R14b,
R15<a>, R<15>b,R17, i R<23>mogu biti perfluorovane ili substituisane sa jedan do pet halogenih atoma hidroksi grupama, Ci-C4-alkoksi grupama, C6-Ci2-aril grupama (koje mogu biti substituisane sa jedan do tri halogena atoma). Kao aril ostatak Rla,Rl<b>, R2a, R2b,R<3>,R<4>,R<5>,R9,R1<0>, R11, R<12>, R<13b>, R<14b>, R<15a>i R<15b>dolaze u obzir substituisani i nesubstituisani karbociklični ili heterociklični ostaci sa jednim ili više heteroatoma kao npr. fenil, naftil, furil, tienil, piridil, pirazolil, pirimidinil, oksazolil, piridazinil, pirazinil, hinolil, tiazolil, koji mogu biti jednostruko ili višestruko substituisani halogenom, OH, O-alkil, C02H, C02-alkil, -NH2, -N02, -N3, -CN, Ci-C20-alkil, Cr C20-acil, Ci-C20-alkoksi-grupama. Heteroatomi u heteroaril ostacima mogu biti oksidovani; tako npr.moze da se nadje tiazolov prsten u obliku n-oksida. Ako se drugačije ne napomene, definicija "aril" uključuje uvek takodje i "heteroaril".
Alkilgrupe u R<l>a,Rlb,R2a,R2b, R<3>,R<4>,R<5>,R<9>,R10, R11, R12,R<13b>, R<14b>, R<15a>i R<15b>mogu da sadrže u prstenu do 14 C- atoma, prvenstveno 6-10 i u alkilnom lancu 1-8 prvenstveno 1-4 atoma. Kao aralkilni ostaci dolaze u obzir npr. benzil, feniletil, naftilmetil, naftiletil, furilmetil, tieniletil, piridilpropil. Prstenovi mogu biti prosto ili viošestruko supstituisani halogenom, OH, O-alkil, C02H, C02-alkil, -N02, -N3/-CN, Ci-C20-alkil, C1-C20-acil i Ci-C20-aciloksi grupama.
Alkoksi grupe sadržane u X u opštoj formuli I treba da sadrže svaka 1-20 ugljenikovih atoma pri čemu su u prednosti metoksi-, etoksi-, propoksi-, izopropoksi- i t-butiloksi grupe. Kao predstavni-ke za zaštitne grupe PG treba navesti alkil- i/ili aril-substituisani silil, CrC20-alkil, C4-C7-cikloalkil koji u prstenu može dodatno da sadrži kiseonikov atom, aril, C7-C20-aralkil, Ci-C20-acil, kao i aroil. Kao alkil-, silil- i acil ostaci za zaštitne grupe PG u obzir dolaze stručnjaku poznati ostaci. Favorizovani su lako odcepljivi alkil odnosno silil ostaci iz odgovarajućih alkil- odnosno sililetara, kao npr. metoksimetil-, metoksietil, etoksietil-, tetrahidropirani-, tetrahidrofuranil-, trimetilsilil-, trietilsilil-,tert.-butildimetilsilil-, tert-butildifenilsilil-, kao i alkilsulfonil- i arilsulfonil ostaci. Kao acil ostaci dolaze u obzir npr. formil, acetil, propionil, izopropionil, pivalil-, butiril ili benzoil koji mogu biti substituisani amino i/ili hidroksi grupama. Acil grupe PG<X>odnosno PG<Z>u R<9>i R<12>mogu sadržati 1-20 ugljenikovih atoma pri čemu se prednost daje formil-, acetil-, propionil-, izopropionil-, i pivalil grupama.
Kao amino zaštitne grupe dolaze za stručnjaka poznati ostaci u obzir. Neka budu imenovana boe-, z-, benzil, f-moc-, troc-, stabase- ili benzostabase grupe.
indeks m u alkil grupi izgradjenoj od RlaiRlbstoji prevashodno za 2, 3 ili 4.
Za X moguća C2-Ci0alkilen-a, co -dioksi grupa je prevashodno etilenketal- ili neopentilketal grupa.
Predloženi pronalazak se odnosi naročito na sledeća jedinjenja
(4S,7R,8S,9S,13(Z ili E),16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(l-fluor2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-oksa-5,5,7,9,13-pentametil-cikloheksadek-13-en-2,6-dion
(lRS,3S(Z),7S,10R,HS,12S,16RS)-7,ll-dihidroksi-3-(l-fluor-2-(2-metil-4tiazolil)etenil)-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioksabiciklo
[14.1.0]heptadekan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(Z ili E),16S(Z))-4,8-dihidroksi-7-etil-16-(l-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-oksa-5,5,9,13-tetrametil-cikloheksadek-13-en-2,6-dion
(lRS/3S(Z),7S,10R,HS,12S,16RS)-7,ll-dihidroksi-10-etil-3-(l-fluor-2-(2-metil-4tiazolil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(Z ili E)16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(l-fluor-2-(2-metiloksazol-4-il)etenil)-l-oksa-5,5,7,9,13-pentametil-cikloheksadek-13-en-2,6-dion
(lRS,3S(Z),7S,10R,HS/12S,16RS)-7,ll-dihidroksi-3-(l-fluor-2-(2-metiloksazol-4-il)etenil)-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioksabiciklo [14.1.0]heptadekan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(Z ili E),16S(Z))-4,8-dihidroksi-7-etil-16-(l-fluor-2-(2-metiloksazol-4-il)etenil)-l-oksa-5,5,9,13-tetrametil-cikloheksadek-13-en-2,6-dion
(lRS,3S(Z),7S,10R,HS,12S,16RS)-7,ll-dihidroksi-10-etil-3-(l-fluor-2-(2-metiloksazol-4-il)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(Z ili E)/16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(l-fluor-2-(2-piridil)etenil)-l-oksa-5,5,7,9,13-pentametil-cikloheksadek-13-en-2,6-dion
(lRS,3S(Z),7S,10R,HS,12S,16RS)-7,ll-dihidroksi-3-(l-fluor-2-(2-piridil)etenil)-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0] heptadekan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(Z ili E),16S,(Z))-4,8-dihidroksi-7-etil-16-(l-fluor-2-(2-piridil)etenil)-l-oksa-5,5,9,13-tetrametil-cikloheksadek-13-en-2,6-dion
(lRS,3S(Z),7S,10R,HS,12S,16RS)-7,ll-dihidroksi-10-etil-3-(l-fluor-2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo [14.1.0]heptadekan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(Z ili E),16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(l-fluor-2-(2-metil^-tiazoliOeteniO-l-aza-S/S^^^S-pentametil-cikloheksadek-13-en-2,6-dion
(lRS,3S(Z),7S,10R,HS,12S,16RS)-7,ll-dihidroksi-3-(l-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8,10,12,16-pentametil-4-aza-17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(Z ili E),16S(Z))-4,8-dihidroksi-7-etil-16-(l-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-aza-5,5,9,13-tetrametil-cikloheksadek-13-en-2,6-dion
(lRS,3S(Z),7S,10R,HS,12S,16RS)-7,ll-dihidroksi-10-etil-3-(l-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4-aza-17-oksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(Z ili E),16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(l-fluor-2-(2-metiloksazol-4-il)etenil)-l-aza-5,5,7,9,13-pentametil-cikloheksadek-13-en-2,6-dion
(lRS,3S(Z),7S,10R,US,12S,16RS)-7,ll-dihidroksi-3-(l-fluor-2-(2-metiloksazol-4-il)etenil)-8,8,10,12,16-pentametil-4-aza-17-oksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion
(4S,7R,8S,95,13(Z ili E)16S(Z))-4,8-dihidroksi-7-etil-16-(l-fluor-2-(2-metiloksazol-4-il)etenil)-l-aza-5,5,9,13-tetrametil-cikloheksa-
dek-13-en-2,6-dion
(lRS/3S(Z)/7S/10R/HS,12S/16RS)-7/ll-dihidroksi-10-etil-3-(l-fluor-2-(2-metiloksazol-4-il)etenil)-8/8/12/16-tetrametil-4-aza-17-oksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(Z ili E)16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(l-fluor-2-(2-piridil)etenil)-l-aza-5,5,7,9,13-pentametil-cikloheksadek-13-en-2,6-dion
(lRS,3S(Z)7S,10R,HS,12S,16RS)-7,ll-dihidroksi-3-(l-fluor-2-(2-piridil)etenil)-8,8,10,12,16-pentametil-4-aza-17-oksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(Z ili E),16S(Z))-4/8-dihidroksi-7-etil-16-(l-fluor-2-(2-piridil)etenil)-l-aza-5,5,9,13-tetrametil-cikloheksadek-13-en-2,6-dion
(lRS,3S(Z)7S,10R/HS,12S,16RS)-7,ll-dihidroksi-10-etil-3-(l-fluor-2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4-aza-17-oksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(Z ili E)16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(l-hlor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-oksa-5,5,7,9,13-pentametil-cikloheksadek-13-en-2,6-dion
(lRS,3S(Z),7S,10R,HS,12S,16RS)-7,ll-dihidroksi-3-(l-hlor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion
(4S,7R,8S/9S,13(Z ili E)/16S(Z))-4,8-dihidroksi-7-etil-16-(l-hlor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-oksa-5,5,9,13-tetrametil-cikloheksadek-13-en-2,6-dion
(lRS/3S(Z)/7S/10R,llS/12S/16RS)-7/ll-dihidroksi-10-etil-3-(l-hlor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8/8/12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(Z ili E),16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(l-hlor-2-(2-metiloksazol-4-il)etenil)-l-oksa-5,5,7,9,13-pentametil-cikloheksadek-13-en-2,6-dion
(lRS,3S(Z),7S,10R,HS,12S,16RS)-7,ll-dihidroksi-3-(l-hlor-2-(2-metiloksazol-4-il)etenil)-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(Z ili E)16S(Z))-4,8-dihidroksi-7-etil-16-(l-hlor-2-(2-metiloksazol-4-il)etenil)-l-oksa-5,5,9,13-tetrametil-cikloheksadek-13-en-2,6-dion
(lRS,3S(Z),7S,10R,HS,12S,16RS)-7,ll-dihidroksi-10-etil-3-(l-hlor-2-(2-metiloksazol-4-il)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(Z ili E),16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(l-hlor-2-(2-piridil)etenil)-l-oksa-5,5,7,9,13-pentametil-cikloheksadek-13-en-2,6-dion
(lRS,3S(Z),7S,10R,HS,12S,16RS)-7,ll-dihidroksi-3-(l-hlor-2-(2-piridi)etenil)-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0] heptadekan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(Z ili E),16S(Z))-4,8-dihidroksi-7-etil-16-(l-hlor-2-(2-piridil)etenil)-l-oksa-5,5,9,13-tetrametil-cikloheksadek-13-en-2,6-dion
(lRS/3S(Z)/7S/10R/HS/12S,16RS)-7/ll-dihidroksi-10-etil-3-(l-hlor-2-(2-piridil)etenil)-8/8/12/16-tetrametil-4/17-dioksabiciklo [14.1.0]heptadekan-5/9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(Z ili E),16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(l-hlor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-aza-5/5/7,9/13-pentametil-cikloheksadek-13-en-2,6-dion
(lRS,3S(Z)/7S/10R/llS,12S/16RS)-7/ll-dihidroksi-3-(l-hlor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8/8/10,12/16-pentametil-4-aza-17-oksabiciklo [14.1.0]heptadekan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(Z ili E),16S(Z))-4/8-dihidroksi-7-etil-16-(l-hlor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-aza-5/5/9,13-tetrametil-cikloheksadek-13-en-2,6-dion
(lRS/3S(Z)/7S/10R,HS/12S/16RS)-7/ll-dihidroksi-10-etil-3-(l-hlor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8/8/12,16-tetrametil-4-aza-17-oksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(Z ili E)/16S(Z))-4/8-dihidroksi-16-(l-hlor-2-(2-metiloksazol^-iOeteniO-l-aza-S^^^/lS-pentametil-cikloheksadek-13-en-2,6-dion
(lRS/3S(Z)/7S,10R/HS/12S,16RS)-7/ll-dihidroksi-3-(l-hlor-2-(2-metiloksazol-4-il)etenil)-8,8,10,12,16-pentametil-4-aza-17-oksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(Z ili E),16S(Z))-4,8-dihidroksi-7-etil-16-(l-hlor-2-(2-metiloksazol-4-il)etenil)-l-aza-5,5/9,13-tetrametil-cikloheksadek-13-en-2,6-dion
(lRS,3S(Z)/7S,10R/HS,12S/16RS)-7/ll-dihidroksi-10-etil-3(l-hlor-2-(2-metiloksazol-4-il)etenil)-8/8/12/16-tetrametil-4-aza-17-oksabidkloCM.l.OJheptadekan-S^-dion
(4S,7R/8S,9S/13(Z ili E)/16S(Z))-4/8-dihidroksi-16-(l-hlor-2-(2-piridiOeteniO-l-aza-S^^^^S-pentametil-cikloheksadek-lS-en^^-dion
(lRS/3S(Z)/7S/10R/llS,12S/16RS)-7/ll-dihidroksi-3-(l-hlor-2-(2-piridil)etenil)-8/8/10/12,16-pentametil-4-aza-17-oksabiciklo[14.1.0] heptadekan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(Z ili E)/16S(Z))-4,8-dihidroksi-7-etil-16-(l-hlor-2-(2-piridil)etenil)-l-aza-5,5,9/13-tetrametil-cikloheksadek-13-en-2,6-dion
(lRS,3S(Z)/7S/10R/HS/12S/16RS)-7,ll-dihidroksi-10-etil-3-(l-hlor-2-(2-piridil)etenil)-8,8/12,16-tetrametil-4-aza-17-oksabiciklo [14.1.0]heptadekan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(Z ili E),16S(Z))-4/8-dihidroksi-16-(l-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-oksa-7/9/13-trimetil-5/5-(l/3-trimetilen) cikloheksadek-13-en-2,6-dion
(lRS,3S(Z),7S/10R/HS/12S/16RS)-7/ll-dihidroksi-3-(l-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-10/12/16-trimetil-8/8-(l/3-trimetilen)-4/17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(Z ili E),16S(Z))-4,8-dihidroksi-9,13-dimetil-7-etil-16-(l-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-oksa-5/5-(l,3-trimetilen) cikloheksadek-13-en-2,6-dion
(lRS/3S(Z)/7S/10R/HS,12S,16RS)-7/H-dihidroksi-12/16-dimetil-10-etil-3-(l-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8/8-(l,3-trimetilen)-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(Z ili E),16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(l-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-aza-7,9,13-trimetil-5,5-(l,3-trimetilen) cikloheksadek-13-en-2,6-dion
(lRS,3S(Z),7S,10R,HS,12S,16RS)-7,ll-dihidroksi-3-(l-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-10,12,16-trimetil-8,8-(l,3-trimetilen)-4-aza-17-oksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(Z ili E),16S(Z))-4,8-dihidroksi-9,13-dimetil-7-etil-16-(l-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-aza-5,5-(l,3-trimetilen) cikloheksadek-13-en-2,6-dion
(lRS,3S(Z),7S,10R,HS,12S,16RS)-7,ll-dihidroksi-12,16-dimetil-10-etil-3-(l-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8-(l,3-tnmetilen)-4-aza-17-oksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion
(4S,7R,85,9S,13(Z ili E),165(Z))-4,8-dihidroksi-16-(l-hlor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-oksa-7,9,13-trimetil-5,5-(l,3-trimetilen) cikloheksadek-13-en-2,6-dion
(lRS,3S(Z),7S,10R,llS,12S,16RS)-7,ll-dihidroksi-3-(l-hlor-2-(2-metil-4-tiazoin)etenil)-10,12,16-trimetil-8,8-(l,3-trimetilen)-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion
(4S/7R/8S,9S,13(Z ili E),16S(Z))-4,8-dihidroksi-9,13-dimetil-7-etil-16-(l-hlor-2-(2-rnetil-4-tiazolil)etenil)-l-oksa-5,5-(l,3-trimetilen) cikloheksadek-13-en-2,6-dion
(lRS/3S(Z)/7S/10R,llS/12S,16RS)-7/ll-dihidroksi-12/16-dimetil-10-etil-3-(l-hlor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8-(l/3-trimetilen)-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5/9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(Z ili E),16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(l-hlor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-aza-7,9/13-trimetil-5/5-(l/3-trimetilen) cikloheksadek-13-en-2,6-dion
(lRS/3S(Z)/7S/10R/HS/12S,16RS)-7,ll-dihidroksi-3-(l-hlor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-10/12/16-trimetil-8/8-(l/3-trimetilen)-4-aza-17-oksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(Z ili E)/16S(Z))-4,8-dihidroksi-9/13-dimetil-7-etil-16-(l-hlor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-aza-5,5-(l,3-trimetilen) cikloheksadek-13-en-2,6-dion
(lRS/3S(Z),7S/10R/llS/12S,16RS)-7,ll-dihidroksi-12/16-dimetil-10-etil-3-(l-hlor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8/8-(l/3-trimetilen)-4-aza-17-oksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(Z ili E)/16S(Z))-4/8-dihidroksi-16-(l-fluor-2-(2-piridil)etenil)-l-oksa-7/9,13-trimetil-5/5-(l/3-trimetilen) cikloheksadek- 13-en-2,6-ion
(lRS,3S(Z)/7S,10R/llS/12S/16RS)-7/ll-dihidroksi-3-(l-fluor-2-(2-piridil)etenil)-10,12/16-trimetil-8/8-(l/3-trimetilen)-4/17-
»dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(Z ili E),16S(Z))-4/8-dihidroksi-9,13-dimetil-7-etil-16-(l-fluor-2-(2-piridil)etenil)-l-oksa-5/5-(l/3-trimetilen)cikloheksadek-13-en-2,6-dion
(lRS/3S(Z)/7S/10R/llS,12S,16RS)-7/ll-dihidroksi-12,16-dimetil-10-etil-3-(l-fluor-2-(2-piridil)etenil)-8,8-(l/3-trimetilen)-4/l7-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(Z ili E)/16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(l-fluor-2-(2-piridil)etenil)-l-aza-7,9/13-trimetil-5/5-(l/3-trimetilen)cikloheksadek-13-en-2,6-dion
(lRS/3S(Z)/7S/10R/HS,12S/16RS)-7/ll-dihidroksi-3-(l-fluor-2-(2-piridil)etenil)-10,12/16-trimetil-8/8-(l/3-trimetilen)-4-aza-17-oksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion
(4S/7R/8S,9S,13(Z ili E),16S(Z))-4/8-dihidroksi-9/13-dimetil-7-etil-16-(l-fluor-2-(2-piridil)etenil)-l-aza-5/5-(l,3-trimetilen)cikloheksadek-13-en-2,6-dion
(lRS/3S(Z),7S/10R,HS,12S/16RS)-7/ll-dihidroksi-12/16-dimetil-10-etil-3-(l-fluor-2-(2-piridil)etenil)-8/8-(l/3-trimetilen)-4-aza-17-oksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(Z ili E)/16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(l-hlor-2-(2-piridil)etenil)-l-oksa-7/9,13-trimetil-5,5-(l,3-trimetilen)cikloheksadek-13-en-2,6-dion
(lRS,3S(Z),7S/10R/HS/12S/16RS)-7/ll-dihidroksi-3-(l-hlor-2-(2-piridil)etenil)-10,12/16-trimetil-8,8-(l/3-trimetilen)-4/17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(Z ili E)/16S(Z))-4/8-dihidroksi-9,13-dimetil-7-etil-16-(l-hlor-2-(2-piridil)etenil)-l-oksa-5/5-(l,3-trimetilen)cikloheksadek-13-en-2,6-dion
(lRS/3S(Z)/7S/10R/HS/12S/16RS)-7/ll-dihidroksi-12/16-dimetil-10-etil-3-(l-hlor-2-(2-piridil)etenil)-8/8-(l/3-trimetilen)-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(Z ili E),16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(l-hlor-2-(2-piridil)etenil)-l-aza-7,9,13-trimetil-5,5-(l/3-trimetilen)cikloheksadek-13-en-2,6-dion
(lRS,3S(Z),7S,10R,llS,12S,16RS)-7,ll-dihidroksi-3-(l-hlor-2-(2-piridil)etenil)-10,12,16-trimetil-8,8-(l,3-trimetilen)-4-aza-17-oksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(Z ili E),16S(Z))-4,8-dihidroksi-9,13-dimetil-7-etil-16-(l-hlor-2-(2-piridil)etenil)-l-aza-5,5-(l/3-trimetilen)cikloheksadek-13-en-2,6-dion
(lRS,3S(Z),7S,10R,llS,12S,16RS)-7,ll-dihidroksi-12,16-dimetil-10-etil-3-(l-hlor-2-(2-piridil)etenil)-8,8-(l,3-trimetiln)-4-aza-17-oksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion
Dobijanje delova fragmenata A i B:
Delovi fragmenata (elementi sinteze) opšte formule A i B mogu se dobiti kako je opsano u DE19751200.3 odnosno u korespondirajućem WO 99/07692.
Dobijanje delova fragmenta C:
Dobijanje delova fragmenata formule C prema postupku u kome R8 predstavlja atom fluora može se izvesti kao što je navedeno u sledećim shematskim formulama u okviru dobijanja jedinjenja prema pronalasku primera 1-4. Variranjem (hetero)aril-ostatka u polaznom proizvodu u reakcionom stupnju a) (u slučaju pred nama je to dva-metil-4-tiazol-ostatak) dolazi se do ogovarajuće supstituisanih sekvenci formule C, i na kraju jedinjenja formule I. Dobijanje fragmenata formule C, u kojima R8 znači atom hlora opisano je u okviru primera 5. Ako R<8>predstavlja atom broma ovaj se uvodi u fragmente C analogno atomu hlora.
Shematske formule za primere 1-4
Predloženi pronalazak se odnosi, pored jedinjenja opšte formule I i na nove C13-C16-epotilon-sekvence opšte formule C kao medju-produkte
u kojima
R8 ima značenje zaR<8>koje je već navedeno u opštoj formuli I,R<7>znači vodonikov atom,
T znači grupu OR<20>gde je R<20>vodonikov atom ili zaštitna grupa PG<2>halogen ili jedna azido-ili jedna zaštićena amino grupa,
R<21>znači hidroksi-grupu,halogen jednu zaštićenu hidroksi grupu OPG<3>, jedan fosfonijumhalogenidni ostatak PPh3<+>Hal~
(Ph=fenil; Hal = F, Cl, Br, J), jedan fosfonatni ostatak P(O)
(OQ)2(Q=Cl-C10-alkil ili fenil) ili jedan fosfinoksidni ostatak P(0)Ph2(Ph=fenil)
U znači kiseonikov atom, dve alkoksi grupe OR<23>, jednu C2-Ci0-alkilen-a, oo-dioksi grupu koja može biti ravno-lančasta ili račvasta, H/OR<9>ili jednu grupaciju CR10Rnu kojoj
R23stoji za jedan Ci-C20-alkil-ostatak
R<9>stoji za vodonik ili jednu zaštitnu grupu PG<3>
R10,R1<1>su iste ili različite i stoje za vodonik, jedan
CrC2o-alkil-, aril-, C7-C20-aralkil- ostatak ili
Rio i Rnzajedno sa ugljenikovim atomom iz metilenske grupe stoje skupa za jedan 5-7 člani karbocikli-čni prsten
Prema pronalasku favorizovana su takva jedinjenja opšte formule I u kojima
R<8>stoji za atom fluora, hlora ili broma i/ili
U stoji za atom kiseonika i/ili
Aril ostatak koji stoji za R<10>i/ili R<11>subtituisan je izabranim substituentima, u datom slučaju sa jedan do tri ostatka, izabranim iz grupe substituenata halogena, slobodne hidroksi grupe ili zaštićene hidroksi grupe OPG<5>, C02H, C02-alkil,Ci-C4-alkil, azido, nitro, nitril, amino, (NH2) substituisanim fenil oststkom ili za jedan, u datom slučaju substituisani 5-6-člani heteroaril oststak sa 1-2 Q-C4alkil ostataka, naročito za jedan iz grupe 2-, 3-furanil-, 2-, 3-, 4-piridinil-, 2-, 4-, 5-tiazolil-, 2-, 4- i 5-imidazolil-ostataka koji su u
datom slučaju substituisani jednim ili sa dva C2-C4ostataka i/ili
PG<2>i PG<3>su izabrani iz grupe substituenata metoksimetil-, metoksietil, etoksietil-, tetrahidropiranil-, tetrahidrofurani-, trimetilsilil-, trietilsilil-, terc.-butildimetilsilil-,.terc.-butildifenilsilil-, tribenzilsilil-, triizopropilsilil-, benzil-, para-nitrobenzil-, para-metoksibenzil-, acetil-, propionil-, butiril- i benzoil ostatka,
posebno je PG<2>terc-butildimetilsilil-, acetil, benzoil-, benzil-, tetrahidropirani- ostatak
Kao zaštitna gupaPG<4>i PG<5>u obzir dolaze sve već za PG<2>i PG<3>predhodno navedene zaštitne grupe.
Predloženi pronalazak se osim toga odnosi i na delove fragmenata opšte formule BC
u kojoj R<3>,R4a, R<4>b,R5,R<8>, D, E, G, T\ i U imaju već navedena značenja a PG<14>predstavlja vodonikov atomili zaštitnu grupu PG.
Predloženi postupak se odnosi još i na delove fragmenata forumule
ABC,
ukojojR<la>',Rlb',R2a',R<2b>',R<3>,R<4a>',R<4b>',R<5>,R<6>,R<7>,R<8>,R<13>,R<14>, D, E, G, T, U i Z imaju već navedena značenja.
Dobijanje delova fragmenata ABC i njihova ciklizacija u I: Dobijanje i ciklizacija slede takodje analogno kao što je opisano u DE 19751200.3 odnosno korespodentnom WO 99/07692, pri čemu sada fragment C prikazuje kao substituent R<8>izričito atom fluora, hlora ili broma:
Delovi fragmenata opšte formula AB
u kojoj R<la>',Rlb',R2a',R2<b>', R<3>, R<4a>', R<4b>', R<5>, R<13>, R<14>, D,E, G, V i Z imaju već navedena značenja i PG<14>predstavlja vodonikov atom ili zaštitnu grupu dobijaju se prema shemi jedan pokazanog postupka i predhodno opisanih fragmenata A i B
Faza a (A+B -» AB):
Jedinjenje b u kome W ima značenje atoma kiseonika a eventualno prisutne dodatne karbonilne grupe su zaštićene, alkiluje se sa enolatom karbonilnog jedinjenja opšte formule A. Enolat se dobija deistvom jakih baza, kao npr.litijumdiizopropilamida, litijumheksametildisalazana pri niskim temperaturama.
Delovi fragmenata formule ABC
ukojojRla',Rlb',R2a',R2t\R3,R4a',R4b',R5,R6,R7,R8,R13,R14, D, E, G, T, U i Z imaju već navedena značenja, dobijaju se prema u shemi dva pokazanom postupku iz predhodno opisanih fragmenata AB i C
Faza b (AB+C -> ABC):
Jedinjenje C u kome R<21>ima značenje Wittig-ove soli a eventualno prisutne dodatne karbonilne grupe su zaštićene, deprotonuje se podesnom bazom kao npr. n-butillitijumom, litijumdiizopropilamidom, kalijum-terc.butanolatom, natrijum- ili litijumheksametildisilazidom i reaguje sa jedinjenjem AB u kome V ima znčenje atoma kiseonika.
Faza c (ABC -> I)
Jedinjenja ABC u kojima R<13>predstavlja karbonsku kiselinu C02H, T<%>stoji za OR<20>i R<20>prestavlja vodonikov atom, prevodi se, stručnjaku poznatim metodama za stvaranje velikih makrolida u jedinjenja formule I u kojima T-Y poseduje značenje O-C (=0). Favorizuje se metoda opisana u "Reagents for Organic Sythesis,Vol.l6,p 353" uz primenu hlorida 2,4,6-trihlorbenzoeve kiseline i podesnih baza kao npr. trietilamina, 4-dimetilaminopiridina, natrijumhidrida.
Faza d (ABC -> I)
Jedinjenja ABC, u kojima R<13>predstavlja grupu CH2OH a R<20>vodonikov atom može se prventveno prevesti u jedinjenja formule I uz primenu trifenilfosfina i azodiestara kao npr. azodietilestar dikarbonske kiseline, u kojima T-Y ima značenje 0-CH2. Jedinjenja ABC u kojima R<13>predstavlja grupu CH2OS02-alkil ili CH2OS02aril ili CH2OS02aralkil a R<20>vodonikov atom, mogu se posle deprotonovanja podesnim bazama, kao npr. natrijumhidridom, n-butillitijumom, 4-dimetilaminopiridinom, Huenigovom bazom, alkilheksametildisalazanom, ciklizovati u jedinjenja formule I u kojima T-Y ima značenje 0-CH2.
Alternativno predhodnom načinu mogu se dobiti delovi fragmenata opšte formule BC
u kojoj R<3>,R4a, R<4>b,R5,R<8>, D, E,Vi U imaju već navedena značenja a PG<14>pedstavlja vodonikov atom ili zaštitnu grupu iz
predhodno opisanih fragmenata B i C prema postupku pokazanom u shemi 3
Za uvodjenje azotne funkcije na C-15 može se po izboru na stupnju C (fragment C sa f =OR<20>) ili BC (fragment BC sa T =OR<20>) na poziciji 15 kiseonična funkcija prevesti direktno (C "' odnosno BC<xv>sa T = Nf=azid ili zaštićeni amin) ili preko medjustupnja jednog halogenog atoma u azotnu funkciju:
Ako R<20>predstavlja vodonik to se hidroksilna grupa može prema za stručnjaka poznatim metodama prevesti u halogeni atom prvenstveno hlor, brom ili jod-atom koji se zatim prevode u azotnu funkciju Nf, gde Nf predstavlja prvenstveno azid ili zaštićeni amin.Aternativno se može hidroksilna grupa na C-15 (R20uznačenju vodonik) prevesti u odlazeću grupu prvenstveno alkil- ili aralkil-sulfonat i ova onda substituisati azotnim nukleofilom Nf.
Delovi fragmenata opšte formule ABC
u kojoj
pla~ plb' p2a~ p2tf p3 p4a' p4b' p5 p6 p7 p8 pl3 n F P TN
U i Z imaju već navedena značenja dobijaju se iz predhodno već opisanih fragmenata BC i A prema u shemi 4 pokazanom postupku
Uvodjenje azotne funkcije na C-15 može se takodje postići na stepenu ABC kao što je to već opisano za C ^ odnosno BC ? Fleksibilna funkcionalizacija opisanih elemenata A, B i C jamči redosled vezivanja koji odstupa od gore navedong postupka koji vodi do elemenata ABC. Ovi postupci su obuhvaćeni u sledećoj
Prema ovom postupku mogu se elementi A, B i C vezivati kao što je navedeno u shemi 5
Slobodne hidroksilne grupeu I,V,A, B, C, AB, ABC, mogu eterifikovanjem ili esterifi kova njem slobodne hidroksilne grupe, katalizovanjem, gradjenjem enolata ili redukcijom da budu dalje funkcionalno izmenjene. Pronalazak predloženog pronalaska se odnosi na sve stereoizomere opisanih i u obzir uzetih jedinjenja i takodje njihove smeše.
Biološka deistva i područija primene novih derivata:
Nova jedinjenja formule I su vredma farmaceutska sredstva. Ona interagiraju sa tubulinom tako što stabilizuju stvoreni mikrotubul i time su u stanju da utiču faznospecifično na deobu ćelija. Ovo se odnosi pre svega na brzo rastuće, neoplastične ćelije čiji je rast van uticaja intercelularnih regulacionih mehanizama. Aktivne materije ove vrste su u principu podesne za tretiranje malignih tumora.Kao područije primene neka bude navedena terapija ovarialnog karcinoma, karcinoma želuca, kolonkarcinoma, adenokarcinoma, karcinoma dojke, pluća, glave i vrata, malignog melanoma, akutne limfocitne i mielocitne leukemije. Jedinjenja prem pronalasku podesna su na osnovu svojih osobina principijelno za anti-angiogeneznu terapiju kao i tretiranje hronično zapaljivih oboljenja kao npr.psoriaza i artritis. Za izbegavanje nekotrolisanog ćelijskog rasta kao i za bolju podnošljivost medicinskih implantata mogu se ona principijelno naneti ili uneti u za ovo primenjene polimerne materije. Jedinjenja prema pronalasku mogu da se primene sama ili za ostvarenje aditivnog ili sinergističkog deistva u kombinaciji sa drugim,u terapiji tumora, primenjenim principima.
Kao primeri navodi se kombinacija sa :
Kompleksima platine npr.cisplatina, karboplatina,
• Interkalirajućim supstacama npr. iz klase antraciklina kao npr.dioksorubicin ili iz klase antrapirazola kao npr.CI-941, • Tubulinom iteragirajućim supstancama iz klase vinka-alkaloida kao npr.vinkristin, vinblastin ili iz klase taksana kao npr. taksol, taksoteri ili iz klase makrolida kao npr.rizoksin ili drugim jedinjenjima kao npr. kolhicin,kombretastatin A-4, • DNA inhibitora topoizomeraze kao npr.kampototecin, etoposid, topotekan, teniposid, folat- ili pirimidin- antimetabolitima kao npr.lometreksol, gemcitubin, • DNA alkilujućim jedinjenjima kao npr. adocelezin, distamicin A, • Ihibitorima faktora rasta (npr.od PDGF, EGF, TGFb, EGF) kao npr.somatostatin, suramin, bombesin-antagonista, • Inhibitorima proteina tirozin kinaze ili protein kinaze A ili C kao npr.erbstatin, genistein, staurosporin, limofosin, 8-CI-cAMP, • Antihormonoma iz klase antigestagena kao npr.mifepriston/OnapristonjIi iz klase antiestrogena, kao npr.tamoksifen ili iz klase antiandrogena kao npr. ciproteronacetat, • Jedinjenjima koja inhibiraju metastaze npr. iz klase eikosanoida kao npr. TGI<2>, PGE<1>, 6-okso-PGE<1>, kao i njihivih stabilnih derivata (npr. lioprost, cikaprost, mizoprostol), • Inhibitorima onkogenih RAS-proteina koji utiču na mitotičku transdukciju signala kao npr.inhibitori farnasil-protein-transferaze, • Prirodnim ili veštački proizvedeni antitelima koja su usmerene protiv faktora odnosno njihovih receptora koji pospešuju rast tumora kao npr.erbB2-antitela.
In vitro aktivitet epotilon derivata na humanim linijama ćelija tumora
IC50-vrednosti [nM] za sprečavanje rasta humanih MCF-7-ćelijskih linija karcinoma dojke i multi-drug rezistentnih NCI/ADR linija ćelija karcinoma,epotilon derivata sa 13Z-olefinom u kristal-violet-assay u poredjenju sa epotilonom D.
Jedinjenja primera 19, 13 i 17 poseduju signifikantno veću snagu delovanja u poredjenju sa strukturno sličnim referentnim jedinjenjem epotilona D. Sva jedinjenja pokazuju za razliku od taksola deistvo na muti-drug otporne linije ćelija NCI/ADR. IC5o-vrednosto[nM]za sprečavanje rasta humanih MCF-7-ćelijskih linija karcinoma dojke i multi-drug-otpornih ćelijskih linija karcinoma epotilon derivata sa 13, 14-alfa-epoksid u kristal-violet assay u poredjenju sa epotilonom B
Jeinjenja primera 3B, 14A, 20A poseduju sličnu ili signifikantno višu snagu delovanja u poredjenju sa strukturno sličnim referentnim jedinjenejm epotilon B. Sva jedinjenja pokazuju za razliku od taksola deistvo na multi-drug-otporne ćelijske linije NCI/ADRJedinjenja primera 3B i 10A pokazuju poboljšanu selektivnost na multi-drug-otporne ćelijske linije NCI/ADR u poredjenju sa referentnim jedinjenjem epotilon B.
Pronalazak se tiče takodje sredstava za lečenje, farmaceutski podnošljivih, što znači u primenjenim dozama netoksičnih jedinjenja opšte formule I u datom slučaju zajedno sa uobičajnim pomoćnim i nosećim materijalima. Jedinjenja prema pronalasku se mogu na posebi poznatim galenskim metodama preraditi u farmaceutske preparate za enteralnu,perkutanu, parenteralnu ili lokalnu aplikaciju.
Ona se mogu davati u formi tableta, dražeja, gel-kapsula, granulata, supozitorija, implantata, sterilnih vodenih ili uljanih rastvora za injektiranje,suspenzija ili emulzija/Salb^krema i gelova. Delotvorna ili delotvorne materije se pri tome mešaju sa u Galenici uobičajenim pomoćnim materijalima npr.gumiarabikom, talkom, štirkom, manitom, metilcelulozom, laktozom, tenzidima kao tvins ili myrj, magnezijumstearatom,' vodenim ili ne vodenim nosačima derivatima parafina, sredstvima za umrežavanje, dispergovanje, emulgovanje, konzervisanje, i mirisnim materijama za korekciju ukusa(npr. eterična ulja).
Jedinjenja prema pronalasku mogu da se nalaze u obliku alfa-beta-ili gama-ciklodekstrincitrata ili kapsulirana u obliku lipozoma.
Pronalazak time obuhvata takodje farmaceutske sastave, koji kao delotvornu materiju, sadrže najmanje jedno jedinjenje prema pronalasku.
Jedinična doza sadrži oko 0,1-lOOmg delotvorne(delotvornih) materije(materija). Doziranje jedinjenja prema pronalasku iznosi kod Ijudioko 0,l-1000mg dnevno.
Sledeći primeri služe za bliže objašnjenje pronalaska bez želje da ga na to ograniči.
Primeri za dobijanje jedinjenja prema pronalasku opšte
formule I
Primeri
(4S,7R,8S/9S,13(Z)/16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(l-fluor-2-(2-metil-4-tiazoliOeteniO-l-oksa-S^^^^S-pentametil-cikloheksadek-lS-en-2,6-dion
U analogiji sa u DE19751200.3 opisanim postupkom dobija se iz fosfonijum soli iz primera lj 36,5mg jedinjenja iz naslova kao ulje bledo žute boje.
<1>H-NMR(DMSO-d6):5=0.93(3H), 0.94(3H), 1.10(3H), 0.8-1.4(6H), 1.21(3H), 1.62(1H), 1.66(3H), 1.87(1H), 2.24(1H), 2.3-2.6(3H), 2.64(3H), 2.73(1H), 3.13(1H), 3.53(1H), 4.22(1H), 5.16(1H), 5.36(1H), 6.22(1H), 7.46(1H) ppm.
Primer la
2-metiltiazol-4-karbaldehid
Rastvoru od 60g 2-metiltiazol-4-etilestra karbonske kiseline u 1070ml metilenhlorida ukapa se na -75°C pod azotom, lagano l^Molarni rastvor DIBAH u toluolu. Potom se meša dva sata. Tada se ukapa lagano 150ml izopropanola, potom 230ml vode, ukloni hladno kupatilo i snažno meša 2 sata na 25°C. Nastali talog se odfiltruje i ispere etilacetatom. Fitrat se upari u vakuumu i dobijeni ostatak pročisti hromatografisanjem na silika-gelu. Sa heksan:etar 1:1, dobija se 36,5g jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR(CDCI3):5=2.8(3H), 8.5(1H), 10.0(1H) ppm.
Pimer lb (2Z)-3-(2-metiltiazol-4-il)-2-fluor-2-etilestar propenske kiseline
Supenziji od 9,64g natrijumhidrida (60%-na suspenzija u mineralnom ulju) u 120ml dimetoksietana dodaje se na 0°C rastvor od 58,7g trietilestra fosfonofluorsirćetne kiselin u 120ml dimetoksietana. Meša se 40 minuta a potom se ukapa rastvor od 15,4 g aldehida dobijenog u primeru la u 120 ml dimetoksietana pa se potom meša 2 sata na 24°C pod argonom. Posle dodatka vodenog rastvora amonijumhlorida ekstrahuje se 3 puta sa etilacetatom, organska faza ispira razblaženim rastvorom
? natrijumhlorida, suši preko natrijumsulfata i upari u vakuumu. Smeša Z- i E- konfigurisanih olefina razdvaja se pomoću hromatografije na koloni na silika-gelu. Sa heksan/etilacetatom 4:6 do 3:7 dobija se pored 3,9g 'mešovite frakcije 7,5g (2E)-3-(2-meti!tiazol-4-il)-2-fluor-2-etilestar propenske kiseline i 7,3g jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR(CDCI3):5=1.36(3H),2.37(3H),4.33(2H),7.20(1H), 7.67(1H) ppm.
Primer lc
(2Z)-3-(2-metiltiazol-4-il)-2-fluor-2-propen-l-ol
U rastvor od 18,8g predhodno dobijenog estra u 260ml toluola ukapa se na -70°C pod azotom 136ml 1,2 Molarnog rastvora DIBAH u toluolu. Posle jednog sata ukapa se lagano 55ml izopropanola a potom i 68ml vode i snažno meša 2 sata. Nastali talog se odfiltruje i dobro ispere etilacetatom. Filtrata se u vakuumu skoncentriše.Tako dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na silika-gelu.Sa heksan/0-70% etilacetatom dobija se 13,4g jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR(CDCI3):8=2.69(3H),3.71(1H),4.27(2H),6.18(1H), 7.35(1H) ppm.
Primer ld
(2Z)-3-(2-metiltiazol-4-il)-2-fluor-2-propenal
Rastvoru od 13,28g predhodno dobijenog alkohola u 200ml toluola daje se u porcijama 53,3g mangandioksida i snažno meša 4 sata pod azotom. Mangandioksid se odfiltruje preko celita, dobro ispere etilacetatom i fitrat skoncentiše u vakuumu. Sa heksan/0-30% etilacetata dobija se 9,93g jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR(CDCI3):5=2.77(3H)/6.95(1H), 7.88(1H), 9.36(1H) ppm.
Primer le
(3S/4Z)-5-(2-metiltiazol-4-il)-l-[(4S,5R)-4-metil-5-fenil-l,3-l/3-oksazolidin-2-on-3-il]-3-hidroksi-4-fluor-4-penten-l-on
17,6g bezvodnog hrom(II)hlorida u 120ml THF-a se pod argonom pomeša sa 766mg litijumjodida. Nakon toga se ukapa rastvor predhodno dobijenog aldehida i 18,8g (4S,5R)-3-(bromacetil)-4-metil-5-feniloksazolidin-2-ona u 38ml THF-a. Potom se meša tri sata. Tome se doda 150ml zasićenog rastvora natrijumhlorida, meša 30min i faze odvoje. Vodena faza se ekstrahuje dva puta etilacetatom, sjedinjene organske faze jedanputa sa vodom, jedanputa sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida. Organska faza se suši preko natrijumsulfata, odfiltruje i skoncentriše u vakuumu. Tako dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silika-gelu. Saheksan/0-60% etilacetat dobija se ll,22g jedinjenja iz naslova pored 9,53g mešovite frakcije i l,8g odgovarajućih diastereoizomera jedinjenja iz naslova kao svetla ulja.
<1>H-NMR(CDCI3):5=0.93(3H), 2.71(3H), 3.36(1H), 3.52(1H), 4.82(1H), 5.72(1H), 6.29(1H), 7.2-7.5(6H) ppm.
Primer f
(3S/4Z)-5-(2-metiltiazol-4-il)-l-[(4S/5R)-4-metil-5-fenil-l/3-l/3-oksazolidin-2-on-3-il]-3-(terc.-butil-dimetilsililoksi)-4-fluor-4-penten-l-on
Rastvoru od ll,2g prethodno dobijenog jedinjenja iz naslova u 86ml metilenhlorida, ukapa se na -70°C pod azotom, 4,68ml lutidina i potom meša 5 min. Tada se lagano ukapa 8,56ml terc-butildimetilsililtrifluormetansulfonata. Posle jednog sata pomeša se sa zasićenim rastvorom amohijumhlorida i reakciona smeša zagreje na 25°C. Razblaži se etrom, ispere jednom sa vodom i jednom zasićenim rastvorom natrijumhlorida. Organska faza se suši preko natrijumsulfata i skoncentriše u vakuumu. Tako dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silika-gelu. Saheksametar 1:1 dobija se 9,3g jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR(CDCI3):5=0.15(6H), 0.90(9H), 0.93(3H), 2.7(3H), 3.27(1H), 3.57(1H), 4.77(1H), 4.9(1H), 5.66(1H), 6.15(1H), 7.26-7.50(6H) ppm.
Primer lg
(3S,4Z)-5-(2-metiltiazol-4-il)-3-(terc.-butildimetilsililoksi)-4-fluor-4-etilestar pentenske kiseline
Rastvoru od 15,5g prethodno dobijenog jedinjenja iz naslova u 70ml etanola dodaje se 2,8ml titan(IV)etilata i kuva četiri sata na
povratnom hladnjaku pod azotom. Reakcioni rastvor se u vakuumu skoncetriše, ostatak rastvori u 70ml etilacetata, pomeša sa vodom i meša 20 min. Titan oksid se odfiltruje, dobro ispere etilacetatom i filtrat skoncetriše u vakuumu. Ostatak se pomeša sa heksanom, kristali se odfiltruju i isperu dva puta heksanom. Filtrat se u vakuumu skoncentriše. Tako dobijeni ostatak se prečisti
hromatografijom na silika-gelu. Sa heksa/0-50% etilacetat dobija se 11,9g jedeinjenja iz naslova kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR(CDCI3):5=0.11(6H), 0.91(9H), 1.26(3H), 2.7(2H), 2.71 (3H), 4.15(21-1), 4.74(1H), 6.12(1H), 7.37(1H) ppm.
Primer lh
(3S,4Z)-5-(2-metiltiazol-4-il)<1>3-(terc.-butildimetilsililoksi)-4-fluor-4-penten-l-ol
Rstvoru od 10,5g prethodno dobijenog jedinjenja iz naslova u 250ml toluola ukapa se lagano pod azotom na -70°C, 58,6ml l,2Molarnog rastvora DIBAH u toluolu i meša jedan sat na -30°C. Tome se ukapa lagano na -70°C lOml izopropanola, potom 22ml vode i snažno meša na 25°C dva sata. Taloge so odfiltruje, ispere etilacetatom i filtrat skoncentriše u vakuumu. Tako dobijeni ostatak se prečišćava hro matografijom na silika-gelu. Sa heksan/0-70% etilacetat dobija se 7,73g jadinjenja iz naslova kao žuto ulje.
<1>H-NMR(CDCI3):5=0.12(3H), 0.16(3H), 0.93(9H), 2.00(2H), 2.72(3H), 3.77(1H), 3.86(1H), 4.53(1H), 6.13(1H), 7.36(1H) ppm.
Primer li
(3S,4Z)-5-(2-metiltiazol-4-il)-3-(terc.-butildimetilsililoksi)-l-jod-4-fluor-4-penten
Rastvoru od 7,31g trifenilfosfina 106ml metilenhlorida dodaje se l,90g imidazola. Ovom rastvoru dodaje se 7,07g joda meša deset minuta i onda ukapa rastvor od 7,7g prethodno proizvedenog jedinjenja iz naslova u 28ml metilenhlorida i meša 30 minuta. Odfiltruje se, dobro ispere etrom i filtrat skoncentriše u vakuumu. Tako dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silika-gelu. Sa heksan/0-10% etilacetat dobija se 8,2g jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR(CDCI3):5=0.11(3H), 0.16(3H), 0.93(9H), 2.23(2H), 2.71(3H), 3.24(2H), 4.36(1H), 6.12(1H), 7.36(1H) ppm.
Primer lj
(3S/4Z)-5-(2-metiltiazol-4-il)-3-(terc.-butildimetilsililoksi)-4-fluor-4-penten-trifenilfosfonijumjodid
8,16g prethodno dobijenog jedinjenja iz naslova pomeša se sa 5,33g trifenilfosfina i meša pod azotom na 100°C dva sata. Posle hladjenja, čvrsti ostatak se dva puta istrlja sa etrom i sa malo etilacetata, pri čemu se višak rastvora odpipetira. Potom se ostatak rastvori u metanolu i u vakuumu skoncentriše. Čvrsta pena se ponovo rastvori u malo metanola, pomeša sa toluolom i ponovo skoncentriše u vakuumu.Ovaj postupak se ponovi dva puta, a nakon toga se ostatak suši u visokom vakuumu. Dobija se 12,4g jedinjenja iz naslova kao čvrsta supstanca.(tačka topljenja 70-72°C)
Primer 2
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(l-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-oksa-5,5,7,9,13-pentametil-cikloheksadek-13-en-2,6-dion
Analogno prem primeru 1 dobija se iz fosfonijum soli iz primera lj 41,5mg jedinjenja iz naslova kao slabo žuto obojeno ulje.
<1>H-NMR(CDCI3):5=0.99(3H),1.5(3H)/0.8-1.4(6H), 1.16(3H), 1.3(3H),'1.5-1.7(1H), 1.76(1H), 2.00(1H), 2.18(1H), 2.43(1H), 2.56(1H), 2.63(2H), 2.70(3H), 3.25(1H), 3.40(2H), 3.66(1H),
4.30(11-1), 5.13(1H), 5.61(11-1), 6.18(1H)/7.48(1H) ppm.
Primer 3
(lR,3S(Z)/7S,10R,HS,12S/16S)-7/ll-dihidroksi-3-(l-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8,10,12/16-pentametill-4/17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (A) i
(lS,3S(Z),7S,10R,HS,12S,16R)-7,ll-dihidroksi-3-(l-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (B)
U 15mg jedinjenja iz naslova, proizvedenog u primeru 1, u 0,3ml acetonitrila dodaje se na 0°C pod argonom, 0,172ml EDTA i 0,288ml 1,1,1-trifluoracetona, a odmah zatim smeša od 35mg oksona i 22,2mg natrijumhidrogenkarbonata. Meša se 3,5 sati na 0°C. Potom se doda 2ml rastvora natrijumtiosulfata, meša pet minuta i razbaži sa 80ml etilacetata. Organska faza se ispere jedanputa poluzasićenim rastvorom natrijumhlorida, suši preko natrijumsulfata i skoncentriše u vakuumu. Tako dobijeni ostatak se prečišćava dvostrukom preparati-vnom hromatografijom na debelom sloju. Sa metilenhlorid/etilacetat 2:8 (l.PDC) odnosno metilenhlorid/metanol 98:2 (2.PDC) dobija se 2,5mg jedinjenja iz naslova A, kao nepolarne komponente, i 6mg jedinjenja iz naslova B, kao polarne komponente, kao bezbojna ulja.
<1>H-NMR(NeOH-d4) od A:8=0.99(3H), 1.04(3H), 0.8-1.9(llH), 1.30(3H), 1.41(3H), 2.17(2H),2.47(1H), 2.58(1H), 2.71(3H), 3.01(11-1), 3.2-3.4(11-1), 3.78(1H), 4.33(1H), 4.8-5.0(1H), 5.71(1H), 6.26(1H), 7.53(1H) ppm.
<1>H-NMR(NeOH-d4) od B:5=0.99(3H), 1.01(3H), 0.9-1.9(6H), 1.12 (3H) 1.30(3H), 1.33(3H), 1.95-2.10(4H), 2.18(2H), 2.41(1H), 2.48
(IH), 2.70(31-1), 3.2-3.4(11-1), 3.63(1H), 3.85(1H), 4.34(1H), 5.34 (IH), 5.63(1H), 6.19(1H), 7.51(1H) ppm.
Primer 4
(lS,3S(Z),7S,10R/HS,12S,16R)-7,ll-dihidroksi-3-(l-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioksabiciklo [14.1.0]heptadekan-5,9-dion (A)
(lS,3S(Z),7S,10R,HS,12S,16S)-7,ll-dihidroksi-3-(l-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioksabiciklo [14.1.0]heptadekan-5,9-dion (B)
Analogno primeru 3 dobijaju se iz 38mg jedinjenja iz naslova proizvedenog u primeru 2, 8,8mg jedinjenja iz naslova A kao nepolarne komponente, i 9mg jedinjenja iz naslova B kao polarne komponente kao bezbojna ulja.
<1>H-NMR(NeOH-d4) od A:5=0.95(3H), 1.00(3H), 0.8-1.65(8H), 1.14 (3H), 1.28(3H), 1.33(3H), 1.91(1H), 2.18(2H), 2.54(2H), 2.68(3H), 3.05(1H), 3.43(1H), 3.63(1H), 4.26(1H), 5.66(1H), 6.24(1H), 7.52 (IH) ppm.
<1>H-NMR(NeOH-d4) od B:5=0.95(3H), 1.02(3H), 0.8-1.7(8H), 1.14 (3H), 1.29(3H), 1.32(3H), 1.77(1H), 2.09(1H), 2.23(1H), 2.5-2.65(2H), 2.69(3H), 3.14(1H), 3.33(1H), 3.70(1H), 4.38(1H), 5.66(1H), 6.21(1H), 7.51(1H) ppm.
Primer 5
(4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(l-hlor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-oksa-5,5,7,9,13-pentametil-cikloheksadek-13-en-2,6-dion
Primer 5a
2-metiltiazol-4-karbaldehid
50g etil-2-metiltiazol-4-karboksilata se rastvori u 700ml metilenhlorida, ohladi na -70°C, i pažljivo pomeša sa 390ml diizobutilaluminijumhidrida (1,2 molarni u toluolu). Posle jednog časa reakcija još nije bila potpuna, pa se ukapa još jednom 40ml diizobutilaluminijumhidrida. Posle daljih 40 minuta, reakciona smeša se pažljivo pomeša sa lOOml izopropanola i meša 15 minuta. Potom se ukapa 215ml vode i ukloni kupatilo za haldjenje. Posle dva sata kristalni talog se odfiltruje preko frite, ispere sa etilacetatom i filtrat upari u vakuumu. Dobija se 36,lg jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR(CDCI3):5=2.8(3H),8.05(1H),10.00(1H) ppm.
Primer 5b
(2Z)-3-(2-metiltiazol-4-il)-2-hlor-2-etilestar propenske kiseline
Suspenziji od 9g natrijumhidrida (60%-na suspenzija u
mineralnom ulju) u 165ml dioksietana dodaje se u toku 15 minuta, na 0°C pod azotom, rastvor od 97g trietil-2-hloro-2-fosfonoacetata u 165ml dimetoksietana. Meša se 45 minuta na 24°C, pa se potom ukapa rastvor od 31,8g jedinjenja iz naslova proizvedenog u primeru 5a u 165ml dimetoksietana i potom meša još jedan sat. Posle mešanja sa vodenim rastvorom amonijumhlorida, ekstrahuje se tri puta sa etilacetatom, organska faza ispere razbalženim natrijumhloridnim rastvorom, suši preko natrijum sulfata i upari u vakuumu. Smeša Z i E konfigurisanih olefina odvaja se pomoću stubne hromatografije na silika-gelu. Posle stubne hromatografije sa heksan/etilacetatom 10-30% i potonje kristalizacije iz heksana dobija se 32g jedinjenja iz naslova.(tačka topljenja 6l-62°C)
<1>H-NMR(CDCI3):6=1.37(3H)/2.76(3H), 4.33(2H), 8.13(1H), 8.18 (IH) ppm.
Primer 5c
(2Z)-3-(2-metiltiazol-4-il)-2-hlor-2-propen-l-ol
Analogno primeru lc dobija'se iz 32g u primeru 5b proizvedenog estra, u toluolu kao rastvaraču, 22,8g jedinjenja iz naslova.
Primer 5d
(2Z)-3-(2-metiltiazol-4-il)-2-hlor-2-propenal
9,8g alkohola proizvedenog u primeru 5c se rastvori u 500ml metilenhlorida i pomeša sa 26,14ml trietilamina. Potom se doda 16,14g S03-piridin-kompleksa i meša 1 sat na 24°C. Tada se promeša sa amonijumhloridnim rastvorom, ekstrahuje sa etilacetatom, organska faza ispere zasićenim rastvorom natrijumhlorida i suši preko natrijumsulfata. Posle uparavanja u vakuumu, dobija se 10,03g jedinjenja iz naslova.
Primer 5e
(3S,4Z)-5-(2-metiltiazol-4-il)-l-[(4S,5R)-4-metil-5-fenil-l,3-oksazolidin-2-on-3-il]-3-hidroksi-4-hlor-4-penten-l-on
Analogno primeru le dobija se iz 3,3g u primeru 5 proizvedenog aldehida l,4g jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR(CDCI3):5=0.95(3H), 2.7(3H), 3.38(1H), 3.45-3.55(1H), 3.56(1H), 4.8(1H), 4.89(1H), 5.7(1H), 7.18(1H), 7.28-7.48(5H), 7.83(1H) ppm.
Primer 5f
(3S/4Z)-5-(2-metiltiazol-4-il)-l-[(4S/5R)-4-metil-5-fenil-l,3-oksazolidin-2-on-3-il]-3-(terc.-butil-dimetilsililoksi)-4-hlor-4-penten-1-on
Analogno primeru lf dobijase iz l,4g alkohola proizvedenog u primeru 5e, 580mg jedinjenja iz naslova
<1>H-NMR(CDCI3):5=0.11(3H);0.15(3H)/0.9(9H), 0.85-0.95(3H), 2.7(3H), 3.26(1H), 3.58(1H), 4.77(1H), 4.99(1H), 5.64(1H), 7.05 (IH), 7.25-7.46(5H), 7.83(1H) ppm.
Primer 5g
(3S/4Z)-5-(2-metiltiazol-4-il)-3-(terc.-butildimetilsililoksi)-4-hlor-4-etilestar pentenove kiseline
Analogno primeru lg dobija se iz 12.5g sililetra proizvedenog u primeru 5f, 9,lg jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR(CDCI3):5=0.09(3H)/0.1(3H)/0.9(9H), 1.26(3H), 2.68-2.78(2H), 2.72(3H), 4.15(2H), 4.82(1H), 7.04(1H), 7.8(1H) ppm.
Primer 5h
(3S,4Z)-5-(2-metiltiazol-4-il)-3-(terc.-butildimetilsililoksi)-4-hlor-4-penten-l-ol
Analogno primeru lh dobija se iz 9,lg etilestra proizvedenog u primeru 5, 7,5g jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR(CDCI3):5=0.09(3H), 0.14(3H), 0.94(9H), 1.92-2.12(3H)
2.72(3H), 3.68-3.88(2H), 4.58(1H), 7.04(1H), 7.81(1H) ppm.
Primer 5i
(3S/4Z)-5-(2-metiltiazol-4-il)-3-(terc.-butildimetilsililoksi)-l-jod-4-hlor-4-penten
Analogno primeru li, dobija se iz l,7g alkohola, proizvedenog u primeru 5h, 2,02g jedinjena iz naslova
1H-NMR(CDCI3):5=0.08(3H), 0.14(3H), 0.92(9H), 2.1-2.33(2H), 2.72(3H), 3.2(2H), 4.45(1H), 7.03(1H), 7.82(1H) ppm.
Primer 5j
(3S,4Z)-5-(2-metiltiazol-4-il)-3-(terc.-butildimetilsililoksi)-4-hlor-4-pententrifenilfosfonijumjodid
Analogno primeru lj dobija se iz 9,6g jodida proizvedenog u primeru 5i, 14,8g jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR(CDCI3):5=0.1(3H), 0.18(3H), 0.9(9H), 2.07(2H), 2.69(3H), 3.47-3.63(1H), 3.68-3.85(lH), 4.99(1H), 7.21(1H), 7.67-7.87(16H) ppm.
Primer 5k
(2S,6E/Z,9S,10Z)-10-hlor-9-[[dimetil(l,l-dimetiletil)silil]oksi]-ll-(2-metil-4-tiazolil)-2,6-dimetil-undeka-6,10-dienol-tetrahidropiran-2-il-etar
Rastvoru od 8g fosfonijumove soli, proizvedene u primeru 5j, u 22ml tetrahidrofurana ukapa se pažljivao na, 0°C pod azotom, 6,94ml butillitijuma(l,6 molarni u heksanu) i meša 20 minuta
(tamnocrveni rastvor). Sada se u reakcionu smešu, ukap l,69g (6S)-6-metil-7-(tetrahidro-2H-piren-2-il(oksi)-heptan-2-ona rastvorenog u llml tetrahidrofurana. Reakciona smeša se potom meša 30 minuta pa se nakon toga pomeša sa llml zasićenog rastvora amonijumhlorida. Posle daljih 5 minuta, reakciona smeša se razblaži sa etilacetatom jedanputa ispere zasićenim rastvorom natrijumhlorida, suši preko natrijumsulfata i upari u vakuumu. Posle stubne hromatografije, sa heksan/etar 0-50% dobija se 4,8g jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR(CDCI3):5=0.05-0.1(6H), 0.85-0.95(12H), 1.0-2.52(14H), 1.6(3H), 2.7(3H), 3.07-3.27(lH), 3.42-3.54(3H), 3.86(1H), 4.26(1H), 4,56(1H), 5.12(1H), 6.97(1H), 7.81(1H) ppm.
Primer 51
(2S,6E/Z,9S,10Z)-10-hlor-9-[[dimetil(l,l-dimetiletil)silil]oksi]-ll-(2-metil-4-tiazolil)-2,6-dimetil-undeka-6,10-dienol
Rastvoru od 2,9g olefina, proizvedenog u primeru 5k, u 40ml etanola doda se 134,38mg piridinium-p-toluolsulfonata i meša 5 sati na 55°C pod azotom. Potom se upari u vakuumu. Posle stubne hromatografije sa heksan/etilacetat 0-30% dobija se l,73g jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR(CDCI3):5-0.05-0.1(6H), 0.92(9H), 1.02/1.09(3H), 1.59/1.61(3H), 1.15-1.8(4H), 1.93-2.08(2H), 2.23-2.52(3H), 2.72(3H), 4.27(1), 5.15(1H), 6.95/6.98(1H), 7.81(1H), 9.54/9.6(lH) ppm.
(2S,6E/Z,9S,10Z)-10-hlor-9-[[dimetil(l,l-dimetiletil)silil]oksi]-ll-(2-metil-4-tiazolil)-2,6-dimetil-undeka-6,10-dienal
U rastvor od l,5g alkohola, proizvedenog u primeru 51, u 32,7ml metilenhlorida i llml dimetilsulfoksida doda se na sobnoj temperaturi pod azotom 2,28ml trietilamina. Potom se reakciona smeša pomeša sa l,042g S03-piridin-kompleksa i meša 35 minuta. Po dodatku zasićenog rastvora amonijumhlorida, nastavi se mešanje još 5 minuta razblaži etrom, ispere poluzasićenim rastvorom natrijumhlorida, organska faza osuši preko natrijumsulfata i upari u vakuumu. Dobija se 216mg jedinjenja iz naslova.
Primer 5n
(3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-16-hlor-17-(2-metil-4-tiazolil)-5-okso-l,3,15-tris[[dimetil(l,l-dimetiletil)silil]oksi]-4,4,6,8,12-pentametil-heptadeka-12,16-dien-7-ol
3,3ml butillitijuma (l,6molarni u heksanu) se ohladi na 0°C i oprezno pomeša sa rastvorom od 535mg diizopropilamina u 12ml tetrahidrofurana. Zatim se reakciona smeša ohladi na -70°C pa se ukapa.rastvor od l,78g (3S)-l,3-bis[[dimetil(l,ldimetiletil)silil] oksiJ^^-dimetil-heptan-S-ona u 12ml tetrahidrofurna. Meša se 1 sat na toj temperaturi. Sada se u reakcionu smešu ukapa rastvor od l,34g aldehida proizvedenog u primeru 1, u 9,7ml tetrahidrofurana i ponovo meša jedanipo sat. Potom se pomeša sa zasićenim rastvorom amonijumhlorida, razblaži etrom, ispere dva puta sa poluzasićenim rastvorom natrijumhlorida, organska faza osuši natrijumsulfatom i skoncentriše u vakuumu. Posle stubne hromatografije sa heksan/etilacetat 25% dobija se 2,52g jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR(CDCI3):5=0.0-0.1(18H), 0.77-0.81(3H), 0.7-1.8(8H), 0.85-0.9(27H), 1.0(3H), 1.07(3H), 1.21(3H), 1.58(3H), 1.9-2.04(2Hj, 2.34-2.47(2H), 2.71(3H), 3.28(2H), 3.53-3.7(2H), 3.88(1H), 4.18-4.28(1H), 5.11(1H), 6.92(1H), 7.79(1H) ppm.
Primer 5o
(3S/6R/7S/8S/12E/Z/15S,16Z)-16-hlor-17-(2-metil-4-tiazolil)-5-okso-l,3/15-tris[[dimetil(l/l-dimetiletil)silil]oksi]-4/4/6/8/12-pentametil-heptadeka-12,16-dien
Rastvoru od l,52g alkohola, proizvedenog u primeru 5n, u 21,3ml metilenhlorida ukapa se na 0°C pod azotom 722ul lutidina. Posle 5 minuta doda se 8,13a! terc.-butildimetilsililtriflata u reakcionu smešu i dalje meša još jedanipo sat. Potom se razbalži etrom, ispere jedanputa sa 1N sonom kiselinom, dva puta s zasićenim rastvorom natrijumhlorida, organska faza suši sa natrijumsulfatom i upari u vakuumu. Posle stubne hromatografije sa heksan/etar 0-20% dobija se 221mg jedinjenja iz nasliova.
Primer 5p
(3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-16-hlor-17-(2-metil-4-tiazolil)-5-okso-3,7,15-tris[[dimetil(l,l-dimetiletil)silil]oksi]-4,4,6,8,12-pentametil-heptadeka-12,16-dien-l-ol
Rastvoru l,9g sililetra proizvedenog u primeru 5o, u 15ml metanola dodaje se na 0°C pod azotom 453,45mg kamfer-10-sulfonske kiseline i meša dva sata. Potom se se pomeša sa 13ml trietilamina, posle 5 minuta se reakciona smeša doda na zasićeni rastvor natrijumbikarbonata, razblaži saq metilenhloridom, organska faza jedanput ispere zasićenim rastvorom natrijumhlorida, suši preko natrijumsulfata, i upari u vakuumu. Dobija se l,41g jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR(CDCI3):5=0.02-0.13(18H), 0.85-0.96(30H), 1.08(3H), 1.23(3H), 1.6(3H), 1.0-2.1(10H), 2.32-2.52(2H), 2.72(3H),
3.13(1H), 3.65 (2H), 3.8(1H), 4.08(1H), 4.21-4.3(1H), 5.13(1H), 6.98(1H), 7.8(1H) ppm.
Primer 5q
(3S/6R/7S,8S,12E/Z/15S,16Z)-16-hlor-17-(2-metil-4-tiazolil)-5-okso-3/7,15-tris[[dimetil(l/l-dimetiletil)silil]oksi]-4/4,6,8/12-pentametil-heptadeka-12,16-dienal
Rastvoru od l,4g alkohola, proivedenog u primeru 5p, u 19ml metilenhlorida i 4,5ml dimetilsulfoksida dodaje se na sobnoj temperaturi pod azotom l,14ml trietilamina. Zatim se reakciona smeša pomeša sa 520mg S03-piridin kompleksa i mešadva sata. Po dodatku zasićenog rastvora amonijumhlorida meša se 5 minuta, razblaži etrom, ispere poluzasićenim rastvorom natrijumhlorida, organska faza suši preko natrijumsulfata i upari u vakuumu. Dobija se l,44g jedinjenja iz naslova.
Primer 5r
(3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-16-hlor-17-(2-metil-4-tiazolil)-5-okso-3,7,15-tris[[dimetil(l,l-dimetiletil)silil]oksi]-4,4,6,8,12-pentametil-heptadeka-12,16-dienska kiselina.
Rastvoru od l,44g aldehida, proizvedenog u primeru 5q, u 35ml acetona, dodaje se na -30°C pod azotom l,89ml Jones-ovog reagensa. Posle 45 minuta reakciona smeša se pomeša sa l,3ml izopropanola, meša 10 minuta, razblaži etrom, tri puta ispere poluzasićenim rastvorom natrijumhlorida, organska faza osuši preko natrijumsulfata i upari u vakuumu. Posle prečišćavanja sirovog proizvoda uz pomoć preparativne hromatografije na tankom sloju, sa heksan/etar 50% (tri prolaza ) dobija se 202mg jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR(CDCI3):5=0.03-0.16(18H), 0.88-0.94(30H), 1.09(3H), 1.15(3H), 1.18(3H), 1.7(31-1), 1.0-2.44(12H), 2.7(3H), 3.15(1H), 3.72(1H), 4.32(1H), 4.42(1H), 5.19(1H), 7.25(1H), 7.87(1H) ppm.
Primer 5s
(3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-16-hlor-17-(2-metil-4-tiazolil)-5-okso-3,7,-bis[[dimetil(l,l-dimetiletil)silil]oksi]-15-hidroksi-4,4,6,8,12-pentametil-heptadeka-12,16-dienska kiselina
Rastvoru od 22mg karbonske kiseline, proizvedene u primeru 5r, u 4,3ml tetrahidrofurana dodaje se na sobnoj temperaturi po azotom 433,7mg tetrabutilamonijumfluorida i meša jedanipo sat. Potom se razblaži etilacetatom, jedanput ispere sa 0,5N sonom kiselinom, dva puta sa poluzasićenim rastvorom natrijumhlorida, osuši preko natrijumsulfata i upari u vakuumu. Posle stubne hromatografije sa heksan/etilacetat 50% dobija se 43mg jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR(CDCI3):5=0.03-0.17(12H), 0.83-0.98(21H), 1.08(3H), 1.18(6H), 1.1-2.6(12H), 1.73(3H), 1.95(2H), 2.22(2H), 2.71(3H), 3.16(1H), 3.77(1H), 4.33(1H), 4.42(1H), 5.2(1H), 7.29(1H), 7.85(1H) ppm.
Primer 5t
(4S,7R,8S,9S,13(E),16S(Z))-4,8-bis[[dimetil(l,l-dimetiletil)silil] oksi]-16-(l-hlor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil-l-oksa-5,5,7,9,13-pentametil-cikloheksadek-13-en-2,6-dion
(4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(Z))-4,8-bis[[dimetil(l,l-dimetiletil)silil] oksi]-16-(l-hlor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil-l-oksa-5,5,7,9,13-pentame'til-cikloheksadek-13-en-2,6-dion
Rastvoru od 180mg alkohola, proizvedenog u primeru 5s, u 3,4ml tetrahidrofurana dodaje se na 0°C pod azotom 72,7ul trietilamina. Nakon toga se doda 48,2ul 2,4,6-trihlorbenzoilhlorida i meša jedan sat. Sada se ova suspenzija ukapa uz pomoć pumpe za doziranje u toku tri sata, u rastvor od 289.91mg 4-N,N-dimetilaminopiridina u 25,4ml toluola i meša jedan sat. Potom se reakciona smeša upari u vakuumu. Posle stubne hromatografije sa heksan / etilacetat 20% i potonjem prečišćavanju uz pomoć preparativne hromatografije na tankom sloju, sa metilenhlorld/metanolom 0,5%, dobija se 32mg
(E-jedinjenje) jedinjenja iz naslova A i 81mg (Z-jedinjenje) jedinjenja iz naslova B
<1>H-NMR(CDCI3):5=0.02-0.15(12H), 0.85(9H), 0.97(9H), 0.9-2.95 (11H), 1.0(3H), 1.1(3H), 1.15(3H), 1.27(3H),1.57(3H), 2.71(3H), 3.04(1H), 3.9(1H), 4.03(1H), 5.13(1H),5.19(1H), 7.06(1H), 7.83(1H) ppm.
Primer 5
(4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(l-hlor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-oksa-5,5,7,9,13-pentametil-cikloheksadek-13-en-2,6-dion
Rastvoru od 80mg jedinjenja iz naslova B, proizvedenog u primeru 5t, u 314ul metilenhlorida, doda se na -20°C pod azotom 702ul 20%-nog rastvora trifluorsirćetne kiseline u metilenhloridu i meša 5,5 sati na 0°C. Potom se reakciona smeša upari u vakuumu. Posle stubne hromatografije sa heksan/etilacetat 50%, dobija se 43,8mg jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR(DMSO-d<6>,100°C):8=0.94(3H), 0.82-3.3(14H), 1.11(3H), 1.23(6H), 1.67(3H), 2.64(3H), 3.58(1H), 4.27(1H), 5.16(1H), 5.39(1H), 7.06(1H), 7.77(1H) ppm.
Primer 6
(4S/7R,8S/9S/13(E)/16S(Z)-4/8-dihidroksi-16-(l-hlor-2-(2-metil-4-tiazoliOetenilJ-l-oksa-S^^^/lS-pentametil-cikloheksadek-lS-en-2,6-dion
Rastvoru od 45mg jedinjenja iz naslova A, proizvedenog u primeru 5t, u 177ul metilenhlorida, doda se na -20°C pod azotom, 395ul 20%-nog rastvora trifluorsirćetne kiseline u metilenhloridu i meša 5,5 sati na 0°C. zatim se reakciona smeša upari u vakuumu. Posle stubne hromatografije sa heksan/etilacetat 50% dobija se 27mg jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR(DMSO-d<6>,100°C):0.8-2.7(13), 0.91(3H), 1.11(3H), 1.12(6H), 1.6(3H), 2.65(3H), 3.25(1H), 3.54(1H), 4.46(1H), 5.18(1H), 5.44(1H), 7.05(1H), 7.83(1H) ppm.
Primer 7
(lS,3S(Z),7S,10R,HS,12S,16R)-7,ll-dihidroksi-3-(l-hlor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,10,12,16-pentametil-4-17-dioksabiciklo [14.1.0]heptadekan-5,9-dion
(1R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16S)- 7,ll-dihidroksi-3-(l-hlor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,10,12,16-pentametil-4-17-dioksabiciklo [14.1.0]heptadekan-5,9-dion
Rastvoru od 14mg epotilon - D - derivata, proizvedenog u primeru 5, u 0,3ml acetonitrila dodaje se na 0°C pod azotom 154,8ug di-natrijumove soli etilendiamintetraacetata i 324,73pg 1,1,1-trifluoracetona. Zatim se u reakcionu smešu doda 34,65ug oksona 17,4ug natrijumhidreogenkarbonata, i meša četiri sata. Potom se pomeša sa 2ml rastvora natrijutiosulfata, razblaži sa lOOml etilacetata ispere sa poluzasićenim rastvorom natrijumhlorida, osuši preko natrijumsulfata i upari u vakuumu. Posle prčišćavanja sirovog produkta pomoću preparativne hromatografije na tankom sloju, sa metilenhlorid/metanol 20% dobija se 3,8mg (polarnog) A i 2,5mg (nepolarnog) B jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR(MeOH-d<4>):5=0.8-2.6(9H), 1.03(3H), 1.2(3H), 1.29(6H), 1.33(3H), 2.7(3H), 2.93(1H), 3.67(1H), 4.23(1H), 5.63(1H), 7.12(1H), 7.44(1H) ppm.
Primer 8
(lS,3S(Z),7S,10R,HS,12S,16S)-7,ll-dihidroksi-3-(l-hlor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,10,12,16-pentameti!-4-17-dioksabiciklo [14.1.0]heptadekan-5,9-dion
(lR,3S(Z),7S,10R,HS,12S,16R)-7,ll-dihidroksi-3-(l-hlor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,10,12,16-pentametil-4-17-dioksabiciklo [14.1.0]heptadekan-5,9-dion
Rastvoru od 14mg epotilon- D - deivata priozvedenog u primeru 6 u 0,3ml acetonitrila dodaje se na 0°C pod azotom 154,8ug di-natrijumove soli, etilendiamintetraacetata i 324,73ug 1,1,1-trifluoracetona. Potom se u reakcionu smešu doda 34,65ug oksona i 17,74ug natrijumhidrogenkarbonata i meša četiri sata. Potom se pomeša sa 2ml rastvora natrijumtiosulfata, razblaži sa lOOml etilacetata, ispere sa poluzasićenim rastvorom natrijumhlorida, osuši preko natrijumsulfata i upari u vakuumu. Posle prečišćavanja sirovog proizvoda pomoću preparativne horomatografije na tankom sloju sa metilrnhlorid/metanol 20%, dobija se 6,8mg (polarnog) A i 3,4mg (nepolarnog) B jedinjenja iz naslova.
Primer 9
(4S,7R,8S/9S/13(Z)/16S(Z))-4/8-dihidroksi-16-(l-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-oksa-7,9/13—^trimetil-5,5-(l/3-trimetilenciklo-heksadek-13en-2,6-dion
Analogno primeru 5, dobija se iz 431mg (0,585mmola) u primeru 9j, opisanog jedinjenja A, 235mg jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR(CDCI3):8=1.00(3H), 1.27(3H), 1.66(3H)#2.70(3H), 2.75-3.04(3H), 3.43(1H), 3.68(1H), 4.42(1H), 5.13(1H), 5.37-5.46(lH), 6.15-6.29(1H), 7.36(1H) ppm.
Primer 9a
(2S/6E/Z,9S/10Z)-9-[[dimetil(l/l-dimetiletil)silil]oksi]-10-fluor-1 l-(2-metil-4-tiazolil)-2/6-dimetilundeka-6,10-dienol-tetrahidropiran-2-il-etar
Analogno primeru 5, dobija se iz 2,47g (10,8mmola) 6(S)-6-metil-7-
(tetrahidro-2H-piran-2-il(oksi))heptan-2ona (dobijanje vidi: DE19751200.3) i ll,4g (16,2mmola) jedinjenja opisanog u primeru lj, 3,52g jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR(CDCI3):5=0.08(6H), 0.85-0.95(12H), 0.60-0.69(3H), 2.37-2.50(2H), 2.70(3H), 3.10-3.30(1H), 3.45-3.65(2H), 3.82-3.92(lH), 4.13-4.26(1H), 4.57(11-1), 5.14(1H), 5.98-6.12(1H), 7.33(1H) ppm.
Primer 9b
(2S,6E/Z,9S,10Z)-9-[[dimetil(l,l-dimetiletil)silil]oksi]-10-fluor-ll-(2-metil-4-tiazolil)-2,6-dimetilundeka-6,10-dienol
Iz 3,52g (6,7mmola) pod 9a opisanog jedinjenja, dobija se analogno primeru 51, 2,81g jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR(CDCI3):8=0.09(6H)/0.87(3H), 0.91(9H), 1.58-1.69(3H), 1.95-2.05(2H), 2.35-2.52(2H) ,2.70(3H), 3.38-3.55(2H), 4.32(1H), 5.14(1H), 5.95-6.12(lH), 7.34(1H) ppm.
Primer 9c
(2S/6E/Z/9S/10Z)-9-[[dimetil(l,l-dimetiletil)silil]oksi]-10-fluor-ll-(2-metil-4-tiazolil)-2,6-dimetilundeka-6,10-dienal
Iz 2.81g (6,73mmola) u 9b opisanog jedinjenja, dobija se analogno primeru 5m 2,80g jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR(CDCI3):5=0.08(6H), 0.9(9H), 1.03-1.10(3H), 1.58-1.67(3H),1.86(1H), 1.95-2.11(2H), 2.24-2.51(3H), 2.70(3H), 3.75(1H), 4.15-4.27(1H), 5.18(1H), 5.97-6.14(lH), 7.34(1H), 9.55-9.59(1H) ppm.
Primer 9d
(3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-16-fluor-17-(2-metil-4-tiazolil-5-okso-6,8,12-trimetil-4,4-(l,3-trimetilen-l,3,15-tris[[dimetil(l,l-dimetiletil)sislil]oksi]heptadeka-12,16-dien-7-ol
Iz 2,7g (6,68mmola) (S)-l-(l,3-bis[[dimetil(l,l-dimetiletil)silil]oksi-propil]ciklobutil)-propan-l-ona (dobijanje vidi DE19751200.3) i l,65g (3.75mmola) u 9c opisanog jedinjenja, dobija se, analogno primeru 5n, 2,18g jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR(CDCI3):5=0.04(6H), 0.08(6H), 0.15(3H), 0.17(3H), 0.79(3H), 0.86-0.97(27H), 1.03(3H), 1.25-1.41(2H), 1.59-1.68(3H), 1.69-1.87 (4H), 1.90-2.09(2H), 2.23-2.50(4H), 2.70(3H), 3.20-3.36(2H), 2.58(2H), 4.08-4.25(2H), 5.14(1H), 5.98-6.13(1H), 7.33(1H) ppm.
Primer 9e
(3S,6R/7S/8S/12E/Z/15S/16Z)-16-fluor-17-(2-metil-4-tiazolil-5-okso-l,3/7,15-tetrakis[[dimetil(l,l-dimetiletil)silil]oksi]-6/8/12-trimetil-4,4-(l,3-trimetilen)heptadeka-12,6-dien
Iz 2,18g (2,55mmola) u 9d opisanog jedinjenja, dobija se analogno primeru 5o, 2,47g jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR(CDCI3):5=0.00-0.20(24H),0.85-1.00(39H),1.06(3H), 1.48-1.67(3H), 2.20-2.47(41-1), 2.72(3H), 3.08(1H), 3.59(2H), 3.78(1H), 4.10(1H), 4.14-4.25(1H), 5.15(1H), 6.00-6.13(1H), 7.35(1H) ppm.
Primer 9f
(3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-16-fluor-17-(2-metil-4-tiazolil-5-okso-6,8,12-trimetil-4,4-(l,3-trimetilen)-3,7,15-tris[[dimetil(l,l-dimetiletil)sililjoksi]heptadeka-12,16-dien-l-ol
Iz 2,47g (2,55mmol) u 9e opisanog jedinjenja, dobija se analogno primeru 5p, l,626g jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR(CDCI3):5=0.03-0.13(12H), 0.04-0.20(6H), 0.86-1.03(30H), 1.08(3H), 1.59-1.68(3H), 1.70-2.50(10H), 2.72(3H), 3.12(1H), 3.64(2H), 3.81(1H), 4.08(1H), 4.13-4.27(1H), 5.15(1H), 6.00-6.17(1H), 7.35(1H) ppm.
Primer 9g
(3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-16-fluor-17-(2-metil-4-tiazolil-5-okso-6,8,12-trimetil-4,4-(l,3-trimetilen)-3/7,15-tris[[dimetil(l,l-dimetiletil)silil]oksi]heptadeka-12,16-dienal
Iz l,626g (l,91mmol) u 9f opisanog jedinjenja, dobija se analogno primeru 5q, l,628g jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR(CDCI3):5=0.02-0.12(15H), 0.18(3H), 0.85-1.00(30H), 1.05-1.10(31-1), 1.59-1.68(31-1), 1.70-2.55(10H), 2.71(3H), 3.75(1H), 4.12-4.25(1H), 4.53(1H), 5.17(1H), 6.00-6.15(1H), 7.33(1H), 9.75(1H) ppm.
Primer 9h
(3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-16-fluor-17-(2-metil-4-tiazolil-5-okso-6,8,12-trimetil-4,4-(l,3-trimetilen)-3,7,15-tris[[dimetil(l,l-dimetiletil)silil]oksi]heptadeka-12,16-dienska kiselin
Iz l,628g (l,91mmol) u 9g opisanog jedinjenja, dobija se analogno primeru 5r, l,61g jedinjejnja iz naslova.
<1>H-NMR(CDCI3):5=0.02-0.15(15H), 0.19(3H), 0.84-1.00(30H), 1.10-1.07(3H), 1.56-1.69(3H), 2.10-2.55(10H), 2.70(3H), 2.97-3.14(1H), 3.78(1H), 3.84(1H), 4.09-4.27(2H), 4.41-4.48(1H), 5.10-5.23(1H), 6.10-6.31(1H), 7.37(1H) ppm.
Primer 9i
(3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-3,7-bis-[[dimetil(l,l-dimetiletil) silil]oksi]-16-fluor-15-hidroksi-17-(2-meti-4-tiazolil)-5-okso-6,8,12-trimetil-4,4-(l,3-trimetilen)heptadeka-12,16-dienska kiselina
Iz l,161g (l,34mmol) u 9h opisanog jedinjenja, dobija se analogno primeru 5s, l,01g jedinjejnja iz naslova.
<1>H-NMR(CDCI3):5=0.01-0.15(9H), 0.17(3H), 0.83-1.01(21H), 1.07-1.15(3H), 1.61-1.73(3H), 2.07-2.60(10H), 2.71(3H), 2.92-
3.11(21-1), 2.85(1H), 3.80(1H), 4.18-4.30(1H), 4.40-4.48(lH), 5.11-5.22(1H), 6.19-6.37(1H), 7.37(1H) ppm.
Primer 9j
4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z)-4,8-bis[[dimetil(l,l-dimetiletil)silil]oksi]-16-(l-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil-l-oksa-7,9,13-trimetil-5,5-(l,3-trimetilen)cikloheksadek-13-en-2,6-dion (A) i
4S,7R,8S,9S,13E,16S(Z)-4,8-bis[[dimetil(l,l-dimetiletil)silil]oksi]-16-(l-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil-l-oksa-7,9,13-trimetil-5,5-(l,3-trimetile)ncikloheksadek-13-en-2,6-dion (B)
Iz l,01g (l,34mmol) u 9i opisanog jedinjenja, dobija se analogno primeru 5t, 434mg jedinjenja iz naslova A, i 395mg jedinjenja iz naslova B
<1>H-NMR(CDCI3) od A:5=-0.07(3H), 0.07-0.20(9H), 0.80(9H), 0.93(9H), 0.98(31-1), 1.22(3H), 1.68(3H), 1.80-1.90(1H), 2.00-2.10(1H), 2.20-2.50(4H), 2.60-2.68(4H), 2.72(3H), 2.76-3.00(2H), 3.92(1H), 4.41(1H), 5.08-5.12(2H),6.08-6.22(lH),7.38(lH) ppm.
<1>H-NMR(CDCI3)od B:5=0.02(3H), 0.07(3H), 0.11(3H), 0.14(3H), 0.90(9H), 0.93(91-1), 1.02(3H), 1.25(3H), 1.51(3H), 1.70-2.15(8H), 2.30-2.60(4H), 2.72(3H), 2.77-2.93(2H), 4.19(1H), 4.59(1H), 5.10(1H), 5.42(1H), 6.09-6.23(lH), 7.36(1H) ppm.
Primer 10
(lS,3S(Z),7S,10R,HS,12S,16R)-7,ll-dihidroksi-3-((l-fluor)-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-10,12,16-trimetil-8,8-(l,3-trimetilen)-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadeka-5,9-dion (A) i
(lR,3S(Z)/7S/10R/HS/12S,16S)-7/ll-dihidroksi-3-((l-fluor)-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-10/12/16-trimetil-8/8-(l/3-trimetilen)-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadeka-5,9-dion (B)
Iz 50mg (0,098mmol) u primeru 9 opisanog jedinjenja, dobija se analogno primeru 7, 31mg jedinjenja iz naslova A i 7mg jedinjenja iz naslova B
^-NMRCCDCb) od A:5=0.99(3H), 1.25(3H), 1.28(3H), 2.71(3H), 2.81(1H), 3.02-3.12(1H), 3.62-3.77(2H), 4.40(1H), 5.56-5.68(lH), 6.17-6.81(1H), 7.37(1H) ppm.
<1>H-NMR(CDCI3) od B:5=0.92(3H), 1.20(3H), 1.38(3H), 2.75(3H), 3.00(1H), 3.11(1H), 3.86(1H), 4.42(1H), 5.29(1H), 6.26-6.39 (IH), 7.41(1H) ppm.
Primer 11
(4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(Z))-4,8-dihidroksi-16((l-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-oksa-7,9,13-trimetil-5,5-(l,3-trimetilen)cikloheksadek-13-en-2,6-dion
Iz 395mg (0,54mmol) u 9j opisanog jedinjenja B, dobija se, analogno primeru 5t, 200mg jedinjenja iz naslova
<1>H-NMR(CDCI3):S=1.00(3H), 1.25(3H), 1.54(3H), 2.69(1H), 2.97-3.08(1H), 3.63(1H), 4.44(1H), 5.09(1H), 5.54-5.63(lH), 6.11-6.25(1H), 7.38(1H) ppm.
Primer 12
(lS/3S(Z),7S,10RfllS,12S,16S)-7,ll-dihidroksi-3-((l-fluor)-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-10,1246-trimetil-8,8-(l/3-trimetilen)-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadeka-5,9-dion A
(lR,3S(Z),7S/10R,HS,12S/16R)-7/ll-dihidroksi-3-((l-fluor)-2-(2-metil-4-tiazolil)eteni!)-10/1246-trimetil-8,8-(l/3-trimetilen)-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadeka-5,9-dion B
Iz 100mg(0,197mmol) u primeru 11 opisanog jedinjenja, dobija se analogno primeru 7, 41mg jedinjenja iz naslova A i 36mg jedinjenja iz naslova B
Primer 13
(4S,7R,8S/9S,13(Z)/16S(Z))-4,8-dihidroksi-9/13-dimetil-7-etil-16-(l-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-oksa-5/5-(l/3-trimetilenciklo-heksadek-13-en-2,6-dion
Analogno primeru 5, dobija se iz 400mg(0,534mmol) u 13g opisanog jedinjenja, 181mg jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR(CDCI3):5=0.94(3H), 1.01(3H), 1.69(3H), 2.68-2.82(lH), 2.71(3H), 2.96(1H), 3.38(1H), 3.68C1H), 4.42(1H), 5.10(1H), 5.42(1H), 6.13-6.27(1H), 7.37(1H) ppm.
Primer 13a
(3S/6R,7S,8S/12E/Z,15S,16Z)-8,12-dimetil-6-etil-16-fluor-17-(2-metil-4-tiazolil)-5-okso-4,4-(l/3-trimetilen)-l/3,15-tris[[dimetil(l,l-dimetiletil)silil]oksi]heptadeka-12/16-dien-7-ol
Iz 2,975g (6,907mmol) (S)-l-(l,3-bis[[dimetil(l,l-dimetiletil)silil]oksipropil]-ciklobutil)-butan-l-on (dobijanje vidi:DE19751200.3) i l,695g u 9c opisanog jedinjenja, dobija se analogno primeru 5n, 2,042g jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR(CDCI3):6=0.01-0.20(18H)/0.84-1.00(33H), 1.60-1.69(3H), 2.69(3H), 3.11(1H), 3.22(1H), 3.40(1H), 3.62(2H), 4.06-4.25(2H), 5.97-6.12(lH), 7.34(1H) ppm.
Primer 13b
(3S,6R/7S/8S,12E/Z,15S,16Z)-8/12-dimetil-6-etil-16-fluor-17-(2-metil^-tiazoliO-S-okso-l^^/lS-tetrakisttdimetiKl/l-dimetiletil) silil]oksi]-4,4-(l,3-trimetilen)heptadeka-12,16-dien
Iz 2,042g (2/351mmol) u 13a opisanog jedinjenja, dobija sa anlogno primeru 5o, 2,311g jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR(CDCI3):5=0.00-0.20(24H)/0.80-0.99(42H), 1.60-1.68(3H), 2.70(3H), 3.02(1H), 3.60(2H), 3.86(1H), 4.04-4.25(2H), 5.97-6.13(1H), 7.32(1H) ppm.
Primer 13c
(3S,6R/7S/8S,12E/Z,15S,16Z)-8/12-dimetil-6-etil-16-fluor-17-(2-metil-4-tiazolil)-5-okso-4/4-(l,3-trimetilen)-3/7/15-tris[[dimetil(l/l-dimetiletil)silil]oksi]heptadeka-12/16-dien-l-ol
Iz 2,311g (2,351mmol) u 13b opisanog jedinjenja, dobija se analogno primeru 5, l,593g jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR(CDCI3):5=0.02-0.19(18H), 0.80-0.99(33H)/1.57(3H)/1.67(3H), 2.70(3H), 3.04(1H), 3.60-3.71(2H), 3.87(1H), 4.04-4.25(2H), 5.13(1H), 5.95-6.11(lH), 7.33(1H) ppm.
Primer 13d
(3S/6R/7S/8S/12E/Z/15S/16Z)-8/12-dimetil-6-etil-16-fluor-17-(2-metil-4-tiazolil)-5-okso-4/4-(l,3-trimetilen)-3/7/15-tris[[dimetil(l/l-dimetiletil)silil]oksi]heptadeka-12,16-dienal
? Iz l,593g (l,834mmol) u 13c opisanog jedinjenja, dobija se analogno primeru 5q, l,589g jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR(CDCI3):5=0.04-0.20(18H)/0.82-1.00(33H), 1.58(3H), 1.68(3H) 2.71(3H), 3.04(1H), 3.86(1H), 4.19(1H), 4.55(1H), 5.17(1H), 5.98-6.12(1H), 7.33(1H), 9.79(1H) ppm.
Primer 13e
(3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16Z)-8,12-dimetil-6-etil-16-fluor-17-(2-metil-4-tiazolil)-5-okso-4,4-(l,3-trimetilen)-3,7,15-tris[[dimetil(l,l-dimetiletil)silil]oksi]heptadeka-12,16-dioenska kiselina (A) i
(3S,6R,7S,8S,12E,15S,16Z)-8,12-dimetil-6-etil-16-fluor-17-(2-metil-4-tiazolil)-5-okso-4,4-(l/3-trimetilen)-3,7/15-tris[[dimetil(l,l-dimetiletil)silil]oksi]heptadeka-12,16-dioenska kiselina (B)
Iz l,589g (l,834mmol) u 13d opisanog jedinjenja, dobija se analogno primeru 5r, 664mg jedinjenja iz naslova A, kao i 566mg jedinjenja iz naslova B.
<1>H-NMR(CDCI3) od A:5=0.00(3H), 0.07-0.09(9H), 0.12(3H), 0.19(31-1), 0.86-1.03(33H), 1.70(3H), 2.70(3H), 2.90(1H), 3.73(1H), 4.21(1H), 4.48(1H), 5.21(1H), 6.38-6.52(1H), 7.38(1H) ppm.
^-NMRCCDCb) od B:5=0.00(3H), 0.05(3H), 0.07(3H), 0.09(3H), 0.15(3H), 0.20(3H), 0.84-0.99(33H), 1.56(3H), 2.69(3H), 2.98(1H), 3.87(1H), 4.40(1H), 5.12(1H), 6.07-6.22(lH), 7.38(1H) ppm.
Primer 13f
(3S/6R/7S/8S/12Z/15S/16Z)-3/7-bis[[dimetil(14-dimetiletil)silil] oksi]-8,12-dimetil-6-etil-16-fluor-15-hidroksi-17-(2-metil-4-tiazolil)-5-okso-4,4-(l,3-trimetilen)heptadeka-12,16-dienska kiselina
Iz 663mg (0/752mmol) u 13e opisanom jedinjenju A, dobija se, analogno primeru 5s, 758mg jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR(CDCI3):5=0.03(3H), 0.06(3H), 0.09(3H), 0.17(3H), 0.85-1.00(24H), 1.75(3H), 2.71(3H), 2.89(1H), 3.78(1H), 4.25(1H), 4.49(1H), 5.21(1H), 6.43-6.57(lH)/7.39(1H) ppm.
Primer 13g
4S/7R/8S/9S/13(Z)/16S(Z)-4/8-bis[[dimetil(l,l-dimetiletil)silil]oksi]-9/13-dimetil-7-etil-16-(l-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-oksa-5,5-(l,3-trimetilen)cikloheksadek-13-en-2,6-dion
Iz 578mg (0,752mmol) u 13f opisanog jedinjenja, dobija se analogno primeru 5t 400mg jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR(CDCI3):5=-0.09(3H), 0.09(3H), 0.15(3H), 0.17(3H), 0.80-0.97(21H), 1.00(3H), 1.68(3H), 2.70(3H), 2.75-2.88(lH), 2.98 (IH), 4.04(1H), 4.42(1H), 5.17(3H), 6.07-6.20(lH), 7.37(1H) ppm.
Primer 14
(1S,3S(Z),7S, 10R, 11S# 12S, 16R)-7,1 l-dihidroksi-12,16-dimetil-10-etil-3-(l-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8/8-(l/3-trimetilen)-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (A) i
(lS,3S(Z)/7S,10R/llS,12S,16R)-7/ll-dihidroksi-12/16-dimetil-10-etil-3-(l-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8-(l/3-trimetilen)-4/17-dioksabidklo[14.1.0]heptadekan-5#9-dion (B)
Iz 40mg (0,0767010101) u primeru 13 opisanog jedinjenja, analogno primeru 7, dobija se 26mg jedinjenja iz naslova A, i 6mg jedinjenja iz naslova B.
<1>H-NMR(CDCI3) od A:5=0.95(3H), 0.98(3H), 1.29(3H), 2.71(3H), 2.78(1H), 3.03(1H), 3.67(1H), 4.40(1H), 5.66(1H), 6.16-6.79(1H), 7.38(1H) ppm.
1H-NMR(CDCI3) od B:8=0.95-1.00(6H), 1.26(3H), 2.70(3H), 2.91(1H), 2.95-3.05(2H), 3.34(1H), 3.73(1H), 4.48(1H), 5.73(1H), 6.22-6.35(lH), 7.40(1H) ppm.
Primer 15
(4S,7R,8S,9S,13(E),16S(Z))-4,8-dihidroksi-9,13-dimetil-7-etil-16-(l-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-oksa-5,5-(l,3-trimetilen)cikloheksadek-13-en-2,6-dion
Analogno primeru 5, dobija se iz 433mg (0,5778mmol) pod 15b opisanog jedinjenja, 214mg jedinjenja iz naslova
<1>H-NMR(CDCI3):5-0.94(3H), 1.02(3H), 1.54(3H), 2.61-2.74(1H), 2.68(3H), 3.08(1H), 3.73(1H), 3.98(2H), 4.52(1H), 5.09(1H), 5.54(1H), 6.06-6.20(1H), 7.37(1H) ppm.
Primer 15a
(3S/6R,7S/8S,12E/15S/16Z)-3.7-bis[[dimetil(l,l-dimetiletil) silil]oksi]-8/12-dimetil-6-etil-16-fluor-15-hidrolsi-17-(2-metil-4-tiazolil)-5-okso-4,4-(l,3-trimetilen)heptadeka-12,16-dienska kiselina
Iz 566mg (0,642mmol) u 13e opisanog jedinjenja B, dobija se analogno primeru 5s, 493mg jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR(CDCI3):8=0.01(3H)/0.04(3H), 0.09(3H), 0.17(3H), 0.82-0.95(24H), 1.62(3H)/2.68(3H), 2.95(3H), 3.82(1H), 4.17-4.30 (IH), 4.40(1H), 5.15(1H), 6.15-6.28(1H), 7.37(1H) ppm.
Primer 15b
4S/7R,8S/9S/13(E),16S(Z)-4,8-bis[[dimetil(l/l-dimetiletil)silil]oksi]-9/13-dimetil-7-etil-16-(l-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-oksa-5,5-(l/3-trimetilen)cikloheksadek-13-en-2,6-dion
Iz 493mg (0/642mmol) u 15a opisanog jedinjenja, dobija se analogno primeru 5t, 433mg jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR(CDCI3):5=0.07(3H), 0.10(3H)/0.12(3H), 0.15(3H), 0.85-1.04(24H), 2.71(3H), 2.92(1H), 4.06(1H), 5.15(1H), 5.36-5.47(1H), 6.10-6.23(1H)/7.37(1H) ppm.
Primer 16
(lS,3S(Z),7S/10R,HS,12S,16S)-7/ll-dihidroksi-12,16-dimetil-10-etil-3-(l-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8/8-(l,3-trimetilen)-4/17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5/9-dion (A) i
(lR/3S(Z)/7S/10R,llS/12S,16R)-7/ll-dihidroksi-12/16-dimetil-10-etil-3-(l-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8-(l/3-trimetilen)-4/17-
dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5/9-dion (B)
Iz lOOmg (0,1917mmol) u primeru 15 opisanog jedinjenja, dobija se analogno primeru 7, 40mg jedinjenja iz naslova A, i 39mg jedinjenja iz naslova B
^-NMRCCDCb) odA:5=0.94(3H), 0.96(3H), 1.27(3H), 2.68(3H), 2.90(2H), 3.08(1H), 3.59(1H), 3.77(1H), 5.67(1H), 6.11-6.24(1H), 7.37(1H) ppm.
<1>H-NMR(CDCI3) od B:5=0.89-1.00(6H), 1.24(3H), 2.67(3H), 2.89(1H), 3.11(1H), 3.47(1H), 3.68-3.81(2H), 4.46(1H), 5.68(1H),6.19-6.32(1H), 7.38(1H) ppm.
Primer 17
(4S,7R,8S,9S/13Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(l-fluor-2-(2-piridil) etenil)-7-etil-l-oksa-5,5,9,13-tetrametil-ciklohksadek-13-en-2,6-dion
Primerl7a
2-pridil-karbaldehid
Rastvor od 50ml(370mmol) etilestra 2-pikolinske kiseline u II bezvodnog dihlormetana, hladi se u atmosferi sufog argona na - 78°C,pomeša sa 500ml l,2molarnog rastvora diizobutilaluminijumhidrida u toluolu, i meša još jedan sat. Pomeša sa 152ml izopropanola, 253ml vode, zagreje na 23°C i meša još toliko dugo, dok se ne nagradi sitnozrni talog. Posle filtracije i odrstanjivanja rastvarača, izoluje se 32,6g (304mmol,82%) jdinjenja iz naslova kao bledo žuto ulje.
<1>H-NMR(CDCI3):5=7.52(1H), 7.89(1H), 7.99(1H), 8.80(1H), 10.10
(IH) ppm.
Primer 17b
(2E/Z)-3-(2-piridil)-2-fluor-2-etilestar propenske kiseline
U 20,7g 55%-ne disperzije natrijumhidrida u 230ml bezvodnog dimetiletra etilenglikola,ukapa se u atmosferi suvog argona na 0°C rastvor od 115g 2-fluor-2-trietilestra fosfonosirćetne kiseline, u 230ml dimetiletra etilenglikola i meša 1 sat. Potom se pomeša sa rastvorom od 27,6g (258mmol) jedinjenja proizvedenog prema primeru 17a u 230ml dimtiletra etilenglikolsa pa se u toku jednog sata zagreje na 23°C. Izlije se u zasićeni rastvor amonijumhlorida, ekstahuje više puta etilacetatom, ispiraju sjedinjeni organski ekstarkti sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida i osuši preko natrijumsulfata. Ostatak posle filtrovanja i odstranjivanja rastvarača prečišćava se destilacijom u vakuumu. Izolovano je 33,7g (173mmol/67%) jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR(CDCI3):5=1.22-1.39(3H), 4.25-4.37(2H), 6.90-7.13(1H), 7.23-7.26(lH), 7.56-7.90(lH), 7.67-7.76(lH), 8.59-8.67(lH) ppm.
Primer 17c
(2Z)-3-(2-piridil)-2-fluor-2-etilestar propenske kiseline
Rastvor od 29,2g (140mmol) u prema primeru 17 proizvedene E/Z smeše u 280ml bezvodnog toluola pomeša se u atmosferi suvog argona sa 2g joda i zagreva 7 dana na 100°C. Ohladjeni rastvor ispere se zasićenim ratvorom narijumtiosulfata i suši preko natrijumsulfata. Ostatak, dobijen posle filtracije i odstranjivanja rastvarača prečišćava se hromatografijom na ca. II finom silika-gelu sa gradientnim sistemom od n-heksana i etilacetata. Izoluje se 26,3g (135mmol,90%) jedinjenja iz naslova kao beezbojno ulje.
<1>H-NMR(CDCI3):5=1.39(3H)/4.37(2H), 7.13(1H), 7.26(1H), 7.76 (IH), 7.90(1H), 8.67(1H) ppm.
Primer 17d
(2Z)-3-(2-piridil)-2-fluor-2-propen-l-ol
Rastvor od 26,3g (135mmol) prema primeru 17c proizvedenog jedinjenja u 800ml bezvodnog tetrahidrofurana se hladi u atmosferi suvog argona na -78°C, pomeša sa 80g litijum-tri-terc-butoksialumi-nijumhidrida, pusti da se zagreje na 23°C i meša 16 sati. Pomeša se sa vodom, ekstarhuje više puta etilacetatom, spojeni organski ekstrakti isperu sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida i osuši preko natrijumsulfata. Ostatak dobijen posle filtracije i odstanjivanja rastvarača prečišćava se hromatografijom na ca. 1,51 finom silika-gelu sa gradijentnim sistemom od n-heksana i etilacetata. Izoluje se 17,3g (113mmol,84%) jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR(CDCI3):8=1.93(1H), 4.32(2H), 6.19(1H), 7.16(1H), .69(1H), 7.77(1H), 8.52(1H) ppm.
Primer 17e
(2Z)-3-(2-piridil)-2-fluor-2-propenal
Rastvor od 17,3g (113mmol), jedinjenja proizvedenog prema primeru 17d, u 2,51 bezvodnog toluola pomeša se sa lOOg mangandioksida i meša 16 sati na 23°C. Filtrira se preko celita i izoluje 13,8g (91mmol,81%) jedinjenja iz naslova kao bledo žuto ulje.
<1>H-NMR(CDCI3):5=6.87(1H), 7.32(1H)/7.81(1H), 7.99(1H), 8.72(1H), 9.43(1H) ppm.
Primer 17f
(3S/4Z)-5-(2-piridil)-l-[(4S,5R)-4-metil-5-fenil-l,3-oksazolidin-2-on-3-il]-3-hidroksi-4-fluor-4-penten-l-on (A) i
(3R/4Z)-5-(2-piridil)-l-[(4S,5R)-4-metil-5-fenil-l/3-oksazolidin-2-on-3-il]-3-hidroksi-4-fluor-4-penten-l-on (B)
Rastvoru od 16,8ml diizopropilamina u 800mi bezvodnog tetrahidrofurana ukapa se na -30°C u atmosferi suvog argona, 50ml 2,4 molarnog rastvora n-butillitijuma u n-heksanu, meša 20 minuta, ohladi na -70°C i pomeša u toku 4 časa sa rastvorom od 23,6g (4S,5R)-3-acetil-4-metil-5-feniloksazolidin-2-ona u 800ml tetrahidrofurana. Nakon jednog sata ukapa se u toku dva sata rastvor od 10,3g (68mmol) jedinjenja proizvedenog prema primeru 17e u 390ml tetrahidrofurana i meša 16 sati na -70°C. Izlije se na zasićeni rastvor amonijumhlorida, ekstrahuje više puta etilacetatom, spojeni organski ekstrakti isperu zasićenim rastvorom natrijumhlorida i suše preko natrijumsulfata. Ostatak dobijen posle filtracije i odstranjivanja rastvarača, razdvaja se ponovljenom hromatografijom na finom silika- gelu sa gradijentnim sistemom n-heksana, etilacetata i etanola. Izoluje se 8,60g (23,2mmol,34%) jedinjenja iz naslova A kao kristalne čvrste materije, kao i 5,04g (13,6mmol,20%) jedinjenja iz naslova B kao bezbojne pene.
<1>H-NMR(CDCI3) od A:5=0.94(3H), 3.38(1H), 3.56(1H), 4.83(1H), 4.89(11-1), 5.70(1H), 6.33(1H), 7.14(1H), 7.23-7.48(5H), 7.68(1H), 7.76(11-1), 8.58(11-1) ppm.
<1>H-NMR(CDCI3) od B:8-0.94(3H), 3.47(2H), 4.19(1H), 4.81(1H), 4.89(1H), 5.72(1H), 6.29(1H), 7.16(1H), 7.22-7.49(5H), 7.69(1H),
7.76(1H), 8.59(1H) ppm.
Primer 17g
(4Z)-5-(2-piridil)-l-[(4S/5R)-4-metil-5-fenil-l/3-oksazolidin-2-on-3-il]-4-fluor-4-penten-l/3-dion
Analogno primeru 17e reaguje 3,54g (9,56mmol) jedinjenja B proizvedenog prema primeru 17f i izoluje se posle obrade 3,01g (8/17mmol,85%) jedinjenja iz naslova kao kristalna čvrsta materija.
<1>H-NMR(CDCI3) kao keton/enol-smeša:5=0.97(3H), 4.39-7.17-13.19(2H)/4.88(1H), 5.72-5.76(lH), 6.99-7.07(1H), 7.20-7.50(6H), 7.75-7.78(lH)/7.91(1H), 8.65-8.70(lH) ppm.
Primer 17h
(3S,4Z)-5-(2-piridil)-l-[(4S,5R)-4-metil-5-fenil-l,3-oksazolidin-2-on-3-il]-3-hidroksi-4-fluor-4-penten-l-on (A) i
(3R/4Z)-5-(2-piridil)-l-[(4S/5R)-4-metil-5-fenil-l,3-oksazolidin-2-on-3-il]-3-hidroksi-4-fluor-4-penten-l-on (B)
Rastvor 12,2g (33,lmmol) prema primeru 17 proizvedenog jedinjenja u smeši od 610ml bezvodnog dihlormetana i 65ml bezvodnog metanola pomeša se pod atmosferom suvog argona na
-40°C sa 732mg natrijumborhidrida i meša jedan sat. Izlije se u zasićeni rastvor natrijumhidrogenkarbonata, ekstrahuje više puta sa dihlormetanom i sjedinjeni organski ekstrakti suše preko natrijumsulfata. Dobijeni ostatak se posle filtracije i odstranjivanja rastvarača, razdvajaju hromatografijom na finom silika-gelu sa gradijentnim sistemom od dihlor metana i etanola. Izoluje se pored
polaznog materijala 3,46g (9,3mmol,28%) jedinjenja iz naslova A kao i 3,38g (9,lmmol,28%) jedinjenja iz naslova B koji su svaki identični sa jedinjenjima opisanim u primeru 17f.
Primer 17\
(3S/4Z)-5-(2-piridil)-l-[(4S,5R)-4-metil-5-fenil-l/3-oksazolidin-2-on-3-il]-3-[[dimetil(l,l-dimetiletil)silii]oksi]-4-fluor-4-penten-l-on
Rastvor od 9,96g (26,89mmol) jedinjenja A proizvedenog prema primeru 17f i/ili lh u 85ml bezvodnog dihlormetana, hladi se pod atmosferom suvog argona na -70°C, pomeša sa 7ml 2,6-lutidina, 12,4ml terc.-butildimetilsililestra trifluormetansulfonske kiseline i meša2 sata.Izlije se na zasićen rastvor natrijumhidrogenkarbonata, ekstrahuje više puta dihlormetanom i osuši preko natrijumsulfata. Dobijeni ostatak posle filtracije i odstarnjivanja rastvarača razdvaja se hromatografijom na finom silika-gelu gradijentniom sistemom od n-heksana, etilacetata i etanola. Izoluje se 12,9g (26,6mmlo,99%) jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje.
1H-NMR(CDCI3):5 = 0.16(6H)/ 0.90(12H), 3.29(1H), 3.59(1H), 4.78 (IH), 4.92(1H), 5.67(1H), 6.12(1H), 7.13(1H), 7.24-7.47(5H), 7.68 (IH), 7.76(1H), 8.58(1H) ppm.
Primer 17j
(3S/4Z)-5-(2-piridil)-3-[[dimetil(l/l-dimetiletil)silil]oksi]-4-fluor-4-etil-estar pentenske kiseline
Rastvor od 12,8g (26,5mmol) jedinjenja proizvedenog prema primeru 17i u 130ml bezvodnog etanola pomeša se na 23°C pod atmosferom suvog argona sa 6,7ml titantetraetilata i zagreva 2 sata 85°C. Skoncentriše se i ostatak prečišćava hromatografijom na finom silika-gelu sa gradijentnim sistemom n-heksana i etilacetata. Izoluje se 9,3g (26,31X10101,99%) jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR(CDCI3):5=0.12(6H), 0.91(9H), 1.28(3H), 2.72(2H), 4.17 (2H), 4.77(1H), 6.09(1H), 7.15(1H), 7.68(1H), 7.73(1H), 8.59(1H) ppm.
Primer 17k
(3S,4Z)-5-(2-piridil)-3-[[dimetil(l,l-dimetiletil)silil]oksi]-4-fluor-4-penten-l-ol
Analogno primeru 17a reaguje 9.7g (27,4mmol) jedinenja proizvedenog prema primeru 17j i posle obrade i prečišćavanja izoluje se 6,8g (21,8mmol 80%) jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR(CDCI3):8=0.12(3H), 0.14(3H), 0.93(9H), 1.83(1H), 2.00(2H), 3.78(1H), 3.85(1H), 4.53(1H), 6.09(1H), 7.12(1H), 7.65(1H), 7.72(1H), 8.57(1H) ppm.
Primer 171
(3S,4Z)-5-(2-piridil)-3-[[dimetil(l,l-dimetiletil)silil]oksi]-l-jod-4-fluor-4-penten
Rastvor od 6,75g trifenilfosfina u 120ml bezvodnog dihlormetana, pomeša se na 23°C pod atmosferom suvog argona sa l,78g imidazola, 6,47g joda i ukapa uz hladjenje rastvor od 6,8g (21,8mmol) jedinjenja proizvedenog prema primeru 17k u 40ml dihlormetana. Meša se jedan sat i prečišćava direktno hromatografijom na finom silika-gelu sa gradijentnim sistemom od n-heksana i etilacetata. Izoluje se 6,7g (15,9mmol 73%) jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR(CDCI3):5-0.13(3H)/0.19(3H), 0.93(9H), 2.25(2H), 3.28 (2H), 4.38(1H), 6.09(1H), 7.17(1H)/7.69(1H)/7.75(1H), 8.58(1H) ppm.
Primer 17m
(3S/4Z)-5-(2-piridil)-3-[[dimetil(l/l-dimetiletil)silil]oksi]-4-fluor-4-penten-l-trifenilfosfonijumjodid
6,7g (lS^mmol) jedinjenja proizvedenog prema primeru 171 pomeša se sa 8,4(111 etilidiizopropilamina, 50,3gtrifenilfosfina i zagreva 4 sata na 85°C. Uljasti ostatak prečišćava se hromatografijom na finom silika-gelu sa gradijentnim sistemom iz n-heksana i etilacetata. Izoluje se 8,9g (13,0mmola 82%) jedinjenja iz naslova kao kristalna čvrsta materija.
1H-NMR(CDCI3):5 = 0.16(3H)/ 0.22(3H), 0.90(9H), 2.01(1H), 2.18(1H), 3.50(1H), 4.07(1H), 4.90(1H), 6.19(1H), 7.12(1H), 7.59-7.88(17H), 8.54(1H) ppm.
Primer 17n
(2S/6E/Z/9S,10Z)-9-[[dimetil(l/l-dimetiletil)silil]oksi]-10-fluor-ll-(2-piridil)-l-(tetrahidropiran-2-iloksi)-2/6-dimetil-undeka-6,10-dien
Suspenzija od 3,32g (4/86mmol) jedinjenja proizvedenog prema primeru 17m u 22ml bezvodnog tetrahidrofurana pomeša se na
0°C u atmosferi suvog argona sa 4,86ml IM rastvora natrijum-bis-(trimetilsilil)-amida u tetrahidrofuranu. Crvenom rastvoru ukapa se lagano rastvor od 753mg (3,30mmol) (2S)-2-metil-6-okso-heptan-l-(tetrahidropiran-2-iloksi) koji se dobija analogno opisanom postupku u DE19751200.3 u 22ml tetrahidrofurana, ostavi tri sata da se meša, izlije na zasićeni rastvor amonijumhlorida i ekstrahuje više puta etilacetatom. Spojeni organski ekstrakti se suše preko natrijumsulfata i skoncentrišu u vakuumu. Posle stubne hromatografije na silika-gelu sa gradijentnim sistemom od n-heksana i etilacetata dobija se l,30g (2,57mmola 78%) jedinjenja iz naslova kao bezbojna pena.
<1>H-NMR(CDCI3):5=0.10(6H), 0.83-0.96(12H), 1.10(1H), 1.20-2.07(12H), 1.60-1.68(31-1), 2.43(2H), 3.04-3.27(1H), 3.42-3.63 (2H), 3.85(1H), 4.22(1H), 4.57(1H), 5.19(1H), 6.04(1H), 7.13(1H), 7.68(1H), 7.76(1H), 8.57(1H) ppm.
Primer 17o
(2S,6E/Z,9S,10Z)-9-[[dimetil(l,l-dimetiletil)silil]oksi]-10-fluor-ll-(2-piridil)-l-hidroksi-2,6-dimetil-undeka-6,10-dien
Rastvoru od l,30g (2,57mmol) jedinjenja proizvedenog prema primeru 17n u 50ml etanola doda se 700mg piridinijum-p-toluolsulfonata i meša tri sata na 23°C. Potom se upari u vakuumu i tako dobijeni ostatak prčišćava hromatografijom na silika-gelu sa gradijentnom sistemom od n-heksana i etilacetata. Izoluje se 832mg (l,97mmol 77%) jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR(CDCI3):5-0.11(6H), 0.88-0.91(3H), 0.95(9H), 1.07(1H), 1.24-1.71(5H), 1.60-1.69(3H), 1.92-2.11(2H), 2.34-2.58(2H), 3.34-3.54(2H), 4.24(1H), 5.19(1H), 6.00-6.02(lH), 7.12(1H), 7.66(1H), 7.75(1H), 8.56(1H) ppm.
Primer 17p
(2S/6E/Z,9S,10Z)-9-[[dimetil(l,l-dimetiletil)silil]oksi]-10-fluor-ll-
(2-piridil)-2/6-dimetil-undeka-6,10-dienal
U 598ul oksalilhlorida rastvorenpg u 25ml dihlormetana, oprezno se ukapa pod azotom na -70°C, 971pl dimetilsulfoksida i meša 10 minuta na ovoj temperaturi. Potom se ukapa rastvor l,45g ( 3/44mmol) alkohola proizvedenog prema primeru 17o, u 25ml dihlormetana i meša 0,5 časova imedju -60°C i -70°C. Tada se doda 2,84ml trietilamina i posle jednočasovnog mešanja na -60°C izlije se reakciona smeša na 30ml vode. Posle odvajanja faza, vodena faza se ekstrahuje više puta sa dihlormetanom. Spopjene organske faze se ispiraju zasićenim rastvorom natrijumhlorida. Posle sušenja preko natrijumsulfata i filtracije, skoncentriše se u vakuumu. Ostatak se prečišćava hromatografijom na finom silika-gelu sa gradijentnim sistemom od n-heksana i etilacetata. Dobija se l,31g (3,12mmol 91%) jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje.
Primer 17q
(4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14Z))-4-(13-[[(l,l-dimetiletil) dimetilsilil]oksi]-4-etil-14-fluor-15-(2-piridil)-3-okso-5-hidroksi-2,6/10-trimetil-pentadeka-10,14-dien-2-il)-2,2-dimetil-[l,3]dioksan
(A) i
(4S(4S,5R,6S,10E/Z,13S/14Z))-4-(13-[[(l,l-dimetiletil)
dimetilsilil]oksi]-4-etil-14-fluor-15-(2-piridil)-3-okso-5-hidroksi-2,6,10-trimetil-pentadeka-10,14-dien-2-il)-2,2-dimetil-[l,3]dioksan
(B)
Rastvor l,5ml diizopropilamina u 40ml bezvodnog
tetrahidrofurana, ohladi se pod atmosferom suvog argona na - 30°C, pomeša sa 4,72ml 2,4 molarnog n-butillitijima u n-heksanu i meša još 30 minuta. Na -78°C ukapa se rastvor od 1,3lg
(3,12mmol) jedinjenja proizvedenog prema primeru 17p, u 40ml tetrahidrofurana i ostavi da reaguje jedan sat. Potom se rastvor
pomeša sa 2,36g (10,3mmol) (4S)-4-(2-metil-3-okso-heks-2-il)-2,2-dimetil-[l,3]dioksana, koji se proizvodi prema postupku opisanom u DE19751200.3, u 40ml tetrahidrofurana i izlije posle 60 minuta u zasićeni rastvor amonijumhlorida. Razblaži se vodom, ekstrahuje više puta etilacetatom, sjedinjene organske faze ispiraju sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida, suši preko natrijumsulfata i skoncentriše u vakuumu. Posle stubne hromatografije na silika-gelu, sa gradijentnim sistemom od n-heksana i etilacetata, dobuija se pored polaznog matrijala, l,56g (2,41mmol 77%) jedinjenja iz naslova A kao i 287mg (0,44mmol 77%) jedinjenja iz naslova B.
<1>H-NMR(CDCI3) od A:6=0.09(6H), 0.81(3H), 0.85(3H), 0.92(9H), 1.00(3H), 1.08(1H), 1.18-1.83(8H), 1.26(3H), 1.32(3H), 1.39(3H), 1.60-1.68(3H), 1.88-2.08(2H), 2.32-2.52(2H), 2.87-2.91(lH), 3.19(1H), 3.44(1H), 3.87(1H), 3.98(1H), 4.16(1H), 4.22(1H), 5.18 (IH), 6.00(1H), 7.11(1H), 7.65(1H), 7.73(1H), 8.56(1H) ppm.
Primer 17r
(3S,6R/7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-15-[[(l,l-dimetiletil)dimetilsilil]oksi]
-6-etil-16-fluor-l,3,7-trihidroksi-4,4,8,12-tetrametil-17-(2-piridil)-heptadeka-12,16-dien-5-on
Rastvor od l,45g (2,24mmol) jedinjenja proizvedenog prema primeru 17q, u 36ml bezvodnog etanola, pomeša se u atmosferi
suvoga argona sa l,06g piridinijum-p-toluolsulfonata i meša 4 sata na 23°C.Posle odstranjivanja rastvarača, ostatak se hromatografiše na finom silika-gelu smešom od n-heksana i etilacetata. Izoluje se l,36g (2,24mmol 93%) jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR(CDCI3):5-0.10(6H), 0.78-0.90(6H), 0.92(9H), 0.99-2.12 (11H), 1.08(3H), 1.26(3H), 1.58-1.68(3H), 2.32-2.53(2H), 2.79-3.03(2H), 3.19(1H), 3.41(1H), 3.73-3.93(3H), 4.06-4.25(2H), 5.13-
5.21(1H), 5.93(1H), 7.13(1H), 7.67(1H), 7.77(1H), 8.58(1H) ppm.
Primer 17s
(3S,6R/7S/8S/12E/Z,15S/16Z)-6-etil-l/3/7/15-tetrakis-[[(l/l-dimetiletil)dimetilsilil]oksi]-16-fluor-4/4/8/12-tetrametil-17-(2-piridil)-heptadeka-12,16-dien-5-on
Rastvor od l,36g (2,24mmol) jedinjenja proizvedenog prema primeru 17r, u bezvodnom dihlormetanu, hladi se u atmosferi suvog argona na -78°C, pomeša sa 3,45ml 2,6-lutidina, 3,36ml terc.-butildimetil-estra trifluormetansulfonske kiseline, pusti se u toku 2 sata zagreje na 0°C i meša još 2 sata. Ulije se u zasićeni rastvor natrijumhidrogenkarbonata i više puta ekstrahuje dihlormetanom. Sjedinjneni organski ekstrakti se suše preko natrijumsulfata i skoncentrišu u vakuumu. Posle stubne hromatografije na silika-gelu sa gradijentnim sistemom od n-heksana i etilacetata, izoluje se l,83g (l,92mmol 86%) jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje.
1H-NMR(CDCI3):5 = 0.00-0.12(24H), 0.83(3H), 0.85-0.98(39H), 1.00-1.82(9H), 1.03(3H), 1.21(3H), 1.61-1.68(3H), 1.98(2H), 2.42(2H), 3.01(1H), 3.47-3.73(2H), 3.82(1H), 3.91(1H), 4.21(1H), 5.19(1H), 6.01(1H), 7.12(1H), 7.65(1H), 7.73(1H), 8.58(1H) ppm.
Primer 17t
(3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-6-etil-3,7,15-tris-[[(l,l-dimetiletil)dimetilsilil]oksi]-l-hidroksi-16-fluor-4,4,8,12-tetrametil-17-(2-piridil)-heptadeka-12,16-dien-5-on
Rastvor od l,83g (l,92mmol) jedinjena proizvedenog prema primeru 17s, u smeši od 20mi dihlormetana i 20ml metanola pomeša se na 23°C pod atmosferom suvog argona sa 446mg kamfer-10-sulfonske kiseline i meša 2 sata. izlije se u zasićeni rastvor natrijumhidrogenkarbonata i više puta ekstrahuje dihlormetanom. Spojeni organski ekstrakti se suše preko natrijumsulfata i skoncentrišu u vakumu. Posle stubne hromatografije na finom silika-gelu, sa gradijentnim sistemom od n-heksana i etilacetata, izoluje se l,40g (l,67mmol 87%) jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR(CDCI3):5=0.02-0.14(18H), 0.85(3H), 0.88-0.97(30H), 1.03-1.8(9H), 1.08(3H), 1.20(3H), 1.60-1.68(3H), 1.90-2.06(3H), 2.42(2H), 3.01(1H), 3.68(2H), 3.83(1H), 4.08(1H), 4.21(1H), 5.18 (IH), 6.01(1H), 7.12(1H), 7.63(1H), 7.72(1H), 8.56(1H) ppm.
Primer 17u
(3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-6-etil-3,7,15-tris-[[(l/l-dimetiletil)-dimetilsilil]oksi]-16-fluor-5-okso-4,4,8,12-tetrametil-17-(2-piridil)-heptadeka-12,16-dienal
Rastvor od 400ul oksalilhlorida u 16ml bezvodnog dihlormetana ohladi se pod atmosferom suvog argona na -70°C, pomeša sa 650ul dimetiisulfoksida, rastvorom od l,51g (l,81mmol) jedinjenja proizvedenog prema primeru 17t u bezvodnom dihlormetanu i meša 0,5 časova. Zatim se pomeša sa 2ml trietilamina, ostavi na - 30°C da reaguje 1 sat i pomeša sa n-heksanom i zasićenim rastvorom natrijumhidrogenkarbonata. Organska faza se odvoji, vodena još više puta ekstrahuje sa n-heksanom, spojeni organski ekstrakti isperu vodom i suše preko magnezijumsulfata. Posle filtracije i odstranjivanja rastvarača dobijeni ostatak se prečišćava hromatogra-fijom na finom silika-gelu sa gradijentnim sistemom od n-heksana i etilacetata. Izoluje se l,48g (l,77mmol 98%) jedinjenja iz naslova kao bledo žuto ulje.
^-NMRCCDCb) jedne prečišćene probe:5=0.02-0.13(18H), 0.82(3H), 0.85-0.97(30H), 1.01-1.80(7H), 1.10(3H), 1.22(3H), 1.60-1.68(3H), 1.89-2.07(2H), 2.32-2.48(3H), 2.57(1H), 3.00(1H), 3.81(1H), 4.21(1H)/4.48(1H), 5.18(1H), 6.01(1H), 7.12(1H), 7.73(1H), 7.66(1H), 8.57(1H), 9.78(1H) ppm.
Primer 17v
(3S/6R/7S/8S,12Z,15S/16Z)-6-etil-3/7/15-tris-[[(l/l-dimetiletil)-dimetilsilil]oksi]-16-fluor-5-okso-4,4/8/12-tetrametil-17-(2-piridil)-heptadeka-12,16-dienska kiselina (A) i
(3S,6R/7S/8S/12E/15S/16Z)-6-etil-3/7,15-tris-[[(l/l-dimetiletil)-dimetilsilil]oksi]-16-fluor-5-okso-4/4,8/12-tetrametil-17-(2-piridil)-heptadeka-12/16-dienal (B)
Rastvor od l,48g (l,77mmol) jedinjenja proizvedenog prema primeru 17u u 54ml terc.-butanola pomeša se sa 50ml 2 molarnog rastvora 2-meti-2-butena u tetrahidrofuranu, ohladi na 2°C, pomeša sa 14ml vode 731mg natrijumdihidrogenfosfata, l,24g natrijumhlorita, pusti se da se zagreje na 15°C i meša dva sata. Izlije se u zasićeni rastvor natrijumtiosulfata, razblaži sa vodom i više puta ekstrahuje etilaceta-tom. Spojeni organski ekstrakti suše se preko natrijumsulfata i posle filtracije i odstranjivanja rastvarača prečišćava se dobijeni ostatak hromatografijom na finom silika-gelu sa gradijentnim sistemom od n-heksana i etilacetata. Izoluje se 4/87mg (573umol 32%) jedinjenja iz naslova A, kao i 506mg (595umol 34%) jedinjenja iz naslova B, oba kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR(CDCI3) od A:8=0.00(3H)/0.03-0.11(12H), 0.13(3H), 0.79-0.98(33H), 1.03-1.80(8H)/1.12(3H), 1.20(3H), 1.71(3H), 1.89(1H), 2.18(1H)/2.30-2.48(3H), 2.52(1H)/3.03(1H), 3.75(1H),
4.22(1H), 4.41(1H), 5.20(1H), 6.38(1H), 7.20(1H), 7.72(1H), 7.82(1H), 8.51(1H) ppm.
^-NMRCCDCb) od B:5=0.00(3H), 0.04(3H), 0.07(3H), 0.09(3H), 0.11(31-1), 0.15(31-1), 0.74-0.95(33H), 0.99-1.72(8H), 1.10(3H), 1.22(3H), 1.53(3H), 1.86(1H), 1.98(1H), 2.27-2.66(4H), 3.08(1H), 3.82(1H), 4.16(1H), 4.33(1H), 5.13(1H), 6.04(1H), 7.18(1H), 7.71(1H), 7.82(1H), 8.52(1H) ppm.
Primer 17w
(3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16Z)-6-etil-3,7-bis-[[(l,l-dimetiletil)-dimetilsilil]oksi]-16-fluor-15-hidroksi-5-okso-4,4,8,12-tetrametil-17-(2-piridil)-heptadeka-12,16-dienska kiselina
Rastvor od 487mg (573umol) jedinjenja A proizvedenog prem primeri 17v, u 23ml bezvodnog tetrahidrofurana, pomeša se pod atmosferom suvoga argona sa 8,55ml jednomolarnog rastvora tetrabutilamoni-jumfluorida u tetrahidrofuranu i meša IV2sat na 23°C. Pomeša se sa zasićenim rastvorom natrijumhidrogen karbonata, ekstarhuje više puta sa etilacetatom, ispira zasićenim rastvorom natrijumhlorida i suši preko natrijumsulfata. Dobijeni ostatak posle filtracije i odstranjivanja rastvarača, upotrebljava se dalje bez prečišćavanja.
Primerl7x
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-bis-[[dimetil(l/l-dimetiletil) silil]oksi]-16-(l-fluor-2-(2-piridil)etnil)-7-etil-l-oksa-5,5,9,13-tetrametil-cikloheksadek-13-en-2,6-dion
Rastvor 486mg (max.570umol) jedinjenja proizvedenog prema primeru 17v u smeši od 5ml bezvodnog tetrahidrofurana i 50ml toluola, pomeša se pod atmosferom suvog argona sa 474pl trietilamina, 454ul 2,4,6-trihlorbenzolihlorida i meša 20 minuta. Ovaj se rastvor ukapa u toku 4<1>/2sata u rastvor od 727mg 4-dimetilaminopiridina u 215ml toluola i meša 30minuta na 23°C. Skoncentriše se, ekstrahuje se u malo dihlormetana i prečišćava hromatografijom na finom silik-gelu sa gradijentnim sistemom iz n-heksana i etilacetata. Izoluje se 310mg (432umol 76%) jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje.
Primer 17
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(l-fluor-2-(2-piridil)etnil)-7-etil-l-oksa-5,5,9,13-tetrametil-cikloheksadek-13-en-2,6-dion
Rastvor od 308mg (429umol) jedinjenja proizvedenog prema primeru 17x u 27ml bezvodnog tetrahidrofurana, pomeša se pod atmosferom suvog argona u porcijama sa ukupno 4,6ml HF-piridin-kompleksa i meša na 23°C 24 sata. Ulije se u zasićeni rastvor natrijumhidrogenkarbonata, ekstarhuje više puta dihlormetanom i sjedinjeni organski ekstrakti suše preko natrijumsulfata. Posle filtracije i odstranjivanja rastvarača, ostatk se prečišćava hromatografijom na finom silika-gelu smešom od n-heksan i etilacetata. Izoluje se 135mg (276umol 64%) jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR(CDCI3):5=0.88(3H), 1.03(3H), 1.10(3H), 1.13-1.95(8H), 1.32(3H), 1.71(3H), 2.28(1H), 2.34-2.49(3H), 2.56(1H), 2.80(1H), 3.21(1H), 3.56(1H), 3.70(1H), 4.22(1H), 5.13(1H), 5.41(1H), 6.12(1H), 7.16(1H), 7.63(1H), 7.75(2H), 8.53(1H) ppm.
Primer 18
(4S,7R,8S/9S/13Z/16S(Z))-4/8-dihidroksi-16-(l-fluor-2-(2-piridil)etnil)-7-etil-l-oksa-5,5,9/13-tetrametil-cikloheksadek-13-en-2,6-dion
Primer 18a
(3S/6R,7S/8S/12E/15S/16Z)-6-etil-3/7-bis-[[(l/l-dimetiletil)dimetil-silil]oksi]-16-fluor-15-hidroksi-5-okso-4,4/8/12-tetrametil-17-(2-piridil) -heptadeka-12,16-dienska kiselina
Analogno primeru 17w stavi se 506mg (595umol) jedinjenja B proizvedenog prema primeru 17v i posle prerade dobijeni sirovi proizvod se koristi dalje.
Primer 18b
(4S/7R,8S/9S,13E/16S(Z))-4,8-bis-[[dimetil(l/l-dimetiletil)silil] oksi]-16-(l-fluor-2-(2-piridil)etenil)-7-etil-l-oksa-5/5/9,13-tetrametil-ciklo heksadek-13-en-2/6-dion
Analogno primeru 17x stavi se 570mg (max. 595umol) jkedmjenja proizvedenog prema primeru 18a, i posle prerade i prčišćavanja izoluje 273mg (380umol 64%) jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR(CDCI3):5=0.01-0.13(12H)/0.78-.096(24H), 1.09(3H), 1.20(3H), 1.26-1.90(8H), 1.59(3H), 2.16(1H), 2.39(1H), 2.59(1H), 2.68(2H), 2.91(1H), 3.91(1H), 4.35(1H), 5.22(1H), 5.45(1H), 6.08(1H), 7.12(1H), 7.65(1H), 7.71(1H), 8.56(1H) ppm.
Primer 18
(4S,7R/8S/9S/13E/16S(Z))-4/8-dihidroksi-16-(l-fluor-2-(2-piridil) etenil)-7-etil-l-oksa-5,5,9,13-tetrametil-cikloheksadek-13-en-2,6^dion
Analogno primeru 18 stavi se 273mg (380umol) jedinjenja proizvedenog prema primeru 18b i posle obrade i prčišćavanja izoluje se 15mg (235umol 62%) jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR(CDCI3):8=0.72(1H)/0.84(3H), 1.00(6H), 1.22-2.02(8H)/1.30(31-1), 1.60(31-1), 2.21(1H), 2.33-2.57(3H), 2.62(1H), 3.40(1H), 3.78(1H), 4.51(1H), 5.09(1H), 5.22(1H), 5.53(1H), 6.11(1H), 7.16 (IH), 7.70(1H), 7.80(1H), 8.43(1H) ppm.
Primer 19
(lSR,3S(Z),7S,10R,HS,12S,16RS)-7,ll-dihidroksi-10-etil-3-(l-fluor-2-(N-oksido-2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4-17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion
Rastvor od 50mg (102umol) jedinjenja proizvedenog u primeru 17 u 3ml acetonitrila, pomeša se na 0°C sa 958ul 0,1M vodenog rastvora etilendiamintetraacetata, l,45ml trifluoracetona, 373mg natrijumhidrogenkarbonata, 448mg oksona i mešaV/ ina 23°C. Pomeša se sa rastvorom natrijumtiosulfata, ekstrahuje više puta etilacetatom, sjedinjeni organski ekstrakti isperu više puta zasićenim rastvorom natrijumhlorida i suši preko natrijumsulfata. Izolije se 61mg (max. 102umol) jedinjenja iz naslova koje se bez prečišćavanja koristi dalje.
Primer 20
(lS,3S(Z),7S,10R,HS,12S,16R)-7,ll-dihidroksi-10-etil-3-(l-fluor-
2-(2-piridil)etenil)-8/8/12,16-tetrametil-4-17-dioksabiciklo[14.1.0] heptadekan-5,9-dion (A) i
(lR/3S(Z)/7S,10R/HS/12S/16S)-7/ll-dihidroksi-10-etil-3-(l-fluor-2-(2-piridi)etenil)-8/8/12,16-tetrametil-4-17-dioksabiciklo[14.1.0] heptadekan-5,9-dion (B)
Rastvor od 60mg (max. 102umol) jedinjenja proizvedenog prema primeru 19 u 12ml trihlormetana, pomeša se sa molekulskim sitom pod atmosferom suvog argona, 2,2ml izopropanola, 39mg tetrapropilamonijumperrutenata i meša dva dana na 60°C. Skoncetriše se, a dobijeni ostatak prečišćava hroamtografijom na analitičkim tankoslojnim pločama. Kao rastvarač služi smeša dihlormetana i izopropanola, kao eluent smeša dihlormetana i metanola. Izoluje se 17mg (34umol 28%) jedinjenja iz naslova A, kao i 4,3mg (9umol 8%) jedinjenja iz naslova B.
1H-NMR(CDCI3) od A:5=0.87(3H), 1.00(3H), 1.04(3H), 1.25-1.98(9H), 1.29(3H), 1.37(3H), 2.10-2.21(2H), 2.42(1H), 2.51(1H), 2.62(1H), 2.89(1H), 3.33(1H), 3.69(1H), 4.21(1H), 4.44(1H), 5.69(1H), 6.17(1H), 7.18(1H), 7.70(2H), 8.54(1H) ppm.
<1>H-NMR(CDCI3) od B:S = 0.83(3H), 0.94(3H), 1.07(3H), 1.16-2.03(10H), 1.30(3H), 1.38(3H), 2.27(1H), 2.49-2.52(2H), 2.90-3.04(2H), 3.21(1H), 3.72(1H), 3.89(1H), 4.32(1H), 5.78(1H), 6.19 (IH), 7.18(1H), 7.61-7.79(2H), 8.52(1H) ppm.
Primer 21
(lSR,3S(Z),7S,10R,HS,12S,16SR)-7,ll-dihidroksi-10-etil-3-(l-fluor-2-(N-oksido-2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4-17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion
Analogno primeru 19 stavi se 112mg (221umol) jedinjenja proizvedenog prema primeru 18 i posle prerade izoluje 150mg (max. 229umol) jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje.
Primer 22
(4S,7R/8S/9S/13(Z)/16S(Z))-4/8-dihidroksi-7-etil-16-(l-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-oksa-5,5,9,13-tetrametil-cikloheksadek-13-en-2,6-dion
Analogno primerima 1-5 uz primenu (3S)-l,3-bis[[dimetil(l,l-dimetil) silil]oksi]-4,4-dimetil-oktan-5-ona kao aldol-komponente (vidi primer 5n), dobija se 86mg jedinjenja iz naslova kao slabo žuto obojeno ulje.
<1>H-NMR(CDCI3):5=0.87(3H)/1.04(3H)/1.15-1.75(8H)/1.10(3H)/1.33(3H)/1.72(3H), 1.86(2H), 2.20-2.40(2H), 2.42(1H), 2.56(1H), 2.73(3H),2.82(1H), 3.23(1H), 3.71(1H), 4.18(1H), 5.12(1H)/5.42(1H), 6.23(1H), 7.38(1H) ppm.
Primer 23
(4S/7R/8S/9S,13(E),16S(Z))-4/8-dihidroksi-7-etil-16-(l-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-oksa-5/5,9,13-tetrametil-cikloheksadek-13-en-2,6-dion
Analogno primerima 2 i 6 uz primenu (3S)-l/3-bis[[dimetil(l,l-di-metil)silil]oksi]-4,4-dimetil-oktan-5-ona kao aldol-komponente (vidi primer 5n) dobija se 96mg jedinjenja iz naslova kao slabo žuto obojeno ulje.
<1>H-NMR(CDCI3):5=0.85(3H), 0.70-1.60(7H), 1.00(3H), 1.02(3H),
1.31(31-1), 1.62(3H), 1.78(1H), 1.82-2.01(2H), 2.20(1H), 2.40-2.67(3H), 2.68(3H), 3.37(1H), 3.73(1H), 4.40(1H), 4.48(1H),5.10 (IH), 5.53(1H), 6.15(1H), 7.35(1H) ppm.
Primer 24
(1R/3S(Z),7S/ 10R, 11S, 12S, 16S)-7,1 l-dihidroksi-10-etil-3-( l-fluor-2
-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4/17-dioksabiciklo [14.1.0]heptadekan-5,9-dion (A) i
(lS,3S(Z)/7S,10R,HS,12S,16R)-7,ll-dihidroksi-10-etil-3-(l-fluor-2
-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8,12/16-tetrametil-4/17-dioksabiciklo [14.1.0]heptadekan-5,9-dion (B)
Analogno primeru 3 dobija se iz jedinjenja iz naslova proizvedenog u primeru 22, 8mg jedinjenaj iz naslova A i B u donosu 1:4 kao slabo žuto obojeno ulje.
^-NMR (karakteristični signali smeše A i B, CDCI3):5=0.86(3H)/0.94(3H, A), 1.00(3H, B), 1.05(3H), 1.26(3H), 1.29(3H), 1.36(3H), 1.69(1H, B), 1.75-1.95(1H)/2.34(1H, B), 2.22(1H, A), 2.44(1H), 2.60(1H) 2.75(3H), 2.86(1H, B), 2.97(1H, A), 3.22(1H, A), 3.35 (IH, B), 3.70(1H, B), 3.88(1H, A), 4.21(1H, B), 4.31(1H, A), 5.68(1H, B), 5.76(1H, A), 6.29(1H), 7.41(1H) ppm.
Čisti delovi jedinjenja A i B se odvajaju pomoću HPLC-a na hiralpak AD lOu koloni sa heksan/etanol 20-50%.
Primer 25
(lR,3S(Z),7S,10R,HS,12Sl16R)-7,ll-dihidroksi-10-etil-3-(l-fluor-2
-(2-metii-4-tiazolil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4/17-dioksabiciklo [14.1.0]heptadekan-5,9-dion (A) i
(lS/3S(Z)/7S/10R,llS/12S/16S)-7,ll-dihidroksi-10-etil-3-(l-fluor-2
-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo [14.1.0]heptadekan-5,9-dion (B)
Analogno primeru 3 dobijaju se iz jedinjenja iz naslova proizvedenog u primeru 23, 4,9mg jedinjenja iz naslova A kao nepolarne komponente i 3,4mg jedinjenjan iz naslova B kao polarne komponente kao bezbojna ulja.
1H-NMR(CDCI3) od A:5=0.86(3H)/ 0.95(3H), 1.0-1.7(6H), 1.04(3H), 1.3(3H), 1.38(3H), 1.76(1H), 1.85(2H), 1.90-2.30(3H), 2.55(2H), 2.70(3H), 2.89(1H)/3.32(1H), 3.79(1H), 4.13(1H), 4.30(1H), 5.66 (IH), 6.25(11-1), 7.39(1H) ppm.
<1>H-NMR(CDCI3) od B:5=0.86(3H), 0.96(3H), 1.10(3H), 1.15-1.93(7H), 1.23(3H), 1.35(3H), 1.95-2.38(4H), 2.58(2H), 2.70(3H), 2.99(1H), 3.01(1H), 3.27(1H), 3.65-3.75(2H), 4.24(1H), 5.62(1H), 6.21(1H), 7.35(1H) ppm./
Primer 26
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4-8-dihidroksi-7-etil-16-(l-hlor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-oksa-5/5/9,13-tetrametil-cikloheksadek-13-en-2,6- dion.
Analogno primeru 5 uz primenu (3S)-l,3-bis[[dimetil(l,l-dimetil)silil]oksi]-4/4-dimetil-oktan-5-ona kao aldolne-komponente (vidi primer 5n) dobija se jedinjenje iz naslova.
Primer 27
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(Z))-4-8-dihidroksi-7-etil-16-(l-hlor-2-(2-metil^-tiazoliOeteniO-l-oksa-S^^^lS-tetrametil-cikloheksadek-lS-en-2,6-dion.
Analogno primeru 6 uz primernu (3S)-l,3-bis[[dimetil(l,l-dimetil)silil]oksi]-4,4-dimetil-oktan-5-ona kao aldolne-komponente (vidi primer 5n) dobija se jedinjenje iz naslova.
Primer 28
(lS,3S(Z),7S,10R,llS,12S,16SR)-7/ll-dihidroksi-10-etil-3-(l-hlor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8/8/12,16-tetrametil-4-17-dioksabiciklo [14.1.0]heptadekan-5,9-dion (A) i
(lR,3S(Z)/7S;10R7HS,12S,16S)-7/ll-dihidroksi-10-etil-3-(l-hlor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8/12,16-tetrametil-4-17-dioksabiciklo [14.1.0]heptadekan-5,9-dion (B)
Analogno primeru 3 dobija se iz jedinjenja iz naslova proizvedenog u primeru 26, jedinjenje iz naslova.
Primer 29
(lS/3S(Z)/7S,10R/llS,12S/16S)-7/ll-dihidroksi-10-etil-3-(l-hlor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8/8,12,16-tetrametil-4-17-dioksabiciklo [14.1.0]heptadekan-5,9-dion (A) i
(lR,3S(Z),7S,10R,llS,12S,16R)-7,ll-dihidroksi-10-etil-3-(l-hlor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4-17-dioksabiciklo [14.1.0]heptadekan-5,9-dion (B)
Analogno primeru 3 dobija se iz jedinjenja iz naslova proizvedenog u primeru 27 jedinjenje iz naslova.
Primer 30
(lS,3S(Z)/7S/10R,llS/12S,16S)-7/ll-dihidroksi-10-etil-3-(l-fluor-2-(2-piridil)etenil)-8/8,12,16-tetrametii-4-17-dioksabiciklo[14.1.0] heptadekan-5,9-dion (A) i
(lR,3S(Z)/7S/10R/llS/12S/16R)-7,H-dihidroksi-10-etil-3-(l-fluor-2- (2-piridil)etenil)-8/8/12/16-tetrametil-4-17-dioksabiciklo[14.1.0] heptadekan-5,9-dion (B)
Analogno primeru 20 preradi se 150mg (max. 229umol) jedinjenja proizvedenog prema primeru 21 i izoluje posle obrade i prečišćava-nja 19mg (38umol 16%) jedinjenja iz naslova A kao i 35mg (69umol 30%) jedinjenja iz naslova B kao oba kao bezbojno ulje.
1H-NMR(CDCI3) od A:S=0.83(3H), 0.93(3H), 1.08(3H), 1.18-1.97 (9H), 1.21(3H), 1.36(3H)/2.09(1H), 2.31(1H), 2.59(2H), 2.99(1H), 3.30(1H), 3.44(1H), 3.70(1H), 4.33(1H), 4.40(1H), 5.67(1H), 6.19 (IH), 7.18(1H), 7.70(2H), 8.51(1H) ppm.
1H-NMR(CDCI3) od B:5 = 0.85(3H), 0.94(3H), 1.00-1.97(9H)/1.02 (3H), 1.29(3H), 1.38(3H)/2.06(1H)/2.28(1H), 2.54(2H), 2.90(1H), 3.35(1H)/3.61(1H), 3.79(1H), 4.39(2H), 5.67(1H), 6.22(1H), 7.18(1H), 7.69(1H), 7.78(1H), 8.51(1H) ppm.
Primer 31
(4S/7R,8S/9S/13Z/16S(Z))-4/8-dihidroksi-16-(l-hlor-2-(2-piridil)etenil)-7-etil-l-oksa-5,5,9/13-tetrametil-cikloheksadek-13-en-2/6-dion
Primer 31a
3- (2-piridil)-2-propin-l-ol
Smeša od 16,6ml (173mmol) 2-brompiridina, 26,lml propargil alkohola 2,5g paladijum-bis-trifenilfosfin-dihlorida i 173mg bakar(I)jodida, pomeša se sa 510ml dietilamina i zagrevaV/ 2sat na 80°C. Posle filtracije i odstranjivanja rastvarača ostatak se prečišćava hroamtografijom na finom silika-gelu sa gradijentnim sistemom od heksana i etilacetata. Izoluje se 17,8g (134mmol 77%) jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR(CDCI3):5=3.70(1H)/4.54(2H), 7.24(1H), 7.42(1H), 7.67 (IH). 8.53(1H) ppm.
Primer 31b
(2Z)-3-(2-piridil)-2-hlor-2-propen-l-ol
12,3g (92/6mmol) jedinjenja proizvedenog prema primeru 31a pomeša se sa 238ml konc. sone kiseline i zagreva 2Vi sata na 80°C. Posle hladjenja izlije se pažljivo u zasićeni rastvor kalijum-karbonata, ekstrahuje više puta dihlormetanom, sjedinjeni organski ekstrakti isperu zasićenim rastvorom natrijumhlorida i suši preko natrijum-
sulfata. Dobijeni ostatak posle filtracije i odstranjivanja rastvarača, prčišćava se hromatografijom na finom silika-gelu sa gradijentnim sistemom n-heksana i etilacetata. Izoluje se 14,8g (87/3mmol 94%) jedinjenja iz naslova kao kristalne čvrste materije.
<1>H-NMR(CDCI3):5=4.36(2H)/5.47(1H), 7.18(1H), 7.21(1H), 7.72 (IH), 7.99(1H), 8.56(1H) ppm.
Primer 31c
(2Z)-3-(2-piridil)-2-hlor-2-propenal
Analogno primeru 17e stavi 14,8g (87,5mmol) jedinjenja proizvedenog prema primeru 31b i izoluje posle obrade 14,6g (87/lmmol 99%) jedinjenja iz naslova kao bledo žuto ulje.
<1>H-NMR(CDCI3):5=7.36(1H), 7.74(1H), 7.83(1H), 8.34(1H), 8.77(1H), 9.57(1H) ppm.
Primer 31d
(3S,4Z)-5-(2-piridil)-l-[(4S,5R)-4-metil-5-fenil-l/3-oksazolidin-2-on
-3-il]-3-hidroksi-4-hlor-4-penten-l-on (A) i
(3R/4Z)-5-(2-piridil)-l-[(4S/5R)-4-metil-5-fenil-l/3-oksazolidin-2-on
-3-il]-3-hidroksi-4-hlor-4-penten-l-on (B)
Analogno primeru 17f stavi se 14,6g (87,lmmol) jedinjenja proizvedenog prema 31c i posle obrade i razdvajanja izoluje se 12.3g (31,8mmol 37%) kristalnog jedinjenja iz naslova A, kao i 9,6g (24,8mmol 28%) jedinjenja iz naslova B kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR(CDCI3) od A:5 = 0.94(3H), 3.42(1H), 3.58(1H), 4.50(1H), 4.81(1H), 4.91(1H), 5.70(1H), 7.14-7.48(7H), 7.72(1H), 7.96(1H), 8.62(lH)ppm
<1>H-NMR(CDCI3) od B:5=0.96(3H), 3.50(2H), 4.82(1H), 4.96(1H), 5.72(1H)/7.13-7.50(7H), 7.73(1H), 7.97(1H), 8.65(1H) ppm.
Primer 31e
(4Z)-5-(2-piridil)-l-[(4S/5R)-4-metil-5-pentil-l/3-oksazolidin-2-on-S-ilJ^-hloM-penten-l^-dion
Analogno primeru 17g stavi se ll,3g (29,2mmol) jedinjenja B proizvedenog prema primeru 31d i posle obrade izoluje 9,8g
(25,5mmol 87%) jedinjenja iz naslova kao kristalna čvrsta materija.
'H-NMRCCDCh) kao keton/enol-smeša :5=0.99(3H), 4.49(0,6H), 4.60(0,6H), 4.87(1H), 5.71-5.76(1H), 7.21-7.52(6,4H), 7.79(1H)/7.92(1H), 8.10-8.20(11-1), 8.72(1H), 13.66(0,4H) ppm.
Primer 31f
(3S,4Z)-5-(2-piridil)-l-[(4S/5R)-4-metil-5-fenil-l/3-oksazolidin-2-on-3-ill-3-[[dimetil(l,l-dimetiletil)silil]oksi]-4-hlor-4-penten-l-on
Analogno primeru 17i stavi se 12,3g (31,7mmol) jedinjenja A proizvedenog prema primeru 31d i/ili 31f i posle obrade i prčišćavanja izoluje 12,2g (24,3mmol 77%) jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR(CDCI3):5=0.13(6H)/0.90(12H), 3.30(1H), 3.59(1H), 4.78(1H), 5.01(1H), 5.66(1H), 7.02(1H), 7.19(1H)/7.23-7.48 (5H), 7.71(1H), 7.97(1H), 8.62(1H) ppm.
Primer 31g
(3S/4Z)-5-(2-pindil-3-[[dimetil(l/l-dimetiletil)silil]oksi]-4-hlor-4-etilestar pentenove kiseline
Analogno primeru 17j stavi se 12,lg (24,lmmol) jedinjenja proizvedenog prema primeru 31f i posle obrade i prečišćavanja izoluje se 8,3g (22/4mmol 93%) jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR(CDCI3):5=0.11(6H), 0.90(9H), 1.26(3H), 2.75(2H), 4.14(2H), 4.83(1H), 7.00(1H)/7.18(1H)/7.69(1H), 7.91(1H), 8.61(1H) ppm.
Primer 31h
(3S/4Z)-5-(2-piridil-3-[[dimeti!(l/l-dimetiletil)silil]oksi]-4-hlor-4-penten-l-ol
Analogno primeru 17k stavi se 8,lg (21,9mmol) jedinjenja proizvedenog prema primeru 31g i posle obrade i prečišćavanja izoluje se 6,3g (19,2mmol 88%) jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje.
1H-NMR(CDCI3):5 = 0.13(3H)/ 0.18(31-1), 0.96(9H), 1.98-2.10(3H), 3.70-3.91(2H), 4.60(1H)/7.00(1H), 7.19(1H), 7.70(1H), 7.93(1H), 8.62(1H) ppm.
Primer 3li
(3S/4Z)-5-(2-piridil-3-[[dimetil(l,l-dimetiletil)silil]oksi]-l-jod-4-hlor-4-penten
Analogno primeru 17i stavi se 6,3g (19,2mmola) jedinjenja proizvedenog prema primeru 31h i posle prečišćavanja i obrade izoluje se 7,8g (17,8mmola 93%) jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR(CDCI3):5=0.12(3H)/0.19(3H)/0.93(9H), 2.25(2H), 3.24(2H)/4.48(1H)/7.00(1H), 7.20(1H)/7.71(1H), 7.97(1H)/8.63(1H) ppm.
Primer 31k
(3S/4Z)-5-(2-piridil-3-[[dimetil(l,l-dimetiletil)silil]oksi]-4-hlor-4-penten-l-trifenilfosfonijumjodid
Analogno primeru 17m stavi se 7,8g (17,8mmola) jedinjenja proizvedenog prema primeri 31 i posle obrade i prečišćavanja izoluje ll,4g (16,3mmol 91%) jedinjenjaiz naslova kao kristalna čvrsta materija.
<1>H-NMR(CDCI3):5=0.15(3H)/0.21(3H), 0.90(9H), 1.96-2.20(2H), 3.52-3.91(2H)/5.02(1H), 7.18(1H), 7.25(1H), 7.63-7.88(17H), 8.61(1H) ppm.
Primer 311
(2S/6E/Z,9S/10Z)-9-[[dimetil(l,l-dimetiletil)silil]oksi]-10-hlor-ll-(2-piridil-l-(tetrahidropiran-2-iloksi)-2,6-dimetil-undeka-6/10-dien
Analogno primeru 17n stavi se 3g jedinjenja proizvedenog prema primeru 31k sa 650mg (2/86mmol) (2S)-2-metil-6-okso-heptan-l-( tetrahidropiran-2-iloksi) koje je proizvedeno analogno u DE19751200.3 odnosno VVO99/07692 opisanom postupku i posle pročišćavanja i obrade izoluje pored polaznog materijala 202mg (0,39mmol 14%) jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR(CDCI3):5=0.08(6H)/0.80-0.96(12H), 1.08(1H), 1.22-2.05(12H), 1.61-1.67(3H), 2.31-2.55(2H), 3.03-3.25(1H)73.40-3.62(2H), 3.84(1H), 4.28(1H), 4.53(1H), 5.15(1H)7 6.91(1H), 7.16(1H), 7.68(1H), 7.95(1H), 8.61(1H) ppm.
Primer 31m
(2S/6E/Z/9S/10Z)-9-[[dimetil(l,l-dimetiletil)silil]oksi]-10-hlor-ll-(2-piridil-l-hidroksi-2,6-dimetil-undeka-6,10-dien
Analogno primeru 17o stavi se 472mg (904mmol) jedinjenja proizvedenog prema primeru 311 i posle obrade i prečišćavanja izoluije 278mg (635umola 70%) jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR(CDCI3):5=0.09(6H), 0.82-0.97(12H), 0.98-2.12(8H), 1.60-1.68(3H), 2.32-2.58(2H), 3.36-3.54(2H), 4.30(1H), 5.11-5.19(1H), 6.89-6.92(lH), 7.19(1H), 7.70(1H), 7.98-8.04(lH),8.59(lH) ppm.
Primer 31n
(2S/6E/Z/9S/10Z)-9-[[dimetil(l/l-dimetiletil)silil]oksi]-10-hlor-ll-(2-piridil)-2/6-dimetil-undeka-6,10-dienal
Analogno primeru 17p stavi se 278mg (635pmol) jedinjenja proizvedenog prema primeru 31m i posle obrade izoluje 273mg (626pmol 99%) jedinjenja iz naslova kao bledo žuto ulje.
Primer 31o
(4S/(4R/5S/6S/10E/Z/13S/14Z))-4-(13-[[(l/l-dimetiletil)dimetilsilil]-oksi]-4-etil-14-hlor-15-(2-piridil)-3-okso-5-hidroksi-2/6/10-trimetil-pentadeka-10,14-dien-2-il)-2,2-dimetil-[l/3]dioksan (A) i
(4S,(4S,5R,6S,10E/Z/13S/14Z))-4-(13-[[(l,l-dimetiletil)dimetilsilil]-oksi]-4-etil-14-hlor-15-(2-piridil)-3-okso-5-hidroksi-2/6,10-trimetil-pentadeka-10,14-dien-2-il)-2,2-dimetil-[l/3]dioksan (B)
Analogno primeru 17q stavi se 273mg (626pmol) jedinjenja proizvedenog prema primeru 31 sa (4S)-4-(2-metil-3-okso-heks-2-il)-2,2-dimetil-[l,3]dioksanom proizvedenim prema postupku opisanom u DE19751200.3 i VVO99/07692 i posle obrade i prečišćavanja izoluje se 275mg (414pmol 66%) jedinjenja iz naslova A i kao i 58mg (87pmol 14%) jedinjenja iz naslova B oba kao bezbojno ulje.
^-NMRCCDCIs) od A:5=0.07(6H), 0.82(6H), 0.91(9H), 0.99(3H), 1.08(1H), 1.17-2.08(9H), 1.23(3H), 1.31(3H), 1.39(3H), 1.60-1.68(3H), 2.31-2.56(2H), 2.89(1H), 3.19(1H), 3.43(1H), 3.88(1H), 3.98(1H), 4.18(1H), 4.29(1H), 5.16(1H), 6.91(1H), 7.18(1H), 7.69 (IH), 7.97(1H), 8.60(1H) ppm.
Primer 31p
(3S,6R/7S/8S,12E/Z/15S/16Z)-15-[[(l/l-dimetileti)dimetilsilil]oksi]-6-etil-16-hlor-l,3/7-trihidroksi-4/4/8/12-tetrametil-17-(2-piridil)-hepta-deka-12,16-dien-5-on
Analogno primeru 17r stavi se 275mg (414mmola) jedinjenja A proizvedenog prema primeru 31o i posle obrade i prečišćavanja izoluje 234mg (375umol 91%) jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR(CDCI3):5=0.03-0.12(6H)/0.78-0.95(151-1), 0.98-2.18(10H), 1.09(3H), 1.26(3H), 1.60-1.68(3H), 2.32-2.58(2H), 2.72-2.98(2H)/3.19(1H), 3.41(1H), 3.71-4.00(3H), 4.12(1H), 4.28(1H), 5.11-5.21 (IH), 6.82-6.83(lH), 7.20(1H), 7.71(1H), 8.03(1H), 8.63(1H) ppm.
Primer 31q
(3S/6R,7S/8S/12E/Z,15S/16Z)-6-etil-l/3,7,15-tetrakis-[[(l/l-dimetil- etil)dimetilsilil]oksi]-16-hlor-4/4/8/12-tetrametil-17-(2-piridil)-hepta-deka-12,6-dien-5-on
Analogno primeru 17s stavi se 234mg (375umol) jedinjenja proizvedenog prema primeru 31p i posle obrade i prečišćavanja izoluje 325mg (336umol 90%) jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR(CDCI3):5=-0.04-0.10(24H)/0.76-1.78(51H), 1.01(3H),
1.23(31-1), 1.59-1.63(31-1), 1.89-2.03(2H), 2.29-2.54(2H), 3.00(1H), 3.50-3.71(2H), 3.80(1H), 3.(IH), 4.26(1H), 5.13(1H), 6.91(1H), 7.15(1H), 7.68(1H), 7.94(1H), 8.60(1H) ppm.
Primer 31r
(3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-6-etil-l,3/7,15-tris-[[(l,l-dimetil-etil)dimetilsilil]oksi]-l-hidroksi-16-hlor-4,4,8,12-tetrametil-17-(2-piridil)-hepta-deka-12,16-dien-5-on
Analogno primeru 17t stavi se 325mg (336pmol) jedinjenja proizvedenog prema primeru 31q i posle prečišćavanj i obrade, izoluje 264mg (310umol 92%) jedinjenja iz naslova kao betbojno ulje.
<1>H-NMR(CDCI3):5=0.01-0.12(18H),0.79-0.97(33H),1.01-2.08(12H), 1.08(3H), 1.19(3H), 1.60-1.68(3H), 2.31-2.56(2H), 3.01(1H), 3.68(2H), 3.84(1H), 4.08(1H), 4.29(1H), 5.18(1H), 6.93(1H), 7.19(1H),7.69(1H), 7.97(1H), 8.61(1H) ppm.
Primer 31s
(3S,6R/7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-6-etil-3,7,15-tris-[[(l,l-dimetil-etil)dimetilsilil]oksi]-16-hlor-5-okso-4,4,8,12-tetrametil-17-(2-piridil)-hepta-deka-12,16-dienal
Analogno primeru 17u stavi se 264mg (310umol) jedinjenja proizvedenog prema primeru 31r, i posle obrade izoluje se 238mg (280umol 90%) jedinjenja iz naslova kao bledo žuto ulje koje se dalje koristi bez prečišćavanja.
Primer 3 lt
(3S/6R,7S/8S/12Z/15S/16Z)-6-etil-3/7,15-tris-[[(l/l-dimetil-etil)dimetilsilil]oksi]-16-hlor-5-okso-4/4;8/12-tetrametil-17-(2-piridil)-hepta-deka-12/16-dienska kiselina (A) i
(3S/6R/7S/8S/12E,15S,16Z)-6-etil-3,7/15-tris-[[(l/l-dimetil-etil)dimetilsilil]oksi]-16-hlor-5-okso-4/4/8/12-tetrametil-17-(2-piridil)-hepta-deka-12/16-dienska kiselina (B)
Analogno primeru 17v stavi se 238mg (280pmol) jedinjenja proizvedenog prema primeru 31s, i posle obrade i prečišćavanja izoluje se lllmg (120pmol 46%) jedinjenja iz naslova A kao i 102mg (118umol 42%) jedinjenja iz naslova B oba kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR(CDCI3) od A:8=-0.01-0.15(18H), 0.79-0.97(33H), 1.02-2.43(13H), 1.12(3H), 1.21(3H), 1.71(3H), 2.56(1H), 3.01(1H), 3.77(1H), 4.31(1H), 4.39(1H), 5.19(1H), 7.16(1H), 7.24(1H), 7.76(1H), 8.09(1H), 8.59(1H) ppm.
1H-NMR(CDCI3) od B:5=0.00-0.19(18H), 0.78-0.97(33H), 1.00-1.73(8H), 1.11(3H), 1.21(3H), 1.58(3H), 1.87(1H), 2.00(1H), 2.29-2.43(2H), 2.53(1H), 2.63(1H), 3.09(1H), 3.87(1H), 4.32(2H), 5.13 (IH), 6.93(1H), 7.26(1H), 7.78(1H), 8.12(1H), 8.61(1H) ppm.
Primer 31u
(3S/6R,7S/8S,12Z/15S,16Z)-6-etil-3,7,-bis-[[(l/l-dimetil-etil)dimetilsilil]oksi]-16-hlor-15-hidroksi-5-okso-4/4/8,12-tetrametil-17-(2-piridil)-heptadeka-12,16-dienska kiselina
Analogno primeru 17w stavi se lllmg (128pmol) jedinjenja A proizvedenog prema primeru 31t, i posle obrade izoluje 105mg
(max.l28umol) jedinjenja iz naslova kao sirovi proizvod koji se koristi dalje bez prečišćavanja.
Primer 31v
(4S/7R,8S,9S/13Z/16S(Z))-4,8-bis-[[dimetil(l/l-dimetiletil)silil]oksi]-16-(l-hlor-2-(2-piridil)etenil)-7-etil-l-oksa-5,5,9,13-tetrametil-cikloheksadek-13-en-2,6-dion
Analogno primeru 17x stavi se 105mg (max.l28pmol) jedinjenja proizvedenog prema primeru 31u, i posle obrade i prečišćavanja, izoluje 61mg (83umol 65%) jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR(CDCI3):8=-0.11(3H)/0.08(3H),0.11(6H),0.69-1.98(19H), 0.73(3H), 0.84(9H), 0.94(3H), 1.22(3H), 1.68(3H), 2.29(1H), 2.45 (IH), 2.65(1H), 2.84(1H), 3.02(1H), 3.99(2H), 5.14(2H), 6.98(1H), 7.19(1H), 7.69(1H), 7.98(1H), 8.61(1H) ppm.
Primer 31
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(l-hlor-2-(2-piridil)etenil)-7-etil-l-oksa-5,5,9,13-tetrametil-cikloheksadek-13-en-2,6-dion
Analogno primeru 17 stavi se 61mg (83pmol) jedinjenja proizvedenog prema primeru 31v, i posle obrade i prečišćavanja, izoluje 24mg (47pmol 57%) jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR(CDCI3):5=0.88(3H), 1.03(3H), 1.09(3H), 1.20-1.92(7H), 1.36(3H), 1.86(3H), 2.24-2.62(5H), 2.82(1H), 3.22(1H), 3.49(1H), 3.70(1H), 4.06(1H), 4.32(1H), 5.12(1H), 5.41(1H), 7.00(1H), 7.22(1H), 7.72(1H), 7.91(1H), 8.57(1H) ppm.
Primer 32
(4S/7R,8S/9S/13E/16S(Z))-4/8-dihidroksi-16-(l-hlor-2-(2-piridil)etenil)-7-etil-l-oksa-5,5,9/13-tetrametil-cikloheksadek-13-en-2,6-dion
Primer 32a
(3S/6R/7S/8S/12E,15S/16Z)-6-etil-3,7/-bis-[[(l/l-dimetil-etil)dimetilsilil]oksi]-16-hlor-15-hidroksi-5-okso-4,4/8/12-tetrametil-17-(2-piridil)-heptadeka-12/16-dienska kiselina
Analogno primeru 17w stavi se 102mg (118umol) jedinjenja B proizvedenog prema primeru 31t, i posle obrade izoluje 92mg (max.H8umol) jedinjenja iz naslova kao sirovi proizvod, koji se dalje koristi bez prečišćavanja.
Primer 32b
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(Z))-4,8-bis-[[dimetil(l,l-dimetiletil)silil]oksi]-16-(l-hlor-2-(2-piridil)etenil)-7-etil-l-oksa-5,5,9,13-tetrametil-cikloheksadek-13-en-2,6-dion
Analogno primeru 17x stavi se 92mg (max.H8umol) jedinjenja proizvedenog prema primeru 31a, i posle obrade i prečišćavanja izoluje 62mg (84pmol 72%) jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje.
1H-NMR(CDCI3):5 = 0.04-0.19(12H), 0.78-2.00(14H), 0.58(9H), 0.90 (9H), 1.11(3H), 1.22(3H), 1.62(3H), 2.16(1H), 2.41(1H), 2.52-2.81 (3H), 2.91(1H), 3.91(1H), 4.36(1H), 5.23(1H), 5.47(1H), 6.98(1H), 7.18(1H), 7.69(1H), 7.89(1H), 8.61(1H) ppm.
Primer 32
(4S/7R/8S/9S,13E/16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(l-hlor-2-(2-piridil)etenil)-7-etil-l-oksa-5/5/9/13-tetrametil-cikloheksadek-13-en-2,6-dion
Analogno primeru 17 stavi se 62mg (84pmol) jedinjenja proizvedenog prema primeru 31b, i posle obrade i prečišćavanja izoluje 17mg (34pmol 40%) jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje.
1H-NMR(CDCI3):5 = 0.76(1H)/ 0.83(3H), 0.99(3H), 1.02(3H)/1.28(3H)/1.37-2.00(8H)/1.61(3H)/2.21(1H), 2.42(1H)/2.51(11-1), 2.61(2H), 3.40(1H), 3.76(1H), 4.55(1H), 5.04(1H), 5.1(1H), 5.51(1H), 6.96(1H), 7.21(1H), 7.73(1H), 8.17(1H), 8.49(1H) ppm.
Primer 33
(lRS,3S(Z),7S,10R,HS,12S,16RS)-7,ll-dihidroksi-10-etil-3-(l-fluor-2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion
Analogno primeru 19 stavi se 17mg (34umol) jedinjenja proizvedenog prema primeru 32, i posle obrade izoluje 23mg (max.34umol)jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje.
Primer 34
(lS/3S(Z),7S,10R,HS,12S,16S)-7,ll-dihidroksi-10-etil-3-(l-fluor-2-(2-piridil)etenil)-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0] heptadekan-5,9-dion (A) i
(lR,35(Z),7S,10R,HS,12S,16R)-7,ll-dihidroksi-10-etil-3-(l-fluor-
2-(2-piridil)etenil)-8/8/12/16-tetrametil-4/17-dioksabiciklo[14.1.0] heptadekan-5,9-dion (B)
Analogno primeru 17 stavi se 23mg (max.34umol) jedinjenja proizvedenog prema primeru 32, i posle obrade i prečišćavanja izoluje 3,6mg (6,9umol 20,3%) jedinjenja iz naslova A kao i 4,9mg (9,4pmol 27,7%) jedinjenja iz naslova B, oba kao sirovo ulje.
^-NMRCCDCh) od A:S=0.85(3H), 0.95(3H), 1.08(3H), 1.24(3H), 1.37(3H), 1.72-1.95(3H), 2.24(2H), 2.50-2.64(2H), 2.98(1H), 3.23(1H), 3.30(1H), 3.69(1H), 4.07(1H), 4.34(1H), 5.64(1H)/7.07(1H), 7.23(1H), 7.73(1H), 7.97(1H), 8.58(1H) ppm.
<1>H-NMR(CDCI3) od B:5=0.87(3H), 0.97(3H), 1.04(3H), 1.29(3H), 1.37(3H), 1.75-2.09(6H), 2.40(1H), 2.54(2H), 2.87(1H), 3.38(1H), 3.80(1H), 4.20(1H), 4.47(1H)/5.61(1H), 7.11(1H), 7.23(1H), 7.76 (IH), 8.10(1H), 8.57(1H) ppm.

Claims (1)

1. Epotilon derivati opšte formule I
u kojoj suRla,Rl<b>iste ili različite i znače vodonik, Ci-Ci0-alkil, aril, C7-C2o-aralkil ili zajedno jednu - (CH2) m- grupu sa m=2, 3, 4 ili 5R2a,R2<b>iste ili različite i znače vodonik, Ci-Ci0-alkil, aril C7-C20aralkil ili zajedno jednu - (CH2)n- grupu sa n=2, 3, 4 ili 5 R<3>znači vodonik Ci-Ci0-alkil, aril C7-C20-aralkil, G znači jedan kiseonikov atom ili jednu grupu CH2R<4>a,R4<b>iste ili različite i znače vodonik, Ci-Cio-alkil, aril, C7-C20-aralkil ili zajedno jednu - (CH2)p - grupu sa p=2, 3, 4 ili 5, D-E jedna grupa q HO OH HO H H OH H2C-CH2 , HC=CH C=C , HC'°CH , C-C , C-C , j-C , H2C-0^0-CH2 , H H H H H H R<5>znači vodonik, Ci-Cio-alkil, aril, C7-C20-aralkil, CH2OH,CH20-alkil, CH20-acil, CN, CH2NH2, CH2N(alkil, acil)1;2, CH2Hal,R<6>, R<7>znači po jedan vodonikov atom, zajedno jedna dodatna veza ili jedan kiseonikov atom R<8>znači jedan haiogeni atom ili cijano grupa X znači jedan atom kiseonika, dve alkoksi grupe OR<23>, jednu C2-Ci0—alkilen - a,co-dioksi grupu koj može biti ravnolančasta ili račvasta, H/OR<9>, jednu CR10R<n>grupaciju pri čemu R<23>stoji za jedan Ci-C20- alkil ostatak, R<9>stoji za vodonik ili zaštitnu grupu PG<X> R10,R<n>su iste ili različite i stoji za vodonik, C1-C20-alkil-, aril-, C7-C20-aralkil ostatak ili R<10>i R11 zajedno sa ugljenikovim atomom iz metilenske grupe stoji zajednički za jedan 5-7-člani karbociklični prsten, T-Y znači grupu 0-C(=0), 0-CH2, CH2C(=0), NR<24->C(=0), NR<24->S02,R24znaci vodonik,Ci-Ci0-alkil, Z znači kiseonikov atom ili H/OR<12>pri čemu je R<12>vodonik ili zaštitna grupa PG<Z>2. Jedinjenja prema zahtevu 1, u kojima je R<8>atom fluora. 3. Jedinjenja prema zahtevu 1, u kojima je R<8>atom hlora. 4. Jedinjenja prema zahtevu 1, u kojima R<2a>znači jednu metil-etil- ili propil- grupu. 5. Jedinjenja prema zahtevu 2, u kojima R<2a>znači je<d>nu metil-etil- ili propil- grupu. 6. Jedinjenja prema zahtevu 3, u kojima R<2a>znači je<d>nu metil-etil- ili propil- grupu. 7. Jedinjenja prema zahtevu 1, u kojima je R<la>i R<lb>znače zajedno jednu trimetilen grupu. 8. Jedinjenja prema zahtevu 2, u kojima je RlaiR<lb>znače zajedno jednu trimetilen grupu. 9. Jedinjenja prema zahtevu 3, u kojima je R<la>i R<lb>znače zajedno jednu trimetilen grupu. 10. Jedinjenja prema zahtevu 1, u kojima je R<la>i R<lb>znače po jednu metil grupu. 11. Jedinjenja prema zahtevu 2, u kojima je R<la>i R<lb>znače po jednu metil grupu. 12. Jedinjenja prema zahtevu 3, u kojima je RlaiRlbznače<p>o jednu metil grupu. 13. Jedinjenja prema zahtevu 1, u kojima R10/Ru stoji za 2-piridil ostatak/vodonik. 14. Jedinjenja prema zahtevu 2, u kojima R<10>/R<n>stoji za 2-piridil ostatak/vodonik. 15. Jedinjenja prema zahtevu 3, u kojimaR10/R<n>stoji za 2-piridil ostatak/vodonik. 16. Jedinjenja prema zahtevu 1, u kojimaR10/R<n>stoji za 2-metil-4-tiazolil ostatak/vodonik. 17. Jedinjenja prema zahtevu 2, u kojimaR10/R<n>stoji za 2-metil-4-tiazoli! ostatak/vodonik. 18. Jedinjenja prema zahtevu 3, u kojimaR10/R<n>stoji za 2-metil-4-tiazolil ostatak/vodonik. 19. Jedinjenja prema zahtevu 1, u kojima R<10>/R<n>stoji za 2-hidroksimetil-4-tiazolil ostatak/vodonik ili 2-metil-4-oksazolil ostatak/vodonik ili 2-hidroksimetil-4-oksazolil ostatak/vodonik. 20. Jedinjenja prema zahtevu2,u kojima R<10>/R<u>stoji za 2-hidroksimetil-4-tiazolil ostatak/vodonik ili 2-metil-4-oksazolil ostatak/vodonik ili 2-hidroksimetil-4-oksazolil ostatak/vodonik. 21. Jedinjenja prema zahtevu 3, u kojima R<10>/R<u>stoji za 2-hidroksimetil-4-tiazolil ostatak/vodonik ili 2-metil-4-oksazolil ostatak/vodonik ili 2-hidroksimetil-4-oksazolil ostatak/vodonik. 22. Jedinjenja prema zahtevu 1, ukojima je T-Y grupa 0-C(=0). 23. Jedinjenja prema zahtevu2,ukojima je T-Y grupa 0-C(=0). 24. Jedinjenja prema zahtevu 3, ukojima je T-Y grupa 0-C(=0). 25. Jedinjenja prema zahtevu 1, u kojima je T-Y grupa NR<24->C(=0) sa R<24>u već navedenom značenju. 26. Jedinjenja prema zahtevu 2, u kojima je T-Y grupa NR<24->C(=0) sa R<24>u već navedenom značenju. 27. Jedinjenja prema zahtevu 3, u kojima je T-Y grupa NR<24->C(=0) sa R<24>u već navedenom značenju. 28. Jedinjenja prema zahtevu 1, u kojima je G metilen grupa. 29. Jedinjenja prema zahtevu 2, u kojima je G metilen grupa. 30. Jedinjenja prema zahtevu 3, u kojima je G metilen grupa. 31. Jedinjenja prema zahtevu 1, u kojima je Z kiseonikov atom. 32. Jedinjenja prema zahtevu 2, u kojima je Z kiseonikov atom. 33. Jedinjenja prema zahtevu 3, u kojima je Z kiseonikov atom. 34. Jedinjenja prema zahtevu 1, u kojima -D -E- stoji za etilen grupu. 35. Jedinjenja prema zahtevu2,u kojima -D -E- stoji za etilen grupu. 36. Jedinjenja prema zahtevu 3, u kojima -D -E- stoji za etilen grupu. 37. Jedinjenja prema zahtevu 1, u kojima R<3>stoji za vodonikov atom. 38. Jedinjenja prema zahtevu 2, u kojima R<3>stoji za vodonikov atom. 39. Jedinjenja prema zahtevu 3, u kojima R<3>stoji za vodonikov atom. 40. Jedinjenja prema zahtevu 1, u kojima R4a/R4b stoji za H/CH3. 41. Jedinjenja prema zahtevu 2, u kojima R4a/R4b stoji za H/CH3. 42. Jedinjenja prema zahtevu 3, u kojima R4a/R4b stoji za H/CH3. 43. Jedinjenja prema zahtevu 2, u kojima R2a/R2b stoji za metil ili etil/vodonik. 44. Jedinjenja prema zahtevu 3, u kojima R2a/R2b stoji za metil ili etil/vodonik. 45. Jedinjenja prema zahtevu 8, u kojima R2a/R2b stoji za metil ili etil/vodonik. 46. Jedinjenja prema zahtevu 9, u kojima R2a/R2b stoji za metil ili etil/vodonik. 47. Jedinjenja prema zahtevu 8, u kojima R10/Rn stoji za 2-piridil ostatak/vodonik ili 2-metil-4-tiazolil ostatak/vodonik ili 2-hidroksimetil-4-tiazolil ostatak/vodonik ili 2-metil-4-oksazolil ostatak/vodonik ili 2-hidroksimetil-4-oksazolil ostatak/vodonik 48. Jedinjenja prema zahtevu 9, u kojima R10/Rn stoji za 2-piridil ostatak/vodonik ili 2-metil-4-tiazolil ostatak/vodonik ili 2-hidroksimetil-4-tiazolil ostatak/vodonik ili 2-metil-4-oksazolil ostatak/vodonik ili 2-hidroksimetil-4-oksazolil ostatak/vodonik 49. Jedinjenja prema zahtevu 11, u kojima R10/Rn stoji za 2-piridil ostatak/vodonik ili 2-metil-4-tiazolil ostatak/vodonik ili 2-hidroksimetil-4-tiazolil ostatak/vodonik ili 2-metil-4-oksazolil ostatak/vodonik ili 2-hidroksimetil-4-oksazolil ostatak/vodonik 50. Jedinjenja prema zahtevu 12, u kojima R10/Ru stoji za 2-piridil ostatak/vodonik ili 2-metil-4-tiazolil ostatak/vodonik ili 2-hidroksimetil-4-tiazolil ostatak/vodonik ili 2-metil-4-oksazolil ostatak/vodonik ili 2-hidroksimetil-4-oksazolil ostatak/vodonik 51. Jedinjenja prema zahtevu 47, u kojima R2a/R2b stoji za metil ili etil/vodonik. 52. Jedinjenja prema zahtevu 48, u kojima R2a/R2b stoji za metil ili etil/vodonik. 53. Jedinjenja prema zahtevu 49, u kojima R<2a>/R<2b>stoji za metil ili etil/vodonik. 54. Jedinjenja prema zahtevu 50, u kojima R2a/R2b stoji za metil ili etil/vodonik. 55. Jedinjenja opšte formule I naime (4S,7R,8S,95,13(Z ili E),16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(l-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-oksa-5,5,7,9,13-pentametil-cikloheksadek-13-en-2,6-dion (lRS,3S(Z),7S,10R,HS,12S,16RS)-7,ll-dihidroksi-3-(l-fluor-2-(2-metil-4tiazolil)etenil)-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioksabiciklo [14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z ili E),16S(Z))-4,8-dihidroksi-7-etil-16-(l-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-oksa-5,5/9/13-tetrametil-cikloheksadek-13-en-2,6-dion (lRS,3S(Z),7S,10R,HS,12S,16RS)-7,ll-dihidroksi-10-etil-3-(l-fluor-2-(2-metil-4tiazolil)etenil)-8/8/12/16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z ili E)16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(l-fluor-2-(2-metiloksazol-4-il)etenil)-l-oksa-5/5/7/9/13-pentametilcikloheksa-dek-13-en-2,6-dion (lRS;3S(Z),7S,10R/HS,12S,16RS)-7;ll-dihidroksi-3-(l-fluor-2-(2-metiloksazol-4-il)etenil)-8/8/10,12,16-pentametil-4,17-dioksabiciklo [14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R;8S,9S,13(Z ili E),16S(Z))-4/8-dihidroksi-7-etil-16-(l-fluor-2-(2-metiloksazol-4-il)etenil)-l-oksa-5,5,9/13-tetrametil-cikloheksadek-13-en-2,6-dion (lRS/3S(Z)/7S/10R/HS/12S,16RS)-7,ll-dihidroksi-10-etil-3-(l-fluor-2-(2-metiloksazol-4-il)etenil)-8/8/12,16-tetrametil-4/17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z ili E),16S(Z))-4/8-dihidroksi-16-(l-fluor-2-(2-piridil)etenil)-l-oksa-5/5/7,9,13-pentametilcikloheksadek-13-en-2,6-dion (lRS,3S(Z)/7S/10R/llS,12S/16RS)-7/ll-dihidroksi-3-(l-fluor-2-(2-piridil)etenil)-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioksabiciklo [14.1.0]heptadekan-5/9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z ili E),16S/(Z))-4/8-dihidroksi-7-etil-16-(l-fluor-2-(2-piridil)etenil)-l-oksa-5/5,9/13-tetrametilcikloheksadek-13-en-2,6-dion (lRS/3S(Z)/7S/10R,HS/12S,16RS)-7/ll-dihidroksi-10-etil-3-(l-fluor-2-(2-piridil)etenil)-8/8/12,16-tetrametil-4/17-dioksabiciklo [14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S/7R/8S/9S,13(Z ili E)/16S(Z))-4/8-dihidroksi-16-(l-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-aza-5/5,7/9/13-pentametil-cikloheksadek-13-en-2,6-dion (lRS/3S(Z)/7S,10R,HS/12S/16RS)-7/ll-dihidroksi-3-(l-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8/8/10/12,16-pentametil-4-aza-17-oksabiciklo [14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z ili E),16S(Z))-4/8-dihidroksi-7-etil-16-(l-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-aza-5/5,9,13-tetrametil-cikloheksadek-13-en-2,6-dion (lRS/3S(Z)/7S/10R/HS/12S,16RS)-7/ll-dihidroksi-10-etil-3-(l-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8/8,12/16-tetrametil-4-aza-17-oksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z ili E)/16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(l-fluor-2-(2-metiloksazol^-iOeteniO-l-aza-S^^^^S-pentametil-cikloheksadek-13-en-2,6-dion (lRS/3S(Z)/7S/10R,llS,12S,16RS)-7/ll-dihidroksi-3-(l-fluor-2-(2-metiloksazol-4-il)etenil)-8,8,10,12,16-pentametil-4-aza-17-oksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z ili E)16S(Z))-4,8-dihidroksi-7-etil-16-(l-fluor-2-(2-metiloksazol-4-il)etenil)-l-aza-5/5,9,13-tetrametilcikloheksadek-13-en-2,6-dion (lRS/3S(Z)/7S,10R/HS/12S/16RS)-7/ll-dihidroksi-10-etil-3-(l-fluor-2-(2-metiloksazol-4-il)etenil)-8/8/12/16-tetrametil-4-aza-17-oksabidklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z ili E)16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(l-fluor-2-(2-piridil)etenil)-l-aza-5/5,7,9/13-pentametildkloheksadek-13-en-2/6-dion (lRS/3S(Z)7S/10R,HS/12S/16RS)-7/ll-dihidroksi-3-(l-fluor-2-(2-piridiOeteni^-S^/lO, 12/16-pentametil-4-aza-17-oksabiciklo [14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R/8S/9S/13(Z ili E), 16S(Z))-4,8-dihidroksi-7-etil-16-(l-fluor-2-(2-piridil)etenil)-l-aza-5/5/9,13-tetrametil-cikloheksadek-13-en-2,6-dion (lRS/3S(Z)7S/10R,HS/12S/16RS)-7,ll-dihidroksi-10-etil-3-(l-fluor-2-(2-piridil)etenil)-8,8/12/16-tetrametil-4-aza-17-oksabidklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z ili E)16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(l-hlor-2-(2-metil^-tiazoliOeteniO-l-oksa-S^^^^S-pentametil-cikloheksadek-13-en-2,6-dion (lRS,3S(Z)/7S/10R/HS/12S,16RS)-7/ll-dihidroksi-3-(l-hlor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8/84042/16-pentametil-4/17-dioksabidklo [14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S, 13(Z ili E)/16S(Z))-4/8-dihidroksi-7-etil-16-(l-hlor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-oksa-5/5/9/13-tetrametil-cikloheksadek-13-en-2,6-dion (lRS/3S(Z)/7S,10R/HS/12S/16RS)-7/ll-dihidroksi-10-etil-3-(l-hlor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8/8,12/16-tetrametil-4/17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z ili E)/16S(Z))-4/8-dihidroksi-16-(l-hlor-2-(2-metiloksazol-4-il)etenil)-l-oksa-5/5/7/943-pentametil-cikloheksadek-13-en-2,.6-dion (lRS,3S(Z)/7S/10R,HS/12S,16RS)-7,ll-dihidroksi-3-(l-hlor-2-(2-metiloksazol-4-il)etenil)-8,8/10,12/16-pentametil-4,17-dioksabiciklo [14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S/7R/8S,9S,13(Z ili E)16S(Z))-4/8-dihidroksi-7-etil-16-(l-hlor-2-(2-metiloksazol-4-il)etenil)-l-oksa-5/5,9,13-tetrametil-cikloheksadek-13-en-2,6-dion (lRS,3S(Z),7S/10R/HS/12S;16RS)-7/ll-dihidroksi-10-etil-3-(l-hlor-2-(2-metiloksazol-4-il)etenil)-8/8,12/16-tetrametil-4/17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z ili E)/16S(Z))-4/8-dihidroksi-16-(l-hlor-2-(2-piridiOeteniO-l-oksa-S^^^^S-pentametil-cikloheksadek-lS-en-2,6-dion (lRS/3S(Z),7S/10R/HS/12S/16RS)-7,ll-dihidroksi-3-(l-hlor-2-(2-piridi)etenil)-8/8/10,12/16-pentametil-4/17-dioksabiciklo[14.1.0] heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z ili E)/16S(Z))-4/8-dihidroksi-7-etil-16-(l-hlor-2-(2-piridil)etenil)-l-oksa-5/5,9,13-tetrametil-cikloheksadek-13-en-2,6-dion (lRS/3S(Z)/7S,10R/llS/12S/16RS)-7/ll-dihidroksi-10-etil-3-(l-hlor-2-(2-piridil)etenil)-8,8,12/16-tetrametil-4,17-dioksabiciklo [14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z ili E)/16S(Z))-4/8-dihidroksi-16-(l-hlor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-aza-5/5/7/9/13-pentametil-cikloheksadek-13-en-2,6-dion (lRS,3S(Z)/7S/10R/HS/12S,16RS)-7,ll-dihidroksi-3-(l-hlor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8/10/12/16-pentametil-4-aza-17-oksabiciklo [14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R/8S/9S,13(Z ili E),16S(Z))-4/8-dihidroksi-7-etil-16-(l-hlor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-aza-5/5,9,13-tetrametil-cikloheksadek-13-en-2,6-dion (lRS/3S(Z)/7S,10R/HS/12S/16RS)-7/ll-dihidroksi-10-etil-3-(l-hlor-2-(2-rnetil-4-tiazolil)etenil)-8,8,12/16-tetrametil-4-aza-17-oksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5/9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z ili E)/16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(l-hlor-2-(2-metiloksazol^-iOeteniO-l-aza-S^^^/lS-pentametil-cikloheksadek-13-en-2/6-dion (lRS/3S(Z)/7S,10R,HS/12S/16RS)-7/ll-dihidroksi-3-(l-hlor-2-(2-metiloksazol-4-il)etenil)-8/8/10,12/16-pentametil-4-aza-17-oksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z ili E)/16S(Z))-4,8-dihidroksi-7-etil-16-(l-hlor-2-(2-metiloksazol-4-il)etenil)-l-aza-5/5/9,13-tetrametil-cikloheksadek-13-en-2,6-dion (lRS/3S(Z),7S,10R,HS,12S,16RS)-7,ll-dihidroksi-10-etil-3(l-hlor-2-(2-metiloksazol-4-il)etenil)-8/8,12/16-tetrametil-4-aza-17-oksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z ili E),16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(l-hlor-2-(2-piridiOeteniO-l-aza-S^^^^S-pentametil-cikloheksadek-lS-en^^-dion (lRS,3S(Z),7S,10R,HS,12S,16RS)-7,ll-dihidroksi-3-(l-hlor-2-(2-piridil)etenil)-8,8,10/12/16-pentametil-4-aza-17-oksabiciklo [14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z ili E),16S(Z))-4,8-dihidroksi-7-etil-16-(l-hlor-2-(2-piridil)etenil)-l-aza-5/5/9,13-tetrametil-cikloheksadek-13-en-2,6-dion (lRS,3S(Z);7S/10R,HS/12S,16RS)-7lll-dihidroksi-10-etil-3-(l-hlor-2-(2-piridil)etenil)-8/8,12/16-tetrametil-4-aza-17-oksabiciklo [14.1.0]heptadekan-5;9-dion (4S/7R/8S,9S/13(Z ili E)/16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(l-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-oksa-7/9/13-trimetil-5/5-(l,3-trimetilen) cikloheksadek-lS-en^^-dion (lRS/3S(Z)/7S/10R,HS/12S;16RS)-7/ll-dihidroksi-3-(l-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-10,12,16-trimetil-8/8-(l/3-trimetilen)-4/17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z ili E)/16S(Z))-4,8-dihidroksi-9,13-dimetil-7-etil-16-(l-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-oksa-5/5-(l/3-trimetilen) cikloheksadek-13-en-2,6-dion (lRS/3S(Z)/7S/10R/llS/12S,16RS)-7,H-dihidroksi-12/16-dimetil-10-etil-3-(l-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8-(l/3-trimetilen)-4/17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5/9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z ili E),16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(l-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-aza-7,943-trimetil-5/5-(l/3-trimetilen) cikloheksadek-13-en-2/6-dion (lRS/3S(Z)/7S,10R/HS/12S/16RS)-7/ll-dihidroksi-3-(l-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-10/12,16-trimetil-8/8-(l,3-trimetilen)-4-aza- 17-oksabiciklori4.1.01heDtadekan-5.9-dion U _l I / (4S,7R,8S,9S,13(Z ili E),16S(Z))-4/8-dihidroksi-9,13-dimetil-7-etil-16-(l-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-aza-5,5-(l,3-trimetilen) cikloheksadek-13-en-2,6-dion (lRS,3S(Z)/7S/10R;llS;12S;16RS)-7;ll-dihidroksi-12/16-dimetil-10-etil-3-(l-fluor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8/8-(l,3-trimetilen)-4-aza-17-oksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z ili E),16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(l-hlor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-oksa-7/9,13-trimetil-5/5-(l/3-tri metilen) cikloheksadek-13-en-2,6-dion (lRS/3S(Z)/7S/10R,HS/12S/16RS)-7/ll-dihidroksi-3-(l-hlor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-10/12,16-trimetil-8/8-(l,3-trimetilen)-4/17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z ili E)/16S(Z))-4,8-dihidroksi-9,13-dimetil-7-etil-16-(l-hlor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-oksa-5,5-(l,3-trimetilen) cikloheksadek-13-en-2,6-dion (lRS/3S(Z)/7S/10R,HS,12S/16RS)-7/ll-dihidroksi-12/16-dimetil-10-etil-3-(l-hlor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8-(l,3-trimetilen)-4/l7-dioksabiciklo[l4.l.0]heptadekan-5/9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z ili E),16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(l-hlor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-aza-7,9,13-trimetil-5,5-(l,3-trimetilen) cikloheksadek-13-en-2,6-dion (lRS,3S(Z),7S,10R,US,12S,16RS)-7,ll-dihidroksi-3-(l-hlor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-10/12,16-trimetil-8;8-(l,3-trimetilen)-4-aza-17-oksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z ili E)/16S(Z))-4,8-dihidroksi-9,13-dimetil-7-etil-16-(l-hlor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-l-aza-5,5-(l,3-trimetilen) cikloheksadek-13-en-2,6-dion (lRS,3S(Z),7S,10R,llS,12S/16RS)-7,ll-dihidroksi-12,16-dimetil-10-etil-3-(l-hlor-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil)-8,8-(l,3-trimetilen)-4-aza-17-oksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R/8S,9S,13(Z ili E),16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(l-fluor-2-(2-piridil)etenil)-l-oksa-7,9,13-trimetil-5,5-(l,3-trimetilen) cikloheksadek-13-en-2,6-ion (lRS,3S(Z),7S,10R,llS,12S,16RS)-7,ll-dihidroksi-3-(l-fluor-2-(2-piridil)etenil)-10,12/16-trimetil-8,8-(l,3-trimetilen)-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z ili E),16S(Z))-4,8-dihidroksi-9,13-dimetil-7-etil-16-(l-fluor-2-(2-piridil)etenil)-l-oksa-5,5-(l,3-trimetilen)-cikloheksadek-13-en-2,6-dion (lRS,3S(Z)/7S/10R/llS,12S,16RS)-7/ll-dihidroksi-12,16-dimetil-10-etil-3-(l-fluor-2-(2-piridil)etenil)-8/8-(l/3-trimetilen)-4/17-dioksabicik!o[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z ili E),16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(l-fluor-2-(2-piridil)etenil)-l-aza-7,9,13-trimetil-5,5-(l/3-trimetilen) cikloheksadek-13-en-2,6-dion (lRS,3S(Z)/7S,10R,HS,12S,16RS)-7/ll-dihidroksi-3-(l-fluor-2-(2-piridil)etenil)-10,12/16-trimetil-8/8-(l/3-tnmetilen)-4-aza-17-oksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z ili E),16S(Z))-4,8-dihidroksi-9/13-dimetil-7-etil-16-(I-fluor-2-(2-piridil)etenil)-l-aza-5/5-(l,3- trimetilen)cikloheksadek-13-en-2,6-dion (lRS/3S(Z)/7S/10R,HS/12S/16RS)-7,ll-dihidroksi-12/16-dimetil-10-etil-3-(l-fluor-2-(2-piridil)etenil)-8/8-(l/3-trimetilen)-4-aza-17-oksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5/9-dion (4S;7R/8S,9S,13(Z ili E)/16S(Z))-4/8-dihidroksi-16-(l-hlor-2-(2-piridil)etenil)-l-oksa-7/9/13-trimetil-5/5-(l/3-trimetilen) dkloheksadek-13-en-2,6-dion (lRS/3S(Z)/7S/10R/HS/12S,16RS)-7,ll-dihidroksi-3-(l-hlor-2-(2-piridil)etenil)-10/12/16-trimetil-8/8-(l,3-trimetilen)-4/17-dioksabidklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z ili E),16S(Z))-4/8-dihidroksi-9/13-dimetil-7-etil-16-(l-hlor-2-(2-piridil)etenil)-l-oksa-5/5-(l,3-trimetilen) dkloheksadek-13-en-2/6-dion (lRS,3S(Z)/7S/10R/nS/12S,16RS)-7/H-dihidroksi-12/16-dimetil-10-etil-3-(l-hlor-2-(2-piridil)etenil)-8/8-(l/3-trimetilen)-4/17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z ili E),16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-(l-hlor-2-(2-piridil)etenil)-l-aza-7,9,13-trimetil-5,5-(l,3-trimetilen) cikloheksadek-13-en-2,6-dion (lRS,3S(Z),7S/10R,HS/12S,16RS)-7,ll-dihidroksi-3-(l-hlor-2-(2-piridil)etenil)-10,12,16-trimetil-8,8-(l,3-trimetilen)-4-aza-17-oksabicik!o[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (4S/7R,8S,9S,13(Z ili E),16S(Z))-4,8-dihidroksi-9/13-dimetil-7-etil-16-(l-hlor-2-(2-piridil)etenil)-l-aza-5,5-(l,3-trimetilen) cikloheksadek-13-en-2,6-dion (lRS,3S(Z),7S,10R,HS,12S,16RS)-7,ll-dihidroksi-12,16-dimetil-10-etil-3-(l-hlor-2-(2-piridil)etenil)-8,8-(l/3-trimetilen)-4-aza-17-oksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion 56. Farmaceutske preparate, koje sadrže najmanje jedno jedinjenje opšte formule I prema jednom od predhodnih zahteva 1-55 kao i jedan farmaceutski podnošljiv nosač. 57. Primena jedinjenja opšte formule I prema predhodnim zahtevima 1-55 za proizvodnju lekova. 58. Medjuproizvode opšte formule C u kojoj R<8>ima već u opštoj formuli I za R<8>navedeno značenje i R<7>znači jedan vodonikov atom T znači grupu OR<20>gde je R<20>vodonikov atom ili zaštitna grupa PG<2>halogeni atom prvenstveno atom broma ili joda, azido-ili zaštićena amino grupa, R<21>znači hidroksilnu grupu zaštićenu hidroksi grupu OPG<3>, fosfonijum halogenidni ostatak PPh3<+>Hal" (Ph=fenil; Hal = F, Cl, Br, J), fosfonatni ostatak P(0)(OQ)2(Q=Ci-C10-alkil ili fenil) ili fosfinoksidni ostatak P(0)Ph2(Ph=fenil), U znači atom kiseonika, dve alkoksi grupe OR<23>, jednu C2-Ci0-alkilen-a, co -dioksi grupu koja može biti ravnolančasta ili račvasta, H/OR<9>ili jednu CR10RU grupaciju u kojoj, R23stoji za C1-C20alkil ostatak, R<9>stoji za vodonik ili zaštitni grupu PG<3>, R10,Rn su iste ili različite i stoje za vodonik, Ci-C20-alkil-, aril-, C7-C20-aralkil ostatak ili, R<10>i R<11>zajedno sa ugljenikovim atomom iz metilenske grupe stoje skupa za jedan 5-7-člani karbociklični prsten. 59. Medjuproizvodi opšte formule BC u kojoj u kojoj R<3>,R4a, R<4b>, R<5>, R<8>, D, E, G, T\ i U imaju već navedena značenja a PG<14>predstavlja vodonikov atom ili zaštitnu grupu PG. 60. Medjuproizvodi opšte formule ABC u kojojR<la>',R<lb>',R2a\R2t\R<3>, R<4>a',R4b',R5,R6, R<7>, R8, R<13>, R<14>,D,E, G, T, U i Z imaju već navedena značenja. Kratak sadržaj suštine pronalaska Opis: 16-halogen-epotilon-derivati, postupak za njihovu proizvodnju i njihova farmaceutska primena Predloženi pronalazak opisuje nove epotilon-derivate opšte formule I, u kojima je R<8>halogeni atom naročito znači atom fluora ili atom hlora, kao i ostale substituente, koji u opisu imaju navedena značenja. Nova jedinjenja su podesna za proizvodnju lekova.
RS20190849A 2010-02-08 2011-02-08 Miš sa zajedničkim lakim lancem RS59001B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30228210P 2010-02-08 2010-02-08
EP16178223.0A EP3095871B1 (en) 2010-02-08 2011-02-08 Common light chain mouse

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59001B1 true RS59001B1 (sr) 2019-08-30

Family

ID=43663643

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190849A RS59001B1 (sr) 2010-02-08 2011-02-08 Miš sa zajedničkim lakim lancem
RS20150772A RS54367B2 (sr) 2010-02-08 2011-02-08 Miš sa zajedničkim lakim lancem
RS20161014A RS55315B2 (sr) 2010-02-08 2011-02-08 Miš sa zajedničkim lakim lancem

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20150772A RS54367B2 (sr) 2010-02-08 2011-02-08 Miš sa zajedničkim lakim lancem
RS20161014A RS55315B2 (sr) 2010-02-08 2011-02-08 Miš sa zajedničkim lakim lancem

Country Status (29)

Country Link
US (6) US10143186B2 (sr)
EP (4) EP3540066B1 (sr)
JP (9) JP5955781B2 (sr)
KR (5) KR102432611B1 (sr)
CN (2) CN105010238B (sr)
AU (1) AU2011213585B2 (sr)
BR (1) BR112012019887B1 (sr)
CA (1) CA2789154C (sr)
CY (2) CY1118241T1 (sr)
DK (3) DK2501817T4 (sr)
ES (3) ES2603559T5 (sr)
HR (3) HRP20151188T4 (sr)
HU (3) HUE045591T2 (sr)
IL (4) IL321266A (sr)
LT (2) LT3095871T (sr)
ME (2) ME02288B (sr)
MX (4) MX2012009168A (sr)
MY (1) MY166529A (sr)
NZ (4) NZ631363A (sr)
PL (3) PL2505654T5 (sr)
PT (3) PT2501817E (sr)
RS (3) RS59001B1 (sr)
RU (2) RU2724663C2 (sr)
SG (4) SG10201913463QA (sr)
SI (3) SI3095871T1 (sr)
SM (3) SMT201900372T1 (sr)
TR (1) TR201906650T4 (sr)
WO (1) WO2011097603A1 (sr)
ZA (1) ZA201205944B (sr)

Families Citing this family (233)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6596541B2 (en) 2000-10-31 2003-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
US20050144655A1 (en) 2000-10-31 2005-06-30 Economides Aris N. Methods of modifying eukaryotic cells
USRE47770E1 (en) 2002-07-18 2019-12-17 Merus N.V. Recombinant production of mixtures of antibodies
ES2442615T5 (es) 2002-07-18 2023-03-16 Merus Nv Producción recombinante de mezclas de anticuerpos
US20100069614A1 (en) 2008-06-27 2010-03-18 Merus B.V. Antibody producing non-human mammals
EP1639009B1 (en) 2003-05-30 2013-02-27 Merus B.V. Fab library for the preparation of a mixture of antibodies
ATE536374T1 (de) 2006-09-01 2011-12-15 Therapeutic Human Polyclonals Inc Erhöhte expression von humanem oder humanisiertem immunglobulin bei nicht-humanen transgenen tieren
SG10201914027VA (en) * 2008-06-27 2020-03-30 Merus Nv Antibody producing non-human mammals
ES2613730T3 (es) 2008-12-18 2017-05-25 Erasmus University Medical Center Rotterdam Animales transgénicos no humanos que expresan anticuerpos humanizados y su uso
US9676845B2 (en) 2009-06-16 2017-06-13 Hoffmann-La Roche, Inc. Bispecific antigen binding proteins
US9445581B2 (en) 2012-03-28 2016-09-20 Kymab Limited Animal models and therapeutic molecules
NZ597481A (en) 2009-07-08 2013-10-25 Kymab Ltd Animal models and therapeutic molecules
US20120021409A1 (en) * 2010-02-08 2012-01-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Common Light Chain Mouse
US20130045492A1 (en) 2010-02-08 2013-02-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods For Making Fully Human Bispecific Antibodies Using A Common Light Chain
US9796788B2 (en) 2010-02-08 2017-10-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Mice expressing a limited immunoglobulin light chain repertoire
US20130185821A1 (en) * 2010-02-08 2013-07-18 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Common Light Chain Mouse
NZ631363A (en) * 2010-02-08 2016-05-27 Regeneron Pharma Common light chain mouse
PL2480676T3 (pl) * 2010-06-22 2016-10-31 Mysz wykazująca ekspresję hybrydowego łańcucha lekkiego immunoglobuliny
NZ707327A (en) 2010-08-02 2017-01-27 Regeneron Pharma Mice that make binding proteins comprising vl domains
US10765093B2 (en) * 2010-11-27 2020-09-08 James Zhu Humanized transgenic animal
JP2014507137A (ja) 2011-02-25 2014-03-27 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ａｄａｍ６マウス
MX341921B (es) 2011-02-28 2016-09-07 Hoffmann La Roche Proteinas de union a antigeno.
RU2013141078A (ru) 2011-02-28 2015-04-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Одновалентные антигенсвязывающие белки
LT3572517T (lt) * 2011-08-05 2021-04-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Humanizuotos universalios lengvosios grandinės pelės
EP3839049A3 (en) 2011-09-19 2021-10-20 Kymab Limited Antibodies, variable domains & chains tailored for human use
JP2014531452A (ja) * 2011-09-19 2014-11-27 カイマブ・リミテッド 動物、レパートリーおよび方法
CA2791109C (en) 2011-09-26 2021-02-16 Merus B.V. Generation of binding molecules
EP2761008A1 (en) 2011-09-26 2014-08-06 Kymab Limited Chimaeric surrogate light chains (slc) comprising human vpreb
GB2495083A (en) * 2011-09-26 2013-04-03 Kymab Ltd Human VpreB and chimaeric surrogate light chains in transgenic non-human vertebrates
CN107098967A (zh) * 2011-09-30 2017-08-29 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 治疗肽
US12466897B2 (en) 2011-10-10 2025-11-11 Xencor, Inc. Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications
SI3216871T1 (sl) 2011-10-17 2022-04-29 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Miš z omejeno težko verigo imunoglobulina
EP2770823A4 (en) 2011-10-28 2015-12-09 Trianni Inc TRANSGENIC ANIMALS AND METHOD FOR THEIR USE
US9253965B2 (en) 2012-03-28 2016-02-09 Kymab Limited Animal models and therapeutic molecules
EP3527070B1 (en) 2011-12-20 2025-12-03 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Humanized light chain mice
SG10201610123UA (en) 2012-03-02 2017-01-27 Regeneron Pharma Human antibodies to clostridium difficile toxins
EP3165086A1 (en) * 2012-03-06 2017-05-10 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Common light chain mouse
DK2825037T3 (da) * 2012-03-16 2019-07-29 Regeneron Pharma Gnavere, der udtrykker pH-sensitive immunoglobulinsekvenser
AU2015227453B2 (en) * 2012-03-16 2017-05-25 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Non-human animals expressing ph-sensitive immunoglobulin sequences
SMT201800229T1 (it) 2012-03-16 2018-07-17 Regeneron Pharma Anticorpi a catena leggera ingegnerizzati con istidina e roditori modificati geneticamente per la generazione degli stessi
US20140013456A1 (en) 2012-03-16 2014-01-09 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Histidine Engineered Light Chain Antibodies and Genetically Modified Non-Human Animals for Generating the Same
HK1200271A1 (en) * 2012-03-16 2015-08-07 瑞泽恩制药公司 Mice that produce antigen-binding proteins with ph-dependent binding characteristics
US10251377B2 (en) 2012-03-28 2019-04-09 Kymab Limited Transgenic non-human vertebrate for the expression of class-switched, fully human, antibodies
GB2502127A (en) 2012-05-17 2013-11-20 Kymab Ltd Multivalent antibodies and in vivo methods for their production
ES2740749T3 (es) * 2012-04-20 2020-02-06 Merus Nv Métodos y medios para la producción de moléculas heterodiméricas similares a Ig
ES2749200T3 (es) 2012-05-10 2020-03-19 Bioatla Llc Anticuerpos monoclonales multiespecíficos
EP2854523A1 (en) * 2012-06-05 2015-04-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for making fully human bispecific antibodies using a common light chain
MX379274B (es) 2012-06-12 2025-03-10 Regeneron Pharma Animales no humanos humanizados con loci de cadena pesada de inmunoglobulina restringidos.
US20150203591A1 (en) 2012-08-02 2015-07-23 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Mutivalent antigen-binding proteins
JO3462B1 (ar) 2012-08-22 2020-07-05 Regeneron Pharma أجسام مضادة بشرية تجاه gfr?3 وطرق لاستخدامها
JOP20200236A1 (ar) 2012-09-21 2017-06-16 Regeneron Pharma الأجسام المضادة لمضاد cd3 وجزيئات ربط الأنتيجين ثنائية التحديد التي تربط cd3 وcd20 واستخداماتها
US10358492B2 (en) 2012-09-27 2019-07-23 Merus N.V. Bispecific IgG antibodies as T cell engagers
AU2014205086B2 (en) 2013-01-14 2019-04-18 Xencor, Inc. Novel heterodimeric proteins
JP6444895B2 (ja) * 2013-02-20 2018-12-26 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＲｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． ヒト化ｔ細胞補助受容体を発現するマウス
US20140245468A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Non-human animals with modified immunoglobulin heavy chain sequences
DK2958937T3 (en) * 2013-02-22 2018-11-26 Regeneron Pharma Mice expressing humanized major histocompatibility complex
CN105208855B (zh) * 2013-03-11 2018-04-27 瑞泽恩制药公司 表达嵌合的主要组织相容性复合物(mhc)ii类分子的转基因小鼠
CN105189545A (zh) * 2013-03-13 2015-12-23 瑞泽恩制药公司 常见轻链小鼠
ES2712207T3 (es) * 2013-03-13 2019-05-09 Regeneron Pharma Ratones que expresan un repertorio limitado de cadenas ligeras de inmunoglobulina
US9980470B2 (en) 2013-03-14 2018-05-29 Erasmus University Medical Center Antibody production
US10858417B2 (en) 2013-03-15 2020-12-08 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US9788534B2 (en) 2013-03-18 2017-10-17 Kymab Limited Animal models and therapeutic molecules
KR102049990B1 (ko) 2013-03-28 2019-12-03 삼성전자주식회사 c-Met 항체 및 VEGF 결합 단편이 연결된 융합 단백질
PE20151807A1 (es) 2013-04-29 2015-12-02 Hoffmann La Roche Anticuerpos modificados de union a fcrn humano y metodo de utilizacion
US9783618B2 (en) 2013-05-01 2017-10-10 Kymab Limited Manipulation of immunoglobulin gene diversity and multi-antibody therapeutics
US20150033372A1 (en) * 2013-05-01 2015-01-29 Kymab Limited Human VpreB & Chimaeric Surrogate Light Chains in Transgenic Non-Human Vertebrates
US9783593B2 (en) 2013-05-02 2017-10-10 Kymab Limited Antibodies, variable domains and chains tailored for human use
US11707056B2 (en) 2013-05-02 2023-07-25 Kymab Limited Animals, repertoires and methods
ES2738679T3 (es) 2013-09-18 2020-01-24 Regeneron Pharma Anticuerpos de cadena ligera diseñados genéticamente con histidina y animales no humanos modificados genéticamente para generar los mismos
BR112016006502A2 (pt) 2013-09-30 2017-09-19 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Método para a produção de molécula de ligação de antígeno usando-se fago auxiliar modificado
DE112014004537T5 (de) * 2013-10-01 2016-07-21 Kymab Limited Tiermodelle und therapeutische Moleküle
RU2016115866A (ru) 2013-10-11 2017-11-16 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Мультиспецифические антитела с обменянными доменами и одинаковыми вариабельными доменами легкой цепи
CN110981957B (zh) 2014-01-15 2024-12-24 豪夫迈·罗氏有限公司 具有改善的蛋白A结合作用的Fc区变体
CA2931986A1 (en) 2014-01-15 2015-07-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Fc-region variants with modified fcrn- and maintained protein a-binding properties
TWI681969B (zh) 2014-01-23 2020-01-11 美商再生元醫藥公司 針對ｐｄ-１的人類抗體
TWI680138B (zh) 2014-01-23 2019-12-21 美商再生元醫藥公司 抗ｐｄ-ｌ１之人類抗體
SG11201607109QA (en) 2014-02-28 2016-09-29 Merus Nv Antibodies that bind egfr and erbb3
LT3110849T (lt) 2014-02-28 2020-12-10 Merus N.V. Antikūnai, surišantys erbb-2 ir erbb-3
TWI754319B (zh) 2014-03-19 2022-02-01 美商再生元醫藥公司 用於腫瘤治療之方法及抗體組成物
EP3895528A1 (en) * 2014-03-21 2021-10-20 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Non-human animals that make single domain binding proteins
KR20160131118A (ko) 2014-03-21 2016-11-15 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 상이한 결합 특징을 전시하는 vl 항원 결합 단백질
KR102550926B1 (ko) 2014-05-13 2023-07-05 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실베니아 이중 항체 구축물을 발현하는 aav를 포함하는 조성물 및 이들의 용도
PT3151921T (pt) 2014-06-06 2019-11-21 Bristol Myers Squibb Co Anticorpos contra recetor do fator de necrose tumoral induzido por glicocorticoide e utilizações dos mesmos
CA2959428A1 (en) 2014-09-19 2016-03-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Chimeric antigen receptors
CA2963470A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Massachusetts Institute Of Technology Antibodies that bind ebola glycoprotein and uses thereof
BR112017006591A2 (pt) 2014-11-06 2018-01-16 Hoffmann La Roche polipeptídeo heterodimérico, formulação farmacêutica e uso de um polipeptídeo heterodimérico
RS60739B1 (sr) 2014-11-17 2020-09-30 Regeneron Pharma Postupci za lečenje tumora upotrebom cd3xcd20 bispecifičnog antitela
UY36404A (es) 2014-11-21 2016-06-01 Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware ANTICUERPOS MONOCLONALES (Ab) COMO DETECTORES DE CD73 E INHIBIDORES DE SU ACTIVIDAD ENZIMÁTICA, Y COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN
US10259887B2 (en) 2014-11-26 2019-04-16 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens
AU2015353409B2 (en) 2014-11-26 2019-05-09 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens
US10526417B2 (en) 2014-11-26 2020-01-07 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind CD3 and CD38
TWI702229B (zh) 2014-12-19 2020-08-21 美商再生元醫藥公司 流行性感冒病毒血球凝集素之人類抗體
DK3233912T3 (da) 2014-12-19 2021-08-02 Regenesance B V Antistoffer, der binder human c6, og anvendelser deraf
US10189902B2 (en) 2014-12-23 2019-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies to TIGIT
EP3271403A1 (en) 2015-03-19 2018-01-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Non-human animals that select for light chain variable regions that bind antigen
WO2016196228A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against ox40 and uses thereof
UY36757A (es) 2015-06-29 2016-12-30 Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware Anticuerpos monoclonales murinos contra cd40 con actividad agonista mejorada
KR20180025865A (ko) 2015-07-06 2018-03-09 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 다중특이적 항원 결합 분자 및 이의 용도
AU2016293942B2 (en) 2015-07-10 2022-06-16 Merus N.V. Human CD3 binding antibody
JOP20160154B1 (ar) 2015-07-31 2021-08-17 Regeneron Pharma أجسام ضادة مضاد لل psma، وجزيئات رابطة لمستضد ثنائي النوعية الذي يربط psma و cd3، واستخداماتها
SMT202200050T1 (it) 2015-09-23 2022-03-21 Regeneron Pharma Anticorpi bispecifici anti-cd3 ottimizzati e loro usi
TWI756187B (zh) 2015-10-09 2022-03-01 美商再生元醫藥公司 抗ｌａｇ３抗體及其用途
TWI824372B (zh) 2015-10-12 2023-12-01 美商再生元醫藥公司 活化瘦素受體的抗原結合蛋白
MA45517B1 (fr) 2015-10-23 2021-04-30 Merus Nv Molécules de liaison inhibant la croissance de cancer
AU2016356780A1 (en) 2015-11-19 2018-06-28 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (GITR) and uses thereof
MA44146B1 (fr) 2015-12-22 2023-10-31 Regeneron Pharma Combinaison d'anticorps anti-pd-1 et d'anticorps bispécifiques anti-cd20/anti-cd3 pour traiter le cancer
AU2017206785C1 (en) 2016-01-13 2023-09-07 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Rodents having an engineered heavy chain diversity region
CA3016187A1 (en) 2016-03-04 2017-09-08 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy with anti-cd73 antibodies
WO2017151176A1 (en) 2016-03-04 2017-09-08 The Rockefeller University Antibodies to cd40 with enhanced agonist activity
EP3448891A1 (en) 2016-04-28 2019-03-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of making multispecific antigen-binding molecules
MX392069B (es) 2016-05-09 2025-03-21 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos del ligando similar al factor de necrosis tumoral 1a (tl1a) y usos de los mismos.
TWI755395B (zh) 2016-05-13 2022-02-21 美商再生元醫藥公司 抗-pd-1抗體與輻射治療癌症之組合
RU2745563C2 (ru) 2016-05-20 2021-03-29 Регенерон Фармасьютикалс, Инк. Способы преодоления иммунологической толерантности с использованием множества направляющих рнк
RS66700B1 (sr) 2016-06-03 2025-05-30 Regeneron Pharma Glodari koji eksprimiraju egzogenu terminalnu dezoksinukleotidil transferazu
SG10202012243VA (en) 2016-06-14 2021-01-28 Regeneron Pharma Anti-c5 antibodies and uses thereof
EP3471773A4 (en) * 2016-06-21 2020-07-08 Teneobio, Inc. ANTIBODIES BINDING CD3
EP4050032A1 (en) 2016-06-28 2022-08-31 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind somatostatin receptor 2
BR112019000431A2 (pt) 2016-07-14 2019-07-09 Bristol-Myers Squibb Company anticorpos contra tim3 e usos dos mesmos
WO2018037092A1 (en) 2016-08-26 2018-03-01 Sanofi Multispecific antibodies facilitating selective light chain pairing
US10981976B2 (en) 2016-08-31 2021-04-20 University Of Rochester Human monoclonal antibodies to human endogenous retrovirus K envelope (HERV-K) and use thereof
CN117603353A (zh) 2016-09-14 2024-02-27 特尼奥生物股份有限公司 Cd3结合抗体
SMT202300308T1 (it) 2016-09-23 2023-11-13 Regeneron Pharma Anticorpi bi specifici anti-muc16-cd3 e coniugati anti-muc16 farmaco
EA201990781A9 (ru) 2016-09-23 2019-11-27 Анти-steap2 антитела, конъюгаты антитело-лекарственное средство и биспецифические антигенсвязывающие молекулы, которые связывают steap2 и cd3, и их применение
EP3525815A2 (en) 2016-10-13 2019-08-21 Massachusetts Institute of Technology Antibodies that bind zika virus envelope protein and uses thereof
WO2018119215A1 (en) 2016-12-21 2018-06-28 Teneobio, Inc. Anti-bcma heavy chain-only antibodies
IL313695A (en) 2017-02-10 2024-08-01 Regeneron Pharma Radiolabeled anti-lag3 antibodies for immuno-pet imaging
EA201991720A1 (ru) 2017-02-17 2020-01-20 Бристол-Маерс Сквибб Компани Антитела к альфа-синуклеину и их применения
WO2018158719A1 (en) 2017-03-02 2018-09-07 Novartis Ag Engineered heterodimeric proteins
MX2019011660A (es) 2017-03-31 2019-11-18 Merus Nv Anticuerpos biespecificos que se unen al receptor 2 del factor de crecimiento humano (erbb-2) y receptor 3 del factor de crecimiento humano (erbb3) para usarse en el tratamiento de celulas que tienen un gen de fusion de neuregulina-1 (nrg1).
US11603407B2 (en) 2017-04-06 2023-03-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Stable antibody formulation
TWI788340B (zh) 2017-04-07 2023-01-01 美商必治妥美雅史谷比公司 抗icos促效劑抗體及其用途
BR112019024230A2 (pt) 2017-05-17 2020-06-09 Merus N.V. combinação de um anticorpo bispecífico erbb-2 / erbb-3 com terapia endócrina para câncer de mama
CN110809583A (zh) 2017-06-07 2020-02-18 瑞泽恩制药公司 用于内化酶的组合物和方法
AU2018288803B2 (en) 2017-06-20 2025-02-27 Teneoone, Inc. Anti-BCMA heavy chain-only antibodies
BR112019026907A2 (pt) 2017-06-20 2020-06-30 Teneobio, Inc. Anticorpos apenas de cadeia pesadaanti-bcma, polinucleotídeo, vetor, célula,composição farmacêutica, seus usos e método paraproduzir os mesmos
GB201710984D0 (en) * 2017-07-07 2017-08-23 Kymab Ltd Cells, vertebrates, populations & methods
TWI865430B (zh) 2017-07-24 2024-12-11 美商再生元醫藥公司 穩定化之抗體組合物及其製法
AU2018312816B2 (en) 2017-08-09 2021-05-27 Merus N.V. Antibodies that bind EGFR and cMET
SG11202001160XA (en) 2017-09-29 2020-03-30 Regeneron Pharma Bispecific antigen-binding molecules that bind a staphylococcus target antigen and a complement component and uses thereof
EP3706793A1 (en) 2017-11-08 2020-09-16 Xencor, Inc. Bispecific and monospecific antibodies using novel anti-pd-1 sequences
AU2018383751B2 (en) 2017-12-13 2025-05-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-C5 antibody combinations and uses thereof
PE20201171A1 (es) 2017-12-22 2020-10-28 Teneobio Inc Anticuerpos de cadena pesada que se unen a cd22
CN111886255B (zh) 2018-01-12 2025-04-04 百时美施贵宝公司 抗tim3抗体及其用途
EA202091563A1 (ru) 2018-01-26 2020-10-08 Регенерон Фармасьютикалз, Инк. Человеческие антитела к гемагглютинину вируса гриппа
CA3093407A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against mica and/or micb and uses thereof
SMT202500038T1 (it) 2018-03-24 2025-03-12 Regeneron Pharma Topi o ratti geneticamente modificati per la generazione di anticorpi terapeutici contro complessi peptide-mhc, metodi di produzione e loro utilizzo
US10982006B2 (en) 2018-04-04 2021-04-20 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind fibroblast activation protein
CA3094400A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. A leptin receptor agonist antibody for use in treating a metabolic dysfunction or hypoleptinemia
JP7328990B2 (ja) 2018-04-30 2023-08-17 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｈｅｒ２及び／またはａｐｌｐ２に結合する抗体及び二重特異性抗原結合分子、ならびにそれらのコンジュゲート及び使用
CA3100021A1 (en) 2018-05-17 2019-11-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-cd63 antibodies, conjugates, and uses thereof
IL318469A (en) 2018-06-14 2025-03-01 Regeneron Pharma Non-human animals capable of reorganizing transgenic DH-DH, and their uses
CA3103414A1 (en) 2018-06-14 2019-12-19 Bioatla, Inc. Multi-specific antibody constructs
MX419677B (es) 2018-06-21 2025-01-14 Regeneron Pharma Anticuerpos anti-psma x anti-cd28 biespecíficos y usos de estos
TWI838389B (zh) 2018-07-19 2024-04-11 美商再生元醫藥公司 雙特異性抗-BCMAｘ抗-CD3抗體及其用途
KR20210049863A (ko) 2018-08-23 2021-05-06 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 항-Fc 엡실론-R1 알파 (FCERIA) 항체, FCERIA 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항원-결합 분자 및 이들의 용도
PL3844189T3 (pl) 2018-08-31 2025-03-31 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Strategia dawkowania, która łagodzi zespół uwalniania cytokin, dla przeciwciał dwuswoistych cd3/cd20
KR20210082207A (ko) 2018-10-23 2021-07-02 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 항-npr1 항체 및 이의 용도
AU2019380307B2 (en) 2018-11-16 2026-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Anti-NKG2A antibodies and uses thereof
US20220332800A1 (en) 2018-11-20 2022-10-20 Takeda Vaccines, Inc. Novel anti-zika virus antibodies and uses thereof
MX2021005863A (es) 2018-11-21 2021-07-16 Regeneron Pharma Anticuerpos antiestafilococo y usos de estos.
KR20210104836A (ko) 2018-12-19 2021-08-25 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 이중 특이적 항-cd28 x 항-cd22 항체 및 그의 용도
MA54539A (fr) 2018-12-19 2021-10-27 Regeneron Pharma Anticorps anti-muc16 x anti-cd28 bispécifiques et leurs utilisations
US12467062B2 (en) 2018-12-21 2025-11-11 Compass Therapeutics Llc Transgenic mouse expressing common human light chain
CN118894938A (zh) 2019-01-22 2024-11-05 百时美施贵宝公司 抗IL-7Rα亚基的抗体及其用途
MA54945A (fr) 2019-02-12 2021-12-22 Regeneron Pharma Compositions et procédés d'utilisation d'anticorps bispécifiques pour lier un complément et un antigène cible
AU2020226445B2 (en) 2019-02-18 2025-05-29 Biocytogen Pharmaceuticals (Beijing) Co., Ltd. Genetically modified non-human animals with humanized immunoglobulin locus
AU2020226865A1 (en) 2019-02-22 2021-07-29 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Rodents having genetically modified sodium channels and methods of use thereof
PH12021552300A1 (en) 2019-03-22 2022-07-04 Regeneron Pharma EGFR x CD28 MULTISPECIFIC ANTIBODIES
CR20210500A (es) 2019-04-05 2021-11-05 Teneobio Inc Anticuerpos de cadena pesada que se unen al psma
CA3136478A1 (en) 2019-06-05 2020-12-10 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Non-human animals having a limited lambda light chain repertoire expressed from the kappa locus and uses thereof
EA202192810A1 (ru) 2019-06-11 2022-03-05 Регенерон Фармасьютикалз, Инк. АНТИТЕЛА К PcrV, КОТОРЫЕ СВЯЗЫВАЮТ PcrV, КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ АНТИТЕЛА К PcrV, И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
UA128906C2 (uk) 2019-06-14 2024-11-20 Тенеобіо, Інк. Поліспецифічні антитіла, що містять тільки важкі ланцюги, які зв'язуються з cd22 та cd3
AU2020296181A1 (en) 2019-06-21 2021-12-16 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Use of bispecific antigen-binding molecules that bind PSMA and CD3 in combination with 4-1BB co-stimulation
AU2020294790A1 (en) 2019-06-21 2021-12-16 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Use of bispecific antigen-binding molecules that bind MUC16 and CD3 in combination with 4-1BB co-stimulation
MX2022001682A (es) 2019-08-08 2022-05-13 Regeneron Pharma Nuevos formatos de moleculas de union a antigenos.
TWI890689B (zh) 2019-08-15 2025-07-21 美商再生元醫藥公司 用於細胞靶向之多特異性抗原結合分子及其用途
GB201912008D0 (en) 2019-08-21 2019-10-02 Cambridge Entpr Ltd Antibody
IL292353A (en) 2019-10-28 2022-06-01 Regeneron Pharma Anti-haemagglutinin antibodies and methods of using them
EP4069722A1 (en) 2019-12-02 2022-10-12 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Peptide-mhc ii protein constructs and uses thereof
AU2020398167A1 (en) 2019-12-06 2022-07-28 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating multiple myeloma with bispecific anti-BCMA x anti-CD3 antibodies
KR20210095781A (ko) 2020-01-24 2021-08-03 주식회사 에이프릴바이오 항원결합 단편 및 생리활성 이펙터 모이어티로 구성된 융합 컨스트럭트를 포함하는 다중결합항체 및 이를 포함하는 약학조성물
CA3167441A1 (en) 2020-02-11 2021-08-19 Vincent J. Idone Anti-acvr1 antibodies and uses thereof
KR20230005179A (ko) 2020-04-29 2023-01-09 테네오바이오, 인코포레이티드 변형된 중쇄 불변 영역을 갖는 다중특이적 중쇄 항체
AU2021270284A1 (en) 2020-05-12 2023-01-05 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-GLP1R antagonist antibodies and methods of use thereof
WO2021231976A1 (en) 2020-05-14 2021-11-18 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind prostate specific membrane antigen (psma) and cd3
US20230192867A1 (en) 2020-05-15 2023-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies to garp
AU2021283564B2 (en) * 2020-06-02 2025-05-29 Biocytogen Pharmaceuticals (Beijing) Co., Ltd. Genetically modified non-human animals with common light chain immunoglobulin locus
IL300666A (en) * 2020-08-19 2023-04-01 Xencor Inc ANTI–CD28 COMPOSITIONS
AU2021342159A1 (en) 2020-09-11 2023-03-02 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Identification and production of antigen-specific antibodies
US11905332B2 (en) 2020-09-18 2024-02-20 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Antigen-binding molecules that bind CD38 and/or CD28, and uses thereof
JP7767411B2 (ja) 2020-10-22 2025-11-11 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 抗ｆｇｆｒ２抗体及びその使用方法
CN118878694A (zh) 2020-11-23 2024-11-01 康诺亚生物医药科技（成都）有限公司 一种双特异性抗体及其用途
CN116848254A (zh) 2020-12-16 2023-10-03 瑞泽恩制药公司 表达人源化Fcα受体的小鼠
KR20230132468A (ko) 2020-12-18 2023-09-15 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. Npr1 작용제에 결합하는 면역글로불린 단백질
MX2023007401A (es) 2020-12-23 2023-07-06 Regeneron Pharma Acidos nucleicos que codifican anticuerpos modificados por anclaje y usos de los mismos.
US12371487B2 (en) 2020-12-23 2025-07-29 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for obtaining antibodies that bind transmembrane proteins and cells that produce the same
HRP20250696T1 (hr) 2021-01-28 2025-08-01 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Sastavi i postupci za liječenje sindroma oslobađanja citokina
JP2024511319A (ja) 2021-03-09 2024-03-13 ゼンコア インコーポレイテッド Ｃｄ３及びｃｌｄｎ６に結合するヘテロ二量体抗体
JP2024509274A (ja) 2021-03-10 2024-02-29 ゼンコア インコーポレイテッド Ｃｄ３及びｇｐｃ３に結合するヘテロ二量体抗体
CN118511853A (zh) 2021-03-31 2024-08-20 瑞泽恩制药公司 包含具有改善的tcrb组库多样性的人源化细胞免疫系统组分的基因修饰的小鼠
CA3239802A1 (en) 2021-12-06 2023-06-15 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Antagonist anti-npr1 antibodies and methods of use thereof
KR20240161977A (ko) 2022-02-23 2024-11-13 젠코어 인코포레이티드 항-CD28 x 항-PSMA 항체
TW202400228A (zh) 2022-02-25 2024-01-01 美商再生元醫藥公司 減輕細胞激素釋放症候群的給藥方案
WO2023196903A1 (en) 2022-04-06 2023-10-12 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Bispecific antigen-binding molecules that bind and cd3 and tumor associated antigens (taas) and uses thereof
IL316002A (en) 2022-04-11 2024-11-01 Regeneron Pharma Compositions and methods for universal tumor cell killing
US20230416396A1 (en) 2022-05-18 2023-12-28 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Multispecific antigen binding molecules that bind cd38 and 4-1bb, and uses thereof
EP4554977A1 (en) 2022-07-12 2025-05-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Antibodies to ciliary neurotrophic factor receptor (cntfr) and methods of use thereof
EP4608865A1 (en) 2022-10-27 2025-09-03 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-acvr1 antibodies and their use in the treatment of trauma-induced heterotopic ossification
GB202217978D0 (en) * 2022-11-30 2023-01-11 Petmedix Ltd Rodents expressing a common light chain
TW202430641A (zh) 2023-01-18 2024-08-01 美商基利科學股份有限公司 人類免疫球蛋白二元輕鏈轉殖基因構築體及其用途
EP4658687A1 (en) 2023-01-31 2025-12-10 University of Rochester Immune checkpoint blockade therapy for treating staphylococcus aureus infections
IL322397A (en) 2023-02-13 2025-09-01 Regeneron Pharma Treating muscle-related disorders with anti-human CACNG1 antibodies
KR20250151441A (ko) 2023-02-17 2025-10-21 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 Cd3/taa 이중특이적 항체에 대해 반응성인 유도된 nk 세포
KR20260007578A (ko) 2023-05-02 2026-01-14 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 항-인간 m-카드헤린(cdh15) 항체, 접합체, 및 유전자 페이로드를 근육 세포에 전달하기 위한 이들의 용도
AU2024304472A1 (en) 2023-06-16 2026-01-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Cd40 x cd40 bispecific antigen-binding molecules and uses thereof
AU2024297594A1 (en) 2023-07-10 2026-01-29 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Bispecific pd-l1xcd28 antibodies and methods of use thereof
WO2025014533A1 (en) 2023-07-10 2025-01-16 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-human cacng1 antibody-drug conjugates and uses thereof
AU2024287529A1 (en) 2023-07-10 2026-02-05 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Bispecific pd-l1x4-1bb antibodies and methods of use thereof
EP4630457A1 (en) 2023-08-18 2025-10-15 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Bispecific antigen-binding molecules and uses thereof
WO2025064761A1 (en) 2023-09-22 2025-03-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Kras10-18 g12d off-target peptides and uses thereof
WO2025064738A1 (en) 2023-09-22 2025-03-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Dntt 250-258 off-target peptides and uses thereof
US20250242056A1 (en) 2024-01-26 2025-07-31 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for using plasma cell depleting agents and/or b cell depleting agents to suppress host anti-aav antibody response and enable aav transduction and re-dosing
US20250242018A1 (en) 2024-01-26 2025-07-31 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Combination immunosuppression for inhibiting an immune response and enabling immunogen administration and re-administration
WO2025184208A1 (en) 2024-02-27 2025-09-04 Bristol-Myers Squibb Company Anti-ceacam5 antibodies and uses thereof
WO2025184567A1 (en) 2024-03-01 2025-09-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for re-dosing aav using anti-cd40 antagonistic antibody to suppress host anti-aav antibody response
WO2025184603A2 (en) 2024-03-01 2025-09-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. The use of cd40 inhibitors for inhibiting an immune response and enabling immunogen administration and re-administration
US20250297006A1 (en) 2024-03-20 2025-09-25 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Masked Multispecific Antigen-Binding Molecules with Cleavable Linkers
WO2026006724A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Prame off-target peptides and uses thereof
US20260000758A1 (en) 2024-06-28 2026-01-01 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Bispecific antigen binding molecules that bind gdf8 and activin a and uses thereof
WO2026006734A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Off-target peptide-mhc complex conformation modeling systems and methods for antigen-recognition molecule development
WO2026015729A1 (en) 2024-07-11 2026-01-15 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Gprc5d x cd28 bispecific antibodies and methods of use thereof
WO2026019824A1 (en) 2024-07-16 2026-01-22 Gilead Sciences, Inc. Human immunoglobulin common light chain transgene constructs and uses thereof
WO2026030428A2 (en) 2024-08-01 2026-02-05 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Prostate-specific antigen peptides and uses thereof

Family Cites Families (140)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990002569A1 (en) 1988-09-06 1990-03-22 International Genetic Engineering, Inc. Production of chimeric mouse-human antibodies with specificity to human tumor antigens
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
WO1991000906A1 (en) † 1989-07-12 1991-01-24 Genetics Institute, Inc. Chimeric and transgenic animals capable of producing human antibodies
US5574205A (en) 1989-07-25 1996-11-12 Cell Genesys Homologous recombination for universal donor cells and chimeric mammalian hosts
US5959177A (en) 1989-10-27 1999-09-28 The Scripps Research Institute Transgenic plants expressing assembled secretory antibodies
CA2075206C (en) 1989-12-01 2006-05-23 Herbert L. Heyneker Production of recombinant polypeptides by bovine species and transgenic methods
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6657103B1 (en) 1990-01-12 2003-12-02 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6713610B1 (en) 1990-01-12 2004-03-30 Raju Kucherlapati Human antibodies derived from immunized xenomice
DK0463151T3 (da) 1990-01-12 1996-07-01 Cell Genesys Inc Frembringelse af xenogene antistoffer
US6673986B1 (en) 1990-01-12 2004-01-06 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US7041871B1 (en) * 1995-10-10 2006-05-09 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
DE69127627T2 (de) 1990-08-29 1998-02-19 Genpharm Int Produktion und Nützung nicht-menschliche transgentiere zur Produktion heterologe Antikörper
US6255458B1 (en) 1990-08-29 2001-07-03 Genpharm International High affinity human antibodies and human antibodies against digoxin
US7084260B1 (en) 1996-10-10 2006-08-01 Genpharm International, Inc. High affinity human antibodies and human antibodies against human antigens
US7067284B1 (en) 1992-01-27 2006-06-27 The Scripps Research Institute Methods for producing antibody libraries using universal or randomized immunoglobulin light chains
US5667988A (en) 1992-01-27 1997-09-16 The Scripps Research Institute Methods for producing antibody libraries using universal or randomized immunoglobulin light chains
EP0652950B1 (en) 1992-07-24 2007-12-19 Amgen Fremont Inc. Generation of xenogeneic antibodies
ATE149570T1 (de) 1992-08-17 1997-03-15 Genentech Inc Bispezifische immunoadhesine
EP0754225A4 (en) * 1993-04-26 2001-01-31 Genpharm Int HETEROLOGIC ANTIBODY-PRODUCING TRANSGENIC NON-HUMAN ANIMALS
US5693506A (en) 1993-11-16 1997-12-02 The Regents Of The University Of California Process for protein production in plants
US5827690A (en) 1993-12-20 1998-10-27 Genzyme Transgenics Corporatiion Transgenic production of antibodies in milk
WO1995017500A1 (en) 1993-12-23 1995-06-29 Abs Global, Inc. Embryonic stem cells as nuclear donors and nuclear transfer techniques to produce chimeric and transgenic animals
DE69531148T2 (de) 1994-01-31 2004-04-29 Trustees Of Boston University, Boston Bibliotheken aus polyklonalen antikörpern
US7119248B1 (en) 1994-04-12 2006-10-10 Miltenyi Biotec Gmbh Antibodies against epitopes with homology to self antigens, methods of preparation and applications thereof
US6080560A (en) 1994-07-25 2000-06-27 Monsanto Company Method for producing antibodies in plant cells
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
EP0826696B1 (de) 1996-09-03 2002-05-29 GSF-Forschungszentrum für Umwelt und Gesundheit GmbH Verwendung bi-und trispezifischer Antikörper zur Induktion einer Tumorimmunität
JP4215172B2 (ja) 1996-12-03 2009-01-28 アムジェン フレモント インク． 複数のＶ▲下Ｈ▼およびＶ▲下κ▼領域を含むヒトＩｇ遺伝子座を有するトランスジェニック哺乳動物、ならびにそれから産生される抗体
JP2002512510A (ja) 1997-03-06 2002-04-23 インフィジェン・インコーポレーテッド 動物のクローニング方法
ES2172149T3 (es) 1997-04-14 2002-09-16 Micromet Ag Nuevo metodo para la produccion de receptores de antigeno anti-humano y sus usos.
ATE299938T1 (de) 1997-05-02 2005-08-15 Genentech Inc Ein verfahren zur herstellung multispezifischer antikörper die heteromultimere und gemeinsame komponenten besitzen
US20020062010A1 (en) * 1997-05-02 2002-05-23 Genentech, Inc. Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components
US6774279B2 (en) 1997-05-30 2004-08-10 Carnegie Institution Of Washington Use of FLP recombinase in mice
KR100473836B1 (ko) 1997-10-03 2005-03-07 츄가이 세이야꾸 가부시키가이샤 천연 인간형화 항체
DE69839742D1 (de) 1997-11-18 2008-08-28 Pioneer Hi Bred Int Zusammensetzungen und Verfahren für die genetische Modifizierung von Pflanzen
GB9823930D0 (en) 1998-11-03 1998-12-30 Babraham Inst Murine expression of human ig\ locus
US6914128B1 (en) 1999-03-25 2005-07-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Human antibodies that bind human IL-12 and methods for producing
PT1161548E (pt) 1999-04-15 2005-06-30 Crucell Holland Bv Producao de proteinas recombinantes numa celula humana utilizando sequencias codificando a proteina e1 de adenovirus
AU2001245358A1 (en) 2000-02-29 2001-09-12 Auburn University Production of antibodies in transgenic plastids
RU2262511C2 (ru) 2000-05-18 2005-10-20 Джапан Тобакко, Инк. Человеческое моноклональное антитело против ailim, костимулирующей молекулы передачи сигнала, и его фармацевтическое применение
BR0112633A (pt) 2000-07-21 2003-09-16 Us Agriculture Método para substituir, translocar e empilhar dna em genomas eucarióticos
IL154751A0 (en) 2000-08-03 2003-10-31 Humanized antibodies, recombination vectors, transgenic vectors and methods for the preparation of humanized antibodies from transgenic animals
EP1184458A1 (en) 2000-08-28 2002-03-06 U-BISys B.V. Differentially expressed CD46 epitopes, proteinaceous molecules capable of binding thereto, and uses thereof
US20020119148A1 (en) 2000-09-01 2002-08-29 Gerritsen Mary E. ErbB4 antagonists
US6586251B2 (en) 2000-10-31 2003-07-01 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
US7105348B2 (en) 2000-10-31 2006-09-12 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
US6596541B2 (en) 2000-10-31 2003-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
EA012079B3 (ru) 2001-01-05 2018-07-31 Пфайзер Инк. Моноклональное антитело к рецептору инсулиноподобного фактора роста i (igf-i) и способы его применения
US6961875B2 (en) 2001-03-22 2005-11-01 International Business Machines Corporation Method and apparatus for capturing event traces for debug and analysis
GB0110029D0 (en) 2001-04-24 2001-06-13 Grosveld Frank Transgenic animal
ATE477280T1 (de) 2001-06-28 2010-08-15 Domantis Ltd Doppelspezifischer ligand und dessen verwendung
WO2004006955A1 (en) 2001-07-12 2004-01-22 Jefferson Foote Super humanized antibodies
AU2002365196C1 (en) 2001-07-19 2009-08-13 Perlan Therapeutics, Inc. Multimeric proteins and methods of making and using same
ATE476503T1 (de) 2001-10-01 2010-08-15 Deutsches Krebsforsch Verfahren zur herstellung von protein- bibliotheken und zur selektion von proteinen daraus
US20060199204A1 (en) 2001-10-05 2006-09-07 U.S. Epa Genetic testing for male factor infertility
US20030108925A1 (en) 2001-10-05 2003-06-12 U.S. Epa Genetic testing for male factor infertility
DK2319301T3 (en) 2001-11-30 2017-12-04 Amgen Fremont Inc Transgenic animals with human Ig lambda light chain genes
GB0130267D0 (en) 2001-12-19 2002-02-06 Neutec Pharma Plc Focussed antibody technology
AU2003214842A1 (en) 2002-01-17 2003-09-02 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Mutations caused by activation-induced cytidine deaminase
AU2003201093A1 (en) 2002-01-18 2003-07-30 Inovio As Bispecific antibody dna constructs for intramuscular administration
AU2003235833A1 (en) 2002-04-26 2003-11-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method of screening agonistic antibody
EP2301968A3 (en) 2002-06-14 2011-06-29 Immunomedics, Inc. Humanized monoclonal antibody HPAM4
CN101962408A (zh) 2002-07-12 2011-02-02 杰斐逊·富特 超人源化抗体
ES2442615T5 (es) * 2002-07-18 2023-03-16 Merus Nv Producción recombinante de mezclas de anticuerpos
AR042145A1 (es) 2002-11-27 2005-06-08 Dow Agrociences Llc Produccion de inmunoglobulinas en plantas con una fucocilacion reducida
GB0228210D0 (en) 2002-12-03 2003-01-08 Babraham Inst Single chain antibodies
GB0230203D0 (en) 2002-12-27 2003-02-05 Domantis Ltd Fc fusion
EP1439234A1 (en) 2003-01-08 2004-07-21 ARTEMIS Pharmaceuticals GmbH Targeted transgenesis using the rosa26 locus
ATE431423T1 (de) 2003-01-21 2009-05-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Verfahren zum screening der leichten kette eines antikörpers
EP1590453B1 (en) 2003-01-28 2013-11-27 Cellectis Custom-made meganuclease and use thereof
WO2004078937A2 (en) 2003-03-04 2004-09-16 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Vectors used to create hybrid constant regions
US20100069614A1 (en) * 2008-06-27 2010-03-18 Merus B.V. Antibody producing non-human mammals
EP1639009B1 (en) 2003-05-30 2013-02-27 Merus B.V. Fab library for the preparation of a mixture of antibodies
MXPA06000562A (es) 2003-07-15 2006-03-30 Therapeutic Human Polyclonals Loci de inmunoglobulina humanizada.
WO2005019463A1 (en) 2003-08-11 2005-03-03 Therapeutic Human Polyclonals, Inc. Improved transgenesis with humanized immunoglobulin loci
WO2005038001A2 (en) 2003-10-14 2005-04-28 Therapeutic Human Polyclonals, Inc. Improved transgenesis by sperm-mediated gene transfer
CA2550551C (en) 2004-01-16 2013-10-29 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Fusion polypeptides capable of activating receptors
CN1560081A (zh) 2004-02-17 2005-01-05 大连帝恩生物工程有限公司 用能产生人IgGl重链－κ轻链小鼠作为制备人源化单克隆抗体和应用
US7625549B2 (en) 2004-03-19 2009-12-01 Amgen Fremont Inc. Determining the risk of human anti-human antibodies in transgenic mice
PT1802193E (pt) 2004-10-19 2014-06-23 Regeneron Pharma Método para gerar um murganho homozigótico para uma modificação genética
WO2007001422A2 (en) * 2004-10-22 2007-01-04 Medimmune, Inc. High affinity antibodies against hmgb1 and methods of use thereof
CN101084317A (zh) 2004-10-22 2007-12-05 人类多克隆治疗公司 对内源免疫球蛋白表达的抑制
JP2008538912A (ja) 2005-04-29 2008-11-13 イナート・ファルマ 遺伝子導入動物および組換え抗体の製造方法
JP2008545375A (ja) 2005-05-14 2008-12-18 フダン ユニバーシテイ 脊椎動物の遺伝子操作および解析のための手段としてのｐｉｇｇｙＢａｃ
FR2888850B1 (fr) 2005-07-22 2013-01-11 Pf Medicament Nouveaux anticorps anti-igf-ir et leurs applications
US7850965B2 (en) * 2005-12-05 2010-12-14 Symphogen A/S Anti-orthopoxvirus recombinant polyclonal antibody
SG169348A1 (en) 2006-01-25 2011-03-30 Univ Erasmus Medical Ct Generation of heavy-chain only antibodies in transgenic animals
US7462759B2 (en) 2006-02-03 2008-12-09 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Brittle stalk 2 gene family and related methods and uses
US7910798B2 (en) 2006-03-31 2011-03-22 Medarex, Inc. Transgenic animals expressing chimeric antibodies for use in preparing human antibodies
SI2041177T1 (sl) 2006-06-02 2012-03-30 Regeneron Pharma Visoko afinitetna protitelesa za humani IL receptor
CN101501073A (zh) 2006-08-22 2009-08-05 G2英弗勒美欣私人有限公司 抗体制备方法
US7608693B2 (en) 2006-10-02 2009-10-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. High affinity human antibodies to human IL-4 receptor
RS53340B (sr) 2006-10-02 2014-10-31 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Humana antitela visokog afiniteta za humani il-4 receptor
RU2448979C2 (ru) 2006-12-14 2012-04-27 Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. Антитела человека к дельта-подобному лиганду-4 человека
GB0700194D0 (en) 2007-01-05 2007-02-14 Univ Edinburgh Humanisation of animals
EP2583550A1 (en) 2007-03-13 2013-04-24 National Jewish Health Methods for generation of antibodies
SG10201509853UA (en) 2007-06-01 2015-12-30 Omt Inc Compositions and methods for inhibiting endogenous immunoglobulin genes and producing transgenic human idiotype antibodies
WO2009013620A2 (en) 2007-06-11 2009-01-29 Erasmus University Medical Center Rotterdam Homologous recombination
ITMI20071522A1 (it) * 2007-07-27 2009-01-28 Areta Internat S R L Vaccino idiotipico
EP3255144A1 (en) 2007-08-10 2017-12-13 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Recombineering construct for preparing transgenic mice capable of producing human immunoglobulin
CA2695374A1 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Amunix, Inc. Compositions and methods for modifying properties of biologically active polypeptides
CA3187687A1 (en) 2007-09-14 2009-03-19 Adimab, Llc Rationally designed, synthetic antibody libraries and uses therefor
WO2009051974A1 (en) 2007-10-17 2009-04-23 Nuvelo, Inc. Antibodes to cll-1
PT2222706E (pt) 2007-12-14 2014-07-28 Novo Nordisk As Anticorpos contra nkg2d humano e utilizações dos mesmos
AU2009204501B2 (en) † 2008-01-07 2015-02-12 Amgen Inc. Method for making antibody Fc-heterodimeric molecules using electrostatic steering effects
WO2009129247A2 (en) 2008-04-14 2009-10-22 Innovative Targeting Solutions Inc. Sequence diversity generation in immunoglobulins
EP2288623B1 (en) 2008-05-23 2013-07-10 Ablexis, LLC Method of generating single vl domain antibodies in transgenic animals
SG10201914027VA (en) 2008-06-27 2020-03-30 Merus Nv Antibody producing non-human mammals
KR101826224B1 (ko) 2008-09-30 2018-02-06 아블렉시스, 엘엘씨 키메라 항체의 제조를 위한 인간 이외의 포유동물
US9221902B2 (en) 2008-11-07 2015-12-29 Fabrus, Inc. Combinatorial antibody libraries and uses thereof
ES2613730T3 (es) 2008-12-18 2017-05-25 Erasmus University Medical Center Rotterdam Animales transgénicos no humanos que expresan anticuerpos humanizados y su uso
EP2401298A1 (en) 2009-02-24 2012-01-04 Glaxo Group Limited Antigen-binding constructs
KR20160007685A (ko) 2009-05-07 2016-01-20 볼보 컨스트럭션 이큅먼트 에이비 작업 기계 및 작업 기계를 작동하기 위한 방법
JP5804521B2 (ja) 2009-05-29 2015-11-04 モルフォシス・アー・ゲー コレクション及びその使用方法
EP2975051B1 (en) 2009-06-26 2021-04-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Readily isolated bispecific antibodies with native immunoglobulin format
NZ597481A (en) 2009-07-08 2013-10-25 Kymab Ltd Animal models and therapeutic molecules
JPWO2011062206A1 (ja) 2009-11-17 2013-04-04 協和発酵キリン株式会社 ヒト人工染色体ベクター
SG181477A1 (en) 2009-12-10 2012-07-30 Regeneron Pharma Mice that make heavy chain antibodies
US20120021409A1 (en) 2010-02-08 2012-01-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Common Light Chain Mouse
US20130185821A1 (en) 2010-02-08 2013-07-18 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Common Light Chain Mouse
US9796788B2 (en) 2010-02-08 2017-10-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Mice expressing a limited immunoglobulin light chain repertoire
US20130045492A1 (en) 2010-02-08 2013-02-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods For Making Fully Human Bispecific Antibodies Using A Common Light Chain
NZ631363A (en) 2010-02-08 2016-05-27 Regeneron Pharma Common light chain mouse
WO2011143545A1 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Rinat Neuroscience Corporation Heterodimeric proteins and methods for producing and purifying them
SG186238A1 (en) 2010-06-17 2013-01-30 Kymab Ltd Animal models and therapeutic molecules
PL2480676T3 (pl) 2010-06-22 2016-10-31 Mysz wykazująca ekspresję hybrydowego łańcucha lekkiego immunoglobuliny
NZ707327A (en) 2010-08-02 2017-01-27 Regeneron Pharma Mice that make binding proteins comprising vl domains
JP2014507137A (ja) 2011-02-25 2014-03-27 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ａｄａｍ６マウス
LT3572517T (lt) 2011-08-05 2021-04-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Humanizuotos universalios lengvosios grandinės pelės
CA2791109C (en) 2011-09-26 2021-02-16 Merus B.V. Generation of binding molecules
SI3216871T1 (sl) 2011-10-17 2022-04-29 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Miš z omejeno težko verigo imunoglobulina
GB201122047D0 (en) 2011-12-21 2012-02-01 Kymab Ltd Transgenic animals
EP3165086A1 (en) 2012-03-06 2017-05-10 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Common light chain mouse
ES2740749T3 (es) 2012-04-20 2020-02-06 Merus Nv Métodos y medios para la producción de moléculas heterodiméricas similares a Ig
EP2854523A1 (en) 2012-06-05 2015-04-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for making fully human bispecific antibodies using a common light chain
CN105189545A (zh) 2013-03-13 2015-12-23 瑞泽恩制药公司 常见轻链小鼠
ES2712207T3 (es) 2013-03-13 2019-05-09 Regeneron Pharma Ratones que expresan un repertorio limitado de cadenas ligeras de inmunoglobulina

Also Published As

Publication number Publication date
HK1231505A1 (en) 2017-12-22
KR20180018838A (ko) 2018-02-21
JP2020096633A (ja) 2020-06-25
US20250386809A1 (en) 2025-12-25
RU2012138431A (ru) 2014-03-20
IL290085B2 (en) 2025-11-01
CN102791866A (zh) 2012-11-21
TR201906650T4 (tr) 2019-05-21
US10986820B2 (en) 2021-04-27
EP2505654B1 (en) 2016-08-24
HUE029785T2 (en) 2017-04-28
EP3095871A1 (en) 2016-11-23
SG10201610294RA (en) 2017-02-27
CY1121794T1 (el) 2020-07-31
EP3540066A1 (en) 2019-09-18
EP2505654A1 (en) 2012-10-03
SI2505654T1 (sl) 2016-12-30
JP2018138047A (ja) 2018-09-06
KR102432611B1 (ko) 2022-08-16
ME02646B (me) 2017-06-20
NZ631363A (en) 2016-05-27
PT2505654T (pt) 2016-11-18
SI3095871T1 (sl) 2019-06-28
JP2017140050A (ja) 2017-08-17
BR112012019887A2 (pt) 2015-09-15
HRP20151188T4 (hr) 2021-10-01
PT3095871T (pt) 2019-06-12
RS54367B1 (sr) 2016-04-28
EP2505654B2 (en) 2020-05-13
NZ619512A (en) 2014-10-31
ZA201205944B (en) 2013-06-26
JP2022001066A (ja) 2022-01-06
HRP20161551T1 (hr) 2016-12-30
JP6470789B2 (ja) 2019-02-13
KR20190077630A (ko) 2019-07-03
PL2501817T3 (pl) 2016-02-29
CN105010238A (zh) 2015-11-04
JP2013518597A (ja) 2013-05-23
JP6960005B2 (ja) 2021-11-05
EP2501817B2 (en) 2021-04-21
BR112012019887B1 (pt) 2021-06-08
IL267362B (en) 2022-02-01
CN105010238B (zh) 2018-07-20
SG10201913463QA (en) 2020-03-30
AU2011213585A1 (en) 2012-08-30
KR102283195B1 (ko) 2021-07-29
RU2571205C2 (ru) 2015-12-20
MX378870B (es) 2025-03-11
CY1118241T1 (el) 2017-06-28
NZ601679A (en) 2014-01-31
RS55315B1 (sr) 2017-03-31
EP3540066B1 (en) 2025-12-24
SG10201500821UA (en) 2015-04-29
ME02288B (me) 2016-02-20
RU2724663C2 (ru) 2020-06-25
SI2501817T2 (sl) 2021-09-30
US20110195454A1 (en) 2011-08-11
PL2505654T5 (pl) 2020-11-30
LT3095871T (lt) 2019-05-27
PT2501817E (pt) 2015-11-04
US20130302836A1 (en) 2013-11-14
HRP20191191T1 (hr) 2019-10-04
CA2789154C (en) 2024-06-11
KR101995735B1 (ko) 2019-07-03
IL290085B1 (en) 2025-07-01
PL2501817T5 (pl) 2021-08-16
HRP20161551T4 (hr) 2020-10-02
KR20210095730A (ko) 2021-08-02
CN102791866B (zh) 2015-07-29
DK2501817T3 (en) 2015-12-07
SI2505654T2 (sl) 2020-08-31
JP7538907B2 (ja) 2024-08-22
SI2501817T1 (sl) 2015-12-31
MX2012009168A (es) 2012-08-31
JP2015171386A (ja) 2015-10-01
US20210204531A1 (en) 2021-07-08
PL3095871T3 (pl) 2019-10-31
IL267362A (en) 2019-08-29
KR20200060534A (ko) 2020-05-29
HUE026229T2 (en) 2016-06-28
ES2547142T3 (es) 2015-10-02
RS54367B2 (sr) 2021-08-31
SMT201500283B (it) 2016-01-08
JP6666483B2 (ja) 2020-03-13
HRP20151188T1 (hr) 2015-12-04
JP7233504B2 (ja) 2023-03-06
DK2505654T4 (da) 2020-07-27
SMT201600432B (it) 2017-01-10
BR122014002928A2 (pt) 2015-12-29
KR20130010110A (ko) 2013-01-25
AU2011213585B2 (en) 2014-02-06
IL221265B (en) 2020-04-30
JP2024156973A (ja) 2024-11-06
PL2505654T3 (pl) 2017-02-28
DK2501817T4 (da) 2021-07-26
MX350983B (es) 2017-09-27
HK1174358A1 (zh) 2013-06-07
MX2021000286A (es) 2022-06-08
JP6215264B2 (ja) 2017-10-18
EP2501817A1 (en) 2012-09-26
WO2011097603A1 (en) 2011-08-11
US20120192300A1 (en) 2012-07-26
JP2019076108A (ja) 2019-05-23
NZ719253A (en) 2022-08-26
MY166529A (en) 2018-07-10
ES2603559T5 (es) 2021-02-22
US10143186B2 (en) 2018-12-04
EP2501817B1 (en) 2015-08-26
ES2603559T3 (es) 2017-02-28
IL321266A (en) 2025-08-01
SMT201900372T1 (it) 2019-09-09
RU2015147726A3 (sr) 2019-06-25
ES2728942T3 (es) 2019-10-29
RS55315B2 (sr) 2020-08-31
JP5955781B2 (ja) 2016-07-20
KR101829691B1 (ko) 2018-02-19
US20190040123A1 (en) 2019-02-07
ES2547142T5 (es) 2021-12-09
SG183149A1 (en) 2012-09-27
CA2789154A1 (en) 2011-08-11
LT2505654T (lt) 2016-12-12
KR102116296B1 (ko) 2020-05-28
HUE045591T2 (hu) 2019-12-30
RU2015147726A (ru) 2019-01-15
JP2023062142A (ja) 2023-05-02
DK3095871T3 (da) 2019-06-11
EP3095871B1 (en) 2019-04-10
IL290085A (en) 2022-03-01
IL221265A0 (en) 2012-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS59001B1 (sr) Miš sa zajedničkim lakim lancem
KR100718616B1 (ko) 16-할로겐-에포틸론 유도체, 그 제조 방법 및 제약학적 용도
KR100721488B1 (ko) 6-알케닐-,6-알키닐- 및 6-에폭시-에포틸론 유도체, 그의제조 방법 및 제약 제제로서 그의 용도
US20100168179A1 (en) 6-alkenyl-, 6-alkinyl- and 6-epoxy-epothilone derivatives, process for their production, and their use in pharmaceutical preparations
JP2002536450A (ja) エポチロン誘導体、それらの製造方法、及びそれらの医薬としての使用
UA74542C2 (en) Epothilone 16-halogen derivatives, a pharmaceutical agent based thereon, intermediary compounds (variants)
DE10015836A1 (de) 6-Alkenyl- und 6-Alkinyl-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten
AU2004200949A1 (en) 16-halogen-epothilone derivatives, method for producing them and their pharmaceutical use