TWI282341B - Somatostatin analogues - Google Patents

Description

1282341 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於生長激素釋放的抑制因子肽模擬物，其製 法及含彼等之醫藥製劑。 更特定言之，本發明提供呈游離態型式，呈鹽或複合型 式或呈經保護型式之該下式化合物

，其亦稱爲環[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-0-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe]，文中稱爲化合物A ;並提供其非對映 異構物及其混合物。Phg意指-HN-CH(C6H5)-CO-，且Bzl意 指罕基。 呈經保護型式之化合物A相當於上述分子，其中至少一 個胺基經保護，且其經脱除保護作用會產生化合物A，其 較佳具生理學上可移除性。適合之胺基保護基爲，例如， 在 “Protective Gropus in Organic Synthesis’’，T. W. Greene，J· Wiley & Sons NY (1981)，219-287中所描述者，其内容併於 本文供參考。此種胺基保護基之實例爲乙醯基。 當化合物A以複合型式存在時，其最好是一種具有螯合 基團在該P r 〇之側鏈胺基上之化合物A，且其與一個偵測 或放射線治療元素複合。具有螯合基團之化合物A在文中 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1282341 A7 B7 五、發明説明（2 ) 稱爲結合化合物A。 螯合劑之實例包括，例如，衍生自聚-胺基多羧酸或酐 之基團；例如，衍生自非環狀配位體之基團，例如，二乙 三胺五醋酸（DTPA)，乙二醇雙（2-胺乙基）-N，N，N’，N’-四醋酸 （EGTA) ， N，N，-雙 （羥芊基） 乙二胺-N，N，-二醋酸（HBED)及三乙四胺六醋酸（TTHA);衍生自經取代 之DTPA之基團，例如，對-異硫氰酸基-芊基-DTPA ;衍生 自大環狀配位體之基團，例如，1，4,7,10-四-氮雜環十二烷 -N，N’，N”，N，”-四醋酸（DOTA)及1，4,8，11-四氮雜環四癸烷-N，N’，N”，N’”-四醋酸（TETA)，或l，4,7，10-四氮雜環三癸烷-N，N’，N”，N’”-四醋酸（TITRA)。 可直接或間接經由間隔基團使該螯合基團連接該P r 〇之 側鏈胺基連接。適合之間隔基團包括此等本技藝中已知之 基團，例如，在英國專利GB-A-2,225,579號中所揭示者， 例如，胺基-複酸之二價殘基，例如，衍生自6 -胺基-己酸 之β-Ala或二價殘基。 較佳螯合基團爲此等衍生自DTPA，DOTA或TETA之基 團。最佳爲衍生自DTPA或DOTA之螯合基團。 可偵測元素係意指任何元素，較佳爲金屬離子，其具有 可以經活體内診斷技術偵測到之性質，例如，可放射出可 偵測輻射量之金屬離子，或可影響NMR性質之金屬離 子。放射治療元素係意指可放射對於欲治療病症有有益影 響之輻射之任何元素。 適合元素包括，例如，使用在C A T掃描（電腦軸向層析 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1282341 A7 B7 五、發明説明（3 ) X射線照相法）中之重元素或稀土離子；順磁離子，例 如，Gd3+，Fe>，跑^及❿；螢光金屬離子，例如， Eu3+ ;及放射性核素，例如，放射性鑭系，特別爲卜發射 放射性核素，β-發射放射性核素，發射放射性核素， 奥杰（Auger)-e--發射放射性核素或正子-發射放射性核素， 例如，68Ga，18F或86Y。 “ 適合之γ-發射放射性核素包括此等可使用在診斷技術中 者。該γ -發射放射性核素之半衰期最好爲 1小時至4 0天， 較佳5小時至4天，更佳！ 2小時至3天。其實例爲得自鎵， 銦，鉻，镱，銖，铽，镏，鉈及釤之放射性同位素，例 如，67Ga，luIn，99mTc，BiTb，169Yb，186^^或177][^。 適合之β -發射放射性核素包括此等可使用在放射治療應 用方面者，例如，90Y，67Cll，186Re，188Re , 169Er，121Sn， 127Te，177Lu，143Pr，198Au，1G9Pd，165Dy，142Pr或 153Sm。 適合之a -發射放射性核素爲此等可使用在醫療性治療方 面者，例如，211At，212Bi或201TI 〇 化合物Α可呈，例如，游離態型式或鹽型式。鹽包括具 有，例如，無機酸，聚合酸或有機酸（例如，具有鹽酸， 醋酸，乳酸，天冬胺酸，苯甲酸，琥珀酸，或帕莫酸 (pamoic acid))之酸加成鹽。根據，例如，添加1或2種酸 同等物至該呈游離態鹼型式之化合物A中，酸加成鹽可以 呈單-或二價鹽型式存在。較佳鹽爲該乳酸鹽，天冬胺酸 鹽，苯甲酸鹽，琥珀酸鹽及帕莫酸鹽，其包括單-及二-鹽，更佳爲該天冬胺酸二鹽及該帕莫酸單鹽。 當存在於該螯合基團中，可使用該羧酸基團以另外獲得 -6 - 1282341 A7 __:__m 五、發明説明（4 ) 呈鹽型式之該結合化合物A ’例如，鹼金屬鹽，例如，納 或鉀，或經取代之或未經取代铵鹽。 本發明亦包括一種製備化合物八之方法。可以使用類似 已知之方法製備該化合物A，例如： a) 環化呈經保護，聚合物結合或未經保護型式之直鏈 肽，獲得化合物A，然後可視需要移除該保護基團 (群）， b) 與螯合劑連接在一起以產生一種結合化合物a，且該 化合物呈經保護或未經保護型式，然後可視需要移除 該保護基團， 並回收呈游離態型式，鹽型式或視需要與可偵測或放射性 治療元素複合之如此獲得之化合物A或結合化合物A。 於該C -末端位置處選擇何種胺基酸以開始該肽鏈通常並 不重要，因爲該直鏈肽會被環化，其唯一限制條件爲該直 鏈肽中之該胺基酸系列相當於化合物A中之該胺基酸系 列。然而，可能有其它因素，其喜歡一種起始胺基酸甚於 其匕胺基酸。當化合物A由固相合成法製成時，該第一胺 基酸較佳經由適合交聯劑（例如，於溫和條件下可分裂以 使該側鏈保護保持完整之交聯劑，例如，SASRIN或視需 要以經取代之二苯甲基爲主之交聯劑，例如，4 _ (羥基-二 苯基-甲基）-苯甲酸，其中該苯甲酸基之一可視需要經 由，例如’ C 1取代）與該樹脂（例如，可購自公司之以聚苯 乙烯爲主之樹脂）連接。可以以習用方法組成該所要肽鏈， 例如，使用胺基酸單位，其中該末端胺基酸經Fm〇c保護， 1282341

該側鏈胺基若存在，則經不同胺基保護基團（例如，B〇c或 CBO)保護。該直鏈肽較佳經環化以在Tyr⑷6叫_〇^與 Phe(例如，Phe-{4-(NHRrC2H4-NH-CO-〇-)Pro}_Phg. DTi:p(R2)-LyS(S-NHR3)-Tyr(4-Bzl)-OH或其官能基衍生物， 其中R! ’ R2及各爲胺基保護基團）之間產生一個鍵。可根 據已知方法（例如，經由疊氮化物，活性酯，混合酐或碳 化二醯亞胺）方便地進行該環化步驟a)。其後，經由分裂 (例如’使用二氟醋酸）或氫化作用移除該保護基團。 亦可以直接在該固體載體上進行該肽之環化反應，該第 一胺基係呈Na-與C-末端經保護型式，且經由側鏈（例如， L y s < ε -胺基官能基）或經由主鏈定位連接。然後遵照標 準固相合成（SPPS)程序合成該線形系列。該c _末端保護基 團分裂後，如例如上述方法環化該肽。其後使該環狀肽自 該樹脂中分裂，並脱除保護作用。 ★耑要了以在進行该肽環化步驟a)之前或之後，將存 在於P/o上之該側鏈導入於該胺基酸上。因此，作爲起始 胺基酸或起始直鏈或環狀肽之Pr〇(其中於各情況下，ρπ 絰Ο Η進行％取代）可分別轉化成化合物Α或該所要巧❹單位 或孩對應直鏈肽’其中Pr。可經由NHR「C2H4-NH-C0-0-取 代。 可經由使孩結合化合物A與可產生化合物之對應可债測 或放射性治療元素（例如，金屬鹽，較佳爲水溶性鹽）反應 以進行結合化合物A之複合反應。經由與已知方法（例 如，揭示在以下占、、、^ 料中足万法：Perrin，Organic Ligand， -8 -

1282341 A7 B7 五、發明説明（6 )

Chemical Data Series 22. NY Pergamon Press (1982);

Krejcarit and Tucker, Biophys. Biochem. Res. Com. 11： 581 (1977)及 Wagner and Welch，J· Nucl· Med· 20: 428 (1979)類 似之方法進行該反應。 以下實例爲本發明之例證説明。全部溫度以。C表示。 縮寫：

AcOH =醋酸

Boc =第三-丁氧基-羰基

Bzl =苄基 CBO =芊氧羰基 DIPCI =N，N’ -二異丙基碳化二醯亞胺 DIPEA =二異丙基乙胺 DMF =二甲基甲醯胺 DPPA =二苯基磷醯疊氮化物

Fmoc =第基甲氧羰基 HOBT =1-羥苯并三唑

Osu =N-羥琥珀醯亞胺 TFA =三氟醋酸 THF =四氫呋喃 貫例 1 ·玉衣[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-0-)Pro}-Phg-DTrp-Lys_ Tyr(4-Bzl)-Phe] a) Fmoc-Pr〇(4-〇CO-NH-CH2-CH2_NH-Boc)-〇H之合成法 於室溫下，在水性1 · 〇當量濃度碳酸鈉/THf中使l -羥脯 胺酸甲酯鹽酸鹽與Fmoc-OSu反應。該反應完成後，經由沈 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐) 1282341 A7 B7 五、發明説明（7 ) 澱離析 Fmoc-Pro(4-OH)-OMe。然後一滴滴添加 Fmoc-Pro(4-OH)-OMe至三碳醯氯（0.6當量）之THF溶液中，得到碳酸氯 中間物。1小時後，添加二甲胺基吡啶（1.0當量）及N-Boc-二胺基乙胺（6.0當量），並於室溫下攪捽反應。該反應完 成後，利用眞空移除該溶劑，並自醋酸乙酯/0 . 1莫耳濃度 H C 1之雙相系統中萃取該所形成Fmoc-Pro(4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc)-OMe，得到粗產生物（MH+=554)，其可自醋 酸乙酯中經由結晶反應而純化。然後經由1當量濃度NaOH 之二嘮烷/水處理使該甲酯分裂成該游離態酸，並在矽凝 膠上純化該產物 Fmoc-Pro(4_OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc)-OH，[(M+Na)]+=562)。

b) H-Phe-Pro(4-OCO-NH-CH2.CH2-NH-Boc)-Phy-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Tyr(Bzl)-OH 使用購自公司之 Fmoc-Tye(Bzl)-0-CH2-Ph(3-OCH3)-0-CH2-聚苯乙晞樹脂（SASRIN-樹脂，2.4毫莫耳濃度）作爲起 始物質，並進行標準程序，該程序包括重覆循環Να-脱除 保護作用（六氫吡啶/DMF，2 : 8)，以DMF重覆洗滌，並 進行偶合（DIPC1 : 4.8毫莫耳濃度/ΗΟΒΤ : 6毫莫耳濃度， DMF)。連續偶合以下胺基酸衍生物：？111〇〇1^5斤〇(〇-OH ? Fmoc-DTrp(Boc)-OH J Fmoc-Phy-OH ^ Fmoc-Pro(4-〇CO-NH-CHrCH2-CH2-NH-Boc)-OH，Fmoc-Phe-OH，持續 或重覆偶合（2當量胺基酸），直到完成爲止，亦即，直到 殘留胺基酸完全消失爲止，其可經負‘Kaiser’水合茚三酮 試驗監測。在該完成組合經保護直肽自其樹脂載體中分裂 -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1282341 A7 B7 五、發明説明（8 ) 前，移除該最後一個殘基之該Να-保護基團。 c) H-Phe-Pro(4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc)-Phg-DTrp(Boc)_

Lys(Boc)-Tyr(Bzl)-OH 經CH2C12洗滌後，將該肽-樹脂移入柱式或攪拌吸濾器 内，並使該肽片段分裂，然後在1小時内經2% TFA之 CH2C12短暫處理以進行溶析。立即使該溶離液經NaHC03 飽和溶液中和。分離該有機溶液，並蒸發，然後不需要進 一步純化即直接環化該經侧鏈保護先質（MH+=1366)。 (1)環[-?1：〇(4-0<：0^11-012-012-：^112)-?1^01^-1^8-丁71：(621)-?1^-]， 三氟醋酸鹽 使以上直鏈片段溶解在DMF(4毫莫耳濃度）中，冷卻至 負5 °C，並先後經2當量DIPEA及1 . 5當量DPPA處理，然後 於〇-4°C下攪拌直到完成爲止（約2 0小時）。利用眞空幾乎 完全移除該溶劑；使該濃縮物經醋酸乙酯稀釋，經 NaHC03，水洗滌，乾燥並利用眞空蒸發。 就脱除保護作用而言，於0 °C下使該殘基溶解在 TFA/H20 95 : 5(約50毫莫耳濃度）内，並在該冷條件下攪 拌3 0分鐘。然後使用含約1 〇當量H C 1之醚沈澱該產物， 經醚洗滌，並乾燥。爲了完全分解其餘4哚胺基甲 酸，必需使該產物溶解在5% AcOH中，並於約5 °C下1 5小 時後，凍乾。使用0.5% TFA至0.5% TFA之70 %乙腈梯度在 C-18 10微米STAGROMA柱（5-25厘米）上進行預備性RP-HPLC。化合含該純標題化合物之溶離份，經水稀釋，並 凍乾。使該凍乾物溶解在水中，繼而經10% Na2C03水溶液 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

裝 訂 气 1282341 A7 B7 五、發明説明（9 ) 沈澱。濾出該固體游離態鹼，經水洗滌，並於室溫下眞空 乾燥。直接使用所形成該白色粉末作爲該不同鹽。 實例2 :呈鹽型式之環[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-0-)Pro}-Phg· DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe] a. 醋酸鹽 使用離子-交換樹脂（例如，AG 3X4)轉化成該醋酸鹽型 式。MS(ESI): m/z 524.5 [M+2H]2+ [a]D20=-42 °C，C=在 AcOH 95% 中，0·26 〇 b. 天冬胺酸鹽 獲得該單-或二-天冬胺酸鹽之方法爲在乙腈/水1 : 3混 合物中使1當量該實例1化合物與1或2當量天冬胺酸反 應。使所形成混合物凍結並凍乾。亦獲得該二-天冬胺酸 鹽之方法爲使該實例1化合物溶解在水/乙腈（4 : 1)中，過 濾，裝填在離子交換樹脂（例如，BioRadAG4X4)柱上，並 經水/乙腈4 : 1溶析。濃縮該溶離液，經凍結並凍乾。 [a]D2G=-47.5°C，C =在曱醇中，2.5毫克/毫升。 c. 苯甲酸鹽 獲得該苯甲酸鹽之方法爲使該實例1化合物與2當量苯甲 酸溶解在乙腈/水1 : 2之混合物中。使所形成混合物經凍 結並乾燥。 d. 帕莫酸鹽 使1當量該實例1化合物與1當量印巴酸（embonic acid)酸 一起溶解在乙腈/THF/水2 : 2 : 1之混合物中。使所形成混 合物凉結並束乾。 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） A7 B7 1282341 五、發明説明（1〇 ) 實例 3 :環[{4-(DOTA-NH-C2H4-NHCO-0-)P1：o}Phg-DTrp Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe a) 環[-Pro(4-OCO-NH-CH2-CH2-NH2)-Phg-DTrp-Lys(Cbo)· Tyr(Bzl)-Phe-]，三氟醋酸鹽 以類似製備環[-Pro(4-OCO_NH_CH2_CHrNH2)-Phy-DTi:p-Lys(Cbo)-Tyr(Bzl)-Phe-]，三氟醋酸鹽之方法使用Fmoc-Lys(Cbo)-OH取代 Fmoc-Lys(Boc)-OH以合成該化合物。 b) 使 400 毫克購自公之 DOTA X 2H20 (SYMAFEX - France) 溶解在20毫升水中。添加20毫升DMF後，添加170毫克 環[-Pio(4-OCO-NH-CH2 -CH2 -NH2 )-Phg-DTrp-Lys(CBO)-Tyr(Bzl)-Phe-]及190毫克DCC1與60毫克N-羥琥珀醯亞胺。使所形 成懸浮液保持於室溫下7 2小時。過濾後，利用減壓移除該 溶劑，並在矽凝膠（DCM/MeOH/HOAc5()% 8/2/0.25--〉7/3/1 作爲流動相）上純化該其餘粗產物）。 c )就上述DOT A之脱除保護作用而言-於室溫下以5毫升三 氟醋酸/硫茴香醚（9 / 1 )處理共耗物2小時。將該溶液倒入 100毫升二乙醚+ 5毫升3當量濃度HC1/二乙醚之混合物 内，並經由過濾離析所形成該沈澱物。使用 DCM/MeOH/HOAc50% 7/4/2 —> 7/5/4作爲流動相在矽凝膠 上進行純化反應。在RP18-HPLC柱（Spherisorb 250 X 4.6毫 米）上使用0.1% TFA至0.1% TFA之90% CH3CN梯度進行脱 鹽步驟後’獲得分析上純的目的產物。MH+: 1434.7。 呈游離態型式或呈醫藥可接受鹽型式及複合物型式之化 合物A具有如活體外及活體内試驗所述之重要藥理性質， -13 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

裝 訂 1282341 A7 _\__ B7 五、發明説明（11 ) 因此可作爲治療用。 更特定Έ*之，化合物A具有適於人類生長激素釋放的抑 制因子受體（hsst)(特別爲hsstl，hsst2，hsst3及hsst5)之有趣 結合性質。已選擇5種生長激素釋放的抑制因子受體亞型 (sstl，sst2，sst3，sst4 及 sst5)，並描述其特性。hsstl , hsst2，hsst3及其序列已經由γ· Yamada等人在Ρ]Γ0· Nat. Acad· Sci·，奴，251-255 (1992)中揭示。hsst4及其序列已經 由 L·· Rohrer等人在 Proc· Acad. Sci·，90.3 4196-4200 (1993)中 揭示。hsst5及其序列已經由R. Panetta等人在Mol· Pharmacol·这 417-427 (1993)中揭示。 可以如下文揭示使用得自可選擇性且安定性表現hsstl， hsst2，hsst3，hsst4或hsst5之細胞株（例如，CHO或COS細胞） 之膜進行該結合分析。 根據’例如，經由 C. Bruns等人在 biochem. J·，1990，65.， 第3 9-44頁中所揭示之已知方法製備膜。自]^st選擇性細胞 株製備膜，例如，於2 2 °C下，以一次三份之3 0 0微升總體 積培育可安定表現hsstl或hsst2或hsst3或hsst4或hsst5之CHO 或COS細胞，並增加含〇.5%BSA之[Wl-TyrnpSRIF-H之 10毫莫耳/升Hepes緩衝劑（pH 7.6)濃度。經由快速過濾終 止該培育作用，並以計數器計算該濾出物。特異性結合作 用爲在1微莫耳/升生長激素釋放的抑制因子_；14存在下， 總結合作用減非特異性結合作用。以一次三份進行該實 驗。使用適合統計學及圖解計劃計算親合常數（KD)及結合 邵位數。 -14- 本紙張尺度適用中國國家榡準(CNS) A4規格(21〇 X 297公釐） 1282341 A7 一 B7 五、發明説明（12 ) 在上述對於hsstl，hsst2，hsst3及/或hsst5之結合分析 中，化合物A之IC5()在毫微莫耳濃度範圍内，IC5Q較佳爲 0 . 1至1 0毫微莫耳濃度IC50=在使用作 爲hsstl-5特異性放射性配位體之競爭性結合分析中，半-最大抑制作用之濃度）。 ic50 hsstl hsst2 hsst3 hsst4 hsst5 化合物A 9·3ηΜ±0·1 1·0ηΜ±0·1 1·5ηΜ 土 0·3 >100 nM 0·16ηΜ±0·1 化合物A亦可以與生長激素促分泌素受體結合。此種受 體揭示在下述資料中：G. Muccioli等人，J. Endocrinol. 1998，157，99-106; Η· Ong 等人，Endocrinology 1998，139, 432-435 及 R. G. Smith等人，Horm· Res·，1999, 31，1-8。可 以如 J. Endocrinol. Invest. 24: RC 1-RC 3，2001 中所揭示之方 法進行這些受體之該結合分析。在該分析中，化合物A可 取代125I-Tyr-Ala-hexarielin。因此，化合物A可使用以調節 該生長激素促分泌素受體（例如，表示在體重增重及代謝 調節方面之可用物）之活性。 而且，經由自培養腦下垂體細胞，活體外G Η釋放之抑 制作用顯示化合物Α具有G Η -釋放抑制活性。例如，將得 自雄性成鼠之前腦下垂體腺切成小片，並使用0.1 %胰蛋白 酶使其分散在2 0毫莫耳濃度之HEPES緩衝劑中。在經5 % 胎牛血清，5%馬血清，1毫莫耳濃度NaHC03，2.5毫莫耳 濃度地塞米松（dexamethasone)，2.5毫克/毫升胰島素及 2 0U/毫升Pen/Strep補充之MEM(Gibco)中培養該已分散細 -15- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1282341 A7 广 —___ B7 五、發明説明（13 ) 胞4天。在進行該實驗當天，使該已吸附細胞經克雷布斯_ 林格氏培養基（Krebs-Ringer medium)洗if条兩次，經2 0亳莫 耳濃度HEPES緩衝，並補充5亳莫耳葡萄糖及〇·2% BSA。 接著在3xl〇-1G莫耳濃度生長激素釋放因子存在下，使該細 胞經化合物A培育3小時。經由r〗A測定釋放至該培養基 内之生長激素量。在本分析中，化合物A之IC5〇爲〇·4毫莫 耳濃度。 化合物Α可抑制鼠身上之生長激素（GH)之釋放。以sc•方 式投予化合物A至已麻醉之鼠身上。投予該化合物丨小時 後，收集血液。經藥物處理後6小時，以該基礎GH分泌之 抑制作用爲基礎估計該作用之持續期間。進行處理後1小 時及6小時，經由RIA測定激素含量。以圖解方式（對數_ 機率單位）測定各次實驗之該激素分泌抑制作用之m⑼値， 且茲所形成値經對數平均。在此種活體内模式中，化合物 A可明顯地抑制生長激素釋放，且具有長持續作用期（平 均基礎ID^U微克/公斤μ·6小時）。在一種測定對於胰 島素或受刺激胰島素分泌之影響之類似分析法中，化合物 Α可抑制胰島素分泌。 亦在猴子研究中確認該GH之強有效抑制作用。而且， 在糖尿病猴進行之代謝研究中，已證明化合物A具有有效 抗糖尿病/胰島素敏化功效。 而且，如同使用雄鼠進行之標準試驗所知，化合物八可 抑制活體内之IGF-1血漿含量。經由滲透泵以sc•移植方式 將化合物A投予至路易士（Lewis)系之雄鼠體内。使用短暫 -16- 1282341 A7 __— —__B7 _ 五、發明説明（14 ) 麻醉（例如’異氟氣淋）自該眼球後神經叢採取血液試樣。 在此種分析法中，化合物A明顯可降低IGF-1血漿含量，且 具有長持久效果：例如，經1 〇微克/公斤/小時之化合物A 處理1 4天後可觀察到超過6 0 %之抑制作用。更詳細地 説’在鼠主動脈受體中連續治療後並沒有逸散情形發生， 或以1 〇微克/公斤/小時之化合物A連續注入腎臟同種移植 物至高126天可謗導iGF-丨血漿含量明顯且持續性降低。 因此’化合物A可使用以治療具有包括或與過量g Η -分 泌及/或過量IGF-1有關之病因之病症，例如，可使用以治 療肢端肥大症以及Ϊ型或π型糖尿病，特別爲其併發症， 例如，血管病，糖尿病增生性視網膜病，糖尿病斑狀水 腫，腎病，神經病變與黎明現象p及其它與胰島素或胰增 血糖素釋放有關之代謝病症，例如，肥胖症，例如，病理 性肥胖症或下視丘肥胖症或胰島素過多肥胖症。化合物A 亦可使用以治療腸與皮膚的瘻及胰與皮膚的瘻，刺激性腸 道症病，發炎症（例如，格雷武司氏症（Grave，s Disease)， 發炎性腸病），牛皮癖或風濕性關節炎，多囊腎病， dumping症，水性腹瀉症，與AIDS有關之腹瀉，化學治療 謗發之腹瀉，急性或慢性胰腺炎與腸胃激素分泌腫瘤（例 如，GEP腫瘤，例如，腸多胜肽腫瘤，升血糖激素瘤，胰 島瘤，類癌瘤及諸如此類），淋巴細胞惡性瘤（例如，淋巴 瘤或白血病），肝細胞癌瘤以及腸胃出血（例如，靜脈曲張 的食管出血）。 如在使用各種具有陽性生長激素釋放的抑制因子受體之 -17- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) " ------ 1282341 A7 一 B7 五、發明説明（15 ) 癌細胞株進行之增生試驗中所示，化合物A亦能有效治療 腫瘤（其爲此種陽性生長激素釋放的抑制因子受體），特別 爲具有hsstl，hsst2，hsst3及/或hsst5之腫瘤。 該AR42J鼠胰腫瘤細胞株係衍生自經氮雜絲胺酸謗發之 外分泌騰腫瘤（Jessop and Hay，1980)。於5% (1；02下，在經 1 0%胎牛血清（FCS)補充之DMEM中繁殖無黴漿菌細胞之 培養基。在無抗生素或抗眞菌劑之情況下，使細胞生長。 使亞融合的AR42J細胞經胰蛋白酶化，在DMEM + 2.5% F C S中經稀釋’並接種在未塗覆之9 6井平板中。經4 8小時 培育期（0天）後，可經由以Coulter計數計計算細胞數及經 由該S R B比色分析測定在分離控制物平板中之細胞數。然 後以各種濃度使該細胞曝露於化合物A下費時2至5天，然 後計數。於這些條件下，於1〇-2至1〇_6莫耳濃度範圍下，化 合物A可抑制該腫瘤細胞之增生。 活體内腫瘤生長研究 將重19-22克之雌無毛鼠留在5隻動物之群組中，並使其 可自由飲用水及我病原之鼠類膳食。自培養之AR42J細胞 引發皮下腫瘤。該腫瘤細胞接種後，進行處理2 - 4天，以 連續輸液之型式（例如，每小時每公斤1〇至5〇微克之速率） 投予化合物A。以測徑器測定該腫瘤大小。就統計上之計 算而吕’採用史丟登氏t -試驗（Student’s t-test)。在本分析 中，經由對照鹽水對照物，可知於第1 1天時，化合物A可 抑制51%腫瘤生長。 因此，化合物A可使用以治療惡性細胞增生疾病，例 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210χ 297公釐) 1282341

如，癌腫瘤，特別爲具有具有結合親合性之該生長激素釋 放的抑制因子受體種類之腫瘤。

如在’例如，拱毛鼠所進行之標準試驗中所示，化合物a 對於血管生成亦具有抑制作用。簡言之，以皮内方式接種 腫瘤細胞（在〇 · 1亳升中，〇」至1〇 X 1〇6個)(siHa細胞及 MDA MB-23 1 細胞，其係由如 R Steii^，p b Weisz and R

Langer，l992, Switzerland)在別中所揭示之 方法製成。通常 >王射鼠的兩個中腹部位，該部位遠離該主 腹面皮膚血管，因此該裡面之血管計數很慢。對照群組接 又〇 · 1毫升0.02%錐藍錐藍貿（trypan biue)之pB s。注射後 10天，經由吸入C〇2宰殺已經過麻醉之鼠。將該皮膚裝在 塑膠環（40毫米直徑）上，經由逆式顯微鏡（Zeiss 1M)以 12.5倍及25倍放大率進行評估。測定血管生長之步驟爲拍 h血管’且使此等經計數之血管直接與該腫瘤連接。在對 動物中，使經計數之此等血管與該注射部位周圍之界定 區域連接。該區域相當於該皮膚腫瘤之平均區域。後者可 經由使用測徑器根據該方程式3· 14 χ Γ2測定。在腫瘤接種 當天或3天後，以s.c·方式投予化合物a。使對照動物經病 媒處理。在本分析中，當以s.c•投予之計量爲，例如，每 公斤0.01至1000微克時，化合物A可抑制血管形成。 因此，化合物A可使用以預防或治療血管生成，如上述 之發炎性病症（其包括發炎性眼疾），斑狀水腫（例如，囊 狀的斑狀水腫，自發性囊性斑狀水腫），與年齡有關的渗 出性斑狀變性，與脈絡膜的新血管增生有關之病症及增生 -19- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X297公釐） 1282341 A7 B7 五、發明説明（17 ) 性視網膜病。 如以下試驗所述，化合物A對於平滑肌細胞之增生及移 動亦有抑制作用。 > 慢_性同種異體移植物排斥 將雄DA (RTla)鼠之腎臟正位性移植至雄路易士 (Lewis^RTl1)受體内。總共移植24隻動物。在進行移植之 當天開始以每〇 s每天每公斤7 · 5毫克之環孢黴素治療全部 動物’費時1 4天以避免急性細胞排斥。並未進行對側腎切 除術。已經過不同劑量之化合物A或安慰劑治療之各實驗 群組含6隻動物。移植後14天，開始經由化合物A輸液或 接受安慰劑以治療該受體動物至高112天。於移植後第14 天，經由MRI測定器官灌注情形。於移植後第53_64天及 該貫驗結束時重覆該步驟。然後進行該動物之驗屍步驟。 在該鼠腎臟同種異體移植物模式中使用每小時每公斤丨〇微 克劑量之化合物A可改良器官灌注情形以及降低與血管再 修復及移植浸潤有關之慢性排斥現象（細胞排斥）。亦已測 定明顯及殘留的IGF-1滴液含。在使用異位性鼠心臟異體 |移植法模式之第二組實驗中已確認這些結果，共證明對於 血管再修復以及在移植浸潤方面有有益之作用。 已經在使用B10.A (2R) (H-2h2)鼠作爲施體，並使用 B10.BR (H-2k)鼠作爲受體之頸動脈圈移植模式中測試化合 物A。簡言之，經由丁字吻合術將該施體頸動脈以圈型式 變位性移植至該受體之頸動脈内。移植後立即以sc.方式 卜小，其…—— 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

1282341 A7 B7 五、發明説明（18 合物A。#植後第3〇天採取頸動脈移植物时析血管再修 復〈情況’例如，可使用電腦輔助系統經由維赫夫 (Verhoeff)彈性蛋白染色石蠟進行形態測定分析。與形成 大塊新血管内膜之未經治療動物比較，在本模式中，化合 物A可抑制新血管内膜形成。 血管造形術 在氣球導管損傷之鼠模式中進行血管造形術之研究。在 〇天時進行氣球導管插入術，其本質上如p〇well等人（1989) 所述。利用異氟氯琳麻醉，將F〇garty 2F導管導入該左共 用頸動脈内以獲得均勻去血管内皮修補作用。然後移除該 導管，在該外頸動脈之周圍進行結紮以防止出，並使該動 物復原。使用2個群組之1 2隻RoRo鼠（4 0 〇克，約2 4週大） 進行該研究：一個對照群組，而另一個接受化合物A之群 組’且各孩鼠完全經隨機取樣。在氣球損傷（第3天）前2天 開始使用小型泵以每小時每公斤i 〇微克之速率.經由連續輸 液投予化合物A，直到該研究結束（氣球損傷後1 4天）爲 止。然後以異氣乳琳麻醉該鼠’並經01莫耳濃度鱗酸鹽 缓衝鹽水溶液（PBS，pH 7.4)灌，然後經2.5%戊二醛之磷酸 鹽緩衝劑（pH 7.4)灌注1 5分鐘。接著切除頸動脈，自周圍 組織分離，並將其浸在含7%蔗糖之〇·ι莫耳濃度二甲砷酸 鹽缓衝劑（pH 7.4)中，然後於4°C下培育一夜。然後根據該 製造商之建議於隔天將該頸動脈包埋在Technovit 7100内。 經由影像分析系統（MCID，Toronto, Canada)，以形態測定 法評估該培養基之橫斷面面積，新血管内膜及該管腔。在 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公爱)

裝 訂 1282341 ' A7 1、發明説19~) — 中化口物A可重大抑制新血管内膜肥厚現象。 因例如，在器官移植（例如，心臟，肺，合併的心 腎臟或胰臟移植物)時，化合物A亦可使用以 二Lp:移植血管疾病，例如，同種異體移植物或異體 夕广血官鋦，例如，移植血管動脈粥樣硬化，或亦可使 用以預防或治療由例如，導管插入術程序或血管到除程序 (列例如：經由皮的徹照血管造形術，雷射治療或其它可破 衣茲血官内膜或内皮完整性之侵襲性程序）引起之血管損 傷後足靜脈移植狹窄，再狹窄及/或血管閉合。 化合物A具有有利的血漿半衰期。其消除半衰期在。與 3 0小時之間。 ^全邵上述指徵而言，該所需劑量當然根據該宿主，該 用藥方式及該欲治療之病症嚴重性而不同。然而，通常可 經=以每天每公斤i微克至〇.7毫克之劑量投予化合物八而 獲仵令人滿意之結果。病患之每日指定劑量在約2微克至 約50毫克（較佳約0.01至約4〇毫克，例如，約〇〇ι至約3毫 克）範圍内，最好以含，例如，約〇·5微克至約以毫克（例 如，約2微克至20毫克，例如，2微克至丨5毫克）該化合 物A之單位劑型每天至高3次之分配劑量以皮下（sc)用藥 方式投予該化合物。 可以以游離態型式或其醫藥上可接受鹽型式或複合物型 式投予化合物A。可以以習用方式製備此種鹽及複合物， 且其具有如同該游離態化合物之相同活性。本發明亦提供 一種含呈離態鹼型式或其醫藥上可接受鹽型式或複合型式 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱） 1282341

五、發明説明（2〇 之化合物A，且併用一或多種醫藥上可接受稀釋劑或載劑 之醫藥組合物。可以以習用方法調配此種組合物。亦可以 以下述型式投予化合物A :呈持續釋放型式，例如，呈 含，例如，生物可分解聚合物或共聚物之植入物，微ς 囊，微球體或毫球體型式，呈脂質體調配物型式，或呈自 體凝膠（例如，與患者之液體互相作用後，可形成凝膠之 固體或半固體組合物）型式。 可經由任何習用方法投予化合物Α或其醫藥上可接受鹽 或複合物，例如，非經腸道之方法，例如，呈可注射溶液 或懸洋液型式（其包括，例如，如上述該持續釋放型式）， 使用習用吸收增強劑之口服方式，呈鼻或塞劑型式^或局 邵用藥万式，例如，呈適於，例如，滴灌或結合膜下或眼 内或眼周圍注射之眼用液，凝膠，油膏或懸浮液製劑:例 如’脂質體，微球體或毫微球體調配物。 根據上述説明，本發明尚可提供： 1·可做爲藥劑之化合物Α或其醫藥上可接受鹽或複合物； 2· —種可防止或治療需此種治療之患者罹患之上 或病症之方法，該方法包括對該患者投予有效量化合 物Α或其醫藥上可接受鹽或複合物；或 3·可使用以製備在上述第2項定義之任何方法中之醫藥組 合物之化合物A或其醫藥上可接受鹽或複合物。 當與可偵測元素（例如，γ _或發射正子之核素），螢光金 屬離子或順磁性離子（例，⑴In，16lTb，177lu，86γ， ，Εβ，Gd3+，，Mn1Cr2+)複合時，該結合化合 -23-

1282341 五、發明説明（a 物A或其醫藥上 π 釋放的抑制因子受二：二爲成像劑，例如’生長數素 放的抑制因子典础、f 腫瘤）’具有生長激素釋 病咬器㈣/夫或自體免疫病症，移植後之結核 ί顯影術；或當與α.或^發射之核素或具 161 y 177 4驗所述之奥杰（Auger)-e·-級聯（例如，90Υ， ，·壬LU，21丨At，213BUV〇lT1)之核素複合時，可作爲 ^治療生長激素釋放的抑制因子受體正腫瘤及轉移腫 瘤:風濕性關節炎及嚴重發炎病症之放射性藥劑。 尤1，已知該結合化合物A可以與生長激素釋放的抑制 因子文體結合，其pKi値爲約.8至1〇。根據該化合物A之結 合性質’與’例如，mIn，88Y，9〇Y5V77Lu；^2_3i 合物係以該毫微莫耳濃度與該個別sst亞型結合。 根據’例如’英國專利gb_a_2,225,579所揭示之標試驗 方法，亦可經由活體内試驗證明該結合化合物A及其複合 物對於生長激素釋放的抑制因子受體之親和性。例如，在 >王射至具有外分泌的胰腫瘤表現性hsst2受體之鼠或大白鼠 體内後4小時，該與，例如，111Ιη，88γ，90γ或177Lu複合之 實例3化合物可產生明顯的腫瘤蓄積。 以1至5微克/公斤之劑量投予呈複合型式之結合化合物 A(例如，與mln，177lu，86γ或i6iTb複合之化合物a)後， 經0 · 1至5 mCi放射性核素（較佳〇 · 1至2毫居里）標記，該腫 瘤部位變的更容易偵測。 如在無毛鼠試驗中所述，當經α-或β -發射放射性核素或 •24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1282341 A7 B7 五、發明説明（22 ) 具有奥杰（Auger)-e'級聯之核素放射標記時，該結合化合 物A對於具有生長激素釋放的抑制因子受體之腫瘤細胞顯 示抗增生及/或細胞毒性作用。 如上述使無毛鼠經AR42J鼠胰腫瘤細胞或NCI-H69人類小 細胞肺癌細胞接種。當腫瘤已達1至2厘米3之體積時，使 動物經隨機取樣，分成對照群組成治療組。經由腹膜内或 靜脈内注射，投予呈複合型式之結合化合物A。每隻鼠給 予至高4 0毫居里/公斤之劑量。如上述使用測徑器測定該 腫瘤之大小。採用史丟登氏（Student，s)t-試驗以進行統計計 算。在該試驗中，一週後可發現短暫的腫瘤縮小至高初腫 瘤大小之5 0 %，且一旦單一次應用該與9GY複合之實例3化 合物時，腫瘤生長遲緩2週。反之，該對照群組顯示連續 腫瘤體積生長，其細胞分裂一次之時間爲約7天。 因此，在一系列專一性或其它具體實例中，本發明亦提 供： 4 .使用一種與可偵測元素複合之結合化合物A以進行患者 之生長激素釋放的抑制因子受體正細胞及組織（例如， 生長激素釋放的抑制因子受體正腫瘤及轉移性腫瘤）之 活體内偵測，並記錄經由該複合物描準之該受體之定 位； 5 . —種在患者體内進行活體内偵測生長激素釋放之抑制 因子受體正組織及細胞（例如，生長激素釋放之抑制因 子受體正腫瘤及轉移性腫瘤）之方法，其包括對該患者 投予一種與可偵測元素複合之結合化合物A，或其醫藥 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1282341

可接受鹽型式 定位。 並記綠經由該複合物描準之該受體之 如，。可馬成像劑〈呈複合型式之結合化合物A可以，例 //射’合液或懸浮液型式（較佳呈單一注射液型 乂例如，靜脈内注射方式投予。較佳在投予至患 者則不久進行該放射性標記步驟。 n a *方面，指足劑量範圍可以是〇·01至1微克/公斤結 ^ 與0·〇2至〇·5毫居里丫-發射放射性核素複合。在 幸义哺乳動物方面（例如，人類），指定劑量範圍可以是1 微克/米結合化合物Α與，例如，1至1 〇 〇毫居里/ 米2可偵測元素（例如，U1ln，86Y或177Lu)複合。 6.使用種與α-或β-發射放射核素或具有奥杰（Auger)_e-、及聯之核素複合之結合化合物A進行活體内治療生長 激素釋放的抑制因子受體正腫瘤及轉移性腫瘤。 7 · —種對需要此種療法之患者進行活體内治療生長激素 釋放的抑制因子正腫瘤及轉移性腫瘤之方法（例如，治 療此種腫瘤或與此種腫瘤生長有關之病症），其包括對 孩患者投予治療上有效量之與α -或β -發射放射性核素 或具有奥杰（Auger)-e、級聯之核素複合之結合化合物 A 〇 8 _使用結合化合物a或其醫藥上可接受鹽以製造成像劑或 放射性醫藥組合物。 實踐本發明該放射性治療用途所採用之劑量當然根據例 如該欲治療之特定病症（例如，對於表現生長激素釋放的 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1282341 A7

抑制因子受體之正常器官之已知放射性毒性），該腫瘤之 體積及所要之治療法而不同。^4 M 4 、一 通吊，係根據對於健康器官 乂力學及放射性分佈資料並根據所觀察之目 ‘物吸收情形以計算該劑。可以以例如，⑴個月重複投 予結合化合物A之β _發射複合物。 在動物方面，減劑量範圍可以定⑼至！㈣微克/公斤 結合化合物八與15至70亳居里心或卜發射核素或具有奥 杰Auger)心級聯之核素（例如，，，mLu或⑹叫複合。 在較大哺乳動物方面（例如，人類），指定劑量範圍可以是 1:100微克/米2結合化合物A與，例如，工至1〇〇亳居里/ 米之α或β -發射核素或具有奥杰（A%er)-e•-級聯之核 (例如，9〇Y，177Lu或 16lTb)複合。 ’、 可以經由任何習用方法（例如，呈可注射溶液型式， 以’例如，靜脈内注射方式進行）投予作爲放射性治療藥 劍之泛主複合型式 < 結合化合物A。其最好亦可經由輸液 (例如，以15至60分鐘注入）投予。根據該腫瘤之部位， 可經由，例如，導管儘可能投予至接近該腫瘤部位。本發 明亦提供一種含呈游離態鹼型式或其醫藥上可接受鹽型^ 或與可偵測或放射性治療劑複合之結合化合物，及併用一 或多種醫藥上可接受稀釋劑或載劑之醫藥組合物。 化合物A或呈複合型式之該結合化合物a可適用以治療 生長激素釋放的抑制因子受體表現或蓄積腫瘤或使其成 像，孩腫瘤包括，例如，腦下垂體腫瘤，胃腸胰腫瘤，輕 癌，中樞神經系腫瘤，乳房腫瘤，攝護腺腫瘤（其包括惡 -27-

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五、發明説明（25 化激素·難醫治的攝護腺癌），卵巢腫瘤或結腸腫，小室肺 =性腸道阻塞’嗜鉻細胞瘤’腎癌，皮膚癌，神經胚 、、、田包瘤，親鉻細胞癌，髓甲狀腺癌瘤，骨髓細胞瘤，淋巴 ΐ = ΐ氏(H〇dgkins)及非何杰金氏淋巴瘤，；腫瘤及 以及自體免疫或發炎病症，例如，風濕性 關即火，格雷武司氏症（Graves disease)或其它發 ’根據本發明另-方面，係提供-種含結合化合物A或其 複合物及併用一或多種其醫藥上可接受載體或稀釋劑。^ 以以習用方法製備此種組合物，且可以呈套組型式提供作 爲，例如，成像用，該套組包含兩種不同配藥，其中二種 爲放射性核素，而另一種爲該結合化合物Α，並根據指示 進行混合。就放射性治療而言，該呈複合型式之結合化合 物Α較佳呈熱液體調配物型式。 化合物A或呈複合型式之結合化合物a可以以單一活性 成伤技予或與’例如，其它作爲佐劑之藥物混合一起投 予。例如’化合物A可以併用免疫抑制劑，例如，鈣調神 經磷酸脂酶抑制劑，例如，環孢黴素A或FK 5〇6 ;具有免 抑制性質之大環内酯，例，雷帕黴素（rapainycin)或40_〇_ (2-¾乙基）-雷帕黴素（RAD);具有免疫抑制性之阿斯可黴 素（ascomycin)，例如，ABT-281，ASM981等等；皮質類固 醇；環磷酿胺；咪唾硫嗓呤；阿美蘇喋呤（meth〇trexate); 雷氟諾米德（leflunomide);米作里賓（mizoribine);黴酚酸 或其鹽，例如，Myf〇rticR ;黴酚酸酯莫非替爾（mofetil); 15-去氧史波瓜琳（deoXySpergUaiine)或免疫抑制同系物，類 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公茇) 1282341 A7 一 B7_ 五、發明説明（26 ) 似物或其衍生物；促淋巴細胞導歸劑，例如，FTY720 ;免 疫抑制單株抗體，例如，白血球受體（例如，MHC，CD2， CD3，CD4，CD7，CD8，CD25，CD28，CD40，CD45， CD5 8，CD80，CD86或其配位體之單株抗體；其它免疫調 節化合物’例如’具有至少一部份該CTLA4之細胞外範圍 或其突變物之重組結合分子，例如，CTLA4之至少細胞外 部份或其突變物與非-C T L A 4蛋白質序列（例如， CTLA41g，例如，命名爲ATCC 68629)或其突變物（例如， LEA29Y連接；黏附性分子抑制劑，例如，LFA-1拮抗劑， ICAM-1或-3拮抗劑，VCAM-4拮抗劑或VLA-4拮抗劑。化 合物A亦可以併用以下各物：抗發炎劑，G Η促分泌素受 體調節劑，例如，格奎淋（ghrelin)或希色琳（hexarelin); GH受體拮抗劑，例如，匹格比索曼（pegvisomant);胰島素 促分泌素或胰島素分泌增強劑，例如，橫醯膦，例如，托 布塔縫胺（tolbutamide)，氣丙酿胺，托拉酿胺（tolazamide) 乙醯己醯胺，4-氣-N-[(1-吡咯啶胺基）羰基]-苯磺醯胺 (glycopyramide)，格里本克拉米德（glibenclamide)(glyburide)， 格里克拉德（gliclazide) ，1- 丁基-3-美塔尼脲 (metanilylurea)，卡布米德（carbutamide)，格里波來德 (glibonuride)，格里匹幾德（glipizide)，格里奎酮 (gliquidone)，格里索比德（glisoxepid)，格來布口塞峻 (glybuthiazole)，格里布峻（glibuzole)，格來己酿胺 (glyhexamide)，格來米啶（glymidine)，格來納米德 (glypinamide)，吩布塔米德（phenbutamide)或甲苯基賽克拉 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1282341 A7 B7 五、發明説明（27 ) 米德（tolylcyclamide);短作用非續醯脉，口服騰島素改變 劑衍生物，例如，短作用胰島素增強劑，例如，美格替尼 4 (meglitinide) ’雷帕格尼德；苯基酷酸衍生 物’例如’内特格尼德(neteglinide) ; Dpp IV抑制劑，例 如’ 1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基）胺基]乙胺基}乙醯基_(2S> 氰基-峨洛啶二鹽酸鹽，LAFUlGLP-UGLP-i激動劑類似 物；胰島素敏化劑，例如，過氧化物酶體增生劑活化受體 γ激動劑（ΡΡΑΙΙγ)，例如，格里塔腙（glitaz〇ne)，例如，（s> ((3,4-二氫- 2- (苯基-甲基）-2Η-1-苯幷吡喃-6 -基）甲基-口塞 峻 u定-2,4-二酮（englitazone)，5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基- 4- 今吐基）-1 -氧丙基）-苯基.]-甲基卜噻唑啶-2,4_二酮 (darglitazone)，5-{[4-(1-曱基-環己基）曱氧基卜苯基]甲 基卜喧口坐症-2,4-二酮（(^8山32〇1^)，5-{[4-(2-(1-吲嗓基）乙 氧基）苯基]甲基卜口塞峻咬-2,4-二酮（DRF2189)，5-{4-[2-(5-曱基-2-苯基- 4-4吐基）-乙氧基）]芊基}•違哇淀_2,4_二酮 (BM-13.1246)，5_(2-莕績酿基）-p塞唆淀-2,4-二酮（AY-3 1637)，雙{4-[(2,4-二氧_5_嘍唑啶基）·甲基]苯基}甲烷 (YM268) ’ 5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-嘮唑基）-2-羥乙氧基] 芊基卜嘍唑啶-2,4-二酮（AD-5075)，5-[4-(1-苯基-1 -環丙烷 羰胺基）-芊基]-噻唑啶-2,4-二酮（DN-108)，5-{[4-(2-(2,3-二氫W嗓-1-基）乙氧基）苯基]曱基}-p塞嗅淀-2,4-二酮，5-[3-(4 -氣-丰基）-2-丙块基]-5 -苯續酿基）喧η坐淀-2,4 -二嗣， 5-[3-(4-氣冬基])-2-丙块基]-5-(4-氟苯基績酿基）0塞峻症_ 2,4-二酮，5-{[4-(2-曱基-2-吡啶烷基-胺基）-乙氧基）苯基] -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1282341 A7 B7 五、發明説明（28 ) 曱基卜屢唆淀·2,4-二酮（rosigltazone)，5-{[4-(2-(5 -乙基-2 _ 吡啶基）乙氧基）苯基]-曱基}噻唑啶·2,4_二酮 (pioglitazone)，5-{[4-(3,4-二氫-6-羥基-2,5,7,8-四甲基-2H- l-苯幷吡喃-2-基）甲氧基）-苯基]-甲基卜嘍唑啶-2,4_二酮 (troglitazone) ’ 5·[6-(2 -氟-爷氧基）伸蕃-2-基甲基]塞嗅咬 -2,4-二酮（MCC555)，5-{[2-(2-莕基）-苯幷喝唑-5 -基]-甲 基}口塞。坐淀-2,4-二酮（丁-174)或5-(2,4-二氧遽峻淀-5-基甲 基）-2-曱氧基-N-(4-三氟甲基-字基）苯醯胺（KRP297);非-格 里塔腙（glitazone)型，例如，N-(2-苯幷苯基）-L-酪胺酸類 似物，例如，GI-262570 ，或羰基利啶二酮 (oxolidinedione)，例如，JTT501 ;雙 PPARj/PPARoc 激動 劑，例如，DRF-554158，NC-2100 或NN-622 ;類視色素 X 受體激動劑或rexinoia，例如，2-[1-(3,5,5,8,8-五曱基-5,6,7,8- 四氫 -2-身基 ）- 環 丙基]-p 比症 -5- 叛酸，4- [(3,5,5,8,8_五甲基-5,6,7,8-四氫-2-莕基）-2-羰基]-苯甲 酸，9 -順式視黃酸或其類似物，衍生物或醫藥上可接受 鹽；蛋白質酪胺酸磷酸鹽激酶1 B ;糖原質合成酶激酶3 -抑制劑；非肽基小分子胰島素模擬化合物，例如，L-783,281或CLX-901 ;或低劑量胰島素，穀胺醯胺：果糖- 6-磷酸鹽醯胺基轉移酶抑制劑；葡萄糖_ 6 -鱗酸酶抑制劑； 雙縮胍，例如，美特福明（Metformin);果糖-1，6-雙嶙酸酯 抑制劑；糖原磷酸化酶抑制劑，例如，CP-91149 ;胰高血 糖激素受體拮抗劑，例如，CP-9971 1，NNC92-1687，L-168,049或BAY27-9955 ;磷酸烯醇丙嗣酸叛激酶；丙酮酸脱 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1282341 A7 B7 五、發明説明（29 ) 氣酶激酶抑制劑；α -配糖酶抑制劑，例如，4，，，6，，-二去氧-4’’-[〇8)-(1，4,6/5)-4,5,6-三羥基-3-羥曱基_2-環-己烯胺基} 麥第三糖或〇-4,6-二去氧-4-{[13,411，53,68]-4,5,6-三羥基-3-(經曱基）-2-環己烯-1-基]胺基卜a_D-葡萄糖吡喃基·（1^4)_ O-a-D-葡萄糖吡喃基_(1—4)_D•吡喃型葡萄糖（acarb〇se)， N-(l，3〜每基-2-丙基）valiolamine (voglibose)或米格里托 (mightol);或胃空抑制，例如，GLp]，ccK-8及阿米啉 (amylin)[例如，普雷淋替德（pramiintide)];具有抗血管成 作用之藥劑，例如，苯幷卟吩，例如，波替卟菲 (vertepornn)，密道斯坦林（midostaurin),或4 _吡啶基甲基_ 夫塔拉 _ (phtalazine)。 化合物A或呈複合型式之結合化合物a亦可以併用抗增 生劑’例如’化學治療藥物，例如，配克利鐵杉 (paclitaxel) ’ 傑西塔比（geincitabine)，西斯普拉替 (cisplatimim)，道索魯比辛（d〇xorubicin)，5 -氟尿嘧啶或紫 杉驗；激素劑或拮抗劑，例如，抗雄激素或密妥忍托 (mitoxantrone)(特別爲就攝護腺癌而言），或抗雌激素，似 雷托唑（letrozole)(特別爲就乳癌而言），抗新陳代謝物， 植物生物鹼，生物反應改質劑（較佳爲淋巴細胞活素或干 擾素），蛋白質酪胺酸激酶及/或絲胺酸/蘇胺酸激酶之抑 制劑，或具有其它或未知作用機之藥劑，例如，任何艾波 西龍（epothilone)或艾波西龍衍生物，或大環内酯，例如， 雷帕黴素，RAD或CCI779。 若化合物A或主複合型式之結合化合物A與其它藥物一 -32- 1282341 A7 B7 30 ) 五、發明説明（ 起投予時，該共投予藥物之劑量當然根據所使用該輔藥之 種類，所使用之該特定藥物，欲治療之病症，及諸如此類 而不同。文中所採用該各辭“共投藥”或“合併投藥”係意指 包括將該選定治療劑投予至單一患者，並有意包括並不需 要於相同時間經由相同用藥方法投予該藥劑之治療方法。 根據本發明前述説明，本發明又另一方面係提供： 9 . 一種醫藥組合物，其包含a)第一藥劑，其係爲化合物a 或呈複合型式之結合化合物A，及b )如，例如前述之 輔藥物。 10· —種如上述定義之方法，其包括共同投予（例如，同時 或按順序）治療上有效量之化合物A或呈複合型式之辞 合化合物A，及第二藥物，該第二藥物係爲，例如，前 述之藥物。 可根據預防或治療疾病或病症 活選擇本發明該特定 、、且合物；例如，併用免疫抑制劑之組合物以， . W如，預P六 或治療慢性移植排斥；併用胰島素促分泌素，胰 二々 增強劑，胰島素敏化劑或低劑量胰島素之組合物以二、泌 尿病或其併發症；併用抗發炎劑之組合物以預:療糖 炎疾病或病症；併用具抗血管生成作用之藥=療發 預防或治絲狀㈣或變性；併化學轉劑之纟二2^ 用於癌症之治療。 η物以使 -33-

Claims (1)

1. 128 g似118314號專利中請案 中文申凊專利範圍替換本(92年9月) 六 申請專利範園 一種下式化合物

   其中孩胺基酸之一視需要呈經保護型式， 或其鹽。 2.根據申請專利範圍第i項之化合物，其係呈鹽型式。 3·根據申請專利範圍第2項之化合物，其係呈單 型式。 ^ ^ ^ 4·根據申請專利範圍第3項之化合物，其係呈醋酸鹽，苯 甲酸鹽，天冬胺酸鹽或…㈤⑽“鹽型式。 5. —種製備根據申請專利範圍第丨項之化合物之方法，其 包括環化呈經保護型式，聚合物結合型式或未經保護 型式之直鏈肽以獲得該所要化合物，然後视需要移除 該保護基團（群），並回收如此獲得之呈游離態或鹽型 式之该所要化合物。 6·根據申請專利範圍第i項之化合物，其中該Pr〇之侧鍵 胺基係與選自二乙三胺五醋酸，乙二醇_〇_〇、雙（2_胺 乙基）-N，N，N’，N’-四醋酸，N，N，-雙（羥苄基）乙二胺· N，N’-二醋酸’三乙四胺六醋酸、1，4,7，1〇-四-氮雜環十 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A8 B8 C8

   1282341 一烷N，N，N，N -四醋酸、mu四 队^，，^，_四醋酸 ^雜衣四癸烷- ，4,7，l〇-四氮雜環二 N，N’，N’’，N'四醋酸之一螯合劑結合 ：：、二 可偵測或放射性治療元素複合。 “要與-種 7. -種與生長激素釋放的抑 藥組合物，其包含一種根攄由八、，'口合活性之醫 口種根據申請專利範圍 之化合物，孩化合物與一種 3次6員 載劑組合。 纟醫朱上可接受稀釋劑或 8. 根據：：專利範圍第7項之醫藥組合物，其係 放型式或呈局部用藥型式。 買釋 9. 根據申請專利範圍第7項之醫藥組合物，其可以 疫抑制劑，抗發炎劑，GH促分泌素受體調節劑，GH 受體结抗劑’胰島素促分泌素，胰島素分泌增強劑， 胰島素敏化劑’低劑量胰島素，具有抗血管生成作用 之藥劑，或化學治療劑。