[go: up one dir, main page]

TWI888355B - 穩定的、濃縮的放射性核種錯合物溶液 - Google Patents

穩定的、濃縮的放射性核種錯合物溶液 Download PDF

Info

Publication number
TWI888355B
TWI888355B TW108124451A TW108124451A TWI888355B TW I888355 B TWI888355 B TW I888355B TW 108124451 A TW108124451 A TW 108124451A TW 108124451 A TW108124451 A TW 108124451A TW I888355 B TWI888355 B TW I888355B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
solution
concentration
aqueous
acid
stabilizer
Prior art date
Application number
TW108124451A
Other languages
English (en)
Other versions
TW202019489A (zh
Inventor
多納托 巴巴托
克雷門緹娜 布拉巴提
戴妮娜 奇可
帕羅 法蘭西斯柯 德
羅倫佐 夫卡薩
馬里西歐 馬里亞尼
奇歐維尼 泰斯里爾
Original Assignee
法商高級催化劑應用品有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=72175720&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI888355(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from PCT/IB2018/055575 external-priority patent/WO2020021310A1/en
Priority claimed from US16/045,484 external-priority patent/US20200030465A1/en
Priority claimed from US16/140,962 external-priority patent/US20200030466A1/en
Priority claimed from PCT/IB2018/057415 external-priority patent/WO2020021322A1/en
Priority claimed from US16/175,261 external-priority patent/US10596276B2/en
Priority claimed from US16/175,239 external-priority patent/US10596278B2/en
Application filed by 法商高級催化劑應用品有限公司 filed Critical 法商高級催化劑應用品有限公司
Publication of TW202019489A publication Critical patent/TW202019489A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI888355B publication Critical patent/TWI888355B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A61K51/0478—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from non-cyclic ligands, e.g. EDTA, MAG3
    • A61K51/048—DTPA (diethylenetriamine tetraacetic acid)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/083—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins the peptide being octreotide or a somatostatin-receptor-binding peptide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
    • A61K51/121—Solutions, i.e. homogeneous liquid formulation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C22—METALLURGY; FERROUS OR NON-FERROUS ALLOYS; TREATMENT OF ALLOYS OR NON-FERROUS METALS
    • C22B—PRODUCTION AND REFINING OF METALS; PRETREATMENT OF RAW MATERIALS
    • C22B59/00—Obtaining rare earth metals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A61K51/0482—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group chelates from cyclic ligands, e.g. DOTA

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • General Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Environmental & Geological Engineering (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Metallurgy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Geology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

本發明涉及高濃度的以及高化學穩定性的放射性核種錯合物溶液，所 述性質使所述放射性核種錯合物溶液能夠用作診斷和/或治療目的的藥物產品。藉由至少一種抗放射性分解降解的穩定劑實現藥物產品的穩定性。發現在製造方法期間在不同階段引入的兩種穩定劑的使用係特別有利的。

Description

穩定的、濃縮的放射性核種錯合物溶液
本發明涉及高濃度的以及高化學和放射化學穩定性的放射性核種錯合物溶液，所述性質使所述放射性核種錯合物溶液能夠用作診斷和/或治療目的的商業藥物產品。
靶向藥物遞送的概念基於與不被靶向的細胞相反在靶細胞中過表現的細胞受體。如果藥物與那些過表現的細胞受體具有結合位點，則允許藥物在高濃度全身給藥後遞送至那些靶細胞，同時使其他非目的細胞不受影響。例如，如果腫瘤細胞的特徵在於特異性細胞受體的過表現，則對所述受體具有結合親和力的藥物在靜脈內輸注後將在腫瘤組織中以高濃度積累，同時使正常組織不受影響。
該靶向藥物遞送概念還已用於放射醫學中以選擇性地將放射性核種遞送至靶細胞用於診斷或治療目的。
對於該放射醫學應用，靶細胞受體結合部分通常與螯合劑連接，所述螯合劑能夠與放射性核種的金屬離子形成強錯合物。然後將該放射性藥物遞送至靶細胞，並且放射性核種的衰變在靶位點釋放高能電子、正電子或α粒子以及γ射線。
該等放射性藥物產品的一個技術問題係放射性核種的衰變不斷發生，例如，還發生在藥物產品的製造期間和儲存期間，並且釋放的高能量發射引起形成藥物產品的一部分的分子的化學鍵的裂解。這通常被稱為放射性分解或放射性分解降解。藥物的受體結合部分的放射性分解降解可導致其作為診斷和/或治療劑的功效降低。
該等放射性藥物產品的穩定性差且它們缺乏任何顯著的保質期，所以要求該等藥物到目前為止在醫院的實驗室中作為單獨患者的劑量單位製造並立即給予必須在該醫院內且已經在等待放射治療的患者。為了在醫院實驗室中促進此類藥物製備，已經開發了「冷」(即非放射性)冷凍乾燥套組(kit)，其包含與不含放射性核種的螯合劑連接的細胞受體結合部分。然後在給藥之前即刻用放射性核種溶液重構那些套組小瓶的冷凍乾燥的內容物(Das等人J Radioanal Nucl Chem[放射性核種化學雜誌]2014,299,1389-1398；Das等人Current Radiopharmaceuticals[當代放射性藥物]2014,7,12-19；Luna-Gutierrez等人J Radioanal Nucl Chem[放射性核種化學雜誌]2017,314,2181-2188)。然而，該等套組不是「即用型」，因為它們需要重構步驟和另外的進一步加工步驟(例如，對錯合反應施加熱量)以及在最終給予藥物之前的純化和滅菌步驟。
為了減少放射性藥物產品的放射性分解並因此提高穩定性，已經探索了多種策略，並或多或少取得了成功：該藥物產品可以在低溫下儲存，或者以高稀釋度生產，或者可以添加穩定劑。
然而，添加穩定劑可能是有問題的，因為該等化學品可能具有對放射性核種與螯合劑的錯合作用的負面影響，或者可能具有有限的溶解度並 且從溶液中沈澱出來。已報導乙醇係抗放射性分解的穩定劑(WO 2008/009444)。雖然乙醇可能不會具有對錯合作用或溶解度問題的負面影響，但輸注溶液中較高量的乙醇可能具有生理學方面的問題，並且可能具有對藥物產品的耐受性的負面影響。
以高稀釋度生產藥物產品的缺點係需要給予患者大容量的輸注溶液。為了患者的便利以及藥物耐受性原因，非常希望提供高濃度的放射性藥物產品。然而，那些高度濃縮的溶液特別容易發生放射性分解。因此，一方面，藉由稀釋藥物產品避免放射性分解，另一方面，藉由提供濃縮藥物溶液避免患者在治療期間的不適，如上兩方面之間存在矛盾。在Mathur等人Cancer Biotherapy and Radiopharmaceuticals[癌症生物治療和放射性藥物],2017,32(7),266-273中已經報導了一種高濃度的產品，並聲稱為即用型。然而，該組成物在耐受性方面可能存在問題，因為其含有大量乙醇。
因此，設計可以以商業規模生產並作為高濃度(導致為患者提供方便的小輸注量並且是高生理耐受性的組成物(例如不含有乙醇的組成物))的足夠穩定和無菌的溶液形式遞送的即用型放射性藥物產品仍然係一個挑戰。
本發明人現在已經找到了一種設計和生產高濃度放射性核種錯合物溶液之方法，該溶液即使在環境溫度或短期升高的溫度下儲存也在化學和放射化學上非常穩定，因此它可以以商業規模生產並作為即用型放射性藥物產品供應。
本發明提供於如下概述的各個方面：
一種藥物水溶液，所述藥物水溶液包含
(a)由如下形成的錯合物
(ai)放射性核種，和
(aii)與螯合劑連接的細胞受體結合有機部分；以及
(b)至少一種抗放射性分解降解的穩定劑；
其中
所述放射性核種以其提供至少100MBq/mL，較佳的是至少250MBq/mL的體積放射性的濃度存在。
所述一種或多種穩定劑(組分(b))以至少0.2mg/mL，較佳的是至少0.5mg/mL，更較佳的是至少1.0mg/mL，甚至更較佳的是至少2.7mg/mL的總濃度存在。
一種藥物水溶液，所述藥物水溶液包含
(a)由如下形成的錯合物
(ai)放射性核種177鑥(Lu-177)，以其提供為從250至500MBq/mL的體積放射性的濃度存在，和
(aii)連接生長抑素受體結合有機部分DOTA-TATE(奧索度曲肽(oxodotreotide))或DOTA-TOC(依多曲肽(edotreotide))的螯合劑；
(bi)作為抗放射性分解降解的第一穩定劑的龍膽酸或其鹽，以從0.5至1mg/mL的濃度存在；
(bii)作為抗放射性分解降解的第二穩定劑的抗壞血酸或其鹽，以從2.0至5.0mg/mL的濃度存在。
製備如上定義的所述藥物水溶液的方法，所述方法包括以下方法步驟：
(1)藉由如下形成放射性核種和連接細胞受體結合有機部分的螯合劑的錯合物
(1.1)製備包含所述放射性核種的水溶液；
(1.2)製備包含連接螯合劑的細胞受體結合有機部分、第一穩定劑、視情況的第二穩定劑的水溶液；以及
(1.3)混合步驟(1.1)和(1.2)中得到的溶液並加熱所得混合物；
(2)藉由如下稀釋藉由步驟(1)得到的錯合物溶液
(2.1)製備視情況包含第二穩定劑的水性稀釋溶液；以及
(2.2.)將藉由步驟(1)得到的錯合物溶液與藉由步驟(2.1)得到的稀釋溶液混合。
本發明提供以下優點：
該高濃度允許在短時間內給予高劑量。例如，在177Lu-DOTA-TATE的情況下，可以以20.5至25.0mL的小體積提供7.4GBq的高劑量，這允許IV輸注給藥在約20至30分鐘內完成。
根據本文所述的本發明使用合適的一種或多種穩定劑確保了高穩定性，對於細胞受體結合分子(即使這種分子係敏感的肽分子)在25℃下72小時後關於化學純度的至少95%、96%、97%、98%、99%或100%的化學穩定性。例如，對於DOTA-TATE，在25℃下72小時後發現100%化學純度，並且甚至在32℃下48小時後發現100%化學純度。即使在短期升高的溫度條件 下(32℃下持續12小時和25℃下持續60小時)，關於化學純度發現了如此高的穩定性。
此外，根據本文所述的本發明使用合適的一種或多種穩定劑確保了高穩定性，關於放射化學純度放射性核種錯合物的至少95%的放射化學穩定性。例如，對於177Lu-DOTA-TATE，在25℃下72小時後發現至少95%的放射化學純度。即使在短期升高的溫度條件下(32℃下持續12小時和25℃下持續60小時)，關於放射化學純度發現了如此高的穩定性。
儘管使用單一穩定劑已經實現了足夠的穩定性，但已發現使用兩種穩定劑特別適合穩定敏感的放射性藥物溶液。具體地，在錯合物形成期間存在一種穩定劑和在錯合物形成後添加另一種穩定劑係有利的，因為一種穩定劑確保在錯合反應期間已經保護細胞受體結合分子免於放射性分解並且另一種穩定劑增強對於保質期保護作用。
此外，藉由這種兩種穩定劑的順序施用，確保在錯合期間僅存在相對少量的穩定劑(這使該穩定劑與錯合反應的潛在干擾最小化)並且在錯合之後存在大量穩定劑組合(這增強了穩定劑對隨後藥物儲存時間期間的保護能力)。
這種兩種穩定劑的順序施用還降低了那些穩定劑的總熱應力，因為當涉及高溫的錯合反應發生時，其中一種穩定劑不存在。
此外，特別是使用兩種不同的穩定劑係有利的，因為這種組合在與可能由細胞受體結合分子的放射性分解形成的各種不同的基團反應方面比僅僅一種單一的穩定劑在上述方面更有效。
放射性藥物溶液的組成物不需要乙醇的存在。該溶液在沒有乙醇的情況下足夠穩定。關於溶液的生理耐受性，不存在乙醇係有利的。
需要至少3天的保質期以允許放射性藥物產品從集中式藥物生產場所製造並將其商品化為即用型藥物產品。
因此，由於高穩定性(在25℃下72小時)，本發明允許以最高品質標準(例如，cGMP)和以工業規模集中化的藥物生產，例如以74GBq或148GBq的批量大小，這提供多個劑量單位的藥物產品，例如可同時治療10至20名患者的足夠的劑量單位的藥物產品。
此外，由於高穩定性，本發明有足夠的時間從集中式藥物生產場所運送到遠的臨床中心。
甚至進一步，由於高穩定性，本發明可以作為即用型輸注溶液提供，其可以立即給予患者，而無需臨床人員在給藥前進行任何準備工作。
本發明特別適用於生長抑素受體結合肽，特別是對於非常敏感的生長抑素類似物奧曲肽(octreotide)和奧曲塔特(octreotate)，它們特別易於發生降解反應。此外，本發明特別適用於具有特定放射性特徵的放射性核種鑥-177。
下文更詳細地描述並例示本發明。
通常，本發明涉及藥物水溶液，特別是放射性藥物水溶液。該溶液用於靜脈內(IV)使用/應用/給藥。該溶液係穩定的，濃縮的，且為即用型。
藉由使用抗放射性分解降解的穩定劑確定溶液的穩定性。
通常，根據本發明使用的穩定劑可選自龍膽酸(2,5-二羥基苯甲酸)或其鹽、抗壞血酸(L-抗壞血酸、維生素C)或其鹽(例如抗壞血酸鈉)、蛋胺酸、組胺酸、褪黑素、乙醇和Se-蛋胺酸。較佳的穩定劑選自龍膽酸或其鹽和抗壞血酸或其鹽。
乙醇被認為係不太較佳的穩定劑，因為如果以較高濃度存在，則存在其相關的耐受性問題。在本發明的溶液中應理想地避免乙醇(換句話說：不含乙醇)，至少應限制本發明溶液中乙醇的量，例如預期待注射/輸注的最終溶液中少於5%，較佳的是少於2%，更較佳的是少於1%。甚至更較佳的是，該溶液不含乙醇。
根據本發明，提供以下實施方式：
1.一種藥物水溶液，所述藥物水溶液包含
(a)由如下形成的錯合物
(ai)放射性核種，和
(aii)與螯合劑連接的細胞受體結合有機部分；以及
(b)至少一種抗放射性分解降解的穩定劑；
其中
所述放射性核種以其提供至少100MBq/mL，較佳的是至少250MBq/mL的體積放射性的濃度存在。
2.根據實施方式1所述之藥物水溶液，
其中所述一種或多種穩定劑(組分(b))以至少0.2mg/mL，較佳的是至少0.5mg/mL，更較佳的是至少1.0mg/mL，甚至更較佳的是至少2.7mg/mL的總濃度存在。
3.根據前述實施方式中任一項所述之藥物水溶液，其中所述放射性核種以其提供從100至1000MBq/mL，較佳的是從250至500MBq/mL的體積放射性的濃度存在。
4.根據前述實施方式中任一項所述之藥物水溶液，其中所述一種或多種穩定劑以從0.2至20.0mg/mL，較佳的是從0.5至10.0mg/mL，更較佳的是從1.0至5.0mg/mL，甚至更較佳的是從2.7至4.1mg/mL的總濃度存在。
5.根據前述實施方式中任一項所述之藥物水溶液，
其中組分(b)係僅一種抗放射性分解降解的穩定劑，即僅第一穩定劑。
6.根據前述實施方式中任一項所述之藥物水溶液，
其中組分(b)係至少兩種抗放射性分解降解的穩定劑，即至少第一和第二穩定劑，較佳的是僅兩種穩定劑，即僅第一和第二穩定劑。
7.根據實施方式5至6中任一項所述之藥物水溶液，其中所述第一穩定劑以從0.2至5mg/mL，較佳的是從0.5至5mg/mL，更較佳的是從0.5至2mg/mL，甚至更較佳的是從0.5至1mg/mL，甚至更較佳的是從0.5至0.7mg/mL的濃度存在。
8.根據實施方式6或7中任一項所述之藥物水溶液，其中所述第二穩定劑以從0.5至10mg/mL，更較佳的是從1.0至8.0mg/mL，甚至更 較佳的是從2.0至5.0mg/mL，甚至更較佳的是從2.2至3.4mg/mL的濃度存在。
9.根據前述實施方式中任一項所述之藥物水溶液，其中所述一種或多種穩定劑選自龍膽酸(2,5-二羥基苯甲酸)或其鹽、抗壞血酸(L-抗壞血酸、維生素C)或其鹽(例如抗壞血酸鈉)、蛋胺酸、組胺酸、褪黑素、乙醇和Se-蛋胺酸，較佳的是選自龍膽酸或其鹽和抗壞血酸或其鹽。
10.根據實施方式5至9中任一項所述之藥物水溶液，其中所述第一穩定劑選自龍膽酸和抗壞血酸，較佳的是所述第一穩定劑係龍膽酸。
11.根據實施方式6至10中任一項所述之藥物水溶液，其中所述第二穩定劑選自龍膽酸和抗壞血酸，較佳的是所述第二穩定劑係抗壞血酸。
12.根據實施方式6至8中任一項所述之藥物水溶液，其中所述第一穩定劑係龍膽酸或其鹽，並且所述第二穩定劑係抗壞血酸或其鹽，並且所述第一穩定劑的濃度(以mg/mL計)與所述第二穩定劑的濃度(以mg/mL計)的比值為從1：3至1：7，較佳的是從1：4至1：5。
13.根據前述實施方式中任一項所述之藥物水溶液，其中所述放射性核種選自177Lu、68Ga、18F、99mTc、211At、82Rb、166Ho、225Ac、111In、123I、131I、89Zr、90Y，較佳的是選自177Lu和68Ga，更較佳的是177Lu。
14.根據前述實施方式中任一項所述之藥物水溶液，其中所述細胞受體結合部分係生長抑素受體結合肽，較佳的是所述生長抑素受體結合肽選自奧曲肽(octreotide)、奧曲塔特(octreotate)、蘭瑞肽(lanreotide)、伐普肽(vapreotide)和帕瑞肽(pasireotide)，較佳的是選自奧曲肽和奧曲塔特。
15.根據前述實施方式中任一項所述之藥物水溶液，其中所述螯合劑選自DOTA、DTPA、NTA、EDTA、DO3A、NOC和NOTA，較佳的是DOTA。
16.根據前述實施方式中任一項所述之藥物水溶液，其中所述細胞受體結合部分和所述螯合劑一起形成選自DOTA-OC、DOTA-TOC(依多曲肽)、DOTA-NOC、DOTA-TATE(奧索度曲肽)、DOTA-LAN、和DOTA-VAP的分子，較佳的是選自DOTA-TOC和DOTA-TATE的分子，更較佳的是DOTA-TATE。
17.根據前述實施方式中任一項所述之藥物水溶液，其中所述放射性核種、所述細胞受體結合部分和所述螯合劑一起形成錯合物177Lu-DOTA-TOC(177Lu-依多曲肽)或177Lu-DOTA-TATE(177Lu-奧索度曲肽)，較佳的是177Lu-DOTA-TATE。
18.根據前述實施方式中任一項所述之藥物水溶液，所述藥物水溶液進一步包含緩衝液，較佳的是該緩衝液係乙酸鹽緩衝液，較佳的是以得到從0.3至0.7mg/mL(較佳的是約0.48mg/mL)乙酸濃度和從0.4至0.9mg/mL(較佳的是約0.66mg/mL)乙酸鈉的量。
19.根據前述實施方式中任一項所述之藥物水溶液，所述藥物水溶液進一步包含多價螯合劑，較佳的是所述多價螯合劑係二乙烯三胺五乙酸(DTPA)或其鹽，較佳的是以得到從0.01至0.10mg/mL(較佳的是約0.05mg/mL)的濃度的量。
20.根據前述實施方式中任一項所述之藥物水溶液，其具有在
Figure 108124451-A0202-12-0011-13
25℃下至少24小時(h)、在
Figure 108124451-A0202-12-0011-14
25℃下至少48h、在
Figure 108124451-A0202-12-0011-15
25℃下至少72h、在
Figure 108124451-A0202-12-0012-20
25℃下從24h至120h、在
Figure 108124451-A0202-12-0012-18
25℃下從24h至96h、在
Figure 108124451-A0202-12-0012-17
25℃下從24h至84h、在
Figure 108124451-A0202-12-0012-19
25℃下從24h至72h的保質期，特別地具有在
Figure 108124451-A0202-12-0012-16
25℃下72h的保質期。
21.根據前述實施方式中任一項所述之藥物水溶液，其中所述溶液以商業規模製造進行生產，特別是以至少20GBq、至少50GBq或至少70GBq的批量大小進行生產。
22a.根據前述實施方式中任一項所述之藥物水溶液，所述藥物水溶液係即用型的。
22b.根據前述實施方式中任一項所述之藥物水溶液，所述藥物水溶液用於商業用途。
23.一種藥物水溶液，所述藥物水溶液包含
(a)由如下形成的錯合物
(ai)放射性核種177鑥(Lu-177)，以其提供為從250至500MBq/mL的體積放射性的濃度存在，和
(aii)連接生長抑素受體結合有機部分DOTA-TATE(奧索度曲肽)或DOTA-TOC(依多曲肽)的螯合劑；
(bi)作為抗放射性分解降解的第一穩定劑的龍膽酸或其鹽，以從0.5至1mg/mL的濃度存在；
(bii)作為抗放射性分解降解的第二穩定劑的抗壞血酸或其鹽，以從2.0至5.0mg/mL的濃度存在。
24.根據實施方式23所述之藥物水溶液，所述藥物水溶液進一步包含：
(c)濃度為從0.01至0.10mg/mL的二乙烯三胺五乙酸(DTPA)或其鹽。
25.根據實施方式23或24所述之藥物水溶液，所述藥物水溶液進一步包含：
(d)濃度為從0.3至0.7mg/mL的乙酸，和濃度為0.4至0.9mg/mL的乙酸鈉。
26.根據前述實施方式中任一項所述之藥物水溶液，其中所述一種或多種穩定劑在組分(ai)和(aii)的錯合物形成期間存在於溶液中。
27.根據實施方式5至26中任一項所述之藥物水溶液，其中在組分(ai)和(aii)的錯合物形成期間僅存在所述第一穩定劑，較佳的是以在最終溶液中得到從0.5至5mg/mL，更較佳的是從0.5至2mg/mL、甚至更較佳的是從0.5至1mg/mL、甚至更較佳的是從0.5至0.7mg/mL的濃度的量。
28.根據實施方式6至27中任一項所述之藥物水溶液，其中在組分(ai)和(aii)的錯合物形成期間，部分量的所述第二穩定劑已經存在於溶液中，並且在組分(ai)和(aii)的錯合物形成後添加另一部分量的所述第二穩定劑。
29.根據實施方式6至28中任一項所述之藥物水溶液，其中在組分(ai)和(aii)的錯合物形成後添加所述第二穩定劑。
30.根據實施方式6或29所述之藥物水溶液，其中在組分(ai)和(aii)的錯合物形成後添加所述第二穩定劑，較佳的是以在最終溶液中得到從0.5至10mg/mL，更較佳的是從1.0至8.0mg/mL、甚至更較佳的是從2.0至5.0mg/mL、甚至更較佳的是從2.2至3.4mg/mL的濃度的量。
31.根據前述實施方式中任一項所述之藥物水溶液，所述藥物水溶液進一步包含多價螯合劑，其在組分(ai)和(aii)的錯合物形成後添加，用於除去任何未錯合的Lu，較佳的是所述多價螯合劑係二乙烯三胺五乙酸(DTPA)或其鹽，較佳的是以在最終溶液中得到從0.01至0.10mg/mL(較佳的是約0.05mg/mL)的濃度的量。
32.一種用於製備如前述實施方式中任一項所定義的藥物水溶液之方法，所述方法包括以下方法步驟：
(1)藉由如下形成放射性核種和連接細胞受體結合有機部分的螯合劑的錯合物
(1.1)製備包含所述放射性核種的水溶液；
(1.2)製備包含連接螯合劑的細胞受體結合有機部分、第一穩定劑、視情況的第二穩定劑的水溶液；以及
(1.3)混合步驟(1.1)和(1.2)中得到的溶液並加熱所得混合物；
(2)藉由如下稀釋藉由步驟(1)得到的錯合物溶液
(2.1)製備視情況包含第二穩定劑的水性稀釋溶液；以及
(2.2.)將藉由步驟(1)得到的錯合物溶液與藉由步驟(2.1)得到的稀釋溶液混合。
33.根據實施方式32所述之方法，其中在步驟(1.3)期間僅存在該第一穩定劑，較佳的是以在最終溶液中得到從0.5至5mg/mL，更較佳的是從0.5至2mg/mL、甚至更較佳的是從0.5至1mg/mL、甚至更較佳的是從0.5至0.7mg/mL的濃度的量。
34.根據實施方式32至33中任一項所述之方法，其中在步驟(1.3)期間，部分量的該第二穩定劑已經存在於溶液中，並且在步驟(1.3)之後在步驟(2.1)中添加另一部分量的該第二穩定劑。
35.根據實施方式32至34中任一項所述之藥物水溶液，其中在步驟(1.3)之後在步驟(2.1)中添加該第二穩定劑。
36.根據實施方式32-35中任一項所述之藥物水溶液，其中在步驟(1.3)之後在步驟(2.1)中添加該第二穩定劑，較佳的是以在最終溶液中得到從0.5至10mg/mL，更較佳的是從1.0至8.0mg/mL、甚至更較佳的是從2.0至5.0mg/mL、甚至更較佳的是從2.2至3.4mg/mL的濃度的量。
37.根據實施方式32至36中任一項所述之方法，其中步驟(1.2)的溶液進一步包含緩衝液，較佳的是乙酸鹽緩衝液。
38.根據實施方式32至37中任一項所述之方法，其中在步驟(1.3)中，將所得混合物加熱至從70℃至99℃、較佳的是從90℃至98℃的溫度，持續從2至59分鐘。
39.根據實施方式32至38中任一項所述之方法，其中步驟(2.1)的溶液進一步包含二乙烯三胺五乙酸(DTPA)或其鹽。
40.根據實施方式32至39中任一項所述之方法，該方法進一步包括以下方法步驟：
(3)將步驟(2)得到的溶液過濾通過0.2μm：
(4)將藉由步驟(3)得到的過濾的溶液以遞送如下放射性劑量所需要的體積分配到劑量單位容器中：從5.0至10MBq、較佳的是從7.0至8.0MBq、更較佳的是從7.3至7.7MBq、甚至更較佳的是從7.4-7.5Mbq、較佳的是所述體積 為從10至50mL、更較佳的是從15至30mL、甚至更較佳的是從20至25mL。
41.根據實施方式32至40中任一項所述之方法，其中步驟(1.1)的溶液包含LuCl3和HCl。
42.根據實施方式32至41中任一項所述之方法，其中步驟(1.2)的溶液包含177Lu-DOTA-TATE或177Lu-DOTA-TOC、龍膽酸、乙酸和乙酸鈉。
43.根據實施方式32至42中任一項所述之方法，其中步驟(2.1)的溶液包含DTPA和抗壞血酸。
44.根據實施方式32至43中任一項所述之方法，其中步驟(4)中的劑量單位容器係封閉在鉛容器內的帶塞的小瓶。
45.藉由實施方式32至44中任一項所定義的方法得到的(或可得到的)藥物水溶液。
在以下作為「E實施方式」中描述了本發明的進一步的實施方式：
E1.一種藥物水溶液，所述藥物水溶液包含：
(a)由如下形成的錯合物
(ai)放射性核種177Lu(鑥-177)，和
(aii)與螯合劑DOTA連接的生長抑素受體結合肽；以及
(b)至少兩種不同的抗放射性分解降解的穩定劑；
其中
所述放射性核種以其提供從250至500MBq/mL的體積放射性的濃度存在；以及
所述穩定劑以0.2至20.0mg/mL的總濃度存在。
「由......形成的錯合物」可以可替代地表達為：「......的錯合物」。
「兩種不同穩定劑」中的「不同」係指此類穩定劑的化學實體的差異。「兩種不同的穩定劑」具有兩種穩定劑係不同的化學實體的含義，例如，龍膽酸和抗壞血酸係兩種不同的穩定劑。
「至少兩種」意指兩種或更多種，然而，較佳的是僅存在兩種穩定劑(不是三種或更多種)。進一步較佳的是乙醇不是兩種穩定劑之一。
E2.根據實施方式E1所述之藥物水溶液，
其中所述組分(b)包含穩定劑：
(bi)龍膽酸或其鹽；以及
(bii)抗壞血酸或其鹽。
E3.根據實施方式E2所述之藥物水溶液，
其中
(bi)龍膽酸以從0.5至2mg/mL，較佳的是從0.5至1mg/mL的濃度存在；以及
(bii)抗壞血酸以從2.0至5.0mg/mL的濃度存在。
在一個具體實施方式中，本發明提供了：
一種藥物水溶液，所述藥物水溶液包含：
(a)由如下形成的錯合物
(ai)放射性核種177Lu(鑥-177)，濃度為其提供從250至500MBq/mL的體積放射性，和
(aii)與螯合劑DOTA連接的生長抑素受體結合肽；以及
(b)抗放射性分解降解的穩定劑
(bi)濃度為從0.5至1mg/mL的龍膽酸和
(bii)濃度為從2.0至5.0mg/mL的抗壞血酸。
E4.根據實施方式E3所述之藥物水溶液，所述藥物水溶液進一步包含：
(c)濃度為從0.01至0.10mg/mL的二乙烯三胺五乙酸(DTPA)或其鹽。
E5.根據實施方式E3或E4所述之藥物水溶液，所述藥物水溶液進一步包含：
(d)乙酸鹽緩衝液，其由以下構成：
(di)濃度為從0.3至0.7mg/mL的乙酸；以及
(dii)濃度為0.4至0.9mg/mL的乙酸鈉；
較佳的是，所述乙酸鹽緩衝液提供從4.5至6.0、較佳的是從4.7至6.0、更較佳的是從5.0至6.0、甚至更較佳的是從5.0至5.5的pH。
在一個具體實施方式中，本發明提供了：
一種藥物水溶液，所述藥物水溶液包含：
(a)由如下形成的錯合物
(ai)放射性核種177Lu(鑥-177)，濃度為其提供從250至500MBq/mL的體積放射性，和
(aii)與螯合劑DOTA連接的生長抑素受體結合肽；
(b)至少兩種抗放射性分解降解的穩定劑，其包含(bi)濃度為從0.5至1mg/mL的龍膽酸和(bii)濃度為從2.0至5.0mg/mL的抗壞血酸；
(c)濃度為從0.01至0.10mg/mL的二乙烯三胺五乙酸(DTPA)或其鹽；以及
(d)乙酸鹽緩衝液，其由以下構成：
(di)濃度為從0.3至0.7mg/mL的乙酸；以及
(dii)濃度為0.4至0.9mg/mL的乙酸鈉；
較佳的是，所述乙酸鹽緩衝液提供從5.0至5.5的pH。
在一個具體實施方式中，本發明提供了：
一種藥物水溶液，所述藥物水溶液包含：
(a)由如下形成的錯合物
(ai)放射性核種177Lu(鑥-177)，濃度為其提供從250至500MBq/mL的體積放射性，和
(aii)與螯合劑DOTA連接的生長抑素受體結合肽；
(b)抗放射性分解降解的穩定劑，其由以下組成：(bi)濃度為從0.5至1mg/mL的龍膽酸和(bii)濃度為從2.0至5.0mg/mL的抗壞血酸；
(c)濃度為從0.01至0.10mg/mL的二乙烯三胺五乙酸(DTPA)或其鹽；以及
(d)乙酸鹽緩衝液，其由以下構成：
(di)濃度為從0.3至0.7mg/mL的乙酸；以及
(dii)濃度為0.4至0.9mg/mL的乙酸鈉；
較佳的是，所述乙酸鹽緩衝液提供從5.0至5.5的pH。
本文指出的pH值係最終溶液的pH值。然而，它也可以是溶液製造過程中的pH值，例如，錯合物形成過程中的pH值。
E6.根據實施方式E1至E5中任一項所述之藥物水溶液，其中在組分(ai)和(aii)的錯合物形成期間存在所述穩定劑中的至少一種，並且在組分(ai)和(aii)的錯合物形成後添加該等穩定劑中的至少一種。
E7.根據實施方式E1至E5中任一項所述之藥物水溶液，其中在組分(ai)和(aii)的錯合物形成期間至少存在龍膽酸，並且在組分(ai)和(aii)的錯合物形成後至少添加抗壞血酸。
E8.根據實施方式E1至E5中任一項所述之藥物水溶液，其中在組分(ai)和(aii)的錯合物形成期間存在的唯一的穩定劑係龍膽酸，並且在組分(ai)和(aii)的錯合物形成後添加的唯一的穩定劑係抗壞血酸。
在一個具體實施方式中，本發明提供了：
一種藥物水溶液，所述藥物水溶液包含：
(a)由如下形成的錯合物
(ai)放射性核種177Lu(鑥-177)，濃度為其提供從250至500MBq/mL的體積放射性，和
(aii)與螯合劑DOTA連接的生長抑素受體結合肽；以及
(b)抗放射性分解降解的穩定劑
(bi)濃度為從0.5至1mg/mL(在最終溶液中)的龍膽酸和
(bii)濃度為從2.0至5.0mg/mL(在最終溶液中)的抗壞血酸；
其中在組分(ai)和(aii)的錯合物形成期間存在龍膽酸，並且在組分(ai)和(aii)的錯合物形成後添加抗壞血酸。
在一個具體實施方式中，如下定義本發明：
一種藥物水溶液，所述藥物水溶液包含：
(a)由如下形成的錯合物
(ai)放射性核種177Lu(鑥-177)，濃度為其提供從250至500MBq/mL的體積放射性，和
(aii)與螯合劑DOTA連接的生長抑素受體結合肽；
(b)至少兩種抗放射性分解降解的穩定劑，其包含(bi)濃度為從0.5至1mg/mL的龍膽酸和(bii)濃度為從2.0至5.0mg/mL的抗壞血酸；
(c)濃度為從0.01至0.10mg/mL的二乙烯三胺五乙酸(DTPA)或其鹽；以及
(d)乙酸鹽緩衝液，其由以下構成：
(di)濃度為從0.3至0.7mg/mL的乙酸；以及
(dii)濃度為0.4至0.9mg/mL的乙酸鈉；
較佳的是，所述乙酸鹽緩衝液提供從5.0至5.5的pH；
其中在組分(ai)和(aii)的錯合物形成期間存在龍膽酸，並且在組分(ai)和(aii)的錯合物形成後添加抗壞血酸。
在一個具體實施方式中，如下定義本發明：
一種藥物水溶液，所述藥物水溶液包含：
(a)由如下形成的錯合物
(ai)放射性核種177Lu(鑥-177)，濃度為其提供從250至500MBq/mL的體積放射性，和
(aii)與螯合劑DOTA連接的生長抑素受體結合肽；
(b)抗放射性分解降解的穩定劑，其由以下組成：(bi)濃度為從0.5至1mg/mL的龍膽酸和(bii)濃度為從2.0至5.0mg/mL的抗壞血酸；
(c)濃度為從0.01至0.10mg/mL的二乙烯三胺五乙酸(DTPA)或其鹽；以及
(d)乙酸鹽緩衝液，其由以下構成：
(di)濃度為從0.3至0.7mg/mL的乙酸；以及
(dii)濃度為0.4至0.9mg/mL的乙酸鈉；
較佳的是，所述乙酸鹽緩衝液提供從5.0至5.5的pH；
其中在組分(ai)和(aii)的錯合物形成期間存在龍膽酸，並且在組分(ai)和(aii)的錯合物形成後添加抗壞血酸。
E9.根據實施方式E6至E8中任一項所述之藥物水溶液，其中在組分(ai)和(aii)的錯合物形成期間存在的那種或那些穩定劑在錯合物配製期間以從15至50mg/mL，較佳的是從20至40mg/mL的總濃度存在。
E10.根據實施方式E9所述之藥物水溶液，其中在組分(ai)和(aii)的錯合物形成期間存在的唯一的穩定劑係龍膽酸並且在錯合物配製期間以從20至40mg/mL，較佳的是從25至35mg/mL的濃度存在。
在一個具體實施方式中，如下定義本發明：
一種藥物水溶液，所述藥物水溶液包含：
(a)由如下形成的錯合物
(ai)放射性核種177Lu(鑥-177)，濃度為其提供從250至500MBq/mL的體積放射性，和
(aii)與螯合劑DOTA連接的生長抑素受體結合肽；
(b)至少兩種抗放射性分解降解的穩定劑，其包含(bi)濃度為從0.5至1mg/mL的龍膽酸和(bii)濃度為從2.0至5.0mg/mL的抗壞血酸；
(c)濃度為從0.01至0.10mg/mL的二乙烯三胺五乙酸(DTPA)或其鹽；以及
(d)乙酸鹽緩衝液，其由以下構成：
(di)濃度為從0.3至0.7mg/mL的乙酸；以及
(dii)濃度為0.4至0.9mg/mL的乙酸鈉；
較佳的是，所述乙酸鹽緩衝液提供從5.0至5.5的pH；
其中在組分(ai)和(aii)的錯合物形成期間存在龍膽酸，並且在組分(ai)和(aii)的錯合物形成後添加抗壞血酸；以及其中在組分(ai)和(aii)的錯合物形成期間存在的唯一的穩定劑係龍膽酸並且在錯合物配製期間以從20至40mg/mL，較佳的是從25至35mg/mL的濃度存在。
在一個具體實施方式中，如下定義本發明：
一種藥物水溶液，所述藥物水溶液包含：
(a)由如下形成的錯合物
(ai)放射性核種177Lu(鑥-177)，濃度為其提供從250至500MBq/mL的體積放射性，和
(aii)與螯合劑DOTA連接的生長抑素受體結合肽；
(b)抗放射性分解降解的穩定劑，其由以下組成：(bi)濃度為從0.5至1mg/mL的龍膽酸和(bii)濃度為從2.0至5.0mg/mL的抗壞血酸；
(c)濃度為從0.01至0.10mg/mL的二乙烯三胺五乙酸(DTPA)或其鹽；以及
(d)乙酸鹽緩衝液，其由以下構成：
(di)濃度為從0.3至0.7mg/mL的乙酸；以及
(dii)濃度為0.4至0.9mg/mL的乙酸鈉；
較佳的是，所述乙酸鹽緩衝液提供從5.0至5.5的pH；
其中在組分(ai)和(aii)的錯合物形成期間存在龍膽酸，並且在組分(ai)和(aii)的錯合物形成後添加抗壞血酸；以及其中在組分(ai)和(aii)的錯合物形成期間存在的唯一的穩定劑係龍膽酸並且在錯合物配製期間以從20至40mg/mL，較佳的是從25至35mg/mL的濃度存在。
可替代地，實施方式E6至E10可以藉由以下措辭來定義：
E6.根據實施方式E1至E5中任一項所述之藥物水溶液，其藉由在組分(ai)和(aii)的錯合物形成期間存在所述穩定劑中的至少一種，和在組分(ai)和(aii)的錯合物形成後添加該等穩定劑中的至少一種而產生。
E7.根據實施方式E1至E5中任一項所述之藥物水溶液，其藉由在組分(ai)和(aii)的錯合物形成期間存在至少龍膽酸，和在組分(ai)和(aii)的錯合物形成後添加至少抗壞血酸而產生。
E8.根據實施方式E1至E5中任一項所述之藥物水溶液，其藉由在組分(ai)和(aii)的錯合物形成期間存在作為唯一的穩定劑的龍膽酸，和在組分(ai)和(aii)的錯合物形成後添加作為唯一的穩定劑的抗壞血酸而產生。
E9.根據實施方式E6至E8中任一項所述之藥物水溶液，其藉由在組分(ai)和(aii)的錯合物形成期間存在的那種或那些穩定劑在錯合物形成期間以從15至50mg/mL，較佳的是從20至40mg/mL的總濃度存在而產生。
E10.根據實施方式E9所述之藥物水溶液，其藉由在組分(ai)和(aii)的錯合物形成期間存在作為唯一的穩定劑的龍膽酸並且在錯合物配製期間以從20至40mg/mL，較佳的是從25至35mg/mL的濃度存在而產生。
在本發明的實施方式中，特別是在實施方式E9和E10中，該放射性核種可以在錯合物形成期間以其提供高達20GBq/mL、較佳的是高達15GBq/mL、或從5至20GBq/mL、較佳的是從10至20GBq/mL、更較佳的是從10至15GBq/mL的體積放射性的濃度存在。
在一個具體實施方式中，如下定義本發明：
一種藥物水溶液，所述藥物水溶液包含：
(a)由如下形成的錯合物
(ai)放射性核種177Lu(鑥-177)，濃度為其提供從250至500MBq/mL的體積放射性(在最終溶液中)，和
(aii)與螯合劑DOTA連接的生長抑素受體結合肽；
(b)至少兩種抗放射性分解降解的穩定劑，其包含(bi)濃度為從0.5至1mg/mL的龍膽酸和(bii)濃度為從2.0至5.0mg/mL的抗壞血酸；
(c)濃度為從0.01至0.10mg/mL的二乙烯三胺五乙酸(DTPA)或其鹽；以及
(d)乙酸鹽緩衝液，其由以下構成：
(di)濃度為從0.3至0.7mg/mL的乙酸；以及
(dii)濃度為0.4至0.9mg/mL的乙酸鈉；
較佳的是，所述乙酸鹽緩衝液提供從5.0至5.5的pH；
其中在組分(ai)和(aii)的錯合物形成期間存在龍膽酸，並且在組分(ai)和(aii)的錯合物形成後添加抗壞血酸；並且其中在組分(ai)和(aii)的錯合物形成期間存在的唯一的穩定劑係龍膽酸並且在錯合物配製期間以從20至40mg/mL的濃度存在；
並且其中該放射性核種在錯合物形成期間以其提供10至20GBq/mL的體積放射性的濃度存在。
在一個具體實施方式中，如下定義本發明：
一種藥物水溶液，所述藥物水溶液包含：
(a)由如下形成的錯合物
(ai)放射性核種177Lu(鑥-177)，濃度為其提供從250至500MBq/mL的體積放射性(在最終溶液中)，和
(aii)與螯合劑DOTA連接的生長抑素受體結合肽；
(b)抗放射性分解降解的穩定劑，其由以下組成：(bi)濃度為從0.5至1mg/mL的龍膽酸和(bii)濃度為從2.0至5.0mg/mL的抗壞血酸；
(c)濃度為從0.01至0.10mg/mL的二乙烯三胺五乙酸(DTPA)或其鹽；以及
(d)乙酸鹽緩衝液，其由以下構成：
(di)濃度為從0.3至0.7mg/mL的乙酸；以及
(dii)濃度為0.4至0.9mg/mL的乙酸鈉；
較佳的是，所述乙酸鹽緩衝液提供從5.0至5.5的pH；
其中在組分(ai)和(aii)的錯合物形成期間存在龍膽酸，並且在組分(ai)和(aii)的錯合物形成後添加抗壞血酸；並且其中在組分(ai)和(aii)的錯合物形成 期間存在的唯一的穩定劑係龍膽酸並且在錯合物配製期間以從20至40mg/mL的濃度存在；
並且其中該放射性核種在錯合物形成期間以其提供10至20GBq/mL的體積放射性的濃度存在。
E11.根據前述E實施方式中任一項所述之藥物水溶液，當在
Figure 108124451-A0202-12-0027-21
25℃下儲存時具有至少72小時的保質期，特別是當在25℃下儲存時具有至少72小時的保質期。
「保質期」在本文中具有其在藥物產品的上下文中的一般含義。保質期係藥物產品可以儲存同時其產品特性仍然符合藥物開發過程中定義的並經衛生當局同意的產品規格的時間長度。
E12.根據前述E實施方式中任一項所述之藥物水溶液，其放射化學純度(藉由HPLC測定)在25℃下儲存時保持
Figure 108124451-A0202-12-0027-22
95%持續至少72小時。
E13.根據前述E實施方式中任一項所述之藥物水溶液，其中所述溶液以商業製造規模進行生產，特別是以至少20GBq、至少50GBq或至少70GBq的批量大小進行生產。
E14.根據前述實施方式中任一項所述之藥物水溶液，所述藥物水溶液係即用型的。
E15.一種用於製備如前述E實施方式中任一項所定義的藥物水溶液的方法，所述方法包括以下方法步驟：
(1)藉由如下形成放射性核種177Lu和與螯合劑DOTA連接的生長抑素受體結合肽的錯合物
(1.1)製備包含所述放射性核種的水溶液；
(1.2)製備包含與該螯合劑連接的生長抑素受體結合肽和至少一種抗放射性分解降解的穩定劑的水溶液；以及
(1.3)混合步驟(1.1)和(1.2)中得到的溶液並加熱所得混合物；
(2)藉由如下稀釋藉由步驟(1)得到的錯合物溶液
(2.1)製備視情況包含至少一種抗放射性分解降解的穩定劑的水性稀釋溶液；以及
(2.2.)將藉由步驟(1)得到的錯合物溶液與藉由步驟(2.1)得到的稀釋溶液混合以獲得最終溶液；
其中如果在(1.2)下製備的溶液僅包含一種穩定劑，則在(2.1)下製備的溶液包含至少一種穩定劑。
E16.根據實施方式E15所述之方法，其中步驟(1.2)中製備的溶液包含至少一種穩定劑，且步驟(2.1)中製備的溶液包含至少一種穩定劑。
E17.根據實施方式E15所述之方法，其中步驟(1.2)中製備的溶液包含至少穩定劑龍膽酸，且步驟(2.1)中製備的溶液包含至少穩定劑抗壞血酸。
E18.根據實施方式E15所述之方法，其中步驟(1.2)中製備的溶液僅包含一種穩定劑，所述穩定劑為龍膽酸，並且步驟(2.1)中製備的溶液僅包含一種穩定劑，所述穩定劑為抗壞血酸。
E19.根據實施方式E15至E18中任一項所述之方法，其中步驟(1.2)中製備的溶液包含總濃度為從15至50mg/mL、較佳的是從20至40mg/mL的一種或多種穩定劑。
E20.根據實施方式E15至E18中任一項所述之方法，其中步驟(1.2)中製備的溶液僅包含一種穩定劑，所述穩定劑為濃度從20至40mg/mL、較佳的是從25至35mg/mL的龍膽酸。
E21.根據實施方式E15至E20中任一項所述之方法，其中步驟(1.2)的溶液進一步包含緩衝液，較佳的是乙酸鹽緩衝液。
E22.根據實施方式E15至E21中任一項所述之方法，其中步驟(1.3)中，將所得混合物加熱至從70℃至99℃(例如，在80℃-99℃之間)、較佳的是從90℃至98℃(例如，90℃-95℃)的溫度，持續從2至59分鐘(例如，2-20分鐘、2-15分鐘、5-15分鐘、或5-12分鐘)、較佳的是從5-15分鐘或10至15分鐘。
E23.根據實施方式E15至E22中任一項所述之方法，其中步驟(2.1)的溶液進一步包含二乙烯三胺五乙酸(DTPA)或其鹽。
E24.根據實施方式E15至E23中任一項所述的方法，所述方法進一步包括以下方法步驟：
(3)將步驟(2)得到的溶液過濾通過0.2μm：
(4)將藉由步驟(3)得到的過濾的溶液以遞送如下放射性劑量所需要的體積分配到劑量單位容器中：從5.0至10MBq、較佳的是從7.0至8.0MBq、更較佳的是從7.3至7.7MBq、甚至更較佳的是從7.4-7.5Mbq、較佳的是所述體積為從10至50mL、更較佳的是從15至30mL、甚至更較佳的是從20至25mL。
E25.根據實施方式E15至E24中任一項所述之方法，其中步驟(1.1)的溶液包含LuCl3和HCl。
E26.根據實施方式E15至E25中任一項所述之方法，其中步驟(1.2)的溶液包含177Lu-DOTA-TATE或177Lu-DOTA-TOC、龍膽酸、乙酸和乙酸鈉。
E27.根據實施方式E15至E26中任一項所述之方法，其中步驟(2.1)的溶液包含DTPA和抗壞血酸。
E28.根據實施方式E24至E27中任一項所述之方法，其中步驟(4)中的劑量單位容器係封閉在鉛容器內的帶塞的小瓶。
E29.藉由實施方式E15至E28中任一項所定義的方法獲得(或：可獲得)的藥物水溶液。
在以下作為「EE實施方式」中描述了本發明的進一步的實施方式：
EE1.一種用於製備藥物水溶液的方法，所述方法包括：
提供包含放射性核種177Lu(鑥-177)和與螯合劑DOTA連接的生長抑素受體結合肽的錯合物的溶液；抗放射性分解降解的第一穩定劑，和視情況的不同於該第一穩定劑的抗放射性分解降解的第二穩定劑；以及
用視情況包含至少一種抗放射性分解降解的穩定劑的水性稀釋溶液稀釋包含該錯合物的溶液，以得到該藥物水溶液；
其中如果包含該錯合物的溶液僅包含該第一穩定劑而不包含該第二穩定劑，則該水性稀釋溶液包含至少一種不同於該第一穩定劑的穩定劑，並且在獲得的藥物水溶液中，放射性核種177Lu以其提供為從250至500MBq/mL的體積放射性的濃度存在，並且該等穩定劑以從0.2至20.0mg/mL的總濃度存在。
例如，所述第一穩定劑係龍膽酸或其鹽，並且所述第二穩定劑當存在時係抗壞血酸或其鹽。例如，所述水性稀釋溶液中的至少一種穩定劑當存在時係抗壞血酸或其鹽。
EE2.根據實施方式EE 1所述的方法，所述方法包括以下方法步驟：
(1)藉由如下形成放射性核種177Lu和與螯合劑DOTA連接的生長抑素受體結合肽的錯合物
(1.1)提供包含該放射性核種的水溶液；
(1.2)提供包含以下的水溶液：與該螯合劑連接的生長抑素受體結合肽，和抗放射性分解降解的第一穩定劑，以及視情況的不同於該第一穩定劑的抗放射性分解降解的第二穩定劑；以及
(1.3)混合步驟(1.1)和(1.2)中提供的溶液，並加熱所得的混合物以形成包含該錯合物的溶液；
(2)藉由如下稀釋由步驟(1)得到的包含該錯合物的溶液
(2.1)提供視情況包含至少一種抗放射性分解降解的穩定劑的水性稀釋溶液；以及
(2.2.)將藉由步驟(1)獲得的包含該錯合物的溶液與步驟(2.1)中提供的稀釋溶液混合，以得到該藥物水溶液；
其中如果步驟(1.2)中的溶液僅包含一種穩定劑，即第一穩定劑，則步驟(2.1)中的溶液包含至少一種不同於該第一穩定劑的穩定劑。
EE3.根據實施方式EE1或EE2所述之方法，其中步驟(1.2)中的溶液包含該第一穩定劑，且步驟(2.1)中提供的溶液包含至少一種穩定劑。
EE4.根據實施方式EE1至EE3中任一項所述之方法，其中步驟(1.2)中提供的溶液至少包含龍膽酸或其鹽，且步驟(2.1)中提供的溶液至少包含抗壞血酸或其鹽。
EE5.根據實施方式EE1至EE4中任一項所述之方法，其中步驟(1.2)中提供的溶液僅包含一種穩定劑，所述穩定劑為龍膽酸或其鹽，並且步驟(2.1)中提供的溶液僅包含一種穩定劑，所述穩定劑為抗壞血酸或其鹽。
EE6.根據實施方式EE1至EE5中任一項所述之方法，其中步驟(1.2)中提供的溶液包含總濃度為從15至50mg/mL的一種或多種穩定劑。
EE7.根據實施方式EE1至EE6中任一項所述之方法，其中步驟(1.2)中提供的溶液包含總濃度為從20至40mg/mL的一種或多種穩定劑。
EE8.根據實施方式EE1至EE7中任一項所述之方法，其中步驟(1.2)中提供的溶液僅包含一種穩定劑，所述穩定劑為濃度從20至40mg/mL的龍膽酸。
EE9.根據實施方式EE1至EE8中任一項所述之方法，其中步驟(1.2)中提供的溶液僅包含一種穩定劑，所述穩定劑為濃度從25至35mg/mL的龍膽酸。
EE10.根據實施方式EE1至EE9中任一項所述之方法，其中步驟(1.2)中提供的溶液進一步包含緩衝液，例如乙酸鹽緩衝液。
EE11.根據實施方式EE1至EE10中任一項所述之方法，其中在步驟(1.3)中，將所得混合物加熱至從70℃至99℃(例如，在80℃-99℃之間、90℃-98℃、或在90℃-95℃之間)的溫度。
EE12.根據實施方式EE1至EE11中任一項所述之方法，其中在步驟(1.3)中，將所得混合物加熱從2至59分鐘(例如，2-20分鐘、2-15分鐘、5-15分鐘、5-12分鐘、5-15分鐘或10至15分鐘)。
EE13.根據實施方式EE1至EE12中任一項所述之方法，其中在步驟(1.3)中，將所得混合物加熱至從90℃至98℃的溫度，持續從10至15分鐘。
EE14.根據實施方式EE1至EE13中任一項所述之方法，其中步驟(2.1)中提供的溶液進一步包含二乙烯三胺五乙酸(DTPA)或其鹽。
EE15.根據實施方式EE1至EE14中任一項所述的方法，所述方法進一步包括以下方法步驟：
(3)將步驟(2)得到的溶液過濾通過0.2μm；以及
(4)將藉由步驟(3)獲得的過濾的溶液以遞送如下放射性劑量所需要的體積分配到劑量單位容器中：從約5至約10Mbq(例如，從約7至約8Mbq、或從7.3至7.7MBq、或從7.4-7.5MBq)。
例如，實施方式EE15中的體積為從約10至約50mL，例如從約15至約30mL或從約20至約25mL。
EE16.根據實施方式EE1至EE15中任一項所述之方法，其中步驟(1.1)的溶液包含LuCl3和HCl。
EE17.根據實施方式EE1至EE16中任一項所述之方法，其中步驟(1.2)的溶液包含177Lu-DOTA-TATE或177Lu-DOTA-TOC、龍膽酸、乙酸和乙酸鈉。
EE18.根據實施方式EE1至EE17中任一項所述之方法，其中步驟(2.1)的溶液包含DTPA和抗壞血酸。
EE19.根據實施方式EE15至EE18中任一項所述之方法，其中步驟(4)中的劑量單位容器係封閉在鉛容器內的帶塞的小瓶。
EE20.藉由實施方式EE1至E19中任一項所定義的方法獲得(或：可獲得)的藥物水溶液。
EE21.根據實施方式EE20所述之藥物水溶液，所述藥物水溶液當在
Figure 108124451-A0202-12-0034-23
25℃下儲存時具有至少72小時的保質期，特別是當在25℃下儲存時具有至少72小時的保質期。
EE22.根據實施方式EE20或EE21所述之藥物水溶液，其放射化學純度(藉由HPLC測定)在25℃下儲存時保持
Figure 108124451-A0202-12-0034-24
95%持續至少72小時。
EE23.根據實施方式EE20至EE22中任一項所述之藥物水溶液，其中所述溶液以至少20GBq、至少50GBq或至少70GBq的的批量大小進行生產。
EE24.根據實施方式EE20至EE23中任一項所述之藥物水溶液，所述藥物水溶液係即用型的。
EE25.根據實施方式EE20至EE24中任一項所述之藥物水溶液，所述藥物水溶液不含乙醇。
EE26.根據實施方式EE20至EE25中任一項所述之藥物水溶液，其中龍膽酸以從0.5至2mg/mL，較佳的是從0.5至1mg/mL的濃度存在；以及抗壞血酸以從2.0至5.0mg/mL的濃度存在。
EE27.根據實施方式EE20至EE26中任一項所述之藥物水溶液，其中所述二乙烯三胺五乙酸(DTPA)或其鹽以從0.01至0.10mg/mL的濃度存在。
EE28.根據實施方式EE20至EE27中任一項所述之藥物水溶液，其中所述乙酸鹽緩衝液由濃度為0.3至0.7mg/mL的乙酸；和濃度為0.4至0.9mg/mL的乙酸鈉構成；較佳的是，所述乙酸鹽緩衝液提供從4.5至6.0、較佳的是從5.0至5.5的pH。
在如本文所述的所有實施方式中，與螯合劑DOTA(組分(aii))連接的生長抑素受體結合肽較佳的是DOTA-TATE(奧索度曲肽)或DOTA-TOC(依多曲肽)，更較佳的是DOTA-TATE(奧索度曲肽)。
本發明進一步提供如本文所定義的藥物水溶液，其用於治療神經內分泌腫瘤(NET)。
可替代地，本發明提供用於治療需要該治療的人類患者的NET的方法，所述方法包括給予有效量的如本文所定義的藥物水溶液。
作為又一替代方案，本發明提供了如本文所定義的藥物水溶液用於製造/製備用於治療NET的藥劑的用途。
作為又一替代方案，本發明提供了用於治療NET的藥劑，其包含如本文所定義的藥物水溶液。
可以藉由如本文所定義的藥物水溶液單獨或根據本發明以組合治療的神經內分泌腫瘤(NET)選自由以下各項組成之群組：胃腸胰神經內分泌腫瘤、類癌腫瘤、嗜鉻細胞瘤、副神經節瘤、甲狀腺髓樣癌、肺神經內分泌腫瘤、胸腺神經內分泌腫瘤、類癌腫瘤或胰腺神經內分泌腫瘤、垂體腺瘤、腎 上腺腫瘤、梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)、乳癌、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、頭頸部腫瘤、尿路上皮癌(膀胱)、腎細胞癌、肝細胞癌、GIST、神經母細胞瘤、膽管腫瘤、宮頸腫瘤、Ewing氏肉瘤、骨肉瘤、小細胞肺癌(SCLC)、前列腺癌、黑色素瘤、腦膜瘤、膠質瘤、成神經管細胞瘤、成血管細胞瘤、神經外胚層腫瘤和敏感性神經胚細胞瘤。
可以藉由如本文所定義的藥物水溶液單獨或根據本發明以組合治療的其他NET腫瘤選自由以下各項組成之群組：功能性類癌腫瘤、胰島瘤、胃泌素瘤、血管活性腸肽(VIP)瘤、升糖素瘤、血清素瘤(serotoninoma)、組胺瘤(histaminoma)、促腎上腺皮質激素腺瘤(ACTH腺瘤(ACTHoma))、嗜鉻細胞瘤、和生長抑素瘤。
本發明進一步提供了由放射性核種177Lu(鑥-177)和與如本文定義的螯合劑連接的生長抑素受體結合肽形成的錯合物的組合或組合療法，或如本文所定義的藥物水溶液與如下所述的一種或多種治療劑一起的組合或組合療法：
在某些情況下，將本發明的藥物水溶液與其他治療劑(如其他抗癌劑、抗過敏劑、抗噁心劑(或止吐劑)、止痛劑、細胞保護劑、及其組合)組合。
考慮用於組合療法中的一般化學治療劑包括阿那曲唑(anastrozole)(Arimidex®)、比卡魯胺(bicalutamide)(Casodex®)、硫酸博萊黴素(bleomycin sulfate)(Blenoxane®)、白消安(busulfan)(Myleran®)、白消安注射液(Busulfex®)、卡培他濱(capecitabine)(Xeloda®)、N4-戊氧羰基-5-去氧-5-氟胞苷、卡鉑(Paraplatin®)、卡莫司汀(carboplatin)(BiCNU®)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)(Leukeran®)、順 鉑(Platinol®)、克拉屈濱(chlorambucil)(Leustatin®)、環磷醯胺(Cytoxan®或Neosar®)、阿糖胞苷(cytarabine)、胞嘧啶阿拉伯糖苷(Cytosar-U®)、阿糖胞苷脂質體注射液(DepoCyt®)、達卡巴嗪(DTIC-Dome®)、更生黴素(dactinomycin)(放線菌素D、Cosmegan)、鹽酸柔紅黴素(daunorubicin hydrochloride)(Cerubidine®)、檸檬酸柔紅黴素脂質體注射液(DaunoXome®)、地塞米松(dexamethasone)、多西他賽(docetaxel)(Taxotere®)、鹽酸阿黴素(doxorubicin hydrochloride)(Adriamycin®、Rubex®)、依託泊苷(etoposide)(Vepesid®)、磷酸氟達拉濱(Fludara®)、5-氟尿嘧啶(Adrucil®、Efudex®)、氟他胺(flutamide)(Eulexin®)、替紮他濱(tezacitibine)、吉西他濱(Gemcitabine)(雙氟去氧胞苷(difluorodeoxycitidine))、羥基脲(Hydrea®)、伊達比星(Idamycin®)、異環磷醯胺(ifosfamide)(IFEX®)、伊立替康(irinotecan)(Camptosar®)、L-天冬醯胺酶(ELSPAR®)、亞葉酸鈣、美法侖(melphalan)(Alkeran®)、6-巰嘌呤(Purinethol®)、胺甲喋呤(methotrexate)(Folex®)、米托蒽醌(mitoxantrone)(Novantrone®)、吉妥單抗(mylotarg)、紫杉醇(paclitaxel)(Taxol®)、白蛋白結合型紫杉醇(Abraxane®)、phoenix(Yttrium90/MX-DTPA)、噴司他丁(pentostatin)、聚苯丙生(polifeprosan)20與卡莫司汀的植入物(Gliadel®)、枸櫞酸它莫西芬(Nolvadex®)、替尼泊苷(teniposide)(Vumon®)、6-硫代鳥嘌呤、噻替派(thiotepa)、替拉紮明(tirapazamine)(Tirazone®)、注射用鹽酸托泊替康(Hycamptin®)、長春花鹼(Velban®)、長春新鹼(vincristine)(Oncovin®)和長春瑞濱(vinorelbine)(Navelbine®)。
與本發明藥物水溶液組合的特別感興趣的抗癌劑包括：
酪胺酸激酶抑制劑：鹽酸埃羅替尼(Tarceva®)；利尼法尼(Linifanib)(N-[4-(3-胺基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N'-(2-氟-5-甲基苯基)脲，也稱為ABT 869，可購自基因泰克公司(Genentech))；蘋果酸舒尼替尼(Sutent®)；柏舒替尼(Bosutinib)(4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)胺基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌
Figure 108124451-A0202-12-0038-25
-1-基)丙氧基]喹啉-3-甲腈，也稱為SKI-606，並且描述於美國專利案號6,780,996)；達沙替尼(Dasatinib)(Sprycel®)；帕唑帕尼(Votrient®)；索拉非尼(Nexavar®)；凡德他尼(ZD6474)；和伊馬替尼或甲磺酸伊馬替尼(Gilvec®和Gleevec®)。
血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑：貝伐賽珠單抗(Avastin®)、阿昔替尼(Inlyta®)；丙胺酸布立尼布(Brivanib alaninate)(BMS-582664，(S)-((R)-1-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 108124451-A0202-12-0038-26
-6-基氧基)丙-2-基)2-胺基丙酸)；索拉非尼(Nexavar®)；帕唑帕尼(Votrient®)；蘋果酸舒尼替尼(Sutent®)；西地尼布(Cediranib)(AZD2171，CAS 288383-20-1)；維加特(Vargatef)(BIBF1120，CAS 928326-83-4)；氟列替布(Foretinib)(GSK1363089)；替拉替尼(Telatinib)(BAY57-9352，CAS 332012-40-5)；阿帕替尼(Apatinib)(YN968D1，CAS 811803-05-1)；伊馬替尼(Imatinib)(Gleevec®)；普納替尼(Ponatinib)(AP24534，CAS 943319-70-8)；替沃紮尼(Tivozanib)(AV951，CAS 475108-18-0)；瑞格非尼(Regorafenib)(BAY73-4506，CAS 755037-03-7)；瓦他拉尼二鹽酸鹽(Vatalanib dihydrochloride)(PTK787，CAS 212141-51-0)；布立尼布(Brivanib)(BMS-540215，CAS 649735-46-6)；凡德他尼(Vandetanib)(Caprelsa®或AZD6474)；莫特塞尼二磷酸鹽(Motesanib diphosphate)(AMG706，CAS 857876-30-3，N-(2,3-二氫-3,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶基甲基)胺基]-3-吡啶甲醯胺，在PCT公開案號WO 02/066470中有所描述)；多韋替尼二乳酸(Dovitinib dilactic acid)(TKI258，CAS 852433-84-2)；Linfanib(ABT869，CAS 796967-16-3)；卡博替尼(Cabozantinib)(XL184，CAS 849217-68-1)；來他替尼(Lestaurtinib)(CAS 111358-88-4)；N-[5-[[[5-(1,1-二甲基乙基)-2-
Figure 108124451-A0202-12-0039-30
唑基]甲基]硫代]-2-噻唑基]-4-哌啶甲醯胺(BMS38703，CAS 345627-80-7)；(3R,4R)-4-胺基-1-((4-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 108124451-A0202-12-0039-29
-5-基)甲基)哌啶-3-醇(BMS690514)；N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-[[(3aα,5β,6aα)-八氫-2-甲基環戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲氧基]-4-喹唑啉胺(XL647，CAS 781613-23-8)；4-甲基-3-[[1-甲基-6-(3-吡啶基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]胺基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-苯甲醯胺(BHG712，CAS 940310-85-0)；以及阿柏西普(Aflibercept)(Eylea®)、索凡替尼(sulfatinib、surufatinib)。
血小板源性生長因子(PDGF)受體抑制劑：伊馬替尼(Imatinib)(Gleevec®)；利尼法尼(Linifanib)(N-[4-(3-胺基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N'-(2-氟-5-甲基苯基)脲，也稱為ABT 869，可購自基因泰克公司(Genentech))；蘋果酸舒尼替尼(Sutent®)；奎紮替尼(Quizartinib)(AC220，CAS 950769-58-1)；帕唑帕尼(Votrient®)；阿昔替尼(Axitinib)(Inlyta®)；索拉非尼(Nexavar®)；維加特(Vargatef)(BIBF1120，CAS 928326-83-4)；替拉替尼(Telatinib)(BAY57-9352，CAS 332012-40-5)；瓦他拉尼二鹽酸鹽(Vatalanib dihydrochloride) (PTK787，CAS 212141-51-0)；以及莫特塞尼二磷酸鹽(Motesanib diphosphate)(AMG706，CAS 857876-30-3，N-(2,3-二氫-3,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶基甲基)胺基]-3-吡啶甲醯胺，在PCT公開案號WO 02/066470中有所描述)。
成纖維細胞生長因子受體(FGFR)抑制劑：丙胺酸布立尼布(Brivanib alaninate)(BMS-582664，(S)-((R)-1-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 108124451-A0202-12-0040-31
-6-基氧基)丙-2-基)2-胺基丙酸)；維加特(Vargatef)(BIBF1120，CAS 928326-83-4)；多韋替尼二乳酸(Dovitinib dilactic acid)(TKI258，CAS 852433-84-2)；3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌
Figure 108124451-A0202-12-0040-32
-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲(BGJ398，CAS 872511-34-7)；達魯舍替(Danusertib)(PHA-739358)；和N-[2-[[4-(二乙基胺基)丁基]胺基]-6-(3,5-二甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N'-(1,1-二甲基乙基)-脲(PD173074，CAS 219580-11-7)。索凡替尼(sulfatinib、surufatinib)。
極光激酶A抑制劑：達魯舍替(Danusertib)(PHA-739358)；N-[4-[[6-甲氧基-7-[3-(4-
Figure 108124451-A0202-12-0040-33
啉基)丙氧基]-4-喹唑啉基]胺基]苯基]苯甲醯胺(ZM447439，CAS 331771-20-1)；4-(2-胺基-4-甲基-5-噻唑基)-N-[4-(4-
Figure 108124451-A0202-12-0040-34
啉基)苯基]-2-嘧啶胺(CYC116，CAS 693228-63-6)；陶紮色替(Tozasertib)(VX680或MK-0457，CAS 639089-54-6)；阿利舍替(Alisertib)(MLN8237)；(N-{2-[6-(4-環丁基胺基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-(1S,4R)-1,2,3,4-四氫-1,4-表氮雜並(epiazano)-萘-9-基]-2-側氧基-乙基}-乙醯胺)(PF-03814735)；4-[[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮雜環庚三烯- 2-基]胺基]-苯甲酸(MLN8054，CAS 869363-13-3)；塞尼舍替(Cenisertib)(R-763)；巴雷舍替(AZD1152)；以及N-環丙基-N'-[3-[6-(4-
Figure 108124451-A0202-12-0041-35
啉基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡唑-4-基]-脲(AT9283)。
週期蛋白依賴性激酶(CDK)抑制劑：阿洛新A(Aloisine A)；阿沃西地(Alvocidib)(也稱為黃酮吡多或HMR-1275，2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基-4-哌啶基]-4-色滿酮並描述於美國專利案號5,621,002中)；克佐替尼(Crizotinib)(PF-02341066，CAS 877399-52-5)；2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-8-[(2R,3S)-2-(羥甲基)-1-甲基-3-吡咯啶基]-4H-1-苯并哌喃-4-酮鹽酸鹽(P276-00，CAS 920113-03-7)；英迪舒蘭(E7070)；洛斯可維汀(Roscovitine)(CYC202)；6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-(5-哌
Figure 108124451-A0202-12-0041-36
-1-基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，鹽酸鹽(PD0332991)；地那西利(Dinaciclib)(SCH727965)；N-[5-[[(5-三級丁基
Figure 108124451-A0202-12-0041-60
唑-2-基)甲基]硫代]噻唑-2-基]哌啶-4-甲醯胺(BMS 387032，CAS 345627-80-7)；4-[[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮雜環庚三烯-2-基]胺基]-苯甲酸(MLN8054，CAS 869363-13-3)；5-[3-(4,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-N-乙基-4-甲基-3-吡啶甲胺(AG-024322，CAS 837364-57-5)；4-(2,6-二氯苯甲醯基胺基)-1H-吡唑-3-甲酸N-(哌啶-4-基)醯胺(AT7519，CAS 844442-38-2)；4-[2-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-基]-N-[4-(甲基磺醯基)苯基]-2-嘧啶胺(AZD5438，CAS 602306-29-6)；帕博西尼(PD-0332991)；以及(2R,3R)-3-[[2-[[3-[[S(R)]-S-環丙基磺亞胺基]-苯基]胺基]-5-(三氟甲基)-4-嘧啶基]氧基]-2-丁醇(BAY 10000394)，利波西利(ribociclib)。
細胞週期檢測點激酶(CHK)抑制劑：7-氫氧十字孢鹼(UCN-01)；6-溴-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(3R)-3-哌啶基-吡唑[1,5-a]嘧啶-7-胺(SCH900776，CAS 891494-63-6)；5-(3-氟苯基)-3-脲基噻吩-2-甲酸N-[(S)-哌啶-3-基]醯胺(AZD7762，CAS 860352-01-8)；4-[((3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)胺基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯喹啉-2(1H)-酮(CHIR 124，CAS 405168-58-3)；7-胺基放線菌素D(7-AAD)、Isogranulatiimide、debromohymenialdisine；N-[5-溴-4-甲基-2-[(2S)-2-
Figure 108124451-A0202-12-0042-39
啉基甲氧基]-苯基]-N'-(5-甲基-2-吡
Figure 108124451-A0202-12-0042-38
基)脲(LY2603618，CAS 911222-45-2)；蘿蔔硫素(CAS 4478-93-7，4-甲基亞磺醯基丁基異硫氰酸鹽)；9,10,11,12-四氫-9,12-環氧-1H-二吲哚[1,2,3-fg：3',2',1'-kl]吡咯并[3,4-i][1,6]苯并二氮芳辛-1,3(2H)-二酮(SB-218078，CAS 135897-06-2)；和TAT-S216A(YGRKKRRQRRRLYRSPAMPENL)、和CBP501((d-Bpa)sws(d-Phe-F5)(d-Cha)rrrqrr)；以及(αR)-α-胺基-N-[5,6-二氫-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-側氧基-1H-吡咯并[4,3,2-ef][2,3]苯并二氮雜環庚三烯-8-基]-環己烷乙醯胺(PF-0477736)。
3-磷脂醯激醇-依賴性激酶-1(PDK1或PDPK1)抑制劑：7-2-胺基-N-[4-[5-(2-菲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]-乙醯胺(OSU-03012，CAS 742112-33-0)；吡咯啶-1-甲酸(3-{5-溴-4-[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-苯基)-醯胺(BX912，CAS 702674-56-4)；以及4-十二烷基-N-1,3,4-噻二唑-2-基-苯磺醯胺(PHT-427，CAS 1191951-57-1)。
蛋白激酶C(PKC)激活劑：蘚苔抑制素I(bryo-1)和索曲滔林(AEB071)。
B-RAF抑制劑：瑞格非尼(Regorafenib)(BAY73-4506，CAS 755037-03-7)；圖威紮尼(Tuvizanib)(AV951，CAS 475108-18-0)；威羅菲尼(Vemurafenib)(Zelboraf®，PLX-4032，CAS 918504-65-1)；5-[1-(2-羥乙基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-2,3-二氫茚-1-酮肟(GDC-0879，CAS 905281-76-7)；5-[2-[4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯基]-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-4-基]-2,3-二氫-1H-茚-1-酮肟(GSK2118436或SB590885)；(+/-)-甲基(5-(2-(5-氯-2-甲基苯基)-1-羥基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基)胺基甲酸酯(也稱為XL-281和BMS908662)和N-(3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺醯胺(也稱為PLX4720)。
C-RAF抑制劑：索拉非尼(Nexavar®)；3-(二甲基胺基)-N-[3-[(4-羥基苯甲醯基)胺基]-4-甲基苯基]-苯甲醯胺(ZM336372，CAS 208260-29-1)；以及3-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-[3-[(3,4-二氫-3-甲基-4-側氧基-6-喹唑啉基)胺基]-4-甲基苯基]-苯甲醯胺(AZ628，CAS 1007871-84-2)。
人粒細胞集落刺激因子(G-CSF)調節劑：非格司亭(Filgrastim)(Neupogen®)；蘋果酸舒尼替尼(Sutent®)；聚乙二醇非格司亭(Pegilgrastim)(Neulasta®)和奎紮替尼(AC220，CAS 950769-58-1)。
RET抑制劑：蘋果酸舒尼替尼(Sutent®)；凡德他尼(Caprelsa®)；莫特塞尼二磷酸鹽(Motesanib diphosphate)(AMG706，CAS 857876-30-3，N-(2,3-二氫-3,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶基甲基)胺基]-3-吡啶甲醯胺，在PCT公開案號WO 02/066470中有所描述)；索拉非尼(BAY 43-9006)；瑞格非尼(Regorafenib)(BAY73-4506，CAS 755037-03-7)；以及達魯舍替(Danusertib)(PHA-739358)。
FMS樣酪胺酸激酶3 (FLT3)抑制劑或CD135：蘋果酸舒尼替尼(Sutent®)；奎紮替尼(Quizartinib)(AC220，CAS 950769-58-1)；N-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 108124451-A0202-12-0044-40
-6-胺硫酸鹽(SGI-1776，CAS 1173928-26-1)；以及維加特(Vargatef)(BIBF1120，CAS 928326-83-4)。
c-KIT抑制劑：帕唑帕尼(Votrient®)；多韋替尼二乳酸(Dovitinib dilactic acid)(TKI258，CAS 852433-84-2)；莫特塞尼二磷酸鹽(Motesanib diphosphate)(AMG706，CAS 857876-30-3，N-(2,3-二氫-3,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶基甲基)胺基]-3-吡啶甲醯胺，在PCT公開案號WO 02/066470中有所描述)；瑪司替尼(Masivet®)；瑞格非尼(Regorafenib)(BAY73-4506，CAS 755037-03-7)；替沃紮尼(AV951，CAS 475108-18-0)；瓦他拉尼二鹽酸鹽(Vatalanib dihydrochloride)(PTK787，CAS 212141-51-0)；替拉替尼(Telatinib)(BAY57-9352，CAS 332012-40-5)；弗瑞替尼(Foretinib)(GSK1363089，以前稱為XL880，CAS 849217-64-7)；蘋果酸舒尼替尼(Sutent®)；奎紮替尼(Quizartinib)(AC220，CAS 950769-58-1)；阿昔替尼(Axitinib)(Inlyta®)；達沙替尼(BMS-345825)；以及索拉非尼(Nexavar®)。
Bcr/Abl激酶抑制劑：伊馬替尼(Imatinib)(Gleevec®)；Inilotinib鹽酸鹽；尼洛替尼(Nilotinib)(Tasigna®)；達沙替尼(BMS-345825)；柏舒替尼(Bosutinib)(SKI-606)；珀那替尼(Ponatinib)(AP24534)；巴非替尼(Bafetinib)(INNO406)；達努舍替(Danusertib)(PHA-739358)、AT9283(CAS 1133385-83-7)；沙卡替尼(Saracatinib) (AZD0530)；以及N-[2-[(1S,4R)-6-[[4-(環丁基胺基)-5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]胺基]-1,2,3,4-四氫萘-1,4-亞胺-9-基]-2-側氧基乙基]-乙醯胺(PF-03814735，CAS 942487-16-3)。
IGF-1R抑制劑：林思替尼(Linsitnib)(OSI-906)；[7-[反式-3-[(氮雜環丁烷-1-基)甲基]環丁基]-5-(3-苄氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺(AEW541，CAS 475488-34-7)；[5-(3-苄氧基苯基)-7-[反式-3-[(吡咯啶-1-基)甲基]環丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺(ADW742或GSK552602A，CAS 475488-23-4)；(2-[[3-溴-5-(1,1-二甲基乙基)-4-羥苯基]亞甲基]-丙二腈(酪胺酸磷酸化抑制劑AG1024，CAS 65678-07-1)；4-[[(2S)-2-(3-氯苯基)-2-羥乙基]胺基]-3-[7-甲基-5-(4-
Figure 108124451-A0202-12-0045-41
啉基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2(1H)-吡啶酮(BMS536924，CAS 468740-43-4)；4-[2-[4-[[(2S)-2-(3-氯苯基)-2-羥乙基]胺基]-1,2-二氫-2-側氧基-3-吡啶基]-7-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-1-哌
Figure 108124451-A0202-12-0045-61
丙腈(BMS554417，CAS 468741-42-6)；(2S)-1-[4-[(5-環丙基-1H-吡唑-3-基)胺基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 108124451-A0202-12-0045-42
-2-基]-N-(6-氟-3-吡啶基)-2-甲基-2-吡咯啶甲醯胺(BMS754807，CAS 1001350-96-4)；苦鬼臼毒素(Picropodophyllotoxin)(AXL1717)；以及去甲二氫愈創木酸(Nordihydroguareacetic acid)。
IGF-1R抗體：菲吉妥木單抗(Figitumumab)(CP751871)；西舒妥木單抗(Cixutumumab)(IMC-A12)；加尼妥單抗(Ganitumab)(AMG-479)；洛巴妥木單抗(Robatumumab)(SCH-717454)；達洛妥珠單抗(Dalotuzumab)(MK0646)；R1507(可購自羅氏公司(Roche))；BⅡB022(可購自生化基因公司(Biogen))；以及MEDI-573(可購自米迪繆尼有限公司(MedImmune))。
MET抑制劑：卡博替尼(Cabozantinib)(XL184，CAS 849217-68-1)；弗瑞替尼(Foretinib)(GSK1363089，以前稱為XL880，CAS 849217-64-7)；替萬替尼(Tivantinib)(ARQ197，CAS 1000873-98-2)；1-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-3-側氧基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-甲醯胺(AMG 458)；科利替尼(Cryzotinib)(Xalkori®，PF-02341066)；(3Z)-5-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基磺醯基)-3-({3,5-二甲基-4-[(4-甲基哌
Figure 108124451-A0202-12-0046-43
-1-基)羰基]-1H-吡咯-2-基}亞甲基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(SU11271)；(3Z)-N-(3-氯苯基)-3-({3,5-二甲基-4-[(4-甲基哌
Figure 108124451-A0202-12-0046-44
-1-基)羰基]-1H-吡咯-2-基}亞甲基)-N-甲基-2-側氧基吲哚啉-5-磺醯胺(SU11274)；(3Z)-N-(3-氯苯基)-3-{[3,5-二甲基-4-(3-
Figure 108124451-A0202-12-0046-62
啉-4-基丙基)-1H-吡咯-2-基]亞甲基}-N-甲基-2-側氧基吲哚啉-5-磺醯胺(SU11606)；6-[二氟[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,4-三唑[4,3-b]嗒
Figure 108124451-A0202-12-0046-46
-3-基]甲基]-喹啉(JNJ38877605，CAS 943540-75-8)；2-[4-[1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡
Figure 108124451-A0202-12-0046-48
-6-基]-1H-吡唑-1-基]乙醇(PF04217903，CAS 956905-27-4)；N-((2R)-1,4-二
Figure 108124451-A0202-12-0046-47
-2-基甲基)-N-甲基-N'-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-側氧基-5H-苯并[4,5]環庚[1,2-b]吡啶-7-基]磺醯胺(MK2461，CAS 917879-39-1)；6-[[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,4-三唑[4,3-b]嗒
Figure 108124451-A0202-12-0046-49
-3-基]硫代]-喹啉(SGX523，CAS 1022150-57-7)；以及(3Z)-5-[[(2,6-二氯苯基)甲基]磺醯基]-3-[[3,5-二甲基-4-[[(2R)-2-(1-吡咯啶基甲基)-1-吡咯啶基]羰基]-1H-吡咯-2-基]亞甲基]-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(PHA665752，CAS 477575-56-7)。
表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑：鹽酸厄洛替尼(Tarceva®)、吉非替尼(Iressa®)；N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-[[(3"S")-四 氫-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4(二甲基胺基)-2-丁醯胺，Tovok®)；凡德他尼(Caprelsa®)；拉帕替尼(Tykerb®)；(3R,4R)-4-胺基-1-((4-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 108124451-A0202-12-0047-50
-5-基)甲基)哌啶-3-醇(BMS690514)；鹽酸卡奈替尼(CI-1033)；6-[4-[(4-乙基-1-哌
Figure 108124451-A0202-12-0047-51
基)甲基]苯基]-N-[(1R)-1-苯基乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(AEE788，CAS 497839-62-0)；莫利替尼(Mubritinib)(TAK165)；培利替尼(Pelitinib)(EKB569)；阿法替尼(Afatinib)(BIBW2992)；奈雷替尼(Neratinib)(HKI-272)；N-[4-[[1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基]胺基]-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 108124451-A0202-12-0047-53
-6-基]-胺基甲酸、(3S)-3-
Figure 108124451-A0202-12-0047-52
啉基甲酯(BMS599626)；N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-[[(3aα,5β,6aα)-八氫-2-甲基環戊[c]吡咯-5-基]甲氧基]-4-胺基喹唑啉(XL647，CAS 781613-23-8)；以及4-[4-[[(1R)-1-苯基乙基]胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯酚(PKI166，CAS 187724-61-4)。
EGFR抗體：西妥昔單抗(Cetuximab)(Erbitux®)；帕尼單抗(Panitumumab)(Vectibix®)；馬妥珠單抗(Matuzumab)(EMD-72000)；曲妥珠單抗(Trastuzumab)(Herceptin®)；尼妥珠單抗(Nimotuzumab)(hR3)；紮魯妥木單抗(Zalutumumab)；TheraCIM h-R3；MDX0447(CAS 339151-96-1)；和ch806(mAb-806，CAS 946414-09-1)。
mTOR抑制劑：特羅莫司(Temsirolimus)(Toriseｌ®)；地磷莫司(ridaforolimus)(正式地稱為deferolimus，(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-1,18-二羥基-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-2,3,10,14,20-五氧雜-11,36-二氧雜-4- 氮雜三環[30.3.1.04,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-12-基]丙基]-2-甲氧基環己基二甲基次膦酸酯，也稱為AP23573和MK8669，並且描述於PCT公開案號WO 03/064383中)；依維莫司(Everolimus)(Afinitor®或RAD001)；雷帕黴素(Rapamycin)(AY22989，Sirolimus®)；塞馬莫德(simapimod)(CAS 164301-51-3)；(5-{2,4-雙[(3S)-3-甲基
Figure 108124451-A0202-12-0048-54
啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇(AZD8055)；2-胺基-8-[反式-4-(2-羥基乙氧基)環己基]-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(PF04691502，CAS 1013101-36-4)；N 2-[1,4-二側氧基-4-[[4-(4-側氧基-8-苯基-4H-1-苯并哌喃-2-基)
Figure 108124451-A0202-12-0048-56
啉鎓-4-基]甲氧基]丁基]-L-精胺醯甘胺醯-L-α-天冬胺醯L-絲胺酸-，內鹽(SF1126，CAS 936487-67-1)；和N-[4-[[[3-[(3,5-二甲氧基苯基)胺基]-2-喹
Figure 108124451-A0202-12-0048-57
啉基]胺基]磺醯基]苯基]-3-甲氧基-4-甲基-苯甲醯胺(XL765，也稱為SAR245409)；乙基(1r,4r)-4-(4-胺基-5-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,5-f][1,2,4]三
Figure 108124451-A0202-12-0048-55
-7-基)環己烷甲酸(OSI-027)。
絲裂原激活蛋白激酶(MEK)抑制劑：XL-518(也稱為GDC-0973，Cas號1029872-29-4，可購自ACC集團)；舍美替尼(5-[(4-溴-2-氯苯基)胺基]-4-氟-N-(2-羥乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲醯胺，也稱為AZD6244或ARRY 142886，並描述於PCT公開案號WO 2003077914)；2-[(2-氯-4-碘苯基)胺基]-N-(環丙基甲氧基)-3,4-二氟-苯甲醯胺(也稱為CI-1040或PD184352，並描述於PCT公開案號WO 2000035436)；N-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)胺基]-苯甲醯胺(也稱為PD0325901，並描述於PCT公開案號WO 2002006213)；2,3-雙[胺基[(2-胺基苯基)硫代]亞甲基]-丁二腈(也稱為U0126，並描述於美國專利案號2,779,780)；N-[3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基) 胺基]-6-甲氧基苯基]-1-[(2R)-2,3-二羥基丙基]-環丙烷磺醯胺(也稱為RDEA119或BAY869766，並描述於PCT公開案號WO 2007014011)；(3S,4R,5Z,8S,9S,11E)-14-(乙基胺基)-8,9,16-三羥基-3,4-二甲基-3,4,9,19-四氫-1H-2-苯并氧雜環四癸炔-1,7(8H)-二酮](也稱為E6201，並描述於PCT公開案號WO 2003076424)；2'-胺基-3'-甲氧基黃酮(也稱為PD98059可購自德國比亞芬股份有限公司(Biaffin GmbH & Co.,KG))；維拉非尼(Vemurafenib)(PLX-4032，CAS 918504-65-1)；(R)-3-(2,3-二羥基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮(TAK-733，CAS 1035555-63-5)；匹瑪舍替(Pimasertib)(AS-703026，CAS 1204531-26-9)；二甲基亞碸曲美替尼(GSK-1120212，CAS 1204531-25-80)；2-(2-氟-4-碘苯基胺基)-N-(2-羥乙氧基)-1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(AZD 8330)；以及3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)胺基]-N-(2-羥乙氧基)-5-[(3-側氧基-[1,2]唑烷-2-基)甲基]苯甲醯胺(CH 4987655或Ro 4987655)。
烷化劑：奧沙利鉑(Eloxatin®)；替莫唑胺(Temodar®和Temodal®)；更生黴素(也稱為放線菌素-D、Cosmegen®)；美法侖(也稱為L-PAM、L-溶肉瘤素和苯丙胺酸氮芥、Alkeran®)；六甲蜜胺(也稱為六甲基三聚氰胺(HMM)、Hexalen®)；卡莫司汀(BiCNU®)；苯達莫司汀(Treanda®)；白消安(Busulfex®和Myleran®)；卡鉑(Paraplatin®)；洛莫司汀(也稱為CCNU、CeeNU®)；順鉑(也稱為CDDP、Platinol®和Platinol®-AQ)；苯丁酸氮芥(Leukeran®)；環磷醯胺(Cytoxan®和Neosar®)；達卡巴嗪(Dacarbazine)(也稱為DTIC、DIC和咪唑甲醯胺、DTIC-Dome®)；六甲蜜胺(也稱為六甲基三聚氰胺(HMM)、 Hexalen®)；異環磷醯胺(Ifex®)；Prednumustine；丙卡巴肼(Matulane®)；二氯甲基二乙胺(也稱為氮芥、鹽酸氮芥和鹽酸二氯甲基二乙胺、Mustargen®)；鏈脲佐菌素(Zanosar®)；噻替派(也稱為硫代磷醯胺、TESPA和TSPA、Thioplex®)；環磷醯胺(Endoxan®、Cytoxan®、Neosar®、Procytox®、Revimmune®)；和鹽酸苯達莫司汀(Treanda®)。
芳香化酶抑制劑：依西美坦(Aromasin®)；來曲唑(Femara®)；以及阿那曲唑(Arimidex®)。
拓撲異構酶I抑制劑：依諾替康(Camptosar®)；鹽酸托泊替康(Hycamtin®)；以及7-乙基-10-羥基喜樹鹼(SN38)。
拓撲異構酶II抑制劑：依託泊苷(VP-16和磷酸依託泊苷，Toposar®、VePesid®和Etopophos®)；替尼泊苷(VM-26，Vumon®)；和他弗泊苷(Tafluposide)。
DNA合成抑制劑：卡培他濱(Xeloda®)；鹽酸吉西他漢(Gemzar®)；奈拉濱((2R,3S,4R,5R)-2-(2-胺基-6-甲氧基-嘌呤-9-基)-5-(羥甲基)氧雜戊環-3,4-二醇，Arranon®和Atriance®)；和沙西他濱(1-(2-氰基-2-去氧-β-D-阿拉伯呋喃基)-4-(棕櫚醯胺基)嘧啶-2(1H)-酮)。
葉酸拮抗劑或抗葉酸鹽：葡糖醛酸三甲曲沙(Neutrexin®)；吡曲克辛羥乙基磺酸鹽(BW201U)；培美曲塞(LY231514)；雷替曲塞(Tomudex®)；和胺甲喋呤(Rheumatrex®，Trexal®)。
免疫調節劑：阿托珠單抗(可購自Roche®)；聚乙二醇非格司亭(Neulasta®)；來那度胺(CC-5013，Revlimid®)；沙利度胺(Thalomid®)、Actimid(CC4047)；和IRX-2(包括白介素1、白介素2、 和干擾素γ的人細胞介素的混合物，CAS 951209-71-5，可購自IRX Therapeutics公司)。
G-蛋白偶聯生長抑素受體抑制劑：奧曲肽(也稱為醋酸奧曲肽，Sandostatin®和Sandostatin LAR®)；醋酸蘭瑞肽(CAS 127984-74-1)；司格列肽(MK678)；醋酸伐普肽(Sanvar®)；和環(D-Trp-Lys-Abu-Phe-MeAla-Tyr)(BIM23027)。
白介素-11和合成白介素-11(IL-11)：奧普白介素-11(Neumega®)。
促紅血球生成素和合成促紅血球生成素：促紅血球生成素(Epogen®和Procrit®)；達依泊汀α(Aranesp®)；培吉沙肽(Hematide®)；和共價連接至聚乙二醇的EPO(Micera®)。
組蛋白脫乙醯酶(HDAC)抑制劑：伏立諾他(Voninostat)(Zolinza®)；洛米迪星(Romidepsin)(Istodax®)；曲古抑菌素A(Treichostatin A)(TSA)；Oxamflatin；沃諾司他(Vorinostat)(Zolinza®，伏立諾他)；Pyroxamide(syberoyl-3-胺基吡啶醯胺異羥肟酸)；Trapoxin A(RF-1023A)；Trapoxin B(RF-10238)；環[(αS,2S)-α-胺基-η-側氧基-2-環氧乙烷辛醯基-O-甲基-D-酪胺醯基-L-異亮胺醯基-L-脯胺醯基](Cyl-1)；環[(αS,2S)-α-胺基-η-側氧基-2-環氧乙烷辛醯基-O-甲基-D-酪胺醯基-L-異亮胺醯基-(2S)-2-哌啶羰基](Cyl-2)；環[L-丙胺醯基-D-丙胺醯基-(2S)-η-側氧基-L-α-胺基環氧乙烷辛醯基-D-脯胺醯基](HC-毒素)；環[(αS,2S)-α-胺基-η-側氧基-2-環氧乙烷辛醯基-D-苯基丙胺醯基-L-亮胺醯基-(2S)-2-哌啶羰基](WF-3161)；Chlamydocin((S)-環(2-甲基丙胺醯基-L-苯基丙胺醯基-D-脯胺醯基-η- 側氧基-L-α-胺基環氧乙烷辛醯基)；Apicidin(環(8-側氧基-L-2-胺基癸醯基-1-甲氧基-L-色胺醯基-L-異亮胺醯基-D-2-哌啶羰基)；羅米地辛(Romidepsin)(Istodax®，FR-901228)；4-苯基丁酸；Spiruchostatin A；Mylproin(丙戊酸)；恩諾司他(entinostat)(MS-275，N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基-甲氧基羰基)-胺基-甲基]-苯甲醯胺)；和Depudecin(4,5：8,9-雙酐-1,2,6,7,11-五去氧-D-蘇式-D-ido-十一-1,6-二烯醇)。
生物反應調節劑：包括治療劑，如干擾素、白介素、集落刺激因子、單株抗體、疫苗(治療和預防)、基因治療和非特異性免疫調節劑。干擾素α(Intron®，Roferson®-A)；干擾素β；干擾素γ；白介素-2(IL-2或阿地白介素，Proleukin®)；非格司亭(Neupogen®)；沙格司亭(Leukine®)；促紅血球生成素(依泊亭)；白介素-11(奧普瑞白介素)；咪喹莫德(Aldara®)；來那度胺(Revlimid®)；拉妥昔單抗(Rituxan®)；曲妥珠單抗(Herceptin®)；卡介苗(theraCys®和TICE® BCG)；左旋咪唑(Ergamisol®)；和地托-迪尼白介素-2(Ontal®)。
植物生物鹼：紫杉醇(Taxol和Onxal(tm))；紫杉醇結合蛋白質(Abraxane®)；長春鹼(也稱為硫酸長春鹼、長春花鹼和VLB，Alkaban-AQ®和Velban®)；長春新鹼(也稱為硫酸長春新鹼、LCR、和VCR，Oncovin®和Vincasar Pfs®)；和長春瑞濱(Navelbine®)。
紫杉烷抗腫瘤劑：紫杉醇(Taxol®)；多西他賽(Taxotere®)；卡巴紫杉醇(Jevtana®，1-羥基-7β,10β-二甲氧基-9-側氧基-5β,20-環氧紫杉-11-烯-2α,4,13α-三基-4-乙酸鹽-2-苯并酸鹽-13-[(2R,3S)-3-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}-2-羥基-3-苯基丙酸鹽)；和拉洛紫杉醇 ((2α,3ξ,4α,5β,7α,10β,13α)-4,10-雙(乙醯基氧基)-13-({(2R,3S)-3-[(三級丁氧基羰基)胺基]-2-羥基-3-苯基氯丙醯基}氧基)-1-羥基-9-側氧基-5,20-環氧-7,19-環紫杉-11-烯-2-基苯甲酸鹽)。
熱休克蛋白(HSP)抑制劑：坦螺旋黴素(17-烯丙基胺基-17-去甲氧基格爾德黴素，也稱為KOS-953和17-AAG，可購自西格瑪公司(SIGMA)，並描述於美國專利案號4,261,989中)；瑞司匹黴素(IPI504)、加特司匹(STA-9090)；[6-氯-9-(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基]胺(BIIB021或CNF2024，CAS 848695-25-0)；反式-4-[[2-(胺基羰基)-5-[4,5,6,7-四氫-6,6-二甲基-4-側氧基-3-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基]苯基]胺基]環己基甘胺酸酯(SNX5422或PF04929113，CAS 908115-27-5)；和17-二甲基胺基乙基胺基-17-脫甲氧基格爾德黴素(17-DMAG)。
血小板生成素(TpoR)激動劑：艾曲泊帕(SB497115，Promacta®和Revolade®)；和洛米洛司亭(Nplate®)。
去甲基化劑：5-氮雜胞嘧啶核苷(Vidaza®)；和地西他濱(Dacogen®)。
細胞介素：白介素-2(也稱為阿地白介素和IL-2，Proleukin®)；白介素-11(也稱為奧普瑞白介素，Neumega®)；和α干擾素α(也稱為IFN-α、Intron® A、和Roferon-A®)。
17a-羥化酶/C17,20裂解酶(CYP17A1)抑制劑：醋酸阿比特龍酯(Zyitga®)。
其他細胞毒性劑：白砒(Trisenox®)；天冬醯胺酶(也稱為L-天冬醯胺酶、Erwinia L-天冬醯胺酶、Elspar®和Kidrolase®)；和克利桑酶(Erwinaze®)。
C-C趨化因子受體4(CCR4)抗體：莫加利珠單抗(Mogamulizumab)(Potelligent®)
CD20抗體：瑞妥昔單抗(Riuxan®和MabThera®)；和托西莫單抗(Bexxar®)；和奧法木單抗(Arzerra®)。
CD20抗體藥物綴合物：替坦-艾瑞妥莫單抗(Zevalin®)；和托西莫單抗，
CD22抗體藥物綴合物：奧英妥珠單抗(也稱為CMC-544和WAY-207294，可購自杭州聖科化工有限公司(Hangzhou Sage Chemical Co.,Ltd.))；
CD30 mAb-細胞毒素綴合物：維汀-布侖妥昔單抗(Adcetrix®)；
CD33抗體藥物綴合物：奧-吉妥珠單抗(Mylotarg®)，
CD40抗體：達西珠單抗(Dacetuzumab)(也稱為SGN-40或huS2C6，可購自西雅圖遺傳學公司(Seattle Genetics,Inc))；
CD52抗體：阿侖妥珠單抗(Campath®)、
抗-CS1抗體：埃洛妥珠單抗(HuLuc63，CAS號915296-00-3)
CTLA-4抑制劑抗體：曲美利木單抗(Tremelimumab)(IgG2單株抗體，可購自輝瑞公司(Pfizer)，以前稱為ticilimumab，CP-675,206)；和伊匹單抗(CTLA-4抗體，也稱為MDX-010，CAS號477202-00-9)。
TPH抑制劑：特曲司他(telotristat)
PARP(聚ADP核糖聚合酶)抑制劑：奧拉帕利(Lynparza)、盧卡帕尼(Rubraca)、尼雷帕利(Zeluja)、他佐帕利、維利帕利。
PD-1抑制劑：斯巴達利珠單抗(Spartalizumab)(PDR001，(諾華公司(Novartis))、納武單抗(百時美施貴寶公司)、派姆單抗(默克公司(Merck & Co))、匹地利珠單抗(CureTech公司)、MEDI0680(醫學免疫公司)、REGN2810(再生元公司(Regeneron))、TSR-042(Tesaro公司)、PF-06801591(輝瑞製藥公司(Pfizer))、BGB-A317(百濟神州公司(Beigene))、BGB-108(百濟神州公司)、INCSHR1210(因賽特公司(Incyte))、或AMP-224(Amplimmune公司)。
PD-L1抑制劑：度伐魯單抗、阿特利珠單抗、阿維魯單抗
特別地，本發明提供了由放射性核種 177 Lu(鑥-177)和與如本文定義的螯合劑連接的生長抑素受體結合肽形成的錯合物的組合或組合療法，或如本文所定義的藥物水溶液與選自以下群組的一種或多種治療劑一起的組合或組合療法，該群組由以下組成：奧曲肽、蘭瑞肽、伐普肽、帕瑞肽、沙托瑞肽(satoreotide)、依維莫司、替莫唑胺、特曲司他、蘋果酸舒尼替尼、索凡替尼、利波西利、恩諾司他、和帕唑帕尼。在特定實施方式中，那些組合用於治療NET腫瘤，例如，GEP-NET、肺NET、pNET、肺NET、類癌腫瘤綜合征、SCLC。在特定實施方式中，本發明提供了藉由給予治療有效量的那些組合的組分治療患有NET腫瘤(例如，GEP-NET、肺NET、pNET、肺NET、類癌腫瘤綜合征、SCLC)的患者的方法。
在特定實施方式中，本發明提供了由放射性核種 177 Lu(鑥-177)和與如本文定義的螯合劑連接的生長抑素受體結合肽形成的錯合物的組 合或組合療法，或如本文所定義的藥物水溶液與選自以下群組的一種或多種腫瘤免疫學治療劑一起的組合或組合療法，該群組由以下組成：PD-1、PD-L1和CTLA-4抑制劑，特別是選自以下的I-O治療劑：斯巴達利珠單抗、納武單抗、派姆單抗、匹地利珠單抗、度伐魯單抗、阿特利珠單抗、阿維魯單抗、伊匹單抗、和曲美利木單抗。在特定實施方式中，那些組合用於治療NET腫瘤，例如，GEP-NET、肺NET、pNET、肺NET、類癌腫瘤綜合征、SCLC。在特定實施方式中，本發明提供了藉由給予治療有效量的那些組合的組分治療患有NET腫瘤(例如，GEP-NET、肺NET、pNET、肺NET、類癌腫瘤綜合征、SCLC)的患者的方法。
定義
在下文中，本文使用的術語以其含義定義。
除非本文另外指示或與上下文明顯矛盾，否則在說明書和申請專利範圍中冠詞「一個/種」和「該」的使用應解釋為包括單數和複數二者。除非另有說明，否則術語「包含」、「具有」、「有」(如在例如「放射性核種和與螯合劑連接的細胞受體結合有機部分的」錯合物中)，「包括」和「含有」中被解釋為開放式術語(即，意指「包括但不限於」)。另外，每當在一個實施方式中使用「包含」或另一個開放式術語時，應該理解，可以使用中間術語「基本上由......組成」或閉合術語「由......組成」來更狹義地要求保護相同的實施方式。
術語「約」或「大約」在本文中的含義係下列值可以變化±20%、較佳的是±10%、更較佳的是±5%、甚至更較佳的是±2%、甚至更較佳的是±1%。
除非另有定義，否則「%」在本文中具有重量百分比(wt%)的含義，也稱為重量與重量的百分比(w/w%)。
「總濃度」：一個或多個個體濃度的總和。
「水溶液」：一種或多種溶解物在水中的溶液。
「藉由如下形成的錯合物：
(ai)放射性核種，和
(aii)與螯合劑連接的細胞受體結合有機部分」：
放射性核種金屬離子與螯合劑的官能基(例如胺或羧酸)形成非共價鍵。螯合劑具有至少兩個此類錯合官能基，以能夠形成螯合錯合物。
在本發明的上下文中的螯合劑可以是
DOTA：1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸，
DTPA：二乙烯三胺五乙酸，
NTA：次氮基三乙酸，
EDTA：乙二胺四乙酸，
DO3A：1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三乙酸，
NOTA：1,4,7-三氮雜環壬烷-1,4,7-三乙酸，
屈坦(Trizoxetan)，
泰坦(Tetraxetan)
或其混合物，較佳的是DOTA。
「細胞受體結合部分」：化學分子，其分子的至少部分與細胞表面的受體分子結合。本發明特別合適的細胞受體結合部分係生長抑素受體結合肽，較佳的是，所述生長抑素受體結合肽選自奧曲肽、奧曲塔特、蘭瑞肽、 伐普肽、帕瑞肽、伊拉曲肽(ilatreotide)，噴曲肽(pentetreotide)、迪普瑞肽(depreotide)、沙托瑞肽、維多瑞肽(veldoreotide)，較佳的是選自奧曲肽和奧曲塔特。
「連接」：細胞受體結合有機部分直接與螯合劑連接或經由接頭分子連接，較佳的是直接連接。一個或多個連接鍵係細胞受體結合有機部分(和接頭)和螯合劑之間的一個或多個共價鍵或非共價鍵，較佳的是所述一個或多個鍵係共價鍵。
「抗放射性分解降解穩定劑」：保護有機分子免受放射性分解降解的穩定劑，例如，當從放射性核種發射的γ射線裂解有機分子的原子與自由基之間形成的鍵時，那些自由基然後被穩定劑清除，這避免了自由基經歷可能導致不希望的、潛在無效的或甚至有毒分子的任何其他化學反應。因此，該等穩定劑也被稱為「游離自由基清除劑」或簡稱「自由基清除劑」。那些穩定劑的其他替代術語係「放射穩定性增強劑」，「放射穩定劑」或簡稱「猝滅劑」。
「在組分(ai)和(aii)的錯合物形成期間存在一種或多種穩定劑」：存在的第一穩定劑和視情況的第二穩定劑，即存在單獨的第一穩定劑或與第二穩定劑的組合
「在錯合物形成期間存在」：在添加這兩種溶液並且應用可能升高的溫度以促進錯合物的形成之前，一種或多種穩定劑存在於放射性核種溶液中或含有螯合劑的溶液中。較佳的是，所述一種或多種穩定劑在含有螯合劑的溶液中。
「在組分(ai)和(aii)的錯合物形成期間僅存在第一穩定劑」：
存在第一穩定劑，不存在第二穩定劑。換句話說，僅存在一種穩定劑。
「在組分(ai)和(aii)的錯合物形成後添加第二穩定劑」：無論第二穩定劑是否在錯合物形成期間已經存在，在錯合物形成反應完成後添加第二穩定劑，例如，在可能已加熱至升高的溫度下的反應溶液再次冷卻至環境溫度之後。
細胞受體結合部分和螯合劑可以一起形成以下分子：
DOTA-OC：[DOTA0,D-Phe1]奧曲肽，
DOTA-TOC：[DOTA0,D-Phe1,Tyr3]奧曲肽、依多曲肽(INN)，
由以下式表示：
Figure 108124451-A0202-12-0059-2
Figure 108124451-A0202-12-0059-3
DOTA-NOC：[DOTA0,D-Phe1,1-Nal3]奧曲肽，
DOTA-TATE：[DOTA0,D-Phe1,Tyr3]奧曲塔特、DOTA-Tyr3-奧曲塔特、DOTA-d-Phe-Cys-Tyr-d-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr(環2,7)、奧索度曲肽(INN)，由以下式表示：
Figure 108124451-A0202-12-0060-4
DOTA-LAN：[DOTA0,D-β-Nal1]蘭瑞肽，
DOTA-VAP：[DOTA0,D-Phe1,Tyr3]伐普肽。
屈坦-沙托瑞肽
Figure 108124451-A0202-12-0060-5
泰坦-沙托瑞肽
Figure 108124451-A0202-12-0060-6
用於本發明的較佳的「與螯合劑連接的細胞受體結合部分」分子係DOTA-TOC、DOTA-TATE和屈坦-沙托瑞肽，更較佳的是該分子係DOTA-TATE。
對於本發明，根據本發明的由放射性核種和與螯合劑連接的細胞受體結合部分形成的較佳的錯合物(或放射性核種和與螯合劑連接的細胞受體結合部分的較佳的錯合物)係177Lu-DOTA-TATE，其也稱為鑥(177Lu)奧索度曲肽(INN)，即氫[N-{[4,7,10-三(羧酸-κO-甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基-κ4N1,N4,N7,N10]乙醯基-κO}-D-苯丙胺醯-L-半胱胺醯-酪胺醯-D-色胺醯-L-賴胺醯-L-蘇胺醯-L-半胱胺醯-L-蘇胺醯環(2→7)-二硫化物(4-)](177Lu)鑥鹽(lutetate)(1-)
並且由以下式表示：
Figure 108124451-A0202-12-0061-7
Figure 108124451-A0202-12-0061-8
「從4.5至6.0的pH的緩衝液」：可以是乙酸鹽緩衝液、檸檬酸鹽緩衝液(例如檸檬酸鹽+HCl或檸檬酸+磷酸氫二鈉)或磷酸鹽緩衝液(例如磷酸二氫鈉+磷酸氫二鈉)，較佳的是，所述緩衝液係乙酸鹽緩衝液，較佳的是，所述乙酸鹽緩衝液由乙酸和乙酸鈉構成。
「多價螯合劑(Sequestering agent)」，適用於錯合放射性核種金屬離子的螯合劑，較佳的是DTPA：二乙烯三胺五乙酸。
「對於商業用途」：藥物產品，例如藥物水溶液，藉由遵守此類衛生機構要求的所有藥物產品品質和穩定性要求能夠得到(較佳的是已得到)衛生當局(例如US-FDA或EMA)的上市許可，能夠以商業規模從或在藥物產品生產場所製造(較佳的是已製造)，然後進行品質控制測試程序，並且能夠向遠的位置的終端使用者(例如醫院或病人)供應(較佳的是已供應)。
「組合」：術語「組合」係指呈一種劑量單位形式的固定組合，或組合給予(其中本發明的化合物與組合配偶體(partner)(例如下文所解釋的另一種藥物，也稱為「治療劑」或「共藥劑(co-agent)」)可以在同一時間獨立地給予或在時間間隔內分開地給予，特別是在該等時間間隔允許組合配偶體顯示協作(例如協同)效應的情況下)。單個組分可以包裝在一個套組中或分開包裝。可在給予之前將一種或兩種組分(例如粉末或液體)重構或稀釋至所希望的劑量。如本文所用的術語「共給予」或「組合給予」等意在涵蓋將所選擇的組合配偶體給予給有需要的單個受試者(例如患者)，並且旨在包括其中藥劑不一定藉由相同的給予途徑給予或同時給予的治療方案。如本文所用，術語「藥物組合」意指由多於一種治療劑的混合或組合所產生的產品， 並且包括治療劑的固定和非固定組合兩者。術語「固定組合」意指治療劑(例如，本發明的化合物和組合配偶體)以單一實體或劑量的形式同時地給予至患者。術語「非固定組合」意指治療劑(例如，本發明的化合物和組合配偶體)作為分開的實體同時地、並行地或依序地給予至患者(沒有特定的時間限制)，其中這種給予在患者體內提供治療有效水平的兩種化合物。後者也適用於雞尾酒療法，例如三種或更多種治療劑的給予。
實例
在下文中，將更詳細地並且具體地參考實例來描述本發明，但是該等實例無意限制本發明。
材料：
177LuCl3可以從商業來源獲得，例如，荷蘭I.D.B.公司(I.D.B.Holland BV)。DOTA0-Tyr3-奧曲塔特可以從商業來源獲得，例如，由奧地利piCHEM研究開發有限公司(piCHEM Forschungs-und Entwicklungs GmbH)提供。藥物產品的所有其他組分係可從各種來源商購的。
實例1：藥物產品的組成
藥物產品( 177 Lu-DOTA 0 -Tyr 3 -奧曲塔特370MBq/mL輸液溶液)設計為無菌即用型輸液溶液，含有 177 Lu-DOTA 0 -Tyr 3 -奧曲塔特作為藥物物質，在參考日期和時間的體積活性為370MBq/mL(校準時間(tc))。校準時間(tc)對應於生產結束(EOP=t0)，其係第一QC小瓶的活性的測量時間。藥物產品的保質期定義為校準時間後72小時。藥物產品係單一劑量小瓶，含有適量的溶液，允許在注射時遞送7.4GBq的放射活性。
製造場所製備了生產結束後在7.4GBq±10%(200mCi)範圍內校準的單一劑量。分析證書報告所提供的確切活性和達到此活性的時間。該值聲明為「注射時間：{日月年}{時：分}({DD MM YYYY}{hh：mm})UTC」。考慮到可變注射時間和放射性核種的恒定衰減，計算了在注射時間7.4GBq活性所需的填充體積，其範圍為20.5和25.0mL。
藥物產品組成/mL
Figure 108124451-A0202-12-0064-10
EOP：生產結束=t 0 =第一小瓶的活性測量=校準時間t c
RSE：放射穩定性增強劑
實例2：藥物產品的製造
對於74GBq批量大小(2 Ci批量大小)，將 177 LuCl 3 溶液(約74GBq於HCl中)與DOTA-Tyr 3 -奧曲塔特(約2mg)溶液和含有抗氧化劑(和抗放射性分解降解的穩定劑)(即龍膽酸，約157mg)的反應緩衝溶液和 緩衝系統(即乙酸鹽緩衝系統)混合，產生總計約5.5mL溶液，其用於在約90℃至約98℃的溫度下不到15分鐘內發生的放射性標記。
使用安裝在合成模組前面的單次使用的一次性套組進行合成，所述合成模組含有流體路徑(管道)、反應器小瓶和密封的試劑小瓶。
將得到的母液用含有螯合劑(即DTPA)、抗氧化劑(即抗壞血酸)氫氧化鈉和氯化鈉的溶液稀釋，然後無菌過濾通過0.2μm，以給出如在實例1中描述的即用型溶液，pH為4.5-6.0，特別是5.2-5.3。最後，將溶液以20.5至25.0mL的體積分配到無菌小瓶中。帶塞的小瓶封裝在鉛容器內，用於保護性遮罩。
製造方法也可實現大於74GBq的批量大小。在這種情況下，原料(鑥、肽和反應緩衝液)的量相乘以保證相同的原料比。
實例3：在各種溫度條件下儲存後的穩定性研究結果。
下表提供了根據實例2中描述的方法以74GBq批量大小進行生產的批次的穩定性測試數據。
「n.d.」=未確定；「LOD」=檢測限
Figure 108124451-A0202-12-0065-11
Figure 108124451-A0202-12-0066-12
對於以148GBq批量大小進行生產的批次得到了非常類似的良好穩定性結果。
Figure 108124451-A0202-11-0002-1

Claims (29)

  1. 一種藥物水溶液，所述藥物水溶液包含：(a)由如下形成的錯合物(ai)放射性核種177Lu(鑥-177)，和(aii)DOTA-TATE(奧索度曲肽)或DOTA-TOC(依多曲肽)；以及(b)至少兩種不同的抗放射性分解降解的穩定劑，其包含(bi)龍膽酸或其鹽以從0.5至2mg/mL的濃度存在；以及(bii)抗壞血酸或其鹽以從2.0至5.0mg/mL的濃度存在；其中所述放射性核種以其提供從250至500MBq/mL的體積放射性的濃度存在；並且所述藥物水溶液具有少於1%的乙醇，及所述水溶液的放射化學純度(藉由HPLC測定)在25℃下儲存時保持
    Figure 108124451-A0305-13-0001-1
    95%持續至少72小時，其中在組分(ai)和(aii)的錯合物形成期間存在的唯一的穩定劑係龍膽酸，並且在組分(ai)和(aii)的錯合物形成後添加的唯一的穩定劑係抗壞血酸。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之藥物水溶液，其中龍膽酸以從0.5至1mg/mL的濃度存在。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之藥物水溶液，所述藥物水溶液進一步包含：(c)濃度為從0.01至0.10mg/mL的二乙烯三胺五乙酸(DTPA)或其鹽。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之藥物水溶液，所述藥物水溶液進一步包含：(d)乙酸鹽緩衝液，所述乙酸鹽緩衝液由以下構成： (di)濃度為從0.3至0.7mg/mL的乙酸；以及(dii)濃度為0.4至0.9mg/mL的乙酸鈉。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之藥物水溶液，其中所述乙酸鹽緩衝液提供從4.5至6.0的pH。
  6. 如申請專利範圍第4項所述之藥物水溶液，其中所述乙酸鹽緩衝液提供從5.0至5.5的pH。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之藥物水溶液，其中龍膽酸在錯合物配製期間以從15至50mg/mL的總濃度存在。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之藥物水溶液，其中抗壞血酸在錯合物配製期間以從20至40mg/mL的總濃度存在。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之藥物水溶液，其中龍膽酸在錯合物形成期間以從25至35mg/mL的濃度存在。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之藥物水溶液，所述藥物水溶液當在
    Figure 108124451-A0305-13-0002-2
    25℃下儲存時具有至少72小時的保質期。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之藥物水溶液，其中所述溶液以至少20GBq的批量大小進行生產。
  12. 如申請專利範圍第1項所述之藥物水溶液，所述藥物水溶液不含乙醇。
  13. 一種藥物水溶液，所述藥物水溶液包含：(a)由如下形成的錯合物(ai)放射性核種177Lu(鑥-177)，濃度為其提供從250至500MBq/mL的體積放射性，和(aii)DOTA-TATE(奧索度曲肽)或DOTA-TOC(依多曲肽)； (b)抗放射性分解降解的穩定劑，其包含(bi)濃度為從0.5至1mg/mL的龍膽酸和(bii)濃度為從2.0至5.0mg/mL的抗壞血酸；(c)濃度為從0.01至0.10mg/mL的二乙烯三胺五乙酸(DTPA)或其鹽；以及(d)乙酸鹽緩衝液，所述乙酸鹽緩衝液由以下構成：(di)濃度為從0.3至0.7mg/mL的乙酸；以及(dii)濃度為0.4至0.9mg/mL的乙酸鈉；以及所述藥物水溶液具有少於1%的乙醇，且所述水溶液的放射化學純度(藉由HPLC測定)在25℃下儲存時保持
    Figure 108124451-A0305-13-0003-3
    95%持續至少72小時，其中在組分(ai)和(aii)的錯合物形成期間存在的唯一的穩定劑係龍膽酸，並且在組分(ai)和(aii)的錯合物形成後添加的唯一的穩定劑係抗壞血酸。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之藥物水溶液，所述藥物水溶液不含乙醇。
  15. 一種用於製備藥物水溶液之方法，所述藥物水溶液包括：(a)由如下形成的錯合物(ai)放射性核種177Lu(鑥-177)，和(aii)DOTA-TATE(奧索度曲肽)或DOTA-TOC(依多曲肽)；以及(b)至少兩種不同的抗放射性分解降解的穩定劑，其包含(bi)龍膽酸或其鹽以從0.5至2mg/mL的濃度存在；以及(bii)抗壞血酸或其鹽以從2.0至5.0mg/mL的濃度存在；其中所述放射性核種以其提供從250至500MBq/mL的體積放射性的濃度存在；並且 所述藥物水溶液具有少於1%的乙醇，及所述水溶液的放射化學純度(藉由HPLC測定)在25℃下儲存時保持
    Figure 108124451-A0305-13-0004-4
    95%持續至少72小時；所述方法包括以下步驟：(1)藉由如下形成放射性核種177Lu和DOTA-TATE(奧索度曲肽)或DOTA-TOC(依多曲肽)的錯合物(1.1)提供包含該放射性核種的水溶液；(1.2)提供包含以下的水溶液：DOTA-TATE(奧索度曲肽)或DOTA-TOC(依多曲肽)，和抗放射性分解降解的僅一種穩定劑，該穩定劑係龍膽酸或其鹽；以及(1.3)混合步驟(1.1)和(1.2)中提供的溶液，並加熱所得的混合物以形成包含該錯合物的溶液；(2)藉由如下稀釋由步驟(1)得到的包含該錯合物的溶液(2.1)提供僅包含一種抗放射性分解降解的穩定劑的水性稀釋溶液，所述穩定劑係抗壞血酸或其鹽；以及(2.2.)將藉由步驟(1)獲得的包含該錯合物的溶液與步驟(2.1)中提供的稀釋溶液混合，以得到該藥物水溶液。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中步驟(1.2)中提供的溶液僅包含一種穩定劑，所述穩定劑為濃度從20至40mg/mL的龍膽酸。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之方法，其中步驟(1.2)中提供的溶液僅包含一種穩定劑，所述穩定劑為濃度從25至35mg/mL的龍膽酸。
  18. 如申請專利範圍第17項所述之方法，其中步驟(1.2)中提供的溶液進一步包含緩衝液。
  19. 如申請專利範圍第18項所述之方法，其中該緩衝液係乙酸鹽緩衝液。
  20. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中在步驟(1.3)中，將所得混合物加熱至從70℃至99℃的溫度，持續從2至59分鐘。
  21. 如申請專利範圍第20項所述之方法，其中在步驟(1.3)中，將所得混合物加熱至從90℃至98℃的溫度，持續從5至15分鐘。
  22. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中步驟(2.1)中提供的溶液進一步包含二乙烯三胺五乙酸(DTPA)或其鹽。
  23. 如申請專利範圍第15項所述之方法，所述方法進一步包括方法步驟：(3)將步驟(2)得到的溶液過濾通過0.2μm；以及(4)將藉由步驟(3)獲得的過濾的溶液以遞送從5.0至10MBq的放射性劑量所需要的體積分配到劑量單位容器中。
  24. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中步驟(1.1)的溶液包含LuCl3和HCl。
  25. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中步驟(1.2)的溶液包含DOTA-TATE(奧索度曲肽)或DOTA-TOC(依多曲肽)、龍膽酸、乙酸和乙酸鈉。
  26. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中步驟(2.1)的溶液包含DTPA和抗壞血酸。
  27. 如申請專利範圍第23項所述之方法，其中步驟(4)中的劑量單位容器係封閉在鉛容器內的帶塞的小瓶。
  28. 藉由如申請專利範圍第15項所述之方法獲得的藥物水溶液。
  29. 如申請專利範圍第28項所述之藥物水溶液，所述藥物水溶液不含乙醇。
TW108124451A 2018-07-25 2019-07-11 穩定的、濃縮的放射性核種錯合物溶液 TWI888355B (zh)

Applications Claiming Priority (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/IB2018/055575 WO2020021310A1 (en) 2018-07-25 2018-07-25 Stable, concentrated radionuclide complex solutions
WOPCT/IB2018/055575 2018-07-25
US16/045,484 US20200030465A1 (en) 2018-07-25 2018-07-25 Stable, concentrated radionuclide complex solutions
US16/045,484 2018-07-25
WOPCT/IB2018/057415 2018-09-25
US16/140,962 2018-09-25
US16/140,962 US20200030466A1 (en) 2018-07-25 2018-09-25 Stable, concentrated radionuclide complex solutions
PCT/IB2018/057415 WO2020021322A1 (en) 2018-07-25 2018-09-25 Stable, concentrated radionuclide complex solutions
US16/175,239 2018-10-30
US16/175,261 US10596276B2 (en) 2018-07-25 2018-10-30 Stable, concentrated radionuclide complex solutions
US16/175,261 2018-10-30
US16/175,239 US10596278B2 (en) 2018-07-25 2018-10-30 Stable, concentrated radionuclide complex solutions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW202019489A TW202019489A (zh) 2020-06-01
TWI888355B true TWI888355B (zh) 2025-07-01

Family

ID=72175720

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW108124451A TWI888355B (zh) 2018-07-25 2019-07-11 穩定的、濃縮的放射性核種錯合物溶液
TW113151730A TW202517302A (zh) 2018-07-25 2019-07-11 穩定的、濃縮的放射性核種錯合物溶液
TW113151731A TW202517303A (zh) 2018-07-25 2019-07-11 穩定的、濃縮的放射性核種錯合物溶液

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW113151730A TW202517302A (zh) 2018-07-25 2019-07-11 穩定的、濃縮的放射性核種錯合物溶液
TW113151731A TW202517303A (zh) 2018-07-25 2019-07-11 穩定的、濃縮的放射性核種錯合物溶液

Country Status (2)

Country Link
US (10) US20240075171A1 (zh)
TW (3) TWI888355B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI888355B (zh) * 2018-07-25 2025-07-01 法商高級催化劑應用品有限公司 穩定的、濃縮的放射性核種錯合物溶液

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5776894A (en) 1988-12-05 1998-07-07 Novartis Ag Chelated somatostatin peptides and complexes thereof, pharmaceutical compositions containing them and their use in treating tumors
GB9111199D0 (en) 1991-05-23 1991-07-17 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
US5753627A (en) 1988-12-05 1998-05-19 Novartis Ag Use of certain complexed somatostatin peptides for the invivo imaging of somatostatin receptor-positive tumors and metastasis
GB9004017D0 (en) 1990-02-22 1990-04-18 Krenning Eric P Improvements in or relating to organic compounds
AU2462592A (en) 1991-08-29 1993-04-05 Mallinckrodt Medical, Inc. Use of gentisic acid or gentisyl alcohol for stabilising radiolabeled peptides and proteins
GB9417873D0 (en) 1994-09-06 1994-10-26 Sandoz Ltd Organic compounds
US5830431A (en) 1995-06-07 1998-11-03 Mallinckrodt Medical, Inc. Radiolabeled peptide compositions for site-specific targeting
MY147327A (en) 1995-06-29 2012-11-30 Novartis Ag Somatostatin peptides
US6066309A (en) 1996-02-02 2000-05-23 Rhomed Incorporated Post-labeling stabilization of radiolabeled proteins and peptides
BE1010280A3 (fr) 1996-05-02 1998-05-05 Coincidence S A Procede et dispositif de synthese de 2-[18f] fluoro-2-deoxy-d-glucose.
GB0018891D0 (en) 2000-08-01 2000-09-20 Novartis Ag Organic compounds
US7226577B2 (en) 2003-01-13 2007-06-05 Bracco Imaging, S. P. A. Gastrin releasing peptide compounds
SG144160A1 (en) 2003-07-24 2008-07-29 Bracco Imaging Spa Stable radiopharmaceutical compositions and methods for their preparation
WO2006133732A1 (en) 2005-06-17 2006-12-21 Advanced Accelerator Applications Process for synthesizing labelled compounds
WO2008009444A1 (en) 2006-07-19 2008-01-24 Van Dulmen, Adrianus, A. Use of ethanol for stabilizing a single-vial liquid formulation of a radiolabeled peptide
GB201117786D0 (en) 2011-10-14 2011-11-30 Ge Healthcare Ltd Eluent vial
CN104768573B (zh) 2012-05-08 2017-08-29 Trt创新有限责任公司 用于位点特异性uPAR靶向的177‑Lu标记肽
RU2537175C2 (ru) 2013-03-26 2014-12-27 Российская Федерация, От Имени Которой Выступает Министерство Образования И Науки Российской Федерации Способ получения радиоиммунного препарата для диагностики и терапии онкологических заболеваний
WO2015063746A1 (en) 2013-11-04 2015-05-07 The South African Nuclear Energy Corporation Limited Pharmaceutical composition
EP3536345A1 (en) 2014-05-06 2019-09-11 The Johns Hopkins University Metal/radiometal-labeled psma inhibitors for psma-targeted imaging and radiotherapy
CA2989266A1 (en) 2015-06-25 2016-12-29 Advanced Accelerator Applications Method of treatment of neuroendocrine tumors that over-express somatostatatin receptors
DK3506884T4 (da) 2016-08-30 2025-01-02 Dana Farber Cancer Inst Inc Sammensætninger til indgivelse af medicin og anvendelser deraf
NL2017628B1 (en) 2016-10-17 2018-04-24 Univ Delft Tech Isomeric Transition Radionuclide Generator, such as a 177mLu/177Lu Generator
KR102445956B1 (ko) 2016-11-04 2022-09-22 클라리티 파마슈티컬스 리미티드 방사선 요법 및 진단 영상용 제형
US10596278B2 (en) 2018-07-25 2020-03-24 Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. Stable, concentrated radionuclide complex solutions
US20200030465A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 Advanced Accelerator Applications (Italy) Srl Stable, concentrated radionuclide complex solutions
TWI888355B (zh) * 2018-07-25 2025-07-01 法商高級催化劑應用品有限公司 穩定的、濃縮的放射性核種錯合物溶液
WO2020021310A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 Advanced Accelerator Applications (Italy) Srl Stable, concentrated radionuclide complex solutions
US20200030466A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 Advanced Accelerator Applications (Italy) Srl Stable, concentrated radionuclide complex solutions
WO2020021465A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. Method of treatment of neuroendocrine tumors
US10596276B2 (en) 2018-07-25 2020-03-24 Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. Stable, concentrated radionuclide complex solutions
US20220072166A1 (en) 2018-07-25 2022-03-10 Advanced Accelerator Applications S.A. Method of treatment of neuroendocrine tumors
SG11202104121QA (en) 2018-10-31 2021-05-28 Advanced Accelerator Applications Italy Srl Methods for synthesis of radionuclide complex

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
網路文獻 Barboza MF, et al. "Production and quality control of 177Lu-dotatate[177Lu-dota-try3]-octreotate: Clinical application" International Atomic Energy Agency, Industrial Applications and Chemistry Section, Vienna (Austria); 113 p; 2009; p. 53-54; Technical Meeting on Therapeutic Radiopharmaceuticals; Vienna (Austria) 16-20 Nov 2009  https://inis.iaea.org/search/search.aspx?orig_q=RN:43005461

Also Published As

Publication number Publication date
US20250049969A1 (en) 2025-02-13
US12168063B2 (en) 2024-12-17
TW202517303A (zh) 2025-05-01
US20250213734A1 (en) 2025-07-03
US12151003B2 (en) 2024-11-26
US20250082790A1 (en) 2025-03-13
US12161732B2 (en) 2024-12-10
US20240075171A1 (en) 2024-03-07
US20250295820A1 (en) 2025-09-25
US20250082791A1 (en) 2025-03-13
US12144873B2 (en) 2024-11-19
US12415003B2 (en) 2025-09-16
US20240285812A1 (en) 2024-08-29
US20240285814A1 (en) 2024-08-29
US20240285813A1 (en) 2024-08-29
TW202517302A (zh) 2025-05-01
US12491272B2 (en) 2025-12-09
TW202019489A (zh) 2020-06-01
US20240285811A1 (en) 2024-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11904027B2 (en) Stable, concentrated radionuclide complex solutions
JP7796696B2 (ja) 安定な濃厚放射性核種錯体溶液
US20200030467A1 (en) Stable, concentrated radionuclide complex solutions
US20210379213A1 (en) Stable, concentrated radionuclide complex solutions
US12491272B2 (en) Stable, concentrated radionuclide complex solutions
HK40119655A (zh) 稳定的、浓缩的放射性核素络合物溶液