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TWI280958B - Sulfonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase - Google Patents

Sulfonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase Download PDF

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TWI280958B
TWI280958B TW092105280A TW92105280A TWI280958B TW I280958 B TWI280958 B TW I280958B TW 092105280 A TW092105280 A TW 092105280A TW 92105280 A TW92105280 A TW 92105280A TW I280958 B TWI280958 B TW I280958B
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TW
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alkyl
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alkoxy
amine
hydrogen
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TW092105280A
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TW200406382A (en
Inventor
Emelen Kristof Van
Leo Jacobus Jozef Backx
Brandt Sven Franciscus Ann Van
Patrick Rene Angibaud
Isabelle Noelle Consta Pilatte
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
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Filing date
Publication date
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Publication of TW200406382A publication Critical patent/TW200406382A/zh
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1280958 A7
於活體内及活體外^關其製法、含其之組合物、及其 内及讀外抑制HDAC之 5 白妗Λ &細胞巾，染色質巾之基因&dna與組蛋 ° 7、核體。各核體分別由各組蛋白mA、mB、m ” H4所之兩套複本形成之蛋白質人聚體組成 。DNA環繞此 白二核〜’以組蛋白之驗性胺基酸與DNA之帶負電價構 10 S夂根乂互作^。此等組蛋白核心最常見之轉譯後修飾作用 為已保留之回雜N·末端離胺酸殘基之ε_胺基之可逆性 ，乙醯化作用。由組蛋白乙醯基轉化酶(群)與本文中稱為 HDAC之組蛋白脫乙醯酶(群)之間競爭形成之動力平衡 建立組蛋白乙醯化作用之穩定狀態 。組蛋白乙醯化作用與 15脫乙醯化作用長久以來即與轉錄控制相關。近來所選殖出 經 濟 部 智 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 編碼不同組蛋白乙酿基轉化酶及組蛋白脫乙醯酶之基因提 供為組蛋白乙酿化作用與轉錄控制之間關係之可能解釋。 組蛋白之可逆性乙醯化作用可造成染色質再造及作為基因 轉錄之控制機轉。通常，組蛋白之過度乙醯化作用會促使 20基因表現，而組蛋白脫乙醯化作用則與轉錄壓抑有相關 性。已知組蛋白乙醯基轉化酶具有作為轉錄共活化劑之作 用，而組蛋白脫乙醯酶則屬於轉錄壓抑途徑。 組蛋白乙醢化與脫乙醯化之間之動力平衡係正常細胞 生長所必需。抑制組蛋白脫乙醯酶則可造成細胞循環停 製 92067a 本紙張尺度適用中國國家標準(CNQA4規格（210 X297公釐） 1280958 A7 ________B7 五、發明說明（2) 止、細胞分化、細胞凋亡及使轉形之表型逆轉。因此，HDAC 抑制劑在治療細胞增生疾病或病症上具有極大醫療潛力 (Marks 等人，Nature Reviews:Cancer 1:194-202,2001) 有關組蛋白脫乙酷酶(HDAC)之抑制劑研究顯示，此 5等酵素的確在細胞增生及分化上扮演重要角色。抑制劑三 克定A(Trichostatin A)(TSA)造成G1與G2期之細胞循環停 止，使不同細胞株之已轉形表型反轉，並誘發弗瑞德(Friend) 白血病細胞及其他細胞分化。已有文獻指出，TSA(與辛二 醯基替苯胺異羥肟酸SAHA)在小白鼠體内，可制抑細胞生 1〇長’誘發末端分化，及防止腫瘤形成（Finnin等 A，Nature，401:188-193,1999)。 亦有文獻指出，三克定A適用於治療纖維變性例 如：肝纖維變性與肝硬化(Greets等人，1998年3月u曰公 告之歐洲專利申請案EP 0 827 742)。 15 2001年5月Μ日公告之專利申請案W〇 01/38322 特別揭示料〇ιΛΑί_γΐ，)_ΝΗ_ζ之其她蛋白脫乙 酿酶抑制劑’並提供治療細胞增生疾病與病症之組合物與 方法。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 001年9月27日公告之專利申請案w〇 〇1/7〇675 20揭示如f Cy-S(〇VNHnw之組蛋白脫乙_抑制劑，並 進-步提供治療細胞增生疾病與病症之組合物與方法。 所要解決之問題為提供具有高酵纽性之組蛋白脫 乙醯酶抑制劑，亦需具備有利性質，如：細胞活性及提高 之生體可用率，最好提高口服之生體可用率，且副作用很 -4- [280958 A7 五、發明說明（3) 小或沒有。 本發明新穎化合物可解決上述問題。本化合物之結 構式不同於先前技藝。 本發明化合物展現優越之活體外組蛋白脫乙_抑 5制酵素活性。本化合物在細胞活性上具有有利性質，且針 對抑制G1與G2兩個檢查點之細胞循環發展具有專一性質 (Ρ2ί誘發能力）。本發明化合物具有良好代謝安定性及高产 生體可用率，更特定言之，其展現口服生體可用性。此外二 本毛=化合物對P45〇酵素之親和性低，可降低藥物-藥 10不良乂互作用之危險，因此亦可提供較廣之安全範圍:、 本發明係有關式(I)化合物 R4 15
R
Y R2 (I) 學異構 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 物型、其醫藥上可接受之加成鹽及立體化 η為0 1、2或3 ’且當η為〇時，則為一直接鍵妗· t為〇、1、2、3或4,且當#〇時，則為_直接鍵結； 各Q為氮或一< ; 各X為氮或一; 各γ為氮或一; 各z為氮或一chC ; 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297 !280958 五、發明說明（4) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 R1 為-C(0)NR8R9、-NHC(0)NR1()、-CCCOCk 烷二基 SR10、 -NR"C(0)N(0H)R1()、-NI^CCCOCk 烷二基 SR10、 -NRuC(0)C=N(0H)R1Q 或另一個 Zn-螯合基， 其中R8與R9分別獨立選自：氫、羥基'Cw烷基、羥 基Ck烧基、胺基Ci_6烧基或胺芳基； R1G分別獨立··氫、Cm烷基、Cm烷羰基、芳基Cw 烧基、Cu烧基吼σ井基、17比咬酮、吼洛ϋ定酮或甲基咪唾 基； R11分別獨立：氫或Ci_6烷基； R為氫、鹵基、經基、胺基、石肖基、Ci_6烧基、Ci-6烧氧基、 三氟曱基、二(Cu烷基)胺基、羥胺基或萘磺醯基吡畊基； 各R3分別獨立代表氫原子，且其中一個氫原子可被一選自 芳基之取代基置換； R4為氫、羥基、胺基、羥基CN6烷基、Ck烷基、Cw烷 氧基、芳基Cw烷基、胺羰基、羥羰基、胺基Cw烷 基、胺羰基Cm烷基、羥羰基Cw烷基、羥胺羰基、 Cl·6烷氧羰基、¢^-6烷胺基Q-6烷基或二(Cw烷基)胺基 Ci-6燒基； R 為氫、Ck烧基、C3-1()環烧基、經基Ci-6烧基、cle6烧 氧基cle6烷基、二(cle6烷基)胺基Cw烷基或芳基； 0為 選自下列之基團： Λ (r6)s Λ
(a-l)
(a-2)
(a-3)
(a-4) -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1280958 A7 A7 B7 五、發明說明（5)4
(a-5)
'G (a-7) 7)s
ς： /
(a-10) j：R7)s
,/)S
N (a-12)
A j(R7)s 7)s 0-
-N 10 (a-13) -N (a-14)
-S (a-15) -S (a-16) xh3 < 、八/
H,C N /N w (a-17)
15 ：R6)s
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 (a-21) (a-22) (a-23)
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N H (a-26)
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-7- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1280958 A7 A7 B7 五、發明說明（6)
(a-29) )s
O (a-30)
(a-31) )s } /R?)s
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N (a-36)
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A 10 (a-37)
N (a-39) 〇/
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N《八/ (a-42)
(a-44) 15 Q /R7)s
N
NH N (a-45)
、N 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇 /r7)s N (a-46)
Q N
N (a-47)
(a-48) 20
、ei (a-51) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1280958 五、發明說明（7) 其中各s分別為〇、1、2、3、4或5; 各R6與R7分別獨立選自氫；鹵基；羥基；胺基；硝基； 三鹵Q-6烷基；三！| Ci_6烷氧基；C〖-6烷基；經芳基與c3.10 環烧基取代之Cw烷基；Cw烷氧基；Cw烷氧基ca烷氧 5基’ Ci_6燒幾基；Ci-6烧氧幾基，Cu烧續基；氰基Ck 烷基；羥基cle6烷基；羥基Cw烷氧基；羥基Cw烷胺基； 胺基Ck燒氧基；二((^_6烧基)胺戴基；二(經基（^_6烧基） 胺基；（芳基XCk烷基)胺基；二(CN6烷基)胺基Cw烷氧基； 二(Cw烷基)胺基Cl_6烷胺基；二(Cw烷基)胺基Cl_6烷胺基 10 Cw烷基；芳基磺醯基；芳基磺醯基胺基；芳氧基；芳氧基 Ci-6烧基，芳基C2_6烯二基；二(Ci-6烧基)胺基；二(C1-6烧 基)胺基Cw烷基；二(Cw烷基)胺基(Cw烷基)胺基；二(Cl 6 烧基)胺基(C!_6烧基)胺基Ci-6院基；二(Ci-6烧基)胺基C1>>6 烧基(Ck烧基)胺基；二(Ck烧基)胺基Ck烧基(c1-6烧基) 15 胺基Cm烷基； 胺基磺醯基胺基(Cw烷基)胺基； 胺基磺醯基胺基(C^烷基)胺基0^6烷基； 一(Cl-6烧基)胺基績酿基胺基(Ci_6烧基)胺基； 一(Ci_6烧基)胺基橫酿基胺基(Ci·6烧基)胺基Ci_6烧基；氰 20 基；硫苯基； 經下列基團取代之硫苯基：二(Cu烷基)胺基CN6烷基(cK6 烷基)胺基Cw烷基、二(Cw烷基)胺基Cw烷基、Cw烷基 六氫吡啡基Ci-6烷基、羥基Cw烷基六氫吡畊基Cw烷基、 羥基Cw烷氧基Cw烷基六氩吡畊基CN6烷基、二(Cw烷 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1280958 A7 B7 五、發明說明（ο 基)胺基磺醯基六氫吡畊基Cw烷基、Cw烷氧基六氫吡啶 基、Cw烷氧基六氫吡啶基Cw烷基、嗎福咁基c!_6烷基、 經基Ci_6院基(Ci_6烧基)胺基Ci-6烧基、或二(經基Ci_6烧基） 胺基Ci_6院基； " 5 呋喃基；經羥基Ci_6烷基取代之呋喃基；苯並呋喃基；咪 唑基；崎唑基；經芳基與Cm烷基取代之啐唑基；Cw烷基 三唑基；四唑基；吡咯啶基；吡咯基；六氫吡啶基Cu烷 氧基；嗎福咐基；Ci_6烧基嗎福17林基；嗎福σ林基Ci_6貌氧基； 嗎福咐基Ci_6烧基；嗎福ϋ林基Ci_6烧胺基；嗎福啡基Ci_6 10 院胺基Ci_6烧基；六氮σΐλσ井基；Ci_6烧基六氮咐·17井基；Ci_6 烧基六氮17比井基C1-6炫氧基；六氮咐17井基C1-6烧基；茶石黃 酿基六氮吼11井基；茶續酿基六氮12比ϋ定基；茶續酿基；C1-6 烷基六氫吡畊基Cu烷基；Cw烷基六氫吡畊基Cu烷胺 基；Ci-6院基六氮σ比17井基Ci-6烧胺基Ci_6院基；Ci_6烧基六 15 氫吡畊基磺醯基；胺基磺醯基六氫吨畊基Cu烷氧基；胺 基磺醯基六氫吼畊基；胺基磺醯基六氫咐畊基Ci_6烷基； 二(Ci-6燒基)胺基績酿基六氮井基；二(Ci-6烧基)胺基續 醯基六氫吡畊基Cw烷基；羥基Cw烷基六氫吡畊基；羥 基Cu烷基六氫吡畊基Cw烷基；Cu烷氧基六氫吡啶基； 20 Ci-6烧氧基六氮吼咬基Ci_6烧基；六氮17比唆基胺基Ci-6烧胺 基；六氫吡啶基胺基Ci-6烷胺基Cw烷基； (Ci-6烧基六氮σ比咬基)(經基Ci-6炫基)胺基Ci-6烧胺基； (Cw烷基六氫吡啶基)(羥基Cw烷基)胺基Cw烷胺基Cm 烧基； -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1280958 A7 B7 五、發明說明（Ο 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 經基Ci_6烧氧基Ci-6烧基六氫井基； 羥基Cw烷氧基Ck烷基六氫吡畊基Ci_6烷基； (經基Cu烧基XCi·6烧基)胺基；（經基Q·6烧基)(CK6燒基） 胺基Ci_6烧基； .=· 羥基Cl-6烷胺基Ci_6烧基；二(羥基Cw烧基)胺基CK6燒基； 吡咯啶基Cw烷基；吡咯啶基Cw烷氧基；吡唑基；硫,比 唑基；經選自Cw烷基或三鹵Cw烷基中兩個取代基取代 之吡唑基； °比°定基；經Cl-6烧氧基、芳氧基或芳基取代之吼。定基；喷 咬基；四氫嘧唆基六氫吡畊基；四氫嘧唆基六氫吡畊基C16 烷基；喳咁基；吲哚基；苯基；經分別獨立選自下列1、2 或3個取代基取代之苯基· 1¾基、胺基、頌基、Ci _6烧基、 Cm烷氧基、羥基(^·4烷基、三氟甲基、三氟曱氧基、羥基 Cl·4烧氧基、Ci-4烧基續酿基、Ci_4烧氧基Ci_4烧氧基、Ci_4 烷氧羰基、胺基Cm烷氧基、二(Cm烷基)胺基Cm烷氧基、 二(Cm烷基)胺基、二(Cm烷基)胺羰基、二(Cm烷基)胺基 Cm烷基、二(Cm烷基)胺基Cw烷胺基Cm烷基、二(Cm 烷基)胺基(CN4烷基)胺基、二(Cm烷基)胺基(<^_4烷基)胺基 C1-4烧基、一(Ci.4烧基)胺基Ci_4烧基(Cl-4烧基)胺基、二(Ci_4 烷基)胺基Cw烷基(Cw烷基)胺基Cm烷基、胺基磺醯基胺 基(Cm烷基)胺基、胺基磺醯基胺基(Cm烷基)胺基Cm烷 基、二(Ci-4烧基)胺基續酿基胺基(Ci-4院基)胺基、二(Ci-4 烷基)胺基磺醯基胺基(Cm烷基)胺基Cw烷基、氰基、六氫 σ比唆基Cw烧氧基、吼洛咬基Ci-4烧氧基、胺基續酿基六 -11- 計 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 1280958 A7 B7 五、發明說明（10) 氫吡畊基、胺基磺醯基六氫吡畊基Cm烷基、二((^_4烷基） 胺基績酿基六氮17比σ井基、二(Ci _4烧基)胺基續酿基六氮吼^井 基Q-4烷基、羥基Cm烷基六氫吡畊基、羥基Cm烷基六 氫吡畊基Cm烷基、Cm烷氧基六氫吡啶基、Cm烷氡基六 5 氫吡啶基Cm烷基、羥基Cm烷氧基Cm烷基六氫吡畊基、 羥基（^_4烷氧基Cm烷基六氫吡畊基Cm烷基、（羥基（^_4 烷基XCm烷基)胺基、（羥基（^_4烷基XCm烷基)胺基（^_4 烧基、二(經基Ci_4烧基)胺基、二(沒基Ci_4烧基)胺基Ci_4 烷基、呋喃基、經-CH=CH-CH=CH-取代之呋喃基、吡咯啶 10 基Ci_4烧基、咐P各11定基Ci_4烧氧基、嗎福1:7林基、嗎福ϋ林基 Cm烷氧基、嗎福咁基Cm烷基、嗎福咁基Cm烷胺基、嗎 福。林基Ci_4烧胺基Ci-4烧基、六氮11比ϋ井基、Ci_4烧基六氮°比 11井基、Ci-4烧基六氮吼啡基Ci_4烧氧基、六鼠吼^井基Ci_4 院基、Ci-4烧基六氫吼井基Ci_4烧基、Ci_4烧基六氫σ比σ井基 15 C1-4烧胺基、Ci-4烧基六氣吼σ井基Cl-4烧胺基Cl-6烧基、四 氫嘴咬基六氫吼ϋ井基、四氫喊唆基六氫吼σ井基Ci_4烧基、 六氮吼咬基胺基Ci-4烧胺基、六氮吼唆基胺基Ci_4烧胺基 Ci_4烧基、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (Cw烷基六氫吡啶基)(羥基(^_4烷基)胺基Cw烷胺基、 20 (Ci-4烧基六氫11比唆基)(經基Ci-4烧基)胺基Ci_4院胺基Ci-4 烧基、 11比咬基Ci-4烧氧基、經基Ci_4烧胺基、經基Ci-4烧胺基Ci-4 烧基、 二(Ci.4烧基)胺基Ci_4烧胺基、胺基嗔二11 坐基、 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1280958 Α7 Β7 五、發明說明（Γ 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 胺基績六氫t井基Cm烧氧基、或硫 各R6與R7可置於氮上替代氫； ^坑胺基’ 上述芳基為苯基，或經一個或多個分別獨立選自. C,6烧基+、Cl.6烧氧基、三敗甲基、氰基或贿基之=基 取代之苯基。 "組蛋白脫乙醯酶抑制劑"係指可與組蛋白脫乙 互作用且可抑制其活性，更特定言之抑制其酵素活= 合物。抑制組蛋白脫乙醯_素活性意指降低纟且蛋化 醯酶脫除組蛋白之乙醢基之能力。較佳者，此等抑= 為專-性，亦即組蛋白脫乙醯酶抑制劑降低板蛋 用 酶脫除組蛋自之乙醯基之能力時所需濃度低於該抑制= 了產生一些其他不相關生物效應時所需濃度。 Θ馬 如上文與下文中定義所使用之缝通二氟、氣 m:含有1至4個碳原子之直鏈與分支鏈二 基，如，例如：甲基、乙基、丙基、丁基、L ‘ 2-曱基丙基，等等；Cl.6烧基包括Cm院基及含有H 碳原子之較高碳數同系物，如，例如：戊基、2_甲美 己基、2-甲基戊基，等等，· Cl_6貌二基指含有1至土 土、 子之二價直鏈與分支鏈飽和烴基’如，例如：灭原 乙二基、1，3-丙二基、M_丁二基、15戊二基、16 ^二上2- 及其分支之異構物’如：2_甲基戊二基、3_甲 二’ 二甲基丁二基、2,3-二甲基丁-美，笙蝥.上一土、2，厶 y 暴等等；三鹵Cl 6烷A共 3有三個相同或相異㈣取代基之c16烧基，例如.4 甲基；c2_6烯二基指含有一個雙鍵及2至6個碳原子之 個 氟 價 -13- A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1280958 五、發明說明（12) 直鏈與分支鏈煙基，如，例如：乙稀二基、2_丙稀二基、 3. 丁稀二基、2-戊稀二基、3_戊稀二基、3_甲基_2_ 丁稀二基， 專等；胺芳基指經胺基取代之芳基；及C3 i〇環烧基包括含 有3至1G個碳原子之環狀煙基，如：環丙基、環丁基、環 5戊基、環戊烯基、環己基、環己稀基、環庚基、環辛基、 等等。 另一個Zn-螯合劑’’指可與Zn-離子交互作用之基團， 其可出現在酵素結合位置。 ^藥上可接受之加成冑包括醫藥上可接受之酸加成鹽 10及醫樂上可接受之鹼加成鹽。如上述之醫藥上可接受之酸 加成鹽包括式(I)化合物可形成之具醫療活性之無毒性酸加 成鹽型。具有驗性性質之式(I)化合物之驗型經過適當酸處 理後，可轉化成其醫藥上可接受之酸加成鹽。適當之酸包 括例如：無機酸類，如：氫_酸，例如：鹽酸或氫漠酸； 15 硫酸；硝酸；填酸，等等酸類；或有機酸類如，例如：乙 酸、三氟乙酸、丙酸、羥乙酸、乳酸、丙_酸、草酸、丙 二酸、琥珀酸(亦即丁二酸）、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒 石酸、杨'樣酸、甲石頁酸、乙確酸、苯績酸、對甲苯石黃酸、 環己胺磺酸、水楊酸、對胺基-水揚酸、雙羥萘酸，等等酸 20 類。 具有酸性性質之式⑴化合物之酸型可經過適當有機或 無機鹼處理後，轉化成其醫藥上可接受之鹼加成鹽。適當 之鹼鹽型包括例如：錄鹽、鹼金屬與驗土金屬鹽，例如·· 鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等等，與有機鹼形成之鹽例如：雙 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1280958 五、發明說明 13 Α7 Β7 羥基乙二胺、N_甲基-D_葡糖胺、哈胺青黴素之鹽類，及與 胺基酸，、’例如：精胺酸、離胺酸，料形成之鹽類。/、 〆双力17成鹽’一同亦包括式⑴化合物可形成之水人 物及溶劑加成型。此等型式之實例為例如：水合物 口， 5 等等。 本文所铋用”式⑴化合物之立體化學異構型，，指由式(I) 化合物之相同原子組成相同鍵結順序但具有無法交換之不 同立體結構之所有可能化合物。除非另有說明，否則化合 物之化+式包括该化合物可能出現之所有可能立體化學異 10構型之混合物。該混合物可包含該化合物基本分子結構之 所有非對映異構物與/或對映異構物。呈純型或其混合物之 式⑴化合物之所有立體化學異構型均涵括在本發明範圍 内0 式⑴化合物之N-氧化物型包括彼等式⑴中一個或數 個氮原子被氧化成所謂之N_氧化物之化合物，特定言之， 彼等式中一個或多個六氫吡啶基、六氫吡畊基或嗒畊基之 氮為N-氧化之N-氧化物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 有些式(I)化合物亦可呈其互變異構型。此等型式雖然 未出現在上式中，但亦包括在本發明範圍内。 本文中右使用式⑴化合物"一詞時，亦包括醫藥上可 接受之加成鹽及所有立體異構型。 本文所採用"組蛋白脫乙醯酶"與”HDAC”意指可自組 蛋白之N-末端離胺酸殘基之ε_胺基上脫除乙醯基之酵素 族群中之任一種。除非本文中另有說明，否則"組蛋白，，一 -15- 1280958 Α7 Β7 五、發明說明（14) 詞意指來自任何物種之任何組蛋白之蛋白質，包括H1、 H2A、H2B、H3、H4與H5。人類HDAC蛋白質或基因產 物包括（但不限於）：HDACM、HDAC_2、HDAC-3、HDAC-4、 HDAC-5、HDAC-6、HDAC-7、HDAC-8、hDac_9 與 5 HDAC-10。組蛋白脫乙醯酶亦可衍生自原蟲或真菌來源。 第一類值得注意之化合物包括彼等式(I)中符合下列一 項或多項限制之化合物： a) n 為 〇、1 或 2 ; b) t 為 〇、；[、2 或 3 ; 10 c)各 Q 為一; ί ^R1 為-C(0)NH(0H)或-NRuC(0)C=N(OH)R10，其中 Rio 為 芳基CV6烷基，R11為氫； e)R2為氫、cN6烷基或萘磺醯基吨畊基； 0各R3分別獨立代表氫原子； 15 g)R4為氫、經基、經基Ci-6院基或Ci-6烧氧基； h)R5為氫、Cw烷基、羥基Cw烷基或Cw烷氧基c1-6烷基； 〇 —(J)為選自（a_l)、（a-7)或(a-20)之基團； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 各s分別為〇或1 ; k) 各R6分別獨立選自··氫；硫苯基；呋喃基；笨並呋喃基； 20 笨基；或經一個分別獨立選自下列之基團取代之苯基：
Ci_6烷基、Cw烷氧基、羥基Cm烷基、Cw烷磺醯基或 二(Ci.4燒基)胺基； l) 各R7分別獨立選自氫。 第二類值得注意之化合物包括彼等式(I)中符合下列_ -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 1280958 A7 B7 五、發明說明（15) 項或多項限制之化合物： a) η為1或2 ; b) t 為 0、1、2 或 3 ; c) 各 Q 為 hX ； " 5 (i)R1 為-C(0)NH(〇H); e) R2為氫或Ck烧基； f) 各R3分別獨立代表氫原子； g) R4為氫； h) R為鼠或Ck烧氧基Ck炫基， 10 i) —(J)為選自（a-Ι)或(a_20)之基團； j) 各s分別為〇或1 ; k) 各R6分別獨立選自：氫；硫苯基；呋喃基；苯並呋喃基； 苯基；或經一個分別獨立選自下列之基團取代之苯基： Q·6烧基、C!·6烧氧基、羥基Ci-4烧基或二((^^炫基)胺基。 15 第三類值得注意之化合物包括彼等式(I)中R2為氫之 化合物。 第四類值得注意之化合物包括彼等式⑴中R1為 -C(0)NH(0H)之化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第五類值得注意之化合物包括彼等式（I)中為 2〇 _C(0)NH(0H)且R2為氫之化合物。 第六類值得注意之化合物包括彼等式(1)中符人下列— 項或多項限制之化合物： ^ a) t 為 0 ; 基 SR1 b) R!為-C(0)NR8R9 17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1280958 i、發明說明 -NRuC(0)N(0H)R1(}、-NRnCCCOCw 烷二基 SR10、 -NRnC(0)C=N(0H)R1G 或另一個 Zn-螯合基， 其中R8與R9分別獨立選自：氫、羥基、羥基Cw烷基或 胺基Ci_6烧基； - c) R·2為氫、鹵基、經基、胺基、石肖基、Ci_6烧基、C1-6燒氧 基、三氟甲基或二(Cw烷基)胺基； d) R為鼠、每基、胺基、經基Cu院基、Ci·6烧基、ci-6燒 氧基、芳基Cm烷基、胺羰基、胺基Cw烷基、Cm燒基 胺基CN6烷基或二((^_6烷基)胺基烷基； 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 e) R5為氫； Θ —(J)為選自下列之基團：（a-1)、（a-3)、（a-4)、（a-5)、 (a-6)、（a-7)、（a-8)、（a-9)、（a-10)、（a-11)、（a-12)、（心13)、 (a-14) 、 （a-15) 、 （a-16) 、 （a-17) 、 （a-18) 、 （a-19) 、 （a_2〇)、 (a-21)、（a-22)、（a-23)、（a_24)、（a_25)、（a-26)、（a-28)、 (a-29)、（a-30)、（a-31)、（a-32)、（a-33)、（a-34)、（a-35)、 (a-36)、（a-37)、（a-38)、（a-39)、（a-40)、（a-41)、（a-42)、 (a-44)、（a-45)、（a-46)、（a-47)、（a-48)或(a-51); g) 各s分別為0、1、2、3或4 ; h) R6為氫；鹵基；羥基；胺基；硝基；三鹵Cw烷基；三 鹵CN6烷氧基；Cm烷基；C!-6烷氧基；Cw烷羰基；Cl , 烷氧羰基；Cw烷磺醯基；羥基Ck烷基；芳氧基；二(Cl 6 烷基)胺基；氰基；硫苯基；呋喃基；經羥基Cw烷基取 代之咬喃基；苯並咬喃基；味ϋ坐基；崎11坐基；經芳基與 Cw烷基取代之嘮唑基；Cw烷基三唑基；四唑基；"比洛 18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1280958
咬基；吡洛基；嗎福咁某·Γ ，1-6烧基嗎福°林基；六氫吼σ井 基；Cl·6 f基六氫°比°井基；經基k貌基六氫吼畊基； 10
Cl·6烧基；㊃基；經選自基或三齒 Cl_6烧基巾-或_取代絲代之㈣基；㈣基；經 Cm烧氧基、芳氧基或芳基取代之対基；較基；七林 基；十朵基；苯基；或經分別獨立選自：齒基、CM烷基、 Cl·6烧氧基或三氟甲基中之1或2個取代基取代之苯基； i)R7為氫1基；經基；胺基；硝基；三齒Cm烧基；三 鹵Cw烷氧基；Cm烷基；Cl-6烷氧基；Ci 6烷羰基；Ci 6 烷氧羰基；Ci_6烷磺醯基；羥基Ci 6烷基；芳氧基；二(Ci 6 烧基)胺基；氰基；吡啶基；苯基；或經分別獨立選自： 鹵基、Q·6烷基、Ck烷氧基或三氟甲基中之1或2個取 代基取代之苯基。 第七類值得注意之化合物包括彼等式(I)中符合下列一 15 項或多項限制之化合物： a) R8與R9分別獨立選自：氫、羥基、羥基Ci_6烷基、胺基 Ci-6烧基或胺芳基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b) R5為氫、Ci-6烧基、C3-1G環烧基、經基Cle6烧基、Ck 烷氧基Cm烷基或二(Ck烷基)胺基Cw烷基； 20 c) —(2)為選自下列之基團：（a-1)、（a-2)、（a-3)、（a-4)、 (a-5)、（a-6)、（a-7)、（a-8)、（a-9)、（a-10)、（a-11)、（a-12)、 (a-13)、（a-14)、（a-15)、（a-16)、（a-17)、0-18)、（a-l9)、 (a-20)、（a-21)、（a-22)、（a-23)、（a-24)、（a-25)、（a-26)、 (a-27)、（a-28)、（a-29)、（a-30)、（a-31)、0-32)、（a-33)、 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1280958 A7 B7 五、發明說明（18) (a-34)、（a-35)、（a-36)、（a-37)、（a-38)、（a-39)、（a-40)、 (a-41)、（a-42)、（a-43)或(a-44); d)各R6與R7分別獨立選自氫；鹵基；羥基；胺基；硝基； 三鹵Ci_6院基；三_ Ci_6烧氧基；Ci-6烧基；Ci_6烧氧基； 5 烷氧基<^_6烷氧基；Cw烷羰基；Cw烷磺醯基；氰 基Ci_6烧基；經基Ci_6烧基；經基Ci_6烧氧基；經基Ci_6 烷胺基；胺基Cw烷氧基；二(Cm烷基)胺羰基；二(羥基 烷基)胺基；芳基(0^6烷基)胺基；二(Cw烷基)胺基 Ci_6烧氧基；二(Ci_6烧基)胺基Ci_6烧胺基；芳基績酿基； 10 芳基磺醯基胺基；芳氧基；芳基c2_6烯二基；二(Cm烷 基)胺基；二(Cw烷基)胺基烷基；二(<^_6烷基)胺基 Ci_6烧基(Ci_6烧基)胺基Ci_6烧基；氰基；硫苯基；經下 列基團取代之硫苯基：二(Cm烷基)胺基Cw烷基(Cle6烷 基)胺基Cm烷基、二(Cw烷基)胺基Cw烷基、Cm烷基 15 六氫吡畊基Cw烷基或二(羥基Cu烷基)胺基Cm烷基； 呋喃基；咪唾基；Ci-6烧基三吐基；四唾基；吡洛唆基； 六氫吡啶基Cw烷氧基；嗎福啉基；Cu烷基嗎福咁基； 嗎福咐基Ci-6烧氧基；嗎福咐基Ci-6烧基；Ci_6烧基六氮 吡畊基；Cm烷基六氫吡畊基Cu烷氧基；Cw烷基六氫 20 吼σ井基Ci-6烧基；Ci_6烧基六氮σ比σ井基續酿基；胺基績酿 基六氮吼ϋ井基Ci_6烧氧基；胺基績酿基六氮吼σ井基；胺 基續酿基六氮吼啡基Ci-6烧基；二(C1-6院基)胺基績酿基 六氫吡畊基；二(Cm烷基)胺基磺醯基六氫吡畊基Cu烷 基；經基Ck烧基六氫吼讲基；羧基Cu烧基六氫吼。井 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1280958
五、發明說明（ 5
ο IX 5 11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 土 Cl·6烷基；Ci·6烷氧基六氫吡啶基；Cw烷氧基六氫吡 啶基Cw烷基；羥基Cu烷氧基Ck烷基六氫吡畊基； 餐基Cl·6烧氧基Cl-6烧基六氫吡π井基c1-6院基； (.基Cl·6烧基)(C1-6烷基)胺基；（經基Cu烧基)(Cb6烷基) 胺基Ci-6烧基； 吼17各咬基Cw烷氧基；吡唑基；硫吡唑基；經選自Ci 6 燒基或二函C；l_6烧基中兩個取代基取代之ϋ比ϋ坐基； 定基；經Cm烷氧基或芳基取代之吡啶基；嘧啶基； 啥嘴基；吲哚基；苯基；經分別獨立選自下列1、2或3 個取代基取代之苯基：鹵基、胺基、c16烧基、c1-6烧氧 基、私基Cm烧基、三氟甲基、三氟曱氧基、經基Ci 4 烧氧基、Cm烷氧基Cm烷氧基、胺基Cm烷氧基、二(Cm 烷基)胺基ci-4烷氧基、二(Cm烷基)胺基、二(CN4烷基) 胺基Cm烷基、二(Cw烷基)胺基Cm烷基(Cm烷基)胺基 Cw烷基、六氫吡啶基Cl_4烷氧基、吡咯啶基Cm烷氧基、 胺基磺醯基六氫吡畊基、胺基磺醯基六氫吡畊基Cl_4烷 基、二(Ci-4烷基)胺基磺醯基六氫吡畊基、二(Ci-4烷基) 胺基磺醯基六氫吡畊基Cm烷基、羥基Cm烷基六氫吡 4基、羥基Cw烷基六氫吡畊基Cm烷基、Cm烷氧基六 氫吡唆基、Cm烧氧基六氫吡唆基Cw烧基、經基Ci.4 烧氧基CN4烷基六氫吡畊基、羥基Cm烷氧基Cw烷基 六氫吼畊基Cm烷基、(羥基Cm烷基XCw烷基)胺基、（羥 基Cm烷基)(〇^4烷基)胺基Cm烷基、吡咯啶基C!_4烷氧 基、嗎福啉基Cm烷氧基、嗎福啉基Cm烷基、Cm烷基 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 1280958 A7 -------B7 五、發明說明（20) ' 六氫吼口井基、Cl-4燒基六氫t井基k烧氧基、C】*烧基 六氫口比口井基cM烧基、經基Ci_4烧胺基、二(經基 基)胺基、二(Cl_4烧基)胺基CM院胺基、胺基嗔二嗤基、 胺基續醯基;^㈣基h錄基、或硫苯基CM儒 5 基。 有一類較佳化合物係由彼等式(I)中如下說明之化合物 組成· 〜 R與R分別獨立選自··氫、祕、經基Cm烷基、胺基 Ck烧基或胺芳基； 10 R5為氫、C“6貌基、C3]0環炫基、經基Cw烧基、烷 氧基Cw燒基或二(Ci 6烷基)胺基ci 6烷基； 一(J)為選自下列之基團：（a-1)、（a-2)、（a-3)、（a-4)、（a_5)、 (a-6)、(a_7)、(a_8)、(a外(a_1〇)、(卜n)、㈣2)、(a l3)、 (a-14)、(a-15)、(a-16)、(a-17)、(a-18)、(a_19)、(a-20)、(a-21)、 15 (a-22)、（a-23)、（a-24)、（a-25)、（a-26)、（a-27)、（a-28)、（a-29)、 (a-30) ^ (a-31) > (a-32) - (a-33) > (a-34) > (a-35) ^ (a-36) > (a-37) ' (a-38)、（a-39)、（a-4〇)、（a_41)、（a-42)、（a_43)或(a_44);及 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 各R6與R7分別獨立選自氫；鹵基；羥基；胺基；硝基； 三鹵C〗-6烧基；三_ (^烷氧基；Cw烷基；Cw烷氧基； 2〇 Cw烧氧基Cw烷氧基；Cl_6烷羰基；Cw烷磺醯基；氰基 C!·6烧基；羥基CK6烷基；羥基Cw烷氧基；羥基CN6烷胺 基；胺基cv6烷氧基；二(Cl 6烷基)胺羰基；二(羥基Cl_6 烷基)胺基；芳基(Cw烷基)胺基；二(Cw烷基)胺基Cw烷 氧基；二(CV6烷基)胺基Q-6烷胺基；芳基磺醯基；芳基磺 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1280958 A7 B7 五、發明說明（21) 醯基胺基；芳氧基；芳基C2-6烯二基；二(CV6烷基)胺基； 二(CN6烷基)胺基Cm烷基；二(Cw烷基)胺基Cw烷基(Cw 烷基)胺基CV6烷基；氰基；硫苯基；經下列基團取代之硫 苯基：二(Cw烷基)胺基Cw烷基(Cw烷基)胺基Cw烷基、 5 二(Cu烷基)胺基Cu烷基、C!_6烷基六氳吡畊基Ci-6烷基 或二(羥基Cw烷基)胺基Cw烷基；呋喃基；咪唑基；Q-6 烷基三唑基；四唑基；吡咯啶基；六氫吡啶基Ci-6烷氧基； 嗎福ϋ林基，C1 _6烧基嗎福ΰ林基，嗎福咐基C1 _6烧氧基，嗎福 口林基Ci_6烧基；Cu烧基六氫吼σ井基；Ci-6烧基六氫啦17井基 10 Ci_6烷氧基；Cw烷基六氫吡畊基Cu烷基；Cu烷基六氫 吡畊基磺醯基；胺基磺醯基六氳吡畊基Cu烷氧基；胺基 磺醯基六氫吼畊基；胺基磺醯基六氫吡畊基Cu烷基；二 (Cw烷基)胺基磺醯基六氫吡畊基；二(Cl_6烷基)胺基磺醯 基六氫吡畊基Cw烷基；羥基Cu烷基六氳吡畊基；羥基 15 Cl-6烷基六氫吡畊基CN6烷基；Cm烷氧基六氫吡啶基；Cm 烷氧基六氫吡啶基Cm烷基；羥基Cm烷氧基Cw烷基六 氫吼ϋ井基； 羥基Q·6烷氧基Cl-6烷基六氫吡畊基Cl_6烷基； (輕基Cw烷基XCm烷基)胺基；（羥基Cl_6烷基XCw烷基） 20 胺基Cw烷基； 咐略唆基Cw烷氧基；吡唑基；硫吡唑基；經選自Cl_6烷 基或三鹵烷基中兩個取代基取代之吡唑基； 吨咬基；經Cw烷氧基或芳基取代之吡啶基；嘧啶基；喳 咐基；,哚基；苯基；經分別獨立選自下列1、2或3個取 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2i〇X297公爱） 裝 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 1280958 五、發明說明（22) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 代基取代之苯基··鹵基、胺基、Cm烷基、Cw烷氧基、羥 基Cm烷基、三氟曱基、三氟甲氧基、羥基Q-4烷氧基、 Cm烷氧基Cm烷氧基、胺基Cm烷氧基、二(Cm烷基)胺 基Cm烷氧基、二(Cm烷基)胺基、二(Cm烷基)胺基Cm 5 烧基、二(Ci_4烧基)胺基Ci_4烧基(Ci-4烧基)胺基Ci_4烧基、 六氫吼咬基Cm烧氧基、吼洛°定基Cm烧氧基、胺基續西篮 基六氮吼ϋ井基、胺基續酷基六鼠17比17井基C1 _4院基、二(C1 -4 烷基)胺基磺醯基六氫4畊基、二(Cm烷基)胺基磺醯基六氫 17比σ井基Ci_4烧基、經基Ci-4烧基六氫^比。井基、經基Ci_4炫 10 基六氫0比。井基Ci_4烧基、Ci_4炫氧基六氫吼17定基、Ci_4烧氧 基六氫咕17定基Ci_4烧基、經基Ci_4烧氧基Ci_4烧基六氫°比 σ井基、經基Ci-4烧氧基Ci-4烧基六氫ϋ比啡基Ci_4烧基、（經 基Cm烷基)(Cm烷基)胺基、(羥基Cm烷基XCm烷基)胺基 Cm烷基、吡咯啶基Cm烷氧基、嗎福啉基(^_4烷氧基、嗎 15 福啉基Cw烷基、Cm烷基六氳吡畊基、Ci_4烷基六氫吡畊 基Cw烷氧基、Cm烷基六氫吡畊基Cm烷基、羥基Cu 烷胺基、二(羥基Cm烷基)胺基、二(CM烷基)胺基Cw烷 胺基、胺基喧二唾基、胺基項醯基六氫吼π井基Q-4烧氧基、 或硫苯基Ci.4烧胺基。 20 另一類較佳化合物係由彼等式⑴中如下說明之化合物 組成： 其中t為〇 ; R1 為-C(0)NR8R9 、-C⑼(V6 烷二基 SR丨〇 、 -NR"C(0)N(OH)R10、-NRUC⑼Cl.6 院二基 SRl〇、 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 1280958 A7 B7 五、發明說明（23 ) -NRuC(0)C=N(0H)R1()或另一個 Zn-螯合基，其中 R8 與R9分別獨立選自··氫、羥基、羥基Cm烷基或胺基 Ci-6烧基； R2為氫、鹵基、經基、胺基、硝基、Ci_6炫基、Ci-6,烧氧 5 基、三氟甲基或二(Cw烷基)胺基； R4為氫、羥基、胺基、羥基Cw烷基、Cw烷基、Cw烷 氧基、芳基Ci_6院基、胺魏基、胺基Ci_6烧基、Ci_6 烧基胺基Ci-6院基或二(Cl-6烧基)胺基Ci_6烧基； R5為氫； 10 一為選自下列之基圑：（a-1)、（a_3)、（a_4)、（a-5)、（a-6)、 (a-7)、（a-8)、（a-9)、（a-10)、（a-11)、（a-12)、（a-13)、（a-14)、 (a-15)、（a-16)、（a-17)、（a-18)、（a-19)、（a-20)、（a-21)、 (a-22)、（a-23)、（a-24)、（及-25) ' (a-26)、（a-28)、（a-29)、 (a-30)、（a-31)、（a-32)、（a-33)、（a-34)、（a-35)、（a-36)、 15 (a-37)、（a-38)、（a-39)、（a-40)、（a-41)、（a-42)、（a-44)、 (a-45)、（a_46)、（a_47)、（a-48)或(a-51); 各s分別為0、l、2、3或4， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R6為氫；鹵基；羥基；胺基；硝基；三鹵Ck烷基；三 鹵Cw烷氧基；Q.6烷基；Ci-6烷氧基；Cw烷羰基； 20 Cw烷氧羰基；Ck烷磺醯基；羥基Ck烷基；芳氧基； 二(Ci-6烧基)胺基；氣基；硫苯基，吱喃基；經經基Ci-6 烷基取代之呋喃基；苯旅呋喃基；咪唑基；嘮唑基； 經芳基與Cu烷基取代之哼唑基；Cle6烷基三唑基；四 ϋ坐基；吼洛唆基；π比洛基，嗎福咐基；Ci-6烧基嗎福咐 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 1280958
R7 ^六氫㈣基；Cl.6烧基六氫_基；經基Ci6烧基 ，、虱吼《井基；Cl.6烧氧基六氫吼咬基卜比嗤基；經選自 Ci-6烧基或三^ Ci6烧基中！或2個取代基取代之吼。坐 基^咬基；經Cl_6烧氧基、芳氧基或芳基取代之吼 啶，，•基；料基；+ 朵基；笨基；或經分別獨 立延自.i基、Cl_6烧基、Cl_6貌氧基或三I甲基中之 1或2個取代基取代之苯基；及 10 為氫；自基；經基；胺基；硝基；三南Ci6烧基；三 齒c,6院氧基；Ci 6烧基；〜院氧基；Ci 6烧幾基； Ci-6烷氧羰基；Cl_6烷磺醯基；羥基Ci 6烷基；芳氧基； 二(Cl6燒基)胺基；氰基；t定基、苯基；或經分別獨 立選自：_基、Cw烷基、C1-6烷氧基或三氟曱基中之 1或2個取代基取代之苯基。 另類車乂佳化合物係由彼等式⑴中如下說明之化合物 15 組成： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中η為〇、ι或2;t為〇、1、2或3;各Q為—; r1 為-C ⑼ NH(〇H)或-NRuC(0)C=N(OH)R10，其中 R1(> 為芳基 Ckf基；R11為氫；R2為氫、Ci_6烷基或萘磺醯基吡畊基； 各R3分別獨立代表氫原子；R4為氫、羥基、羥基Ci6烷基 或Cu烷氧基；R5為氫、Ci 6烷基、羥基Cy烷基或Cw 烧氧基Ck燒基； —(J)為選自（a-1)、（a_7)或(a_20)之基團；各s分別獨立為 〇或1 ;且各R6分別獨立選自氫；硫苯基，·呋喃基；苯並 呋喃基，苯基；或經一個分別獨立選自下列之取代基取代 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1280958 A7 B7 五、發明說明（25 ) 之苯基：C1-6院基、C1-6炫氧基、經基Ci_4烧基、C1-4烧績 醯基或二(Cm烷基)胺基；且各R7分別獨立選自氫。 另一類更佳化合物係由彼等式(I)中如下說明之化合物 組成： · 5 其中η為1或2;t為0、1、2或3;各Q為一; R1為 -C(0)NH(0H) ; R2為氫或Cw烷基；各R3分別獨立代表氳 原子；R4為氫；R5為氫或Cw烷氧基烷基； 為選自（a-Ι)或(a-20)之基團；各s分別獨立為0或 1 ;且各R6分別獨立選自氫；硫苯基；呋喃基；苯並呋喃 10 基；苯基；或經一個分別獨立選自下列之取代基取代之苯 基：Cm烷基、Cw烷氧基、羥基（^_4烷基或二(Cm烷基） 胺基。 最佳化合物為 Νο·13、Νο·15、Νο·2、Νο·5、Νο·21、 Νο·4、Νο·24、Νο·32、Νο·26、Νο·36、Νο·38、Νο·39、Νο·40、 15 Νο·41、Νο·42、Νο·43、Νο·44 與 Νο·35 化合物。 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-27· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1280958 A7 B7 五、發明說明（26 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇 ΟΓ^ΙΥΎΊ ho-yU 0 .0.7 CH3OH; Co. No. 21 Co. No. 4 ho、n又广卜 H 1 人，？ 以^co rrVH ^ rj、n oar« .0.23 C6H140; Co. No. 24 .0.82 C2HF3O2 .0.82 H20; Co. No. 32 ca 卜 or, H N-^Y%h 〇 VfVO^ d^-oH .0.85 C2HF3O2.1.11 H20 Co. No. 26 Co. No. 36 H。— HO-NH N~f h^nx/0 Co. No. 38 Co. No. 39 ν^ν^Ο-Λ HO-NH ~/0 /S；5rO 0¾ HO—NH \=n \~/ XN r» 3b Co. No. 40 Co. No. 41 Κ>〇Λ HO-NH X=N x~ H^N\^° oko Co. No. 42 Co. No· 43 VCVn〇^ ho-nh \=n V_/ cPo~\ r/，H ? f N N ca"v Co. No. 44 Co. No. 35 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） -28- 1280958
式(i)化合物及其醫藥上可接受之鹽與N_氧化物及立體 化學異構型可依-般方式製備。其—般合成途徑包括例如： la)式⑴中Ri為-C(0)NH(〇H)之異羥肟酸(稱為式(I_a)化合 物)之製法可由式(II)中間物與適當酸，如，例如：三氟乙^ 反應。該反應係於適當溶劑中進行，如，例如：甲醇。
R2 (I-a) 1 b)式(II)中間物之製法可由式(III)中間物與式(Iv)中間物於 適當試劑之存在下反應，如：N，_(乙基碳化亞胺醯基)_N，N_ I5二甲基]，3_丙二胺單鹽酸鹽(印❽與^羥基_取苯並三峻 (HOBT)。該反應可於合適溶劑中進行，如：DCM與THF 之混合物。 ' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1280958 A7 B7 五、發明說明（28 lc)式（III)中間物之製法可由式（V)中間物與適當鹼（如： NaOH)，於合適溶劑之存在下反應，如：乙醇。
NaOH R4
HO
^~(C(R3)2)t-N—S—(V) R2 (ΠΙ) 10 2)式(I)中R1為-NHC(0)C=N(0H)R1G之化合物，式中R1G為 計 芳基C i_6烷基(稱為式(I-b)化合物)之製法可由式(VI)中間物 與適當酸，如，例如：甲磺酸反應。該反應係於適當溶劑 中進行，如，例如：曱醇。 15 線 ,〇 20
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (I-b) 式(I)化合物亦可使用固相合成技術製備。通常，固相 合成法涉及由中間物於合成法中與聚合物擔體反應。此由 聚合物承載之中間物可再進行許多合成步驟。每一步驟之 -30- 本紙張尺度適用申國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1280958 A7 B7 五、發明說明（29 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 後，過濾樹脂，以多種不同溶劑洗滌數次，以排除雜質。 每一步驟之樹脂可以分開與下一個步驟中之不同中間物反 應，以合成大量化合物。製程中最後一個步驟之後，以試 劑處理樹脂或加工裂解樹脂上之樣本。固相化學中所使用 技術之更洋細說明示於例如：’’The Combinatorial Index’’(B.Bunin，Academic Press)及 Novabiochem’s 1999 Catalogue & Peptide Synthesis Handbook (瑞士 Novabiochem AG)，其内容已以引用之方式併入本文中。 式(I)化合物及一些中間物之結構式可具有至少一個立 體中心。此立體中心可呈r或S組態。 依上述製法製備之式(I)化合物通常為對映異構物之消 旋混合物，其可依相關技藝已知之解析法分離。式⑴之消 旋化合物可經由與合適之對掌性酸反應而轉化成相應之非 對映異構性鹽型。該非對映異構性鹽型再經例如：選擇性 或分段式結晶法分離，使用鹼釋出對映異構物。另一種分 離式(I)化合物之對映異構型之方法涉及使用對掌性固相= 行液相層析。若該反應為立體專—性反應時，該純立體化 學異構型亦可衍生自適當起始物之相應純讀化風 型。若需要專—性立體異構物時，最好以立體專製法 合成，化合物。料方法最好使祕對映異構性起如物。 式(I)化合物、其醫藥上可接受之酸加成鹽及 2有抑制組蛋白脫㈣酶(HDAC)效果之有價值之醫藥 性質 本發明提供-種抑制細胞（包括轉形細胞）異常生長之 •31-
1280958 五 、發明說明 30 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 法其係技與有效量之本發明化 指細胞不依靠正常之調節 :°、、、田胞之異常生長 用）。其包括直接造麵症細胞生長y止^^接觸抑制作 胞凋亡，及間接抑制 末端分化及/或細 瘤生長。 ㈤_之新血管形成兩種作法來抑制腫 +本發明亦提供—種抑制腫瘤生長之 品要之個體例如：哺乳動 〃係對有此 本發明化合物。特定之人類)投與有效量之 之方法，轉投盥有、θ |提供—種抑制腫瘤生長 / ^有效^之本發明化合物。可受抑制之賭 =例為(但不限於)··肺癌(例如:腺癌⑽ 社胳r (例如··胰癌瘤’如’例如：外分泌騰癌瘤）、 =(例如：結腸直腸癌瘤，如，例如：結腸腺癌瘤與結 %腺瘤）、攝護腺癌包括前進式疾病 '類淋巴球之造企性腫 瘤（例如：急性淋巴球性白血病、B_細胞淋巴瘤、伯基特 淋巴瘤（Burkitt’s lymph〇ma))、骨髓性白血病（例如：急性 骨髓性白血病（AML))、甲狀腺濾泡癌、脊髓發育不良症候 群(MDS)、間質性腫瘤（例如··纖維肉瘤與橫紋肌肉瘤）、黑 色素瘤、惡性畸胎瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、良性 皮膚腫瘤（例如：角化棘皮瘤）、乳癌瘤（例如：前進式乳癌）、 月癌瘤、卵巢癌瘤、膀脱癌瘤、與上皮癌瘤。 根據本發明化合物可用於其他醫療目的，例如： a) 在治療癌症之腫瘤放射法之前、期間或之後投與根 據本發明化合物，使腫瘤對放射療法產生敏化作用； b) 治療關節病變與骨病變病症，如··類風濕關節炎、 裝 計 線 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1280958
=關即炎、幼年型關節炎、痛風、多關節炎、乾癬性關節 ^僵直性脊柱炎與全身性紅斑狼瘡； c)抑制平滑肌細胞增生，包括血管增生性病變、動脈 粥樣硬化及術後再狹窄； 5 、 d)治療炎症與皮膚病，如：潰瘍性結腸炎、克隆氏症、 過敏性鼻炎、移植物對抗宿主疾病、結膜炎、氣喘、ARDS、 貝希特氏症(Behcets disease)、移植排斥、蓴麻疹、過敏性 皮膚炎、局部性脫髮、硬皮症、疹病、濕疹、皮肌炎、痤 瘡、糖尿病、全身性紅斑狼瘡、川崎氏症、多發性硬化、 1〇肺氣腫、囊性纖維變性與慢性支氣管炎； e)治療子宮内膜異位症、子宮纖維瘤、功能障礙性子 宮出血及子宮内膜增生； Θ治療眼睛血管形成，包括影響視網膜與脈絡膜血管之 血管病變； 15 幻治療心功能障礙； h)抑制免疫壓抑性病症，如：治療mv感染； 〇治療腎功能障礙； j) 壓抑内分泌病變； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 k) 抑制生糖作用異常之功能障礙； 2〇 丨)治療神經病變，例如：巴金森氏症或造成認知異常之 神經病變，例如：阿茲海默氏症或與聚麩醯胺病變有關之 神經元疾病； m) 抑制神經肌肉病變，例如：肌萎縮性側索硬化； n) 治療脊柱肌肉萎縮； -33- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） [280958 五、發明說明（ 32 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 〇)治療其他可因加·因表現而治療之其他病變. P)加強基因療法。 因此，本發明揭示以式⑴化合物作為醫藥之用途及 式⑴化合物製造醫藥供治療上述—種❹翻症之用途。 式(I)化合物、其醫藥上可接受之酸加成鹽及立體 型基於其可用於生物檢體中，檢測或判別 HDAC，而具有 有4貝值之％斷性質，其包括檢測或測定有標記之化合物斑 HDAC之間所形成之錯合物。 " 該檢測或判別法可使用標記如：放射性同位素、酵素、 螢光物質、發光物質，等等之標記試劑之化合物。放射性 同位素實例包括⑵卜⑶卜七與14(：。酵素之檢測法通常 與適*文質共扼後，再催化可檢測之反應。其實例包括例 如·半乳糖苷酶' 冷-葡糖苷酶、驗性填酸酶、過氧化酶 與蘋果酸脫氫酶，以辣根過氧化酶較佳。發光物質包括例 如：魯米諾(luminol)及魯米諾衍生物、螢光素、多管水母 素(aequorin)與螢光素酶。 生物樣本之定義為體組織或體液。體液實例為腦脊趙 液、血液、血漿、血清、尿液、痰、喳液，等等。 就其實用之醫藥性質而言，本化合物可製成不同投藥 用之醫藥形式。 為了製備本發明之醫藥組合物，使用有效量之蛉或酸 加成鹽型特定化合物作為活性成分，與醫藥上可接受之載 劑均勻混合，該載劑可呈多種不同形式，端賴所需较藥製 劑型式而定。此等醫藥組合物最好裏適合例如：經0、直 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 x 297公爱） 1280958 五、發明說明（33 腸、經皮膚投藥或非經腸式注射用之單 r·:型::物時’任何常用之醫藥介質均可：如 例如.水甘醇、油類、醇類，等等，可用於 液體如：懸浮液、糖漿、酏劑與溶態 殿粉、糖類、高獻、潤滑劑、結合劑、崩解;; 等’可用於製備散劑、丸劑、膠囊、與鍵劑。 10 由於錠劑與膠囊方便投藥，因此代表最有利之口服單 位劑塑’此時當然使用固態醫藥載劑。非經腸式组人物中 之载劍通常包括無菌水，至少佔絕大部份，但亦可^^ 他成份，例如：有助於溶解之成份。例如：可製備注射液 其中載^則包括生理食鹽水溶液、葡萄糖溶液或生理食鹽 水與葡萄糖溶液之混合物。亦可製備注射用懸浮液，此時 則可使用適當液態載劑、懸浮劑，等等。適合經皮膚投藥 之組合物中，載劑可視需要包含滲透加強劑及/或合^濕化 15劑，可視需要與任何性質之少量合適添加物組合，該添加 物不可對皮膚引起顯著之不良效應◊此等添加物可促進投 藥至皮膚及/或可能有助於製備所需組合物。此等組合物可 依多種方法投藥，例如：呈穿皮式貼布、滴劑、或油膏。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 上述醫藥組合物特別有利於調配形成方便投藥且劑量 均一之單位劑型。本說明書與申請專利範圍所使用之單位 劑型指物理性分離之單位劑量，各單位包含經計算可產生 所需醫療效果之預定量活性成分，與所需之醫藥載劑組 合。此等單位劑型實例為錠劑（包括有畫線或有包衣之錠 劑）、膠囊、丸劑、散劑包、扁囊片、注射用溶液或懸浮液、 •35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1280958 at B7 五、發明說明（34 ) 茶匙劑、湯匙劑，等等，及其多重劑量組合。 熟諳相關技藝之人士很容易即可由下文出示之試驗結 果決定有效量。通常，醫療有效量為每公斤體重0.005毫克 至1〇〇毫克，特定言之每公斤體重0.005毫克至10亳克。 5 可以在一天内將所需劑量分成2、3、4或更多個小劑量.， 在適當間隔時間下投藥。該小劑量可調配成單位劑型，例 如：每單位劑型包含〇·5至500毫克，特定言之10至5〇〇 毫克活性成分。 本發明另一方面，提出一種含HDAC-抑制劑與另一種 10 抗癌劑之組合，尤其用為醫藥，更明確言之，用於治療癌 症或相關疾病。 治療上述病症時，本發明化合物宜用於與一種或多種 其他醫藥劑組合，更特定言之，與其他抗癌劑組合。抗癌 劑之實例為： ' 15 -鉑配位化合物，例如：順氯銨鉑（cisplatin)、卡鉬 (carboplatin)或草酸翻（oxalyplatin) -紫杉烧化合物，例如：帕尼特西(paclitaxel)或朵希特西 (docetaxel)； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -拓樸異構酶I抑制劑，如：喜樹鹼化合物，例如：抑特縻 20 (irinotecan)或托普特康(topotecan); -拓樸異構酶II抑制劑，如：抗腫瘤鬼臼毒素衍生物，例 如：抑托泊苷(etoposide)或登尼泊苷(teniposide); -抗腫瘤長春花植物鹼，例如：長春花鹼、長春新鹼或長 春瑞賓(vinorelbine); -36- 1280958 A7 B7 五、發明說明（35 ) -抗腫瘤核苷衍生物，例如：5_氟尿嘧啶、真希嗒本 (gemcitabine)或卡希嗒本(capedtabine); -烧化劑’如：氮芥或亞硝基脲，例如：環磷醯胺、苯丁 酉文氮介、卡莫司^(carmustin)或洛莫司ί丁 (lomustin) 5 5 抗腫癌恩環素诉生物，例如：道諾紅菌素(daunorubicin)、 道索紅囷素(d〇x〇rubicin)、依道紅菌素(idarubicin)或米托 蒽昆（mitoxantrone); HER2抗體’例如：塔兹美布(加伽现咖的； -雖激素受體擷抗劑或選擇性雌激素受體調控劑 ，例如： 10 °合莫希务(tam〇xifen)、妥洛米芬(toremifene)、特洛希芬 (dr〇1〇xifene)、法洛得斯(faslodex)或拉洛希芬(ral〇xifene); -芳構酶抑制劑，如：抑美斯坦(exemestane)、安斯特唑 (anastrozole)、樂特唾(letraz〇le)與弗洛^(v〇r〇z〇le); -分化劑，如：類視黃素、維生素D與視黃酸代謝阻斷劑 15 (RAMBA)，例如··異維甲酸(accutane); DNA甲基轉化酶抑制劑，例如：阿札胞苷; -激酶抑制劑，例如：黃吼朵（flav〇perid〇l)、抑麻特本 (imatinib)甲磺酸鹽或吉菲特本(gefitinib); 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -法呢基轉化酶抑制劑；或 20 -其他HDAC抑制劑。 ’’鉑配位化合物’一詞在本文中指可抑制任何腫瘤細胞 生長之鉑配位化合物，其可提供離子形式之鉑。 ft紫杉烷化合物"一詞指具有紫杉烷環系且與某些紫杉 類(Taxus)樹木之萃出物相關或其所衍生之化合物。 -37-
1280958 五、發明說明（36) ^拓樸異構酶抑制劑”一詞係指可於真核生物細胞中改 < DNA拓樸結構之酵素。其對細胞重要功能及細胞增生具 有重要性。真核生物細胞中有兩類拓樸異構酶，亦即I型 與11型。抬樸異構酶I為一種分子量約100,000之單體酵 5素。該酵素會結合DNA，弓丨進一個暫時性單股裂口，打開 雙螺旋(或使之解開），然後先使裂 口封合後，再自DNA股 上解離。拓樸異構酶11之作用機制類似，其涉及引進DNA 股裂口或形成游離基。 ’’喜樹驗化合物”係指與喜樹鹼母化合物有關或其所衍 生之化a物其係衍生自中國樹種Camptothecin acuminata 及印度樹種Nothapodytes foetida之不可溶於水之植物鹼。 鬼臼毒素化合物”一詞指與自剝度比爾謨(mandrake) 植物萃出之鬼臼毒素母化合物有關或其所衍生之化合物。 ’’抗腫瘤長春花植物驗詞指與自長春花(vinca _a) 15植物之萃出物有關或其所衍生之化合物。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 "烧化劑”-詞包括-類共同特色為在生理條件下有能 力提供縣給具有生物雜之大分子如·· DNA之化學劑。 大多數之較重要製劑如：氮芬及亞石肖絲中之活性院化部 份基團係於活體内複雜之降解反應（其中有些為酵素反應） 2〇之後產生。烧化劑之最重要醫藥作用為特別在⑽八合成與 細胞分裂過程中干擾與細胞增生有關之基本機制。燒化劑 在快速增H射干擾DNA功能與整纽之能力可 其醫療用途及其多種毒性之基礎。 抗踵瘤葸環料生物"-詞包括得自波__ -38- 1280958 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（37) (Strep· peuticus var*· caesius)之抗生素及其衍生物，其特徵在 於具有一個四環素環結構，利用糖苷鍵連接一種罕見糖· 道諸糖胺(daunosamine) 〇 已知原發性乳癌瘤中人類上皮生長因子受體2蛋白質 (HER2)之擴增作用與某些患者之臨床預後結果不佳有相關 性。嗒茲美布(trastiizumab)為一種高度純化之重組_八_衍 生之擬人化單株IgGl-/c抗體，其與HER2受體之細胞外2 能部位具有兩度專一結合性。 許多乳癌有雌激素受體，且此等腫瘤之生長可受到雌 激素刺激。"雌激素受體擷抗劑"及"選擇性雌激素受體調栌 劑"係指與雜素受體(ER)結合之雌二醇之競爭性抑^ 劑。選擇性雌激素受體調控劑與ER結合時，會誘發受體之 三2間形狀改變，抑制其與DNA上雌激素反紅素(咖） 之結合。 停經後婦女之循環雌激素主要來源為腎上腺與印巢雄 ，素(雄稀二醇與睪_)經由周邊組織中芳構酶酵素轉化 ^激素(雌_與雌二醇）。經由抑制芳構酶或去活化作用 法可有效且選擇性治療停經後*些與激素 性雌素劑"—詞不僅包括雖激素受體榻抗劑與選擇 雌調控劑，而且包括如上述芳構酶抑制劑。 分化之1人依不同方式抑制細胞增生及誘發 及惡性細胞型態之生長與分化上扮演重即 -39- 10 20 裝 計 線 1280958
謝作用阻斷劑(RAMBA，S)藉由抑制細胞色素p45()_所媒介 之視Η酸为解代谢作用而提高内因性視黃酸含量。 DNA之甲基化反應變化為人體贅生瘤最常見之異常 現象。特絲因之發動子巾過度化通常與所涉及之美 5因失去活性有μc，，DNA曱基轉化酶抑制劑”一詞指透ς DNA曱基轉化酶之醫藥抑㈣料揮作用及使軸抑制基 因表現再度活化之化合物。 ’’激酶抑制劑”一詞包括涉及細胞循環發展及計晝性細 胞死亡（細胞凋亡）之激酶之強力抑制劑。 1〇 ”法呢基轉化酶抑制劑，，一詞指其設計用於防止Ras及 其他細胞内蛋白質之法呢基化反應之化合物。已知其可影 響惡性細胞增生與存活。 "其他HDAC抑制劑"一詞包括(但不限於）： -短鏈脂肪酸，例如：丁酸酯、4-苯基丁酸酯或2-丙基戊 15 酸； 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 消 費 合 作 社 印 製 -異羥肟酸，例如：辛二醯基替苯胺異羥肟酸(SAHA)、雙 芳基異羥肟酸酯A-161906、雙環芳基-N-羥基羧醯胺、焦 醯胺(pyroxamide)、CG-1521、PDX-101、磺醯胺異羥肟 酸、LAQ-824、三克定 A(trichostatin A)(TSA)、歐色弗丁 20 (oxamflatin)、史克嗒(scriptaid)、間羧基肉桂酸雙異羥肟 酸或查布辛素(trapoxin)-異經妨酸類似物； -環狀四肽，例如··查布辛素、阿狄辛(apidicin)或狄希肽 (depsipeptide)； -苯醯胺，例如：MS-275或CI-994，或 -40-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1280958 A7 發明說明（39) -狄普特辛(depudecin)。 治療癌症之根據本發明化 述投與患者。放射療法指離子^:配合放射療法，依上 線，尤指由直線加速器發射者=射’特定言之指迦瑪射 射者。使用放射核種照射腫瘤=現在常用之放射檢種發 本發明亦有關抗癌劑盘# 2法可外用或内服。 據本發明之組合。 根據本發__抑制劑之根 本發明亦有關以根據本發明 細胞生長之醫療法上之用途。、，且5於例如：抑制腫瘤 本發明亦有關以根據本發 長上之用途。 、、且&於抑制腫瘤細胞生 本發明亦有關一種於人體中抑制腫 法，其包括對該個體投與有效量之根據本發明，。方 15之方ΓΓΓΓ一種抑制異常細胞（包括轉形細二生長 15之方法，其係投與有效量之根據本發明之以 ） 其他醫藥劑與HDAC抑制劑可同時(例如。 抑 -組合物)或按任何次序投藥。後項作 77 η壬早 ^ M # ^ , 、 中，兩種化合物將 == 式應足以確保達成有利或增 20 效用咸了解，触合巾各成分之較佳投藥法 順序及個別劑量與療程將依所投盥 〃 /、又〃 HDAC抑·、其投藥賴、所轉之 j醫藥劑及 之牿宏烷士 A — Γ7 摩之特疋腫瘤及所治療 易由熟二佳投藥方法及順序及劑量與療程很容 -41- 本紙張尺度適用t國國家標準(cns)A4 規格（210x297公釐） 1280958 A7 _ B7 五、發明說明（4〇 ) 始配位化合物之合宜投藥劑量為每平方米體表面積使 用1至500毫克(mg/m2)，例如·· 50至4〇〇 mg/m2，特定言 之’母個療程之順氯銨始(ciSplatin)劑量為約75 mg/m2，卡 始(carb〇platin)劑量為約 300 mg/m2。 ， 5 紫杉烧化合物之合宜投藥劑量為每平方米體表面積使 用50至400毫克(mg/m2)，例如：75至250 mg/m2，特定言 之’每個療程之帕尼特西(paclitaxel)劑量為約175至250 mg/m2’及朵希特西(docetaxel)之劑量為約75至150mg/m2。 喜樹鹼化合物之合宜投藥劑量為每平方米體表面積使 10用〇·1至400毫克(mg/m2)，例如：1至3〇〇 mg/m2，特定言 之，每個療程之抑特康（irinotecan)劑量為約100至350 mg/m2，托普特康(t〇p〇tecan)劑量為約1至2mg/m2。 抗腫瘤鬼臼毒素衍生物之合宜投藥劑量為每平方米體 表面積使用30至300毫克(mg/m2)，例如：50至250 mg/m2, 15 特定言之，每個療程之抑托泊苷(etoposide)劑量為約35至 10〇11^/1112，登尼泊苷(^1邱(^(16)劑量為約50至25〇111笆/1112。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 抗腫瘤長春花植物鹼之合宜投藥劑量為每平方米體表 面積使用2至30毫克(mg/m2)，特定言之，每個療程之長 春花鹼劑量為約3至12 mg/m2，長春新鹼劑量為約1至2 20 mg/m2，長春瑞賓(vinorelbine)劑量為約 1〇 至 30 mg/m2。 抗腫瘤核苷衍生物之合宜投藥劑量為每平方米體表面 積使用 200 至 2500 毫克(mg/m2)，例如：7〇〇 至 1500 mg/m2, 特定言之，每個療程之5-FU劑量為200至500 mg/m2，真 希嗒本(gemcitabine)劑量為約800至i2〇〇mg/m2,卡希嗒本 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1280958 A7 B7 五、發明說明（41) (capecitabine)劑量為約 1000 至 2500 mg/m2。 烷化劑，如··氮芥或亞硝基脲之合宜投藥劑量為每平 方米體表面積使用1〇〇至500毫克(mg/m2)，例如：120至 200 mg/m2，特定言之，每個療程之環磷醯胺劑量為約100 5 至500 mg/m2，苯丁酸氮芬劑量為約〇·ΐ至〇·2 mg/m2，卡莫 司汀（carmustin)劑量為約150至200 mg/m2，洛莫司、;丁 (lomustin)劑量為約 100 至 150 mg/m2。 抗腫瘤蒽環素衍生物之合宜投藥劑量為每平方米體表 面積使用10至75毫克(mg/m2)，例如：15至60 mg/m2，特 10 定言之’每個療程之道諾紅菌素(daunorubicin)劑量為約40 至75 mg/m2，道索紅菌素(doxorubicin)劑量為約25至45 mg/m2，依道紅菌素(idarubicin)劑量為約10至15 mg/m2 〇 嗒茲美布(trastuzumab)之合宜投藥劑量為每平方米體 表面積使用1至5毫克(mg/m2)，特定言之，每個療程劑量 15 為 2 至 4mg/m2。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 抗雌激素劑之合宜投藥劑量為每天使用約1至1〇〇毫 克，依所使用之特定藥劑及所治療病症而定。嗒莫希芬 (tamoxifen)之合宜口服劑量為一天服用兩次5至50毫克， 較佳為10至20毫克，持續治療一段足夠時間，以達成及 20 維持醫療效果。妥洛米芬(toremifene)之合宜口服劑量為一 天服用一次約60毫克，持續治療一段足夠時間，以達成及 維持醫療效果。安斯特唾(anastrozole)之合宜口服劑量為一 天服用一次約1毫克。特洛希芬(dr〇l〇xifene)之合宜口服劑 置為一天服用一次約20-100毫克。拉洛希芬(raloxifene)之 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1280958
e宜口服刎罝為一天服用一次 ( 、々入6 〇笔克。抑美斯坦 (exe觀論)之合宜口服劑量為-天服用-次約25毫克。 ί專劑篁可以每個療程投藥例如：-次、兩次或多次， 可以母7、14、21或28天重覆—次。 就其有用之醫藥性質而言，根據本發明之組合中之成 維^其他醫藥劑與HDAC抑制劑)可調配成各種不同投 樂用醫樂，式'各成分可於分開之醫藥組合物中分開調 配’或於單-醫藥組合物巾同時含有兩種成分。 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 因此本發明亦有關包含其他醫_與HD A c抑制劑及 一種或多種醫藥用載劑之醫藥組合物。 本發明亦有關呈醫藥組合物型式之根據本發明之组 合，其包含抗癌劑與根據本發明HDAC抑制劑及一種或多 種醫藥用載劑。 本發明亦有關以根據本發明之組合於製造抑制腫瘤細 胞生長之醫藥組合物上之用途。 本發明亦有關一種產品，其包含根據本發明hdac;抑 制劑作為第一種活性成分，及包含抗癌劑作為第二種活性 成分，形成組合製劑，供同時、分開或順序用於治療癌症 患者。 實驗部份 下列實例係供說明用。 下文中，"BINAP”指2,2，-雙（二苯基膦基)-1，1，_聯萘， "BSA"指牛企清白蛋白，"DCM"指二氯甲炫，"DIC，，指二異 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1280958 A7 B7 五、發明說明（43 ) 丙基碳化二亞胺，”DIEA，，指二異丙基乙胺，”DIPE"指二異 丙基醚，’’DMAP’’指二甲胺基吡啶，”DMF”指二曱基曱醯 胺’ ’’EDC"指N’-(乙基碳化二亞胺醯基)_N，N-二曱基_ι，3-丙 二胺單鹽酸鹽，”DMSO"指二曱亞砜，"EtOAc"指乙酸6酯， 5 "HePes”指4-(2-羥乙基)小六氫吡畊-乙磺酸，”iPr〇H，，指異 丙醇，"HOBT”指1-羥基-1H-苯並三唑，"MeOH"指甲醇， ”EtOHn指乙醇，”NMP”指N-甲基吡咯啶酮，，TEA"指三乙 胺，"TFA"指三氟乙酸，"tis"指三異丙基矽烷，”THF"指四 氫呋喃，"THP”指四氫吡喃基。 10 A·中間物之製法 實例A1 &)於10°(：下，添加丁£八(0.088 111〇1，12.4 1111)至於氮氣流下， 含4-胺基小六氳吡啶羧酸乙酯（〇 〇44 m〇l，7.6g)之DCM 15 (100 ml)溶液中。滴加含2-萘磺醯氣（0.044 mol)之 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 DCM(50ml)溶液。混合物於10°C下攪拌i小時30分鐘， 倒至冰水中，以DCM萃取。分離有機層，脫水(MgS04)， 過濾，蒸發溶劑。殘質溶於乙醚中，過濾沉澱及乾燥， 產生13.8g 4-[(2-萘磺醯基)胺基]-1-六氫吡啶羧酸乙酯， 2〇 熔點128°C，中間物1。 b)取含中間物ι(0·072 mol)之HC1 12N (290ml)混合物攪拌 及回流48小時，然後冷卻至室溫，倒至冰水中，經Nh4〇H 驗化。過濾沉澱，依序以水與乙醚洗滌，乾燥，產生15.78g (76%)N+六氫吡啶基萘磺醯胺，熔點172°C，中間物2。 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1280958 A7B7 五、發明說明（44) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 c) 於室溫下’分批添加NaH 60% (0.0066 mol)至於氮氣流 下，含中間物2(0.0033 mol)之THF(10 ml)溶液中。混合 物於室溫下攪拌1小時，然後冷卻至〇°C。快速滴加含 2-(曱磺醯基)_5，啶羧酸乙酯（〇·〇〇43 mol)之THF (8 ml) 溶液。混合物於室溫下攪拌2小時，倒至冰水中，以EtOAc 萃取。分離有機層，脫水(MgS〇4)，過濾，蒸發溶劑。殘 質（1.64g)自CH3OH/乙醚中結晶。濾出沉澱及乾燥，產生 0.925g (63%)2_[4_[(2_萘磺醯基)胺基]小六氫吡啶基]_5_嘧 咬竣酸乙酯，中間物3。 d) 取含中間物3(0.0021 mol)與氳氧化钟(0.0084 mol)之乙醇 (20 ml)混合物攪拌及回流一夜，然後冷卻至室溫，倒至 冰水中，以HC1 3N酸化。濾出沉澱及乾燥，產生 0.66g(76%)2-[4-[(2-萘磺醯基）胺基]-1-六氫吼啶基]_5_嘧 啶羧酸，熔點>260°C，中間物4。 e) 於室溫下添加TEA (0.0019 mol)、1-(3-二甲基胺基丙 基)-3-乙基-石炭化二亞胺鹽酸鹽（〇·〇〇ΐ9 mol)、1-經基苯並 三唑（0.0019 mol)與0-(四氫-2H_吡喃_2-基）-羥基胺 (0.0019 mol)至於氮氣流下，含中間物4 (〇·〇〇ΐ4 mol)之 DCM/THF 50/50 (20 ml)溶液中。混合物於室溫下授摔24 小時，倒至冰水中。添加DCM。過濾沉澱，以水洗條及 乾燥’產生0.261g(34%)2_[4-[(2_萘續醯基)胺基]小六氫吼 啶基吡喃基）氧]嘧啶羧醯胺，炫點 226°C，中間物5。 · -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 計 線 1280958 A7 B7 五、發明說明（45 ) 實例A2 a)中間物6之製法
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中間物6 於室溫下，添加〇(四氫_211_吼喃_2_基^經基胺(〇 〇〇85 mol)至含α -氧代-苯丙酸(〇·〇〇78 mol)之吡咬(η m丨)與Et〇H 10 (23 ml)混合物中。混合物於室溫下攪拌1小時。蒸發溶劑 至乾。殘質（2.6g)經矽膠管柱層析法純化（15-4〇 μπι)(溶離 液：CH2Cl2/CH3OH/NH4〇H 85/15/1 70/30/3)。收集純溶離 份，蒸發溶劑，產生1.7g(83%)中間物6。 b)中間物7之製法 15
於5°C下添加[1，Γ-聯苯基]-4-磺醯氣(0.0085 mol)至於 氮氣流下，含1-(4-硝基苯基)-4-六氫吡啶胺(0.0071 mol)與 TEA(0.0085 mol)之DCM(15ml)混合物中。混合物於室溫下 攪拌I8小時。添加K2C03 10%。以DCM萃取混合物，分 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 1280958 A7 B7 五、發明說明（46) 離有機層，脫水(MgS04)，過濾，蒸發溶劑至乾，產生4.1g (> 100%)中間物7。 C)中間物8之芻法
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中間物8 於室溫下添加氯化鈦（0.0568 mol)至含中間物7 10 (0.0071 mol)之THF (140 ml)混合物中。混合物於室溫下攪 拌18小時，倒至冰上，以NaOH 3N鹼化，以DCM萃取， 經寅式鹽過濾。分離有機層，脫水(MgS4)，過濾，蒸發溶 劑至乾。殘質溶於乙醚中。濾出沉澱及乾燥，產生0.9g (31%) 中間物8，熔點200°C。 15 d)中間物9之芻法
添加EDC(0.0012 mol)至於氮氣流下，含中間物8 (0.0009 mol)、中間物 6(0.0012 mol)與 ΗΟΒΤ(0·0012 mol)之 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1280958 五、發明說明（47 ) 混合物中。混合物於室溫下攪拌18小時。添加K2c〇31〇%。 混合物經DCM萃取。分離有機層，脫水(MgS4)，過濾，蒸 發溶劑至乾。殘質（0.94 g)經矽膠管柱層析法純化（15_4〇 μηι)(溶離液：CH2C12/CH30H/NH40H 98·5/1·5/0·1)。收集純 溶離份，蒸發溶劑。殘質（〇.5g，78%)自CH3CN/乙醚中結晶。 濾出沉澱及乾燥，產生（U26g(66%)中間物9,熔點190°C。 魅A3 間物10之製法
中間物10 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 於〇°C下添加含2-萘磺醯氯(0.015 mol)之DCM(30ml) 15溶液至於氮氣流下，含4-(胺基曱基)-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯（0.014 mol)與 TEA(0.022 mol)之 DCM(30ml)溶 液中。混合物於室溫下攪拌一夜，倒至冰水中，以DCM萃 取。有機層經K2C〇3 10%洗滌，脫水(MgS〇4)，過濾，蒸發 溶劑。殘質（6g)自乙醚中結晶。濾出沉澱及乾燥，產生 20 4·8§(84%)中間物 10，熔點 148°C。 物11之芻法
中間物11 -49- (斯297 公爱） 1280958 A7 B7 五、發明說明（48 ) 取含中間物 10(0.0114 mol)之 HC1 3N(50ml)與 THF(lOml)混合物於8〇°C下攪拌12小時，倒至冰水中，經 NH4OH鹼化，以DCM萃取。分離有機層，脫水(MgS〇4)， 過濾，蒸發溶劑，產生2.6g(74%)中間物11，熔點160°C。 5 c)中間物12之
cr^oo 10 15 中間物12 於0°C下，分批添加氫化鈉60%(0·0098 mol)至於氮氣 流下，含中間物11(〇·〇〇49 mol)之DMF(20 ml)混合物中。 混合物於至溫下攪拌1小時。添加含6-氣_3^比唆魏酸乙酯(0.0064 mol)之DMF(10 ml)溶液。混合物於8〇它下攪拌12 小時，然後冷卻，倒至冰水中，於室溫下攪拌丨小時。過 濾沉澱，依序以水與乙醚洗滌，及乾燥，產生12g (54%) 中間物12，熔點172°C。 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例A4 20 中間物 ΝγΝ Ο个Ο 25 中間物13 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1280958 A7 B7 五、發明說明（49 ) 10 於室溫下分批添加氫化鈉60% (0.015 mol)至含1-(2_萘 磺醯基)-六氫吡畊(0.0075 mol)之THF(35 ml)混合物中。混 合物於室溫與氮氣流下，攪拌1小時30分鐘。滴加含4-氯-2-(甲磺醯基)-5-嘧啶羧酸乙酯（0.0098 mol)之THF(35ml) 溶液。混合物於室溫下攪拌3小時30分鐘，倒至冰水中， 以EtOAc萃取。分離有機層，脫水(Mgs〇4)，過濾，蒸發 溶劑。殘質（4.6g)經矽膠管柱層析法純化（15-40 μιη)(溶離 液：環己烷/EtOAc 80/20至20/80)。收集純溶離份，蒸發溶 劑，產生〇.9g(24%)中間物13，熔點80°C。 實例A5 a)中間物14之劁法
計 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 CIS 中間物14 取含4-氧代-l，3-六氫吡唆二魏酸二曱基乙基)3_ 乙酯（0.02 mol)、苯甲胺(〇·〇22 mol)與 Pd/C (lg)之 EtOH(100 20 ml)混合物於5(TC與3巴壓力下氫化48小時，然後經寅式 鹽過濾。濾液蒸發至乾。殘質(5.9g)經矽膠管柱層析法純化 (15-40 μιη)(溶離液：ch2C12/CH3OH/NH4OH 93/7/0.5)。收集 純溶離份，蒸發溶劑，產生2.6g (48%)中間物14 (CIS)。 b)中間身15之劁生 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 線 A7 B7 1280958 五、發明說明（50
中間物15 於5°C下添加含2-萘石黃醯氯(0·0105 m〇l)之DCM(10 ml) 溶液至含中間物14(〇·〇〇95 mol)與ΤΕΑ(0·0134 mol)之 DCM(30 ml)混合物中。混合物於室溫下攪拌一夜，倒至 10 K2CO310%中，以DCM萃取。分離有機層，脫水(MgS04)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 過濾，蒸發溶劑至乾，產生5.1g(>100%)中間物15(CIS)。 此產物直接用於下一個反應。 c)中間物16之製法
於0 C下’滴加含中間物15 (〇·〇〇89 mol)之THF(40 ml) 浴液至於氮氣流下，含四風銘酸（1_)經（〇·⑻98 m〇i)之 THF(40 ml)混合物中。混合物攪拌2小時。依序添加Et〇Ac 與冷水。混合物經EtOAc萃取，經寅式鹽過濾。分離有機 層，脫水(MgS〇4)，過濾，蒸發溶劑至乾。殘質(3 6 g)自DIpE -52 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公复） 1280958 A7 B7 五、發明說明（ 51 中結晶。濾出沉澱及乾燥，產生2.6 g (71%)中間物16(CIS)， 熔點190°C。 迎士間物11主製法 >co 10 CIS 中間物17 取含中間物 16(0.0061 mol)之 HCl/iPrOH(50 ml)混合物 於50°C下攪拌8小時。過濾沉澱，以乙醚洗滌及乾燥，產 生 h6g(73%)中間物 17(CIS)，熔點 206°C。 實例A6 幻中間物1 15 QH v°
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 rr(3S-反式） 中間物18 於0°C下，滴加含2-萘磺醯氣(0.016 mol)之DCM(40ml) 溶液至氮氣流下，含(3S-反式)-4-(胺基曱基)-3-羥基小六氫 吼咬緩酸1，1_二甲基乙酯羥基笨乙酸鹽（1:1)(〇 〇13 m〇i) TEA(0.〇4mol)之DCM(lOOml)混合物中。使混合物回升 室溫’攪拌一夜，倒至冰水中，以DCM萃取。有機層經 -53- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1280958 A7 B7 五、發明說明（52) K2CO310%洗滌，脫水(MgS〇4)，過濾，蒸發溶劑，殘質(5.5g) 自CH3CN/DIPE中結晶。濾出沉澱及乾燥，取一部份(lg) 殘質（4.4g，80%)於熱CH3CN中結晶。過濾沉澱，以乙醚洗 滌，乾燥，產生0.3g中間物18(3S-反式），熔點160°G。 5 b)中間物19之芻法
OH
10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3S-反式） 中間物19 於〇°C下添加HCl/iPrOH (15 ml)至含中間物18 (0.0036 mol)之iPrOH (20ml)混合物中。使混合物回升室溫，授拌， 蒸發溶劑。添加冰與水。有機層經Nh4〇h鹼化。過濾沉澱， 以乙醚洗滌及乾燥，產生〇.9g(78%)中間物19(3S-反式）， 15 熔點 200°C。 實例A7 a)中間物20 20
於0C下，滴加含萘磺醯氯(〇〇238咖丨)之DCM(40ml) 命液至3 4-(胺基甲基羥基七六氫吡啶羧酸乙酯（〇 〇198 -54- 本紙張尺度剌+關家標準_S)X^(21()x297 ii7 1280958 A7 B7 五、發明說明（53 ) mol)與 TEA (0.036 mol)之 DCM(100 ml)混合物中。使混合 物回升室溫一夜，倒至冰水中’以dcm举取。有機層經 K2C03 10%鹼化，脫水(MgS04)，過濾與蒸發溶劑。殘質(7.6g) 自CH3CN/DIPE中結晶。濾出沉澱及乾燥，產生6.2g(8〇%) 中間物20，熔點145°C。 b)中間物21之製法 10 15 中間物21 取含中間物2〇(〇·〇〇76 mol)之HC1 6N(50 ml)混合物授 拌與回流72小日守，然後冷卻至室溫，蒸發溶劑。混合物經 NaOH 3N驗化。添加EtOAc。混合物於室溫下攪拌一夜。 濾出沉澱及乾燥，產生2.5g(l〇〇〇/0)中間物21。 實例A8 a)中間物22之製法 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
°Λ 中間物22 ……分批添加氫化納60%之油溶液(〇〇24 至於氮氣流下’含丨紅氧雜领雜螺卵.6]十 则1)之DMF(3_)混合物中。_合物回升室溫，^ 於5°C下 -55·
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1280958 A7 B7 五、發明說明（54) 分鐘’添加6-氯-3-吼°定魏酸乙S旨（0.024 mol)。混合物於90 C下攪拌2小時。加水。混合物經EtOAc萃取數次。分離 有機層，脫水(MgS04)，過濾，蒸發溶劑至乾，產生4.7 g (77%) 中間物22。 .. 5 b)中間物23之
中間物23 10 取含中間物 22(0.0153 mol)之 HC1 3N(45ml)與
MeOH(20ml)混合物攪拌與回流18小時，倒至冰上，以 NH4OH鹼化，以DCM萃取。分離有機層，脫水(MgS〇4)， 過濾，蒸發溶劑至乾。殘質(2.3g，57%)經矽膠管柱層析法純 化（15-35 μιη)(溶離液：環己烷/ EtOAc 60/40)。收集純溶離 15 份，蒸發溶劑，產生l.lg(27%)中間物23。 c)中間物24之’沐
中間物24 於5°C下，添加氫硼化鈉(0.0046 mol)至於氮氣流下， 含中間物23(0.0041 mol)之MeOH(lOml)混合物中。混合物 於室溫下攪拌18小時，加水。混合物經DCM萃取。分離 有機層’脫水(MgS04)，過濾，蒸發溶劑至乾，產生1.2g(100%) 中間物24。 -56- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1280958 A7 - B7 五、發明說明（55) d)中間物25之
3 中間物25 取含中間物24(〇·〇41 m〇l)、1H♦引朵_U(2H>二嗣 (:·0054，:1)與三苯基膦(請54 m〇1)之㈣⑽⑽混合物於 室溫與氮驗下擾拌。滴加二氮烯二缓酸雙⑴甲基乙基)醋 (〇·0054 m〇1)。授拌混合物1M、時。添加k2C〇3 10〇/〇。混合 10物經DCM萃取。分離有機層，脫水(MgS〇4)，過渡，蒸發 溶劑至乾。殘質(4.6g)經石夕膠管柱層析法純化(溶離液··環 己烧/EtOAe 7G/3G ; 15_4G μπι)。收集兩份溶離份，蒸發溶 劑’產生0.55g (33%)中間物25。 e)中間物26之,汰
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中間物26 添加胼單水合物(0.54ml)至含中間物25(〇 〇〇14m〇1)之 2〇 EtOH (6ml)混合物中。混合物授拌與回流2小時。添加飽和 NaCl。混合物經DCM萃取。分離有機層，脫水(MgS〇4)， 過濾，療r發溶劑至乾，產生〇.4g(>l〇〇%)中間物％。 -57- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1280958 Λ7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（56) ^1列 A£ 土 ^^37之製法
•HC1 中間物37 添加碳化氯酸卜氯乙酯（0.0088 mol)至含N-[l-(苯基曱 基M-六氫吡啶基H-嗎咁磺醯胺(0.0055 mol)之1，2-二氯乙 燒(20ml)混合物中。混合物攪拌與回流18小時。蒸發溶劑 10至乾。殘質溶於MeOH中。混合物攪拌與回流一個週末。 蒸發溶劑至乾。殘質自EtOH/乙醚中結晶。濾出沉澱與乾 燥，產生0.95g (60%)中間物37，熔點240°C。 實例A 10 15 §1中間物38之製法
中間物38 於5°C下，依序添加TEA(0.03 mol)與2_萘磺醯氯(0.01 mol)之DCM(20ml)溶液至於氮氣流下，含3_溴小丙胺氫溴 酸鹽(0.01111〇1)之0€]^(251111)溶液中。使混合物回升室溫， 然後攪拌2小時，於40°C下蒸發溶劑至乾，產生3.28 g (>100%)中間物 38。 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1280958
發明說明（ 勿39之芻法
o〇ma 中間物39 取含中間物38(0·〇ι m〇i)、i-六氫吡畊羧酸二曱基 =酯（0.011 mol)與碳酸鉀(0·03 mol)之乙腈(4〇ml)混合物於 至溫下攪拌18小時。加水。混合物經DCM萃取。分離有 10機層，脫水(MgS〇4)，過濾，蒸發溶劑至乾。殘質（51g)
、差夕膠&柱層析法純化（15-40 μιη)(溶離液：DCM/Me〇H
98/2)。收集純溶離份與蒸發溶劑，產生3 7g (85%)中間 物 39。 B 之製法 15 οα卜α .HCl 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中間物40
2〇 添加 HC1 3N(35ml)至含中間物 39 (〇·〇〇83 mol)之 THF (10=)昆合物卜混合物於室溫下_ 1M、時。蒸發溶劑 至乾。殘質溶於EtoH中。蒸發溶劑至乾。殘質溶於乙醚中。 滤出沉凝與乾燥，產生2.8 g (91%)中間物4隱1 190 C 〇 -59- 本纸張尺度適用1f7國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 1280958 A7 ---- B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（5〇 實例All a)中間物41之
中間物41 於1〇它下，添加含2-萘磺醯氯(0·〇43 m〇l)之DCM(50ml) 溶液至於氮氣流下，含3_胺基小吡咯啶羧酸丨，^二曱基乙 10 酯(〇.〇41mol)與 ΤΕΑ(0·0615 mol)之 DCM(200 ml)溶液中。 混合物於室溫下授拌4小時，然後倒至冰水中，以DCM萃 取。分離有機層，脫水(MgS04)，過濾，蒸發溶劑。殘質(46g) 經矽膠管柱層析法純化(20-45 μιη)(溶離液·· DCM/EtOAc 90/10至DCM/Me〇H95/5)。收集純溶離份，蒸發溶劑，產 15 生 18 g (> 100%)中間物 41。 b)中間物42之f法
20 中間物42 取含中間物 41(0.046 mol)之 HC1 3N (180ml)與 THF (45ml)混合物於80°C下攪拌一夜，然後冷卻至室溫，倒至 冰水中，以NH4OH鹼化，以DCM萃取。分離有機層，脫 水(MgS04)，過濾，蒸發溶劑。殘質（17g)自DIPE中結晶。 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1280958 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（59 濾出沉澱及乾燥’產生9.33g (73%)中間物42,熔點158°G d中間物43之製法 10 中間物43 於10C下’滴加含2-(甲磺醯基)_5_嘧啶羧酸乙酯 (0·0195 mol)之乙腈(4〇 ml)溶液至含中間物42(〇 〇15 m〇1)與 碳酸鉀(〇.〇3 mol)之乙腈（1〇〇 mi)溶液中。混合物於室溫下授 拌1小時30分鐘，倒至冰水中，以DCM萃取。分離有機 層，脫水(MgS〇4) ’過渡，蒸發溶劑。殘質(7·64 g)自CH3CN/ 乙醚中結晶。過濾沉澱，以乙醚洗滌及乾燥，產生2.21g (35%)中間物43，熔點：180°C。 15 實例All 中間物44之製法 nh2 20 中間物44 於10°C下，滴加含2-(甲磺醯基)-5-嘧啶羧酸乙酯 (0.0434 mol)之乙腈（100ml)溶液至於氮氣流下，含4-六氫吡 咬甲胺(0.0868 mol)與碳酸卸(0.0434 mol)之乙腈(2〇〇mi)溶 液中。混合物於室溫下攪拌2小時，倒至冰水中，以DCM -61-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1280958 A7 B7 五、發明說明（6〇) 萃取。分離有機層，脫水(MgS〇4)，過濾、，蒸發溶劑。殘質 (14.18 g)經石夕膠管柱層析法純化(20-45 μιη)(溶離： DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1 至 80/20/2)。收集純溶離份， 蒸發溶劑，產生3.7 g (32%)中間物44。 - 5 實例A 13 a)中間物45之芻法
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中間物45 取含4-胺基小六氫吡啶羧酸ι，ι_二甲基乙酯（0 025 ^οΐ) 與TEA (0.035 mol)之DCM(30ml)混合物於5°C與氮氣流下 攪拌。添加含2-萘磺醯氯(〇·〇275 mol)之DCM(20ml)溶液。 15混合物於室溫下攪拌18小時。加水。混合物經DCM萃取。 分離有機層，脫水(MgS04)，過濾，蒸發溶劑至乾。殘質（ll.6g)
經石夕膠管柱層析法純化(20-45 μιη)(溶離液：DCM/MeOH 98/2)。收集純溶離份，蒸發溶劑，產生7.5g (77%)中間物 45 ° 20 b)中間物46之f沐—
中間物46 -62- 本紙張尺度適財@國$標準(CNS)A4規格（21〇χ297公楚） 1280958 A7 B7 五、發明說明（Μ) 於室溫下’分批添加氫化鈉60%之油溶液(0.0033 mol) 至於氮氣流下’含中間物45 (〇·〇〇28 mol)之DMF(15ml)混 合物中。混合物攪拌1小時。添加碘曱烷(0 0033 m〇1)。混 合物於80°C下攪拌3小時。加水。以EtOAc萃取混合物。 5刀離有機層’脫水(MgS〇4)，過渡，蒸發溶劑至乾。殘質（i 24g) 溶於乙腈中。混合物自DIPE中結晶。濾出沉澱及乾燥，產 生 〇.64g (56%)中間物 46，熔點 130°C。 gl中間物47之劁法
中間物47 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 添加三氟乙酸（1.5 ml)至含中間物46(0.0015 mol)之 DCM(15ml)溶液中。混合物於室溫下攪拌邮小時，倒至冰 與ΝΗβΗ中，以DCM萃取。分離有機層，脫水(MgS〇4)， 15過濾，蒸發溶劑至乾，產生〇.474g(l〇〇%)中間物47。 實例A 14 a)中間物48之f法
25 中間物48 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1280958 1、發明說明（62) 取2-(3,5-二甲氧基-4-曱醯基苯氧基）乙氧基曱基聚苯 乙烯（1 mmol，0.66 mmol/g，1.515g，NovaBiochem，Cat· Nr. 01-64-0261)、中間物 44 (1 mmol)與異丙醇鈦(IV)(5 mmol) 溶於DCM(25 ml)中，此懸浮液振盪1小時。然後添加乙醯 5 氧基氫棚化納（5 mmol)，所得反應混合物於周溫下振盪一 夜。濾出樹脂，以DCM (10ml)洗滌2次，以MeOH (10ml) 洗滌2次，然後以含2% (v/v)二異丙基乙胺之DCM(lOml) 洗滌一次，最後以DCM(10 ml)洗滌2次。樹脂於50°C下真 空乾燥2小時，產生1.825 g(全收量）中間物48。 10 b)中間物49之製法
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中間物49 在冷卻(0°C，冰浴)之含中間物48(lmm〇l；^TEA(1.5 mmol)之DCM(25 ml)授拌懸浮液中慢慢添加含埃-苯續醯 氣（1·5 mmol，454 mg)DCM(10 mL)溶液。使懸浮液回升至室 溫’再攪拌2小時，然後過濾樹脂，以DCM1〇 mL^滌2 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 1280958 A7 B7 五、發明說明（63 ) 次，以MeOH(10 mL)洗滌2次，然後再以DCM(10 mL)洗 滌一次。樹脂於50°C下真空乾燥2小時，產生2.0675 g(全 收量）中間物49。 c)中間物50之製法 ，
10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 中間物50 取中間物49分成O.lmmol —份，每一份分別置入 Bohdan MiniblockTM(供應商：Mettler Toledo Autochem)與溶 於1，4-二畤烷(2 mL)中之[4-(曱磺醯基)苯基]-二羥硼酸(0.8 mmol)及NaOH水溶液2 M( 1.6 mmol) 〇混合物於氮氣下振 盪30分鐘。然後添加溶於NMP (0.5 ml)中之 PdCl2(PPh3)2(0.02 mmol)，混合物於80°C下振盪一夜。使物 系冷卻至室溫，濾出樹脂，以DMF(3 X 2 mL)、水(3 X 2 mL)、DMF(3 X 2 mL)、MeOH(3 X 2 mL)、DCM (3x 2 mL) 洗滌。然後在各反應瓶中添加含三氟乙酸/二氯甲烷/三異丙 基石夕烧49/49/2 (6 mL)混合物，使Bohdan Miniblock™於室 溫下振盪2小時。混合物過滤，以DCM(2 mL)洗條樹脂， 濾液濃縮。產物經THF(1 mL)與NaOH水溶液（lmL，in)之 混合物，於室溫下處理48小時。最後，在混合物中添加 HC1水溶液（lmL，1N)中和，於70°C與氮氣流下乾燥，產生 中間物50。 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 裝 計 線 1280958 A7 _ B7 五、發明說明（64) 中間物51之f法
5 δ 中間物51 在中間物5〇(0.1 mmol)中依序添加含H〇BT(〇 13 mm〇l) 之無水THF (1 mL)✓谷液、含EDCI(0.13 mm〇i)之無水丁册(1 ml)溶液與ΤΕΑ(0·15 mmol)。混合物於室溫下振盪1〇分鐘。 10然後添加含四氫吡喃-〇-保護之羥基胺（0.13 mm〇1)之無水 THF(1 ml)溶液，反應混合物於室溫下振盪一夜。蒸發溶劑， 產物使用正相HPLC純化，產生中間物51。 B.最終化合物夕’法 15 實例B1 a)樹脂（1)之舉】法： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 取含 Novabiochem 01_64-0261 樹脂商品(200 mg，承載 量：0.94 mmol/g)、單N-Boc-4-胺基六氫吡啶（188 mg)與異 20丙醇鈦(以)卬((^1〇4(277// 1)之〇0^(4 1111)混合物於室溫 下溫和振盪90分鐘。添加三乙醯氧基氫硼化鈉（199 mg)， 反應混合物於室溫下溫和振盪一夜後，濾出樹脂，以dcm 洗滌一次，以MeOH洗滌一次後，以DCM/DIEA 10%洗滌 2次’再先以DCM洗務3次後，以曱醇洗務3次，以 -66- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1280958 A7 B7 五、發明說明（65 ) 3xDCM，3x MeOH，3x DCM，3x MeOH，3x DCM，3x MeOH，3xDCM，3xMeOH洗滌。結果產生之樹脂定為樹 脂（1)，未進一步純化即進行下一個反應。
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 b)樹脂(2)之製法： 取樹脂（1)經DCM洗滌3次。在樹脂（1)中添加含2-萘磺醯氯(215 mg)之4 ml DCM與DIEA(307 μΐ)，樹脂溫和 振盪一夜，濾出樹脂，以3xDCM，3xMeOH，3xDCM， 15 3x MeOH，3x DCM，3x MeOH，3x DCM，3x MeOH， 3x DCM，3x MeOH，3xDCM，3x MeOH 洗滌。結果產 生樹脂(2)，未進一步純化即進行下一個反應。
-67- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1280958 A7 B7 五、發明說明（66) c)樹脂(3)之製法： 取樹脂(2)經DCM洗滌3次。在樹脂(2)中添加含4 ml TMSOTf-2,6c甲基吡啶（1M/1.5M)之DCM，樹脂於室溫下 /皿和振盤3小時’渡出樹脂，以3χ DCM，3x Me〇H， 5 DCM，3xMeOH，3χ DCM，3χ MeOH，3χ DCM，3χ MeOH， 3x DCM ’ 3x MeOH ’ 3x DCM，3xMeOH 洗滌。結果產生 樹脂(3) ’未進一步純化即進行下一個反應。
15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 d)樹脂(4)之製法： 取樹脂(3)經甲笨洗蘇3次。在樹脂(3)中添加含心漠 基苯曱酸S旨(606 mg)之3 ml甲苯溶液及職ap(U7咐 CS2C〇3(326 mg)，樹脂於室溫與氮蒙氣下溫和振盪45 鐘。添加含Pd(OAc)2之lml甲苯至反應混合物中。樹脂; ll〇°C與氮蒙氣下溫和振盪18小時。趁溫域出樹脂，； 脂經 80°C3xDMF，8(rc 3xH2〇，8〇t 3xDmf 洗務， 室溫下以 3xDMF，3x h2〇，3x DMF，3χ Me〇H，, DCM’ 3xMeOH’ 3xDCM洗蘇。結果產生樹脂(4)，· 進一步純化即進行下一個反應。 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4 g (2i〇x297公楚） ------
A7 B7 1280958 五、發明說明（67
e)樹脂(5)之製法： 取樹脂(4)經NMP洗務3次。在樹脂(4)中添加含三甲 基矽烷醇鉀(KOSiMe3)(240 mg)之4 ml NMP，樹脂於5〇〇c 下溫和振盪24小時，濾出樹脂，以3x DCM，3X MeOH， 10 3x DCM，3xMeOH，3x DCM，3x MeOH，3χ DCM，^
MeOH，3x DCM，3x MeOH，3x DCM，3xMe〇H 洗務。於 計 果產生樹脂(5)，未進一步純化即進行下一個反應。
OH 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 f)中間物27之製法： 取樹脂(5)經DCM洗務3次。在樹脂(5)中添加5 TFA/TIS/DCM(5:2:93)，樹脂於室溫下溫和振盤2小時，、京 出樹脂，以DCM洗滌。濾液於氮蒙氣下及風乾了 添加DCM (2 ml)，於氮蒙氣下及5(TC下風乾，添加DC二（2 ml) ’再於氮蒙氣下及50°C下風乾。結果產生游離敌酸（中 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
五、發明說明（μ ) 1280958 間物27)之TFA-鹽，收量66 mg
OH 中間物27 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 g) 樹脂(6)之製法A : 取中間物27於5(rc與氮蒙氣下，與亞硫醯氯 10 (SOCl2)(lml)濃縮，添加DCM (2 ml)，於氮蒙氣下及5〇它 下風乾，添加DCM(2ml)，於氮蒙氣下及50°C下風乾。添 加 DCM(3 ml) ’ 溶液加至 Novabiochem 01-64-0425 樹脂商 口口中（300 mg ’承載量：1.3 mm〇1/g)，在混合物中添加 2,6-二甲基吡啶與lml DCM。樹脂溫和振盪i小時，濾出 樹脂，以3xDMF，3xDCM，3xDMF洗滌。結果產生樹脂 (7)，未進一步純化即進行下一個反應。 h) 樹脂(6)之製法B : 取中間物27經DCM、NEt3與Ηβ及幾滴MeOH處理， 經extrelme 3N填料脫水，於氮蒙氣下及5〇χ：下風乾。添加 DCM (3 ml)及於氮蒙氣下及50°C下風乾3次。游離鹼溶^ DCM/DMF 中’溶液加至 N〇Vabiochem 〇1_64 〇425 樹脂商品中（300 mg，承載量·· 1.3 mm〇l/g)，在混合物中添 加DMAP(l〇 mg)。樹脂於室溫下溫和振盪15分鐘，添二 DIPCDI (7〇" 1)。樹脂於室溫下溫和振盪4小時，濾出樹 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1280958 五、發明說明（69 ) 脂，以3xDMF，3xDCM，3xDMF洗滌。結果產生樹脂（7) 未進一步純化即進行下一個反應。 〇 HN〆丨i 10 i)中間物28之製法： 在樹脂(6)中添加含0-(四氮-2Η-σ比喃基)-經基胺(60 mg) 之4 ml DCM，樹脂於室溫下溫和振盪18小時，濾出樹脂， 以DCM(2ml)洗滌，過濾及於氮蒙氣下及50°C下風乾。結 15 果產生中間物28(32mg)。 20 〇
νη2
ο
〇、 σ 中間物28
-71- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1280958 at _ B7 五、發明說明（70 ) j)化合物1之製法： 取中間物28於含5 % TFA之MeOH(5 ml)中攪拌一 夜，將反應混合物倒至4 ml H20與NaHC03(300 mg)中，以 DCM (5 ml)萃取產物2次，DCM層經MgS04脫水”過渡 5 及於氮蒙氣下及50°C下風乾。結果產生最終化合物1，收 量 10mg 〇 註：THP-保護之吡啶異羥肟酸經脫除保護基2次。有時候 化合物1係懸浮在DIPE中，以排除THP-ONH2。
化合物1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例B2 化合_物2之製法
-72- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） A7 1280958 B7 五、發明說明（71) 於0°C下添加TFA(4ml)至含中間物5(0.0004 mol)之 MeOH(20ml)與DCM(20ml)溶液中。混合物於室溫下攪拌 48小時。蒸發溶劑。殘質自乙醚中結晶。濾出沉澱及乾燥， 產生 0.137g(72°/〇)化合物 2，熔點 200°C。 ， 5 實例B3 化合物3之製法
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於室溫下，添加甲磺酸(0.25 ml)至含中間物9 (〇 〇〇〇3 15 mol)之MeOH (3 ml)溶液中。混合物於室溫下授掉18小時。 添加甲磺酸(0.25 ml)。混合物於室溫下攪拌丨8小時。加冰。 混合物經KAO3 10%鹼化，以DCM萃取。分離有機層，脫 水(MgS04)，過濾，蒸發溶劑至乾。殘質（〇 2lg5 i⑻％)自 DCM/MeOH中結晶。濾出沉澱及乾燥，產生〇155g (71%) 20 化合物3，熔點262°C。 實例B4 中間物29之製法 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1280958 λ7 ____Β7 五、發明說明（72 )
5 鈉鹽 中間物29 a)取含中間物 12(0.0024 mol)與 NaOH(0.0048 m〇l)之 EtOH(60ml)混合物攪拌與回流48小時，然後冷卻。過濾 沉澱，以EtOH洗滌，然後以乙醚洗滌及乾燥，產生 10 0.95g(89%)中間物 29(.Na)。 中間物30之！法
中間物30 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b)於室溫下，依序添加〇_(四氫-2H-吡喃-2-基）-羥基胺 (0.0028 mol)、含 EDC(0.0028 mol)之 DCM(20 ml)溶液， 然後添加含ΗΟΒΤ(0·0028 mol)之THF(20 ml)溶液至含中 20 間物 29(0.0021 mol)之 DCM(10 ml)與 THF(l〇ml)溶液 中。混合物於室溫下攪拌12小時，倒至水中，以DCM 萃取。分離有機層，脫水(MgS04)，過濾，蒸發溶劑。殘 質（1.2g)經石夕膠管柱層析法純化（15-40 /Z m)(溶離液： CH2Cl2/CH3OH/NH4〇H96/4/0.1)。收集純溶離份，蒸發溶 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 1280958 A7 B7 五、發明說明（73 劑。殘質（〇.38g)自乙醚中結晶。濾出沉澱，乾燥，產生 0.2g中間物30，溶點138。〇。 化合物4之製法 10
化合物4 c)於0°C下，添加三氟乙酸（lml)至含中間物30(〇.〇〇〇9mol) 之MeOH (15ml)混合物中。混合物於室溫下攪拌72小 時。蒸發溶劑。殘質溶於CH3CN/乙醚中。濾出沉澱及乾 燥，產生0.29g(69%)化合物4，熔點 173〇C 0 15 實例B5 中間物31之芻法 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
0^00 中間物31 於〇°C下添加NaH(0.005 mol)至於氮氣流下，含中間物 11(0.0033 mol)之THF(20ml)溶液中。混合物於〇°C下攪拌1 小時。添加含2-(甲磺醯基)-5-嘧啶羧酸乙酯（0.0043 mol)之 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1280958
五、發明說明（74 10 HO〆
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 THF(1〇ml)溶液。混合物於叱下_ 2怖倒至冰水中， 取。分離有機層，脫水(Μ_，過滤，蒸發 '合背一歹貝膠官柱層析法純化(15_35 μιη)(溶離 液：環己烧/Et0Ac 70/3〇)。收集純溶離份，蒸發溶劑。殘 貝（0.94g’ 63%)自乙财結晶。渡出沉殿及乾燥，產生〇叫 中間物31，熔點186〇c。 類似a例[B4]之方法操作中間物31，產生〇.246g(上一 個步驟之77%)化合物5 ,熔點262。〇。 0^00 化合物5 實例B6 15 中間物32之,沬
於室溫下，分批添加氫化鈉60%(0.0006 mol)至於氮氣 流下，含N-4-六氫吡啶基-笨磺醯胺單鹽酸鹽(0.0004 mol) -76-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1280958
、發明說明 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之THF(4ml)溶液中。混合物於室溫下授拌1小時3〇分鐘。 滴加含中間物13(〇 〇〇〇4 m〇1)之THF(4rnl)溶液。混合物於 至/凰下攪拌2小時，倒至冰水中，以Et〇Ac萃取。分離有 機層’脫水(MgS〇4)，過渡，蒸發溶劑。殘質(〇 68g)經石夕膠 5官柱層析法純化溶離液：DCM 100)。收集純溶離 份與蒸發溶劑。殘質(0J76g)經矽膠管柱層析法純化(1〇,) (溶離液··環己烷/EtOAc 70/30)。收集兩份溶離份，蒸發溶 劑。殘質經乙醚脫水數次，產生〇2〇8g(36%)中間物32。 類似實例[B4]之方法操作中間物32，產生0e03g(5〇〇/(〇 10化合物6，溶點8〇°C。
/OH
C〇rh〇N 三氟乙酸鹽（1 : 1) 化合物6 實例B7 中間物1L之製法 20
-77-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 1280958
五、發明說明（76 ) 取含中間物17(0.0024 mol)、2-(曱磺醯基)-5-嘧啶羧酸 乙酯（0.0032 mol)與 K2CO3(0.0074 mol)之乙腈（15ml)混合物 於9〇°C下攪拌8小時，倒至水中，以DCM萃取。分離有 機層，脫水(MgS04)，過濾，蒸發溶劑至乾。殘質（0.63g) 5 經矽膠管柱層析法純化（15-40 μιη)(溶離液： CH2Cl2/CH3〇H/NH4〇H 98/；2/〇.1)。收集純溶離份，蒸發溶 劑。殘質（0.75g，64%)自CHsCN/乙醚/DIPE中結晶。濾、出沉 澱及乾燥，產生0.5g(43%)中間物33(CIS)，熔點155ι。 類似實例[B4]之方法操作中間物33，產生〇 16gC/5〇/(〇 10 化合物7(CIS)，熔點203t：。 HO、
15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 (CIS) 化合物7 實例1 土之製法
(3S-反式） 中間物34 -78- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） A7 B7 1280958 五、發明說明（77) 取含中間物19(0.0028 mol)、2-(曱磺醯基)-5-嘧啶羧酸 乙酉旨（0.0034 mol)與 K2C〇3(〇.〇〇56 mol)之乙腈(40ml)混合物 於室溫下攪拌12小時，倒至水中，以EtOAc萃取。有機層 經水洗務，脫水(MgS〇4)，過濾，蒸發溶劑。殘質（1.3g)經 5石夕膠管柱層析法純化（15-40 μπι)(溶離液： CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0·1)。收集純溶離份，蒸發溶 劑。殘質（〇.91g，68%)自乙腈中結晶。濾出沉澱及乾燥，產 生0.45g中間物34(3S-反式），熔點130°C。 類似實例[B4]之方法操作中間物34，產生0.09g(53%) 10 化合物8 (3S-反式），熔點224°C。
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例B9 中間物35之製法
中間物35 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1280958 五、發明說明（7〇 取含中間物21(0.0056 mol)、2-(曱磺醯基)-5-嘴啶羧酸 乙酯（0.0073 mol)與 K2C03(0.0112 mol)之乙腈（80 ml)混合 物於室溫下攪拌一夜，倒至冰水中，以Et〇Ac萃取。有機 層經水洗滌，脫水(MgS〇4)，過濾，蒸發溶劑。殘質(2g)經 5石夕膠管柱層析法純化（15*40 μπι)(溶離液： CI^Ch/CHsOH/NEUOH 96/4/0.1)。收集純溶離份，蒸發溶 劑。殘質（0.4g，15%)自乙醚中結晶。濾出沉澱及乾燥，產生 0.28g中間物35，溶點208°C。 類似貫例[B4]之方法操作中間物35，產生〇.i25g化合 10 物 9，溶點 228°C。
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物9 實例B1^ 土聞物^之製法
中間物36 於室溫下，添加含2-萘磺醯氣(〇_〇〇43 mol)之DCM(lOml) 浴液至於氮氣流下，含中間物26(0.0036mol)與TEA(0.005mol) •80- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公 1280958 A7 B7 五、發明說明（79 之DCM (10 ml)混合物中。混合物於室溫下攪拌18小時。 加水。混合物以DCM萃取。分離有機層，脫水（MgS〇4)， 過濾，蒸發溶劑至乾。殘質（1.69g)經矽膠管柱層析法純化 (15-40 μπι)(溶離液：CH2Cl2/CH3〇H/NH4〇H 98/2/〇」卜收隹 純溶離份，蒸發溶劑，產生lg(61%)中間物36。 $ 類似實例[B4]之方法操作中間物36,產生〇.7g(93〇/ 化合物10，溶點142°C。 °
HN-OH C〇rrKv-〇~{. 10 氟乙酸鹽（1:1) 化合物10 實例B11 15 中間物52之1法
Ό， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 中間物52 取含中間物37 (0.0017 mol)、2_(曱磺醯基>5,咬緩g 乙酯（0.0022 mol)與碳酸鉀(0.0052 mol)之乙腈（1〇 ml)現^ 物於室溫下攪拌2小時。加水。混合物經DCM萃取。分義 有機層’脫水(MgS〇4)，過渡，蒸發溶劑至乾。殘質 自乙醚中結晶。濾出沉澱及乾燥，產生〇.426g(61%)中間与 25 52，熔點 135°C。 -81- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1280958 五、發明說明（8〇 ) 颃似貝例[B4]之方法操作中間物52,產生⑽吨（78%) 化合物25，熔點217°C。
化合物25 雙丨J B12 中間物53之製法
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
.0.85 C2HF309 .1.11 h2o 化合物26 中間物53 取含中間物40(0.0027 mol)、2-(甲磺醯基)_5_嘧啶羧酸 15乙酯（〇·〇〇35 mol)與碳酸鉀(0·0081ιη〇1)之乙腈（1〇ml)混合 物於室溫下攪拌18小時。加水。過濾沉澱，依序以水與乙 醚洗滌，乾燥，產生〇.96g (74%)中間物53，熔點132°C。 類似實例[B4]之方法操作中間物53,產生0.106g (59%) 化合物26，熔點ii5°c。 20 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1280958 五、發明說明（81) 實例B13 中間物54之製法
中間物54 於室溫下，添加氳化納（0.0017 mol)至於氮氣流下，含 中間物43(0.0008 mol)之DMF(5 ml)溶液中。混合物攪拌30 10 分鐘，添加碘曱烷(0.0013 mol)。混合物於室温下攪拌1小 時，倒至冰水中，以EtOAc萃取。有機層經水洗滌，脫水 (MgS04)，過濾，蒸發溶劑，產生0.38g(100%)中間物54。 類似實例[B4]之方法操作中間物54，產生0· 155g (73%) 化合物27，熔點158°C。
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物27 20 實例B14 中間物55之製法
-83- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1280958
、發明說明 82 於室溫下’滴加含4_嗎福啩磺醯氯(〇 〇〇61 m〇1g丨，2_ —氯乙烷(3 ml)溶液至於室溫下，含中間物44(0.0061 mol) 與TEA(o.〇m❾叫之Μ—二氯乙烷(7 ml)溶液中。混合物於 至瓶下欖拌24小時，倒至冰水中，以DCM萃取。分離有 機層’脫水(MgS〇4)，過濾，蒸發溶劑。殘質自Me〇H/乙 醚中結晶。濾出沉澱及乾燥，產生1245g(49%)中間物55, 熔點189°C。 類似實例[B4]之方法操作中間物55,產生〇.449g (83%) 化合物28，熔點217°C。 10
15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
化合物28 實例Β15 中間物56之製法 20 中間物56 取含中間物47(0.0015 mol)、2-(甲磺醯基)-5-嘧啶羧酸 乙酯（0.0018 mol)與碳酸鉀(0.0045 mol)之乙腈（1〇 ml)混合 25 物於室溫下攪拌18小時。加水。混合物經DCM萃取。分 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1280958
離有機層，脫水(MgS04)，過濟， 自刪乙财結晶。濟出：:=浴劑至乾。殘質(〇 中間㈣，溶點靴从及乾燥，產生_剛 類似實例_之方法操作中_ 5 化合物29，溶點>26〇t：。 座生υ·似/)/〇)
ζ〇Η 10 化合物29 膏例Β16 化合物30之邀法 15 ΗΟ- -ΚΚΚ Η，\々〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 化合物30 取中間物51經含5%三氟乙酸溶液之DCM/Me〇H (171， 2 ml)混合物處理7天。於室溫與於氮氣流下蒸發溶劑，所 得油狀物再經含5%三氟乙酸溶液之DCM/MeOH (1/1，2 ml) 混合物處理第一次。所付反應混合物再振盈7天。於室溫 與氮氣流下蒸發溶劑，然後添加1，4-二$烷，並重覆濃縮 過程。取樣於氮氣流與40°C下乾燥一夜，以完全脫除保護 25 基，產生7 mg化合物30。 -85- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公爱） 1280958 A7 B7 五、發明說明（84) 表F-1列出根據上述一種實例製備之化合物。表中採 用下列縮寫：.C2HF302代表三氟乙酸鹽，Co.No·代表化合 物編號，Εχ·[Βη0]指與BnG實例中所述之相同方法。有些化 合物已說明其熔點特性(mp)。 ·， 5 表F-1 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 25 HO—NH /==\ /-V 。匕 o ° H Co. No.l;Ex. [Bl] Co. No. 11; Ex. [Bl] hqJV〇^co ο yr R Co. No. 12; Ex. [Bl]; mp. 163°C Co. No.l3;Ex. [Bl] vr P O-O-fP Co. No. 14; Ex. [Bl] Co. No. 15; Ex. [Bl] H j〇V op" (j>rNH Co. No.l6;Ex. [Bl] Co. No. 17; Ex. [Bl] ryVH 〇OiNH Co. No.18; Ex. [Bl] -86- 計 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1280958 at B7 五、發明說明（85)
Γγ^>^〇〇 ΗΟ^γ^Ν 0 /OH Co. No.2; Ex. [B2], mp. 200°C Co. No. 3; Ex [B3]; mp. 262°C /OH fJ〇^ Ηο-γ^ Ο Co. No.19; Ex. [B3]; mp. 255°C Co. Νο.4; Ex. [Β4]; mp. 173°C O rViX«W ho^Y^n 0 - C2HF3O2, Co. Νο·20; Ex. [B4]; mp. 220°C Co. No. 5; Ex. [B5]; mp. 262°C 〇 nVH ^yL〇 n o^co .0.7 CH3OH; Co. No.21; Ex. [B5]; mp. 284°C C2HF3O2； Co. N0.6; Ex. [B6]; mp. 80°C "VN〇ci； OH Cj> h iYiir^co ho^Y^n 0 (CIS); Co. No.7; Ex. [B7]; mp. 203°C (3S-TRANS); Co. N0.8; Ex. [B8]; mp. 224°C OH i? 广丫丫^ Η〇"Νγ^^Ν 0 H%义广N H 以^00 Co. No.9;Ex. [B9];mp. 228°C CIS, Co. No.22; Ex. [B9]; mp. 245°C -87- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1280958 五、發明說明（86) A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
H%又广N | (B-CIS); Co. No.23; Ex. [B9]; mp. 210°C C2HF3O2； Co. No.10; Ex. [BIO]; mp. 142°C . .0.23 CeH^O; Co. No.24; Ex. [BIO]; mp. 110°C 0 Ν^γΟΗ Co. No.31; Ex. [B5]; mp. 190°C Co. No.25; Ex. [Bll]; mp. 217°C 00^ 〜〇V, H ^YK、。H O ί 广N N oah〜 .0.82 C2HF3〇2 .1.11 H20; Co. No.26; Ex. [B12];mp. 115°C .0.82 C2HF302 .0.82 H20; Co. No.32; Ex. [B12];mp. 145°C o 、人 CXj、pO 〇 C2HF3O2； Co. No.27; Ex. [B13]; mp. 158°C Co. No.28; Ex. [B14]; mp. 217°C rA°H 兄Γ」Ν N oa"' H工人）？ N^CO Co. No.29; Ex. [B15]; mp. >260°C Co. No.33; Ex. [B15]; mp. 230°C -88- •計丨 線丨 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1280958 五、發明說明（87 ) A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 n^Y^n，〇h od^ OH 0〇rrV Co. No.34; Ex. [B15]; mp. 202°C Co. No.35; Ex. [B15]; mp. 211°C HO-NH ^=N N~/ h，N、么0 产0 〇 V^V-Ο-λ HO-NH \==n Wh)n^〇 V~y OH Co. No.30;Ex. [B16] Co. No.36;Ex. [B16] H。—KK>^。 产o ob HO’ Co. No.37;Ex. [B16] Co. No.38;Ex. [B16] HO—NH X=N N~f XN 〇 3¾ HO-NH ^=N ^~/ /N 〇 Co. No.39; Ex. [B16] Co. No.40; Ex. [B16] V/Λ-Ο-λ HO-NH v_y 、N ho-^A==n Co. No.41;Ex. [B16] Co. No.42; Ex. [B16] HO-NH ^==N ^~^ hZ'々〇 C^〇-N^>, HO-NH \=N N~^ H:N、/〇 Co. No.43;Ex. [B16] Co. No.44;Ex. [B16] HO-NH W ^ ηΛ/> tfb·' Co. No.45;Ex. [B16] -89- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1280958
C.醫藥實例 組蛋白脫乙_抑制作用之活體外分析 C·測定式⑴化合物所得之抑❹DAC酵素活性。、 式(1)化合物之細胞活性係於A2彻腫瘤細胞上，採月 測試細胞毒性或存活性之比色測定法測定(M_amr Tim，— of ImmUnological Meth〇ds 65:55 63 i9 實例 C.2)。 ’ ^ 於水性介質巾之動力溶解性制定·合物於稀釋的 保持水溶液狀態之能力（參見實例C.3)。 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 DMS0母液係使用單-水性緩衝溶劑，於連續3㈣ 驟中稀釋。每一次稀釋後之濁度均使用濁度計測定。> 藥物之通透性表現其由-種介質移動至或通過另一韻 介質之能力。明確言之，其移動通過腸膜進入血流與/或自 血流進入目標中之能力。通透性（參見實例C 4)之測定法月 測定遽、益固定化之人工膜磷脂雙層形成量。濾器固定化之 人工膜分析法中，由96孔微滴定板與96孔過濾板形成，，泰 心”，因此每個組成之孔中即分隔成兩個隔間，底層為供谱 溶液，上層為受體溶液，中間以塗覆2%(重量/體積)二油_ 基磷脂醯基-膽驗之十二碳烷溶液之125微米微過渡片（〇.4: 微米孔徑）分隔，當該系統接觸到水性緩衝液時，遽片通道 内會形成多層膜之雙層物。測定通過此人工膜之化合物 透性，以公分/秒表示。其目的為檢視藥物在兩種不同pH 4.0與7·4下通過平行人工膜之通透性。採用uv-分光光J 計，於250至500 nm之間之最適當波長下檢測化合物。 -90-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公爱） 1280958 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（89) 藥物之代謝作用指該脂溶性異種生物化合物或生物内 生化合物經酵素轉化成極性、水溶性且可排泄之代謝物 (群）。藥物代謝作用之主要器官為肝臟。代謝產物之活性通 常低於母化合物或無活性。然而，有些代謝物可能加強活 性或毒性效果。因此，藥物代謝作用可包括"去毒化"與，，毒 4匕”過程。其中決定生物體是否有能力處理藥物與化學物之 主要酵素系統代表為細胞色素P450單氧化酶，其係依賴 NADPH之酵素。化合物之代謝安定性可於活體外，使用亞 細胞人類組織測定（參見實例C.4)。本文中化合物之代謝安 疋性係由此等化合物與微粒體培養15分鐘後之藥物代謝0/〇 表示。以LC-MS分析法為化合物定量。 腫瘤抑制子P53可因應DNA損傷，轉錄性活化許多種 基因，包括WAF1/CIP1基因。WAF1基因之21kDa產物出 現在正常細胞中包括環素、依賴環素之激酶(CDKs)及增生 15細胞核抗原（PCNA)之複合體中，但不出現在轉形細胞中， 且似乎為CDK活性之通用抑制劑。p2iWAF1結合並抑制 CDKs之一種後果為防止依賴CDK之磷酸化反應及隨後為 Rb蛋白質之去活化作用，後者係細胞循環發展所必要者。 因此，使用HDAC抑制劑與細胞接觸而誘發產生之20 p21WAFl即可成為細胞循環發展過程中，在gi與檢杳 點之抑制作用之強力且專一性之指標。化合物誘發p21WAFl之能力係採用p2iwAFl酵素連 結免疫吸附性分析法測定（致癌基因之WAF1 ELISA)。 p21WAFl分析法為一種同時使用小白鼠單株抗體與兔子多 10 -91- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝 計 線 1280958
五、發明說明（ 抗體之”夾心"酵素免疫分析法。對人類WAF1蛋白質具 專丨生之兔子夕株抗體已固定在試驗套組所提供之塑膠孔 2上。樣本中所要分析之任何P21WAF均會與捕捉抗體 。生物素基化檢測劑單株抗體亦可辨識人類p21WAF1 蛋白貝，而且會與捕捉抗體所保留之任何p21WAF1結合。 檢測劑抗體則再與辣根過氧化酶_共軛之抗生物素結合。辣 根過氧化酶催化發色性受質四曱基聯苯胺之有色溶液轉呈 藍色溶液(或當添加中止反應劑後，則轉呈黃色），其深度與 分析板上P21WAF1蛋白質之結合量成比例。採用分光光度 1〇計定量有色反應產物。使用已知濃度之P21WAF1(冷凍乾燥 物)所構成之標準曲線進行定量（參見實例c.6)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 專一性HDAC抑制劑不應抑制其它例如大量存在之 CYPP450蛋白質之酵素。CYPP45〇(大腸桿菌所表現)蛋白 貝3A4、2D6及2C9可將其專一性受質轉化成螢光分子。 15 CYP 3A4蛋白質可使7_苯甲氧基-三氟甲基香豆素(BFC)轉 化成7-羥基-三氟曱基香豆素。cyp 2D6蛋白質轉化 3-[2-(N，N_二乙基善甲胺基）乙基]-7-甲氧基冰曱基香豆素 (AMMC)形成3-[2_(N，N-二乙基-胺基）乙基]·7_羥基甲基 香豆素鹽酸鹽，CYP2C9蛋白質轉化7-甲氧基-4-三氟甲基 20香豆素(MFC)形成7-羥基+三氟甲基香豆素。抑制此等^ 素反應之化合物即會降低螢光訊號(參見實例C.7)。 實例C.1 :組蛋白脫乙醯酶之抑制作用之活體外^ 取60 eg/ml HeLa核萃出物(供應商：Biomol；^ 2 χ -92- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1280958 A7 B7 五、發明說明---. -8 10/Μ放射性標記之肽受質培養。測定hDAC活性所使用 之又貝為合成狀，亦即組蛋白H4之胺基酸14-21。該受質 之NH2末蠕部份經卜胺基己酸間隔基進行生物素基化，其 <^OOHj端部份刚嫌胺基保護 ，並於離胺酸16上專一性 5 [ H]乙’匕。添加受質：生物素-(6-胺基己酸)Gly-Ala-([H3]- 1M 嚴糖、〇.lrng/ml BSA 與 0.01%Triton X-100 之 ΡΗ7·4 緩 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 衝液中。30分鐘後，添加HC1與乙酸中止脫乙醯化反應（終 濃度分別為0 035mM與3 8mM)。反應停止後，以乙酸乙 10 S曰萃取游離之乙酸酯。混合與離心後，於召-計數器上 计异上層有機相之放射活性。每次實驗均平行進行對照組 (含HeLa核萃物與DMSΟ，但不含化合物）、空白培養組(含 DMSO但不含pjeLa核萃物或化合物)及樣本試驗組(含溶 於DMSO中之化合物與HeLa核萃物）。第一例中，化合物 15之试驗?辰度為1〇-5M。當化合物於10-5M下展現活性時，則 在105M與ι〇-ΐ2Μ之間濃度測試化合物，製成濃度_效應曲 線。每次試驗之對照組與樣本組之數值均扣除空白組數 值。對照組樣本代表100%受質脫乙醯化。各樣本之放射活 性以相對於對照組平均值之百分比表示。若適當時，採用 20概率分析法計算已分級之數據，計算ic5G值(使代謝物量下 降至對照組之50%時所需藥物濃度）。此時，以pIC5Q (IC5〇 值之負對數值)表示試驗化合物之效應。所有試驗化合物在 10 Μ之試驗濃度下均展現酵素活性，有42種化合物之 pic5◦之互(參見表F-2)。 -93- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公f '— 1280958 A7 ____ B7 五、發明說明（92 ) 實例C·2 ··怒l_A278〇jgj^上測定抗增生活性 所有試驗化合物均溶於DMSO中，再於培養基中稀 釋。細胞增生分析法中之最終DMSO濃度不可超過 5 0·1%(ν/ν)。對照組含有A2780細胞及不含化合物之 DMSO，而空白組則含有DMSO，但不含細胞。取ΜΤΤ溶 於PBS中，5 mg/ml。製備甘胺酸緩衝液，其包含〇1Μ甘 胺酸與O.lMNaCl，經iNNa〇H緩衝至ρΗ1〇·5(所有試劑均 來自Merck藥廠）。 10 取人類A2780卵巢癌瘤細胞(係美國賓州Fox Chase癌 症中心T.C.Hamilton博士之熱心捐贈)於補充2mM L-麩醯 胺、50ug/ml健大黴素與1〇%胎牛血清之RpMI 164〇培養基 中培養。細胞照例呈單層培養物保持在37〇c之潮濕5% c〇2 大氣中。每週使用胰蛋白酶/EDTA溶液傳代細胞一次，分 15割比例為1 ·· 40。所有培養基與補充物均得自Ufe Technologies。採用Gen-Probe黴漿菌組織培養套組(供應 商：BioMedeux)測得細胞中不含黴漿菌污染物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將細胞接種在NUNCTM96孔培養板中（供應商·· Ufe Technologies)，使之附著在塑膠板上一夜。用於塗覆之密度 20為每孔1500個細胞，總體積為200 μΐ培養基。細胞附著在 培養板上後，換下培養基，添加藥物與/溶劑至最終體積2⑻ μ卜培養4天後，以200111新鮮培養基置換培養基，採用以 ΜΤΤ為主之分析法分析細胞密度與活力。每孔中添加乃叫 ΜΤΤ溶液，細胞再於37°C下培養2小時。小心吸出培養美， -94- 1280958 A7 B7 五、發明說明（93 ) 依序添加25ul甘胺酸緩衝液及1〇〇 μ1 dms〇，使藍色Μττ_ 甲腊產物溶解。微試驗板於微試驗板振盪器上振盪1〇分 鐘，使用Emax96孔分光光度計(供應商：s〇pachem)測定 540 nm之吸光度。實驗中，各實驗條件之結果均為3個重 5覆孔之平均值。初次篩選用之化合物係於單一固定濃度 10 Μ下測试。活性化合物則重覆試驗，以建立完整之濃度 -效應曲線。每次貫驗之對照組(不含藥物)及空白培養組（不 含細胞或藥物)均平行進行。所有對照組與樣本組數值均扣 除空白組數值。每個樣本之細胞生長平均值（以吸光度為單 10位)均以相對於對照組細胞生長平均值之百分比表示。若適 當時，採用概率分析法計算已分級之數據，計算IC5〇值(使 細胞生長下降至對照組之5〇%時所需藥物濃 度）(Firmey，D.J”Pr〇bit Analysesj 2 版第 1〇 章，伽㈣ ResponSe，Cambridge University Press，Cambridge l962)。本 15文中以PIC5〇 (IC5〇值之負對數值）表示試驗化合物之效 果。大多數試驗化合物纟1〇·6Μ《試驗濃度下展現細胞活 性且有41種化合物之pIC5G^5(參見表F_2)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實堡Lg..·3 ·•來水性介質中之動 20 第一個稀釋步驟中，取10 Hi活性化合物之濃縮母液溶 於DMSO中（5mM)，加至100 μ1磷酸鹽擰檬酸鹽缓衝液 ρΗ7·4中，混合。第二個稀釋步驟中，取一部份…)第一 個稀釋步驟溶液再加至1()〇 μ1碟酸鹽捧樣酸鹽缓衝液 ρΗ7·4中，混合。最後，第三個稀釋步驟中，取一部份(2〇吣 -95- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） 1280958
五、發明說明（94) -個稀釋步驟洛液再加至⑽雜鹽擰檬酸鹽緩衝液 ΡΗ7·4中稀釋’混合。所有稀釋液均於96孔板中進行。最 \人稀釋I iL即使用濁度計測定連續3個稀釋步驟之 濁度。母種化合物之稀釋液均進行三重覆，以排除偶然誤 是。依據濁度測定值，分成3級。高溶解度之化合物得到3 分’此等化合物之第-:欠_呈澄清狀。巾度溶解度之化 :物得到2分。此等化合物之第—次稀釋液不澄清，但第 二次稀釋液即澄清。低溶解度之化合物得到i分。此等化 。物之第-次與第二次稀釋液均*澄清。測定9種化合物 10之溶解度。其中有4種化合物得到3分，i種化合物得到2 分，及4種化合物得到i分(參見表F-2)。 AJ^LC.4 :平行人工膜通透性分析法 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於含2 ml水性緩衝液系統pH 4或pH 7.4(psR4系統溶 15液濃縮物(pI〇N))之深孔或預混合板中稀釋母液樣本（1〇 μ1 含於100%DMSO中之5mM母液）。添加樣本至參考板中之 前，先添加150 μΐ緩衝液至孔中，測定空白uv值。之後， 棄置緩衝液，此板子用為參考板。所有測定法均於耐uv 之板子上進行(供應商：Coaster或Greiner)。 20 測定參考板之空白值後，添加150 μΐ稀釋之樣本至參 考板中，添加200 μΐ稀釋樣本至供體板1中。使用4 d又 工膜形成溶液（1，2-二油醯基-順式-甘油_3_膽鹼磷酸含=含 0.1% 2,6-二-第三丁基-4-甲基苯酚之十二碳烷中）塗覆受體 過濾板1(供應商：Millipore，MAIPN45型），置於供體板i -96- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） .
[280958 A7 B7 五、發明說明（％ 上方，形成，夾心，。添加緩衝液(200 μ1)至上方之受體孔中。 此失心”加蓋，保存在室溫與黑暗中18小時。 添加150 μΐ緩衝液至孔中後，測定UV值，測定受體 板2之空白值。受體板2測定空白值後，棄置缓衝液，，自 义體過濾板1中取出15〇 μΐ受體溶液移至受體板2中。然 後自夾心中取出受體過濾板1。測定供體板2之空白值(如 上述)後’自供體板1中取出15〇 μ1供體溶液移至供體板2 中。掃描供體板2、受體板2及參考板之孔中UV光譜 (Spectra MAX 190)。所有光譜均經pSR4]p建議軟體計算通 10 15 透性。所有化合物均進行三重覆。每次實驗均使用醯胺咪 口井（carbamazepine)、灰黃黴素（grise〇fulvin)、無環鳥苷 (acycloguanosine)、胺醯心安(aten〇i〇i)、腹安酸(furosemide) 與氣喧畊(chlorothiazide)作為標準物。化合物分成三類：低 通透性（平均值〇·5 xl0-6cm/s ;得分1}，中通透性（1 xlO 6cm/s 平均值 〇·5 xl〇-6cm/s ;得分 2)或(0·5 xi〇-6cm/s ; 付分3)。所試驗之7種化合物中，有2種化合物在所測試 之兩種pH值中之一得到至少2分，有5種化合物在其中一 種pH測定值下只得到1分。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 實例C.5 :代謝安定性 依據 Gorrod 等人(Xenobiotica 5 : 453-462，1975)製傷亞 細胞組織製劑，其係使組織經過機械性均質化後離心分 離。肝組織於冰冷〇·1Μ Tds-HCl(pH 7·4)緩衝液中潤洗 洗除過量血液。隨後吸乾組織，稱重，使用手術用剪刀粗 -97- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 1280958 A7 --------一 B7 五、發明說明（9〇 略到斷。組織碎片於3倍體積冰冷之0.1M磷酸鹽緩衝液(pH 7.4)中’使用裝有鐵弗龍搗杵之p〇tter_s(義大利Bra仙公司） 或Sorvall Omm-Μιχ均質器均質化7 χ1〇秒，均質化期間， 容器保持在冰中/上。 5 組織均質液於4°C下，使用SorvaU離心機或Beckmann 超離心機’於9GGGxg下離心、2G分鐘。所得上澄液保存在 -80°C 下，稱為”S9”。 此S9 #伤再使用Beckmann超離心機，於100,000 xg 下離〜60分鐘(4 C)。小心吸出所得上澄液，此部份稱為，， ίο胞液’’。離心塊再懸浮於0.1M—酸鹽緩衝液中(ρΗ7·4)，每 0.5克組織原始重之終體積為丨㈤丨，稱為 π微粒體π。 所有亞細胞組織部份分開後，立即於液態氮中冷凍， 保存在-80°C下，直到使用時為止。 试驗樣本之培養混合物含有pBS(〇1M)、化合物 I5 (5_、微粒體（1 mg/ml)與NAD肌發生系統(〇 8mM葡萄 糖-6-磷酸、〇.8mM氣化鎂及〇·8單位葡萄糖磷酸去氫 酶）。對照組樣本含有相同材料，但微粒體改為經受熱去活 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 性(95 C下10分鐘)之微粒體。對照組樣本中化合物之回收 率總是100%。
20 此合物於37 C下預培養5分鐘。添加〇 8mM NADPH 之零時間點(t=o)開始反應，樣本培養15分鐘(t=15)。添加 2倍體積DMSO停止反應。樣本隨後於9〇〇xg下離心1〇分 鐘，分析前保存在室溫下之上澄液不可超過24小時。所有 培養均進行二重覆。採用LC-MS分析法分析上澄液。於 -98- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） 1280958 B7 五、發明說明（97)
Xterra MS C18(50 χ4·6 mm，5um，美國 Waters 公司）上溶離樣 本。採用Alliance 2790(供應商：美國Waters公司）HPLC系 統。溶離液為緩衝液A(含於H20/乙腈(95/5)中之25 mM乙 S曼銨(ρΗ5·2))，溶劑B為乙腈，且溶劑C為甲醇，流速為 5 2.4ml/分鐘。所使用之梯度為在5分鐘内，以線性梯度，使 有機相濃度由0%逐漸提高至50%B與50%C，於1分鐘内 至100%B，然後保持有機相固定濃度1·5分鐘。注射樣本 總體積為25 μΐ。 採用附有ESI光源之Quattro(供應商：英國曼徹斯特市 10 Microsome公司）三重四級質譜儀作為檢測器。光源與去溶 劑化溫度分別設定在120與350。〇使用氮氣作為氣霧劑及 脫水氣體。以陽性掃瞄模式取得數據(單離子反應），錐管電 壓設定在10V，滯留時間為1秒。 代謝安定性以化合物於活性微粒體(E(act))之存在下 15 15分鐘培養後之代謝。/〇表示（代謝。/〇=100%-((E(act)於t=15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 時之總離子電流(TIC)/E(act)於t=0時之TIC) X 100)。代謝 百分比小於20%之化合物則定義為具高度代謝安定性。代 謝百分比在20與70%之間之化合物則定義為具中度安定 性，而代謝百分比高於70%之化合物則定義為具低度代謝 20 安定性。當進行代謝安定性試驗時，總是包含3種參考化 合物。使用菲帕米（Verapamil)作為低度代謝安定性之化合 物(代谢％=73%)。使用希普萊德(Cisapride)作為中度代謝安 疋性之化合物（代謝％=45%)。使用丙醇作為中度至高度代 謝安定性之化合物（代謝％=25%)。使用此等參考化合物確 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1280958 Α7 ____ Β7 五、發明說明（98) 認代謝安定性分析法之有效性。 試驗11種化合物，8種化合物之代謝百分比小於 20%，2種之代謝百分比在2〇至7〇之間，1種化合物之代 謝百分比高於70%。 ’ 5 實例C.6 : p2l誘發能力 採用下列方法，於人類A2780卵巢癌瘤細胞上測定p21 蛋白質表現程度。將A2780細胞(20000個細胞/180 μΐ)接種 在96孔微分析板中，補充2mM L-麩醯胺、50ug/ml健大黴 10素與1〇%胎牛血清之RPMI 1640培養基中。溶解細胞前24 小時，化合物之最終添加濃度為1〇·5、1〇-6、10·7與。 所有試驗化合物均溶在DMSO中，再於培養基中稀釋。添 加化合物24小時後，排出細胞之上澄液。以2〇〇ul冰冷PBS 洗滌細胞。吸清凹孔，添加30ul溶胞緩衝液(50mMTris· HC1 15 (ρΗ7·6) ’ 150mMHC卜 l%Nonidetp40 與 10%甘油）。分析 板於-70°C下培養一夜。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 自金屬箔包裝中取出適量微滴定孔，置入空的凹孔維 持器中。製備洗滌緩衝液(20 X分析板洗滌濃縮液：1〇〇 mi PBS與界面活性劑之20倍濃縮液。含有2%氯乙醯胺)之操 20 作溶液(1 X)。冷凍乾燥之P21WAF標準物與蒸餾水重新組 合’再經樣本稀釋液（由套組中供應)稀釋。 樣本經樣本稀釋液稀釋1 : 4。吸取樣本（100 μΐ)與 p21WAFl標準物（1〇〇 ul)加至適當凹孔中，於室溫下培養2 小時。以1 X洗滌緩衝液洗滌凹孔3次後，吸取100 μΐ檢 -100- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1280958 A7 B7 發明說明（99) 測劑抗體試劑（生物素基化單株p21WAF1抗體溶液)加至 各孔中。凹孔於室溫下培養丨小時後，以丨χ洗滌緩衝液 洗滌3次，稀釋4〇〇χ共軛物(過氧化酶抗生物素共扼物： 00倍辰縮液）’取l〇〇ul 1 χ溶液加至孔中。凹孔於室溫下 養30刀鐘後，以1 X洗條緩衝液洗條3次，以蒸德水洗 條1次。添加受質溶液(發色性受質)(100 μ1)至孔中，於黑 暗中至溫下培養30分鐘。依前述添加受質溶液之相同順序 添加停止反應溶液至各孔中。使用分光光度計讀板機，於 450/595 nm雙重波長下測定各孔吸光度。每次實驗均平行 10進行對照組(不含藥物)與空白培養組(不含細胞或藥物）。所 有對照組與樣本組數值均扣除空白組數值。各樣本之 P21WAF1誘發數值(單位為吸光度）以相對於對照組中卩21 WAF1數值百分比表示。誘發百分比高於❶時，定義為 顯著誘發。本分析法中，試驗13種化合物，其中n種展 15現顯者之誘發作用。 !l 能力 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 所有試驗化合物均溶於DMS0(5mM)中，再於乙腈中 稀釋至5 X 1〇_4m。進一步使用分析緩衝液(〇1]^ NaK磷酸 20鹽緩衝液ΡΗ7·4)稀釋，最終溶劑濃度不可超過2〇/〇。 CYP3A4蛋白質之分析法包括每孔中含15pm〇1 P450/mg蛋白質（含於〇 〇1M NaK磷酸鹽緩衝液 1.15/〇KCl中）、NADPH發生系統(含3.3mM葡萄糖-6-填
酸、(UU/ml葡萄糖_6_麟酸去氫酶、13mM NADp與3 3mM -101- 1280958 A7 B7 五、發明說明（100)
MgCl26H2〇之分析緩衝液)及化合物，總分析體積為100微 升。於37°C下預培養5分鐘後，添加150 μΜ含螢光探針 受質BFC之分析緩衝液開始酵素反應。於室溫下培養3〇分 鐘後，添加2倍體積乙腈中止反應。於激發波長4〇5nm及 5發射波長535nm下測定螢光。其中包含酮基康唑 以伽⑺⑽201#1^5。值=3 X 10-8M)作為此實驗之參考化合 物。 CYP2D6蛋白質之分析法包括每孔中含6pm〇1 P450/mg蛋白質（含於001MNaK磷酸鹽緩衝液+ι.15%κα ίο中）、nadph發生系統(含0·41ιηΜ葡萄糖_6_磷酸、〇 4u/ml 葡萄糖各磷酸去氫酶、0·0082 mM NADP與0.41mM MgCl2 6氏0之分析緩衝液)及化合物，總分析體積為ι〇〇微升。 於37 C下預培養5分鐘後，添加3 μΜ含螢光探針受質 AMMC之分析緩衝液開始酵素反應。於室溫下培養45分 15鐘後，添加2倍體積乙腈中止反應。於激發波長4〇5nm及 發射波長460nm下測定螢光。其中包含喳尼定 (quinidineXIC%值5 x 1 Ο·8 M)作為此實驗之參考化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CYP2C9蛋白質之分析法包括每孔中含15 P450/mg蛋白質（含於〇 〇1M NaK磷酸鹽緩衝液 2〇 +i.i5%kci中）、NADPH發生系統(含3 ；3mM葡萄糖_6_填 酸、0.4U/ml葡萄糖冬磷酸去氫酶、1.3mMNADP與3.3mM MgCl26H2〇之分析緩衝液)及化合物，總分析體積為1〇〇微 升。於37C下預培養5分鐘後，添加200 μΜ含螢光探針 受質MFC之分析緩衝液開始酵素反應。於室溫下培養％ -102- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1280958 A7 B7 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（101 分鐘後’添加2倍體積乙腈中止反應。於激發波長4〇5mn 及發射波長535nm下測定螢光。其中包含速吩唑 (犯拖?11如拉〇16)(1〇：5()值=6·8 χ 1〇-7Μ)作為此實驗之參考化 合物。 初次篩選時，化合物固定在！ χ 1〇-6Μ之 度。試驗活性化合物時，則重覆實驗，以建立完整之濃度_ 效應曲線。每次實驗均平行進行對照組(不含藥物)與空白培 養組(不含酵素或藥物）。所有化合物均分析四重覆。'所有^ 照組與樣本組數值均树空白組數值。各樣本之ρ45〇活性 平均值(以相對發光單位表示）以相對於對照組中ρ45〇活性 平均值之百分比表示。抑制作駭分tUx刚％減去樣本中 测活性平均值表示。若適當時，計算‘值(使卿活 性下降至賴組之鄕時所«物濃度）。本分析法 種化合物。此化合物使料同P45G酵素均未測得抑制刀作用。 表a::出示依據實例Μ.2與〜 酵素活性 6.523 細胞里 分數 化合㈣〇·
-103- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1280958 五、發明說明（1〇2) A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 9 7.579 <5 2 10 6.893 5.673 11 5.829 5.784 12 7.438 5.536 13 5.428 6.156 14 6.116 5.68 - 15 7.413 5.907 1 16 6.293 <5 17 6.95 <5 18 5.321 7.303 19 <5 5.367 20 7.294 5.556 1 21 8.199 6.441 22 7.212 5.536 3 23 6.662 5.472 24 7.903 5.97 31 7.857 5.225 25 6.449 <5 32 7.526 6.255 26 7.85 6.263 27 7.49 5.781 30 7.614 5.669 36 7.265 5.977 37 7.341 5.661 38 7.154 5.937 39 7.126 6.053 40 7.273 6.164 41 7.403 6.327 42 7.584 6.342 43 7.469 6.132 44 7.432 6.192 45 7.371 6.29 28 7.074 5.109 29 7.04 5.429 33 6.837 5.653 34 7.337 5.62 35 7.046 5.935 -104- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1280958 A7 B7 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（103 物實例：膜衣錠 .蘇劑··核製逢. 取含l〇〇g式(I)化合物、570g乳糖與200g澱粉之混合 5物混合均勻後，與含5g十二烷基硫酸鈉及10g聚乙烯吡咯 啶酮之約200ml水溶液濕化。濕粉末混合物經過篩、乾燥 及再過篩一次。然後添加l〇〇g微晶纖維素與15g氫化植物 油。全部混合均勻，壓成錠劑，產生1〇,〇〇〇片錠劑，各含 l〇mg式⑴化合物。 ίο 添加含5g乙基纖維素之i50ml二氯曱烷溶液至含1〇g 甲基纖維素之75ml變性乙醇溶液中。然後添加75ml二氯 曱烷與2.5mll，2,3-丙三醇。取i〇g聚乙二醇溶化及溶解於 75ml二氯甲醇中。後項溶液加至前項溶液中，然後添加2七 十八碳烷酸鎂、5g聚乙烯吡咯啶酮與3〇ml濃縮色素懸浮 液’全部均質化。於包覆設備中，以所得混合物包覆鍵劑 核心0 105- 本纸張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱）

Claims (1)

12809
f專利申請案第92105280號_ ’ \ re ®pC Patent Appln. No.92105280 〇修^後翁劃線之申請專利範圍中文本替換頁-附二） Amebded Claims in Chinese - Enel.(II) 六、申請專利範圍 (民國95牛8月 + 日送呈） (Submitted on August 牛，2006) 1. 種式(I)化合物 R4
(C(R3)2)t—N~S ~-^A^) Ο (I) 10 15 其N-氧化物型、其醫藥上可接受之加成鹽及立體化學 異構型，其中 η 為0、1、2或3,且當η為0時，則為一直接鍵結； t 為0、1、2、3或4,且當t為0時，則為一直接 鍵結； 各Q為氮或一; 各X為氮或一< ; 各Y為氮或一< ; 各Z為氮或一CH：C; R1 為-C(0)NR8R9、-NHC(0)NR10、-CCCOCw 烷二基 Πι SR1U、-NRnC(0)N(OH)RiU、-NRHCCCOCu 烷二基 10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 SR1U S-NRHC^COONCOH)!^ 其中R8與R9分別獨立選自··氫、羥基、Cw烷基、 羥基Cm烷基、胺基Cm烷基或胺芳基； R1G分別獨立選自：氫、C〗.6烷基、Cw烷羰基、 芳基Ci_6烷基、Ci_6烷基吡畊基、吡啶酮、吡咯啶 酮或甲基咪唑基； R11分別獨立選自：氫或烷基； R2為氫、鹵基、經基、胺基、石肖基、Cl _6烧基、Cl-6 -106 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 92067B-接
A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I28Q958 六、申請專利範圍 烧氧基、三氟甲基、二(Ci-6烧基)胺基、經胺基或 萘磺醯基吼畊基； 各R3分別獨立代表氫原子，且其中一個氫原子可被一 選自芳基之取代基置換； 5 R4為氩、羥基、胺基、羥基Cw烷基、C!_6烷基、 Q_6烷氧基、芳基Cw烷基、胺羰基、羥羰基、胺 基Cw烷基、胺羰基Cw烷基、羥羰基Cw烷基、 羥胺羰基、Cu烷氧羰基、Cm烷胺基Cu烷基或 二(C!_6烷基)胺基Cw烷基； 10 R5為氫、Ci_6烧基、C3-I0環烧基、經基Ci.6烧基、Ci_6 烷氧基Cw烷基、二(Cw烷基)胺基Cm烷基或芳基； 為選自下列之基團：
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
[280958 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中各s分別為0、1、2、3、4或5; 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 R6為氮；_基；备基；胺基；硝基；三鹵Ci-6烧基； 三鹵Ci-6烧氧基；Ci_6烧基；Ci_6烧氧基；Ci_6烧 羰基；Cm烷氧羰基；C!_6烷磺醯基；羥基CN6烷 基；芳氧基；二((^_6烷基)胺基；氰基；硫苯基； 吱喃基；經經基Ci.6烧基取代之吱喃基；苯並咬 喃基；味ϋ坐基；崎"7坐基；經芳基與Ci_6烧基取代 之畤唑基；Cu烷基三唑基；四唑基；吡咯啶基； 吡略基；嗎福4基；Ck烧基嗎福咁基；六氫吡口井 基；Cm烷基六氫吡畊基；羥基C!_6烷基六氫吡畊 基；Cm烷氧基六氳吡啶基；吡唑基；經選自CN6 烷基或三鹵烷基中一或兩個取代基取代之吡 唑基；吡啶基；經Cu烷氧基、芳氧基或芳基取 代之吡啶基；嘧啶基；喳4基；吲哚基；苯基； 或經1或2個分別獨立選自·· Cw烷基、Cm烷氧 基、羥基Cm烷基、Cm烷磺醯基或二(Cm烷基） 胺基之取代基取代之苯基； R7為氮；_基；沒基；胺基；石肖基；二ifi C1-6炫基； 三鹵Ci-6烧氧基；Ci-6烧基；Ci_6烧氧基；Ci-6烧 幾基；Ci_6烧氧幾基；Ci_6烧績酿基；經基Ci-6烧 基；芳氧基；二(cN6烷基)胺基；氰基；吡啶基； 苯基；或經1或2個分別獨立選自：Ci_6烷基、 Cl-6烧氧基、經基Cl.4烧基、Cl-4烧續酿基或二(Cl-4 烷基)胺基之取代基取代之苯基。 108 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1280958 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 上述芳基為苯基，或綫一個或多個分別獨立選自··鹵 基、Cm烷基、C!_6烷氧基、三氟曱基、氰基或羥羰基 之取代基取代之苯基。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 5 η 為 0、1 或2;t為 0、1、2 或 3;各Q 為一; R1 為-C(0)NH(0H)或-NRnC(0)ON(0H)R1()，其中 R1G 為芳基Cw烷基，R11為氫；R2為氫、烷基或萘磺 醯基吡畊基；各R3分別獨立代表氫原子；R4為氫、羥 基、羥基Cm烷基或C!.6烷氧基；R5為氩、烷基、 10 經基Ci_6烧基或Ci_6烧氧基Ci_6烧基；一為選自 (a-1)、（a-7)或(a-20)之基團；各s分別為0或1 ;各R6 分別獨立選自：氫；硫苯基；呋喃基；苯並呋喃基； 苯基；或經一個分別獨立選自下列之基團取代之苯 基·· Cu烷基、Cm烷氧基、羥基Cm烷基、Cm烷磺 15 醯基或二(Cm烷基)胺基；各R7分別獨立選自氫。 3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中t為0 ; R1 為-C(0)NR8R9、-(XCOCk 烷二基 SR10、 烷二基 SR10、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -NRUCCCOONCOEOR1^ 或另一個 Zn-螯合基， 20 其中R8與R9分別獨立選自：氫、羥基、羥基Cm 烷基或胺基Q_6烷基； R2為氫、鹵基、經基、胺基、石肖基、Ci_6烧基、Ci-6 烧氧基、三氟甲基或二(Ci-6烧基)胺基； R4為氫、經基、胺基、經基Ci_6烧基、Ci_6烧基、 -109 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8 1280958 1 六、申請專利範圍 Cw烷氧基、芳基Cw烷基、胺羰基、胺基Cw 烷基、Cw烷基胺基Cb6烷基或二(CN6烷基)胺基 Cl-6烧基； R5為氫； 5 一(J)為選自下列之基團：（a-l)、（a-3)、（a-4)、（a-5)、 (a_6)、（a-7)、（a-20)或(a-21); 各s分別為Ο、1、2、3或。 4.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R8與R9分 別獨立選自：氫、經基、沒基Ci_6烧基、胺基Ci-6烧 10 基或胺芳基； R5為氫、Cm烷基、C3.1()環烷基、羥基Cw烷基、 Ci_6烧氧基Ci-6烧基或二(C1-6烧基)胺基Ci_6烧基； —為選自下列之基團·（a-1)、（a-2)、（a-3)、（a-4)、 (a-5)、（a-6)、（a-7)、（a-20)、（a-21)或(a-43); 15 各R6與R7分別獨立選自氫；鹵基；羥基；胺基；硝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基；三鹵Ci _6烧基；三鹵Ci-6烧氧基；Ci _6烧基； C!.6烷氧基；Cm烷羰基；C!.6烷磺醯基；羥基Cm 烧基；芳氧基；二(Ci_6烧基)胺基；氰基；硫苯基； 呋喃基；咪唑基；Ck烷基三唑基；四唑基；吡咯 20 啶基；嗎福咁基；CN6烷基嗎福咁基；CN6烷基六 氩吡畊基；羥基Cu烷基六氫吡畊基；Cw烷氧基 六氫吡啶基； 口比σ坐基；硫σ比嗤基；經選自Ci-6烧基或三鹵Ci-6 烷基中兩個取代基取代之吡唑基； • 110 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） Α8 Β8 C8 D8 1280958 六、申請專利範圍 吼唆基；經Ck烧氧基或芳基取代之吡咬基；喊 啶基；喳咻基；吲哚基；苯基；經分別獨立選自 下列1或2個取代基取代之苯基：Cw烷基、Ci_6 烷氧基、羥基Cm烷基、三氟甲基或二(Ci_4烷基） 5 胺基。 5.根據申請專利範圍第1與2項之化合物，其中其中η 為1或2;t為0、1、2或3;各Q為一< ;R1為 -C(0)NH(0H) ; R2為氳或Cw烷基；各R3分別獨立代 表氫原子；R4為氳；R5為氳或Cw烷氧基Cu烷基； 10 —@為選自（a-Ι)或(a-20)之基團；各s分別獨立為0 或1 ;且各R6分別獨立選自氫；硫苯基；呋喃基； 苯並呋喃基；苯基；或經一個分別獨立選自下列之 取代基取代之苯基：Q.6烷基、Ck烷氧基、羥基 Ci-4烧基或二(Ci-4烧基)胺基。 15 6.根據申請專利範圍第1、2與5項之化合物，其係選自 下列之化合物：Νο·13、Νο·15、Νο·2、Νο·5、Νο·21、 Νο·4、Νο·24、Νο·32、Νο·26、Νο·36、Νο·38、Νο·39、 Νο·40、Νο·4卜 Νο·42、Νο·43、Νο·44 與 Νο·35 化合物。
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
111 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1280958 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
tt· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1280958, 六、申請專利範圍 5 7. 一種用於治療增生性疾病之醫藥組合物，其包含醫藥 上可接受之載劑及作為活性成分之醫療有效量之根據 申請專利範圍第1至6項之化合物。 8. 一種製備根據申請專利範圍第7項之醫藥組合物之方 法，其中均勻混合醫藥上可接受之載劑及根據申請專 10 利範圍第1至6項之化合物。 9. 根據申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物，其 係用為醫藥。 10. —種以根據申請專利範圍第1至6項中任一項之化合 物於製造醫藥，供治療增生疾病上之用途。 15 11. 一種製備根據申請專利範圍第1項之化合物之方法， 其特徵在於：、 由式(II)中間物與適當酸，如，例如：三氟乙酸反應， 產生式(I-a)異羥肟酸，式中R1為-C(0)NH(0H);
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
A8 B8 C8 D8 1280958 . 六、申請專利範圍 12. —種體外檢測或鑑別於生物檢體中HDAC之方法，其 包括檢測或測定如申請專利範圍第1項所定義之有標 記化合物與HDAC之間所形成之錯合物。 13·根據申請專利範圍第7項之醫藥組合物，其中根據申 5 請專利範圍第1至6項中任一項之化合物係與抗癌劑 組合使用。
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -114 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
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