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CN1305850C - 作为组蛋白脱乙酰酶新颖抑制剂的磺酰基氨基衍生物 - Google Patents

作为组蛋白脱乙酰酶新颖抑制剂的磺酰基氨基衍生物 Download PDF

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CN1305850C
CN1305850C CNB038059517A CN03805951A CN1305850C CN 1305850 C CN1305850 C CN 1305850C CN B038059517 A CNB038059517 A CN B038059517A CN 03805951 A CN03805951 A CN 03805951A CN 1305850 C CN1305850 C CN 1305850C
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alkyl
hydrogen
amino
alkoxy
compound
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K·范埃梅伦
L·J·J·巴克西
S·F·A·范布兰德特
P·R·安吉鲍德
I·N·C·皮拉特
M·G·C·维当克
H·L·J·德温特
J.A.V.范休斯登
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Janssen Pharmaceutica NV
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Janssen Pharmaceutica NV
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Abstract

本发明包括一种新颖的式(I)化合物，其中n、m、t、R1、R2、R3、R4、R5、L、Q、X、Y、Z与-如本文中定义，其具有组蛋白脱乙酰酶抑制酶活性；并包括其制法、含其的组合物及其作为医药的用途。

Description

作为组蛋白脱乙酰酶新颖 抑制剂的磺酰基氨基衍生物
本发明涉及具有组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制酶活性的化合物。并涉及其制法、含其的组合物、及其于活体内及活体外抑制HDAC的用途及其作为医药的用途，例如：作为抑制增生性病症(如：癌症与牛皮癣)的医药的用途。
所有真核生物细胞中，染色质中的基因组DNA与组蛋白结合形成核体。各核体分别由各组蛋白H2A、H2B、H3与H4的两套复本形成的蛋白质八聚体组成。DNA环绕此蛋白质核心，以组蛋白的碱性氨基酸与DNA的带负电价磷酸根交互作用。这种组蛋白核心最常见的转译后修饰作用为已保留的高碱性N-末端赖氨酸残基的ε-氨基的可逆性乙酰化作用。由组蛋白乙酰基转化酶(群)与本文中称为“HDAC”的组蛋白脱乙酰酶(群)之间竞争形成的动态平衡建立组蛋白乙酰化作用的稳定状态。组蛋白乙酰化作用与脱乙酰化作用长久以来与转录控制相关。近来克隆出的编码不同组蛋白乙酰化转化酶及组蛋白脱乙酰酶的基因提供对组蛋白乙酰化作用与转录控制之间关系的可能解释。组蛋白的可逆性乙酰化作用可造成染色质再造及原样用作基因转录的控制机理。通常，组蛋白的过度乙酰化作用会促使基因表达，而组蛋白脱乙酰化作用则与转录抑制有相关性。已知组蛋白乙酰基转化酶具有作为转录共活化剂的作用，而组蛋白脱乙酰酶则属于转录抑制途径。
组蛋白乙酰化与脱乙酰化之间的动态平均是正常细胞生长所必需。抑制组蛋白脱乙酰酶则可造成细胞循环停止、细胞分化、细胞凋亡及使转形的表型逆转。因此，HDAC抑制剂在治疗细胞增生疾病或病症上具有极大医疗潜力(Marks等人，Nature Reviews：Cancer 1：194-202，2001)。
对组蛋白脱乙酰酶(HDAC)的抑制剂的研究显示，这种酶的确在细胞增生及分化上扮演重要角色。抑制剂三克定A(Trichostatin A)(TSA)造成G1与G2期的细胞循环停止，使不同细胞株的已转形表型反转，并诱发弗瑞德(Friend)白血病细胞及其它细胞分化。已有文献指出，TSA(与辛二酰基替苯胺异羟肟酸SAHA)在小白鼠体内，可制抑细胞生长，诱发末端分化，及防止肿瘤形成(Finnin等人，Nature，401：188-193，1999)。
也有文献指出，三克定A适用于治疗纤维变性例如：肝纤维变性与肝硬化(Greets等人，1998年3月11日公告的欧洲专利申请案EP 0827 742)。
2001年5月31日公告的专利申请案WO 01/38322特别公开了通式Cy-L1-Ar-Y1-C(O)-NH-Z的其它组蛋白脱乙酰酶抑制剂，并提供治疗细胞增生疾病与病症的组合物与方法。
2001年9月27日公告的专利申请案WO 01/70675公开了通式Cy-S(O)2-NH-Y3-W的组蛋白脱乙酰酶抑制剂，并进一步提供治疗细胞增生疾病与病症的组合物与方法。
所要解决的问题是提供具有高酶活性的组蛋白脱乙酰酶抑制剂，也需具备有利性质，如：细胞活性及提高的生物可利用率，最好提高口服的生物可利用率，且副作用很小或没有。
本发明新颖化合物可解决上述问题。本化合物的结构式不同于现有技术。
本发明化合物具有优越的活体外组蛋白脱乙酰酶抑制酶活性。本化合物在细胞活性上具有有利性质，且针对抑制G1与G2两个检查点的细胞循环发展(p21诱发能力)具有专一性质。本发明化合物具有良好代谢稳定性及高度生物可利用率，尤其是，其具有口服生物可用性。此外，本发明化合物对P450酶的亲和性低，可降低药物-药物不良交互作用的危险，因此也可提供较广的安全范围。
本发明涉及式(I)化合物
其N-氧化物型、其医药上可接受的加成盐及立体化学异构体，
其中
n为0、1、2或3，且当n为0时，则为一直接键；
t为0、1、2、3或4，且当t为0时，则为一直接键；
各Q为氮或-C≤；
各X为氮或-C≤；
各Y为氮或-C≤；
各Z为氮或-CH＜；
R1为-C(O)NR8R9、-NHC(O)NR10、-C(O)C1-6烷二基SR10、-NR11C(O)N(OH)R10、-NR11C(O)C1-6烷二基SR10、-NR11C(O)C＝N(OH)R10或另一个Zn-螯合基，
其中R8与R9分别独立选自：氢、羟基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基或氨芳基；
R10分别独立选自：氢、C1-6烷基、C1-6烷羰基、芳基C1-6烷基、C1-6烷基吡嗪基、吡啶酮、吡咯烷酮或甲基咪唑基；
R11分别独立选自：氢或C1-6烷基；
R2为氢、卤基、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、二(C1-6烷基)氨基、羟氨基或萘磺酰基吡嗪基；
各R3分别独立代表氢原子，且其中一个氢原子可被选自芳基的取代基置换；
R4为氢、羟基、氨基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷基、氨羰基、羟羰基、氨基C1-6烷基、氨羰基C1-6烷基、羟羰基C1-6烷基、羟氨羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氨基C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
R5为氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基或芳基；
—为选自下列的基团
Figure C0380595100101
Figure C0380595100111
其中各s分别为0、1、2、3、4或5；
各R6与R7分别独立选自氢；卤基；羟基；氨基；硝基；三卤C1-6烷基；三卤C1-6烷氧基、C1-6烷基；经芳基与C3-10环烷基取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基；C1-6烷羰基；C1-6烷氧羰基；C1-6烷磺酰基；氰基C1-6烷基；羟基C1-6烷基；羟基C1-6烷氧基；羟基C1-6烷氨基；氨基C1-6烷氧基；二(C1-6烷基)氨羰基；二(羟基C1-6烷基)氨基；(芳基)(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氨基C1-6烷基；芳基磺酰基；芳基磺酰基氨基；芳氧基；芳氧基C1-6烷基；芳基C2-6烯二基；二(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
氨基磺酰基氨基(C1-6烷基)氨基；
氨基磺酰基氨基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基(C1-6烷基)氨基；
二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；氰基；硫苯基；
经下列基团取代的硫苯基：二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基、羟基C1-6烷基哌嗪C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基、C1-6烷氧基哌啶基、C1-6烷氧基哌啶基C1-6烷基、吗啉基C1-6烷基、羟基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、或二(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
呋喃基；经羟基C1-6烷基取代的呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；唑基；经芳基与C1-6烷基取代的唑基；C1-6烷基三唑基；四唑基；吡咯烷基；吡咯基；哌啶基C1-6烷氧基；吗啉基；C1-6烷基吗啉基；吗啉基C1-6烷氧基；吗啉基C1-6烷基；吗啉基C1-6烷氨基；吗啉基C1-6烷氨基C1-6烷基；哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷氧基；哌嗪基C1-6烷基；萘磺酰基哌嗪基；萘磺酰基哌啶基；萘磺酰基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷氨基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷氨基C1-6烷基；C1-6烷基哌嗪基磺酰基；氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷氧基；氨基磺酰基哌嗪基；氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基；羟基C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；C1-6烷氧基哌啶基；C1-6烷氧基哌啶基C1-6烷基；哌啶基氨基C1-6烷氨基；哌啶基氨基C1-6烷氨基C1-6烷基；
(C1-6烷基哌啶基)(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷氨基；
(C1-6烷基哌啶基)(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷氨基C1-6烷基；
羟基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基；
羟基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；
(羟基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基；(羟基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
羟基C1-6烷氨基C1-6烷基；二(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
吡咯烷基C1-6烷基；吡咯烷基C1-6烷氧基；吡唑基；硫吡唑基；经选自C1-6烷基或三卤C1-6烷基中两个取代基取代的吡唑基；
吡啶基；经C1-6烷氧基、芳氧基或芳基取代的吡啶基；嘧啶基；四氢嘧啶基哌嗪基；四氢嘧啶基哌嗪基C1-6烷基；喹啉基；吲哚基；苯基；经分别独立选自下列的1、2或3个取代基取代的苯基；卤基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基C1-4烷氧基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷氧羰基、氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨羰基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、氨基磺酰基氨基(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基氨基(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基氨基(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基氨基(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、氰基、哌啶基C1-4烷氧基、吡咯烷基C1-4烷氧基、氨基磺酰基哌嗪基、氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基哌嗪基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷基、羟基C1-4烷基哌嗪基、羟基C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷氧基哌啶基、C1-4烷氧基哌啶基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基哌嗪基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、(羟基C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基、(羟基C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(羟基C1-4烷基)氨基、二(羟基C1-4烷基)氨基C1-4烷基、呋喃基、经-CH＝CH-CH＝CH-取代的呋喃基、吡咯烷基C1-4烷基、吡咯烷基C1-4烷氧基、吗啉基、吗啉基C1-4烷氧基、吗啉基C1-4烷基、吗啉基C1-4烷氨基、吗啉基C1-4烷氨基C1-4烷基、哌嗪基、C1-4烷基哌嗪基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷氧基、哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷氧基哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷氨基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷氨基C1-6烷基、四氢嘧啶基哌嗪基、四氢嘧啶基哌嗪基C1-4烷基、哌啶基氨基C1-4烷氨基、哌啶基氨基C1-4烷氨基C1-4烷基、
(C1-4烷基哌啶基)(羟基C1-4烷基)氨基C1-4烷氨基、
(C1-4烷基哌啶基)(羟基C1-4烷基)氨基C1-4烷氨基C1-4烷基、
吡啶基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氨基、羟基C1-4烷氨基C1-4烷基、
二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氨基、氨基噻二唑基、氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷氧基、或硫苯基C1-4烷氨基；
各R6与R7可置于氮上替代氢；
上述芳基为苯基，或经一个或多个分别独立选自：卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、氰基或羟羰基的取代基取代的苯基。
“组蛋白脱乙酰酶抑制剂”是指可与组蛋白脱乙酰酶交互作用且可抑制其活性，更尤其是抑制其酶活性的化合物。抑制组蛋白脱乙酰酶活性意指降低组蛋白脱乙酰酶脱除组蛋白的乙酰基的能力。优选，这种抑制作用为专一性的，亦即组蛋白脱乙酰酶抑制剂降低组蛋白脱乙酰酶脱除组蛋白的乙酰基的能力时所需浓度低于该抑制剂为了产生一些其它不相关生物效应时所需浓度。
如上文与下文中定义所使用的卤基通指氟、氯、溴与碘；C1-4烷基指含有1至4个碳原子的直链与支链饱和烃基，如，例如：甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基，等等；C1-6烷基包括C1-4烷基及含有5至6个碳原子的较高碳数同系物，如，例如：戊基、2-甲基-丁基、己基、2-甲基戊基，等等；C1-6烷二基指含有1至6个碳原子的二价直链与支链饱和烃基，如，例如：亚甲基、1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基、1，5-戊二基、1，6-己二基，及其支链异构体，如：2-甲基戊二基、3-甲基戊二基、2，2-二甲基丁二基、2，3-二甲基丁二基，等等；三卤C1-6烷基指含有三个相同或不同卤基取代基的C1-6烷基，例如：三氟甲基；C2-6烯二基指含有一个双键及2至6个碳原子的二价直链与支链烃基，如，例如：乙烯二基、2-丙烯二基、3-丁烯二基、2-戊烯二基、3-戊烯二基、3-甲基-2-丁烯二基，等等；氨芳基指经氨基取代的芳基；及C3-10环烷基包括含有3至10个碳原子的环状烃基，如：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、等等。
“另一个Zn-螯合基”指可与Zn-离子交互作用的基团，其可出现在酶结合位置。
医药上可接受的加成盐包括医药上可接受的酸加成盐及医药上可接受的碱加成盐。如上述的医药上可接受的酸加成盐意谓着包括式(I)化合物可形成的具医疗活性的无毒性酸加成盐型。具有碱性性质的式(I)化合物的碱型经过适当酸处理后，可转化成其医药上可接受的酸加成盐。适当的酸包括例如：无机酸类，如：氢卤酸，例如：盐酸或氢溴酸；硫酸；硝酸；磷酸，等等酸类；或有机酸类如，例如：乙酸、三氟乙酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(亦即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己胺磺酸、水杨酸、对氨基-水杨酸、双羟萘酸，等等酸类。
具有酸性性质的式(I)化合物的酸型可经过适当有机或无机碱处理后，转化成其医药上可接受的碱加成盐。适当的碱盐型包括例如：铵盐、碱金属与碱土金属盐，例如：锂、钠、钾、镁、钙盐等等，与有机碱形成的盐例如：双羟基乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺、哈胺盐青霉素的盐类，及与氨基酸如，例如：精氨酸、赖氨酸，等等形成的盐类。
“酸或碱加成盐”一词还包括式(I)化合物可形成的水合物及溶剂加成型。这些型式的实例为例如：水合物与醇盐，等等。
本文所采用的“式(I)化合物的立体化学异构体”指由式(I)化合物的相同原子组成相同键顺序但具有无法互换的不同三维结构的所有可能化合物。除非另有说明，否则化合物的化学名称包括该化合物可能出现的所有可能立体化学异构体的混合物。该混合物可包含该化合物基本分子结构的所有非对映异构体与/或对映异构体。呈纯型或其混合物的式(I)化合物的所有立体化学异构体均涵括在本发明范围内。
式(I)化合物的N-氧化物型包括式(I)中一个或数个氮原子被氧化成所谓的N-氧化物的那些化合物，尤其是，式中一个或多个哌啶基、哌嗪基或哒嗪基的氮为N-氧化的那些N-氧化物。
有些式(I)化合物也可呈其互变异构体。这些型式虽然未明确出现在上式中，但也包括在本发明范围内。
本文中若使用“式(I)化合物”一词，也包括医药上可接受的加成盐及所有立体异构体。
本文所采用的“组蛋白脱乙酰酶”与“HDAC”意指可自组蛋白的N-末端赖氨酸残基的ε-氨基上脱除乙酰基的酶族群中的任一种。除非本文中另有说明，否则“组蛋白”一词意指来自任何物种的任何组蛋白的蛋白质，包括H1、H2A、H2B、H3、H4与H5。人类HDAC蛋白质或基因产物包括(但不限于)：HDAC-1、HDAC-2、HDAC-3、HDAC-4、HDAC-5、HDAC-6、HDAC-7、HDAC-8、HDAC-9与HDAC-10。组蛋白脱乙酰酶也可衍生自原虫或真菌来源。
第一类值得注意的化合物包括式(I)中符合下列一项或多项限制的那些化合物：
a)n为0、1或2；
b)t为0、1、2或4；
c)各Q为-C≤；
d)R1为-C(O)NH(OH)或-NR11C(O)C＝C(OH)R10，其中R10为芳基C1-6烷基，R11为氢；
e)R2为氢、C1-6烷基或萘磺酰基吡嗪基；
f)各R3分别独立代表氢原子；
g)R4为氢、羟基、羟基C1-6烷基或C1-6烷氧基；
h)R5为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基；
i)—为选自(a-1)、(a-7)或(a-20)的基团；
i)各s独立地为0或1；
k)各R6分别独立选自：氢；硫苯基；呋喃基；苯并呋喃基；苯基；或以一个分别独立选自下列的取代基取代的苯基：C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-4烷基、C1-4烷磺酰基或二(C1-4烷基)氨基；
l)各R7分别独立选自氢。
第二类值得注意的化合物包括式(I)中符合下列一项或多项限制的那些化合物：
a)n为1或2；
b)t为0、1、2或3；
c)各Q为-C≤；
d)R1为-C(O)NH(OH)；
e)R2为氢或C1-6烷基；
f)各R3分别独立代表氢原子；
g)R4为氢；
h)R5为氢或C1-6烷氧基C1-6烷基；
i)—为选自(a-1)或(a-20)的基团；
j)各s独立地为0或1；
k)各R6分别独立地选自：氢；硫苯基；呋喃基；苯并呋喃基；苯基；或经一个分别独立地选自下列的取代基取代的苯基：C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-4烷基或二(C1-4烷基)氨基。
第三类值得注意的化合物包括式(I)中R2为氢的化合物。
第四类值得注意的化合物包括式(I)中R1为-C(O)NH(OH)的那些化合物。
第五类值得注意的化合物包括式(I)中R1为-C(O)NH(OH)且R2为氢的那些化合物。
第六类值得注意的化合物包括式(I)中符合下列一项或多项限制的那些化合物：
a)t为0；
b)R1为-C(O)NR8R9、-C(O)C1-6烷二基SR10、-NR11C(O)N(OH)R10、-NR11C(O)C1-6烷二基SR10、-NR11C(O)C＝N(OH)R10或另一Zn-螯合基，
其中R8与R9分别独立地选自：氢、羟基、羟基C1-6烷基或氨基C1-6烷基；
c)R2为氢、卤基、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基或二(C1-6烷基)氨基；
d)R4为氢、羟基、氨基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷基、氨羰基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
e)R5为氢；
f)—为选自下列的基团：(a-1)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)、(a-7)、(a-8)、(a-9)、(a-10)、(a-11)、(a-12)、(a-13)、(a-14)、(a-15)、(a-16)、(a-17)、(a-18)、(a-19)、(a-20)、(a-21)、(a-22)、(a-23)、(a-24)、(a-25)、(a-26)、(a-28)、(a-29)、(a-30)、(a-31)、(a-32)、(a-33)、(a-34)、(a-35)、(a-36)、(a-37)、(a-38)、(a-39)、(a-40)、(a-41)、(a-42)、(a-44)、(a-45)、(a-46)、(a-47)、(a-48)或(a-51)；
g)各s独立地为0、1、2、3或4；
h)R6为氢；卤基；羟基；氨基；硝基；三卤C1-6烷基；三卤C1-6烷氧基、C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷羰基；C1-6烷氧羰基；C1-6烷磺酰基；羟基C1-6烷基；芳氧基；二(C1-6烷基)氨基；氰基；硫苯基；呋喃基、经羟基C1-6烷基取代的呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；唑基；经芳基与C1-6烷基取代的唑基；C1-6烷基三唑基；四唑基；吡咯烷基；吡咯基；吗啉基；C1-6烷基吗啉基；哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6烷基哌嗪基；C1-6烷氧基哌啶基；吡唑基；经选自C1-6烷基或三卤C1-6烷基中一或两个取代基取代的吡唑基；吡啶基；被C1-6烷氧基、芳氧基或芳基取代的吡啶基；嘧啶基；喹啉基；吲哚基；苯基；或经分别独立地选自：卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基中的1或2个取代基取代的苯基；
i)R7为氢；卤基；羟基；氨基；硝基；三卤C1-6烷基；三卤C1-6烷氧基、C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷羰基；C1-6烷氧羰基；C1-6烷磺酰基；羟基C1-6烷基；芳氧基；二(C1-6烷基)氨基；氰基；吡啶基；苯基；或经分别独立地选自：卤基、C1-6烷基；C1-6烷氧基或三氟甲基中的1或2个取代基取代的苯基。
第七类值得注意的化合物包括式(I)中符合下列一项或多项限制的那些化合物，
a)R8与R9分别独立选自：氢、羟基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基或氨芳基；
b)R5为氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
c)—为选自下列的基团：(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)、(a-7)、(a-8)、(a-9)、(a-10)、(a-11)、(a-12)、(a-13)、(a-14)、(a-15)、(a-16)、(a-17)、(a-18)、(a-19)、(a-20)、(a-21)、(a-22)、(a-23)、(a-24)、(a-25)、(a-26)、(a-27)、(a-28)、(a-29)、(a-30)、(a-31)、(a-32)、(a-33)、(a-34)、(a-35)、(a-36)、(a-37)、(a-38)、(a-39)、(a-40)、(a-41)、(a-42)、(a-43)或(a-44)；
d)各R6与R7分别独立地选自氢；卤基；羟基；氨基；硝基；三卤C1-6烷基；三卤C1-6烷氧基、C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基；C1-6烷羰基；C1-6烷磺酰基；氰基C1-6烷基；羟基C1-6烷基；羟基C1-6烷氧基；羟基C1-6烷氨基；氨基C1-6烷氧基；二(C1-6烷基)氨羰基；二(羟基C1-6烷基)氨基；芳基(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氨基；芳基磺酰基；芳基磺酰基氨基；芳氧基；芳基C2-6烯二基；二(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；氰基；硫苯基；经下列基团取代的硫苯基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基或二(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷基；呋喃基；咪唑基；C1-6烷基三唑基；四唑基；吡咯烷基；哌啶基C1-6烷氧基；吗啉基；C1-6烷基吗啉基；吗啉基C1-6烷氧基；吗啉基C1-6烷基；C1-6烷基哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷氧基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；C1-6烷基哌嗪基磺酰基；氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷氧基；氨基磺酰基哌嗪基；氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基；羟基C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；C1-6烷氧基哌嗪基；C1-6烷氧基哌啶基C1-6烷基；羟基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基；
羟基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；
(羟基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基；(羟基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
吡咯烷基C1-6烷氧基；吡唑基；硫吡唑基；经选自C1-6烷基或三卤C1-6烷基中两个取代基取代的吡唑基；
吡啶基；经C1-6烷氧基或芳基取代的吡啶基；嘧啶基；喹啉基；吲哚基；苯基；经分别独立地选自下列1、2或3个取代基取代的苯基：卤基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、哌啶基C1-4烷氧基、吡咯烷基C1-4烷氧基、氨基磺酰基哌嗪基、氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基哌嗪基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷基、羟基C1-4烷基哌嗪基、羟基C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷氧基哌啶基、C1-4烷氧基哌啶基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基哌嗪基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、(羟基C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基、(羟基C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、吡咯烷基C1-4烷氧基、吗啉基C1-4烷氧基、吗啉基C1-4烷基、C1-4烷基哌嗪基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷氧基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、羟基C1-4烷氨基、二(羟基C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氨基、氨基噻二唑基、氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷氧基、或硫苯基C1-4烷氨基。
有一类优选化合物由式(I)中如下说明的那些化合物组成：
R8与R9分别独立选自：氢、羟基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基或氨芳基；
R5为氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
—为选自下列的基团：(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)、(a-7)、(a-8)、(a-9)、(a-10)、(a-11)、(a-12)、(a-13)、(a-14)、(a-15)、(a-16)、(a-17)、(a-18)、(a-19)、(a-20)、(a-21)、(a-22)、(a-23)、(a-24)、(a-25)、(a-26)、(a-27)、(a-28)、(a-29)、(a-30)、(a-31)、(a-32)、(a-33)、(a-34)、(a-35)、(a-36)、(a-37)、(a-38)、(a-39)、(a-40)、(a-41)、(a-42)、(a-43)或(a-44)；
及各R6与R7分别独立地选自氢；卤基；羟基；氨基；硝基；三卤C1-6烷基；三卤C1-6烷氧基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基；C1-6烷羰基；C1-6烷磺酰基；氰基C1-6烷基；羟基C1-6烷基；羟基C1-6烷氧基；羟基C1-6烷氨基；氨基C1-6烷氧基；二(C1-6烷基)氨羰基；二(羟基C1-6烷基)氨基；芳基(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氨基；芳基磺酰基；芳基磺酰基氨基；芳氧基；芳基C2-6烯二基；二(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；氰基；硫苯基；经下列基团取代的硫苯基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基或二(羟基C1-6烷基)氨基C1-6烷基；呋喃基；咪唑基；C1-6烷基三唑基；四唑基；吡咯烷基；哌啶基C1-6烷氧基；吗啉基；C1-6烷基吗啉基；吗啉基C1-6烷氧基；吗啉基C1-6烷基；C1-6烷基哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷氧基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；C1-6烷基哌嗪基磺酰基；氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷氧基；氨基磺酰基哌嗪基；氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基；羟基C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；C1-6烷氧基哌嗪基；C1-6烷氧基哌啶基C1-6烷基；羟基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基；
羟基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；
(羟基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基；(羟基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
吡咯烷基C1-6烷氧基；吡唑基；硫吡唑基；经选自C1-6烷基或三卤C1-6烷基中两个取代基取代的吡唑基；
吡啶基；经C1-6烷氧基或芳基取代的吡啶基；嘧啶基；喹啉基；吲哚基；苯基；经分别独立地选自下列1、2或3个取代基取代的苯基：卤基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、哌啶基C1-4烷氧基、吡咯烷基C1-4烷氧基、氨基磺酰基哌嗪基、氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基哌嗪基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷基、羟基C1-4烷基哌嗪基、羟基C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷氧基哌啶基、C1-4烷氧基哌啶基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基哌嗪基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、(羟基C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基、(羟基C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、吡咯烷基C1-4烷氧基、吗啉基C1-4烷氧基、吗啉基C1-4烷基、C1-4烷基哌嗪基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷氧基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、羟基C1-4烷氨基、二(羟基C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氨基、氨基噻二唑基、氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷氧基、或硫苯基C1-4烷氨基。
另一类优选化合物由式(I)中如下说明的那些化合物组成：
其中t为0；
R1为-C(O)NR8R9、-C(O)C1-6烷二基SR10、-NR11C(O)N(OH)R10、-NR11C(O)C1-6烷二基SR10、-NR11C(O)C＝N(OH)R10或另一个Zn-螯合基，其中R8与R9分别独立地选自：氢、羟基、羟基C1-6烷基或氨基C1-6烷基；
R2为氢、卤基、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基或二(C1-6烷基)氨基；
R4为氢、羟基、氨基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷基、氨羰基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
R5为氢；
—为选自下列的基团：(a-1)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)、(a-7)、(a-8)、(a-9)、(a-10)、(a-11)、(a-12)、(a-13)、(a-14)、(a-15)、(a-16)、(a-17)、(a-18)、(a-19)、(a-20)、(a-21)、(a-22)、(a-23)、(a-24)、(a-25)、(a-26)、(a-28)、(a-29)、(a-30)、(a-31)、(a-32)、(a-33)、(a-34)、(a-35)、(a-36)、(a-37)、(a-38)、(a-39)、(a-40)、(a-41)、(a-42)、(a-44)、(a-45)、(a-46)、(a-47)、(a-48)或(a-51)；
各s分别为0、1、2、3或4；
R6为氢；卤基；羟基；氨基；硝基；三卤C1-6烷基；三卤C1-6烷氧基、C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷羰基；C1-6烷氧羰基；C1-6烷磺酰基；羟基C1-6烷基；芳氧基；二(C1-6烷基)氨基；氰基；硫苯基；呋喃基、经羟基C1-6烷基取代的呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；唑基；经芳基与C1-6烷基取代的唑基；C1-6烷基三唑基；四唑基；吡咯烷基；吡咯基；吗啉基；C1-6烷基吗啉基；哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基；羟基C1-6烷基哌嗪基；C1-6烷氧基哌啶基；吡唑基；经选自C1-6烷基或三卤C1-6烷基中1或2个取代基取代的吡唑基；吡啶基；经C1-6烷氧基、芳氧基或芳基取代的吡啶基；嘧啶基；喹啉基；吲哚基；苯基；或经分别独立地选自：卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基中的1或2个取代基取代的苯基；及
R7为氢；卤基；羟基；氨基；硝基；三卤C1-6烷基；三卤C1-6烷氧基、C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷羰基；C1-6烷氧羰基；C1-6烷磺酰基；羟基C1-6烷基；芳氧基；二(C1-6烷基)氨基；氰基；吡啶基；苯基；或经分别独立地选自：卤基、C1-6烷基；C1-6烷氧基或三氟甲基中的1或2个取代基取代的苯基。
另一类优选化合物由式(I)中如下说明的那些化合物组成：
其中n为0、1或2；t为0、1、2或3；各Q为-C≤；R1为-C(O)NH(OH)或-NR11C(O)C＝N(OH)R10，其中R10为芳基C1-6烷基，R11为氢；R2为氢、C1-6烷基或萘磺酰基吡嗪基；各R3分别独立地代表氢原子；R4为氢、羟基、羟基C1-6烷基或C1-6烷氧基；R5为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基；
—为选自(a-1)、(a-7)或(a-20)的基团；各s分别独立地为0或1；且各R6分别独立地选自氢；硫苯基；呋喃基；苯并呋喃基；苯基；或经一个分别独立地选自下列的取代基取代的苯基：C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷磺酰基或二(C1-4烷基)氨基；且各R7分别独立地选自氢。
另一类更优选化合物由式(I)中如下说明的那些化合物组成：
其中n为1或2；t为0、1、2或3；各Q为-C≤；R1为-C(O)NH(OH)；R2为氢或C1-6烷基；各R3分别独立地代表氢原子；R4为氢；R5为氢或C1-6烷氧基C1-6烷基；
—为选自(a-1)或(a-20)的基团；各s分别独立为0或1；且各R6分别独立地选自氢；硫苯基；呋喃基；苯并呋喃基；苯基；或经一个分别独立地选自下列的取代基取代的苯基；C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-4烷基或二(C1-4烷基)氨基。
最优选的化合物为No.13、No.15、No.2、No.5、No.21、No.4、No.24、No.32、No.26、No.36、No.38、No.39、No.40、No.41、No.42、No.43、No.44和No.35化合物。
Figure C0380595100241
Figure C0380595100251
Figure C0380595100261
式(I)化合物及其医药上可接受的盐与N-氧化物及立体化学异构体可按一般方式制备。其一般合成途径包括例如：
1a)式(I)中R1为-C(O)NH(OH)的异羟肟酸(称为式(I-a)化合物)可由式(II)中间体与适当酸，如，例如：三氟乙酸反应而制成。该反应于适当溶剂，如，例如：甲醇中进行。
1b)式(II)中间体可由式(III)中间体与式(IV)中间体于适当溶剂，如：N′-(乙基碳化亚胺酰基)-N，N-二甲基-1，3-丙二胺单盐酸盐(EDC)与1-羟基-1H-苯并三唑(HOBT)的存在下反应而制成。该反应可于合适溶剂，如：DCM与THF的混合物中进行。
1c)式(III)中间体可由式(V)中间体与适当碱(如：NaOH)，于合适溶剂，如：乙醇的存在下反应而制成。
Figure C0380595100272
2)式(I)中R1为-NHC(O)C＝N(OH)R10(式中R10为芳基C1-6烷基)的化合物(称为式(I-b)化合物)可由式(VI)中间体与适当酸，如，例如：甲磺酸反应而制成。该反应于适当溶剂，如，例如：甲醇中进行。
Figure C0380595100281
式(I)化合物也可使用固相合成技术制备。通常，固相合成法涉及由中间体于合成法中与聚合物载体反应。这种由聚合物承载的中间体可再进行许多合成步骤。每一步骤之后，过滤树脂，以各种溶剂洗涤数次，以排除杂质。每一步骤的树脂可以分开在下一个步骤中与各种中间体反应，以合成大量化合物。在制程中最后一个步骤之后，以试剂或工艺处理树脂以从树脂上分开样品。固相化学中所使用技术的更详细说明示于例如“The Combinatorial Index”(B.Bunin AcademicPress)及Novabiochem′s 1999 Catalogue & Peptide Synthesis Handbook(瑞士Novabiochem AG)，其内容已以引用的方式并入本文中。
式(I)化合物及一些中间体的结构可具有至少一个立体中心。此立体中心可呈R或S构型。
依上述制法制备的式(I)化合物通常为对映异构体的外消旋混合物，其可依相关技术已知的解析法分离。式(I)的外消旋化合物可通过与合适的对手性酸反应而转化成相应的非对映异构体的盐形式。该非对映异构体盐型再由例如：选择性或分级结晶法分离，并使用碱释出对映异构体。另一种分离式(I)化合物的对映异构体的方法涉及使用对手性固定相进行液相层析。如果该反应为立体专一性反应，该纯立体化学异构体也可衍生自适当起始物的相应纯立体化学异构体。如果需要专一性立体异构体，最好以立体专一性制法合成该化合物。这些方法最好使用纯对映异构体起始物。
式(I)化合物、其医药上可接受的酸加成盐及立体异构体具有抑制组蛋白脱乙酰酶(HDAC)效果的有价值的医药性质。
本发明提供一种抑制细胞(包括转形细胞)异常生长的方法，包括给予有效量的本发明化合物。细胞的异常生长指细胞不依靠正常的调节机制生长(亦即丧失接触抑制作用)。其包括直接造成癌症细胞生长停止、末端分化及/或细胞凋亡，及间接抑制肿瘤的新血管形成两种作法来抑制肿瘤生长。
本发明也提供一种抑制肿瘤生长的方法，包括对有此需要的个体例如：哺乳动物(更尤其是人类)给予有效量的本发明化合物。尤其是，本发明提供一种抑制肿瘤生长的方法，包括给予有效量的本发明化合物。可受抑制的肿瘤实例为(但不限于)：肺癌(例如：腺癌瘤，包括非小细胞肺癌)、胰癌(例如：胰癌瘤，如，例如：外分泌胰癌瘤)、结肠癌(例如：结肠直肠癌瘤，如，例如：结肠腺癌瘤与结肠腺瘤)、前列腺癌包括前进式疾病、类淋巴球的造血性肿瘤(例如：急性淋巴球性白血球、B-细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt′slymphoma))、骨髓性白血病(例如：急性骨髓性白血病(AML))、甲状腺滤泡癌、脊髓发育不良症候群(MDS)、间质性肿瘤(例如：纤维肉瘤与横纹肌肉瘤)、黑色素瘤、恶性畸胎瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤、良性皮肤肿瘤(例如：角化棘皮瘤)、乳癌瘤(例如：前进式乳癌)、肾癌瘤、卵巢癌瘤、膀胱癌瘤、与上皮癌瘤。
根据本发明化合物可用于其它医疗目的，例如：
a)在治疗癌症的肿瘤放射之前、期间或之后供给根据本发明的化合物，使肿瘤对放射疗法产生敏化作用；
b)治疗关节病变与骨病变病症，如：类风湿关节炎、骨关节炎、幼年型关节炎、痛风、多关节炎、牛皮癣性关节炎、僵直性脊柱炎与全身性红斑狼疮；
c)抑制平滑肌细胞增生，包括血管增生性病变、动脉粥样硬化及术后再狭窄；
d)治疗炎症与皮肤病，如：溃疡性结肠炎、克隆氏症、过敏性鼻炎、移植物对抗宿主疾病、结膜炎、气喘、ARDS、贝希特氏症(Behcetsdisease)、移植排斥、荨麻疹、过敏性皮肤炎、局部性脱发、硬皮症、疹病、湿疹、皮肌炎、痤疮、糖尿病、全身性红斑狼疮、川崎氏症、多发性硬化、肺气肿、囊性纤维变性与慢性支气管炎；
e)治疗子宫内膜异位症、子宫纤维瘤、功能障碍性子宫出血及子宫内膜增生；
f)治疗眼睛血管形成，包括影响视网膜与脉络膜血管的血管病变；
g)治疗心功能障碍；
h)抑制免疫抑制性病症，如：治疗HIV感染；
i)治疗肾功能障碍；
j)抑制内分泌病变；
k)抑制生糖作用异常的功能障碍；
l)治疗神经病变，例如：帕金森氏症或造成认知异常的神经病变，例如：阿兹海默氏症或与聚谷酰胺病变涉及的神经性疾病；
m)抑制神经肌肉病变，例如：肌萎缩性侧硬化；
n)治疗脊柱肌肉萎缩；
o)治疗其它可因加强基因表达而治疗的其它病变；
p)加强基因疗法。
因此，本发明公开了式(I)化合物作为医药的用途及以式(I)化合物制造医药供治疗上述一种或多种病症的用途。
式(I)化合物、其医药上可接受的酸加成盐及立体异构体基于其可在生物样品中检测或判别HDAC而具有有价值的诊断性质，其包括检测或测定有标记的化合物与HDAC之间所形成的配合物。
该检测或判别法可使用标记如：放射性同位素、酶、荧光物质、发光物质，等等的标记试剂的化合物。放射性同位素的实例包括125I、131I、3H与14C。酶的检测法通常与适当底物的共轭后，再催化可检测的反应。其实例包括例如：β-半乳糖苷酶、β-葡糖苷酶、碱性磷酸酶、过氧化酶与苹果酸脱氢酶，优选辣根过氧化酶。发光物质包括例如：鲁米诺(luminol)及鲁米诺衍生物、荧光素、多管水母素(aequorin)与荧光素酶。
生物样品的定义为体组织或体液。体液实例为脑脊髓液、血液、血浆、血清、尿液、痰、唾液，等等。
就其实用的医药性质而言，本化合物可制成不同给药的医药形式。
为了制备本发明的医药组合物，使用有效量的碱或酸加成盐型特定化合物作为活性成分，与医药上可接受的载体均匀混合，该载体可呈多种不同形式，取决于所需给药制剂型式。这些医药组合物最好呈适合例如：经口、直肠、经皮肤给药或非经肠式注射用的单位剂型。例如：制备口服剂型组合物时，任何常用的医药介质均可使用，如，例如：水、甘醇、油类、醇类，等等，可用于制备口服用液体制剂，如：悬浮液、糖浆、酏剂与溶液；或固态载体如：淀粉、糖类、高岭土、润滑剂、结合剂、崩解剂，等等，可用于制备散剂、丸剂、胶囊、与锭剂。
由于锭剂与胶囊方便给药，因此代表最有利的口服单位剂型，此时当然使用固态医药载体。非经肠式组合物中的载体通常包括无菌水，至少占绝大部分，但也可包含其它成份，例如：有助于溶解的成份。例如：可制备注射液，其中载体则包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物。也可制备注射用悬浮液，此时则可使用适当液态载体、悬浮剂，等等。在适合经皮肤给药的组合物中，载体可视需要包含渗透加强剂及/或合适的湿化剂，可视需要与任何性质的少量合适添加物组合，该添加物不可对皮肤引起显著的不良效应。这些添加物可促进给药至皮肤及/或可能有助于制备所需组合物。这些组合物可依多种方法给药，例如：呈透皮式贴布、滴剂、或油膏。
上述医药组合物特别有利于调配形成方便给药且剂量均一的单位剂型。本说明书与申请专利范围所使用的单位剂型指物理性分离的单位剂量，各单位包含经计算可产生所需医疗效果的预定量活性成分，与所需的医药载体组合。这些单位剂型实例为片剂(包括有画线或有包衣的片剂)、胶囊、丸剂、散剂包、扁囊片、注射用溶液或悬浮液、茶匙剂、汤匙剂，等等，及其多重剂量组合。
熟悉相关技术的人士很容易即可由下文出示的试验结果决定有效量。通常，医疗有效量为每公斤体重0.005毫克至100毫克，尤其是每公斤体重0.005毫克至10毫克。可以在一天内将所需剂量分成2、3、4或更多个小剂量。在适当间隔时间下给药。该小剂量可调配成单位剂型，例如：每单位剂型包含0.5至500毫克，尤其是10至500毫克活性成分。
本发明另一方面提出一种含HDAC-抑制剂与另一种抗癌剂的组合，尤其用于医药，更具体地，用于治疗癌症或相关疾病。
治疗上述病症时，本发明化合物宜用于与一种或多种其它医药剂组合，更尤其是，与其它抗癌剂组合。抗癌剂的实例为：
-铂配位化合物，例如：顺氯铵铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)或草酸铂(oxalyplatin)；
-紫杉烷化合物，例如：帕尼特西(paclitaxel)或哚希特西(docetaxel)；
-拓朴异构酶I抑制剂，如：喜树碱化合物，例如：抑特康(irinotecan)或托普特康(topotecan)；
-拓朴异构酶II抑制剂，如：抗肿瘤鬼臼毒素衍生物，例如：抑托泊苷(etoposide)或登尼泊苷(teniposide)；
-抗肿瘤长春花植物碱，例如：长春花碱、长春新碱或长春瑞宾(vinorelbine)；
-抗肿瘤核苷衍生物，例如：5-氟尿嘧啶、真希嗒本(gemcitabine)或卡希嗒本(capecitabine)；
-烷化剂，如：氮芥或亚硝基脲，例如：环磷酰胺、苯丁酸氮芥、卡莫司汀(carmustin)或洛莫司汀(lomustin)；
-抗肿瘤蒽环素衍生物，例如：道诺红菌素(daunorubicin)、道索红菌素(doxorubicin)、依道红菌素(idarubicin)或米托蒽昆(mitoxantrone)；
-HER2抗体，例如：嗒兹美布(trastuzumab)；
-雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调控剂，例如：嗒莫希芬(tamoxifen)、妥洛米芬(toremifene)、特洛希芬(droloxifene)、法洛得斯(faslodex)或拉洛希芬(raloxifene)；
-芳构酶抑制剂，如抑美斯坦(exemestane)、安斯特唑(anastrozole)、乐特唑(letrazole)与弗洛唑(vorozole)；
-分化剂，如：类视黄素、维生素D与视黄酸代谢阻断剂(RAMBA)，例如：异维甲酸(accutane)；
-DNA甲基转化酶抑制剂，例如：阿扎胞苷(azacytidine)；
-激酶抑制剂，例如：黄吡哚(flavoperidol)、抑麻特本(imatinib)甲磺酸盐或吉菲特本(gefitinib)；
-法呢基转化酶抑制剂；或
-其它HDAC抑制剂。
“铂配位化合物，，一词在本文中指可抑制任何肿瘤细胞生长的铂配位化合物，其可提供离子形式的铂。
“紫杉烷化合物”一词指具有紫杉烷环系且与某些紫杉类(Taxus)树木的萃出物相关或其所衍生的化合物。
“拓朴异构酶抑制剂”一词是指可于真核生物细胞中改变DNA拓朴结构的酶。其对细胞重要功能及细胞增生具有重要性。真核生物细胞中有两类拓朴异构酶，即I型与II型。拓朴异构酶I为一种分子量约100,000的单体酶。该酶会结合DNA，引进一个暂时性单链裂口，打开双螺旋(或使之解开)，然后先使裂口封合后，再自DAN股上解离。拓朴异构酶II的作用机理类似，其涉及诱导DNA股开裂或形成游离基。
“喜树碱化合物”是指与喜树碱母化合物涉及或其所衍生的化合物，它是衍生自中国树种Camptothecin acuminata及印度树种Nothapodytes foetida的不可溶于水的植物碱。
“鬼臼毒素化合物”一词指与自剥度比尔谟(mandrake)植物萃出的鬼臼毒素母化合物涉及或其所衍生的化合物。
“抗肿瘤长春花植物碱”一词指与自长春花(Vinca rosea)植物的萃出物涉及或其所衍生的化合物。
“烷化剂”一词包括一类共同特点为在生理条件下有能力提供烷基给具有生物活性的大分子如DNA的化学剂。大多数的较重要制剂如氮芥及亚硝基脲中的活性烷化部分基团在活体内在复杂的降解反应(其中有些为酶反应)的后产生。烷化剂的最重要医药作用为特别在DNA合成与细胞分裂过程中干扰与细胞增生涉及的基本机理。烷化剂在快速增生组织中干扰DNA功能与整体性的能力可作为其医疗用途及其多种毒性的基础。
“抗肿瘤蒽环素衍生物”一词包括得自真菌波赛链球菌(Strep.peuticus var.caesius)的抗生素及其衍生物，其特征在于具有一个四环素环结构，利用糖苷键连接一种罕见糖：道诺糖胺(daunosamine)。
已知原发性乳癌瘤中人类上皮生长因子受体2蛋白质(HER2)的扩增作用与某些患者的临床预后结果不佳有相关性。嗒兹美布(trastuzumab)为一种高度纯化的重组DNA-衍生的拟人化单株IgG1-k抗体，其与HER2受体的细胞外功能部位具有高的和专一的结合性。
许多乳癌有雌激素受体，且这些肿瘤的生长可受到雌激素刺激。“雌激素受体拮抗剂”及“选择性雌激素受体调控剂”是指与雌激素受体(ER)结合的雌二醇的竞争性抑制剂。选择性雌激素受体调控剂与ER结合时，会诱发受体的三维空间形状改变，抑制其与DNA上雌激素反应元素(ERE)的结合。
停经后妇女的循环雌激素主要来源为肾上腺与卵巢雄激素(雄烯二醇与睾固酮)经由周边组织中芳构酶酵素转化成雌激素(雌固酮与雌二醇)。经由抑制芳构酶或去活化作用消耗雌激素的作法可有效且选择性治疗停经后某些与激素相关的乳癌患者。
“抗雌激素剂”一词不仅包括雌激素受体拮抗剂与选择性雌激素受体调控剂，而且包括如上所述的芳构酶抑制剂。
“分化剂”一词包括可依不同方式抑制细胞增生及诱发分化的化合物。已知维生素D与类视黄素在调节多种正常及恶性细胞型态的生长与分化上扮演重要角色。视黄酸代谢作用阻断剂(RAMBA′s)通过抑制细胞色素P450-所媒介的视黄酸分解代谢作用而提高内因性视黄酸含量。
DNA的甲基化变化为人体赘生瘤最常见的异常现象。特定基因的发动子中的过度甲基化通常与所涉及的基因失活有关。“DNA甲基转化酶抑制剂”一词指通过DNA甲基转化酶的医药抑制作用而发挥作用及使肿瘤抑制基因表述再活化的化合物。
“激酶抑制剂”一词包括涉及细胞循环发展及计划性细胞死亡(细胞凋亡)的激酶的强力抑制剂。
“法呢基转化酶抑制剂”一词指其设计用于防止Ras及其它细胞内蛋白质的法呢基化反应的化合物。已知其可影响恶性细胞增生与存活。
“其它HDAC抑制剂”一词包括(但不限于)：
-短链脂肪酸，例如：丁酸酯、4-苯基丁酸酯或2-丙基戊酸；
-异羟肟酸，例如：辛二酰基替苯胺异羟肟酸(SAHA)、双芳基异羟肟酸酯A-161906、双环芳基-N-羟基羧酰胺、焦酰胺(pyroxamide)、CG-1521、PDX-101、磺酰胺异羟肟酸、LAQ-824、三克定A(trichostatin A)(TSA)、欧色弗丁(oxamflatin)、史克嗒(scriptaid)、间羧基肉桂酸双异羟肟酸或查布辛素(trapoxin)-异羟肟酸类似物；
-环状四肽，例如：查布辛素、阿狄辛(apidicin)或狄希肽(depsipeptide)；
-苯甲酰胺，例如：MS-275或CI-994，或
-狄普特辛(depudecin)。
治疗癌症的根据本发明化合物可配合放射疗法，依上述给药患者。放射疗法指离子线照射，尤其是指珈玛射线，尤指由直线加速器所发射的或由现在常用的放射核种所发射的。使用放射核种照射肿瘤的方法可外部或内部进行。
本发明还涉及抗癌剂与根据本发明的HDAC抑制剂的根据本发明的组合。
本发明还涉及以根据本发明的组合于例如：抑制肿瘤细胞生长的医疗法上的用途。
本发明还涉及以根据本发明的组合于抑制肿瘤细胞生长上的用途。
本发明还涉及一种于人体中抑制肿瘤细胞生长的方法，其包括对该个体给予有效量的根据本发明的组合。
本发明还提供一种抑制异常细胞(包括转形细胞)生长的方法，包括给予有效量的根据本发明的组合。
其它医药剂与HDAC抑制剂可同时(例如：分开或呈单一组合物)或按任何次序给药。后项作法中，两种化合物将在同一时期给药，其用量与方式应足以确保达成有利或增效的效用。可以理解，该组合中各成分的优选给药法与给药顺序及相应的剂量与疗程将依所给予的特定的其它医药剂及HDAC抑制剂、其给药途径、所治疗的特定肿瘤及所治疗的特定宿主而定。最佳给药方法及顺序及剂量与疗程很容易由熟悉相关技术的人士使用常用方法，依据本文中所示的资料即可决定。
铂配位化合物的合宜给药剂量为每平方米体表面积使用1至500毫克(mg/m2)，例如：50至400mg/m2，尤其是，每个疗程的顺氯铵铂(cisplatin)剂量为约75mg/m2，卡铂(carboplatin)剂量为约300mg/m2。
紫杉烷化合物的合宜给药剂量为每平方米体表面积使用50至400毫克(mg/m2)，例如：75至250mg/m2，尤其是，每个疗程的帕尼特西(paclitaxel)剂量为约175至250mg/m2，及哚希特西(docetaxel)的剂量为约75至150mg/m2。
喜树碱化合物的合宜给药剂量为每平方米体表面积使用0.1至400毫克(mg/m2)，例如：1至300mg/m2，尤其是，每个疗程的抑特康(irinotecan)剂量为约100至350mg/m2，托普特康(topotecan)剂量为约1至2mg/m2。
抗肿瘤鬼臼毒素衍生物的合宜给药剂量为每平方米体表面积使用30至300毫克(mg/m2)，例如：50至250mg/m2，尤其是，每个疗程的抑托泊苷(etoposide)剂量为约35至100mg/m2，登尼泊苷(teniposide)剂量为约50至250mg/m2。
抗肿瘤长春花植物碱的合宜给药剂量为每平方米体表面积使用2至30毫克(mg/m2)，尤其是，每个疗程的长春花碱剂量为约3至12mg/m2，长春新碱剂量为约1至2mg/m2，长春瑞宾(vinorelbine)剂量为约10至30mg/m2。
抗肿瘤核苷衍生物的合宜给药剂量为每平方米体表面积使用200至2500毫克(mg/m2)，例如：700至1500mg/m2，尤其是，每个疗程的5-FU剂量为200至500mg/m2，真希嗒本(gemcitabine)剂量为约800至1200mg/m2，卡希嗒本(capecitabine)剂量为约1000至2500mg/m2。
烷化剂，如氮芥或亚硝基脲的合宜给药剂量为每平方米体表面积使用100至500毫克(mg/m2)，例如：120至200mg/m2，尤其是，每个疗程的环磷酰胺剂量为约100至500mg/m2，苯丁酸氮芥剂量为约0.1至0.2mg/m2，卡莫司汀(carmustin)剂量为约150至200mg/m2，洛莫司汀(lomustin)剂量为约100至150mg/m2。
抗肿瘤蒽环素衍生物的合宜给药剂量为每平方米体表面积使用10至75毫克(mg/m2)，例如：15至60mg/m2，尤其是，每个疗程的道诺红菌素(daunorubicin)剂量为约40至75mg/m2，道索红菌素(doxorubicin)剂量为约25至45mg/m2，依道红菌素(idarubicin)剂量为约10至15mg/m2。
嗒兹美布(trastuzumab)的合宜给药剂量为每平方米体表面积使用1至5毫克(mg/m2)，尤其是，每个疗程剂量为2至4mg/m2。
抗雌激素剂的合宜给药剂量为每天使用约1至100毫克，依所使用的特定药剂及所治疗病症而定。嗒莫希芬(tamoxifen)的合宜口服剂量为一天服用两次5至50毫克，优选为10至20毫克，持续治疗一段足够时间，以达成及维持医疗效果。妥洛米芬(toremifene)的合宜口服剂量为一天服用一次约60毫克，持续治疗一段足够时间，以达成及维持医疗效果。安斯特唑(anastrozole)的合宜口服剂量为一天服用一次约1毫克。特洛希芬(droloxifene)的合宜口服剂量为一天服用一次约20-100毫克。拉洛希芬(raloxifene)的合宜口服剂量为一天服用一次约60毫克。抑美斯坦(exemestane)的合宜口服剂量为一天服用一次约25毫克。
这些剂量可以每个疗程给药例如一次、两次或多次，可以每7、14、21或28天重复一次。
就其有用的医药性质而言，根据本发明的组合中的成分(即其它医药剂与HDAC抑制剂)可调配成各种不同给药用医药型式。各成分可于分开的医药组合物中分开调配，或于单一医药组合物中同时含有两种成分。
因此本发明还涉及包含其它医药剂与HDAC抑制剂及一种或多种医药用载体的医药组合物。
本发明还涉及呈医药组合物型式的根据本发明的组合物，其包含抗癌剂与根据本发明HDAC抑制剂及一种或多种医药用载体。
本发明还涉及以根据本发明的组合于制造抑制肿瘤细胞生长的医药组合物上的用途。
本发明还涉及一种产品，其包含根据本发明HDAC抑制剂作为第一种活性成分，及包含抗癌剂作为第二种活性成分，形成组合制备，供同时、分开或顺序用于治疗癌症患者。
实验部分
下列实例仅供说明用。
下文中，“BINAP”指2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘，“BSA”指牛血清白蛋白，“DCM”指二氯甲烷，“DIC”指二异丙基碳二亚胺，“DIEA”指二异丙基乙胺，“DIPE”指二异丙醚，“DMAP”指二甲氨基吡啶，“DMF”指二甲基甲酰胺，“EDC”指N′-(乙基碳化二亚胺酰基)-N，N-二甲基-1，3-丙二胺单盐酸盐，“DMSO”指二甲亚砜，“EtOAc”指乙酸乙酯，“Hepes”指4-(2-羟乙基)-1-哌嗪-乙磺酸，“iPrOH”指异丙醇，“HOBT”指1-羟基-1H-苯并三唑，“MeOH”指甲醇，“EtOH”指乙醇，“NMP”指N-甲基吡咯烷酮，“TEA”指三乙胺，“TFA”指三氟乙酸，“TIS”指三异丙基硅烷，“THF”指四氢呋喃，“THP”指四氢吡喃基。
A.中间体的制法
实例A1
a)于10℃下，添加TEA(0.088mol，12.4ml)至于氮气流下，含4-氨基-1-哌啶羧酸乙酯(0.044mol，7.6g)的DCM(100ml)溶液中。滴加含2-萘磺酰氯(0.044mol)的DCM(50ml)溶液。混合物于10℃下搅拌1小时30分钟，倒至冰水中，以DCM萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残余物溶于乙醚中，过滤沉淀及干燥，产生13.8g 4-〔(2-萘磺酰基)氨基〕-1-哌啶羧酸乙酯，熔点128℃，中间体1。
b)取含中间体1(0.072mol)的HCl 12N(290ml)混合物搅拌及回流48小时，然后冷却至室温，倒至冰水中，经NH4OH碱化。过滤沉淀，依序以水与乙醚洗涤，干燥，产生15.78g(76％)N-4-哌啶基-2-萘磺酰胺，熔点172℃，中间体2。
c)于室温下，分批添加NaH 60％(0.0066mol)置于氮气流下，含中间体2(0.0033mol)的THF(10ml)溶液中。混合物于室温下搅拌1小时，然后冷却至0℃。快速滴加含2-(甲磺酰基)-5-嘧啶羧酸乙酯(0.0043mol)的THF(8ml)溶液。混合物于室温下搅拌2小时，倒至冰水中，以EtOAc萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残余物(1.64g)自CH3OH/乙醚中结晶，滤出沉淀及干燥，产生0.925g(63％)2-[4-[(2-萘磺酰基)氨基]-1-哌啶基]-5-嘧啶羧酸乙酯，中间体3。
d)取含中间体3(0.0021mol)与氢氧化钾(0.0084mol)的乙醇(20ml)混合物搅拌及回流过夜，然后冷却至室温，倒至冰水中，以HCl 3N酸化。滤出沉淀及干燥，产生0.66g(76％)2-[4-[(2-萘磺酰基)氨基]-1-哌啶基]-5-嘧啶羧酸，熔点＞260℃，中间体4。
e)于室温下添加TEA(0.0019mol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳化二亚胺盐酸盐(0.0019mol)、1-羟基苯并三唑(0.0019mol)与O-(四氢-2H-吡喃-2-基)-羟基胺(0.0019mol)至于氮气流下的中间体4(0.0014mol)的DCM/THF 50/50(20ml)溶液中。混合物于室温下搅拌24小时，倒至冰水中。添加DCM。过滤沉淀，以水洗涤及干燥，产生0.261g(34％)2-[4-[(2-萘磺酰基)氨基]-1-哌啶基]-N-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧]-5-嘧啶羧酰胺，熔点226℃，中间体5。
实例A2
a)中间体6的制法
Figure C0380595100391
                     中间体6
于室温下，添加O-(四氢-2H-吡喃-2-基)-羟基胺(0.0085mol)至α-氧代-苯丙酸(0.0078mol)在吡啶(12ml)与EtOH(23ml)中的混合物。混合物于室温下搅拌1小时。蒸发溶剂至干。残余物(2.6g)经硅胶管柱层析法纯化(15-40μm)(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH85/15/1 70/30/3)。收集纯级分，蒸发溶剂，产生1.7g(83％)中间体6。
b)中间体7的制法
Figure C0380595100392
                     中间体7
于5℃下添加〔1，1′-联苯基〕-4-磺酰氯(0.0085mol)至于氮气流下的1-(4-硝基苯基)-4-哌啶胺(0.0071mol)与TEA(0.0085mol)在DCM(15ml)中的混合物。混合物于室温下搅拌18小时。添加K2CO3 10％。以DCM萃取混合物，分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂至干，产生4.1g(＞100％)中间体7。
c)中间体8的制法
Figure C0380595100401
                     中间体8
于室温下添加氯化钛(0.0568mol)至中间体7(0.0071mol)在THF(140ml)中的混合物。混合物于室温下搅拌18小时，倒至冰上，以NaOH 3N碱化，以DCM萃取，经C盐(Celite)过滤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂至干。残余物溶于乙醚中。滤出沉淀及干燥，产生0.9g(31％)中间体8，熔点200℃。
d)中间体9的制法
                     中间体9
添加EDC(0.0012mol)至于氮气流下的中间体8(0.0009mol)、中间体6(0.0012mol)与HOBT(0.0012mol)的混合物中。混合物于室温下搅拌18小时。添加K2CO3 10％。混合物经DCM萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂至干。残余物(0.94g)经硅胶管柱层析法纯化(15-40μm)(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98.5/1.5/0.1)。收集纯级分，蒸发溶剂。残余物(0.5g，78％)自CH3CN/乙醚中结晶。滤出沉淀及干燥，产生0.426g(66％)中间体9，熔点190℃。
实例A3
a)中间体10的制法
                    中间体10
于0℃下添加2-萘磺酰氯(0.015mol)的DCM(30ml)溶液至于氮气流下的4-(氨基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(0.014mol)与TEA(0.022mol)在DCM(30ml)中的溶液。混合物于室温下搅拌过夜，倒至冰水中，以DCM萃取。有机层经K2CO3 10％洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残余物(6g)自乙醚中结晶。滤出沉淀及干燥，产生4.8g(84％)中间体10，熔点148℃。
b)中间体11的制法
Figure C0380595100412
                    中间体11
中间体10(0.0114mol)在HCl 3N(50ml)与THF(10ml)的混合物于80℃下搅拌12小时，倒至冰水中，经NH4OH碱化，以DCM萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂，产生2.6g(74％)中间体11，熔点160℃。
c)中间体12的制法
                    中间体12
于0℃下，分批添加氢化钠60％(0.0098mol)至于氮气流下的中间体11(0.0049mol)在DMF(20ml)中的混合物。混合物于室温下搅拌1小时。添加6-氯-3-吡啶羧酸乙酯(0.0064mol)的DMF(10ml)溶液。混合物于80℃下搅拌12小时，然后冷却，倒至冰水中，于室温下搅拌1小时。过滤沉淀，依序以水与乙醚洗涤，及干燥，产生1.2g(54％)中间体12，熔点172℃。
实例A4
中间体13的制法
                    中间体13
于室温下分批添加氢化钠60％(0.015mol)至1-(2-萘磺酰基)-哌嗪(0.0075mol)在THF(35ml)中的混合物。混合物于室温与氮气流下搅拌1小时30分钟。滴加4-氯-2-(甲磺酰基)-5-嘧啶羧酸乙酯(0.0098mol)的THF(35ml)溶液。混合物于室温下搅拌3小时30分钟，倒至冰水中，以EtOAc萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残余物(4.6g)经硅胶管柱层析法纯化(15-40μm)(洗脱剂：环己烷/EtOAc 80/20至20/80)。收集纯级分，蒸发溶剂，产生0.9g(24％)中间体13，熔点80℃。
实例A5
a)中间体14的制法
                    中间体14
取4-氧代-1，3-哌啶二羧酸1-(1，1-二甲基乙基)3-乙酯(0.02mol)、苯甲胺(0.022mol)与Pd/C(1g)在EtOH(100ml)中的混合物于50℃与3巴压力下氢化48小时，然后经Celite盐过滤。滤液蒸发至干。残余物(5.9g)经硅胶管柱层析法纯化(15-40μm)(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 93/7/0.5)。收集纯级分，蒸发溶剂，产生2.6g(48％)中间体14(CIS)。
b)中间体15的制法
Figure C0380595100431
                    中间体15
于5℃下添加2-萘磺酰氯(0.0105mol)的DCM(10ml)溶液至中间体14(0.0095mol)与TEA(0.0134mol)在DCM(30ml)中的混合物。混合物于室温下搅拌过夜，倒至K2CO3 10％中，以DCM萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂至干，产生5.1g(＞100％)中间体15(CIS)。此产物直接用于下一个反应步骤。
c)中间体16的制法
                    中间体16
于0℃下，滴加中间体15(0.0089mol)的THF(40ml)溶液至于氮气流下的四氢铝酸(1-)锂(0.0098mol)在THF(40ml)中的混合物。混合物搅拌2小时。依序添加EtOAc与冷水。混合物经EtOAc萃取，经Celite盐过滤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂至干。残余物(3.6g)自DIPE中结晶。滤出沉淀及干燥，产生2.6g(71％)中间体16(CIS)，熔点190℃。
d)中间体17的制法
                    中间体17
中间体16(0.0061mol)在HCl/iPrOH(50ml)中的混合物于50℃下搅拌8小时。过滤沉淀，以乙醚洗涤及干燥，产生1.6g(73％)中间体17(CIS)，熔点206℃。
实例A6
a)中间体18的制法
Figure C0380595100442
                    (3S-反式)
                    中间体18
于0℃下，滴加含2-萘磺酰氯(0.016mol)的DCM(40ml)溶液至氮气流下的(3S-反式)-4-(氨基甲基)-3-羟基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯α-羟基苯乙酸盐(1∶1)(0.013mol)与TEA(0.04mol)在DCM(100ml)中的混合物。使混合物回升至室温，搅拌过夜，倒至冰水中，以DCM萃取。有机层经K2CO3 10％洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂，残余物(5.5g)自CH3CN/DIPE中结晶。滤出沉淀及干燥，取一部分(1g)残余物(4.4g，80％)于热CH3CN中结晶。过滤沉淀，以乙醚洗涤，干燥，产生0.3g中间体18(3S-反式)，熔点160℃。
b)中间体19的制法
Figure C0380595100451
                    (3S-反式)
                    中间体19
于0℃下添加HCl/iPrOH(15ml)至中间体18(0.0036mol)在iPrOH(20ml)中的混合物。使混合物回升至室温，搅拌，蒸发溶剂。添加冰与水。有机层经NH4OH碱化。过滤沉淀，以乙醚洗涤及干燥，产生0.9g(78％)中间体19(3S-反式)，熔点200℃。
实例A7
a)中间体20的制法
                    中间体20
于0℃下，滴加2-萘磺酰氯(0.0238mol)的DCM(40ml)溶液至4-(氨基甲基)-4-羟基-1-哌啶羧酸乙酯(0.0198mol)与TEA(0.036mol)在DCM(100ml)中的混合物。使混合物回升至室温过夜，倒至冰水中，以DCM萃取。有机层经K2CO3 10％碱化，干燥(MgSO4)，过滤与蒸发溶剂。残余物(7.6g)自CH3CN/DIPE中结晶。滤出沉淀及干燥，产生6.2g(80％)中间体20，熔点145℃。
b)中间体21的制法
Figure C0380595100453
                    中间体21
中间体20(0.0076mol)的HCl 6N(50ml)中的混合物搅拌与回流72小时，然后冷却至室温，蒸发溶剂。混合物经NaOH 3N碱化。添加EtOAc。混合物于室温下搅拌过夜。滤出沉淀及干燥，产生2.5g(100％)中间体21。
实例A8
a)中间体22的制法
Figure C0380595100461
                    中间体22
于5℃下，分批添加氢化钠60％的油溶液(0.024mol)至于氮气流下的1，4-二氧杂-8-氮杂螺环[4.6]十一碳烷(0.02mol)在DMF(30ml)中的混合物。使混合物回升至室温，搅拌30分钟，添加6-氯-3-吡啶羧酸乙酯(0.024mol)。混合物于90℃下搅拌2小时。加水。混合物经EtOAc萃取数次。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂至干，产生4.7g(77％)中间体22。
b)中间体23的制法
                    中间体23
中间体22(0.0153mol)在HCl 3N(45ml)与MeOH(20ml)中的混合物搅拌与回流18小时，倒至冰上，以NH4OH碱化，以DCM萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂至干。残余物(2.3g，57％)经硅胶管柱层析法纯化(15-35μm)(洗脱剂：环己烷/EtOAc 60/40)。收集纯级分，蒸发溶剂，产生1.1g(27％)中间体23。
c)中间体24的制法
Figure C0380595100463
                    中间体24
于5℃下，添加氢硼化钠(0.0046mol)至于氮气流下的中间体23(0.0041mol)在MeOH(10ml)中的混合物。混合物于室温下搅拌18小时，加水。混合物经DCM萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂至干，产生1.2g(100％)中间体24。
d)中间体25的制法
Figure C0380595100471
                    中间体25
中间体24(0.041mol)、1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(0.0054mol)与三苯基膦(0.0054mol)在THF(10ml)中的混合物于室温与氮气流下搅拌。滴加二氮烯二羧酸双(1-甲基乙基)酯(0.0054mol)。搅拌混合物18小时。添加K2CO3 10％。混合物经DCM萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂至干。残余物(4.6g)经硅胶管柱层析法纯化(洗脱剂：环己烷/EtOAc 70/30；15-40μm)。收集两种级分，蒸发溶剂，产生0.55g(33％)中间体25。
e)中间体26的制法
                    中间体26
添加肼单水合物(0.54ml)至中间体25(0.0014mol)在EtOH(6ml)中的混合物。混合物搅拌与回流2小时。添加饱和NaCl。混合物经DCM萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂至干，产生0.4g(＞100％)中间体26。
实例A9
中间体37的制法
                    中间体37
添加碳化氯酸1-氯乙酯(0.0088mol)至N-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕-4-吗啉磺酰胺(0.0055mol)在1，2-二氯乙烷(20ml)中的混合物。混合物搅拌与回流18小时。蒸发溶剂至干。残余物溶于MeOH中。混合物搅拌与回流一个周末。蒸发溶剂至干。残余物自EtOH/乙醚中结晶。滤出沉淀与干燥，产生0.95g(60％)中间体37，熔点240℃。
实例A10
a)中间体38的制法
Figure C0380595100481
                    中间体38
于5℃下，依序添加TEA(0.03mol)与2-萘磺酰氯(0.01mol)的DCM(20ml)溶液至于氮气流下的3-溴-1-丙胺氢溴酸盐(0.01mol)在DCM(25ml)中的溶液。使混合物回升至室温，然后搅拌2小时，于40℃下蒸发溶剂至干，产生3.28g(＞100％)中间体38。
b)中间体39的制法
                    中间体39
中间体38(0.01mol)、1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯(0.011mol)与碳酸钾(0.03mol)在乙腈(40ml)中的混合物于室温下搅拌18小时。加水。混合物经DCM萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂至干。残余物(5.1g)经硅胶管柱层析法纯化(15-40μm)(洗脱剂：DCM/MeOH 98/2)。收集纯级分与蒸发溶剂，产生3.7g(85％)中间体39。
c)中间体40的制法
Figure C0380595100483
                    中间体40
添加HCl 3N(35ml)至中间体39(0.0083mol)在THF(10ml)中的混合物。混合物于室温下搅拌18小时。蒸发溶剂至干。残余物溶于EtOH中。蒸发溶剂至干。残余物溶于乙醚中。滤出沉淀与干燥，产生2.8g(91％)中间体40.HCl，熔点：190℃。
实例A11
a)中间体41的制法
                    中间体41
于10℃下，添加2-萘磺酰氯(0.043mol)在DCM(50ml)中的溶液至于氮气流下的3-氨基-1-吡咯啶羧酸1，1-二甲基乙酯(0.041mol)与TEA(0.0615mol)在DCM(200ml)中的溶液。混合物于室温下搅拌4小时，然后倒至冰水中，以DCM萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残余物(46g)经硅胶管柱层析法纯化(20-45μm)(洗脱剂：DCM/EtOAc 90/10至DCM/MeOH 95/5)。收集纯级分，蒸发溶剂，产生18g(＞100％)中间体41。
b)中间体42的制法
                    中间体42
中间体41(0.046mol)在HCl 3N(180ml)与THF(45ml)中的混合物于80℃下搅拌过夜，然后冷却至室温，倒至冰水中，以NH4OH碱化，以DCM萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残余物(17g)自DIPE中结晶。滤出沉淀及干燥，产生9.33g(73％)中间体42，熔点158℃。
c)中间体43的制法
Figure C0380595100501
                    中间体43
于10℃下，滴加2-(甲磺酰基)-5-嘧啶羧酸乙酯(0.0195mol)在乙腈(40ml)中的溶液至中间体42(0.015mol)与碳酸钾(0.03mol)在乙腈(100ml)中的溶液。混合物于室温下搅拌1小时30分钟，倒至冰水中，以DCM萃取。分离有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残余物(7.64g)自CH3CN/乙醚中结晶。过滤沉淀，以乙醚洗涤及干燥，产生2.21g(35％)中间体43，熔点：180℃。
实例A12
中间体44的制法
Figure C0380595100502
                    中间体44
于10℃下，滴加2-(甲磺酰基)-5-嘧啶羧酸乙酯(0.0434mol)在乙腈(100ml)中的溶液至于氮气流下的4-哌啶甲胺(0.0868mol)与碳酸钾(0.0434mol)在乙腈(200ml)中的溶液。混合物于室温下搅拌2小时，倒至冰水中，以DCM萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残余物(14.18g)经硅胶管柱层析法纯化(20-45μm)(洗脱剂：DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1至80/20/2)。收集纯级分，蒸发溶剂，产生3.7g(32％)中间体44。
实例A13
a)中间体45的制法
Figure C0380595100503
                    中间体45
4-氨基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(0.025mol)与TEA(0.035mol)在DCM(30ml)中的混合物于5℃与氮气流下搅拌。添加含2-萘磺酰氯(0.0275mol)的DCM(20ml)溶液。混合物于室温下搅拌18小时。加水。混合物经DCM萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂至干。残余物(11.6g)经硅胶管柱层析法纯化(20-45μm)(洗脱剂：DCM/MeOH 98/2)。收集纯级分，蒸发溶剂，产生7.5g(77％)中间体45。
b)中间体46的制法
                    中间体46
于室温下，分批添加氢化钠60％的油溶液(0.0033mol)至于氮气流下的中间体45(0.0028mol)在DMF(15ml)中的混合物。混合物搅拌1小时。添加碘甲烷(0.0033mol)。混合物于80℃下搅拌3小时。加水。以EtOAc萃取混合物。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂至干。残余物(1.24g)溶于乙腈中。混合物自DIPE中结晶。滤出沉淀及干燥，产生0.64g(56％)中间体46，熔点130℃。
c)中间体47的制法
Figure C0380595100512
                    中间体47
添加三氟乙酸(1.5ml)至中间体46(0.0015mol)在DCM(15ml)中的溶液。混合物于室温下搅拌48小时，倒至冰与NH4OH中，以DCM萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂至干，产生0.474g(100％)中间体47。
实例A14
a)中间体48的制法
Figure C0380595100521
                    中间体48
取2-(3，5-二甲氧基-4-甲酰基苯氧基)乙氧基甲基聚苯乙烯(1mmol，0.66mmol/g，1.515g，NovaBiochem，Cat.Nr.01-64-0261)、中间体44(1mmol)与异丙醇钛(IV)(5mmol)溶于DCM(25ml)中，此悬浮液振荡1小时。然后添加乙酰氧基氢硼化钠(5mmol)，所得反应混合物于环境温度下振荡过夜。滤出树脂，以DCM(10ml)洗涤2次，以MeOH(10ml)洗涤2次，然后以含2％(v/v)二异丙基乙胺的DCM(10ml)洗涤一次，最后以DCM(10ml)洗涤2次。树脂于50℃下真空干燥2小时，产生1.825g(全收量)中间体48。
b)中间体49的制法
Figure C0380595100522
                    中间体49
在冷却(0℃，冰浴)的含中间体48(1mmol)与TEA(1.5mmol)的DCM(25ml)搅拌悬浮液中慢慢添加2-碘-苯磺酰氯(1.5mmol，454mg)的DCM(10mL)溶液。使悬浮液回升至室温，再搅拌2小时，然后过滤树脂，以DCM(10mL)洗涤2次，以MeOH(10mL)洗涤2次，然后再以DCM(10mL)洗涤一次。树脂于50℃下真空干燥2小时，产生2.0675g(全收量)中间体49。
c)中间体50的制法
                    中间体50
取中间体49分成0.1mmol一份，每一份分别置入BohdanMiniblockTM(供应商：Mettler Toledo Autochem)并加入溶于1，4-二烷(2mL)中的〔4-(甲磺酰基)苯基〕-二羟硼酸(0.8mmol)及NaOH水溶液2M(1.6mmol)。混合物于氮气气氛下振荡30分钟。然后添加溶于NMP(0.5ml)中的PdCl2(PPh3)2(0.02mmol)，混合物于80℃下振荡过夜。使体系冷却至室温，滤出树脂，以DMF(3×2mL)、水(3×2mL)、DMF(3×2mL)、MeOH(3×2mL)、DCM(3×2mL)洗涤。然后在各反应瓶中添加含三氟乙酸/二氯甲烷/三异丙基硅烷49/49/2(6mL)混合物，使Bohdan MiniblockTM于室温下振荡2小时。混合物过滤，以DCM(2mL)洗涤树脂，滤液浓缩，产物用THF(1mL)与NaOH水溶液(1mL，1N)的混合物于室温下处理48小时。最后，在混合物中添加HCl水溶液(1mL，1N)中和，于70℃与氮气流下干燥，产生中间体50。
d)中间体51的制法
                    中间体51
在中间体50(0.1mmol)中依序添加HOBT(0.13mmol)溶于无水THF(1mL)的溶液、EDCI(0.13mmol)溶于无水THF(1ml)的溶液与TEA(0.15mmol)。混合物于室温下振荡10分钟。然后添加四氢吡喃-O-保护的羟基胺(0.13mmol)的无水THF(1ml)溶液，反应混合物于室温下振荡过夜。蒸发溶剂，产物使用正相HPLC纯化，产生中间体51。
B.最终化合物的制法
实例B1
a)树脂(1)的制法：
Novabiochem 01-64-0261树脂商品(200mg，承载量：0.94mmol/g)、单N-Boc-4-氨基哌啶(188mg)与异丙醇钛(IV)(Ti(OiPr)4(277μl)在DCM(4ml)中的混合物于室温下温和振荡90分钟。添加三乙酰氧基氢硼化钠(199mg)，反应混合物于室温下温和振荡过夜，滤出树脂，以DCM洗涤一次，以MeOH洗涤一次后，以DCM/DIEA 10％洗涤2次，再先以DCM洗涤3次后，以甲醇洗涤3次，以3×DCM、3×MeOH、3×DCM、3×MeOH、3×DCM、3×MeOH、3×DCM、3×MeOH洗涤。结果产生的树脂定为树脂(1)，未进一步纯化即进行下一个反应步骤。
Figure C0380595100541
b)树脂(2)的制法：
取树脂(1)经DCM洗涤3次。在树脂(1)中添加含2-萘磺酰氯(215mg)的4ml DCM与DIEA(307μl)，树脂温和振荡过夜。滤出树脂，，以3×DCM、3×MeOH、3×DCM、3×MeOH、3×DCM、3×MeOH、3×DCM、3×MeOH、3×DCM、3×MeOH、3×DCM、3×MeOH洗涤。结果产生树脂(2)，未进一步纯化即进行下一个反应步骤。
Figure C0380595100551
c)树脂(3)的制法：
取树脂(2)经DCM洗涤3次。在树脂(2)中添加含4ml TMSOTf-2，6-二甲基吡啶(1M/1.5M)的DCM，树脂于室温下温和振荡3小时，滤出树脂，以3×DCM、3×MeOH、3×DCM、3×MeOH、3×DCM、3×MeOH、3×DCM、3×MeOH、3×DCM、3×MeOH、3×DCM、3×MeOH洗涤。结果产生树脂(3)，未进一步纯化即进行下一个反应步骤。
Figure C0380595100552
d)树脂(4)的制法：
树脂(3)经甲苯洗涤3次。在树脂(3)中添加含4-溴甲基苯甲酸酯(606mg)的3ml甲苯溶液及BINAP(117mg)与Cs2CO3(326mg)，树脂于室温与氮气下温和振荡45分钟。添加含Pd(OAc)2的1ml甲苯至反应混合物中。树脂于110℃与氮气下温和振荡18小时。趁温热滤出树脂，树脂经80℃ 3×DMF，80℃ 3×H2O，80℃ 3×DMF洗涤，于室温下以3×DMF，3×H2O，3×DMF，3×MeOH，3×DCM，3×MeOH，3×DCM洗涤。结果产生树脂(4)，未进一步纯化即进行下一个反应步骤。
Figure C0380595100561
e)树脂(5)的制法：
树脂(4)以NMP洗涤3次。在树脂(4)中添加含三甲基硅烷醇钾(KOSiMe3)(240mg)的4ml NMP，树脂于50℃下温和振荡24小时，滤出树脂，以3×DCM，3×MeOH，3×DCM，3×MeOH，3×DCM，3×MeOH，3×DCM，3×MeOH，3×DCM，3×MeOH，3×DCM，3×MeOH洗涤。结果产生树脂(5)，未进一步纯化即进行下一个反应步骤。
f)中间体27的制法：
树脂(5)经DCM洗涤3交。在树脂(5)中添加5ml TFA/TIS/DCM(5∶2∶93)，树脂于室温下温和振荡2小时，滤出树脂，以DCM洗涤。滤液于氮气下及50℃下风干。添加DCM(2ml)，于氮气下及50℃下风干，添加DCM(2ml)，再于氮气下及50℃下风干。结果产生游离羧酸(中间体27)的TFA-盐，收量66mg。
g)树脂(6)的制法A：
中间体27于50℃与氮气下用亚硫酰氯(SOCl2)(1ml)浓缩，添加DCM(2ml)，于氮气下及50℃下风干，添加DCM(2ml)，于氮气下及50℃下风干。添加DCM(3ml)，溶液加至Novabiochem 01-64-0425树脂商品中(300mg，承载量：1.3mmol/g)，在混合物中添加1ml of 2，6-二甲基吡啶与1ml DCM。树脂温和振荡1小时，滤出树脂，以3×DMF，3×DCM，3×DMF洗涤。结果产生树脂(7)，未进一步纯化即进行下一个反应步骤。
h)树脂(6)的制法B：
中间体27经DCM、NEt3与H2O及几滴MeOH处理，经extrelute 3N填料干燥，于氮气下及50℃下风干。添加DCM(3ml)及于氮气下及50℃下风干3次。游离碱溶于DCM/DMF 4ml/1ml中，溶液加至Novabiochem 01-64-0425树脂商品中(300mg，承载量：1.3mmol/g)，在混合物中添加DMAP(10mg)。树脂于室温下温和振荡15分钟，添加DIPCDI(70μl)。树脂于室温下温和振荡4小时，滤出树脂，以3×DMF，3×DCM，3×DMF洗涤。结果产生树脂(7)，未进一步纯化即进行下一个反应步骤。
Figure C0380595100571
i)中间体28的制法：
在树脂(6)中添加含O-(四氢-2H-吡喃基)-羟基胺(60mg)的4ml DCM，树脂于室温下温和振荡18小时，滤出树脂，以DCM(2ml)洗涤，过滤及于氮气下及50℃下风干。结果产生中间体28(32mg)。
j)化合物1的制法：
中间体28于含5％TFA的MeOH(5ml)中搅拌过夜，将反应混合物倒至4ml H2O与NaHCO3(300mg)中，以DCM(5ml)萃取产物2次，DCM层经MgSO4干燥，过滤及于氮气下及50℃下风干。结果产生最终化合物1，收量10mg。
注：THP-保护的吡啶异羟肟酸被去保护2次。有时候化合物1悬浮在DIPE中，以排除THP-ONH2。
Figure C0380595100591
                    化合物1
实例B2
化合物2的制法
                    化合物2
于0℃下添加TFA(4ml)至中间体5(0.0004mol)在MeOH(20ml)与DCM(20ml)中的溶液。混合物于室温下搅拌48小时。蒸发溶剂。残余物自乙醚中结晶。滤出沉淀及干燥，产生0.137g(72％)化合物2，熔点200℃。
实例B3
化合物3的制法
Figure C0380595100593
                    化合物3
于室温下，添加甲磺酸(0.25ml)至中间体9(0.0003mol)在MeOH(3ml)中的溶液。混合物于室温下搅拌18小时。添加甲磺酸(0.25ml)。混合物于室温下搅拌18小时。加冰。混合物经K2CO3 10％碱化，以DCM萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂至干。残余物(0.21g，100％)自DCM/MeOH中结晶，滤出沉淀及干燥，产生0.155g(71％)化合物3，熔点262℃。
实例B4
中间体29的制法
                      钠盐
                    中间体29
a)中间体12(0.0024mol)与NaOH(0.0048mol)在EtOH(60ml)中的混合物搅拌与回流48小时，然后冷却。过滤沉淀，以EtOH洗涤，然后以乙醚洗涤及干燥，产生0.95g(89％)中间体29(.Na)。
中间体30的制法
Figure C0380595100602
                    中间体30
b)于室温下，依序添加O-(四氢-2H-吡喃-2-基)-羟基胺(0.0028mol)、EDC(0.0028mol)在DCM(20ml)中的溶液，然后添加HOBT(0.0028mol)在THF(20ml)中的溶液至中间体29(0.0021mol)在DCM(10ml)与THF(10ml)中的溶液。混合物于室温下搅拌12小时，倒至水中，以DCM萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残余物(1.2g)经硅胶管柱层析法纯化(15-40μm)(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.1)。收集纯级分，蒸发溶剂。残余物(0.38g)自乙醚中结晶。滤出沉淀，干燥，产生0.2g中间体30，熔点138℃。
化合物4的制法
Figure C0380595100611
                    化合物4
c)于0℃下，添加三氟乙酸(1ml)至中间体30(0.0009mol)在MeOH(15ml)中的混合物。混合物于室温下搅拌72小时。蒸发溶剂。残余物溶于CH3CN/乙醚中。滤出沉淀及干燥，产生0.29g(69％)化合物4，熔点173℃。
实例B5
中间体31的制法
Figure C0380595100612
                    中间体31
于0℃下添加NaH(0.005mol)至于氮气流下的中间体11(0.0033mol)在THF(20ml)中的溶液。混合物于0℃下搅拌1小时。添加2-(甲磺酰基)-5-嘧啶羧酸乙酯(0.0043mol)在THF(10ml)中的溶液。混合物于0℃下搅拌2小时，倒至冰水中，以EtOAc萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残余物(1.4g)经硅胶管柱层析法纯化(15-35μm)(洗脱剂：环己烷/EtOAc 70/30)。收集纯级分，蒸发溶剂。残余物(0.94g，63％)自乙醚中结晶。滤出沉淀及干燥，产生0.65g中间体31，熔点186℃。
类似实例〔B4〕的方法操作中间体31，产生0.246g(上一个步骤的77％)化合物5，熔点262℃。
                    化合物5
实例B6
中间体32的制法
                    中间体32
于室温下，分批添加氢化钠60％(0.0006mol)至于氮气流下的N-4-哌啶基-苯磺酰胺单盐酸盐(0.0004mol)在THF(4ml)中的溶液。混合物于室温下搅拌1小时30分钟。滴加中间体13(0.0004mol)在THF(4ml)中的溶液。混合物于室温下搅拌2小时，倒至冰水中，以EtOAc萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残余物(0.68g)经硅胶管柱层析法纯化(10μm)(洗脱剂：DCM 100)。收集纯级分与蒸发溶剂。残余物(0.376g)经硅胶管柱层析法纯化(10μm)(洗脱剂：环己烷/EtOAc 70/30)。收集两种级分，蒸发溶剂。残余物经乙醚干燥数次，产生0.208g(36％)中间体32。
类似实例〔B4〕的方法操作中间体32，产生0.03g(50％)化合物6，熔点80℃。
Figure C0380595100623
                三氟乙酸盐(1∶1)
                    化合物6
实例B7
中间体33的制法
Figure C0380595100631
                       CIS
                    中间体33
中间体17(0.0024mol)、2-(甲磺酰基)-5-嘧啶羧酸乙酯(0.0032mol)与K2CO3(0.0074mol)在乙腈(15ml)中的混合物于90℃下搅拌8小时，倒至水中，以DCM萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂至干。残余物(0.63g)经硅胶管柱层析法纯化(15-40μm)(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1)。收集纯级分，蒸发溶剂。残余物(0.75g，64％)自CH3CN/乙醚/DIPE中结晶。滤出沉淀及干燥，产生0.5g(43％)中间体33(CIS)，熔点155℃。
类似实例〔B4〕的方法操作中间体33，产生0.16g(75％)化合物7(CIS)，熔点203℃。
                     (CIS)
                    中间体7
实例B8
中间体34的制法
Figure C0380595100641
                    (3S-反式)
                    中间体34
中间体19(0.0028mol)、2-(甲磺酰基)-5-嘧啶羧酸乙酯(0.0034mol)与K2CO3(0.0056mol)在乙腈(40ml)中的混合物于室温下搅拌12小时，倒至水中，以EtOAc萃取。有机层经水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残余物(1.3g)经硅胶管柱层析法纯化(15-40μm)(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH40H 98/2/0.1)。收集纯级分，蒸发溶剂。残余物(0.91g，68％)自乙腈中结晶。滤出沉淀及干燥，产生0.45g中间体34(3S-反式)，熔点130℃。
类似实例〔B4〕的方法操作中间体34，产生0.09g(53％)化合物8(3S-反式)，熔点224℃。
                    (3S-反式)
                    化合物8
实例B9
中间体35的制法
Figure C0380595100643
                    中间体35
中间体21(0.0056mol)、2-(甲磺酰基)-5-嘧啶羧酸乙酯(0.0073mol)与K2CO3(0.0112mol)在乙腈(80ml)中的混合物于室温下搅拌过夜，倒至冰水中，以EtOAc萃取。有机层经水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残余物(2g)经硅胶管柱层析法纯化(15-40μm)(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.1)。收集纯级分，蒸发溶剂。残余物(0.4g，15％)自乙醚中结晶。滤出沉淀及干燥，产生0.28g中间体35，熔点208℃。
类似实例〔B4〕的方法操作中间体35，产生0.125g化合物9，熔点228℃。
                    化合物9
实例B10
中间体36的制法
Figure C0380595100652
                    中间体36
于室温下，添加2-萘磺酰氯(0.0043mol)在DCM(10ml)中的溶液至于氮气流的中间体26(0.0036mol)与TEA(0.005mol)在DCM(10ml)中的混合物。混合物于室温下搅拌18小时。加水。混合物以DCM萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂至干。残余物(1.69g)经硅胶管柱层析法纯化(15-40μm)(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1)。收集纯级分，蒸发溶剂，产生1g(61％)中间体36。
类似实例〔B4〕的方法操作中间体36，产生0.7g(93％)化合物10，熔点142℃。
Figure C0380595100661
                三氟乙酸盐(1∶1)
                    化合物10
实例B11
中间体52的制法
Figure C0380595100662
                    中间体52
中间体37(0.0017mol)、2-(甲磺酰基)-5-嘧啶羧酸乙酯(0.0022mol)与碳酸钾(0.0052mol)在乙腈(10ml)中的混合物于室温下搅拌2小时。加水。混合物经DCM萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂至干。残余物(0.78g)自乙醚中结晶。滤出沉淀及干燥，产生0.426g(61％)中间体52，熔点135℃。
类似实例〔B4〕的方法操作中间体52，产生0.064g(78％)化合物25，熔点217℃。
Figure C0380595100663
                    化合物25
实例B12
中间体53的制法
Figure C0380595100664
                    中间体53
中间体40(0.0027mol)、2-(甲磺酰基)-5-嘧啶羧酸乙酯(0.0035mol)与碳酸钾(0.0081mol)在乙腈(10ml)中的混合物于室温下搅拌18小时。加水。过滤沉淀，依序以水与乙醚洗涤，干燥，产生0.96g(74％)中间体53，熔点132℃。
类似实例〔B4〕的方法操作中间体53，产生0.106g(59％)化合物26，熔点115℃。
Figure C0380595100671
                  .0.85C2HF3O2
                   .1.11H2O
                    化合物26
实例B13
中间体54的制法
Figure C0380595100672
                    中间体54
于室温下，添加氢化钠(0.0017mol)至于氮气流下的中间体43(0.0008mol)在DMF(5ml)中的溶液。混合物搅拌30分钟，添加碘甲烷(0.0013mol)。混合物于室温下搅拌1小时，倒至冰水中，以EtOAc萃取。有机层经水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂，产生0.38g(100％)中间体54。
类似实例〔B4〕的方法操作中间体54，产生0.155g(73％)化合物27，熔点158℃。
Figure C0380595100673
                  .0.51C2HF3O2
                    化合物27
实例B14
中间体55的制法
Figure C0380595100681
                    中间体55
于室温下，滴加4-吗啉磺酰氯(0.0061mol)在1，2-二氯乙烷(3ml)中的溶液至中间体44(0.0061mol)与TEA(0.0122mol)在1，2-二氯乙烷(7ml)中的溶液。混合物于室温下搅拌24小时，倒至冰水中，以DCM萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残余物自MeOH/乙醚中结晶。滤出沉淀及干燥，产生1.245g(49％)中间体55，熔点189℃。
类似实例〔B4〕的方法操作中间体55，产生0.449g(83％)化合物28，熔点217℃。
Figure C0380595100682
                    化合物28
实例B15
中间体56的制法
                    中间体56
中间体47(0.0015mol)、2-(甲磺酰基)-5-嘧啶羧酸乙酯(0.0018mol)与碳酸钾(0.0045mol)在乙腈(10ml)中的混合物于室温下搅拌18小时。加水。混合物经DCM萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂至干。残余物(0.78g)自DIPE/乙醚中结晶。滤出沉淀及干燥，产生0.42g(61％)中间体56，熔点143℃。
类似实例〔B4〕的方法操作中间体56，产生0.2g(75％)化合物29，熔点＞260℃。
Figure C0380595100691
                    化合物29
实例B16
化合物30的制法
                    化合物30
中间体51经含5％三氟乙酸溶液的DCM/MeOH(1/1，2ml)洗合物处理7天。于室温与于氮气流下蒸发溶剂，所得油状物再经含5％三氟乙酸溶液的DCM/MeOH(1/1，2ml)混合物处理第二次。所得反应混合物再振荡7天。于室温与氮气流下蒸发溶剂，然后添加1，4-二烷，并重复浓缩过程。样品于氮气流与40℃下干燥过夜，以完全脱除保护基，产生7mg化合物30。
表F-1列出根据上述实例制备的化合物。表中采用下列缩写：.C2HF3O2代表三氟乙酸盐，Co.No.代表化合物编号，Ex.[Bn0]指与Bn0实例中所述的相同方法。有些化合物已说明其熔点特性(mp)。
表F-1
Figure C0380595100711
C.医药实例
组蛋白脱乙酰酶抑制作用的活体外分析法(参见实例C.1)测定式(I)化合物所得的抑制HDAC酶活性。
式(I)化合物的细胞活性在A2780肿瘤细胞上，采用测试细胞毒性或存活性的比色测定法测定(Mosmamm Tim，Journal ofImmunological Methods 65：55-63，1983)(参见实例C.2)。
在水性介质中的动态溶解性度量该化合物在稀释时保持水溶液状态的能力(参见实例C.3)。
DMSO母液是使用单一水性缓冲溶剂，在连续3个步骤中稀释。每一次稀释后的浊度均使用浊度计测定。
药物的通透性表现其由一种介质移动至或通过另一种介质的能力。具体地说，其移动通过肠膜进入血流与/或自血流进入目标中的能力。通透性(参见实例C.4)的测定法可测定滤器固定化的人工膜磷脂双层形成量。在滤器固定化的人工膜分析法中，由96孔微滴定板与96孔过滤板形成“夹心”，因此每个复合孔中被分隔成两个隔间，底层为供体溶液，上层为受体溶液，中间以涂覆2％(重量/体积)二油酰基磷脂酰基-胆碱的十二碳烷溶液的125微粒微过滤片(0.45微米孔径)分隔，当该系统接触到水性缓冲液时，滤片通道内会形成多层膜的双层物。测定通过此人工膜的化合物通透性，以厘米/秒表示。其目的为检视药物在两种不同pH：4.0与7.4下通过平行人工膜的通透性。采用UV-分光光度计，于250至500nm之间的最适当波长下检测化合物。
药物的代谢作用指该脂溶性异种生物化合物或生物内生化合物经酶转化成极性、水溶性且可排泄的代谢物(群)。药物代谢作用的主要器官为肝脏。代谢产物的活性通常低于母化合物或无活性。然而，有些代谢物可能加强活性或毒性效果。因此，药物代谢作用可包括“去毒化”与“毒化”过程。其中决定生物体是否有能力处理药物与化学物的一种主要酶系统的代表为细胞色素P450单氧化酶，其是依赖NADPH的酶。化合物的代谢稳定性可于活体外，使用亚细胞人类组织测定(参见实例C.5)。本文中化合物的代谢稳定性由这些化合物与微粒体培养15分钟后的药物代谢％表示。以LC-MS分析法为化合物定量。
肿瘤抑制子p53可因应DNA损伤，转录性活化许多种基因，包括WAF1/CIP1基因。WAF1基因的21kDa产物出现在正常细胞中的包括环素、依赖环素的激酶(CDKs)及增生细胞核抗原(PCNA)的复合体中，但不出现在转形细胞中，且似乎为CDK活性的通用抑制剂。p21WAF1结合并抑制CDKs的一种后果为防止依赖CDK的磷酸化反应及随后为Rb蛋白质的去活化作用，这对细胞循环发展是必要的。因此，使用HDAC抑制剂与细胞接触而诱发产生的p21WAF1即可成为细胞循环发展过程中，在G1与G2检查点的抑制作用的强力和专一指示剂。
化合物诱发p21WAF1的能力是用p21WAF1酶连结免疫吸附性分析法测定(致癌基因的WAF1 ELISA)。p21WAF1分析法为一种同时使用小白鼠单株抗体与兔子多株抗体的“夹心”酶免疫分析法。对人类WAF1蛋白质具专一性的兔子多株抗体已固定在试验套组所提供的塑胶孔表面上。所要分析的样品中任何p21WAF均会与捕捉抗体结合。生物素基化检测剂单株抗体也可辨识人类p21WAF1蛋白质，而且会与捕捉抗体所保留的任何p21WAF1结合。检测剂抗体则再与辣根过氧化酶-共轭的抗生物素结合。辣根过氧化酶催化发色性受质四甲基联苯胺的无色溶液转呈蓝色溶液(或当添加中止剂后，则转呈黄色)，其深度与分析板上p21WAF1蛋白质的结合量成比例。采用分光光度计定量有色反应产物。使用已知浓度的p21WAF1(冷冻干燥物)所构成的标准曲线进行定量(参见实例C.6)。
专一性HDAC抑制剂不应抑制其它例如大量存在的CYP P450蛋白质的酶。CYP P450(大肠杆菌所表现)蛋白质3A4、2D6及2C9可将其专一性受质转化成荧光分子。CYP 3A4蛋白质可使7-苯甲氧基-三氟甲基香豆素(BFC)转化成7-羟基-三氟甲基香豆素。CYP 2D6蛋白质转化3-〔2-(N，N-二乙基-N-甲氨基)乙基〕-7-甲氧基-4-甲基香豆素(AMMC)形成3-〔2-(N，N-二乙基-氨基)乙基〕-7-羟基-4-甲基香豆素盐酸盐，CYP 2C9蛋白质转化7-甲氧基-4-三氟甲基香豆素(MFC)形成7-羟基-4-三氟甲基香豆素。抑制这种酶反应的化合物即会降低荧光讯号(参见实例C.7)。
实例C.1：组蛋白脱乙酰酶的抑制作用的活体外分析法
取60μg/ml HeLa核萃出物(供应商：Biomol)与2×10-8M放射性标记的肽受质培养。测定HDAC活性所使用的受质为合成肽，即组蛋白H4的氨基酸14-21。该受质的NH2末端部分经6-氨基己酸间隔基进行生物素基化，其COOH-末端部分则被酰胺基保护，并于赖氨酸16上专一性〔3H〕乙酰化。添加受质：生物素-(6-氨基己酸)Gly-Ala-([H3]-乙酰基-Lys-Arg-His-Arg-Lys-Val-NH2)至含25mM Hepes、1M蔗糖、0.1mg/ml BSA与0.01％Triton X-100的pH7.4缓冲液中。30分钟后，添加HCl与乙酸中止脱乙酰化反应(终浓度分别为0.035mM与3.8mM)。反应停止后，以乙酸乙酯萃取游离的3H-乙酸酯。混合与离心后，于β-计数器上计算上层有机相的放射活性。
每次实验均平行进行对照组(含HeLa核萃物与DMSO，但不含化合物)、空白培养组(含DMSO，但不含HeLa核萃物或化合物)及样品试验组(含溶于DMSO中的化合物与HeLa核萃物)。第一例中，化合物的试验浓度为10-5M。当化合物于10-5M下表现活性时，则在10-5M与10-12M之间浓度测试化合物，制成浓度-响应曲线。每次试验的对照组与样品组的数值均扣除空白组数值。对照组样品代表100％受质脱乙酰化。各样品的放射活性以相对于对照组平均值的百分比表示。若适当时，采用概率分析法计算已分级的数据，计算IC50值(使代谢物量下降至对照组的50％时所需药物浓度)。此时，以pIC50(IC50值的负对数值)表示试验化合物的效应。所有试验化合物在10-5M的试验浓度下均表现酶活性，有42种化合物的pIC50≥5(参见表F-2)。
实例C.2：于A2780细胞上测定抗增生活性
所有试验化合物均溶于DMSO中，再于培养基中稀释。细胞增生分析法中的最终DMSO浓度不可超过0.1％(v/v)。对照组含有A2780细胞及不含化合物的DMSO，而空白组则含有DMSO，但不含细胞。取MTT溶于PBS中，5mg/ml。制备甘氨酸缓冲液，其包含0.1M甘氨酸与0.1M NaCl，经1N NaOH缓冲至pH10.5(所有试剂均来自Merck)。
取人类A2780卵巢癌瘤细胞(美国宾州Fox Chase癌症中心T.C.Hamilton博士的热心捐赠)于补充2mM L-麦酰胺、50μg/ml庆大霉素与10％胎牛血清的RPMI 1640培养基中培养。细胞照例呈单层培养物保持在37℃的潮湿5％CO2气氛中。每周使用胰蛋白酶/EDTA溶液传代细胞一次，分割比例为1∶40。所有培养基与补充物均得自LifeTechnologies。采用Gen-Probe霉浆菌组织培养套组(供应商：BioMerieux)测得细胞中不含霉浆菌污染物。
将细胞接种在NUNCTM 96孔培养板中(供应商：LifeTechnologies)，使之附着在塑胶板上过夜。用于涂覆的密度为每孔1500个细胞，总体积为200μl培养基。细胞附着在培养板上后，换下培养基，添加药物与/溶剂至最终体积200μl。培养4天后，以200μl新鲜培养基置换培养基，采用以MTT为主的分析法分析细胞密度与活力。每孔中添加25μl MTT溶液，细胞再于37℃下培养2小时。小心吸出培养基，依序添加25μl甘氨酸缓冲液及100μl DMSO，使蓝色MTT-甲  产物溶解。微试验板于微试验板振荡器上振荡10分钟，使用Emax96孔分光光度计(供应商：Sopachem)测定540nm的吸光度。实验中，各实验条件的结果均为3个重复孔的平均值。初次筛选用的化合物在单一固定浓度10-6M下测试。活性化合物则重复试验，以建立完整的浓度-响应曲线。每次实验的对照组(不含药物)及空白培养组(不含细胞或药物)均平行进行。所有对照组与样品组数值均扣除空白组数值。每个样品的细胞生长平均值(以吸光度为单位)均以相对于对照组细胞生长平均值的百分比表示。若适当时，采用概率分析法计算已分级的数据，计算IC50值(使细胞生长下降至对照组的50％时所需药物浓度)(Finney，D.J.，Probit Analyses，第2版，第10章，GradedResponse，Cambridge University Press，Cambridge，1962)。本文中以pIC50(IC50值的负对数值)表示试验化合物的效果。大多数试验化合物在10-6M的试验浓度下表现细胞活性且有41种化合物的pIC50≥5(参见表F-2)。
实例C.3：于水性介质中的动态溶解性
在第一个稀释步骤中，取10μl活性化合物的浓缩母液溶于DMSO中(5mM)，加至100μl磷酸盐柠檬酸盐缓冲液pH7.4中，混合。在第二个稀释步骤中，取一部分(20μl)第一个稀释步骤溶液再加至100μl磷酸盐柠檬酸盐缓冲液pH7.4中，混合。最后，在第三个稀释步骤中，取一部分(20μl)第二个稀释步骤溶液再加至100μl磷酸盐柠檬酸盐缓冲液pH7.4中稀释，混合。所有稀释均于96孔板中进行。最后一次稀释后，立即使用浊度计测定连续3个稀释步骤的浊度。每种化合物的稀释液均进行三次重复，以排除偶然误差。依据浊度测定值，分成3级。高溶解度的化合物得到3分，这种化合物的第一次稀释呈澄清状。中度溶解度的化合物得到2分。这种化合物的第一次稀释液不澄清，但第二次稀释液澄清。低溶解度的化合物得到1分。这种化合物的第一次与第二次稀释液均不澄清。测定9种化合物的溶解度。其中有4种化合物得到3分，1种化合物得到2分，及4种化合物得到1分(参见表F-2)。
实例C.4：平行人工膜通透性分析法
于含2ml水性缓冲液系统pH4或pH7.4(PSR4系统溶液浓缩物(pION))的深孔或预混合板中稀释母液样品(10μl含于100％DMSO中的5mM母液)。
在添加样品至参考板中之前，先添加150μl缓冲液至孔中，测定空白UV值。之后，弃置缓冲液，并将该板用作参考板。所有测定法均在耐UV的板子上进行(供应商：Coaster或Greiner)。
在测定参考板的空白值后，添加150μl稀释的样品至参考板中，添加200μl稀释样品至供体板1中。使用4μl人工膜形成溶液(1，2-二油酰基-顺式-甘油-3-胆碱磷酸含于含0.1％2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚的十二碳烷中)涂覆受体过滤板1(供应商：Millipore，MAIP N45型)，置于供体板1上方，形成“夹心”。添加缓冲液(200μl)至上方的受体孔中。此“夹心”加盖，保存在室温与黑暗中18小时。
在添加150μl缓冲液至孔中后，测定UV值，测定受体板2的空白值。在受体板2测定空白值后，弃置缓冲液，自受体过滤板1中取出150μl受体溶液移至受体板2中。然后自夹心中取出受体过滤板1。在测定供体板2的空白值(如上述)后，自供体板1中取出150μl供体溶液移至供体板2中。扫描供体板2、受体板2及参考板的孔中UV光谱(Spectra MAX 190)。所有光谱均经PSR4p建议软体计算通透性。所有化合物均进行三次重复。每次实验均使用酰胺咪嗪(carbamazepine)、灰黄霉素(griseofulvin)、无环乌苷(acycloguanosine)、氨酰心安(atenolol)、呋喃苯胺酸(furosemide)与氯噻嗪(chlorothiazide)作为标准物。化合物分成三类：低通透性(平均值＜0.5×10-6cm/s；得分1)，中通透性(1×10-6cm/s＞平均值≥0.5×10-6cm/s；得分2)或高通透性(≥0.5×10-6cm/s；得分3)。所试验的7种化合物中，有2种化合物在所测试的两种pH值中之一得到至少2分，有5种化合物在其中一种pH测定值下只得到1分。
实例C.5：代谢稳定性
依据Gorrod等人(Xenobiotica 5：453-462，1975)制备亚细胞组织制剂，其中使组织经过机械性均质化后离心分离。肝组织于冰冷0.1M Tris-HCl(pH7.4)缓冲液中漂洗，以洗除过量血液。随后吸干组织，称重，使用手术用剪刀粗略剪断。组织碎片于3倍体积冰冷的0.1M磷酸盐缓冲液(pH7.4)中，使用装有铁弗龙捣杵的Potter-S(意大利Braun公司)或Sorvall Omni-Mix均质器均质化7×10秒，均质化期间，容器保持在冰中/上。
组织均质液于4℃下，使用Sorvall离心机或Beckmann超离心机，于9000xg下离心20分钟。所得上澄液保存在-80℃下，称为“S9”。
此S9部分再使用Beckmann超离心机，于100,000xg下离心60分钟(4℃)。小心吸出所得上澄液，此部分称为“胞液”。离心块再悬浮于0.1M磷酸盐缓冲液中(pH7.4)，每0.5克组织原始重的终体积为1ml，称为“微粒体”。
所有亚细胞组织部分被等分后，立即于液氮中冷冻，保存在-80℃下，直到使用时为止。
试验样品的培养混合物含有PBS(0.1M)、化合物(5μM)、微粒体(1mg/ml)与NADPH-发生系统(0.8mM葡萄糖-6-磷酸、0.8mM氯化镁及0.8单位葡萄糖-6-磷酸去氢酶)。对照组样品含有相同材料，但微粒体改为经受热去活性(95℃下10分钟)的微粒体。对照组样品中化合物的回收率总是100％。
混合物于37℃下预培养5分钟。添加0.8mM NADPH的零时间点(t＝0)开始反应，样品培养15分钟(t＝15)。添加2倍体积DMSO停止反应。样品随后于900xg下离心10分钟，分析前保存在室温下的上澄液不可超过24小时。所有培养均进行二次重复。采用LC-MS分析法分析上澄液。于Xterra MS C18(50×4.6mm，5μm，美国Waters公司)上洗脱样品。采用Alliance 2790(供应商：美国Waters公司)HPLC系统。洗脱剂为缓冲液A(在H2O/乙腈(95/5)中的25mM乙酸铵(pH5.2))，溶剂B为乙腈，且溶剂C为甲醇，流速为2.4ml/分钟。所使用的梯度为在5分钟内，以线性梯度，使有机相浓度由0％逐渐提高至50％B与50％C，于1分钟内至100％B，然后保持有机相浓度固定1.5分钟。注射样品总体积为25μl。
采用附有ESI光源的Quattro(供应商：英国曼彻斯特市Micromass公司)三重四级质谱仪作为检测器。光源与去溶剂化温度分别设定在120与350℃，使用氮气作为气雾剂及干燥气体。以阳性扫描模式取得数据(单离子反应)，锥管电压设定在10V，滞留时间为1秒。
代谢稳定性以化合物于活性微粒体(E(act))的存在下培养15分钟后的代谢％表示(代谢％＝100％-((E(act)于t＝15时的总离子电流(TIC)/E(act)于t＝0时的TIC)×100)。代谢百分比小于20％的化合物则定义为具高度代谢稳定性。代谢百分比在20与70％之间的化合物则定义为具中度稳定性，而代谢百分比高于70％的化合物则定义为具低度代谢稳定性。当进行代谢稳定性试验时，总是包含3种参考化合物。使用菲帕米(Verapamil)作为低度代谢稳定性的化合物(代谢％＝73％)。使用希普莱德(Cisapride)作为中度代谢稳定性的化合物(代谢％＝45％)。使用丙醇作为中度至高度代谢稳定性的化合物(代谢％＝25％)。使用这些参考化合物确认代谢稳定性分析法的有效性。
试验11种化合物，8种化合物的代谢百分比小于20％，2种的代谢百分比在20至70％之间，一种化合物的代谢百分比高于70％。
实例C.6：p21诱发能力
采用下列方法，于人类A2780卵巢癌瘤细胞上测定p21蛋白质表现程度。将A2780细胞(20000个细胞/180μl)接种在96孔微分析板中的补充2mM  L-麦酰胺、50μg/ml庆大霉素与10％胎牛血清的RPMI1640培养基中。在溶解细胞前24小时，化合物的最终添加浓度为10-5、10-6、10-7与10-8M。所有试验化合物均溶在DMSO中，再于培养基中稀释。在添加化合物24小时后，排出细胞的上澄液。以200μl冰冷PBS洗涤细胞。吸清凹孔，添加30μl溶胞缓冲液(50mM Tris.HCl(pH7.6)，150mM HCl，1％Nonidet p40与1O％甘油)。分析板于-70℃下培养过夜。
自金属箔包装中取出适量微滴定孔，置入空的凹孔维持器中。制备洗涤缓冲液(20×分析板洗涤浓缩液：100ml PBS与界面活性剂的20倍浓缩液。含有2％氯乙酰胺)的操作溶液(1×)。冷冻干燥的p21WAF标准物与蒸馏水重新组合，再经样品稀释液(由套组中供应)稀释。
样品经样品稀释液稀释1∶4。吸取样品(100μl)与p21WAF1标准物(100μl)加至适当凹孔中，于室温下培养2小时。以1×洗涤缓冲液洗涤凹孔3次后，吸取100μl检测剂抗体试剂(生物素基化单株p21WAF1抗体溶液)加至各孔中。凹孔于室温下培养1小时后，以1×洗涤缓冲液洗涤3次。稀释400×共轭物(过氧化酶抗生物素共轭物：400倍浓缩液)，取100μl 1×溶液加至孔中。凹孔于室温下培养30分钟后，以1×洗涤缓冲液洗涤3次，以蒸馏水洗涤1次。添加受质溶液(发色性受质)(100μl)至孔中，于黑暗中室温下培养30分钟。依前述添加受质溶液的相同顺序添加停止反应溶液至各孔中。使用分光光度计读板机，于450/595nm双重波长下测定各孔吸光度。
每次实验均平行进行对照组(不含药物)与空白培养组(不含细胞或药物)。所有对照组与样品组数值均扣除空白组数值。各样品的p21WAF1诱发数值(单位为吸光度)以相对于对照组中p21WAF1数值百分比表示。诱发百分比高于130％时，定义为显著诱发。本分析法中，试验13种化合物，其中11种表现显著的诱发作用。
实例C.7：P450抑制能力
所有试验化合物均溶于DMSO(5mM)中，再于乙腈中稀释至5×10-4M。进一步使用分析缓冲液(0.1M NaK磷酸盐缓冲液pH7.4)稀释，最终溶剂浓度不可超过2％。
CYP3A4蛋白质的分析法包括每孔中含15pmol P450/mg蛋白质(含于0.01M NaK磷酸盐缓冲液+1.15％KCl中)、NADPH发生系统(含3.3mM葡萄糖-6-磷酸、0.4U/ml葡萄糖-6-磷酸去氢酶、1.3mM NADP与3.3mM MgCl2·6H2O的分析缓冲液)及化合物，总分析体积为100微升。于37℃下预培养5分钟后，添加150μM含荧光探针受质BFC的分析缓冲液开始酶反应。于室温下培养30分钟后，添加2倍体积乙腈中止反应。于激发波长405nm及发射波长535nm下测定荧光。其中包含酮基康唑(ketoconazole)(IC50值＝3×10-8M)作为此实验的参考化合物。
CYP2D6蛋白质的分析法包括每孔中含6pmol P450/mg蛋白质(含于0.01M NaK磷酸盐缓冲液+1.15％KCl中)、NADPH发生系统(含0.41mM葡萄糖-6-磷酸、0.4U/ml葡萄糖-6-磷酸去氢酶、0.0082mM NADP与0.41mM MgCl2·6H2O的分析缓冲液)及化合物，总分析体积为100微升。于37℃下预培养5分钟后，添加3μM含荧光探针受质AMMC的分析缓冲液开始酶反应。于室温下培养45分钟后，添加2倍体积乙腈中止反应。于激发波长405nm及发射波长460nm下测定荧光。其中包含喹尼定(quinidine)(IC50值5×10-8M)作为此实验的参考化合物。
CYP2C9蛋白质的分析法包括每孔中含15pmol P450/mg蛋白质(含于0.01M NaK磷酸盐缓冲液+1.15％KCl中)、NADPH发生系统(含3.3mM葡萄糖-6-磷酸、0.4U/ml葡萄糖-6-磷酸去氢酶、1.3mM NADP与3.3mM MgCl2·6H2O的分析缓冲液)及化合物，总分析体积为100微升。于37℃下预培养5分钟后，添加200μM含荧光探针受质MFC的分析缓冲液开始酶反应。于室温下培养30分钟后，添加2倍体积乙腈中止反应。于激发波长405nm及发射波长535nm下测定荧光。其中包含速吩唑(sulfaphenazole)(IC50值＝6.8×10-7M)作为此实验的参考化合物。
初次筛选时，化合物固定在1×10-6M的单一浓度下试验。试验活性化合物时，则重复实验，以建立完整的浓度-响应曲线。每次实验均平行进行对照组(不含药物)与空白培养组(不含酶或药物)。所有化合物均分析四次重复。所有对照组与样品组数值均扣除空白组数值。各样品的P450活性平均值(以相对荧光单位表示)以相对于对照组中P450活性平均值的百分比表示。抑制作用百分比以100％减去样品中P450活性平均值表示。若适当时，计算IC50值(使P450活性下降至对照组的50％时所需药物浓度)。本分析法分析1种化合物。此化合物使用不同P450酶均未测得抑制作用。
表F-2：表F-2出示依据实例C.1、C.2与C.3试验的化合物的结果
  化合物编号   酶活性pIC50   细胞活性pIC50   溶解度分数
  1   6.523   5.277
  2   6.104   7.567   3
  3   ＜5   5.744
  4   7.574   5.866   1
  5   8.123   6.433   1
  6   ＜5   5.68
  7   7.533   5.017   3
  8   7.355   5.517   3
  9   7.579   ＜5   2
  10   6.893   5.673
  11   5.829   5.784
  12   7.438   5.536
  13   5.428   6.156
  14   6.116   5.68
  15   7.413   5.907   1
  16   6.293   ＜5
  17   6.95   ＜5
  18   5.321   7.303
  19   ＜5   5.367
  20   7.294   5.556   1
  21   8.199   6.441
  22   7.212   5.536   3
  23   6.662   5.472
  24   7.903   5.97
  31   7.857   5.225
  25   6.449   ＜5
  32   7.526   6.255
  化合物编号   酶活性pIC50   细胞活性pIC50   溶解度分数
  26   7.85   6.263
  27   7.49   5.781
  30   7.614   5.669
  36   7.265   5.977
  37   7.341   5.661
  38   7.154   5.937
  39   7.126   6.053
  40   7.273   6.164
  41   7.403   6.327
  42   7.584   6.342
  43   7.469   6.132
  44   7.432   6.192
  45   7.371   6.29
  28   7.074   5.109
  29   7.04   5.429
  33   6.837   5.653
  34   7.337   5.62
  35   7.046   5.935
D.组合物实例：膜衣锭
锭剂核心制法
取含100g式(I)化合物、570g乳糖与200g淀粉的混合物混合均匀后，用含5g十二烷基硫酸钠及10g聚乙烯吡咯烷酮的约200ml水溶液湿化。湿粉末混合物经过筛、干燥及再过筛一次。然后添加100g微晶纤维素与15g氢化植物油。全部混合均匀，压成锭剂，产生10,000片锭剂，各含100mg式(I)化合物。
包衣
添加含5g乙基纤维素的150ml二氯甲烷溶液至含10g甲基纤维素的75ml变性乙醇溶液中。然后添加75ml二氯甲烷与2.5ml 1，2，3-丙三醇。取10g聚乙二醇熔化及溶解于75ml二氯甲烷中。后者溶液加至前者溶液中，然后添加2.5g十八碳烷酸镁、5g聚乙烯吡咯烷酮与30ml浓缩色素悬浮液，全部均质化。于包覆设备中，以所得混合物包覆锭剂核心。

Claims (11)

1.一种式(I)化合物
其N-氧化物型、其医药上可接受的加成盐或立体化学异构体，其中
n为0、1或2，且当n为0时，则为一直接键;
t为0、1、2或3，且当t为0时，则为一直接键；
各Q为-C≤；
各X为氮或-C≤；
各Y为氮或-C≤；
各Z为氮或-CH＜；
R1为-C(O)NR8R9或-NR11C(O)C＝N(OH)R10；
其中R8与R9分别独立选自：氢和羟基；
R10为芳基C1-6烷基；
R11分别独立选自氢或C1-6烷基；
R2为氢、C1-6烷基或萘磺酰基吡嗪基；
各R3分别独立代表氢原子；
R4为氢、羟基、羟基C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R5为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基；为选自下列的基团
其中各s分别为0或1；
各R6与R7分别独立选自氢；呋喃基；苯并呋喃基；苯基；经分别独立选自下列的1、2或3个取代基取代的苯基：C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、二(C1-4烷基)氨基；
上述芳基为苯基。
2.根据权利要求1的化合物，其中
n为0、1或2；t为0、1、2或3；各Q为
Figure C038059510003C1
R1为-C(O)NH(OH)或-NR11C(O)C＝N(OH)R10，其中R10为芳基C1-6烷基，R11为氢；R2为氢、C1-6烷基或萘磺酰基吡嗪基；各R3分别独立代表氢原子；R4为氢、羟基、羟基C1-6烷基或C1-6烷氧基；R5为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基；为选自：(a-1)、(a-7)或(a-20)的基团；各s分别为0或1；各R6分别独立选自：氢；呋喃基；苯并呋喃基；苯基；或经一个分别独立选自下列的取代基取代的苯基：C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-4烷基、C1-4烷磺酰基或二(C1-4烷基)氨基；各R7分别独立选自氢。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中n为1或2；t为0、1、2或3；各Q为-C≤；R1为-C(O)NH(OH)；R2为氢或C1-6烷基；各R3分别独立代表氢原子；R4为氢；R5为氢或C1-6烷氧基C1-6烷基；为选自(a-1)或(a-20)的基团；各s分别独立为0或1；且各R6分别独立选自氢；呋喃基；苯并呋喃基；苯基；或经一个分别独立选自下列的取代基取代的苯基：C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-4烷基或二(C1-4烷基)氨基。
4.根据权利要求1或2的化合物，其是选自下列的化合物：No.13、No.15、No.2、No.5、No.21、No.4、No.24、No.32、No.26、No.36、No.38、No.39、No.41、No.42、No.43、No.44和No.35化合物
Figure C038059510005C1
5.一种医药组合物，其包含医药上可接受的载体及作为活性成分的医疗有效量的根据权利要求1至4中任一项的化合物。
6.一种制备根据权利要求5的医药组合物的方法，其中均匀混合医药上可接受的载体及根据权利要求1至4中任一项的化合物。
7.根据权利要求1至4中任一项的化合物用于制造治疗增生疾病的医药的用途。
8.一种制备其中R1为-C(O)NH(OH)的根据权利要求1的化合物的方法，其特征在于：
由式(II)中间体与适当酸反应，产生式(I-a)异羟肟酸：
9.权利要求8的方法，其中所述酸为三氟乙酸。
10.一种在生物样品中检测或判别HDAC的体外方法，其包括检测或测定如权利要求1所定义的标记化合物与HDAC之间所形成的配合物。
11.抗癌剂与权利要求1至4中任一项的化合物的组合物。
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