TW527197B - Medicinal self-adhesive composition for transdermal application of an estrogen in combination with a gestagen - Google Patents

Description

527197 A7 B7 五、發明説明（1·) 本發明係關於醫用經皮應用中雌性賀爾蒙（estrogen) 與助孕素（gestagen)之組合使用。 採用經皮吸收的其中一個目的是為了要達到某些特定 藥物所能發揮的全身性作用。但因皮膚的滲透性有限，所 以經皮吸收的使用僅限於低劑量藥物（每日劑量最多1〇毫 克）。 經皮吸收之好處是使口服性藥物不會因為在經過腸胃 道黏膜吸收的過程中大量被代謝掉、或被肝臟所留滞（即 吸收滯留效應first pass effect)、及/或藥物在血漿中半衰期 太短之特性所限制。相對地，具高過敏性質及會引起局部 性刺激之藥物則不適於以此法給予。因此，一旦某特定藥 物能符合此基本要求的話，經皮吸收係為口服性藥物之一 替代方法。 本發明係關於一含有活性物質之裝置，該裝置並可於 一固定處在一定時間内持續性地將一種或多種藥物成分以 預設之速率釋放出來。該裝置之特點有一固定之療程，因 此可稱為一治療系統。由於根據本發明所述之系統係在皮 膚上貼一種貼片來達到全身性之療效，因此在此所述之系 統可稱為經皮治療系統（TTS)。 本發明係關於一具有高度作用性藥物系統之製備，即 ，過此製備方式能使㈣物成分得轉持很高之活性劑 1。其係由於此系統避免了藥物在發揮全身性作用前就被 消化道所代謝’因此藥效的發揮不會受到胃排空速率及小 腸蠕動所影響。 本紙狀^適用中國國家標準（（^7X^7^0X297公釐)~~- -4- l·.--.------0I — (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T' f 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 527197 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明説明（ 雖炊撕掉，此藥物成分之作用即可隨時終止， 滅/:1^二1遲。血漿中《藥物量也可依要求於有效 —内調整且不會出現過高或過低之情形。因此，此項製 備之特性即在於一可隨意操控的吸收過程。 從要求病患遵守醫囑的觀點來看，依本發明所做的產 品可靠性更高，因為相對於傳統的口服方式，其使病患減 少了用藥的次數。再者，所使用的活性物質量也普遍地減 少。因此，與藥物使用量成正比之副作用也降低、甚至完 全不會出現。這種效果也提高了藥物治療的安全性。 雌一醇（estradiol)、雌脂酮（estr〇ne，如雌性贺爾蒙） 及黃體脂酮（progesterone，如助孕素）等皆為天然女性性 贺爾蒙。性贺爾蒙之主要作用係促進第一及第二性徵之表 現。其會影響個體的生長、體態及水和電解質的平衡。對 此，性賀爾蒙更主導月經的週期。 此天然性賀爾蒙，其衍生物及其他結構類似化合物在 負爾蒙避孕法、替代性療法或各種疾病之治療中被使用。 其性賀爾蒙係以女性停經後作為賀爾蒙替代性治療的 使用最多。此替代性治療可以有效地預防女性停經後所引 發的更年期症狀（如：臉熱潮紅、暈眩、心跳過速、多汗、 憂慮、易怒、注意力不集中、失眠等等）。此外，泌尿生殖 系統的變化、高血脂所引發的心血管變化、皮膚萎縮或骨 質疏鬆與及其他病理變化也得以預防。因此，使用雌性賀 爾蒙以及搭配助孕素的服用即係為了達此醫療目的。 如常被使用的雌性贺爾蒙有以下數種：17-β _雌二醇 ^紙張尺度適用中國國家標準（C^S ) Α4規格（21〇X297公釐） " ^ r — —------IT------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 527197 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（3·) (17-beta-estradiol)、17-ίΧ -雌二醇（17-alpha-estradiol)、 cypionate-17-β -雄二醇（17-beta-estradiol cypionate)、17-3 -乙块基雌二醇（17-beta-ethinyl estradiol)、anthate-3，17-3-二婦雌二醇（3，17七61&_68仕3<1丨〇1(1丨61^0111：11过6)、戊酸-17-β -雌二醇（17_beta-estradiol valerate)、苯甲酸鹽-17-β -雌 二醇（17_beta-estradiol benzoate )、^—酸_17_β -雌二醇 (17-beta-estradiol undecylate)、norgestimate-17-去乙醯基 (17-deacetyl norgestimate)、norgestimate、mestranol 及块雌 醚（quinestrol)等。此雌性賀爾蒙在結構上是具有羥基或 乙醚之芳香族類化合物。 由於天然之黃體脂酮助孕素所具備的藥物動力學性質 並不符合替代性療法所需，因而產生許多經修飾之人工合 成替代藥物。例如·· 19-正黃體脂酮（19-norprogesterone)、 醋酸正乙块睪固酮（norethisterone acetate )、正乙块睪固酮 (norethisterone )、乙块睪固酮（ethisterone )、#呈甲亞曱孕 酮（melengestrol )、曱孕酮（norgestrel )、左旋甲孕酮 (levonorgestrel )、gestodene、癸酸樂基孕酮 (hydroxyprogesterone capronate )、醋酸甲經基孕酮 (medroxyprogesterone acet 珀e )、二乙酸鹽乙基雌醇 (ethynodiol diacetate )、17麵(X-幾基孕酮（17-alpha-hydroxyprogesterone)、酷酸甲孕酮（megestrol acetate)、 lynestreno卜二幾脫氧孕酮（desogestrel)、丙烯雌三醇（allyl estrenol )、氯孕酮（chlormadinone )及酷酸氯孕酮 (chlormadinone acetate)等。以上這些化合物的共同結構 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

IV 言

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 7 ' -6- 527197 A7 B7 五、發明説明（4·) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 都具有 3-嗣_4_缔（3_keto-4_ene)。 口服性雌二醇只有少數會被人體吸收，其係因雌二醇 不溶於水。而被吸收的部份需經過吸收滯留效應。在此過 程中，許多產物會被代謝與分解，而其無法發揮雌性贺爾 表應有之效應，反而導致其他副作用的產生。此外，這此 口服性藥物也會導致血中贺爾蒙生理水平的變化。由於吸 收滞留效應之影響，口服性雌二醇之用藥量勢必得增加， 其將導致更多副作用的產生。 因此’雌二醇的最佳給藥方式係經由靜脈將藥物慢慢 注入。但此方式並不實際。若透過皮膚吸收之給藥方式， 則較可邊達到完美之目的。在此情況下，吸收滯留效應已 被排除，而血漿濃度也可以維持在正常停經婦女之血中賀 爾I生理水平（母毫升40-60兆克）。此外，經皮吸收給藥 方式較口服式給藥之另一優點係將用藥量減少至每天僅需 50微克。 停經後雌二醇藥物會有過度刺激子宮内膜的危險性， 而子宮内膜的過度刺激則易引起内膜的增生或萎縮。另一 方面，單獨使用雌二醇也容易引起月經失調。透過助孕素 的組合使用可有效降低單獨使用雌二醇之危險性。以經皮 吸收之給藥方式中，為了預防内膜增生，在日常之雌二醇 使用中必須同時加入2〇〇至300微克的醋酸正乙炔睪固酮 或相等作用量之其他藥物。相較於口服式的給藥方式，為 了達到相同的預防效果，醋酸正乙炔睪固酮的每日用量則 必須高達0.7至1毫克以考資料:肠咖姐山凡及撕—魄 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本育) -LI. • 1- - -- 1·= - !-- SI 1^1 ·

-7- 527197 A7 B7 五、發明説明（5·) D., Transdermal Estradiol/Norethisterone: A Review of its Pharmacological Properties and Clinical Use in Post- menopausal Women，Drug & Aging，Vol. 4, No· 3, 1994, 238- 256) 〇 此組合使用雌性賀爾蒙，尤如：雌二醇與助孕素，尤 如：醋酸正乙炔睪固酮，之經皮治療系統係習知之並已有 相關商品問市（如：Estracomb® )。但Estracomb⑧之構造 卻太複雜。其可分為兩部份：一係為含有此活性物質的貯 存體，另一部份係為可控制此活性物質釋放之控制膜。由 於此構造非常佔空間，因而整個系統顯得非常厚，且在使 用上會令人感到不舒服。 單一構造成形並結合雌二醇與助孕素的經皮應用系統 中之例子在EP 0 695 177 B1所述。而專利W0 96/4〇〇87則 描述另一以交聯的丙烯酸酯聚合物為主體之雌二醇經皮應 用系統。 對於貯存含類固醇之經皮治療系統之基質類型而言， 有兩項關於藥物穩定度的問題會經常發生，其中尤其是活 性物質再結晶與分解之可能。 再結晶發生在當活性物質之濃度超過其飽和溶解度 時。同時，當活性物質的濃度超過其飽和溶解度時，其成 分也會出現一些變化。因此，雌二醇極易因吸收結晶水變 成半水合鹽，其半水合鹽因其更低之溶解度易產生再結晶。 其次，向對於單一結晶的溶解度，混合型結晶的形成將再 次降低活性物質的溶解度。再結晶的結果將使得活性物質 U----r-------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 527197 A7 B7 五、發明説明（6·) 之熱力學自由度降低繼而影響其對皮膚之滲透速率。則此 治療系統之效果必然打折。 為了防止雌二醇再結晶，有數種方法皆是可行的。美 國專利US 5,676,968就描述了在活性物質包含層中加入輔 助性之「再結晶抑制劑」來抑制再結晶的形成。這些再結 晶抑制劑包括有二氧化梦（silicone dioxide)及其他巨分子 如：聚乙缔p比略酮（polyvinylpyrrolidone)或其與乙酸乙缔 (vinyl acetate)所形成之共聚物。在美國專利5,711，962 及W0 97/23227中所述之再結晶抑制劑為十二燒辛基(〇_ dodecanol)。在專利WO 96/〇58M中描述脫水甘油(anhydr〇us glycerin)使用之系統。脫水甘油可與水以任何比例相溶且 其具吸水性，亦可當脫水劑使用。將脫水甘油與雌二醇半 水合鹽一起貯存時，脫水甘油即可將雌二醇半水合鹽中之 結晶水吸走。因此脫水甘油即可做為貯存層中之再結晶抑 制劑。在專利W0 96/05815中描述使用其他吸水性之無機 化合物來防止雌二醇半水合鹽之再結晶。此無機化合物包 括例如脫水性硫酸#5 (calcium sulfate)、氧化鋅（zinc oxide)、氧化鎂（magnesium oxide)、二氧化珍、珍凝膠（silica gel )、滑石粉（talcum )及其他物質等。在德國專利DE 42 37 453中則提出於包裝内使用乾燥劑之方法。在歐洲專利Ep 〇 186 019 A1中則描述使用遇水膨脹的聚合物來抑制活性物 質結晶之生長，其係含量高於其飽和溶解度。在歐洲專利 EP 0 695 177 B1中則描述一具雌二醇含量略低於其飽和溶 解度之系統。在此系統中，只有當貼片黏貼在皮膚上，水 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） / · (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) '言_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -9- 527197 A7 B7 五、發明説明（7·) 分因而被皮膚吸收時，雌二醇的濃度才會超過其飽和溶解 度；但也因此增加了雌二醇的熱力學自由度。在此系統中， 同時也使用(X -生育酚（alpha-tocopherol)來調整此過飽和 溶解度之氫化成形程度及活性物質擴散至皮膚之速率。因 此，α -生育酚在此系統中分別扮演了增加活性物質溶解度 及防止貯存時活性物質再結晶之發生。 依照所使用之輔助性物質，類固醇（包括贺爾蒙及腎 上腺類皮質素corticoids)在貯存時會有不同程度之分解。 此不同降低之機制必須被考慮：一方面，皂化會增加物質 的親水性，而另一方面，氧化則會降低其藥效。尤其對具 3-酮冰烯部份結構之類固醇，其化學變化極易發生。以酸 根族群（acidic-reacting groups)對化合物之穩定性應負最 大責任。因此，在專利W0 97/03629中描述一不具有酸化 反應貯存體之系統。在德國專利DE 195 48 332 A1中則描 述一個具有高貯存穩定度的醋酸正乙炔睪固酮贺爾蒙貼 片；此高貯存穩定度係透過使用多種综合性聚合物所達至 的。在專利W0 97/23227中描述認為醋酸正乙炔睪固酮的 穩定度與系統中之濕度有關；因此，生產製造必須在乾燥 的空氣中進行，而在包裝時則必須加入乾燥劑（如··硫酸 鈉(sodium sulfate)或硫酸鈣）。該項專利中更指出，假若在 生產製造過程中將醋酸正乙決睪固酮溶於含有丁酮（methyl ethyl ketone)與乙醇(ethonal)的混合液中，可進一步提昇其 穩定度。 除了上述所提之穩定度問題之外，經皮治療系統之療 本紙張尺度適用中國國家標準（C^S ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -10- 527197 五、發明説明（8·) 效也必須被確保。經皮治療系統之療效取決於皮膚的滲透 性。通常為了確保有足夠的滲透度，在系統中會加入促進 劑。例如，在美國專利us 5,676,968中描述以u_丙二醇 (1，2-propanediol)及十四酸異丙g旨（is〇pr〇pyi myristate) 作為增加雌二醇滲透進皮膚之例子。在歐洲專利Ep 〇 811 381 A1中描述利用脂肪醇（fatty alcohols)與單烷二乙二 醇醚（diethylene glycol monoalkyl ether)之組合當作雌二 醇與醋酸正乙炔睪固酮的促進劑。在美國專利us 5,686,〇97 中提到以單甘油酯（m〇n〇glycerides)及乳酸交酯（hctete esters)做為雌性贺爾蒙/助孕素组合藥物之滲透促進劑。 但是，促進劑之使用並非無往不利。有些促進劑對皮 膚會造成刺激。為了消除這些刺激，必須加入一些藥物來 對抗其引起刺激之添加物；例如以下所述之甘油及多甘油 鍵（polyglycerol ether)。除了具有緩和效果之外，甘油本 身也具有促進藥物滲透之功能。但甘油確有削減聚丙缔酸 酯本體黏著力。黏著力之降低會造成「缝腳（tack)」、「冷 流動（cold flow)」的產生、黏著層轉移至保護層膜或是^ 統從皮膚剥離時留下黏著層之殘餘。為了提昇高含水性或 柔軟性本體之黏著力，’在美國專利us MO6，％3中提出添 加薄膜狀劑（film-former)之作法。 本發明之目的即係提供-可適用於更年期婦女且且雌 性贺爾蒙（尤指雌二醇）與助孕素（尤指酷酸正乙块睪固 酮）之組合經皮治療應用之低成本簡易網狀結構的經皮治 療系統。 本紙張尺度適财關家標準（C叫A4規格（21Gx29$Jy •11 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 527197 A7 B7 五、發明説明（9· ) " —~ 此網狀結構之特性使活性物質得以均勻地分佈（相溶 或散佈）在聚合物基質中。此基質本身兼具貯存與黏著之 能力。膜狀系統中活性物質之經皮係由一整合之控制膜所 主導，而在網狀結構系統中活性物質之吸收則由皮膚本身 代勞。此包含活性物質基質之製程係非常簡單。 此任務係根據主要之申請專利範圍以用於經皮應用中 之具自黏性之聚丙缔酸酯混合物來解決。選用此混合物之 原因與優點已在各申請專利範圍附屬項中敘述。 此聚丙烯酸酯混合物不易引起皮膚之過敏反應，因此 非常適合長期佩帶使用。聚合物之黏著性係由分子量分佈 及單體性質決定。 根據本發明所製造生產之聚丙婦酸酯混合物使用的原 料包括有丙烯酸（acrylic acid)及/或烷基丙缔酸(alkyl acryiic acid) ’尤其是甲基丙晞酸（methacrylic acid)或其之衍生 物’尤指燒基醋（alkyl esters)。此常用之丙烯酸及/或甲基 丙烯酸酯類之烷基酯係由1至18個碳原子組成，尤其是甲 基（methyl)、乙基（ethyl)、正丁基（n-butyl)、異丁基 (isobutyl)、戊基（pentyl)、2-乙基丁基（2-ethylbutyl)、 正己基（n-hexyl)、庚基（]ieptyl)、正辛基（n-octyl)、異 辛基（isooctyl)、2-乙基己基（2-ethylhexyl)、正癸基（η-decyl)、異癸基（isodecyl)、正十二烷基（n-dodecyl)及硬 脂基丙晞酸酯（stearyl acrylate )或甲基丙缔酸酯 (methacrylate)等。除此之外，另有其他可與其聚合物/共 聚物結構組成之分子，例如丙烯酸（acrylic)及/或曱基丙 本紙張尺度適财國目家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-12- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 527197 A7 B7 五、發明説明（10·) 晞酸酿胺（methacrylic amide)、經燒基酯（hydroxyalkyl esters)及聚烯樂基乙二醇酉旨（P〇lyalkylene glycol esters) 之丙烯酸（acrylic )及/或甲基丙晞酸(methacrylic acid )、含 氮(nitrogen)之丙晞酸及/或甲基丙烯酸或鹽類、乙晞 (ethylene)、乙酸乙晞、丙酸鹽乙晞（vinyl propionate)、 丁酸乙晞酯（vinyl butyrate )、乙烯毗咯酮（Vinyi pyrrolidone )、氯乙烯（vinyl chloride )、甲苯乙烯（vinyl toluene)、丙晞腈（acrylonitril)、苯乙缔（styrene)及其他 類似之化合物。 根據本發明所製造生產之系統，其選擇之丙缔酸酯共 聚物，其具2-乙基己基丙婦酸酯、乙酸乙晞、羥乙基丙埽 酸酯（hydroxyethyl acrylate)及甘油甲基丙晞酸酯（glyddyl methacrylate ) ° 為了提开療效’則使用甘油為促進劑。在此，基質中 之甘油含量會變得很高。因此導致基質黏著力下降之問題。 為解決此問題，在丙烯酸酯本體中可加入不具黏著力但卻 具有良好薄膜狀性質之聚合物。此具薄膜狀性質之聚合物 對於本體之黏著力係有正面影響。此具薄膜狀性質之聚合 物係適合於使用聚丙婦酸或聚甲基丙缔酸及其醋類聚合物 為原料之本體。 根據本發明，要製備一此系統，具1〇至9〇重量百分 比之甲基丙烯酸及10至90重量百分比之甲基甲基丙埽酸 所組成之薄膜狀丙烯酸酯共聚物。令人驚釾的是，其含有 酸根之化合物並不會增加具有3-酮-4-埽部份構造贺爾蒙之 本紙張跋適财關家鮮（CNS ) A4規格（210X297公釐Y------__ 咖13- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

527197 A7 B7 五、發明説明（11·) 分解。此發現與專利WO 97/03629中描述之實驗結果有明 顯地不同。也就是說，在此使用之共聚物僅會提昇此系統 之穩定度。圖一所顯示的就是Eudragit L100對醋酸正乙炔 睪固酮分解時產生產物之影響。圖中之柱狀分別代表丨至 3種藥物分解後之產物（1至3分別為Nordion、乙酸冬尽_ 經基正乙玦睪固酮(6_beta-hydroxynorethisterone acetate)及正 乙炔睪固酮。z軸代表在逆向_高壓層向分析（Rp-HPLC) 時各產物之滯留時間（retention time)。Y軸代表各產物於 逆向-高壓:層向分析時最終所佔之百分比。X軸中右邊第二 排顯示不含Eudragit L100之配方所含分解產物最多。隨著 Eudragit L100比重之增加（從右至左依序由1增加至1〇百 分比之Eudragit L100乾比重），分解產物之比例則逐漸降 低。此經皮治療系統係於攝氏40度及相對濕度百分之27 下貯存兩個月才進行上述的分析。 為有效地增加此系統本體之黏著力，增加類似銘 (aluminium)或鈦(titanium)之金屬離子添加物係為可行的。 若系統基質之黏著力因薄膜狀聚合物之添加而降低 時’其可預混具膠黏作用、（tackifying)之樹脂來做補強。 根據本發明使用於此混合物^、作為膠黏作用劑者有松香樹 脂（colophony resins)、聚萜樹脂（polyterpene resins)、石 油樹脂（petiOleum resins )、香豆酮茆樹脂（coumarone_indene resins)、蘇晞|分樹脂（terpene phenol resins)、碳氫樹脂 (hydrocarbon resins)、液態之聚異丁烯樹脂（p〇lybutene resins)及其他類似之化合物。 表紙張尺度適用中國國家標準（CpS ) A4規格（210X297公釐）

Awl — (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 f. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 _ 14- 527197 A7 ________ B7__ 五、發明說明（I2·) 本發明將以以下之實例作為說明： 實例： 將1.4克之雌二醇、7.5克之醋酸正乙炔睪固酮、105克之 丙晞酸酯黏著劑（Durotak® 387-2287)、46克之黏著劑樹 月旨（例如：Hercolyn® DE)、10 克之 Eudragit L100、30 克 之甘油、15克之乙酷丙酮（acetyl acetone)及0.1克之乙驢 丙酮銘（aluminium acetyl acetonate ;以4重量百分比之濃 度溶於乙酸乙酯中）混合。再將混合物以手術刀塗抹於矽 化之聚酉旨（polyesters)膜片（如：Hostaphan®)上，厚度 約為200微米。接著將濕的膜片置於攝氏50度中乾燥30 分鐘，最後再碾壓在另一片聚酯膜片（如：Hostaphan®) 上。此方法製備之膜片單位重量為每平方公尺8〇·4克。碾 壓出來之成品再以打模穿孔機依所需之經皮治療貼片大小 打出。之後再將其置於不同溫度下分別檢查其穩定度。 圖式簡單說明 圖一 .EudragitLIOO對醋酸正乙炔睪固酮穩定度之影響(於 攝氏度及相對濕度百分之七十五之下奸存兩個月） -1—,—i—·丨丨丨丨丨丨丨訂'-—'— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準297公釐） -15-

Claims (1)

1. 527197 六、申請專利範圍 第88111471號專利案申請專利範圍修正本 1· 一種醫用自黏性經皮應用雌性賀爾蒙並與助孕素結合之 組成物，包含： (a) 25至90重量百分比之自黏性丙烯酸酯共聚物， (b) 1至15重量百分比之薄膜狀丙烯酸酯共聚 物，其含有10至90重量 百分比之甲基丙晞酸及 10至90重量百分比之甲 基甲基丙烯酸酯， (c) 1至30重量百分比之增加膠黏之添加劑，其為 具有膠粘作用之樹脂， (d) 0.2至2.0重量百分比之雌性贺爾蒙及 (e) 1至5重量百分比之 助孕素。 2·根據申請專利範圍第1項所述之組成物，其特徵為，自 黏性丙烯酸酯共聚物含有2-乙基己基丙烯酸酯、乙酸乙 烯、羥乙基丙烯酸酯及甘油甲基丙烯酸酯。 3·根據申請專利範圍第丨項所述之組成物，其特徵為，增 加膠黏之添加劑為松香衍生物。 4·根據申請專利範圍第1項所述之組成物，其特徵為，增 加膠黏之添加劑為聚萜樹脂。 5·根據申請專利範圍第1項所述之組成物，其特徵為，其 含有增加黏著力之添加劑。 6·根據申請專利範圍第1項所述之組成物，其特徵為，增 本紙張尺度顧㈣@家鮮各⑽x297公爱） ^-----------------訂---------線 t (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -16- 527197 A8 cB| '— --------- D8 申請專利範圍 加黏著力之添加劑最好為鋁或鈦之金屬離子。 7·根據申請專利範圍第丨項所述之組成物，其特徵為，雌 性賀爾蒙係為雌二醇衍生物，尤指17_石_雌二醇。 8·根據申凊專利範圍第1項所述之組成物，其特徵為，助 孕素係為正乙炔睪固酮衍生物，尤指醋酸正乙炔睪固酮。 9·根據申請專利範圍第1項所述之組成物，其特徵為，其 包栝1至20重量百分比之脫水甘油。 10.根據中請專利範圍第1項至第9财任—項所述之組成 物，其係用於製備朝於猶與轉更年娜礙之醫療 產品。 — r!· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

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